CN112375027B - 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途 - Google Patents

吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有FABP4/5抑制活性的吲哚磺酰胺类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明的式I化合物是新型FABP4/5抑制剂，可用于制备预防或治疗FABP4/5相关疾病的药物。

Description

吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5的抑制剂，更具体涉及吲哚磺酰胺类新型FABP4/5抑制剂及其作为FABP4/5抑制剂的医药用途。
背景技术
脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding proteins，FABPs)作为细胞内脂质伴侣蛋白，能够与脂质发生可逆结合，增加其在细胞质中的溶解性，降低脂毒性。FABP家族亚型较多，其中FABP4(adipocyte-FABP,A-FABP)和FABP5(epidermal-FABP,E-FABP)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP4主要分布在脂肪细胞和巨噬细胞中，占到脂肪组织蛋白总量的1％。FABP5分布的组织范围较广。FABP4/5与代谢性炎症疾病的发生发展密切相关，包括动脉粥样硬化、高血脂症、二型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎等。1996年，Hotamisligil等首次报道了FABP4敲除(FABP4-/-)的小鼠，其在高脂饮食等代谢应激的条件下，能够表现出良好的胰岛素敏感性，与对照组相比，FABP4-/-小鼠的脂肪组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达也显著下调，但在脂肪细胞中FABP5的表达发生代偿性增加(Science 1996,274,1377)。FABP4/5双敲除(FABP4-5-/-)小鼠改变了细胞和***的脂质运输和组成，导致胰岛素受体信号增强，增加肌肉组织中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激动活性，减少肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的表达，改善肝脏的脂质浸润，对饮食诱导的胰岛素抵抗、二型糖尿病和脂肪肝疾病具有很强的保护作用(Cell Metab.2005,1,107)。另外在载脂蛋白E缺失(ApoE-/-)小鼠中FABP4/5-/-比FABP4-/-保护血管病变的效果更加显著(Nat.Med.2001,7,699)。FABP4/5还能介导炎症，能够稳定白三烯A4而促进炎症反应(J Lipid Res.2004,45,2138；J LipidRes.2004,279,7420)。另外在遗传学研究中发现人类FABP4启动子的遗传变异(T-87C)使FABP4的表达降低，与FABP4野生型人群相比，携带T-87C的人群患冠心病及二型糖尿病的概率降低，其血清TG水平也降低(Proc Natl Acad Sci USA.2006,103,6970)。FABP4和FABP5还与多种肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、***癌等的发生发展以及肿瘤代谢密切相关(Gene.2018,676,171)。综上所述，FABP4/5有望成为治疗肥胖及相关代谢性疾病和肿瘤的潜在靶标。
目前针对FABP4小分子抑制剂的报道有很多，但都处于早期生物活性测试阶段，其中对百时美施贵宝公司研发的FABP4抑制剂BMS309403的研究较为深入，其能够改善动脉粥样硬化和胰岛素抵抗，治疗非酒精性脂肪肝炎等疾病(Nature.2007,447,959；Journal ofhepatology.2013,58,358)，但安全性有待进一步验证。而对于FABP4/5双重抑制剂的报道则比较少，罗氏公司研发的FABP4/5双重抑制剂RO6806051具有较强的酶抑制活性(BioorgMed Chem Lett.2016,26,5092)，但对其体内疗效尚未报道。默克公司研发的FABP4/5双重抑制剂能够降低髙脂饮食诱导的小鼠血浆中甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平，改善脂质代谢异常(J Lipid Res.2011,52,646)。此外，有文献报道FABP3受到抑制可能会引起心脏毒性(FASEB J.1999,13,805)。因此，临床上亟需开发选择性强、活性高且毒副作用小的新型FABP4/5抑制剂。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种具有FABP4/5抑制活性的吲哚磺酰胺类化合物及其医药用途。
技术方案：本发明公开了如下式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure BDA0002820098560000011
其中，R1选自：H、F、Cl、Br、I、OCH3；
R2选自：H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR12、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基；
R12选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH；
R3选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、N3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷硫基、C1-C5烷基羰基氨基、C1-C8烷基氨基羰基、二(C1-C3)烷基氨基羰基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基氧基、苯基、苯基氧基、苯基(C1-C2)烷基、苯基(C1-C2)烷氧基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂芳基氧基、C5-C6杂芳基(C1-C3)烷基、C5-C6杂芳基(C1-C3)烷氧基、C3-C8环烷基(C1-C2)烷基、C3-C8环烷基(C1-C2)烷氧基、C3-C8杂环烷基(C1-C2)烷基、杂环烷基(C1-C2)烷基氧基、其中R3中的每个基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、未取代的或卤化的C1-C8烷基和未取代或卤化的C1-C8烷氧基；
R4,R5,R6独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、卤代环烷基氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基或烷氧基烷基；或者，R4,R5,R6之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R7选自：H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的苄基；
A选自：取代的C3-C8环烷基、取代的C3-C8杂环烷基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、N3、OH、-COR8、-CONHS(O)2R8、-NHCONHS(O)2R8、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1,2,3,5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋喃-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]***-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]***-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑烷-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氢-[1,2,4]***-3-酮-5硫基、4H-[1,2,4]***-3-硫基、4H-[1,2,4]***-3-亚磺酰基、4H-[1,2,4]***-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]***-1-醇-5-基、4-环烷基-[1,2,3]***-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二环烷基-1,1-二氧代-1λ6[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2,4-二酮-5-基、噁唑烷-2,4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-氨基，其中每个烷基或烷氧基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素和未取代或氟化的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
其中，R8选自：OH、OR9、NR10R11、C1-C6烷基、取代或非取代的苯基或取代或非取代的杂环芳基；
R9选自：C1-C3烷基、W取代的C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R10和R11独立地选自：H、OH、C1-C3烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
X是-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)n-；其中，n＝0、1或2；
m＝0、1或2。
在某些优选的实施方案中，本发明的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自：H、F、Cl、Br、I、OCH3；
R2选自：H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基；
R3选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、N3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基氧基、苯基、苯基氧基、苯基(C1-C2)烷基、苯基(C1-C2)烷氧基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂芳基氧基、C5-C6杂芳基(C1-C2)烷基、C5-C6杂芳基(C1-C2)烷氧基、C3-C8环烷基(C1-C2)烷基、C3-C8环烷基(C1-C2)烷氧基、C3-C8杂环烷基(C1-C2)烷基、杂环烷基(C1-C2)烷基氧基、其中R3中的每个基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、未取代的或卤化的C1-C6烷基和未取代或卤化的C1-C6烷氧基；
R4,R5,R6独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R4,R5,R6之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R7选自：H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基；
A选自：取代的苯基、取代的杂芳基、取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、N3、OH、-COR、-CONHS(O)2R8、-NHCONHS(O)2R8、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基；
其中，R8选自：OH、OR9、NR10R11、C1-C6烷基；
R9选自：C1-C3烷基或W取代的C1-C3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R10和R11独立地选自：：H、OH或C1-C3烷基；
X是-(CH2)n-；其中，n＝0、1或2；
m＝0、1或2。
在某些更优选的实施方案中，本发明的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自：H、F、Cl或Br；
R2选自：H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基，其中，所述取代的苯基或取代的杂芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C3烷基；
R3选自：H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基氧基、C3-C8杂环烷基氧基、苯基氧基、苯基(C1-C2)烷氧基、C5-C6杂芳基氧基、C5-C6杂芳基(C1-C2)烷氧基、C3-C8环烷基(C1-C2)烷氧基、杂环烷基(C1-C2)烷基氧基、其中R3中的每个基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、未取代的或卤化的C1-C6烷基和未取代或卤化的C1-C6烷氧基。
R4,R5,R6独立地选自：H、F、Cl、OH、Br、I、CN、C1-C3烷基、烷氧基；
R7选自：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
A选自：取代的苯基、取代的杂芳基，其中，所述取代的苯基或取代的杂芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、-COR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基；
其中，R8选自：OH、OR9、NR10R11；
R9选自：C1-C3烷基或W取代的C1-C3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R10和R11独立地选自：H、OH或C1-C3烷基；
X是-(CH2)n-；其中，n＝0、1或2；
m＝0、1或2。
在某些最优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自如下化合物1-95：
Figure BDA0002820098560000041
/>
Figure BDA0002820098560000051
/>
Figure BDA0002820098560000061
本发明的化合物也可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，该盐也可以是本发明的化合物与金属(包括但不限于：钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括但不限于：乙二胺、氨丁三醇等)、铵离子或胆碱形成的盐。
本发明的化合物也可以按酯、前药形式、N-氧化物或其溶剂化物组成药物组合物。
本发明还提供了所述吲哚磺酰胺类化合物在制备预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物中的用途。
如上式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物是新型FABP4/5抑制剂，因而可用于制备预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物。
所述FABP4/5介导的疾病，如代谢性疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病溃疡、视网膜病变和神经病变等)、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、***(PCOS)、中风、或脑梗死等。
所述FABP4/5介导的疾病，如炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，包括：肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、***、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、过敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻窦炎、***性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。
所述FABP4/5介导的疾病，如线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征或中风样发作。同样，本发明的化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调。
所述FABP4/5介导的疾病，如肿瘤，包括：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、***癌、淋巴癌、睾丸癌、***癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤或基底细胞癌等。
本发明还提供一种预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。
在本发明的药物组合物中可任意混合的辅料根据剂型、给药形式等可以改变。辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜或静脉等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明的化合物的制备可参照以下合成路线或改进的方法进行。
合成路线1.
