RU2016127553A - Бифункциональные цитотоксические агенты - Google Patents

Бифункциональные цитотоксические агенты Download PDF

Info

Publication number
RU2016127553A
RU2016127553A RU2016127553A RU2016127553A RU2016127553A RU 2016127553 A RU2016127553 A RU 2016127553A RU 2016127553 A RU2016127553 A RU 2016127553A RU 2016127553 A RU2016127553 A RU 2016127553A RU 2016127553 A RU2016127553 A RU 2016127553A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
independently
ring system
independently selected
group
Prior art date
Application number
RU2016127553A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016127553A3 (ru
RU2669807C2 (ru
Inventor
Андреас Мадерна
Мэттью Дэвид ДОРОСКИ
Зеченг Чен
Хад Лоуренс РИЗЛИ
Джеффри Майкл КАСАВАНТ
Кристофер Джон О'Доннелл
Александер М. ПОРТЕ
Чакрапани СУБРАМАНИЯМ
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52629620&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2016127553(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU2016127553A3 publication Critical patent/RU2016127553A3/ru
Publication of RU2016127553A publication Critical patent/RU2016127553A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2669807C2 publication Critical patent/RU2669807C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (576)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2) -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -С1-С10алкил, -C1-С10алкокси, -галоген, -C1-C10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(C1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -C1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
Figure 00000006
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20aлкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)галоген, и где каждый указанный С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -C(O)N(С1-C8 алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)галоген возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
и
Figure 00000011
, где
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-С(O)O-,
-ОС(О)-,
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил, или RB и RC соединены вместе с образованием кольца и вместе представляют собой (СН2)2-3, где Т1 выбран из -С(О)-, -С(O)(СН2)nC(O)-, где n означает целое число от 0 до 50, -C(O)PhC(O)-, где Ph представляет собой 1,3- или 1,4-фенилен,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моно-, би- или трициклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из О, N, S, Р и В, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -NH2, -NHRD и -NO2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены RE, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-,
где каждый RD независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С(O)-С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, возможно замещенных RE,
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000012
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S,
где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -С1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE или -N(R)C(O)ORE, и D дополнительно возможно замещен 1-2 R при условии, что если g означает 0, j означает 0, и Т2 представляет собой -C1-С8алкилен-, то один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы А и Кольцевой системы В, а другой из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, и
-G1-Т2-G2-, где каждый из G1 и G2 независимо представляет собой -S(O)X1- или -S(O)2X1-.
2. Соединение формулы (IIA):
Figure 00000013
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
Р представляет собой:
Figure 00000014
где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -С1-С10алкил, -C1-С10алкокси, -галоген, -C1-С10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -C1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -C1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо выбран из групп -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
Figure 00000019
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из связи, Н и групп -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из Н и групп -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С1-С20алкилN(R)2, -C1-С20алкилен, -C1-С8гетероалкилен, -С6-С14арилен, аралкилен, -C1-С10гетероцикло, -С3-С8карбоцикло и -C1-C20aлкилN(R)- и RF, где указанный RA возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, и где один Y является двухвалентным и связан с L,
RF представляет собой -N(R6)QN(R5)C(O)- и связан с L по карбонилу, расположенному рядом с N(R5), где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил и -С3-С8карбоциклил, или R5 или R6 соединены с замещенным атомом углерода на Q с образованием -С1-С10гетероциклического или -С6-С14гетероарильного кольца, или R5 и R6 соединены вместе с образованием -С1-С10гетероциклической или -С6-С14гетероарильной кольцевой системы, и где Q представляет собой -С1-С8алкилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -С6-С14арилен-, -аралкилен-, -С1-С10гетероцикло- или -С3-С8карбоцикло-, где каждый из Q, R5 и R6 независимо возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-C10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
и
Figure 00000024
, где
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -МНС(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-С(O)O-,
-ОС(О)-,
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил, или RB и RC соединены вместе с образованием кольца и вместе представляют собой (СН2)2-3, где Т1 выбран из -С(О)-, -С(O)(СН2)nC(O)-, где n означает целое число от 0 до 50, -C(O)PhC(O)-, где Ph представляет собой 1,3- или 1,4-фенилен,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моно-, би- или трициклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из О, N, S, Р и В, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -NH2, -NHRD и -NO2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены RE, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-,
