CN112236459A - 改善的连续微粒制造 - Google Patents

Abstract

本发明属于载药微粒的制造领域，具体提供了用于生产具有高载药量和可再现药物释放曲线的大致均一尺寸的载药微粒的方法，并且所述载药微粒可在显著减少的时间段内提供。

Description

改善的连续微粒制造

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月23日提交的临时美国申请号62/661,561、2018年4月23日提交的美国申请号62/661,563和2018年4月23日提交的美国申请号62/661,566的权益。这些申请中的每一者的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明属于载药微粒的制造领域，具体提供了用于生产具有高载药量和可再现药物释放曲线的大致均一尺寸的载药微粒的方法，并且所述载药微粒可在显著减少的时间段内提供。

背景技术

可生物降解的聚合物为以受控和靶向方式递送药物提供了公认的途径。包封的药物分子从可生物降解的聚合物的大量释放通过聚合物基质的降解和侵蚀来实现。用来产生缓释剂型的一种策略涉及将药物化合物包封在可生物降解的聚合物微粒或微球内。与其他类型的制剂相比，这些药物包封微粒有着提供更受控的途径来调节释放速率的潜力。

已知各种方法来将药物包封在聚合物微粒内。一种方法是基于乳液的初始形成，其中将待包封的药物与聚合物一起溶解在溶剂中，形成分散相。然后将分散相与称为连续相的第二溶剂混合以形成乳液。取决于使用的条件，微粒可在此阶段形成或可受益于额外的诱导步骤。额外的诱导步骤的一个实例涉及添加第三萃取溶剂以从乳液中的微滴移除溶剂，从而导致其随后硬化为微粒。形成后，微粒通常保持悬浮于溶剂中，必须使用额外的处理步骤移除该溶剂以获得适合于递送的最终产品。

移除溶剂的早期方法涉及蒸发，例如通过施加真空、热或压缩空气。然而，当大规模进行时，这种方法既费时又不切实际。已提出萃取作为用于大规模连续微粒生产的替代溶剂移除方法。

例如，转让给Evonik Corporation的美国专利号8,703,843描述了一种形成微粒的方法。首先，在含活性剂和聚合物的第一相与连续过程介质之间形成乳液。随后，添加将萃取第一溶剂的萃取相，从而导致微粒的形成。转让给Alkermes ControlledTherapeutics Inc.的美国专利号6,495,166描述了通过在第一静态混合器中合并含活性剂、聚合物和溶剂的第一相与第二相来形成乳液的乳液形成。乳液与第一萃取液的随后合并在第二静态混合器中进行。转让给Southern Biosystems,Inc.的美国专利号6,440,493描述了一种方法，其最初包括在分散相与连续相的混合后形成乳液。在向乳液中添加萃取相后形成微粒，并且随后的蒸发阶段移除残留在微粒中的基本上所有溶剂。转让给OakwoodLaboratories,L.L.C.的美国专利号5,945,126描述了通过将两个相同时缓慢地添加到经历剧烈混合以提供高剪切的反应器中来形成分散相和连续相的乳液，这与所形成的乳液向溶剂移除容器的连续输送同时进行。转让给Oakwood Laboratories LLC的美国专利公开号2010/0143479描述了一种混合分散相与连续相以形成微粒分散体的微粒分散体形成方法，然后向微粒分散体中添加稀释组合物。

尽管取得了这些进展，但这些方法常常导致微粒(i)具有低的载药量、(ii)具有颗粒不稳定性和/或(iii)对药物释放曲线的控制不足。

本发明的一个目的在于提供将减少载药微粒的停留时间并允许产生具有高载药量和/或可再现的释放曲线的更稳定、尺寸均一的微粒的方法和***，及由此制得的微粒。

发明内容

本发明提供了用于生产微粒的方法和***，其导致所形成的微粒在溶剂存在下的停留时间显著减少。相应地，本发明提供了具有高的载药量水平和可控的药物释放曲线的更一致的微粒批次。

在本发明的一个方面，所述方法在形成后的微粒处理中包括一组(bank)离心机或连续液体离心机，其允许以及时的方式从液体分散体快速移除溶剂，同时减少产生适于治疗性施用的载药微粒所需的处理步骤数和时间。与其他微粒纯化技术相比，通过在连续的过程中使用离心技术，可在更短的时间量内在单程期间移除更大量的含上清液的溶剂。

在本发明的另一个方面，将厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)与活塞流反应器结合使用。通过将提供受控的用于溶剂移除的溶剂萃取相暴露时间的活塞流反应器与高排空的宏观过滤设备如厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF))直接串联地组合，将以及时的方式实现溶剂从液体分散体的快速移除，同时减少产生适于治疗性施用的载药微粒所需的处理步骤数和时间。

在本发明的又一个方面，所述方法包括微流控液滴发生器与离心机、活塞流反应器和/或宏观过滤设备如厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)的组合。微流控液滴发生器将比常用的微粒形成方法产生显著较少的溶剂，并且由于其效率、其快速的溶剂移除和极少的溶剂消耗以及其一致地产生高度单分散颗粒的能力而比其他常用的方法有利。

微粒生产技术常常产生尺寸、载药量和稳定性各异的微粒批次。施用性质不一致的微粒会导致不一致的药物释放、生物降解性和总体功效。因此，那些无法提供可预测且尺寸一致的微粒的微粒过程需要进一步的处理，这常常涉及额外的溶剂暴露时间和因此增加的药物浸出。由于生产过程中药物浸出而减少的载药量可能不利地影响药物的延长释放和微粒的潜在治疗效率。因此，将减少溶剂暴露时间而同时移除具有不期望尺寸的微粒的方法相对于这些现有技术方法是有利的。如实施例4中所讨论并如图1M、图1N和图1O中所示，连续离心将在处理期间有效地移除小的、不期望的微粒。如本文作为一个非限制性实例所呈现，在离心之前，小于10μm的颗粒占总粒度分布的6.8％。仅一轮离心后，小于10μm的颗粒的百分数降低了21％。小颗粒的分数随着随后的离心而进一步降低，并在三轮后，小于10μm的颗粒仅占总颗粒的2.7％。与没有离心的情况相比，这相当于小于10μm的颗粒的百分数60％的降低(图1M)。

连续或平行离心

本发明提供了通过使用特定的离心技术来生产微粒的方法和***，其允许以连续的方式进行微粒的高通量处理。在一个方面，本发明提供的方法和***使用平行离心机组来从连续过程中产生的微粒移除溶剂。或者，所述方法提供连续液体离心机如实壁转筒(solid bowl)离心机或锥形盘离心机的使用，以允许废溶剂液体和具有不期望尺寸的微粒这二者的连续和同时移除。这两种离心***也均可显著减少所形成的微粒在残留溶剂中的停留时间，从而降低载药微粒中浸出的发生率。

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器(quench vessel)中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，其中一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向平行离心机组中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从离心机向接收容器转移所述浓缩浆料以进行进一步处理，如果需要的话。在一些实施方案中，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至两个或更多个离心机的平行组中的第一离心机。在设定的离心时间后，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至一个或多个另外的离心机中而不是第一离心机中。在一些实施方案中，在驻留在离心机中的同时，任选地用洗涤相冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，在将液体分散体转向至所述平行组内的一个或多个另外的离心机的同时，任选地用洗涤相冲洗第一离心机内存在的浓缩浆料。在另一个实施方案中，使来自骤冷容器的液体分散体通过平行离心机组中同时操作的两个或更多个离心机。在一些实施方案中，所述两个或更多个离心机交替运行。在一些实施方案中，所述两个或更多个离心机顺序布置。在一些实施方案中，任选将接收容器中的浓缩浆料用洗涤相稀释并返回到平行离心机组以进行另外的处理。在一些实施方案中，骤冷容器为活塞流反应器。

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，于是，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向连续液体离心机中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从离心机向接收容器连续地转移所述浓缩浆料以进行进一步处理，如果需要的话。在一些实施方案中，连续液体离心机为实壁转筒离心机。在另一个实施方案中，连续液体离心机为锥形盘离心机。在一些实施方案中，在驻留在离心机中的同时，任选地用洗涤相冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，任选将接收容器中的浓缩浆料用洗涤相稀释并返回到连续液体离心机以进行另外的处理。在一些实施方案中，骤冷容器为反应器过滤器。在一些实施方案中，骤冷容器为活塞流反应器。

在如上面的实施方案中所提供的那样到达接收容器后，可对微粒进行进一步处理，例如通过从接收容器经一个或多个离心机连续再循环以进一步移除溶剂和具有不期望尺寸的微粒。在一些实施方案中，接收容器预充填有洗涤相。在一些实施方案中，在浓缩浆料的转移后，向接收容器同时添加另外的萃取相。在一些实施方案中，接收容器预充填有洗涤相，并且随着浓缩浆料进入接收容器，还连续地添加另外的洗涤相。在某些实施方案中，向离心机中的浓缩浆料添加足够的洗涤相，使得在剩余的过程中，例如在进入到接收容器中后，不需要另外的洗涤相。在一些实施方案中，可对接收容器中的浓缩浆料进行微粒的一次或多次另外的洗涤或者进行一个或多个另外的配制步骤。

在本发明的一个方面，可任选地在存在于骤冷容器内的同时向微粒的液体分散体添加表面处理相。当在其预期的应用中使用时，通常添加表面处理以促进所形成的微粒的聚集。在另一个方面，可任选地在存在于离心机内时向微粒的浓缩浆料添加表面处理相。在本发明的又一个方面，可任选地在存在于接收容器内时向微粒的浓缩浆料添加表面处理相。

在本发明的任何实施方案中可使用各种类型的离心机。在一些实施方案中，离心机为过滤离心机。在一些实施方案中，过滤离心机选自输送卸料离心机、推杆离心机、刮刀离心机、翻袋式过滤离心机、滑动卸料式离心机和装配有穿孔转鼓(drum)的摆式离心机。在另一个实施方案中，离心机为沉降离心机。在一些实施方案中，沉降离心机选自装配有实壁转鼓的摆式离心机、实壁转筒离心机、锥形盘离心机、管式离心机和滗析离心机。在一些实施方案中，离心机为溢流离心机，其允许从添加的液体分散体连续移除上清液。

通过使用平行离心机组或连续液体离心机，可更严格地控制微粒与萃取相的停留时间。因此，通过由离心机提供的高速率上清液移除以及随后通过在接收容器中暴露微粒于另外的萃取相而对溶剂的进一步稀释，可得到并维持期望的微粒药物洗脱特性。因为该方法由于较高的上清液移除速率而提供了更高的通量和因此更快的处理时间，故所形成的微粒较不易于因残留溶剂的存在和/或在高度亲水药物的情况下在萃取溶剂中延长的停留时间而进一步洗脱药物。

厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到活塞流反应器中，其中在进入活塞流反应器后，使乳液与溶剂萃取相混合以形成液体分散体，其中在活塞流反应器中停留期间，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒硬化；c)将所述液体分散体直接进给到TWHFTFF，其中所述TWHFTFF与活塞流反应器直接串联，并且其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒作为渗透物被移除；和d)将滞留物转移到储罐。在一些实施方案中，随着液体分散体横穿通过反应器，在一个或多个位置处向活塞流反应器中引入另外的萃取相，从而发生溶剂的连续萃取。

在本发明的一个替代方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，于是，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向连续液体离心机中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从连续液体离心机向骤冷容器连续地再循环所述浓缩浆料，其中在进入骤冷容器后，用水冲洗浓缩浆料或使浓缩浆料与表面处理相混合；e)从液体离心机向接收容器连续地转移所述微粒以进行进一步处理，如果需要的话。在一些实施方案中，连续液体离心机为实壁转筒离心机。在另一个实施方案中，连续液体离心机为锥形盘离心机。在一些实施方案中，在驻留在离心机中的同时，任选地用洗涤相冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，接收容器连接到厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)。

在一个替代的方面，以连续过程生产载药微粒的方法包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，于是，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向连续液体离心机中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从连续液体离心机向骤冷容器连续地再循环所述浓缩浆料，其中在进入骤冷容器后，用水冲洗浓缩浆料或使浓缩浆料与表面处理相混合；e)将所述液体分散体直接进给到与TWHFTFF相连的反应器容器，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒作为渗透物被移除；和e)将滞留物转移到储罐。

微流控液滴发生器

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在微流控液滴发生器中连续地合并分散相与连续相以产生液滴，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述液滴直接进给到活塞流反应器中，其中在进入活塞流反应器后，使液滴与溶剂萃取相混合，其中在活塞流反应器中停留期间，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且液滴硬化而产生微粒；c)使微粒在活塞流反应器中暴露于表面处理溶液以产生经表面处理的微粒，d)将微粒悬浮液直接进给到稀释容器中，其中微粒被洗涤并稀释至目标充填浓度；和e)将经稀释的微粒悬浮液转移到设计用于充填操作的装置中。

在本发明的另一个方面，将平行离心机组或连续液体离心机与微流控液滴发生器结合使用。在此实施方案中，以连续过程生产载药微粒的方法包括：a)在微流控液滴发生器中连续地合并分散相与连续相以产生液滴，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述液滴直接进给到活塞流反应器中，其中在进入活塞流反应器后，使液滴与溶剂萃取相混合，其中在活塞流反应器中停留期间，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且液滴硬化而产生微粒；c)使微粒在活塞流反应器中暴露于表面处理溶液以产生经表面处理的微粒，d)将微粒悬浮液直接进给到经由反应器容器的出口与连续液体离心机或平行离心机组相连的反应器容器，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和e)将所述浓缩浆料转移到被设计用于洗涤和充填操作的装置中。

在一些实施方案中，微流控液滴发生器还包含基于湍流的微混合通道。

附图说明

图1A示出了通过利用如本文所述的离心技术生产微粒的方法的示意图。

图1B示出了根据本发明的实施方案使用的示例性连续液体离心机的示意图。

图1C示出了根据本发明的实施方案使用的示例性离心机的示意图。

图1D示出了根据本发明的实施方案利用离心技术生产微粒的***的示意图。

图1E示出了根据本发明的实施方案可用作骤冷容器的示例性活塞流反应器的示意图。

图1F示出了根据本发明的实施方案用作骤冷容器的、在其间具有静态混合物的一系列活塞流反应器的示意图。

图1G示出了可在根据本发明的实施方案的***中使用的示例性离心机组的示意图。

图1H示出了根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的储罐的示意图。

图1I示出了通过与厚壁中空纤维切向流过滤器结合利用如本文所述的离心技术生产微粒的方法的示意图。

图1J示出了通过与厚壁中空纤维切向流过滤器结合利用如本文所述的离心技术生产微粒的方法的示例性示意图。

图1K示出了通过与厚壁中空纤维切向流过滤器结合利用如本文所述的离心技术生产微粒的方法的示例性示意图。

图1L示出了通过利用如本文所述的离心技术生产微粒的方法的示例性示意图。

图1M为示意如实施例4中所述连续离心的影响的图。在每次离心之后，直径小于10μm的微粒的体积减小。在进行任何离心之前，小于10μm的颗粒占总粒度分布的8.6％，但在四轮离心之后，观察到小于10μm的颗粒的百分数降低了68％。x-轴是以μm为单位量度的粒径，y-轴是以百分数为单位量度的不同尺寸的微粒的微分体积。

图1N为示意如实施例4中所述连续离心对微粒悬浮液的上清液的影响的图。在每一轮离心之后，观察小于10μm的颗粒的百分数。x-轴是以μm为单位量度的粒径，y-轴是以百分数为单位量度的不同尺寸的微粒的微分体积。

图1O为示意如实施例4中所述连续离心的影响的图。在连续离心之后，直径小于10μm的微粒的体积减小。最终产品中小于10μm的小颗粒的量比离心之前低69％。x-轴是以μm为单位量度的粒径，y-轴是以百分数为单位量度的不同尺寸的微粒的微分体积。

图2A示出了通过利用活塞流反应器与厚壁中空纤维切向流过滤器的组合生产微粒的方法的示意图。

图2B示出了根据本发明的实施方案利用活塞流反应器与厚壁中空纤维切向流过滤器的组合生产微粒的***的示意图。

图2C示出了根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的活塞流反应器的示意图。

图2D示出了具有多个用于根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的萃取溶剂的添加点的活塞流反应器的示意图。

图2E示出了根据本发明的实施方案用于生产微粒的、在其间具有静态混合器的一系列活塞流反应器的示意图。

图2F示出了根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的储罐的示意图。

图3A示出了根据本发明的实施方案用于生产微粒的方法的示意图，其中微流控液滴发生器在液体悬浮液中形成液滴。

图3B示出了根据本发明的实施方案用于生产微粒的***的示意图，其中微流控液滴发生器具有T-形接合点。

图3C示出了根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的具有T-形接合点的微流控液滴发生器的示意图。

图3D示出了根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的4-分叉微流控液滴发生器的示意图。

图3E示出了根据本发明的实施方案其中在微粒生产中使用了两个微流控液滴发生器的微粒生产的示意图。

图3F示出了根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的具有两个入口和两个储罐的活塞流反应器的示意图。

图3G示出了根据本发明的实施方案在微粒生产中使用的具有三个入口和三个储罐的活塞流反应器的示意图。

图3H示出了经由一系列静态混合器直接流体连通的一系列活塞流反应器的示意图。

图3I示出了根据本发明的实施方案附接到两个容器以产生微粒的稀释容器的示意图。

图3J示出了根据本发明的实施方案用于生产微粒的***的示意图，该***使用与离心结合的微流控液滴发生器。

具体实施方式

本文提供了用于以连续的高通量方式生产微粒的方法和***。这些方法提供了具有高的载药量水平和一致的、可控的药物释放曲线的一致微粒批次。通过使用本文所述的方法和***，可产生具有高的载药容量和/或期望的药物释放曲线的微粒。

如图1A、图1I、图2A和图3A中所示，提供了用于生产载药微粒的方法。在本发明的一个方面，微粒的生产涉及使用离心与活塞流反应器(图1A)或宏观过滤设备如厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)的组合(图1I)。在本发明的一个替代方面，微粒的生产利用切向流过滤器(TFF)与活塞流反应器的组合(图2A)。在本发明的一个替代方面，微粒的生产涉及使用微流控液滴发生器与离心机、活塞流反应器或宏观过滤设备如厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)的组合(图3A)。

微粒可以是可生物降解的或不可生物降解的，并包括一种或多种活性剂。通常，微粒可以是例如纳米颗粒、微球、纳米球、微胶囊、纳米胶囊或颗粒。微粒可以是例如具有各种内部结构和组织的颗粒，包括均匀基质如微球(和纳米球)或非均匀核-壳基质(如微胶囊和纳米胶囊)、多孔颗粒、多层颗粒等。微粒的体积平均尺寸(mean by volume size)可在至少约10、50或100纳米(nm)至约100微米(μm)的范围内。在一些实施方案中，微粒的体积平均尺寸不大于约40μm直径。在某些实施方案中，微粒的体积平均尺寸在约20至40μm、10至30μm、20至30μm、或25至30μm直径之间。在一些实施方案中，微粒的体积平均尺寸不大于约20、25、26、27、28、29、30、35或40μm直径。

优选地，所产生的微粒是可生物降解的，使得在施用于受试者例如人或动物如哺乳动物时，微粒随着时间逐渐降解，从而释放出活性剂。例如，一旦施用于受试者，微粒就可在一段时间内、例如在几天或几个月内降解。时间间隔可为约不到一天至约6个月或更长时间。在一些实施方案中，微粒释放药物达至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月或十二个月。在某些情况下，聚合物可在长达2年或更长时间的更长时间间隔内降解，包括例如约1个月至约2年、或约3个月至1年、或6个月至一年。

连续或平行离心

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，其中一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向平行离心机组中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从离心机向储罐转移所述浓缩浆料以进行进一步处理，如果需要的话。在一些实施方案中，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至两个或更多个离心机的平行组中的第一离心机。在设定的离心时间后，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至一个或多个另外的离心机中而不是第一离心机中。在一些实施方案中，在驻留在离心机中的同时，任选地用洗涤相冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，在将液体分散体转向至平行组内的一个或多个另外的离心机的同时，任选地用洗涤相冲洗第一离心机内存在的浓缩浆料。在另一个实施方案中，使来自骤冷容器的液体分散体通过同时操作的平行离心机组中的两个或更多个离心机。在一些实施方案中，任选将储罐中的浓缩浆料用洗涤相稀释并返回到平行离心机组以进行一次或多次另外的处理，例如两次、三次或四次。在一些实施方案中，骤冷容器为活塞流反应器。

