KR20160111517A - 이관능성 세포독성제 - Google Patents

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매튜 데이비드 도로스키
제쳉 첸
허드 로렌스 리슬리
제프리 마이클 카사반트
크리스토퍼 존 오도넬
알렉산더 엠. 포르테
채크라파니 서브라마니얌
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Abstract

CBI-기재 및/또는 CPI-기재 하위단위를 포함하는 세포독성 이량체, 이러한 이량체를 포함하는 항체 약물 접합체, 및 암 및 다른 상태를 치료하기 위해 그를 사용하는 방법.

Description

이관능성 세포독성제 {BIFUNCTIONAL CYTOTOXIC AGENTS}
본 발명은 증식성 질환의 치료에 유용한 신규 이관능성 CBI 및 CPI 이량체에 관한 것이다. 이량체는 독립적 약물, 항체-약물-접합체 (ADC)에서의 페이로드, 및 이러한 ADC의 제조 또는 투여와 관련하여 유용한 링커-페이로드 화합물로서 기능할 수 있다. 본 발명은 추가로 상기 언급된 이량체, 링커-페이로드 및 ADC를 포함한 조성물, 및 암을 포함한 병리학적 상태를 치료하기 위해 이들 이량체, 링커-페이로드 및 ADC를 사용하는 방법에 관한 것이다.
CPI-기재 단량체는 최근 공개물의 대상이 되어 왔다. 예를 들어, 화합물 (+)-CC-1065 및 두오카르마이신은 배양된 암 세포에 대해 및 실험 동물에서 초강력 활성을 표출하는 것으로 제시되어 온 스트렙토미세스(Streptomyces) 종의 배양 브로쓰로부터 단리된 천연 생성물이다. (+)-야타케마이신은 스트렙토미세스 종으로부터 단리된 바 있고, 이러한 부류의 천연 생성물의 가장 강력한 구성원을 제공한다. 이들 천연 생성물의 생물학적 활성은 활성화된 시클로프로판의 가장 작은 치환된 탄소에 의해 AT-풍부 부위에서 아데닌 N3의 특징적 서열-선택적 DNA 알킬화와 관련된 것으로 여겨진다. 이러한 작은 홈 결합은 두오카르마이신에 대해 관찰된 바와 같이 아폽토시스로 이어지는 세포 사건의 캐스케이드를 개시하는 것으로 생각된다 ("Chemical and Biological Explorations of the Family of CC-1065 and the Duocarmycin Natural Products", Current Topics in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 1494-1524). 이들 및 관련 유사체에서의 주요 구조적 모티프는 DNA를 알킬화시키는 반응성 기인 CPI 구조이다.
Figure pct00001
CPI 전구약물 형태는 분자내 고리화 반응에 의해 생물학적 배지에서 활성 약물 종으로 전환된다. (용어 "CPI"는 화학 명칭: 1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온으로부터 유래한다.) CPI 전구약물은 따라서 분자내 고리화 반응에 의해 활성 약물 종으로 전환된다. 페놀 합성 전구체 (전구약물 형태)는 시클로프로판 유도체 그 자체 (활성 형태)와 비교하여 식별불가능한 생물학적 특성 (DNA 알킬화 효율 및 선택성, 시험관내 세포독성 활성, 생체내 항종양 활성)을 보유한다 ("Design, Synthesis, and Evaluation of Duocarmycin O-Amino Phenol Prodrugs Subject to Tunable Reductive Activation", J. Med. Chem. 2010, 53, 7731-7738). 다시 말해서, CPI 워헤드가 그의 활성 시클로프로판화 형태인지 또는 그의 전구약물 형태인지의 여부는 문제되지 않는다. 이들 화합물에서 단지 1개의 CPI 모티프가 존재하며, 따라서 이들 화합물이 DNA 모노-알킬화제로서 작용한다는 것에 주목하는 것이 중요하다. CPI 구조의 여러 다른 합성 유사체, 즉 문헌 ("Chemical and Biological Explorations of the Family of CC-1065 and the Duocarmycin Natural Products", Current Topics in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 1494-1524)에 제시된 것이 후속적으로 개발되어 왔다. 상기 참고문헌에서 합성 유사체 CBI, CpzI, CFI, CI 및 CBQ가 주목되어 있다. 모노-알킬화 두오카르마이신 유사체는 전임상 및 임상 연구에서 광범위하게 연구되어 왔다 ("Chemical and Biological Explorations of the Family of CC-1065 and the Duocarmycin Natural Products, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 1494-1524).
개별적이지만 관련된 부류의 화합물은 2개의 활성 DNA 알킬화 모티프 (즉, CPI)를 함유하는 이관능성 유사체이다. 이들 화합물은 DNA 인식 모티프로서 기능하는 두오카르마이신 내의 모이어티가 결핍되어 있다는 점에서 통상적인 두오카르마이신과 상이하다. 그 대신에, 이들 이관능성 화합물은 단순히 함께 융합된 2개의 알킬화 (즉, 2개의 CPI 모티프)를 함유한다. 2개의 반응성 알킬화 모티프의 존재로 인해, 이들 화합물은 활성 DNA 가교제인 반면에, 단지 1개의 알킬화 모티프를 갖는 화합물 (모든 두오카르마이신)은 단지 DNA 모노-알킬화제이다.
Figure pct00002
상기 제시된 화합물은 문헌으로부터의 대표적인 예이고, 강력한 세포독소인 것으로 보고되어 있다: A ("Glycosidic Prodrugs of Highly Potent Bifunctional Duocarmycin Derivatives for Selective Treatment of Cancer", Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7336 -7339; "Duocarmycin Analogues Target Aldehyde Dehydrogenase 1 in LungCancer Cells", Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2874 -2877; "Bifunctional prodrugs and drugs", WO 2011/054837, DE 10 2009 051 799; "The Two Faces of Potent Antitumor Duocarmycin-Based Drugs: A Structural Dissection Reveals Disparate Motifs for DNA versus Aldehyde Dehydrogenase 1 Affinity", Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-6. B ("Interstrand DNA Cross-linking with Dimers of the Spirocyclopropyl Alkylating Moiety of CC- 1065", J. Am. Chem. SOC. 1989, 11 1, 6428-6429; "CC-1065 analogs having two CPI subunits useful as antitumor agents and ultraviolet light absorbers", Eur. Pat. Appl. (1990), EP 359454, 또한 화합물 C 및 D에 대해; C ("Synthesis and DNA Cross-Linking by a Rigid CPI Dimer", J. Am. Chem. SOC. 1991, 113, 8994-8995; "Nucleotide Preferences for DNA Interstrand Cross-Linking Induced by the Cyclopropylpyrroloindole Analogue U-77,779", Biochemistry 1993, 32, 2592-2600; "Determination of the Structural Role of the Internal Guanine-Cytosine Base Pair in Recognition of a Seven-Base-Pair Sequence Cross-Linked by Bizelesin", Biochemistry 1995, 34, 11005-11016; "Analysis of the Monoalkylation and Cross-Linking Sequence Specificity of Bizelesin, a Bifunctional Alkylation AgentRelated to (+)-CC- 1065", J. Am. Chem. SOC. 1993,115, 5925-5933; "Mapping of DNA Alkylation Sites Induced by Adozelesin and Bizelesin in Human Cells by Ligation-Mediated Polymerase Chain Reaction", Biochemistry 1994, 33, 6024-6030; "DNA Interstrand Cross-Links Induced by the Cyclopropylpyrroloindole Antitumor Agent Bizelesin Are Reversible upon Exposure to Alkali", Biochemistry 1993, 32, 9108-9114; "Replacement of the Bizelesin Ureadiyl Linkage by a Guanidinium Moiety Retards Translocation from Monoalkylation to Cross-Linking Sites on DNA", J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3434-3442; "DNA interstrand cross-linking, DNA sequence specificity, and induced conformational changes produced by a dimeric analog of (+ )-CC-1065", Anti-Cancer Drug Design (1991), 6, 427-452; "A phase I study of bizelesin, a highly potent and selective DNAinteractive agent, in patients with advanced solid malignancies", Ann Oncol. 2003 May;14(5):775-782; "A Phase I study of bizelesin (NSC 615291) in patients with advanced solid tumors", Clin Cancer Res. 2002, 3, 712-717; "Solution conformation of a bizelesin A-tract duplex adduct: DNA-DNA cross-linking of an A-tract straightens out bent DNA", J Mol Biol. 1995, 252, 86-101; "Preclinical pharmacology of bizelesin, a potent bifunctional analog of the DNA-binding antibiotic CC-1065", Cancer Chemother Pharmacol. 1994, 34, 317-322. D ("CC-1065 analogs having two CPI subunits useful as antitumor agents and ultraviolet light absorbers", Eur. Pat. Appl. (1990), EP 359454. 활성 DNA 알킬화 모티프는 원칙적으로 생물학적 배지에서 활성 약물로 전환되는 전구약물 형태, 또는 추가의 전환이 필요하지 않은 그의 활성 상태로 존재할 수 있다. 이관능성 가교제에 대한 전구약물의 활성 약물로의 전환은 하기 제시된 CBI 이량체로 예시된다.
Figure pct00003
동일한 전환이 그의 전구약물 상태로 존재하는 모든 이관능성 가교제에 대해 일어난다. 다른 관련 이관능성 가교제가 보고된 바 있다. ("Chemical and Biological Explorations of the Family of CC-1065 and the Duocarmycin Natural Products", Current Topics in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 1494-1524; "DNA interstrand cross-linking agents and their chemotherapeutic potential", Curr Med Chem. 2012,19, 364-385; "Design and Synthesis of a Novel DNA-DNA Interstrand Adenine-Guanine Cross-Linking Agent", J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4865-4866; "Effect of base sequence on the DNA cross-linking properties of pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimers", Nucleic Acids Res. 2011, 39, 5800-5812; "Sequence-selective recognition of duplex DNA through covalent interstrand cross-linking: kinetic and molecular modeling studies with pyrrolobenzodiazepine dimers", Biochemistry. 2003, 42, 8232-8239; "Bifunctional alkylating agents derived from duocarmycin SA: potent antitumor activity with altered sequence selectivity", Bioorg Med Chem Lett. 2000, 10, 495-498; "Design, Synthesis and Cytotoxicity Evaluation of 1-Chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole (seco-CBI) Dimers", Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000, 8, 1607-1617).
세포독소를 함유하는 단량체 세코-CBI를 위한 포스페이트 전구약물 전략은 자오(Zhao) 등 ("Synthesis and biological evaluation of antibody conjugates of phosphate prodrugs of cytotoxic DNA alkylators for the targeted treatment of cancer", J. Med. Chem. 2012, 55, 766-782) 및 장(Zhang) 등 ("Immunoconjugates containing phosphate-prodrugged DNA minor groove binding agents, compositions containing them, and methods of making them and their use for treating cancer", WO 2012/162482)에 의해 기재된 바 있다.
2개의 CBI 및/또는 CPI 코어가 함께 연결되어 이량체 종 (소위 CBI 이량체, CPI 이량체 또는 CBI/CPI 이량체)을 형성하는 상기 언급된 화합물 중 어느 것도, 페이로드로서 항체 약물 접합체 (ADC)에 사용하는 것에 대해 고려된 바 없다.
직접적인 또는 링커를 통한 항체에 대한 약물의 접합은 약물의 접합을 위한 화학적 기의 확인 및 위치, 약물 방출의 메카니즘, 약물 방출을 제공하는 구조적 요소, 및 방출된 유리 약물에 대한 구조적 변형을 포함한 다양한 인자의 고려를 수반한다. 추가로, 약물이 항체 내재화 후에 방출되어야 하는 경우에, 약물 방출의 메카니즘은 접합체의 세포내 트래픽킹과 일치해야 한다.