Figure BDA0002820098560000071
首先，以取代的苯胺为原料，在酸性条件下，与N-碘代丁二酰亚胺反应得到相应的单一或两个邻碘苯胺异构体混合物，根据异构体性质的差异通过正己烷打浆分离得到纯品，然后在氯甲酸乙酯条件下，得到相应的氨基甲酸酯，接下来通过Sonogashira偶联反应，与三甲基乙炔基硅反应得到相应的取代炔烃，经过Larock吲哚合成法，得到相应吲哚，再通过Chan-Evans-Lam偶联反应，与芳基硼酸室温下反应，在吲哚1位引入芳基。该反应是随着空气中的氧不断地氧化铜而进行反应的，在不活性气体的保护下反应很难进行。溶液中氧气的浓度决定反应的进程，所以往往收率随着搅拌效率而有所差异。然后，将所得化合物在三氧化硫吡啶条件下，得到相应的磺酸吡啶盐，接下来在三氯氧磷条件下，得到相应的磺酰氯，所得产物再与相应的苯胺缩合得到目标产物。
合成路线2.
Figure BDA0002820098560000081
Larock吲哚合成法得到的吲哚在氢氧化钾条件下常温与相应的卤代烃缩合，在吲哚1位引入相应的脂肪链，其余步骤与路线1相似
合成路线3.
Figure BDA0002820098560000091
由于吲哚1位形成的的氮负离子亲和性较弱，且二级碳正离子反应活性较弱，用路线2的方法无法在吲哚1位引入脂肪环，故采首先将所得吲哚在硼烷四氢呋喃和三氟乙酸条件下还原得到相应的吲哚啉，然后在相应的脂环酮、三乙酰氧基硼氢化钠与氰基硼氢化钠的条件下，常温反应在吲哚啉1位引入相应的脂肪环，接着在二氯二氰基苯醌条件下将所得吲哚啉氧化成相应的吲哚。其余步骤与路线2相似。
合成路线4.
Figure BDA0002820098560000101
以路线1中磺酰氯为原料，与相应氨基苯甲酸酯在常温下缩合，得到相应的酯类化合物，再在碱性条件下水解得到相应的酸，然后在氯化亚砜条件下得到相应的酰氯，接下来与氨水反应得到酰胺。酰胺经过三氯氧磷脱水得到氰基化合物，再与叠氮化钠发生Click反应得到目标产物。
合成路线5.
Figure BDA0002820098560000111
首先，以取代的吲哚为原料，在三甲基乙酰氯、4-二甲基吡啶与三乙胺条件下，得到相应N-三甲基乙酰基吲哚，然后在三溴化硼条件下，由于三甲基乙酰基中羰基氧原子上的孤对电子可以与硼的空轨道形成配位键，故可以在吲哚7位上选择性上二溴化硼基，再在频哪醇与吡啶条件下得到相应的苯硼酸频哪醇酯，然后在碱性条件下经过过氧化氢氧化，得到相应的7-羟基吲哚。接下来分别通过两次亲核取代，首先在相应卤代烃与碳酸钾条件下，70℃加热在吲哚7位的酚羟基上引入相应的脂肪族基团，然后在相应卤代烃与氢氧化钾条件下，常温反应在吲哚1位N上引入相应取代基。其余步骤与路线1相似。
合成路线6.
Figure BDA0002820098560000112
将已取得的吲哚磺酰胺类化合物与氢化钠、碘代烷烃在N,N-二甲基甲酰胺中，先冰浴再室温下反应，得到吲哚磺酰胺N上取代的产物其余步骤与路线6相似。
在上述合成路线中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X和m的定义与上述式I化合物中的定义一致。
在本发明的预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物中，式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。当给成人(约60kg)口服给药时，式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的给药剂量优选是1mg～500mg/次，更优选5mg～60mg/次，每天给药1～3次。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
有益效果：本发明提供了一种具有FABP4/5抑制活性的吲哚磺酰胺类化合物，可用于制备预防或治疗FABP4/5相关疾病的药物，具有广泛的市场应用和开发前景。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规试剂；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业化途径获得。
实施例1 4-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(化合物1)
Figure BDA0002820098560000121
取化合物I-1(10g，68.7mmol)置于茄形瓶中，加入冰醋酸(137mL)溶解，冰浴下缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(15.6g，69.4mmol)，加毕，室温搅拌1小时。反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)至无气泡产生，再加入硫代硫酸钠(50mL)除去多余N-碘代丁二酰亚胺，接着用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得到化合物I-2(白色固体，8.1g，产率43％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝6.9Hz,1H),5.31(s,2H).
将化合物I-2(7.6g，27.99mmol)溶于吡啶(42mL)，冰浴下缓慢加入氯甲酸乙酯(3mL，30.79mmol)，加毕，室温搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，加入2N盐酸(50mL×3)洗涤至无吡啶残留，饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到化合物I-4(白色固体，11.1mg，产率99％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
取化合物I-4(11.1g，32.2mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(565.7mg，0.8mmol)、碘化亚铜(307mg，1.6mmol)溶于四氢呋喃(129mL)，氩气保护，加入三乙胺(13.4mL，96.7mmol)和三甲基乙炔基硅(TMSA)(6.8mL，48.4mmol)，加毕，室温搅拌2小时。反应完成后，硅藻土抽滤，滤液减压蒸除溶剂,残余物经柱层析(石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝500:1:0.1)纯化，得到化合物I-5(黄色固体，8.2g，产率81％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.29(s,9H).
取化合物I-5(7.1g，22.6mmol)、乙醇钠(5.5g，81.4mmol)溶于无水乙醇中(284mL)，氩气保护下80℃回流4小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，饱和氯化钠(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂,残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)纯化，得到化合物I-6(棕色固体，3.96g，91％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.39(dd,J＝14.4,7.8Hz,2H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),6.51(s,1H).
取化合物I-6(200mg，1.18mmol)、苯硼酸(288mg，2.36mmol)、醋酸铜(428mg，2.36mmol)、4A分子筛(4A MS)(1.6g)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入吡啶(190μL)、三乙胺(328μL)，室温搅拌10小时。反应完成后，将反应液经硅藻土抽滤，滤液减压蒸除，残余物经柱层析(石油醚：二氯甲烷＝20:1)纯化，得到化合物I-7(无色液体，225mg，产率78％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(dd,J＝9.9,4.0Hz,2H),6.64(d,J＝3.1Hz,1H).
取化合物I-7(55mg，0.21mmol)溶于吡啶(1mL)，加入吡啶三氧化硫(102mg，0.64mmol)，封管中105℃加热6小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得固体产物直接用于下一步。
将上步所得固体溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(0.5mL+1mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(43μL,0.45mmol)，然后加热至70℃反应4小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，冰水(10mL×3)洗涤，饱和氯化钠(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到化合物I-9(白色固体，52mg，两步产率67％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.68–7.57(m,3H),7.51(dd,J＝13.0,6.6Hz,3H).
取化合物I-9(42mg，0.12mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(40mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(20μL，0.24mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到化合物1(淡黄色固体，86.2mg，产率99％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.58(s,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.71–7.57(m,6H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 495.1[M+Na]+.