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，于是，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向连续液体离心机中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从离心机向储罐连续地转移所述浓缩浆料以进行进一步处理，如果需要的话。在一些实施方案中，连续液体离心机为实壁转筒离心机。在另一个实施方案中，连续液体离心机为锥形盘离心机。在一些实施方案中，在驻留在离心机中的同时，任选地用洗涤相冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，任选将储罐中的浓缩浆料用洗涤相稀释并返回到连续液体离心机以进行另外的处理。在一些实施方案中，骤冷容器为活塞流反应器。

在本文实施方案的一个方面，可任选地在存在于骤冷容器内的同时向微粒的液体分散体添加表面处理相。当在其预期的应用中使用时，通常添加表面处理以促进所形成的微粒的聚集。在另一个方面，可任选地在存在于离心机内时向微粒的浓缩浆料添加表面处理相。在本发明的又一个方面，可任选地在存在于储罐内时向微粒的浓缩浆料添加表面处理相。

在本发明的任何实施方案中可使用各种类型的离心机。在一些实施方案中，离心机为过滤离心机。在一些实施方案中，过滤离心机选自输送卸料离心机、推杆离心机、刮刀离心机、翻袋式过滤离心机、滑动卸料式离心机和装配有穿孔转鼓的摆式离心机。在另一个实施方案中，离心机为沉降离心机。在一些实施方案中，沉降离心机选自装配有实壁转鼓的摆式离心机、实壁转筒离心机、锥形盘离心机、管式离心机和滗析离心机。在一些实施方案中，离心机为溢流离心机，其允许从添加的液体分散体连续移除上清液。

在如上面的实施方案中所提供的那样到达储罐后，可对微粒进行进一步处理，例如通过从储罐经一个或多个离心机连续再循环以进一步移除溶剂和具有不期望尺寸的微粒。在一些实施方案中，储罐预充填有洗涤相。在一些实施方案中，在浓缩浆料的转移后，向储罐同时添加另外的萃取相。在一些实施方案中，储罐预充填有洗涤相，并且随着浓缩浆料进入储罐，也连续地添加另外的洗涤相。在某些实施方案中，向离心机中的浓缩浆料添加足够的洗涤相，使得在剩余的过程中，例如在进入到储罐中后，不需要另外的洗涤相。在一些实施方案中，可对储罐中的浓缩浆料进行微粒的一次或多次另外的洗涤或者进行一个或多个另外的配制步骤。

通过使用平行离心机组或连续液体离心机，可更严格地控制微粒与萃取相的停留时间。因此，通过由离心机提供的高速率上清液移除以及随后通过在储罐中暴露微粒于进一步的萃取相而对溶剂的进一步稀释，可得到并维持期望的微粒药物洗脱特性。因为该方法由于较高的上清液移除速率而提供了更高的通量和因此更快的处理时间，故所形成的微粒较不易于因残留溶剂的存在和/或在高度亲水药物的情况下在萃取溶剂中延长的停留时间而进一步洗脱药物。

在本发明的一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的***和装置，其包括：a)适于接收和合并分散相与连续相以形成乳液的混合器；b)经由第一导管与混合器直接流体连通的骤冷容器，所述骤冷容器含有用于接收乳液的第一入口、邻近第一入口用于接收萃取相的第二入口、和出口；c)具有通过第二导管与骤冷容器的出口直接流体连通的入口、第一出口和第二出口的连续液体离心机，其中所述离心机的第一出口能够移除上清液而第二出口能够移除微粒的浓缩浆料，并且第二导管具有连接至骤冷容器的第一入口和在第一入口远端的第二入口；和d)能够从离心机接收微粒的浓缩浆料的储罐，其中所述储罐具有经由第三导管与离心机的第二出口直接流体连通的第一入口、和第一出口，其中所述储罐的第一出口经由第四导管与第二导管的第二入口直接流体连通。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的装置，其包含：a)混合器；b)与混合器直接流体连通的骤冷容器；c)与骤冷容器直接流体连通的连续离心机；d)与连续离心机直接流体连通的储罐；和任选地e)在储罐与离心机之间的再循环回路。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的装置，其包含：a)混合器；b)与混合器直接流体连通的骤冷容器；c)与骤冷容器直接流体连通的连续离心机；d)与连续离心机直接流体连通的储罐；和任选地e)在骤冷容器与离心机之间的再循环回路。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的装置，其包含：a)混合器；b)与混合器直接流体连通的骤冷容器；c)与骤冷容器直接流体连通的平行离心机组；d)与平行离心机组直接流体连通的接收容器；和任选地e)在接收容器与离心机之间的再循环回路。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的装置，其包含：a)混合器；b)与混合器直接流体连通的骤冷容器；c)与骤冷容器直接流体连通的连续离心机；d)与连续离心机直接流体连通的接收容器；和任选地e)在骤冷容器与连续离心机之间的再循环回路。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的***和装置，其包括：a)适于接收和合并分散相与连续相以形成乳液的混合器；b)经由第一导管与混合器直接流体连通的骤冷容器，所述骤冷容器含有用于接收乳液的第一入口、邻近第一入口用于接收萃取相的第二入口、和出口；c)两个或更多个离心机的平行组，每一个离心机具有通过第二导管与骤冷容器的出口直接流体连通的入口、第一出口和第二出口，其中所述离心机的第一出口能够移除上清液而第二出口能够移除微粒的浓缩浆料，并且第二导管具有连接至骤冷容器的第一入口和在第一入口远端的第二入口；和d)能够从离心机接收微粒的浓缩浆料的储罐，其中所述储罐具有经由第三导管与离心机的第二出口直接流体连通的第一入口、和第一出口，其中所述储罐的第一出口经由第四导管与第二导管的第二入口直接流体连通。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的装置，其包含：a)混合器；b)与混合器直接流体连通的骤冷容器；c)与骤冷容器直接流体连通的平行离心机组；d)与连续离心机直接流体连通的储罐；和任选地e)在储罐与离心机之间的再循环回路。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于连续地生产和处理微粒的装置，其包含：a)混合器；b)与混合器直接流体连通的骤冷容器；c)与骤冷容器直接流体连通的平行离心机组；d)与连续离心机直接流体连通的储罐；和任选地e)在骤冷容器与离心机之间的再循环回路。

离心与活塞流反应器的组合

看图1A，在一个实施方案中，提供了一种用于生产微粒的方法10，其中向混合器中进给分散相和连续相以形成乳液20，随后将该乳液转移到骤冷容器30。在一些实施方案中，骤冷容器为批量反应器、过滤反应器***或搅拌罐。在另一个实施方案中，骤冷容器为管式反应器。

在本文描述的任何方面的一些实施方案中，骤冷容器为活塞流反应器。活塞流反应器，也被称为连续管式反应器或平推流反应器，是本领域已知的并在圆柱形几何形状的连续流动***中提供材料的相互作用。活塞流反应器的使用允许管中所有流体元素具有相同的停留时间。相比之下，使用容纳容器或搅拌罐进行混合和溶剂移除会导致不同的停留时间和不均匀的混合。如活塞流中所存在的完全径向混合将消除反应物的质量梯度并允许反应物之间的接触，这常常导致更快的反应时间和更受控的条件。另外，完全径向混合允许固体沿反应器的管均匀分散和输送，从而提供更一致的微粒尺寸形成。随着液体分散体横穿活塞流反应器，其横向和连续混合将进一步有助于连续的溶剂移除和微粒硬化。通过使用活塞流反应器，可严格地控制微粒在液体分散体中的停留时间，从而允许微粒的一致生产。

在一些实施方案中，活塞流反应器在圆筒内含有一个或多个装置，例如提供额外混合的混合器。例如，StaMixCo已开发出一种静态混合器***，该***可通过用沿管子的一系列静态网格诱导径向混合来实现活塞流。

在一些实施方案中，活塞流反应器为连续振荡折流板反应器(COBR)。通常，连续振荡折流板反应器由装配有等间隔折流板的管子组成，所述等间隔折流板横向于振荡流呈现。折流板会破坏管壁处的边界层，而振荡则通过形成漩涡而改善混合。通过沿管子引入一系列等间隔折流板，当沿管子推动液体时会产生涡流，从而实现充分的径向混合。

在一些实施方案中，在初始添加的远端向活塞流反应器中添加一个或多个另外的萃取相。引入另外的萃取相可进一步有助于溶剂萃取，从而在液体分散体从活塞流反应器离开之前实现完全萃取。

再次看图1A，在一些实施方案中，方法10包括混合萃取相与乳液40。将20中形成的乳液转移到骤冷容器中30，在其中乳液与萃取相进一步混合40。萃取相包含单一溶剂以萃取用来配制分散相的一种或多种溶剂。在一些实施方案中，萃取相可包含两种或更多种共溶剂以萃取用来配制分散相的一种或多种溶剂。在萃取过程期间可使用不同的聚合物非溶剂(即，萃取相)、溶剂与聚合物非溶剂的混合物和/或用于表面改性/缀合的反应物以产生不同的萃取速率、微粒形态、表面改性和结晶药物和/或聚合物的多晶型物。在一个方面，萃取相包含水或聚乙烯醇溶液。在一些实施方案中，萃取相主要或基本上包含水。萃取相与乳液的实际比率将取决于期望的产物、聚合物、药物、溶剂等，并可由本领域普通技术人员凭经验确定。例如，萃取相与乳液相的比率为2:1。当在进入活塞流反应器中时乳液的流率为约2000mL/min时，这对应于萃取相约4000mL/min的流率。如本发明中使用的典型活塞流反应器可以是将取得期望的结果的任何尺寸。在一些实施方案中，其为直径约0.5英寸，并且根据期望的停留时间，长度通常可在例如约0.5米至例如约30米的范围内。在一些实施方案中，活塞流反应器长度为约0.5米至约30米、约3米至约27米、约5米至约25米、约10米至约20米、或约15米至约18米。在活塞流反应器内的停留时间可设置为将取得期望的结果的任何时间。在一些实施方案中，取决于期望的应用，其可在约10秒至约30分钟的范围内。在一些实施方案中，停留时间为约至多10秒、约至多20秒、约至多1分钟、约至多2分钟、约至多5分钟、约至多10分钟、约至多20分钟、约至多25分钟、或约至多30分钟。在一些实施方案中，向长度为约0.5米并且停留时间为约10至20秒、至多约2.5分钟的活塞流反应器中引入仅一个萃取相。在另一个实施方案中，向长度为约30米并且停留时间在约25分钟至35分钟之间的活塞流反应器中引入萃取相和表面处理溶液。

再次看图1A，随着乳液被进给到骤冷容器中30，向骤冷容器中引入萃取相并使乳液与萃取相连续地混合40。混合后，来自分散相的溶剂被萃取到萃取相中并且微粒在液体分散体中形成。

在一些实施方案中，在初始添加的远端向骤冷容器中添加一个或多个进一步的溶剂萃取相。引入另外的溶剂萃取相可进一步有助于溶剂萃取，从而在液体分散体从骤冷容器离开之前产生完全萃取。

再次看图1A，在一些实施方案中，方法10还包括任选地在萃取相的初始添加的远端向骤冷容器中添加一个或多个表面处理相45。

在乳液与萃取相在骤冷容器中的混合形成含微粒的液体分散体40和任选的表面处理45后，将液体分散体从骤冷容器转移到连续液体离心机或平行离心机组以形成浓缩浆料50。在某些实施方案中，骤冷容器和离心机串联布置，即彼此直接流体连通。在一些实施方案中，骤冷容器和离心机通过导管直接连接，所述导管允许液体分散体离开骤冷容器并进入离心机。适于此应用的离心机的类型是本领域技术人员已知的。离心机的旋转速度通常将决定在其中分离的微粒的尺寸范围。在典型的实施方案中，旋转速度为约2000rpm至约3000rpm。

离心技术

在一些实施方案中，离心机为过滤离心机。过滤离心机含有内部转鼓，所述内部转鼓是穿孔的并装配有过滤器，例如布或金属丝网，过滤器具有适当的孔隙尺寸以允许移除溶剂和具有不期望尺寸的微粒。在离心力的诱导下，液体分散体通过过滤器和穿孔转鼓从内部流向外部。然后将微粒的浓缩浆料收集在过滤器上并转移到储罐。可选择孔隙尺寸以取得期望的结果。在一些实施方案中，过滤器的孔隙尺寸在约1μm至100μm之间。在一些实施方案中，过滤器的孔隙尺寸为至少约1μm和80μm。在一些实施方案中，过滤器的孔隙尺寸在约1μm至25μm之间。在一些实施方案中，过滤器的孔隙尺寸在约5μm至10μm之间。在一些实施方案中，过滤器的孔隙尺寸在约2μm至5μm之间。在一些实施方案中，过滤器的孔隙尺寸在约6μm至8μm之间。通过引入较大的孔隙尺寸，所得微粒浓度将更加均匀，从而允许减少获得期望尺寸的微粒产品所需的附加处理步骤的数量。过滤离心机的使用允许向离心机连续添加液体分散体。过滤离心机的非限制性实例包括输送卸料离心机、推杆离心机、刮刀离心机、翻袋式过滤离心机、滑动卸料式离心机和装配有穿孔转鼓的摆式离心机。

在另一个实施方案中，离心机为沉降离心机。沉降离心机含有无穿孔的实壁内部转鼓。在离心力的诱导下，液体分散体内所含的微粒沉积在实壁内部转鼓的壁上。随后可移除上清液以提供微粒的浓缩浆料。一旦微粒的沉降完成，就可移除上清液，或者可在旋转过程中连续地移除上清液。沉降离心机的非限制性实例包括装配有实壁转鼓的摆式离心机、分离器或连续液体离心机如实壁转筒离心机或锥形盘离心机、管式离心机和滗析离心机。在一些实施方案中，沉降离心机为溢流离心机。溢流离心机含有液体排放出口，该出口将在离心力的施加期间***走上清液，从而允许向离心机中不断添加含微粒的液体分散体。除了液体排放出口外，溢流离心机还可含有固体排放出口以允许在处理期间将浓缩浆料从离心机连续移除到储罐。

在一些实施方案中，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至两个或更多个离心机的平行组中的第一离心机。在设定的离心时间后，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至一个或多个另外的离心机中而不是第一离心机中。例如，在第一离心机中离心机桶为浓缩浆料所饱和后，可能需要这样做以保持微粒作为浓缩浆料的充分分离。在一些实施方案中，从骤冷容器到第一离心机的导管含有阀，例如T阀，其允许将液体分散体从骤冷容器转移至第二离心机而不是第一离心机。在一些实施方案中，取而代之的是在同时操作的两个或更多个平行离心机之间分配液体分散体。这可通过将来自骤冷容器的导管分成两个或更多个平行离心机之间的若干导管来实现。在一些实施方案中，在将液体分散体转向至平行组内的一个或多个另外的离心机的同时，任选地用洗涤相冲洗第一离心机内存在的浓缩浆料。洗涤相可具有与先前使用的萃取相相同的组成，或者可以是不同的溶剂组合物，如针对认为适宜于特定应用的分散相或连续相所描述的那些。在一些实施方案中，洗涤相为水。

图1B提供了可用于本发明的连续液体离心机、特别是实壁转筒离心机的一个非限制性实例。离心机5010包括水平布置的内部旋转鼓5600。液体分散体经由离心机入口5160进入离心机5010并离开分散体出口5110而被铺展在旋转内鼓5600的内壁上。微粒的沉积物因离心力而沉降在旋转内鼓5600的内表面上。该离心机还含有用于上清液的出口5270和用于所形成的浓缩浆料的出口5300。随着更多的液体分散体被添加到离心机，上清液从5510溢流到出口5270中，在这里，其被导管5280引导至废物罐。随着其沉降物积聚，所形成的浓缩浆料经由出口5300移除到通往储罐的导管5310中。

图1C提供了可用于本发明的离心机的另外一个非限制性实例。离心机5021包含竖直布置的内部旋转鼓5501。液体分散体经由离心机入口5101进入离心机5021并离开分散体出口5111而被铺展在旋转内鼓5501的内壁上。微粒的沉积物因离心力而沉降在旋转内鼓5501的内表面上。随着旋转内鼓5501内上清液的液位增高，其溢流到出口5281中并被抽吸通过导管5271进入废物罐5481中。为了从旋转内鼓5501移除浓缩浆料，经由离心机入口5101添加洗涤相并经由出口5111分散以再次使微粒成为液体分散体。然后将方向阀5102从经由入口5101向离心机中引导流动切换为经由分散体出口5111移除新形成的液体分散体到离心机出口5611中，该出口将分散体移除到接收罐中。这种类型的离心机是将适宜用于平行离心机组中的离心机的一个实例。

一种示例性的离心机为可得自Pneumatic Scale Angelus的

Pilot。

再次看图1A，在方法10中，在含微粒的液体分散体进入到离心机中后，一部分分散体作为上清液被移除。上清液可被送至废物，或者在某些实施方案中，可被再循环以进一步使用。保留在离心机内的浓缩浆料随后被转移至储罐60。

再次看图1A，在一些实施方案中，方法10需要对浓缩浆料65进行额外的处理以在转移至储罐时获得足够纯度的微粒。在一些实施方案中，可通过使储罐中获得的浓缩浆料通过离心机再循环返回来进一步纯化微粒。进一步的处理通常需要用洗涤相稀释浓缩浆料。在一些实施方案中，储罐可含有洗涤相。例如，可将离开离心机的浓缩浆料转移至含有预定量的洗涤相的储罐中。或者，可在转移浓缩浆料后向储罐中添加洗涤相。另外，储罐可包含起始量的洗涤相，并随着再循环的进行，连续地添加另外的量的洗涤相。如果期望对浆料内的微粒进行额外的冲洗，则通常以与离心机中移除上清液的流率相同的流率添加洗涤相。如果相反期望浆料内微粒的浓缩，则在再循环时不添加洗涤相。或者，除了洗涤相之外或替代洗涤相，还可在再循环期间用表面处理溶液任选地处理浆料内的微粒。

相应地，储罐包括与从骤冷容器到离心机的导管流体连通的出口，使得可将用洗涤相稀释的浓缩浆料从储罐通过离心机送回。再循环可在微粒的生产完成之后进行。例如，在完成微粒形成之后，将所有含微粒的浓缩浆料收集在储罐中，用洗涤相稀释，并随后通过离心机再循环返回以进一步浓缩和洗涤。或者，通过离心机的再循环可连续地进行，例如，作为连续过程，使得浓缩浆料一被接收在储罐中就用洗涤相稀释并然后随着微粒批量处理的继续而通过离心机再循环返回。

本文还提供了用于如本文所述生产和处理微粒的***、***部件和装置。图1D呈现了用于根据本文所述的方法生产微粒的***110的一个非限制性实施方案。在一些实施方案中，***结合了一个或多个图1A中所述的***元件。

看图1D，在一些实施方案中，***110包括分散相储罐210和连续相储罐220。分散相储罐210包括至少一个出口，并且能够混合一种或多种活性剂、一种或多种用于所述活性剂的溶剂、一种或多种聚合物和一种或多种用于所述聚合物的溶剂以形成分散相。同样，连续相储罐220含至少一个出口。分散相储罐210经由导管211与混合器300流体连通。同样，连续相储罐220经由导管221与混合器300流体连通。导管211和221可还分别包括过滤设备212和222以在各相进入到混合器300中之前对各相灭菌。在一些实施方案中，过滤设备为用来对各相灭菌的任何合适的过滤器，例如PVDF胶囊过滤器。

混合器300可以是用于混合分散相与连续相以形成乳液或在液体分散体中的微粒的任何合适的混合器。在一些实施方案中，混合器300为在线高剪切混合器。混合器300接收分散相和连续相并将两相混合。在一些实施方案中，混合器300包括至少一个出口以将所形成的乳液或在液体分散体中的微粒转移至骤冷容器400。所形成的乳液或包含在液体分散体中的微粒从混合器300经由导管311转移至骤冷容器400。骤冷容器400包括用于接收所形成的乳液或在液体分散体中的微粒的入口410和一个或多个另外的用于接收萃取相的入口。看图1D，萃取相储罐412经由导管413向骤冷容器入口414转移萃取相。导管413可还包括合适的灭菌过滤器411，例如如前所述，以在萃取相进入骤冷容器400之前过滤萃取相。

在一些实施方案中，如所述***中所使用，骤冷容器400为活塞流反应器400。图1E中提供了任选地具有一个或多个另外的混合器的作为骤冷容器400的活塞流反应器的一个非限制性实施方案。看图1E，活塞流反应器400通过入口410连接到导管311。活塞流反应器400含有另外的入口414，该入口连接到导管413以从萃取相储罐412接收萃取相。活塞流反应器400另外还含有出口430以向离心机转移液体分散体。可在活塞流反应器内布置一个或多个另外的混合器以进一步帮助混合乳液或在液体分散体中的微粒与溶剂萃取相。例如，在入口414的远端布置混合器421，从而允许液体分散体与溶剂萃取相的额外混合物。在某些实施方案中，可在混合器421的远端布置另外的混合器，如由混合器422和423所示意。

