JP5068269B2 - 骨再生のための成形可能な生体材料 - Google Patents
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Description
脊椎固定または脊椎関節固定(例えば、腰椎脊椎固定)は、脊椎の変性変化および不安定性によって引き起こされる慢性腰痛を有する患者において「最後の手段」として一般に行われる。椎間板のヘルニアまたは変性、椎間板の崩壊、および変性脊椎関節の関節異常によって引き起こされる腰痛を管理するための一つの提案される方法は、椎間板の除去、ならびに、骨の成長および隣接する椎骨の固定を可能にする多孔性機器による置換である。そのような固定技術は、椎間板の置換の代わりに固定機器がより後側方に配置される後側方固定に加えて、腰椎前方椎体間固定(anterior lumbar interbody fusion:ALIF)、腰椎後方椎体間固定(posterior lumbar interbody fusion:PLIF)、経椎間孔腰椎椎体間固定(transforaminal lumber interbody fusion:TLIF)を含む。
驚くべきことに、本発明者らは、これらの目的を解決する成形可能な生体材料、および該生体材料の生産のための対応する方法を提供することが可能であった。
a)100〜4000μmの平均粒子サイズを有する粒子状固体多孔性材料、および
b)生分解性ペースト材料。
i.水溶性または水混和性の生体適合性有機液体である、可塑剤;
ii.可塑剤に可溶であり、かつ、生体適合性、生分解性、および/または生体吸収性(bioresorbable)である、水に不溶のポリマー;および
iii.可塑剤に不溶である、水に不溶の固体充填剤。
a)粒子状固体多孔性材料が、100〜4000μm、100〜3000μm、100〜2000μm、100〜1500μm、500〜4000μm、500〜3000μm、500〜2000μm、500〜1500μm、または500〜1000μmの平均粒子サイズを有する、顆粒、好ましくは、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、より好ましくはリン酸三カルシウム、最も好ましくはβ-リン酸三カルシウムで作られたセラミック顆粒を含み、ならびに
b)生分解性ペースト材料が、
i.水溶性または水混和性の生体適合性有機液体である、可塑剤;
ii.可塑剤に可溶であり、かつ、生体適合性、生分解性、および/または生体吸収性である、水に不溶のポリマー;および
iii.可塑剤に不溶である、水に不溶の固体充填剤
を含むペーストである。
a)無機化合物、および/または
b)有機化合物。
(a)膨張剤、好ましくはセルロース誘導体;
(b)表面活性剤、好ましくは、Pluronics(登録商標)もしくはTween(登録商標)80のような、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー;または
(c)トレハロース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、生理学的アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アルギニン、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、PEG 4000、PEG 10000のような固体PEG、炭酸水素ナトリウム、硫酸カルシウム、もしくはキトサンのような孔生成剤(porogenic agent);または
(d)ガス、または、炭酸カルシウムもしくは炭酸水素ナトリウムのようなガス生成剤。
c)活性剤、好ましくは治療的有効量の活性剤、最も好ましくは、活性剤は、組織再生剤、骨成長因子、骨誘導剤、または軟骨誘導剤である。
(a)β-リン酸三カルシウム
(b)i.PEG 400
ii.PLGA
iii.リン酸カルシウムを含むセメント、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸水素カルシウム、β-リン酸三カルシウム、およびα-リン酸三カルシウム、またはそれらの混合物の群より選択されるリン酸カルシウム;および
iv.任意で、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩。