实施例2 5-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物2)
参照实施例1的方法制得化合物2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.64–7.51(m,4H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.42–7.32(m,3H),7.05(t,J＝9.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例3 3-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(化合物3)
参照实施例1的方法制得化合物3：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.90–7.81(m,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,2H),7.10(t,1H),7.03(s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4 4-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物4)
Figure BDA0002820098560000131
取化合物1(43.1mg，0.09mmol)溶于甲醇-四氢呋喃混合溶剂(0.4mL+0.8mL)，加入1M氢氧化钠溶液(400μL)，室温搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入1N盐酸调pH至酸性，二氯甲烷(10mL×3)萃取，饱和氯化钠(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到化合物4(白色固体，38.7mg，产率95％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.83(m,1H),7.73–7.63(m,3H),7.63–7.54(m,5H),7.48–7.41(m,1H),7.37(d,J＝5.7Hz,2H).
实施例5 5-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物5)
参照实施例4的方法制得化合物5：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.58(s,1H),8.36(s,1H),7.82(d,J＝9.7Hz,1H),7.65(d,J＝6.1Hz,1H),7.63–7.56(m,5H),7.56–7.48(m,1H),7.44–7.34(m,1H),7.18(t,J＝9.7Hz,1H).
实施例6 3-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-4-氟苯甲酸(化合物6)
Figure BDA0002820098560000141
取化合物I-9(42mg，0.12mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(40mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(20μL，0.24mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到化合物6(淡黄色固体，86.2mg，产率99％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),10.43(s,1H),8.26(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝9.8Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.65(d,J＝6.2Hz,1H),7.62–7.46(m,5H),7.27(t,J＝9.3Hz,1H).
实施例7 N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-3-磺酰胺(化合物7)
Figure BDA0002820098560000142
取化合物1(100mg，0.21mmol)溶于甲醇-四氢呋喃混合溶剂(0.5mL+1.0mL)，加入1M氢氧化钠溶液(0.5mL)，70℃加热搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入2N盐酸调pH至酸性，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化，直接用于下一步反应。
将上述产物溶于甲苯(1mL)中，向溶液中加入二氯亚砜(32μL，0.43mmol)，加毕，75℃搅拌1小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化，直接用于下一步反应。
将上述产物缓慢加入氨水(5mL)中，加毕，室温搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化，直接用于下一步反应。
将上述产物溶于三氯甲烷(2mL)中，向反应液中加入三氯氧磷(2mL)，110℃加热5小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到化合物II-3(白色固体，54mg，四步产率60％)。
将叠氮化钠(76mg，1.17mmol)和氯化锌(64mg，0.47mmol)混悬于正丁醇(2mL)中，室温搅拌30分钟，加入化合物II-3(100mg，0.23mmol)，封管120℃加热48小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，向反应液中加入2N HCl(10mL)，搅拌30分钟，乙酸乙酯(5mL×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝200:4:1)纯化，***(5mL)打浆得化合物7(米黄色固体，66.5mg，产率60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.68(s,1H),10.89(s,1H),8.59(s,1H),7.89(t,J＝9.1,5.0Hz,3H),7.71–7.59(m,5H),7.57–7.46(m,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H).ESI-MS:m/z507.9[M+K]+.
实施例8 6-氯-5-氟-N-(4-氟-3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-苯基-1H-吲哚-3-磺酰胺(化合物8)
参照实施例7的方法制得化合物8：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.83(s,1H),10.64(s,1H),8.42(s,1H),7.89–7.79(m,2H),7.65(d,J＝6.2Hz,1H),7.60(d,J＝4.3Hz,4H),7.57–7.48(m,1H),7.44–7.34(m,2H).ESI-MS:m/z485.1[M-H]-.
实施例9 5-((6-氯-1-(2-环己基乙基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物9)
Figure BDA0002820098560000151
将化合物I-6(150mg，0.88mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)，向溶液中加入2-环己基溴乙烷(254mg，1.33mmol)和氢氧化钾(74mg，1.33mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，水(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:1)纯化，得化合物III-1(无色油状液体，310.4mg，产率94％)。
取化合物III-1(300mg，1.07mmol)溶于吡啶(3mL)，加入吡啶三氧化硫(512mg，3.22mmol)，封管中110℃加热6小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化直接用于下一步。
将上步所得产物溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(2mL+4mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(200μL,2.14mmol)，然后加热至70℃反应6小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，冰水(10mL×3)洗涤，饱和氯化钠(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到化合物III-3(黄色油状液体，164mg，两步产率40％)。
取化合物III-3(82mg，0.22mmol)、5-氨基-2-氟苯甲酸(67mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(52μL，0.65mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入2N HCl(20mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，2N HCl(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝200:3:1)纯化，所得固体经***打浆，得到化合物9(白色固体，63.5mg，产率59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.27(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.8Hz,1H),7.55(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.34–7.24(m,1H),7.14(t,1H),4.22(t,J＝7.1Hz,2H),1.68–1.45(m,7H),1.11–0.99(m,3H),0.99–0.92(m,1H),0.91–0.79(m,2H).
实施例10 4-((6-氯-1-(2-环己基乙基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物10)
参照实施例9的方法制得化合物10：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.72(s,1H),8.28(s,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,1H),7.79–7.72(m,3H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),4.24(t,J＝7.1Hz,2H),1.65–1.52(m,7H),1.12–0.99(m,3H),0.95–0.79(m,3H).
实施例11 4-((6-氯-1-(环己基甲基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物11)
参照实施例9的方法制得化合物11：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.68(s,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝6.2Hz,1H),7.75(t,J＝8.9Hz,3H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),4.05(d,J＝7.3Hz,2H),1.69–1.50(m,4H),1.19(d,J＝10.4Hz,2H),1.07–0.95(m,3H),0.80(d,2H).ESI-MS:m/z 463.1[M-H]-.
实施例12 5-((6-氯-1-(环己基甲基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物12)
参照实施例9的方法制得化合物12：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),10.25(s,1H),7.99(d,J＝6.6Hz,2H),7.71(d,J＝9.8Hz,1H),7.55(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.30–7.20(m,1H),7.12(t,1H),4.03(d,J＝7.2Hz,2H),1.73–1.45(m,4H),1.21–1.11(m,2H),1.11–0.92(m,3H),0.88–0.66(m,2H).ESI-MS:m/z 481.1[M-H]-.
实施例13 4-((6-氯-5-氟-1-辛基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物13)
参照实施例9的方法制得化合物13：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.70(s,1H),8.30(s,1H),7.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.79–7.72(m,3H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),1.72–1.60(m,2H),1.25–1.09(m,8H),1.03–0.92(m,2H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:m/z 479.1[M-H]-.
实施例14 5-((6-氯-5-氟-1-辛基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物14)
参照实施例9的方法制得化合物14：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),10.27(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.8Hz,1H),7.54(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),7.12(t,J＝9.6Hz,1H),4.20(t,J＝6.6Hz,2H),1.68–1.57(m,2H),1.25–1.09(m,8H),1.00–0.90(m,2H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:m/z497.1[M-H]-.
实施例15 5-((4-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物15)
参照实施例1的方法制得化合物15：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),10.39(s,1H),8.46(s,1H),7.70–7.51(m,6H),7.48–7.30(m,3H),7.18(t,1H).
实施例16 4-((6-氯-1-环庚基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物16)
Figure BDA0002820098560000171
将化合物I-6(450mg，2.65mmol)溶于硼烷的四氢呋喃溶液(4mL)，冰浴下搅拌30分钟，加入三氟醋酸(TFA)(4mL)，维持冰浴搅拌30分钟。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物IV-1(棕色油状液体，454.8mg，产率90％)。
将化合物IV-1(272mg，1.59mmol)和环庚酮(374μL，3.17mmol)溶于1,2-二氯乙烷(DCE)(5mL)，室温下搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(669mg，3.17mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入氰基硼氢化钠(190mg，3.17mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得化合物IV-2(无色油状液体，146.4mg，产率34％)。
将化合物IV-2(134mg，1.50mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)(125mg，0.55mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，室温下搅拌24小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物IV-3(无色油状液体，101.3mg，产率76％)。
取化合物IV-3(96mg，0.36mmol)溶于吡啶(1mL)，加入吡啶三氧化硫(172mg，1.08mmol)，封管中110℃加热12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化直接用于下一步。
将上步所得产物溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(1mL+2mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(67μL，0.72mmol)，然后加热至70℃反应5小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，冰水(10mL×3)洗涤，饱和氯化钠(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到化合物IV-4(黄色油状液体，130.5mg，两步产率99％)。
取化合物IV-4(82mg，0.22mmol)、4-氨基-苯甲酸(49mg，0.36mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(43μL，0.54mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入2N HCl(20mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，2N HCl(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝200:3:1)纯化，所得固体经***打浆，得到化合物16(白色固体，60mg，产率85％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.69(s,1H),8.33(s,1H),8.06(d,J＝6.3Hz,1H),7.78–7.71(m,3H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),4.65–4.56(m,1H),1.99–1.83(m,4H),1.74–1.51(m,8H).ESI-MS:m/z463.2[M-H]-.