活塞流反应器可包括另外的入口以接收溶剂萃取相。例如，如图1E中所示意，可在活塞流反应器400中包括另外的入口。例如，另外的溶剂萃取相储罐435和439可在初始溶剂萃取相入口414的远端两个不同的位置处转移另外的溶剂萃取相，例如，分别经由导管437和450在入口438和452处。通过邻近混合器引入另外的溶剂萃取相入口，在添加溶剂萃取相后，随着其横穿活塞流反应器，溶剂萃取相可与液体分散体充分混合，从而提供额外的溶剂移除的发生。另外的溶剂萃取添加导管437和450可任选地分别含有合适的灭菌过滤器436和451，例如如前所述，以在溶剂萃取相进入活塞流反应器400之前过滤溶剂萃取相。

在另一个实施方案中，活塞流反应器可包含经由一系列静态混合器直接流体连通的一系列活塞流反应器。例如，如图1F中所示意，活塞流反应器400可替代地经由出口461与静态混合器301直接流体连通。所形成的微粒分散体可经由导管312从静态混合器301流出，经由入口411去往第二活塞流反应器401。活塞流反应器401可经由出口462与静态混合器302直接流体连通。所形成的微粒分散体可经由导管313从静态混合器302流出，经由入口412去往第三活塞流反应器402。第三活塞流过滤器402也具有出口430，其与离心机500直接流体连通。

看图1D，骤冷容器400包括出口430以从骤冷容器400向离心机500转移包括微粒的液体分散体。骤冷容器经由导管418与离心机500直接流体连通。导管418包括连接到骤冷容器出口430的第一入口441和第二入口417。导管418还包括在离心机入口510处连接到离心机500的出口419。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管418从骤冷容器400转移并进入离心机500。离心机包括邻近第二出口530的第一出口520。在进入到离心机中后，通过出口520移除上清液。在一些实施方案中，上清液通过出口520转移到废物罐540。在一些实施方案中，离心机为如图1B中所示的连续液体离心机，其中导管418的出口419与连续液体离心机的入口5160直接流体连通，浓缩浆料出口5310与通往储罐600的导管531直接流体连通，并且上清液出口5280与通往废物罐540的导管521直接流体连通。在另一个实施方案中，离心机为如图1C中所示，其中导管418的出口4193与离心机的入口5101直接流体连通，并且离心机出口5611与通往储罐600的导管531直接流体连通。

在另一个实施方案中，***包括平行离心机组。看图1G，导管418含有用于来自骤冷容器的液体分散体的第一入口416和第二入口417。导管418在接合点444处分岔成分别引导向第一离心机500和第二离心机505的导管445和446。在一些实施方案中，接合点444含有阀，其分别经由导管445和446选择性地向第一离心机或第二离心机505引导液体分散体。液体分散体的流动方向可通过调节接合点444处的阀而从第一离心机500引导向第二离心机505，反之亦然。导管445经由出口419连接到第一离心机500的入口510，而导管446经由出口447连接到第二离心机505的入口515。第一离心机500也含有第一出口520和第二出口530，第二离心机505含有第一出口525和第二出口535。上清液分别通过出口520和525从第一离心机500和第二离心机505移除。出口520和525在向废物罐540转移上清液的导管521上汇合。出口530和535分别从第一离心机500和第二离心机505移除浓缩浆料，并在通过储罐入口610向储罐转移浓缩浆料的导管531上汇合。

看图1D，***100还包括经由导管531与离心机500流体连通的储罐600。含微粒的浓缩浆料在出口530处离开离心机500并经由导管531通过储罐入口610转移到储罐600。储罐600还包括出口620和任选地一个或多个入口。如图1D中所示意，储罐600包括另外的入口630以接收洗涤相。在一些实施方案中，洗涤相经由导管631从洗涤相储罐632添加到储罐600。导管631可还包含过滤器，例如如前所述，以在另外的萃取相进入到储罐600中之前对另外的萃取相灭菌。

再次看图1D，在一个实施方案中，储罐600可替代地包括两个入口630和634，其允许或分开或同时地添加洗涤相和表面处理相。如图1H中所示，洗涤相从洗涤相储罐632经由导管631添加到储罐600，而表面处理相从表面处理相储罐636经由导管635添加到储罐600。导管631和635可还分别包含过滤器633和637以在各相进入到储罐600中之前对各相灭菌。

再次看图1D，在一个实施方案中，储罐600经由导管621与导管418进一步流体连通。导管621连接储罐出口620与导管418的第二入口417。在浓缩浆料进入到储罐600中且用洗涤相随后稀释后，经由导管621与导管418的直接流体连接允许液体分散体如上所述通过离心机500再循环。

连续或平行离心与TWHFTFF的组合

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，于是，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向连续液体离心机中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从连续液体离心机向骤冷容器连续地再循环所述浓缩浆料，其中在进入骤冷容器后，用水冲洗浓缩浆料或使浓缩浆料与表面处理相混合；e)从液体离心机向接收容器连续地转移所述微粒以进行进一步处理，如果需要的话。在一些实施方案中，连续液体离心机为实壁转筒离心机。在另一个实施方案中，连续液体离心机为锥形盘离心机。在一些实施方案中，在驻留在离心机中的同时，任选地用洗涤相冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，接收容器连接到厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)。

以连续过程生产载药微粒的方法包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入骤冷容器后，使乳液与萃取相混合以形成液体分散体，于是，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒形成；c)经由骤冷容器的出口从骤冷容器向连续液体离心机中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和d)从连续液体离心机向骤冷容器连续地再循环所述浓缩浆料，其中在进入骤冷容器后，用水冲洗浓缩浆料或使浓缩浆料与表面处理相混合；e)将所述液体分散体直接进给到与TWHFTFF相连的反应器容器，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒作为渗透物被移除；和f)将滞留物转移到储罐。

在一个替代的实施方案中，来自步骤(e)的液体分散体被直接进给到与中空纤维(HFF)相连的反应器容器。

看图1I，在一些实施方案中，提供了一种用于生产微粒的方法1010，其包括向混合器中进给分散相和连续相以形成乳液1020和将乳液转移到骤冷容器1030中，在其中乳液与萃取相1040进一步混合。在一些实施方案中，骤冷容器为批量反应器、过滤反应器或搅拌罐。混合后，来自分散相的溶剂被萃取到萃取相中并在液体分散体中形成微粒。

在乳液与萃取相在骤冷容器中的混合形成含微粒的液体分散体1040后，方法还包括将液体分散体从骤冷容器转移到连续液体离心机或平行离心机组以形成浓缩浆料1050。在某些实施方案中，骤冷容器和离心机串联布置，即彼此直接流体连通。在一些实施方案中，骤冷容器和离心机通过导管直接连接，所述导管允许液体分散体离开骤冷容器并进入离心机。适于此应用的离心机的类型是本领域技术人员已知的。离心机的旋转速度通常将决定在其中分离的微粒的尺寸范围。在典型的实施方案中，旋转速度为约2000rpm至约3000rpm。

在一些实施方案中，离心机为过滤离心机或沉降离心机。在一些实施方案中，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至两个或更多个离心机的平行组中的第一离心机。在设定的离心时间后，来自骤冷容器的出口的液体分散体被转向至一个或多个另外的离心机中而不是第一离心机中。例如，在第一离心机中离心机桶为浓缩浆料所饱和后，可能需要这样做以保持微粒作为浓缩浆料的充分分离。在一些实施方案中，从骤冷容器到第一离心机的导管含有阀，例如T阀，其允许将液体分散体从骤冷容器转移至第二离心机而不是第一离心机。在一些实施方案中，取而代之的是在同时操作的两个或更多个平行离心机之间分配液体分散体。这可通过将来自骤冷容器的导管分成两个或更多个平行离心机之间的若干导管来实现。在一些实施方案中，在将液体分散体转向至平行组内的一个或多个另外的离心机的同时，任选地用洗涤相冲洗第一离心机内存在的浓缩浆料。洗涤相可具有与先前使用的萃取相相同的组成，或者可以是不同的溶剂组合物，如针对认为适宜于特定应用的分散相或连续相所描述的那些。在一些实施方案中，洗涤相为水。图1B和图1C提供了离心机的非限制性实例。一种示例性的离心机为可得自Pneumatic Scale Angelus的

Pilot。

再次看图1I，在含微粒的液体分散体进入到离心机中后，方法包括作为上清液移除一部分分散体。上清液可被送至废物，或者在某些实施方案中，可被再循环以进一步使用。保留在离心机内的浓缩浆料随后被再循环返回骤冷容器并冲洗浓缩浆料及任选地与表面处理相混合1550。在一些实施方案中，使微粒通过离心机和骤冷容器再循环一次、两次或三次。

再次看图1I，在离心后，方法包括将微粒的浓缩浆料连续地转移到第二骤冷容器并进一步转移到厚壁中空纤维切向流过滤器1070。在含微粒的液体分散体进入到厚壁中空纤维切向流过滤器中后，一部分分散体和低于过滤器的过滤尺寸的微粒作为渗透物被移除。渗透物可被送至废物，或者在某些实施方案中，可被再循环以进一步使用。含超过某尺寸阈值的微粒的滞留物和剩余的液体分散体离开厚壁中空纤维切向流过滤器并被转移到储罐1080。在接收在储罐中后，可通过将滞留物通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环返回以进一步浓缩滞留物1090。在一个替代的实施方案中，将微粒的浓缩浆料转移至中空纤维过滤器(HFF)。

本文还提供了用于如本文所述生产和处理微粒的***、***部件和装置。图1J呈现了用于根据本文所述的方法生产微粒的***1110的一个非限制性实施方案。在一些实施方案中，***结合了一个或多个图1I中所述的***元件。

看图1J，在一些实施方案中，***1110包括分散相储罐1210和连续相储罐1220。分散相储罐1210包括至少一个出口，并且能够混合一种或多种活性剂、一种或多种用于所述活性剂的溶剂、一种或多种聚合物和一种或多种用于所述聚合物的溶剂以形成分散相。同样，连续相储罐1220含至少一个出口。分散相储罐1210经由导管1211与混合器1300流体连通。同样，连续相储罐1220经由导管1221与混合器1300流体连通。导管1211和1221可还分别包括过滤设备1212和1222以在各相进入到混合器1300中之前对各相灭菌。在一些实施方案中，过滤设备为用来对各相灭菌的任何合适的过滤器，例如PVDF胶囊过滤器。

混合器1300可以是用于混合分散相与连续相以形成乳液或在液体分散体中的微粒的任何合适的混合器。在一些实施方案中，混合器1300为在线高剪切混合器。混合器1300接收分散相和连续相并将两相混合。在一些实施方案中，混合器1300包括至少一个出口以将所形成的乳液或在液体分散体中的微粒转移至骤冷容器1400。所形成的乳液或包含在液体分散体中的微粒从混合器1300经由导管1311转移至骤冷容器1400。骤冷容器1400包括用于接收所形成的乳液或在液体分散体中的微粒的入口1410和在入口1410的远端用于接收萃取相的一个或多个入口。看图1J，萃取相储罐1401经由导管1403向骤冷容器入口1407转移萃取相。导管1403可还包括合适的灭菌过滤器1405，例如如前所述，以在萃取相进入骤冷容器1400之前过滤萃取相。

骤冷容器1400包括出口1409以从骤冷容器1400向离心机1500转移包括微粒的液体分散体。骤冷容器经由导管1413与离心机1500直接流体连通。导管1413包括第一入口1501和骤冷容器出口1409。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管1413从骤冷容器1400转移并进入离心机1500。离心机包括邻近第二出口1505的第一出口1502。在进入到离心机中后，通过出口1502移除上清液。在一些实施方案中，上清液通过出口1502转移到废物罐1504。离心机还包括第三出口1515以经由导管1411将浓缩浆料再循环返回骤冷容器1400。导管1411包括连接到骤冷容器1400的第一入口1412。在一些实施方案中，浓缩浆料从离心机1500经由导管1411再循环到骤冷容器1400并用水冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，骤冷容器1400在浓缩浆料的再循环之前就含有水。在一些实施方案中，用水或进一步的萃取相冲洗浓缩浆料。萃取相储罐1401经由导管1403转移另外的萃取相。使用蠕动泵1422来允许悬浮液经由导管1411朝向骤冷容器返回。

再次看图1J，液体分散体被再次转移到离心机1500并浓缩。在一些实施方案中，浓缩浆料被再次经由导管1411再循环到骤冷容器1400并用表面处理相处理。表面处理相经由表面处理相储罐1602添加。表面处理相储罐1602经由导管1606连接到骤冷容器1400。导管1606含有连接到表面处理相储罐1602的出口1604和连接到骤冷容器1400的入口1608。导管1606还任选地含有灭菌过滤器1605。经表面处理的微粒的液体分散体从骤冷容器1400经由导管1413转移到离心机1500以形成浓缩浆料。浓缩浆料然后经由导管1701转移至第二骤冷容器1704。看图IJ，第二骤冷容器1704包括出口1705以从第二骤冷容器1704向厚壁中空纤维切向流过滤器4330转移包括微粒的液体分散体。第二骤冷容器1704经由导管1716与厚壁中空纤维切向流过滤器4330直接流体连通。导管1716包括连接到第二骤冷容器1704的第一入口1715。导管1716包括在厚壁中空纤维切向流过滤器入口1720处连接到厚壁中空纤维切向流过滤器4330的出口1719。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管1716从第二骤冷容器1704转移并进入厚壁中空纤维切向流过滤器4300。厚壁中空纤维切向流过滤器包括邻近第二出口1731的第一出口1708。在进入到厚壁中空纤维切向流过滤器4330中后，渗透物和低于某阈值的微粒作为渗透物通过出口1708被移除。在一些实施方案中，渗透物经由导管1709转移至废物罐1710。或者，可将渗透物再循环。

如上所述，厚壁中空纤维切向流过滤器4330优选为过滤器孔隙尺寸在约1μm至100μm、更优选地约1μm至约10μm之间的厚壁中空纤维切向流过滤器。在某些实施方案中，厚壁中空纤维切向流过滤器包括孔隙尺寸为约4μm至8μm的过滤器。

***1110还包括经由导管1711连接到厚壁中空纤维切向流过滤器的储罐1800。滞留物在第二出口1731处离开厚壁中空纤维切向流过滤器4330并经由导管1711通过储罐入口1732转移到储罐1800。储罐1800包括出口1734和任选地一个或多个另外的入口。如图IJ中所示意，储罐1800包括另外的入口1831以接收洗涤相、表面处理相或用于任何其他配制步骤的另外的组分。在一些实施方案中，洗涤相或表面处理相从溶剂萃取相储罐1803经由导管1801添加到储罐1800。导管1801可还包括过滤器1802以在溶剂萃取相进入到储罐1800中之前对溶剂萃取相灭菌。储罐1800可包括混合设备以混合容留在罐中的包括微粒的液体分散体。

储罐1800还经由导管1726与骤冷容器1704流体连通。导管1726连接储罐出口1734与骤冷容器1704的入口1706。在包括微粒的液体分散体进入到储罐1800中后，经由导管1726与骤冷容器1704的直接流体连接允许液体分散体通过厚壁中空纤维切向流过滤器1704再循环。在一些实施方案中，骤冷容器1704任选地包括微米底部过滤器1746并且液体分散体通过该过滤器过筛以移除超过某尺寸阈值的颗粒。在一些实施方案中，过滤器1746为50μm过滤器。使用蠕动泵1736来允许悬浮液经由导管1726朝向骤冷容器返回。

图1K呈现了用于根据本文所述的方法生产微粒的***1120的另外一个非限制性实施方案。在一些实施方案中，***结合了一个或多个图1I中所述的***元件。

看图1K，在一些实施方案中，***1120包括分散相储罐2210和连续相储罐2220。分散相储罐2210包括至少一个出口，并且能够混合一种或多种活性剂、一种或多种用于所述活性剂的溶剂、一种或多种聚合物和一种或多种用于所述聚合物的溶剂以形成分散相。同样，连续相储罐2220含至少一个出口。分散相储罐2210经由导管2211与混合器2300流体连通。同样，连续相储罐2220经由导管2221与混合器2300流体连通。导管2211和2221可还分别包括过滤设备2212和2222以在各相进入到混合器2300中之前对各相灭菌。在一些实施方案中，过滤设备为用来对各相灭菌的任何合适的过滤器，例如PVDF胶囊过滤器。

混合器2300可以是用于混合分散相与连续相以形成乳液或在液体分散体中的微粒的任何合适的混合器。在一些实施方案中，混合器2300为在线高剪切混合器。混合器2300接收分散相和连续相并将两相混合。在一些实施方案中，混合器2300包括至少一个出口以将所形成的乳液或在液体分散体中的微粒转移至骤冷容器2400。所形成的乳液或包含在液体分散体中的微粒从混合器2300经由导管2311转移至骤冷容器2400。骤冷容器2400包括用于接收所形成的乳液或在液体分散体中的微粒的入口2410和在入口2410的远端用于接收萃取相的一个或多个入口。看图1K，萃取相储罐2401经由导管2403向骤冷容器入口2407转移萃取相。导管2403可还包括合适的灭菌过滤器2405，例如如前所述，以在萃取相进入骤冷容器2400之前过滤萃取相。

骤冷容器2400包括出口2409以从骤冷容器2400向离心机2500转移包括微粒的液体分散体。骤冷容器经由导管2410与离心机2500直接流体连通。导管2410包括第一入口2501和骤冷容器出口2409。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管2410从骤冷容器2400转移并进入离心机2500。离心机包括邻近第二出口2505的第一出口2502。在进入到离心机中后，通过出口2502移除上清液。在一些实施方案中，上清液通过出口2502转移到废物罐2504。离心机还包括第三出口2515以经由导管2411将浓缩浆料再循环返回骤冷容器2400。导管2411包括连接到骤冷容器2400的第一入口2412。在一些实施方案中，浓缩浆料从离心机2500经由导管2411再循环到骤冷容器2400并用水冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，骤冷容器2400在浓缩浆料的再循环之前就含有水。在一些实施方案中，用水冲洗浓缩浆料。水经由储罐2401添加。使用蠕动泵2422来允许悬浮液经由导管2411朝向骤冷容器返回。

再次看图1K，液体分散体被再循环至离心机2500并转移至骤冷容器2704。第二骤冷容器2704包括连接到导管2606的入口2607。导管2606连接到表面处理相储罐2602。在一些实施方案中，骤冷容器2704中的微粒经表面处理并然后直接转移至厚壁中空纤维切向流过滤器2700。第二骤冷容器2704经由导管2706与厚壁中空纤维切向流过滤器2700直接流体连通。导管2706包括连接到第二骤冷容器2704的第一入口2715。导管2706包括在厚壁中空纤维切向流过滤器入口2720处连接到厚壁中空纤维切向流过滤器2700的出口2719。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管2706从第二骤冷容器2704转移并进入厚壁中空纤维切向流过滤器2700。厚壁中空纤维切向流过滤器包括邻近第二出口2731的第一出口2708。在进入到厚壁中空纤维切向流过滤器2700中后，渗透物和低于某阈值的微粒作为渗透物通过出口2708被移除。在一些实施方案中，渗透物经由导管2709转移至废物罐2710。或者，可将渗透物再循环。

***1120还包括经由导管2711连接到厚壁中空纤维切向流过滤器的储罐2800。滞留物在第二出口2731处离开厚壁中空纤维切向流过滤器2700并经由导管2711通过储罐入口2732转移到储罐2800。储罐2800包括出口2734和任选地一个或多个另外的入口。如图IK中所示意，储罐2800包括另外的入口2831以接收洗涤相、表面处理相或用于任何其他配制步骤的另外的组分。在一些实施方案中，洗涤相或表面处理相从溶剂萃取相储罐2803经由导管2801添加到储罐2800。导管2801可还包括过滤器2802以在溶剂萃取相进入到储罐2800中之前对溶剂萃取相灭菌。储罐2800可包括混合设备以混合容留在罐中的包括微粒的液体分散体。

储罐2800还经由导管2726与第二骤冷容器2704流体连通。导管2726连接储罐出口2734与第二骤冷容器2704的入口2716。在包括微粒的液体分散体进入到储罐2800中后，经由导管2726与第二骤冷容器2704的直接流体连接允许液体分散体通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环到骤冷容器。在一些实施方案中，骤冷容器2704任选地包括微米底部过滤器2746并且液体分散体通过该过滤器过筛以移除超过某尺寸阈值的颗粒。在一些实施方案中，过滤器2746为50μm过滤器。使用蠕动泵2736来允许悬浮液经由导管2726朝向骤冷容器返回。