(a)500〜1000μmの平均粒子サイズを有し、好ましくは20〜70%の全孔隙率を有する、β-TCP顆粒;
(b)i.PEG 400:40〜50 wt%、好ましくは40〜45%;
ii.PLGA:20〜25 wt%、好ましくは22〜25%;
iii.リン酸カルシウムを含むセメント、およびβ-リン酸三カルシウムの群より選択されるリン酸カルシウム:25〜40 wt%、好ましくは30〜35%;および
iv.任意で、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩。
i.水溶性または水混和性の生体適合性有機液体である、可塑剤;
ii.水溶性または水混和性の生体適合性有機液体である、可塑剤;
iii.可塑剤に不溶である、水に不溶の固体充填剤
を含むペーストを、100〜4000μmの平均粒子サイズを有する粒子状多孔性材料、好ましくは上記の態様において説明されたような粒子状多孔性材料と混合する段階を含み、水性媒質または体液と接触すると固体多孔性インプラントを形成するようにインサイチューで硬化することが可能である、成形可能な生体材料を製造する方法。
本発明は次に、以下の定義および本発明の図面の説明を参照することによって、詳細に説明される。
本発明の原理の理解を促進する目的のために、その特定の態様、および、同じものを説明するために使用される具体的な術語について言及される。それにもかかわらず、それによって本発明の限定は意図されず、本明細書において例証されるような本発明の原理の変更、さらなる適用、および改変は、本発明が関する当業者に通常に起こるであろうように企図されることが、理解されると考えられる。
「成形可能な生体材料」という用語は、欠損部位またはインプラントにおいて中空空隙または窩洞を充填するような、任意の形状および形態に容易に採用され得る生体材料を意味する。好ましくは、最小侵襲性適用または注射によって適用され得る懸濁液、分散液、または液体組成物を含む。また、延性のペースト様材料を含む。好ましくは、成形可能な生体材料は、湿った環境において、好ましくはヒトの体内で、またはヒト体液と接触して硬化することが可能であり、すなわち、インサイチューで硬化することが可能である。本発明の成形可能な生体材料は、生理食塩水または体液のような水性溶液の適用に先立って成形可能である点で、CPCのような他の従来の生体材料から区別する。セメント組成物または低結晶アパタイト(poorly crystalline apatitic:PCA)リン酸カルシウムインプラント材料のような従来の自己硬化または自己設定反応組成物と対照的に、本発明の成形可能な生体材料は、好ましくは、化学的セメント設定反応のための一つまたは複数の反応性成分の代わりに足場特性を有する粒子状固体多孔性材料を含む。好ましくは、成形可能な生体材料は、好ましくはリン酸カルシウムとの組み合わせで骨鉱質除去骨マトリクス(DBM)を含まない。
「粒子状固体多孔性材料」という用語は、骨伝導性である、生分解性、生体吸収性、および/または生体適合性の、好ましくは、マクロ多孔性および/またはミクロ多孔性生体材料を意味する。また、リン酸カルシウムのような固体材料の微細の粒子を意味する。詳細な説明は、上記の態様にさらに包含されている。
上記で指示されたように、本発明は、一般に、以下の少なくとも三つの成分を含む生分解性ペースト材料であって、ペーストが、好ましくは、注射可能、かつパッケージ中で安定であり、かつ、欠損部へ配置された後に硬化する、生分解性ペースト材料を提供する:水溶性または水混和性の生体適合性有機液体である、可塑剤、生体適合性、生分解性、および/または生体吸収性であり、かつ、可塑剤に可溶である、水に不溶のポリマー、および、可塑剤に不溶である、水に不溶の固体充填剤。
本発明による「可塑剤」という用語は、薬学的に許容される水溶性もしくは水混和性の有機液体もしくは溶媒、またはそれらの混合物を意味する。可塑剤の機能は、水に不溶の生分解性、生体適合性、および/または生体吸収性のポリマーを溶解すること、水に不溶の固体充填剤材料を懸濁すること;または、水に不溶の固体充填剤を追加的に懸濁して不溶性ポリマーを溶解することである。これらの機能は、活性剤の性質に依存してもよい。