수많은 다양한 약물 부류가 항체에 의한 전달을 위해 시도되어 왔지만, 단지 몇몇 약물 부류가 적합한 독성 프로파일을 유지하면서 항체 약물 접합체로서 효율적인 것으로 입증된 바 있다. 1종의 이러한 부류는 천연 생성물 돌라스타틴 10의 유도체인 아우리스타틴이다. 대표적인 아우리스타틴은 (N-메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-노르에페드린) 및 (N-메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-페닐알라닌)을 포함한다. 다른 관련 튜불린 결합제는 메이탄신을 포함한다 (예를 들어, WO 2005/037992로서 공개된 "Cell-binding agent-maytansinoid conjugates linked via a noncleavable linker, preparation methods, and methods using them for targeting specific cell populations" 참조). 항체와의 연결에 사용된 다른 세포독성 약물은 서열-특이적 이중-가닥 DNA 절단을 유발하는 DNA-결합 약물, 예컨대 칼리케아미신을 포함한다. ADC에 사용되는 또 다른 부류의 DNA 결합 세포독성 약물은 이량체 피롤로벤조디아제핀을 포함한다 (예를 들어, WO2013/041606으로서 공개된 "Preparation of unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines dimers for inclusion in targeted conjugates" 참조). 항체 전달이 시도되어 온 또 다른 이러한 부류의 약물은 DNA 결합 알킬화제, 예컨대 두오카르마이신 유사체 CC-1065 (WO2010/062171로서 공개된 "Preparation of CC-1065 analogs and their conjugates for treatment of cancer" 참조) 및 관련 화합물 (WO 2007/038658로서 공개된 "Antibody-drug peptide conjugates for use as cytotoxins in cancer treatment", 및 WO2012/162482로서 공개된 "Immunoconjugates containing phosphate-prodrugged DNA minor groove binding agents, compositions containing them, and methods of making them and their use for treating cancer" 참조). 그러나, 이들 약물 모두는 질환 적응증 및 치료 프로파일과 관련하여 제한을 가지며, 따라서 항체 접합을 통해 전달가능한 개선된 특성을 갖는 추가의 약물이 여전히 필요하다. 이에 따라, 본 발명은 페이로드로서 이량체를 갖는 신규 ADC를 제공한다.
본 발명은 신규 링커 요소를 함유하는 신규 구조적 이량체 유사체를 기재한다. 이들 신규 스페이서 모티프는 상이한 생물학적 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 종양 세포 증식 검정에서의 개선된 활성, 및 혈장 안정성으로 이어진다. 본 발명은 또한 상응하는 CPI 이량체 및 CBI-CPI 혼합 구조를 위한 신규 스페이서 성분을 기재한다. 더욱이, 본 발명은 하기를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 이들 화합물을 치료양식으로서 ADC와 관련하여 개시하는 첫번째이며, 표적화된 ADC 내에 이들 화합물을 혼입하는 것은 유의한 진전이다.
본 발명은 CBI-기재 및/또는 CPI-기재 (본원에 상세화된 바와 같이 CBI 및/또는 CPI의 세코 형태 포함) 하위단위를 포함하는 세포독성 이량체, 이러한 이량체를 포함하는 항체 약물 접합체, 및 암을 치료하기 위해 그를 사용하는 방법에 관한 것이다. CBI 및 CPI 구조 둘 다는 그의 세코 형태에 의해 나타내어질 수 있고, 본원에 상세화된 바와 같이 치환 및 유도체화될 수 있다
따라서, 본 발명은 화합물 및 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조법, 및 주로 그러나 독점적으로 항암제인 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 한 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 "페이로드" 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
Figure pct00005
R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
Figure pct00006
이고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
U4는 H 또는 CH3S-이고,
U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
T는
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-C(O)O-,
-OC(O)-,
-NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬이거나, 또는 함께 RB 및 RC는 연결되어 고리를 형성하고 함께 (CH2)2-3이고, 여기서 T1은 -C(O)-, -C(O)(CH2)nC(O)- (여기서, n은 0 내지 50의 정수임), -C(O)PhC(O)- (여기서, Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌임)로부터 선택됨),
-C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N, S, P 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -NH2, -NHRD 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 RE로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 RD는 독립적으로 H, 또는 RE로 임의로 치환된, -C1-C8 알킬, -C(O)-C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
-C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00008
이고,
여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE 또는 -N(R)C(O)ORE로 임의로 치환되고, D는 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환되며, 단 g가 0이고 j가 0이고 T2가 -C1-C8 알킬렌-인 경우에, F1 및 F2 중 1개는 고리계 A 및 고리계 B로 이루어진 군으로부터 선택되고, F1 및 F2 중 다른 것은 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
-G1-T2-G2- (여기서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -S(O)X1- 또는 -S(O)2X1-임)
로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에서 변수 n은 0 내지 50, 바람직하게는 0 내지 25, 바람직하게는 0 내지 10, 바람직하게는 1-5이다. 바람직하게는, 변수 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서 가변기 -Y-는 C(O)N(RA)2 또는 C(S)N(RA)2이고, 여기서 1개의 RA는 수소 또는 -C1-C20 알킬이고, 다른 RA는 -C1-C20 알킬-N(R)2이어서, 하기 구조가 형성되도록 한다.
Figure pct00009
상기 식에서, A는 산소 또는 황이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 실시양태는 R1, R2, R3 및 R4가 각각 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합인 것을 포함한다. D가 6-원 카르보시클릭 고리 (하기, 굵은 선)인 경우에, 이러한 실시양태는 큐반의 형태를 취할 수 있다.
Figure pct00010
큐반의 다른 형태 (예를 들어, 본원에 개략화된 바와 같은 치환된 형태) 및 비-큐반이 또한 가능하며, 본 발명 내에 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 화학식 IIA의 "링커-페이로드" 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 IIA>
Figure pct00011
상기 식에서,
P는
Figure pct00012
이고,
여기서
F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
Figure pct00013
R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
Figure pct00014
로부터 선택되고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 결합, H, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -P(O)(ORA)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C1-C20 알킬N(R)2, -C1-C20 알킬렌, -C1-C8 헤테로알킬렌, -C6-C14 아릴렌, 아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로, -C3-C8 카르보시클로 및 -C1-C20 알킬N(R)-, 및 RF로부터 선택되고, 여기서 상기 RA는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 1개의 Y는 2가이고 L에 결합되고,
RF는 -N(R6)QN(R5)C(O)-이고 N(R5)에 인접한 카르보닐에서 L에 결합되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴 및 -C3-C8 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 또는 R6은 Q 상의 치환된 탄소와 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 Q는 -C1-C8 알킬렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -아르알킬렌-, -C1-C10 헤테로시클로- 또는 -C3-C8 카르보시클로-이고, 여기서 Q, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
U4는 H 또는 CH3S-이고,
U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
T는
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-C(O)O-,
-OC(O)-,
-NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬이거나, 또는 함께 RB 및 RC는 연결되어 고리를 형성하고 함께 (CH2)2-3이고, 여기서 T1은 -C(O)-, -C(O)(CH2)nC(O)- (여기서, n은 0 내지 50의 정수임), -C(O)PhC(O)- (여기서, Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌임)로부터 선택됨),
-C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N, S, P 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -NH2, -NHRD 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 RE로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 RD는 독립적으로 H, 또는 RE로 임의로 치환된, -C1-C8 알킬, -C(O)-C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
-C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00016
이고,
여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE 또는 -N(R)C(O)ORE로 임의로 치환되고, D는 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환됨), 및
-G1-T2-G2- (여기서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -S(O)X1- 또는 -S(O)2X1-임)
로부터 선택되고;
L은 LA-LB-(LC)1-3이고, 여기서 LA는 -할로, -N(R)2, -CON(R)2, -NO2 또는 -CON(R)2로 임의로 치환된 -S-아릴, -NO2로 임의로 치환된 -S-헤테로아릴, 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
LB는 LB1-LB2-LB3이고, 여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고,
여기서 LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
XA는 CR 또는 N이고,
XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고,
각각의 XC는 R이고,
각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 가변기 -Y-는 C(O)N(RA)2 또는 C(S)N(RA)2이고, 여기서 1개의 RA는 수소 또는 -C1-C20 알킬이고, 다른 RA는 -C1-C20 알킬-N(R)-이어서, 하기 구조가 형성되도록 한다.
Figure pct00019
상기 식에서, 각각의 A는 독립적으로 산소 또는 황이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 화학식 IIIA의 항체 약물 접합체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 IIIA>
Figure pct00020
상기 식에서,
AB는 항체이고;
P는
Figure pct00021
이고,
여기서
F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
Figure pct00022
R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
Figure pct00023
로부터 선택되고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 결합, H, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -P(O)(ORA)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C1-C20 알킬N(R)2, -C1-C20 알킬렌, -C1-C8 헤테로알킬렌, -C6-C14 아릴렌, 아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로, -C3-C8 카르보시클로 및 -C1-C20 알킬N(R)-, 및 RF로부터 선택되고, 여기서 상기 RA는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 1개의 Y는 2가이고 L에 결합되고,
RF는 -N(R6)QN(R5)C(O)-이고 N(R5)에 인접한 카르보닐에서 L에 결합되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴 및 -C3-C8 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 또는 R6은 Q 상의 치환된 탄소와 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 Q는 -C1-C8 알킬렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -아르알킬렌-, -C1-C10 헤테로시클로- 또는 -C3-C8 카르보시클로-이고, 여기서 Q, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
U4는 H 또는 CH3S-이고,
U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
T는
-NHC(O)-,
-C(O)NH-,
-C(O)O-,
-OC(O)-,
-NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬이거나, 또는 함께 RB 및 RC는 연결되어 고리를 형성하고 함께 (CH2)2-3이고, 여기서 T1은 -C(O)-, -C(O)(CH2)nC(O)- (여기서, n은 0 내지 50의 정수임), -C(O)PhC(O)- (여기서, Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌임)로부터 선택됨),
-C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N, S, P 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -NH2, -NHRD 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 RE로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 RD는 독립적으로 H, 또는 RE로 임의로 치환된, -C1-C8 알킬, -C(O)-C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
-C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00025
이고,
여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE 또는 -N(R)C(O)ORE로 임의로 치환되고, D는 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환됨), 및
-G1-T2-G2- (여기서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -S(O)X1- 또는 -S(O)2X1-임)
로부터 선택되고;
L은 LA-LB-(LC)1-3이고;
LA는 AB에 대한 결합, -NR-(AB에 대한 결합), 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
Figure pct00026
로부터 선택되고;
LB는 LB1-LB2-LB3이고;
여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고;
LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고,
LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
XA는 CR 또는 N이고,
XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고,
각각의 XC는 R이고;
각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 화학식 IIB의 "링커-페이로드" 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 IIB>
Figure pct00028
상기 식에서,
F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
Figure pct00029
R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
Figure pct00030
이고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬-RA -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NH-C(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
U4는 H 또는 CH3S-이고,
U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
T는
-C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00032
이고,
여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 카르보닐이 L에 결합되는 N(RE)C(O)- 및 카르보닐이 L에 결합되는 -C(O)-로부터 선택된 기의 1개의 구성원으로 치환되고, 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
L은 LA-LB-(LC)1-3이고;
LA는 -할로, -N(R)2, -CON(R)2, -NO2 또는 -CONR2로 임의로 치환된 -S-아릴, -NO2로 임의로 치환된 -S-헤테로아릴, 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
Figure pct00033
로부터 선택되고;
LB는 LB1-LB2-LB3이고;
여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고;
LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
XA는 CR 또는 N이고,
XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고;
각각의 XC는 R이고;
각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 화학식 IIIB의 항체 약물 접합체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 IIIB>
Figure pct00035
상기 식에서,
AB는 항체이고;
F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
Figure pct00036
R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
Figure pct00037
이고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬-RA -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NH-C(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
U4는 H 또는 CH3S-이고,
U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
T는
-C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00039
이고,
여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 카르보닐이 L에 결합되는 N(RE)C(O)- 및 카르보닐이 L에 결합되는 -C(O)-로부터 선택된 기의 1개의 구성원으로 치환되고, 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
L은 LA-LB-(LC)1-3이고;
LA는 AB에 대한 결합, -NR-(AB에 대한 결합), 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
Figure pct00040
로부터 선택되고;
LB는 LB1-LB2-LB3이고;
여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고;
LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
XA는 CR 또는 N이고,
XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고;
각각의 XC는 R이고;
각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
본 발명의 추가의 측면은
각각의 R이 독립적으로 H, -C1-C20 알킬 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1이 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2가 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2가 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X가 독립적으로 할로이고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y가 독립적으로 H, -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로 직접 결합 및 카르보닐로부터 선택되고;
T가
-NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬임),
-C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -NH2 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 -C1-C8 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