图1L呈现了用于根据本文所述的方法生产微粒的***1130的另外一个非限制性实施方案。在一些实施方案中，***结合了一个或多个图1I中所述的***元件。

看图1L，在一些实施方案中，***1130包括分散相储罐3210和连续相储罐3220。分散相储罐3210包括至少一个出口，并且能够混合一种或多种活性剂、一种或多种用于所述活性剂的溶剂、一种或多种聚合物和一种或多种用于所述聚合物的溶剂以形成分散相。同样，连续相储罐3220含至少一个出口。分散相储罐3210经由导管3211与混合器3300流体连通。同样，连续相储罐3220经由导管3221与混合器3300流体连通。导管3211和3221可还分别包括过滤设备3212和3222以在各相进入到混合器3300中之前对各相灭菌。在一些实施方案中，过滤设备为用来对各相灭菌的任何合适的过滤器，例如PVDF胶囊过滤器。

混合器3300可以是用于混合分散相与连续相以形成乳液或在液体分散体中的微粒的任何合适的混合器。在一些实施方案中，混合器3300为在线高剪切混合器。混合器3300接收分散相和连续相并将两相混合。在一些实施方案中，混合器3300包括至少一个出口以将所形成的乳液或在液体分散体中的微粒转移至骤冷容器3400。所形成的乳液或含在液体分散体中的微粒从混合器3300经由导管3311转移至骤冷容器3400。骤冷容器3400包括用于接收所形成的乳液或在液体分散体中的微粒的入口3410和在入口3410的远端用于接收萃取相的一个或多个入口。看图1L，萃取相储罐3401经由导管3403向骤冷容器入口3407转移萃取相。导管3403可还包括合适的灭菌过滤器3405，例如如前所述，以在萃取相进入骤冷容器3400之前过滤萃取相。

骤冷容器3400包括出口3409以从骤冷容器3400向离心机3500转移包括微粒的液体分散体。骤冷容器经由导管3410与离心机3500直接流体连通。导管3410包括第一入口3501和骤冷容器出口3409。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管3410从骤冷容器3400转移并进入离心机3500。离心机包括邻近第二出口3505的第一出口3502。在进入到离心机中后，通过出口3502移除上清液。在一些实施方案中，上清液通过出口3502转移到废物罐3504。离心机还包括第三出口3515以经由导管3411将浓缩浆料再循环返回骤冷容器3400。导管3411包括连接到骤冷容器3400的第一入口3412。在一些实施方案中，浓缩浆料从离心机3500经由导管3411再循环到骤冷容器3400并用水冲洗浓缩浆料。在一些实施方案中，骤冷容器3400在浓缩浆料的再循环之前就含有水。在一些实施方案中，用水冲洗浓缩浆料。水经由储罐3401添加。使用蠕动泵3422来允许悬浮液经由导管3411朝向骤冷容器返回。

再次看图1L，液体分散体被再次转移到离心机3500并浓缩。在一些实施方案中，浓缩浆料被再次经由导管3411再循环到骤冷容器3400并用表面处理相处理。表面处理经由表面处理储罐3602添加。表面处理储罐3602经由导管3606连接到骤冷容器3400。导管3606含有连接到表面处理储罐3602的出口3604和连接到骤冷容器3400的入口3608。导管3606还任选地含有灭菌过滤器3605。经表面处理的微粒的液体分散体从骤冷容器3400经由导管3410转移到离心机3500以形成浓缩浆料。浓缩浆料然后经由导管3701转移至第二骤冷容器3704。

第二骤冷容器3704经由导管3706与第二离心机3700直接流体连通。导管3706包括连接到第二骤冷容器3704的第一入口3715。导管3706包括在离心机入口3720处连接到第二离心机3700的出口3719。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管3706从第二骤冷容器3704转移并进入第二离心机3700。第二离心机包括邻近第二出口3731的第一出口3708。在进入到第二离心机3700中后，渗透物和低于某阈值的微粒作为渗透物通过出口3708被移除。在一些实施方案中，渗透物经由导管3709转移至废物罐3710。或者，可将渗透物再循环。

***1130还包括经由导管3711连接到第二离心机的储罐3800。滞留物在第二出口3731处离开第二离心机3700并经由导管3711通过储罐入口3732转移到储罐3800。储罐3800包括出口3734和任选地一个或多个另外的入口。如图IL中所示意，储罐3800包括另外的入口3831以接收洗涤相、表面处理相或用于任何其他配制步骤的另外的组分。在一些实施方案中，洗涤相或表面处理相从溶剂萃取相储罐3803经由导管3801添加到储罐3800。导管3801可还包括过滤器3802以在溶剂萃取相进入到储罐3800中之前对溶剂萃取相灭菌。储罐3800可包括混合设备以混合容留在罐中的包括微粒的液体分散体。

储罐3800还经由导管3726与骤冷容器3704流体连通。导管3726连接储罐出口3734与骤冷容器3704的第二入口3716。在包括微粒的液体分散体进入到储罐3800中后，经由导管3726与骤冷容器3704的直接流体连接允许液体分散体通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环到骤冷容器。在一些实施方案中，骤冷容器3704任选地包括微米底部过滤器3746并且液体分散体通过该过滤器过筛以移除超过某尺寸阈值的颗粒。在一些实施方案中，过滤器3746为50μm过滤器。使用蠕动泵3736来允许悬浮液经由导管3726朝向厚壁中空纤维切向流过滤器返回。

厚壁中空纤维切向流过滤(TWHFTFF)

厚壁中空纤维切向流过滤(TWHFTFF)是一种过滤技术，其中起始溶液沿过滤器的表面切向通过。过滤器上的压差驱动比孔隙小的组分通过过滤器。比过滤器孔隙大的组分作为渗透物被撤走，其可被弃去或进一步纯化和再循环以备后用。TWHFTFF提供了其中含有包含微粒的液体分散体的进料流平行于滤膜面通过、并且渗透物穿过膜而滞留物沿膜通过的过滤过程。与微粒形成中使用的传统切向流过滤方法如标准中空纤维过滤不同，TWHFTFF的使用提供宏观过滤，即，对大于1μm的特定分散体的过滤，并可与小微粒移除组合地用于溶剂移除，从而得到不含低于某尺寸阈值的微粒的分散体浓缩物。由于更大的孔隙尺寸和增加的壁厚，TWHFTFF明显不像结合了孔隙尺寸例如小于1μm、例如为0.05μm至0.5μm的薄壁中空纤维过滤器的传统切向流过滤器那样容易结垢。较大的孔隙尺寸和减少的结垢方面提供较高的微粒分散体通量，这将减少处理时间和所形成的微粒在含溶剂介质中的停留时间。此外，通过使用较厚的壁，可使用TWHFTFF移除更大量不期望的微粒，如尺寸或形成不充分的微粒，而无需额外通过过滤器。

用于本文的TWHFTFF包括位于入口腔室和出口腔室之间的平行中空纤维。厚壁中空纤维接收通过入口腔室的流量并前行通过厚壁中空纤维的中空纤维内部，该中空纤维起到过滤液体分散体的作用，从而产生渗透物。过滤后的滞留物可随后转移至储罐。

在一些实施方案中，TWHFTFF的孔隙尺寸在约1μm至100μm之间。在一些实施方案中，TWHFTFF的孔隙尺寸为至少约1μm和80μm。在一些实施方案中，TWHFTFF的孔隙尺寸在约1μm至25μm之间。在一些实施方案中，TWHFTFF的孔隙尺寸在约5μm至10μm之间。在一些实施方案中，TWHFTFF的孔隙尺寸在约2μm至5μm之间。在一些实施方案中，TWHFTFF的孔隙尺寸在约6μm至8μm之间。在一些实施方案中，TWHFTFF的孔隙尺寸大于约5μm但小于约10μm。通过引入较大的孔隙尺寸，所得微粒浓度将更加均匀，从而允许减少获得期望尺寸的微粒产品所需的附加处理步骤的数量。

TWHFTFF的壁厚提供了过滤器的深度方面，并且比微粒处理中传统上使用的标准薄壁中空纤维过滤器具有显著更大的过滤能力。在一些实施方案中，TWHFTFF包括曲折(tortious)路径，该曲折路径用于滤出(straining)不能够穿过而到渗透物中但太小而不期望的某些尺寸的颗粒。因此，曲折路径提供了沉降区域，该沉降区域仍然允许较小的颗粒穿过而到渗透物中。在一些实施方案中，曲折路径可具有变化的宽度和长度。在一些实施方案中，TWHFTFF的壁厚在约0.15cm至约0.40cm之间。在一些实施方案中，壁厚在约0.265cm至0.33cm之间。在一些实施方案中，中空纤维的内径或内腔在约1.0mm至约7.0mm之间。在一些实施方案中，中空纤维过滤器的内径或内腔为约3.15mm。

厚壁中空纤维可由本领域已知的任何合适的材料制成。在一些实施方案中，材料为聚乙烯，例如具有重复的-CH2-CH2单元的分子结构并可涂覆有PVDF的烧结聚乙烯。

一种示例性的TWHFTFF见述于WO 2017/180573中，并可通过Spectrum Labs获得。

在替代的实施方案中，可在本文所述的整个过程中采用不同类型的过滤器代替厚壁中空纤维切向流过滤器。例如，在某些替代的实施方案中，可使用切向流过滤器(TFF)代替厚壁中空纤维切向流过滤器。在某些替代的实施方案中，切向流过滤器为切向流深度过滤器(TFDF)。在某些替代的实施方案中，切向流过滤器为中空纤维过滤器。在某些替代的实施方案中，切向流过滤器为一次性切向流过滤器。在一些替代的实施方案中，TFF以筛网通道配置来布置。在一些替代的实施方案中，TFF以悬浮的筛网通道配置来布置。在一些替代的实施方案中，TFF以开放的通道配置来布置。

活塞流反应器与TWHFTFF的组合

与TWHFTFF串联使用活塞流反应器将显著减少微粒的处理时间，同时由于该组合提高的溶剂萃取能力，故将减少载药从微粒的洗脱。

通过将活塞流反应器(其允许增加离开活塞流反应器之前的溶剂移除)与高通量TWHFTFF串联地组合用于溶剂移除、微粒过滤和浓缩，所形成微粒的处理时间可大大减少并且载药损失将大幅减小。

在本发明的一个替代方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述乳液直接进给到活塞流反应器中，其中在进入活塞流反应器后，使乳液与溶剂萃取相混合以形成液体分散体，其中在活塞流反应器中停留期间，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且微粒硬化；c)将所述液体分散体直接进给到TWHFTFF，其中所述TWHFTFF与活塞流反应器直接串联，并且其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒作为渗透物被移除；和d)将滞留物转移到储罐。在一些实施方案中，随着液体分散体横穿反应器，在一个或多个位置处向活塞流反应器中引入另外的萃取相，从而发生溶剂的连续萃取。

在一个替代的实施方案中，步骤(c)的液体分散体被直接进给到中空纤维过滤器(HFF)。

看图2A，用于生产载药微粒的连续过程4010通常包括在混合器中合并分散相与连续相以形成乳液4020。分散相通常包含活性剂、聚合物和至少一种溶剂。分散相和连续相可在单独的容纳容器中获得并然后使用任何合适的混合设备例如连续搅拌罐反应器、批量混合器、静态混合器或高剪切在线混合器合并形成乳液。用于混合分散相与连续相的合适混合器是本领域已知的。在一些实施方案中，分散相和连续相在单独的容纳容器中获得并泵送到高剪切在线混合器中。在进入混合器之前，可使连续相和分散相穿过灭菌的过滤器，例如通过使用PVDF胶囊过滤器。

分散相与连续相的比率有利地且容易地通过控制进入到混合器中的分散相和连续相的流率来控制，该比率会影响凝固速率、活性剂负载、从分散相移除溶剂的效率及最终产品的孔隙率。连续相与分散相的实际比率将取决于期望的产物、聚合物、药物、溶剂等，并可由本领域普通技术人员凭经验确定。例如，连续相与分散相的比率通常将在约5:1至约200:1的范围内。在一些实施方案中，连续相与分散相的比率为约5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、120:1、140:1、160:1、180:1或200:1。在将连续相流率固定在2000mL/min的情况下，这对应于分散相约400mL/min至约10mL/min的流率。在另一个实施方案中，连续相与分散相的合并流率为约2000mL/min至约3000mL/min。如果连续相流率增加，则分散相流率应相应改变。

再次看图2A，在一些实施方案中，方法4010包括向混合器中连续地进给分散相和连续相以形成乳液4020，将该乳液连续地转移到活塞流反应器4030中。活塞流反应器，也被称为连续管式反应器或平推流反应器，是本领域已知的并在圆柱形几何形状的连续流动***中提供材料的相互作用。活塞流反应器的使用允许管中所有流体元素具有相同的停留时间。相比之下，使用容纳容器或搅拌罐进行混合或溶剂移除会导致不同的停留时间和不均匀的混合。如活塞流中所存在的完全径向混合将消除反应物的质量梯度并允许反应物之间的即时接触，这常常导致更快的反应时间和更受控的条件。另外，完全径向混合允许固体沿反应器的管均匀分散和输送，从而提供更均匀的微粒尺寸形成。

在一些实施方案中，活塞流反应器在圆筒内含一个或多个装置，例如提供额外混合的混合器。例如，StaMixCo已开发出一种静态混合器***，该***允许通过用沿管子的一系列静态网格诱导径向混合来实现活塞流。在另一个实施方案中，活塞流反应器为经由另外的在线静态混合器彼此直接流体连通的一系列活塞流反应器中的一个。

在一些实施方案中，混合器可为在线混合器。高剪切在线混合器可以是叶轮型装置、迫使连续相和分散相通过逐渐变小的通道从而引起高度湍流的限流设备、高频超声尖端或鉴于本公开对本领域普通技术人员显而易见的类似装置。非静态混合器的一个优点在于可独立于各相进入设备中的流率来控制混合强度。通过提供足够的混合强度，可在暴露于萃取相溶剂之前快速形成微粒。通过使叶轮在至少约3,000rpm或更高、例如3,000至约10,000rpm下运行，可获得合适的乳化强度。剪切力和因此混合强度的大小也可通过调节叶轮与乳化筛网或定子之间的间隙空间来增加。适用于本发明方法的市售装置包括来自Silverson的在线混合器、Ross混合器等。

在一些实施方案中，活塞流反应器为连续振荡折流板反应器(COBR)。通常，连续振荡折流板反应器由装配有等间隔折流板的管子组成，所述等间隔折流板横向于振荡流呈现。折流板会破坏管壁处的边界层，而振荡则通过形成漩涡而改善混合。通过沿管子引入一系列等间隔折流板，当沿管子推动液体时会产生涡流，从而实现充分的径向混合。

再次看图2A，方法4010还包括将4020中形成的乳液连续地转移到活塞流反应器中4030，在其中乳液与溶剂萃取相进一步混合4040。溶剂萃取相包含单一溶剂以萃取用来配制分散相的一种或多种溶剂。在一些实施方案中，溶剂萃取相可包含两种或更多种共溶剂以萃取用来配制分散相的一种或多种溶剂。在萃取过程期间可使用不同的聚合物非溶剂(即，萃取相)、溶剂与聚合物非溶剂的混合物和/或用于表面改性/缀合的反应物以产生不同的萃取速率、微粒形态、表面改性和结晶药物和/或聚合物的多晶型物。在一个方面，溶剂萃取相包含水或聚乙烯醇溶液。在一些实施方案中，溶剂萃取相主要或基本上包含水。萃取相与乳液的实际比率将取决于期望的产物、聚合物、药物、溶剂等，并可由本领域普通技术人员凭经验确定。例如，萃取相与乳液相的比率为2:1。当在进入活塞流反应器中时乳液的流率为约2000mL/min时，这对应于萃取相约4000mL/min的流率。如本发明中所使用，典型的活塞流反应器直径为0.5英寸，并且根据所需的停留时间，长度可在0.5米至30米的范围内。在一些实施方案中，活塞流反应器长度为约0.5米至约30米、约3米至约27米、约5米至约25米、约10米至约20米、或约15米至约18米。取决于所需的应用，在活塞流反应器内的停留时间可在约10秒至约30分钟的范围内。在一些实施方案中，停留时间为约10秒、约20秒、约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约25分钟、或约30分钟。在一些实施方案中，向长度为约0.5米并且停留时间为约10至20秒、至多约2.5分钟的活塞流反应器中引入仅一个溶剂萃取相。在另一个实施方案中，向长度为约30米并且停留时间在25分钟至35分钟之间的活塞流反应器中引入溶剂萃取相和表面处理溶液。

再次看图2A，随着乳液被进给到活塞流反应器中4030，向活塞流反应器中引入溶剂萃取相并使乳液与溶剂萃取相连续地混合4040。在混合溶剂萃取相后，来自分散相的溶剂即被萃取到溶剂萃取相中并且微粒在液体分散体中形成。随着液体分散体横穿活塞流反应器，其横向和连续混合将进一步有助于连续的溶剂移除和微粒硬化。通过使用活塞流反应器，可严格地控制微粒在液体分散体中的停留时间，从而允许微粒的一致生产。

在一些实施方案中，在初始添加的远端向活塞流反应器中添加一个或多个另外的溶剂萃取相。引入另外的溶剂萃取相可进一步有助于溶剂萃取，从而在液体分散体从活塞流反应器离开之前产生完全萃取。

再次看图2A，任选地在溶剂萃取相的远端向活塞流反应器中添加一个或多个表面处理相4045。当在其预期的应用中使用时，通常添加此表面处理以促进所形成的微粒的聚集。

在含微粒的液体分散体横穿活塞流反应器后，液体分散体离开活塞流反应器并被直接进给到厚壁中空纤维切向流过滤器中4050。在某些实施方案中，活塞流反应器与厚壁中空纤维切向流过滤器串联布置，即彼此直接流体连通。在一些实施方案中，活塞流反应器与厚壁中空纤维切向流过滤器通过导管直接连接，所述导管允许液体分散体离开活塞流反应器并进入厚壁中空纤维切向流过滤器。

再次看图2A，在含微粒的液体分散体进入到厚壁中空纤维切向流过滤器中后，一部分分散体和低于过滤器的过滤尺寸的微粒作为渗透物被移除。渗透物可被送至废物，或者在某些实施方案中，可被再循环以进一步使用。含有超过某尺寸阈值的微粒的滞留物和剩余的液体分散体离开厚壁中空纤维切向流过滤器并被转移到储罐4060。通过TWHFTFF移除渗透物的流率将取决于所需的产物、聚合物、药物、溶剂、过滤器孔隙尺寸等，并可由本领域普通技术人员凭经验确定。例如，渗透物移除流率可在约2000mL/min至约5000mL/min的范围内。渗透物移除流率一般小于离开活塞流反应器的流率，这是滞留物进入到储罐中的适宜流动所必要的。

一旦接收在储罐中，就可通过将滞留物通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环返回以进一步浓缩滞留物4070。相应地，储罐包括与从活塞流反应器去往厚壁中空纤维切向流过滤器的导管流体连通的出口，使得滞留物可从储罐通过厚壁中空纤维切向流过滤器被送回。再循环可在连续的微粒生产完成之后进行。例如，在完成微粒形成之后，将所有滞留物收集在储罐中并然后通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环返回以进一步浓缩和洗涤。或者，通过厚壁中空纤维切向流过滤器的再循环可连续地进行，例如，作为连续过程，使得滞留物一被接收在储罐中就随着微粒批量处理的继续而通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环返回。

在一些实施方案中，在滞留物到达储罐后不向其添加另外的溶剂。在一些实施方案中，储罐可含有洗涤相。例如，可将离开厚壁中空纤维切向流过滤器的滞留物转移到含预定量的洗涤相的储罐中。或者，可在滞留物进入后向储罐添加洗涤相。另外，储罐可包含起始量的洗涤相，并随着再循环的进行，连续地添加另外的量的洗涤相。如果期望对滞留物内的微粒进行另外的洗涤，则通常以与通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环期间移除渗透物的流率相同的流率添加洗涤相。如果相反期望滞留物内的微粒的浓缩，则在再循环时不添加洗涤相。洗涤相可具有与先前使用的溶剂萃取相相同的组成，或者可以是不同的溶剂组合物，如针对认为适宜于特定应用的分散相或连续相所描述的那些。在一些实施方案中，洗涤相为水。或者，除了另外的溶剂萃取相之外或替代另外的溶剂萃取相，还可在再循环期间用表面处理溶液任选地处理滞留物。

