CN104363924B - 用于递送hif‑1抑制剂的控制释放调配物 - Google Patents

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Abstract

提供用于递送一或多种HIF‑1抑制剂的控制释放剂量调配物。所述控制释放调配物含有一或多种结合于或分散于聚合物媒剂中的HIF‑1抑制剂。在一些情况下，一或多种HIF‑1抑制剂是分散于或封装于聚合物基质中。在优选实施例中，所述一或多种HIF‑1抑制剂共价结合于聚合物，形成聚合物‑药物结合物。聚合物媒剂可形成用于投予的植入物、微粒、纳米粒子或其组合。控制释放HIF‑1调配物通过在一段延长时期内释放低含量的一或多种HIF‑1抑制剂和/或HIF‑1抑制剂结合物而提供长期治疗效益，同时降低副作用。用于递送一或多种HIF‑1抑制剂的控制释放剂量调配物可用于治疗或预防患者中与血管形成有关的疾病或病症，包括癌症、肥胖和眼部疾病，例如湿性AMD。

Description

用于递送HIF-1抑制剂的控制释放调配物
有关联邦政府发起的研究或开发的声明
本发明是在政府支持下根据授予贾斯汀·斯考特·汉斯(Justin Scot Hanes)的协定R01CA140746、P30EY001765和U54CA151838由美国国家卫生研究院(NationalInstitutes of Health)且根据授予彼特·安东尼·坎帕杰罗(Peter AnthonyCampochiaro)的协定R01EY012609由美国国家卫生研究院进行。政府对本发明享有某些权利。
技术领域
本发明涉及用于递送有效量的一或多种HIF-1抑制剂，具体说来递送到眼睛的聚合物控制释放调配物，以及其用于治疗和预防疾病，尤其用于治疗或预防眼部疾病的使用方法。
背景技术
缺氧诱导因子1(HIF-1)是控制超过60种靶基因的表达的转录因子，所述靶基因的产物对于许多过程，包括血管生成来说是至关重要的。例如，血管内皮生长因子(VEGF)是最重要的已知血管生成调节剂，由HIF-1上调。活性HIF-1由α(HIF-1α，2α)和β(HIF-β)亚单元二聚合且结合于靶基因的调节区域中的共有序列(缺氧反应元件，HRE)而构成。在常氧下，HIF-1羟基化且与冯希佩尔-林道蛋白(von Hippel Lindau protein，pVHL)相互作用，所述蛋白是针对降解靶向HIF的E3泛素连接酶亚单元。在氧不存在下，HIF羟基化受到抑制，从而防止结合于pVHL且导致其细胞内积聚。细胞内HIF-1α和HIF-2α的含量增加已导致许多异常血管形成过程。
由于在血管形成中的关键作用，HIF-1代表一种用于治疗和预防与眼部新生血管有关的疾病和病症的有希望的靶点。关于开发临床上有用疗法的尝试已经在投予和维持治疗有效量的HIF-1抑制剂持续一段延长时期方面遇到困难。此外，许多HIF-1抑制剂为细胞毒性的，且展现显著副作用和/或毒性，尤其在投予眼部组织时。
为了治疗眼睛慢性疾病，需要用于向眼睛递送HIF-1抑制剂的长效方法。提供长期HIF-1递送的调配物将使与许多HIF-1抑制剂的投予相关的毒性的潜能降到最低。提供长期HIF-1递送的调配物还将维持抑制VEGF和其它血管形成刺激剂，使功效最大，促进新生血管衰退，且使不幸并发症(包括视网膜下出血)的潜能降到最低。此外，降低频繁注射的需求将降低眼内炎的风险且降低频繁临床访问(对于患者和其家庭来说是一个很大的困难)的负担。
因此，本发明的目标是提供具有改进的稳定性、安全性和功效的HIF-1抑制剂调配物。
本发明的目标还为提供能够有效地递送治疗含量的一或多种HIF-1抑制剂持续一段延长时期的药物调配物。
本发明的另一目标是提供治疗或预防眼睛疾病或病症的改进方法。
发明内容
本文描述用于递送一或多种结合于或分散于用于控制递送的聚合物媒剂中的HIF-1抑制剂的控制释放剂量调配物。所述聚合物基质可由非生物可降解或生物可降解聚合物形成；然而，所述聚合物基质优选为生物可降解的。所述聚合物基质可形成用于递送的植入物(例如，杆、盘、圆片等)、微粒、纳米粒子或其组合。在投予后，所述一或多种HIF-1抑制剂经一段延长时期，在所述聚合物基质降解、所述一或多种抑制剂扩散出所述聚合物基质或其组合后释放。通过采用聚合物-药物结合物，可形成具有更强控制的药物负载和药物释放曲线的粒子。此外，所述结合物的溶解性可受到控制以便使可溶性药物浓度且因此使毒性降到最低。
在优选实施例中，所述一或多种HIF-1抑制剂共价结合于聚合物，形成聚合物-药物结合物。所述聚合物-药物结合物可接着形成用于递送到眼睛的植入物(例如，杆、圆片、盘等)、微粒、纳米粒子或其组合。通过采用聚合物-药物结合物，可形成具有更强控制的药物负载和药物释放曲线的粒子。此外，所述结合物的溶解性可通过调节聚合物部分和/或分支点(在所述聚合物的化学结构中的“Y”)的溶解性来控制，以便使可溶性药物浓度且因此使毒性降到最低。
在某些实施例中，所述聚合物-药物结合物是含有一或多种HIF-1抑制剂的嵌段共聚物，所述HIF-1抑制剂共价键结于所述嵌段共聚物。在一个实施例中，所述结合物具有下式：
(A—X)m—Y—((Z)o—(X)p—(A)q)n
其中
A在每次出现时独立地表示HIF-1抑制剂；
X在每次出现时独立地表示疏水性聚合物区段；
Y不存在或表示分支点；
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段；
o、p和q独立地为0或1；
m表示A-X分支的数目且为介于1与20之间的整数；且
n表示Z、Z-X和Z-X-A分支的数目且为介于0与20之间，更优选地介于1与20之间的整数，条件是当m和n均等于1时，A不为阿霉素(doxorubicin)。
这种类型的示范性聚合物-药物结合物是由下文所示的通式表示
其中
A在每次出现时独立地表示HIF-1抑制剂；
X在每次出现时独立地表示疏水性聚合物区段；
Y不存在或表示分支点；
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段；
m表示A-X分支的数目且为介于1与20之间的整数；且
n表示Z、Z-X和Z-X-A分支的数目且为介于0与20之间，更优选地介于1与20之间的整数，条件是当m和n均等于1时，A不为阿霉素。
A在每次出现时独立地为HIF-1抑制剂。在一些情况下，所述HIF-1抑制剂是蒽环霉素，例如阿霉素(DXR)或柔红霉素(DNR)。
所述一或多个疏水性聚合物区段可为任何生物相容性、疏水性聚合物或共聚物。在一些情况下，所述疏水性聚合物或共聚物是生物可降解的。合适的疏水性聚合物的实例包括(但不限于)聚酯(例如聚乳酸、聚乙醇酸或聚己内酯)、聚酐(例如聚癸二酐)和以上任一者的共聚物。在优选实施例中，所述疏水性聚合物是聚酐，例如聚癸二酐，或其共聚物。
可选择所述一或多个疏水性聚合物区段的降解曲线以影响活性剂活体内的释放速率。例如，可选择所述疏水性聚合物区段以在从7天到2年，更优选地从7天到56周，更优选地从4周到56周，最优选地从8周到28周的一段时间内降解。
所述一或多个亲水性聚合物区段可为任何亲水性、生物相容性、非毒性聚合物或共聚物。在某些实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段含有聚(亚烷基二醇)，例如聚乙二醇(PEG)。在特定实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段是线性PEG链。
在其中疏水性和亲水性聚合物区段均存在的一些实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段的组合重量平均分子量将优选地大于所述疏水性聚合物区段的重量平均分子量。在一些情况下，所述亲水性聚合物区段的组合重量平均分子量是所述疏水性聚合物区段的重量平均分子量的至少5倍，更优选地至少10倍，最优选地至少15倍。
所述分支点在存在时，可为含有三个或三个以上官能团的有机分子。优选地，所述分支点将含有至少两种不同类型的官能团(例如，一或多种醇和一或多种羧酸，或一或多种卤化物和一或多种羧酸)。在所述情况下，存在于所述分支点上的不同官能团可独立地参与合成，从而允许所述疏水性和亲水性区段以控制的化学计量比率共价连接于所述分支点。在某些实施例中，所述分支点为聚羧酸，例如柠檬酸、酒石酸、粘酸、葡糖酸或5-羟基苯-1,2,3,-三甲酸。
在某些实施例中，所述聚合物-药物结合物由经由多价分支点共价连接的单一疏水性聚合物区段和两个或两个以上亲水性聚合物区段形成。这种类型的示范性聚合物-药物结合物是由下文所示的通式表示
其中
A表示HIF-1抑制剂；
X表示疏水性聚合物区段；
Y表示分支点；
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段；且
n为介于2与10之间的整数。
A在每次出现时独立地为HIF-1抑制剂。在一些情况下，所述HIF-1抑制剂是蒽环霉素，例如阿霉素(DXR)或柔红霉素(DNR)。
在某些实施例中，所述亲水性聚合物区段含有聚(亚烷基二醇)，例如聚乙二醇(PEG)，优选线性PEG链。在一些实施例中，所述结合物含有在2个与6个之间的亲水性聚合物区段。
在优选实施例中，所述疏水性聚合物是聚酐，例如聚癸二酐，或其共聚物。在某些实施例中，所述疏水性聚合物区段是聚(1,6-双(对羧基苯氧基)己烷癸二酸共聚物)(聚(CPH-SA)或聚(1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷癸二酸共聚物)(聚(CPP-SA)。
在一些实施例中，所述分支点将单个疏水性聚合物区段连接于三个亲水性聚乙二醇聚合物区段。在某些情况下，所述聚合物-药物结合物可由式I表示
其中
A为HIF-1抑制剂；
L在每次出现时独立地表示醚(例如-O-)、硫醚(例如-S-)、仲胺(例如-NH-)、叔胺(例如-NR-)、仲酰胺(例如-NHCO-；-CONH-)、叔酰胺(例如-NRCO-；-CONR-)、仲氨基甲酸酯(例如-OCONH-；-NHCOO-)、叔氨基甲酸酯(例如-OCONR-；-NRCOO-)、脲(例如-NHCONH-；-NRCONH-；-NHCONR-_；-NRCONR-)、亚硫酰基(例如-SO-)或磺酰基(例如-SOO-)；
R在每次出现时单独地为烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，任选地经1个与5个之间的单独选自烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤素、羟基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基的取代基取代；
PEG表示聚乙二醇链；且
X表示疏水性聚合物区段。
在某些实施例中，所述分支点是柠檬酸分子，且所述亲水性聚合物区段是聚乙二醇。在所述情况下，所述聚合物-药物结合物可由式IA表示
其中
A为HIF-1抑制剂；
D在每次出现时独立地表示O或NH；
PEG表示聚乙二醇链；且
X表示疏水性聚合物区段。
X可为任何生物相容性疏水性聚合物或共聚物。在优选实施例中，所述疏水性聚合物或共聚物是生物可降解的。在优选实施例中，所述疏水性聚合物是聚酐，例如聚癸二酐，或其共聚物。
所述聚合物-药物结合物可用于形成用于控制递送HIF-1抑制剂的具有改进特性的植入物(例如，杆、盘、圆片等)、纳米粒子或微粒。
还提供含有用于控制释放与一或多种医药学上可接受的赋形剂组合的一或多种HIF-1抑制剂的植入物(例如，杆、盘、圆片等)、纳米粒子、微粒或其组合的医药组合物。所述纳米粒子、微粒或其组合可由一或多种聚合物-药物结合物或聚合物-药物结合物与一或多种聚合物的掺合物形成。所述植入物(例如，杆、盘、圆片等)、纳米粒子、微粒或其组合也可由具有一或多种分散或封装于其中的HIF-1抑制剂的聚合物基质形成。
可投予所述医药组合物以治疗或预防患者中与血管形成有关的疾病或病症，包括癌症和肥胖。在一个优选实施例中，投予所述医药组合物以治疗或预防患者中与眼部新生血管有关的疾病或病症。在投予后，所述一或多种HIF-1抑制剂经一段延长时期释放，其浓度高到足以产生治疗效益，但低到足以避免不可接受程度的细胞毒性，且提供比在结合物不存在下的抑制剂长得多的释放。
这在含有蒽环霉素的控制释放调配物的情况下得到证实。蒽环霉素的玻璃体内注射会抑制眼内新生血管；然而，所述效应是短暂的，因为所述蒽环霉素快速地从眼睛后段消除。此外，所述蒽环霉素对于临床使用来说毒性过强，如微光ERG b-波振幅和视网膜变性的急剧减少所指示。然而，投予蒽环霉素的控制释放调配物(例如，由式I所定义的聚合物-药物结合物形成的纳米粒子)会提供增强且延长的抗血管生成活性，而无毒性迹象。所述控制释放HIF-1调配物通过在一段延长时期内释放低含量的HIF-1抑制剂而在不存在副作用的情况下提供长期治疗效益。
附图说明
图1A-B是绘制在通过激光光凝术破坏C57BL/6小鼠的布鲁赫膜而不投予HIF-1抑制剂之后14天，和在投予不同量的阿霉素或柔红霉素(daunorubicin)后在小鼠的眼睛中观察到的脉络膜新生血管(CNV)面积(mm2)的条线图。在HIF-1投予后所测量的CNV值的情况下，在HIF-1投予(空心条线)后观察到的CNV面积紧邻于在未治疗的对侧眼(FE)中所观察到的CNV面积绘制。所述条线表示脉络膜NV的平均(±SEM)面积。图1A绘制在通过激光光凝术破坏C57BL/6小鼠的布鲁赫膜而不投予HIF-1抑制剂(所述小鼠的两只眼(BE)中仅注射的媒剂，左侧条线)之后14天，和在投予10、1.0和0.1μg的柔红霉素(DNR)后在小鼠的眼睛中观察到的CNV面积(mm2)。注射10μg DNR的眼睛展示与仅注射媒剂的对侧眼相比，CNV面积具有统计学显著减少(P<0.001，n＝10)。注射1.0μg和0.1μg DNR的眼睛未展示与仅注射媒剂的对侧眼相比，CNV面积具有统计学显著减少(对于1.0μg，P<0.082，n＝10；对于0.1μg，P<0.399，n＝10)。图1B绘制在通过激光光凝术破坏C57BL/6小鼠的布鲁赫膜而不投予HIF-1抑制剂(所述小鼠的两只眼(BE)中仅注射的媒剂，左侧条线)之后14天，和在投予10、1.0和0.1μg的阿霉素(DXR，空心条线)后在小鼠的眼睛中观察到的CNV面积(mm2)。注射10μg DXR的眼睛展示与仅注射媒剂的对侧眼相比，CNV面积具有统计学显著减少(P<0.001，n＝10)。注射1.0μg和0.1μg DXR的眼睛未展示与仅注射媒剂的对侧眼相比，CNV面积具有统计学显著减少(对于1.0μg，P<0.071，n＝10；对于0.1μg，P<0.322，n＝10)。在图1A和1B中，对侧眼(FE)和其中两只眼均仅注射媒剂的小鼠的眼睛(BE)中的平均CNV面积类似，表明HIF-1抑制剂的眼内注射无全身性效应。
图2A-B是绘制在投予媒剂对照物(不存在HIF-1抑制剂的PBS缓冲液)之后5天，和在投予不同量的阿霉素或柔红霉素后在具有氧诱发的缺血性视网膜病变的C57BL/6小鼠的眼睛中观察到的视网膜新生血管(RNV)面积(mm2)的条线图。所述条线表示RNV的平均(±SEM)面积。图2A绘制在投予媒剂对照物(不存在HIF-1抑制剂的PBS缓冲液，左侧条线)之后5天，和在投予1.0、0.1和0.01μg的柔红霉素(DNR)后在具有氧诱发的缺血性视网膜病变的C57BL/6小鼠的眼睛中观察到的RNV面积(mm2)。注射1.0μg和0.1μg DNR的眼睛展示RNV面积的统计学显著减少(对于1μg，P<0.001，n＝6；对于0.1μg，P＝0.013，n＝8)。注射0.01μg DNR的眼睛未展示RNV面积的统计学显著减少(P＝0.930，n＝6)。图2B绘制在投予媒剂对照物(不存在HIF-1抑制剂的PBS缓冲液，左侧条线)之后5天，和在投予1.0、0.1和0.01μg的阿霉素(DXR)后在具有氧诱发的缺血性视网膜病变的C57BL/6小鼠的眼睛中观察到的RNV面积(mm2)。注射1.0μg DXR的眼睛展示RNV面积的统计学显著减少(P<0.001，n＝8)。注射0.1μg和0.01μg DXR的眼睛未展示RNV面积的统计学显著减少(对于0.1μg，P＝0.199，n＝7；对于0.01μg，P＝0.096，n＝8)。
图3A为说明HIF-1抑制剂的控制释放调配物(具体说来，DXR-PSA-PEG3纳米粒子)治疗小鼠CNV模型中的CNV的功效的图。图3A为绘制在通过激光光凝术破坏C57BL/6小鼠的布鲁赫膜而不投予HIF-1抑制剂(所述小鼠的两只眼(BE)中仅注射的媒剂，左侧条线)之后14天，和在投予10、1.0和0.1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子后在小鼠的眼睛中观察到的CNV面积(mm2)的条线图。在不同量的DXR-PSA-PEG3纳米粒子投予后所测量的CNV值的情况下，在纳米粒子投予后观察到的CNV面积紧邻于在未治疗的对侧眼(FE)中所观察到的CNV面积绘制。所述条线表示CNV的平均(±SEM)面积。注射10μg、1.0μg和0.1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子的眼睛均展示与仅注射媒剂的对侧眼相比，CNV面积具有统计学显著减少(对于10μg，P<0.001，n＝10；对于1.0μg，P＝0.009，n＝10；对于0.1μg，P＝0.007，n＝10)。
图3B为说明HIF-1抑制剂的控制释放调配物(具体说来，DXR-PSA-PEG3纳米粒子)治疗小鼠CNV模型中的已建立CNV的功效的图。在这种情况下，C57BL/6小鼠的布鲁赫膜通过激光光凝术受到破坏，且允许CNV生长持续7天的时期。随后，一个群组具有所测量的基线CNV面积，且剩余小鼠通过在一只眼中注射1μgDXR-PSA-PEG3纳米粒子且在对侧眼中仅注射媒剂来治疗。额外7天之后，在DXR-PSA-PEG3和媒剂治疗的眼睛中测量CNV面积。图3B为绘制在投予1μgDXR-PSA-PEG3纳米粒子(左侧条线)之后7天和在激光光凝术破坏布鲁赫膜之后14天所观察到的CNV面积(mm2)的条线图。将在投予1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子之后7天和在激光光凝术破坏布鲁赫膜之后14天所观察到的CNV面积(mm2)与在激光光凝术破坏布鲁赫膜之后14天和在媒剂注射之后7天在仅注射媒剂的对侧眼中(中心条线)以及在激光光凝术破坏布鲁赫膜之后7天在未治疗的眼中(基线；右侧条线)所测量的CNV面积相比较。观察到CNV面积的统计学显著减少(P<0.001，n＝10)，两者是相对于仅注射媒剂的对侧眼(中心条线)以及在未治疗的眼中(右侧条线)在激光光凝术破坏布鲁赫膜之后7天所观察到的基线CNV，表明DXR-PSA-PEG3治疗不仅显著减少CNV(比较左侧和中间条线)，而且介导现有CNV的衰退(比较左侧和右侧条线)。
图4为说明HIF-1抑制剂的控制释放调配物(具体说来，DXR-PSA-PEG3纳米粒子)治疗具有氧诱发的缺血性视网膜病变的小鼠中的RNV的功效的图。图4为绘制在投予媒剂对照物(不存在HIF-1抑制剂的PBS缓冲液，右侧条线)之后5天，和在投予1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子(左侧条线)后在具有氧诱发的缺血性视网膜病变的C57BL/6小鼠的眼睛中观察到的RNV面积(mm2)的条线图。所述条线表示RNV的平均(±SEM)面积。相对于仅注射媒剂的对侧眼，观察到RNV面积的统计学显著减少(P<0.001，n＝8)。
图5A-B为说明HIF-1抑制剂的控制释放调配物(具体说来，DXR-PSA-PEG3纳米粒子)抑制转基因小鼠中的视网膜下新生血管(NV)的能力的条线图，在所述转基因小鼠中视紫红质启动子驱动光感受器中VEGF的表达(rho/VEGF小鼠)持续至少35天。在出生后第14天(P)，在半合子rho/VEGF小鼠的一只眼中给予10μgDXR-PSA-PEG3纳米粒子的眼内注射且在对侧眼中仅给予媒剂(PBS缓冲液)。图5A为绘制在眼内注射10μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子(左侧条线)之后4周所观察到的每个视网膜的NV面积(mm2)的条线图。相对于仅注射媒剂的对侧眼，观察到每个视网膜的NV面积的统计学显著减少(P＝0.042，n＝5)。图5B为绘制在眼内注射10μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子(左侧条线)之后5周所观察到的每个视网膜的NV面积(mm2)的条线图。相对于仅注射媒剂的对侧眼，观察到每个视网膜的NV面积的统计学显著减少(P＝0.007，n＝5)。
图6A为展示如使用库尔特粒度分析计数仪(Coulter Multisizer)所测定的以微粒体积计的尺寸分布的图。图6B为展示如使用库尔特粒度分析计数仪所测定的以纳米粒子体积计的尺寸分布的图。
图7A为展示随微粒和纳米粒子注射到兔眼中的时间(天数)而变，释放到房水(AH)中的药物结合物的量(nM)的图。图7B为比较注射粒子的兔眼的房水(AH)和玻璃体中释放的DXR药物结合物的量(nM)的条线图。所述时间(天数)对于纳米粒子治疗的动物为105且对于微粒治疗的动物为115。
图8为展示对含有10％DXR(●)、30％DXR(■)和50％DXR(▲)的聚合物杆来说，随时间(天数)而变的活体外阿霉素(DXR)结合物的释放的图。
图9A为展示由DXR-SA-PEG3(■)和DXR-SA-CPH-PEG(▲)制备的微粒的活体外阿霉素(DXR)结合物释放曲线的图。图9B为展示由DXR-SA-CPH-PEG3(▲)制备的微粒的活体外阿霉素(DXR)结合物释放曲线的图。
具体实施方式
I.定义
如本文所用，“活性剂”是指局部地和/或全身性地在体内起作用的生理学或药理学活性物质。活性剂是投予到患者以治疗(例如治疗剂)、预防(例如预防剂)或诊断(例如诊断剂)疾病或病症的物质。如本文所用，“眼科药物”或“眼科活性剂”是指投予到患者以缓解、延迟发作或预防眼睛疾病或病症的一或多种症状的药剂，或适用于成像或以其它方式评估眼睛的诊断剂。
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指聚合物-药物结合物有效缓解、延迟发作或预防一或多种症状，特别是眼睛疾病或病症的一或多种症状的量。在年龄相关黄斑变性的情况下，有效量的聚合物-药物结合物会延迟、减少或预防患者的视力丧失。
