CN102317283A - 新型cc-1065类似物及其缀合物 - Google Patents

新型cc-1065类似物及其缀合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102317283A
CN102317283A CN2009801537336A CN200980153733A CN102317283A CN 102317283 A CN102317283 A CN 102317283A CN 2009801537336 A CN2009801537336 A CN 2009801537336A CN 200980153733 A CN200980153733 A CN 200980153733A CN 102317283 A CN102317283 A CN 102317283A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
independently selected
group
optional substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801537336A
Other languages
English (en)
Inventor
P·H·比斯克
R·G·E·库曼斯
R·C·埃尔格斯马
W·M·P·B·门格
J·A·F·乔斯滕
H·J·斯皮杰克
F·M·H·德格鲁特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Byondis BV
Original Assignee
Syntarga BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntarga BV filed Critical Syntarga BV
Priority to CN201611028228.7A priority Critical patent/CN106967062A/zh
Publication of CN102317283A publication Critical patent/CN102317283A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及DNA烷基化试剂CC-1065的新型类似物及其缀合物。此外，本发明还涉及用于制备所述试剂和缀合物的中间体。所述缀合物被设计用于在一个或多个活化步骤之后和/或由所述缀合物控制以一定的速率和时间间隔释放其(多重)有效负载，以便选择性地送递和/或可控地释放一种或多种所述DNA烷基化试剂。所述试剂、缀合物和中间体可用于治疗以不希望的(细胞)增殖为特征的疾病。例如，本发明的试剂和缀合物可用于***。

Description

新型CC-1065类似物及其缀合物
技术领域
本发明涉及DNA烷基化试剂CC-1065的新型类似物及其缀合物。此外，本发明还涉及用于制备所述试剂和缀合物的中间体。所述缀合物被设计用于在一个或多个活化步骤之后和/或以一定的速度和在一定的时间范围内——由所述缀合物控制——释放其(多重)有效负载，以便选择性地送递和/或可控地释放一种或多种所述DNA烷基化试剂。所述试剂、缀合物和中间体可用于治疗以不希望的(细胞)增殖为特征的疾病。例如，本发明的试剂和缀合物可用于***。
背景技术
首先从链霉菌(Streptomyces)种的培养基中分离出来的度卡霉素(duocarmycin)是抗肿瘤抗生素家族中的成员，该家族还包括CC-1065。这些极强效试剂据称能够在小沟腺嘌呤的N3处序列选择性地烷基化DNA以引发一连串的以凋亡细胞死亡机理终止的事件，从而产生生物活性1。
尽管CC-1065显示出极强的细胞毒性，但是其具有严重的迟发型肝毒性，因而不能在临床中使用。这一观测结果引起了对CC-1065合成类似物的开发(关于CC-1065衍生物，参见例如Aristoff等，J.Org.Chem.1992，57，6234；Boger等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2207；Boger等，Chem.Rev.1997，97，787；Milbank等，J.Med.Chem.1999，42，649；Atwell等，J.Med.Chem.1999，42，3400；Wang等，J.Med.Chem.2000，43，1541；Boger等，Bioorg.Med.Chem.Lett 2001，11，2021；Parrish等，Bioorg.Med.Chem.2003，11，3815；Daniell等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，75，177；Tichenor等，J.Am.Chem.Soc.2006，128，15683；Purnell等，Bioorg.Med.Chem.2006，16，5677；Bando和Sugiyama，Ace.Chem.Res.2006，39，935；Tichenor等，Nat.Prod.Rep.2008，25，220；MacMillan等，J.Am.Chem.Soc.2009，131，1187；Tietze等，Anti-Cancer Agents Med.Chem.2009，9，304；Gauss等，Tetrahedron 2009，65，6591；EP 0154445；WO 88/04659；WO 90/02746；WO 97/12862；WO 97/32850；WO 97/45411；WO 98/52925；WO 99/19298；WO 01/83482；WO 02/067937；WO02/067930；WO 02/068412；WO 03/022806；WO 2004/101767；WO2006/043839；和WO 2007/051081)，这些类似物通常表现出具有类似的细胞毒性，但是肝毒性减小。然而，这些衍生物仍然缺乏对肿瘤细胞的足够的选择性，因为这些试剂——和一般的细胞毒性试剂——的选择性在某种程度上是基于肿瘤细胞和正常细胞增殖速率的差异，因此其也会影响具有较高增殖速率的健康细胞。这通常导致严重的副作用。由于副作用——例如胃肠道和骨髓毒性——对剂量的限制，无法达到完全根除肿瘤的药物浓度。此外，长期治疗之后，肿瘤可对抗癌试剂产生抗性。因此，在现代药物开发中，将细胞毒性药物靶向于肿瘤部位可被认为是主要目标之一。
一种可获得对肿瘤细胞或肿瘤组织增加的选择性的有前景的方法是利用存在的可充当靶点的与肿瘤相关的抗原、受体和其它接受部分。这类靶点可上调或以某种程度特异性地存在于肿瘤组织或相对于其它组织而言紧密相关的组织(例如新生血管组织)中，以实现有效的靶向作用。已识别并验证了许多靶点，并且已开发出识别和验证靶点的一些方法3。通过将所述肿瘤相关抗原、受体或其他接受部分的配体(例如抗体或抗体片段)偶联至治疗试剂上，可使该试剂选择性地靶向肿瘤组织。
另一种可获得对肿瘤细胞或肿瘤组织的选择性的有前景的方法是利用存在的肿瘤相关酶。主要位于肿瘤部位的酶可将在药理学上无活性的前药(其由直接地或间接地连接至毒性药物的酶底物组成)在肿瘤附近或肿瘤内转化为相应药物。通过这一构思，高浓度的毒性抗癌试剂可选择性地在肿瘤部位产生。如果剂量足够高，则可以杀死所有肿瘤细胞，这可减少抗药性肿瘤细胞的形成。
也可通过以下方法将酶运输至靶细胞或靶组织附近或其中，例如抗体导向酶前药疗法(ADEPT)4、聚合物导向酶前药疗法(PDEPT)或大分子导向酶前药疗法(MDEPT)5、病毒导向酶前药疗法(VDEPT)6或者基因导向酶前药疗法(GDEPT)7。例如，通过采用ADEPT，借助预先靶向这些细胞表面的抗体-酶缀合物，非毒性前药可在靶细胞的表面选择性地转化成细胞毒性化合物。
又一种可获得对肿瘤细胞或肿瘤组织的选择性的有前景的方法是利用增强的渗透和保留(EPR)作用。由于含有不连续内皮的血管源性肿瘤脉管***的紊乱病理学，通过该EPR作用，大分子会被动地累积在实体瘤中，从而导致大分子的渗透性过高，缺乏有效的肿瘤淋巴引流8。通过使治疗试剂直接地或间接地与大分子偶联，所述试剂可选择性地靶向于肿瘤组织。
除了有效的靶向作用，在肿瘤治疗中成功施用细胞毒性试剂的靶向缀合物的其它重要标准是：所述一种或者多种试剂在肿瘤部位上从缀合物中有效地释放；并且所述缀合物是非细胞毒性的或仅有微弱的细胞毒性，而所述细胞毒性试剂本身显示出极强的细胞毒性。理想地，这可使得仅在肿瘤部位形成细胞毒性分子，从而使未靶向细胞毒性试剂的治疗指数极大增加。成功的靶向缀合物的另一个重要的标准是，缀合物必须具有合适的药理学性质，例如在循环中的足够稳定性、低的聚集倾向和良好的水溶性。药物和/或连接体的合适的水溶性和亲水性可有助于改进药理学性质。
已记载了CC-1065的一些缀合物和衍生物(关于CC-1065衍生物的缀合物，见于，例如Suzawa等，Bioorg.Med.Chem.2000，8，2175；Jeffrey等，J.Med.Chem.2005，48，1344；Wang等，Bioorg.Med.Chem.2006，14，7854；Tietze等，Chem.Eur./.2007，13，4396；Tietze等，Chem.Eur.J.2008，14，2811；Tietze等，ChemMedChem 2008，3，1946；Li等，Tetrahedron Lett.2009，56>>，2932；WO 91/16324；WO 94/04535；WO 95/31971；US5,475,092；US 5,585,499；US 5,646,298；WO 97/07097；WO 97/44000；US 5,739,350；WO 98/11101；WO 98/25898；US 5,843,937；US 5,846,545；WO 02/059122；WO 02/30894；WO 03/086318；WO 2005/103040；WO2005/112919；WO 2006/002895；WO 2006/110476；WO 2007/038658；WO 2007/059404；WO 2008/083312；WO 2008/103693；WO 2009/026274；和WO 2009/064908)。在这些缀合物中，上述一种或多种有利的性质可能不是最理想的。
因此，仍然明确地需要这样一种具有CC-1065衍生物的缀合物，其具有高细胞毒性商数(即，IC50，缀合物/IC50，母体药物)，包含具有强效细胞毒性和有利的药理学性质的CC-1065衍生物，并能有效地释放CC-1065衍生物。
发明内容
本发明使用式(I)或(II)的化合物
Figure BPA00001392863400041
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物实现了上述需要，其中
DB为DNA结合部分并且选自：
Figure BPA00001392863400042
R1为离去基团；
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R12和R19独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、NHRa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)C(O)ORb和N(Ra)C(O)N(Rb)Rc，其中
Ra、Rb和Rc独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，
或R3+R3’和/或R4+R4’独立地选自＝O、＝S、＝NOR18、＝C(R18)R18’和＝NR18，R18和R18’独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R12中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X2选自O、C(R14)(R14’)和NR14’，其中R14和R14’具有与R7的定义相同的含义并且是独立选择的，或者R14’和R7’不存在从而在指定带有R7’和R14’的原子之间形成双键；
R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re、S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf、N(Re)C(O)N(Rf)Rg和水溶性基团，
其中
Re、Rf和Rg独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Re、Rf和/或Rg中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，Re、Rf和Rg中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或R5+R5’和/或R6+R6’和/或R7+R7’独立地选自＝O、＝S、＝NORe3、＝C(Re3)Re4和＝NRe3，Re3和Re4独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，或者R5’+R6’和/或R6’+R7’和/或R7’+R14’不存在从而分别在指定带有R5’和R6’、和/或R6’和R7’、和/或R7’和R14’的原子之间形成双键，R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14和R14’中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X1选自O、S和NR13，其中R13选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X3选自O、S、C(R15)R15’、-C(R15)(R15’)-C(R15”)(R15”’)-、-N(R15)-N(R15’)-、-C(R15)(R15’)-N(R15”)-、-N(R15”)-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-O-、-O-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-S-、-S-C(R15)(R15’)-、-C(R15)＝C(R15’)-、＝C(R15)-C(R15’)＝、-N＝C(R15’)-、＝N-C(R15’)＝、-C(R15)＝N-、＝C(R15)-N＝、-N＝N-、＝N-N＝、CR15、N和NR15，或者在DB1和DB2中-X3-表示-X3a和X3b-，其中X3a与X34相连，X34与X4之间存在双键，并且X3b与X11相连，其中X3a独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X4选自O、S、C(R16)R16’、NR16、N和CR16；
X5选自O、S、C(R17)R17’、NOR17和NR17，其中R17和R17’独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X6选自CR11、CR11(R11’)、N、NR11、O和S；
X7选自CR8、CR8(R8’)、N、NR8、O和S；
X8选自CR9、CR9(R9’)、N、NR9、O和S；
X9选自CR10、CR10(R10’)、N、NR10、O和S；
X10选自CR20、CR20(R20’)、N、NR20、O和S；
X11选自C、CR21和N，或者X11-X3b选自CR21、CR21(R21’)、N、NR21、O和S；
X12选自C、CR22和N；
X6*、X7*、X8*、X9*、X10*和X11*分别具有与X6、X7、X8、X9、X10和X11的定义相同的含义，并且是独立选择的；
X34选自C、CR23和N；
DB6和DB7中环B的原子X11*与环A的环原子相连，使DB6和DB7中的环A与环B通过单键直接相连；
表示所指键为单键或非累积的、任选地离域的双键；
R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23各自独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rj和水溶性基团，其中
Rh、Ri和Rj独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，Rh、Ri和/或Rj中的一个或多个任选的取代基任选为水溶性基团，Rh、Ri和Rj中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，
或者R8+R8’和/或R9+R9’和/或R10+R10’和/或R11+R11’和/或R15+R15’和/或R15”+R15”’和/或R16+R16’和/或R20+R20’和/或R21+R21’独立地选自＝O、＝S、＝NORh1、＝C(Rh1)Rh2和＝NRh1，Rh1和Rh2独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R8b和R9b是独立选择的，并且具有与R8相同的含义，只是其可不与任何其它取代基连接；
R4和R4’之一与R16和R16’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R2、R2’、R3和R3’之一与R5和R5’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
a和b独立地选自0和1。
在另一个方面中，本发明涉及式(I’)或(II’)的化合物：
Figure BPA00001392863400071
其由相应的式(I)和(II)化合物通过H-R1的重排并随之消除形成，式(I)和(II)的化合物为断裂化合物(seco compound)(图1)。所述的含有环丙基环的类似物据信是活性物类(species)，据称其由式(I)和(II)的化合物通过所述重排而在体内形成。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)或(II)的化合物，其中
a)DB部分不包含DA1、DA2、DA1’或DA2’部分；和
b)DB1中的环B为杂环；和
c)如果DB1中的X3表示-X3a和X3b-并且B为芳香性的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的碳环或杂环；和
d)如果DB2中的X3表示-X3a和X3b-并且B为芳香性的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的杂环，与所述环B稠合的任选被取代的非芳香碳环，或与所述环B稠合并且与至少一个包含羟基基团、伯胺基基团或仲胺基基团的取代基相连的被取代的芳香碳环，所述伯胺或仲胺既不是芳环体系中的环原子，也不是酰胺的一部分；和
e)如果DB2中的环A为6元芳环，则环B上的取代基不连接形成与环B稠合的环；和
f)DB8中的环A上的两个邻位取代基连接形成与所述环A稠合的任选被取代的碳环或杂环，从而形成不与其它环稠合的二环部分；和
g)DB9中的环A和与所述环A稠合的任何环一起包含至少两个环杂原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)或(II)的化合物，其中取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，其中ff选自1至1000，并且各个X14独立地选自以下基团：
Figure BPA00001392863400081
所述基团通过直接的键或通过一个部分与所述取代基的连接部位连接，所述部分为所述同一取代基的一部分，不包含二硫化物、腙、酰肼、酯、天然氨基酸、或含有至少一个天然氨基酸的肽；并且其中如果DB1中的环B为全部为碳的环，X3为O或NR15，X4为CH，X34为C，所述式(I)或(II)化合物中只存在一个X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，并且所述部分为R6、R7、R8、R10或R15的一部分，则b＝1且ff≥5。
本发明涵盖其中ff大于1000的式(I)或(II)的化合物或其缀合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)或(II)的化合物，其中所述取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含***部分。
应理解，如果部分DB1和DB2中-X3-表示-X3a和X3b-，则这些部分实际上由以下结构表示：
Figure BPA00001392863400091
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(I’)或(II’)化合物的缀合物。
在另一个方面中，本发明涉及式(III)的化合物：
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
V2不存在或者为官能部分；
各个L2独立地不存在或为连接V2与L的连接基团；
各个L独立地不存在或为连接V2与一个或多个V1和/或Y的连接基团；
各个V1独立地不存在或为可条件性裂解或可条件性转化的部分，其可通过化学的、光化学的、物理的、生物的或酶催化的方法发生裂解或转化；
各个Y独立地不存在或为自消除间隔基体系(self-eliminating spacersystme)，所述间隔基体系包含1个或多个自消除间隔基，并且连接至V1、任选地L、和一个或多个Z；
各个p和q为表示枝化程度的数字并且各自独立地为正整数；
z为等于或小于Z的连接位点总数的正整数；
各个Z独立地为上文所定义的式(I)、(II)、(I’)或(II’)的化合物，其中X1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的一个或者多个可任选地另外被式(V)的取代基取代或者为式(V)的取代基：
Figure BPA00001392863400101
其中各个V2’、L2’、L’、V1’、Y’、Z’、p’、q’和z’分别具有与V2、L2、L、V1、Y、Z、p、q和z的定义相同的含义，并且是独立选择的，一个或多个式(V)的取代基独立地通过Y’与X1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R23中的一个或多个、和/或与一个或多个带有这些R取代基的原子连接；
各个Z独立地通过X1；通过R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R23中的原子；或者通过带有任何这些R取代基的原子与Y连接；并且
至少存在V2或V1。
应注意，在式(III)的化合物中，V2或V1必须存在。然而，在任选存在于Z中的一个或多个式(V)的部分中，各个V2’和V1’可独立地选择不存在或存在。
在另一个方面中，本发明涉及式(III)的化合物，其中
V2存在并且被选为靶向部分，至少一个式(V)基团包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg选自3至1000并且各个X14独立地选自
Figure BPA00001392863400111
或者所述同一式(V)基团包含至少两个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，其中各个X14是独立选择的。
应注意，可能存在于式(III)化合物中的-CH2CH2X14部分中单独的X14部分是独立选择的。
还应注意，z不表示聚合程度；因此z不表示彼此相连的部分Z的数量。
还应注意，如果Y或Y’与带有特定R取代基的原子连接而不是与该R取代基本身连接，实际上这表示R取代基不存在——如果这是满足价键规则所必需的。
还应注意，如果(例如)-CH2CH2X14中的X14表示
Figure BPA00001392863400112
则-CH2CH2X14应表示为-CH2CHX14。
本发明还涉及式(IV)的化合物：
Figure BPA00001392863400113
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
RM为反应性部分，并且L、V1、Y、Z、p和z如上定义，只是L现连接RM与一个或多个V1和/或Y连接，并且V1、Y和Z可包含保护基团，并且任选地存在于如上定义的Z中的一个或多个V2’-L2’部分可任选并独立地被替代为反应性部分RM’，其中，如果(VI)中存在多于1个反应性部分，则一些或所有反应性部分相同或不同。这些式(IV)的连接体-试剂缀合物可以被认为或者可以不被认为是式(III)的化合物的中间体。
在另一个方面中，本发明涉及式(IV)的化合物，其中RM为选自以下的反应性部分：氨基甲酰卤、酰卤、活化酯、酸酐、α-卤代乙酰基、α-卤代乙酰胺、顺丁烯二酰亚胺、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫化物、硫醇、肼、酰肼、磺酰氯、醛、甲基酮、乙烯砜、卤代甲基和磺酸甲酯，并且其中作为Z的一部分的至少一个式(V)基团包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg选自3至1000，并且各个X14独立地选自
Figure BPA00001392863400121
或者所述同一式(V)基团包含至少两个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，其中各个X14是独立选择的。式(IV)的这些连接体-试剂缀合物可被认为或可不被认为是式(III)化合物的中间体。
本发明涉及对映异构纯和/或非对映异构纯的式(I)-(IV)化合物以及式(I)-(IV)化合物的对映异构的和/或非对映异构的混合物。本发明涉及纯的式(I)-(IV)化合物以及式(I)-(IV)化合物异构体的混合物。
式(I)和(II)的化合物及其缀合物表示新型度卡霉素衍生物，其优选地具有新的DNA结合部分和/或在所述DNA结合部分中、或在所述DNA结合部分或DNA烷基化部分上的取代基中、或在一个或多个与式(I)或(II)化合物连接的可裂解连接体中的所选位置上优选具有杂原子。与来自现有技术的度卡霉素衍生物相比，这些修饰用来改进药理学性质和细胞毒性活性。
在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物包含新的DNA结合部分。不囿于任何理论，这些新的DNA结合部分可通过用类似于现有技术已知CC-1065类似物中的DNA结合部分的方式与DNA结合而对式(I)或(II)化合物的细胞毒性活性有帮助。这些新型DNA结合剂可更容易溶于水、可具有增加的结合亲和力、和/或在(例如)肝脏中可更容易被代谢，这可导致式(I)和(II)化合物相对于现有技术中类似化合物具有改进的药理学性质，例如增加的治疗指数。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)化合物包含***部分。不囿于任何理论，可用这样的方式在所述分子中引入此杂芳族部分，即对式(I)或(II)化合物与靶细胞的DNA的结合有帮助，从而改进所述化合物的活性。尽管通过另一(杂)芳族部分(例如苯环)也可实现相同的作用，但是***部分具有额外的优点，即其为相对有极性的基团(相对于其它(杂)芳族部分而言)，其可使式(I)和(II)化合物及其缀合物具有增强的药理学性质(例如水溶性、亲水性、聚集表现)。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物包含低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物。所述低聚乙二醇或聚乙二醇部分可为支链的或直链的。不囿于任何理论，可将该部分引入式(I)或(II)化合物以改进该化合物的(例如)物理化学性质、生物物理学性质、药效学性质和/或药代动力学性质，例如水溶性和聚集表现。此外，由于低聚乙二醇或聚乙二醇部分的亲水性性质，式(I)或(II)的化合物(例如)对具有多药物抗性的肿瘤细胞的细胞毒性可能更强，因为所述化合物是外排泵的不良底物。如果将式(I)或(II)的化合物引入缀合物，则可以使低聚乙二醇或聚乙二醇部分位于引入部分(promoiety)(即与式(I)或(II)化合物偶联以修饰其性质并在体内从所述式(I)或(II)化合物(部分地)移除的部分)与式(I)或(II)化合物的其余部分之间，或者可使其位于所述引入部分的连接部位的某个相对位置，从而将式(I)或(II)化合物的其余部分置于所述引入部分与低聚乙二醇或聚乙二醇部分之间。后一种情况可具有这样的优点，即式(I)或(II)化合物的疏水性(芳香的)核结构更能防止与其环境(例如水性环境)发生不利的相互作用，从而(例如)减少聚集物形成的数量。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述实施方案之一的式(I)或(II)化合物及其衍生物的缀合物。这些缀合物包含一个或者多个引入部分。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)化合物的缀合物包含至少两个引入部分，其中第一个引入部分为在体内可裂解的包含低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物的引入部分，并且第二个引入部分至少包含靶向部分。这种缀合物的布置是式(I)或(II)或其衍生物的相对疏水性核结构位于靶向引入部分与含有低聚乙二醇或聚乙二醇的引入部分之间，从而防止所述核结构与其环境可能发生的不利相互作用。
式(I)和(II)的化合物适于药物送递目的中的应用，包括用式(III)和(IV)的化合物进行药物靶向和控释应用。
附图说明
图1说明了断裂化合物重排称为含有环丙基的化合物。
图2描绘了烷基化部分4a-4k的合成。
图3显示了烷基化部分8a-8d的合成。
图4说明了烷基化部分12和16的合成。
图5说明了含有7-取代中氮茚的度卡霉素的合成。
图6描绘了含有6-取代中氮茚的度卡霉素的合成。
图7显示了化合物110的合成。
图8显示了含有7-氮杂苯并呋喃的度卡霉素的合成。
图9说明了化合物112的合成。
图10描绘了连接体-试剂缀合物114的合成。
图11显示了连接体-试剂缀合物115的合成。
图12说明了连接体-试剂缀合物116的合成。
图13描绘了连接体-试剂缀合物117、118、119和120。
具体实施方式
提供以下详细说明以便可以更完全地理解本发明。
定义
除非另外定义，否则在此所用的全部技术术语和科学术语都具有与本领域普通技术人员的常规理解相同的含义。
术语“抗体”，如本文所用，表示全长的免疫球蛋白分子、全长的免疫球蛋白分子的免疫活性部分、或全长的免疫球蛋白分子或其活性部分的衍生物，即含有抗原结合部位——免疫特异性地结合目标靶的抗原或其一部分——的分子，所述的靶包括，但不限于，肿瘤细胞。免疫球蛋白可为任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY)、类(例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2)或亚类。免疫球蛋白，或其衍生物或活性部分，可由任何物种获得，例如人、啮齿动物(例如小鼠、大鼠或仓鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马、牛或鸡，但优选人源的、鼠源的或兔源的，或者源自多于一个物种。可用于本发明的抗体包括，但不限于，单克隆的、多克隆的、双特异性的、多特异性的、人的、人化的、嵌合体的和工程化的抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab’)2片段、dAb片段、通过Fab表达库制备的片段、抗独特型抗体、分离的CDR和任何上述免疫特异性地与目标抗原结合的表位结合片段。
术语“离去基团”表示在取代反应中可被另一个基团取代的基团。这种离去基团是本领域所熟知的，实例包括，但不限于，卤素(氟、氯、溴和碘)、叠氮化物、磺酸酯(例如任选被取代的C1-6烷基磺酸酯，例如甲基磺酸酯和三氟甲基磺酸酯，或者任选被取代的C7-12烷基苯磺酸酯，例如对甲苯磺酸酯)、丁二酰亚胺-N-氧化物、对硝基苯酚酯、五氟苯酚酯、四氟苯酚酯、羧酸酯、氨基羧酸酯(氨基甲酸酯)和烷氧基羧酸酯(碳酸酯)。对于饱和碳上的取代，卤素和磺酸酯是优选的离去基团。对于羰基碳上的取代，卤素、丁二酰亚胺-N-氧化物、对硝基苯酚酯、五氟苯酚酯、四氟苯酚酯、羧酸酯或烷氧基羧酸酯(碳酸酯)可(例如)用作离去基团。术语“离去基团”还表示由于消除反应(例如电子级联反应或螺环化反应)而被消除的基团。在这种情况下，卤素、磺酸酯、叠氮化物、氨基羧酸酯(氨基甲酸酯)或烷氧基羧酸酯(碳酸酯)可(例如)用作离去基团。因此，通过(多重)自消除而从缀合物中释放出的试剂或其衍生物被定义为本发明的离去基团。
术语“活化酯”表示这样的官能团：其中酯部分的烷氧基基团是好的离去基团。这种烷氧基基团的实例包括，但不限于，丁二酰亚胺-N-氧化物、对硝基苯酚酯、五氟苯酚酯、四氟苯酚酯、1-羟基苯并***和1-羟基-7-氮杂苯并***，以及具有可比的离去能力的基团。基于未被取代烷基的烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基不能界定为好的离去基团，因此不认为甲酯、乙酯、异丙酯和叔丁酯是活化酯。
术语“反应性部分”在此表示在比较温和的条件下可与第二种官能团反应而不需要将所述反应性部分预先官能化的官能团。所述反应性部分与所述第二种官能团之间的反应将仅要求施加一些热、压力、催化剂、酸和/或碱。反应性部分的实例包括，但不限于，氨基甲酰卤、酰卤、活化酯、酸酐、α-卤代乙酰基、α-卤代乙酰胺、顺丁烯二酰亚胺、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫化物、硫醇、肼、酰肼、磺酰氯、醛、甲基酮、乙烯砜、卤代甲基和磺酸甲酯。
术语“引入部分”表示与式(I)或(II)偶联以修饰其性质并且在体内从所述式(I)或(II)的化合物(部分地)移除的部分。
术语“水溶性基团”表示良好地溶解于水性环境中并赋予与之相连的化合物以改进的水溶性的官能团。水溶性基团的实例包括，但不限于，多元醇、直链的或环状的糖、伯胺、仲胺、叔胺或季胺和多元胺、硫酸基团、磺酸基团、亚磺酸基团、羧酸基团、磷酸基团、膦酸基团、亚膦酸基团、抗坏血酸基团、二醇(包括聚乙二醇)、和聚醚。优选的水溶性基团为伯胺、仲胺、叔胺、季胺、羧酸酯、磷酸酯、-(CH2CH2O)yyCH2CH2X17Ryy、-(CH2CH2O)yyCH2CH2X17-、-X17(CH2CH2O)yyCH2CH2-、乙二醇、低聚乙二醇和聚乙二醇，其中yy选自1至1000，X17选自O、S和NRzz，并且Rzz和Ryy独立地选自H和C1-3烷基。
术语“被取代的”，当作为形容词用于“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”等时，表示所述“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”或“杂芳基”基团包含一个或多个取代基(通过取代氢而引入)。示例性的取代基包括，但不限于，OH、＝O、＝S、＝NRk、＝N-ORk、SH、NH2、NO2、NO、N3、CF3、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rk、SRk、S(O)Rk、S(O)ORk、S(O)2Rk、S(O)2ORk、OS(O)Rk、OS(O)ORk、OS(O)2Rk、OS(O)2ORk、S(O)N(Rk)Rl、OS(O)N(Rk)Rl、S(O)2N(Rk)Rl、OS(O)2N(Rk)Rl、OP(O)(ORk)(ORl)、P(O)(ORk)(ORl)、ORk、NHRk、N(Rk)Rl、+N(Rk)(Rl)Rm、Si(Rk)(Rl)(Rm)、C(O)Rk、C(O)ORk、C(O)N(Rk)Rl、OC(O)Rk、OC(O)ORk、OC(O)N(Rk)Rl、N(Rk)C(O)Rl、N(Rk)C(O)ORl、N(Rk)C(O)N(Rl)Rm、水溶性基团、和这些取代基的硫代衍生物，以及任何这些取代基的质子化形式、带电形式和脱质子化形式，其中Rk、Rl和Rm独立地选自H和任选被取代的-(CH2CH2O)yyCH2CH2X17Ryy、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，或者其结合物，其中yy选自1至1000，X17独立地选自O、S和NRzz，并且Rzz和Ryy独立地选自H和C1-3烷基，Rk、Rl和Rm中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。当有多于一个取代基时，各个取代基是独立选择的。两个或更多个取代基可通过用一个或者多个连接键替代各个取代基上的氢原子而彼此连接，所述连接键可为单键、双键或三键，或者，如果可能是共振结构，则所述键的键序在两个或更多个这些共振结构中可不同。两个取代基因此可在一个或多个环的形成下而连接。
当取代基可“通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环”时，这表示所述取代基可通过用一个或者多个连接键替代各个取代基上的一个或多个氢原子而彼此连接。
术语“芳基”如本文所用表示含有5至24个环碳原子的碳环芳香族取代基，其可带电或不带电，并且其可由一个环或者两个或更多个稠合在一起的环组成。芳香基基团的实例包括，但不限于，苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”如本文所用表示表示含有1至24个环碳原子和至少一个环杂原子(例如氧、氮、硫、硅或磷，其中氮和硫可被任选地氧化，并且氮可被任选地季胺化)的杂环芳香族取代基，其可由一个环或者两个或更多个稠合在一起的环组成。杂原子可直接地彼此连接。杂芳基基团的实例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、***基、吡唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基和喹啉基。在一个实施方案中，杂芳基基团包含1至4个杂原子。应注意“C1杂芳基基团”表示只有一个碳存在于所述杂芳基基团的环体系中(因此不计入任选取代基上的碳原子)。这种杂芳基基团的一个实例为四唑基基团。
“芳基”和“杂芳基”基团也涵盖其中有一个或多个非芳香环与芳基或杂芳基环或者环体系稠合的环体系。
术语“烷基”如本文所用表示直链的或支链的、饱和的或不饱和的烃基取代基。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基和1-丁炔基。
术语“杂烷基”如本文所用表示直链的或支链的、饱和的或不饱和的烃基取代基，其中至少有一个碳原子被杂原子替代，例如被氧、氮、硫、硅或磷替代，其中氮和硫可被任选地氧化，并且氮可被任选地季胺化。杂原子可直接地彼此连接。实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、乙硫基乙基和甲硫基乙基。
术语“环烷基”如本文所用表示饱和的或不饱和的非芳香族环状烃基取代基，其可由一个环或者稠合在一起的两个或更多个环组成。实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯基、萘烷基(decalinyl)和1，4-环己二烯基。
术语“杂环烷基”如本文所用表示饱和的或不饱和的非芳香族环状烃基取代基，其可由一个环或者两个或更多个稠合在一起的环组成，其中一个环中的至少一个碳原子被杂原子替代，例如被氧、氮、硫、硅或磷替代，其中氮和硫可被任选地氧化，并且氮可被任选地季胺化。杂原子可直接地彼此连接。实例包括，但不限于，四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基(piperazinyl)、1，4-二噁烷基(1，4-dioxanyl)、十氢喹啉基(decahydroquinolinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、唑烷基(oxazolidinyl)和吗啉基(morpholinyl)。应注意，“C1杂环烷基基团”表示只有一个碳原子存在于所述杂环烷环体系中(因此不计入任选取代基上的碳原子)。这类基团的一个实例为环二氧甲烷基(dioxiranyl)基团。
“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”等可包含的碳原子的数量通过所述术语前的标示来指出，即C1-10烷基表示所述烷基可包含1至10个碳原子(不计入连接在该烷基上的任选取代基中的碳原子)。
术语“碳环”在此表示饱和的或不饱和的环烷烃或芳烃部分，其中术语“环烷烃”和“芳烃”分别被定义为如上定义的“环烷基”和“芳基”取代基的母体部分。
术语“杂环基”在此表示饱和的或不饱和的杂环烷烃或杂芳烃部分，其中术语“杂环烷烃”和“杂芳烃”分别被定义为如上定义的“杂环烷基”和“杂芳基”取代基的母体部分。
在“例如”“亚烷基”(与“烷基”相对)中的词缀“亚基”(与“基”相对)是指，所述(例如)“亚烷基”为通过至少一个或多个双键或者两个或更多个单键与一个或多个其它部分连接的二价(或多价)部分，与在所述(例如)“烷基中”通过一个单键与一个部分连接的单价基团相对。术语“亚烷基”因此表示直链的或支链的、饱和的或不饱和的亚烃基部分；术语“杂亚烷基(heteroalkylene)”如本文所用表示直链的或支链的、饱和的或不饱和的亚烃基部分，其中至少有一个碳被杂原子替代；术语“亚芳基”如本文所用表示碳环芳香族部分，其可由一个环或者两个或更多个稠合在一起的环组成；术语“杂亚芳基(heteroarylene)”如本文所用表示碳环芳香族部分，其可由一个环或者两个或更多个稠合在一起的环组成，其中一个环中的至少一个碳被杂原子替代；术语“环亚烷基(cycloalkylene)”如本文所用表示饱和的或不饱和的非芳香环状亚烃基部分，其可由一个环或者两个或更多个稠合在一起的环组成；术语“杂环亚烷基(heterocycloalkylene)”如本文所用表示饱和的或不饱和的非芳香环状亚烃基部分，其可由一个环或者两个或更多个稠合在一起的环组成，其中一个环中的至少一个碳被杂原子替代。示例性的二价部分包括上文给出的单价基团的那些实例，其中将一个氢原子移除。