-C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00042
이고,
여기서 각각의 X1은 결합이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -NH2, -N(R)C(O)H 또는 -N(R)C(O)OH로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인
본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 2개 이상의 R이 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하는 것인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은
각각의 R이 독립적으로 H, -C1-C20 알킬 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V1가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1이 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2가 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2가 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X가 독립적으로 할로이고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y가 독립적으로 결합, H, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -P(O)(ORA)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C1-C20 알킬N(R)2, -C1-C20 알킬렌, -C1-C8 헤테로알킬렌, -C6-C14 아릴렌, 아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로, -C3-C8 카르보시클로 및 -C1-C20 알킬N(R)-, 및 RF로부터 선택되고, 여기서 상기 RA는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 1개의 Y는 2가이고 L에 결합되고,
RF가 -N(R6)QN(R5)C(O)-이고 N(R5)에 인접한 카르보닐에서 L에 결합되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 -C1-C8 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 또는 R6은 Q 상의 치환된 탄소와 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 Q는 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, 또는 -C3-C8 카르보시클로-이고, 여기서 Q, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로 직접 결합 및 카르보닐로부터 선택되고;
T가
-NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬임),
-C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -NH2 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 -C1-C8 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
-C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00043
이고,
여기서 각각의 X1은 결합이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -NH2, -N(R)C(O)H 또는 -N(R)C(O)OH로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인
본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은
각각의 R이 독립적으로 H, -C1-C20 알킬 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V1가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1이 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2가 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2가 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X가 독립적으로 할로이고;
Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y가 독립적으로 H, -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로 직접 결합 및 카르보닐로부터 선택되고;
T가 -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
Figure pct00044
이고,
여기서 각각의 X1은 결합이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -NH2, -N(R)C(O)H 또는 -N(R)C(O)OH로 임의로 치환됨)인
본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은
LA가 -할로, -N(R)2, -CON(R)2, -NO2 또는 -CON(R)2로 임의로 치환된 -S-아릴, -NO2로 임의로 치환된 -S-헤테로아릴, 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-, 및
Figure pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
LB가 LB1-LB2-LB3이고, 여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고, 여기서 LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
LC가 부재하는 것인
본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다:
본 발명의 추가의 측면은
LA가 AB에 대한 결합, -NR-(AB에 대한 결합), 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
Figure pct00046
로부터 선택되고;
LB가 LB1-LB2-LB3이고, 여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고, 여기서 LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
LC가 부재하는 것인
본원에 언급된 것과 같은 항체 약물 접합체를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 RF가
Figure pct00047
로부터 선택되고, 여기서 q는 1-10이고, 각각의 b는 독립적으로 CRD, N, NRD, O 또는 S인
본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 1개 이상의 W가 C1-C3 알킬인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 X가 클로로인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 1개의 Y가 H 또는 -C(O)C1-C10알킬인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 1개 이상의 Z가 H인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 T가 아미드, 또는 화학식 -NH-C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-het-C(O)-NH-의 아미노-테더-아미노 선택된 것인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 아미드가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 het가 피롤-2,5-디일-, 푸르-2,5-디일-, 인돌-2,5-디일, 벤조푸란-2,5-디일 및 3,6-디히드로벤조[1,2-b:4,3-b]디피롤-2,7-디일로부터 선택된 헤테로아릴인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 L1 및 L2가 카르보닐, 2-카르보닐인돌-5-일, 2-카르보닐-6-히드록시-7-메톡시인돌-5-일, 2-카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b]디피롤-7-일, 2-카르보닐-4-히드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일 및 2-카르보닐-4-히드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일로부터 선택된 것인 본원에 언급된 것과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 하기 중 1개 이상이 적용된 본원에 인용된 화합물이다: W는 메틸이고; X는 할로겐이고; Y는 수소 또는 -COR이고, 여기서 R은 C1-C10알킬이고; Z는 수소이다.
본 발명은 T가 아미드 (즉, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-); 또는 화학식 -NH-T'-NH의 아미노-테더-아미노로부터 선택되고, 여기서 T'는 카르보닐 또는 -C-(O)-het-C(O)-인 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 또한 포함한다. T가 화학식 NH-T'-NH의 아미노-테더-아미노인 경우에, T'는 카르보닐 (즉, -C-(O)-) 또는 -C(O)-het-C(O)-일 수 있고, 여기서 het는 피롤-2,5-디일-; 푸르-2,5-디일-; 인돌-2,5-디일; 벤조푸란-2,5-디일; 또는 3,6-디히드로벤조[1,2-b:4,3-b]디피롤-2,7-디일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
L1 및 L2가 2-카르보닐인돌-5-일; 2-카르보닐-6-히드록시-7-메톡시인돌-5-일; 2-카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b]디피롤-7-일; 2-카르보닐-4-히드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일; 및 2-카르보닐-4-히드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일로부터 선택된 것인 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 본 발명의 실시양태에 또한 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 LA가
Figure pct00048
인 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 페이로드 화합물의 라디칼을 포함하는 링커-페이로드 또는 항체-약물-접합체도 포함한다.
중요하게는, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제약 조성물을 포함하며, 여기서 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명은 추가로 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 이들 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 도시된 페이로드, 링커-페이로드 및 ADC를 포함한 일부 화합물은 특정한 입체이성질체 형태로 제시되어 있다. 그러나, 본 발명은 이들 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 2개의 입체이성질체 중심을 갖는 화합물은 화합물의 R, S 형태로 도시될 수 있지만, 본 발명은 모든 입체이성질체 형태, 예를 들어 R,R; R,S; S,R 및 S,S를 전달한다.
본 발명은 세포독성 이관능성 화합물, 상기 세포독성 이관능성 화합물을 포함하는 항체 약물 접합체 (ADC), 및 암 및 다른 병리학적 상태를 치료하기 위해 그를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물 세포 또는 연관 병리학적 상태의 검출, 진단 또는 치료를 위해 시험관내, 계내 및 생체내에서 이러한 화합물 및/또는 접합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖도록 의도된다. 상표명이 본원에 사용되는 경우에, 문맥에 의해 달리 나타내지 않는 한, 상표명은 제품 제제, 제네릭 약물, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 포함한다.
본원에서 용어 "항체" (또는 "Ab")는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포괄한다. 무손상 항체는 주로 하기 2개의 영역: 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. 가변 영역은 표적 항원에 결합하여 그와 상호작용한다. 가변 영역은 특정한 항원 상의 특이적 결합 부위를 인식하고 그에 결합하는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 불변 영역은 면역 시스템에 의해 인식되고 그와 상호작용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Janeway et al., 2001, Immuno. Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York] 참조). 항체는 임의의 유형 또는 부류 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA) 또는 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)의 것일 수 있다. 항체는 임의의 적합한 종으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 또는 뮤린 기원의 것이다. 항체는, 예를 들어 인간, 인간화 또는 키메라 항체일 수 있다.
용어 "특이적으로 결합한다" 및 "특이적 결합하는"은 미리 결정된 항원에 결합하는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 항체는 적어도 약 1x107 M-1의 친화도로 결합하며, 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)에의 결합에 대한 그의 친화도보다 적어도 2배 더 높은 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이며 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 수식어 "모노클로날"은 항체의 특징이 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득된 것임을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "모노클로날 항체"는 구체적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 종으로부터 유래하거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이며 쇄(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래하거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 이러한 항체의 단편을 포함한다.
본원에 사용된 "H(C)-"는 HER2/neu 수용체를 방해하는 모노클로날 항체이며 그의 시스틴 중 1개를 통해 본 발명의 화합물에 결합되는 트라스투주맙 (상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN)®)을 지칭한다. 본원에 사용된 "H(K)-"는 HER2/neu 수용체를 방해하는 모노클로날 항체이며 그의 리신 중 하나를 통해 본 발명의 화합물에 결합되는 트라스투주맙을 지칭한다.
"무손상 항체"는 항원-결합 가변 영역 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인 CH1, CH2, CH3 및 CH4를 항체 부류에 적절하게 포함하는 것이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다.
무손상 항체는 1종 이상의 "이펙터 기능"을 가질 수 있으며, 이는 항체의 Fc 영역 (예를 들어, 천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭한다. 항체 이펙터 기능의 예는 보체 의존성 세포독성, 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및 항체-의존성 세포-매개 식세포작용을 포함한다.
"항체 단편"은, 바람직하게는 그의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함하는 무손상 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 선형 항체, 단일-쇄 항체 분자, scFv, scFv-Fc, 항체 단편(들)으로부터 형성된 다중특이적 항체 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편(들), 또는 표적 항원 (예를 들어, 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원)에 면역특이적으로 결합하는 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함한다.
항체의 문맥에서 용어 "가변"은 서열에서 광범위하게 상이하며 각각의 특정한 항체의 그의 특정한 항원에 대한 결합 및 특이성에 사용되는 항체의 가변 도메인의 특정 부분을 지칭한다. 상기 가변성은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 내의 "초가변 영역"으로 불리는 3개의 절편에 집중되어 있다. 가변 도메인의 더 고도로 보존된 부분은 프레임워크 영역 (FR)으로 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 4개의 FR을 포함한다.
본원에 사용되는 경우에 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (L3); Kabat et al. (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 26-32 (H1), 53-55 (142) 및 96-101 (H3); Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917)를 포함한다. FR 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
"단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 V.sub.H 및 V.sub.L 도메인을 포함하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄 내에 존재한다. 전형적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위해 목적하는 구조를 형성하는 것을 가능하게 하는 V.sub.H와 V.sub.L 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 검토에 대해, 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조한다.
용어 "디아바디"는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 소형 항체 단편을 지칭하며, 이들 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄 내에 가변 경쇄 도메인 (VL)에 연결된 가변 중쇄 도메인 (VH)을 포함한다. 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성하도록 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍을 이루어 2개의 항원-결합 부위를 생성하도록 강요된다. 디아바디는, 예를 들어 EP 0 404 097; WO 93/11161; 및 문헌 [Hollinger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448]에 더 완전히 기재되어 있다.
비-인간 (예를 들어, 설치류) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래한 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분의 부분에 대해, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종 (공여자 항체)의 초가변 영역으로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 정밀화하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 임의로 또한 포함할 것이다. 추가의 세부사항에 대해, 문헌 [Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-329; 및 Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596]을 참조한다.
본원에 사용된 "단리된"은 (a) 천연 공급원, 예컨대 식물 또는 동물 세포 또는 세포 배양물, 또는 (b) 합성 유기 화학 반응 혼합물의 다른 구성성분으로부터 분리된 것을 의미한다. 본원에 사용된 "정제된"은 단리된 경우에, 단리물이 단리물 중량 기준으로 적어도 95%, 또 다른 측면에서 적어도 98%의 화합물 (예를 들어, 접합체)을 함유하는 것을 의미한다.
"단리된" 항체는 그의 자연 환경의 구성성분으로부터 확인되고 분리 및/또는 회수된 것이다. 그의 자연 환경의 오염 구성성분은 항체의 진단 또는 치료 용도를 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 (1) 로우리(Lowry) 방법에 의해 결정 시에 항체의 95 중량% 초과, 가장 바람직하게는 99 중량% 초과로, (2) 스피닝 컵 서열분석기의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 균질하도록 정제될 것이다. 단리된 항체는 재조합 세포 내의 계내 항체를 포함하며, 이는 이러한 항체의 자연 환경의 적어도 1종의 구성성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 그러나, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 1개의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"아폽토시스를 유도하는" 항체는 아넥신 V의 결합, DNA의 단편화, 세포 수축, 세포질 세망의 팽창, 세포 단편화, 및/또는 막 소포 (아폽토시스체로 불림)의 형성에 의한 결정 시에 프로그램화된 세포 사멸을 유도하는 것이다. 세포는 종양 세포, 예를 들어 유방, 난소, 위, 자궁내막, 타액선, 폐, 신장, 결장, 갑상선, 췌장 또는 방광 세포이다. 아폽토시스와 연관된 세포 사건을 평가하기 위해 다양한 방법이 이용가능하다. 예를 들어, 포스파티딜 세린 (PS) 전위는 아넥신 결합에 의해 측정될 수 있고; DNA 단편화는 DNA 래더링을 통해 평가될 수 있고; DNA 단편화와 함께 핵/염색질 축합은 저이배체 세포의 임의의 증가에 의해 평가될 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 개수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도까지 둔화, 바람직하게는 정지)시키고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도까지 둔화, 바람직하게는 정지)시키고/거나; 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고/거나; 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 약물은, 기존 암 세포의 성장을 억제하고/거나 이를 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법에 대해, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응률 (RR)을 결정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "상당량"은 혼합물 또는 샘플의 대부분, 즉 집단의 50% 초과를 지칭한다.