如本文所用，“生物相容性”和“生物可相容”一般是指材料连同其任何代谢物或降解产物一起一般对接受者无毒且不对接受者造成任何显著的不利影响。一般来说，生物相容性材料是当投予患者时不会引起显著发炎或免疫反应的材料。
如本文所用，“生物可降解聚合物”一般是指在生理条件下将通过酶作用和/或水解而降解或腐蚀成能够由个体代谢、消除或***的较小单元或化学物质的聚合物。降解时间随聚合物组成、形态，例如孔隙率、粒子尺寸和环境而变。
如本文所用，“亲水性”是指对水具有亲和力的特性。例如，亲水性聚合物(或亲水性聚合物区段)是主要可溶于水溶液中和/或具有吸水的倾向的聚合物(或聚合物区段)。一般来说，聚合物亲水性越强，聚合物越倾向于溶解于水中、与水混合或由水润湿。
如本文所用，“疏水性”是指对水缺乏亲和力或甚至排斥水的特性。举例来说，聚合物(或聚合物区段)疏水性越强，聚合物(或聚合物区段)越倾向于不溶解于水中、不与水混合或不由水润湿。
亲水性和疏水性可以相对术语形式被提及，例如(但不限于)在一组聚合物或聚合物区段内的一系列亲水性/疏水性。在其中论述两种或两种以上聚合物的一些实施例中，术语“疏水性聚合物”可基于所述聚合物与另一更具亲水性的聚合物相比时的相对疏水性来定义。
如本文所用，“纳米粒子”一般是指直径(例如平均直径)为约10nm直到(但不包括)约1微米，优选地100nm到约1微米的粒子。所述粒子可具有任何形状。具有球形的纳米粒子一般称为“纳米球”。
如本文所用，“微粒”一般是指直径(例如平均直径)为约1微米到约100微米，优选地约1微米到约50微米，更优选地约1到约30微米的粒子。所述微粒可具有任何形状。具有球形的微粒一般称为“微球”。
除非另外规定，否则如本文所用，“分子量”一般是指本体聚合物的相对平均链长。实际上，分子量可使用各种方法，包括凝胶渗透色谱法(GPC)或毛细管测粘法来估算或表征。GPC分子量是报告为重量平均分子量(Mw)，如与数目平均分子量(Mn)相对比。毛细管测粘法以使用一组特定浓度、温度和溶剂条件由稀聚合物溶液测定的固有粘度提供分子量的估算值。
如本文所用，“平均粒径”一般是指粒子群体中粒子的统计学平均粒径(直径)。基本上球形粒子的直径可称为物理或水力直径。非球形粒子的直径可优先称为水力直径。如本文所用，非球形粒子的直径可称为粒子表面上的两个点之间的最大直线距离。平均粒径可使用所属领域中已知的方法，例如动态光散射来测量。
“单分散”和“均匀尺寸分布”在本文中可互换使用且描述其中所有粒子具有相同或几乎相同尺寸的纳米粒子或微粒群体。如本文所用，单分散分布是指其中所述分布的90％或90％以上位于中值粒径的15％内，更优选地位于中值粒径的10％内，最优选地位于中值粒径的5％内的粒子分布。
如本文所用，“医药学上可接受的”是指在合理医学判断的范畴内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益风险比相称的化合物、载剂、赋形剂、组合物和/或剂型。
如本文所用，“分支点”是指聚合物-药物结合物中用于将多个亲水性聚合物区段连接于所述疏水性聚合物区段的一端或将多个疏水性聚合物区段连接于所述亲水性区段的一端的一部分。
如本文所用，“HIF-1抑制剂”是指降低HIF-1的含量和/或HIF-1刺激在启动子区域中含有缺氧反应元件的基因的转录的能力的药物。
如本文一般所用，“植入物”是指经结构化、定尺寸或以其它方式配置以优选地通过注射或手术植入而植入体内特定区域中以便通过在植入位点处经一段延长时间释放一或多种HIF-1抑制剂来提供治疗益处的聚合装置或元件。例如，眼内植入物为经结构化、定尺寸或以其它方式配置以优选地通过注射或手术植入而放置于眼睛中且通过经一段延长时间释放一或多种HIF-1抑制剂来治疗一或多种眼睛疾病或病症的聚合装置或元件。眼内植入物一般与眼睛的生理条件具有生物相容性且不会引起不利的副作用。一般来说，眼内植入物可放置于眼睛中而不破坏眼睛的视力。
本文所定义的值的范围包括所述范围内的所有值以及所述范围内的所有子范围。例如，如果所述范围是定义为0到10的整数，那么所述范围涵盖所述范围内的所有整数以及所述范围内的任何和所有子范围，例如1-10、1-6、2-8、3-7、3-9等。
II.聚合物-药物结合物
提供包括一或多种HIF-1抑制剂的控制释放结合物，所述一或多种HIF-1抑制剂结合于或分散于用于控制释放所述一或多种HIF-1抑制剂的聚合物媒剂中。通过投予HIF-1抑制剂的控制释放结合物，活性得到增强且延长，同时毒性降低或消除。
在一些实施例中，一或多种HIF-1抑制剂是分散于或封装于用于递送到眼睛的聚合物基质中。所述聚合物基质可由非生物可降解或生物可降解聚合物形成；然而，所述聚合物基质优选为生物可降解的。所述聚合物基质可形成用于递送到眼睛的植入物、微粒、纳米粒子或其组合。在投予后，所述一或多种HIF-1抑制剂经一段延长时期，在所述聚合物基质降解、所述一或多种抑制剂扩散出所述聚合物基质或其组合后释放。通过采用聚合物-药物结合物，可形成具有更强控制的药物负载和药物释放曲线的粒子。
在一些实施例中，所述控制释放调配物含有由一或多种聚合物-药物结合物形成的粒子。所述聚合物-药物结合物是含有一或多种HIF-1抑制剂的嵌段共聚物，所述HIF-1抑制剂共价键结于所述嵌段共聚物。通常，所述聚合物-药物结合物含有HIF-1抑制剂、一或多个疏水性聚合物区段和一或多个亲水性聚合物区段。在某些情况下，一或多个亲水性聚合物区段通过分支点连接于所述一或多个疏水性聚合物区段。通过采用聚合物-药物结合物，可形成具有更强控制的药物负载和药物释放曲线的粒子。此外，所述结合物的溶解性可受到控制以便使可溶性药物浓度且因此使毒性降到最低。
在某些实施例中，所述聚合物-药物结合物含有一或多种共价连接于生物可蚀性聚合物区段的HIF-1抑制剂。优选地，所述HIF-1抑制剂连接的生物可蚀性区段是由一或多种在水溶液中具有低溶解度的单体构成。在某些实施例中，一或多种所述单体在水中具有低于2g/L，更优选地低于1g/L，更优选地低于0.5g/L，最优选地低于0.3g/L的溶解度。
A.聚合物-药物结合物的结构
提供含有共价连接于嵌段共聚物的HIF-1抑制剂的聚合物-药物结合物。
在一个实施例中，所述结合物具有下式：
(A—X)m—Y—((Z)o—(X)p—(A)q)n
其中
A在每次出现时独立地表示HIF-1抑制剂；
X在每次出现时独立地表示疏水性聚合物区段；
Y不存在或表示分支点；
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段；
o、p和q独立地为0或1；
m表示A-X分支的数目且为介于1与20之间的整数；且
n表示Z、Z-X和Z-X-A分支的数目且为介于0与20之间，更优选地介于1与20之间的整数，条件是当m和n均等于1时，A不为阿霉素。
示范性聚合物-药物结合物是由下文所示的通式表示
其中
A在每次出现时独立地表示HIF-1抑制剂；
X在每次出现时独立地表示疏水性聚合物区段；
Y不存在或表示分支点；
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段；且
m表示A-X分支的数目且为介于1与20之间的整数；且
n表示Z、Z-X和Z-X-A分支的数目且为介于0与20之间，更优选地介于1与20之间的整数，条件是当m和n均等于1时，A不为阿霉素。
A在每次出现时独立地为HIF-1抑制剂。在一些情况下，所述活性剂是蒽环霉素，例如阿霉素(DXR)或柔红霉素(DNR)。
所述一或多个疏水性聚合物区段可为任何生物相容性、疏水性聚合物或共聚物。在一些情况下，所述疏水性聚合物或共聚物是生物可降解的。合适的疏水性聚合物的实例包括(但不限于)聚酯(例如聚乳酸、聚乙醇酸或聚己内酯)、聚酐(例如聚癸二酐)和其共聚物。在优选实施例中，所述疏水性聚合物是聚酐，例如聚癸二酐，或其共聚物。
可选择所述一或多个疏水性聚合物区段的降解曲线以影响活性剂活体内的释放速率。例如，可选择所述疏水性聚合物区段以在从7天到2年，更优选地从7天到56周，更优选地从4周到56周，最优选地从8周到28周的一段时间内降解。
所述一或多个亲水性聚合物区段可为任何亲水性、生物相容性、非毒性聚合物或共聚物。在某些实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段含有聚(亚烷基二醇)，例如聚乙二醇(PEG)。在特定实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段是线性PEG链。
在一些情况下，所述聚合物-药物结合物仅含有一个亲水性聚合物区段(即，n等于1)。在优选实施例中，所述聚合物-药物结合物含有超过一个亲水性聚合物链(即，n大于1)。在某些实施例中，所述聚合物-药物结合物含有在2个与6个之间，更优选地在3个与5个之间的亲水性聚合物链。在一个实施例中，所述聚合物药物结合物含有三个亲水性聚合物区段。
在其中疏水性和亲水性聚合物区段均存在的情况下，所述一或多个亲水性聚合物区段的组合分子量将优选地大于所述疏水性聚合物区段的分子量。在一些情况下，所述亲水性聚合物区段的组合分子量是所述疏水性聚合物区段的分子量的至少5倍，更优选地至少10倍，最优选地至少15倍。
所述分支点在存在时，可为含有三个或三个以上官能团的有机分子。优选地，所述分支点将含有至少两种不同类型的官能团(例如，一或多种醇和一或多种羧酸，或一或多种卤化物和一或多种羧酸或一或多种胺))。在所述情况下，存在于所述分支点上的不同官能团可独立地参与合成，从而允许所述疏水性和亲水性区段以控制的化学计量比率共价连接于所述分支点。在某些实施例中，所述分支点为聚羧酸，例如柠檬酸、酒石酸、粘酸、葡糖酸或5-羟基苯-1,2,3,-三甲酸。
在某些实施例中，所述聚合物-药物结合物由经由多价分支点共价连接的单一疏水性聚合物区段和两个或两个以上亲水性聚合物区段形成。这种类型的示范性聚合物-药物结合物是由下文所示的通式表示
其中
A在每次出现时独立地表示HIF-1抑制剂；
X表示疏水性聚合物区段；
Y表示分支点；
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段；且
n为介于0与300之间，更优选地介于0与50之间，更优选地介于0与30之间，最优选地介于0与10之间的整数。
A在每次出现时独立地为HIF-1抑制剂。在一些情况下，所述HIF-1抑制剂是蒽环霉素，例如阿霉素(DXR)或柔红霉素(DNR)。
所述疏水性聚合物区段可为任何生物相容性疏水性聚合物或共聚物。在一些情况下，所述疏水性聚合物区段也是生物可降解的。合适的疏水性聚合物的实例包括(但不限于)乳酸与乙醇酸的共聚物、聚酐、聚己内酯和其共聚物。在某些实施例中，所述疏水性聚合物是聚酐，例如聚癸二酐。
所述一或多个亲水性聚合物区段可为任何亲水性、生物相容性、非毒性聚合物或共聚物。所述亲水性聚合物区段可为例如聚(亚烷基二醇)、多糖、聚(乙烯醇)、聚吡咯烷酮或其共聚物。在优选实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段是聚乙二醇(PEG)或由聚乙二醇(PEG)构成。
在某些实施例中，所述聚合物-药物结合物含有在2个与6个之间，更优选地在3个与5个之间的亲水性聚合物链。在一个实施例中，所述聚合物药物结合物含有三个亲水性聚合物区段。
所述分支点可为例如含有多个官能团的有机分子。优选地，所述分支点将含有至少两种不同类型的官能团(例如，一种醇和多种羧酸，或一种羧酸和多种醇)。在某些实施例中，所述分支点是聚羧酸，例如柠檬酸分子。
在一些实施例中，所述分支点将单个疏水性聚合物区段连接于三个亲水性聚乙二醇聚合物区段。在某些情况下，所述聚合物-药物结合物可由式I表示
其中
A为HIF-1抑制剂；
L在每次出现时独立地表示醚(例如-O-)、硫醚(例如-S-)、仲胺(例如-NH-)、叔胺(例如-NR-)、仲酰胺(例如-NHCO-；-CONH-)、叔酰胺(例如-NRCO-；-CONR-)、仲氨基甲酸酯(例如-OCONH-；-NHCOO-)、叔氨基甲酸酯(例如-OCONR-；-NRCOO-)、脲(例如-NHCONH-；-NRCONH-；-NHCONR-_；-NRCONR-)、亚硫酰基(例如-SO-)或磺酰基(例如-SOO-)；
R在每次出现时单独地为烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，任选地经1个与5个之间的单独选自烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤素、羟基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基的取代基取代；
PEG表示聚乙二醇链；且
X表示疏水性聚合物区段。
在某些实施例中，所述分支点是柠檬酸分子，且所述亲水性聚合物区段是聚乙二醇。在所述情况下，所述聚合物-药物结合物可由式IA表示
其中
A为HIF-1抑制剂；
D在每次出现时独立地表示O或NH；
PEG表示聚乙二醇链；且
X表示疏水性聚合物区段。
在一些实施例中，D在每次出现时为O。在其它实施例中，D在每次出现时为NH。在其它实施例中，D在每次出现时独立地为O或NH。
在一些实施例中，所述聚合物药物结合物由下式定义
A-X
其中
A为HIF-1抑制剂；且
X为疏水性聚合物区段，优选地为聚酐。
B.HIF-1抑制剂
所述聚合物-药物结合物含有一或多种HIF-1抑制剂。任何合适的HIF-1抑制剂均可并入所述聚合物-药物结合物中。优选地，所述一或多种HIF-1抑制剂为HIF-1α抑制剂。所述抑制剂可为小分子和/或生物分子或大分子(例如，蛋白质、酶、核酸、生长因子、多糖、脂质等)。在一些情况下，所述小分子活性剂具有小于约2000g/mol，优选地小于约1500g/mol，更优选地小于约1200g/mol，最优选地小于约1000g/mol的分子量。在其它实施例中，所述小分子活性剂具有小于约500g/mol的分子量。生物分子通常具有大于约2000g/mol的分子量且可由例如氨基酸(肽、蛋白质、酶等)或含氮碱基单元(核酸)的重复单元构成。
在一个优选实施例中，所述一或多种HIF-1抑制剂是蒽环霉素。蒽环霉素，例如阿霉素(DXR)和柔红霉素(DNR)，是结合于DNA且抑制癌细胞增殖的癌症化学治疗剂。独立于其对于细胞增殖的活性，DXR和DNR抑制HIF-1的转录活性。
蒽环霉素是糖苷，其糖苷配基是四环蒽醌衍生物。术语蒽环霉素内涵盖天然产物的蒽环霉素类别的化合物，以及其合成或半合成类似物和衍生物、其前药和其医药学上可接受的盐。如本文所用，“类似物”和“衍生物”通常是指保留蒽环霉素核(即，四环核)，但连接于所述核的一或多个官能团有所不同的化合物。在一些实施例中，所述衍生物和类似物在连接于所述分子的糖苷配基部分和/或糖残基方面有所不同。
任何提供治疗效益的蒽环霉素均可并入所述聚合物-药物结合物中。优选地，所述蒽环霉素是用作或适合于临床用作癌症化学疗法中的抗肿瘤剂的化合物。蒽环霉素类别的天然产物的实例包括柔红霉素和阿霉素，其由属于链霉菌属的微生物产生。
优选的蒽环霉素的实例包括阿霉素、柔红霉素、13-脱氧阿霉素(也称为GPX-100)、碘阿霉素、表柔比星(epirubicin)、THP-亚德里亚霉素、伊达比星(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、阿克拉霉素A(也称为阿柔比星)、佐柔比星、吡柔比星、戊柔比星、氨柔比星、碘阿霉素、奈莫柔比星(nemorubicin)、(4R)-1-(4-羧基-1-氧代丁基)-4-羟基-L-脯氨酰基-L-丙氨酰基-L-丝氨酰基(2R)-2-环己基甘氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-丝氨酰基-L-白氨酸(也称为L 377202)、4'脱氧-4'-碘阿霉素。所属领域中已知可并入聚合物-药物结合物中的额外蒽环霉素。参看例如索拉托(Suarato)等人Chimicaoggi,9-19(1990年4月)；劳恩(J W Lown):药物治疗(Pharmac.Ther.)60:185-214(1993)；阿尔卡莫内(F M Arcamone):生物化学(Biochimie),80,201-206(1998)；莫奈特(C Monneret):欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)36:483-493(2001)；和美国专利第4,438,015号、第4,672,057号、第5,646,177号、第5,801,257号和第6,284,737号。
所述聚合物-药物结合物也可含有蒽环霉素的医药学上可接受的盐。在一些情况下，由于蒽环霉素的盐的有利物理特性中的一或多者，例如增强的稳定性或需要的溶解性或溶解曲线，可需要将所述盐并入聚合物-药物结合物中。蒽环霉素化合物的盐可使用所属领域中已知的标准方法制备。合适的盐的清单可发现于例如雷明登氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第20版,利平科特威廉姆斯·威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins),巴尔的摩(Baltimore),马里兰州(MD),2000,第704页中。
所述聚合物-药物结合物也可含有蒽环霉素的前药。蒽环霉素前药是可在活体内投予后或在活体外投予所述化合物之前转化为生物活性蒽环霉素的化合物。所属领域中已知合适的蒽环霉素前药的实例。参看例如林德斯(Leenders)等人的美国专利第5,710,135号；巴巴斯(Barbas,III)等人的美国专利第6,268,488号；拉克奎斯(J.lacquesy)等人的WO92/19639；博斯勒特(K.Bosslet)等人癌症研究(Cancer Res.)54:2151-2159(1994)；安德瑞诺门简哈瑞(S.Andrianomenjanahary)等人生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem Lett.)2:1093-1096(1992)；和杰森(J.-P.Gesson)等人抗癌药物设计(Anti-Cancer Drug Des.)9:409-423(1994)。
其它合适HIF-1抑制剂包括(而不限于)聚酰胺，例如棘霉素(NSC-13502)(孔(Kong)等人,癌症研究(Cancer Research).65(19):9047-9055(2005)和奥林裕克(Olenyuk)等人,美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)101:1676816773(2004))，其抑制HIF与DNA之间的相互作用；环二硫二酮哌嗪，例如黑毛霉素(龚(Kung)等人,癌细胞(Cancer Cell).6(3):33-43(2004))，其抑制HIF与p300之间的相互作用；苯并氮杂环，例如YC-1(3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑)(杨(Yeo)等人,国立癌症研究所杂志(Journal of the National Cancer Institute).95(7):516-525(2003))；根赤壳菌素和其类似物，例如KF58333(红林(Kurebayashi)等人,癌症研究(Cancer Research)92:1342-1351(2001))；雷帕霉素，包括雷帕霉素和其类似物，例如替西罗莫司(CCI779)和依维莫司(RAD001)(马赫穆德(Majumder)等人自然医学(Nature Medicine)10:594-601(2004))；格尔德霉素，包括格尔德霉素和其类似物，例如17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)和17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG)；单柠檬酸醌可霉素(quinocarmycin monocitrate)(KW2152)和其氢氰化产物DX-52-1(NSC-607097)(Rapisarda等人癌症研究(Cancer Research).62(15):43164324(2002))；喜树碱类似物(拓扑异构酶I抑制剂)(拉皮萨达(Rapisarda)等人,癌症研究(Cancer Research)62(15):4316-4324(2002))，例如拓扑替康(NSC609699)、喜树碱20-酯(S)(NSC-606985)和9-甘氨酸酰胺基-20(S)-喜树碱HCl(NSC-639174)；微管破坏剂(艾斯丘因(Escuin)等人癌症研究(Cancer Research)65(19):9021-9028(2005))，例如太平洋紫杉醇、多西他赛、2-甲氧基***、长春新碱、圆皮海绵内酯和埃博霉素B；硫氧还蛋白抑制剂(威尔士(Welsh)等人分子癌症治疗剂(Molecular Cancer Therapeutics).2:235243(2003))，例如PX-12(1-甲基丙基2-咪唑基二硫化物)和灰侧耳菌素(Pleurotin)；P13-激酶抑制剂(江(Jiang)等人细胞生长和分化(Cell Growth and Differentiation)12:363-369(2001))，例如渥曼青霉素和LY294002；蛋白激酶-1(MEK-1)抑制剂，例如PD98059(2'-氨基-3'甲氧基黄酮)；PX-12(1-甲基丙基2-咪唑基二硫化物)；灰侧耳菌素PX-478；喹喔啉1,4-二氧化物；丁酸钠(NaB)；硝普钠(SNP)；103D5R(谈(Tan)等人,癌症研究(Cancer Research)65:605-612(2005))；PX-478(二盐酸S-2-氨基3-[4V-N,N,-双(2-氯乙基)氨基]-苯基丙酸N-氧化物)(威尔士(Welsh)等人,分子癌症治疗剂(Molecular Cancer Therapeutics)3:233-244(2004))；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如[(E)-(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-亚乙基]-4,21-二异丙基-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环-[8,7,6]-二十三-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮(FR901228，缩酚酸肽)和FK228(FR901228)(NSC 630176)(李蜜(Mie-Lee)等人,生物化学和生物物理学研究通讯(Biochemical and Biophysical Research Communications)300(1):241-246(2003))；染料木碱；茚酮；叉孢素；香豆素；巴比妥酸和硫代巴比妥酸类似物；(芳氧基乙酰氨基)苯甲酸类似物、2-甲氧基***和其类似物、地高辛和其它强心苷(张(Zhang)等人PNAS 105:19579)、吖啶黄(李(Lee)等人PNAS 106:17910)和异羟肟酸化合物。