“聚烷撑(polyalkylene)”、“聚杂烷撑(polyheteroalkylene)”、“聚芳撑(polyarylene)”、“聚杂芳撑(polyheteroarylene)”、“聚环烷撑(polycycloalkylene)”、“聚杂环烷撑(polyheterocycloalkylene)”等中的词头“聚”表示两个或更多个此类“亚基部分”例如亚烷基部分连接在一起形成含有两个或更多个相邻部分的连接部位的支链的或非支链的多价部分。类似地，在例如低聚乙二醇中的词头“低聚”表示两个或更多个乙二醇部分连接在一起形成支链的或非支链的多价部分。词头“低聚”和“聚”之间的差别在于，词头“低聚”最常用于表示较小数目的重复单元，而词头“聚”通常表示较大数目的重复单元。
本发明的某些化合物具有手性中心和/或双键，和/或可具有互变异构体或阻转异构体；在任何组合物中，两种或多种异构体的互变异构体混合物、对映异构体混合物、非对映异构体混合物、阻转异构体混合物和几何异构体混合物，以及各个异构体(包括互变异构体和阻转异构体)都涵盖在本发明的范围内。每当使用术语“异构体”时，其总是表示两种或多种异构体的阻转异构体混合物、互变异构体混合物、对映异构体混合物、非对映异构体混合物、和/或几何异构体混合物，除非上下文另作规定。
术语“拟肽(peptidomimetic)”表示具有不同于氨基酸或肽的通常化学结构的结构、但是以类似于天然的氨基酸或肽的方式起作用的基团或部分。因此，拟肽为氨基酸模拟物或肽模拟物。
术语“非天然氨基酸”意欲表示天然的氨基酸的D立体异构体。
术语“键”在此表示两个原子之间的共价连接，并且可表示单键、双键或三键，或者，如果可能是共振结构，则在两个或更多个这些共振结构中，所述键的键序可不相同。例如，如果键为芳香环的一部分，则所述的键在一个共振结构中可为单键，而在另一个共振结构中可为双键。如果述及“双键”或“三键”存在于两个原子之间，则该双键或三键可为定域的，但是该双键或三键也可为离域的，其表示仅在一个或一些共振结构中双键或三键确实存在于两个原子之间，而在一个或多个其它共振结构中键序可能不相同。同时，在一个共振结构中标示为单键的键，在另一个共振结构中可以为双键。
本发明的化合物还可在组成所述化合物的一个或多个原子上包含非天然的原子同位素部分。本发明化合物的所有同位素变化方案，无论是否有放射性，都意欲涵盖在本发明的范围内。
术语“药用活性的盐”如本文所用表示药用可接受的本发明化合物的有机盐或无机盐。对于含有一个或多个碱性基团(例如胺基基团)的化合物，可形成酸加成盐。对于含有一个或多个酸性基团(例如羧酸基团)的化合物，可形成碱加成盐。对于含有酸性基团和碱性基团二者的化合物，还可以以盐的形式获得两性离子。当本发明的化合物包含多于一个带电原子或基团时，可有多个(不同的)抗衡离子。
短语“药用可接受的溶剂合物”表示一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合物。形成药用可接受的溶剂合物的溶剂的实例包括，但不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯和乙酸。当水表示为溶剂时，可使用术语“水合物”。
术语“缀合物”以下表示式(III)的化合物或表示式(I)或(II)化合物或其衍生物的缀合物，除非上下文另作规定。
术语“连接体-试剂缀合物”以下表示式“IV”的化合物，除非上下文另作规定。
术语“试剂”以下表示式(I)、(II)、(I’)或(II’)的化合物，除非上下文另作规定。
一个部分(例如DNA结合部分或DNA烷基化部分)的“核”或“核结构”，表示当从表示所述部分的式子上移除所有R取代基时剩余的结构。
术语“靶向部分”表示与专门或者相对过量地存在于靶细胞的上面、里面或附近、或者在靶组织或靶器官中(附近)的靶部位处或其附近的部分特异性地结合或反应性缔合或复合的部分，所述靶部位例如受体、受体复合物、底物、抗原决定簇或其它接受部分，或者表示可通过根据其性质的其它机理(例如通过EPR作用)将缀合物靶向至靶部位的部分。靶向部分的实例包括，但不限于，适体、抗体或抗体片段或衍生物、聚合物、树枝形分子(dendrimer)、凝集素、生物反应修饰剂、酶、维生素、生长因子、类固醇、糖残基、寡糖残基、载体蛋白质和激素，或其任何结合物。
短语“改进化合物药理学性质的部分”表示用能够获得更好的治疗作用的方式改变本发明化合物的药理学性质(例如药效学性质、药代动力学性质、物理化学性质和生物药剂学性质)的部分。所述部分可(例如)增加水溶性、增加循环时间、增加治疗指数或减小免疫原性。
术语“连接基团”表示将化合物的一个结构元件与所述同一化合物的一个或多个其它结构元件连接的化合物结构元件。
短语“表示枝化程度的数字”用于表示右括号旁边的下标数字表示括号中有多少个单元的部分各自直接地连接于紧靠相应左括号左侧的部分。例如A-(B)b——b为表示枝化程度的数字——表示b个单元的部分B直接地与A连接。这表示当b为2时，该式简化为B-A-B。
短语“表示聚合程度的数字”用于表示右括号旁边的下标数值表示括号中有多少个单元的部分彼此连接。例如，A-(B)b——b为表示聚合程度的数字——表示当b为2时，该式简化为A-B-B。
术语“单释放间隔基”表示一发生自毁就可释放一个部分的自消除间隔基。
术语“多释放间隔基”表示一发生(重复性的)自毁就可释放两个或更多个部分的自消除间隔基。
术语“电子级联间隔基”表示支链的或非支链的自消除间隔基，其可通过1个或多个1，2+2n电子级联消除反应(n≥1)而发生自消除。
术语“ω-氨基氨羰基环化间隔基”表示可在环状的尿素衍生物的形成下通过环化过程而发生消除的自消除间隔基。
术语“间隔基体系”表示单个自消除间隔基或者表示两个或更多个偶联在一起的相同或不同的自消除间隔基部分。间隔基体系可为支链的或非支链的，并且可包含一个或多个针对Z以及V1和任选地L的连接部位。
在本申请及其权利要求中，动词“包含”、“具有”、“含有”及其连词以其非限制性意义用于表示包括“包含的”、“具有的”、“含有的”事物，但不排除没有特别提及的事物。此外，在述及用不定冠词“a”或“an”形容的元素时，不排除存在多于一个元素的可能，除非上下文清楚地要求有且仅有一个所述元素。不定冠词“a”或“an”因此通常表示“至少一个”。
在本说明书全文和权利要求书中的通用结构中，字母用于定义结构元素。这些元素中的一些可能被误解为表示原子，例如C、N、O、P、K、B、F、S、U、V、W、I和Y。为了避免困惑，每当这些字母以粗体给出时，其不表示原子。
当有一个或多个名词的形容词和/或形容词短语在a)一串名词的前面或者b)一串名词中间的任何位置，并且所述名词和形容词一起跟在单词“和”或者“或”之后时，该形容词不仅限定到所述名词，还分别限定到后面的名词，除非上下文另作规定。这(例如)表示，短语“任选被取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-7环烷基或C1-7杂环烷基”应理解为“任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-4杂烷基、任选被取代的C3-7环烷基或任选被取代的C1-7杂环烷基”，并且短语“C1-4烷基、C1-4杂烷基、和任选被取代的C3-7环烷基、C5-8芳基或C1-7杂环烷基”应理解为“C1-4烷基、C1-4杂烷基、和任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C5-8芳基或任选被取代的C1-7杂环烷基”。
在本说明书全文和权利要求书中描绘了分子结构或其部分。通常在这类图中原子之间的键用线表示，在一些情况下，为了指明立体化学结构，用粗线或虚线或楔形线表示，通常在空间中结束的线(“松”端)，即在一端没有另一条线或具体的原子与之相连，表示CH3基团。这对于表示本发明的化合物的图是正确的。对于那些表示本发明的结构元素的结构，在空间中结束的线可指明该化合物的另一个结构元素的连接位置。这用垂直于并交叉“松”线的波浪线表示。
此外，已作图的结构或其部分，在从左向右解读结构的假设下，表示(例如)在式(III)化合物的图中V2(如果存在)位于这类结构或其部分的左侧，Z位于这类结构或其部分的右侧，除非上下文另作表示。
以下简写在此使用并具有指示的定义：Ac：乙酰基；AIBN：2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)；Bn：苄基；Boc：叔丁氧基羰基；CBI：1，2，9，9a-四氢环丙[c]苯基[e]吲哚-4-酮(1，2，9，9a-tetrahydrocyclopropa[c]benz[e]indol-4-one)；DAbCO：1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷；DBU：1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯；DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DMA：N，N-二甲基乙酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DiPEA：N，N-二异丙基乙胺；DPPA：叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)；EDAC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EtOAc：乙酸乙酯；Fmoc：9-芴基甲氧基羰基；HATU：2-(1H-7氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯；HOBt：N-羟基苯并***；PNPCl：氯甲酸对硝基苯酯；ppm：每百万份数；py，吡啶；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氢呋喃；TsOH：对甲苯磺酸；TsCl：对甲苯磺酰氯；和TTMSS：三(三甲基甲硅烷基)硅烷。
试剂、连接体-试剂缀合物和缀合物
本发明涉及DNA烷基化试剂CC-1065的新型类似物。本发明的试剂被认为用于治疗以不希望的(细胞)增殖为特征的疾病。例如本发明的试剂可用于***、癌症、自身免疫疾病或传染性疾病。
本发明的缀合物在一个方面中被认为可应用于使式(I)和(II)的靶向试剂靶向于特定靶部位，缀合物在那可转化成一种或多种试剂，或者被诱导而转化成一种或多种所述试剂。本发明还可应用于一种或多种所述试剂从缀合物中的(非特异性的)控释，目的是(例如)增强物理化学性质、生物药剂学性质、药效学性质和/或药代动力学性质。
式(I)和(II)的化合物及其缀合物表示新型度卡霉素衍生物，其优选地具有新的DNA结合部分，和/或优选地在所述DNA结合部分中、或在所述DNA结合或DNA烷基化部分上的取代基中、或者在与式(I)或(II)化合物连接的一个或多个可裂解连接体中的所选位置处优选具有杂原子。设计这些修饰来相对于现有技术的度卡霉素改进药理学性质和细胞毒性活性。
在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物包含新的DNA结合部分。不囿于任何理论，这些新的DNA结合部分可通过用类似于现有技术已知的CC-1065类似物中的DNA结合部分的方式与DNA结合而对式(I)或(II)化合物的细胞毒性活性有帮助。这些新型DNA结合剂可更容易溶于水、可具有增加的结合亲和力、和/或在(例如)肝脏中可更容易被代谢，其形成具有改进的药理学性质(例如增加的治疗指数)——相对于来自现有技术的类似化合物而言——的式(I)和(II)化合物。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)化合物包含***部分。不囿于任何理论，可用这样的方式在所述分子中引入此杂芳族部分，即对式(I)或(II)化合物与靶细胞的DNA的结合有帮助，从而改进所述化合物的活性。尽管通过另一种(杂)芳族部分(例如苯环)也可实现相同的作用，但是***部分具有额外的优点，即其为相对有极性的基团(相对于其它(杂)芳族部分而言)，其可形成式(I)和(II)化合物及其缀合物的增强的药理学性质(例如水溶性、亲水性、聚集表现)。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物包含低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物。所述低聚乙二醇或聚乙二醇部分可为支链的或直链的。不囿于任何理论，可将该部分引入式(I)或(II)化合物以改进该化合物的(例如)物理化学性质、生物物理学性质、药效学性质和/或药代动力学性质，例如水溶性和聚集表现。此外，由于低聚乙二醇或聚乙二醇部分的亲水性性质，式(I)或(II)的化合物(例如)对具有多药物抗性的肿瘤细胞的细胞毒性可能更强，因为所述化合物是外排泵的不良底物。如果将式(I)或(II)的化合物引入缀合物，则可以使低聚乙二醇或聚乙二醇部分可能位于引入部分(即与式(I)或(II)化合物偶联以修饰其性质并在体内从所述式(I)或(II)化合物的部分上(部分地)移除的部分)与式(I)或(II)化合物的其余部分之间，或者可使其位于所述引入部分的连接部位的某个相对位置，从而将式(I)或(II)化合物的其余部分置于所述引入部分与低聚乙二醇或聚乙二醇部分之间。后一种情况可具有这样的优点，即式(I)或(II)化合物的疏水性(芳香的)核结构更能防止与其环境(例如水性环境)发生不利的相互作用，从而(例如)减少聚集物形成的数量。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)化合物及其衍生物的缀合物。这些缀合物含有一个或多个引入部分。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)化合物的缀合物包含至少两个引入部分，其中第一个引入部分为在体内可裂解的包含低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物的引入部分，并且第二个引入部分至少包含靶向部分。这种缀合物的布置是式(I)或(II)或其衍生物的相对疏水性核结构位于靶向引入部分与含有低聚乙二醇或聚乙二醇的引入部分之间，从而防止所述核结构与其环境可能发生的不利相互作用。
式(I)和(II)的化合物适于药物送递目的中的应用，包括用式(III)和(IV)的化合物进行药物靶向和控释应用。
试剂
在一个方面中，本发明提供了式(I)或(II)的化合物：
Figure BPA00001392863400251
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
DB为DNA结合部分并且选自：
Figure BPA00001392863400252
R1为离去基团；
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R12和R19独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、NHRa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)C(O)ORb和N(Ra)C(O)N(Rb)Rc，其中
Ra、Rb和Rc独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，
或R3+R3’和/或R4+R4’独立地选自＝O、＝S、＝NOR18、＝C(R18)R18’和＝NR18，R18和R18’独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R12中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X2选自O、C(R14)(R14’)和NR14’，其中R14和R14’具有与R7的定义相同的含义并且是独立选择的，或者R14’和R7’不存在从而在指定带有R7’和R14’的原子之间形成双键；
R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re、S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf、N(Re)C(O)N(Rf)Rg和水溶性基团，
其中
Re、Rf和Rg独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Re、Rf和/或Rg中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，Re、Rf和Rg中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，
或R5+R5’和/或R6+R6’和/或R7+R7’独立地选自＝O、＝S、＝NORe3、＝C(Re3)Re4和＝NRe3，Re3和Re4独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，或者R5’+R6’和/或R6’+R7’和/或R7’+R14’不存在从而在分别指定带有R5’和R6’、和/或R6’和R7’、和/或R7’和R14’的原子之间形成双键，R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14和R14’中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X1选自O、S和NR13，其中R13选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X3选自O、S、C(R15)R15’、-C(R15)(R15’)-C(R15”)(R15”’)-、-N(R15)-N(R15’)-、-C(R15)(R15’)-N(R15”)-、-N(R15”)-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-O-、-O-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-S-、-S-C(R15)(R15’)-、-C(R15)＝C(R15’)-、＝C(R15)-C(R15’)＝、-N＝C(R15’)-、＝N-C(R15’)＝、-C(R15)＝N-、＝C(R15)-N＝、-N＝N-、＝N-N＝、CR15、N和NR15，或者在DB1和DB2中-X3-表示-X3a和X3b-，其中X3a与X34相连，X34与X4之间存在双键，并且X3b与X11相连，其中X3a独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X4选自O、S、C(R16)R16’、NR16、N和CR16；
X5选自O、S、C(R17)R17’、NOR17和NR17，其中R17和R17’独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X6选自CR11、CR11(R11’)、N、NR11、O和S；
X7选自CR8、CR8(R8’)、N、NR8、O和S；
X8选自CR9、CR9(R9’)、N、NR9、O和S；
X9选自CR10、CR10(R10’)、N、NR10、O和S；
X10选自CR20、CR20(R20’)、N、NR20、O和S；
X11选自C、CR21和N，或者X11-X3b选自CR21、CR21(R21’)、N、NR21、O和S；
X12选自C、CR22和N；
X6*、X7*、X8*、X9*、X10*和X11*分别具有与X6、X7、X8、X9、X10和X11的定义相同的含义，并且是独立选择的；
X34选自C、CR23和N；
DB6和DB7中X11*的环B原子与环A的环原子相连，使DB6和DB7中的环A与环B通过单键直接相连；
Figure BPA00001392863400281
表示所指键为单键或非累积的、任选地离域的双键；
R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23各自独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rj和水溶性基团，其中
Rh、Ri和Rj独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，任选为水溶性基团的Rh、Ri和/或Rj中的一个或多个任选的取代基，Rh、Ri和Rj中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，
或者R8+R8’和/或R9+R9’和/或R10+R10’和/或R11+R11’和/或R15+R15’和/或R15”+R15”’和/或R16+R16’和/或R20+R20’和/或R21+R21’独立地选自＝O、＝S、＝NORh1、＝C(Rh1)Rh2和＝NRh1，Rh1和Rh2独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R8b和R9b是独立选择的，并且具有与R8相同的含义，只是其可不与任何其它取代基连接；
R4和R4’之一与R16和R16’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R2、R2’、R3和R3’之一与R5和R5’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
a和b独立地选自0和1。
在另一个方面中，本发明涉及式(I’)或(II’)的化合物：
Figure BPA00001392863400291
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所有取代基都具有与对式(I)和(II)化合物的描述相同的含义。式(I)和(II)的化合物据称会在体内分别转化成(I’)和(II’)，同时伴有H-R1的消除，如表示式(I)化合物的图1中的图示说明。
因此本发明涉及式(I’)和(II’)的化合物，所述化合物包含环丙基基团，其可通过H-R1的重排和同时消除由式(I)和(II)化合物形成。针对式(I)或(II)化合物或其部分的所有实施方案都适用式(I’)或(II’)化合物或其部分，除非上下文另作规定。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)或(II)的化合物，其中
a)DB部分不包含DA1、DA2、DA1’或DA2’部分；和
b)DB1中的环B为杂环；和
c)如果DB1中的X3表示-X3a和X3b-并且B为芳香性的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的碳环或杂环；和
d)如果DB2中的X3表示-X3a和X3b-并且B为芳香的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的杂环，与所述环B稠合的任选被取代的非芳香碳环，或与所述环B稠合并且与至少一个包含羟基基团、伯胺基基团、或仲胺基基团的取代基相连的被取代的芳香碳环，所述伯胺或仲胺既不是芳环体系中的环原子，也不是酰胺的一部分；和
e)如果DB2中的环A为6元芳环，则环B上的取代基不连接形成与环B稠合的环；和
f)DB8中的环A上的两个邻位取代基连接形成与所述环A稠合的任选被取代的碳环或杂环，从而形成不与其它环稠合的二环部分；和
g)DB9中的环A和与所述环A稠合的任何环一起包含至少两个环杂原子。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)或(II)的化合物，其中取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，其中ff选自1至1000，并且各个X14独立地选自以下基团：
Figure BPA00001392863400301
所述基团通过直接的键或通过一个部分与所述取代基的连接部位连接，所述部分为所述的同一取代基的一部分，不包含二硫化物、腙、酰肼、酯、天然氨基酸、或含有至少一个天然氨基酸的肽；并且其中如果DB1中的环B为全部为碳的环，X3为O或NR15，X4为CH，X34为C，所述式(I)或(II)化合物中只存在一个X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，并且所述部分为R6、R7、R8、R10或R15的一部分，则b＝1且ff≥5。
本发明涵盖其中ff大于1000的式(I)或(II)的化合物或其缀合物。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)或(II)的化合物，其中所述取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含***部分。
应理解，在整篇文件中，当提及式(I)或(II)化合物时，这包括分别述及式(I’)或(II’)化合物，除非(I’)和(II’)中不存在的(I)和(II)的结构性部分受到关注或者上下文另作规定。类似地，当提及源自式(I)或(II)化合物的结构性部分(片段)、连接体-试剂缀合物或缀合物时，这包括分别述及源自式(I’)或(II’)化合物的类似的结构性部分(片段)、连接体-试剂缀合物或缀合物，除非(I’)和(II’)中不存在的(I)和(II)的结构性部分受到关注或者上下文另作规定。
应理解，当提及式(I)或(II)化合物或其片段、衍生物或缀合物，并且规定了R2’或R12的范围时，本说明书仅述及式(I)化合物，因为式(II)化合物中不存在R2’和R12。因此，每当本文件中写到“R2’”或“R12”时，应该分别解读为“R2’(如果存在)”或“R12(如果存在)”。这也适用可能存在或不存在于式(I)和(II)化合物及其片段、连接体-试剂缀合物和/或缀合物中的(其它)取代基。
应进一步理解，本发明涉及对映异构纯和/或非对映异构纯的式(I)和(II)化合物以及式(I)和(II)化合物的对映异构混合物和/或非对映异构混合物。
本文给出了对取代基的作用和对本文件中给出的式(I)和(II)化合物、其含有环丙基的类似物、及其缀合物和连接体-试剂缀合物中的连接体、DNA烷基化单元和DNA结合单元的作用的思考，但并非认同式(I)和(II)化合物、其含有环丙基的类似物、及其连接体-试剂缀合物和缀合物的特定作用机理。
可将式(I)和(II)的化合物认为是DNA结合单元(DB)和DNA烷基化单元(DA1、DA2、DA1’或DA2’)的组合部分，如上文图示。认为式(I)和(II)化合物的DNA烷基化单元含有烷基化部位。DNA的烷基化可通过DNA进攻式(I)或(II)化合物中带有R1的碳或者进攻所述化合物的含有环丙基的类似物的同一个碳而发生。
认为式(I)和(II)化合物的DNA结合单元有助于有效地使这些化合物与DNA结合。其可通过(例如)酰胺键与DNA烷基化部分偶联。因此在一个实施方案中，X5为O。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物。
R1在式(I)或(II)化合物中为离去基团。
在一个实施方案中，所述离去基团R1选自卤素、叠氮(N3)、羧基[OC(O)Rn]、碳酸酯[OC(O)ORn]、氨基甲酸酯[OC(O)N(Rn)Rnl]和OS(O)2Ro，其中Rn、Rnl和Ro独立地选自H和任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C5-10芳基或C1-10杂芳基。任选的取代基可为低聚乙二醇或聚乙二醇部分。当R1基团包含低聚乙二醇或聚乙二醇部分(即X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分)时，式(I)或(II)化合物或其缀合物可显示出改进的物理化学性质、生物药剂学性质、药效学性质和/或药代动力学性质，如上所指，对存在于式(I)或(II)化合物中其它位置的低聚乙二醇或聚乙二醇，这也是有效的。此外，然而，R1取代基的较大尺寸可减小式(I)或(II)化合物或其缀合物的非特异性烷基化。此外，当式(I)或(II)化合物重排成式(I’)或(II’)化合物时，将消除R1基团。这表示低聚乙二醇或聚乙二醇部分对式(I)或(II)化合物的细胞毒性潜能可能不具有负面作用。
在一个实施方案中，R1选自卤素和OS(O)2Ro。在另一个实施方案中，式(I)或(II)化合物中的离去基团R1为卤素。在另一个实施方案中，R1选自氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在另一个实施方案中，R1为氯(Cl)。在另一个实施方案中，R1为溴(Br)。在另一个实施方案中，R1为OS(O)2Ro。在另一个实施方案中，R1为OS(O)2Ro并且R0含有X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在另一个实施方案中，R1选自OS(O)2CF3、OS(O)2C6H4CH3和OS(O)2CH3。
通过改变离去基团R1，可调节断裂试剂的烷基化活性和影响断裂试剂向式(I’)或(II’)的含有环丙基的试剂转化的速率。如果R1的离去能力太好，这可导致断裂试剂成为非特异性烷基化试剂，其可降低式(I)和(II)化合物的缀合物的细胞毒性商数和治疗指数，因为该试剂可能(例如)在仍然结合在缀合物中时发生烷基化。另一方面，如果R1为太差的离去基团，则断裂试剂可能不接近于形成含有环己基的试剂(据信其为活性形式)，其会降低细胞毒性和细胞毒性程度。因此，在一个实施方案中，烷基化部位的Swain-Scott参数s大于0.3。在其它实施方案中，Swain-Scott参数s大于0.5或0.7或1.0。
R1的大小可影响式(I)或(II)化合物或其缀合物的非DNA烷基化速率。如果R1为体积较大的基团，可减少非特异性烷基化，因为带有R1的碳受到某种程度的掩盖。
调节断裂试剂及其含有环丙基的衍生物的烷基化活性的另一种方式可为在某种程度上掩盖这样的碳：其上连接有离去基团R1的碳，或者通过选择所存在的R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R12、R16和R16’中的至少一个使其不为氢而可发生亲核进攻的碳。对所述碳的掩盖可以减少式(I)和(II)化合物、其含环丙基的类似物及其缀合物所致的非特异性烷基化。尽管位阻的引入还可以影响DNA烷基化速率，但是有理由推测，非特异性烷基化受到的影响与DNA烷基化相比相对更大，这是由于可以推测，DNA烷基化出现在该试剂出现在亲核进攻的理想位置、结合在DNA小沟之后。式(II)化合物中带有R1的碳是一个仲碳(在R2为H时)，与R2和R2’均为H时的式(I)化合物中带有R1的碳相比，已经受到某种程度的掩盖。在这一点上，可以将式(II)化合物与其中R2’不是氢的式(I)化合物相比较。但是，进一步的掩盖可以通过选择所存在的R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R16和R16’中的至少一个使其不为氢来实现。
在一个实施方案中，R2和R2’都是氢。在另一个实施方案中，R2’是氢并且R2不是氢。在另一个实施方案中，R2选自N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa  OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)C(O)ORb和N(Ra)C(O)N(Rb)Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基。
在一个实施方案中，R2选自任选被取代的C1-3烷基和C1-3杂烷基。在另一个实施方案中，R2为任选被取代的C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基和异丙基。在另一个实施方案中，R2为甲基。
在又另一个实施方案中，R2和R2’都不是氢。在一个实施方案中，R2和R2’都是甲基。
或者，或同时地，带有R1的碳的立体掩盖可通过选择所存在的R3、R3’、R4、R4’、R12、R16和R16’中的一个或者多个使其不为氢来引入。在一个实施方案中，R3、R3’、R4和R4’各自为H。在另一个实施方案中，R3和R3’都是H。在另一个实施方案中，R4和R4’都是H。在另一个实施方案中，R3和R3’之一为C1-3烷基，而另一个为H。在另一个实施方案中，R4和R4’之一为C1-3烷基而另一个为H。在一个实施方案中，R3和R3’之一为C1-3烷基，并且R4和R4’之一为C1-3烷基而其它的为H。在另一个实施方案中，R3和R3’都独立地为C1-3烷基。在另一个实施方案中，R4和R4’都独立地为C1-3烷基。在另一个实施方案中，R3、R3’、R4和R4’之一为甲基。在另一个实施方案中，R4和R4’之一为甲基。在另一个实施方案中，R4和R4’都是甲基。在又另一个实施方案中，R4和R4’之一或者二者都为氟。
在一个实施方案中，R12为H。在另一个实施方案中，R12为C1-3烷基。在另一个实施方案中，R12为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R12等于C(R2’)(R2)R1，其表示带有R12的碳带有两个相同的基团。
在另一个实施方案中，R16和R16’都是H。在另一个实施方案中，R16为氟(F)或甲基或乙基。
式(I)或(II)化合物或其含有环丙基的类似物的烷基化活性也可受到X1性质的影响。X1的性质可影响断裂试剂环封闭成为环丙基类似物时的速率和所处的条件，和/或通过(由DNA)亲核进攻使环丙基环打开时的速率，因此可影响烷基化表现。在一个实施方案中，X1为O。在另一个实施方案中，X1为NR13。
取代基R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’和X2以及与带有X1的环的左手侧相连的环的大小可以(例如)各自独立地、或者两个或更多个一起影响试剂的药理学性质，例如影响水溶性、影响聚集表现、影响DNA烷基化过程和/或影响DNA结合强度。此外，尤其是R5和R5’，并且在某种程度上还有R6和R6’，也可影响亲核进攻应该发生于其上的碳的掩盖程度。
R5和R5’可以都是H，或者R5可为H而R5’不存在。在另一个实施方案中，至少R5和R5’之既不是氢也并非不存在。在另一个实施方案中，R5不是氢。
在一个实施方案中，R5选自OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Re2、SRe2、S(O)Re2、S(O)2Re2、S(O)ORe2、S(O)2ORe2OS(O)Re2、OS(O)2Re2、OS(O)ORe2、OS(O)2ORe2、ORe2、NHRe2、N(Re2)Rf2、+N(Re2)(Rf2)Rg2、P(O)(ORe2)(ORf2)、OP(O)(ORe2)(ORf2)、SiRe2Rf2Rg2、C(O)Re2、C(O)ORe2、C(O)N(Re2)Rf2、OC(O)Re2、OC(O)ORe2、OC(O)N(Re2)Rf2、N(Re2)C(O)Rf2、N(Re2)C(O)ORf2和N(Re2)C(O)N(Rf2)Rg2，其中Re2、Rf2和Rg2独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基、C1-3杂烷基、C3环烷基或C1-3杂环烷基，Re2、Rf2和Rg2中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。
在另一个实施方案中，R5选自硝基、卤素、氨基、氰基、羟基和任选被取代的C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷氧基羰基氨基、C1-3烷基氨羰基氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷氧基羰基氧基、C1-3烷基氨羰基氧基或C1-3烷基。在又另一个实施方案中，R5为任选被取代的直链C1-3烷基。在另一个实施方案中，R5为未被取代的直链C1-3烷基。在另一个实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、硝基、CF3、F、Cl、Br、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基(NH2)、甲基氨基、甲酰基、羟基甲基和二甲基氨基。在另一个实施方案中，R5为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，R5为甲基。在另一个实施方案中，R5为乙基或甲氧基或乙氧基。
R6和R6’可以都是氢，或者R6可为氢而R6’不存在。在另一个实施方案中，至少R6和R6’之一既不是氢也并非不存在。在另一个实施方案中，R6不是氢。
R5和R6可以连接起来和与之相连的两个碳原子一起形成任选被取代的5元环或6元环。该环可例如为二氢吡咯、二氢呋喃、环戊烯、1，3-二氧环戊烯(1，3-dioxolene)、吡咯烷(pyrrolidine)、四氢呋喃、环戊烷或1，3-二氧戊环部分。
取代基R16和R16’还可影响其上可发生亲核进攻的碳的掩盖程度。在一个实施方案中，X4为CR16。在另一个实施方案中，R16为氢。在又另一个实施方案中，R16为C1-3烷基或C1-3杂烷基。在另一个实施方案中，R16为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R16为甲基。在又另一个实施方案中，R16为氟。
在一个实施方案中，存在的R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R12、R16和R16’各自为氢。在另一个实施方案中，存在的R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5’、R6、R6’、R12、R16和R16’各自为氢。在又另一个实施方案中，存在的R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R12、R14、R14’、R16、R16’和R19各自为氢。在又另一个实施方案中，存在的R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R12、R14、R14’、R16、R16’和R19各自为氢。
尽管式(I)和(II)化合物的烷基化速率和效率可用多种方式任选地调节，但在本发明的一个方面中，这可通过引入立体掩盖来实现：对于式(I)化合物，选择所存在的R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R12、R16和R16’中的一个或者多个使其不为氢；并且对于式(II)化合物，选择所存在的R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R16和R16’中的一个或者多个使其不为氢。但是，取代基不应该引起过大的位阻，尤其是当这些基团有不止一个不是氢时，因为这会对DNA烷基化有不利影响。此外，其可使DNA小沟中的有效结合较少并且可能会引起合成上的困难。
在本发明的一个方面中，R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个含有X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，其中ff选自1至1000，并且各个X14独立地选自
Figure BPA00001392863400361
该部分必须通过直接的键或者通过连接单元(其为所述同一R基团的一部分，并且其不包含二硫化物、腙、酰肼、酯、天然氨基酸或含有至少一个天然氨基酸的肽)而与DNA烷基化部分或DNA结合部分的核相连。一旦将式(I)或(II)的化合物给予体内，则在24小时内，所述连接单元应该优选地裂解少于20％，更优选地裂解少于10％，最优选地少于5％。
X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分可(例如)选自
Figure BPA00001392863400371
其中ff’选自1至1000。在更具体的实施方案中，ff’选自1至100或者1至10。在其他实施方案中，ff’选自1或2或3或4。在另一个实施方案中，ff’为3或4。
低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物通过连接单元与式(I)或(II)化合物的核结构连接。这种连接单元可为单键，该情况下低聚乙二醇或聚乙二醇或其衍生物通过例如胺键、醚键或硫醚键与核结构连接。或者，低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物可通过例如氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基部分、或者任何这些部分的结合物与核结构连接。在一个实施方案中，R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个选自
Figure BPA00001392863400381
其中hh选自1至1000，X15选自S和NR32，各个X16独立地选自O、S和NR34，R30独立地选自H和任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基或C1-10杂芳基，R32、R33和R34独立地选自H和C1-3烷基，并且R31具有与R7的定义相同的含义。R30可(例如)选自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、对氨基苯甲酰基和对氨基苯胺羰基。
