RU2019121873A - Ингибиторы гепараназы и их применение - Google Patents

Ингибиторы гепараназы и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2019121873A
RU2019121873A RU2019121873A RU2019121873A RU2019121873A RU 2019121873 A RU2019121873 A RU 2019121873A RU 2019121873 A RU2019121873 A RU 2019121873A RU 2019121873 A RU2019121873 A RU 2019121873A RU 2019121873 A RU2019121873 A RU 2019121873A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
groups
optionally substituted
phenyl
nhc
Prior art date
Application number
RU2019121873A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019121873A3 (ru
Inventor
Китс НЕЛМС
Бретт ШВАРТЦ
Колин ДЖЭКСОН
Мартин БАНВЕЛЛ
Эдвард ХАММОНД
Original Assignee
БЕТА ТЕРАПЬЮТИКС ПиТиУай ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2017902346A external-priority patent/AU2017902346A0/en
Application filed by БЕТА ТЕРАПЬЮТИКС ПиТиУай ЛТД filed Critical БЕТА ТЕРАПЬЮТИКС ПиТиУай ЛТД
Publication of RU2019121873A publication Critical patent/RU2019121873A/ru
Publication of RU2019121873A3 publication Critical patent/RU2019121873A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (55)

1. Соединение общей формулы
Figure 00000001
или его соль, гидрат, сольват, таутомер или стереоизомер, где:
R1 выбран из Н, гидроксила, галогена, C1-6 алкила, С1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
R2 выбран из Н, гидроксила, галогена, C1-6 алкила, С1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
R3 выбран из Н, гидроксила, галогена, C1-6 алкила, С1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
R4 выбран из Н, гидроксила, галогена, C1-6 алкила, С1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
или R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4 вместе образуют С1-3алкилендиокси; где по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой Н,
L1 выбран из NHC1-4алкил-NHC(O)-, NHC1-4алкил-NHSO2-, азетидинил-NHC(O)- и азетидинил-NHSO2-;
R5 выбран из С3-9 циклоалкила, С6-10 арила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С2-9 гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С2-5 гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С1-4 алкилС2-5 гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами;
L2 выбран из С1-4 алкила, азетидинил-C(O)-, С1-4алкил-NHC(O)-, С1-4алкил-NHSO2-, -С(О)-, -SO2-; или L2 отсутствует;
R6 выбран из Н, С2-6 алкила, гуанидинила, NHC(NH)NH(С1-3алкил), уреидо, NHC(O)NH(С1-3алкил), С6-10 арила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С1-9 гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С2-5 гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С3-9 циклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами;
R7 представляет собой Н или C1-6 алкил;
и где, если L1 представляет собой NHC1-4алкил-NHSO2-, R5 не представляет собой фенил, замещенный одной метальной, трет-бутильной или фенильной группой;
каждый RX независимо выбран из гидроксила, галогена, нитро, NR'R'' (где R' и R'' независимо выбраны из Н и С1-3алкила), С1-4 алкила, С3-9циклоалкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси, C(O)С1-3алкила, C(O)ОС1-4алкила, C(O)NHRY, С6-10арила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, С2-9гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, С1-4алкил-(С2-9гетероарил), С2-5гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 С1-4алкильными группами, С1-4алкил-(С2-5гетероциклоалкил), необязательно замещенного 1 или 2 2 С1-4алкильными группами, С(O)-С2-9гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 C1-4 алкильными группами; SO2-С2-9гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 C1-4 алкильными группами или галогенС1-4 алкильными группами; или две смежные RX группы вместе образуют С1-3алкилендиокси;
RY выбран из Н, гидроксила, галогена, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси.
2. Соединение по п. 1, где каждый гетероарил и каждый гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один азотный гетероатом.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 и R4 представляют собой Н и R2 и R3 независимо представляют собой Н, галоген или С1-3алкокси, или R2 и R3 вместе образуют метилендиокси.
4. Соединение по п. 3, где R1 и R4 оба представляют собой Н и R2 и R3 оба представляют собой метокси.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R5 представляет собой группу, выбранную из циклопропила, фенила, нафтила, индолила, пиридила, хинолинила, изохинолинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, триазолила, пиразолила, оксазолила, оксадиазолила, бензодиазолила, пирролопиридинила, где каждая группа необязательно замещена 1 или 2 RX группами.