在某些实施例中，所述HIF-1抑制剂是雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、格尔德霉素、棘霉素、阿霉素、柔红霉素、喜树碱、拓扑替康、依立替康或硼替佐米。
C.疏水性聚合物区段
聚合物-药物结合物可含有一或多个疏水性聚合物区段。所述疏水性聚合物区段可为均聚物或共聚物。
在优选实施例中，所述疏水性聚合物区段是生物可降解聚合物。在其中所述疏水性聚合物是生物可降解的情况下，可选择聚合物降解曲线以影响活性剂活体内的释放速率。例如，可选择所述疏水性聚合物区段以在从7天到2年，更优选地从7天到56周，更优选地从4周到56周，最优选地从8周到28周的一段时间内降解。
合适的疏水性聚合物的实例包括聚羟基酸，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸乙醇酸共聚物)；聚羟基烷酸酯，例如聚-3-羟基丁酸酯或聚-4-羟基丁酸酯；聚己内酯；聚(原酸酯)；聚酐；聚(膦腈)；聚(羟基烷酸酯)；聚(丙交己内酯)；聚碳酸酯，例如酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺)、多肽和聚(氨基酸)；聚酯酰胺；聚酯；聚(对二氧环己酮)；聚(亚烷基烷基化物)；疏水性聚醚；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚硅氧烷；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；聚缩酮；聚磷酸酯；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚亚烷基丁二酸酯；聚(顺丁烯二酸)，以及其共聚物。
在优选实施例中，所述疏水性聚合物区段是聚酐。所述聚酐可为脂肪族聚酐、不饱和聚酐或芳香族聚酐。代表性聚酐包括聚己二酸酐、聚反丁烯二酸酐、聚癸二酸酐、聚顺丁烯二酸酐、聚苹果酸酐、聚邻苯二甲酸酐、聚间苯二甲酸酐、聚天冬氨酸酐、聚对苯二甲酸酐、聚间苯二甲酸酐、聚羧基苯氧基丙烷酐、聚羧基苯氧基己烷酐，以及这些聚酐与其它聚酐在不同摩尔比下的共聚物。其它合适的聚酐揭示于美国专利第4,757,128号、第4,857,311号、第4,888,176号和第4,789,724号中。所述聚酐也可为含有聚酐嵌段的共聚物。
在某些实施例中，所述疏水性聚合物区段是聚癸二酸酐。在某些实施例中，所述疏水性聚合物区段是聚(1,6-双(对羧基苯氧基)己烷癸二酸共聚物)(聚(CPH-SA)。在某些实施例中，所述疏水性聚合物区段是聚(1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷癸二酸共聚物)(聚(CPP-SA)。
所述疏水性聚合物的分子量可变化以制备聚合物-药物结合物，所述结合物形成针对特定应用具有最佳特性，例如药物释放速率的粒子。所述疏水性聚合物区段可具有约150Da到1MDa的分子量。在某些实施例中，所述疏水性聚合物区段具有在约1kDa与约100kDa之间，更优选地在约1kDa与约50kDa之间，最优选地在约1kDa与约25kDa之间的分子量。
在一些情况下，所述疏水性聚合物区段具有小于所述聚合物-药物结合物的所述一或多个亲水性聚合物区段的平均分子量的分子量。在一个优选实施例中，所述疏水性聚合物区段具有小于约5kDa的分子量。
D.亲水性聚合物
聚合物-药物结合物还可含有一或多个亲水性聚合物区段。优选地，所述聚合物-药物结合物含有超过一个亲水性聚合物区段。在一些实施例中，所述聚合物-药物结合物含有在2个与6个之间，更优选地在3个与5个之间的亲水性聚合物区段。在某些实施例中，所述聚合物药物结合物含有三个亲水性聚合物区段。
各亲水性聚合物区段可独立地为任何亲水性、生物相容性(即，其不会诱发显著发炎或免疫反应)、非毒性聚合物或共聚物。合适的聚合物的实例包括(但不限于)聚(亚烷基二醇)，例如聚乙二醇(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)和乙二醇与丙二醇的共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚乙烯基吡咯烷酮)、聚(羟基烷基甲基丙烯酰胺)、聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)、多(糖)、聚(氨基酸)、聚(羟酸)、聚(乙烯醇)和共聚物、三元共聚物以及其混合物。
在优选实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段含有聚(亚烷基二醇)链。所述聚(亚烷基二醇)链可含有在1个与500个之间的重复单元，更优选地在40个与500个之间的重复单元。合适的聚(亚烷基二醇)包括聚乙二醇、聚亚丙基1,2-二醇、聚(氧化丙烯)、聚亚丙基1,3-二醇和其共聚物。在某些实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段是PEG链。在所述情况下，所述PEG链可为直链或分支链，例如美国专利第5,932,462号中所述者。在某些实施例中，所述PEG链是直链。
所述一或多个亲水性聚合物区段各可独立地具有约300Da到1MDa的分子量。所述亲水性聚合物区段可具有介于上文所列分子量中任一者之间范围内的分子量。在某些实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段各具有在约1kDa与约20kDa之间，更优选地在约1kDa与约15kDa之间，最优选地在约1kDa与约10kDa之间的分子量。在一个优选实施例中，所述一或多个亲水性聚合物区段各具有约5kDa的分子量。
E.分支点
所述结合物任选地含有用于将多个亲水性聚合物区段连接于所述疏水性聚合物区段的一端的分支点。所述分支点可为任何多价有机、无机或有机金属部分，以便提供超过两个连接点。在优选实施例中，所述分支点是含有多个官能团的有机分子。
所述官能团可为任何原子或含有至少一个非碳且非氢原子的原子团，条件是所述基团必须能够与所述疏水性和亲水性聚合物区段反应。合适的官能团包括卤素(溴、氯和碘)；含氧官能团，例如羟基、环氧基、羰基、醛、酯、羧基和酰基氯；含氮官能团，例如胺和跌氮化物；和含硫基团，例如硫醇。所述官能团也可为含有一或多个非芳香族π键的烃部分，例如炔、烯烃或二烯。优选地，所述分支点将含有至少两种不同类型的官能团(例如，一或多种醇和一或多种羧酸，或一或多种卤化物和一或多种醇)。在所述情况下，存在于所述分支点上的不同官能团可独立地参与合成，从而允许所述疏水性和亲水性区段以控制的化学计量比率共价连接于所述分支点。
在所述疏水性和亲水性聚合物区段与所述分支点上的官能团反应之后，所述一或多个疏水性聚合物区段和所述一或多个亲水性聚合物区段将经由键联部分共价地接合于所述分支点。所述键联部分的身份将由所述官能团的身份和所述疏水性和亲水性聚合物区段的反应性位置决定(因为这些要素反应形成所述键联部分或所述键联部分的前体)。将聚合物区段连接于所述分支点的合适键联部分的实例包括仲胺(-CONH-)、叔酰胺(-CONR-)、仲氨基甲酸酯(-OCONH-；-NHCOO-)、叔氨基甲酸酯(-OCONR-；-NRCOO-)、脲(-NHCONH-；-NRCONH-；-NHCONR-、-NRCONR-)、甲醇(-CHOH-、-CROH-)、醚(-O-)和酯(-COO-、-CH2O2C-、CHRO2C-)，其中R为烷基、芳基或杂环基。在某些实施例中，所述聚合物区段经由酯(-COO-、-CH2O2C-、CHRO2C-)、仲酰胺(-CONH-)或叔酰胺(-CONR-)(其中R为烷基、芳基或杂环基)连接于所述分支点。
在某些实施例中，所述分支点为聚羧酸，例如柠檬酸、酒石酸、粘酸、葡糖酸或5-羟基苯-1,2,3,-三甲酸。示范性分支点包括以下有机化合物：
F.合成聚合物-药物结合物
聚合物-药物结合物可使用所属领域中已知的合成方法来制备。下文论述用于制备聚合物-药物结合物的代表性方法。用于合成给定的聚合物-药物结合物的适当途径可鉴于多种因素来确定，例如所述聚合物-药物结合物的结构、构成所述结合物的聚合物的身份、所述活性剂的身份以及所述化合物整体的结构(因为其涉及官能团的相容性)、保护基策略和不稳定键的存在。
除了下文论述的合成方法以外，所属领域中还已知适用于制备所述聚合物-药物结合物的替代反应和策略。参看例如马奇(March),“高等有机化学(Advanced OrganicChemistry),”第5版,2001,威利跨科学出版社(Wiley-Interscience Publication),纽约(New York))。
一般，聚合物-药物结合物是通过首先形成所述聚合物-药物结合物的聚合物组分，且接着共价连接活性剂来制备。例如，方案1和2说明含有结合于聚(癸二酸酐)聚合物区段的阿霉素的聚合物-阿霉素结合物的合成，所述聚(癸二酸酐)聚合物区段连接于单个聚乙二醇链(DXR-PSA-PEG)。
方案1：
方案2：
在第一步骤中，癸二酸在乙酸酐中回流以形成酰化聚癸二酸前体(PreSA)。过量PreSA接着与聚乙二醇甲醚组合，且在无水热熔聚合条件下聚合。如方案2中所示，所得聚合物(PEG-PSA)可接着与阿霉素反应以形成所述聚合物-药物结合物(DXR-PSA-PEG)。
方案3和4描述含有经由分支点(柠檬酸)连接于一个疏水性聚合物区段(聚(癸二酸酐))的多个亲水性聚合物区段(三个PEG链)的示范性聚合物-药物结合物的合成。
在含有分支点的聚合物-药物结合物的情况下，所述聚合物药物结合物的合成将通常通过依序将所述疏水性聚合物区段和所述亲水性聚合物区段连接于所述分支点以形成所述聚合物-药物结合物的聚合物部分来开始。如方案3中所示，柠檬酸首先与CH3O-PEG-NH2在N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下反应，在所述PEG链与所述柠檬酸分支点的三个羧酸残基之间形成酰胺键联。所得化合物接着与酰化聚癸二酸前体(PreSA)反应，且在无水热熔聚合条件下聚合。如方案4中所示，所得聚合物(PEG3-PSA)接着与阿霉素反应以形成所述聚合物-药物结合物(DXR-PSA-PEG3)。
方案3：
方案4：
III.用于控制递送HIF-1抑制剂的粒子和植入物
提供用于控制递送一或多种HIF-1抑制剂的聚合物植入物(例如，杆、盘、圆片等)、微粒和纳米粒子，其由所述结合物形成或具有分散于或封装于基质中的所述结合物。在一些实施例中，所述粒子或植入物含有一或多种分散于或封装于聚合物基质中的HIF-1抑制剂。在优选实施例中，所述粒子或植入物是由含有一或多种共价结合于聚合物的HIF-1抑制剂的聚合物-药物结合物形成。
A.由聚合物-药物结合物形成的粒子
微粒和纳米粒子可由一或多种聚合物-药物结合物形成。在一些情况下，粒子是由单一聚合物-药物结合物形成(即，粒子由含有相同的活性剂、一个疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和一或多个亲水性聚合物区段的一种聚合物-药物结合物形成)。
在其它实施例中，粒子是由两种或两种以上不同的聚合物-药物结合物的混合物形成。例如，粒子可由含有不同的HIF-1抑制剂和相同的疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和一或多个亲水性聚合物区段的两种或两种以上聚合物-药物结合物形成。所述粒子可用于例如共投予两种或两种以上HIF-1抑制剂。在其它情况下，粒子是由含有相同的HIF-1抑制剂和不同的疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和/或亲水性聚合物区段的两种或两种以上聚合物-药物结合物形成。所述粒子可用于例如改变HIF-1抑制剂的释放速率。粒子也可由含有不同的HIF-1抑制剂和不同的疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和/或亲水性聚合物区段的两种或两种以上聚合物-药物结合物形成。
粒子也可由聚合物-药物结合物与一或多种额外聚合物的掺合物形成。在这些情况下，所述一或多种额外聚合物可为以下部分B中所述的非生物可降解或生物可降解聚合物中的任一者，不过生物可降解聚合物为优选的。在这些实施例中，可选择所述一或多种额外聚合物的身份和质量，例如以影响粒子稳定性，即分布到需要递送的位点处所需的时间和递送所需的时间。
具有在10nm与1000微米之间的平均粒径的粒子适用于本文所述的组合物。在优选实施例中，所述粒子具有在10nm与100微米之间，更优选地在约100nm与约50微米之间，更优选地在约200nm与约50微米之间的平均粒径。在某些实施例中，所述粒子为具有在500与700nm之间的直径的纳米粒子。所述粒子可具有任何形状，但一般为球形形状。
在一些实施例中，由一或多种聚合物-药物结合物形成的粒子的群体为单分散粒子群体。在其它实施例中，由一或多种聚合物-药物结合物形成的粒子的群体为多分散粒子群体。在其中由一或多种聚合物-药物结合物形成的粒子的群体为多分散粒子群体的一些情况下，大于50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的粒径分布处于中值粒径的10％内。
优选地，由一或多种聚合物-药物结合物形成的粒子的表面上含有大量亲水性聚合物，例如PEG。
B.含有一或多种分散于聚合物基质中的HIF-1抑制剂的粒子
也可形成含有一或多种分散于或封装于聚合物基质中的HIF-1抑制剂的粒子。所述基质可由非生物可降解或生物可降解基质形成，不过生物可降解基质为优选的。所述聚合物是基于活体内稳定性所需的时间，即分布到需要递送的位点所需的时间和递送所需的时间来选择。
代表性合成聚合物为：聚(羟酸)，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸乙醇酸共聚物)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乙丙交酯)；聚酐；聚原酸酯；聚酰胺；聚碳酸酯；聚烯烃，例如聚乙烯和聚丙烯；聚亚烷基二醇，例如聚(乙二醇)；聚氧化烯烃，例如聚(氧化乙烯)；聚对苯二甲酸烯烃酯，例如聚(对苯二甲酸乙二酯)；聚乙烯醇；聚乙烯醚；聚乙烯酯；聚卤化乙烯，例如聚(氯乙烯)；聚乙烯吡咯烷酮；聚硅氧烷；聚(乙烯醇)；聚(乙酸乙烯酯)；聚苯乙烯；聚氨酯和其共聚物；衍生化纤维素，例如烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝化纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧乙基纤维素、三乙酸纤维素和纤维素硫酸钠盐(本文中统称为“合成纤维素”)；丙烯酸、甲基丙烯酸或其共聚物或衍生物(包括酯)的聚合物，聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷酯)(本文中统称为“聚丙烯酸”)；聚(丁酸)；聚(戊酸)；和聚(丙交己内酯)，其共聚物和掺合物。如本文所用，“衍生物”包括具有化学基团(例如烷基、亚烷基)的取代、添加、羟基化、氧化和由所属领域技术人员按常规所做的其它修饰的聚合物。
优选的生物可降解聚合物的实例包括羟酸(例如乳酸和乙醇酸)的聚合物和与PEG的共聚物、聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交己内酯)、其掺合物和共聚物。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白质，例如白蛋白和醇溶谷蛋白，例如玉米蛋白；和多糖，例如褐藻酸盐；纤维素；和聚羟基烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯。
所述基质的活体内稳定性可在制造期间通过使用聚合物，例如与聚乙二醇(PEG)共聚合的聚乙丙交酯来调节。暴露于外表面上的PEG可拉长这些材料循环的时间，因为它是亲水性的。
优选的非生物可降解聚合物的实例包括乙烯乙酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺、其共聚物和混合物。
具有在10nm与1000微米之间的平均粒径的粒子适用于本文所述的组合物。在优选实施例中，所述粒子具有在10nm与100微米之间，更优选地在约100nm与约50微米之间，更优选地在约200nm与约50微米之间的平均粒径。在某些实施例中，所述粒子为具有在500与700nm之间的直径的纳米粒子。所述粒子可具有任何形状，但一般为球形形状。
C.形成微粒和纳米粒子的方法
微粒和纳米粒子可使用所属领域中已知的用于形成聚合物微粒或纳米粒子的任何合适方法形成。用于粒子形成的方法将取决于多种因素，包括存在于所述聚合物-药物结合物或聚合物基质中的聚合物的特征以及所需的粒径和尺寸分布。并入所述粒子中的HIF-1抑制剂的类型也可为一种因素，因为一些HIF-1抑制剂在某些溶剂存在下，在某些温度范围内和/或在某些pH范围内不稳定。
在其中需要单分散粒子群体的情况下，所述粒子可使用产生单分散纳米粒子群体的方法形成。或者，可使用产生多分散纳米粒子分布的方法，且所述粒子可在粒子形成后使用所属领域中已知的方法，例如筛分来分离以提供具有所需的平均粒径和粒径分布的粒子的群体。
用于制备微粒和纳米粒子的常见技术包括(但不限于)溶剂蒸发、热熔粒子形成、溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温铸造。粒子形成的合适方法简要描述于下文中。医药学上可接受的赋形剂，包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂，可任选地在粒子形成期间并入粒子中。
1.溶剂蒸发
在这种方法中，将所述聚合物-药物结合物(或聚合物基质和一或多种HIF-1抑制剂)溶解于挥发性有机溶剂，例如二氯甲烷中。含有所述聚合物-药物结合物的有机溶液接着悬浮于含有例如聚(乙烯醇)的表面活性剂的水溶液中。搅拌所得乳液直到大多数有机溶剂蒸发，留下固体纳米粒子。所得纳米粒子用水洗涤且在冻干器中干燥过夜。具有不同尺寸和形态的纳米粒子可由这种方法获得。
含有不稳定聚合物(例如某些聚酐)的聚合物-药物结合物可在制造过程期间由于水的存在而降解。对于这些聚合物，可使用以下两种方法，其在完全无水有机溶剂中执行。
2.热熔粒子形成
在这种方法中，首先使所述聚合物-药物结合物(或聚合物基质和一或多种HIF-1抑制剂)熔融，且接着悬浮于不可混溶溶剂(如硅油)中且在连续搅拌下，加热到超过所述聚合物-药物结合物的熔点5℃。一旦所述乳液稳定，即使其冷却直到所述聚合物-药物结合物粒子固化。所得纳米粒子通过用合适溶剂，例如石油醚倾析来洗涤，以生成自由流动粉末。用这种技术制备的粒子的外表面通常光滑且致密。热熔粒子形成可用于制备含有水解不稳定的聚合物-药物结合物(例如某些聚酐)的粒子。优选地，用于经由这种方法制备微粒的聚合物-药物结合物将具有小于75,000道尔顿的总体分子量。
3.溶剂去除
溶剂去除也可用于由水解不稳定的聚合物-药物结合物制备粒子。在这种方法中，将所述聚合物-药物结合物(或聚合物基质和一或多种HIF-1抑制剂)分散或溶解于挥发性有机溶剂，例如二氯甲烷中。这一混合物接着通过搅拌悬浮于有机油(例如硅油)中以形成乳液。由所述乳液形成固体粒子，其可随后由上清液中分离。用这种技术制造的球的外部形态高度依赖于所述聚合物-药物结合物的身份。
4.喷雾干燥
在这种方法中，将所述聚合物-药物结合物(或聚合物基质和一或多种HIF-1抑制剂)溶解于有机溶剂，例如二氯甲烷中。通过由压缩气体流驱动的微粒化喷嘴抽吸所述溶液，且所得气雾剂悬浮于加热的空气旋风分离器中，从而使溶剂从微液滴蒸发，形成粒子。介于0.1-10微米范围内的粒子可使用这种方法获得。
5.相转化
粒子可使用相转化方法由聚合物-药物结合物形成。在这种方法中，将所述聚合物-药物结合物(或聚合物基质和一或多种HIF-1抑制剂)溶解于“优良”溶剂中，且将所述溶液注入强非溶剂中以使所述聚合物-药物结合物在有利条件下自发产生微粒或纳米粒子。所述方法可用于产生在宽尺寸范围内(包括例如约100纳米到约10微米)的纳米粒子，这些纳米粒子通常具有窄粒径分布。
6.凝聚
使用凝聚形成粒子的技术为所属领域中已知的，例如在GB-B-929406；GB-B-929401；和美国专利第3,266,987号、第4,794,000号和第4,460,563号中。凝聚涉及将聚合物-药物结合物(或聚合物基质和一或多种HIF-1抑制剂)溶液分离成两种不可混溶的液相。一种相是致密凝聚相，其含有高浓度的所述聚合物-药物结合物，而第二相含有低浓度的所述聚合物-药物结合物。在所述致密凝聚相内，所述聚合物-药物结合物形成纳米级或微米级液滴，其凝固成粒子。凝聚可通过温度改变、加入非溶剂或加入微盐(简单的凝聚)，或通过加入另一聚合物，由此形成互聚物复合物(复杂的凝聚)来诱发。
7.低温铸造