在另一个实施方案中，R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个选自
Figure BPA00001392863400391
在另一个实施方案中，R1选自
Figure BPA00001392863400401
在一个实施方案中，R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个含有X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在另一个实施方案中，R5、R6、R7和R14中的至少一个包含X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在又另一个实施方案中，R6和R7中的至少一个包含X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在又另一个实施方案中，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个含有X14(CH2CH2O)ffCHxCH2X14部分。在又另一个实施方案中，R8、R9、R10、R11、R20、R21和R22中的至少一个含有X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在又另一个实施方案中，R8和R9中的至少一个含有X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在又另一个实施方案中，至少R1包含X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。
式(I)或(II)的化合物还可包含2个或多个X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物包含2个X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物包含2个为2个不同的R基团的一部分的X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分。将所述两个或更多个X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分放在式(I)或(II)中的距离较远的位置可能是有利的，因为这样可以更有效地掩盖疏水核。
式(I)和(II)的化合物可包含一个或多个低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物。这种部分可提高式(I)或(II)化合物的水溶性和聚集表现，并且可导致针对多药物抗性的靶的活性增加。如果将具有这种部分的式(I)或(II)化合物引入缀合物，则低聚乙二醇或聚乙二醇部分可能位于式(I)或(II)化合物的引入部分与其余部分之间，或者位于所述引入部分的连接部位的某个相对位置，从而将式(I)或(II)化合物的其余部分置于所述引入部分与低聚乙二醇或聚乙二醇部分之间。后者对缀合物的水溶性可能更加有利。式(I)和(II)化合物及其缀合物的水溶性增加可使合成过程中缀合物的产率和纯度提高，例如由于减少的聚集物形成。此外，聚集倾向的减小和缀合物的纯度更高可(例如)使缀合物给药之后的副作用更少。此外，缀合物中一个或多个低聚乙二醇和/或聚乙二醇部分的存在可减少缀合物通过肾脏或肝脏的***，其增加了在体内的循环时间。
在本发明的另一个方面中，式(I)和(II)的化合物可包含一个或多个***环。1，2，3-***环的引入可提供合成优势，因为最终会与1，2，3-***环连接的两个部分可利用炔与叠氮化物部分之间温和有效的环加成反应通过所述***环来彼此连接。因为该环加成反应的条件极为温和并且与几乎所有官能团都相容，因此该反应可在式(I)或(II)化合物、其连接体-试剂缀合物或缀合物的合成路线的最后步骤中的一步进行，从而使用于SAR(结构活性关系)研究的一系列式(I)和(II)的化合物及其缀合物的生成容易。
优选地，以这样一种方式使***部分置于DNA烷基化单元或DNA结合单元中：使其可对所述化合物与DNA的结合有帮助。与DNA连接单元或DNA烷基化单元连接的额外的DNA结合部分，例如吲哚或苯并呋喃部分，据称可通过增强的DNA结合而增加化合物的效力。然而这些额外的芳香族部分可对药理学性质(例如水溶性)具有不利的作用。***(为芳香族基团)还可增强与DNA的结合，从而会增加化合物的细胞毒性效力，但是由于其比其它芳香族部分(例如苯基环)的极性更强，因此对药理学性质的负面作用可能比较不明显。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)化合物，其中R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个含有***部分。
在另一个实施方案中，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含***部分。在另一个实施方案中，R8、R9和R10中的至少一个包含***部分。在另一个实施方案中，R8和R9中的至少一个包含***部分。在又另一个实施方案中，至少R8含有***基团。在另一个实施方案中，至少R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14和R14’包含***部分。在另一个实施方案中，R6、R6’、R7和R7’中的至少一个包含***部分。在又另一个实施方案中，R1包含***部分。
对于最佳的DNA结合作用，***部分可通过使***部分与DNA结合单元或DNA烷基化单元的核轭合或者紧密毗邻的连接体相连。连接体可为(例如)单键、-N(R35)C(O)-、-C(O)N(R35)-、-C(O)-、-C(R35)(R36)-、-C(R35)＝C(R36)-、-O-、-S-或-N(R35)-，其中R35和R36选自H和任选被取代的C1-4烷基或C1-4杂烷基，或者为任何其他被取代的较小连接体，所述连接体在所述DNA结合单元或者DNA烷基化单元与***环之间不含有多于4个连接原子(例如-N(R20)C(O)-部分含有两个连接原子：N和C)。
***环可为1，2，3-***或1，2，4-***。在一个实施方案中，***环为1，2，3-***。在另一个实施方案中，***环为1，2，4-***。1，2，3-***环可为4，5-双取代的、1，5-双取代的或1，4-双取代的。如果1，2，3-***环为1，4-取代的，这表示包含1，2，3-***环的取代基具有延伸形式。如果1，2，3-***环为4，5-取代的或1，5-取代的，则1，2，3-***环实际上形成一种转角，并使***上的两个取代基彼此紧密毗邻。***环还可位于取代基的末端，该情况下，所述***环只是单取代的。在该情况下取代可发生于N-1位或C-4位。1，2，4-***可为1，3-双取代的、1，5-双取代的或3，5-双取代的。含有1，3-双取代的或3，5-双取代的1，2，4-***的取代基具有延伸形式，而在1，5-双取代的1，2，4-***中，***上的两个取代基彼此紧密毗邻。
***环还可为三取代的。
在一个方面中，式(I)或(II)化合物的R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个为
其中X18和X19选自O、S、NR25、H2和C(R25)R26，其中R25和R26选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R24具有与R8相同的含义，并且是独立选择的。
R24可例如选自H和
Figure BPA00001392863400431
其中jj、jj’和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe，
Figure BPA00001392863400432
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基(triflyloxy)和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)化合物的R5、R6、R7和R14中的至少一个，或者R8、R9、R10和R11中的至少一个，或者R6和R7中的至少一个，或者R8和R9中的至少一个，或者至少R8，或者至少R6，或者至少R7为
Figure BPA00001392863400433
其中R24、X18和X19定义如上。
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物的R1、R5、R5’、R6、R6’、R7R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个，或者R8、R9、R10和R11中的至少一个，或者R8和R9中的至少一个，或者至少R8，或者R5、R6、R7和R14中的至少一个，或者R6和R7中的至少一个选自
Figure BPA00001392863400441
其中R37、R38、R39和R40独立地选自H和甲基。
在其他实施方案中，式(I)或(II)化合物中的R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个，或者R8、R9、R10和R11中的至少一个，或者至少R8和R9之一，或者至少R8，或者R5、R6、R7和R14中的至少一个，或者至少R6和R7之一选自
Figure BPA00001392863400451
其中R38、R39和R40独立地选自H和甲基。
在其他实施方案中，式(I)或(II)化合物中的R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个，或者R8、R9、R10和R11中的至少一个，或者R8和R9中的至少一个，或者至少R8，或者R5、R6、R7和R14中的至少一个，或者R6和R7中的至少一个选自
Figure BPA00001392863400461
其中R38、R39和R40独立地选自H和甲基。
在其他实施方案中，式(I)或(II)化合物中的R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个，或者R8、R9、R、R10和R11中的至少一个，或者R8和R9中的至少一个，或者至少R8，或者R5、R6、R7和R14中的至少一个，或者R6和R7中的至少一个选自
Figure BPA00001392863400462
Figure BPA00001392863400471
其中R38、R39和R40独立地选自H和甲基。
在一个方面中，式(I)和(II)的化合物分别由式(Ib)和(IIb)的化合物表示：
Figure BPA00001392863400472
在一个实施方案中，(Ib)或(IIb)中的X2为N。
在一个优选的实施方案中，(Ib)或(IIb)中的X2为CR14。
在另一个实施方案中，(Ib)中的X2为CR14并且a为0。
在另一个实施方案中，(Ib)或(IIb)中的X2为CH。
在又另一个实施方案中，(Ib)或(IIb)中的R5选自硝基、卤素、氨基、氰基、羟基和任选被取代的C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷氧基羰基氨基、C1-3烷基氨羰基氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷基氨羰基氧基或C1-3烷基。在又另一个实施方案中，(Ib)或(IIb)中的R5为任选被取代的直链C1-3烷基，在另一个实施方案中，(Ib)或(IIb)中的R5为未被取代的直链C1-3烷基。在另一个实施方案中，(Ib)或(IIb)中的R5为甲基。在其它实施方案中，(Ib)或(IIb)中的R5为乙基或甲氧基或乙氧基。
在又另一个方面中，式(I)和(II)的化合物分别由式(Ic)和(IIc)表示：
Figure BPA00001392863400481
在一个实施方案中，(Ic)或(IIc)中的X2为NH。
在又另一个方面中，式(I)和(II)的化合物分别由式(Id)和(IId)表示：
Figure BPA00001392863400482
在一个实施方案中，(Id)或(IId)中的X2为NH。
在另一个实施方案中，式(I)和(II)的化合物分别由式(Ia)和(IIa)表示：
DA1-DB(Ia)    DA2-DB(IIa)
其中DA1为
Figure BPA00001392863400483
或其异构体或者异构体的混合物。
在另一个实施方案中，式(I)和(II)的化合物分别由式(Ia)和(IIa)表示：
DA1-DB(Ia)    DA2-DB(IIa)
其中DA1为
Figure BPA00001392863400484
Figure BPA00001392863400491
或这其中之一的异构体或者异构体的混合物。
在其它实施方案中，式(I)和(II)的化合物分别由式(Ia)和(IIa)表示：
DA1-DB(Ia)    DA2-DB(IIa)
其中DA1为
Figure BPA00001392863400492
或这其中之一的异构体或者异构体的混合物。
在另一个实施方案中，式(I)和(II)的化合物分别由式(Ia)和(IIa)表示：
DA1-DB(Ia)    DA2-DB(IIa)
其中DA1为
Figure BPA00001392863400502
其中R54选自H和任选被取代的C1-3烷基(例如甲基或三氟甲基)，R55选自H、甲基、乙基和甲氧基，X25和X26独立地选自O、S、CH2和NR51，并且R51、R52和R53独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400511
其中ii、ii’、和ii”独立地选自0至8，各个ss、ss’和ss”独立地选自0和1，各个X25和X26独立地选自O、S、NR56、H2和C(R56)R57，其中R56和R57独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R58选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR59R60、NR59C(O)CH3、SH、SMe、
Figure BPA00001392863400512
其中X27选自卤化物、羟基、OC(O)Raa和OC(O)ORaa，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Raa选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R59、R60和R61独立地选自甲基和H，或者这其中之一的异构体，或者异构体的混合物。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物为
或其异构体，或者异构体的混合物。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物为
或其异构体，或者异构体的混合物。
在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物为
Figure BPA00001392863400522
或其异构体，或者异构体的混合物。
在一个实施方案中，在式(I)或(II)的化合物中，b＝1。在另一个实施方案中，b＝0。在另一个实施方案中，a＝0。在又另一个实施方案中，a＝0且b＝1。
式(I)或(II)化合物增加的水溶性不仅可通过引入水溶性的或极性的基团(例如***基团或低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其结合)而实现，还可通过用杂原子取代(例如DNA结合单元中的)碳环原子而实现。式(I)和(II)化合物及其缀合物水溶性增加可导致合成过程中缀合物的产率和纯度提高，例如由于减少的聚集体形成。此外，减小的聚集倾向和更高的缀合物纯度可(例如)导致缀合物的给药之后较少的副作用。
(例如肝脏中)增加的代谢降解，可(例如)通过在DNA结合单元中引入可被较易氧化的基团(例如乙炔和烯部分)而实现。有毒化合物的氧化是哺乳动物可借其将此类化合物解毒的机理之一。如果本发明的化合物在肝脏中被摄取，有效的解毒可(例如)回避作为副作用的肝脏毒性。
DNA结合部分中π缀合物系的延伸可增加DNA结合剂对DNA的结合亲和力。π体系可通过引入额外的芳香族环和/或共轭双键和/或三键而延伸。
如果存在合适的官能团，则引入部分可与DNA结合单元连接。这可为例如羟基或伯胺或仲胺基团，引入部分与DNA结合单元和烷基化单元两者的偶联或者仅与DNA结合单元而不与烷基化单元的偶联，例如与X1的偶联可提供优势。例如，两个引入部分的存在可增强靶选择性送递和/或活化，和/或减少非靶区域中游离试剂的量，从而减少副作用并增加治疗指数。
式(I)或(II)化合物中的DNA结合单元DB选自结构DB1-DB9：
Figure BPA00001392863400531
在一个实施方案中，DNA结合单元包含至少两个芳香环，其中至少一个环包含至少一个为杂原子的环原子，或者DNA结合单元包含至少一个二环芳香族体系，其中至少一个环原子为杂原子。在另一个实施方案中，DNA结合单元包含至少两个芳香环并且二者都至少含有一个为杂原子的环原子，或者DNA结合单元包含至少一个二环芳香族体系，其中至少两个环原子为杂原子。
在本发明的另一个方面中，式(I)或(II)化合物含有式DB1的DNA结合单元。该部分包含这样的结构，其至少含有通过稠合的5元或6元环A或者乙烯基与DNA烷基化单元连接的6元环B。所述环B中任选的杂原子可提供改进的水溶性——相对于具有全部为碳的环DNA结合剂类似物而言。在一个实施方案中，单元DB1中的环B包含杂原子。
优选地，环B为芳香性的。其可为(例如)苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3，5-四嗪、1，2，3，4-四嗪、五嗪、磷苯(phosphinine)、1，3-二磷苯(1，3-diphosphinine)或1，3-氮杂磷苯(1，3-azaphosphinine)部分。或者，该环可为非芳香性的，并且要么为不饱和的，要么为完全饱和的。
其中环B通过乙烯基基团与DNA烷基化单元连接的式(I)或(II)化合物可包含允许借助(例如)双键的氧化或水合解毒的柄(handle)。
部分DB1可为，例如
部分DB1还可为，例如
Figure BPA00001392863400542
在另一个实施方案中，部分DB1可为
Figure BPA00001392863400543
在一个更具体的实施方案中，部分DB1可为，例如
Figure BPA00001392863400551
其中R9a具有与R9的定义相同的含义，并且是独立选择的。
部分DB1还可为，例如
Figure BPA00001392863400552
在DB1的示例性结构中，R8、R8’、R9、R9’、R9a、R10、R10’、R11、R11’、R15、R16和R21可(例如)各自独立地被选为H、可为或者包含选自结构DB1-DB9或其衍生物的另一个部分，或为
Figure BPA00001392863400561
其中R62、R63、R64和R65独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400571
其中jj、jj’和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe、
Figure BPA00001392863400572
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，部分DB1可为，例如
Figure BPA00001392863400591
Figure BPA00001392863400601
在另一个实施方案中，部分DB1可为，例如
Figure BPA00001392863400602
Figure BPA00001392863400611
在本发明的另一个方面中，式(I)或(II)化合物具有式DB2的DNA结合单元。该部分包含这样的结构，其至少包含通过稠合的5元或6元环A或乙烯基基团与DNA烷基化单元连接的5元环B。尤其是在后一种情况中，环B可与另一个杂环的或碳环的芳香族或非芳香族环稠合，以具有提高的DNA结合亲和性。为了增加水溶性，稠合的环可为杂环，或者被较有极性的基团取代的碳环，所述较有极性的基团可同时提供用于与引入部分偶联的柄。其中三个或多个环稠合在一起形成芳香族多环体系的DNA结合剂可能没那么有利，因为这可增加DNA结合剂的疏水性和/或聚集倾向，由此可增加式(I)或(II)化合物及其缀合物的疏水性和/或聚集倾向。这对于其中没有或只有一个环原子为杂原子的多环芳香族体系尤其如此。
DNA结合剂DB2可包含芳香族核结构。或者，一个或多个环可为非芳香性的，并且要么为不饱和的，要么为完全饱和的。
其中环B通过乙烯基基团与DNA烷基化单元连接的式(I)或(II)化合物可包含允许借助(例如)双键的氧化和水合而解毒的柄。
部分DB2可为，例如
Figure BPA00001392863400621
其中R8a、R9a、R10a和R11a分别具有与R8、R9、R10和R11的定义相同的含义，并且是独立选择的。
在一个更具体的实施方案中，部分DB2可为，例如
Figure BPA00001392863400622
其中R72和R73独立地选自H和甲基。
在DB2的示例性结构中，R8、R8a、R9a、R10、R10a、R11、R11a、R15、R16和R21可(例如)各自独立地被选为H、可为或者包含选自结构DB1-DB9或其衍生物的另一个部分，或为
Figure BPA00001392863400631
其中R62、R63、R64和R65独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400641
其中jj、jj和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe、
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，部分DB2可为，例如
Figure BPA00001392863400643
Figure BPA00001392863400651
Figure BPA00001392863400661
Figure BPA00001392863400671
在本发明的另一个方面中，式(I)或(II)化合物具有式DB3或DB4的DNA结合单元。这两部分包含由与5元或6元环偶联的乙炔部分组成的结构。该环可为芳香性的或非芳香性的。在后一种情况下，其可为不饱和的或完全饱和的。此外，该5元或6元环可与一个或多个其它环稠合形成芳香族或非芳香族环体系。这种环体系优选地为平面的，因为这样可增加DNA结合亲和力。环中的极性取代基或杂原子可提供增加的水溶性并可有利地影响式(I)或(II)化合物的药理学性质。DNA结合单元DB3和DB4中乙炔部分的存在可提供允许借助(例如)氧化和水合而解毒的柄。
部分DB3可为，例如
Figure BPA00001392863400681
部分DB4可为，例如
在一个更具体的实施方案中，部分DB3可为，例如
Figure BPA00001392863400683
在另一个更具体的实施方案中，部分DB4可为，例如
Figure BPA00001392863400684
其中R72选自H和甲基。
在DB3和DB4的示例性结构中，R8、R9、R10、R11和R20可(例如)各自独立地被选为H、可为或者包含选自结构DB1-DB9或其衍生物的另一个部分，或为
Figure BPA00001392863400691
其中R62、R63、R64和R65独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400701
其中jj、jj’和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe，
Figure BPA00001392863400702
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，部分DB3可为，例如
Figure BPA00001392863400703
在另一个实施方案中，部分DB4可为，例如
Figure BPA00001392863400711
在本发明的另一个方面中，式(I)或(II)化合物具有式DB5的DNA结合单元。该部分包含由与任选被取代的乙烯基部分偶联的5元或6元环组成的结构。该五元或6元环可为芳香性的或非芳香性的。在后一种情况下，其可为不饱和的或完全饱和的。环中的极性取代基或杂原子和或乙烯基基团上的极性取代基可提供增加的水溶性并可有利地影响式(I)或(II)化合物的药理学性质。环上或乙烯基部分上的芳香族取代基可增加结合亲和力。DNA结合单元DB5中乙烯基部分的存在可提供允许借助(例如)氧化和水合而解毒的柄。
部分DB5可为，例如
Figure BPA00001392863400712
在DB5的示例性结构中，R8b、R9b和R15可(例如)各自独立地被选为H、可为或者包含选自结构DB1-DB9或其衍生物或其衍生物的另一个部分，或为
Figure BPA00001392863400713
Figure BPA00001392863400721
其中R62、R63、R64和R65独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400722
其中jj、jj’和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe，
Figure BPA00001392863400731
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，部分DB5可为，例如
Figure BPA00001392863400732
在本发明的另一个方面中，式(I)或(II)的化合物含有式DB6或DB7的DNA结合单元。这两部分包含由通过直接的单键连接在一起的两个5元或6元环组成的结构。这些环可各自独立地为芳香性的或非芳香性的。在后一种情况下，其可为不饱和的或完全饱和的。此外，环B可与一个或多个其它环稠合形成芳香族或非芳香族环体系，其优选地为平面的。这可以增加DNA结合亲和力。一个或者多个环中的极性基团或杂原子可提供增加的水溶性并且可有利地影响式(I)或(II)化合物的药理学性质。
部分DB6可为，例如
Figure BPA00001392863400741
部分DB7可为，例如
其中R8a、R9a、R10a和R11a分别具有与R8、R9、R10和R11相同的含义，并且是独立选择的。
在一个更具体的实施方案中，部分DB6可为，例如
Figure BPA00001392863400751
在另一个更具体的实施方案中，部分DB7可为，例如
Figure BPA00001392863400752
在DB6和DB7的示例性结构中，R8、R8a、R9、R9a、R10、R10a、R11、R11a、R15和R20可(例如)各自独立地被选为H、可为或者包含选自结构DB1-DB9或其衍生物的另一部分，或为
Figure BPA00001392863400761
其中R62、R63、R64和R65独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400771
其中jj、jj’和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe，
Figure BPA00001392863400772
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，部分DB6可为，例如
Figure BPA00001392863400781
在另一个实施方案中，部分DB7可为，例如
Figure BPA00001392863400782
在本发明的另一个方面中，式(I)或(II)的化合物具有式DB8的DNA结合单元。该部分包含由通过亚甲基单元与DNA烷基化单元偶联的单环或多环体系组成的结构。优选地，该DB8部分包含二环体系。该环体系可为芳香性的或非芳香性的。在后一种情况下，其可为不饱和的或完全饱和的。一个或多个环中的极性取代基或杂原子可提供增加的水溶性并且有利地影响式(I)或(II)化合物的药理学性质。
部分DB8可为，例如
Figure BPA00001392863400791
其中R8a、R9a、R10a和R11a分别具有与R8、R9、R10和R11相同的含义，并且是独立选择的。
在DB8的示例性结构中，R8a、R9a、R10a、R11a、R15、R15’和R16可(例如)各自独立地被选为H、可为或者包含选自结构DB1-DB9或其衍生物的另一个部分，或为
Figure BPA00001392863400792
Figure BPA00001392863400801
其中R62、R63、R64和R65独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400802
其中jj、jj’和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe，
Figure BPA00001392863400811
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，部分DB8可为，例如
Figure BPA00001392863400812
在本发明的另一个方面中，式(I)或(II)的化合物具有式DB9的DNA结合单元。该部分包含由通过单键与DNA烷基化单元的氮原子直接连接的5元环组成的结构。该5元环可与一个或多个其它环连接或稠合形成多环体系，其优选地为平面的。这可增加DNA结合亲和力。该环体系可为芳香性的或非芳香性的。在后一种情况下，其可为不饱和的或完全饱和的。一个或多个环中的极性取代基或杂原子可提供增加的水溶性并且可有利地影响式(I)或(II)化合物的药理学性质。在一个实施方案中，DB9部分包含至少两个环杂原子。
部分DB9可为，例如
Figure BPA00001392863400813
其中其中R8a、R9a、R10a和R11a分别具有与R8、R9、R10和R11相同的含义，并且是独立选择的。
在DB9的示例性结构中，R8a、R9a、R10a、R11a和R9可(例如)各自独立地被选为H、可为或者包含选自结构DB1-DB9或其衍生物的另一个部分，或为
Figure BPA00001392863400821
其中R62、R63、R64和R65独立地选自H、C1-3烷基和
Figure BPA00001392863400831
其中jj、jj’和jj”独立地选自0至8，各个tt、tt’和tt”独立地选自0和1，各个X21和X22独立地选自O、S、NR67、H2和C(R67)R68，其中R67和R68独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，并且R66选自H、COOH、CO2Me、OH、OMe、NR69R70、NR69C(O)CH3、SH、SMe，
Figure BPA00001392863400832
其中X23选自卤化物、羟基、OC(O)Rbb和OC(O)ORbb，或者C(O)-X23为活化酯，X24选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，Rbb选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基，并且R69、R70和R71独立地选自甲基和H。
在另一个实施方案中，部分DB9可为，例如
Figure BPA00001392863400833
在本发明的一个实施方案中，DB单元为DB1。在另一个实施方案中，DB单元为DB2。在又另一个实施方案中，DB单元为DB3。在又另一个实施方案中，DB单元为DB4。在又另一个实施方案中，DB单元为DB5。在又另一个实施方案中，DB单元为DB6。在又另一个实施方案中，DB单元为DB7。在又另一个实施方案中，DB单元为DB8。在又另一个实施方案中，DB单元为DB9。在另一个实施方案中，DB单元选自DB1、DB2、DB3、DB4、DB5、DB6和DB7。在另一个实施方案中，DB单元选自DB1、DB2、DB5、DB6和DB7。在另一个实施方案中，DB选自DB1、DB2、DB6和DB7。在另一个实施方案中，DB选自DB1和DB2。在另一个实施方案中，DB选自DB6和DB7。
在一个实施方案中，R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re、S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf和N(Re)C(O)N(Rf)Rg，其中Re、Rf和Rg独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Re、Rf和Rg中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或者R5+R5’和/或R6+R6’和/或R7+R7’独立地选自＝O、＝S、＝NORe3、＝C(Re3)Re4和＝NRe3，Re3和Re4独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，或者R5’+R6’和/或R6’+R7’和/或R7’+R14’不存在从而分别在指定带有R5’与R6’、和/或R6’与R7’、和/或R7’与R14’的原子之间形成双键，R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14和R14’中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。
在另一个实施方案中，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23各自独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORhXORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi和N(Rh)C(O)N(Ri)Rj，其中Rh、Ri和Rj独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，Rh、Ri和Rj中的两个或更多个通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或者R8+R8’和/或R9+R9’和/或R10+R10’和/或R11+R11’和/或R15+R15’和/或R15”+R15”’和/或R16+R16’和/或R20+R20’和/或R21+R21’独立地选自＝O、＝S、＝NORh1、＝C(Rh1)Rh2和＝NRh1，Rh1和Rh2独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。
在另一个实施方案中，X3不由-X3a和X3b-表示。
在另一个实施方案中，如果式(I)或(II)化合物中的DB为DB2，则X1为O。
在另一个实施方案中，如果式(I)或(II)化合物中的DB为DB2并且X3由-X3a和X3b-表示，则X1为O。
式DB1、DB2、DB3、DB4、DB5、DB6、DB7、DB8和DB9的任一环中存在的任一取代基可为或者包含另一个DB1、DB2、DB3、DB4、DB5、DB6、DB7、DB8或DB9部分或者任何其它DNA结合部分。该另一个DB部分或DNA结合部分可通过(例如)酰胺键或酮键与第一个DB部分连接。
在一个实施方案中，DNA结合部分中的至少一个环为芳香性的。在另一个实施方案中，至少有一个环体系为芳香性的。在又另一个实施方案中，DNA结合部分中的所有的环都是芳香性的或形成芳香环体系。在又另一个实施方案中，DNA结合部分包含至少一个二环的芳香族部分。
取代基R1至R23可有助于改进式(I)或(II)化合物或其缀合物的药理学性质，例如其水溶性。这可以(例如)通过选择取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的一个或多个使其包含或者为低聚乙二醇或聚乙二醇部分或***部分而实现。或者，或同时地，一个或多个所述取代基可包含或者为水溶性基团。水溶性基团的存在不仅可以导致水溶性增加，还可防止式(I)或(II)的化合物跨越生物屏障，尤其是在所述生物屏障为无极性屏障(例如细胞膜)时。这可能是有利的，尤其是在式(I)或(II)化合物从缀合物释放出来之前，通过与靶向部分的轭合其被送递进入靶细胞时，因为式(I)或(II)的化合物将不能离开细胞。甚至通过(例如)P-糖蛋白泵的主动转运也可能(部分地)受损。当式(I)或(II)的化合物过早地从缀合物中释放时，例如在循环中，其可能无法或者仅能中度地非特异性地进入(非靶)细胞，因为其膜转位能力可能被水溶性基团破坏。这可以导致增加的选择性并因此导致较少的副作用。此外，至少在一些情况下，(例如)当水溶性基团在生理条件下带正电时，水溶性基团也可借助与带负电的磷酸酯基团的有利的静电相互作用来提高对DNA的结合亲和力。
水溶性基团为赋予式(I)或(II)化合物和/或其缀合物以增加的溶解性的基团。在一个实施方案中，本发明的带有水溶性基团的化合物的水溶性与缺乏所述水溶性基团的化合物相比增加了多于100％。在其它实施方案中，本发明的带有水溶性基团的化合物的水溶性与缺乏所述水溶性基团的化合物相比增加了多于75％或50％或25％或10％。水溶性基团还可帮助防止或减少本发明化合物的聚集或减少副作用。水溶性基团的实例包括，但不限于，-NH2、-NH-、-NHRs、-NRs-、-N(Rs)(Rt)、-+N(Rs)(Rt)-、-+N(Rs)(Rt)(Ru)、-COOH、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)O-、-OP(O)(ORs)O-、-OP(O)(OH)ORs、-OP(O)(ORs)ORt、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)O-、-P(O)(ORs)OH、-P(O)(ORs)O-、-P(O)(ORs)(ORt)、-OS(O)2OH、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORs、-S(O)2OH、-S(O)2O-、-S(O)2ORs、-OS(O)OH、-OS(O)O-、-OS(O)ORs、-S(O)OH、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)ORs、-OS(O)2-、-OS(O)2Rs、-S(O)2-、-S(O)2Rs、-OS(O)Rs、-S(O)-、-S(O)Rs、-(OCH2CH2)v’OH、-(OCH2CH2)v’O-、-(OCH2CH2v’ORs、糖部分、寡糖部分、和寡肽部分、或其质子化或脱质子化形式及其其它任何结合物，其中Rs、Rt和Ru独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，Rs、Rt和Ru中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个碳环和/或杂环，并且v’为选自2至1000的整数。水溶性基团可处于取代基中的任何位置或者可组成整个取代基。水溶性基团可(例如)位于任何内部位置，为主链的一部分，为环结构的一部分，为悬在主链上或环上的官能团，或位于取代基与试剂的其余部分相连的位置。
在一个实施方案中，R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含水溶性基团。
在另一个实施方案中，R6、R7、R14、R8、R9和R10中的至少一个包含水溶性基团。
在又另一个实施方案中，R8或R9或R10或R6或R7或R14包含水溶性基团。
在一个实施方案中，水溶性基团为羧酸基团。
在另一个实施方案中，水溶性基团为氨基基团。
在其他实施方案中，水溶性基团为伯胺、仲胺或叔胺或季胺(铵)基团。在其它实施方案中，水溶性基团为伯脂肪胺、仲脂肪胺或叔脂肪胺或季脂肪胺(铵)基团。
可以不在式(I)或(II)化合物的结构中引入反应性部分。另一方面，由上可知，反应性部分可存在于其结构中，从而可使式(I)或(II)的化合物与另一个部分反应。例如，式(I)或(II)的化合物可与靶向部分或连接体-靶向部分结构(例如抗体或抗体片段、或抗体-连接体结构或抗体片段-连接体结构)反应，以用一步或多步制备靶向部分-试剂缀合物，该缀合物可为或可不为式(III)的缀合物。靶向部分-试剂缀合物的形成不仅可以通过化学合成进行，还可在原位上发生，即在将式(I)或(II)化合物给予体内时。式(I)或(II)的化合物一旦给药就可(例如)与内源性蛋白质(例如白蛋白)结合。
缀合物和连接体-试剂缀合物
在另一个方面中，本发明涉及式(I)或(II)化合物的缀合物，其可在体内用一步或多步分别转化成式(I)或(II)的化合物。该缀合物还可转化成式(I)或(II)化合物的衍生物，其中缀合物中与式(I)或(II)的化合物连接的引入部分的一部分在体内转化之后仍然与式(I)或(II)的化合物连接。对此的另一看法是连接体的其余部分是式(I)或(II)的化合物的一部分。
这些缀合物可有利地影响式(I)或(II)化合物的药理学性质和其它性质。在一个实施方案中，本发明涉及包含与至少一个引入部分缀合的式(I)或(II)化合物的缀合物。在另一个实施方案中，本发明涉及包含与引入部分缀合的式(I)或(II)化合物的缀合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物：
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
V2不存在或者为官能部分；
各个L2独立地不存在或为连接V2与L的连接基团；