6. Соединение по любому из пп. 1-7, где R7 представляет собой Н, метил или этил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где L2 отсутствует; R6 представляет собой Н и R7 представляет собой Н.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, где L2 представляет собой С1-3алкил; R6 представляет собой индолил, пиридил или фенил, где каждая группа необязательно замещена 1 или 2 RX группами; и R7 представляет собой Н.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где каждый RX независимо выбран из гидроксила, галогена, С1-3алкила, галогенС1-3алкила, С1-3алкокси, C(O)C1-3алкила, C(O)OC1-3алкила, NR'R'' (где R' и R'' независимо выбраны из Н и С1-3алкила), фенила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, морфолинила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, пиперазинила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, С(O)пиперазинила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, C(O)морфолинила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, пиридила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, индолила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, или SO2-индолила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, или две смежные RX группы вместе образуют метилендиокси.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где RY выбран из гидроксила, галогена, С1-3алкила, галогенС1-3алкила, С1-3алкокси.
11. Соединение формулы (IC) или его соль, гидрат, сольват, таутомер или стереоизомер:
Figure 00000002
где R2, R3, R6, RX и L2 независимо определены в п. 1.
12. Соединение, выбранное из
Figure 00000003
Figure 00000004
или его соль, гидрат, сольват, таутомер или стереоизомер.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-12 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
14. Способ лечения заболевания или состояния, связанных с активностью гепараназы, у субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения общей формулы (I)
Figure 00000005
или его соли, гидрата, сольвата, таутомера или стереоизомера, где
R1 выбран из Н, гидроксила, галогена, С1-6 алкила, C1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
R2 выбран из Н, гидроксила, галогена, С1-6 алкила, C1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
R3 выбран из Н, гидроксила, галогена, С1-6 алкила, C1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
R4 выбран из Н, гидроксила, галогена, С1-6 алкила, C1-4 алкокси, O-CH2фенила, O-фенила;
или R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4 вместе образуют С1-3алкилендиокси;
L1 выбран из С6-10 арила, NH, NHC1-4алкила, NHC1-4алкил-NHC(O)-, NHC1-4алкил-NHSO2-, азетидинил-NHC(O)-, азетидинил-NHSO2-, N(С1-4алкил)2, где каждый алкил является одинаковым или отличается и необязательно замещен галогеном или гидроксильной группой, или L1 отсутствует;
R5 выбран из Н, галогена, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкенила, С1-6 алкинила, С3-9 циклоалкила, С6-10 арила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С2-9 гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С1-4 алкилС2-5 гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С(О)- гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, NHC(NH)NR'R'' (где R' и R'' независимо выбраны из Н и С1-3алкила), NHC(O)NR'R'' (где R' и R'' независимо выбраны из Н и С1-3алкила), или R5 отсутствует;
L2 выбран из С1-4 алкила, азетидинил-C(О)-, С1-4алкил-NHC(O)-, С1-4алкил-NHSO2-, -С(О)-, -SO2-; или L2 отсутствует;
R6 выбран из Н, С1-6 алкила, гуанидинила, NHC(NH)NH(C1-3алкил), уреидо, NHC(O)NH(C1-3алкил), С6-10 арила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С1-9 гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С2-5 гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами, С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 RX группами;
R7 представляет собой Н или С1-6 алкил;
или если L2 отсутствует, R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 RX группами;
каждый RX независимо выбран из гидроксила, галогена, нитро, NR'R'' (где R' и R'' независимо выбраны из Н и С1-3алкила), С1-4 алкила, С3-6циклоалкил, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси, C(O)С1-3алкила, C(O)OC1-4алкила, C(O)NHRY, С6-10арила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, С2-9гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 RY группами, С1-4алкил-(С2-9 гетероарил), С2-5гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 С1-4алкильными группами, С1-4алкил-(С2-5гетероциклоалкил), необязательно замещенного 1 или 2 С1-4алкильными группами, C(O)-С2-9гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 С1-4 алкильными группами; SO2-C2-9гетероарила, необязательно замещенного 1 или 2 C1-4 алкильными группами или галогенС1-4 алкильными группами; или две смежные RX группы вместе образуют С1-3алкилендиокси;
RY выбран из Н, гидроксила, галогена, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси.
15. Способ по п. 14, при котором заболевание или состояние выбрано из диабета 1 типа, диабета 2 типа, нефрита, гломерулонефрита, клеточно-опосредованного аутоиммунного воспаления, диабетической нефропатии, гестационного диабета, диабетического кетоацидоза, гипергликемии, гиперосмолярного состояния, гипогликемии, диабетической комы, диабетической кардиомиопатии, диабетической невропатии, синдрома диабетической стопы, диабетической ретинопатии, диабетического мионекроза, диабетической энцефалопатии, рака, аллергий, дерматита, псориаза, макулярной дегенерации, пигментного ретинита и панкреатита.