用于控制释放微球的极低温度铸造的方法描述于甘博特兹(Gombotz)等人的美国专利第5,019,400号中。在这种方法中，将所述聚合物-药物结合物(或聚合物基质和一或多种HIF-1抑制剂)溶解于溶剂中。所述混合物接着在低于使所述聚合物-药物结合物液滴凝固的所述聚合物-药物结合物溶液的凝固点的温度下雾化到含有液体非溶剂的容器中。当所述液滴和用于所述聚合物-药物结合物的非溶剂温热时，所述液滴中的溶剂解冻且被提取到所述非溶剂中，凝固成微球。
D.由聚合物-药物结合物形成的植入物
植入物可由一或多种聚合物-药物结合物形成。在优选实施例中，所述植入物是眼内植入物。合适的植入物包括(但不限于)杆、盘、圆片等。
在一些情况下，植入物是由单一聚合物-药物结合物形成(即，植入物由含有相同的活性剂、疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和一或多个亲水性聚合物区段的一种聚合物-药物结合物形成)。
在其它实施例中，植入物是由两种或两种以上不同的聚合物-药物结合物的混合物形成。例如，植入物可由含有不同的HIF-1抑制剂和相同的疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和一或多个亲水性聚合物区段的两种或两种以上聚合物-药物结合物形成。所述植入物可用于例如共投予两种或两种以上HIF-1抑制剂。在其它情况下，植入物是由含有相同的HIF-1抑制剂和不同的疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和/或亲水性聚合物区段的两种或两种以上聚合物-药物结合物形成。所述植入物可用于例如改变HIF-1抑制剂的释放速率。植入物也可由含有不同的HIF-1抑制剂和不同的疏水性聚合物区段、分支点(存在时)和/或亲水性聚合物区段的两种或两种以上聚合物-药物结合物形成。
植入物也可由具有一或多种分散于或封装于其中的HIF-1抑制剂的聚合物基质形成。所述基质可由以上部分B中所述的任何非生物可降解或生物可降解聚合物形成，不过生物可降解聚合物为优选的。所述聚合物基质的组成是基于活体内稳定性所需的时间，即分布到需要递送的位点所需的时间和递送所需的时间来选择。
植入物也可由聚合物-药物结合物与以上部分B中所述的一或多种聚合物的掺合物形成。
1.植入物尺寸和形状
植入物可具有任何几何形状，例如纤维、薄片、膜、微球、球、圆盘、杆或板。鉴于所提出的植入物***方法、处置简易性等，植入物尺寸由例如植入物的耐性、植入物的位置、尺寸限制的因素决定。
在采用薄片或膜的情况下，为便于处置，所述薄片或膜将在至少约0.5mm x 0.5mm的范围内，通常约3-10mm x 5-10mm，其中厚度为约0.1-1.0mm。在采用纤维的情况下，纤维直径一般将在约0.05-3mm范围内，且纤维长度一般将在约0.5-10mm范围内。
植入物的尺寸和形状也可用于控制植入位点处的释放速率、治疗时期和药物浓度。较大的植入物将递送按比例较大的剂量，但视表面质量比而定，可具有较慢释放速率。选择植入物的特定尺寸和几何形状以适合植入位点。
眼内植入物可为球形或非球形形状。对于球形植入物，所述植入物可具有在约5μm与约2mm之间，或在约10μm与约1mm之间的最大尺寸(例如直径)以用针投予，可具有大于1mm或大于2mm，例如3mm或高达10mm的最大尺寸以通过手术植入投予。如果所述植入物是非球形的，那么所述植入物可具有在约5μm与约2mm之间，或在约10μm与约1mm之间的最大尺寸或最小尺寸以用针投予，可具有大于1mm或大于2mm，例如3mm或高达10mm的最大尺寸或最小尺寸以通过手术植入投予。
人类的玻璃体房能够容纳相对较大的变化几何形状的植入物，所述植入物具有例如1到10mm的长度。所述植入物可为具有约2mmx0.75mm直径的尺寸的圆柱形球粒(例如，杆)。所述植入物可为具有约7mm到约10mm的长度和约0.75mm到约1.5mm的直径的圆柱形球粒。在某些实施例中，所述植入物呈具有约0.5mm直径、约6mm长度和约1mg重量的挤压细丝的形状。在一些实施例中，所述尺寸为或类似于已获批用于经由针进行眼内注射的植入物：460微米直径和6mm长度以及370微米直径和3.5mm长度。
眼内植入物也可设计成至少略具柔性以便促进所述植入物***眼睛中(例如，玻璃体中)和随后容纳所述植入物。所述植入物的总重量通常为约250到5000μg，更优选地为约500-1000μg。在某些实施例中，所述眼内植入物具有约500μg、750μg或1000μg的质量。
2.制造方法
植入物可使用所属领域中已知的任何合适技术制造。用于制备植入物的合适技术的实例包括溶剂蒸发方法、相分离方法、界面方法、成型方法、注射成型方法、挤压方法、共挤压方法、雕刻压制方法、模切方法、热压和其组合。用于制造植入物的合适方法可鉴于多种因素选择，包括存在于所述植入物中的聚合物/聚合物区段的特性、存在于所述植入物中的一或多种HIF-1抑制剂的特性和所需的植入物形状和尺寸。用于制备植入物的合适方法描述于例如美国专利第4,997,652号和美国专利申请公开案第US 2010/0124565号中。
在某些情况下，挤压方法可用于避免植入物制造期间对于溶剂的需要。当使用挤压方法时，选择所述聚合物/聚合物区段和HIF-1抑制剂以便在制造所需的温度，通常至少约85℃下稳定。然而，视聚合组分和所述一或多种HIF-1抑制剂的性质而定，挤压方法可采用约25℃到约150℃，更优选地约65℃到约130℃的温度。
植入物可经共挤压以便提供覆盖所述植入物的全部或部分表面的涂层。所述涂层可为易蚀的或非易蚀的，且可为不可透、半透或可透HIF-1抑制剂、水或其组合的。所述涂层可用于进一步控制HIF-1抑制剂自所述植入物的释放。
压缩方法可用于制造植入物。压缩方法经常产生具有比挤压方法快的释放速率的植入物。压缩方法可采用约50-150psi，更优选地约70-80psi，甚至更优选地约76psi的压力，且使用约0℃到约115℃，更优选地约25℃的温度。
IV.医药调配物
医药调配物含有与一或多种医药学上可接受的赋形剂组合的一或多种聚合物-药物结合物。代表性赋形剂包括溶剂、稀释剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、悬浮剂、润湿剂、粘度调节剂、张力剂、稳定剂和其组合。合适的医药学上可接受的赋形剂优选地选自公认安全级(GRAS)的材料，且可投予个体而不引起不合需要的生物副作用或不需要的相互作用。
在一些情况下，医药调配物仅含有一种类型的用于HIF-1抑制剂的控制释放的结合物或聚合物粒子(例如，含有聚合物-药物结合物粒子的调配物，其中并入所述医药调配物中的聚合物-药物结合物粒子具有相同组成)。在其它实施例中，医药调配物含有两种或两种以上不同类型的用于HIF-1抑制剂的控制释放的结合物或聚合物粒子(例如，所述医药调配物含有两个或两个以上聚合物-药物结合物粒子群体，其中所述聚合物-药物结合物粒子群体具有不同的化学组成、不同的平均粒径和/或不同的粒径分布)。
A.额外活性剂
除了存在于聚合物粒子中的所述一或多种HIF-1抑制剂，所述调配物还可含有一或多种额外治疗剂、诊断剂和/或预防剂。所述活性剂可为小分子活性剂或生物分子，例如酶或蛋白质、多肽或核酸。合适的小分子活性剂包括有机和有机金属化合物。在一些情况下，所述小分子活性剂具有小于约2000g/mol，更优选地小于约1500g/mol，最优选地小于约1200g/mol的分子量。所述小分子活性剂可为亲水性、疏水性或两性分子化合物。
在一些情况下，一或多种额外活性剂可封装于、分散于由一或多种聚合物-药物结合物形成的粒子中或以其它方式与所述粒子缔合。在某些实施例中，一或多种额外活性剂也可溶解或悬浮于医药学上可接受的载剂中。
在用于治疗眼部疾病的医药组合物的情况下，所述调配物可含有一或多种眼科药物。在特定实施例中，所述眼科药物是用于治疗、预防或诊断后段眼的疾病或病症的药物。眼科药物的非限制性实例包括抗青光眼剂、抗血管生成剂、抗感染剂、消炎剂、生长因子、免疫抑制剂、抗过敏剂和其组合。
代表性抗青光眼剂包括***素类似物(例如曲伏***素、比马***素和拉坦***素)、β-肾上腺素能受体拮抗剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔和卡替洛尔)、α-2肾上腺素能受体激动剂(例如溴莫尼定和安普尼定)、碳酸酐酶抑制剂(例如布林唑胺、乙酰唑胺和多佐胺)、缩瞳剂(即拟副交感神经药，例如匹鲁卡品和碘依可酯)、血清素能药物、毒蕈碱能药物、多巴胺能激动剂和肾上腺素能激动剂(例如安普尼定和溴莫尼定)。
代表性抗血管生成剂包括(但不限于)血管内皮生长因子(VEGF)的抗体，例如贝伐单抗(阿瓦斯汀)和rhuFAb V2(雷珠单抗，)和其它抗VEGF化合物，包括阿柏西普(爱尔)；(哌加他尼钠，抗VEGF适体或EYE001)(眼科技术制药公司(Eyetech Pharmaceuticals))；色素上皮衍生因子(PEDF)；COX-2抑制剂，例如塞来昔布(西乐葆 )和罗非昔布(万络)；干扰素α；白细胞介素-12(IL-12)；沙利度胺和其衍生物，例如来那度胺角鲨胺；内皮抑素；血管抑素；核糖酶抑制剂，例如(Sirna治疗学公司(Sirna Therapeutics))；多官能抗血管生成剂，例如(AE-941)(亚特那实验室(Aeterna Laboratories),魁北克市(Quebec City),加拿大(Canada))；受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，例如舒尼替尼(舒癌特)；酪氨酸激酶抑制剂，例如索拉非尼(蕾莎瓦)和厄洛替尼(特罗凯)；表皮生长因子受体的抗体，例如帕尼单抗(维克替比)和西妥昔单抗(爱必妥)，以及所属领域中已知的其它抗血管生成剂。
抗感染剂包括抗病毒剂，抗细菌剂、抗寄生虫剂和抗真菌剂。代表性抗病毒剂包括更昔洛韦和阿昔洛韦。代表性抗菌剂包括氨基糖苷，例如链霉素、阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素；袢霉素，例如格尔德霉素和除莠霉素；碳头孢烯；碳青霉烯；头孢菌素；糖肽，例如万古霉素、替考拉宁和替拉万星；林可酰胺；脂肽，例如达托霉素；大环内酯，例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和红霉素；单胺菌素；硝基呋喃；青霉素；多肽，例如杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B；喹诺酮；磺酰胺；和四环素。
在一些情况下，所述活性剂是抗过敏剂，例如奥洛他定和依匹斯汀。
消炎剂包括非类固醇和类固醇消炎剂。合适的类固醇活性剂包括糖皮质激素、孕激素、盐皮质激素和皮质类固醇。
所述眼科药物可以其中性形式，或以医药学上可接受的盐形式存在。在一些情况下，由于活性剂的盐的有利物理特性中的一或多者，例如增强的稳定性或需要的溶解性或溶解曲线，可需要制备含有所述盐的调配物。
一般说来，医药学上可接受的盐可通过活性剂的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在二者的混合物中反应而制备；一般说来，非水性介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。医药学上可接受的盐包括由无机酸、有机酸、碱金属盐和碱土金属盐衍生的活性剂的盐，以及通过所述药物与合适的有机配体(例如，季铵盐)反应所形成的盐。合适的盐的清单发现于例如雷明登氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第20版,利平科特威廉姆斯·威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins),巴尔的摩(Baltimore),马里兰州(MD),2000,第704页中。有时以医药学上可接受的盐形式投予的眼科药物的实例包括顺丁烯二酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定和双氯芬酸钠。
在一些情况下，所述活性剂是成像或以其它方式评估眼睛的诊断剂。示范性诊断剂包括顺磁性分子、荧光化合物、磁性分子和放射性核素、x射线成像剂和造影剂。
在某些实施例中，医药组合物含有一或多种局部麻醉剂。代表性局部麻醉剂包括丁卡因、利多卡因、阿美索卡因、丙氧苯卡因、利诺卡因和丁哌卡因。在一些情况下，一或多种额外试剂，例如透明质酸酶，也加入所述调配物中以加速且改进所述局部麻醉剂的分散。
B.用于眼部投予的调配物
由所述聚合物-药物结合物形成的粒子将优选地调配为用于注射于眼睛的溶液或悬浮液。
用于眼部投予的医药调配物优选地呈由一或多种聚合物-药物结合物形成的粒子的无菌水溶液或悬浮液形式。可接受的溶剂包括例如水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)和等渗氯化钠溶液。所述调配物也可为在非毒性、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)中的无菌溶液、悬浮液或乳液。
在一些情况下，所述调配物是以液体形式分布或封装。或者，用于眼科投予的调配物可以例如通过将合适的液体调配物冻干而获得的固体形式包装。所述固体可在投予之前用适当的载剂或稀释剂复原。
用于眼科投予的溶液、悬浮液或乳液可用维持适用于眼科投予的pH所必需的有效量的缓冲液缓冲。合适的缓冲液为所属领域技术人员众所周知且适用的缓冲液的一些实例为乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。
用于眼科投予的溶液、悬浮液或乳液也可含有一或多种张度剂以调节所述调配物的等渗范围。合适的张度剂为所属领域中众所周知的且一些实例包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其它电解质。
用于眼科投予的溶液、悬浮液或乳液也可含有一或多种防腐剂以防止所述眼科制剂的细菌污染。合适的防腐剂为所属领域中已知的且包括聚六亚甲基双胍(PHMB)、苯扎氯铵(BAK)、稳定化氧氯复合物(另外称为普瑞特)、乙酸苯汞、氯丁醇、山梨酸、氯己定、苄醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞和其混合物。
用于眼科投予的溶液、悬浮液或乳液也可含有所属领域中已知的一或多种赋形剂，例如分散剂、润湿剂和悬浮剂。
V.使用方法
用于递送一或多种HIF-1抑制剂的控制释放剂量调配物可用于治疗或预防患者中与血管形成有关的疾病或病症，包括癌症和肥胖。在优选实施例中，投予所述医药组合物以治疗或预防患者中与眼部新生血管有关的疾病或病症。在投予后，所述一或多种HIF-1抑制剂经一段延长时期释放，其浓度高到足以产生治疗效益，但低到足以避免细胞毒性。
当投予眼睛时，所述粒子经一段延长时期，优选地长于3、7、10、15、21、25、30或45天释放低剂量的一或多种活性剂。所述聚合物-药物结合物的结构或所述聚合物基质的组成、粒子形态和所投予的粒子的剂量可经调适以经一段延长时期向眼睛投予治疗有效量的一或多种活性剂，同时使副作用减到最少，例如减少微光ERG b波振幅和/或视网膜变性。
A.眼睛疾病和病症
含有用于控制释放一或多种HIF-1抑制剂的粒子的医药组合物可投予有需要的患者的眼睛以治疗或预防一或多种眼睛疾病或病症。在一些情况下，所述眼睛疾病或病症影响眼睛后段。如本文所用，眼睛后段是指眼睛的后面三分之二，包括玻璃体前界膜和它后面的所有眼部结构，例如玻璃体液、视网膜、脉络膜和视神经。
在优选实施例中，投予含有由本文提供的一或多种所述聚合物-药物结合物形成的粒子的医药组合物以治疗或预防眼内新生血管疾病。在某些实施例中，所述粒子是由含有蒽环霉素(例如柔红霉素或阿霉素)的聚合物-药物结合物形成。
眼睛疾病，尤其是特征在于眼部新生血管的眼部疾病，表示一种显著公共卫生问题。眼内新生血管疾病的特征在于在一或多个眼睛区域中的未受抑制血管生长。在未受抑制的情况下，所述血管形成会破坏和/或遮掩眼睛中的一或多个结构，导致视力丧失。眼内新生血管疾病包括增殖性视网膜病变、脉络膜新生血管(CNV)、年龄相关黄斑变性(AMD)、糖尿病性和其它缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、希林二氏病、眼睛的组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管和视网膜新生血管(RNV)。眼内新生血管疾病在在世界范围内折磨数百万人，在许多情况下导致严重视力丧失以及生活质量和生产力降低。
年龄相关黄斑变性(AMD)是老年人中严重、不可逆视力丧失的主要原因。布蕾斯勒(Bressler)等人美国医学会杂志(JAMA),291:1900-1901(2004)。AMD的特征在于广泛临床和病理学发现，例如浅黄斑(称作玻璃疣)、视网膜色素上皮细胞(RPE)破坏、脉络膜新生血管(CNV)和黄斑盘状变性。AMD被分类为干性(即，非渗出性)或湿性(即，渗出性)。干性AMD的特征在于存在称作玻璃疣的病变。湿性AMD的特征在于在视场中心的新生血管。
尽管不太常见，但湿性AMD对与AMD有关的严重视力丧失的80％-90％负责(费里斯(Ferris)等人Arch.Ophthamol.102:1640-2(1984))。AMD的原因未知。然而，显然发展AMD的风险随年龄增长而增加。AMD也已经与包括家族病史、吸烟、氧化应激、糖尿病、酒精摄入和日光暴晒在内的风险因素建立联系。
湿性AMD的特征通常在于黄斑区的CNV。脉络膜毛细血管增生且穿透布鲁赫膜，到达视网膜色素上皮细胞(RPE)。在一些情况下，所述毛细血管可延伸到视网膜下间隙中。新近形成的毛细血管的增加的渗透性导致在RPE下方和/或在感觉神经性视网膜下方或在感觉神经性视网膜内积聚浆液或血液。当中央凹变得肿胀或剥离时，发生视力降低。纤维化生和组织化可跟着发生，导致升高的视网膜下块状物(称作盘状瘢痕)，其构成末期AMD且导致永久性视力丧失(达米科(D'Amico D J.)新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)331:95-106(1994))。
其它眼睛疾病和病症，例如葡萄膜炎，也难以使用现有疗法治疗。葡萄膜炎是涉及葡萄膜的任何组件(例如虹膜、睫状体或脉络膜)的发炎的普通术语。上覆视网膜的发炎(称为视网膜炎)或视神经发炎(称为视神经炎)可伴随或不伴随葡萄膜炎发生。
葡萄膜炎的眼部并发症可产生严重且不可逆转的视力丧失，尤其在未被认识到或经不当治疗时。葡萄膜炎的最常见并发症包括视网膜剥离、视网膜、视神经或虹膜的新生血管和囊样黄斑水肿。如果在黄斑(对于视力最为重要的视网膜的中央5％)内发生肿胀、渗漏和背景型糖尿病性视网膜病变(BDR)，则可发生黄斑水肿(ME)。ME是严重视力受损的一种常见原因。
已经多次尝试用医药品治疗眼内神经血管疾病，以及与慢性眼睛发炎有关的疾病。关于开发临床上有用疗法的尝试已经在于眼部组织中投予和维持治疗有效量的医药品持续一段延长时期方面遇到困难。此外，许多医药品在投予眼部组织时展现显著副作用和/或毒性。
眼内新生血管疾病是特征在于眼部新生血管的眼睛疾病或病症。所述新生血管可发生于眼睛的一或多个区域中，包括角膜、视网膜、脉络膜层或虹膜。在某些情况下，所述眼睛疾病或病症的特征在于在眼睛的脉络膜层中形成新的血管(即，脉络膜新生血管，CNV)。在一些情况下，所述眼睛疾病或病症的特征在于形成起源于视网膜静脉且沿视网膜的内(玻璃体)表面延伸的血管(即，视网膜新生血管，RNV)。
示范性的眼睛新生血管疾病包括与脉络膜新生血管相关的年龄相关黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病变(与视网膜、视网膜前或虹膜新生血管有关的糖尿病性视网膜病变)、增殖性玻璃体视网膜病变、早熟的视网膜病变、病理性近视、希林二氏病、眼假组织胞浆菌病症候群(POHS)，和与缺血有关的病状，例如视网膜分支静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞和视网膜中央动脉阻塞。
新生血管可由肿瘤引起。所述肿瘤可为良性或恶性肿瘤。示范性良性肿瘤包括错构瘤和神经纤维瘤。示范性恶性肿瘤包括脉络膜黑素瘤、葡萄膜黑素瘤或睫状体的虹膜、葡萄膜黑素瘤、视网膜母细胞瘤或转移性疾病(例如，脉络膜转移)。
所述新生血管可由眼部伤口造成。例如，所述伤口可为眼球的外伤性损伤(例如角膜裂伤)的结果。或者，所述伤口可为眼科手术的结果。
可投予所述聚合物-药物结合物以预防玻璃体视网膜手术后的增殖性玻璃体视网膜病变或降低其风险，预防角膜手术(例如，角膜移植和准分子激光手术)后的角膜混浊，预防小梁切除术的闭合，或预防或实质上减慢翼状胬肉的复发。
可投予所述聚合物-药物结合物以治疗或预防与发炎相关的眼睛疾病。在所述情况下，所述聚合物-药物结合物优选地含有消炎剂。示范性发炎性眼睛疾病包括(但不限于)葡萄膜炎、眼内炎和眼科外伤或手术。
所述眼睛疾病也可为感染性眼睛疾病，例如HIV视网膜病变、弓蛔虫病、弓形体病和眼内炎。
含有由一或多种所述聚合物-药物结合物形成的粒子的医药组合物也可用于治疗或预防影响眼睛其它部分的一或多种疾病，例如干眼病、睑板腺炎、青光眼、结膜炎(例如，过敏性结膜炎、春季结膜炎、巨***性结膜炎、特应性角膜结膜炎)、具有虹膜新生血管的新生血管青光眼和虹膜炎。
1.投予方法
a.投予模式
本文所述的调配物可通过玻璃体内注射(例如，前部、中间或后部玻璃体注射)、结膜下注射、前房内注射、经由颞侧注射到前房中、基质内注射、注射到脉络膜下间隙中、角膜内注射、视网膜下注射和眼内注射局部地投予眼睛。在一个优选实施例中，所述医药组合物是通过玻璃体内注射投予。
本文所述的植入物可使用所属领域中已知的合适植入方法投予眼睛。在某些实施例中，所述植入物是使用针，例如22号针经玻璃体内注射。经玻璃体内放置所述植入物可鉴于植入物尺寸、植入物形状和欲治疗的疾病或病症而变化。
在一些实施例中，本文中所述的医药组合物和/或植入物是与一或多种额外活性剂共投予。如本文所用，“共投予”是指在同一剂型内投予一或多种HIF-1抑制剂和一或多种额外活性剂的控制释放调配物，以及使用不同剂型同时或基本上同时投予。如本文所用，“基本上同时”一般意指在10分钟内，优选地在5分钟内，更优选地在2分钟内，最优选地在1分钟内。