各个L独立地不存在或为连接V2与一个或多个V1和/或Y的连接基团；
各个V1独立地不存在或为可条件性裂解或可条件性转化的部分，其可通过化学的、光化学的、物理的、生物的或酶催化的方法发生裂解或转化；
各个Y独立地不存在或为自消除间隔基体系，所述间隔基体系包含1个或多个自消除间隔基，并且连接至V1、任选地L、和一个或多个Z；
各个p和q为表示枝化程度的数字并且各自独立地为正整数；
z为等于或小于Z的连接部位总数的正整数；
各个Z独立地为上文所定义的式(I)、(II)、(I)或(II’)的化合物，其中X1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的一个或多个可任选地另外被式(V)的取代基取代或者为式(V)的取代基：
Figure BPA00001392863400882
其中各个V2’、L2’、L’、V1’、Y’、Z’、p’、q’和z’分别具有与V2、L2、L、V1、Y、Z、p、q和z的定义相同的含义，并且是独立选择的，一个或多个式(V)的取代基独立地通过Y’与X1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R23的中一个或多个，和/或与一个或多个带有这些R取代基的原子连接；
各个Z独立地通过X1；通过R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R23中的原子；或者通过带有任何这些R取代基的原子与Y连接；并且
至少存在V2或V1。
在另一个方面中，本发明涉及式(III)的化合物，其中
V2存在并且将其选为靶向部分，至少一个式(V)基团包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg选自3至1000并且各个X14独立地选自
Figure BPA00001392863400891
或者所述式(I)的同一基团包含至少两个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，其中各个X14是独立选择的。
由式(III)应理解，L可与V1和/或与Y连接。如果L与Y连接，这表示V1和L，以及一个或多个Z，与Y连接。如果L与V1连接，这表示V1和一个或多个Z与Y连接。L还可与V1和Y二者同时连接。如果不存在Y，则L与V1连接，或者，如果不存在V1，L直接地与Z连接。
与Z连接的V2(-L2-L(-(V1-Y))p)q(Z)z-1和一个或多个V2’(-L2’-L’(-(V1’-Y’)p’)q’(Z’)z’-1部分连接在此指定为引入部分，其中L(-(V1-Y))p表明L可与V1和/或与Y连接。
本发明还涉及式(IV)的化合物：
Figure BPA00001392863400892
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
RM为反应性部分，并且L、V1、Y、Z、p和z如上定义，只是L现连接RM与一个或多个V1和/或Y连接，并且V1、Y和Z可包含保护基团，并且任选地存在于如上定义的Z中的一个或多个V2’-L2’部分可任选并独立地被替代为反应性部分RM’，其中，如果(IV)中存在多于1个反应性部分，则一些或所有反应性部分相同或不同。这些式(IV)的连接体-试剂缀合物可被认为或可不被认为是式(III)化合物的中间体。在式(IV)的化合物中，RM必须存在，而V1可存在或不存在。
在另一个方面中，本发明涉及式(IV)的化合物，其中RM为选自以下的反应性部分：氨基甲酰基卤化物[-N(R)C(O)X]、酰基卤化物[-C(O)X]、活化酯[-C(O)OR]、酸酐[-C(O)OC(O)OR]、α-卤代乙酰基[-C(O)CH2X]、α-卤代乙酰胺[-N(R)C(O)CH2X]、顺丁烯二酰亚胺、异氰酸酯[-N＝C＝O]、异硫氰酸酯[-N＝C＝S]、二硫化物[-S-SR]、硫醇[-SH]、肼[-NH2NH2]、酰肼[-C(O)NH2NH2]、磺酰氯[-S(O)2Cl]、甲醛[-C(O)H]、甲基酮[-C(O)CH3]、乙烯砜[-S(O)2-CH＝CH2]、卤代甲基[-CH2Cl]和磺酸甲酯[-CH2OS(O)2R]，并且其中作为Z的一部分的至少一个式(V)基团包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg选自3至1000，并且各个X14独立地选自
Figure BPA00001392863400901
或者所述同一式(V)基团包含至少两个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，其中各个X14是独立选择的。式(IV)的这些连接体-试剂缀合物可被认为或者可不被认为式制备式(III)化合物的中间体。在这种式(IV)化合物中，RM必须存在。
与Z连接的RM-L(-(V1-Y))p(Z)z-1和一个或多个RM’-L’(-(V1’-Y’))p’(Z’)z’-1部分在此指定为引入部分，其中L(-(V1-Y))p表明L可与V1和/或与Y连接。
应注意，可能存在于式(HI)或(IV)化合物中的-CH2CH2X14部分中不同的X14部分是独立选择的。
还应注意，z不表示聚合程度；因此z不表示彼此连接的部分Z的数量。
还应注意，如果Y或Y’与带有特定R取代基的原子(而并非该取代基本身)连接，这实际上表示R取代基不存在——如果这是满足价键规则所必需的。
还应注意，如果(例如)-CH2CH2X14中的X14表示
Figure BPA00001392863400911
则-CH2CH2X14应该理解为-CH2CHX14。
应注意，本发明涉及对映异构纯和/或非对映异构纯的式(III)-(IV)化合物以及式(III)-(IV)化合物的对映异构的和/或非对映异构的混合物。
当式(III)或(IV)的化合物在Y中包含没有与Z偶联的用于Z的连接部位时，其不与Z偶联，作为由于(例如)在合成过程中与Z的不完全偶联反应的结果，这些连接部位被认为而是与H、OH或者离去基团连接。如果所有所述连接部位都与Z连接，则z等于所述连接部位的数量；否则，z更小。本发明的化合物可作为混合物而存在，其中混合物的各个组分具有不同的z值。例如，化合物可作为两种不同的化合物(其中z为4的一种化合物和其中z为3的另一种化合物)的混合物而存在。此外，对于给定的z，化合物可作为(结构)异构体的混合物而存在，因为Z可与不同(系列)的连接部位连接。
为了清楚说明，当提及与式(III)或(IV)中的一个第一部分与其它部分的连接关系时，通常仅提及与式(III)或(IV)中的所述第一部分直接连接的那些所述的其它部分。应理解，如果所述的其它部分之一不存在，则所述的第一部分实际上与存在的第一位部分连接，除非明确地另作说明。例如，如果指出“V1自Y裂解”，则该短语实际上表示“V1自Y裂解，或者如果不存在Y则自Z裂解”，并且当提及缺乏Y的化合物时应该理解为“V1自Z裂解”。
在式(III)或(IV)的化合物中，Z可通过其水溶性基团(例如低聚乙二醇或聚乙二醇部分)与引入部分缀合。用这种方式，水溶性基团可对式(III)或(IV)化合物的水溶性有较小贡献，但是一旦移除所述引入部分，则可再次对Z的水溶性有帮助。
在本文中，在提及V2、L2、L、V1、Y、Z、RM、p、q或z时，应理解同样的解释可分别适用于各个V2’、L2’、L’、V1’、Y’、Z’、RM’p’、q’或z’，除非上下文另作说明。
V1部分
在式(III)或(IV)的化合物中，V1部分为可条件性裂解或转化的基团。换言之，其被设计来在被置于某种条件下时，就会通过化学的、光化学的、物理的、生物的或酶催化的方法发生转化和/或自Y裂解。该条件可为(例如)将本发明的化合物置于导致V1水解的水性环境中、或者将本发明的化合物置于包含识别并使V1裂解的酶的环境中、或者将本发明的化合物置于导致V1还原和/或移除的还原条件下、或者将本发明的化合物置于导致V1氧化和/或移除的氧化条件下、或者使本发明的化合物与导致转化和/或裂解的辐射(例如UV光)接触、或者使本发明的化合物与导致转化和/或裂解的热接触、或者将本发明的化合物置于导致转化(例如后逆环加成(retrocycloaddition))和/或裂解的减小的压力下、或者将本发明的化合物置于导致转化和/或裂解的升高的或高的压力下。该条件可能在将本发明的化合物给予动物(例如哺乳动物，例如人类)之后被满足；该条件可能在当化合物定位于(例如)具体器官、组织、细胞、亚细胞靶，或者细菌的、病毒的或微生物靶——例如通过内部因素(例如靶特异性酶或缺氧)的存在或外部因素的施用(例如辐射、磁场)被满足；或者所述条件在给药时已经被直接满足(例如循环中普遍存在的酶)。
V1的裂解表示V1与Y之间的键断裂。V1的转化表示V1转化成不同的部分并且该事件可直接或间接导致V1自Y的自我裂解。或者，V1的转化可导致V1-Y部分的形成，V1-Y部分为自我牺牲连接体。在该情况下，在V1转化之后，Y只能自我牺牲。转化的V1部分实际上成为(部分地)Y的一部分。例如，V1的氧化——氢原子变成羟基基团——可导致自消除的对羟基苄氧基羰基或邻羟基苄氧基羰基V1-Y部分的形成。作为另一个实例，V1(硝基基团)的还原会自消除的对氨基苄氧基羰基或邻苄氧基羰基V1-Y部分的形成。
再或者，V1可不存在。在该情况下，意欲使引入部分不能从Z上移除并且整个引入部分或其一部分(如果式(III)或(IV)化合物在分子中的一个或多个部位降解)将保持与一个或多个部分Z连接。对此的另一种看法是保持与部分Z连接的引入部分的一部分实际上是部分Z的一部分。
本发明的化合物每个引入部分可包含多于一个V1部分(p和/或q＞1)。这些V1部分可相同或可不相同，并且可要求或可不要求相同的转化和/或裂解条件。
在本发明的一个方面中，缀合物用于将一个或多个部分Z靶向于靶细胞。在该情况下，V1部分可(例如)包含通过存在于靶细胞附近或靶细胞(例如肿瘤细胞)中的酶而裂解的底物分子。V1可(例如)包含通过在靶细胞附近或靶细胞内以提高的水平——与身体的其他部位相比——而存在的酶、或者通过仅存在于靶细胞附近或靶细胞内的酶而发生裂解的底物。
重要的是要认识到，如果靶部位的特异性只基于所述V1在靶部位的选择性转化和/或裂解而实现，则导致裂解的条件应该优选地、至少在某种程度上是靶部位特异性的，而本发明的化合物中(例如在V2部分中)另一靶特异性部分的存在会弱化或减弱该要求。例如，当V2导致选择性内化进入靶细胞时，其它细胞中也存在的酶可转化和/或裂解V1。然而，裂解优选地不发生于远离靶部位的部位。因此，不应将缀合物暴露于可导致V1在靶部位以外的部位发生裂解的酶或条件。在一个实施方案中，V1的转化和/或裂解发生于细胞内。在另一个实施方案中，V1的转化和/或裂解发生于细胞外。在另一个实施方案中，V1的转化和/或裂解通过普遍存在的细胞内的酶而发生。在另一个实施方案中，V1的转化和/或裂解通过普遍存在的细胞外的酶而发生。
在一个实施方案中，V1包含氨基酸、二肽、三肽、四肽或寡肽、或者模拟肽，其由为存在于靶细胞附近或靶细胞(例如肿瘤细胞)中的蛋白水解酶(例如血纤维蛋白溶酶、组织蛋白酶、组织蛋白酶B、***特异性抗原(PSA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)或基质金属蛋白酶家族成员)所识别并可由其裂解的氨基酸或氨基酸序列或其模拟物组成。在一个实施方案中，V1为肽。在另一个实施方案中，V1为单个氨基酸。在另一个实施方案中，V1为二肽。在另一个实施方案中，V1为三肽。在另一个实施方案中，V1为四肽。在又另一个实施方案中，V1为拟肽。
在另一个实施方案中，V1包含被存在于肿瘤细胞附近或肿瘤细胞中的β-葡糖醛酸糖苷酶识别的β-葡糖苷酸。
在一个实施方案中，V1包含酶的底物。
在一个实施方案中，V1包含胞外酶的底物。
在另一个实施方案中，V1包含胞内酶的底物。
在又另一个实施方案中，V1包含溶酶体酶的底物。
在又另一个实施方案中，V1包含丝氨酸蛋白酶纤溶酶的底物。
在又另一个实施方案中，V1包含一种或多种组织蛋白酶(例如组织蛋白酶B)的底物。
在又另一个实施方案中，V1包含半乳糖苷酶的底物。
在又另一个实施方案中，V1包含醌还原酶NQO1的底物。
在又另一个实施方案中，V1包含要在细胞内水解的酰肼、腙或亚胺部分。
在又另一个实施方案中，V1包含在细胞内裂解的二硫化物部分。
当V1在细胞外被裂解时，所述一个或多个Z部分可在细胞外被释放。
这可提供的优点是：这些Z部分不仅能够直接影响在活化部位周围的细胞(例如靶阳性细胞)，还能由于扩散作用(旁观者效应)而影响距离活化部位略微较远的细胞(例如靶阴性细胞)，前提是Z部分能够穿透细胞膜。
还可通过(例如)抗体导向酶前药疗法(ADEPT)、聚合物导向酶前药疗法(PDEPT)、大分子导向酶前药疗法(MDEPT)、病毒导向酶前药疗法(VDEPT)或者基因导向酶前药疗法(GDEPT)将裂解V1的酶输送至靶细胞或靶组织附近或其中。在这些方法中，在前药(例如式(III)或(IV)化合物)的给药之前，将需要裂解V1的酶输送至靶部位或者诱导其在靶部位产生。在一个实施方案中，V1的转化和/或裂解通过与抗体连接的酶用ADEPT法发生。
在又另一个实施方案中，V1包含一个部分，例如可通过在缺氧条件下还原或通过被硝基还原酶还原而发生转化和/或裂解的硝基苄基部分。在硝基基团被还原和所得部分通过自消除而发生裂解之后，间隔基体系Y——如果存在——的自消除导致一个或多个部分Z的释放。
在一个实施方案中，本发明涉及一种缀合物，其中V1为单个氨基酸，由天然L氨基酸、非天然D氨基酸或合成氨基酸组成的二肽、三肽、四肽或寡肽部分，或拟肽，或其任何结合物。在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中V1包含三肽。三肽可通过其C末端与Y连接。在一个实施方案中，三肽的C-末端氨基酸残基选自丙氨酸、精氨酸、瓜氨酸和赖氨酸，三肽的中间氨基酸残基选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸和脯氨酸，并且三肽的N末端氨基酸残基选自任何天然的或非天然的氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中V1包含二肽。所述二肽可通过其C末端与Y连接。在一个实施方案中，所述二肽的C末端氨基酸残基选自丙氨酸、精氨酸、瓜氨酸和赖氨酸，并且二肽的N末端氨基酸残基选自任何天然的或非天然的氨基酸。
在又另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中V1包含单个氨基酸。该氨基酸可通过其羧基基团与Y连接。在一个实施方案中，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、瓜氨酸和赖氨酸。
在一个实施方案中，当V1的N末端氨基酸的α-氨基基团不与L偶联时，该氨基酸可用与α-氨基基团偶联的合适的封端基团官能化或者可为非天然氨基酸，以便防止不希望的V1被(例如)普遍存在的酶(例如外肽酶)过早降解。
在另一个实施方案中，V1选自D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸、D-缬氨酰亮氨酰赖氨酸、D-丙氨酰亮氨酰赖氨酸、D-缬氨酰苯丙氨酰赖氨酸、D-缬氨酰色氨酰赖氨酸、D-丙氨酰色氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸、缬氨酰亮氨酰赖氨酸、丙氨酰亮氨酰赖氨酸、缬氨酰苯基-丙氨酰赖氨酸、缬氨酰色氨酰赖氨酸、丙氨酰色氨酰赖氨酸、D-丙氨酰苯丙氨酰瓜氨酸、D-缬氨酰亮氨酰瓜氨酸、D-丙氨酰亮氨酰瓜氨酸、D-缬氨酰苯丙氨酰瓜氨酸、D-缬氨酰色氨酰瓜氨酸、D-丙氨酰色氨酰瓜氨酸、丙氨酰苯丙氨酰瓜氨酸、缬氨酰亮氨酰瓜氨酸、丙氨酰亮氨酰瓜氨酸、缬氨酰苯丙氨酰瓜氨酸、缬氨酰色氨酰瓜氨酸和丙氨酰色氨酰瓜氨酸。
在另一个实施方案中，V1选自苯丙氨酰赖氨酸、缬氨酰赖氨酸、缬氨酰丙氨酸、D-苯丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸、苯丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸、甘氨酰苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰赖氨酸、缬氨酰瓜氨酸、N-甲基缬氨酰瓜氨酸、苯丙氨酰瓜氨酸、异亮氨酰瓜氨酸、色氨酰赖氨酸、色氨酰瓜氨酸、苯丙氨酰精氨酸、苯丙氨酰丙氨酸、甘氨酰苯丙氨酰基亮氨酰甘氨酸、丙氨酰亮氨酰丙氨酰亮氨酸、丙氨酰精氨酰精氨酸、苯丙氨酰-N9-甲苯磺酰精氨酸、苯丙氨酰-N9-硝基精氨酸、亮氨酰赖氨酸、亮氨酰瓜氨酸和苯丙氨酰-O-苯甲酰苏氨酸。
在另一个实施方案中，V1选自苯丙氨酰赖氨酸、缬氨酰赖氨酸和缬氨酰瓜氨酸。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中V1包含可被蛋白水解酶、纤溶酶、组织蛋白酶、组织蛋白酶B、β-葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖苷酶、***特异性抗原(PSA)、尿激酶型维溶酶原激活物(u-PA)、基质金属蛋白酶家族成员或借助直接的酶前药疗法——例如ADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPT或PDEPT——定位的酶裂解的底物，或者其中V1包含通过在缺氧条件下还原、通过被硝基还原酶还原或通过氧化可发生裂解或转化的部分。
在本发明的另一个方面中，本发明的缀合物主要用于改进Z的药理学性质。当引入部分无需在靶部位被选择性地移除时，所述引入部分的V1可(例如)为或者包含这样一个基团，该基团可通过pH控制的分子内环化、或通过酸催化的、碱催化的或非催化的水解而被普遍存在的酶(例如存在于循环中的酯酶或者细胞内的酶，例如蛋白酶和磷酸酶)裂解，或者V1可(例如)为或者包含二硫化物或与邻近部分形成二硫化物。V1因此可任选地与L和/或Y的连接原子一起，(例如)形成可在体内裂解的碳酸酯、氨基甲酸酯、尿素、酯、酰胺、亚胺、腙、酰肼、肟、二硫化物、缩醛或缩酮基团。这表示V1，任选地与L和/或Y的连接原子一起，还可(例如)表示-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-N(RV)C(O)-、-C(O)N(RV)-、-N(RV)C(O)O-、-OC(O)N(RV)、-N(RV)C(O)N(Rw)、-C(O)-、-OC(RV)(Rw)-、-C(RV)(Rw)O-、-OC(RV)(Rw)O-、-C(RV)(Rw)、-S-、-S-S-、-C＝、＝C-、-N＝、＝N-、-C＝N-、-N＝C-、-O-N＝、＝N-O-、-C＝N-O-、-ON＝C-、-N(RV)-N＝、＝N-N(RV)、-N(RV)-N＝C-或-C＝N-N(RV)-，其中RV和Rw独立地选自H和任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C1-10杂芳基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基或C5-10芳基，RV和Rw任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。
V1因此可(例如)为或者包含，任选地与L和/或Y的连接原子一起，肽、氨基酸、拟肽、二硫化物、单糖或二糖或其衍生物、硝基芳香族部分、亚胺、酰肼或腙部分。
如果V1或V1-Y表示整个引入部分，或者L与Y连接而不与V1连接，则V1也可(例如)选自单糖、二糖、寡糖、RP-[O(RP’O)P(O)]pp-、RP-C(O)-、RP-OC(O)-和RP-N(RP)C(O)-，其中pp选自1至3，并且各个Rp和Rp’独立地选自H和任选被取代的C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，Rp和Rp’任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。
在一个实施方案中，V1选自膦酰基、苯基氨羰基、4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基和4-甲基哌嗪-1-基羰基。
V1本身可对缀合物的有利药学性质有帮助，例如通过V1中极性官能团的存在。
如果本发明的缀合物包含多于一个引入部分，则这些引入部分之一可用于将该缀合物靶向于靶部位(靶向引入部分)，而另一个引入部分用于改进药理学性质。在这种情况下，靶向引入部分中的V1部分优选地在靶部位裂解，例如通过靶部位特异的过程(例如借助主要存在于靶部位的酶的酶催化裂解)、或者通过更普遍的胞内过程(其仅能在缀合物的靶细胞选择性内化之后发生)，而有助于改进药理学性质的引入部分可在靶部位裂解或者全身地裂解，例如通过普遍存在的酶。
应注意V1，要么为氨基酸、二肽、三肽、四肽或寡肽的形式，要么为任何其它形式，可包含保护基团。包含这种被保护的V1的本发明化合物在被置于会转化和/或裂解相应的未被保护的V1的条件下时，可不释放任何Z部分。然而，当所述化合物脱去保护时，这种化合物在被置于适当条件下时将释放出一个或多个Z部分。包含这种被保护的V1的化合物也落入本发明的范围内。具体说来，对于式(IV)的化合物，可以想到以上内容。适于官能团、特别是适于氨基酸的保护基团是有机化学家所熟知的，并且可(例如)见于T.W.Greene，ProtectiVe Groups in OrganiIc SYnthesis，John WiLeY & Sons，NewYork，1981。
可设计式(III)和(IV)的化合物使其在一个或多个V1和V1’部分发生转化和/或裂解之后最终释放出式(I)或(II)的化合物、或者式(I’)或(II’)的化合物。然而，本发明并不排除通过另一种机理从本发明的缀合物释放式(I)或(II)化合物、式(I’)或(II’)化合物、或其衍生物(例如由于引入部分的仅部分降解)。
在本发明的另一个方面中，式(III)的化合物表示制备式(I)或(II)化合物的中间体或者另一种式(III)化合物。在该情况下，例如V2、L2、L和Y不存在，p、q和z都为1，并且V1部分可为保护基团。可存在或可不存在一个或多个V2’(-L2’-L’(-(V1’-Y’)p’)q’(Z’)z’-1部分，其中V2’、L2’、L’和Y’可不存在或可存在，并且p’、q’和z’都可为或可不为1。在一个实施方案中，式(III)的化合物是V1部分与之相连的式(I)或(II)化合物。在另一个实施方案中，式(III)的化合物是V1部分和V2’(-L2’-L’(-(V1’-Y’)p’)q’(Z’)z’-1部分与之相连的式(I)或(II)化合物。在又另一个实施方案中，式(III)的化合物是V1部分和V1’部分与之相连的式(I)或(II)化合物。
在一个实施方案中，V1不是保护基团。
在另一个实施方案中，V2、L2、L和Y不存在，并且p、q和z都为1。
在另一个实施方案中，V1为可通过化学作用移除的基团。
在另一个实施方案中，V1为通过X1与Z连接的可通过化学作用移除的基团。
在又另一个实施方案中，V1为通过X1与Z连接的苄基基团。
在另一个实施方案中，V1为叔丁氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基。
在另一个实施方案中，V1为4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基。
在一个实施方案中，V通过V1上多于一个的官能团与L连接。
在另一个实施方案中，V1通过V1上的一个官能团与L连接。
在另一个实施方案中，V1通过V1的天然的或非天然的氨基酸之一的侧链中的官能团与L连接。
在另一个实施方案中，V1的N末端氨基酸通过其α氨基基团与L连接。
在另一个实施方案中，V1不存在。
自消除间隔基体系Y
自消除间隔基体系Y，如果存在，则使V1和任选地L与一个或多个部分Z连接。
可将自消除间隔基体系Y引入本发明的缀合物，(例如)以普遍地改进Z或缀合物的性质，提供合适的偶联化学和/或在V1与Z之间形成间隔。
本发明的化合物包含多于一个间隔基体系Y/引入部分。这些部分Y可相同或可不相同。
V1裂解或转化之后，Y的左手侧可能变为未封端(unblocked)，或者可形成V1-Y自消除部分，其导致一个或多个部分Z的最终释放。
自消除间隔基体系可(例如)为描述于WO 02/083180和WO2004/043493(其全部内容通过引用的方式纳入本说明书)的那些以及本领域技术人员已知的其它自消除间隔基。
在本发明的一个方面中涉及这样的化合物，其中Y为
(W-)w(X-)x(A-)s，
其中
W和X各自为单释放的1，2+2n电子级联间隔基(n≥1)，相同或不同；
A为ω-氨基氨羰基环化间隔基，其一环化就形成环状的尿素衍生物；
s为0或1；
w和x为表示聚合程度的数字，并且独立地为0(包括)至5(包括)范围内的整数。
根据本发明的另一个实施方案，1，2+2n电子级联间隔基W和X独立地为具有下式的部分：
其中
Q’选自-R110C＝CR111-、S、O、NR111、-R111C＝N-和-N＝CR111-；
B选自NR112、O和S；
P为C(R108)(R109)Q；
R106、R107、B和(T-)t(T’-)t’(T”-)t”P用这样一种方式——即B和(T-)t(T’-)t’(T”-)t”P分别与两个相邻碳原子或者与Ca和Cd连接——与Ca、Cb、Cc和Cd连接。
Q不存在或为-O-C(O)-；
t、t’和t”为表示聚合程度的数字，并且独立地为0(包括)至5(包括)范围内的整数。
T、T’和T”独立地选自具有下式的部分：
Figure BPA00001392863401002
R106、R107、R108、R109、R110、R111、R112、R113和R114独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Ry、SRy、S(O)Ry、S(O)2Ry、S(O)ORy、S(O)2ORy、OS(O)Ry、OS(O)2Ry、OS(O)ORy、OS(O)2ORy、ORy、NHRy、N(Ry)Ry1、+N(Ry)(Ry1)Ry2、P(O)(ORy)(ORy1)、OP(O)(ORy)(ORy1)、C(O)Ry、C(O)ORy、C(O)N(Ry1)Ry、OC(O)Ry、OC(O)ORy、OC(O)N(Ry)Ry1、N(Ry1)C(O)Ry、N(Ry1)C(O)ORy和N(Ry1)C(O)N(Ry2)Ry，其中Ry、Ry1和Ry2独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-20烷基、C1-20杂烷基、C3-20环烷基、C1-20杂环烷基、C5-20芳基或C1-20杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Ry、Ry1和Ry2中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，R106、R107、R108、R109、R110、R111、R112、R113和R114中的两个或更多个取代基任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。
在上述式子中，Q可为O-C(O)，但其也可不存在。例如，在自消除间隔基与离去的基团——氧基羰基部分因此不存在(Q不存在)——之间具有苄基醚键的化合物，已被报道会经历自消除9。
根据本发明的另一个实施方案，ω-氨基氨羰基环化消除间隔基A为具有下式的部分：
Figure BPA00001392863401011
其中
u是为0或1的整数；
R115和R116独立地选自H和任选被取代的C1-6烷基；
R117、R118、R119、R120、R121和R122独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rz、SRz、S(O)Rz、S(O)2Rz、S(O)ORz、S(O)2ORz、OS(O)Rz、OS(O)2Rz”、OS(O)ORz、OS(O)2ORz、ORz、NHRz、N(Rz)Rz1、+N(Rz)(Rz1)Rz2、P(O)(ORz)(ORz1)、OP(O)(ORz)(ORz1)、C(O)Rz、C(O)ORz、C(O)N(Rz1)RzOC(O)Rz、OC(O)ORz、OC(O)N(Rz)Rz1、N(Rz1)C(O)Rz、N(Rz1)C(O)ORz和N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz，其中Rz、Rz1和Rz2独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-20烷基、C1-20杂烷基、C3-20环烷基、C1-20杂环烷基、C5-20芳基或C1-20杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Rz、Rz1和RzZ2中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，取代基R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121和R122中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环。
环化连接体A可(例如)选自
Figure BPA00001392863401012
在一个更具体的实施方案中，环化连接体A可选自
Figure BPA00001392863401021
在一个实施方案中，Y不存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)或(IV)的化合物，其中X1为O并且Y通过作为Y的一部分的ω-氨基氨羰基环化间隔基与X1相连。
在一个实施方案中，间隔基体系Y选自
Figure BPA00001392863401022
在另一个实施方案中，间隔基体系Y为
Figure BPA00001392863401023
在另一个实施方案中，间隔基体系Y为
Figure BPA00001392863401024
自消除间隔基的其它实例包括，但不限于，可经历环化10的其它间隔基，例如任选被取代的4-氨基丁酰胺、被适当地取代的二环[2.2.1]和二环[2.2.2]环体系、2-氨基苯基丙酰胺和“三甲基锁闭(trimethyl-lock)”环化间隔基11。其中含胺的离去基团连接在α位上的甘氨酸间隔基是可用于本发明化合物的另一种间隔基12。
在本发明的缀合物中，间隔基体系Y可与多于一个V1部分连接。在此情况下，这些V1部分之一的转化和/或裂解可激发一个或多个Z部分的释放。在不同条件下会发生转化或裂解的V1部分与同一Y连接时，在将本发明的缀合物置于几种不同条件之一下时，如果Y可以多种方式经历自消除，则可发生一个或多个Z部分的释放。或者，为了自消除，可使用需要激发两次或甚至更多次的间隔基体系Y。这种自消除间隔基的实例为N，N-二(羟乙基)甘氨酸13。当这种间隔基与不同的、可以选择性裂解的V1部分结合使用时，可增加Z释放的选择性，因为在释放Z之前必须满足两个不同条件。
连接基团L
连接基团L将一个或多个V1和/或Y部分与L2或RM连接起来。当L与V1而非Y连接时，合成可更简单，并且化合物过早降解的倾向更小，因为V1可被掩盖得更多。L与Y的连接的优点是V1可更容易地转化和/或裂解。使L与Y连接的其它原因可为(例如)(一部分)Y在V1裂解时仍然保持与L连接，这样防止了活性小分子的释放；并且化合物可显示出改进的药理学性质、溶解性或聚集表现。L可不存在，这表示V1或Y直接与L2或者RM连接。然而，在另一个方面中，L是功能性地连接或间隔开一个或多个V1和/或Y部分与L2或RM部分的连接基团。在式(IV)的化合物中，间隔可使反应性部分RM更易接近反应伴侣，例如在偶联官能性部分V2时。在式(III)的化合物中，间隔可提供V1的更好的可及性，因为V2比较远，这可提高V1转化和/或裂解的速率，尤其是在V1的酶催化裂解或转化的情况下。
连接基团L必须在其两端包含合适的官能团以提供与一个或多个V1和/或Y部分以及L2或RM的选择性偶联。
连接基团L可为水溶性部分或者包含一个或多个水溶性部分，以便L对式(III)或(IV)化合物的水溶性有帮助。L也可为减少式(III)或(IV)化合物的聚集的部分或者包含一个或者多个这样的部分，所述部分可为也可不为还增加式(III)或(IV)化合物水溶性的部分。L部分可包含低聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物。该部分可(例如)改进式(III)或(IV)化合物的水溶性和/或减少其聚集。
在一个方面中，L部分为直链的、支链的或树枝状的部分，以便其可与一个或多个V1和/或Y部分连接。支化可通过一个或多个环状结构而发生，或者发生于一个或多个支化原子上，所述支化原子可为(例如)碳、氮、硅或磷。
与V1和/或Y连接的L中支链的数量不必等于支链的总数量，因为由于不完全化学转化，在与V1和/或Y的偶联反应中，不是所有支链都可与V1和/或Y部分偶联。这表示L可包含不与V1或Y偶联、而是以(例如)官能团、H、OH或离去基团结束的支链。
因此，当L被支化时，本发明的化合物可作为混合物而存在，其中混合物的各个组分具有不同的p值。例如，化合物可作为两种不同的化合物——其中p为2的一种化合物和其中p为3的另一种化合物——的混合物而存在。此外，对于给定的p，所述化合物可作为(组成)异构体的混合物而存在，因为V1和/或Y可与L上不同(系列的)支链连接。
在一个实施方案中，L不存在。
在另一个实施方案中，L为直链连接体。
在另一个实施方案中，L为包含1，2，3-***部分的直链连接体。这种连接体可通过含有叠氮基团的分子与含有乙炔基团的分子之间的环加成反应形成。
在另一个实施方案中，L为支化的连接体。
在另一个实施方案中，L为树枝状连接体。该树枝状结构可(例如)通过含有一个或多个叠氮基团的分子与含有一个或多个乙炔基团的分子之间的环加成反应形成。
在一个实施方案中，p为1。
在其他实施方案中，p为2或3或4或6或8或9。
在另一个实施方案中，L由以下式子表示：
Figure BPA00001392863401041
其中
X101和X102各自独立地为O、NR131或S；
各个X103和X104独立地为O、NR132或S；
各个Xa、xb、xc和xd独立地为0或1。
kk为表示支化程度的数字，并且是选自1(包括)至128(包括)的一个整数；
ll为表示支化程度的数字，并且是选自0(包括)至127(包括)的一个整数。
kk+ll≤128；
各个DD独立地为H、OH或离去基团；
R130为树枝状的、支化的或未支化的多价部分，并且选自任选被取代的亚烷基、低聚烷撑(oligoalkylene)或聚烷撑，和任选被取代的杂亚烷基、低聚杂烷撑(oligoheteroalkylene)或聚杂烷撑，和任选被取代的亚芳基、低聚芳撑(oligoarylene)或聚芳撑，和任选被取代的杂亚芳基、低聚杂芳撑(oligoheteroarylene)或聚杂芳撑，和任选被取代的环亚烷基、低聚环烷撑或聚环烷撑，和任选被取代的杂环亚烷基、低聚杂环烷撑或聚杂环烷撑，和-(CH2CH2O)v-、-亚烷基-(CH2CH2O)v-、-(CH2CH2O)v-亚烷基-、-亚烷基-(CH2CH2O)v-亚烷基-、-杂亚烷基-(CH2CH2O)v-、-(CH2CH2O)v-杂亚烷基-、-杂亚烷基-(CH2CH2O)v-亚烷基-、-杂亚烷基-(CH2CH2O)v-杂亚烷基-、-亚烷基-(CH2CH2O)v-杂亚烷基-、X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14、树枝状结构、和寡肽或两种或多种上述物质的任何结合物；
R131和R132独立地选自H、C1-8烷基和C1-8杂烷基；
v选自1(包括)至1000(包括)。
在另一个实施方案中，L选自
Figure BPA00001392863401051
其中rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1。
在另一个实施方案中，L选自
Figure BPA00001392863401061
在又另一个实施方案中，L包含X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分，其可为(例如)
Figure BPA00001392863401071
其中gg’选自3至1000。在其他实施方案中，gg’选自3至500或100或50或10。在其它实施方案中，gg’被择为3或4或5。
在另一个实施方案中，L选自
Figure BPA00001392863401072
其中X70、X71、X72和X73独立地选自O、S和NR82，d选自0至8，e为0或1，gg”和gg*独立地选自1至1000，gg’选自3至1000，并且R81和R82独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基。
L与V1或Y之间的键可为酰胺键、碳酸酯键或氨基甲酸酯键。或者，当V1为其中的N末端氨基酸为带有α-叠氮基基团而不是α-氨基基团的氨基酸模拟物的肽时，L与V1之间的键可为***基团，其通过作为L的一部分的乙炔基团与V1的α叠氮基团之间的反应形成。
反应性部分RM和连接基团L2
式(IV)化合物中的反应性部分RM与连接基团L连接，并且能够与反应伴侣上合适的官能团反应。
在本发明的一个实施方案中，设计反应性部分RM使之与部分V2上的官能团反应，这导致式(III)化合物的形成。在该反应中，部分RM被转化成部分L2。在另一个实施方案中，设计反应性部分RM使之在原位上(例如在体内)与互补部分反应，例如与血清白蛋白反应，得到一种化合物，其可为也可不为式(III)的化合物。
在本发明的一个方面中，反应性部分RM包含与反应伴侣(例如V2)上的亲核性基团(例如硫醇基团、氨基基团或羟基基团)反应的亲电性基团。
在本发明的另一个方面中，反应性部分RM包含与反应伴侣(例如V2)上的亲电性基团(例如醛基团)反应的亲核性基团。
在本发明的另一个方面中，反应性部分RM包含与反应伴侣(例如V2)上合适的互补环加成伴侣部分(例如二烯、烯、1，3-亲偶极子或1，3-偶极子)反应的环加成伴侣部分，例如烯、二烯、1，3-偶极子或1，3-亲偶极子。
在本发明的另一个方面中，反应性部分RM包含在金属催化、生物催化或酶催化条件(例如钯催化条件下)可与反应伴侣(例如V2)上合适的互补基团偶联的基团。
在本发明的一个方面中，反应性部分RM为，无限制地，
Figure BPA00001392863401081
其中
X35选自卤化物、羟基、OC(O)Rdd和OC(O)ORdd，或者C(O)-X35为活化酯。
X36选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，并且Rdd选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基。
在一个实施方案中，部分RM选自
Figure BPA00001392863401091
这使其能够与反应伴侣例如部分V2上的硫醇基团反应。
在另一个实施方案中，部分RM为
Figure BPA00001392863401092
这使其能够与反应伴侣例如部分V2上的硫醇基团反应。
在另一个实施方案中，部分RM选自
这使其能够与反应伴侣例如部分V2上的氨基基团(例如伯胺基基团或仲胺基基团)反应。
在另一个实施方案中，部分RM选自
Figure BPA00001392863401094
这使其能够与反应伴侣例如部分V2上的醛基团反应。
当反应性部分RM已经与V2反应时，式(III)化合物中的连接基团L2表示RM的其余部分。该基团随后连接部分V2和L。保留的基团可为一个键，表示L2不存在。然而，通常L2为连接基团。当式(III)化合物不是通过式(IV)化合物形成时，L2不表示RM的其余部分，但可表示相似的或相同的部分，并且此外选自(例如)任选被取代的C1-10亚烷基、C1-10杂亚烷基、C3-10环亚烷基、C1-10杂环亚烷基、C5-10亚芳基和C1-10杂亚芳基。L2部分可任选地包含
X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分。
在一个实施方案中，部分L2不存在。
在另一个实施方案中，部分L2为，无限制地，
Figure BPA00001392863401101
在另一个实施方案中，部分L2为
部分V2
部分V2为官能化部分，这表示其将额外的官能性加入至本发明的化合物。
在一个实施方案中，V2为靶向部分。在另一个实施方案中，V2部分为改进本发明化合物药理学性质的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为导致本发明的化合物在靶部位堆积的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为改进本发明化合物水溶性的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为增加本发明化合物疏水性的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为减少本发明化合物外渗的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为减少本发明化合物***的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为减少本发明化合物免疫原性的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为增加本发明化合物循环时间的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为增加本发明化合物跨越生物屏障(例如膜、细胞壁或血脑屏障)的能力的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为增强本发明化合物内化的能力的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为使本发明化合物能够内化的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为导致本发明化合物聚集的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为减少本发明化合物聚集的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为导致本发明化合物形成微胞和脂质体的部分。在又另一个实施方案中，V2为导致本发明化合物与另一个分子(例如生物分子)复合的部分。在又另一个实施方案中，V2部分为与互补核苷酸序列(例如RNA或DNA)复合的多核苷酸部分。在又另一个实施方案中，V2部分为导致本发明化合物与另一个部分(例如(官能化的)表面或固体载体)结合、缔合、相互作用或复合的部分。