「水に不溶のポリマー」という用語は、水に可溶でないポリマーを意味し、すなわち、水と混合された際に均質相を形成せず、可塑剤に可溶であり、かつ、水に不溶の固体充填剤が可塑剤の除去と同時に周囲の組織中に組み入れられる固体インプラントを形成するように水性媒質において凝固することが可能であるポリマーを意味する。好ましくは、該水に不溶のポリマーは、「生体適合性」、「生分解性」、および/または「生体吸収性」ポリマーである。より好ましくは、該水に不溶のポリマーは、好ましくは、純粋なポリマー物質の30℃を越えるガラス転移温度を有する脂肪族ポリマーである。本発明のポリマーの固有粘度(25℃、クロロホルムにおいて0.1%で測定された粘度)は、約0.1 dl/g〜5 dl/g、好ましくは約0,1 dl/g〜1 dl/gの範囲であると考えられる。
「水に不溶の固体充填剤」という用語は、水ならびに可塑剤に不溶の化合物を意味し、すなわち、水または可塑剤と混合された際に均質相を形成しない。
「水溶性分解制御剤」という用語は、薬学的に許容され、かつ、水のような水性流体または体液において膨張可能または可溶であり、生分解性ペースト材料に添加された際にエクスビボまたは生物体において成形可能な生体材料の孔隙率を増加させる可能性がある化合物を意味する。形成される固体インプラントの孔隙率は、例えば、使用される水溶性分解制御剤の量に依存して増加され得る。好ましくは、水溶性分解制御剤は、インサイチューで硬化した材料中への生細胞の内部増殖に十分なサイズの孔、好ましくはマクロ孔の数を増加させる。より好ましくは、水溶性分解制御剤は、生分解性ペースト材料のポリマー成分の分解の調整を可能にする。
「活性剤」という用語は、ポリペプチドまたは低分子薬物を含む。
「インプラント」という用語は、医療機器、整形外科機器、または生体材料を意味する。好ましくは、インプラントは、脊椎インプラント、骨折修復のためのインプラント、長骨欠損、重大なサイズ欠損、および偽関節のためのインプラント、軟骨修復のためのインプラント、顎顔面再構築、関節再構築、歯周部欠損のためのインプラント、骨空隙充填剤として使用されるインプラント、または、ケージ、プレート、ねじ、ピン、固定機器のような他の整形外科的使用のためのインプラントである。
本発明の詳細な局面は、図1〜5を参照することによって以下に説明される。
実施例1:活性剤でコーティングされた粒子状固体多孔性材料の製造
本実施例は、固体多孔性材料としてβ-TCPコーティング顆粒、および活性剤としてrhGDF-5を使用する。代替物は類似して調製され得る。
最初に、ポリマー(RG502H;PLGA;ポリマー組成:48〜52モル% D,L-ラクチドおよび48〜52モル%グリコリド;固有粘度:0,16〜0,24 dl/g、25℃、CHCl3中0,1%;Boehringer, Ingelheim)を磁器のるつぼ中で必須の量の有機溶媒(PEG 400)に添加した。これらの二つの成分を均質化し、ポリマーが完全に有機溶媒に溶解するまで約60℃の温度で加熱した。続いて、無機充填剤(β-リン酸三カルシウム粉末)および任意で他の賦形剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩のような分解制御剤)をポリマー溶液中に分散させた。
実施例1のコーティングされたβ-リン酸三カルシウム顆粒および実施例2の生分解性ペースト材料を、凝集性かつ成形可能な材料を形成するように、例えば滅菌のへらを用いて穏やかに混合することによって、るつぼ中で均質化した。ポリマーペーストに対して様々な比(wt%/wt%)のβ-リン酸三カルシウム顆粒を有する異なるインプラント材料を調製した:a)β-TCP:ポリマーペーストの比が1:1.3、b)1:1.4、c)1:1.5、およびd)1:1.7。
実施例2において説明したように調製した生分解性ペースト材料、および、実施例3において説明したように調製したインサイチューで硬化する生分解性ペースト材料(インプラント材料)の硬化し、かつ湿った試料を、96ウェルプレートのウェル中に移した(ウェルあたり150〜200 mg、時点および試料あたり3ウェル)。続いて、生理学的条件をまねるために絶えず37℃のままであり、PBS緩衝液がインキュベーション媒質として貢献するインキュベーションバスに、試料を含むウェルプレートを移した。予め規定された時間に、機械的試験を実施するために、96ウェルプレートをインキュベーションバスから除去した。
硬度[%]=(h2−d)/h2 *100%
説明した方法は、ショア(Shore)(DIN 53505)による硬度の測定に基づいた。