在一些实施例中，本文所述的医药组合物和/或植入物是与一或多种用于眼睛的新生血管疾病或病症的额外治疗共投予。在一些实施例中，本文所述的医药组合物和/或植入物是与一或多种抗血管生成剂，例如贝伐单抗(阿瓦斯汀)、雷珠单抗或阿柏西普(爱尔)共投予。
b.剂量
优选地，所述粒子将经一段延长时期释放有效量的一或多种HIF-1抑制剂。在优选实施例中，所述粒子经至少2周的一段时期，更优选地经至少4周的一段时期，更优选地经至少6周的一段时期，最优选地经至少8周的一段时期释放有效量的一或多种HIF-1抑制剂。在一些实施例中，所述粒子经3个月或更长的一段时期释放有效量的一或多种HIF-1抑制剂。
在一些情况下，医药调配物以治疗有效量投予有需要的患者以减少脉络膜新生血管。在一些情况下，医药调配物以治疗有效量投予有需要的患者以减少视网膜新生血管。
c.治疗功效
在年龄相关黄斑变性的情况下，患者的治疗功效可通过以下一或多者来测量：分析从基线到所需时间的最佳矫正视力(BCVA)平均变化；分析如与基线相比，在所需时间视力丧失少于15个字母(3行)的患者的比例；分析如与基线相比，在所需时间视力增加大于或等于15个字母(3行)的患者的比例；分析在所需时间具有20/2000或更差的视力斯奈伦等效值的患者的比例；分析国家眼科研究所视功能问卷(National Eye Institute VisualFunctioning Questionnaire)；和使用荧光素血管造影术分析在所需时间的CNV尺寸和CNV渗漏量。
在某些实施例中，至少25％、更优选地至少30％、更优选地至少35％、最优选地至少40％的具有最近发作CNV且用本文所述的调配物治疗的患者的视力改进3行或更多行。
B.其它疾病和病症
用于递送一或多种HIF-1抑制剂的控制释放剂量调配物可用于治疗或预防患者中与血管形成有关的疾病或病症，包括癌症和肥胖。
本发明将通过参考以下非限制性实例进一步加以了解。
实例
实例1：制备聚酐-药物结合物粒子
合成聚合物
通过熔融缩聚来制备(聚乙二醇)3聚(癸二酸)共聚物(PEG3-PSA)。简单地说，癸二酸在乙酸酐中回流以形成癸二酸预聚物(酰基-SA)。使用所属领域中已知的方法制备柠檬酸-聚乙二醇(PEG3)(班沙巴特(Ben-Shabat,S.)等人大分子生物科学(Macromol Biosci).6:1019-1025(2006))。2.0g CH3O-PEG-NH2、26mg柠檬酸、83mg二环己基碳化二亚胺(DCC)和4.0mg 4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)加入10mL二氯甲烷中。这一混合物在室温下搅拌过夜，接着沉淀，用***洗涤，且在真空下干燥以分离PEG3。接着，酰基-SA(90％w/v)和PEG3(10％w/v)在180℃下聚合30分钟。每隔15分钟将氮气吹扫进烧瓶中持续30秒。使反应继续进行30分钟。将聚合物冷却到环境温度，溶解于氯仿中，且沉淀到过量石油醚中。沉淀物通过过滤来收集且在真空下干燥到恒重。
形成DXR-PSA-PEG3纳米粒子
通过将PEG3-PSA与DXR以规定比率溶解于3mL二氯甲烷和1mL DMSO中且在50℃下反应2小时，接着均质化(L4RT,银生机器制造公司(Silverson Machines),东朗梅多(EastLongmeadow),马萨诸塞州(MA))到100mL含有1％聚乙烯醇(25kDa,西格玛公司(Sigma))的水溶液中来制备DXR-PSA-PEG3纳米粒子。粒子接着通过使氯仿在室温下蒸发，同时搅拌2小时来凝固。通过离心(在4℃下，20,000×g，持续20分钟)来收集所述粒子，且用重蒸馏水洗涤三次。通过动态光散射使用ZetaSizer Nano ZS(马尔文仪器公司(MalvernInstruments),索思伯勒(Southborough),马萨诸塞州(MA))来测定粒径。在25℃下在90°的散射角下执行尺寸测量。
活体外DXR-PSA-PEG3纳米粒子的DXR释放
DXR-PSA-PEG3纳米粒子以2mg/mL悬浮于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS，pH 7.4)中且在37℃下在旋转平台(140RPM)上培育。在所选时间点，通过离心(13,500×g，持续5分钟)收集上清液且将粒子再悬浮于新鲜PBS中。由在480nm下的吸光度测量DXR含量。
结果
以上制备的DXR-PSA-PEG3纳米粒子含有23.6％DXR(以重量计)，且具有647nm的平均粒径。活体外研究显示，DXR在37℃下在PBS中在漏槽条件呈与癸二酸的结合物形式以稳定方式自所述纳米粒子释放持续长达2周，其中无初始快速药物释放阶段(即，无“突释效应”)。
实例2：治疗小鼠CNV模型中的脉络膜新生血管
材料和方法
根据视觉与眼科学研究协会关于眼科和视觉研究中动物的使用的声明(Association for Research in Vision and Ophthalmology Statement for the Useof Animals in Ophthalmic and Vision Research)和约翰霍普金斯大学动物保护和利用委员会(Johns Hopkins University Animal Care and Use Committee)的准则来治疗无病原体C57BL/6小鼠(查尔斯河实验室(Charles River),威尔明顿(Wilmington),马萨诸塞州(MA))。
如先前所述通过激光光凝术诱发的布鲁赫膜破坏来诱发脉络膜NV(吐伯(Tobe,T.)等人,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)135(5):1641-1646(1998))。简单地说，5-6周龄的雌性C57BL/6小鼠用盐酸***(100mg/kg体重)麻醉且瞳孔扩张。用OcuLight GL二极管激光器(艾里德克斯公司(Iridex),山景城(Mountain View),加利福尼亚(CA))的狭缝灯递送***和呈隐形眼镜形式的手持式盖片在每只眼睛的后极的9、12和3点钟位置处执行激光光凝术(75μm光斑尺寸，0.1sec持续时间，120mW)以检查视网膜。在激光照射时产生水泡指示布鲁赫膜破坏，这是获得CNV的一个重要因素；因此，仅其中产生水泡的灼伤包括在所述研究中。
在激光诱发的布鲁赫膜破坏之后，即刻使小鼠随机分成用于眼内注射的各治疗组。用哈佛泵微注射***(Harvard Pump Microinjection System)和提拉式玻璃微针在解剖显微镜下执行玻璃体内注射。
在注射后1、4、7和14天，用Micron照相机(菲尼克斯研究实验室有限公司(Phoenix Research Laboratories Inc.),普莱森顿(Pleasanton),加利福尼亚(CA))拍摄眼底照片。14天后，用1ml含有25mg/ml荧光素标记的葡聚糖(2x 106道尔顿平均分子量；西格玛阿德里奇公司(Sigma-Aldrich),圣路易斯(St.Louis),密苏里州(MO))的PBS灌注小鼠且通过荧光显微法检查脉络膜铺片。用尼康数码照相机(Nikon Digital Still Camera)DXM1200(尼康仪器有限公司(Nikon Instruments Inc.),纽约(New York),纽约州(NY))捕捉图像。使用图像分析软件(Image-Plus；媒体控制公司(Media Cybernetics),银泉(Silver Spring),马里兰州(MD))由不了解治疗组的调查员测量在每个捕捉位点处的总CNV面积。
治疗氧诱发的缺血性视网膜病变
使出生后第7天(P)和P12放置于75％氧气中的C57BL/6小鼠返回室内空气且给予PBS或含有柔红霉素、阿霉素或DXR-PSA-PEG3纳米粒子的PBS的眼内注射。在P17，测量在视网膜表面上的视网膜NV面积。简单地说，在P17，对小鼠给予1μl大鼠抗小鼠血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)抗体(Pharmingen,圣何塞(San Jose),加利福尼亚(CA))的眼内注射且在12小时后，使小鼠安乐死且在室温下将眼睛固定于PBS缓冲的***中持续5小时。解剖视网膜，洗涤，且在室温下用与Alexa 488(英俊公司(Invitrogen),卡尔斯巴德(Carlsbad),加利福尼亚(CA))结合的山羊抗大鼠多克隆抗体以1:500稀释度培育45分钟，且铺片。不了解治疗组的观测者通过图像分析测量每个视网膜的NV面积。
治疗VEGF诱发的视网膜新生血管
在P14，对在光感受器中表达VEGF的半合子视紫红质/VEGF转基因小鼠给予1μlPBS或含有10μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子的PBS的眼内注射。在P21、P28、P35、P42或P49，使小鼠麻醉，用荧光素标记的葡聚糖(2×106平均分子量，西格玛阿德里奇公司(Sigma-Aldrich))灌注，且通过荧光显微法(Axioskop2plus；蔡司公司(Zeiss),索恩伍德(Thornwood),纽约州(NY))在400×放大倍率下检查脉络膜铺片，所述显微镜提供窄景深，使得当沿视网膜外缘的新生血管对准焦点时，视网膜血管的剩余部分未对准焦点，从而允许简单描绘和量化新生血管。用三色电荷耦合装置摄影机(Cool SNAPTM-Pro；媒体控制公司(Media Cybernetics),银泉(Silver Spring),马里兰州(MD))和帧接收器使图像数字化。设定图像分析软件(Image-Pro Plus 5.0；媒体控制公司(Media Cybernetics),银泉(Silver Spring),马里兰州(MD))以识别荧光染色的新生血管且使用所述软件来计算每个视网膜的总新生血管面积。执行图像分析的调查员不了解治疗组。
记录视网膜电流图(ERG)
对成体C57BL/6小鼠给予1μl PBS或含有0.1、1.0或10μg柔红霉素或阿霉素或者1.0或10μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子的PBS的眼内注射。在注射后1、7和14天使用Espion ERGDiagnosys机器记录微光和适应光ERG。对于微光记录，使小鼠适应黑暗过夜，且对于适应光记录，使小鼠适应在30cd/m2强度下的背景白光持续10分钟。用盐酸***(100mg/kg体重)和赛拉嗪(5mg/kg体重)麻醉小鼠。用含有0.5％托品酰胺和0.5％盐酸苯肾上腺素的MidrinP(参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical Co.),大阪(Osaka),日本(Japan))使瞳孔扩张。将小鼠放置于加热到39℃的垫子上且在施用视轴角度棱镜溶液(爱尔康实验室(Alcon Labs),沃思堡(Fort Worth),德克萨斯州(TX))之后将铂环电极放置于每个角膜上。将参考电极皮下放置于眼睛之间的前部头皮中且将接地电极***后部。使小鼠的头部保持在甘兹菲尔德碗照明器中的标准化位置中，所述照明器确保眼睛的相等照明。用平衡的电阻抗同时对两只眼睛进行记录。在介于-3.00到1.40log cd-s/m2范围内的白光的11个强度水准下记录微光ERG。针对各闪光强度，对6个测量值求平均值。在30cd/m2背景下，在介于0.60到1.40log cd-s/m2范围内的白光的3个强度水准下记录适应光ERG。针对各闪光强度，对5个测量值求平均值。
测量外核层(ONL)厚度
测量ONL厚度。对成体C57BL/6小鼠给予1μl PBS或含有0.1、1.0或10μg柔红霉素或阿霉素或者1.0或10μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子的PBS的眼内注射。使小鼠安乐死，将标志物放置于角膜缘中12:00处，且去除眼睛且埋入最佳切削温度化合物中。通过视神经平行于12:00或9:00子午线切割10微米冷冻切片。所述切片用苏木精和曙红染色，用Axioskop显微镜(蔡司公司(Zeiss),索恩伍德(Thornwood),纽约州(NY))检查，且使用三色电荷耦合装置(CCD)摄影机(IK-TU40A；东芝公司(Toshiba),东京(Tokyo),日本(Japan))和帧接收器使图像数字化。使用Image-Pro Plus软件(媒体控制公司(Media Cybernetics),银泉(SilverSpring),马里兰州(MD))来描绘ONL的轮廓。在观测者不了解治疗组的情况下，在6个位置，即在上极和视神经之间的距离的25％(S1)、50％(S2)和75％(S3)以及在下极和视神经之间的距离的25％(I1)、50％(I2)和75％(I3)处测量ONL厚度。
统计学分析
数据表述为平均值±SEM。使用史都登氏t测试(Student's t-test)执行统计学分析且P<0.05被视为显著的。
结果
蒽环霉素抑制脉络膜和视网膜NV
在预测新生血管AMD患者中的药物效应(赛新(Saishin,Y.)等人细胞生理学杂志(J.Cell Physiol.)195:241-248(2003))的小鼠脉络膜NV模型(吐伯(Tobe,T.)等人,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)153:1641-1646(1998))中，眼内注射的10μgDNR抑制脉络膜NV，而注射1或0.1μg无显著效应(图1A)。同样，眼内注射的10μg DXR抑制脉络膜NV且注射1或0.1μg不具有显著效应(图1B)。
在具有氧诱发的缺血性视网膜病变的新生小鼠(预测对增殖性糖尿病性视网膜病变的效应的模型)中，眼内注射的1μg DNR显著减少视网膜NV面积，0.1μg引起较小减少，且0.01μg不具有显著效应(图2A)。在用抗PECAM1活体内免疫荧光染色(选择性地对NV和玻璃状体血管染色的技术)之后，NV在视网膜铺片上显现。眼内注射1μg DXR而不注射0.1或0.01μg会显著影响视网膜NV面积(图2B)。在注射1μg DNR或DXR之后5天，沉淀的药物在视网膜表面上显现。对侧眼中脉络膜或视网膜NV的平均面积并未显著不同于其中两只眼均注射媒剂的小鼠的眼睛中的平均面积，指示DNR或DXR的眼内注射无全身性效应。
眼内注射DNR或DXR对视网膜功能的影响
由于DNR和DXR为抗代谢物以及HIF-1抑制剂，检查通过ERG所分析的其对视网膜功能的影响。在眼内注射1μg而非0.1μg的DNR或DXR之后14天，平均微光和适应光b波振幅存在显著减少。这些数据指示，尽管DNR和DXR强烈地抑制眼部NV，但团注游离药物可引起视网膜毒性。
眼内注射地高辛后的视网膜毒性
先前已经证实，眼内注射0.01-0.25μg地高辛会抑制HIF-1转录活性和眼部NV(吉田(Yoshida,T.)等人美国实验生物学联合会会刊(FASEB J.)24:1759-1767(2010))。为了探究DXR和DNR对视网膜功能的有害影响是否可能与其抑制HIF-1活性有关，测量眼内注射0.25和0.05μg地高辛对视网膜功能的影响。在眼内注射0.25μg地高辛之后1周，平均微光a波振幅、平均微光b波振幅和平均适应光b波振幅存在显著减少。在视网膜中的6个测量位置中的3处，外核层厚度也存在减少，指示光感受器细胞的死亡。这些结果与眼内注射0.25μg地高辛之后的实质毒性一致。眼内注射0.05μg地高辛时毒性较小，当仍引起平均微光和适应光b波振幅的显著减少。因此，对于蒽环霉素和地高辛两者，在眼睛中注射游离药物带来视网膜毒性的风险。
DXR-聚合物纳米粒子对眼部NV的效应
首先，在具有激光诱发的脉络膜NV的小鼠中测试眼内注射DXR纳米粒子的效应。在激光诱发的布鲁赫膜破坏之后，C57BL/6小鼠接受10、1.0或0.1μgDXR-PSA-PEG3纳米粒子的眼内注射。接受1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子的动物的眼底照片显示在注射之后1天，上覆后部视网膜的纳米粒子出现大的橙色块，其随时间缓慢减少且在第14天仍轻易可见。粒子在长达5周的时间段内保持可见。
在用荧光素标记的葡聚糖灌注以在第14天通过荧光显微法显现脉络膜NV的小鼠中，与注射PBS的对侧眼相比，在给予DXR-PSA-PEG3纳米粒子的眼内注射的眼睛中脉络膜NV的面积看起来较小。图像分析证实，与注射PBS的眼睛相比，在注射10、1或0.1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子的眼睛中脉络膜NV的平均面积显著较小(图3A)。
DXR-PSA-PEG3纳米粒子对已建立的脉络膜NV的效应是通过使所述NV生长7天且接着注射1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子来研究的。在注射之后7天，注射DXR-PSA-PEG3纳米粒子的眼睛的平均脉络膜NV面积显著小于注射PBS的对照眼中所见的面积，且还显著小于在7天时存在的脉络膜NV的基线量(图3B)。这指示，DXR-PSA-PEG3纳米粒子引起建立的脉络膜NV的衰退。
DXR-PSA-PEG3纳米粒子调配物也使用缺血诱发的视网膜新生血管模型来研究(史密斯(Smith,L.E.H.)等人眼科研究与视力学(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)35:101-111(1994))。与注射PBS的对侧眼相比，眼内注射1μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子会显著减少平均视网膜NV面积(图4)。
在rho/VEGF转基因小鼠中在眼内注射DXR-聚合物纳米粒子之后对NV的长期抑制
其中视紫红质启动子驱动光感受器中VEGF的表达的Rho/VEGF转基因小鼠具有在出生后第7天(P)开始的持续VEGF表达，且提供一种卓越模型来测试治疗剂的活性的持续时间(冈本(Okamoto,N.)等人美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)151:281-291(1997))。
在P14，在半合子rho/VEGF小鼠的一只眼中给予10μg DXR-PSA-PEG3纳米粒子的眼内注射且在对侧眼中给予PBS。在第4(图5A)或5周(图5B)，注射DXR纳米粒子的眼睛中的平均视网膜下NV面积显著小于注射媒剂的对侧眼。
眼内注射1或10μg DXR纳米粒子不会引起毒性，如通过ERG或ONL厚度所测量
在眼内注射10μg DXR-PSA-PEG3后14天，与注射PBS的眼睛相比，微光或适应光b波振幅无显著差异。外核层厚度也无差异，指示DXR纳米粒子不会引起光感受器细胞死亡。
实例3.兔的药物动力学研究
材料和方法
制备PEG3-PSA聚合物
通过熔融缩合来合成(聚乙二醇)3聚(癸二酸)共聚物(PEG3-PSA)。简单地说，癸二酸在乙酸酐中回流以形成癸二酸预聚物(酰基-SA)。通过使CH3O-PEG-NH2(2.0g)、柠檬酸(26g)、二环己基碳化二亚胺(DCC；83mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；4.0mg)混合，加入10mL二氯甲烷中，在室温下搅拌过夜，接着沉淀且用***洗涤，且在真空下干燥来制备聚乙二醇(PEG3)。接着，酰基-SA(90％w/v)和PEG3(10％w/v)在180℃下聚合30分钟。每隔15分钟将氮气吹扫进烧瓶中持续30秒。将聚合物冷却到环境温度，溶解于氯仿中，且沉淀到过量石油醚中。沉淀物通过过滤来收集且在真空下干燥到恒重，产生所述PEG3-PSA聚合物。
制备DXR-PSA-PEG3纳米粒子和微粒
为了制备DXR-PSA-PEG3纳米粒子，将80mg PEG3-PSA溶解于6mL二氯甲烷(DCM)中且将20mg盐酸阿霉素(DXR)(NetQem有限责任公司,达勒姆(Durham),北卡罗来纳州(NC))溶解于2mL二甲亚砜(DMSO)中。混合所述聚合物与药物的溶液且在50℃下保持30分钟。使用L4RT均质机(银生机器制造公司(Silverson Machines),东朗梅多(East Longmeadow),马萨诸塞州(MA))使所得混合物在50mL 1％聚乙烯醇(PVA)溶液(25kDa，Polyscience,奈尔斯(Niles),伊利诺伊州(IL))中在10,000rpm下均质化3分钟。所述粒子悬浮液在室温下搅拌2小时以去除二氯甲烷。通过离心(在4℃下，20,000×g，持续20分钟)来收集所述粒子，且用超纯水洗涤三次，接着冻干。
DXR-PSA-PEG3微粒以类似方式制备。简单地说，200mg PEG3-PSA溶解于3mLDCM中且与溶解于1.5mL DMSO中的40mg DXR混合。在50℃下培育30分钟之后，所述混合物在100mLPVA中在3,000rpm下均质化1分钟。在搅拌2小时之后，通过离心(9,000xg，持续25分钟)收集粒子且洗涤三次，接着冻干。
粒子表征
使用库尔特粒度仪(Coulter Multisizer)IV(贝克曼库尔特有限公司(Beckman-Coulter Inc.),富勒顿(Fullerton),加利福尼亚(CA))测定粒径。针对每个批次的微粒对超过100,000个粒子定尺寸以测定平均粒子直径。通过扫描电子显微术(SEM)使用冷阴极场发射SEM(JEOL JSM-6700F,皮博迪(Peabody),马萨诸塞州(MA))来表征粒子形态。通过将所述粒子的干粉溶解于DCM和DMSO中来测定药物负载且使用UV分光光度计在490nm下测量吸光度。
动物程序
色素Dutch-Belted兔用于这些研究(n＝10)。根据视觉与眼科学研究协会关于眼科和研究中动物的使用的声明(Association for Research in Vision andOphthalmology Statement of Use of Animals in Ophthalmic and Research)和约翰霍普金斯大学动物保护和利用委员会(Johns Hopkins University Animal Care and UseCommittee)的准则来治疗动物。对于眼内注射和房水收集，用克他命(25mg/kg)和赛拉嗪(2.5mg/Kg)的肌肉内注射来麻醉动物。当施用镇静剂时，用2.5％盐酸苯肾上腺素和10％托品酰胺使瞳孔扩张。使用0.5％盐酸丙氧苯卡因的表面滴注来执行眼部表面麻醉。