实施例17 5-((6-氯-1-环庚基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物17)
参照实施例16的方法制得化合物17：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.24(s,1H),8.13–8.02(m,2H),7.66(d,J＝9.8Hz,1H),7.49(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.20–7.10(m,1H),4.61(s,1H),1.94–1.80(m,4H),1.72–1.48(m,8H).ESI-MS:m/z 481.2[M-H]-.
实施例18 4-((6-氯-1-环己基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物18)
参照实施例16的方法制得化合物18：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),10.72(s,1H),8.35(s,1H),8.08(d,J＝6.2Hz,1H),7.86–7.67(m,3H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),4.52–4.36(m,1H),1.96–1.61(m,7H),1.59–1.37(m,2H),1.37–1.16(m,1H).ESI-MS:m/z 449.1[M-H]-.
实施例19 5-((6-氯-1-环己基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物19)
参照实施例16的方法制得化合物19：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),10.27(s,1H),8.17–8.02(m,2H),7.66(d,J＝9.8Hz,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),7.35–7.21(m,1H),7.15(t,J＝9.6Hz,1H),4.43(s,1H),1.89–1.63(m,7H),1.54–1.39(m,2H),1.28–1.20(m,1H).ESI-MS:m/z 467.1[M-H]-.
实施例20 4-((6-氯-5-氟-1-庚基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物20)
参照实施例9的方法制得化合物20：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.69(s,1H),8.29(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.81–7.68(m,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),1.74–1.57(m,2H),1.28–1.04(m,6H),1.03–0.89(m,2H),0.80(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例21 5-((6-氯-5-氟-1-庚基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物21)
参照实施例9的方法制得化合物21：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.27(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.8Hz,1H),7.54(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),7.32–7.22(m,1H),7.12(t,J＝9.6Hz,1H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),1.71–1.52(m,2H),1.28–1.01(m,6H),1.02–0.87(m,2H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例22 3-((6-氯-5-氟-1-庚基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(化合物22)
参照实施例9的方法制得化合物22：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.11–7.93(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.9Hz,2H),7.24(t,J＝9.3Hz,1H),4.31–4.15(m,4H),1.69–1.54(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.21–1.04(m,6H),1.04–0.91(m,2H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例23 4-(((7-(环己基甲氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物23)
Figure BDA0002820098560000181
将化合物V-1(2g，14.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(181mg，1.48mmol)溶于无水二氯甲烷(24mL)，向溶液中加入三乙胺(3.1mL，22.2mmol),冰浴下加入三甲基乙酰氯(PivCl)(2.17mL，17.8mmol)，室温搅拌16小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物V-2(白色固体，2.94g，产率91％)。
将化合物V-2(1g，4.56mmol)置于干燥三颈瓶中，氩气保护下加入无水二氯甲烷(9mL)溶解，向溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3小时。向反应液中加入频哪醇(Pinacol)(1.89g，15.92mmol)的三乙胺溶液(9.6mL，68.41mmol)，室温搅拌5.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得化合物V-3(无色油状液体，873mg，产率55％)。
将化合物V-3(550mg，1.59mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，向反应液中加入0.5M的氢氧化钠水溶液(3.4mL)，随后缓慢滴加30％的过氧化氢水溶液(797μL)，室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入2N HCl(10mL)，调节溶液pH至酸性，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(8mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物V-4(无色油状液体，188.4mg，产率49％)。
将化合物V-4(107mg，0.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，向溶液中加入无水碳酸钾(196mg，1.42mmol)和溴甲基环己烷(149μL，1.07mmol)，加热至70℃反应12小时。反应完成后，抽滤，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，水(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(8mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得化合物V-5(无色油状液体，44.7mg，产率26％)。
将化合物V-5(44.7mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，向溶液中加入氢氧化钾(20mg，0.36mmol)和碘甲烷(17μL，0.27mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，减压蒸除碘甲烷，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，水(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:1)纯化，得化合物V-6(淡黄色固体，44mg，产率93％)。
取化合物V-6(43mg，0.16mmol)溶于吡啶(1mL)，加入吡啶三氧化硫(78mg，0.49mmol)，封管中110℃加热12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化直接用于下一步。
将上步所得产物溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(0.5mL+1mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(31μL，0.33mmol)，加热至70℃反应6小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，冰水(5mL×3)洗涤，饱和氯化钠洗(5mL×2)涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到化合物V-8(白色固体，57.5mg，两步产率97％)。
取化合物V-8(82mg，0.22mmol)、4-氨基苯甲酸(22mg，0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(19μL，0.24mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入2N HCl(10mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，2N HCl(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝200:3:1)纯化，所得固体经***打浆，得到化合物23(白色固体，26mg，产率71％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),10.70(s,1H),8.08(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.22–7.10(m,3H),6.71(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.89(d,J＝5.5Hz,2H),1.85–1.62(m,6H),1.30–1.06(m,5H).ESI-MS:m/z 459.1[M-H]-.
实施例24 5-((7-(环己基甲氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物24)
参照实施例23的方法制得化合物24：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.26(s,1H),7.91(s,1H),7.56(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.33–7.26(m,1H),7.15(t,1H),7.07(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),6.71(dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(d,J＝5.6Hz,2H),1.84–1.61(m,6H),1.30–1.07(m,5H)ESI-MS:m/z 477.1[M-H]-.
实施例25 4-(((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物25)
参照实施例23的方法制得化合物25：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),10.68(s,1H),8.08(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.27–7.07(m,3H),6.73(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(s,3H),1.79–1.54(m,7H),1.54–1.36(m,1H),1.30–1.09(m,3H),1.02–0.83(m,2H).ESI-MS:m/z 473.2[M-H]-.
实施例26 5-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物26)
参照实施例23的方法制得化合物26：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.26(s,1H),7.91(s,1H),7.56(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.34–7.24(m,1H),7.15(t,1H),7.07(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.95(s,3H),1.80–1.55(m,7H),1.47(s,1H),1.29–1.12(m,3H),1.03–0.84(m,2H).ESI-MS:m/z491.2[M-H]-.
实施例27 2-氯-5-((6-氯-5-氟-1-辛基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物27)
参照实施例9的方法制得化合物27：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),10.51(s,1H),8.18(s,1H),7.98(d,J＝6.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),1.72–1.56(m,2H),1.31–1.05(m,8H),1.05–0.90(m,2H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例28 2-氯-5-((6-氯-1-(2-环己基乙基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物28)
参照实施例9的方法制得化合物28：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),10.52(s,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.24(t,J＝7.0Hz,2H),1.75–1.46(m,7H),1.19–0.72(m,6H).
实施例29 2-氯-5-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物29)
参照实施例6的方法制得化合物29：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.75(s,1H),8.49(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.70–7.57(m,5H),7.57–7.48(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H).
实施例30 2-氯-5-((6-氯-1-环庚基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物30)
参照实施例16的方法制得化合物30：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.49(s,1H),8.20(s,1H),8.06(d,J＝6.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.7Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.27–7.14(m,1H),4.75–4.44(m,1H),2.00–1.79(m,4H),1.79–1.38(m,8H).
实施例31 2-溴-5-((6-氯-5-氟-1-辛基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物31)
参照实施例9的方法制得化合物31：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),10.54(s,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝6.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.8Hz,1H),7.57–7.38(m,2H),7.14(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),1.74–1.55(m,2H),1.34–1.06(m,8H),1.05–0.89(m,2H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例32 2-溴-5-((6-氯-1-(2-环己基乙基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物32)
参照实施例9的方法制得化合物32：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),10.54(s,1H),8.20(s,1H),7.98(d,J＝6.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.25(t,J＝7.1Hz,2H),1.72–1.49(m,7H),1.18–0.76(m,6H).ESI-MS:m/z 555.1[M-H]-.
实施例33 2-溴-5-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物33)
参照实施例6的方法制得化合物33：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.75(s,1H),8.49(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.73–7.59(m,5H),7.59–7.40(m,3H),7.24(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H).
实施例34 2-溴-5-((6-氯-1-环庚基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物34)
参照实施例16的方法制得化合物34：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.20(s,1H),8.06(d,J＝6.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.67–4.53(m,1H),2.01–1.79(m,4H),1.79–1.43(m,8H).ESI-MS:m/z 541.1[M-H]-.