16. Способ по п. 14 или 15, при котором заболевание или состояние представляет собой диабет 1 типа или диабет 2 типа.
17. Способ по п. 14, при котором заболевание или состояние представляет собой глазное воспалительное нарушение.
18. Способ лечения глазного воспалительного нарушения, связанного с активностью гепараназы, у субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества доксазозина или его соли, гидрата, сольвата, таутомера или стереоизомера.
19. Способ по п. 18, при котором глазное воспалительное нарушение выбрано из возрастной макулярной дегенерации (AMD), диабетической ретинопатии, пигментного ретинита, окклюзии вен сетчатки, ретинобластомы, увеита, макулярного отека, синдрома сухого глаза, вирусной инфекции и кератоконуса.
20. Способ по п. 19, при котором глазное воспалительное нарушение выбрано из AMD, диабетической ретинопатии и пигментного ретинита.
RU2019121873A 2016-12-13 2017-12-13 Ингибиторы гепараназы и их применение RU2019121873A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662433652P 2016-12-13 2016-12-13
US62/433,652 2016-12-13
AU2017902346 2017-06-20
AU2017902346A AU2017902346A0 (en) 2017-06-20 Methods of treating ocular disorders
PCT/AU2017/000270 WO2018107200A1 (en) 2016-12-13 2017-12-13 Heparanase inhibitors and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019121873A true RU2019121873A (ru) 2021-01-15
RU2019121873A3 RU2019121873A3 (ru) 2021-02-25

Family

ID=67057483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121873A RU2019121873A (ru) 2016-12-13 2017-12-13 Ингибиторы гепараназы и их применение

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11718609B2 (ru)
EP (1) EP3555051A4 (ru)
JP (1) JP2020503377A (ru)
KR (1) KR20190093214A (ru)
CN (1) CN110291073A (ru)
AU (1) AU2017376817B2 (ru)
BR (1) BR112019012045A2 (ru)
CA (1) CA3046997A1 (ru)
IL (1) IL267238A (ru)
MX (1) MX2019006863A (ru)
RU (1) RU2019121873A (ru)
WO (1) WO2018107200A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019133904A1 (en) * 2017-12-30 2019-07-04 Unity Biotechnology, Inc. Inhibitors of hsp90, pi3-kinase, proteasome, hdac, and p97 pathways for selective removal of senescent cells in the treatment of age related conditions
EP3875451B1 (en) * 2018-10-19 2024-01-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tlr8 agonist
WO2020219753A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-29 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Heparanase compounds and methods of use
CN111253326B (zh) * 2020-03-17 2020-12-08 河北美信医药科技有限公司 一种2-取代-4-位官能团化的n(o,s)-喹(唑)啉类衍生物及其应用
CN112375027B (zh) * 2020-12-07 2023-03-31 中国药科大学 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2350101A1 (fr) * 1976-05-07 1977-12-02 Synthelabo Nouvelles guanidines cyclisees
DK140695C (da) 1976-05-07 1980-05-12 Synthelabo Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller syreadditionssalte heraf
US4668787A (en) 1985-12-20 1987-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives
US4717373A (en) 1986-09-08 1988-01-05 Mobil Oil Corporation Apparatus for sealing a hem in a moving web of film using angularly oriented hot wheels
PT93847A (pt) 1989-04-24 1990-11-20 Harvard College Processo para a preparacao de oligossacaridos de baixo peso molecular derivados de heparina ou de sulfato de heparano despolimerizados e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5514667A (en) 1990-11-05 1996-05-07 Arthropharm Pty. Limited Method for topical treatment of herpes infections
AU1052492A (en) 1991-01-31 1992-08-06 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Synergistic composition comprising a fibroblast growth factor and a sulfated polylsaccharide, for use as antiviral agent
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
EP0594877A1 (en) 1992-10-26 1994-05-04 National Science Council Imidazo(1,2-c)quinazoline derivates as antihyper tensives and anti dysurics
AU7520394A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Glycomed Incorporated Bridged oligosaccharides and sulfated derivatives thereof
US5739115A (en) 1993-10-07 1998-04-14 Glycomed Incorporated Sulfated maltooligosaccharides with heparin-like properties
AU700451B2 (en) 1993-10-07 1999-01-07 Glycomed Incorporated Highly sulfated maltooligosaccharides with heparin-like properties
AUPN261895A0 (en) 1995-04-28 1995-05-18 Australian National University, The Preparation and use of sulfated oligosaccharides
US5849709A (en) 1995-05-10 1998-12-15 Glycomed Incorporated Saccharopeptides and derivatives thereof
US5980865A (en) 1995-08-18 1999-11-09 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases
US6562950B2 (en) 1997-09-02 2003-05-13 Insight Strategy & Marketing Ltd. Heparanase activity neutralizing anti-heparanase monoclonal antibody
GT199900185A (es) 1998-11-06 2001-04-18 Novedosa pirimidin-4-enamina como fungicida.