где каждый RD независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С(O)-С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, возможно замещенных RE,
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000025
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE или -N(R)C(O)ORE, и D дополнительно возможно замещен 1-2 R, и
-G1-Т2-G2-, где каждый из G1 и G2 независимо представляет собой -S(O)X1- или -S(O)2X1-;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3, где LA выбран из группы, состоящей из групп -галоген, -N(R)2, -CON(R)2, -S-арил, возможно замещенный -NO2 или -CON(R)2, -S-гетероарил, возможно замещенный -NO2, алкил-SO2-гетероарил, арил-SO2-гетероарил-,
Figure 00000026
и
Figure 00000027
,
LB представляет собой LB1-LB2-LB3, где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -C1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -C(O)C1-C6алкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(О)-, -C1-C6aлкил-S-S-C1-C6aлкилNRC(O)CH2-, -C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -С(O)С1-С6алкил-NRC(O)С1-C6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-, -N=CR-фенил-O-C1-C6aлкил-C(O)-, -C(O)-C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(О)-CH(NR-C(O)C1-C6aлкил)-C1-C6aлкил- и (-CH2-CH2-O-)1-20,
где LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА- (РАВА = пара-аминобензойная кислота и производные от нее группировки), -РАВС- (РАВС = пара-аминобензилкарбонил и производные от него группировки) или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из групп -C1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-С6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-С6-алкиленфениленNR-, -NRC1-С6алкиленфениленSO2NR-, -ОС1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилC(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилO-,
Figure 00000028
и
Figure 00000029
,
где
ХА представляет собой CR или N,
XB представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
3. Соединение формулы (IIIA):
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
АВ представляет собой представляет собой антитело;
Р представляет собой:
Figure 00000031
где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -C1-С10алкил, -С1-С10алкокси, -галоген, -C1-С10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2 -C1-С3алкилтио, -NO2 или -С1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо выбран из групп -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
Figure 00000036
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из связи, Н и групп -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из Н и групп -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С1-С20алкилN(R)2, -C1-С20алкилен, -C1-С8гетероалкилен, -С6-С14арилен, аралкилен, -C1-С10гетероцикло, -С3-С8карбоцикло и -C1-C20aлкилN(R)- и RF, где указанный RA возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, и где один Y является двухвалентным и связан с L,
RF представляет собой -N(R6)QN(R5)C(O)- и связан с L по карбонилу, расположенному рядом с N(R5), где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил и -С3-С8карбоциклил, или R5 или R6 соединены с замещенным атомом углерода на Q с образованием -С1-С10гетероциклического или -С6-С14гетероарильного кольца, или R5 и R6 соединены вместе с образованием -C1-С10гетероциклической или -С6-С14гетероарильной кольцевой системы, и где Q представляет собой -С1-С8алкилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -С6-С14арилен-, -аралкилен-, -C1-С10гетероцикло- или -С3-С8карбоцикло-, где каждый из Q, R5 и R6 независимо возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
и
Figure 00000041
, где
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-,
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-С(O)O-,
-ОС(О)-,
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил, или RB и RC соединены вместе с образованием кольца и вместе представляют собой (СН2)2-3, где Т1 выбран из -С(О)-, -С(O)(СН2)nC(O)-, где n означает целое число от 0 до 50, -C(O)PhC(O)-, где Ph представляет собой 1,3- или 1,4-фенилен,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моно-, би- или трициклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из О, N, S, Р и В, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -NH2, -NHRD и -NO2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены RE, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-,
где каждый RD независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С(O)-С1-С8алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -C(O)N(C1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, возможно замещенных RE,
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000042
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE. или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE или -N(R)C(O)ORE, и D дополнительно возможно замещен 1-2 R, и
-G1-Т2-G2-, где каждый из G1 и G2 независимо представляет собой -S(O)X1- или -S(O)2X1-;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3;
LA выбран из связи с АВ, группы -N(R)-(связь с АВ), алкил-SO2-гетероарил, арил-SO2-гетероарил-,
Figure 00000043
и
Figure 00000044
,
LB представляет собой LB1-LB2-LB3,