实施例35 5-((6-氯-5-氟-1-辛基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(化合物35)
参照实施例9的方法制得化合物35：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),10.95(s,1H),8.33(s,1H),8.00(d,J＝6.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),1.74–1.60(m,2H),1.28–1.05(m,8H),1.05–0.93(m,2H),0.79(t,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS:m/z 547.2[M-H]-.
实施例36 5-((6-氯-1-(2-环己基乙基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(化合物36)
参照实施例9的方法制得化合物36：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),10.97(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝6.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),4.25(t,J＝7.1Hz,2H),1.72–1.46(m,7H),1.15–0.93(m,4H),0.91–0.70(m,2H).ESI-MS:m/z 545.2[M-H]-.
实施例37 5-((6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(化合物37)
参照实施例6的方法制得化合物37：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),11.17(s,1H),8.61(s,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H),7.74–7.58(m,6H),7.58–7.42(m,3H).
实施例38 5-((6-氯-1-环庚基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(化合物38)
参照实施例16的方法制得化合物38：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.94(s,1H),8.34(s,1H),8.08(d,J＝6.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),4.72–4.55(m,1H),2.01–1.81(m,4H),1.79–1.46(m,8H).
实施例39 4-(((7-(2-环己基乙氧基)-1-乙基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物39)
参照实施例23的方法制得化合物39：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.69(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.07(m,3H),6.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.49–4.30(m,2H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),1.84–1.56(m,7H),1.55–1.39(m,1H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H),1.24–1.07(m,3H),1.04–0.82(m,2H).ESI-MS:m/z 487.2[M-H]-.
实施例40 5-((7-(2-环己基乙氧基)-1-乙基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物40)
参照实施例23的方法制得化合物40：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.25(s,1H),7.96(s,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.35–7.22(m,1H),7.17(d,J＝9.7Hz,1H),7.09(t,1H),6.76(d,J＝11.3Hz,1H),4.45–4.29(m,2H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),1.84–1.56(m,7H),1.48(s,1H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H),1.21–1.08(m,3H),1.04–0.86(m,2H).ESI-HRMS:m/z 507.1766[M+H]+.
实施例41 3-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-4-氟苯甲酸(化合物41)
参照实施例23的方法制得化合物41：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),10.15(s,1H),7.93(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.69(ddd,J＝8.4,4.7,2.2Hz,1H),7.22(t,J＝10.0,8.7Hz,1H),7.03(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),6.74(dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),3.96(s,3H),1.82–1.56(m,7H),1.56–1.39(m,1H),1.32–1.13(m,3H),0.98(t,J＝11.6Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C24H26F2N2O5S:493.1609,found:493.1611.
实施例42 5-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2,4-二氟苯甲酸(化合物42)
参照实施例23的方法制得化合物42：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.03(s,1H),7.85–7.71(m,2H),7.31(t,J＝10.4Hz,1H),6.98(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),3.96(s,3H),1.80–1.57(m,7H),1.48(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),1.30–1.10(m,3H),1.05–0.88(m,2H).
实施例43 4-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物43)
参照实施例23的方法制得化合物43：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.67(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(s,1H),7.18–7.10(m,2H),6.82–6.73(m,1H),5.36–5.20(m,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),1.81–1.54(m,7H),1.43(d,J＝6.6Hz,6H),1.28–1.07(m,4H),0.95(dd,J＝22.2,10.6Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC26H31FN2O5S:503.2016,found:503.2019.
实施例44 5-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物44)
参照实施例23的方法制得化合物44：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.25(s,1H),7.98(s,1H),7.53(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),7.14(t,1H),7.08(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.77(dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),5.37–5.22(m,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),1.84–1.55(m,7H),1.53–1.45(m,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,6H),1.30–1.08(m,3H),1.03–0.83(m,2H).ESI-HRMS[M+Na]+calcd for C26H30F2N2O5S:543.1741,found:543.1738.
实施例45 4-((7-(2-环己基乙基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物45)
Figure BDA0002820098560000221
取干燥三颈瓶，氩气保护下，加入化合物VI-1(2g，3.93mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)，降温至-78℃。向溶液中缓慢加入1M的乙烯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M in THF，31.44mL)，维持-78℃搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:1)纯化，得到化合物VI-2(淡黄色固体，1.03g，产率61％)。
将化合物VI-2(900mg，4.20mmol)溶于二甲基甲酰胺(8mL)，向溶液中加入碘甲烷(320μL，6.31mmol)和氢氧化钾(472mg，8.41mmol)，室温搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入水(80mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水(10mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝300:1)纯化，得化合物VI-3(无色油状液体，677.4mg，产率71％)。
取化合物VI-3(670mg，2.94mmol)溶于吡啶(6mL)，加入吡啶三氧化硫(1.40g，8.81mmol)，封管中105℃加热6小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得固体产物直接用于下一步。
将上步所得固体溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(3mL+6mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(548μL,5.88mmol)，然后加热至70℃反应4小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，冰水(10mL×2)洗涤，饱和氯化钠(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到化合物VI-5(粉红色固体，346.8mg，两步产率74％)。
取化合物VI-5(173mg，0.53mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(175mg，1.06mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(128μL，1.59mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，加入2N盐酸(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到化合物VI-6(白色固体，240.8mg，产率99％)。
取干燥三颈瓶，加入化合物VI-6(50mg，0.11mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(8mg，0.011mmol)、碘化亚铜(4mg，0.022mmol)和三苯基膦(3mg，0.011mmol)，氩气保护下，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，向溶液中加入环己基乙炔(43μL，0.33mmol)和三乙胺(46μL，0.33mmol)，加毕，80℃加热12小时。反应完成后，加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，水(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂,残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物VI-7(淡黄色固体，52mg，产率98％)。
取化合物VI-7(43mg，0.089mmol)溶于甲醇中(2mL)，加入钯碳(5mg)，氢气氛围下室温搅拌2小时。反应完成后，硅藻土抽滤，减压蒸除滤液，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到化合物VI-8(白色固体，28.2mg，65％)。
将化合物VI-8(23mg，0.047mmol)溶于甲醇-四氢呋喃混合溶剂(0.4mL+0.8mL)，加入1M氢氧化钠溶液(400μL)，70℃加热6小时。反应完成后，减压蒸除部分溶剂，向反应液中加入2N盐酸调pH至酸性，抽滤，***打浆，得到化合物45(白色固体，14mg，产率65％)：ESI-HRMS[M+H]+calcd for C24H27FN2O4S:459.1754,found:459.1748.
实施例46 4-((5-氟-1-甲基-7-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物46)
Figure BDA0002820098560000231
取干燥三颈瓶，加入化合物VI-6(60mg，0.13mmol)、苯硼酸(19mg，0.16mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(11mg，0.013mmol)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)氩气保护下，加入二氧六环和水(1.6mL+0.4mL)，加毕，100℃加热12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂,残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到化合物VII-1(白色固体，47.5mg，产率80％)。
将化合物VII-1(40.5mg，0.090mmol)溶于甲醇-四氢呋喃混合溶剂(0.5mL+1mL)，加入1M氢氧化钠溶液(0.5mL)，60℃加热6小时。反应完成后，减压蒸除部分溶剂，向反应液中加入2N盐酸调pH至酸性，抽滤，***打浆，得到化合物46(棕色固体，23.2mg，产率61％)：：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),10.82(s,1H),8.23(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.53–7.38(m,5H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),3.26(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C22H17FN2O4S:425.0971,found:425.0972.
实施例47 2-氟-5-((5-氟-7-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物47)
参照实施例46的方法制得化合物47：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),10.37(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.79(t,J＝1.5Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.40–7.30(m,1H),7.25–7.12(m,1H),6.96(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),6.79(s,1H),3.31(s,3H).ESI-HRMS[M+NH4]+calcd for C20H14F2N2O5S:450.0935,found:450.0929.
实施例48 4-(((7-(3-环己基丙基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物48)
参照实施例45的方法制得化合物48：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.71(s,1H),8.17(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.05–2.89(m,2H),1.75–1.49(m,7H),1.31–1.18(m,4H),1.18–1.01(m,2H),0.93–0.70(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC25H29FN2O4S:473.1910,found:473.1899.