在本发明的另一个方面，可任选地在存在于储罐内时向含微粒的滞留物添加表面处理相。

在完成微粒溶剂移除和浓缩后，可例如通过洗涤和再浓缩或通过另外的配制步骤来进一步处理微粒。

本文还提供了用于如本文所述生产和处理微粒的***、***部件和装置。图2B呈现了用于根据本文所述的方法生产微粒的***4100的一个实施方案。在一些实施方案中，***结合了一个或多个图2B中所述的***元件，例如，在一些实施方案中，***包括与孔隙尺寸大于约1μm的厚壁中空纤维切向流过滤器串联的活塞流反应器。

因此，本文提供了一种用于生产和处理微粒的***和装置，其包括：a)适于接收和合并分散相与连续相以形成乳液的混合器；b)经由第一导管与混合器直接流体连通的活塞流反应器，所述活塞流反应器包括用于接收乳液的第一入口、邻近第一入口用于接收萃取相溶剂的第二入口和出口，其中所述活塞流反应器包括一个或多个能够混合乳液与溶剂萃取相以产生在液体分散体中的微粒的混合器；c)具有入口、邻近活塞流反应器的第一出口和在活塞流反应器的远端的第二出口的切向流深度过滤器，其中所述切向流深度过滤器入口经由第二导管与活塞流反应器的出口直接流体连通并能够接收液体分散体，其中所述切向流深度过滤器的第一出口能够移除渗透物，并且其中所述第二导管具有连接到活塞流反应器的第一入口和在第一入口的远端的第二入口；和d)能够从切向流深度过滤器接收滞留物的储罐，其中所述储罐具有经由第三导管与切向流深度过滤器的第二出口直接流体连通的第一入口、和第一出口，其中所述第一出口经由第四导管与第二导管的第二入口直接流体连通。

在本发明的另一个方面，本文提供了一种用于生产和处理微粒的装置，其包括：a)混合器；b)与混合器直接流体连通的活塞流反应器；c)与活塞流反应器直接流体连通的TWHFTFF；d)与TWHFTFF直接流体连通的储罐；和任选地e)在储罐与TWHFTFF之间的再循环回路。

看图2B，在一些实施方案中，***4100包括分散相储罐4210和连续相储罐4220。分散相储罐4210包括至少一个出口，并且能够混合一种或多种活性剂、一种或多种用于所述活性剂的溶剂、一种或多种聚合物和一种或多种用于所述聚合物的溶剂以形成分散相。同样，连续相储罐4220包括至少一个出口。分散相储罐经由导管4211与混合器4300流体连通。同样，连续相储罐经由导管4221与混合器4300流体连通。导管4211和4221可还分别包括过滤设备4212和4222以在各相进入到混合器4300中之前对各相灭菌。在一些实施方案中，过滤设备4212和4222为用来对各相灭菌的任何合适的过滤器，例如PVDF胶囊过滤器。

混合器4300可以是用于混合分散相与连续相以形成乳液或在液体分散体中的微粒的任何合适的混合器。在一些实施方案中，混合器4300为在线高剪切混合器。混合器4300接收分散相和连续相并将两相混合。在一些实施方案中，混合器4300包括至少一个出口以将所形成的乳液或在液体分散体中的微粒转移至活塞流反应器4400。所形成的乳液或含在液体分散体中的微粒从混合器4300经由导管4311转移至活塞流反应器4400。活塞流反应器4400包括用于接收所形成的乳液的入口4410和在入口4410的远端用于接收萃取相溶剂的一个或多个入口。看图2B，溶剂萃取相储罐4230经由导管4231向活塞流反应器入口4420转移溶剂萃取相。导管4231可还包括合适的灭菌过滤器4232，例如如前所述，以在溶剂萃取相进入活塞流反应器4400之前过滤溶剂萃取相。

取决于所用活塞流反应器的类型，活塞流反应器4400可包括一个或多个任选的混合器。图2C中示意了具有一个或多个另外的混合器的活塞流反应器4400的一个实施方案。看图2C，一个或多个另外的混合器可位于活塞流反应器内以进一步帮助混合乳液或在液体分散体中的微粒与溶剂萃取相。例如，在入口4420的远端布置混合器4421，从而允许乳液或在液体分散体中的微粒与溶剂萃取相的额外混合物。在某些实施方案中，可在混合器4421的远端布置另外的混合器，例如如由混合器4422和4423所示意。

活塞流反应器可包括另外的入口以接收溶剂萃取相。例如，如图2D中所示意，可在活塞流反应器4400中包括在入口4420的远端的另外的入口。例如，另外的溶剂萃取相储罐4235和4238可在初始溶剂萃取相入口4420的远端两个不同的位置处转移另外的溶剂萃取相，例如，分别经由导管4237和4240在入口4440和4450处。通过邻近混合器引入另外的溶剂萃取相入口，在添加溶剂萃取相后，随着其横穿活塞流反应器，溶剂萃取相可与液体分散体充分混合，从而提供额外的溶剂移除的发生。另外的溶剂萃取添加导管4237和4240可任选地分别含有合适的灭菌过滤器4236和4239，例如如前所述，以在溶剂萃取相进入活塞流反应器4400之前过滤溶剂萃取相。

在另一个实施方案中，活塞流反应器可包含经由一系列静态混合器直接流体连通的一系列活塞流反应器。例如，如图2E中所示意，活塞流反应器4400可替代地经由出口4461与静态混合器4301直接流体连通。所形成的微粒分散体可经由导管4312从静态混合器4301流出，经由入口4411去往第二活塞流反应器4401。活塞流反应器4401可经由出口4462与静态混合器4302直接流体连通。所形成的微粒分散体可经由导管4313从静态混合器4302流出，经由入口4412去往第三活塞流反应器4402。第三活塞流过滤器4402也具有出口4460，其与厚壁中空纤维切向流过滤器4500直接流体连通。

看图2B，活塞流反应器4400包括出口4460以从活塞流反应器4400向厚壁中空纤维切向流过滤器4500转移包括微粒的液体分散体。活塞流反应器4400经由导管4461与厚壁中空纤维切向流过滤器4500直接流体连通。导管4461包括连接到活塞流反应器出口4460的第一入口4462和第二入口4463。导管4461包括在厚壁中空纤维切向流过滤器入口4510处连接到厚壁中空纤维切向流过滤器4500的出口4464。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管4461从活塞流反应器4400转移并进入厚壁中空纤维切向流过滤器4500。厚壁中空纤维切向流过滤器包括邻近第二出口4530的第一出口4520。在进入到厚壁中空纤维切向流过滤器4500中后，渗透物和低于某阈值的微粒作为渗透物通过出口4520被移除。在一些实施方案中，渗透物经由导管4521转移至废物罐4540。或者，可将渗透物再循环。

如上所述，厚壁中空纤维切向流过滤器4500优选为过滤器孔隙尺寸在约1μm至100μm、更优选地约1μm至约10μm之间的厚壁中空纤维切向流过滤器。在某些实施方案中，厚壁中空纤维切向流过滤器包括孔隙尺寸为约4μm至8μm的过滤器。

***4100还包括经由导管4531连接到厚壁中空纤维切向流过滤器的储罐4600。滞留物在第二出口4530处离开厚壁中空纤维切向流过滤器4500并经由导管4531通过储罐入口4610转移到储罐4600。储罐4600包括出口4620和任选地一个或多个另外的入口。如图2B中所示意，储罐4600包括另外的入口4630以接收洗涤相、表面处理相或用于任何其他配制步骤的另外的组分。在一些实施方案中，洗涤相或表面处理相从溶剂萃取相储罐4610经由导管4611添加到储罐600。导管4611可还包括过滤器4612以在溶剂萃取相进入到储罐4600中之前对溶剂萃取相灭菌。储罐4600可包括混合设备以混合容留在罐中的包括微粒的液体分散体。

在另一个实施方案中，储罐4600可替代地包括两个另外的入口4630和4634，其允许或分开或同时地添加洗涤相和表面处理相。如图2F中所示意，溶剂萃取相从溶剂萃取相储罐4632经由导管4631添加到储罐4600，而表面处理相从表面处理相储罐4636经由导管4635添加到储罐4600。导管4631和4635可还分别包含过滤器4633和4637以在各相进入到储罐4600中之前对各相灭菌。或者，入口4630和4634中的任一个可用于添加任何其他配制步骤所需的另外的组分。

储罐4600经由导管4621与导管4461进一步流体连通。导管4621连接储罐出口4620与导管4461的第二入口4463。在包括微粒的液体分散体进入到储罐4600中后，经由导管4621与导管4463的直接流体连通允许液体分散体如上所述通过厚壁中空纤维切向流过滤器再循环。使用蠕动泵4622来允许悬浮液经由导管4621朝向厚壁中空纤维切向流过滤器返回。

微流控液滴发生器与活塞流反应器的组合

在一个替代的实施方案中，利用微流控液滴发生器来形成微粒。微流控液滴发生器将比常用的微粒形成方法产生显著较少的溶剂。微流控液滴发生器依赖于微流控并通常以大约10mL/分钟的流率泵送连续相和分散相，相比之下，高剪切在线混合器以高达2000mL/分钟的连续相流率运行。需要极少的量的溶剂意味着在过程的后期须移除的溶剂较少，从而减少步骤数，并且须从微粒萃取的溶剂较少，从而减少过程期间的药物损失。

此外，通过使用微流控液滴发生器，将产生形态、尺寸和药物分布恒定的高度单分散微粒，从而消除对过滤的需要。相应地，本发明提供了具有高的载药量水平和可控的药物释放曲线的一致微粒批次。

在一个替代的实施方案中，微流控液滴发生器还包含微混合通道。来自微流控液滴发生器中的典型通道的流动通常是极为层状的而可能不能单独提供足够的混合以产生导致微粒产生的所需乳液，如当使用高粘性溶剂液体时。另外，虽然简单的微流控液滴发生器提供非常均匀的液滴尺寸，但它们没有某些应用中可能需要的通量。在含有微混合通道的典型微流控液滴发生器中，当两个溶剂通道相遇时，将由层状溶剂混合产生初始较大的液滴(即，段塞(slug))。通过在微混合通道内产生湍流，该初始液滴将进一步分解成较小的液滴。与纯粹依赖于层流混合的微流控液滴发生器相比，这常常导致较低的粒度单分散性，但常常仍比从典型的宏观混合方法获得的粒度分布显著较好。

可使用多种方法来在微混合通道中产生湍流。在一些方面，经由被动混合技术来产生湍流以增加扩散。将促进被动混合的微混合通道通常具有允许增加两种溶剂之间的接触时间或接触面积的物理布置。被动微混合器的代表性实例包括使用层合(如楔形入口或90°旋转)、锯齿形通道(如椭圆形屏障)、3-D蛇形结构(如折叠结构、蠕变结构、堆叠胫骨结构、多重***、拉伸和重组流动、或不平衡的驱动力)、嵌入屏障(如SMX屏障或多向涡旋)、扭曲通道(如***和重组通道)或表面化学物质(如障碍物形状或T-/Y-混合器)的那些。在其他方面，使用主动混合技术来产生湍流。主动混合通常涉及外力的施加以促进扩散。可在微混合通道中使用的主动混合技术的代表性实例包括声学或超声技术(如声驱动的侧壁截留微气泡或由表面声波引起的声流)、介电泳技术(如基于Linked Twisted Map的混沌对流)、电动力学时间脉冲技术(如混沌电场或周期性电渗流动)、电流体动力学力技术、热致动技术、磁流体动力学流动技术和电动力学不稳定技术。微流控混合方法在Lee et al.“Microfluidic Mixing:a Review”International Journal of Molecular Sciences,2011,12(5):3263-87中有进一步描述，该文献通过全文引用并入本文。

在本发明的一个方面，本文提供了一种以连续过程生产载药微粒的方法，其包括：a)在微流控液滴发生器中连续地合并分散相与连续相以产生液滴，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述液滴直接进给到活塞流反应器中，其中在进入活塞流反应器后，使液滴与溶剂萃取相混合，其中在活塞流反应器中停留期间，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且液滴硬化而产生微粒；c)使微粒在活塞流反应器中暴露于表面处理溶液以产生经表面处理的微粒，d)将微粒悬浮液直接进给到稀释容器中，其中微粒被洗涤并稀释至目标充填浓度；和e)将经稀释的微粒悬浮液转移到被设计用于充填操作的装置中。

在一个替代的实施方案中，将活塞流反应器替换为连续搅拌罐反应器(CSTR)或批量容器。在又一个实施方案中，CSTR带夹套以维持大约2-8℃的温度。

在一些实施方案中，随着液体分散体横穿活塞流反应器，在一个或多个位置处向活塞流反应器中引入溶剂萃取相。在一些实施方案中，随着液体分散体横穿活塞流反应器，在一个或多个位置处引入表面处理溶液。

在一些实施方案中，利用一个或多个微流控液滴发生器来同时产生液滴，这些液滴被直接进给到活塞流反应器中。在一个替代的实施方案中，液滴被直接进给到经由导管连接到活塞流反应器的储罐中。

通过使用微流控液滴发生器，将一致地形成高度单分散液滴，从而消除对过滤步骤的需要并产生具有相同形状和尺寸的微粒批次。

通过使用活塞流式反应器，微粒与溶剂萃取相的初始停留时间可得到严格控制。通过由微流控液滴发生器提供的微粒形成方法以及在一些实施方案中随后通过在活塞流移除中将微粒暴露于进一步的萃取溶剂相而对溶剂的进一步稀释，可得到并维持期望的微粒药物洗脱特性。

在本发明的一个方面，本文提供了一种用于生产和处理微粒的***和装置，其包括：a)一个或多个适于接收和合并分散相与连续相以形成液滴的微流控液滴发生器；b)经由第一导管与流控液滴发生器直接流体连通的活塞流反应器，活塞流反应器包括(i)用于接收液滴的第一入口，(ii)邻近第一入口用于接收萃取相溶剂的第二入口，其中所述活塞流反应器包括一个或多个能够混合液滴与溶剂萃取相以产生在液体分散体中的微粒的混合器，(iii)邻近第二入口用于接收表面处理溶液的第三入口，(iv)邻近第三入口用于接收用于骤冷和洗涤表面处理过程的水的第四入口，和(v)出口；以及c)能够经由导管从活塞流反应器接收在液体分散体中的微粒的稀释容器，其中所述稀释容器具有用于接收稀释相的入口和用于将经稀释的微粒转移至被设计用于充填操作的出口。

在本发明的一个方面，本文提供了一种用于生产和处理微粒的装置，其包括：a)一个或多个微流控液滴发生器；b)活塞流反应器；和c)稀释容器。

在本发明的一个替代方面，本文提供了一种用于生产和处理微粒的装置，其包括：a)一个或多个微流控液滴发生器；b)连续搅拌罐反应器(CSTR)；和c)稀释容器。

如图3A中所示，提供了用于大规模生产载药微粒的方法5001。用于生产载药微粒的连续方法5001通常包括在微流控液滴发生器中合并分散相与连续相以形成在液体悬浮液中的液滴5002。微流控液滴发生器含有至少一个分散相进给通道和至少一个连续相进给通道并且所述通道相交于微通道处。在此相交点处形成微液滴。微流控液滴发生器允许产生高度单分散液滴。可操纵分散相和连续相的流率、压力和速度以产生不同尺寸的液滴。在一些实施方案中，一个或多个微流控液滴发生器同时产生在液体悬浮液中的液滴，并且在液体悬浮液中的液滴汇合在连接到活塞流反应器的导管上。

分散相和连续相可在单独的容纳容器中获得并然后使用微流控液滴发生器合并以形成微粒，微流控液滴发生器例如为Dolomite

高通量液滴***；Micronit开发的聚焦流动液滴发生器或T-形液滴发生器；或Elveflow微流控液滴发生器。用于混合分散相与连续相的合适的微流控液滴发生器是本领域已知的。在进入微流控液滴发生器之前，可使连续相和分散相穿过灭菌的过滤器，例如通过使用PVDF胶囊过滤器。

分散相与连续相的比率有利地且容易地通过控制进入到微流控液滴发生器中的分散相和连续相的流率和压力来控制，该比率会影响凝固速率、活性剂负载、从分散相移除溶剂的效率及最终产品的孔隙率。连续相与分散相的实际比率将取决于期望的产物、聚合物、药物、溶剂等，并可由本领域普通技术人员凭经验确定。例如，分散相和连续相的流率通常在约1.0mL/min至约20.0μL/min的范围内。在一些实施方案中，分散相的流率为约0.5mL至约2.0mL/min、约1.0mL至约1.75mL/min、或约1.25mL/min至约1.5mL/min。在一些实施方案中，连续相为约4.0mL/min至约20mL/min、约6mL/min至约18mL/min、约8mL/min至约16mL/min、或约10mL/min至约14mL/min。在一些实施方案中，连续相以约2:1的比率添加。在一些实施方案中，连续相以约1.0mL/min的流率添加而分散相以约0.5mL/min的流率添加。在一些实施方案中，连续相以约1mL/min的流率添加而分散相以约2mL/min的流率添加。

再次看图3A，在一些实施方案中，分散相和连续相被连续地进给到微流控液滴发生器中以形成在液体悬浮液中的液滴5002，该液体悬浮液被连续地转移至活塞流反应器5003。活塞流反应器，也被称为连续管式反应器或平推流反应器，是本领域已知的并在圆柱形几何形状的连续流动***中提供材料的相互作用。活塞流反应器的使用允许管中所有流体元素具有相同的停留时间。活塞流反应器的停留时间至少足以硬化颗粒。在一些实施方案中，微粒的停留时间为大约10分钟、大约15分钟、大约30分钟、大约45分钟或大约60分钟。如活塞流中所存在的完全径向混合将消除反应物的质量梯度并允许反应物之间的即时接触，这常常导致更快的反应时间和更受控的条件。另外，完全径向混合允许固体沿反应器的管均匀分散和输送，从而提供更均匀的微粒尺寸形成。

在一些实施方案中，活塞流直径小于或等于大约0.5英寸。在一些实施方案中，活塞流直径小于或等于大约0.25英寸。在一些实施方案中，活塞流长度大约小于30米、小于20米、小于15米、小于10米、小于5米、或大约小于1米。在一些实施方案中，活塞流长度大约小于1000mm、小于750mm、大约小于500mm、小于250mm、或小于100mm。

在一些实施方案中，活塞流反应器在圆筒内含有一个或多个装置，例如提供额外混合的混合器。例如，StaMixCo已开发出一种静态混合器***，该***允许通过用沿管子的一系列静态网格诱导径向混合来实现活塞流。

在一些实施方案中，活塞流反应器为连续振荡折流板反应器(COBR)。通常，连续振荡折流板反应器由装配有等间隔折流板的管子组成，所述等间隔折流板横向于振荡流呈现。折流板会破坏管壁处的边界层，而振荡则通过形成漩涡而改善混合。通过沿管子引入一系列等间隔折流板，当沿管子推动液体时会产生涡流，从而实现充分的径向混合。

在一个替代的实施方案中，使用连续搅拌罐反应器或批量反应器而不是活塞流反应器来进行溶剂萃取和/或表面处理。

再次看图3A，5002中形成的在液体悬浮液中的微粒被连续地转移至活塞流反应器5003，在其中其与溶剂萃取相和表面处理溶液混合5004。在一些实施方案中，微粒暴露于溶剂萃取相达大约1至10分钟、2至8分钟、或3至5分钟。在一些实施方案中，溶剂萃取相包含单一溶剂以萃取用来配制分散相的一种或多种溶剂。在一些实施方案中，溶剂萃取相可包含两种或更多种共溶剂以萃取用来配制分散相的一种或多种溶剂。在萃取过程期间可使用不同的聚合物非溶剂(即，萃取相)、溶剂与聚合物非溶剂的混合物和/或用于表面改性/缀合的反应物以产生不同的萃取速率、微粒形态、表面改性和结晶药物和/或聚合物的多晶型物。在一个方面，溶剂萃取相包含水或聚乙烯醇溶液。在一些实施方案中，溶剂萃取相主要或基本上包含水。

在混合溶剂萃取相后，来自分散相的溶剂即被萃取到溶剂萃取相中并且微粒在液体分散体中形成。随着液体分散体横穿活塞流反应器，其横向和连续混合将进一步有助于连续的溶剂移除和微粒硬化。通过使用活塞流反应器，可严格地控制微粒在液体分散体中的停留时间，从而允许微粒的一致生产。