용어 "세포내 대사물"은 항체-약물 접합체 (ADC)에 대한 세포 내부의 대사 과정 또는 반응으로부터 생성되는 화합물을 지칭한다. 대사 과정 또는 반응은 ADC의 펩티드 링커의 단백질분해적 절단과 같은 효소적 과정일 수 있다. 세포내 대사물은 세포 내로의 진입, 확산, 흡수 또는 수송 후에 세포내 절단을 겪은 항체 및 유리 약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "세포내 절단된" 및 "세포내 절단"은 약물 모이어티와 항체 사이의 공유 부착, 예를 들어 링커가 절단되어 유리 약물 또는 세포 내부의 항체로부터 해리된 접합체의 다른 대사물을 생성하는, ADC 등에 대한 세포 내부의 대사 과정 또는 반응을 지칭한다. 따라서, ADC의 절단된 모이어티는 세포내 대사물이다.
용어 "생체이용률"은 주어진 양의 환자에게 투여된 약물의 전신 이용률 (즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투여 형태로부터 전신 순환에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 둘 다의 측정치를 나타내는 절대적인 용어이다.
용어 "세포독성 활성"은 ADC 또는 상기 ADC의 세포내 대사물의 세포-사멸, 세포증식억제 또는 항증식 효과를 지칭한다. 세포독성 활성은 절반의 세포가 생존하는 단위 부피당 농도 (몰 또는 질량)인 IC50 값으로서 표현될 수 있다.
"장애"는 약물 또는 항체-약물 접합체로의 치료로 인해 유익한 임의의 상태이다. 이는 포유동물을 해당 장애에 취약하게 하는 병리학적 상태를 포함한 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료될 장애의 비제한적 예는 양성 및 악성 암; 백혈병 및 림프성 악성종양; 뉴런, 신경교, 성상세포, 시상하부 및 다른 선상, 대식세포, 상피, 기질 및 포배강 장애; 및 염증성, 혈관신생 및 면역 장애를 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태 또는 장애를 지칭 또는 기재한다. "종양"은 1종 이상의 암성 세포를 포함한다.
"환자"의 예는 인간, 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 조류 및 가금류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 실시양태에서, 환자는 인간이다.
문맥에 의해 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치유적 치료 및 재발을 방지하기 위한 예방적 조치를 지칭하며, 여기서 그 목적은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발병 또는 확산을 억제하거나 또는 둔화 (저감)시키는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 검출가능하든지 또는 검출불가능하든지 간에, 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 완화 (부분적이든지 또는 전체적이든지 간에)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료받지 않을 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 상태 또는 장애를 갖는 것 뿐만 아니라 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 것을 포함한다.
암의 문맥에서, 용어 "치료하는"은 종양 세포, 암 세포 또는 종양의 성장을 억제하는 것; 종양 세포 또는 암 세포의 복제를 억제하는 것, 전반적 종양 부담을 저감시키는 것 또는 암성 세포의 개수를 감소시키는 것, 및 질환과 연관된 1종 이상의 증상을 개선하는 것 중 임의의 것 또는 모두를 포함한다.
자가면역 질환의 문맥에서, 용어 "치료하는"은 자가면역 항체를 생산하는 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 자가면역 질환 상태와 연관된 세포의 복제를 억제하는 것, 자가면역-항체 부담을 저감시키는 것 및 자가면역 질환의 1종 이상의 증상을 개선하는 것 중 임의의 것 또는 모두를 포함한다.
감염성 질환의 문맥에서, 용어 "치료하는"은 감염성 질환을 유발하는 병원체의 성장, 증식 또는 복제를 억제하는 것 및 감염성 질환의 1종 이상의 증상을 개선하는 것 중 임의의 것 또는 모두를 포함한다.
용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 사용과 관련된 적응증(들), 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는, 이러한 치료 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 상호교환가능하게 사용되며, 모든 이러한 명칭은 자손을 포함한다. 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 1차 대상 세포 및 배양물, 또는 전달의 수와는 상관 없이 그로부터 유래한 자손을 포함한다. 의도적 또는 우발적 돌연변이로 인해, DNA 함량에 있어서 모든 자손이 정확하게 동일하지는 않을 수 있는 것으로 또한 이해된다. 원래 형질전환된 세포에서 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다. 별개의 명칭이 의도되는 경우에, 이는 문맥으로부터 명백할 것이다.
본원에 사용된 CBI는 1,2,9,9a-테트라히드로-4H-벤조[e]시클로프로파[c]인돌-4-온 또는 그의 치환 또는 유도체화된 형태를 지칭한다. CBI는 또한 CBI의 세코 형태, 또는 세코-CBI를 지칭할 수 있으며, 이는 1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올, 또는 그의 치환 또는 유도체화된 형태 (또는 형태들)로도 공지되어 있다.
본원에 사용된 CPI는 1,2,8,8a-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-4(5H)-온 또는 그의 치환 또는 유도체화된 형태를 지칭한다. CPI는 또한 CPI의 세코 형태, 또는 세코-CPI를 지칭할 수 있으며, 이는 8-(클로로메틸)-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-올, 또는 그의 치환 또는 유도체화된 형태 (또는 형태들)로도 공지되어 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 탄화수소를 지칭한다 (예를 들어, "C1-C8" 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭함). 알킬 기는 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 탄소 원자의 개수를 나타내지 않은 경우에, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 직쇄 C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않고; 분지형 C1-C8 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tent-부틸, -이소펜틸 및 -2-메틸부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않고; 불포화 C2-C8 알킬은 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐 및 3-메틸-1-부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 "알킬"에 대한 언급은 상기 기재된 바와 같은 비치환 및 치환된 모이어티를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 언급된 개수의 탄소 원자, 전형적으로 1-18개의 탄소 원자를 갖고 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 기는 전형적으로 1 내지 18개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C1-C10" 직쇄 알킬렌은 화학식 -(CH2)1-10-의 직쇄, 포화 탄화수소 기이다. C1-C10 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 및 데칼렌을 포함한다. 본원에서 "알킬렌"에 대한 언급은 상기 기재된 바와 같은 비치환 및 치환된 모이어티를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 개수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 완전 포화되거나 또는 1 내지 3의 불포화도를 함유하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 또는 그의 조합을 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착된 위치를 포함한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자는 연속적일 수 있다. 헤테로알킬 기는 전형적으로 1 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에서 "헤테로알킬"에 대한 언급은 상기 기재된 바와 같은 비치환 및 치환된 모이어티를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 헤테로알킬 (상기 논의된 바와 같음)로부터 유도된 2가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로원자는 쇄 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 또한 점유할 수 있다. 본원에서 "헤테로알킬렌"에 대한 언급은 상기 기재된 바와 같은 비치환 및 치환된 모이어티를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, "아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 5-20개, 바람직하게는 5-14 또는 6-14개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 1가 카르보시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 카르보시클릭 방향족 기 (예를 들어, 아릴 기)는 하기 기: C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, 할로겐, -N3, -NH2, -NH(R9), -N(R9)2 및 -CN 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R9는 독립적으로 -H, C1-C8 알킬 및 비치환된 아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 카르보시클릭 방향족 기는 -NHC(=NH)NH2, -NHCONH2, -S(=O)2R9 및 -SR9 중 1개 이상을 추가로 포함할 수 있다. "아릴렌"은 상응하는 2가 모이어티이다.
"치환된 알킬" (또는 "치환된 알킬렌", "치환된 헤테로알킬", 또는 "치환된 헤테로알킬렌")은 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 대체된 상기 논의된 바와 같은 관련 알킬 알킬-함유 기 또는 라디칼을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R10, -O-, -OR10, -SR10, -S-, -NR10 2, -NR10 3, =NR10, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NR10C(=O)R10R10, -C(=O)NR10 2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2R10, -OS(=O)2OR10, -S(=O)2NR10, -S(=O)R10, -OP(=O)(OR10)2, -P(=O)(OR10)2, -PO3 2-, PO3H2, -AsO2H2, -C(=O)R10, -C(=O)X, -C(=S)R10, -CO2R10, -CO2 -, -C(=S)OR10, -C(=O)SR10, -C(=S)SR10, -C(=O)NR10 2, -C(=S)NR10 2 또는 -C(=NR10)NR10 2를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; 각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, C6-C20 아릴, C1-C10 헤테로시클릴, 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 상기 기재된 바와 같은 아릴, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, "아르알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, "C3-C10 헤테로시클릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 2 내지 10, 2 내지 14, 또는 2-20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자 (고리원으로도 지칭됨) 및 N, O, P 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 고리원을 갖고 모 고리계의 고리 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 치환 또는 비치환된 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릴 내의 1개 이상의 N, C 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 방향족 헤테로사이클은 때때로 본원에서 헤테로아릴로서 지칭된다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 안정한 구조를 생성한다. C2-C10 헤테로시클릴의 대표적인 예는 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐 (티오펜), 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐과 같은 모이어티를 포함한 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리도닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 에폭시드, 옥세탄 및 바디피(BODIPY) (치환 또는 비치환됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. C2-C10 헤테로시클릴은 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, -OR11, 아릴, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NH2, -C(O)NHR11, -C(O)N(R11)2, -NHC(O)R11, -S(=O)2R11, -S(O)R11, 할로겐, -N3, -NH2, -NH(R11), -N(R11)2 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는 최대 7개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 -H, C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬 및 아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 헤테로시클릴은 -NHC(=NH)NH2, -NHCONH2, -S(=O)2R11 및 -SR11 중 1개 이상을 또한 포함할 수 있다. 헤테로시클로 또는 C2-C10 헤테로시클로는 상응하는 2가 모이어티이다. 2가 방향족 헤테로사이클은 때때로 본원에서 헤테로아릴렌 또는 C2-C10 헤테로아릴렌으로서 지칭된다.
상기 언급된 바와 같이, 방향족 헤테로사이클은 때때로 본원에서 헤테로아릴로서 지칭되며, 바람직하게는 헤테로원자 이외에도 5-14, 6-14, 또는 6-20개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 아제피닐, 옥세피닐 및 퀴녹살리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 임의로 치환된다. 전형적인 치환기는 -X, -Rh, -O-, -ORh, -SRh, -S-, -NRh 2, -NRh 3, =NRh, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRhC(=O)Rh, -C(=O)NRh 2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2Rh, -OS(=O)2ORh, -S(=O)2NRh, -S(=O)Rh, -OP(=O)(ORh)2, -P(=O)(ORh)2, -PO3 2-, PO3H2, -AsO2H2, -C(=O)Rh, -C(=O)X, -C(=S)Rh, -CO2Rh, -CO2 -, -C(=S)ORh, -C(=O)SRh, -C(=S)SRh, -C(=O)NRh 2, -C(=S)NRh 2, -C(=NR)NRh 2, C1-C20 헤테로알킬, C6-C20 아릴, C3-C8 헤테로시클릴, 보호기 또는 전구약물 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; 각각의 Rh는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이다. 2가 방향족 헤테로사이클은 때때로 본원에서 헤테로아릴렌 또는 C1-C10 헤테로아릴렌으로서 지칭된다.
달리 나타내지 않는 한, "헤테로아르알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 상기 정의된 바와 같은 방향족 헤테로시클릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 헤테로아르알클로는 상응하는 2가 모이어티이다.
달리 나타내지 않는 한, "C3-C8 카르보시클릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 모 고리계의 고리 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 1가, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리이다. 대표적인 C3-C8 카르보시클릴은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,3,5-시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸, 시클로옥타디에닐, 비시클로(1.1.1.)펜탄 및 비시클로(2.2.2.)옥탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. C3-C8 카르보시클릴 기는 비치환되거나, 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, -OR11, 아릴, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NH2, -C(O)NHR11, -C(O)N(R11)2, -NHC(O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)R11, -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R11), -N(R11)2 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는 최대 7개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 -H, C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬 및 아릴로부터 선택된다. "C3-C8 카르보시클로"는 상응하는 2가 모이어티이다.