где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С(O)С1-С6алкилNRС(O)-, -C(O)C1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -С1-С6алкил-S-S-С1-С6алкилNRС(O)СН2-, -C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -С(O)С1-С6алкил-NRC(O)C1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-, -N=CR-фенил-O-C1-C6алкил-С(О)-, -C(O)-C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -C1-С6алкил-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6aлкил)-C1-C6aлкил- и (-CH2-CH2-O-)1-20,
LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-C6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-aлкилeнфeнилeнNR-, -NRC1-C6aлкилeнфeнилeнSO2NR-, -OC1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилC(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6алкилS-SC1-C6алкилO-,
Figure 00000045
и
Figure 00000046
,
где
ХА представляет собой CR или N,
ХВ представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
4. Соединение формулы (IIB):
Figure 00000047
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -C1-С10алкил, -C1-С10алкокси, -галоген, -С1-С10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -С1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо выбран из групп -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
Figure 00000052
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -С1-С20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
и
Figure 00000057
, где
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -C1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000058
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -С1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С-14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -С1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло замещены одним членом группы, выбранным из N(RE)C(O)-, где карбонил связан с L, и -С(О)-, где карбонил связан с L, и дополнительно возможно замещены 1-2 R;
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3;
LA выбран из групп -галоген, -N(R)2, -CON(R)2, -S-арил, возможно замещенный -NO2 или -CON(R)2, -S-гетероарил, возможно замещенный -NO2, алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-,
Figure 00000059
и
Figure 00000060
;
LB представляет собой LB1-LB2-LB3,
где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-С6алкил-, -C(O)NRC1-C6aлкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С(O)С1-С6алкилNRС(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -С1-С6алкил-S-S-С1-С6алкилNRС(O)СН2-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6NRC(O)СН2-, -С(O)С1-С6алкил-NRC(O)С1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-С(O)-, -C(O)-C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-NRC(O)С1-С6алкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(O)-СН(NR-С(O)С1-С6алкил)-С1-С6алкил- и (-СН2-CH2-O-)1-20,
LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из -С1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-С6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-aлкилeнфeнилeнNR-, -NRC1-C6aлкилeнфeнилeнSO2NR-, -ОС1-С6алкилS-SC1-С6алкилС(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилO-,
Figure 00000061
и
Figure 00000062
,
где
ХА представляет собой CR или N,
ХВ представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
5. Соединение формулы (IIIB):
Figure 00000063
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:
АВ представляет собой антитело;
каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D:
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил, -С2-С6алкенил, -С2-С6алкинил, -галоген, гидроксил, алкокси, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец, и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из групп -C1-С10алкил, -С1-С10алкокси, -галоген, -C1-C10алкилтио, -трифторметил, -NH2, -NH(С1-С8алкил), -N(C1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -С1-С3алкилтио, -NO2 или -С1-С10гетероциклил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R;
каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -фенил, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 или -C(O)N(R)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или
Figure 00000068
для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20aлкилN(R)2, где указанные -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, и где указанные С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2, -С(O)ОН, -C(O)NHNH2 и -С(O)-галоген, каждый, возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи, карбонильной или карбонилацильной группы, связанной с F1 или F2 по ацильной группировке, где карбонилацильная группа выбрана из группы, состоящей из:
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
и
Figure 00000073
, где
U1 выбран из Н и групп -СН3, -ОН, -ОСН3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)фенил или -галоген,
U2 представляет собой Н, -ОН или -ОСН3,
U3 представляет собой Н, -СН3 или -С2Н5,
U4 представляет собой Н или CH3S-,
каждый из U5 и U6 независимо выбран из Н и групп -галоген, -С1-С4алкил, -С1-С3алкокси, -С1-С6диалкиламино, -NO2, -NHC(O)С1-С10алкил, -ОН, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 или -NHC(O)фенил,
Q1 представляет собой -О-, -S- или -NH-, и
каждый из Q2 и Q3 независимо представляет собой -СН- или -N-;
Т выбран из:
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000074
где каждый X1 независимо представляет собой связь, -NRE-, -О- или -S-, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O или =S, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой RE, или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, или каждый из R1, R2, R3 и R4 связан с разными атомами углерода на D, где каждый из g и j независимо означает целое число от 0 до 50, и m означает целое число от 1 до 50, и где D выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С8гетероалкилен-, -аралкилен, -С1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло замещены одним членом группы, выбранным из -N(RE)C(O)-, где карбонил связан с L, и -С(О)-, где карбонил связан с L, и дополнительно возможно замещены 1-2 R, и