在另一个实施方案中，V2显示出两个或更多个不同的功能。V2部分可(例如)为靶向部分并同时改进药理学性质，包括水溶性。
在本发明的一个方面中，部分V2在其范围内包含与受体、受体复合物、抗原或与给定的靶细胞种群结合缔合的其它部分结合连接或反应地结合缔合或者复合的任何单元。V2可为与寻求治疗性或者其他生物学修饰否则会发生生物改性的细胞种群的部分连接结合、复合或者反应的任何分子。V2部分用于将一个或多个部分Z送递至V2与之反应或与之连接结合的特定的具体靶细胞种群。这类V2部分包括，但不限于适配子适体、全长抗体和抗体片段及其衍生物、外源凝集素、生物响应修饰剂、酶、维生素、生长因子、类固醇、营养素、糖残基、寡糖残基、激素及其任何衍生物或任何这些物质的任何结合物。一旦发生结合、反应性缔合或复合，本发明的化合物可发生也或可不发生内化。如果发生内化，则V1的转化和/或裂解优选地发生于靶细胞内。
有用的非免疫反应性蛋白质、多肽或者肽V2部分包括，但不限于，转铁蛋白、表皮生长因子(“EGF”)、蛙皮素、胃泌素及其衍生物、胃泌素释放肽、血小板衍生的生长因子、IL-2、IL-6、转化生长因子(“TGF”)(例如TGF-a和TGF-P)、肿瘤生长因子、牛痘生长因子(“VGF”)、胰岛素和***I和II、凝集素和来自低密度脂蛋白质的载脂蛋白。
有用的多克隆抗体V2部分是异源抗体分子群。本领域熟知的各种方法都可用于制备针对目的抗原的多克隆抗体。
有用的单克隆抗体V2部分是针对特定抗原(例如癌细胞抗原)的同源抗体群。针对目的抗原的单克隆抗体(mAb)可通过用本领域已知的用于制备单克隆抗体分子的任何技术来制备。
有用的单克隆抗体V2部分包括，但不限于，人的单克隆抗体、人化单克隆抗体或人鼠(或其它物种)嵌合单克隆抗体。单克隆抗体可通过本领域已知的多种技术之一来制备。
V2部分也可为双特异性抗体。制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。
V2部分可为与靶细胞上的抗原(例如癌细胞抗原)免疫特异性结合的抗体的功能性活性片段、衍生物或类似物。就此而言，“功能性活性”表示所述片段、衍生物或类似物能够诱导抗-抗独特型抗体，所述抗体识别该片段、衍生物或类似物所来源的抗体识别的同一抗原。
其它有用的V2部分包含抗体的片段，包括，但不限于，F(ab’)2片段(其包含可变区、轻链恒定区和重链的CH1结构域，其可通过抗体分子的胃蛋白酶消化制备)和Fab片段(其可通过还原F(ab’)2片段的二硫键而生成)。其它有用的V2部分为抗体的重链和轻链二聚物、或其任何最小片段，例如Fv或单链抗体(SCA)、结构域抗体、anticalin、affibody、纳米体和与亲代抗体具有相同、相似或相当特异性的任何其它分子。
另外，重组抗体，例如包含人类和非人类的部分的嵌合并人化的单克隆抗体，其可用标准重组DNA技术制备，是有用的V2部分。嵌合抗体是其中不同部分来源于不同动物物种的分子，例如含有源自鼠单克隆抗体的可变区和人类免疫球蛋白恒定区的那些抗体。人化抗体是来自非人类物种的抗体分子，具有来自非人类物种的一个或者多个互补决定区(CDR)和来自人类免疫球蛋白分子的框架区。
完全的人类抗体作为V2部分是特别有利的。这类抗体可(例如)用不能表达内源性免疫球蛋白重链和轻链基因，但是能表达人类重链和轻链基因的转基因小鼠生成。
在其他实施方案中，V2部分为抗体的融合蛋白质或其功能性活性片段或其衍生物，例如其中抗体通过共价键(例如肽键)于N末端或C末端与另一种并非抗体的蛋白质的氨基酸序列(或其一部分，优选该蛋白质的至少10、20或50个氨基酸部分)融合的V2部分。优选地，所述其抗体或片段在恒定区的N端共价地结合至其他蛋白质。
V2部分抗体包括经过修饰即通过任何类型的分子的共价连接——只要这种共价连接允许抗体保持其抗原结合免疫特异性——的类似物和衍生物。例如，但不限于，抗体的衍生物和类似物包括已经经过以下方式进一步修饰的衍生物和类似物，例如，糖基化作用、乙酰化作用、pegylation、二硫化物还原作用、磷酸化作用(phosphylation)、酰胺化作用、已知的保护基团或封端基团的衍生物作用、分解蛋白的裂解、与另一种蛋白质结合等。此外，所述类似物或衍生物可包含一种或多种非天然氨基酸。
V2部分抗体包括例如在会与Fc受体反应的氨基酸残基中具有修饰(例如取代(例如半胱氨酸取代为丝氨酸，或丝氨酸取代为半胱氨酸)、缺失或添加)的抗体。特别是，它们包括在被认为参与了Fc结构域与FcRn受体之间相互作用的氨基酸残基中具有修饰的抗体。还可以引入修饰从而使得能够在抗体上的特定位置偶联抗体与连接体-试剂缀合物。
在一个具体实施方案中，将对癌或肿瘤抗原具有免疫特异性的抗体用作本发明的化合物、组合物和方法的V2部分。
对癌细胞抗原具有免疫特异性的抗体可市售获得，或者通过本领域技术人员已知的任何方法制备，例如化学合成或重组表达技术。编码对癌细胞抗原具有免疫特异性的抗体的核苷酸序列可由，例如GenBank数据库或类似数据库、市售的或其它来源、文献公开物、或通过常规克隆和测序而得到。
可用于引入本发明的缀合物的可用于治疗癌症的抗体的实例包括，但不限于，HERCEPTIN(trastuzumab)，其为用于治疗转移性乳腺癌患者的人化抗-HER2单克隆抗体；RITUXAN(rituximab)，其为用于治疗非霍奇金淋巴瘤患者的抗-CD20嵌合单克隆抗体；OvaRex(oregovomab)，其为用于治疗卵巢癌的鼠抗体；Panorex(edrecolomab)，其为用于治疗结肠直肠癌的鼠IgG2a抗体；IMC-BEC2(mitumomab)，其为用于治疗肺癌的鼠IgG抗体；IMC-C225(erbitux)，其为用于治疗头颈癌的IgG嵌合抗体；Vitaxin，其为用于治疗肉瘤的人化抗体；Campath I/H(alemtuzumab)，其为用于治疗慢性淋巴细胞白血症(CLL)的人化IgG1抗体；SGN-70，其为用于治疗恶性血液病的人化抗-CD70抗体；Smart MI95，其为用于治疗急性髓细胞性白血病(AML)的人化IgG抗体；J591，其为对抗***特异性膜抗原的鼠抗体；LymphoCide(epratuzumab)，其为用于治疗非霍奇金淋巴瘤的人化IgG抗体；SGN-33，其为用于治疗急性髓细胞性白血病的人化抗-CD33抗体；Smart ID 10，其为用于治疗非霍奇金淋巴瘤的人化抗体；Oncolym，其为用于治疗非霍奇金淋巴瘤的鼠抗体；Allomune，其为用于治疗霍奇金疾病或非霍奇金淋巴瘤的人化抗-CD2mAb；Avastin(bevacizumab)，其为用于治疗肺癌和结肠直肠癌的人化抗-VEGF抗体；SGN-40，其为用于治疗多发性骨髓瘤的人化抗-CD40抗体；SGN-30，其为用于治疗霍奇金疾病的抗-CD30嵌合抗体；CEAcide，其为用于治疗结肠直肠癌的人化抗-CEA抗体；IMC-1C11，用于治疗结肠直肠癌、肺癌和黑素瘤的抗-KDR嵌合抗体；和CeTuXimab，其为用于治疗表皮生长因子阳性癌症的抗-EGFR嵌合抗体。
用于治疗癌症的其它抗体包括，但不限于，对抗以下抗原的抗体：CA125、CA9、CA6、CA15-3、CA19-9、L6、Lewis Y、Lewis X、α胎蛋白、CA 242、胎盘碱性磷酸酯酶、***特异性抗原(PSA)、***特异性膜抗原(PSMA)、***酸性磷酸酶、表皮生长因子受体、白细胞介素受体、胰岛素样生长因受体、CanAg、DAF、PEM、IRTA-2、IRTA-4、AFP、HER2、EGFR、VEGFR1、VEGFR2、MAGE-1、LUCA1、LUCA2、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、ED-B、MADCAM、MCP-1、TAT226、VLA-4、C3B、抗转铁蛋白受体、Syndecan-1、ROBO4、STEAP-1、CMET、EPh受体酪氨酸激酶、PSCA、CLL-1、TNF-α、FAP-α、IFN-α、EPhA2、EPhB2、EPhB4、EGFL-7、DLL-4、RS7、4-1BB、TENB2、FLT3、p97、FGF19、FGFR2、glypican-3、P53、RON、GFR-α3、FDF03、TSLPR、MUC1-KLH、MUC18、B7H4、PTK7、RG-1、MUC16、CSAP、PSMA、5T4、EpCAM、IGF1R、CCR2、CCR5、CTLA4、CLCA-1、DR5、CEA、CXCR-4、GD2、gp100、GD3神经节苷脂、L243、HMGB1、GPC-3、MART1、IL-2受体、CD2、CD3、CD4、CD20、CD43、CD44、CD30、CD55、CD151、CD154、CD19、CD23、CD79、CD52、CD25、CD46、CD56、CD59、CD7、CD138、CD74、CD133、CD80、CD63、CD64、CD66、CD140b、CD32、CD33、CD37、CD22、Apo-2、ERBB4、HLA-DR、HLA-DR10、人类绒毛膜***、CD38、CD40、CD70、粘蛋白、P21、MPG、和Neu致癌基因产品。和与肿瘤相关的抗原结合的许多其它内化或非内化抗体可作为V2部分用于本发明，其中一些已做回顾14。
在一些实施方案中，抗体为抗细胞核抗体或可与表达于靶细胞上的受体或受体复合体结合的抗体。所述受体或受体复合体可包括免疫球蛋白基因的超家族成员、整合蛋白、化学因子受体、TNF受体超家族、细胞因子受体、主要组织相容性蛋白、补体控制蛋白或凝集素。
在另一个具体的实施方案中，将对与自身免疫性疾病相关的抗原具有免疫特异性的抗体用作本发明化合物、组合物和方法的V2部分。在另一个具体的实施方案中，将对病毒性抗原或微生物抗原具有免疫特异性的抗体用作本发明化合物、组合物和方法的V2部分。如文中所用，术语“病毒性抗原”包括，但不限于，能够诱发免疫反应的任何病毒性肽或多肽蛋白质。如本文所用，术语“微生物抗原”包括，但不限于，能够诱发免疫反应的任何微生物的肽、多肽、蛋白质、糖、多糖或脂质。
新抗体正不断地被发现和开发，并且本发明指出，还可将这些新抗体引入至本发明的化合物。
V2可通过(例如)V2上的杂原子与反应性部分RM反应。可存在于V2上的杂原子包括，不限于，硫(在一个实施方案中，来自巯基基团)、氧(在一个实施方案中，来自羧基或羟基基团)和氮(在一个实施方案中，来自伯胺或叔胺基团)。V2还可通过(例如)碳原子(在一个实施方案中，来自羰基基团)反应。这些原子可存在于处于V2’的天然状态(例如天然抗体)的V2上，或者可通过(化学)修饰而引入。
可借助抗体(片段)与诸如二硫苏糖醇(DTT)或三(2-羧基乙基)膦(TCEP)的还原剂的还原而在抗体或抗体片段中生成游离的巯基基团。以此方式可获得修饰的抗体，其可含有1至约20个巯基基团，但通常有约1至约9个巯基基团。
或者，V2可含有可化学修饰成一个或多个巯基基团的一个或多个糖基团。或者，巯基基团可通过V2上的(例如来自赖氨酸部分的)氨基基团与2-亚氨基硫烷(2-iminothiolane)(Traut’s试剂)、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫代乙酸酯(SATA)或另一种生成巯基的试剂反应生成。
在一个实施方案中，所述V2部分为受体结合部分。
在另一个实施方案中，所述V2部分为抗体或其抗体片段或衍生物。
在另一个实施方案中，所述V2部分为单克隆抗体或其抗体片段或衍生物。在一个实施方案中，V2含有一个或多个巯基并且V2与一个或多个式(IV)化合物的一个或多个RM部分通过一个或多个这些巯基的硫原子反应形成式(III)化合物，从而将一个或多个式(IV)化合物引入其中。
在另一个实施方案中，V2包含一个或多个二硫键，其可通过化学作用还原成巯基基团(每个二硫键还原成两个巯基基团)，所述巯基基团然后可与一个或多个反应性部分RM反应形成式(III)化合物。
在另一个实施方案中，V2包含约1至约3个巯基基团，其可与一个或多个反应性部分RM反应形成式(III)化合物。
在另一个实施方案中，V2包含约3至约5个巯基基团，其可与一个或多个反应性部分RM反应形成式(III)化合物。
在另一个实施方案中，V2包含约7至约9个巯基基团，其可与一个或多个反应性部分RM反应形成式(III)化合物。
在另一个实施方案中，V2可含有一个或多个糖基团，其可被化学修饰以含有一个或多个巯基基团。V2与RM部分通过所述一个或多个巯基基团的硫原子反应形成式(III)化合物。
在另一个实施方案中，V2可含有一个或多个赖氨酸基团，其可被化学修饰以含有一个或多个巯基基团，其可与一个或多个反应性部分RM反应形成式(III)化合物。
可与巯基基团反应的反应性部分包括，但不限于，氨基甲酰卤、酰卤、α-卤代乙酰胺、卤代甲基酮、乙烯砜、顺丁烯二酰亚胺和2-二硫基吡啶(2-disulfanylpyridine)。
在又另一个实施方案中，V2可含有一个或多个糖基团，其可被氧化以提供一个或多个醛基基团。然后相应的醛基可与一个或多个反应性部分RM反应形成式(III)化合物。可与V2上的醛基基团反应的反应性部分包括，但不限于，肼、酰肼、胺和羟胺。
在又另一个实施方案中，V2可含有几个或多个氨基基团，例如来自赖氨酸残基的氨基基团，其可与一个或多个反应性部分RM反应形成式(III)化合物。可与氨基基团反应的反应性部分包括，但不限于，氨基甲酰卤、α-卤代乙酰胺、酰卤、醛、磺酰氯、烷基卤化物、烷基磺酸酯、异氰酸酯和异硫氰酸酯。
式(III)的缀合物可作为混合物而存在，其中该混合物的各组分具有不同的q值。例如，所述化合物可作为两种不同化合物的混合物而存在，一种化合物中q为2并且另一种化合物中q为3。作为另一个实例，所述化合物可作为5种不同化合物的混合物而存在，其中q分别为1、2、3、4和5。作为另一个实例，化合物可作为多于5种不同化合物的混合物而存在。这类化合物可进一步被未缀合的V2“污染”。当分析式(III)化合物时，应理解q可为(四舍五入的)每个V2部分中L2-L(-(V1-Y))p(Z)z/q的平均值。此外，对于给定的q，化合物可作为(组成)异构体的混合物而存在，因为q个L2-L(-(V1-Y))p(Z)z/q部分可与V2上的不同(系列)的官能基团连接。应注意，如果所有单元均相同和/或包含相同数量的Z部分，则各单元中Z部分的数量仅等于z/q。
在一个实施方案中，V2部分通过V2的硫原子与L2连接。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q在约1至约20的范围内。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q在约1至约9的范围内。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q在约1至约3的范围内。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q约为2。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q在约3至约5的范围内。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q约为4。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q在约7至约9的范围内。
在另一个实施方案中，V2部分通过硫原子与L2连接并且q约为8。
在一个实施方案中，式(III)化合物作为不同化合物的混合物而存在。
在一个实施方案中，式(III)化合物作为不同化合物的混合物而存在，其中三种化合物的q分别为1、2和3。
在一个实施方案中，式(III)化合物作为不同化合物的混合物而存在其中三种化合物的q分别为3、4和5。
在一个实施方案中，式(III)化合物作为不同化合物的混合物而存在其中三种化合物的q分别为5、6和7。
在一个实施方案中，式(III)化合物作为不同化合物的混合物而存在其中三种化合物的q分别为7、8和9。
在另一个实施方案中，V2部分通过V2的氮原子与L2连接。
在又另一个实施方案中，V2部分通过V2的碳原子与L2连接。
在本发明的另一个方面中，V2部分包括导致本发明化合物通过除下述外的机理在靶部位或其附近堆积的任何单元：与同给定靶位点如靶细胞群有关的受体、抗原或与其它接受部分结合或反应性缔合或复合之外。实现其的一种方式是(例如)使用大分子作为V2部分，其通过增强的渗透和保留(EPR)作用而靶向实体瘤组织。Ringsdorf报道了聚合物使抗肿瘤试剂靶向肿瘤的用途15。通过这种EPR作用，大分子被动地堆积在实体瘤中，这是由于血管源性肿瘤脉管***(内皮不连续)的紊乱病状所致，这导致对大分子的通透性过高和有效的肿瘤淋巴引流的缺乏。
V2部分可(例如)为支链的或非支链的聚合物，例如聚[N-(2-羟基丙基)甲基丙酰胺](HPMA)、羟乙基淀粉(HES)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(HEMA)、聚谷氨酸或聚-L-谷氨酸(PG)、羧甲基葡聚糖(CMDex)、聚缩醛、聚氨基葡萄糖、多肽、低聚乙二醇或聚乙二醇(PEG)、或共聚物、例如HPMA共聚物、HPMA-甲基丙烯酸共聚物、HEMA-甲基丙烯酸共聚物、CMDex共聚物、β-环糊精共聚物、PEG共聚物或聚(乳酸-共-羟基乙酸)共聚物16。在本文件中，聚合物和共聚物二者都称为聚合物。
聚合物可通过任何合适的官能团与L2连接，所述官能团可位于聚合物的一端或两端，表示在缀合物中，q在1至2之间，或者，所述官能团(还)可位于聚合物的侧链基团上，以使L2(也)通过这些侧链基团与聚合物连接，并且q通常在1至约1000的范围内。任选地，聚合物还可包含额外的靶向基团，其可通过侧链基团或末端基团与接收部分(例如抗体或抗体衍生物)结合、反应性缔合或复合，以便实现对靶向至靶部位的改进。
或者，V2部分可为树枝形分子或蛋白质或蛋白质片段，例如血清白蛋白，由于其大小或分子量，除了在靶部位堆积的能力外，其不具有靶向性质。
在一个实施方案中，所述V2部分包含聚合物。
在另一个实施方案中，所述V2部分为聚合物。
在另一个实施方案中，所述V2部分为聚合物并且q在1至约1000的范围内。
在其它实施方案中，所述V2部分为聚合物并且q在1至约500或400或300或200或100或少于100。
在另一个实施方案中，所述V2部分为聚合物并且q在1至2之间。
在另一个实施方案中，所述V2部分为聚合物并且q为1。
在一个具体实施方案中，所述V2部分为低聚乙二醇或聚乙二醇或其衍生物。
在另一个实施方案中，所述V2部分为树枝形分子、蛋白质或蛋白质片段。
在另一个实施方案中，所述V2不存在。
在另一个实施方案中，所述V2部分为能够将缀合物输送跨越生物屏障(例如细胞膜)的部分，通过或不通过与受体或受体复合物的结合、缔合或复合。在一个实施方案中，V2部分为Tat肽或其衍生物、片段或类似物，或具有类似跨膜送递性质的部分。在另一个实施方案中，V2部分为蛋白质或蛋白质片段、抗体或抗体片段、受体结合部分或肽载体部分、或聚合的或树枝状的部分、或其任何结合物，与之相连的是Tat肽或其衍生物、片段或类似物、或具有类似跨膜送递性质的部分。
因此，在本发明的一个方面中，部分V2为靶向部分，并且选自蛋白质或蛋白质片段、抗体或抗体片段、受体结合部分或肽载体部分、和聚合的或树枝状的部分及其任何结合物或衍生物。
在本发明的另一个方面中，所述V2部分为改进本发明缀合物药理学性质的部分。例如可选择所述部分V2以便(进一步)改进缀合物的水溶性。这可通过选择V2为亲水部分而实现。或者，V2部分可用于(例如)增加化合物在循环中的停留时间，以减少外渗和/或***、减少聚集和/或减少化合物的免疫原性。这可(例如)通过选择V2为或者包含聚乙二醇或低聚乙二醇或其衍生物而实现。当部分V2为改进本发明化合物药理学性质的部分和V1为可非特异性地裂解或转化的部分和不存在V1和V2部分时，化合物只起到改进一个或多个Z部分的(药理学)性质的作用。
在一个实施方案中，V2为改进药理学性质的部分并且V1为可非特异性地裂解或转化的部分。
在另一个实施方案中，V2为低聚乙二醇或聚乙二醇或其衍生物并且V1为可非特异性地裂解或转化的部分。
在另一个实施方案中，V2为改进药理学性质的部分并且V1为可非特异性地裂解或转化的部分。
在另一个实施方案中，V2为低聚乙二醇或聚乙二醇或其衍生物并且V1可为非特异性地裂解或转化的部分。
在另一个实施方案中，V2为低聚乙二醇或聚乙二醇或其衍生物并且V1为可借助普遍存在的酶裂解的部分。
在另一个实施方案中，V2为低聚乙二醇或聚乙二醇或其衍生物并且V1为可水解部分。
在另一个实施方案中，V2包含X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分。
在本发明的一个方面中，V2部分由式(VI)表示：
Figure BPA00001392863401201
其中V2*、L2*、L*、V1*、Y*、p*、q*和z*分别具有与如本文所定义的V2、L2、L、V1、Y、p、q和z相同的含义并且是独立选择的，除了Y*与L2连接以外。应注意，如果所有Y*实际都与L2连接，则z*实际上等于q。当式(III)化合物包含由式(VI)表示的V2部分时，所述一个或多个L2部分因此与Y*连接。
式(VI)的V2部分在式(III)的缀合物中的使用意味着，两种可条件性裂解的或可条件性转化的部分可存在于功能性部分V2与Z之间，因此需要两次独立的裂解/转化以释放Z。在释放一个或多个Z之前需要得到满足的两种不同条件(连续地)的要求可能会有利地影响缀合物的性质。例如，其可增加缀合物的靶向效率和治疗指数。两次转化/裂解可发生于不同胞外/胞内部位。通过第二次裂解或作为第二次转化结果而移除的部分可(例如)用于帮助将Z从第一胞外或胞内部位(在那已发生第一次裂解)输送至第二胞外或胞内部位，或者稳定Z直到其接近其靶，或(暂时)增加Z的水溶性。为了用此概念增加靶向效率和/或治疗指数，第二次转化和/或裂解只应发生在第一次转化和/或裂解已经发生之后。如果第二次转化和/或裂解也可发生在第一次转化和/或裂解已经发生之前，则由于此概念而改进的靶向效率和/或改进的治疗指数似乎是不可能的。
很明显，式(VI)的V2部分或包含此V2的引入部分不仅能用于式(I)或(II)化合物的缀合物，还可用于其它治疗试剂、诊断部分等的类似缀合物中。
包含式(VI)的V2部分的式(III)化合物可由包含式(VII)的V2部分的式(III)化合物制备而来：
Figure BPA00001392863401211
其中RM*具有与RM相同的含义并且是独立选择的。
应理解在本文中，只要提及V2、L2、L、V1、Y、RM、p、q或z，则同样的定义可适分别用于各个V2*、L2*、L*、V1*、Y*、RM*、p*、q*或z*，除非上下文另作指示。
应理解功能性部分V2可使多种功能性性质结合起来。例如，V2可为改进本发明化合物的药学性质，与此同时可为或者包含靶向部分。
本发明的缀合物可包含一个或多个引入部分。这些引入部分可相同或不同。两个或更多个引入部分的存在可有利地影响缀合物的性质。例如，其可改进缀合物的水溶性和/或增加缀合物的靶向效率。此外，如果在靶向缀合物中有两个引入部分并且靶向所需的引入部分过早地从Z裂解，例如在循环中，则第二引入部分会减小Z的细胞毒性。
在一个实施方案中，当有两个或更多个引入部分时，所述引入部分彼此不同。两个或更多个不同的引入部分可具有不同的功能并且可在不同的条件下于不同的胞外/胞内部位被移除。
在一个实施方案中，有一个引入部分与Z连接。在另一个实施方案中，有一个引入部分通过X1与Z连接。在另一个实施方案中，有两个引入部分与Z连接。在另一个实施方案中，有两个引入部分与Z连接，其中之一通过X1连接。在另一个实施方案中，有两个引入部分与Z连接，其中之一通过X1连接，而另一个与DNA烷基化单元连接。在另一个实施方案中，有两个引入部分与Z连接，其中之一通过X1连接而另一个与DNA结合单元连接。在另一个实施方案中，有两个引入部分与Z连接，其中之一与DNA结合单元连接而另一个与DNA烷基化单元连接。在又另一个实施方案中，有三个引入部分与Z连接。在又另一个实施方案中，有三个引入部分与Z连接，其中之一通过X1连接。
在本发明的一个方面中，式(III)的化合物包含至少2个引入部分。第一引入部分包含至少一个靶向部分而第二引入部分至少包含一个X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分或2个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，并且所述同一个第二引入部分的V1’存在。类似地，式(IV)化合物可包含至少2个引入部分。第一引入部分含有至少一个反应性部分RM2，第二引入部分含有至少一个X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分或2个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，并且所述同一个第二引入部分的V1’存在。所述式(III)和(IV)化合物的第二引入部分可(例如)由下式表示
Figure BPA00001392863401231
在一个实施方案中，所述第二引入部分选自
其中X70、X71、X72和X73独立地选自O、S和NR82，d选自0-8，e为0或1，gg”和gg*独立地选自1至1000，gg’选自3至1000，并且R81和R82独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基。
在另一个实施方案中，所述第二引入部分选自
Figure BPA00001392863401233
Figure BPA00001392863401241
在另一个实施方案中，所述第二引入部分选自
Figure BPA00001392863401242
其中AS为
Figure BPA00001392863401243
其中f为0、1或2，g为0或1，并且PM为氨基酸或N末端与L’偶联的肽。
在另一个实施方案中，所述引入部分选自
Figure BPA00001392863401244
其中AS为
Figure BPA00001392863401251
其中f为0、1或2，g为0或1，PM选自N末端与L’偶联的缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸，并且gg’选自3至1000或500或100或50或10或5。
在一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-1)或(III-2)的化合物表示：
Figure BPA00001392863401252
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3a)或(III-4a)化合物表示，其中DNA结合部分为DB1：
Figure BPA00001392863401253
其中Y’与作为X3、X34、X4、X6、X7、X8、X9、X11或X12一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3b)或(III-4b)化合物表示，其中DNA结合部分为DB2：
Figure BPA00001392863401261
其中Y’与作为X3、X34、X4、X6、X7、X8、X9、X11或X12一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3c)或(III-4c)化合物表示，其中DNA结合部分为DB3：
Figure BPA00001392863401262
其中Y’与作为X6、X7、X8、X9、X10或X11一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3d)或(III-4d)化合物表示，其中DNA结合部分为DB4：
Figure BPA00001392863401263
其中Y’与作为X6、X7、X8、X9或X11一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3e)或(III-4e)化合物表示，其中DNA结合部分为DB5：
Figure BPA00001392863401271
其中Y’与作为R8b、R9b、X3、X34、X4、X7或X11一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3f)或(III-4f)化合物表示，其中DNA结合部分为DB6：
Figure BPA00001392863401272
其中Y’与作为X3、X34、X4、X6*、X7*、X7、X8、X8*、X9*、X10*或X11*一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3g)或(III-4g)化合物表示，其中DNA结合部分为DB7：
Figure BPA00001392863401281
其中Y’与作为X3、X34、X4、X6*、X7、X7*、X8、X8*、X9*或X11*一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3h)或(III-4h)化合物表示，其中DNA结合部分为DB8：
Figure BPA00001392863401282
其中Y’与作为X3、X34、X4、X7或X8一部分的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-3i)或(III-4i)化合物表示，其中DNA结合部分为DB9：
Figure BPA00001392863401283
其中Y’与作为X6、X7、X8、X9或X11一部分的原子连接。
本发明进一步涉及式(III-3j)-(III-3r)和(III-4j)-(III-4r)的化合物，其分别与式(III-3a)-(III-3i)和(III-4a)-(III-3i)的化合物相同，只是两个引入部分转换了位置，Y现在与DNA结合单元中的原子连接而Y’与X1连接。
应注意如果在式(III-3a)-(III-3i)和(III-4a)-(III-3i)的任一化合物中，Y’与作为环A或环B一部分的环原子连接，而不是与和所述环原子连接的R取代基中的原子连接，这实际上表示该R取代基不存在——如果这是满足价键规则所必需的。同样的解释适用于式(III-3j)-(III-3r)和(III-4j)-(III-4r)化合物中的Y。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-5a)或(III-6a)化合物表示：
Figure BPA00001392863401291
其中Y’与作为R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、X2一部分的原子或者带有任何这些R取代基的原子连接。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由式(III-5b)和(III-6b)的化合物表示，其分别与式(III-5a)和(III-6a)的化合物相同，只是两个引入部分转换了位置，Y现在与DNA结合单元中的原子连接而Y’与X1连接。
当式(III-5a)和(III-6a)中的Y’与环原子连接，而不是与和所述环原子连接的取代基中的原子连接，这实际上表示该R取代基不存在——如果这是满足价键规则所必需的。同样的解释适用于式(III-5b)和(III-6b)化合物中的Y。
在一个实施方案中，任一(III-3a)-(III-3r)、(III-4a)-(III-4r)、(III-5a)、(III-5b)、(III-6a)和(III-6b)化合物中的V2’(-L2’-L’(-(V1’-Y’))p’)q’(Z’)z’-1部分由下式表示
Figure BPA00001392863401301
在另一个实施方案中，任一(III-3a)-(III-3r)、(III-4a)-(III-4r)、(III-5a)、(III-5b)、(III-6a)和(III-6b)化合物中的V2’(-L2’-L’(-(V1’-Y’))p’)q’(Z’)z’-1部分由下式表示
Figure BPA00001392863401302
在另一个实施方案中，任一(III-3a)-(III-3r)、(III-4a)-(III-4r)、(III-5a)、(III-5b)、(III-6a)和(III-6b)化合物中的V2’(-L2’-L’(-(V1’-Y’))p’)q’(Z’)z’-1部分由下式表示
Figure BPA00001392863401303
其中X70、X71、X72和X73独立地选自O、S和NR82，d选自0至8，e为0或1，gg”和gg*独立地选自1至1000，gg’选自3至1000，并且R81和R82独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基。
在一个实施方案中，p为1(包括)至128(包括)之间的整数。在另一个实施方案中，q为1(包括)至1000(包括)之间的整数。在另一个实施方案中，p为1(包括)至64(包括)或32(包括)或16(包括)或8(包括)或4(包括)或2(包括)之间的整数，或者p为1。在另一个实施方案中，q为1(包括)至500(包括)或400(包括)或300(包括)或200(包括)或100(包括)或16(包括)或8(包括)或6(包括)或4(包括)或2(包括)之间的整数，或者q为1。
在一个实施方案中，如果多于一个引入部分与第一个Z连接，并且在其中一个引入部分中有多于一个Z部分的连接部位，则与第一个Z连接的其余所述引入部分包含单个Z部分的连接部位。
在一个实施方案中，式(III)的化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401311
在一个实施方案中，式(IIIa)化合物中的p为1。
在另一个实施方案中，在式(IIIa)化合物中p为1且z等于q，其将式(IIIa)还原成：
Figure BPA00001392863401312
在另一个实施方案中，式(IIIa)化合物由下式表示
或由异构体、或者异构体的混合物表示，其中R5、R6、R7、R14和DB如前定义，V1选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸，f为1或2，L选自
Figure BPA00001392863401321
q在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，并且Ab为抗体或其片段或衍生物。
在另一个实施方案中，式(IIIa)的化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401322
或由异构体、或者异构体的混合物表示，其中R5、R6、R7、R14和DB如前定义，V1和V1’独立地选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰基赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰基赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰基赖氨酸，f为1或2，f’为0、1或2，g’为0或1，二甲氨基亚乙基(dimethylaminoethylene)基团，或者对氨基苄氧基羰基基团——如果g’为0，或者V1’基团——如果f’也为0，与DB中的原子连接，L选自
Figure BPA00001392863401331
q在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，并且Ab为抗体或其片段或衍生物，并且L’选自
Figure BPA00001392863401332
其中gg’选自3至1000。
在另一个实施方案中，式(IIIa)的化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401333
或由异构体、或者异构体的混合物表示，其中R5、R6、R7、R14和DB如前定义，V1和V1’独立地选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸，f为1或2，f’为0、1或2，g为0或1，二甲氨基亚乙基基团——或者如果g为0则为对氨基苄氧基羰基基团，或如果f也为0则为V1基团——与DB中的原子连接，L选自
Figure BPA00001392863401341
q在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，并且Ab为抗体或其片段或衍生物，并且L’选自
其中gg’选自3至1000。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401343
在一个实施方案中，式(IIIa*)化合物中的p*为1。
在另一个实施方案中，式(IIIa*)化合物中p*为1且z*等于q*。
在另一个实施方案中，式(IIIa*)化合物中p*为1且z*以及z都等于q*，其将式(IIIa*)化合物还原成：
Figure BPA00001392863401344
在另一个实施方案中，式(III)化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401351
在另一个实施方案中，式(IIIb)化合物中的p为1。
在另一个实施方案中，式(IIIb)化合物中p为1并且z等于q，其将式(IIIb)还原成：
Figure BPA00001392863401352
在另一个实施方案中，式(III)化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401353
在一个实施方案中，式(IIIb*)化合物中的p*为1。
在另一个实施方案中，式(IIIb*)化合物中p*为1并且z*等于q*。
在又另一个实施方案中，式(IIIb*)化合物中p*为1并且z*以及z都等于q*，其将式(IIIb*)还原成：
Figure BPA00001392863401354
在另一个实施方案中，式(IIIb*)化合物中的V1为可被酶催化裂解的底物。在另一个实施方案中，V1可借助胞内酶裂解。在另一个实施方案中，V1为任选被取代的N，N-二烷基胺基羰基基团，其中所述两个烷基基团可相同或不相同，并且可任选地彼此连接形成任选被取代的杂环。在又另一个实施方案中，V1为哌嗪基羰基。该V1基团可被酶(例如羧酸酯酶)催化裂解。
在另一个实施方案中，式(IIIb*)的化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401361
或由异构体、或者异构体的混合物表示，其中R5、R6、R7、R14和DB如前定义，V1*选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰基赖氨酸，f*为1或2，L*选自
Figure BPA00001392863401362
q*在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，并且Ab为抗体或其片段或衍生物。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由下式表示
在又另一个实施方案中，式(III)化合物由下式表示
V1-Z  (IIId).
在另一个实施方案中，式(IIId)化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401371
或由异构体、或者异构体的混合物表示，其中R5、R6、R7、R14和DB如前定义，f’为0、1或2，g’为0或1，V1’选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸或者不存在，二甲氨基亚乙基基团——或者如果g’为0则为对氨基苄氧基羰基基团，或如果f’也为0则为V1’基团，或如果V1’基团也不存在则为L’基团——与DB中的原子连接，L’选自
q’在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，Ab为抗体或其片段或衍生物，并且V1选自单糖、二糖或寡糖或其衍生物和
Figure BPA00001392863401373
其中R141、R142和R143独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、C5-8芳基或C1-8杂芳基。
在另一个实施方案中，式(IIId)化合物由下式表示
Figure BPA00001392863401381
或由异构体、或者异构体的混合物表示，其中R5、R6、R7、R14和DB如前定义，f’为0、1或2，V1’选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰基赖氨酸，L’选自
Figure BPA00001392863401382
q’在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，Ab为抗体或其片段或衍生物，V1与DB的一个原子偶联，并且选自单糖、二糖或寡糖或其衍生物和
Figure BPA00001392863401383
其中R141、R142和R143独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、C5-8芳基或C1-8杂芳基。
在另一个实施方案中，式(III)化合物由下式表示
V2-L2-L-Z  (IIIe).