对于注射液，将26号针小心地引入颞上缘后部1.5mm处的玻璃体腔中，其中针尖导向中部玻璃体。将0.1mL体积的GB-AMD-101微粒或纳米粒子悬浮液递送到右眼中，且将0.1mL媒剂(PBS)递送到左眼中。使所述针在适当位置保持10秒，接着抽出以防止从进入位点回流。使动物返回其笼中且监测直到麻醉作用失效。
在所指示的时间，通过***30号针穿过所述缘且去除房水来抽出房水(约0.1mL)。样品存储在-80℃下直到使用。在研究结束时(对于纳米粒子治疗的动物为第105天且对于微粒治疗的动物为第115天)，使用基于戊巴比妥的安乐死(>150mg/Kg)使动物安乐死。对动物进行摘除且分离出玻璃体且存储在-80℃下直到使用。
兔房水和玻璃体样品中释放的药物结合物的HPLC量化
在通过HPLC量化药物含量之前，使100μL房水样品或玻璃体样品与200μL甲醇混合且在4℃下培育3小时。在离心(15,000×g，10min)且通过0.2μm PTFE过滤器过滤之后，将150μL滤液注射到配备有cl8反相柱(5μm,4.6×250mm；格雷斯公司(Grace),伊利诺伊州迪亚菲德(Deerfield IL))的沃特世(Waters)HPLC***中。由含有水和乙腈(60％:40％，v/v)的等度流动相在1mL/min下洗脱所释放的药物结合物且使用荧光检测器(激发波长：500nm，发射波长：551nm)进行检测。估计的检测极限为10ng/mL。在不同浓度下的一系列DXR水溶液用作校正标准物。使用Empower 3色谱数据软件(沃特世公司(Waters Corporation),马萨诸塞州米尔福德(Milford MA))分析数据。
结果
DXR-PSA-PEG3微粒和纳米粒子
如所述合成且表征由DXR-SA-PEG3结合物构成的微粒和纳米粒子。在冻干之前且在媒剂(PBS)中复原之后对粒子定尺寸。在冻干之前，所述微粒呈现27.2+1.0um的平均尺寸，且所述纳米粒子呈现0.98+0.02um的平均尺寸(表1；图6)。所述微粒的平均药物负载为13％且所述纳米粒子为20％(表1)。
表1：DXR-PSA-PEG3微粒和纳米粒子的表征
类型 样品ID 以体积计的粒子直径 平均药物负载(w/w)
在冻干之前 在PBS中复原之后
微粒 27.2±10.4μm 24.3±8.3μm 13％
纳米粒子 0.98±0.74μm 3.7±2.0μm 20％
SEM分析证实具有预期尺寸的个别粒子。图6A和6B显示分别以所述微粒和纳米粒子的体积计的尺寸分布。
在IVT投予兔之后药物释放的持续时间
兔在其右眼中接受DXR-PSA-PEG3微粒或纳米粒子的玻璃体内注射(0.1mL)且在其左眼中仅接受媒剂(PBS)。在所指示的时间，收集房水(约0.1mL)且使用基于定量HPLC的分析来分析所释放的药物结合物的存在。在第115天(微粒组)或第105天(纳米粒子组)，使动物安乐死且收集房水和玻璃体。将每只动物的AH中所释放的药物含量与玻璃体中的含量相比较。
所有兔在玻璃体内粒子投予后均呈现持续药物释放(图7A，表2)。
表2.玻璃体内递送DXR-PSA-PEG3粒子到兔中的药物动力学。
数据呈现为平均值±SD。
在微粒和纳米粒子治疗的动物的AH中分别在115和105天的研究持续时间内观察到远远高出所述HPLC分析的定量极限(10ng/mL或20nM)的含量(图7A)。AH相比于玻璃体中的释放药物含量的直接比较揭露，玻璃体含量显著高于AH中所测量的含量，与AH相比玻璃体中高达188倍(表3，图7B)。在第115天，微粒治疗的动物的平均释放药物含量在AH中为0.09+0.13uM且在玻璃体中为7.12+12.92uM。对于纳米粒子治疗的动物，在第105天，平均释放药物含量在AH中为0.23+0.31uM且在玻璃体中为11.91+10.45uM(表3)。玻璃体中的药物含量是AH中所测量的药物含量的77-90倍。
图7A为展示在用注射到玻璃体中的微粒和纳米粒子治疗的兔的房水(AH)中随时间(天数)而变，所释放的DXR药物结合物的量(nM)的图。图7B为比较分别在第105天和第115天在纳米粒子和微粒治疗的兔的房水(AH)和玻璃体中释放的药物量的条线图。
表3.房水对比玻璃体中释放的药物含量的比较
数据呈现为平均值±SD。
玻璃体内递送DXR-PSA-PEG3微粒或纳米粒子到兔眼中导致长期药物释放，分别持续至少115或105天(所述研究的持续时间)。在玻璃体中测量的释放药物含量比房水中测量的释放药物含量高得多，平均高77-90倍。
这些数据证实当眼内递送时DXR-PSA-PEG3持续释放且表明，DXR-PSA-PEG3将为用于治疗NV眼部疾病(包括NVAMD)的有希望的疗法。
实例4.完全生物可降解的DXR-PSA-PEG3杆的合成和活体外评估
成功地制得具有0.5mm直径、0.5cm长度和1mg质量的杆形DXR-PSA-PEG3，具有三种阿霉素(DXR)药物负载含量10％、30％和50％。活体外DXR结合物释放证实使用所有三种杆类型时，释放持续至少25天。
材料和方法
制备PEG3-PSA聚合物
通过熔融缩合来合成(聚乙二醇)3聚(癸二酸)共聚物(PEG3-PSA)。简单地说，癸二酸在乙酸酐中回流以形成癸二酸预聚物(酰基-SA)。通过使CH3O-PEG-NH2(2.0g)、柠檬酸(26g)、二环己基碳化二亚胺(DCC；83mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；4.0mg)混合，加入10mL二氯甲烷中，在室温下搅拌过夜，接着沉淀且用***洗涤，且在真空下干燥来制备聚乙二醇(PEG3)。接着，酰基-SA(90％w/v)和PEG3(10％w/v)在180℃下聚合30分钟。每隔30秒将氮气吹扫进烧瓶中，持续15分钟。将聚合物冷却到环境温度，溶解于氯仿中，且沉淀到过量石油醚中。沉淀物通过过滤来收集且在真空下干燥到恒重，产生所述PEG3-PSA聚合物。
制备DXR-PSA-PEG3杆
为了制备DXR-PSA-PEG3杆，使用三种不同浓度的DXR来制造具有10％、30％和50％(w/w)的药物负载含量的杆。对于10％、30％和50％药物负载的杆，将PEG3-PSA和盐酸阿霉素(DXR)(NetQem有限责任公司,达勒姆(Durham),北卡罗来纳州(NC))以9:1、7:3和1:1(w/w)的比率加入CHCl3中。PEG3-PSA和DXR在50℃下培育1小时，之后通过真空去除CHCl3。将反应产物磨碎成细粉末且接着压缩成具有0.5mm直径的玻璃管，所述玻璃管用作模子。所述杆从所述模子挤压出且切割成0.5cm长度。各杆重约1mg(0.9-1.2mg)。
活体外药物释放
一根杆(约1mg)加入1ml磷酸盐缓冲生理盐水(PBS，pH 7.4)中且在37℃下在旋转平台(140RPM)上培育。在所选时间点，收集上清液且加入新鲜PBS。由在480nm下的吸光度测量DXR-结合物浓度。
结果
制得具有三种不同的药物负载含量10％、30％和50％的杆形DXR-PSA-PEG3。所述DXR-PSA-PEG3结合物形成具有0.5mm直径、0.5cm长度和1mg质量的杆。
使用具有药物负载含量10％、30％和50％的DXR-PSA-PEG3杆评估活体外药物释放的持续时间(图8)。所有三种杆的药物释放持续至少25天。
这些数据证实，杆形DXR-PSA-PEG3结合物的合成是可能的。成功地合成由具有不同药物浓度的DXR-PSA-PEG3结合物构成的杆，且所有杆均呈现活体外持续药物释放。这些数据还表明，可制得不同尺寸、质量和药物含量的杆且可优化药物释放速率以针对每种递送的药物且针对每种治疗适应症获得最有效的药物递送曲线。
实例5.制造DXR-PCPH-PSA-PEG3聚合物结合物
合成由完全生物可降解的DXR-PSA-PCPH-PEG3聚合物药物结合物构成的微粒且与所述DXR-PSA-PEG3微粒相比，呈现较慢药物释放速率和更长的持续药物释放持续时间。将CPH加入所述聚合物中会增加聚合物-药物结合物的疏水性，导致药物释放的持续时间延长，这大概是由于DXR溶解性降低。
材料和方法
合成1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)
如考尼克斯(Conix)(1966)所述，合成1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)。简单地说，搅拌水(80mL)中的对羟基苯甲酸(27.6g)和氢氧化钠(16.0g)且加热到回流温度。经30分钟时间加入1,6-二溴己烷(96％，15.7mL)，同时维持在回流温度下，且另外回流3.5小时。将溶解于水(10mL)中的氢氧化钠(4.0g)加入所述混合物中且再回流2小时，接着使反应混合物在室温下静置过夜。通过过滤分离所述二钠盐，用40mL甲醇洗涤且溶解于蒸馏水中。将所述溶液温热到60-70℃且用6N硫酸酸化。通过过滤分离所述二元酸且在真空下干燥到恒重。
合成PreCPH
1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)(10.0g)在氮气下在200mL乙酸酐中回流30分钟，接着通过过滤去除未反应的二酸且通过蒸发去除溶剂。残留物从二甲基甲酰胺和***中再结晶，用无水***洗涤且在真空下干燥到恒重。
合成PEG3-PSA-PCPH预聚物
通过熔融缩合来合成(聚乙二醇)3聚(癸二酸)聚(CPH)共聚物(PEG3-SA-CPH)。简单地说，癸二酸在乙酸酐中回流以形成癸二酸预聚物(酰基-SA)。通过使CH3O-PEG-NH2(2.0g)、柠檬酸(26g)、二环己基碳化二亚胺(DCC；83mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；4.0mg)混合，加入10mL二氯甲烷中，在室温下搅拌过夜，接着沉淀且用***洗涤，且在真空下干燥来制备聚乙二醇(PEG3)。接着，PEG3(10％w/v)、酰基-SA(60％w/v)和preCPH(30％w/v)在180℃下聚合30分钟。每隔30秒将氮气吹扫进烧瓶中，持续15分钟。将聚合物冷却到环境温度，溶解于氯仿中，且沉淀到过量石油醚中。沉淀物通过过滤来收集且在真空下干燥到恒重，产生所述PEG3-PSA-PCPH预聚物。
制备DXR-PSA-PCPH-PEG3微粒
为了制备DXR-PSA-PCPH-PEG3微粒，将200mg PEG3-PSA-PCPH溶解于3mL二氯甲烷(DCM)中且与溶解于1.5mL DMSO中的40mg盐酸阿霉素(DXR)(NetQem有限责任公司,达勒姆(Durham),北卡罗来纳州(NC))混合。在50℃下培育30分钟之后，所述混合物在100mL PVA中在3,000rpm下均质化1分钟。在搅拌2小时之后，通过离心(9,000xg，持续25分钟)收集粒子且洗涤三次，接着冻干。
粒子表征
使用库尔特粒度仪(Coulter Multisizer)IV(贝克曼库尔特有限公司(Beckman-Coulter Inc.),富勒顿(Fullerton),加利福尼亚(CA))测定粒径。针对每个批次的微粒对超过100,000个粒子定尺寸以测定平均粒子直径。
活体外药物释放
DXR-PSA-PCPH-PEG3微粒(2mg)悬浮于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS，pH 7.4)中且在37℃下在旋转平台(140RPM)上培育。在所选时间点，通过离心(13,500x g，持续5分钟)收集上清液且将粒子再悬浮于新鲜PBS中。由在480nm下的吸光度测量DXR-结合物。
结果
合成DXR-PSA-PCPH-PEG3微粒且所述微粒呈现24.3±8.7um的平均尺寸，其中药物负载含量为13.9％。
在所述DXR-PSA-PCPH-PEG3微粒与所述DXR-PSA-PEG3微粒之间比较活体外药物释放的持续时间(平均尺寸22.5±8.3um)。所述DXR-PSA-PEG3微粒显示持续45天的药物释放，而所述DXR-PSA-PCPH-PEG3微粒显示较慢药物释放速率和持续超过75天的药物释放(图9)。
合成由完全生物可降解的DXR-PSA-PCPH-PEG3聚合物药物结合物构成的微粒。与所述DXR-PSA-PEG3-微粒(未加入所述PCPH聚合物的粒子)相比，所述DXR-PSA-PCPH-PEG3微粒呈现较慢药物释放速率和更长的持续药物释放持续时间。将PCPH加入所述聚合物中会增加所释放的药物结合物的疏水性，这预期降低DXR的溶解性，且导致药物释放持续时间延长。
这些数据证实，通过改变聚合物化学性质以增加所释放的药物结合物的疏水性，可改进药物释放的含量和持续时间，表明可优化这些参数以针对每种递送的药物且针对每种治疗适应症获得最有效的药物递送曲线。

Claims (61)

1.一种聚合物结合物，其由下列各式之一定义
(A—X)m—Y—((Z)o—(X)p—(A)q)n
其中
A在每次出现时独立地表示HIF-1抑制剂，所述HIF-1抑制剂是选自由阿霉素、柔红霉素、替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司、拓扑替康、喜树碱、格尔德霉素、染料木碱、依立替康、叉孢素、PD98059、2-甲氧基***和YC-1组成的群组；
X在每次出现时独立地表示疏水性聚合物区段，所述疏水性聚合物区段是选自由聚酯、聚酐和其共聚物组成的群组；
Y为多价分支点，其选自以下一者：
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段，所述亲水性聚合物区段是选自由聚(亚烷基二醇)、多糖、聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮和聚氧乙烯嵌段共聚物组成的群组；且
O为1；
p和q独立地为0或1；
m为介于1与20之间的整数；且
n为介于1与20之间的整数，条件是当m和n均等于1时，A不为阿霉素。
2.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中A是选自由替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司和叉孢素组成的群组。
3.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中Z是聚(亚烷基二醇)。
4.根据权利要求3所述的聚合物结合物，其中所述聚酯是聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(乳酸乙醇酸共聚物)。
5.根据权利要求3所述的聚合物结合物，其中Z在每次出现时均包含聚乙二醇。
6.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中X是生物可降解的。
7.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中Z是聚亚烷基二醇嵌段共聚物。
8.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中X是聚己内酯。
9.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中X包含聚酐。
10.根据权利要求9所述的聚合物结合物，其中X包含聚癸二酸酐。
11.根据权利要求9所述的聚合物结合物，其中X包含1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)或聚CPH(PCPH)与聚癸二酸酐的组合。
12.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中Y是柠檬酸。
13.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其由下式定义
其中
A表示HIF-1抑制剂，所述HIF-1抑制剂是选自由阿霉素、柔红霉素、替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司、拓扑替康、喜树碱、格尔德霉素、染料木碱、依立替康、叉孢素、PD98059、2-甲氧基***和YC-1组成的群组；
X表示疏水性聚合物区段，所述疏水性聚合物区段是选自由聚酯、聚酐和其共聚物组成的群组；
Y表示分支点，其选自以下一者：
Z在每次出现时独立地表示亲水性聚合物区段，所述亲水性聚合物区段是选自由聚(亚烷基二醇)、多糖、聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮和聚氧乙烯嵌段共聚物组成的群组；且
n为介于1与10或2与10之间的整数。
14.根据权利要求13所述的聚合物结合物，其中所述聚酯是聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(乳酸乙醇酸共聚物)。
15.根据权利要求13所述的聚合物结合物，其中A是选自由替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司和叉孢素组成的群组。
16.根据权利要求13所述的聚合物结合物，其中Z是聚(亚烷基二醇)。
17.根据权利要求16所述的聚合物结合物，其中Z在每次出现时均包含聚乙二醇。
18.根据权利要求13所述的聚合物结合物，其中X是生物可降解的。
19.根据权利要求18所述的聚合物结合物，其中X是聚己内酯。
20.根据权利要求18所述的聚合物结合物，其中X包含聚酐。
21.根据权利要求20所述的聚合物结合物，其中X包含聚癸二酸酐。
22.根据权利要求18所述的聚合物结合物，其中X包含1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)或CPH与聚癸二酸酐的组合。
23.根据权利要求13所述的聚合物结合物，其中n介于2与6之间。
24.根据权利要求23所述的聚合物结合物，其中n为3。
25.根据权利要求13所述的聚合物结合物，其中Y是柠檬酸。
26.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述聚合物结合物由式I定义
其中
A为HIF-1抑制剂，所述HIF-1抑制剂是选自由阿霉素、柔红霉素、替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司、拓扑替康、喜树碱、格尔德霉素、染料木碱、依立替康、叉孢素、PD98059、2-甲氧基***和YC-1组成的群组；
L在每次出现时独立地表示醚、硫醚、仲胺、叔胺、仲酰胺、叔酰胺、仲氨基甲酸酯、叔氨基甲酸酯、脲、亚硫酰基或磺酰基；
PEG表示聚乙二醇链；且
X表示疏水性聚合物区段，所述疏水性聚合物区段是选自由聚酯、聚酐和其共聚物组成的群组。
27.根据权利要求26所述的聚合物结合物，其中所述聚酯是聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(乳酸乙醇酸共聚物)。
28.根据权利要求26所述的聚合物结合物，其中L在每次出现时独立地表示-O-、-S-、-NH-、-NR-、-NHCO-、-CONH-、-NRCO-、-CONR-、-OCONH-、-NHCOO-、-OCONR-、-NRCOO-、-NHCONH-、-NRCONH-、-NHCONR-_、-NRCONR-、-SO-或-SOO-；且
R在每次出现时单独地为烷基、杂环烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，任选地经1个与5个之间的单独选自烷基、环丙基、胺、卤素、羟基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、脲、羧酸和芳基的取代基取代。
29.根据权利要求28所述的聚合物结合物，其中R在每次出现时单独地为环烷基。
30.根据权利要求28所述的聚合物结合物，其中R任选地经1个与5个之间的环丁基醚或硫醚取代。
31.根据权利要求28所述的聚合物结合物，其中R任选地经1个与5个之间的氨基甲酸酯取代。
32.根据权利要求26所述的聚合物结合物，其中X是生物可降解的。
33.根据权利要求26所述的聚合物结合物，其中X是聚己内酯。
34.根据权利要求26所述的聚合物结合物，其中X包含聚酐。
35.根据权利要求34所述的聚合物结合物，其中X包含聚癸二酸酐。
36.根据权利要求32所述的聚合物结合物，其中X包含1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)或CPH与聚癸二酸酐的组合。
37.根据权利要求26所述的聚合物结合物，其中一或多个L为酰胺或酯。
38.根据权利要求37所述的聚合物结合物，其中A是选自由替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司和叉孢素组成的群组。
39.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述聚合物结合物由式IA定义
其中
A为HIF-1抑制剂，所述HIF-1抑制剂是选自由阿霉素、柔红霉素、替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司、拓扑替康、喜树碱、格尔德霉素、染料木碱、依立替康、叉孢素、PD98059、2-甲氧基***和YC-1组成的群组；
D在每次出现时独立地表示O或NH；
PEG表示聚乙二醇链；且
X表示疏水性聚合物区段，所述疏水性聚合物区段是选自由聚酯、聚酐和其共聚物组成的群组。
40.根据权利要求39所述的聚合物结合物，其中所述聚酯是聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(乳酸乙醇酸共聚物)。
41.根据权利要求39所述的聚合物结合物，其中A是选自由替西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司和叉孢素组成的群组。
42.根据权利要求39所述的聚合物结合物，其中X是生物可降解的。
43.根据权利要求42所述的聚合物结合物，其中X包含聚酐。
44.根据权利要求43所述的聚合物结合物，其中X包含聚癸二酸酐。