где каждый RE независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил, -С1-С8гетероалкил, -арил, -аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -С(O)ОС1-С8алкил, -С(O)N(С1-С8алкил)2 и -С(O)-галоген, и где каждый RE возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
L представляет собой LA-LB-(LC)1-3;
LA выбран из связи с АВ, групп -N(R)-(связь с АВ), алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-,
Figure 00000075
и
Figure 00000076
;
LB представляет собой LB1-LB2-LB3,
где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С(O)С1-C6aлкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -C1-C6aлкил-S-S-C1-C6aлкилNRC(O)CH2-, -C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6алкил-NRC(O)C1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-C1-C6aлкил-, -N=CR-фенил-O-С1-С6алкил-С(O)-, -C(O)-C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-C(O)C1-C6aлкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-С6алкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(O)-СН(NR-С(O)С1-С6алкил)-С1-С6алкил- и (-СН2-CH2-O-)1-20,
LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20,
LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует;
LC отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С6алкилен-, -NRC3-С8-гетероциклилNR-, -NRC3-С8-карбоциклилNR-, -NRC1-С6алкилNR-, -NRC1-С6алкилен-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-aлкилeнфeнилeнNR-, -NRC1-С6алкиленфениленSО2NR-, -ОС1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилC(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6aлкилS-SC1-C6aлкилO-,
Figure 00000077
и
Figure 00000078
,
где
ХА представляет собой CR или N,
XB представляет собой СН, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3SO2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) или N,
каждый XC представляет собой R,
каждый XD представляет собой -(CH2)1-5- или отсутствует;
XE представляет собой О, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 или NR, и
каждый XF представляет собой (C(R)2)1-3-NR или C(R)2-(C(R)2)1-3-O.
6. Соединение по п. 1, где:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил и -NH2;
каждый V1 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -C(O)OR или -C(O)NR2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой галоген для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -С1-C20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20aлкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи и карбонила; и
Т выбран из:
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моноциклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -C1-С8алкил, -NH2 и -NH2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены группой -С1-С8алкил, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-, и
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000079
где каждый X1 представляет собой связь, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -C1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -NH2, -N(R)C(O)H или -N(R)C(O)OH.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец.
8. Соединение по любому из пп. 2-3, где:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил и -NH2;
каждый V1 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -C(O)OR или -C(O)NR2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой галоген для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из связи, Н и групп -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -P(O)(ORA)2 для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из Н и групп -C1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -С1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил, -C1-C20алкилN(R)2, -С1-С20алкилен, -C1-С8гетероалкилен, -С6-С14арилен, аралкилен, -C1-С10гетероцикло, -С3-С8карбоцикло и -C1-C20алкилN(R)- и RF, где указанный RA возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, и где один Y является двухвалентным и связан с L,
RF представляет собой -N(R6)QN(R5)C(O)- и связан с L по карбонилу, расположенному рядом с N(R5), где каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С8алкил и -С1-С8гетероалкил, или R5 или R6 соединены с замещенным атомом углерода на Q с образованием -C1-С10гетероциклического или -С6-С14гетероарильного кольца, или R5 и R6 соединены вместе с образованием -C1-С10гетероциклической или -С6-С14гетероарильной кольцевой системы, и где Q представляет собой -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен- или -С3-С8карбоцикло-, где каждый из Q, R5 и R6 независимо возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи и карбонила; и
Т выбран из:
-NRB-Т1-NRC-, где каждый из RB и RC независимо представляет собой Н или -С1-С8алкил,
-C(O)hetC(O)-, где het представляет собой моноциклический гетероарил из 5-12 членов, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где het возможно замещен 1-8 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из групп -С1-С8алкил, -NH2 и -NH2, и указанные возможные заместители на het возможно замещены группой -С1-С8алкил, где по меньшей мере один из F1 и F2 выбран из группы, состоящей из Кольцевой системы С и Кольцевой системы D, когда Т представляет собой -C(O)hetC(O)-, и
-С(А1)Х1-Т2-X1C(В)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000080
где каждый X1 представляет собой связь, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н. или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -С1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -C1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -NH2, -N(R)C(O)H или -N(R)C(O)OH.