本发明化合物的合成
式(I)-(IV)的化合物可以以制备与报道于WO 01/83448、WO02/083180、WO 2004/043493、WO 2007/018431、WO 2007/089149和WO 2009/017394的化合物类似的一些部分的方式方便地制备。
图2-4描述了一些保护的DA单元的合成。这些保护的DA单元通常可由市售被取代的苯甲醛制备而来。
DB部分通常可在几步之内由市售的起始原料制备而来，并且产率很好。与合适的DA单元偶联在几步之内提供了试剂。含中氮茚的试剂的合成描绘于图5和图6。含7-氮杂苯丙呋喃的试剂的合成显示于图8。图7和图9描绘了另外两种DB单元的合成。进一步合成描述于实施例。
连接体-试剂缀合物可通过将DB单元、DA单元和一个或多个引入部分结合制备而来。连接体-试剂缀合物114、115和116的合成分别描绘于图10、11和12。其它示例性连接体-试剂缀合物描绘于图13。
在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物用于制备式(III)的化合物。在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物用于制备式(IV)的化合物。在另一个实施方案中，式(IV)的化合物用于制备式(III)的化合物。在另一个实施方案中，其中V1为保护基团的式(III)化合物用于制备其中V1为可在体内裂解/转化的部分的式(III)化合物。
用途、方法和组合物
在一个方面中，本发明涉及式(I)或(II)化合物用于制备式(III)化合物的用途。
在另一个方面中，本发明涉及式(IV)化合物用于制备式(III)化合物的用途。
在又另一个方面中，本发明涉及式(I)或(II)化合物用于制备式(IV)化合物的用途。
在又另一个方面中，本发明涉及其中V1为保护基团的式(III)化合物用于制备其中V1为可在体内裂解/转化的部分的另一个式(III)化合物的用途。
在又另一个方面中，本发明涉及上文定义的任一化合物用于制造用于治疗需要治疗的哺乳动物的药物组合物的用途。在一个实施方案中，本发明涉及上文定义的任一化合物用于制造用于治疗或预防哺乳动物体内肿瘤的药物组合物的用途。
本发明还涉及上文定义的任一化合物作为药物或药物中的活性组分或活性物质。
在另一个方面中，本发明涉及用于制备含有上文定义的化合物的药物组合物的方法，以提供用于口服给药、局部给药或者注射给药的固体制剂或液体制剂。此方法至少包含使所述化合物与药用可接受的载体混合的步骤。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防以不希望的增殖为特征的疾病。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防以不希望的细胞增殖为特征的疾病。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防肿瘤。在又另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防炎性疾病。在又另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防自身免疫性疾病。在又另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防细菌性、病毒性或微生物感染。
在另一个实施方案中，本发明涉及用本发明的化合物治疗患有以不希望的(细胞)增殖为特征的疾病的哺乳动物的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用本发明的化合物治疗患有肿瘤的哺乳动物的方法。在又另一个实施方案中，本发明涉及用本发明的化合物治疗患有炎性疾病的哺乳动物的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用本发明的化合物治疗患有自身免疫性疾病的哺乳动物的方法。在又另一个实施方案中，本发明涉及用本发明的化合物治疗带有细菌、病毒或微生物感染的哺乳动物的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，其中所述方法包括将含有本发明化合物的药物组合物以有效治疗剂量给予所述哺乳动物。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防哺乳动物体内的肿瘤的方法，其中所述方法包括将含有本发明化合物的药物组合物以有效治疗剂量给予所述哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的方法，其中所述方法包括将含有本发明化合物的药物组合物以有效治疗剂量给予所述哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防哺乳动物的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括将含有本发明化合物的药物组合物以有效治疗剂量给予所述哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防哺乳动物的细菌感染、病毒感染或微生物感染的方法，其中所述方法包括将含有本发明化合物的药物组合物以有效治疗剂量给予所述哺乳动物。
本发明还涉及包含如上文定义的本发明化合物的药物组合物。本发明化合物可以以纯化的形式和药用载体一起作为药物组合物而给药。优选形式取决于想要的给药模式和治疗应用。所述药用载体可为适于将本发明的化合物送递给患者的任何相容的无毒物质。药用可接受的载体是本领域熟知的并且包括，例如，水性溶液(例如(无菌)水或生理缓冲盐水)或其它溶剂或运载体(例如乙二醇、甘油、油类诸如橄榄油或可注射有机酯、醇、脂肪、蜡和惰性固体)。药用可接受的载体可进一步包含起(例如)稳定本发明化合物或者增加其吸收的作用的生理上可接受的化合物。此类生理上可接受的化合物包括，例如糖类，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质、或其它稳定剂或赋形剂。本领域技术人员知道对药用可接受载体——包括生理上可接受的化合物——的选择取决于(例如)所述组合物的给药途径。也可将药用可接受的助剂、缓冲剂、分散剂等引入至药物组合物。
对于口服给药，活性成分可以以固体剂型给药，例如胶囊剂、片剂和粉剂，或者以液体剂型给药，例如酏剂、糖浆剂和悬浮剂。可将活性组分与惰性成分和粉末状载体一起封装在明胶胶囊中，所述粉末状载体例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等。可加入以提供所需颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散性或其它已知的所需特性的其它惰性成分的实例有红色氧化铁、硅胶、十二烷基硫酸钠、二氧化钛、食用白油墨等。类似的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂都可以制造为持续释放产品从而提供药物在数小时期间的连续释放。压缩片剂可为包糖衣的或薄膜包衣的以掩盖任何不愉快味道并保护片剂免于空气，或可为肠溶包衣的以选择性地崩解于胃肠道中。用于口服给药的液体剂型可包含着色和调味以增加患者的接受度。
然而，本发明化合物优选肠胃外给药。用于肠胃外给药的本发明化合物的制剂必须是无菌的。通过过滤通过无菌滤膜很容易实现灭菌，任选地在冻干和复溶之前或之后进行。本发明化合物给药的肠胃外途径与已知的方法一致，例如通过静脉内、腹膜内、肌内、动脉内或损伤内途径进行注射或输注。本发明的化合物可通过输注或通过快速浓注来连续给药。可配制用于静脉内输注的常规组合物，使其包含100至500mL的无菌0.9％NaCl或5％葡萄糖、任选地补充20％白蛋白溶液和1mg至10g的本发明化合物，取决于本发明化合物的具体类型及其所需给药方案。用于制备可在肠胃外给药的组合物的方法是本领域已知的，并且更详细地描述于多种来源，包括，例如Remington的Pharmaceutical Science 17。
本发明的化合物还可用于结合治疗，其中本发明的化合物与一种或多种其它治疗试剂结合使用。两种或多种治疗剂的结合可有利地影响治疗效果。所述试剂可以序贯地或者同时地给予。因此，在本发明的一个实施方案中还涉及本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物在结合治疗中的用途。
本发明由以下实施例进一步示例。这些实施例仅为示例性目的，并且不欲限制本发明的范围。
实施例
实施例1
化合物2和6的烷基化常规步骤
向含有NaH(2.5当量)的DMF悬液中加入溴化萘2或6的DMF溶液，然后于室温将所得混合物搅拌1小时。加入烯烃(1.6当量)，然后于室温将该混合物再搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭反应并用EtOAc萃取所得混合物。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。粗品用柱色谱纯化，得到烷基化的奈3或7。
化合物3、7、11和15的自由基环合常规步骤
通过使氮气鼓泡穿过萘3、7、11或15的甲苯溶液10分钟，使所述溶液处于氮气氛围下，加入AIBN(0.25当量)和TTMSS(1.1当量)，于80℃将该混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，用EtOAc萃取所得混合物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。从庚烷中重结晶出粗品，然后通过柱色谱进一步纯化，得到作为外消旋混合物的4、8、12或16。对映异构体的分离通过手性HPLC(Chiralpak IA，庚烷/DCM)进行。
化合物4a：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.61(9H，s，Boc)，3.11(1H，t，J＝9.9Hz，H-10)，3.52(1H，d，J＝9.9Hz，H-10)，3.98(1H，ddd，J＝1.5Hz，7.3Hz，11.1Hz，H-2)，4.08(1H，m，
H-1)，4.30(1H，d，J＝11.1Hz，H-2)，5.28(2H，s，OCH2Ph)，7.30-7.55(6H，m，OCH2Ph，H-7)，7.97(1H，d，J＝6.9Hz，H-6)，8.06(1H，bs，H-4)，8.58(1H，d，J＝8.4Hz，H-8)；
化合物4b：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.61(9H，s，Boc)，3.42(1H，t，J＝10.0Hz，H-10)，3.91(1H，d，J＝10.0Hz，H-10)，4.00-4.10(2H，m，H-1，H-2)，4.29(1H，d，J＝10.2Hz，H-2)，5.26(2H，s，OCH2Ph)，7.10-7.55(7H，m，OCH2Ph，H-7，H-8)，7.92(1H，bs，H-4)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)；
化合物4c：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.61(9H，s，Boc)，3.50(1H，dd，J＝9.2Hz，11.2Hz，H-10)，3.97(1H，dd，J＝2.8Hz，11.2Hz，H-10)，4.08(1H，dd，J＝8.4Hz，11.8Hz，H-2)，4.34
(1H，d，J＝11.8Hz，H-2)，4.55-4.65(1H，m，H-1)，5.27(2H，s，OCH2Ph)，7.33(1H，dd，J＝7.2Hz，8.4Hz，H-7)，7.35-7.55(5H，m，OCH2Ph)，7.91(1H，dd，J＝1.3Hz，7.2Hz，H-6)，8.00(1H，bs，H-4)，8.55(1H，dd，J＝1.3Hz，8.4Hz，H-6)；
化合物4d：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.29(3H，t，J＝7.2Hz，9-CH3)，1.61(9H，s，Boc)，2.96(1H，m，9-CH2)，3.19(1H，m，9-CH2)，3.23(1H，t，J＝10.6Hz，H-2a)，3.60(1H，m，H-2b)，3.99(2H，m，H-10)，4.30(1H，d，J＝10.6Hz，H-1)，5.26(2H，s，OCH2Ph)，7.23-7.45(7H，m，7-H，8-H，OCH2Ph)，7.91(1H，bs，H-4)，8.25(1H，m，H-6)；
化合物4e：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.64-1.57(12H，m，C(CH3)3，10-CH3)，3.88-4.00(4H，m，9-OCH3，H-2a)，4.17(1H，dt，J＝9.3，2.3Hz，H-1)，4.28(1H，bs，J＝9.6Hz，H-2b)，4.53(1H，dq，J＝7.1，1.9Hz，H-10)，5.25(2H，s，OCH2Ph)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz，H-8)，7.20(1H，t，J＝8.1Hz，H-7)，7.30-7.60(5H，m，OCH2Ph)，7.91(1H，d，J＝8.6Hz，H-6)，7.96(1H，bs，H-4)；
化合物4f：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.57(3H，t，CH2CH3)，1.60(9H，s，(CH3)3)，3.30(1H，dd)，3.97(2H，m)，4.16(2H，dd，J＝1.5Hz，7.2Hz)，4.28(2H，q，CH2CH3)，5.25(2H，s，OCH2Ph)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz，H-8)，7.20(1H，dd，J＝7.8Hz，8.4Hz，H-7)，7.37-7.54(3& 2H，2×m，OCH2Ph)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，7.89(1H，bs，H-4)；MS(ESI)m/z＝468[M+H]+；
化合物4g：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.12(3H，OCH2CH2CH3)，1.60(9H，s，(CH3)3)，1.98(2H，m，OCH2CH2CH3)，3.29(1H，dd)，3.97(3H，m)，4.06(1H，m)，4.29(2H，m)，5.24(2H，s，OCH2Ph)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz，H-8)，7.19(1H，J＝7.8Hz，8.4Hz，H-7)，7.33-7.54(3 & 2H，2×m，OCH2Ph)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，7.89(1H，bs，H-4)；
化合物4h：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.49(6H，dd，J＝5.7Hz，10.8Hz，2×CH3)，1.60(9H，s，Boc)，3.29(1H，t，J＝10.5Hz，H-10a)，3.91-4.02(2H，m，H-1，H-10b)，4.22-4.36(2H，m，H-2a，H-2b)，4.74-4.82(1H，m，OCH)，5.25(2H，s，OCH2Ph)，6.83(1H，d，J＝7.5Hz，H-8)，7.16-7.58(6H，m，H-7，OCH2Ph)，7.82-7.91(2H，m，H-6，H-4)；
化合物4i：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.61(9H，s，(CH3)3)，3.31(1H，t)，3.99(2H，m)，4.31(1H，d)，4.60(1H，m)，5.25(2H，s，OCH2Ph)，7.19(1H，dd)，7.39-7.55(6H，m)，7.96(1H，bs，H-4)，8.25(1H，d)；
化合物4j：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.60(9H，s，(CH3)3)，3.31(1H，dd，J＝10.2Hz)，3.90-4.00(2H，m)，3.96(3H，s，OCH3)，4.25(2H，m)，5.24(2H，s，OCH2Ph)，6.83(1H，d，J＝7.5Hz，H-8)，7.20(1H，dd，J＝7.8Hz，8.4Hz，H-7)，7.34-7.54(3&2H，2×m，OCH2Ph)，7.87(1H，d，H-6)，7.89(1H，bs，H-4)；
化合物4k：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.56-1.61(12H，m，Boc，10-CH3)，2.69(3H，s，9-CH3)，3.99-4.08(2H，m，H-2，H-10)，4.18-4.3(2H，m，H-2，H-1)，5.26(2H，bs，OCH2Ph)，7.18-7.28(2H，m，Ar-H)，7.34-7.44(3H，m，Ar-H)，7.54(2H，d，J＝6.5Hz，Ar-H)，7.97(1H，bs，H-4)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz，H-8)；MS(ESI)m/z＝396[M+H]+；
化合物8a：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.60(9H，s，Boc)，3.28-3.44(3H，m，dihydrofuran+H-2)，3.96-4.18(3H，m，H-2，H-1，H-10)，4.22-4.32(1H，m，H-10)，4.73(2H，dt，J＝1.8，9.0Hz，dihydrofuran)，5.24(2H，s，OCH2Ph)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz，H-7)，7.30-7.55(5H，m，OCH2Ph)，7.81(1H，bs，H-4)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)；
化合物8b：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.55-1.66(12H，m，Boc+10-Me)，3.26-3.42(2H，m，dihydrofuran)，3.92-4.02(2H，m，H-2)，4.22-4.34(1H，m，H-1)，4.60-4.72(3H，m，dihydrofuran+H-10)，5.25(2H，s，OCH2Ph)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz，H-7)，732-7.58(5H，m，OCH2Ph)，7.83(1H，bs，H-4)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)；
化合物8c：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(PPm)：1.60(9H，s，Boc)，3.38-3.47(1H，m，H-2)，3.94-4.11(3H，m，H-2，H-1，H-10)，4.22-4.31(1H，m，H-10)，5.24(2H，s，OCH2Ph)，6.09(1H，d，J＝1.5Hz，dioxymethylene)，6.15(1H，d，J＝1.5Hz，dioxymethylene)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz，H-7)，7.32-7.56(5H，m，OCH2Ph)，7.70(1H，bs，H-4)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz，H-6)；
化合物8d：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.56-1.64(12H，m，Boc+10-Me)，3.85-3.90(1H，m，H-2)，3.96-4.04(1H，m，H-2)，4.23-4.33(1H，m，H-1)，4.58-4.66(1H，m，H-10)，5.24(2H，s，OCH2Ph)，6.07(1H，d，J＝1.3Hz，dioxymethylene)，6.12(1H，d，J＝1.3Hz，dioxymethylene)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz，H-7)，7.32-7.56(5H，m，OCH2Ph)，7.75(1H，bs，H-4)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz，H-6)；
化合物12：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.60(9H，s，Boc)，3.32(1H，t，J＝10.2Hz，H-10)，3.86-4.01(2H，m，H1，H-10)，3.99(3H，s，OMe)，4.18-4.30(3H，m，H-2，H-Fmoc)，4.53(2H，d，J＝6.8Hz，H-Fmoc)，5.21(2H，s，OCH2Ph)，6.82(1H，bs，NH)，7.28-7.55(11H，m，OCH2Ph，H-Fmoc)，7.61(1H，s，H-8)，7.64(1H，s，H-6)，7.90(1H，bs，H-4)；
化合物16：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.61(9H，s，Boc)，3.26(1H，t，J＝9.9Hz，H-10a)，3.77(3H，s，OMe)，3.86-3.99(2H，m，H-10b，H-2a)，4.06-4.13(1H，m，H-1)，4.24-4.34(2H，m，H-2b，H-Fmoc)，4.60(2H，d，J＝6.9H，H-Fmoc)，5.25(2H，s，OCH2Ph)，7.26-7.45(8H，m)，7.50-7.54(2H，d)，7.64(2H，d)，7.78(2H，d)，8.04-8.10(2H，m).
实施例2
Figure BPA00001392863401451
胺脱保护、偶联和脱苄基化的常规步骤
将N-Boc-O-Bn-保护的断裂CBI衍生物溶解于4M HCl/二噁烷并于环境温度搅拌，直至TLC指示反应完全。真空浓缩反应混合物并在高真空下进一步干燥。将残留物溶解于干燥DMF，将溶液冷却至0℃，然后将EDC(2.0当量)以及官能化的、任选Boc-保护的-吲哚-2-羧酸盐(1.5当量)加入。让反应混合物过夜升温至室温，之后真空浓缩。将残留物放入水/EtOAc，加入饱和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。快速色谱法提供了苄基-保护的试剂。将该化合物溶解于甲醇中，加入Pd/C(10％Pd，0.2当量)和HCOONH4(10当量)。于40℃搅拌反应混合物，直到TLC指示反应完全。将反应混合物冷却至室温并在硅藻土垫上过滤。用MeOH充分洗涤硅藻土，真空浓缩合并的滤液。快速色谱法提供了纯净的试剂，任选地仍然被Boc基团保护。通过将该混合物溶解于含有4M HCl的二噁烷中而移除该Boc基团。搅拌反应物直到TLC指示反应完全。浓缩反应混合物得到纯化合物。
化合物17：1H NMR(CD3OD，400MHz)，δ(ppm)：3.46(1H，m)，3.94-3.99(4H，m)，4.38(1H，m)，4.57(1H，m)，4.69(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.26(1H，t，J＝8Hz)，7.52(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，bs)，8.11(1H，s)，8.37(1H，s)；MS(ESI)m/z＝517[M+H]+；
化合物18：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.44-3.50(4H，m，H-2″，H-3″)，3.62(1H，dd，J＝8.1Hz，10.4Hz，H-10)，3.88(2H，t，J＝5.0Hz，H-4″)，3.88-3.98(4H，m，H-10，OMe)，3.93-4.00(4H，m，H-10，OMe)，4.27-4.37(1H，m，H-1)，4.54(d，J＝10.4Hz，H-2)，4.60-4.75(3H，m，H-1″，H-2)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz，H-8)，7.17(1H，d，J＝1.3Hz，H-3′)，7.28(1H，dd，J＝7.8Hz，8.2Hz，H-7)，7.45(1H，d，J＝8.9Hz，H-7′)，7.64(1H，dd，J＝1.9Hz，8.9Hz，H-6′)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，8.00(1H，s，H-4)，8.21(1H，d，J＝1,5Hz，H-4′)，8.69(1H，s，triazolyl-H)，10.32(1H，s，NH)，10.40(1H，s，OH)，11.70(1H，s，NH)，MS(ESI)m/z＝605[M+H]+；
化合物19：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：3.5(12H，m)，3.9(3H，t，J＝4.2Hz)，4.0(3H，s，9-OCH3)，4.3(1H，t，J＝7.6Hz，H-2a)4.5(1H，d，J＝11.0Hz，H-2b)4.6(4H，t，J＝4.8Hz)，6.6(2H，d，J＝8.2Hz)，7.0(1H，d，J＝8.2Hz，H-8)，7.2(1H，s，H-3′)，73(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.5(1H，d，J＝9.0Hz，H-6′)，7.6(2H，d，J＝8.5Hz)，7.6(1H，d，J＝9.0Hz)，7.7(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，8.0(2H，s，CH)，8.2(1H，s，H-4)，8.7(1H，s，H-4′)，10.3(1H，s，NH)，10.4(1H，s，NH)，11.7(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝811.3[M+H]+；
化合物20：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.94(2H，sextet，CH2NH3)，3.48-3.66(15H，m，CH2)，3.89(2H，t，CH2)，3.92-4.03(4H，m)，4.33(1H，t，J＝7.5Hz)，4.53(1H，d，J＝11Hz)，4.65(2H，t，J＝4.6Hz)，4.72(1H，d，J＝15Hz)，7.0(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝9.9Hz)，7.71(1H，d，J＝9.3Hz)，7.93(3H，s)，8.00(1H，s)，8.2(1H，s)，8.7(1H，s)，10.3(1H，s)，10.4(1H，s)，11.7(1H，s)；
化合物21：1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ(ppm)：3.48-3.64(13H，m)，3.95(2H，m，(C＝O)-CH2)，4.00(4H，m，OCH3，H-10)，4.40(1H，m，H-1)，4.68(5H，m，H-2+(C＝O)CH2CH2)，6.97(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(1H，s)，7.28(1H，t，J＝7.9Hz)，7.53(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，m)，8.13(1H，s)，8.55(1H，s)；MS(ESI)m/z＝707.3[M+H]+，729.3[M+Na]+.
实施例3
Figure BPA00001392863401471
化合物30：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.50(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝10.8Hz，H-10)，4.00-4.10(4H，m，H-1，NCH3)，4.13-4.20(1H，m，H-2)，4.33-4.39(1H，m，H-2)，7.19-7.28(3H，m，H7，Ph-H)，7.33(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.45(1H，s，H-3′)，7.58-7.75(3H，m，H-4，H6′，H7′)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz，Ph-H)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz，H-6)，8.06(1H，s，H-4′)，9.45(2H，bs，NH2)，10.38(1H，s，OH)，10.52(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝539[M+H]+.
实施例4
Figure BPA00001392863401481
化合物32：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.51(1H，t，J＝9.0Hz，H-10)，3.77(1H，d，J＝11.7Hz，H-10)，4.06(1H，m，H-2)，4.17(1H，t，J＝9.9Hz，H-2)，4.34-4.39(1H，m，H-1)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，7.21(1H，t，J＝6.9Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.49-7.61(4H，m，H-4，H-3′，H-6′，H-7′)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz，H-1″)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz，H-6)，8.06(1-H，s，H-4′)，10.31(1H，s，NH)，10.37(1H，s，OH)，12.03(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝525.2[M+H]+；
化合物37：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.51(1H，t，J＝10.5Hz，H-10)，3.77(1H，d，J＝10.8Hz，H-10)，4.06(1H，d，J＝9.9Hz，H-2)，4.16(1H，t，J＝10.5Hz，H-2)，4.33-4.39(1H，m，H-1)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz，H-2″)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.6Hz，H-8)，7.44-7.61(6H，m，H-4，H-3′，H-6′，H-7′，H-1″)，8.00-8.04(2H，m，H-6，H-4′)，9.27(1H，s，OH)，10.11(1H，s，NH)，10.36(1H，s，OH)，11.99(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝526.3[M+H]+；
化合物38：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.47-3.56(5H，m，H-10)，3.73-3.79(3H，m，H-10)，4.03-4.10(3H，m，H-2)，4.16(1H，t，J＝7.8Hz，H-2)，4.33-4.39(1H，m，H-1)，4.62(1H，m，OH)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz，H-2″)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.49-7.58(4H，m，H-4，H-3′，H-6′，H-7′)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz，H-1″)，8.00-8.05(2H，m，H-6，H-4′)，10.23(1H，s，NH)，10.36(1H，s，OH)，12.04(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝614.5[M+H]+；
化合物39：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.39-3.58(13H，m，H-10)，3.73-3.79(3H，m，H-10)，4.04-4.10(3H，m，H-2)，4.16(1H，t，J＝9.0Hz，H-2)，4.33-4.39(1H，m，H-1)，4.57(1H，t，J＝5.4Hz，OH)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz，H-2″)，7.22(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，7.31(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.48-7.58(4H，m，H-4，H-3′，H-6′，H-7′)，7.71(2H，d，J＝9.0Hz，H-1″)，8.00-8.05(2H，m，H-6，H-4′)，10.22(1H，s，NH)，10.36(1H，s，OH)，12.03(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝724.5[M+H]+；
化合物42：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.24(3H，s，OMe)，3.40-3.61(13H，m，H-10)，3.73-3.80(3H，m，H-10)，4.04-4.10(3H，m，H-2)，4.17(1H，t，J＝7.8Hz，H-2)，4.34-4.40(1H，m，H-1)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz，H-2″)，7.21(1H，t，J＝6.6Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.6Hz，H-8)，7.49-7.58(4H，m，H-4，H-3′，H-6′，H-7′)，7.71(2H，d，J＝9.0Hz，H-1″)，8.00-8.05(2H，m，H-6，H-4′)，10.21(1H，s，NH)，10.37(1H，s，OH)，12.02(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝738.5[M+H]+；
化合物43：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.51(1H，m，H-10)，3.78(1H，m，H-10)，4.6(1H，d，J＝10.5Hz，H-2)，4.17(1H，t，J＝8.1Hz，H-2)，4.34-4.37(1H，m，H-1)，6.72(1H，m，H-4″)，7.12-7.79(9H，m，H-7，H-8，H-4，H-3′，H-6′，H-7′，H-2″，H-3″，H-6″)，8.00-8.05(2H，m，H-6，H-4′)，10.39(2H，s，NH，OH)，12.12(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝525.6[M+H]+；
化合物44：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.39-3.62(13H，m，H-10)，3.75-3.79(3H，m，H-10)，4.04-4.21(4H，m，H-2，H-2)，4.33-4.37(1H，m，H-1)，4.55(1H，bs，OH)，6.72(1H，m，H-4″)，7.20-7.33(3H，m，H-7，H-8，H-3″)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz，H-2″)，7.50-7.59(5H，m，H-4，H-3′，H-6′，H-7′，H-6″)，8.00-8.06(2H，m，H-6，H-4′)，10.26(1H，s，NH)，10.37(1H，s，OH)，12.05(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝702.7[M+H]+；
化合物45：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.51(1H，t，J＝10.2Hz，H-10)，3.77(1H，d，J＝10.2Hz，H-10)，4.04(1H，m，H-2)，4.18(1H，m，H-2)，4.34-4.39(1H，m，H-1)，7.04(2H，m，NH2)，7.17-7.24(3H，m，H-7，H-2″)，7.30-7.35(3H，m，H-8，H-4′，H-5′)，7.51-7.54(3H，m，H-3′，H-1″)，7.30-7.80(2H，m，4-H，H-7′)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，10.41(2H，m，OH，NH)，12.14(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝525.3[M+H]+；
化合物46：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.37-3.59(17H，m，H-10)，3.73(1H，d，J＝10.2Hz，H-10)，4.04(1H，d，J＝11.1Hz，H-2)，4.16(1H，t，J＝7.8Hz，H-2)，4.32-4.38(1H，m，H-1)，4.56(1H，t，J＝5.4Hz，OH)，7.19-7.26(2H，m，H-7，H-3′)，7.31(1H，d，J＝7.2Hz，H-8)，7.46-7.54(3H，m，H-4，H-6′，H-7′)，7.98-8.03(2H，m，H-6，H-4′)，8.64(1H，t，J＝5.7Hz，NH)，10.35(1H，s，OH)，11.88(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝610.5[M+H]+.
实施例5
Figure BPA00001392863401511
化合物31：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.45-3.55(5H，m，H-10，2×OCH2)，3.75-3.80(3H，m，H-10，OCH2)，4.08(1H，d，J＝11.0Hz，H-2)，4.13-4.19(3H，m，H-1，OCH2)，4.36(1H，dd，J＝7.3Hz，J＝10.8Hz，H-2)，4.63(1H，s，OH)，6.90(1H，d，J＝2.0Hz，H-3′)7.07(2H，d，J＝8.9Hz，Ph-H)，7.21(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝8.3Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.37(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.4Hz，H-7′)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz，H-6′)，7.56(1H，s，H-4)，7.80-7.85(3H，m，Ph-H，H-4′)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，10.34(1H，s，OH)，11.74(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝571[M+H]+；
化合物48：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.48(1H，t，J＝10.2Hz，H-10)，3.77(1H，d，J＝10.2Hz，H-10)，4.08(1H，d，J＝10.5Hz，H-2)，4.17(1H，t，J＝8.1Hz，H-2)，4.34-4.39(1H，m，H-1)，6.81(1H，s，H-3′)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，7.20(1H，t，J＝6.9Hz，H-7)，7.30-7.37(2H，m，H-8，H-7′)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz，H-6′)，7.55(1H，bs，H-4)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz，H-1″)，7.82(1-H，s，H-4′)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，9.69(1H，s，OH)，10.35(1H，s，OH)，11.66(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝483.4[M+H]+；
化合物49：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.50(1H，t，J＝9.6Hz，H-10)，3.77(1H，d，J＝11.1Hz，H-10)，4.08(1H，d，J＝11.1Hz，H-2)，4.17(1H，t，J＝7.8Hz，H-2)，4.31-4.37(1H，m，H-1)，6.81(1H，s，H-3′)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，7.20(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，7.21-7.32(2H，m，H-8，H-4′)，7.51-7.59(2H，m，H-4，H-5′)，7.65(1H，s，H-7′)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz，H-1″)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，9.71(1H，s，OH)，10.35(1H，s，OH)，11.65(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝483.4[M+H]+；
化合物50：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，2.86(6H，s，N-(CH3)2)，3.51(1H，m，H-10，NCH2)，3.77(1H，m，H-10)，4.07(1H，m，H-2)，4.16(1H，m，H-2)，4.34-4.42(3H，m，H-1，OCH2)，6.81(1H，m，H-3′)，6.87(2H，m，H-2″)，7.20(1H，m，H-7)，7.30-7.37(2H，m，H-8，H-7′)，7.45(1H，m，H-6′)，7.55(1H，bs，H-4)，7.86(3H，m，H-4′，H-1″)，8.01(1H，m，H-6)，10.35(1H，s，OH)，11.80(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝554.5[M+H]+；
化合物51：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)：2.72(3H，s，9-Me)，2.81(6H，s，N(CH3)2)，3.17(2H，m，NCH2)，3.78(1H，d，H-10)，4.05(1H，d，H-2)，4.16(1H，t，H-2)，4.32(1H，t，H-1)，4.39(2H，t，OCH2)，6.89(1H，s)，7.12(2H，d)，7.20(1H，t)，7.28(2H，t)，7.58(2H，d)，7.67(1H，s)，7.88(2H，d)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，10.36(1H，s，OH)，11.88(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝554.7[M+H]+；
化合物52：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.47-3.56(4H，m，H-10)，3.76-3.81(3H，m，H-10)，4.07(1H，d，J＝10.8Hz，H-2)，4.14-4.20(3H，m，H-2)，4.34-4.36(1H，m，H-1)，4.62-4.66(1H，m，OH)，6.91-6.95(1H，m，H-4″)，7.06(1H，s，H-3′)，7.21(1H，t，J＝6.9Hz，H-7)，7.31(1H，d，J＝6.6Hz，H-8)，7.36-7.42(2H，m，H-6′，H-6″)，7.47-7.58(4H，m，H-4，H-7′，H-2″，H-3″)，7.88(1H，s，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)，10.35(1H，s，OH)，11.83(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝571.5[M+H]+；
化合物53：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)：2.73(3H，s，9-Me)，3.49(4H，m，2CH2)，3.78(3H，CH2)，4.11(4H，m，CH2)，4.31(1H，dd)，4.59(1H，t)，6.87(1H，s)，7.04(2H，d)，7.17(1H，t)，7.28(2H，t)，7.58(2H，d)，7.64(1H，s)，7.81(2H，d)，8.00(1H，d，J＝7.7Hz，H-6)，10.33(1H，s，OH)，11.70(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝571.7[M+H]+；
化合物54：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)：2.73(3H，s，9-Me)，3.76(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.13(1H，t)，4.32(1H，t)，6.74(3H，m)，7.18(1H，t)，7.29(3H，m)7.39(1H，m)7.59(2H，d)，7.77(1H，s)，7.99(1H，d J＝7.9Hz，H-6)，10.31(1H，s，OH)，11.55(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝482.6[M+H]+；
化合物55：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.46-3.53(1H，m，H-10)，3.76-3.79(1H，m，H-10)，4.09-4.20(2H，m，2×H-2)，4.32-4.37(1H，m，H-1)，6.77-8.82(3H，m，H-3′，H-2″)，7.21-7.33(3H，H-7，H-8，H-4′)，7.51-7.59(2H，m，H-4，H-5′)，7.63-7.67(3H，m，H-7′，H-1″)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，10.35(1H，s，OH)，11.59(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝482.5[M+H]+；
化合物56：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)：2.73(3H，s，9-Me)，3.73(2H，m)，4.04(1H，m)，4.14(1H，t)，4.34(1H，t)，6.73(1H，m)，6.87(1H，s)，7.23(6H，m)7.37(1H，d，J＝8.22Hz)7.46(2H，d，J＝8.37Hz)，7.86(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)，10.33(1H，s，OH)，11.76(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝482.6[M+H]+；
化合物57：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.47-3.53(1H，m，H-10)，3.77-3.81(1H，m，H-10)，4.10(1H，d，J＝10.8Hz，H-2)，4.18(1H，t，J＝7.5Hz，H-2)，4.31-4.35(1H，m，H-1)，6.75(1H，m，H-4″)，6.87(1H，s，H-3′)，7.19-7.33(5H，m，H-7，H-8，H-5′，H-2″，H-3″)，7.51-7.68(3H，m，H-4，H-4′，H-6′)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz，H-6)，10.36(1H，s，OH)，11.76(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝482.6[M+H]+；
化合物103：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.49(1H，m，H-10)，3.75(1H，m，H-10)，3.82(3H，s，MeO)，4.08(1H，d，J＝10.9Hz，H-2)，4.16(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-1)，6.89(1H，s，H-3′)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz，H-3″)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.31(1H，d，J＝6.8Hz，H-8)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz，H-6′)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-7′)，7.55(1H，bs，H-4)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz，H-3″)，8.02(1H，d，J＝7.7Hz，H-6)，10.34(1H，bs，OH)，11.73(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝497[M+H]+.
实施例6
Figure BPA00001392863401531
Figure BPA00001392863401541
化合物67：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.10(6H，s，NMe)，3.60(1H，t，J＝9.9Hz，H-10)，3.77(1H，d，J＝10.3Hz，H-10)，4.00(1H，bs，H-1)，4.20(1H，t，J＝7.7Hz，H-2)，4.32(1H，t，J＝8.2Hz，H-2)，6.98(2H，d，J＝9.5Hz，H-3″)，7.23(1H，t，J＝6.9Hz，H-7)，7.34(1H，J＝6.9Hz，H-8)，7.55(1H，bs，H-4)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz，H-7′)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz，H-6′)，7.96(1H，s，H-4′)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz，H-6)，8.14(2H，d，J＝9.0Hz)，10.39(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝511[M+H]+；
化合物68：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(2H，m，OCH2CH2)，2.76(3H，s，9-Me)，2.84(6H，d，J＝4.8Hz，NMe)，3.25(2H，m，NCH2CH2)，3.55(1H，t，J＝11.0Hz，H-10)，3.77(1H，d，J＝11.0Hz，H-10)，4.04(1H，d，J＝11Hz，H-2)，4.13-4.22(3H，m，H-1，OCH2)，4.34(1H，m，H-2)，7.18(2H，d，J＝9.1Hz，H-3″)，7.22(1H，t，J＝6.9Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.6Hz，H-8)，7.54(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝0.5Hz，H-6′)，7.60(1H，bs，H-4)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz，H-7′)，7.90(1H，s，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，8.19(2H，d，J＝9.3Hz，H-2″)，9.45(1H，s，OH)，10.38(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝569[M+H]+；
化合物69：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.51(5H，m，2×O-CH2，H-10a)，3.78(3H，m，O-CH2，H-10b)，4.06(1H，d，J＝10.8Hz，H-1)，4.22(3H，m，O-CH2，H-2a)，4.33(1H，m，H-2b)，4.63(1H，m，OH)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz，2×CH)，7.21(1H，t，J＝8.2Hz，H-7′)，7.32(1H，d，J＝7.0Hz，H-8′)，7.44(1H，d，J＝8.9Hz，CH)，7.57(1H，m，CH)，7.77(1H，s，H-4′)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz，H-6′)，8.14(2H，d，J＝8.9Hz，2×CH)，10.40(1H，s，OH)，12.01(1H，bs)，12.53(1H，bs)；MS(ESI)m/z＝615.6[M+H]+；
化合物70：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.51-3.60(5H，m，2×OCH2，H-10a)，3.74-3.85(3H，m，OCH2，H-10b)，4.06(1H，m，H-1)，4.14-4.25(3H，m，OCH2，H-2a)，4.35(1H，m，H-2b)，4.65(1H，m，OH)，7.11(1H，d，J＝9.1Hz，CH)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz.H-7′)，7.33(1H，d，J＝7.1Hz，H-8′)，7.50(3H，m，3×CH)，7.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(3H，m，3×CH)，8.00(2H，m，H-4′，H-6′)，10.36(1H，s，OH)，13.18(1H，s.NH)；MS(ESI)m/z＝572.5[M+H]+；
化合物82：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.35-3.65(13H，m，6×CH2O，H-10)，3.73-3.85(3H，m，H-10，CH2O)，4.06(1H，m，H-2)，4.13-4.25(3H，m，H-2，CH2O)，4.35(1H，m，H-1)，4.57(1H，t，J＝5.4Hz，OH)，7.12(1H，d，J＝8.2Hz，H-4″)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.8Hz，H-8)，7.40-8.00(7H，m，H-4，H-4′，H-5′，H-6′，H-2″，H-5″，H-6″)，8.02(1H，d，J＝7.9，H-6)，10.36(1H，s，OH)，12.17(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝660[M+H]+；
化合物83：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.37-3.65(13H，m，6×CH2O，H-10)，3.73-3.83(3H，m，H-10，CH2O)，4.07(1H，m，H-2)，4.12-4.26(3H，m，H-2，CH2O)，4.35(1H，m，H-1)，4.57(1H，t，J＝5.4Hz，OH)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.47(1H，m，H-6′互变异构体)7.60(1H，bs，H-4)，7.61+7.72(1H，d，J＝8.3，H-7′互变异构体)，7.76+7.93(1H，s，H-4′互变异构体)，8.02(1H，d，J＝8.4，H-6)，10.36(1H，s，OH)，13.03(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝660[M+H]+；
化合物88：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.49(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝10.1Hz，H-10)，4.03(1H，m，H-2)，4.20(1H，m，H-2)，4.34(1H，m，H-1)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz，H-3″′)，7.23(1H，t，J＝7.5Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.50-7.75(3H，m，H-4，H-7′，H-5″)，7.80-7.98(5H，m，H-6′，H-4″，H-6″，H2″′)，8.00-8.07(2H，m，H-6，H-4′)，8.83(1H，s，H-2″)，10.16(1H，s，OH)，10.40(1H，bs，NH)；MS(ESI)m/z＝602[M+H]+；
化合物89：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.56(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝9.2Hz，H-10)，4.07(1H，m，H-2)，4.18(1H，m，H-2)，4.34(1H，m，H-1)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz，H-3″′)，7.21(1H，t，J＝7.7Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.8Hz，H-8)，7.49(1H，m，H-6′)，7.60(1H，bs，H-4)，7.63+7.74(1H，d，J＝8.2Hz，H-7′互变异构体)，7.79+7.95(1H，s，H-4′互变异构体)，7.89(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″′)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz，，H-3″)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz，H-2″)，10.15(1H，s，OH)，10.24(1H，s，OH)，10.37(1H，bs，NH)；MS(ESI)m/z＝603(M+H+)；
化合物90：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.54(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝10.7Hz，H-10)，3.86(3H，s，OMe)，4.07(1H，d，J＝11.0Hz，H-2)，4.18(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-1)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz，H-5″)，7.21(1H，dd，J＝6.7Hz，8.0Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz，H-7′)，7.57(1H，bs，H-4)，7.60-7.70(2H，m，H-2″，H-6″)，7.74(1H，m，H-6′)，7.91(1H，bs，H-4′)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz，H-6)，9.33(1H，s，OH)，10.36(1H，s，OH)，12.96(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝514[M+H]+；
化合物91：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.46(4H，bs，2×CH2O)，3.56(1H，m，H-10)，3.77(1H，m，H-10)，3.88(2H，t，J＝5.2Hz，CHxO)，4.08(1H，m，H-2)，4.20(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-1)，4.64(3H，m，CH2O，OH)，7.21(1H，t，J＝7.7Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.49(1H，m，H-7′)，7.60(1H，bs，H-4)，7.62+7.74(1H，d，J＝7.9Hz，H-6′互变异构体)，7.79+7.96(1H，s，H-4′互变异构体)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz.H-6)，8.05(2H，d，J＝8.8，H-2″)，8.18(2H，d，J＝8.8，H-3″)，8.75(1H，s，***-H)，10.36(1H，s，NH)，10.70(1H，s，OH)，13.11(1H，bs，NH)；MS(ESI)m/z＝666[M+H]+；
化合物92：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.55(1H，m，H-10)，3.78(1H，m，H-10)，3.86(3H，s，OMe)，4.07(1H，m，H-2)，4.18(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-1)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″)，7.21(1H，dd，J＝6.9Hz，8.2Hz，H-7)，7.31(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.46+7.48(1H，d，J＝8.2Hz，H-6′，互变异构体)，7.56(1H，bs，H-4)，7.61+7.73(1H，d，J＝8.2，H-7′，互变异构体)，7.76+7.93(1H，s，H-4′互变异构体)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，8.16(2H，d，J＝8.8Hz，H-2″)，10.36(1H，bs，OH)，13.02(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝498(M+H+)；
化合物93：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.48(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝10.6Hz，H-10)，4.01(1H，m，H-2)，4.21(1H，m，H-2)，4.33(1H，m，H-1)，6.68(2H，d，J＝8.6Hz，H-3″′)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz，H-7′)，7.70(1H，bs，H-4)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz，H-2″′)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz，H-6′)，8.02(1H，d，J＝7.0Hz，H-6)，8.04(1H，s，H-4′)，8.10(2H，d，J＝8.9Hz，H-3″)，8.26(2H，d，J＝8.9Hz，H-2″)，10.25(1H，s，OH)，10.41(1H，bs，NH)；MS(ESI)m/z＝602[M+H]+；
化合物94：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.52(4H，bs，2×CH2O)，3.56(1H，m，H-10)，3.70-3.81(3H，m，H-10，CH2O)，4.06(1H，d，J＝10.5Hz，H-2)，4.13-4.23(3H，m，H-2，CH2O)，4.35(1H，m，H-1)，4.60(1H，bs，OH)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″)，7.22(1H，t，J＝8.2Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-2″)，7.60(1H，bs，H-4)，7.65(1H，bs，H-7′)，7.85(1H，bs，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz，H-6)，8.15(2H，d，J＝8.8，H-3″)，10.36(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝572[M+H]+；
化合物95：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.59(1H，m，H-10)，3.77(1H，d，J＝10.4Hz，H-10)，4.02(1H，m，H-2)，4.20(1H，m，H-2)，4.34(1H，m，H-1)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz，H-4″)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz，H-5″)，7.60-7.80(4H，m，H-4，H-7′，H-2″，H-6″)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz，H-6′)，8.01(1H，s，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz，H-6)，10.42(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝483[M+H]+；
化合物96：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.54(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝10.9Hz，H-10)，3.90(3H，s，OMe)，4.07(1H，d，J＝10.7Hz，H-2)，4.18(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-1)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz，H-5″)，7.21(1H，d，J＝7.7Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz，H-6′)，7.55(1H，bs，H-4)，7.60-7.70(2H，m，H-6″，H-7′)，7.78(1H，s，H-2″)，7.84(1H，s，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)，9.61(1H，s，OH)，10.36(1H，s，OH)，12.97(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝514[M+H]+；
化合物97：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.54(1H，m，H-10)，3.77(1H，d，J＝9.7Hz，H-10)，4.06(1H，d，J＝10.9Hz，H-2)，4.18(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-1)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz，H-3″)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.31(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz，H-6′)，7.56(1H，bs，H-4)，7.65(1H，d，J＝8.2，H-7′)，7.83(1H，s，H-4′)，8.01(1H，d，J＝7.9Hz，H-6)，8.04(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，10.05(1H，s，OH)，10.36(1H，s，OH)，13.06(1H，bs，NH)；MS(ESI)m/z＝484[M+H]+.