45.根据权利要求43所述的聚合物结合物，其中X包含1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)或CPH与聚癸二酸酐的组合。
46.一种包含根据权利要求1-45中任一权利要求所述的结合物的微粒和/或纳米粒子的群体。
47.一种调配物，其包含根据权利要求1-45中任一权利要求所述的聚合物结合物，或根据权利要求46所述的粒子。
48.根据权利要求47所述的调配物，其中X包含聚癸二酸酐。
49.根据权利要求47所述的调配物，其中X包含1,6-双(对羧基苯氧基)己烷(CPH)或CPH与聚癸二酸酐的组合。
50.根据权利要求47所述的调配物在制备用于治疗或预防涉及异常血管形成的疾病或病症的药物中的用途，其中所述调配物是在医药学上可接受的赋形剂中的呈纳米粒子或微粒形式或呈植入物或沉积物形式向有需要的患者投予。
51.根据权利要求47所述的调配物在制备用于治疗眼睛疾病或病症的药物中的用途，其中所述调配物是在赋形剂中，呈纳米粒子或微粒或在用于投予眼睛的在医药学上可接受的植入物或贮库中向有需要的患者的眼睛投予。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述眼睛疾病或病症是眼内新生血管疾病、病症或损伤。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述眼内新生血管疾病或病症是选自由以下组成的群组：与脉络膜新生血管相关的年龄相关黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、早熟的视网膜病变、病理性近视、希林二氏病、眼假组织胞浆菌病症候群(POHS)；和与缺血有关的病状；与肿瘤相关的新生血管、与眼部伤口相关的新生血管、视网膜新生血管、角膜移植排斥、引起新生血管的手术并发症、引起新生血管的损伤并发症和其组合。
54.根据权利要求53所述的用途，其中所述与缺血有关的病状是选自由以下组成的群组：视网膜分支静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞和视网膜中央动脉阻塞。
55.根据权利要求53所述的用途，其中所述疾病或病症是湿性年龄相关黄斑变性。
56.根据权利要求53所述的用途，其中所述疾病或病症涉及脉络膜新生血管。
57.根据权利要求56所述的用途，其中组合物提供有效量的一或多种活性剂以减少脉络膜新生血管的面积，根据通过荧光素血管造影术所测量，减少达至少15％。
58.根据权利要求53所述的用途，其中所述疾病或病症涉及视网膜新生血管。
59.根据权利要求58所述的用途，其中组合物提供有效量的一或多种活性剂以减少视网膜新生血管的面积，根据通过荧光素血管造影术所测量，减少达至少15％。
60.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中m为1。
61.根据权利要求13所述的聚合物结合物，其中n为1。
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889193B2 (en) 2010-02-25 2014-11-18 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
US20120237975A1 (en) 2010-10-01 2012-09-20 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2850624A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
US8962577B2 (en) 2012-03-16 2015-02-24 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors
EA030318B1 (ru) 2012-03-16 2018-07-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Конъюгаты нелинейного мультиблочного сополимера с лекарственным средством для доставки активных агентов
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CA2868398A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
CA2872519C (en) 2012-05-04 2017-09-05 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
JP6144355B2 (ja) 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
US10568975B2 (en) 2013-02-05 2020-02-25 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
ES2947557T3 (es) * 2013-09-06 2023-08-11 Vanda Pharmaceuticals Inc Tratamiento de afecciones mediadas por CYR61 y VEGF
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
CN106458920B (zh) * 2014-03-31 2019-02-15 千寿制药株式会社 炔基吲唑衍生物及其用途
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
EP3227348A4 (en) 2014-12-04 2018-07-18 The Trustees of Columbia University in the City of New York Biodegradable thermo-responsive polymers and uses thereof
EP3233056B1 (en) 2014-12-15 2023-11-15 The Johns Hopkins University Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders
EP3247406A1 (en) * 2015-01-20 2017-11-29 The Johns Hopkins University Compositions for the sustained release of anti-glaucoma agents to control intraocular pressure
AU2016211696B2 (en) 2015-01-27 2018-05-10 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
JP2018516856A (ja) * 2015-04-06 2018-06-28 ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 生物医学的使用のための形状記憶粒子
EP3337491A4 (en) * 2015-08-19 2019-04-10 Children's Research Institute, Children's National Medical Center COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TRANSPLANT HOST REACTION
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
KR20180058758A (ko) 2015-09-22 2018-06-01 그레이버그 비젼, 인크. 안구 장애의 치료를 위한 화합물 및 조성물
EA038755B1 (ru) 2015-11-12 2021-10-14 Грейбаг Вижн, Инк. Агрегирующие микрочастицы для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента для внутриглазной доставки
WO2017190148A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for the prevention and treatment of surgical adhesions
AU2017290593A1 (en) 2016-06-27 2019-01-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
WO2018022683A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Vector-mediated immune tolerance in the eye
AU2018240462C1 (en) 2017-03-23 2022-12-08 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
CN111201040A (zh) 2017-05-10 2020-05-26 灰色视觉公司 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液
WO2018232357A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Modernatx, Inc. Rna formulations
WO2020032951A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
JP7275111B2 (ja) 2017-08-31 2023-05-17 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子の生成方法
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
EP3866773A4 (en) 2018-10-16 2022-10-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
WO2021168239A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 The Johns Hopkins University Suprachoroidal delivery of drug particles to reduce toxicity
US20230241256A1 (en) * 2020-06-30 2023-08-03 The Johns Hopkins University Non-intuitive combination of drug delivery carriers of the same drug for synergistic growth delay of solid tumors
CN115364199A (zh) * 2021-05-19 2022-11-22 远大医药（中国）有限公司 包含pedf衍生的短肽的组合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412072A (en) * 1989-05-11 1995-05-02 Research Development Corp. Of Japan Water soluble high molecular weight polymerized drug preparation
US5578325A (en) * 1993-07-23 1996-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
GB929401A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co Encapsulated emulsions and processes for their preparation
GB929406A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co A process for the production of encapsulated material
GB969808A (en) 1962-06-08 1964-09-16 Boots Pure Drug Co Ltd Anthelmintic compositions and compounds
US4027676A (en) 1975-01-07 1977-06-07 Ethicon, Inc. Coated sutures
US4201216A (en) 1976-12-15 1980-05-06 Ethicon, Inc. Absorbable coating composition for sutures
IT1148784B (it) 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
EP0073542B1 (en) 1981-08-24 1985-06-05 Unilever N.V. Lavatory cleansing block
US4757128A (en) 1986-08-01 1988-07-12 Massachusetts Institute Of Technology High molecular weight polyanhydride and preparation thereof
US4888176A (en) 1984-05-21 1989-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
GB2172594B (en) 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
US4857602A (en) 1986-09-05 1989-08-15 American Cyanamid Company Bioabsorbable surgical suture coating
US4789724A (en) 1986-10-17 1988-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of anhydride copolymers
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4997652A (en) * 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US4994074A (en) 1990-02-01 1991-02-19 Ethicon, Inc. Copolymers of ε-caprolactone, glycolide and glycolic acid for suture coatings
US5196522A (en) 1990-11-01 1993-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5696298A (en) 1991-03-19 1997-12-09 Cytrx Corporation Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity
FR2676058B1 (fr) 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
JP3011768B2 (ja) 1992-02-28 2000-02-21 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 組織接触材料および制御放出キャリアとしての光重合性生分解性親水ゲル
JPH09504308A (ja) 1993-07-23 1997-04-28 マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー 非直鎖状の親水性−疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子およびマイクロ粒子
US5540930A (en) 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
DE69509377T2 (de) 1994-03-11 1999-11-18 Zaidan Hojin Biseibutsu Anthracyclin-derivate, die ein trifluormethylierte zuckereinheiten enthalten
US5522842A (en) 1994-03-11 1996-06-04 Poly-Med, Inc. Absorbable Ε-caprolactone polymers as suture coatings displaying auto catalyzed hydrolysis
IT1272234B (it) 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5576311A (en) 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US6413539B1 (en) 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
EP0751144B1 (en) 1995-06-27 2004-10-06 Pharmachemie B.V. Novel anthracycline prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy
US5869130A (en) 1997-06-12 1999-02-09 Mac Dermid, Incorporated Process for improving the adhesion of polymeric materials to metal surfaces
GB9713980D0 (en) 1997-07-03 1997-09-10 Danbiosyst Uk New conjugates
DE69838731T2 (de) * 1997-09-10 2008-04-10 Rutgers, The State University Polyanhydride mit therapeutisch verwendbaren abbauprodukten
US6235869B1 (en) 1998-10-20 2001-05-22 United States Surgical Corporation Absorbable polymers and surgical articles fabricated therefrom
IL144084A0 (en) 1999-02-03 2002-05-23 Biosante Pharmaceuticals Inc Therapeutic calcium phosphate particles and methods of manufacture and use
US20040258763A1 (en) 1999-02-03 2004-12-23 Bell Steve J.D. Methods of manufacture and use of calcium phosphate particles containing allergens
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
US20060194008A1 (en) 1999-09-22 2006-08-31 Princeton University Devices with multiple surface functionality
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
PE20020146A1 (es) 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AU8298201A (en) 2000-08-17 2002-02-25 Tyco Healthcare Sutures and coatings made from therapeutic absorbable glass
CN1507357A (zh) 2000-10-31 2004-06-23 PRҩƷ���޹�˾ 提高生物活性分子传递的方法和组合物
CA2427334C (en) 2000-11-01 2013-06-11 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US6932894B2 (en) 2001-05-15 2005-08-23 Therasense, Inc. Biosensor membranes composed of polymers containing heterocyclic nitrogens
US20040198644A1 (en) 2001-08-01 2004-10-07 Hans-Markus Bender Integrin inhibitors for the treatment of eye diseases
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