9. Соединение по любому из пп. 4-5, где:
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил и -NH2;
каждый V1 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1;
каждый V2 независимо представляет собой О или N(R) для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2;
каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н, -С1-С5алкил, -C(O)OR или -C(O)NR2 для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2;
каждый X независимо представляет собой галоген для каждой кольцевой системы, в которой имеется X;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, гликозил, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -C1-С20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -C1-С8гетероалкил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из прямой связи и карбонила; и
Т представляет собой -С(А1)Х1-Т2-Х1С(В1)-, где Т2 представляет собой:
Figure 00000081
где каждый X1 представляет собой связь, где каждый из А1 и В1 независимо представляет собой =O, где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой Н. или R1 и R2 образуют кольцевую систему, или R3 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R2 и R3 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, или R1 и R3 образуют кольцевую систему, или R2 и R4 образуют кольцевую систему, или обе пары R1 и R3 и R2 и R4, каждая независимо, образуют кольцевые системы, где указанные кольцевые системы независимо выбраны из кольцевых систем -С1-С10гетероциклил или -С3-С8карбоциклил, и где D представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из групп -S-, -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло, где указанные -С1-С8алкилен-, -С6-С14арилен-, -С6-С14гетероарилен-, -C1-С10гетероцикло и -С3-С8карбоцикло возможно замещены -NH2, -N(R)C(O)H или -N(R)C(O)OH.
10. Соединение по любому из пп. 2-4, где:
LA выбран из группы, состоящей из групп -галоген, -N(R)2, -CON(R)2, -S-арил, возможно замещенный -NO2 или -CON(R)2, -S-гетероарил, возможно замещенный -NO2, алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-, и
Figure 00000082
LB представляет собой LB1-LB2-LB3, где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -C(O)NRC1-C6aлкил-, -C1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -C(O)C1-C6aлкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -C1-C6aлкил-S-S-C1-C6aлкилNRC(O)CH2-C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6aлкил-NRC(O)C1-6aлкил-, -С(О)-C1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6aлкил-фенил(NR-C(O)C1-C6aлкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -С1-С6алкил-, -S-, -С(О)-СН(NR-С(O)С1-С6алкил)-С1-С6алкил- и (-СН2-СН2-О-)1-20, где LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p, где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20, и LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует; и
LC отсутствует.
11. Соединение по любому из пп. 3-5, где:
LA выбран из связи с АВ, группы -NR-(связь с АВ), алкил-SO2-гетероарил, арилSО2-гетероарил-,
Figure 00000083
и
Figure 00000084
;
LB представляет собой LB1-LB2-LB3, где LB1 отсутствует или представляет собой один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из групп -С(О)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -С(O)С1-С6алкил-, -С(O)NRC1-С6алкил-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -C(O)C1-C6aлкилNRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-, -С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6-С(O)-, -С1-С6алкил-S-S-С1-С6алкилNRС(O)СН2) -С1-C6алкил(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -С(О)С1-С6алкил-NRC(О)С1-6алкил-, -С(О)-С1-С6алкил(ОСН2СН2)1-6NRC(O)-, -С(O)С1-С6алкил-фенил(NR-С(O)С1-С6алкил)1-4-, -C(O)C1-C6aлкил(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6aлкил-, -C1-С6алкил-, -S-, -С(О)-CH(NR-C(O)C1-C6aлкил)-C1-C6aлкил- и (-СН2-СН2-О-)1-20, где LB2 представляет собой АА0-12, где АА представляет собой природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или -(CR15)o-S-S-(CR15)p где каждый из о и р независимо означает целое число от 1 до 20, и LB3 представляет собой -РАВА-, -РАВС- или отсутствует; и
LC отсутствует.
12. Соединение по п. 2 или 3, где RF выбран из:
Figure 00000085
и
Figure 00000086
,
где q означает 1-10, и каждый b независимо представляет собой CRD, N, NRD, О или S.
13. Соединение по п. 1, где каждый V1 представляет собой О для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1; и каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, -PO(ORA)2 или гликозил, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н и групп -С1-С20алкил и -C1-С20алкилN(R)2, и где указанные -С1-С20алкил и -С1-С20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R.
14. Соединение по любому из пп. 1-5, где один или более W представляют собой С1-С3алкил.
15. Соединение по любому из пп. 1-5, где один или более X представляют собой хлор.
16. Соединение по любому из пп. 1-5, где один Y представляет собой Н или -С(O)С1-С10алкил.
17. Соединение по любому из пп. 1-5, где один или более Z представляют собой Н.
18. Соединение по любому из пп. 1-3, где Т выбран из амида или амино-соединительная группа-амино формулы -NH-C(O)-NH- или -NH-C(O)-het-C(O)-NH-.
19. Соединение по п. 18, где указанный амид представляет собой -C(O)NH- или -NHC(O)-.
20. Соединение по п. 18, где het представляет собой гетероарил, выбранный из групп пиррол-2-,5-диил-, фур-2,5-диил-, индол-2,5-диил, бензофуран-2,5-диил и 3,6-дигидробензо[1,2-b:4,3-b]дипиррол-2,7-диил.