实施例7
Figure BPA00001392863401571
化合物33：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.06-3.13(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝11.5Hz，H-10)，4.04(1H，m，H-1)，4.19(1H，t，J＝8.2Hz，H-2)，4.33(1H，t，J＝9.3Hz，H-2)，7.00(2H，bs，Ph-H)，7.23(1H，t，J＝7.5Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.60-8.50(8H，m)，10.38(1H，s，OH)，10.91(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝526[M+H]+.
实施例8
Figure BPA00001392863401572
化合物34：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.50(1H，t，J＝9.3Hz，H-10)，3.78(1H，d，J＝13.5Hz，H-10)，4.06(1H，d，J＝11.7Hz，H-2)，4.15-4.22(1H，m，H-2)，4.29-4.36(1H，m，H-1)，5.96(2H，s，NH2)，6.61(2H，d，J＝9.0Hz，H-2″)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz，H-8)，7.38-7.78(4H，m，H-4，H-4′，H-6′，H-7′)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz，H-1″)，8.02(1H，d，J＝9.6Hz，H-6)，10.35(1H，s，OH)，11.58(1H，s，NH)，12.45(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝526.2[M+H]+；
化合物35：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.33(3H，s，OMe)，3.45-3.55(1H，m，H-10)，3.77(1H，m，H-10)，4.04(1H，m，H-2)，4.17-4.21(1H，m，H-2)，4.29-4.36(1H，m，H-1)，7.06-7.51(6H，m，H-4，H-7，H-8，H-4′，H-6′，H-7′)，8.01(1H，m，H-6)，10.34-10.36(1H，m，OH)，11.05-11.14(1H，m，NH)；MS(ESI)m/z＝422.1[M+H]+.
实施例9
Figure BPA00001392863401581
化合物87：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.49(1H，m，H-10)，3.74(1H，m，H-10)，3.96(1H，m，H-2)，4.09(3H，s，N-Me)，4.19(1H，m，H-2)，4.34(1H，m，H-1)，6.67(2H，d，J＝8.6Hz，H-3″′)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.32(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.70(1H，bs，H-4)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz，H-2″′)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz，H-7′)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)，8.06-8.10(2H，m，H-6′，H-7′)，8.13(2H，d，J＝8.8Hz，H-2″)，10.23(1H，s，OH)10.44(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝616[M+H]+.
实施例10
Figure BPA00001392863401582
Figure BPA00001392863401591
化合物71：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.52(1H，m，H-10a)，3.80(1H，m，H-10b)，4.31(1H，m，H-2a)，4.49(1H，m，H-1)，4.65(1H，m，H-2b)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz，2×CH)，7.16(1H，s，CH)，7.25(1H，t，J＝7.5Hz，H-7′)，7.35(1H，m，H-8′)，7.90(3H，m，2×CH，H-4′)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz，H-6′)，8.50(1H，m，CH)，8.63(1H，m，CH)，10.10(1H，s，OH)，10.14(1H，s，NH)，10.47(1H，s，OH)，12.24(1H，s，NH)；
化合物72：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.39-3.78(17H，m，H-10，H-10，OH)，4.21(2H，t，J＝5.1Hz，OCH2)，4.31(1H，t，J＝11.4Hz，H-2)，4.48(1H，d，J＝11.1Hz，H-2)，4.66(1H，m，H-1)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz，H-2″)，7.16(1H，s，H-3′)，7.25(1H，t，J＝6.9Hz，H-7)，7.34(1H，d，J＝6.6Hz，H-8)，7.90-8.06(4H，m，H-4，H-6，H-1″)，8.53(1H，s，H-4′)，8.65(1H，s，H-6′)，1026(1H，s，NH)10.47(1H，s，OH)，12.27(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝703.5[M+H]+；
化合物73：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.22(3H，s，OMe)，3.39-3.65(13H，m，6×CH2，H-10a)，3.81(3H，m，OCH2，H-10b)，4.20(2H，m，OCH2)，4.31(1H，m，H-2a)，4.49(1H，d，J＝10.8Hz，H-1)，4.66(1H，m，H-2b)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz，CH)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz，CH)，7.24(1H，t，J＝6.9Hz，H-7′)，7.35(1H，m，H-8′)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz，CH)，7.61(1H，m，CH)，7.91(1H，s，H-4′)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz，H-6′)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz，CH)，8.62(1H，d，J＝2.2Hz，CH)，9.69(1H，s，NH)，10.12(1H，s，OH)，10.47(1H，s，OH)，12.25(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝733.5[M+H]+；
化合物74：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.24(3H，s，OMe)，3.40-3.64(13H，m，6×CH2，H-10a)，3.79(3H，m，OCH2，H-10b)，4.19(2H，m，OCH2)，4.31(1H，m，H-2a)，4.49(1H，d，J＝10.9Hz，H-1)，4.66(1H，m，H-2b)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz，CH)，7.16(1H，m，CH)，7.25(1H，t，J＝7.2Hz，H-7′)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz，H-8′)，7.50(2H，m，CH)，7.93(1H，bs，H-4′)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz，H-6′)，8.51(1H，d，J＝2.3Hz，CH)，8.63(1H，d，J＝2.3Hz，CH)，9.28(1H，s，NH)，10.18(1H，s，OH)，10.47(1H，s，OH)，12.24(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝733.5[M+H]+；
化合物75：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.53(5H，m，2×OCH2，H-10a)，3.79(3H，m，OCH2，H-10b)，4.21(2H，m，OCH2)，4.31(1H，m，H-2a)，4.49(1H，d，J＝10.6Hz，H-1)，4.63(2H，m，OH，H-2b)，7.18(1H，s，CH)，7.20(1H，m，CH)，7.25(1H，t，J＝7.2Hz，H-7′)，7.35(1H，d，J＝6.9Hz，H-8′)，7.47(1H，t，J＝8.1Hz，CH)，7.59(2H，m，2×CH)，7.94(1H，s，H-4′)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz，H-6′)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz，CH)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz，CH)，10.37(1H，s，NH)，10.47(1H，s，OH)，12.28(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝615.5[M+H]+；
化合物76：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.51(1H，t，J＝10.7Hz，H-10)，3.80(1H，d，J＝11.3Hz，H-10)，4.31(1H，t，J＝8.7Hz，H-1)，4.49(1H，d，J＝10.5Hz，H-2)，4.66(1H，dd，J＝10.5Hz，10.0Hz，H-2)，5.76(2H，s，NH2)，6.62(2H，d，J＝8.7Hz，H-3″)，7.15(1H，d，J＝2.18Hz，H-3′)，7.25(1H，dd，J＝8.7Hz，7.0Hz，H-7)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz，H-2″)，7.93(1H，s，H-4)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz，H-4′)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz，H-6′)，9.92(1H，s.OH)，10.47(1H，s，NH)，12.20(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝526[M+H]+；
化合物77：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.47-3.58(5H，m，CH2，H-10)，3.75-3.85(3H，m，CH2，H-10)，4.20(2H，m，CH2)，4.31(1H，t，J＝7.5Hz，H-1)，4.49(1H，d，J＝10.9Hz，H-2)，4.60-4.71(2H，m，H-2，OH)，7.10(2H，d，J＝9.5Hz，H-3″)，7.17(1H，d，J＝2.0Hz，H-3′)，7.25(1H，dd，J＝7.1Hz，8.5Hz，H-7)，7.35(1H，d，J＝7.1Hz，H-8)，7.94(1H，s，H-4)，8.00(2H，d，J＝8.9Hz，H-2″)，8.05(1H，d，J＝83Hz，H-6)，8.53(1H，d，J＝2.3Hz，H-4′)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz.H-6′)，10.25(1H，s，NH)，10.47(1H，s，OH)，12.26(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝615[M+H]+.
实施例11
化合物47：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.44-3.55(5H，m，H-10，2×OCH2)，3.79(1H，d，J＝11.5Hz，H-10)，3.89(2H，t，J＝5.0Hz，OCH2)，4.31(1H，t，J＝8.9Hz，H-1)，4.48(1H，d，J＝10.6Hz，H-2)，4.62-4.69(4H，m，H-2，OH，OCH2)，7.17(1H，d，J＝2Hz，H-3′)，7.25(1H，dd，J＝7.0Hz，8.3Hz，H-7)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.93(1H，s，H-4)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz，H-6)，8.56(1H，d，J＝2Hz，H-4′)，8.72-8.73(2H，m，H-6′，triazole-H)，10.47(1H，s，OH)，10.64(1H，s，NH)，12.28(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝590[M+H]+.
实施例12
Figure BPA00001392863401611
化合物58：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.60(1H，m，H-10)，3.80(1H，m，H-10)，4.36(1H，m，H-2)，4.47(1H，m，H-2)，4.68(1H，m，H-1)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，7.26(1H，t，J＝6.9Hz，H-7)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz，H-8)，7.47(1H，s，H-3′)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz，H-1″)，7.95-8.10(2H，m，H-4，H-6)，8.25(1H，s，H-4′)，8.90(1H，s，H-7′)，10.56(1H，s OH)，11.25(1H，s，NH)，12.99(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝526.3[M+H]+；
化合物59：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.58(1H，m，H-10)，3.79(1H，m，H-10)，4.34(1H，m，H-2)，4.47(1H，m，H-2)，4.67(1H，m，H-1)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，7.35-7.42(1H，m，H-8，H-3′)，7.98-8.08(4H，m，H-4，H-6，H-1″)，8.41(1H，s，H-4′)，8.86(1H，s，H-7′)，10.16(1H，s，OH)，10.56(1H，s OH)，11.15(1H，s，NH)，12.80(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝527.4[M+H]+；
化合物60：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.80(3H，s，9-Me)，3.39-3.62(14H，m，H-10，OH)，3.77(3H，m，H-10)，4.23(2H，t，J＝4.2Hz)，4.36(1H，t，J＝6.9Hz，H-2)，4.49(1H，d，J＝10.8Hz，H-2)，4.70(1H，m，H-1)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，7.35-7.42(2H，m，H-8，H-3′)，7.97-8.13(4H，m，H-4，H-6，H-1″)，8.38(1H，s，H-4′)，8.86(1H，s，H-7′)，10.54(1H，s OH)，11.20(1H，s，NH)，12.78(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝703.5[M+H]+；
化合物61：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.24(3H，s，OMe)，3.40-3.62(13H，m，H-10)，3.76-3.82(3H，m，H-10)，4.19(2H，t，J＝4.5Hz)，4.34(1H，t，J＝7.5Hz，H-2)，4.53(1H，d，J＝12.0Hz，H-2)，4.70(1H，m，H-1)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，7.23-7.28(2H，H-7，H-3′)，7.35(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.97-8.07(4H，m，H-4，H-6，H-1″)，8.45(1H，s，H-4′)，8.68(1H，s，H-7′)，10.41(1H，s，NH)，10.59(1H，s OH)，12.17(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝717.7[M+H]+.
实施例13
Figure BPA00001392863401621
化合物81：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.23(3H，s，OMe)，3.38-3.64(13H，m，6×OCH2，H-10a)，3.78(3H，m，OCH2，H-10b)，4.12(2H，m，OCH2)，4.30(1H，m，H-2a)，4.58(1H，m，H-1)，5.06(1H，d，J＝11.9Hz，H-2b)，6.92(1-H，dd，J＝2.3Hz，9.1Hz CH)，7.18(1H，s，CH)，7.23(1H，t，J＝7.2Hz，H-7′)，7.36(3H，m，2×CH，H-8′)，7.62(1H，dd，J＝2.0Hz，9.9Hz，CH)，7.76(1H，d，J＝9.7Hz，CH)，8.05(1H，d，J＝7.9Hz，H-6`)，8.10(1H，bs，H-4′)，8.70(1H，s，CH)，9.42(1H，s，CH)，10.37(1H，s，OH)，10.42(1H，s，NH)，11.64(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝756.5[M+H]+；
化合物84：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.78(3H，s，9-Me)，3.37-3.65(13H，m，6×CH2O，H-10)，3.71-3.81(3H，m，CH2O，H-10)，4.20(1H，t，J＝4.5Hz，CH2O)，4.30(1H，t，J＝8.2Hz，H-1)，4.52-4.62(2H，m，H-2，OH)，5.05(1H，d，J＝11.8Hz，H-2)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.57(1H，dd，J＝1.8Hz，9.7Hz，H-6′)，7.73(1H，d，J＝9.7Hz，H-7′)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz，H-2″)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，8.09(1H，bs，H-4)，8.66(1H，s，H-3′)，9.46(1H，s，H-4′)，10.28(1H，s，NH)，10.42(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝703[M+H]+；
化合物85：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.78(3H，s，9-Me)，3.42(1H，t，J＝10.5Hz，H-10)，3.75(1H，d，J＝11.0Hz，H-10)，4.30(1H，t，J＝8.9Hz，H-1)，4.57(1H，dd，J＝7.6Hz，11.8Hz，H-2)，5.04(1H，d，J＝11.8Hz，H-2)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz，H-3″)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.8Hz，H-8)，7.57(1H，dd，J＝1.8Hz，9.7Hz，H-6′)，7.71(1H，d，J＝9.7Hz，H-7′)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)，8.09(1H，bs，H-4)，8.66(1H，s，H-3′)，9.44(1H，s，H-4′)，10.17(1H，s，OH)，10.18(1H，s，NH)，10.42(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝527[M+H]+；
化合物86：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.78(3H，s，9-Me)，3.44(1H，t，J＝10.6Hz，H-10)，3.76(1H，d，J＝10.3Hz，H-10)，4.32(1H，t，J＝7.4Hz，H-1)，4.58(1H，dd，J＝7.4Hz，11.2Hz，H-2)，4.96(1H，d，J＝11.2Hz，H-2)，5.93(1H，bs，NH2)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.73(2H，m，H-6′，H-7′)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，8.08(1H，bs，H-4)，8.74(1H，s，H-3′)，9.51(1H，s，H-4′)，10.05(1H，s，NH)，10.45(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝526[M+H]+.
实施例14
Figure BPA00001392863401641
化合物40：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.50(1H，m，H-10)，3.79(1H，d，J＝11.5Hz，H-10)，4.36(1H，t，J＝8.9Hz，H-1)，4.61(1H，t，J＝9.5Hz，H-2)，4.92(1H，d，J＝11.5Hz，H-2)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.25(1H，dd，J＝7.0Hz，8.5Hz，H-7)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.95-8.14(8H，m，H-4，H-6，Ar-H，NH2)，9.40(1H，s，***-H)，10.14(1H，s，OH)，10.50(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝553[M+H]+；
化合物41：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.50(1H，t，J＝9.8Hz，H-10)，3.79(1H，d，J＝11.5Hz，H-10)，4.36(1H，t，J＝8.9Hz，H-1)，4.61(1H，t，J＝9.5Hz，H-2)，4.92(1H，d，J＝11.0Hz，H-2)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.25(1H，dd，J＝7.0Hz，8.5Hz，H-7)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz，H-8)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.98-8.14(6H，m，H-4，H-6，Ar-H)，9.40(1H，s，***-H)，10.16(1H，s，NH)，10.29(1H，s，OH)，10.49(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝554[M+H]+.
实施例15
Figure BPA00001392863401642
化合物62：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.58(1H，m，H-10a)，3.80(1H，m，H-10b)，4.34(1H，m，H-1)，4.44(1H，m，H-2a)，4.54(1H，m，H-2b)，6.62(2H，d，J＝8.9Hz，2×CH)，7.25(1H，t，J＝7.6Hz，H-7′)，7.36(1H，m，H-8′)，7.46(1H，t，J＝8.4Hz，CH)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz，2×CH)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz，CH)，7.99(1H，s，H-4′)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz，H-6′)，8.15(1H，s，CH)，9.98(1H，s，NH)，10.53(1H，bs，OH)；MS(ESI)m/z＝510.1[M+H]+；
化合物63：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.25(6H，s，Me2N)，2.67(2H，t，J＝5.7Hz，CH2NMe2)，2.76(3H，s，9-Me)，3.57(1H，t，J＝10.2Hz，H-10a)，3.81(1H，m，H-10b)，4.13(2H，t，J＝5.7Hz，OCH2)，4.33(1H，m，H-1)，4.43(1H，m，H-2a)，4.53(1H，m，H-2b)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz，CH)，7.25(3H，m，H-7′，2×CH)，7.35(1H，m，H-8′)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz，CH)，7.98(1H，s，H-4′)，8.04(1H，d，J＝6.8Hz，H-6′)，10.53(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝427.2[M+H]+；
化合物64：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.41(3H，s，CH3CO)，2.76(3H，s，9-Me)，3.51(1H，m，H-10a)，3.79(1H，m，H-10b)，4.33(2H，m，H-2a，H-1)，4.49(1H，m，H-2b)，7.23(1H，t，J＝8.2Hz，H-7′)，7.31-7.38(2H，m，CH，H-8′)，7.69(1H，m，CH)，7.98(1H，s，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz，H-6)，10.48(1H，s，OH)，12.46(1H，bs，NH)；MS(ESI)m/z＝407.1[M+H]+.
实施例16
Figure BPA00001392863401651
Compound 65：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.59(1H，m，H-10a)，3.76(1H，m，H-10b)，4.02(1H，m，H-1)，4.18(1H，m，H-2a)，4.33(1H，m，H-2b)，6.07(2H，bs，NH2)，6.70(2H，d，J＝8.2Hz，2×CH)，7.18-7.35(2H，m，H-7′，H-8′)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz，CH)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz，CH)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz，2×CH)，7.94(1H，s，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz，H-6′)，10.39(1H，bs，OH)；MS(ESI)m/z＝484.4[M+H]+；
Compound 66：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.60(1H，m，H-10a)，3.77(1H，m，H-10b)，4.00(1H，m，H-1)，4.19(1H，m，H-2a)，4.33(1H，m，H-2b)，6.06(2H，bs，NH2)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz，2×CH)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz，H-7′)，7.32(1H，d，J＝6.6Hz，H-8′)，7.39(1H，m，CH)，7.59(1H，m，CH)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz，CH)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz，2×CH)，7.95(1H，s，H-4′)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz，H-6′)，10.40(1H，bs，OH)；MS(ESI)m/z＝484.2[M+H]+.
实施例17
Figure BPA00001392863401661
化合物98：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.58(1H，m，H-10)，3.78(1H，d，J＝10.6Hz，H-10)，4.01(1H，m，H-2)，4.21(1H，m，H-2)，4.37(1H，m，H-1)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz，H-3″′)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.8Hz，H-8)，7.75-7.85(3H，m，H-4′，H-2″′)，7.98-8.08(3H，m，H-6，H-3″)，8.12(2H，d，J＝8.8，H-2″)，8.14(1H，d，J＝8.2，H-5′)，8.47(1H，s，H-7′)，10.22(1H，s，OH)，10.42(1H，bs，NH)；MS(ESI)m/z＝618[M+H]+；
化合物99：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75(3H，s，9-Me)，3.59(1H，m，H-10)，3.77(1H，d，J＝10.4Hz，H-10)，4.01(1H，m，H-2)，4.21(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-1)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz，H-3″)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.70(1H，bs，H-4)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz，H-5′)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz，H-2″)，7.90-8.10(2H，m，H-6，H-4′)，8.37(1H，s H-7′)，10.40(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝500[M+H]+；
化合物100：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(3H，s，9-Me)，3.69(1H，m，H-10)，3.78(1H，m，H-10)，4.03(1H，m，H-2)，4.19(1H，m，H-2)，4.37(1H，m，H-1)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz，H-3″)，7.23(1H，dd，J＝6.7Hz，8.0Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.60(1H，bs，H-4)，7.72(1H，dd，J＝1.3Hz，8.4Hz，H-6′)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz，H-7′)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz，H-6″)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz，H-2″)，8.34(1H，d，J＝1.3Hz，H-6)，10.39(1H，bs，OH)，12.53(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝543[M+H]+.
实施例18
Figure BPA00001392863401671
化合物78：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.50(1H，m，H-10)，3.76(1H，d，J＝10.4Hz，H-10)，4.31-4.40(2H，m，H-1，H-2)，4.47-4.54(1H，m，H-2)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz，H-3″)，6.91(1H，s，H-3′)，7.18-7.27(2H，m，H-7，CH＝CH)，7.33(1H，d，J＝6.6Hz，H-8)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz，H-7′)，7.50(1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，H-6′)，7.67(1H，d，J＝14.9Hz，CH＝CH)，7.87(2H，d，J＝8.9Hz，H-2″)，7.99-8.06(2H，m，H-4′，H-6)，8.20(1H，bs，H-4)，9.89(1H，s，NH)，10.03(1H，s，OH)，10.43(1H，s，OH)，11.61(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝552[M+H]+；
化合物79：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.79(3H，s，9-Me)，3.49(1H，t，J＝9.4Hz，H-10)，3.76(1H，d，J＝10.6Hz，H-10)，4.31-4.41(2H，m，H-1，H-2)，4.45-4.55(1H，m，H-2)，5.70(2H，bs，NH2)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″)，6.89(1H，s，H-3′)，7.17-7.27(2H，m，H-7，CH＝CH)，7.30-7.40(2H，m，H-8，H-7′)，7.50(1H，dd，J＝8.9Hz，2.1Hz，H-6′)，7.67(1H，d，J＝15.0Hz，CH＝CH)，7.74(2H，d，J＝8..Hz，H-2″)，7.98-8.05(2H，m，H-6，H-4′)，8.21(1H，bs，H-4)，9.66(1H，s，NH)，10.44(1H，s，OH)，11.59(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝551[M+H]+；
化合物80：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.78(3H，s，9-Me)，3.47(1H，m，H-10a)，3.75(1H，d，J＝11.1Hz，H-10b)，3.83(3H，s，OMe)，4.34(2H，m，H-2a，H-1)，4.53(1H，m，H-2b)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz，CH)7.21(1H，t，J＝7.9Hz，H-7′)，7.31(1H，s，H-8′)，7.37(1H，d，J＝15.3Hz，＝CH-)，7.57(1H，d，J＝3.2Hz，CH)，7.65(1H，d，J＝15.3Hz，＝CH-)，8.03(1H，d，J＝7.9Hz，H-6′)，8.07(1H，d，J＝3.2Hz，CH)，8.21(1H，bs，H-4′)，10.43(1H，s，OH)，12.12(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝448.1[M+H]+.
实施例19
Figure BPA00001392863401681
化合物101：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.81(3H，s，9-Me)，3.58(1H，t，J＝10.9Hz，H-10)，3.81(1H，d，J＝10.9Hz，H-10)，4.43(1H，t，J＝7.3Hz，H-1)，4.71(1H，dd，J＝7.2Hz，12.1Hz，H-2)，5.36(1H，d，J＝12.1Hz，H-2)，6.71(2H，d，J＝8.2Hz，H-3″′)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.7Hz，H-8)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz，H-2″′)，7.91(2H，d，J＝8.7Hz，H-2″)，8.01(2H，d，J＝8.7Hz，H-3″)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz，H-6)，8.14(1H，s，H-4)，8.42(1H，s，H-5′-噻唑)，9.97(1H，s，NH)，10.53(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝569[M+H]+.
实施例20
Figure BPA00001392863401682
化合物102：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.65-2.85(2H，m，噻吩-CH2)，2.76(3H，s，9-Me)，3.47(1H，m，H-10)，3.58-3.65(2H，m，CH2N)，3.72-3.84(3H，m，CH2N，H-10)，4.27(1H，m，H-1)，4.38(1H，m，H-2)，4.50-4.70(3H，m，CH2C＝O，H-1)，4.97(2H，b s，NH2)，6.50(2H，m，H-2″)，6.91(1H，m，H-3″)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz，H-7)，7.33(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.58(1H，bs，H-4)，7.87(1H，s，H-2′)，8.03(1H，s，H-6)，10.42(1H，s，OH)；MS(ESI)m/z＝546[M+H]+.
实施例21
Figure BPA00001392863401691
化合物103：1H NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.34(3H，s，Me)，2.82(3H，s，9-Me)，3.30(1H，t，J＝11.0Hz)，3.68(1H，d，J＝11.3Hz)，3.95(3H，s，Me)，4.12(1H，m，H-1)，4.43(1H，t，J＝6.90Hz，H-2)，4.56(1H，d，J＝11.0Hz，H-2)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，6.87(1H，d，J＝1.7Hz)，7.11(1H，d，J＝1.7Hz)，7.28(1H，m，H-7)，7.31(1H，s，H-8)，7.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.66(1H，s，H-4)，8.15(1H，d，J＝8.9Hz，H-6)；MS(ESI)m/z＝423.1[M+H]+；
化合物104：1H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.26(3H，s.Me)，2.78(3H，s，9-Me)，3.46(1H，t，J＝11.0Hz)，3.78(1H，d，J＝11.7Hz)，4.29(1H，t，J＝7.75Hz，H-2)，4.44(1H，d，J＝10.7Hz，H-2)，4.60(1H，m，H-1)，6.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.21(1H，d，J＝7.0Hz，H-7)，7.25(1H，s)，7.33(1H，d，J＝6.9Hz，H-8)，7.52(1H，d，J＝3.0Hz，H-12)，7.60(1H，d，J＝16.3Hz，H-14)，7.98(1H，s，H-4)，8.02(1H，d，J＝8.5Hz，H-6)，10.41(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝409.2[M+H]+.
实施例22
Figure BPA00001392863401692
化合物105：1H NMR(400MHz，DMSO)，δ(ppm)：2.73(3H，s，9-Me)，3.61(1H，m，H-10)，3.74(1H，d，J＝10.8Hz，H-10)，4.24(1H，m)，4.45(1H，d)，4.61(1H，t)，6.62(2H，d)，7.15(2H，t)，7.18(1H，d)，7.43(1H，s)，7.57(2H，d)，7.70(4H，d)，7.94(1H，s)，7.98(1H，d)，9.73(1H，s，NH)，10.35(1H，s，OH)，11.77(1H，s，NH)；MS(ESI)m/z＝551.3[M+H]+.
实施例23
体外IC50测定：将处于对数生长期的细胞接种于96孔培养板中的0.1mL完全培养基中，让其于37℃下贴壁过夜。将稀释于培养基中的化合物以0.1mL的体积加至各孔以得到0.2mL/孔的最终体积。将细胞暴露于所述化合物96小时后，移除0.1mL培养基并加入0.01mL MTT试剂。然后将所述的板再放入恒温箱中4小时。然后加入洗涤剂(0.1mL)并将所述板在黑暗中于37℃下孵育过夜以溶解细胞和紫色的甲
Figure BPA00001392863401701
(formazan)晶体。于570nm测量吸光度。所选化合物的IC50值列在表A中。
表A-所选化合物针对MCF-7、N87和PC细胞系的IC50值(nM)
  化合物  DMA结合部分类别   MCF-7   N87   PC-3
  A  DB1   0.085   0.156   0.212
  B  DB1   0.025   0.144   0.145
  C  DB1   0.037   0.173   0.120
  D  DB1   0.010   0.087   0.168
  E  DB1   0.050   0.185   0.176
  F  DB2   0.093   0.427   0.341
  G  DB2   0.069   0.556   0.581
  H  DB6   0.037   0.162   0.166
  I  DB6   0.050   0.359   0.292
参考文献
1 Boger，D.L.；Johnson，D.S.；Wrasidlo，W.Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，631-636.
2 McGovren，J.P.，Clake，G.L.，Pratt，E.A.，DeKoning，T.F.J.Antibiot.1984，37，63-70.
3 Carter，P.；Smith，L.；Ryan，M.Endocr.-Relat.Cancer 2004，11，659-687.
4 Bagshawe，K.D.Drug Dev.Res.1995，34，220-230.
5 Melton，R.；Connors，T.；Knox，R.J.S.T.P.Pharma Sciences，1999，13-33.
6 Huber，B.E.；Richards，C.A.；Krenitsky，T.A.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，8039-8043.
7 Bagshawe，K.D.；Springer，C.J.；Searle，F.；Antoniw，P.；Sharma，S.K.；Melton，R.G.；Sherwood，R.F.Br.J.Cancer，1988，58，700-703.
8 Duncan，R.Nat.Rev.Drug Discov.2003，2，347-360.
9 Toki，B.E.；Cerveny，C.G.；Wahl，A.F.；Senter，P.D.J.Org.Chem.，2002，67，1866-1872.
10 See for some recently disclosed cyclization spacers for example WO 2005/079398，WO 2005/105154，and WO2006/012527.
11 Greenwald，R.B.，Choe，Y.H.，McGuire，J.，Conover，C.D.Adv.Drug Delivery Rev.2003，55，217-250.
12 Kingsbury，W.D.；Boehm；J.C.；Mehta，R.J.；Grappel，S.F.；Gilvarg，C.J.Med.Chem.1984，27，1447-1451.
13 Greenwald，R.B.；Zhao，H.；Yang，K.；Reddy，P.；Martinez，A.J.Med.Chem.2004，47，726-734.
14 (a)Franke，A.E.；Sievers，E.L.；and Scheinberg，D.A.Cancer Biother.Radiopharm.2000，15，459-476.
(b)Murray，J.L.Semin.Oncol.2000，27，2564-2570.(c)Breitling，F.，and Dubel，S.，Recombinant Antibodies，John Wiley and Sons，New York，1998.