硬化し、かつ真空乾燥した試料を、当業者に公知である標準的な手順に従って金でスパッターした。SEM-マイクログラムは、20 kVの電圧を印加して行った。これらの解析のための標的構造は、インプラント材料の特定の試料の表面およびコア、ならびに特にこれらの構造によって示される孔隙率であった。
ポリエチレングリコール400、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルのような溶媒を使用した。試料ならびに参照は、500μg/ g β-TCPの最終濃度を達成するように500 mgのβ-TCPをrhGDF-5でコーティングすることによって調製した。その後、666μlのそれぞれの溶媒を各試料に添加し、一方、参照は未処理のままにした。24時間、25℃の温度でのインキュベーションの後、試料および参照両方を、4℃で1時間、尿素(8M)、トリス(10 mM)およびEDTA(100 mM)からなり、pHレベルを塩酸で6.7に調整した3 mlの抽出緩衝液で抽出した。この抽出段階の後、すべての試料および参照を3分間、4500 rpmで遠心分離した。続いて、上清を1:1の比で溶媒A(水において0.15%トリフルオロ酢酸および20 %アセトニトリル)で希釈した。溶媒Bは、水における0.15 %トリフルオロ酢酸および84 %アセトニトリルから構成された。タンパク質の特徴付けは、0.3 ml/分の流速でVydac C18、2.1×250 mmを用いて実施した。溶出プロファイルは220 nmでの吸光度を測定することによって記録した。rhGDF-5、rhBMP-2、およびそれらの分解産物の量は、220 nmでのピーク面積から計算した。
実施例2において説明したように製造した生分解性ペースト材料を、6R-ベール(vail)において正確に計量し、約3.0 mlのPBS緩衝液を添加した。試料のpH値を指示するように、20μlのブロモチモールブルーを試料に加えると、深い青色が中性のpHを示した。ポリマー(ここでは:PLGA-コポリマー)の分解はpH値の低下を引き起こし、それは深い青色から黄色への色の変化によって指示される。規定された時点に、試料のpH値が指示薬の深い青色によって指示される中性レベルに達するまで、試料の上清を0.04 Mの水酸化ナトリウム溶液で滴定した。水酸化ナトリウムの総消費を各時点まで合計し、PLGA-コポリマーの適用された質量を考慮することによって標準化した。
10.0 gのβ-TCP顆粒および15.0 gの生分解性ペースト材料(Resomer RG502H(22.2 wt%)、ポリエチレングリコール400(44.5 wt%)、β-TCP粉末(20.8 wt%)および乾燥した硫酸カルシウムニ水和物(12.5 wt%))を混合した。結果として生じた凝集性の塊の一部の1.0 gを円筒形状の試料を形成するように取り、続いて、50 mlの生理的リン酸緩衝液で満たした50 mlのポリプロピレン反応チューブ中に移した。
75 mgのβ-TCP顆粒を、成形可能な生体材料を得るために上記の試料に従って製剤された112.5 mgの生分解性ペースト材料と混合した。それによって、生体材料の以下の変形物を使用した:
A)β-TCP顆粒
B)β-TCP顆粒+PEG 400(44.5 wt%)、β-TCP粉末(33.3 wt%)、およびResomer(登録商標)RG502H(非末端キャップ、22.2 wt%、Boehringer Ingelheimより購入)から構成される生分解性ペースト材料
C)β-TCP顆粒+PEG 400(43.0 wt%)、β-TCP粉末(32.4 wt%)、Resomer(登録商標)RG502H(非末端キャップ、21.6 wt%、Boehringer Ingelheimより購入)、ならびに、0.7のDSおよび100〜200μmの粒子サイズを有するカルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC)(3.0 wt%)から構成される生分解性ペースト材料
D)β-TCP顆粒+PEG 400(44.5 wt%)、β-TCP粉末(33.3 wt%)、およびResomer(登録商標)RG502(末端キャップ、22.2 wt%、Boehringer Ingelheimより購入)から構成される生分解性ペースト材料。
Claims (15)
- a)100〜4000μmの粒子サイズを有する粒子状固体多孔性材料、および
b)生分解性ペースト材料
を含む、成形可能な生体材料であって、
前記固体多孔性材料が、相互に 連結する孔を有し、且つ