본원에 사용된 아지도 치환기는 -N=N=N을 지칭하고; 시아네이트 치환기는 -O-CN을 지칭하고; 티오시아네이트 치환기는 -S-CN을 지칭하고; 이소시아네이트 치환기는 -N=C=O를 지칭하고; 티오이소시아네이트 치환기는 -S-N=C=O를 지칭한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리할 수 있다.
"글리코실"은 하기 구조 또는 그의 치환된 형태를 지칭하며,
Figure pct00049
예를 들어 하기와 같은 구조를 형성하도록 치환된 구조 및 많은 다른 것의 언급을 포함한다.
Figure pct00050
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, New York (1984); 및 Eliel and Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)]에 따른다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전의 부호를 지정하기 위해 사용되며, 여기서 (-) 또는 l은 화합물이 좌선성인 것을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정한 입체이성질체는 거울상이성질체로더 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 이들은 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 존재하지 않은 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "-PABA-" 또는 "PABA"는 p-아미노벤조산 및 그로부터 유도된 모이어티, 예를 들어 하기 구조 또는 그의 변이체를 지칭한다.
Figure pct00051
본원에 사용된 "-PABC-" 또는 "PABC"는 p-아미노벤질옥시카르보닐 및 그로부터 유도된 모이어티, 예를 들어 하기 구조 또는 그의 변이체를 지칭한다.
Figure pct00052
아미노산 "유도체"는 모 아미노산의 공유 부착에 의한, 예컨대 예를 들어 알킬화, 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등에 의한 치환 또는 변형을 갖는 아미노산을 포함한다. 예를 들어, 치환된 연결 뿐만 아니라 관련 기술분야에 공지된 다른 변형을 갖는 아미노산의 1종 이상의 유사체가 "유도체"의 정의 내에 추가로 포함된다.
문맥에 의해 달리 나타내지 않는 한, "천연 아미노산"은 아르기닌, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신, 글리신, 알라닌, 히스티딘, 세린, 프롤린, 글루탐산, 아스파르트산, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 류신, 아스파라긴, 이소류신 및 발린을 지칭한다.
"보호기"는 분자 내의 반응성 기에 부착되는 경우에 그 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 또는 방지하는 모이어티를 지칭한다. 보호기의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, 및 Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 히드록시 보호기는 아실 기, 벤질과 트리틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등을 포함한다.
"히드록실 보호기"의 예는 메톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 벤질 에테르, p-메톡시벤질 에테르, 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 트리이소프로필 실릴 에테르, t-부틸디메틸 실릴 에테르, 트리페닐메틸 실릴 에테르, 아세테이트 에스테르, 치환된 아세테이트 에스테르, 피발로에이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"이탈기"는 또 다른 관능기에 의해 치환될 수 있는 관능기를 지칭한다. 이러한 이탈기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예는 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 메탄술포닐 (메실), p-톨루엔술포닐 (토실), 트리플루오로메틸술포닐 (트리플레이트) 및 트리플루오로메틸술포네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 화합물은 전형적으로 적어도 1개의 아미노 기를 함유하며, 따라서 이러한 아미노 기와의 산 부가염이 형성될 수 있다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 게다가, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우에는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
"제약상 허용되는 용매화물" 또는 "용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물 또는 접합체의 회합물을 지칭한다. 제약상 허용되는 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "로딩" 또는 "약물 로딩" 또는 "페이로드 로딩"은 ADC 분자 내의 항체당 페이로드 ("페이로드" 및 "페이로드들"은 본원에서 "약물" 및 "약물들"과 상호교환가능하게 사용됨)의 평균 개수를 나타내거나 또는 지칭한다. 약물 로딩은 항체당 1 내지 20개의 약물의 범위일 수 있다. 이는 때로는 DAR 또는 약물 대 항체 비로서 지칭된다. 본원에 기재된 ADC의 조성물은 전형적으로 1-20, 특정 실시양태에서는 1-8, 2-8, 2-6, 2-5 및 2-4의 DAR을 갖는다. 전형적인 DAR 값은 2, 4, 6 및 8이다. 항체당 약물의 평균 개수 또는 DAR 값은 통상적인 수단, 예컨대 UV/가시 분광분석법, 질량 분광측정법, ELISA 검정 및 HPLC에 의해 특징화될 수 있다. 정량적 DAR 값이 또한 결정될 수 있다. 일부 경우에, 특정한 DAR 값을 갖는 동종 ADC의 분리, 정제 및 특징화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다. DAR은 항체 상의 부착 부위의 개수에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 부착이 시스테인 티올인 경우에, 항체는 단지 1개 또는 수개의 시스테인 티올 기를 가질 수 있거나, 또는 그를 통해 링커 단위를 부착시킬 수 있는 단지 1개 또는 수개의 충분히 반응성인 티올 기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스테인 티올은 쇄간 디술피드 결합을 형성하는 시스테인 잔기의 티올 기이다. 일부 실시양태에서, 시스테인 티올은 쇄간 디술피드 결합을 형성하지 않는 시스테인 잔기의 티올 기이다. 전형적으로, 이론적 최대치 미만의 약물 모이어티가 접합 반응 동안 항체에 접합된다. 항체는, 예를 들어 링커 또는 링커 중간체와 반응하지 않는 다수의 리신 잔기를 함유할 수 있다. 단지 가장 반응성인 리신 기만이 반응성 링커 시약과 반응할 수 있다.
일반적으로, 항체는 링커를 통해 약물에 연결될 수 있는 유리 및 반응성 시스테인 티올 기를 함유하더라도 다수 함유하지는 않는다. 항체 내의 대부분의 시스테인 티올 잔기는 디술피드 가교로서 존재하며, 디티오트레이톨 (DTT)과 같은 환원제로 환원되어야 한다. 항체는 반응성 친핵성 기, 예컨대 리신 또는 시스테인을 드러내도록 변성 조건으로 처리될 수 있다. ADC의 로딩 (약물/항체 비)은 (i) 항체에 비해 몰 과량의 약물-링커를 제한하는 것, (ii) 접합 반응 시간 또는 온도를 제한하는 것, 및 (iii) 시스테인 티올 변형을 위한 부분적 또는 제한적 환원성 조건을 포함한 여러 다양한 방식으로 제어될 수 있다. 1개 초과의 친핵성 기가 약물-링커와 반응하는 경우에, 생성된 생성물은 항체당 1개 이상의 약물 모이어티의 분포를 갖는 ADC의 혼합물이다. 항체당 약물의 평균 개수는, 예를 들어 항체에 대해 특이적이고 약물에 대해 특이적인 이중 ELISA 항체 검정에 의해 혼합물로부터 계산될 수 있다. 개별 ADC는 질량 분광분석법에 의해 혼합물 중에서 확인될 수 있고, HPLC, 예를 들어 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
하기는 본 출원에 달리 정의 또는 기재되지 않을 수 있는 약어 및 정의의 목록이다: DMSO (디메틸 술폭시드를 지칭함), HRMS (고해상도 질량 분광측정법을 지칭함), DAD (다이오드 어레이 검출을 지칭함), TFA (2,2,2-트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 지칭함), TFF (접선 흐름 여과를 지칭함), EtOH (에탄올을 지칭함), MW (분자량을 지칭함), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피를 지칭함), 정제용 HPLC (정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭함), 등 (기타를 지칭함), 트리틸 (1,1',1"-에탄-1,1,1-트리일트리벤젠을 지칭함), THF (테트라히드로푸란을 지칭함), NHS (1-히드록시-2,5-피롤리딘디온을 지칭함), Cbz (카르복시벤질을 지칭함), eq. (당량을 지칭함), n-BuLi (n-부틸리튬을 지칭함), OAc (아세테이트를 지칭함), MeOH (메탄올을 지칭함), i-Pr (이소프로필 또는 프로판-2-일을 지칭함), NMM (4-메틸모르폴린을 지칭함), 및 "-" (표에서, 이러한 시점에 입수가능한 데이터가 없음을 지칭함).
본원에 사용된 2가 모이어티 및 치환기는 어느 하나의 방향 또는 둘 다의 방향에서 결합 또는 연결된 상기 모이어티 또는 치환기를 지칭하도록 의도된다. 예를 들어, 모이어티 -C(O)NR- (LB1의 정의 및 다른 곳에서)은 -C(O)NR- 뿐만 아니라 -NRC(O)-를 전달하도록 의도되고, 모이어티 -C(O)C1-C6알킬-은 -C(O)C1-C6알킬- 뿐만 아니라 -C1-C6알킬C(O)-를 전달하도록 의도되는 등이다. 보다 일반적으로, "좌측" 및 "우측"에서 연결된 비-대칭 2가 모이어티의 기재는 나타내어진 바와 같은 모이어티 (모이어티의 좌측이 기록된 바와 같은 좌측에서 연결되고, 모이어티의 우측이 기록된 바와 같은 우측에서 연결됨), 및 나타내어진 바와 반대인 모이어티 (모이어티의 좌측이 기록된 바와 같은 우측에서 연결되고, 모이어티의 우측이 기록된 바와 같이 좌측에서 연결됨) 둘 다를 전달하도록 의도된다.
용어 "결합" 및 "부재한다"는 둘 다 원자 또는 원자들을 포함하지 않는 가변기를 기재하기 위해 사용된다. 따라서, 2가 가변기가 "부재하는" 경우에는, 인접한 모이어티들이 서로 결합되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, LB2가 부재하는 경우에는, LB1이 LB3에 결합될 수 있는 것으로 이해되거나; 또는 LB1 및 LB2가 둘 다 부재하는 경우에는, LA가 LB3에 결합될 수 있는 것으로 이해된다. 유사하게, 2가 가변기가 "결합"인 것으로 정의되는 경우에는, 존재하는 원자가 없으며 인접한 모이어티들이 서로 결합되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, 가변기 "D"가 결합인 것으로 정의되는 경우에는, D에 인접한 탄소 (T2를 정의하는 구조 내)가 서로 결합되는 것으로 인식된다. 부재하는 1가 가변기는 수소 또는 추가의 공유 결합이 가능한 전자 쌍인 것으로 이해된다.
항체 단위 (A, Ab 또는 AB)
상기 언급된 바와 같이, 본원에서 용어 "항체" (또는 "A", "Ab" 또는 "AB")는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포괄한다. 추가로, 본원에 기재된 본 발명의 특정 측면은 항체 약물 접합체를 지칭하지만, 접합체의 항체 부분은 수용체, 항원, 또는 주어진 표적-세포 집단과 연관된 다른 수용 모이어티와 특이적으로 결합하거나 또는 반응적으로 회합하거나 또는 복합체화하는 임의의 것으로 대체될 수 있는 것으로 추가로 예상된다. 예를 들어, 항체를 함유하는 것 대신에, 본 발명의 접합체는 수용체, 항원 또는 치료적으로 또는 달리 생물학적으로 변형되도록 모색된 세포 집단의 다른 수용 모이어티에 결합하거나, 그와 복합체화하거나, 또는 그와 반응하는 표적화 분자를 함유할 수 있다. 이러한 분자의 예는 보다 저분자량 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드, 렉틴, 당단백질, 비-펩티드, 비타민, 영양-수송 분자 (예컨대, 비제한적으로 트랜스페린), 또는 임의의 다른 세포 결합 분자 또는 물질을 포함한다. 특정 측면에서, 항체 또는 다른 이러한 표적화 분자는 항체 또는 다른 표적화 분자와 상호작용하는 특정한 표적 세포 집단에 약물을 전달하도록 작용한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항체 AB가 트라스투주맙, 트라스투주맙 돌연변이체 (예를 들어, 본원 또는 국제 특허 출원 PCT/IB2012/056234에 개시된 트라스투주맙 돌연변이체), 오레고보맙, 에드레콜로맙, 세툭시맙, 비트로넥틴 수용체 (αvβ3)에 대한 인간화 모노클로날 항체, 알렘투주맙, 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-HLA-DR 항체를 포함한 항-HLA-DR 항체, 131I Lym-1, 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 뮤린 항-HLA-Dr10 항체를 포함한 항-HLA-Dr10 항체, 항-cd33 항체, 호지킨병 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-CD22 mAb를 포함한 항-cd22 항체, 라베투주맙, 베바시주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 이필리무맙 및 겜투주맙으로부터 선택된 것인 화학식 IIIA 또는 IIIB의 항체 약물 접합체 화합물에 관한 것이다.