15 Ringsdorf，H.J.Polym.Sci，Polym.Symp.1975，51，135-153.
16 Elvira，C.；Gallardo，A.；Saa Roman，J.；Cifuentes，A.Molecules 2005，10，114-125.
17 Remington′s Pharmaceutical Science(15th ed.，Mack Publishing，Easton，PA，1980)(出于各种目的将该文献的全部内容通过引用的方式纳入本说明书)

Claims (37)

1.式(I)或(II)的化合物
Figure FPA00001392863300011
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
DB为DNA结合部分并且选自：
R1为离去基团；
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R12和R19独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、NHRa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)C(O)ORb和N(Ra)C(O)N(Rb)Rc，其中
Ra、Rb和Rc独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，
或R3+R3’和/或R4+R4’独立地选自＝O、＝S、＝NOR18、＝C(R18)R18’和＝NR18，R18和R18’独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R12中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X2选自O、C(R14)(R14’)和NR14’，其中R14和R14’具有与R7的定义相同的含义并且是独立选择的，或者R14’和R7’不存在从而在指定带有R7’和R14’的原子之间形成双键；
R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re、S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf、N(Re)C(O)N(Rf)Rg和水溶性基团，
其中
Re、Rf和Rg独立地选自H和任选被取代的
(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Re、Rf和/或Rg中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，Re、Rf和Rg中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或R5+R5’和/或R6+R6’和/或R7+R7’独立地选自＝O、＝S、＝NORe3、＝C(Re3)Re4和＝NRe3，Re3和Re4独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，或者R5’+R6’和/或R6’+R7’和/或R7’+R14’不存在从而分别在指定带有R5’和R6’、和/或R6’和R7’、和/或R7’和R14’的原子之间形成双键，R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14和R14’中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X1选自O、S和NR13，其中R13选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X3选自O、S、C(R15)R15’、-C(R15)(R15’)-C(R15”)(R15”’)-、-N(R15)-N(R15’)-、-C(R15)(R15’)-N(R15”)-、-N(R15”)-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-O-、-O-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-S-、-S-C(R15)(R15’)-、-C(R15)＝C(R15’)-、＝C(R15)-C(R15’)＝、-N＝C(R15’)-、＝N-C(R15’)＝、-C(R15)＝N-、＝C(R15)-N＝、-N＝N-、＝N-N＝、CR15、N和NR15，或者在DB1和DB2中-X3-表示-X3a和X3b-，其中X3a与X34相连，X34与X4之间存在双键，并且X3b与X11相连，其中X3a独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X4选自O、S、C(R16)R16’、NR16、N和CR16；
X5选自O、S、C(R17)R17’、NOR17和NR17，其中R17和R17’独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X6选自CR11、CR11(R11’)、N、NR11、O和S；
X7选自CR8、CR8(R8’)、N、NR8、O和S；
X8选自CR9、CR9(R9’)、N、NR9、O和S；
X9选自CR10、CR10(R10’)、N、NR10、O和S；
X10选自CR20、CR20(R20’)、N、NR20、O和S；
X11选自C、CR21和N，或者X11-X3b选自CR21、CR21(R21’)、N、NR21、O和S；
X12选自C、CR22和N；
X6*、X7*、X8*、X9*、X10*和X11*分别具有与X6、X7、X8、X9、X10和X11的定义相同的含义，并且是独立选择的；
X34选自C、CR23和N；
DB6和DB7中环B的原子X11*与环A的环原子相连，使DB6和DB7中的环A与环B通过单键直接相连；
Figure FPA00001392863300031
表示所指键为单键或非累积的、任选地离域的双键；
R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23各自独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rj和水溶性基团，其中
Rh、Ri和Rj独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，Rh、Ri和/或Rj中的一个或多个任选的取代基任选为水溶性基团，Rh、Ri和Rj中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，
或者R8+R8’和/或R9+R9’和/或R10+R10’和/或R11+R11’和/或R15+R15’和/或R15”+R15”’和/或R16+R16’和/或R20+R20’和/或R21+R21’独立地选自＝O、＝S、＝NORh1、＝C(Rh1)Rh2和＝NRh1，Rh1和Rh2独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R8b和R9b是独立选择的，并且具有与R8相同的含义，只是其可不与任何其它取代基连接；
R4和R4’之一与R16和R16’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R2、R2’、R3和R3’之一与R5和R5’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
a和b独立地选自0和1；
DB部分不包含DA1、DA2、DA1’或DA2’部分；
DB1中的环B为杂环；
如果DB1中的X3表示-X3a和X3b-并且B为芳香性的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的碳环或杂环；
如果DB2中的X3表示-X3a和X3b-并且B为芳香性的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的杂环，与所述环B稠合的任选被取代的非芳香碳环，或与所述环B稠合并且与至少一个包含羟基基团、伯胺基基团或仲胺基基团的取代基相连的被取代的芳香碳环，所述伯胺或仲胺既不是芳环体系中的环原子，也不是酰胺的一部分；和
如果DB2中的环A为6元芳环，则环B上的取代基不连接形成与环B稠合的环；和
DB8中的环A上的两个邻位取代基连接形成与所述环A稠合的任选被取代的碳环或杂环，从而形成不与其它环稠合的二环部分；和
DB9中的环A和与所述环A稠合的任何环一起包含至少两个环杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中DB为DB1。
3.权利要求2的化合物，其中DB为
Figure FPA00001392863300051
4.权利要求1的化合物，其中DB为DB2。
5.权利要求4的化合物，其中DB为
Figure FPA00001392863300061
其中R8a、R9a、R10a和R11a分别具有与权利要求1中R8、R9、R10和R11的定义相同的含义，并且是独立选择的。
6.权利要求1的化合物，其中DB为DB6。
7.权利要求6的化合物，其中DB为
Figure FPA00001392863300062
8.权利要求1的化合物，其中DB为DB7。
9.权利要求8的化合物，其中DB为
Figure FPA00001392863300071
其中R8a、R9a、R10a和R11a分别具有与权利要求1中R8、R9、R10和R11的定义相同的含义，并且是独立选择的。
10.前述权利要求之一的化合物，其为
Figure FPA00001392863300072
或其异构体、或者异构体的混合物。
11.前述权利要求之一的化合物，其中R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、硝基、CF3、F、Cl、Br、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基(NH2)、甲氨基、甲酰基、羟甲基和二甲氨基。
12.前述权利要求之一的化合物，其中取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含X14(CH2CH2O)ffCH2CHXX14部分，其中ff选自1至1000，并且各个X14独立地选自以下基团：
Figure FPA00001392863300081
所述基团通过直接的键或通过一个部分与所述取代基的连接部位连接，所述部分为所述同一取代基的一部分，不包含二硫化物、腙、酰肼、酯、天然氨基酸、或含有至少一个天然氨基酸的肽；并且其中如果DB1中的环B为全部为碳的环，X3为O或NR15，X4为CH，X34为C，只存在一个X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，并且所述部分为R6、R7、R8、R10或R15的一部分，则b＝1且ff≥5。
13.前述权利要求之一的化合物，其中所述取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含***部分。
14.式(I)或(II)的化合物：
Figure FPA00001392863300082
或其药物可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
DB为DNA结合部分并且选自：
Figure FPA00001392863300091
R1为离去基团；
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R12和R19独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、NHRa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa  、OC(O)N(Ra)Rb  、N(Ra)C(O)Rb  、N(Ra)C(O)ORb  和N(Ra)C(O)N(Rb)Rc，其中
Ra、Rb和Rc独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，
或R3+R3’和/或R4+R4’独立地选自＝O、＝S、＝NOR18、＝C(R18)R18’和＝NR18，R18和R18’独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R12中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X2选自O、C(R14)(R14’)和NR14’，其中R14和R14’具有与R7的定义相同的含义并且是独立选择的，或者R14’和R7’不存在从而在指定带有R7’和R14’的原子之间形成双键；
R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re、S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf、N(Re)C(O)N(Rf)Rg和水溶性基团，
其中
Re、Rf和Rg独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Re、Rf和/或Rg中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，Re、Rf和Rg中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或R5+R5’和/或R6+R6’和/或R7+R7’独立地选自＝O、＝S、＝NORe3、＝C(Re3)Re4和＝NRe3，Re3和Re4独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，或者R5’+R6’和/或R6’+R7’和/或R7’+R14’不存在从而分别在指定带有R5’和R6’、和/或R6’和R7’、和/或R7’和R14’的原子之间形成双键，R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14和R14’中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环或杂环；
X1选自O、S和NR13，其中R13选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X3选自O、S、C(R15)R15’、-C(R15)(R15’)-C(R15”)(R15”’)-、-N(R15)-N(R15’)-、-C(R15)(R15’)-N(R15”)-、-N(R15”)-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-O-、-O-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-S-、-S-C(R15)(R15’)-、-C(R15)＝C(R15’)-、＝C(R15)-C(R15’)＝、-N＝C(R15’)-、＝N-C(R15’)＝、-C(R15)＝N-、＝C(R15)-N＝、-N＝N-、＝N-N＝、CR15、N和NR15，或者在DB1和DB2中-X3-表示-X3a和X3b-，其中X3a与X34相连，X34与X4之间存在双键，并且X3b与X11相连，其中X3a独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X4选自O、S、C(R16)R16’、NR16、N和CR16；
X5选自O、S、C(R17)R17’、NOR17和NR17，其中R17和R17’独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X6选自CR11、CR11(R11’)、N、NR11、O和S；
X7选自CR8、CR8(R8’)、N、NR8、O和S；
X8选自CR9、CR9(R9’)、N、NR9、O和S；
X9选自CR10、CR10(R10’)、N、NR10、O和S；
X10选自CR20、CR20(R20’)、N、NR20、O和S；
X11选自C、CR21和N，或者X11-X3b选自CR21、CR21(R21’)、N、NR21、O和S；
X12选自C、CR22和N；
X6*、X7*、X8*、X9*、X10*和X11*分别具有与X6、X7、X8、X9、X10和X11的定义相同的含义，并且是独立选择的；
X34选自C、CR23和N；
DB6和DB7中环B的X11*原子与环A的环原子相连，使DB6和DB7中的环A与环B通过单键直接相连；
Figure FPA00001392863300111
表示所指键为单键或非累积的、任选地离域的双键；
R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23各自独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rj和水溶性基团，其中
Rh、Ri和Rj独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，Rh、Ri和/或Rj中的一个或多个任选的取代基任选为水溶性基团，Rh、Ri和Rj中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，
或者R8+R8’和/或R9+R9’和/或R10+R10’和/或R11+R11’和/或R15+R15’和/或R15”+R15”’和/或R16+R16’和/或R20+R20’和/或R21+R21’独立地选自＝O、＝S、＝NORh1、＝C(Rh1)Rh2和＝NRh1，Rh1和Rh2独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R8b和R9b是独立选择的，并且具有与R8相同的含义，只是其可不与任何其它取代基连接；
R4和R4’之一与R16和R16’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R2、R2’、R3和R3’之一与R5和R5’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
a和b独立地选自0和1；并且
取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，其中ff选自1至1000，并且各X14独立地选自以下基团
Figure FPA00001392863300121
所述基团通过直接的键或通过一个部分与所述取代基的连接部位连接，所述部分为所述的同一取代基的一部分，不包含二硫化物、腙、酰肼、酯、天然氨基酸、或含有至少一个天然氨基酸的肽；并且其中如果DB1中的环B为全部为碳的环，X3为O或NR15，X4为CH，X34为C，所述式(I)或(II)化合物中只存在一个X14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分，并且所述部分为R6、R7、R8、R10或R15的一部分，则b＝1且ff≥5。
15.式(I)或(II)的化合物：
Figure FPA00001392863300122
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
DB为DNA结合部分并且选自
R1为离去基团；
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R12和R19独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、NHRa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)C(O)ORb和N(Ra)C(O)N(Rb)Rc，其中
Ra、Rb和Rc独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基或C1-3杂烷基，
或R3+R3’和/或R4+R4’独立地选自＝O、＝S、＝NOR18、＝C(R18)R18’和＝NR18，R18和R18’独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R12中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
X2选自O、C(R14)(R14’)和NR14’，其中R14和R14’具有与R7的定义相同的含义并且是独立选择的，或者R14’和R7’不存在从而在指定带有R7’和R14’的原子之间形成双键；
R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf、N(Re)C(O)N(Rf)Rg和水溶性基团，
其中
Re、Rf和Rg独立地选自H  和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，X13选自O、S和NRf1，并且Rf1和Re1独立地选自H和C1-3烷基，Re、Rf和/或Rg中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，Re、Rf和Rg中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，
或R5+R5’和/或R6+R6’和/或R7+R7’独立地选自＝O、＝S、＝NORe3、＝C(Re3)Re4和＝NRe3，Re3和Re4独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，或者R5’+R6’和/或R6’+R7’和/或R7’+R14’不存在从而分别在指定带有R5’和R6’、和/或R6’和R7’、和/或R7’和R14’的原子之间形成双键，R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14和R14’中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环或杂环；
X1选自O、S和NR13，其中R13选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X3选自O、S、C(R15)R15’、-C(R15)(R15’)-C(R15”)(R15”’)-、-N(R15)-N(R15’)-、-C(R15)(R15’)-N(R15”)-、-N(R15”)-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-O-、-O-C(R15)(R15’)-、-C(R15)(R15’)-S-、-S-C(R15)(R15’)-、-C(R15)＝C(R15’)-、＝C(R15)-C(R15’)＝、-N＝C(R15’)-、＝N-C(R15’)＝、-C(R15)＝N-、＝C(R15)-N＝、-N＝N-、＝N-N＝、CR15、N和NR15，或者在DB1和DB2中-X3-表示-X3a和X3b-，其中X3a与X34相连，X34与X4之间存在双键，并且X3b与X11相连，其中X3a独立地选自H和任选被取代的(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X4选自O、S、C(R16)R16’、NR16、N和CR16；
X5选自O、S、C(R17)R17’、NOR17和NR17，其中R17和R17’独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；
X6选自CR11、CR11(R11’)、N、NR11、O和S；
X7选自CR8、CR8(R8’)、N、NR8、O和S；
X8选自CR9、CR9(R9’)、N、NR9、O和S；
X9选自CR10、CR10(R10’)、N、NR10、O和S；
X10选自CR20、CR20(R20’)、N、NR20、O和S；
X11选自C、CR21和N，或者X11-X3b选自CR21、CR21(R21’)、N、NR21、O和S；
X12选自C、CR22和N；
X6*、X7*、X8*、X9*、X10*和X11*分别具有与X6、X7、X8、X9、X10和X11的定义相同的含义，并且是独立选择的；
X34选自C、CR23和N；
DB6和DB7中环B的X11*原子与环A的环原子相连，使DB6和DB7中的环A与环B通过单键直接相连；
Figure FPA00001392863300151
表示所指键为单键或非累积的、任选地离域的双键；
R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23各自独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rj和水溶性基团，其中
Rh、Ri和Rj独立地选自H和任选被取代的
(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基，Rh、Ri和/或Rj中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，Rh、Ri和Rj中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，
或者R8+R8’和/或R9+R9’和/或R10+R10’和/或R11+R11’和/或R15+R15’和/或R15”+R15”’和/或R16+R16’和/或R20+R20’和/或R21+R21’独立地选自＝O、＝S、＝NORh1、＝C(Rh1)Rh2和＝NRh1，Rh1和Rh2独立地选自H和任选被取代的C1-3烷基，R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R8b和R9b是独立选择的，并且具有与R8相同的含义，只是其可不与任何其它取代基连接；
R4和R4’之一与R16和R16’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
R2、R2’、R3和R3’之一与R5和R5’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；
a和b独立地选自0和1；并且
取代基R1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的至少一个包含***部分。
16.前述权利要求之一的化合物，所述化合物包含环丙基基团，其可由式(I)或(II)化合物通过H-R1的重排并随之消除而形成。
17.式(III)的化合物：
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中
V2不存在或者为官能部分；
各个L2独立地不存在或为连接V2与L的连接基团；
各个L独立地不存在或为连接V2与一个或多个V1和/或Y的连接基团；
各个V1独立地不存在或为可条件性裂解或可条件性转化的部分，其可通过化学的、光化学的、物理的、生物的或酶催化的方法发生裂解或转化；
各个Y独立地不存在或为自消除间隔基体系，所述间隔基体系包含1个或多个自消除间隔基，并且连接至V1、任选地L、和一个或多个Z；
各个p和q为表示枝化程度的数字并且各自独立地为正整数；
z为等于或小于Z的连接部位总数的正整数；
各个Z独立地为前述权利要求之一的化合物，其中X1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22和R23中的一个或多个可任选地另外被式(V)的取代基取代或者为式(V)的取代基：
其中各个V2’、L2’、L’、V1’、Y’、Z’、p’、q’和z’分别具有与V2、L2、L、V1、Y、Z、p、q和z的定义相同的含义，并且是独立选择的，一个或多个式(V)基团独立地通过Y’与X1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R23中的一个或多个、和/或与一个或多个带有这些R取代基的原子连接；
各个Z独立地通过X1；通过R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R23中的原子；或者通过带有任何这些R取代基的原子与Y连接；并且
至少存在V2或V1。
18.权利要求17的化合物，其中V2存在并且被选为靶向部分，至少一个式(V)基团包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg选自3至1000并且各个X14独立地选自
Figure FPA00001392863300172
或者所述同一式(V)基团包含至少两个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，其中各个X14是独立选择的。
19.权利要求17至18之一的化合物，其中X1为O，并且Y通过作为Y的一部分的ω-氨基氨羰基环化间隔基与X1相连。
20.权利要求17至19之一的化合物，其中V1包含可借助蛋白水解酶、纤溶酶、组织蛋白酶、组织蛋白酶B、β-葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖苷酶、***特异性抗原(PSA)，尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)、基质金属蛋白酶家族成员、或者借助直接的酶前药疗法——例如ADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPT或PDEPT——定位的酶而裂解的底物，或者其中V1包含可通过在缺氧条件下还原、通过被硝基还原酶还原、或通过氧化而裂解或转化的部分。
21.权利要求17至20之一的化合物，其中L选自
Figure FPA00001392863300181
其中rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，并且各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1。
22.权利要求17至21之一的化合物，其中L2为
Figure FPA00001392863300182
23.权利要求17至22之一的化合物，其中所述部分V2为靶向部分，并且选自蛋白质或蛋白质片段、抗体或抗体片段、受体结合部分或肽载体部分、和聚合部分或树枝状部分，及其任何结合物或衍生物。
24.权利要求23的化合物，其中V2部分为抗体或其抗体片段或衍生物。
25.权利要求17的化合物，其为
Figure FPA00001392863300191
或异构体、或异构体混合物，其中R5、R6、R7、R14和DB如权利要求1中定义，V1选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸，f为1或2，L选自
Figure FPA00001392863300192
q在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，并且Ab为抗体或其片段或衍生物。
26.权利要求17的化合物，其为
Figure FPA00001392863300193
或异构体、或异构体混合物，其中R5、R6、R7、R14和DB如权利要求1中定义，f’为0、1或2，g’为0或1，V1’选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸或者不存在，二甲氨基亚乙基基团——或者如果g’为0则为对氨基苄氧基羰基基团，或如果f’也为0则为V1’基团，或如果V1’基团也不存在则为L’基团——与DB中的原子相连，L’选自
Figure FPA00001392863300201
q’在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，Ab为抗体或其片段或衍生物，并且V1选自单糖、二糖或寡糖或其衍生物和
Figure FPA00001392863300202
其中R141、R142和R143独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、C5-8芳基或C1-8杂芳基。
27.权利要求17的化合物，其为
Figure FPA00001392863300203
或异构体、或异构体混合物，其中R5、R6、R7、R14和DB如权利要求1中定义，f’为0、1或2，V1’选自缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸，L’选自
Figure FPA00001392863300211
q’在1至20的范围内，rr、rr’和rr”各自独立地在0至8的范围内，各个X40和X41独立地选自O、S和NR135，其中R135选自H和C1-3烷基，各个uu、uu’和uu”独立地选自0和1，Ab为抗体或其片段或衍生物，并且V1与DB的原子偶联并且选自单糖、二糖或寡糖或其衍生物和
Figure FPA00001392863300212
其中R141、R142和R143独立地选自H和任选被取代的C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、C5-8芳基或C1-8杂芳基。
28.式(IV)的化合物：
Figure FPA00001392863300213
或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中
RM为反应性部分，并且L、V1、Y、Z、p和z如权利要求17中定义，只是L现连接RM与一个或多个V1和/或Y，并且V1、Y和Z可包含保护基团，并且任选地存在于如上定义的Z中的一个或多个V2’-L2’部分可任选并独立地被替代为反应性部分RM’，其中，如果(IV)中存在多于1个反应性部分，则一些或所有反应性部分相同或不同。
29.权利要求28的化合物，其中RM为选自以下的反应性部分：氨基甲酰卤、酰卤、活化酯、酸酐、α-卤代乙酰基、α-卤代乙酰胺、顺丁烯二酰亚胺、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫化物、硫醇、肼、酰肼、磺酰氯、醛、甲基酮、乙烯砜、卤代甲基和磺酸甲酯，并且其中作为Z的一部分的至少一个式(V)基团包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg选自3至1000，并且各个X14独立地选自
Figure FPA00001392863300221
或者所述同一式(V)基团包含至少两个X14CH2CH2OCH2CH2X14部分，其中各个X14是独立选择的。
30.权利要求28至29之一的化合物，其中反应性部分RM为
Figure FPA00001392863300222
其中
X35选自卤素、羟基、OC(O)Rdd和OC(O)ORdd，或者C(O)-X35为活化酯，X36选自卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰氧基，并且Rdd选自任选被取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基。
31.一种缀合物，包含与引入部分缀合的权利要求1至16之一的化合物。
32.权利要求28至30之一的化合物用于制备权利要求17的化合物的用途。
33.权利要求1至31之一的化合物用于制造用于治疗或预防哺乳动物中的肿瘤的药物组合物的用途。
34.一种药物组合物，包含权利要求1至31之一的化合物和药用可接受的载体。
35.一种用于制备药物组合物的方法，包括将权利要求1至31之一的化合物与药用可接受的载体混合的步骤。
36.一种治疗需要治疗的哺乳动物的方法，其中所述方法包括将权利要求33至34的药物组合物或者根据权利要求35的方法获得的药物组合物以有效治疗剂量给予所述哺乳动物。
37.一种治疗或预防哺乳动物体内的肿瘤的方法，其中所述方法包括将权利要求33至34的药物组合物或者根据权利要求35的方法获得的药物组合物以有效治疗剂量给予所述哺乳动物。
CN2009801537336A 2008-11-03 2009-11-03 新型cc-1065类似物及其缀合物 Pending CN102317283A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611028228.7A CN106967062A (zh) 2008-11-03 2009-11-03 新型cc‑1065类似物及其缀合物

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11076508P 2008-11-03 2008-11-03
US61/110,765 2008-11-03
US14021308P 2008-12-23 2008-12-23
US61/140,213 2008-12-23
US17023109P 2009-04-17 2009-04-17
US61/170,231 2009-04-17
PCT/NL2009/050660 WO2010062171A2 (en) 2008-11-03 2009-11-03 Novel cc-1065 analogs and their conjugates

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611028228.7A Division CN106967062A (zh) 2008-11-03 2009-11-03 新型cc‑1065类似物及其缀合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102317283A true CN102317283A (zh) 2012-01-11

Family

ID=41722971

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801537336A Pending CN102317283A (zh) 2008-11-03 2009-11-03 新型cc-1065类似物及其缀合物
CN201611028228.7A Pending CN106967062A (zh) 2008-11-03 2009-11-03 新型cc‑1065类似物及其缀合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611028228.7A Pending CN106967062A (zh) 2008-11-03 2009-11-03 新型cc‑1065类似物及其缀合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8889868B2 (zh)
EP (1) EP2344478B1 (zh)
JP (2) JP5677970B2 (zh)
CN (2) CN102317283A (zh)
AU (2) AU2009320481C1 (zh)
BR (1) BRPI0921687A8 (zh)
CA (1) CA2742568C (zh)
CY (1) CY1119696T1 (zh)
DK (1) DK2344478T3 (zh)
ES (1) ES2647317T3 (zh)
HR (1) HRP20171629T1 (zh)
HU (1) HUE035798T2 (zh)
LT (1) LT2344478T (zh)
MX (1) MX2011004625A (zh)
NO (1) NO2344478T3 (zh)
PL (1) PL2344478T3 (zh)
PT (1) PT2344478T (zh)
RU (2) RU2562232C2 (zh)
WO (1) WO2010062171A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113766933A (zh) * 2019-06-28 2021-12-07 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
MX2011004625A (es) 2008-11-03 2011-07-20 Syntarga Bv Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.
FR2941948B1 (fr) * 2009-02-12 2013-04-05 Nova Decision Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
PL2560645T3 (pl) 2010-04-21 2017-01-31 Syntarga B.V. Koniugaty analogów CC-1065 i łączników dwufunkcyjnych
CN106084053B (zh) 2010-06-15 2020-01-17 根马布股份公司 针对组织因子的人抗体药物缀合物
CA2806252C (en) 2010-07-29 2019-05-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
EP3828205A1 (en) 2010-10-01 2021-06-02 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
EP2668210B1 (en) 2011-01-26 2020-06-17 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
CA2832387A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Genmab A/S Bispecifc antibodies against her2
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
AU2012323287B2 (en) 2011-10-10 2018-02-01 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
KR102066297B1 (ko) 2011-10-14 2020-01-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 유형 3 수용체 티로신 키나아제의 조절인자로서의 용도
US8586792B2 (en) 2011-12-28 2013-11-19 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of 4-iodo-3-nitrobenzamide
WO2013148631A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 The Scripps Research Institute Cyclic prodrugs of duocarmycin analogs
AU2013285355A1 (en) 2012-07-06 2015-01-29 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
EP3632462A1 (en) 2012-07-06 2020-04-08 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
BR112015001459B1 (pt) 2012-07-25 2023-02-14 Celldex Therapeutics, Inc Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo, conjugado, usos dos mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, célula isolada, kit, método in vitro para inibir atividade da kit, método para produzir um anticorpo
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
EA201500741A1 (ru) 2013-01-10 2016-01-29 Генмаб Б.В. ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ IGG1 ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CN110981964B (zh) 2013-01-14 2023-09-15 Xencor股份有限公司 新型异二聚体蛋白
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AU2014207549B2 (en) 2013-01-15 2018-12-06 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
AU2014232416B2 (en) 2013-03-15 2017-09-28 Xencor, Inc. Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP3936521A1 (en) 2013-03-15 2022-01-12 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
LT3055331T (lt) 2013-10-11 2021-03-25 Oxford Bio Therapeutics Limited Konjuguoti antikūnai prieš ly75, skirti vėžio gydymui
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
MX368234B (es) 2014-01-10 2019-09-25 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticuerpo-fármaco (adcs) que contienen duocarmicina para usarse en el tratamiento de cáncer endometrial.
SG10201911860VA (en) 2014-01-10 2020-02-27 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duocarmycin adcs showing improved in vivo antitumor activity
MY177390A (en) 2014-01-10 2020-09-14 Byondis Bv Method for purifying cys-linked antibody-drug conjugates
AU2015208814B2 (en) 2014-01-27 2018-11-01 Pfizer Inc. Bifunctional cytotoxic agents
KR102497443B1 (ko) 2014-03-28 2023-02-08 젠코어 인코포레이티드 Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
HRP20211710T1 (hr) 2014-05-22 2022-02-04 Byondis B.V. Konjugacija specifična za mjesto spajanja lijekova za povezivanje s protutijelima i konjugati protutijela u lijeku koji nastaje kao rezultat
CN106458892B (zh) 2014-06-05 2019-10-18 斯索恩生物制药有限公司 用于制备倍癌霉素前药的改进方法
ES2785551T3 (es) 2014-06-30 2020-10-07 Glykos Finland Oy Derivado de sacárido de una carga útil tóxica y sus conjugados con anticuerpos
CN107074948B (zh) 2014-07-11 2022-01-28 根马布股份公司 结合axl的抗体
WO2016014984A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2016046173A1 (en) * 2014-09-22 2016-03-31 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
CA2967426A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
PE20171103A1 (es) 2014-11-26 2017-08-07 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38
US10428155B2 (en) 2014-12-22 2019-10-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
KR102046862B1 (ko) 2015-03-20 2019-11-20 화이자 인코포레이티드 Cti 약물작용발생단을 함유하는 이관능성 세포독성제
CA2991805A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Genmab A/S Axl-specific antibody-drug conjugates for cancer treatment
WO2017009255A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates
DE102016105449A1 (de) * 2015-10-29 2017-05-04 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs
TWI660741B (zh) 2015-11-03 2019-06-01 財團法人工業技術研究院 抗體藥物複合物及其製造方法
CN108699136B (zh) 2015-12-07 2022-03-18 Xencor股份有限公司 结合cd3和psma的异二聚抗体
PL3426244T3 (pl) * 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
WO2017156181A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
SG11201808979UA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Macrogenics Inc Novel b7-h3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
RU2022104399A (ru) 2016-06-14 2022-05-05 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек
AU2017290086A1 (en) 2016-06-28 2019-01-24 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
EA037848B1 (ru) 2016-07-14 2021-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биохимический Агент" Гибридный белок, полинуклеотид, генетическая конструкция, продуцент, препарат для регенерации хряща (варианты)
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
DK3525826T3 (da) 2016-10-11 2020-08-24 Byondis Bv Ikke-lineære selvofrende linkere og konjugater deraf
CN110214148A (zh) 2016-10-14 2019-09-06 Xencor股份有限公司 含有IL-15/IL-15Rα Fc融合蛋白和PD-1抗体片段的双特异性异源二聚体融合蛋白
WO2018083126A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Genmab B.V. Polypeptide variants and uses thereof
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
MA49517A (fr) 2017-06-30 2020-05-06 Xencor Inc Protéines de fusion fc hétérodimères ciblées contenant il-15/il-15ra et domaines de liaison à l'antigène
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
JP2021506291A (ja) 2017-12-19 2021-02-22 ゼンコア インコーポレイテッド 改変されたｉｌ−２ ｆｃ融合タンパク質
MA51666A (fr) 2018-01-24 2020-12-02 Genmab Bv Variants polypeptidiques et leurs utilisations
CN112469477A (zh) 2018-04-04 2021-03-09 Xencor股份有限公司 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体
EP3781599A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
SG11202013138RA (en) 2018-07-02 2021-01-28 Amgen Inc Anti-steap1 antigen-binding protein
US11358999B2 (en) 2018-10-03 2022-06-14 Xencor, Inc. IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
DK3876997T3 (da) 2018-11-09 2022-09-26 Byondis Bv Filtrerbare duocarmycin-holdige antistof-lægemiddelkonjugatsammensætninger og tilhørende fremgangsmåder
CA3132185A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
US20220213052A1 (en) * 2019-05-01 2022-07-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Inhibitors of rna-binding proteins, compositions thereof, and therapeutic uses therof
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
US20230090552A1 (en) 2020-01-08 2023-03-23 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
WO2021156289A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Byondis B.V. Combination containing a duocarmycin derivative-comprising antibody-drug conjugate and thiosulfate
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
BR112023000174A2 (pt) 2020-07-06 2023-01-31 Byondis Bv Composto ligante-fármaco, conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e, uso de um composto
KR102607909B1 (ko) 2020-08-19 2023-12-01 젠코어 인코포레이티드 항-cd28 조성물
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
KR20230154311A (ko) 2021-03-10 2023-11-07 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체
CA3219316A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Christian Rohlff Pharmaceutical combination comprising an anti-cd205 antibody and an immune checkpoint inhibitor
CN117794581A (zh) 2021-06-28 2024-03-29 拜奥迪斯私人有限公司 包含磷酸抗原的缀合物及其在治疗中的用途
WO2023089314A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Oxford Biotherapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2023126297A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002067930A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 School Of Pharmacy, University Of London Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumor treatment
CN1463270A (zh) * 2001-05-31 2003-12-24 梅达莱克斯公司 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂
CN101044114A (zh) * 2004-10-22 2007-09-26 奥克兰联合服务有限公司 硝基苯并吲哚和它们在癌症疗法中的用途

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2098331A (en) 1981-05-12 1982-11-17 Sangamo Weston Controls Parallel motion displacement transducers
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
DE3750612T2 (de) 1986-12-19 1995-03-02 Upjohn Co Cc-1065 analoge.
MX9203460A (es) * 1988-09-12 1992-09-01 Upjohn Co Nuevos analogos cc-1065 que tienen dos subunidades cpi.
AU632288B2 (en) 1988-09-12 1992-12-24 Pharmacia & Upjohn Company Novel cc-1065 analogs having two cpi subunits
EP0527189A1 (en) * 1990-04-25 1993-02-17 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Novel cc-1065 analogs
CA2076465C (en) 1992-03-25 2002-11-26 Ravi V. J. Chari Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065
JP3514490B2 (ja) * 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
US5670492A (en) 1994-04-01 1997-09-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. DC-89 derivatives
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5502068A (en) * 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
US5646298A (en) 1995-06-07 1997-07-08 Procoron, Inc. Cyclopropylindole prodrugs
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
EP0862553A4 (en) 1995-10-03 1999-02-03 Scripps Research Inst CBI ANALOG OF CC-1065 AND THE DUOCARMYCINES
WO1997032850A1 (en) 1996-03-08 1997-09-12 The Scripps Research Institute Mcbi analogs of cc-1065 and the duocarmycins
US5843937A (en) * 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
WO1997045411A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 The Scripps Research Institute Analogs of cc-1065 and the duocarmycins
JP4155598B2 (ja) 1996-09-12 2008-09-24 オークランド ユニサーヴィシズ リミテッド 抗癌剤としての縮合ｎ−アシルインドール
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
GB9625913D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their seco precursors,and their use as prodrugs
WO1998025900A1 (fr) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Composes presentant une activite antitumorale
JP2002503228A (ja) 1997-05-22 2002-01-29 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート デュオカルマイシンおよびｃｃ−１０６５の類似体
CA2306420A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 The Scripps Research Institute Iso-cbi and iso-ci analogs of cc-1065 and the duocarmycins
EP1280771B1 (de) 2000-05-02 2004-10-13 Tietze, Lutz F., Prof. Dr. Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
WO2001083482A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 The Scripps Research Institute Dna alkylating agent and activation thereof
EP1320522B8 (en) 2000-09-19 2006-02-01 Moses Lee Compositions and methods of the use thereof achiral analogues of cc-1065 and the duocarmycins
JP2004518678A (ja) 2001-01-24 2004-06-24 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド 抗癌剤２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリンのコバルトおよびクロムとの錯体
EP1408970B1 (en) 2001-02-22 2007-05-09 School Of Pharmacy, University Of London Indolines and tetrahydro-quinolines as prodrugs for tumour treatment
ATE378328T1 (de) 2001-02-22 2007-11-15 Univ London Pharmacy Pyrrolo-indol- und pyrrolo-chinolin-derivate als prodrugs zur tumorbehandlung
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
JP2005502703A (ja) * 2001-09-07 2005-01-27 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのｃｂｉ類似体
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
AU2003228173A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3h-(ring fused indol-5-yl(amine-derived)) compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
NZ541846A (en) 2003-01-27 2008-12-24 Endocyte Inc Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US20070037739A1 (en) 2003-02-03 2007-02-15 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
US7662387B2 (en) 2003-02-20 2010-02-16 Seattle Genetics Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
US20050026987A1 (en) 2003-05-13 2005-02-03 The Scripps Research Institute CBI analogues of the duocarmycins and CC-1065
WO2005032594A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
JP4942643B2 (ja) 2004-03-02 2012-05-30 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 部分的に付加された抗体およびそれらの結合体化方法
MXPA06012144A (es) 2004-04-21 2007-01-31 Alza Corp Conjugado polimerico liberable bajo condiciones tioliticas suaves.
US20050239864A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
CA2564076C (en) 2004-05-19 2014-02-18 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
WO2006002895A2 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Novartis Ag Conjugates of antibody and duoarmycin derivatives as antitumor agents
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
CA2581930A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Jane Trepel Modulating mxa expression
CA2598956A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
US7714016B2 (en) 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
US8158590B2 (en) 2005-08-05 2012-04-17 Syntarga B.V. Triazole-containing releasable linkers, conjugates thereof, and methods of preparation
BRPI0617546A2 (pt) 2005-09-26 2011-07-26 Medarex Inc conjugado de fÁrmaco-anticorpo, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula de tumor, mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de um tumor em um sujeito mamÍfero e composto
CA2627046C (en) 2005-10-26 2015-09-15 Medarex, Inc. Methods and compounds for preparing cc-1065 analogs
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
RU2489423C2 (ru) 2006-02-02 2013-08-10 Синтарга Б.В. Водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
MX2009006277A (es) 2006-12-14 2009-07-24 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos.
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
TW200900059A (en) 2007-02-21 2009-01-01 Medarex Inc Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
EP2173739B1 (en) 2007-08-01 2013-07-31 Syntarga B.V. Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
EP2185188B1 (en) 2007-08-22 2014-08-06 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions
US8377981B2 (en) 2007-11-13 2013-02-19 The Scripps Research Institute CBI derivatives subject to reductive activation
WO2009073546A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Medarex, Inc. Monoclonal antibody partner molecule conjugates directed to protein tyrosine kinase 7 (ptk7)
US20090162372A1 (en) 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
EA201000921A1 (ru) 2007-11-30 2010-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Конъюгаты антител против rg-1
EP2224958A2 (en) 2007-11-30 2010-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-b7h4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use
KR20230003298A (ko) 2008-04-30 2023-01-05 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
NZ571028A (en) 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
CN102215844A (zh) 2008-09-17 2011-10-12 恩多塞特公司 抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物
MX2011004625A (es) 2008-11-03 2011-07-20 Syntarga Bv Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.
WO2011022316A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Mirnas dysregulated in triple-negative breast cancer
PL2560645T3 (pl) 2010-04-21 2017-01-31 Syntarga B.V. Koniugaty analogów CC-1065 i łączników dwufunkcyjnych
HUE044352T2 (hu) 2011-10-14 2019-10-28 Hoffmann La Roche Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel és Carboplatin korai stádiumú mellrák kezelésére
MX368234B (es) 2014-01-10 2019-09-25 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticuerpo-fármaco (adcs) que contienen duocarmicina para usarse en el tratamiento de cáncer endometrial.
SG10201911860VA (en) 2014-01-10 2020-02-27 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duocarmycin adcs showing improved in vivo antitumor activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002067930A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 School Of Pharmacy, University Of London Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumor treatment
CN1463270A (zh) * 2001-05-31 2003-12-24 梅达莱克斯公司 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂
CN101044114A (zh) * 2004-10-22 2007-09-26 奥克兰联合服务有限公司 硝基苯并吲哚和它们在癌症疗法中的用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113766933A (zh) * 2019-06-28 2021-12-07 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010062171A3 (en) 2013-03-14
HUE035798T2 (en) 2018-05-28
US20160052880A1 (en) 2016-02-25
CY1119696T1 (el) 2018-04-04
JP5905559B2 (ja) 2016-04-20
JP5677970B2 (ja) 2015-02-25
BRPI0921687A2 (pt) 2015-08-18
AU2015213344B2 (en) 2016-09-15
AU2009320481C1 (en) 2016-12-08
PT2344478T (pt) 2017-11-28
RU2562232C2 (ru) 2015-09-10
US9815784B2 (en) 2017-11-14
AU2015213344A1 (en) 2015-09-03
DK2344478T3 (da) 2017-11-27
HRP20171629T1 (hr) 2017-12-01
EP2344478B1 (en) 2017-09-27
RU2628069C2 (ru) 2017-08-14
ES2647317T3 (es) 2017-12-20
AU2009320481A2 (en) 2011-12-08
RU2011122487A (ru) 2012-12-10
PL2344478T3 (pl) 2018-02-28
JP2015096500A (ja) 2015-05-21
JP2012513954A (ja) 2012-06-21
MX2011004625A (es) 2011-07-20
AU2009320481A1 (en) 2010-06-03
CA2742568A1 (en) 2010-06-03
NO2344478T3 (zh) 2018-02-24
EP2344478A2 (en) 2011-07-20
CA2742568C (en) 2017-09-26
US20110207767A1 (en) 2011-08-25
CN106967062A (zh) 2017-07-21
AU2009320481B2 (en) 2015-07-30
US8889868B2 (en) 2014-11-18
BRPI0921687A8 (pt) 2022-11-08
RU2015125006A (ru) 2015-11-10
WO2010062171A2 (en) 2010-06-03
LT2344478T (lt) 2018-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102317283A (zh) 新型cc-1065类似物及其缀合物
AU2009320481B9 (en) Novel CC-1065 analogs and their conjugates
JP6581630B2 (ja) 新規ベンゾジアゼピン誘導体
EP2173739B1 (en) Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
RU2489423C2 (ru) Водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты
CN106749665B (zh) Cc-1065类似物和双功能接头的缀合物
CN101312748A (zh) 抗体-药物轭合物和使用方法
TW202028212A (zh) Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US20230365554A1 (en) Substituted pyrrolo-pyridinone derivatives and therapeutic uses thereof
US20230339939A1 (en) Substituted 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds and methods of use thereof
JP2023072104A (ja) 抗体薬物複合体
CN1997402B (zh) 化学连接基团及其缀合物
CN103118679B (zh) Cc‑1065类似物和双功能接头的缀合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120111

RJ01 Rejection of invention patent application after publication