ア)粒子状固体多孔性材料が、100〜4000μmの平均粒子サイズを有し、無機カルシウム化合物または二酸化ケイ素ベースの材料で作られたセラミック顆粒を含み、ならびに
イ)前記生分解性ペースト材料が、
i.水溶性または水混和性の生体適合性有機液体であって、ポリエチレングリコール(PEG)400、PEG 200、PEG 300、PEG 600、1,3-ブタンジオール(1,3-butandiole)、ひまし油、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、C2-C6アルカノール、プロピレングリコール、ソルケタール(solketal)、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、N,N-ジエチル-m-トルアミド、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、およびそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤と;
ii.前記可塑剤に可溶であり、かつ、生体適合性、生分解性、および/または生体吸収性(bioresorbable)である、水に不溶のポリマーであって、ポリ(α-ヒドロキシ酸)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(無水物)、ポリ(アミノ酸)、ポリグリコリド酸(polyglycolid acid:PGA)、ポリ乳酸(PLLA)、ポリ(D,L)-乳酸(PDLLA)、ポリ(乳酸‐コ‐グリコール酸)(poly(lactic-co-glycolic acid):PLGA)、ポリ(乳酸‐コ‐グリコール酸)ポリエチレングリコール(PLGA-PEG)コポリマー、ポリ(3-ヒドロキシブチル酸)(P(3-HB))、ポリ(3-ヒドロキシ吉草酸)(P(3-HV))、ポリ(p-ジオキサノン)(poly(p-dioxanone):PDS)、ポリ(ε-カプロラクトン)(PCL)、ポリ無水物(PA)ポリオルトエステル、ポリグラクチン(polyglactine)、ならびにそれらのコポリマー、ターポリマー、ブロックコポリマー、組み合わせ、及び混合物からなる群から選択されるポリマーと;
iii.前記可塑剤に不溶である、水に不溶の固体充填剤であって、
(iiia)カルシウム化合物、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ならびにそれらの組み合わせ、及び混合物からなる群より選択されるか、または
(iiib)キトサン、コラーゲン、アルギン酸カルシウム、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ヒアルロン酸、セルロース、及び澱粉からなる群より選択される
固体充填剤
とを含むペーストである、成形可能な生体材料。 - 成形可能な粘稠度を有し、かつ、
水性媒質または体液と接触すると固体インプラントを形成するようにインサイチューで硬化することが可能である、
請求項1記載の成形可能な生体材料。 - 成分a)およびb)が、凝集性産物を形成するための比で使用される、請求項1または2記載の成形可能な生体材料。
- 成分b)のペーストが、カルボキシメチルセルロースである水溶性分解制御剤を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の成形可能な生体材料。
- 以下をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の成形可能な生体材料:
c)活性剤。 - 活性剤が骨成長因子である、請求項1〜5のいずれか一項記載の成形可能な生体材料。
- 活性剤が、BMP2、BMP7、およびGDF5の群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の成形可能な生体材料。
- インサイチューで二相性分解を示す、請求項1〜7のいずれか一項記載の成形可能な生体材料。
- インサイチューで硬化した後少なくとも2〜3日の期間、物理的完全性を維持し、かつ、
ポリマー成分の分解後に多孔性顆粒状構造を維持する、
請求項1〜8のいずれか一項記載の成形可能な生体材料。 - 請求項1〜9のいずれか一項において記載される成形可能な生体材料の単離された成分a)およびb)、または、請求項5〜9のいずれか一項において記載される成形可能な生体材料の単離された成分a)、b)、およびc)を含む、キット。