항체 단위 상에 존재할 수 있는 헤테로원자는 황 (한 실시양태에서, 항체의 술프히드릴 기로부터의 것), 산소 (한 실시양태에서, 항체의 카르보닐, 카르복실 또는 히드록실 기로부터의 것) 및 질소 (한 실시양태에서, 항체의 1급 또는 2급 아미노 기로부터의 것)를 포함한다. 이들 헤테로 원자는 항체의 천연 상태에서의 항체, 예를 들어 자연 발생 항체 상에 존재할 수 있거나, 또는 화학적 변형을 통해 항체에 도입될 수 있다.
한 실시양태에서, 항체 단위는 술프히드릴 기를 가지며, 항체 단위는 술프히드릴 기의 황 원자를 통해 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 활성화 에스테르 (이러한 에스테르는 N-히드록시숙신이미드, 펜타플루오로페닐 및 p-니트로페닐 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)와 반응하고, 따라서 항체 단위의 질소 원자 및 카르보닐로 이루어진 아미드 결합을 형성할 수 있는 리신 잔기를 갖는다.
또 다른 측면에서, 항체 단위는 1개 이상의 술프히드릴 기가 도입되도록 화학적으로 변형될 수 있는 1개 이상의 리신 잔기를 갖는다. 리신을 변형시키기 위해 사용될 수 있는 시약은 N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트 (SATA) 및 2-이미노티올란 히드로클로라이드 (트라우트(Traut) 시약)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 항체 단위는 1개 이상의 술프히드릴 기를 갖도록 화학적으로 변형될 수 있는 1개 이상의 탄수화물 기를 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체 단위는 알데히드 기가 제공되도록 산화될 수 있는 1개 이상의 탄수화물 기를 가질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Laguzza, et al., 1989, J. Med. Chem. 32(3):548-55] 참조). 상응하는 알데히드는 반응성 부위, 예컨대 예를 들어 히드라진 및 히드록실아민과의 결합을 형성할 수 있다. 약물의 부착 또는 회합을 위한 단백질의 변형을 위한 다른 프로토콜은 문헌 [Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002)] (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
접합체가 항체 대신에 비-면역반응성 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 단위를 포함하는 경우에, 유용한 비-면역반응성 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 단위는 트랜스페린, 표피 성장 인자 ("EGF"), 봄베신, 가스트린, 가스트린-방출 펩티드, 혈소판-유래 성장 인자, IL-2, IL-6, 형질전환 성장 인자 ("TOP"), 예컨대 TGF-α 및 TGF-β, 백시니아 성장 인자 ("VGF"), 인슐린 및 인슐린-유사 성장 인자 I 및 II, 소마토스타틴, 렉틴, 및 저밀도 지단백질로부터의 아포단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 폴리클로날 항체는 면역화 동물의 혈청으로부터 유래한 항체 분자의 이종 집단이다. 유용한 모노클로날 항체는 특정한 항원 결정기 (예를 들어, 암 세포 항원, 바이러스 항원, 미생물 항원, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 화학물질, 핵산, 또는 그의 단편)에 대한 항체의 동종 집단이다. 관심 항원에 대한 모노클로날 항체 (mAb)는 배양 중 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 제공하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 기술을 사용함으로써 제조될 수 있다.
유용한 모노클로날 항체는 인간 모노클로날 항체, 인간화 모노클로날 항체, 항체 단편 또는 키메라 모노클로날 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 공지된 수많은 기술들 중 임의의 것 (예를 들어, 문헌 [Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72-79; 및 Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16])에 의해 제조될 수 있다.
항체는 또한 이중특이적 항체일 수 있다. 이중특이적 항체의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 하기 논의되어 있다.
항체는 표적 세포 (예를 들어, 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원)에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 종양 세포 또는 매트릭스에 결합하는 다른 항체의 기능적 활성 단편, 유도체 또는 유사체일 수 있다. 이와 관련하여, "기능적 활성"은 단편, 유도체 또는 유사체가, 단편, 유도체 또는 유사체가 유래되는 항체가 인식하는 것과 동일한 항원을 인식하는 항-항-이디오타입 항체를 도출할 수 있는 것을 의미한다. 구체적으로, 예시적 실시양태에서, 이뮤노글로불린 분자의 이디오타입의 항원성은 항원을 특이적으로 인식하는 CDR 서열에 대해 C-말단인 프레임워크 및 CDR 서열의 결실에 의해 증진될 수 있다. 어느 CDR 서열이 항원에 결합하는지를 결정하기 위해서는, CDR 서열을 함유하는 합성 펩티드가 관련 기술분야에 공지된 임의의 결합 검정 방법 (예를 들어, BIA 코어 검정)에 의한 항원과의 결합 검정에서 사용될 수 있다 (CDR 서열의 위치에 대해, 예를 들어 문헌 [Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md.; Kabat E et al., 1980, J. Immunology 125(3):961-969] 참조).
다른 유용한 항체는 항체의 단편, 예컨대 비제한적으로 F(ab')2 단편, Fab 단편, Fv, 단일 쇄 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, scFv, scFv-FV, 또는 항체와 동일한 특이성을 갖는 임의의 다른 분자를 포함한다.
추가로, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있는 인간 부분 및 비-인간 부분 둘 다를 포함하는 재조합 항체, 예컨대 키메라 및 인간화 모노클로날 항체가 유용한 항체이다. 키메라 항체는 상이한 부분들이 상이한 동물 종들로부터 유래한 분자, 예컨대 예를 들어 뮤린 모노클로날로부터 유래한 가변 영역 및 인간 이뮤노글로불린 불변 영역을 갖는 것이다. (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,816,567; 및 미국 특허 번호 4,816,397 참조.) 인간화 항체는 비-인간 종으로부터의 1개 이상의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 인간 이뮤노글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 갖는 비-인간 종으로부터의 항체 분자이다. (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,585,089 참조.) 이러한 키메라 및 인간화 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO 87/02671; 유럽 특허 공개 번호 0 184 187; 유럽 특허 공개 번호 0 171 496; 유럽 특허 공개 번호 0 173 494; 국제 공개 번호 WO 86/01533; 미국 특허 번호 4,816,567; 유럽 특허 공개 번호 012 023; 문헌 [Berter et al., 1988, Science 240:1041-1043; Liu et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Cancer. Res. 47:999-1005; Wood et al., 1985, Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559; Morrison, 1985, Science 229:1202-1207; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214]; 미국 특허 번호 5,225,539; 문헌 [Jones et al., 1986, Nature 321:552-525; Verhoeyan et al., 1988, Science 239:1534; 및 Beidler et al., 1988, J. Immunol. 141:4053-4060]에 기재된 방법을 사용하여 생산될 수 있다.
완전 인간 항체가 특히 바람직하며, 이는 내인성 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없지만 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생산될 수 있다. 트랜스제닉 마우스는 선택된 항원, 예를 들어 본 발명의 폴리펩티드의 모두 또는 일부를 사용하여 통상적인 방식으로 면역화된다. 항원에 대해 지시되는 모노클로날 항체는 통상적인 하이브리도마 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 트랜스제닉 마우스에 의해 보유된 인간 이뮤노글로불린 트랜스진은 B 세포 분화 동안 재배열되고, 후속적으로 부류 스위칭 및 체세포 돌연변이를 겪는다. 따라서, 이러한 기술을 사용하여, 치료상 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 생산하는 것이 가능하다. 인간 항체를 생산하기 위한 이러한 기술에 대한 개관에 대해, 문헌 [Lonberg and Huszar, 1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93]을 참조한다. 인간 항체 및 인간 모노클로날 항체를 생산하기 위한 이러한 기술 및 이러한 항체를 생산하기 위한 프로토콜의 상세한 논의에 대해, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,625,126; 5,633,425; 5,569,825; 5,661,016; 5,545,806을 참조한다. 다른 인간 항체는, 예를 들어 아브게닉스, 인크.(Abgenix, Inc.) (현재 암젠(Amgen), 캘리포니아주 프리몬트) 및 메다렉스(Medarex) (뉴저지주 프린스턴)로부터 상업적으로 입수될 수 있다.
선택된 에피토프를 인식하는 완전 인간 항체는 "안내된 선택"으로서 지칭되는 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 접근법에서는, 선택된 비-인간 모노클로날 항체, 예를 들어 마우스 항체가 동일한 에피토프를 인식하는 완전 인간 항체의 선택을 안내하기 위해 사용된다. (예를 들어 문헌 [Jespers et al., 1994, Biotechnology 12:899-903] 참조). 인간 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리를 포함한, 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227:381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581; Quan and Carter, 2002, The rise of monoclonal antibodies as therapeutics, In Anti-IgE and Allergic Disease, Jardieu and Fick, eds., Marcel Dekker, New York, N.Y., Chapter 20, pp. 427-469] 참조).
다른 실시양태에서, 항체는 항체 또는 그의 기능적 활성 단편의 융합 단백질이며, 예를 들어 여기서 항체는 N-말단 또는 C-말단에서 공유 결합 (예를 들어, 펩티드 결합)을 통해, 항체로부터 유래하지 않은 또 다른 단백질 (또는 그의 일부, 바람직하게는 단백질 중 적어도 10, 20 또는 50개의 아미노산 일부)의 아미노산 서열에 융합된다. 바람직하게는, 항체 또는 그의 단편은 불변 도메인의 N-말단에서 다른 단백질에 공유 연결된다.
항체는 변형된, 즉 공유 부착이 항체가 그의 항원 결합 면역특이성을 보유하도록 허용하는 한 임의의 유형의 분자의 이러한 공유 부착에 의해 변형된 유사체 및 유도체를 포함한다. 예를 들어 제한 없이, 항체의 유도체 및 유사체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해적 절단, 세포의 항체 단위 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 추가로 변형된 것을 포함한다. 수많은 화학적 변형 중 임의의 것은, 특이적인 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 존재 하의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 유사체 또는 유도체는 1개 이상의 비천연 아미노산을 함유할 수 있다.
항체는 Fc 수용체와 상호작용하는 아미노산 잔기에서의 변형 (예를 들어, 치환, 결실 또는 부가)을 가질 수 있다. 특히, 항체는 항-Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 수반되는 것으로 확인된 아미노산 잔기에서의 변형을 가질 수 있다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO 97/34631 참조).
암 세포 항원에 대해 면역특이적인 항체는 상업적으로 입수되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 예를 들어 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 생산될 수 있다. 암 세포 항원에 대해 면역특이적인 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어 진뱅크(GenBank) 데이터베이스 또는 그와 유사한 데이터베이스, 문헌 공개물로부터, 또는 일상적인 클로닝 및 서열분석에 의해 수득될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 암의 치료를 위한 공지된 항체가 사용될 수 있다. 암 세포 항원에 대해 면역특이적인 항체는 상업적으로 입수되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 예를 들어 재조합 발현 기술에 의해 생산될 수 있다. 암 세포 항원에 대해 면역특이적인 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어 진뱅크 데이터베이스 또는 그와 유사한 데이터베이스, 문헌 공개물로부터, 또는 일상적인 클로닝 및 서열분석에 의해 수득될 수 있다. 암의 치료에 이용가능한 항체의 예는 난소암의 치료를 위한 뮤린 항체인 오바렉스(OVAREX); 결장직장암의 치료를 위한 뮤린 IgG2a 항체인 파노렉스(PANOREX) (글락소 웰컴(Glaxo Wellcome), 노스캐롤라이나주); 표피 성장 인자 양성 암, 예컨대 두경부암의 치료를 위한 항-EGFR IgG 키메라 항체인 세툭시맙 에르비툭스(ERBITUX) (임클론 시스템즈 인크.(Imclone Systems Inc.), 뉴욕주); 육종의 치료를 위한 인간화 항체인 비탁신(Vitaxin) (메드이뮨, 인크.(MedImmune, Inc.), 메릴랜드주); 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료를 위한 인간화 IgG1 항체인 캄파트(CAMPATH) I/H (류코사이트(Leukosite), 메사추세츠주); 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-HLA-DR 항체인 스마트(SMART) ID10 (프로테인 디자인 랩스, 인크.(Protein Design Labs, Inc.), 캘리포니아주); 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 방사성표지된 뮤린 항-HLA-Dr10 항체인 온콜림(ONCOLYM) (테크니클론, 인크.(Techniclone, Inc.), 캘리포니아주); 호지킨병 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-CD2 mAb인 알로뮨(ALLOMUNE) (바이오트랜스플랜트(BioTransplant), 캘리포니아주); 및 결장직장암의 치료를 위한 인간화 항-CEA 항체인 세아시드(CEACIDE) (이뮤노메딕스(Immunomedics), 뉴저지주)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
암 진단 및 요법에 효과적인 세포 표적을 발견하기 위한 시도에서, 연구원들은 1종 이상의 정상 비-암성 세포(들)와 비교하여 1종 이상의 특정한 유형(들)의 암 세포의 표면에서 특이적으로 발현되는 막횡단 또는 다르게는 종양-연관 폴리펩티드를 확인하기 위해 모색해 왔다. 종종, 이러한 종양-연관 폴리펩티드는 비-암성 세포의 표면에서와 비교하여 암 세포의 표면에서 더 풍부하게 발현된다. 이러한 종양-연관 세포 표면 항원 폴리펩티드의 확인은, 항체-기반 요법을 통한 파괴에 대해 암 세포를 특이적으로 표적화하는 능력을 일으킨 바 있다.