在一些实施方案中，在初始添加的远端向活塞流反应器中添加一个或多个进一步的溶剂萃取相。引入另外的溶剂萃取相可进一步有助于溶剂萃取，从而在液体分散体从活塞流反应器离开之前产生完全萃取。

通过使用活塞流反应器，可严格地控制微粒在溶剂萃取相中的停留时间，从而允许微粒的一致生产。

随着乳液被进给到活塞流反应器中5003，向活塞流反应器中引入溶剂萃取相5004并且液滴首先与溶剂萃取相混合，其中在混合后，液滴凝固成微粒。然后使所得微粒暴露于表面处理溶液。在混合后，微粒得到表面处理。

在含有微粒的液体分散体横穿活塞流反应器后，液体分散体离开活塞流反应器并被直接进给到骤冷和稀释容器中5005。

通过与活塞流反应器串联地组合微流控液滴发生器，将产生具有一致形态和API分布的高度单分散微粒，这是高效的并消除了对过滤步骤的需要。

再次看图3A，在含有微粒的液体分散体进入到稀释容器中后，微粒的悬浮液被稀释至目标充填浓度并转移至储罐5006。

在完成微粒溶剂移除和浓缩后，可例如通过洗涤和再浓缩来进一步处理微粒。

本文还提供了一种用于如本文所述生产和处理微粒的***和装置。图3B呈现了用于根据本文所述的方法生产微粒的***5100的一个实施方案。在一些实施方案中，***结合了一个或多个图3B中所述的***元件，例如，在一些实施方案中，***包括微流控液滴发生器，所述微流控液滴发生器具有与活塞流反应器串联的T-接合点。

看图3B，在一些实施方案中，***5100包括分散相储罐5210和连续相储罐5220。分散相储罐5210包括至少一个出口并且能够混合一种或多种活性剂、一种或多种用于所述活性剂的溶剂、一种或多种聚合物和一种或多种用于所述聚合物的溶剂以形成分散相。同样，连续相储罐5220包括至少一个出口。分散相储罐5210经由导管5211与微流控液滴发生器5200流体连通。同样，连续相储罐5220经由导管5212与微流控液滴发生器5200流体连通。导管5211和5212可还包括过滤设备(分别为5222和5233)以在各相进入到微流控液滴发生器5200中之前对各相灭菌。在一些实施方案中，过滤设备为用来对各相灭菌的任何合适的过滤器，例如PVDF胶囊过滤器。

微流控液滴发生器5200可以是用于混合分散相与连续相以形成在液体分散体中的液滴的任何合适的微流控液滴产生器。在一些实施方案中，微流控液滴发生器5200具有T-接合点微通道5230，带有分散相进给通道5214和连续相进给通道5215，如图3C中所示。在此实施方案中，分散相进给端口5213布置为使得分散相进给端口5213与微通道5230交叉。

在一些实施方案中，微流控液滴发生器具有4-分叉接合点微通道5240，带有两个分散相进给通道(5216和5217)和一个连续相进给通道5218，如图3D中所示。在此实施方案中，分散相进给端口5219和5241布置为使得分散相进给端口5219和5241与微通道5240交叉。

在一些实施方案中，一个或多个微流控液滴发生器或微流控液滴发生器组经由导管5311连接到活塞流反应器，如图3E中所示。在此实施方案中，连续相储罐5220和分散相储罐5210经由导管5211和5212与微流控液滴发生器5200连通。第二微流控液滴发生器5201也经由导管5261连接到连续相储罐5260并经由导管5251连接到分散相储罐5250。导管5251和5261可还包括过滤设备(分别为5252和5262)以在各相进入到微流控液滴发生器5201中之前对各相灭菌。液滴经由微通道5230在微流控液滴发生器5200中产生并且液滴经由微通道5231在微流控液滴发生器5201中产生。微通道5230连接到导管5235并且微通道5231连接到导管5236。导管5235和5236汇合于一个点5237并且汇合处5237连接到导管5311。

再次看图3B，所形成的乳液或含在液体分散体中的微粒从微流控液滴发生器5200经由导管5311转移至活塞流反应器5400。活塞流反应器5400包括用于接收所形成的在液体分散体中的液滴或微粒的入口5410，和一个或多个在入口5410的远端用于接收溶剂萃取相的入口。看图3F，溶剂萃取相储罐5425经由导管5426向活塞流反应器入口5420转移溶剂萃取相。导管5426可还包括合适的灭菌过滤器5430，例如如前所述，以在溶剂萃取相进入活塞流反应器5400之前过滤溶剂萃取相。活塞流反应器还在入口5420的下游包括另外的入口5440以接收表面处理溶液。表面处理储罐5470经由导管5441向活塞流反应器入口5420转移表面处理溶液。导管5441可还包括合适的灭菌过滤器5471，例如如前所述，以在溶剂萃取相进入活塞流反应器5400之前过滤溶剂萃取相。在一些实施方案中，活塞流反应器含有包裹在活塞流反应器周围的夹套部分，该夹套部分含有允许冷却液体在活塞流反应器周围循环的入口和出口。这允许保持温度，例如2-8℃的温度。在一些实施方案中，活塞流反应器为NiTech的D15 LITE或STANDARD，其中直管或弯管带夹套以保持恒定的温度。

取决于所用活塞流反应器的类型，活塞流反应器5400可包括一个或多个任选的混合器。图3F中示意了具有一个或多个另外的混合器的活塞流反应器5400的一个实施方案。看图3F，一个或多个另外的混合器可位于活塞流反应器内以进一步帮助将乳液或在液体分散体中的微粒与表面处理溶液混合。例如，在入口5420的远端布置混合器5421，从而允许乳液或在液体分散体中的微粒与溶剂萃取相的额外混合物。在某些实施方案中，可在混合器5421的远端布置另外的混合器，例如如由混合器5422和5423所示意。

活塞流反应器可包括另外的入口以接收表面处理溶液。例如，如图3G中所示意，可在活塞流反应器5400中包括在入口5440的近端的另外的入口。例如，表面处理储罐5480可在初始溶剂萃取相入口5440的近端的一个或多个位置、例如在入口5450处经由导管5451转移另外的表面处理溶液。可采用另外的位置来添加表面处理溶液。

在另一个实施方案中，活塞流反应器可包含经由一系列静态混合器直接流体连通的一系列活塞流反应器。例如，如图3H中所示意，活塞流反应器5401可经由出口5435与静态混合器5403直接流体连通。所形成的微粒分散体可经由导管5404从静态混合器5403流出，经由入口5411去往第二活塞流反应器5406。第二活塞流反应器5406可经由出口5436与第二静态混合器5405直接流体连通。所形成的微粒分散体可经由导管5407从静态混合器5405流出，经由入口5412去往第三活塞流反应器5408。第三活塞流过滤器5408经由导管5413与稀释容器5500直接流体连通。

在一个替代的实施方案中，微粒从微流控液滴发生器直接转移至连续搅拌罐反应器(CSTR)或批量反应器。

看图3B，活塞流反应器5400包括出口5460以从活塞流反应器5400向稀释容器3500转移包括微粒的液体分散体。活塞流反应器5400经由导管5461与稀释容器5500直接流体连通。导管5461包括连接到活塞流反应器出口5460的第一入口5462。在处理期间，包括微粒的液体分散体经由导管5461从活塞流反应器5400转移并进入稀释容器5500。

在一些实施方案中，稀释容器5500包括另外的入口5530和5550以接收另外的表面处理溶液和/或稀释相。例如，如图3I中所示意，另外的表面处理溶液从表面处理储罐5520经由导管5511添加到稀释容器5500。导管5511可还包含过滤器5512以在溶剂萃取相进入到稀释容器5500中之前对溶剂萃取相灭菌。如图3I中进一步所示意，从稀释相储罐5560经由导管5562向储罐5500添加另外的稀释相。导管5562可还包含过滤器5561以在稀释相进入到稀释容器5500中之前对稀释相灭菌。

稀释容器5500可包括混合设备以混合容留在罐中的包括微粒的液体分散体。稀释容器5500还包括出口5540以从稀释容器向被设计用于充填操作的装置中转移已被稀释至适宜的充填浓度的微粒悬浮液。

微流控液滴发生器与离心机的组合

在本发明的另一个方面，将平行离心机组或连续液体离心机与微流控液滴发生器结合使用。在此实施方案中，以连续过程生产载药微粒的方法包括：a)在微流控液滴发生器中连续地合并分散相与连续相以产生液滴，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述液滴直接进给到活塞流反应器中，其中在进入活塞流反应器后，使液滴与溶剂萃取相混合，其中在活塞流反应器中停留期间，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且液滴硬化而产生微粒；c)使微粒在活塞流反应器中暴露于表面处理溶液以产生经表面处理的微粒，d)将微粒悬浮液直接进给到经由反应器容器的出口与连续液体离心机或平行离心机组相连的反应器容器，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和e)将所述浓缩浆料转移到被设计用于洗涤和充填操作的装置中。

看图3J，稀释容器5500经由导管5803直接连接到离心机5800并且微粒经由离心被进一步处理。含微粒的液体分散体从稀释容器5550经由导管5803转移至离心机5800。导管5803包括连接到稀释容器5500的出口5540和连接到离心机5800的出口5802。离心机包括邻近第二出口5807的第一出口5804。在进入到离心机中后，通过出口5804移除上清液。在一些实施方案中，上清液通过出口5804转移到废物罐5806。离心机5800经由导管5813与稀释容器5500进一步流体连通。在离心后，经由导管5813与稀释容器5500的直接流体连接允许液体分散体通过稀释容器和离心机再循环。使用蠕动泵5814来允许悬浮液经由导管5813朝向稀释容器返回。

浓缩浆料然后经由导管5808被转移至储罐5811以进一步处理。

在本发明的一个替代方面，与微流控液滴发生器结合使用厚壁中空纤维切向流过滤(TWHFTFF)。在此实施方案中，以连续过程生产载药微粒的方法包括：a)在微流控液滴发生器中连续地合并分散相与连续相以产生液滴，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；b)将所述液滴直接进给到活塞流反应器中，其中在进入活塞流反应器后，使液滴与溶剂萃取相混合，其中在活塞流反应器中停留期间，一部分溶剂被萃取到萃取相中并且液滴硬化而产生微粒；c)使微粒在活塞流反应器中暴露于表面处理溶液以产生经表面处理的微粒，d)将液体分散体直接进给到经由反应器容器的出口与厚壁中空纤维切向流过滤器(TWHFTFF)相连的反应器容器，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和e)将所述浓缩浆料转移到被设计用于洗涤和充填操作的装置中。

在一种替代的方法中，步骤(d)的液体分散体被进给到与中空纤维(HFF)相连的反应器容器。

待递送的治疗活性剂

根据本文公开的方法制备的微粒可包含有效量的治疗活性剂，所述治疗活性剂可用来治疗受试者(通常是人或动物，例如哺乳动物)中的任何选定疾病或病症。在一个实施方案中，受试者为人。在一个实施方案中，活性剂可用于治疗眼部疾病或病症。

可用根据所公开的方法制备的微粒治疗的眼部疾病的非限制性实例包括但不限于青光眼、与眼内压(IOP)的升高有关的病症或异常、由一氧化氮合酶(NOS)介导的病症、需要神经保护如以再生/修复视神经的病症、变应性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、与年龄相关的干性或湿性黄斑变性(AMD)、地图样萎缩(geographic atrophy)或糖尿病性视网膜病、或者炎性或自身免疫性病症。

将这些微粒施用于眼睛的方法的非限制性实例包括玻璃体内、基质内、前房内、眼球筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下、结膜、结膜下、巩膜上、近巩膜后、角膜周和泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障。

在一个替代的实施方案中，微粒可全身、局部、肠胃外、皮下、颊或舌下递送。

在一个实施方案中，微粒可用于治疗异常的细胞增殖，包括肿瘤、癌症、自身免疫疾病或炎性疾病。

活性剂可以药学上可接受的盐的形式提供。当通过制备其无机或有机的无毒酸或碱加成盐来修饰治疗活性化合物时，将形成“药学上可接受的盐”。可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成盐。通常，可通过使化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来制备这样的盐。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，典型的是非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH₂)_n-COOH(其中n为0-4)等制备的盐。另外的合适的盐的清单可见于例如Remington's PharmaceuticalSciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。

在一个实施方案中，活性剂呈前药的形式。前药的实例在转让给Graybug VisionInc.的美国申请US 2018-0036416和PCT申请WO 2018/175922中有公开并通过引用特别并入本文。例如，如本文所述的活性剂可包括例如可在体内水解形成活性β-阻滞剂噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔或倍他洛尔的前药。如本文所述，化合物可包括例如可在体内水解形成布林唑胺、多佐胺、乙酰唑胺或甲醋唑胺的前药。

在一个实施方案中，本发明的微粒可包含活性剂，例如β-肾上腺素能拮抗剂、***素类似物、肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、拟交感神经药、双重抗-VEGF/抗-PDGF治疗剂或双重亮氨酸拉链激酶(DLK)抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的微粒可包含用于治疗糖尿病性视网膜病的活性剂。

髓袢利尿剂的实例包括速尿、布美他尼、吡咯他尼、依他尼酸、乙氧唑啉和奥唑林酮。

β-肾上腺素能拮抗剂的实例包括但不限于噻吗洛尔

左布诺洛尔

卡替洛尔

倍他洛尔(Betoptic)和美替洛尔

***素类似物的实例包括但不限于拉坦前列素

曲伏前列素

比马前列素

和他氟前列素(Zioptan^TM)。

肾上腺素能激动剂的实例包括但不限于溴莫尼定

肾上腺素、地匹福林

和安普尼定

碳酸酐酶抑制剂的实例包括但不限于多佐胺

布林唑胺

乙酰唑胺

和甲醋唑胺

酪氨酸激酶抑制剂的实例包括替索西尼(Tivosinib)、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、塞马西尼、瓦他拉尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼、达沙替尼、尼洛替尼、克唑替尼、鲁索替尼、凡德他尼、维莫非尼、博苏替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、维莫德吉和普纳替尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂选自替索西尼、伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂选自拉帕替尼、卡奈替尼、塞马西尼和瓦他拉尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼和达沙替尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂选自尼洛替尼、克唑替尼、鲁索替尼、凡德他尼和维莫非尼。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂选自博苏替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、维莫德吉和普纳替尼。

拟副交感神经药的实例包括但不限于毛果芸香碱。

DLK抑制剂包括但不限于克唑替尼、KW-2449和陶扎色替，参见下面的结构。

用来治疗糖尿病性视网膜病的药物包括但不限于兰尼单抗

在一个实施方案中，双重抗-VEGF/抗-PDGF治疗剂为舒尼替尼。

在一个实施方案中，双重抗-VEGF/抗-PDGF治疗剂为舒尼替尼苹果酸盐

在一个实施方案中，活性剂为Syk抑制剂，例如赛度替尼(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-羧酰胺)、恩替普替尼(entospletinib)(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福坦替尼([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二氢盐)、福坦替尼二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺HCl)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)、伊马替尼(Gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、十字孢碱、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对-甲苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺)、PP2(1-(叔-丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间-甲苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-羧酰胺盐酸盐)、R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))二酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、YM193306(Singh et al.Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(Singh et al.Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、化合物D(Singh et al.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、PRT060318(Singh etal.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、木犀草素(Singh et al.Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、芹菜素(Singh et al.Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、槲皮素(Singh et al.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、非瑟酮(Singh etal.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、杨梅素(Singh et al.Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、桑色素(Singh et al.Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)。

在一个实施方案中，治疗剂为MEK抑制剂。用于本发明中的MEK抑制剂是熟知的，并包括例如曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-羧酰胺)、匹马赛替尼(pimasertib)/AS703026/MSC 1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)、瑞美替尼/BAY869766/RDEAl 19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)、、或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-羧酰胺)、U0126-EtOH、PD184352(CI-1040)、GDC-0623、BI-847325、考比替尼、PD98059、BIX 02189、BIX 02188、比美替尼、SL-327、TAK-733、PD318088以及如下所述的其他MEK抑制剂。

在一个实施方案中，治疗剂为Raf抑制剂。用于本发明中的Raf抑制剂是熟知的，并包括例如维莫非尼(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺；4-甲基苯磺酸盐)、AZ628(3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-溴代二碱(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]吖庚因-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)、索拉非尼N-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶羧酰胺1-氧化物)、PLX-4720、达拉非尼(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265、AZ 628、SB590885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496、LY3009120和GX818(康奈非尼)。

在某些方面，治疗剂为抗炎剂、化学治疗剂、放射治疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。

在一个实施方案中，化学治疗剂选自但不限于甲磺酸伊马替尼

达沙替尼

尼洛替尼

博苏替尼

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗-DM1、帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼

吉非替尼

厄洛替尼

西妥昔单抗

帕尼单抗

凡德他尼

维莫非尼

伏立诺他

罗米地辛

贝沙罗汀

阿利维A酸

维A酸

卡非佐米(KyprolisTM)、普拉曲沙

贝伐珠单抗

Ziv-阿柏西普

索拉非尼

舒尼替尼

帕唑帕尼

瑞戈非尼

和卡博替尼(CometriqTM)。

另外的化学治疗剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称细胞毒素或细胞毒性剂，其包括任何对细胞活力有害的试剂)和脂质体或其他含有化学治疗化合物的囊泡。一般的抗癌药物包括：长春新碱

或脂质体长春新碱

柔红比星(柔红霉素或

)或阿霉素

阿糖胞苷(胞嘧啶***糖苷、ara-C或

)、L-天冬酰胺酶

或PEG-L-天冬酰胺酶(培加帕酶或

)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷

6-巯基嘌呤(6-MP或

)、甲氨蝶呤、环磷酰胺

***、***(Decadron)、伊马替尼

达沙替尼

尼洛替尼

博苏替尼

和普纳替尼(Iclusig^TM)。另外的合适的化学治疗剂的实例包括但不限于1-去氢睾酮、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟氨酸、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷基化剂、别嘌醇钠、六甲蜜胺、阿米福汀、阿那曲唑、安曲霉素(AMC))、抗有丝***剂、顺式-二氯二胺合铂(II)(DDP)顺铂)、二氨二氯合铂、蒽环类、抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、BCG live(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、甲酰四氢叶酸钙、卡奇霉素、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙碱、结合***、环磷酰胺、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、环磷氮芥、氮烯唑胺、更生霉素、更生霉素(以前的放线菌素)、柔红霉素HCL、枸橼酸柔红霉素、地尼白介素、右丙亚胺、二溴甘露醇、二羟基蒽二酮、多西紫杉醇、甲磺酸多拉司琼、阿霉素HCL、屈***酚、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、依米丁、伊泊汀-α、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、酯化***、***、磷雌氮芥、溴化乙锭、乙炔***、依膦、依托泊苷嗜橙菌因子、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、吉西他滨HCL、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、格拉司琼HCL、羟基脲、去甲氧基柔红霉素HCL、异环磷酰胺、干扰素α-2b、伊立替康HCL、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑HCL、利多卡因、洛莫司汀、美登素、氮芥HCL、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑HCL、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、***、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、昂丹司琼HCL、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二钠、喷司他丁、毛果芸香碱HCL、普利霉素、带有卡莫司汀植入剂的聚苯丙生20、卟吩姆钠、普鲁卡因、甲基苄肼HCL、***、利妥昔单抗、沙莫司亭、链脲佐菌素、他莫西芬、紫杉醇(taxol)、替尼泊苷、替诺泊苷、睾内酯、丁卡因、硫柳汞、硫鸟嘌呤、噻替派、托泊替康HCL、枸橼酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维A酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。

另外的治疗剂可包括贝伐珠单抗、苏替尼(sutinib)、索拉非尼、2-甲氧基***或2ME2、芬那酯(finasunate)、瓦他拉尼、凡德他尼、阿柏西普、伏洛昔单抗、伊瑞西珠(MEDI-522)、西仑吉肽、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多韦替尼、芬妥木单抗、阿塞西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白介素、塔西单抗、托珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、鲁卡木单抗(lucatumumab)、达西妥珠单抗、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、马里佐米(marizomib)、坦螺旋霉素、甲磺酸噻喹努佛、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、硫酸茚地那韦、贝利司他、帕比司他、马帕木单抗、来沙木单抗、杜拉乐明、ABT-737、奥利默森、利提肽(plitidepsin)、他匹莫德、P276-00、恩扎妥林、替吡法尼、哌立福辛、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来考昔、巴多昔芬、AZD4547、利洛单抗(rilotumumab)、奥沙利铂(Eloxatin)、PD0332991(帕博西尼)、利博西林(LEE011),阿贝马西比(amebaciclib)(LY2835219)、HDM201、氟维司群(Faslodex)、依西美坦(Aromasin)、PIM447、鲁索替尼(INC424)、BGJ398、耐昔妥珠单抗、培美曲塞(Alimta)和雷莫芦单抗(IMC-1121B)。