21. Соединение по любому из пп. 1-5, где L1 и L2 выбраны из карбонила, 2-карбонилиндол-5-ила, 2-карбонил-6-гидрокси-7-метоксииндол-5-ила, 2-карбонил-1,2,3,6-тетрагидробензо[1,2-b:4,3-b]дипиррол-7-ила, 2-карбонил-4-гидрокси-5-метокси-1,2,3,6-тетрагидробензо[1,2-b:4,3-b']дипиррол-7-ила и 2-карбонил-4-гидрокси-5-метокси-1,2,3,6-тетрагидробензо[1,2-b:4,3-b']дипиррол-7-ила.
22. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
и
Figure 00000131
23. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
и
Figure 00000176
24. Конструкция линкер-полезная нагрузка или конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащая(ий) радикал соединения по п. 22.
25. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
и
Figure 00000221
26. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
и
Figure 00000266
27. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
28. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
29. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
и
Figure 00000296
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF (фактор роста эндотелия сосудов).
30. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
и
Figure 00000310
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF.
31. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF.
32. Соединение, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, выбранное из:
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
где X представляет собой антитело к IL-13, или Y представляет собой антитело к VEGF.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-32 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый эксципиент.
34. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32 или фармацевтической композиции по п. 33.
35. Способ по п. 34, где указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак эндометрия, рак почки, рак легкого, рак пищевода, рак яичника, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак желудка (желудочный), рак яичка, лейкозы и лимфомы.
RU2016127553A 2014-01-27 2015-01-14 Бифункциональные цитотоксические агенты RU2669807C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461932118P 2014-01-27 2014-01-27
US61/932,118 2014-01-27
US201462046685P 2014-09-05 2014-09-05
US62/046,685 2014-09-05
PCT/IB2015/050280 WO2015110935A1 (en) 2014-01-27 2015-01-14 Bifunctional cytotoxic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016127553A3 RU2016127553A3 (ru) 2018-03-01
RU2016127553A true RU2016127553A (ru) 2018-03-01
RU2669807C2 RU2669807C2 (ru) 2018-10-16

Family

ID=52629620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016127553A RU2669807C2 (ru) 2014-01-27 2015-01-14 Бифункциональные цитотоксические агенты

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10086085B2 (ru)
EP (2) EP3521292A1 (ru)
JP (2) JP6236540B2 (ru)
KR (1) KR101871088B1 (ru)
CN (1) CN106459055B (ru)
AU (1) AU2015208814B2 (ru)
BR (1) BR112016016490B1 (ru)
CA (1) CA2937731C (ru)
DK (1) DK3099692T5 (ru)
ES (1) ES2722103T3 (ru)
HU (1) HUE043427T2 (ru)
IL (1) IL246739B (ru)
MX (1) MX371147B (ru)
MY (1) MY180257A (ru)
NZ (1) NZ722020A (ru)
PE (1) PE20161031A1 (ru)
PH (1) PH12016501411B1 (ru)
PL (1) PL3099692T3 (ru)
PT (1) PT3099692T (ru)
RU (1) RU2669807C2 (ru)
SA (1) SA516371557B1 (ru)
SG (1) SG11201605437YA (ru)
SI (1) SI3099692T1 (ru)
TW (1) TWI654998B (ru)
WO (1) WO2015110935A1 (ru)
ZA (1) ZA201604824B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101839163B1 (ko) 2010-06-08 2018-03-15 제넨테크, 인크. 시스테인 조작된 항체 및 접합체
ES2721882T3 (es) 2011-12-23 2019-08-06 Pfizer Regiones constantes de anticuerpo modificadas por ingeniería genética para conjugación específica de sitio y procedimientos y usos de las mismas
RU2669807C2 (ru) * 2014-01-27 2018-10-16 Пфайзер Инк. Бифункциональные цитотоксические агенты
EP3160513B1 (en) * 2014-06-30 2020-02-12 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
EP3185908B1 (en) 2014-08-28 2020-04-15 Pfizer Inc Stability-modulating linkers for use with antibody drug conjugates
CN107108724A (zh) 2014-09-12 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 半胱氨酸改造抗体和缀合物
US11566082B2 (en) 2014-11-17 2023-01-31 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
MX2017012102A (es) 2015-03-20 2018-01-12 Pfizer Agentes citotoxicos bifuncionales que contienen el farmacoforo de cti.