实施例49 5-((7-(2-环己基乙基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物49)
参照实施例45的方法制得化合物49：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.29(s,1H),8.00(s,1H),7.57(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.35–7.26(m,1H),7.20–7.11(m,1H),6.90(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.11–2.92(m,2H),1.77(d,J＝12.3Hz,2H),1.72–1.56(m,3H),1.56–1.42(m,2H),1.38–1.31(m,1H),1.25–1.23(m,1H),1.21–1.15(m,2H),1.01–0.91(m,2H).ESI-HRMS[M+Na]+calcd forC24H26F2N2O4S:499.1479,found:499.1474.
实施例50 2-氟-5-((5-氟-1-甲基-7-苯基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物50)
参照实施例46的方法制得化合50：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.38(s,1H),8.05(s,1H),7.60(dd,J＝6.3,2.8Hz,2H),7.52–7.41(m,5H),7.38(dd,J＝8.6,3.6Hz,1H),7.19(t,J＝9.7Hz,1H),6.94(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),3.31(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C22H16F2N2O4S:443.0877,found:443.0876.
实施例51 4-((5-氟-7-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物51)
参照实施例46的方法制得化合物51：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.79(s,1H),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,3H),7.70–7.61(m,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.01–6.92(m,1H),6.79(s,1H),3.56(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC20H15FN2O5S:415.0764,found:415.0765.
实施例52 5-((7-(3-环己基丙基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物52)
参照实施例45的方法制得化合物52：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.29(s,1H),8.00(s,1H),7.58(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.24–7.10(m,1H),6.91(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.05–2.91(m,2H),1.78–1.52(m,6H),1.30–1.10(m,7H),0.94–0.66(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C25H28F2N2O4S:491.1816,found:491.1810.
实施例53 4-((5-氟-7-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物53)
参照实施例46的方法制得化合物53：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.79–7.74(m,2H),7.74–7.70(m,1H),7.18(t,J＝11.1Hz,3H),6.75(d,J＝3.1Hz,1H),6.66(d,J＝1.7Hz,1H),3.50(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC20H15FN2O5S:415.0764,found:415.0757.
实施例54 2-氟-5-((5-氟-7-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物54)
参照实施例46的方法制得化合物54：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.39(s,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.65(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.60(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.39–7.29(m,1H),7.25–7.12(m,2H),6.76(d,J＝3.3Hz,1H),6.67(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.48(s,3H).
实施例55 4-(((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物55)
Figure BDA0002820098560000251
将化合物V-4(512mg，3.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，氩气保护下向溶液中加入无水碳酸钾(936mg，6.78mmol)和2-环己基溴乙烷(796μL，5.08mmol)，加热至70℃反应12小时。反应完成后，抽滤，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水(10mL×2)洗涤，饱和氯化钠(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得化合物VIII-1(黄色油状液体，494mg，产率56％)。
将化合物VIII-1(120mg，0.46mmol)、醋酸酐(82μL，0.87mmol)和4-二甲氨基吡啶(11mg，0.087mmol)溶于1,2二氯乙烷(2mL)，向溶液中加入三乙胺(96μL，0.69mmol)，加热至80℃反应8小时。反应完成后，加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:1)纯化，得化合物VIII-2(淡黄色油状液体，113.5mg，产率81％)。
取化合物VIII-2(108mg，0.36mmol)溶于吡啶(2mL)，加入吡啶三氧化硫(57mg，0.36mmol)，封管中110℃加热12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化直接用于下一步。
将上步所得产物溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(1mL+2mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(66μL，0.71mmol)，加热至70℃反应2小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，冰水(5mL×3)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到化合物VIII-4(无色油状液体，45.5mg，两步产率32％)。
取化合物VIII-4(22.5mg，0.056mmol)、4-氨基苯甲酸(15mg，0.12mmol)溶于无水二氯甲烷(1.5mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(14μL，0.17mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入2N HCl(10mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，2N HCl(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝60:2:1)纯化，得到化合物55(白色固体，17.3mg，产率67％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),12.25(s,1H),10.68(s,1H),7.99(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(dd,J＝15.1,8.9Hz,3H),6.74(d,J＝11.3Hz,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),1.67(dd,J＝13.0,6.4Hz,6H),1.57–1.50(m,1H),1.29–1.10(m,4H),0.94(d,J＝11.6Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C23H25FN2O5S:461.1546found:461.1548.
实施例56 5-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物56)
参照实施例55的方法制得化合物56：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),12.20(s,1H),10.26(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.56(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),7.18–7.05(m,2H),6.74(d,J＝11.5Hz,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),1.77–1.63(m,6H),1.58–1.51(m,1H),1.21(dd,J＝18.1,5.2Hz,4H),1.01–0.91(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C23H24F2N2O5S:479.1452,found:479.1447.
实施例57 4-((7-(2-环己基乙氧基)-1-环丙基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物57)
Figure BDA0002820098560000261
取干燥三颈瓶，加入环丙基硼酸(79mg，0.92mmol)、醋酸铜(8mg，0.046mmol)、环丙基硼酸(79mg，0.92mmol)和4-二甲氨基吡啶(168mg，1.38mmol)，氩气保护下，加入化合物VIII-1(120mg，0.46mmol)的甲苯溶液(2mL)，向溶液中加入1M二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(459μL，0.46mmol)，室温搅拌10分钟，加热至95℃反应48小时。反应完成后，向反应液中加入加2N HCl(20mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝150:1)纯化，得化合物IX-1(淡黄色油状液体，73.1mg，产率51％)。
取化合物IX-1(126mg，0.42mmol)溶于吡啶(2mL)，加入吡啶三氧化硫(67mg，0.42mmol)，封管中110℃加热12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化直接用于下一步。
将上步所得产物溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(1mL+2mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(78μL，0.84mmol)，加热至70℃反应3小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，冰水(5mL×3)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到化合物IX-4(棕色固体，85.3mg，两步产率51％)。
取化合物IX-4(42.5mg，0.11mmol)、4-氨基苯甲酸(29mg，0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(26μL，0.32mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入2N HCl(10mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，2N HCl(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝300:4:1)纯化，***打浆，得到化合物57(白色固体，26.7mg，产率50％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.70(s,1H),7.99(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.81–3.73(m,1H),1.69(dd,J＝18.8,12.1Hz,7H),1.48(s,1H),1.22–1.05(m,5H),0.97(dd,J＝17.7,11.3Hz,4H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C26H29FN2O5S:501.1859found:501.1850.
实施例58 5-((7-(2-环己基乙氧基)-1-环丙基-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物58)
参照实施例57的方法制得化合物58：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),10.28(s,1H),7.79(s,1H),7.57–7.47(m,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(t,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,1H),6.77(d,J＝11.6Hz,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),3.76(d,J＝4.7Hz,1H),1.70(dd,J＝19.2,12.5Hz,7H),1.48(s,1H),1.25–1.12(m,3H),1.05–0.85(m,6H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C26H28F2N2O5S:519.1765,found:519.1761.
实施例59 4-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-N，1-二甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物59)
Figure BDA0002820098560000271
将化合物VIII-1(500mg，1.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，向溶液中加入氢氧化钾(215mg，3.83mmol)和碘甲烷(179μL，2.87mmol)，室温搅拌8小时。反应完成后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚)纯化，得化合物X-1(无色油状液体，107.4mg，产率20％)。
取化合物X-1(106mg，0.38mmol)溶于吡啶(2mL)，加入吡啶三氧化硫(65mg，0.38mmol)，封管中110℃加热12小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得产物无需纯化直接用于下一步。
将上步所得产物溶于环丁砜-乙腈混合溶液(Sulfolane-ACN)(1mL+2mL)中，氩气保护，冰浴下加入三氯氧磷(72μL，0.77mmol)，加热至70℃反应2小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，室温搅拌10分钟，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，冰水(5mL×3)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到化合物X-3(淡黄色固体，68mg，两步产率47％)。
取化合物X-3(68mg，0.18mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(60mg，0.36mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，室温搅拌30分钟，再加入吡啶(44μL，0.55mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入2N HCl(10mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，2N HCl(5mL×2)洗涤，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝300:4:1)纯化，得到化合物X-4(白色固体，45mg，产率49％)。
取干燥三颈瓶，加入氢化钠(4mg，0.11mmol)，氩气保护下，于冰浴中，加入化合物X-4(45mg，0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，室温搅拌1小时，向溶液中加入碘甲烷(9μL，0.13mmol)，室温搅拌6小时。反应完成后，加2N HCl(10mL)稀释，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝300:4:1)纯化，***打浆，得化合物59(白色固体，32.7mg，产率75％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.92–7.80(m,3H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝11.4Hz,1H),6.25–6.18(m,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.15(s,3H),1.80–1.62(m,7H),1.49(s,1H),1.27–1.15(m,3H),0.99(t,J＝11.5Hz,2H).ESI-HRMS[M+Na]+calcd for C25H29FN2O5S:511.1679,found:511.1679.