링커 단위 (L)
링커 (때때로 본원에서 "[링커]"로 지칭됨)는 항체 약물 접합체 (ADC)가 형성되도록 약물 및 항체를 연결시키기 위해 사용될 수 있는 이관능성 화합물이다. 이러한 접합체는, 예를 들어 종양 연관 항원에 대해 지시되는 면역접합체의 형성에 유용하다. 이러한 접합체는 세포독성 약물의 종양 세포로의 선택적 전달을 허용한다.
ADC에서, 링커는 항체에 페이로드를 부착시키도록 기능한다.
한 측면에서, 제2 반응성 부위, 예를 들어 항체 단위 (예를 들어, 항체) 상에 존재하는 친핵성 기에 대해 반응성인 친전자성 기를 갖는 링커 단위의 제2 섹션이 도입된다. 항체 상의 유용한 친핵성 기는 술프히드릴, 히드록실 및 아미노 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체의 친핵성 기의 헤테로원자는 링커 단위 상의 친전자성 기에 대해 반응성이며, 링커 단위에 대한 공유 결합을 형성한다. 유용한 친전자성 기는 말레이미드 및 할로아세트아미드 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 친전자성 기는 항체 부착에 편리한 부위를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 링커 단위는 항체 상에 존재하는 친전자성 기에 대해 반응성인 친핵성 기를 갖는 반응성 부위를 갖는다. 항체 상의 유용한 친전자성 기는 알데히드 및 케톤 카르보닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 링커 단위의 친핵성 기의 헤테로원자는 항체 상의 친전자성 기와 반응하고 항체에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 링커 단위 상의 유용한 친핵성 기는 히드라지드, 옥심, 아미노, 히드라진, 티오세미카르바존, 히드라진 카르복실레이트 및 아릴히드라지드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체 상의 친전자성 기는 링커 단위에 대한 부착에 편리한 부위를 제공한다.
아미노 관능기는 또한, 이것이 카르복실산, 또는 화합물의 활성화된 에스테르와 반응하여 아미드 연결을 형성할 수 있기 때문에 링커 단위에 유용한 반응성 부위이다. 전형적으로, 본 발명의 펩티드-기반 화합물은 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩티드 단편 사이에 펩티드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 펩티드 결합은, 예를 들어 펩티드 화학 분야에 널리 공지된 액상 합성 방법 (예를 들어, 문헌 [Schroder and Lubke, "The Peptides", volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press] 참조)에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 문맥, 특히 비제한적으로 링커 구성성분, 예컨대 L1, L2 (L2 A, L2 B 및 L2 C 포함) 및 L3에서, 언어 "~ 중 1개 이상으로부터 선택된" 또는 "~ 중 1개 이상"은 동일하거나 상이할 수 있는 다수의 구성성분이 순차적으로 배열되거나 배열될 수 있는 것을 나타낸다. 따라서, 예를 들어 L3은 -C1-6알킬-, -NR- 또는 다른 개별적으로 열거된 구성성분, 뿐만 아니라 -C1-6알킬-NR-, 또는 2개 이상의 열거된 구성성분의 임의의 다른 조합일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 링커 단위는 항체 친핵체, 예컨대 시스테인과 반응할 수 있는 반응성 부위를 갖는다. 반응성 부위는 술폰으로 대체된 헤테로사이클로 구성된다. 이어서, 술폰을 항체 친핵체 (즉, 시스테인)에 의해 대체하고, 항체와 헤테로사이클 사이의 새롭게 형성된 결합은 항체를 링커에 연결시킨다. WO 2014/144878을 참조한다.
화합물 및 그의 항체 약물 접합체의 합성
본 발명의 화합물 및 접합체는 하기 실시예에 약술된 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 접합체는 화합물에 결합하기 위한 반응성 부위를 갖는 링커 단위의 섹션을 사용하여 제조될 수 있다. 한 측면에서, 제2 반응성 부위, 예를 들어 항체 단위 (예를 들어, 항체) 상에 존재하는 친핵성 기에 대해 반응성인 친전자성 기를 갖는 링커 단위의 제2 섹션이 도입된다. 항체 상의 유용한 친핵성 기는 술프히드릴, 히드록실 및 아미노 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체의 친핵성 기의 헤테로원자는 링커 단위 상의 친전자성 기에 대해 반응성이고, 링커 단위에 대한 공유 결합을 형성한다. 유용한 친전자성 기는 말레이미드 및 할로아세트아미드 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 친전자성 기는 항체 부착에 편리한 부위를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 링커 단위는 항체 상에 존재하는 친전자성 기에 대해 반응성인 친핵성 기를 갖는 반응성 부위를 갖는다. 항체 상의 유용한 친전자성 기는 알데히드 및 케톤 카르보닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 링커 단위의 친핵성 기의 헤테로원자는 항체 상의 친전자성 기와 반응하여 항체에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 링커 단위 상의 유용한 친핵성 기는 히드라지드, 옥심, 아미노, 히드라진, 티오세미카르바존, 히드라진 카르복실레이트 및 아릴히드라지드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체 상의 친전자성 기는 링커 단위에 대한 부착에 편리한 부위를 제공한다.
아미노 관능기는 또한, 이것이 카르복실산, 또는 화합물의 활성화된 에스테르와 반응하여 아미드 연결을 형성할 수 있기 때문에 링커 단위에 유용한 반응성 부위이다. 전형적으로, 본 발명의 펩티드-기반 화합물은 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩티드 단편 사이에 펩티드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 펩티드 결합은, 예를 들어 펩티드 화학 분야에 널리 공지된 액상 합성 방법 (예를 들어, 문헌 [Schroder and Lubke, "The Peptides", volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press] 참조)에 따라 제조될 수 있다.
하기에 더 상세히 기재된 바와 같이, 접합체는 본 발명의 화합물에 결합하고 항체에 대한 반응성 부위를 갖는 링커 단위의 또 다른 섹션을 도입시키기 위한 반응성 부위를 갖는 링커의 섹션을 사용하여 제조될 수 있다. 한 측면에서, 링커 단위는 항체 단위, 예컨대 항체 상에 존재하는 친핵성 기와 반응성인 친전자성 기를 갖는 반응성 부위를 갖는다. 친전자성 기는 항체 부착에 편리한 부위를 제공한다. 항체 상의 유용한 친핵성 기는 술프히드릴, 히드록실 및 아미노 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체의 친핵성 기의 헤테로원자는 링커 단위 상의 친전자성 기에 대해 반응성이고, 링커 단위에 대한 공유 결합을 형성한다. 유용한 친전자성 기는 말레이미드 및 할로아세트아미드 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 링커 단위는 항체 단위 상에 존재하는 친전자성 기와 반응성인 친핵성 기를 갖는 반응성 부위를 갖는다. 항체 상의 친전자성 기는 링커 단위에 대한 부착에 편리한 부위를 제공한다. 항체 상의 유용한 친전자성 기는 알데히드 및 케톤 카르보닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 링커 단위의 친핵성 기의 헤테로원자는 항체 상의 친전자성 기와 반응하여 항체에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 링커 단위 상의 유용한 친핵성 기는 히드라지드, 옥심, 아미노, 히드라진, 티오세미카르바존, 히드라진 카르복실레이트 및 아릴히드라지드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
트랜스글루타미나제와의 접합
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트랜스글루타미나제의 존재 하에, 아실 공여자 글루타민-함유 태그 (예를 들어, Gln-함유 펩티드 태그 또는 Q-태그) 또는 폴리펩티드 조작 (예를 들어, 폴리펩티드 상에서의 아미노산 결실, 삽입, 치환, 돌연변이 또는 그의 임의의 조합을 통함)에 의해 반응성 (즉, 아민 및 트랜스글루타미나제의 존재 하에 아실 공여자로서 공유 결합을 형성하는 능력)이도록 만든 내인성 글루타민으로 조작된 Fc-함유 또는 Fab-함유 폴리펩티드에 공유 가교될 수 있으며, 단 본 발명의 화합물은 아민 공여자 작용제 (예를 들어, 반응성 아민을 포함하거나 그에 부착된 소분자)를 포함하며, 그에 의해 조작된 Fc-함유 폴리펩티드 접합체의 안정한 동종 집단을 형성하며, 여기서 아민 공여자 작용제는 아실 공여자 글루타민-함유 태그 또는 노출된/접근가능한/반응성 내인성 글루타민을 통해 Fc-함유 또는 Fab-함유 폴리펩티드에 부위-특이적으로 접합되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 국제 특허 출원 일련 번호 PCT/IB2011/054899에 기재된 바와 같이 접합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 트랜스글루타미나제의 존재 하에, 아실 공여자 글루타민-함유 태그 또는 폴리펩티드 조작에 의해 반응성이도록 만든 내인성 글루타민으로 조작된 Fc-함유 또는 Fab-함유 폴리펩티드에 대한 본 발명의 화합물의 접합을 용이하게 하기 위해, Z는 NH2이다.
인간 경쇄 카파 도메인 불변 영역에 대한 접합
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인간 경쇄 카파 도메인 불변 영역 (CLκ)의 K188 (카바트(Kabat)에 따른 전장 경쇄 넘버링)의 측쇄에 공유 부착될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 일련 번호 13/180,204에 기재된 바와 같이 접합될 수 있다. 특정 실시양태에서, K188 CLκ에 대한 접합을 용이하게 하기 위해, Z는
Figure pct00053
이고; R7은 각 경우에 독립적으로 F, Cl, I, Br, NO2, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; h는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 조성물 중 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 본 발명의 화합물이 K188 CLκ에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 접합된 것인, 항체 (또는 그의 항원 결합 부분)에 공유 접합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 촉매 항체, 예컨대 알돌라제 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 부위에 접합될 수 있다. 알돌라제 항체는 (예를 들어, 접합에 의해) 방해받지 않는 경우에 지방족 케톤 공여자와 알데히드 수용자 사이의 알돌 부가 반응을 촉매화하는 결합 부위 부분을 함유한다. 미국 특허 출원 공개 번호 US 2006/205670의 내용, 특히 링커를 기재하고 있는 페이지 78-118, 및 항체, 그의 유용한 단편, 그의 변이체 및 변형, h38C2, 결합 부위 및 상보성 결정 영역 (CDR), 및 관련 항체 기술을 기재하고 있는 단락 [0153]-[0233]은 본원에 참조로 포함된다. 용어 "결합 부위"는 항원 결합에 수반되는 CDR 및 인접한 프레임워크 잔기를 포함한다.
조성물 및 투여 방법
다른 실시양태에서, 본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 수의학적 또는 인간 투여에 적합하다.
본 발명의 제약 조성물은 조성물이 환자에게 투여되도록 하는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 전형적인 투여 경로는 비제한적으로 비경구, 안구 및 종양내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 비경구로 투여된다. 구체적 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다.