- 請求項1〜9のいずれか一項において記載される成形可能な生体材料の成分a)およびb)、または、請求項5〜9のいずれか一項において記載される成形可能な生体材料の成分a)、b)、およびc)を含む、インプラント。
- ペーストを、100〜4000μmの粒子サイズを有する粒子状多孔性のリン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムと混合する段階を含む、成形可能な生体材料を製造する方法であって、
前記ペーストが、
i.水溶性または水混和性の生体適合性有機液体である可塑剤であって、ポリエチレングリコール(PEG)400、PEG 200、PEG 300、PEG 600、1,3-ブタンジオール(1,3-butandiole)、ひまし油、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、C2-C6アルカノール、プロピレングリコール、ソルケタール(solketal)、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、N,N-ジエチル-m-トルアミド、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、およびそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤と;
ii.前記可塑剤に可溶であり、かつ、生体適合性、生分解性、および/または生体吸収性(bioresorbable)である、水に不溶のポリマーであって、ポリ(α-ヒドロキシ酸)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(無水物)、ポリ(アミノ酸)、ポリグリコリド酸(polyglycolid acid:PGA)、ポリ乳酸(PLLA)、ポリ(D,L)-乳酸(PDLLA)、ポリ(乳酸‐コ‐グリコール酸)(poly(lactic-co-glycolic acid):PLGA)、ポリ(乳酸‐コ‐グリコール酸)ポリエチレングリコール(PLGA-PEG)コポリマー、ポリ(3-ヒドロキシブチル酸)(P(3-HB))、ポリ(3-ヒドロキシ吉草酸)(P(3-HV))、ポリ(p-ジオキサノン)(poly(p-dioxanone):PDS)、ポリ(ε-カプロラクトン)(PCL)、ポリ無水物(PA)ポリオルトエステル、ポリグラクチン(polyglactine)、ならびにそれらのコポリマー、ターポリマー、ブロックコポリマー、組み合わせ、及び混合物からなる群から選択されるポリマーと;
iii.前記可塑剤に不溶である、水に不溶の固体充填剤であって、
(iiia)カルシウム化合物、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ならびにそれらの組み合わせ、及び混合物からなる群より選択され、または
(iiib)キトサン、コラーゲン、アルギン酸カルシウム、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ヒアルロン酸、セルロース、及び澱粉からなる群より選択される
固体充填剤
を含み、
前記ペーストとリン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムとの混合物が、水性媒質または体液と接触すると固体多孔性インプラントを形成するようにインサイチューで硬化することが可能なように、成形可能な粘稠度を有し、かつ
前記固体多孔性インプラントが、相互に連結する孔を有する、
方法。 - ペーストが水分乾燥され、ならびに/または、無水成分(i)、(ii)、および/もしくは(iii)を用いて製造される、請求項12記載の方法。
- 脊椎固定、長骨欠損、重大なサイズ欠損、偽関節、関節再配置、好ましくは膝または股関節部再配置、骨折修復、軟骨修復、顎顔面再構築、歯周部修復、変性椎間板疾患、脊椎すべり症、骨空隙充填のために使用される薬学的組成物または医療機器の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の成形可能な生体材料、請求項10記載のキット、または請求項11記載のインプラントの使用。
- 請求項12または13記載の方法によって製造された成形可能な生体材料。
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