JP3032980B1 (ja) * 1999-06-14 2000-04-17 三協化学株式会社 ２―ピリジルピリジン誘導体の製造方法
IT1316986B1 (it) 2000-01-25 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati glicosamminoglicani parzialmente desolfatati nonanticoagulanti ad attivita' antiangiogenica.
AU2001293817A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
AU2002230057A1 (en) 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Diphenyl ether derivatives and their uses as heparanase inhibitors
WO2002060867A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AU2002230056A1 (en) 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AU2002228317A1 (en) 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Benz-1,3-azole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
JP4329003B2 (ja) 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003004454A1 (en) 2001-07-04 2003-01-16 The Australian National University Linked cyclitols and their polysulfated derivatives
EP2343077B1 (en) 2001-09-12 2013-07-17 SIGMA-TAU Research Switzerland S.A. Derivatives of totally N-desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect
FR2830766B1 (fr) 2001-10-12 2004-03-12 Optis France Sa Dispositif de delivrance de medicaments par iontophorese transpalpebrale
FR2830767B1 (fr) 2001-10-12 2004-03-12 Optis France Sa Dispositif de delivrance de medicaments par iontophorese ou electroporation introculaire
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
US7084157B2 (en) 2002-05-17 2006-08-01 Rajeev Raut Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation
AU2003255482A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7785578B2 (en) 2002-10-11 2010-08-31 Aciont, Inc. Non-invasive ocular drug delivery
AU2003295411A1 (en) 2002-11-07 2004-06-03 Celltech R & D Human monoclonal antibodies to heparanase
WO2004046122A2 (en) 2002-11-16 2004-06-03 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole acid derivatives and their use as heparanase inhibitors
JP2007525414A (ja) 2003-01-31 2007-09-06 ジェシー エル エス オウ スラミン、ペントサン・ポリサルフェート、テロメラーゼアンチセンス、及びテロメラーゼ阻害剤を用いるための方法及び成分
US20050074497A1 (en) 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
WO2004108065A2 (en) 2003-06-09 2004-12-16 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Heparanase activity neutralizing anti- heparanase monoclonal antibody and other anti-heparanase antibodies
BRPI0508144A (pt) 2004-03-04 2007-07-24 Progen Ind Ltd derivados de oligossacarìdeos sulfatados composto da fórmula geral; composição farmacêutica ou veterinária seu uso; método para a prevenção ou tratamento pelo uso da mesma
US8377948B2 (en) * 2004-06-21 2013-02-19 The Ohio State University Research Foundation Antitumor agents and methods of their use
FR2873377B1 (fr) 2004-07-23 2006-10-13 Sanofi Synthelabo Derives d'azasucre, inhibiteurs d'heparanases, leur procede de preparation, les compositions en contenant et leur utilisation
US20060089590A1 (en) 2004-10-27 2006-04-27 John Higuchi Methods and devices for sustained in-vivo release of an active agent
EP1940507A4 (en) 2005-10-24 2011-04-20 Aciont Inc INTRAOCULAR IONTOPHORETIC DEVICE AND RELEVANT PROCEDURES
FR2893852B1 (fr) 2005-11-29 2010-09-03 Eyegate Pharma Sa Dispositif d'iontophorese oculaire
US20080177220A1 (en) 2006-01-06 2008-07-24 The Curators Of The University Of Missouri Ultrasound-Mediated Transcleral Drug Delivery
WO2008013913A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Aciont, Inc. Method and device for minimally invasive site specific ocular drug delivery
CA2666840C (en) 2006-10-20 2015-07-14 The Australian National University Inhibition of degradation of extracellular matrix
CA2685208C (en) 2007-04-24 2014-04-08 Novelmed Therapeutics, Inc. Methods and compositions of inhibiting complement and cellular activation with dextran sulfate
KR101646960B1 (ko) 2007-10-16 2016-08-09 프로젠 피지500 시리즈 피티와이 리미티드 신규한 황산화된 올리고사카라이드 유도체
US20090170865A1 (en) * 2007-11-30 2009-07-02 University Of Kentucky Research Foundation Treatment of Prostate Cancer with Angiogenesis-Targeting Quinazoline-Based Anti-Cancer Compounds
WO2010009087A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Eyegate Pharmaceuticals, Inc. Iontophoretic delivery of a controlled-release formulation in the eye
EP2149580A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Istituto Scientifico di Chimica E Biochimica "G Ronzoni Mimetics of sulfated oligosaccharides
CA2737217A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic jak kinase inhibitors
WO2010078246A1 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Eyegate Pharma S.A.S. System and method for ocular iontophoresis with buffering
MX2011009568A (es) * 2009-03-09 2011-12-06 Surface Logix Inc Inhibidores de la rho cinasa.