DE10146264A1 (de) 2001-09-20 2003-04-17 Ecolab Gmbh & Co Ohg Verwendung von O/W-Emulsionen zur Kettenschmierung
WO2003103549A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 University Of Florida Ophthalmic drug delivery system
US7122189B2 (en) * 2002-08-13 2006-10-17 Enzon, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
EA008829B1 (ru) 2002-12-17 2007-08-31 Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. Композиции и способы для усовершенствованной доставки пептидов, связывающихся с y-рецепторами, которую осуществляют через слизистые оболочки, и способы лечения и предотвращения ожирения
CA2508015C (en) 2002-12-30 2012-04-03 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm polypeptide-poly(ethylene glycol) block copolymers as drug delivery vehicles
US20040209806A1 (en) 2003-01-17 2004-10-21 Children's Hospital Medical Center Regulation of allergen induced gene
US20050009910A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
GB0328630D0 (en) 2003-12-10 2004-01-14 Medpharm Ltd Metered dose inhalation preparations
US7357810B2 (en) 2003-12-18 2008-04-15 Ethicon, Inc. High strength suture with absorbable core and suture anchor combination
US7329271B2 (en) 2003-12-18 2008-02-12 Ethicon, Inc. High strength suture with absorbable core
WO2005065657A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
WO2005072710A2 (en) 2004-01-28 2005-08-11 Johns Hopkins University Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers
CA2555335A1 (en) 2004-02-05 2005-08-25 Intradigm Corporation Rnai therapeutics for treatment of eye neovascularization diseases
WO2005117938A2 (en) 2004-04-13 2005-12-15 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating ocular conditions
BRPI0510477B1 (pt) 2004-04-28 2023-01-17 Angiotech Biomaterials Corporation Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas
ES2246694B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
BRPI0510485A (pt) 2004-04-30 2007-11-13 Allergan Inc implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
CA2571899A1 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
ATE465760T1 (de) 2004-07-27 2010-05-15 Dsm Ip Assets Bv Längliches chirurgisches reparaturprodukt auf basis von uhmwpe filamenten
WO2006063249A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Justin Hanes Functionalized poly (ether-anhydride) block copolymers
CA2603189A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
WO2007016380A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 (Osi) Eyetech, Inc. Cyclitol linker polymer conjugate
CA2618770A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Emory University Hif inhibitors
US20070071756A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an agent to ameliorate inflammation
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
US20070093461A1 (en) 2005-10-26 2007-04-26 Bausch & Lomb Incorporated Effect of Loteprednol etabonate on vascular dysfunction
US20070149593A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
WO2007084418A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
US20080009902A1 (en) 2006-01-30 2008-01-10 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Sutures and fibrosing agents
EP1818348A1 (en) 2006-02-10 2007-08-15 Mnemoscience GmbH Polymer material for useful medical devices
US20070231360A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Minu, L.L.C. Neural conduit agent dissemination
US20080166411A1 (en) 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
US20070249536A1 (en) 2006-04-25 2007-10-25 Ma Peter X Three-component polyanhydride copolymers and a method of forming the same
JP2009537662A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ ハロゲン化環状ラクトンおよびハロゲン化環状ラクトンから製造されるポリマー
KR100787131B1 (ko) * 2006-07-04 2007-12-21 한국생명공학연구원 Ｈｉｆ―１ 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
EP2046293A2 (en) 2006-07-10 2009-04-15 Medigene AG Use of a cationic colloidal preparation for the diagnosis and treatment of ocular diseases
WO2008013986A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating or preventing ophthalmic light toxicity
WO2008030557A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Johns Hopkins University Compositions and methods for enhancing transport through mucus
WO2008033924A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for targeted delivery of therapeutic agents
US8394488B2 (en) 2006-10-06 2013-03-12 Cordis Corporation Bioabsorbable device having composite structure for accelerating degradation
BRPI0718696A2 (pt) 2006-11-09 2013-12-31 Alcon Res Ltd Matriz de polímero insolúvel em água para liberação de fármaco.
US8309222B2 (en) 2007-04-25 2012-11-13 Covidien Lp Coated filaments
US20090011040A1 (en) 2007-05-02 2009-01-08 Naash Muna I Use of compacted nucleic acid nanoparticles in non-viral treatments of ocular diseases
US20080287341A1 (en) 2007-05-18 2008-11-20 Danyang Chen Treatment of vascular abnormalities using nanoparticles
AU2008268262C1 (en) * 2007-06-26 2015-02-19 Children's Medical Center Corporation MetAP-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
EP2195033A1 (en) 2007-10-08 2010-06-16 Fovea Pharmaceuticals SA Aqueous ophthalmic formulations
US20090203709A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
US20090226531A1 (en) 2008-03-07 2009-09-10 Allergan, Inc. Methods and composition for intraocular delivery of therapeutic sirna
EP2258397B1 (en) * 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
TW201019963A (en) 2008-09-10 2010-06-01 Abbott Lab Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof
KR101726715B1 (ko) 2008-10-10 2017-04-13 폴리액티바 피티와이 리미티드 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체
US20100094340A1 (en) 2008-10-15 2010-04-15 Tyco Healthcare Group Lp Coating compositions
US9095506B2 (en) 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
US20100152831A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Medtronic Vascular, Inc. Implantable Medical Devices Having Multiblock Copolymers
WO2010091187A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof
US8062653B2 (en) 2009-02-18 2011-11-22 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
KR20110130454A (ko) 2009-03-03 2011-12-05 알콘 리서치, 리미티드 리셉터 티로신 키나제 저해(ＲＴＫｉ) 화합물을 눈에 전달하기 위한 약학 조성물
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
US10952965B2 (en) 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
IN2012DN00407A (zh) 2009-08-05 2015-08-21 Pieris Ag
EP2501300B1 (en) 2009-11-16 2018-07-11 Ethicon LLC Braided self-retaining sutures and methods
EP2335686A1 (en) 2009-12-21 2011-06-22 LEK Pharmaceuticals d.d. An aqueous intravenous nanosuspension with reduced adverse effects
GB0922624D0 (en) 2009-12-24 2010-02-10 Croda Int Plc Inverse emulsions
NL2004047C2 (en) 2010-01-04 2011-07-05 D O R C Dutch Ophthalmic Res Ct International B V An ophthalmic surgical device and a method of performing ophthalmic surgery.
US8889193B2 (en) 2010-02-25 2014-11-18 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
US20130071349A1 (en) 2010-03-02 2013-03-21 Allergan, Inc. Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure
WO2011109730A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 The General Hospital Corporation Methods and systems of matching voice deficits with a tunable mucosal implant to restore and enhance individualized human sound and voice production
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
EP2635254B1 (en) 2010-11-05 2019-05-15 The John Hopkins University Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
AU2012230716B2 (en) 2011-03-23 2016-05-19 Ethicon Llc Self-retaining variable loop sutures
JP5973547B2 (ja) 2011-03-29 2016-08-23 サン・ケミカル・ベスローテン・ベンノートシャップ ポリウレタンを含む２コートバリア系
US20140329913A1 (en) 2011-12-14 2014-11-06 The Johns Hopkins University Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation
US20130217657A1 (en) 2011-12-21 2013-08-22 Insite Vision Incorporated Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions
KR101811917B1 (ko) 2012-01-19 2017-12-22 더 존스 홉킨스 유니버시티 점액 침투 강화를 나타내는 나노 입자 제형
US8962577B2 (en) 2012-03-16 2015-02-24 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors
EA030318B1 (ru) 2012-03-16 2018-07-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Конъюгаты нелинейного мультиблочного сополимера с лекарственным средством для доставки активных агентов
US20140107025A1 (en) 2012-04-16 2014-04-17 Jade Therapeutics, Llc Ocular drug delivery system
US20130316001A1 (en) 2012-05-03 2013-11-28 Kala Pharmaceuticals, Inc. Particles, compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
CA2872519C (en) 2012-05-04 2017-09-05 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
NZ705985A (en) 2012-09-17 2018-08-31 Pfizer Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
WO2014047439A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Akina, Inc. Biodegradable microcapsules containing filling material
AU2014236455B2 (en) 2013-03-14 2018-07-12 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
CN105188666A (zh) 2013-04-01 2015-12-23 阿勒根公司 用于持续的眼内释放的微球药物递送***

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412072A (en) * 1989-05-11 1995-05-02 Research Development Corp. Of Japan Water soluble high molecular weight polymerized drug preparation
US5578325A (en) * 1993-07-23 1996-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"可降解高分子材料的合成及表征";李通德;《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》;20080415(第4期);绪论部分第6页第4段至第8页第1段 *
Polymeric Particles Conjugated With a Ligand to VCAM-1 Exhibit Selective, Avid, and Focal Adhesion to Sites of Atherosclerosis;Sudhir P. Deosarkar;《Biotechnology and Bioengineering》;20081001;第101卷(第2期);第400页-第407页 *

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