在本发明的一个方面，使用免疫抑制剂，优选选自钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素A

FK506(他克莫司)、吡美莫司；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司

依维莫司

替西罗莫司、佐他莫司、biolimus-7、biolimus-9、拉帕洛(rapalog)，例如ridaforolimus、硫唑嘌呤、campath 1H；S1P受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物、抗-IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如钠盐)或其前药，例如吗替麦考酚酯

OKT3(ORTHOCLONE

)、***、

布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特

CTLAI-Ig、抗-CD25、抗-IL2R、巴利昔单抗

达克珠单抗

米佐滨(mizorbine)、甲氨蝶呤、***、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司、

)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex以

出售)、阿达木单抗

英夫利昔单抗

抗-LFA-1抗体、那他珠单抗

恩莫单抗、加维莫单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西普利单抗、阿来法塞依法利珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可、磷酸可待因、扑炎痛、芬布芬、甲氧基甲基萘乙酸、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。

可生物降解的聚合物

微粒可包括一种或多种可生物降解的聚合物或共聚物。所述聚合物应是生物相容的，使得它们可在没有不可接受的副作用的情况下施用于患者。可生物降解的聚合物是本领域技术人员熟知的并且是大量文献和专利的主题。可选择可生物降解的聚合物或聚合物的组合以提供微粒的目标特性，包括疏水性和亲水性的适当混合、体内半衰期和降解动力学、与待递送的治疗剂的相容性、在注射部位处的适当行为等。

例如，本领域技术人员应理解，通过由多种具有不同的疏水、亲水和可生物降解特性比率的聚合物制造微粒，可针对目标用途设计微粒的性质。作为示意，由90％的PLGA和10％的PEG制造的微粒比由95％的PLGA和5％的PEG制造的微粒更亲水。此外，用较高含量的较不易生物降解的聚合物制造的微粒通常降解得更慢。这种灵活性使得可以将本发明的微粒定制为期望的溶解度水平、药物释放速率和降解速率。

可用于生产微粒的聚合物是本领域公知的，例如如美国专利号4,818,542、4,767,628、3,773,919、3,755,558和5,407,609中所述，这些专利通过引用并入本文。分散相中的聚合物浓度将为约5至约40％，还更优选约8至约30％。聚合物的非限制性实例包括聚酯、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯、聚二噁烷酮、聚羟基戊酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸盐、聚磷酸酯、聚二噁烷酮、聚磷酸酯、聚磷酸盐、聚膦酸酯、聚磷酸盐、聚羟基链烷酸酯、聚碳酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原碳酸酯、聚酯酰胺、聚酰胺、多胺、多肽、聚氨酯、聚亚烷基烷基化物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚羟基脂肪酸、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚缩酮、聚醚酯、聚醚、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、多肽、多糖或聚乙烯基吡咯烷酮。其他不可生物降解但耐用的聚合物包括但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯等。同样，其他合适的不可生物降解的聚合物包括但不限于有机硅和聚氨酯。

在特别的实施方案中，聚合物可以是聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)或含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚(二噁烷酮)、聚(亚烷基烷基化物)、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、可生物降解的聚氨酯、聚(氨基酸)、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩醛、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(马来酸)以及它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。

可用的生物相容性聚合物为包含乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、己内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、二噁烷酮、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷的一个或多个残基或它们的组合的那些。在又一个方面，可用的生物相容性聚合物为包含丙交酯、乙交酯、己内酯的一个或多个残基或它们的组合的那些。可生物降解的聚合物还可包含一个或多个亲水或水溶性聚合物的嵌段与一个或多个另一生物相容性或可生物降解的聚合物的嵌段的组合，其中所述亲水或水溶性聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，所述另一生物相容性或可生物降解的聚合物包含丙交酯、乙交酯、己内酯或其组合。

在具体的方面，可生物降解的聚合物可包含一个或多个丙交酯残基。为此，聚合物可包含任何丙交酯残基，包括丙交酯的所有外消旋和立体特异性形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯或其混合物。可用的包含丙交酯的聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)；聚(丙交酯-共-乙交酯)，包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)和聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；或它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可通过丙交酯和乙交酯单体的开环熔融聚合而方便地制备。另外，外消旋的DL-丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物是可商购获得的。与DL-聚合物相比，L-聚合物结晶度更高且再吸收更慢。除了包含乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物外，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物也是可商购获得的。丙交酯或乙交酯的均聚物也可商购获得。在一些实施方案中，聚合物为聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。

当可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯)或聚(乙交酯)时，聚合物中丙交酯和乙交酯的量可改变，例如可生物降解的聚合物可以是聚(丙交酯)、95:5的聚(丙交酯-共-乙交酯)、85:15的聚(丙交酯-共-乙交酯)、75:25的聚(丙交酯-共-乙交酯)、65:35的聚(丙交酯-共-乙交酯)、或50:50的聚(丙交酯-共-乙交酯)，其中所述比率为摩尔比率。

聚合物可以是聚(己内酯)或聚(丙交酯-共-己内酯)。在一个方面，聚合物可以是聚(丙交酯-己内酯)，在各个方面，其可以是95:5的聚(丙交酯-共-己内酯)、85:15的聚(丙交酯-共-己内酯)、75:25的聚(丙交酯-共-己内酯)、65:35的聚(丙交酯-共-己内酯)或50:50的聚(丙交酯-共-己内酯)，其中所述比率为摩尔比率。

在一些实施方案中，微粒包含约至少90％的疏水性聚合物和约不超过10％的亲水性聚合物。疏水性聚合物的实例包括聚酯如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚D,L-乳酸(PDLLA)；聚己内酯；聚酸酐，如聚癸二酸酐、聚(马来酸酐)；以及它们的共聚物。亲水性聚合物的实例包括聚(亚烷基二醇)如聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)和聚(乙二醇)胺；多糖；聚(乙烯醇)(PVA)；聚吡咯烷酮；聚丙烯酰胺(PAM)；聚乙烯亚胺(PEI)；聚(丙烯酸)；聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)；或它们的共聚物。

在一些实施方案中，微粒包含约至少85％的疏水性聚合物和至多15％的亲水性聚合物。

在一些实施方案中，微粒包含约至少80％的疏水性聚合物和至多20％的亲水性聚合物。

在一些实施方案中，微粒包含PLA。在一些实施方案中，PLA是酸封端的。在一些实施方案中，PLA是酯封端的。

在一些实施方案中，微粒包含PLA和PLGA-PEG。

在一些实施方案中，微粒包含PLA和PLGA-PEG及PVA。

在一些实施方案中，微粒包含PLA、PLGA和PLGA-PEG。

在一些实施方案中，微粒包含PLA、PLGA和PLGA-PEG及PVA。

在一些实施方案中，微粒包含PLGA。

在一些实施方案中，微粒包含PLGA与PEG的共聚物。

在一些实施方案中，微粒包含PLA与PEG的共聚物。

在一些实施方案中，微粒包含PLGA和PLGA-PEG以及它们的组合。

在一些实施方案中，微粒包含PLA和PLA-PEG。

在一些实施方案中，微粒包含PVA。

在一些实施方案中，微粒包含PLGA、PLGA-PEG、PVA或它们的组合。

在一些实施方案中，微粒包含生物相容性聚合物PLA、PLA-PEG、PVA或它们的组合。

应理解，可使用前述可生物降解的聚合物的任何组合，包括但不限于其共聚物、其混合物或其共混物。同样，应理解，在公开可生物降解的聚合物的残基时，也认为公开了包含所公开的残基的任何合适的聚合物、共聚物、混合物或共混物。为此，当单独地(即，不与另一者组合地)公开多个残基时，应理解可使用各个残基的任何组合。

可用于生产根据本发明的微粒的可商购获得的聚合物的非限制性实例包括Boeringer Inglehiem生产的名称为R 202H、RG 502、RG 502H、RG 503、RG 503H、RG 752、RG752H、RG 756以及其它的合适聚合物。LH-RH微粒具有R202H、RG752H或RG503H ResomerRG752H、Purasorb PDL 02A、Purasorb PDL 02、Purasorb PDL 04、Purasorb PDL 04A、Purasorb PDL 05、Purasorb PDL 05A、Purasorb PDL 20、Purasorb PDL 20A、Purasorb PG20、Purasorb PDLG 5004、Purasorb PDLG 5002、Purasorb PDLG 7502、Purasorb PDLG5004A、Purasorb PDLG 5002A、Resomer RG755S、Resomer RG503、Resomer RG502、ResomerRG503H、Resomer RG502H、Resomer RG752、Resomer 7525DLG 4A 75:25聚合物或它们的任何组合。

选择优选聚合物的一个考虑因素是该聚合物的亲水性/疏水性。聚合物和活性剂都可以是疏水性的或亲水性的。在可能的情况下，希望选择与亲水性活性剂一起使用亲水性聚合物而与疏水性活性剂一起使用疏水性聚合物。

连续相和分散相溶剂

用于活性剂的溶剂将随活性剂的性质而异。可用于分散相中以溶解活性剂的典型溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、氯乙烯、四氯化碳、氯仿、低级烷基醚如二***和甲基乙基醚、己烷、环己烷、苯、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、乙酸或它们的混合物。另外，所述方法中可使用酸如冰醋酸、乳酸或脂肪酸或丙烯酸来帮助改善活性剂在聚合物中的溶解性和包封性。鉴于本公开，为给定体系选择合适的溶剂将在本领域的技术范围内。

连续相可包含聚合物基本上不溶于其中的任何液体。合适的液体可包括例如水、甲醇、乙醇、丙醇(例如，1-丙醇、2-丙醇)、丁醇(例如，1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇)、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和高级醇；二***、甲基叔丁基醚、二甲醚、二丁醚；简单的烃，包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷、环辛烷和高级烃。如果需要，可使用液体的混合物。

连续相可以是水，任选地具有一种或多种表面活性剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇(例如，1-丙醇、2-丙醇)、丁醇(例如，1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇)、异丙醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80。表面活性剂如醇将降低接收液滴的第二液体的表面张力，这将减少液滴在撞击第二液体时的变形，从而降低非球形液滴形成的可能性。在从液滴快速萃取溶剂时，这尤其重要。如果连续相包含水和一种或多种表面活性剂，则连续相可包含1至95体积/体积％、任选地1至30体积/体积％、任选地1至25体积/体积％、还任选地5至20体积/体积％、还更任选地10至20体积/体积％的表面活性剂含量。表面活性剂的体积％相对于连续相的体积来计算。

通常，连续相还含有将改变或影响乳化过程的表面活性剂、稳定剂、盐或其他添加剂。典型的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、司盘(span)、聚山梨酯80、吐温80、普朗尼克(pluronics)等。特别的稳定剂包括滑石、PVA和胶态氢氧化镁。增粘剂包括聚丙烯酰胺、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素等。缓冲盐可用作药物稳定剂，甚至可使用普通盐来帮助防止活性剂向连续相中的迁移。与连续相的盐饱和相关的一个问题是PVA和其他稳定剂可能具有从连续相以固体形式沉淀的趋势。在这样的情况下，可使用颗粒稳定剂。鉴于本公开，合适的盐如氯化钠、硫酸钠等及其他添加剂对于本领域普通技术人员将是显而易见的。

在一些实施方案中，连续相包含50-100％的水。水性连续相可包含稳定剂。优选的稳定剂为聚乙烯醇(PVA)，量为约0.1％至约5.0％。鉴于本公开，适合用于连续相14中的其他稳定剂对于本领域普通技术人员将是显而易见的。

表面处理

可施加表面处理以在医学使用时促进所形成的微粒的聚集，例如以在玻璃体内注射时在眼睛的玻璃体中形成植入物样储库。经表面处理的微粒的实例在转让给GraybugVision,Inc.的申请号US 2017-0135960和申请号US 2018-0326078中有公开并通过引用特别并入本文。

表面处理通过降低表面上聚合物的Tg(玻璃化转变温度)而使颗粒在37℃左右的温度下融合于一起。不希望受任何一种理论的束缚，表面处理溶液会诱导表面上聚合物的水解，从而降低分子量并因此降低聚合物的Tg至低于玻璃体温度的温度(Qutachi etal.Acta Biomater.2014,10:5090-5098)。限于微粒表面的Tg的降低将允许在玻璃体内注射时微粒与相邻的颗粒交联并形成聚集体。在玻璃体内注射后，微粒降解。例如，PLGA的Tg为大约50℃，故在约35℃的玻璃体温度下，所形成的微粒应保持固体而不转变为可延展结构。然而，表面处理将降低表面上聚合物的Tg，这使得微粒在玻璃体温度下聚集。

在一些实施方案中，表面处理包括如上文另外所述用碱例如氢氧化钠的水溶液和溶剂(如醇，例如乙醇或甲醇，或有机溶剂如DMF、DMSO或乙酸乙酯)处理微粒。更通常，使用氢氧化物碱，例如氢氧化钾。也可使用有机碱。在其他实施方案中，如上所述表面处理在酸的水溶液例如盐酸中进行。在一些实施方案中，表面处理包括用磷酸盐缓冲盐水和乙醇处理微粒。在一些实施方案中，表面处理可用有机溶剂进行。在一些实施方案中，表面处理可用乙醇进行。在其他各种实施方案中，表面处理在选自甲醇、乙酸乙酯和乙醇的溶剂中进行。非限制性实例有乙醇与有机碱的水溶液；乙醇和无机碱的水溶液；乙醇和氢氧化钠；乙醇和氢氧化钾；在乙醇中的酸性水溶液；在乙醇中的盐酸水溶液；和在乙醇中的氯化钾水溶液。

在一些实施方案中，表面处理在不超过5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18℃的温度下、在约5至约18℃、约5至约16℃、约5至约15℃、约0至约10℃、约0至约8℃、或约1至约5℃、约5至约20℃、约1至约10℃、约0至约15℃、约0至约10℃、约1至约8℃、或约1至约5℃的降低的温度下进行。这些条件中的每一者的每个组合都视为独立地公开，就好像每个组合都单独列出一样。为了帮助维持必要的温度以允许微粒的表面处理，可任选地对活塞流反应器加夹套。

表面处理的pH当然将根据处理是在碱性、中性还是酸性条件下进行而变化。当在碱中进行处理时，pH可在约7.5至约14的范围内，包括不超过约8、9、10、11、12、13或14。当在酸中进行处理时，pH可在约6.5至约1的范围内，包括不低于约1、2、3、4、5或6。当在中性条件下进行时，pH通常可在约6.4或6.5至约7.4或7.5的范围内。表面处理可在将达到期望的目的的任何pH下进行。pH的非限制性实例为约6至约8、6.5至约7.5、约1至约4、约4至约6、和约6至约8之间。在一些实施方案中，表面处理可在约8至约10之间的pH下进行。在一些实施方案中，表面处理可在约10.0至约13.0之间的pH下进行。在一些实施方案中，表面处理可在约12至约14之间的pH下进行。

一个关键方面是，无论是在碱性、中性还是酸性条件下进行的处理都包括选择时间、温度、pH剂和溶剂的组合，所述组合将引起温和的处理而不会以形成孔隙、孔洞或通道的方式显著损伤颗粒。这些条件中的每一者的每个组合都视为独立地公开，就好像每个组合都单独列出一样。

在一些实施方案中，表面处理包括用pH＝6.6至7.4或7.5的水溶液和乙醇在约1至约10℃、约1至约15℃、约5至约15℃、或约0至约5℃的降低的温度下处理微粒。在一些实施方案中，表面处理包括用pH＝6.6至7.4或7.5的水溶液和有机溶剂在约0至约10℃、约5至约8℃、或约0至约5℃的降低的温度下处理微粒。在一些实施方案中，表面处理包括用pH＝1至6.6的水溶液和乙醇在约0至约10℃、约0至约8℃、或约0至约5℃的降低的温度下处理微粒。在一些实施方案中，表面处理包括用有机溶剂在约0至约18℃、约0至约16℃、约0至约15℃、约0至约10℃、约0至约8℃、或约0至约5℃的降低的温度下处理微粒。降低的处理温度(低于室温，通常低于18℃)有助于确保仅对颗粒进行“温和”的表面处理。

在某些实施方案中，微粒用大约0.0075M NaOH/乙醇至0.75M NaOH/乙醇(30:70，体积:体积)进行表面处理。

在某些实施方案中，微粒用大约0.75M NaOH/乙醇至2.5M NaOH/乙醇(30:70，体积:体积)进行表面处理。

在某些实施方案中，微粒用大约0.0075M HCl/乙醇至0.75M NaOH/乙醇(30:70，体积:体积)进行表面处理。

在某些实施方案中，微粒用大约0.75M NaOH/乙醇至2.5M HCl/乙醇(30:70，体积:体积)进行表面处理。

本发明的实施例

实施例1：使用活塞流反应器和TWHFTFF合成含利培酮的微粒

通过在分散相罐中混合180mg/mL聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)/单甲氧基聚乙二醇-PLGA(mPEG)(99:1混合物)在二氯甲烷(DCM)中的溶液与50.1mg/mL利培酮在二甲亚砜(DMSO)中的溶液直至获得均匀的溶液来制备分散相。连续相由0.25％的PVA和水在连续相罐中制备。分散相和连续相通过它们各自的导管进给到在线混合器中。使分散相通过疏水性PTFE过滤器并经由导管以20mL/min的速率进给到在线混合器中。使连续相通过亲水性PVDF过滤器(0.20μm)并经由导管以2000mL/min的速率进给到在线混合器中。在线混合器中以4000rpm旋转的叶轮提供分散相和连续相的充分混合以提供乳液。乳液离开在线混合器并以2020mL/min的流率进入活塞流反应器(0.5英寸直径乘7米长)。在乳液进入时，在沿着混合器入口远端的活塞流反应器大约5cm的溶剂萃取相入口处以4040mL/min的流率向活塞流反应器中添加无菌水。乳液横穿活塞流反应器达20秒的停留时间，在该停留时间内形成微粒。所得悬浮液离开活塞流反应器并进入到8μm膜孔隙尺寸的厚壁中空纤维切向流过滤器中。渗透物以3000mL/min的流率通过过滤器移除到溶剂废物罐中。滞留物以2060mL/min的流率离开过滤器并进入到储罐中以提供含利培酮的微粒的过滤溶液。

实施例2：使用连续离心合成含利培酮的微粒

通过在分散相罐中混合180mg/mL聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)/单甲氧基聚乙二醇-PLGA(mPEG)(99:1混合物)在二氯甲烷(DCM)中的溶液与50.1mg/mL利培酮在二甲亚砜(DMSO)中的溶液直至获得均匀的溶液来制备分散相。连续相由0.25％的PVA和水在连续相罐中制备。分散相和连续相通过它们各自的导管进给到在线混合器中。使分散相通过疏水性PTFE过滤器并经由导管以20mL/min的速率进给到在线混合器中。使连续相通过亲水性PVDF过滤器(0.20μm)并经由导管以2000mL/min的速率进给到在线混合器中。在线混合器中以4000rpm旋转的叶轮提供分散相和连续相的充分混合以提供乳液。乳液离开在线混合器并以2020mL/min的流率进入活塞流反应器(0.5英寸直径乘7米长)。在乳液进入时，在沿着混合器入口远端的活塞流反应器大约5cm的溶剂萃取相入口处以4040mL/min的流率向活塞流反应器中添加无菌水。乳液横穿活塞流反应器达20秒的停留时间，在该停留时间内形成微粒。所得悬浮液离开活塞流反应器并进入到以2000rpm旋转的在线连续离心机中。上清液以6000mL/min的流率移除到溶剂废物罐中。浓缩浆料离开过滤器并进入到接收罐中以提供含利培酮的微粒的纯化浆料。

实施例3：以连续离心作为分离过程来移除小颗粒

为了移除小颗粒以及洗涤和浓缩颗粒，在经表面处理颗粒(STP)的生产中引入连续离心作为分离过程。该过程通过离心从较大颗粒连续地分离出小颗粒并在循环结束时排放出保留的较大颗粒。连续离心使用来自Pneumatic Scale Angelus的UniFuge Pilot分离***进行。图1M和图1N涉及离心机1、离心机2、离心机3和离心机4。