JP2011074024A (ja) 2009-09-30 2011-04-14 Shiseido Co Ltd ヘパラナーゼ活性阻害剤並びにそれを含有するしわ改善剤及び医薬組成物
BR112012007090A2 (pt) 2009-09-30 2018-06-05 Shiseido Company, Ltd. inibidor da atividade da heparanase
JP2011074027A (ja) 2009-09-30 2011-04-14 Shiseido Co Ltd ヘパラナーゼ活性阻害剤並びにそれを含有するしわ改善剤及び医薬組成物
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
US20110189174A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Afshin Shafiee Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or inhibiting progression of, pathogenic ocular neovascularization
CN102917711A (zh) 2010-03-12 2013-02-06 澳大利亚国立大学 硫酸乙酰肝素替代疗法
WO2012101544A1 (en) 2011-01-29 2012-08-02 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of pentosan polysulfate or salts thereof
US20140046052A1 (en) 2011-09-21 2014-02-13 Bruce A. Daniels Therapeutic Sulfated Polysaccharides, Compositions Thereof, and Methods for Treating Patients
FR2991876B1 (fr) 2012-06-13 2014-11-21 Vivacy Lab Composition, en milieu aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate
US9868707B2 (en) 2012-12-20 2018-01-16 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule agonists of neurotensin receptor 1
ITMI20130112A1 (it) 2013-01-24 2014-07-25 Chemi Spa Metodo di qualificazione di preparazioni di pentosan polifosfato, sue materie prime e processi di produzione
CA2945819A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2016118933A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Eyegate Pharmaceuticals, Inc. Iontophoretic contact lens

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018107200A1 (en) 2018-06-21
EP3555051A1 (en) 2019-10-23
CA3046997A1 (en) 2018-06-21
CN110291073A (zh) 2019-09-27
BR112019012045A2 (pt) 2020-08-18
US11718609B2 (en) 2023-08-08
KR20190093214A (ko) 2019-08-08
EP3555051A4 (en) 2020-06-10
MX2019006863A (es) 2019-09-13
IL267238A (en) 2019-08-29
AU2017376817B2 (en) 2022-03-31
AU2017376817A1 (en) 2019-07-11
JP2020503377A (ja) 2020-01-30
RU2019121873A3 (ru) 2021-02-25
US20210130338A1 (en) 2021-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019121873A (ru) Ингибиторы гепараназы и их применение
JP2014511892A5 (ru)
RU2017105781A (ru) Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
RU2019131111A (ru) ПРОИЗВОДНОЕ ГЕТЕРОАРИЛ[4,3-с]ПИРИМИДИН-5-АМИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2016134751A (ru) Соединения
JP2013510123A5 (ru)
PH12018550049A1 (en) Protein kinase inhibitor, preparation method and medical use thereof
RU2019131017A (ru) Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
RU2015143542A (ru) Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
RU2016110755A (ru) Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3
RU2017103757A (ru) Аминопиридазиноновые соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
RU2018106453A (ru) Соединения
JP2009536620A5 (ru)
RU2013108865A (ru) Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk
RU2016118753A (ru) Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение
JP2013512903A5 (ru)
RU2015143610A (ru) Лечение катаплексии
RU2012112050A (ru) Производные дигидроптеридинона, способ их получения и фармацевтическое применение
JP2013532668A5 (ru)
JP2017514809A5 (ru)
US11612604B2 (en) Methods of treating cancer with PLK4 inhibitors
RU2012158142A (ru) Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации
RU2013148146A (ru) Производные адамантила
RU2017145930A (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
RU2013144571A (ru) Алинзамещенные хиназолины и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20211015