实施例60 2-(4-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯基)乙酸(化合物60)
参照实施例23的方法制得化合物60：ESI-HRMS[M+H]+calcd for C25H29FN2O5S:489.1859,found:489.1857.
实施例61 5-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-N，1-二甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物61)
参照实施例59的方法制得化合物61：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),7.86(s,1H),7.55(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.28–7.18(m,1H),6.71(d,J＝11.5Hz,1H),6.25(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),4.02(s,3H),3.09(s,3H),1.81–1.64(m,7H),1.50(s,1H),1.28–1.16(m,3H),1.05–0.92(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C25H28F2N2O5S:507.1765,found:507.1764.
实施例62 5-((7-(2-环己基乙氧基)-N-乙基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物62)
参照实施例59的方法制得化合物62：1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ13.34(s,1H),7.86(s,1H),7.55(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.28–7.18(m,1H),6.71(d,J＝11.5Hz,1H),6.25(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),4.02(s,3H),3.09(s,3H),1.81–1.64(m,7H),1.50(s,1H),1.28–1.16(m,3H),1.05–0.92(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C26H30F2N2O5S:521.1922,found:521.1914.
实施例63 2-(5-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯基)乙酸(化合物63)
参照实施例23的方法制得化合物63：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.10(s,1H),7.90(s,1H),7.12–7.05(m,2H),7.03–6.93(m,2H),6.73(d,J＝11.5Hz,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.51(s,2H),1.78–1.62(m,7H),1.47(s,1H),1.26–1.13(m,3H),0.97(t,J＝11.5Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C25H28F2N2O5S:507.1765,found:507.1767.
实施例64 4-((7-(2-环己基乙氧基)-N-乙基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物64)
参照实施例59的方法制得化合物64：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),7.90–7.81(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),6.37(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),4.02(s,3H),3.62(q,J＝7.0Hz,2H),1.80–1.61(m,7H),1.51(d,J＝3.4Hz,1H),1.22(dd,J＝13.6,6.2Hz,3H),0.99(dd,J＝14.8,7.9Hz,5H).ESI-HRMS[M+Na]+calcd for C26H31FN2O5S:525.1835,found:525.1832.
实施例65 5-(((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-N-异丙基-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物65)
参照实施例59的方法制得化合物65：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),7.87(s,1H),7.48(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.36–7.26(m,2H),6.76(dd,J＝10.3,8.6Hz,2H),4.48(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),4.01(s,3H),1.81–1.64(m,7H),1.51(s,1H),1.27–1.18(m,3H),0.97(t,J＝8.8Hz,8H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC27H32F2N2O5S:535.2078,found:535.2081.
实施例66 5-((7-(苄氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物66)
参照实施例23的方法制得化合物66：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.27(s,1H),7.93(s,1H),7.57(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,2H),7.44–7.27(m,4H),7.19–7.09(m,2H),6.89–6.82(m,1H),5.23(s,2H),3.96(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C24H26F2N2O4S:473.0983,found:473.0983.
实施例67 4-((7-(苄氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物67)
参照实施例23的方法制得化合物67：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.70(s,1H),8.10(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝7.0Hz,2H),7.44–7.34(m,3H),7.18(dd,J＝7.6,4.2Hz,3H),6.89–6.83(m,1H),5.22(s,2H),3.98(s,3H).
实施例68 4-(((7-(环戊基甲氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物68)
参照实施例23的方法制得化合物68：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.69(s,1H),8.08(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(dd,J＝14.6,8.8Hz,3H),6.71(d,J＝11.6Hz,1H),4.02–3.92(m,5H),2.40–2.30(m,1H),1.78(m,2H),1.57(m,J＝7.0Hz,4H),1.36(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C25H23FN2O5S:447.1390,found:447.1389.
实施例69 5-(((7-(环戊基甲氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物69)
参照实施例23的方法制得化合物69：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.27(s,1H),7.91(s,1H),7.56(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),7.19–7.11(m,1H),7.07(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),6.75–6.68(m,1H),3.97(s,3H),3.95(s,2H),2.38(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.79(d,J＝5.8Hz,2H),1.58(dd,J＝14.2,6.7Hz,4H),1.42–1.30(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C22H22F2N2O5S:465.1296,found:465.1299.
实施例70 4-((7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-N-异丙基-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物70)
参照实施例59的方法制得化合物70：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),6.79(d,J＝4.3Hz,1H),6.76(d,J＝1.9Hz,1H),4.49(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),4.02(s,3H),1.81–1.61(m,7H),1.51(s,1H),1.28–1.17(m,3H),1.00(t,J＝11.7Hz,8H).ESI-HRMS[M+Na]+calcd for C27H33FN2O5S:539.1992,found:539.1388.
实施例71 2-(4-((7-(环己基甲氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯基)乙酸(化合物71)
参照实施例23的方法制得化合物71：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),10.11(s,1H),7.93(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.03(q,J＝8.6Hz,4H),6.68(d,J＝11.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.89(d,J＝5.3Hz,2H),3.41(s,2H),1.86–1.63(m,6H),1.32–1.07(m,5H).
实施例72 4-(((7-(2-环戊基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物72)
参照实施例23的方法制得化合物72：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.70(s,1H),8.08(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.24–7.08(m,3H),6.73(d,J＝11.3Hz,1H),4.13–4.03(m,2H),3.98(s,3H),2.00–1.88(m,1H),1.85–1.70(m,4H),1.65–1.43(m,4H),1.21–1.08(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C23H25FN2O5S:461.1546,found:461.1536.
实施例73 5-((7-(2-环戊基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物73)
参照实施例23的方法制得化合物73：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.27(s,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J＝3.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.16(t,J＝9.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝11.2Hz,1H),4.08(t,J＝6.1Hz,2H),3.96(s,3H),2.02–1.91(m,1H),1.86–1.70(m,4H),1.65–1.40(m,4H),1.23–1.10(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C23H24F2N2O5S:479.1452,found:479.1447.
实施例74 4-((7-(环己基甲氧基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物74)
参照实施例56的方法制得化合物74：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),12.28(s,1H),10.67(s,1H),8.00(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.22–7.09(m,3H),6.71(d,J＝11.5Hz,1H),3.90(d,J＝6.0Hz,2H),1.86(d,J＝12.3Hz,2H),1.82–1.75(m,1H),1.71(d,J＝11.2Hz,3H),1.30–1.05(m,5H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC22H23FN2O5S:447.1390,found:447.1379.
实施例75 5-((7-(环己基甲氧基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物75)
参照实施例56的方法制得化合物75：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),12.23(s,1H),10.26(s,1H),7.81(d,J＝3.1Hz,1H),7.57(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.18–7.04(m,2H),6.70(dd,J＝11.5,1.9Hz,1H),3.91(d,J＝6.1Hz,2H),1.87(d,J＝12.1Hz,2H),1.77(d,J＝11.2Hz,1H),1.72(d,J＝11.4Hz,3H),1.28–1.07(m,5H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C22H22F2N2O5S:465.1296,found:465.1287.
实施例76 2-(5-((7-(环己基甲氧基)-5-氟-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯基)乙酸(化合物76)
参照实施例23的方法制得化合物76：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.10(s,1H),7.90(s,1H),7.13–7.04(m,2H),7.02–6.89(m,2H),6.70(d,J＝10.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(d,J＝4.7Hz,2H),3.51(s,2H),1.86–1.63(m,6H),1.27–1.08(m,5H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C24H26F2N2O5S:493.1609,found:493.1604.
实施例77 4-((5-氟-1-甲基-7-苯乙氧基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物77)
参照实施例23的方法制得化合物77：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.68(s,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.35–7.11(m,8H),6.77(d,J＝11.5Hz,1H),4.34(t,J＝6.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.10(t,J＝6.2Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcdfor C24H21FN2O5S:469.1233,found:469.1222.
实施例78 2-氟-5-((5-氟-1-甲基-7-苯乙氧基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物78)
参照实施例23的方法制得化合物78：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.25(s,1H),7.87(s,1H),7.55(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.34–7.28(m,4H),7.28–7.18(m,2H),7.14(t,1H),7.07(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.10(t,J＝6.3Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C24H20F2N2O5S:487.1139,found:487.1135.