对于200g规模的批次，离心机1与均质化步骤同时进行大约2小时：随着分散相(DP)和连续相(CP)在均质器中混合，从均质器出来的所得液体流入到玻璃容器中。容器的体积远小于配制时间期间内均质器处理的总液体体积，因此当CP/DP以一定的流率进入玻璃容器时，离心机开始以相同的流率将液体泵出容器。随着更多液体被泵入，离心机不断旋出上清液。少量的浓缩颗粒保留在离心机转筒中(～1-2L)，但具有较小颗粒的大量液体(数百升)作为上清液被移除，从而导致从离心前样品到离心机1样品的尺寸减小(图1M)。(离心机1样品为离心机1过程后的保留样品)。

离心机2为均质化步骤之后的第一个洗涤循环中涉及的离心过程，此时适宜尺寸的颗粒已在先前以高浓度保留在了离心机转筒中。将来自离心机的浓缩颗粒泵回到玻璃容器中并稀释至容器可容纳的适宜体积(即，10L)。然后将悬浮液再次泵送到离心机并浓缩至1-2L。在此过程中，移除～8-9L含小颗粒的洗涤液，导致从离心机1到离心机2<10um的范围内的尺寸减小，如图1M中所示。

离心机3-4为与离心机2相似的两个另外的洗涤循环。

连续离心有效地移除了小颗粒。例如，在任何离心之前，小于10μm的颗粒占总粒度分布的6.8％(图2I)。仅一轮离心后，小于10μm的颗粒的百分数降低了21％。小颗粒的分数随着随后的离心而进一步降低，并在三轮后，小于10μm的颗粒仅占总颗粒的2.7％。与没有离心的情况相比，这相当于小于10μm的颗粒的百分数60％的降低。

由每轮离心移除的上清液的粒度(图2J)显示了每轮离心中小颗粒移除的有效性。

在生产过程中，在表面处理后用连续离心***(类似于离心机2-4的三个洗涤循环)再次洗涤颗粒，这可进一步降低小颗粒的分数。如图2K中可见，最终产品中小于10μm的小颗粒的数量比均质后即刻且任何离心之前的数量低69％。这也反映在d10尺寸从离心前的11.6μm到最终产品中15.30μm的变化中。

在此步骤之后，还有一个过筛步骤(未示出)。在过筛步骤中，离心机将经稀释的悬浮液拉过50μm过滤器并在离心机转筒中再次浓缩颗粒悬浮液，移除>50μm的颗粒。

实施例4：使用微流控液滴发生器和活塞流反应器生产含利培酮的微粒

通过合并溶解在DCM中的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和单甲氧基聚乙二醇(mPEG)(99％PLGA、1％mPEG)的混合物获得180mg/mL溶液，以制备聚合物溶液。溶液在环境温度下用搅拌板上的搅拌棒混合直至聚合物溶解。通过将利培酮溶解在DMSO中来制备利培酮溶液。溶液在环境温度下用搅拌板上的搅拌棒混合直至利培酮完全溶解。通过合并聚合物溶液与利培酮溶液并在搅拌板上混合以获得均匀溶液来制备分散相。将分散相无菌过滤到中间无菌容器(分散相容纳容器)中并在后来泵入到在线混合器中。使用疏水性PTFE过滤器来进行分散相过滤。连续相溶液由0.0025g/g聚乙烯醇(0.25％PVA)和1×PBS缓冲水溶液组成。通过在混合的同时将PVA粉末分散在环境温度下的注射用水(WFI)中并然后加热到至少80℃来产生连续相。通过在80-90℃下混合1小时来溶解PVA。然后将溶液冷却至环境温度。澄清步骤使溶液通过过滤器再循环以移除任何未溶解的PVA。通常，使用亲水性PVDF胶囊过滤器。将CP直接无菌过滤到用于微球配制的在线混合器中。通常，使用亲水性PVDF胶囊过滤器。

通过将CP和DP合并到流动聚焦微流控液滴发生设备如Dololmite

高通量液滴***中来形成微粒。微粒是高度单分散的而不需要下游过滤。然而，微粒尚不够坚固而不可立即过滤，并且为了有助于凝固，使液滴发生器中产生的微粒悬浮液流过活塞流反应器，在这里，沿着活塞流反应器顺序添加溶剂萃取相和表面处理溶液以分别萃取溶剂和表面处理。将液滴发生器和活塞流反应器中产生的微粒悬浮液接收到稀释容器中。向稀释容器中添加经无菌过滤的环境WFI并将悬浮液稀释至目标充填浓度。

实施例5：使用连续离心和TWHFTFF生产含利培酮的微粒

通过在分散相罐中混合180mg/mL聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)/单甲氧基聚乙二醇-PLGA(mPEG)(99:1混合物)在二氯甲烷(DCM)中的溶液与50.1mg/mL利培酮在二甲亚砜(DMSO)中的溶液直至获得均匀的溶液来制备分散相。连续相由0.25％的PVA和水在连续相罐中制备。分散相和连续相通过它们各自的导管进给到在线混合器中。使分散相通过疏水性PTFE过滤器并经由导管以20mL/min的速率进给到在线混合器中。使连续相通过亲水性PVDF过滤器(0.20μm)并经由导管以2000mL/min的速率进给到在线混合器中。在线混合器中以4000rpm旋转的叶轮提供分散相和连续相的充分混合以提供乳液。乳液离开在线混合器并以2020mL/min的流率进入骤冷容器。在乳液进入时，在沿着混合器入口远端的活塞流反应器大约5cm的溶剂萃取相入口处以4040mL/min的流率向活塞流反应器中添加无菌水以提供含微粒的液体分散体。然后将液体分散体转移至离心机以形成浓缩浆料。然后将浓缩浆料再循环至骤冷容器。在一些实施方案中，在再循环之前，骤冷容器装有水。在一个替代的实施方案中，浓缩浆料再次进入骤冷容器并同时向骤冷容器添加水。然后将所得液体分散体重新转移至离心机以再次形成浓缩浆料。在一些实施方案中，将浓缩浆料再循环至骤冷容器并再次洗涤。在一些实施方案中，将浓缩浆料再循环至骤冷容器并洗涤两次。在一些实施方案中，在用水洗涤一次、两次或三次之后，通过向骤冷容器中的液体分散体添加表面处理相来进一步对浓缩浆料进行表面处理。表面处理后，将液体分散体离心并将所得浓缩浆料转移至第二骤冷容器，该容器直接转移至8μm膜孔隙尺寸的厚壁中空纤维切向流过滤器。渗透物通过过滤器移除到溶剂废物罐中。滞留物离开过滤器并进入到储罐中以提供含利培酮的微粒的过滤溶液。

实施例6：本发明的微粒方法的非限制性实施例

在充填模式下以1000rpm±10rpm启动ViaFuge离心机并以大约3LPM灌注水直至充满。也对在线CP过滤器、Silverson在线组件以及通往骤冷容器1的所有管路以2LPM灌注连续相(CP)。用CP以3LPM充填骤冷容器1至10±1L并将骤冷容器设置在200±5rpm逆时针(CCW)下使得液体被向上抽吸。当骤冷容器液位达到10±1L时，将ViaFuge设置从充填模式更改为处理模式，这使ViaFuge渐变至2000±10rpm。

将骤冷容器1的内容物以3LPM泵向ViaFuge，同时继续用CP以3LPM充填FR-1。将Silverson设置速度增至3600±10rpm，并且一旦CP流动稳定且Silverson出口管线中没有气泡，就以12.5mL/min启动分散相(DP)泵管线。以3LPM泵送CP并以12.5mL/min泵送DP，此过程一直持续到DP瓶变空，并停止DP泵。当进入骤冷容器1的CP/DP入口管路中没有颗粒时，将Silverson均质器降至0rpm并停止CP泵。当骤冷容器1变空时，通过停止ViaFuge入口泵来停止骤冷容器1的出口流。然后停止ViaFuge。将骤冷容器1、骤冷容器2和ViaFuge连接到设置在5℃下的冷却器。打开骤冷容器1的底阀并将来自骤冷容器1的残留液体排出到废物容器中。关闭底阀。用水以3LPM充填骤冷容器1至5±1L的体积并将骤冷容器1的混合器速度设置为150±5rpm。将保留的微粒以1LPM从ViaFuge排放到骤冷容器1。在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge并用水以3LPM充填至满，然后停止。将任何另外的保留的微粒以1LPM从ViaFuge排放到骤冷容器1。再次在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge并用水以3LPM充填至满，然后停止。再次将任何另外的保留的微粒以1LPM从ViaFuge排放到骤冷容器1。再次在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge并用水以3LPM充填至满。将ViaFuge设置从充填模式更改为处理模式(这使ViaFuge渐变至2000±10rpm)，并将骤冷容器1的内容物以2LPM泵向ViaFuge，直至骤冷容器1变空，并停止ViaFuge。

再次用水以3LPM充填骤冷容器1至8.5±1L的体积。保留的微粒以1LPM从ViaFuge排放到骤冷容器1。在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge并用水以3LPM充填Viafuge至满。将ViaFuge设置从充填模式更改为处理模式(这使ViaFuge渐变至2000±10rpm)，并将骤冷容器的内容物以2LPM泵向ViaFuge，直至骤冷容器1变空，并停止ViaFuge。将此过程重复三次。

打开骤冷容器1的底阀，并以不超过1LPM从骤冷容器1的底阀泵出骤冷容器1的液体，直至从骤冷容器1移除所有液体。当从骤冷容器移除了所有液体时，停止废物泵，并关闭骤冷容器的底阀。冷却器设定点设置为5℃，骤冷容器混合器速度设置为150±5rpm。将骤冷容器1的水输入连接从环境水鼓(water drum)切换到冷水鼓。将

XL泵管路的上游端与具有温度低于或等于8℃的ST溶液的7L夹套玻璃容器的汲取管端口相连。将泵管路的下游端与骤冷容器1的CP/DP/ST入口汲取管相连。以3LPM从7L夹套容器向骤冷容器泵送5L ST溶液。在30±0.5分钟的表面处理后，用冷水以3LPM充填骤冷容器1至10±1L的体积。在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge并用冷水以3LPM充填ViaFuge至满。将ViaFuge设置从充填模式更改为处理模式(这使ViaFuge渐变至2000±10rpm)，并将骤冷容器的内容物以2LPM泵向ViaFuge，直至骤冷容器1变空，并停止ViaFuge。

打开骤冷容器1的底阀，并以不超过1LPM从底阀泵出骤冷容器的液体废物，直至从骤冷容器1移除所有液体。当从骤冷容器1移除了所有液体时，停止废物泵，并关闭骤冷容器的底阀。用冷水以3LPM充填骤冷容器1至5±1L的体积并将混合器速度设置为150±5rpm。然后以1LPM将保留的微粒从ViaFuge排放到骤冷容器1。在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge，用冷水以3LPM充填至满并停止。将此再循环过程重复四次。

用冷水以3LPM充填骤冷容器1至8.5±1L的体积。以1LPM将保留的微粒从ViaFuge排放到骤冷容器1。在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge，并用冷水以3LPM充填至满。将ViaFuge设置从充填模式更改为处理模式，这使ViaFuge渐变至2000±10rpm。将骤冷容器1的内容物以2LPM泵向ViaFuge，直至骤冷容器1中的体积减至～2L。当骤冷容器1中的体积为～2L时，在继续在处理模式下运行ViaFuge并且ViaFuge泵在2LPM下的同时，以2LPM向骤冷容器1添加冷水以稀释悬浮液并从骤冷容器1收集尽可能多的颗粒。添加水达至少5分钟。ViaFuge在处理模式下以2000±10rpm运行，并将骤冷容器1的内容物以2LPM泵向ViaFuge，直至骤冷容器1变空，并停止ViaFuge。

将ViaFuge球阀的方向从骤冷容器1更改至骤冷容器2，并将冷水球阀的方向从骤冷容器1更改至骤冷容器2。在骤冷容器2的底阀打开的情况下，用冷水以3LPM充填骤冷容器2直至过滤器下方的所有空气被清除净。关闭底阀并充填骤冷容器2至5±1L的体积。将骤冷容器2的混合器速度设置为200±5rpm。以1LPM将保留的微粒从ViaFuge排放到骤冷容器1。在充填模式下以1000±10rpm启动ViaFuge，用冷水以3LPM充填至满并停止。将此再循环过程重复三次。将ViaFuge设置从充填模式更改为处理模式，这使ViaFuge渐变升至2000±10rpm。以2LPM将骤冷容器2的内容物通过骤冷容器2的50微米底部过滤器泵向ViaFuge。在继续在处理模式下运行ViaFuge并且ViaFuge泵在2LPM下的同时，以2LPM向骤冷容器添加冷水以不断稀释骤冷容器2中的悬浮液。添加冷水达至少10分钟。ViaFuge在处理模式下以2000±10rpm运行，并将骤冷容器2的内容物以2LPM泵向ViaFuge，直至骤冷容器2的体积减至～2L。停止ViaFuge泵。用冷水以4LPM充填骤冷容器2至10±1L的体积。将骤冷容器2的内容物以2LPM泵向ViaFuge并且ViaFuge在处理模式下于2000±10rpm下继续直至骤冷容器2变空。停止ViaFuge并将浓缩浆料转移至储罐以进行进一步处理。

本说明书已结合本发明的实施方案进行了描述。然而，本领域普通技术人员应理解，可在不偏离本文阐述的发明范围的情况下作各种修改和改变。相应地，本说明书应被认为是示意性的而不是限制性的，并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (40)

1.一种以连续过程生产载药微粒的方法，所述方法包括：

a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；

b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入所述骤冷容器后，使所述乳液与萃取相混合以形成液体分散体，其中一部分所述溶剂被萃取到所述萃取相中并且微粒形成；

c)经由所述骤冷容器的出口从所述骤冷容器向平行离心机组中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过所述指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和

d)从所述离心机向接收容器转移所述浓缩浆料。

2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括将步骤(d)中的所述浓缩浆料从所述接收容器转移至厚壁中空纤维切向流过滤器，其中所述厚壁中空纤维切向流过滤器与所述接收容器直接流体连通，其中所述切向流深度流过滤器的孔隙尺寸大于1μm，并且其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒作为渗透物被移除。

3.根据权利要求1所述的方法，其中来自所述骤冷容器的所述出口的所述液体分散体被转向至所述平行离心机组中的第一离心机并且然后在设定的离心时间后被转向至所述平行离心机组中的一个或多个另外的离心机。

4.根据权利要求1所述的方法，其中使来自所述骤冷容器的所述出口的所述液体分散体运行通过所述平行离心机组中同时操作的两个或更多个离心机。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述离心机为过滤离心机。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述离心机为沉降离心机。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将所述接收容器中的所述浓缩浆料用洗涤相稀释并返回到所述平行离心机组以进行另外的处理。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤b)中在所述萃取相添加的远端向所述骤冷容器添加表面处理相。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤d)后向所述接收容器添加表面处理相。

10.一种以连续过程生产载药微粒的方法，所述方法包括：

a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；

b)将所述乳液直接进给到骤冷容器中，其中在进入所述骤冷容器后，使所述乳液与萃取相混合以形成液体分散体，其中一部分所述溶剂被萃取到所述萃取相中并且微粒形成；

c)经由所述骤冷容器的出口从所述骤冷容器向连续液体离心机中连续地进给所述液体分散体，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过所述指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离；和

d)从所述离心机向接收容器转移所述浓缩浆料。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述连续液体离心机为实壁转筒离心机。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述连续液体离心机为锥形盘离心机。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述接收容器中洗涤步骤(d)中的所述浓缩浆料以提供液体分散体，所述液体分散体被转移至厚壁中空纤维切向流过滤器，其中所述厚壁中空纤维切向流过滤器与所述接收容器直接流体连通，其中所述切向流深度流过滤器的孔隙尺寸大于1μm，并且其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒作为渗透物被移除而滞留物被转移至反应器容器。

14.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括在所述反应器容器中通过过滤器过滤所述滞留物，并且经由所述厚壁中空纤维切向流过滤器与所述反应器容器之间的环路将所述滞留物转移回所述厚壁中空纤维切向流过滤器。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述过滤器为50μm过滤器。

16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中将所述接收容器中的所述浓缩浆料用洗涤相稀释并返回到所述连续液体离心机以进行另外的处理。

17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤b)中在所述萃取相添加的远端向所述骤冷容器添加表面处理相。

18.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤d)后向所述接收容器添加表面处理相。

19.一种连续地生产载药聚合物微粒的方法，所述方法包括：

a)在混合器中连续地形成包含分散相和连续相的乳液，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；

b)将所述乳液直接进给到活塞流反应器中，其中在进入所述活塞流反应器后，使所述乳液与溶剂萃取相混合以形成在液体分散体中的微粒，其中在所述活塞流反应器中停留期间，一部分所述溶剂被萃取到所述萃取相中并且所述微粒硬化；

c)将所述液体分散体直接进给到厚壁中空纤维切向流过滤器，其中所述厚壁中空纤维切向流过滤器与所述活塞流反应器直接流体连通，其中所述切向流深度流过滤器的孔隙尺寸大于1μm，并且其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒作为渗透物被移除；和

d)将所述滞留物转移至储罐。

20.根据权利要求19所述的方法，所述方法还包括(e)经由所述厚壁中空纤维切向流过滤器与所述储罐之间的环路将所述滞留物转移回所述厚壁中空纤维切向流过滤器。

21.根据权利要求19或20中任一项所述的方法，其中在所述液体分散体在所述活塞流反应器内停留期间使所述液体分散体在所述活塞流反应器内的一个或多个位置处与另外的溶剂萃取相混合。

22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述厚壁中空纤维切向流过滤器的孔隙尺寸大于3μm。

23.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述厚壁中空纤维切向流过滤器的孔隙尺寸大于5μm。

24.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述厚壁中空纤维切向流过滤器的孔隙尺寸在6μm至8μm之间。

25.根据权利要求19至24中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤b)中向所述活塞流反应器中的微粒的液体分散体添加表面处理相。

26.根据权利要求19至24中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤d)中向所述储罐中的所述滞留物添加表面处理相。

27.一种连续地生产载药聚合物微粒的方法，所述方法包括：

a)在微流控液滴发生器中连续地合并分散相与连续相以产生液滴，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；

b)将所述液滴直接进给到活塞流反应器中，其中在进入所述活塞流反应器后，使所述液滴与溶剂萃取相混合，其中在所述活塞流反应器中停留期间，一部分所述溶剂被萃取到所述溶剂萃取相中并且所述液滴硬化成微粒；

c)在所述活塞流反应器中将所述微粒暴露于表面处理溶液以产生经表面处理的微粒，和

d)将所述经表面处理的微粒直接进给到稀释容器中。

28.一种连续地生产载药聚合物微粒的方法，所述方法包括：

a)在至少两个微流控液滴发生器中同时合并分散相与连续相以产生液滴，其中所述分散相包含药物、聚合物和至少一种溶剂；

b)将所述液滴直接进给到活塞流反应器中，其中在进入所述活塞流反应器后，使所述液滴与溶剂萃取相混合，其中在所述活塞流反应器中停留期间，一部分所述溶剂被萃取到所述溶剂萃取相中并且所述液滴硬化成微粒；

c)在所述活塞流反应器中将所述微粒暴露于表面处理溶液以产生经表面处理的微粒，和

d)将所述经表面处理的微粒直接进给到稀释容器中。

29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述微流控液滴发生器还包含微混合通道。

30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，所述方法还包括经由所述稀释容器的出口将所述经表面处理的微粒从所述稀释容器转移至连续液体离心机或平行离心机组，其中一部分含有溶剂的液体分散体和低于指定尺寸阈值的微粒与废溶剂液体一起被移除并且剩余的超过所述指定尺寸阈值的微粒作为浓缩浆料被分离。

31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中的所述液滴在所述活塞流反应器内停留期间使所述液滴在所述活塞流反应器内的一个或多个位置处与另外的溶剂萃取相混合。

32.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中的微粒在所述活塞流反应器内停留期间使所述微粒在所述活塞流反应器内的一个或多个位置处暴露于另外的表面处理溶液。

33.根据权利要求32所述的方法，其中将步骤(c)中的微粒暴露于表面处理溶液达大约30分钟或更少。

34.根据权利要求27-33中任一项所述的方法，其中所述活塞流反应器的直径为约0.5英寸或更小。

35.根据权利要求27-34中任一项所述的方法，其中所述活塞流反应器的一个或多个部分是带夹套的以将所述一个或多个部分中的温度维持在大约2-8℃。

36.根据权利要求8、9、17、18、25和26中任一项所述的方法，其中所述表面处理相为在EtOH中的NaOH。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述表面处理相为0.0075M NaOH/乙醇至0.75MNaOH/乙醇。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述表面处理相为约0.75M NaOH/EtOH。

39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述药物为舒尼替尼或其药学上可接受的盐。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述药学上可接受的盐为舒尼替尼苹果酸盐。

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