HUE053956T2 (hu) 2015-08-12 2021-08-30 Pfizer Sapkázott és nem sapkázott ellenanyag-ciszteinek és alkalmazásuk ellenanyagdrog konjugálásban
MA43354A (fr) * 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
DE102016105449A1 (de) * 2015-10-29 2017-05-04 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs
TWI778491B (zh) 2015-11-30 2022-09-21 美商輝瑞股份有限公司 位點專一性ｈｅｒ２抗體藥物共軛體
ES2916099T3 (es) * 2016-03-14 2022-06-28 Spirochem Ag Método de preparación de biciclo[1.1.1]pentanos sustituidos
WO2017194592A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Method of storing a separation matrix
CN109311948B (zh) 2016-05-11 2022-09-16 思拓凡生物工艺研发有限公司 清洁和/或消毒分离基质的方法
US10703774B2 (en) 2016-09-30 2020-07-07 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
US10889615B2 (en) 2016-05-11 2021-01-12 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
US10730908B2 (en) 2016-05-11 2020-08-04 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
ES2874974T3 (es) 2016-05-11 2021-11-05 Cytiva Bioprocess R & D Ab Matriz de separación
US10654887B2 (en) 2016-05-11 2020-05-19 Ge Healthcare Bio-Process R&D Ab Separation matrix
JP2018058822A (ja) 2016-08-03 2018-04-12 ファイザー・インク ヘテロアリールスルホンをベースとするコンジュゲーションハンドル、これらの調製のための方法、および抗体薬物コンジュゲートの合成におけるこれらの使用
WO2018069375A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Non-linear self-immolative linkers and conjugates thereof
WO2018073680A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Pfizer Inc. Anti-edb antibodies and antibody-drug conjugates
EP3595668B1 (en) * 2017-03-15 2021-07-21 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
US11364303B2 (en) 2017-09-29 2022-06-21 Pfizer Inc. Cysteine engineered antibody drug conjugates
CA3079788C (en) * 2017-10-27 2023-09-05 Pfizer Inc. Antibodies and antibody-drug conjugates specific for cd123 and uses thereof
EP3720437A4 (en) * 2017-12-06 2021-11-03 Yale University PRODRUGS ACTIVATED BY REDUCTION IN CYTOSOL
CN112986575B (zh) * 2020-12-29 2023-03-17 上海药明康德新药开发有限公司 一种串联式验证dna编码苗头化合物修饰抗体的方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
MX9203460A (es) * 1988-09-12 1992-09-01 Upjohn Co Nuevos analogos cc-1065 que tienen dos subunidades cpi.
KR0137959B1 (ko) * 1988-09-12 1998-05-15 로버트 에이. 아미테이지 2개의 cpi 소단위를 갖는 신규한 cc-1065 유사화합물
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69133476T2 (de) 1990-08-29 2006-01-05 GenPharm International, Inc., Palo Alto Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper
ATE207080T1 (de) 1991-11-25 2001-11-15 Enzon Inc Multivalente antigen-bindende proteine
WO1997034631A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CA2564076C (en) 2004-05-19 2014-02-18 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
CN101010106A (zh) * 2004-06-30 2007-08-01 诺瓦提斯公司 抗体和Duocarmycin衍生物的缀合物作为抗肿瘤剂
JP5167473B2 (ja) 2005-03-03 2013-03-21 コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド 抗血管新生化合物
JP5290756B2 (ja) 2005-09-26 2013-09-18 メダレックス インコーポレイテッド 抗体−薬剤コンジュゲート及びその使用
US20090118349A1 (en) * 2007-08-16 2009-05-07 Onco-Pharmakon Incorporated Bis-alkylating agents and their use in cancer therapy
CN102317283A (zh) 2008-11-03 2012-01-11 辛塔佳股份有限公司 新型cc-1065类似物及其缀合物
DE102009051799B4 (de) 2009-11-03 2021-07-01 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs und Drugs
JP6105477B2 (ja) 2010-11-05 2017-03-29 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 操作されたポリペプチドコンジュゲートおよびトランスグルタミナーゼを用いてそれを作製する方法
US8852599B2 (en) * 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
CN103987718A (zh) 2011-09-20 2014-08-13 斯皮罗根有限公司 作为非对称二聚体pbd化合物用于内含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓
RU2014116406A (ru) 2011-11-11 2015-12-20 Ринат Ньюросайенс Корп. Антитела, специфичные к trop-2, и их применения
CN105121421B (zh) 2012-11-05 2020-10-02 辉瑞公司 司普力西欧他汀类似物
WO2014144878A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Scripps Research Institute Novel thiol & amino modifying reagents for protein chemistry and methods of use thereof
KR20160042080A (ko) * 2013-08-12 2016-04-18 제넨테크, 인크. 1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌 이량체 항체-약물 접합체 화합물, 및 사용 및 치료 방법
RU2669807C2 (ru) * 2014-01-27 2018-10-16 Пфайзер Инк. Бифункциональные цитотоксические агенты

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016127553A3 (ru) 2018-03-01
CN106459055B (zh) 2019-11-01
EP3099692B1 (en) 2019-03-13
ZA201604824B (en) 2020-01-29
EP3521292A1 (en) 2019-08-07
HUE043427T2 (hu) 2019-08-28
JP6236540B2 (ja) 2017-11-22
DK3099692T3 (en) 2019-04-23
BR112016016490B1 (pt) 2022-11-29
CA2937731C (en) 2019-09-24
PH12016501411A1 (en) 2016-08-31
EP3099692A1 (en) 2016-12-07
JP2017503847A (ja) 2017-02-02
EP3099692B9 (en) 2019-11-13
CN106459055A (zh) 2017-02-22
WO2015110935A1 (en) 2015-07-30
ES2722103T3 (es) 2019-08-07
RU2669807C2 (ru) 2018-10-16
ES2722103T9 (es) 2020-02-11
BR112016016490A2 (ru) 2017-08-08
US20180339060A1 (en) 2018-11-29
MY180257A (en) 2020-11-26
US20150209445A1 (en) 2015-07-30
PH12016501411B1 (en) 2016-08-31
AU2015208814A1 (en) 2016-07-21
TWI654998B (zh) 2019-04-01
SA516371557B1 (ar) 2019-10-07
PE20161031A1 (es) 2016-10-26
PL3099692T3 (pl) 2019-08-30
AU2015208814B2 (en) 2018-11-01
MX371147B (es) 2020-01-20
PT3099692T (pt) 2019-05-24
TW201538169A (zh) 2015-10-16
IL246739A0 (en) 2016-08-31
DK3099692T5 (da) 2020-03-16
SI3099692T1 (sl) 2019-06-28
US10391182B2 (en) 2019-08-27
CA2937731A1 (en) 2015-07-30
JP2018076307A (ja) 2018-05-17
NZ722020A (en) 2018-05-25
US10086085B2 (en) 2018-10-02
IL246739B (en) 2019-05-30
MX2016009717A (es) 2016-09-22
KR20160111517A (ko) 2016-09-26
SG11201605437YA (en) 2016-08-30
KR101871088B1 (ko) 2018-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016127553A (ru) Бифункциональные цитотоксические агенты
TWI760344B (zh) 吡咯並苯並二氮呯類和彼等之共軛物類
KR101986404B1 (ko) 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
ES2741207T3 (es) Compuestos citotóxicos y antimitóticos, y métodos de uso de los mismos
KR101995620B1 (ko) 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
RU2019133646A (ru) Изохинолины в качестве ингибиторов hpk1
ES2687246T3 (es) Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
KR101995619B1 (ko) 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
KR101995621B1 (ko) 피롤로벤조디아제핀-항-cd22 항체 컨주게이트
UA120696C2 (uk) Спосіб одержання кон'югатів
KR101671360B1 (ko) 표적화된 피롤로벤조디아제핀 접합체
AU2005233382B2 (en) (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents
KR20210144845A (ko) 화합물 및 이의 접합체
CA2789879A1 (en) Dimeric smac mimetics
AU2013340449A1 (en) Spliceostatin analogs
KR20150083856A (ko) 피롤로벤조디아제핀-항-her2 항체 컨주게이트
NZ710745A (en) Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AR064608A1 (es) Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen. proceso para su preparacion y uso de los mismos como agentes anticancer.
AR082391A1 (es) Inhibidores biciclicos de acetil-coa y usos de los mismos
RU2005115842A (ru) Производные метиленмочевины
NZ715646A (en) Antibody drug conjugates
JP2018058822A5 (ru)
KR20220106801A (ko) 세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법
JP2007515419A5 (ru)
AR046170A1 (es) Derivados de pirimidin-2-amina y su uso como antagonistas del receptor de adenosina a 2b