实施例79 4-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物79)
参照实施例23的方法制得化合物79：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),10.37(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.86(d,J＝5.3Hz,2H),1.83–1.67(m,5H),1.33-1.04(m,6H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C23H25FN2O5S:477.1251,found:477.1247.
实施例80 4-((4-氯-7-(2-环己基乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物80)
参照实施例23的方法制得化合物80：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.28(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),5.46–5.36(m,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),1.78–1.58(m,7H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.31–1.07(m,4H),0.94(d,J＝11.3Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC26H31ClN2O5S:519.1720,found:519.1710.
实施例81 5-((4-氯-7-(2-环己基乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物81)
参照实施例23的方法制得化合物81：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.11(s,1H),8.16(s,1H),7.58(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.37–7.24(m,1H),7.22–7.04(m,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),5.48–5.31(m,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),1.79–1.55(m,7H),1.45(d,J＝6.6Hz,6H),1.30–1.06(m,4H),0.96(t,J＝11.1Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcdfor C26H30ClFN2O5S:537.1626,found:537.1617.
实施例82 4-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物82)
参照实施例23的方法制得化合物82：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.41(s,1H),8.29(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),5.47–5.37(m,1H),3.90(d,J＝5.4Hz,2H),1.83–1.62(m,6H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H),1.29–1.06(m,5H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC25H29ClN2O5S:505.1564,found:505.1561.
实施例83 4-((4-氯-7-(2-环己基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物83)
参照实施例23的方法制得化合物83：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),4.10–4.02(m,5H),1.77–1.58(m,7H),1.51–1.42(m,1H),1.26–1.11(m,3H),1.03–0.89(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C24H27ClN2O5S:491.1407,found:491.1394.
实施例84 5-((4-氯-7-(2-环己基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物84)
参照实施例23的方法制得化合物84：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.00(s,1H),8.09(s,1H),7.60(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.45–7.25(m,1H),7.24–6.98(m,2H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),4.01(s,3H),1.79–1.55(m,7H),1.55–1.37(m,1H),1.31–1.07(m,4H),1.06-0.84(m,2H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC24H26ClFN2O5S:509.1313,found:509.1304.
实施例85 5-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物85)
参照实施例23的方法制得化合物85：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),10.01(s,1H),8.10(s,1H),7.60(d,J＝3.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.20–7.05(m,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.03(s,3H),3.87(d,J＝5.2Hz,2H),1.83–1.65(m,5H),1.29–1.10(m,6H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C23H24ClFN2O5S:495.1157,found:495.1147.
实施例86 4-((4-氯-7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物86)
参照实施例23的方法制得化合物86：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.45(s,1H),8.25(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝11.7Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),4.01(s,2H),1.79–1.54(m,6H),1.53–1.37(m,1H),1.28–1.07(m,3H),1.04–0.85(m,2H).
实施例87 4-氯-7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-N-(4-(氢过氧-12-甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-磺酰胺(化合物87)
参照实施例23的方法制得化合物87：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.48(s,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝11.8Hz,1H),5.43–5.26(m,1H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),1.79–1.54(m,7H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H),1.30–1.08(m,4H),1.03–0.83(m,2H).
实施例88 5-((4-氯-7-(2-环己基乙氧基)-5-氟-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物88)
参照实施例23的方法制得化合物88：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.17(s,1H),8.18(s,1H),7.65–7.52(m,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(t,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝11.8Hz,1H),5.45–5.24(m,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),1.84–1.55(m,7H),1.45(d,J＝6.5Hz,6H),1.32–1.07(m,4H),1.06–0.86(m,2H).
实施例89 4-((5-溴-7-(环己基甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物89)
参照实施例23的方法制得化合物89：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.73(s,1H),8.09(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(s,1H),3.99(s,3H),3.90(d,J＝5.5Hz,2H),1.89–1.57(m,6H),1.36–1.08(m,5H).
实施例90 5-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物90)
参照实施例23的方法制得化合物90：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.10(s,1H),8.16(s,1H),7.58(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.36–7.24(m,1H),7.20–7.05(m,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),5.50–5.31(m,1H),3.91(d,J＝5.4Hz,2H),1.91–1.59(m,6H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H),1.38–0.99(m,5H).
实施例91 4-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物91)
参照实施例23的方法制得化合物91：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.45(s,1H),8.25(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝11.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.89(d,J＝5.5Hz,2H),1.91–1.56(m,6H),1.39–0.97(m,5H).
实施例92 5-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物92)
参照实施例23的方法制得化合物92：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.08(s,1H),8.14(s,1H),7.63–7.55(m,1H),7.36–7.29(m,1H),7.16(t,J＝9.7Hz,1H),6.96(d,J＝11.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.91(d,J＝5.3Hz,2H),1.86–1.59(m,6H),1.30–1.06(m,5H).
实施例93 4-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-5-氟-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物93)
参照实施例23的方法制得化合物93：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.48(s,1H),8.32(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝11.9Hz,1H),5.41–5.31(m,1H),3.94(d,J＝5.1Hz,2H),1.84–1.60(m,6H),1.48(d,J＝6.5Hz,6H),1.30–1.04(m,5H).
实施例94 5-((4-氯-7-(环己基甲氧基)-5-氟-1-异丙基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(化合物94)
参照实施例23的方法制得化合物94：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.18(s,1H),8.20(s,1H),7.58(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,3.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.7Hz,1H),7.00(d,J＝11.8Hz,1H),5.41–5.29(m,1H),3.94(d,J＝5.5Hz,2H),1.85–1.61(m,6H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H),1.31–1.06(m,5H).
实施例95 4-((5-溴-7-(2-环己基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸(化合物95)
参照实施例23的方法制得化合物95：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.74(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(s,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,2H),1.82–1.55(m,5H),1.56–1.35(m,1H),1.33–1.08(m,3H),1.03–0.76(m,2H).
实施例96化合物对FABP4和FABP5的抑制活性测试
实验原理与方法：游离的非共价荧光探针ANS与FABP4或FABP5结合后，导致ANS荧光强度增加和光谱蓝移。本实验通过测定ANS荧光信号值变化，评价化合物对FABP4和FABP5的抑制作用。FABP4和FABP5抑制活性测试用ANS底物竞争的方法，本申请在Kane和Bernlohr的方法的基础上做了相应的修改。带有His标签的人源FABP4或FABP5在BL21(DE3)菌株中表达，然后用Ni-NTA Superflow亲和层析树脂进行纯化得到蛋白。检测体系中的1,8-ANS底物的浓度为10μM，FABP4和FABP5蛋白的终浓度为10μM，再加入梯度浓度的化合物孵育3min，最后激发波长(EX)370nm/发射波长(EM)470nm检测荧光信号。根据荧光信号值计算受试化合物在不同浓度下对FABP4和FABP5的抑制率(％)，并使用GraphPad Prism软件根据化合物浓度和抑制率拟合出其IC50值。采用FABP4选择性抑制剂BMS309403、内源性FABP5配体亚油酸LA以及报道的FABP4/5双重抑制剂RO6806051作为阳性对照化合物。抑制率(％)根据下式进行：
抑制率(％)＝[1-(FX-F背景)/(F0％-F背景)]*100％
上式中FX表示在化合物X存在条件下，测定的体系的荧光值(fluorescence,F)，F背景表示体系仅有荧光底物ANS时的荧光值，F0％表示抑制率为0％时，即不加化合物时体系的荧光值。
实验结果如表1所示。
表1化合物对FABP4和FABP5的抑制活性
Figure BDA0002820098560000321
/>
Figure BDA0002820098560000331
注：“ND”表示未检测。
实验结果(表1)表明，本发明的化合物具有显著的FABP4/5抑制活性。其中，化合物4、5、6、12、19和29能显著抑制FABP4活性，化合物10、13、23、25、32、35和36能显著抑制FABP5的活性，化合物8、11、14、15、17、18、26、33、39、40、41、43和44能够显著抑制FABP4和FABP5的活性，这表明本发明的化合物是明确的FABP4/5抑制剂。
实施例97
片剂
将实施例44中制得的化合物44(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (7)

1.如下所述吲哚类化合物1-95或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003971751670000011
/>
Figure FDA0003971751670000021
/>
Figure FDA0003971751670000031
2.权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在在于，所述FABP4/5介导的疾病是代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病或肿瘤。
4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
6.权利要求4所述药物组合物在制备预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在在于，所述FABP4/5介导的疾病是代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病或肿瘤。
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