제약 조성물은 환자에게 조성물이 투여되는 경우에 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체가 생체이용가능하도록 하기 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 1개 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있고, 여기서 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 액체 형태인 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 용기는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다.
제약 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용되는 양에서 비-독성일 수 있다. 제약 조성물 중 활성 성분(들)의 최적 투여량은 다양한 요인에 따라 달라지는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 요인은 비제한적으로 동물의 유형 (예를 들어, 인간), 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 특정한 형태, 투여 방식 및 사용되는 조성물을 포함한다.
조성물이 예를 들어 정제 또는 분말 형태이도록, 제약상 허용되는 담체 또는 비히클은 고체 또는 미립자일 수 있다. 담체(들)는 액체일 수 있다. 추가로, 담체(들)는 미립자일 수 있다.
조성물은 액체, 예를 들어 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태일 수 있다. 주사에 의한 투여를 위한 조성물에는 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 1종 이상이 또한 포함될 수 있다.
액체 조성물은 이들이 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태이든지 또는 아니든지 간에, 하기: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 기능할 수 있는 고정 오일, 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 시클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 아미노산 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스 중 1종 이상을 또한 포함할 수 있다. 비경구 조성물은 유리, 플라스틱 또는 다른 물질로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중-용량 바이알 내에 봉입될 수 있다. 생리 염수는 예시적인 아주반트이다. 주사가능한 조성물은 바람직하게는 멸균된다.
특정한 장애 또는 상태의 치료에 효과적인 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 양은 장애 또는 상태의 성질에 따라 달라질 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 시험관내 또는 생체내 검정이 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 임의로 사용될 수 있다. 조성물에 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 심각성에 따라 달라질 것이며, 진료의의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체를 포함한다. 전형적으로, 이러한 양은 조성물의 중량을 기준으로 하여 적어도 약 0.01%의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체이다. 예시적 실시양태에서, 제약 조성물은 비경구 투여 단위가 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 양의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체를 함유하도록 제조된다.
정맥내 투여를 위해, 조성물은 환자의 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 환자의 체중 kg당 약 1 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체를 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 투여된 양은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체 약 0.1 내지 약 25 mg/kg 체중 범위일 것이다.
일반적으로, 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 투여량은 전형적으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 환자 체중이다. 한 측면에서, 환자에게 투여되는 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 환자 체중이다. 또 다른 측면에서, 환자에게 투여되는 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 환자 체중이다. 또 다른 측면에서, 환자에게 투여되는 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 환자 체중이다. 또 다른 측면에서, 투여되는 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 환자 체중이다. 또 다른 측면에서, 투여되는 투여량은 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 환자 체중이다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등으로의 캡슐화가 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체를 투여하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 1종 초과의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체가 환자에게 투여된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체를 치료를 필요로 하는 부위에 국부로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어 제한 없이 수술 동안의 국부 주입; 예를 들어 수술 후의 상처 드레싱과 관련된 국소 적용; 주사; 카테터; 또는 이식에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 이식은 막, 예컨대 실라스틱 막 또는 섬유를 포함한, 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질의 것이다. 한 실시양태에서, 투여는 암, 종양 또는 신생물 또는 전-신생물 조직의 부위 (또는 이전 부위)에서의 직접 주사에 의한 것일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 자가면역 질환 징후의 부위 (또는 이전 부위)에서의 직접 주사에 의한 것일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 제어 방출 시스템, 예컨대 비제한적으로 펌프로 전달될 수 있거나, 또는 다양한 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어-방출 시스템은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 표적, 예를 들어 간에 근접하게 위치할 수 있으며, 따라서 단지 전신 용량의 분획이 필요할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 랑거(Langer)에 의한 검토 (Science 249:1527-1533 (1990))에 논의된 다른 제어-방출 시스템이 사용될 수 있다.
용어 "담체"는 화합물 또는 그의 항체 약물 접합체와 함께 투여되는 희석제, 아주반트 또는 부형제를 지칭한다. 이러한 제약 담체는 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함한 오일일 수 있다. 담체는 염수 등일 수 있다. 추가로, 보조제, 안정화제 및 다른 작용제가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 환자에게 투여되는 경우에, 화합물 또는 접합체 및 제약상 허용되는 담체는 멸균된다. 물은 화합물 또는 접합체가 정맥내로 투여되는 경우에 예시적인 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사액을 위한 액체 담체로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 원하는 경우에 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 펠릿, 분말, 지속-방출 제제 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약 담체의 다른 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 동물, 특히 인간에 대한 정맥내 투여를 위해 적합화된 제약 조성물로서 상용 절차에 따라 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 담체 또는 비히클은 멸균 등장성 수성 완충제 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 가용화제를 또한 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 주사 부위에서의 통증을 완화시키기 위한 국부 마취제, 예컨대 리그노카인을 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 개별적으로 또는 함께 혼합되어 단위 투여 형태로, 예를 들어 활성제의 양을 제시하는 기밀 용기, 예컨대 앰플 또는 사쉐 내의 건식 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체가 주입에 의해 투여되는 경우에, 이는 예를 들어 멸균 제약 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체가 주사에 의해 투여되는 경우에, 투여 전에 성분들을 혼합할 수 있도록 멸균 주사용수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들어 당, 쉘락 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있다.
고체 형태이든지 또는 액체 형태이든지 간에, 본 발명의 조성물은 암의 치료에 사용되는 약리학적 작용제를 포함할 수 있다.
화합물 및 그의 항체 약물 접합체의 치료 용도
본 발명의 또 다른 측면은 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 그의 항체 약물 접합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하거나, 종양 또는 암 세포에서 아폽토시스를 유발하거나, 또는 환자에서 암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 따라서 동물 암의 치료를 위한 다양한 셋팅에서 사용될 수 있다. 상기 접합체는 종양 세포 또는 암 세포에 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지 않으면서, 한 실시양태에서, 접합체의 항체는 암-세포 또는 종양-세포-연관 항원에 결합하거나 그와 회합하며, 접합체는 수용체-매개 세포내이입 또는 다른 내재화 메카니즘을 통해 종양 세포 또는 암 세포 내부로 흡수 (내재화)될 수 있다. 항원은 종양 세포 또는 암 세포에 부착될 수 있거나, 또는 종양 세포 또는 암 세포와 연관된 세포외 매트릭스 단백질일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포 내부에 들어오면, 하나 이상의 특정 펩티드 서열이 하나 이상의 종양 세포 또는 암 세포-연관 프로테아제에 의해 효소적으로 또는 가수분해적으로 절단되어 접합체로부터의 본 발명의 화합물의 방출을 일으킨다. 이어서, 방출된 본 발명의 화합물은 세포 내에서 자유롭게 이동하여 세포독성 또는 세포증식억제 활성을 유도한다. 접합체는 또한 세포내 프로테아제에 의해 절단되어 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 종양 세포 또는 암 세포 외부에서 접합체로부터 절단되며, 본 발명의 화합물은 후속적으로 세포에 침투한다.
특정 실시양태에서, 접합체는 접합-특이적 종양 또는 암 약물 표적화를 제공하며, 따라서 본 발명의 화합물의 일반적 독성을 감소시킨다.
또 다른 실시양태에서, 항체 단위는 종양 세포 또는 암 세포에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 단위는 종양 세포 또는 암 세포의 표면에 있는 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 단위는 종양 세포 또는 암 세포와 연관된 세포외 매트릭스 단백질인 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
특정한 종양 세포 또는 암 세포에 대한 항체 단위의 특이성은 가장 효과적으로 치료되는 종양 또는 암을 결정하기 위해 중요할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체로 치료될 수 있는 암의 특정한 유형은 방광, 유방, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 신장, 폐, 식도, 난소, 전립선, 췌장, 피부, 위 및 고환의 암종; 및 백혈병 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액계 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
암에 대한 다중-양식 요법. 종양, 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는 암, 또는 비제어된 세포 성장을 특징으로 하는 다른 질환 또는 장애는 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 투여에 의해 치료 또는 억제될 수 있다.
다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체 및 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 이를 사용한 암의 치료가 불응성인 것으로 밝혀진 바 없는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 이를 사용한 암의 치료가 불응성인 것으로 밝혀진 바 있는 것이다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 또한 암에 대한 치료로서 수술을 겪은 환자에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 추가의 치료, 예컨대 방사선 요법을 받는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 화학요법제 또는 방사선 요법과 병행 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 화학요법제 또는 방사선 요법은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 투여 전에 또는 그 후에 투여된다.
화학요법제는 일련의 세션에 걸쳐 투여될 수 있다. 화학요법제 중 임의의 하나 또는 그의 조합, 예컨대 표준 치료 화학요법제(들)가 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체를 사용한 암의 치료 방법은, 화학요법 또는 방사선 요법이 지나치게 독성이어서, 예를 들어 치료될 대상체에 대해 허용되지 않거나 견딜 수 없는 부작용을 유발하는 것으로 입증된 바 있거나 입증될 수 있는 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 대안으로서 제공된다. 치료될 환자는, 치료가 허용되거나 견딜 수 있는 것으로 밝혀지는지에 따라, 임의로 또 다른 암 치료, 예컨대 수술, 방사선 요법 또는 화학요법으로 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체는 또한 시험관내 또는 생체외 방식으로, 예컨대 백혈병 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 암의 치료에 사용될 수 있으며, 이러한 치료는 자가 줄기 세포 이식을 수반한다. 이는 동물의 자가유래 조혈 줄기 세포를 수확하고, 모든 암 세포를 제거하고, 이어서 동물의 나머지 골수 세포 집단을 고용량 방사선 요법의 동반과 함께 또는 동반 없이 고용량의 본 발명의 화합물 및/또는 그의 항체 약물 접합체의 투여를 통해 제거하고, 줄기 세포 이식편을 동물에게 다시 주입하는 다중-단계 과정을 수반할 수 있다. 이어서, 골수 기능이 복원되고 환자가 회복되는 동안에 지지 요법이 제공된다.
본 발명은 하기 실시예에 추가로 기재되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
페이로드 및 링커-페이로드의 예시
Figure pct00054
화합물 2는 상업적으로 공지된 화합물이며, 2005년 12월 1일, PCT 국제 출원 2005112919를 참조한다.
Figure pct00055
tert-부틸 (S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (3)의 제조: THF (250 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-(벤질옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (4 g, 9 mmol)의 용액에 40℃에서 Pd-C (0.7g)를 첨가하였다. 이어서, 수성 HCOONH4 (9.5 mL, 25%)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 용해시키고, H2O (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3을 회색 고체로서 수득하였다 (2.9g, 90%).
(S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 (4)의 제조: 3 (820 mg, 2.46 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 중 4 M HCl (36 mL, 140 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 진공 (벨트 펌프) 하에 넣어 4를 회색 고체로서 수득하였다 (684 mg, 100%).
Figure pct00056
tert-부틸 (S)-5-아세톡시-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (5)의 제조: 아세틸 클로라이드 (0.1 mL, 1.4 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (6 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-카르복실레이트 [3] (230 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.11 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 5를 담황색 고체로서 수득하였다 (235 mg, 91%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 398.3 [M + H].
(S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 (6)의 제조: (S)-tert-부틸-5-아세톡시-1-(클로로메틸)-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-카르복실레이트 (375 mg, 0.998 mM)가 들은 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (40 mM) 중 4M HCl 10 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반되도록 한 다음, 용매를 진공 하에 제거하여 6을 수득하였다 (312 mg, 100%).
Figure pct00057
tert-부틸-(1S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-카르복실레이트 (8)의 제조: 0℃에서 THF 200 mL 중 7 (참조: J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6837-6838) (12.2 g, 28.6 mmol)의 교반 용액에, 탄소 상 팔라듐 10 중량% (4 g)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 30 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 ~90분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 이어서 황산나트륨을 첨가하였다. 반응물을 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에테르로 2회 세척하였다. 여기서 유기부를 합한 다음, 농축시킨 후, 진공 하에 넣어 7을 담회색 고체로서 수득하였다 (9.65 g, 정량적). LC-MS (프로토콜 B): m/z 337.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.81분.
(S)-8-(클로로메틸)-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-올의 제조
Figure pct00058
단계 1: tert-부틸 (1S)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-카르복실레이트 (188)의 합성. 0℃에서 디클로로메탄 30 mL 중 43 (1.99 g, 5.91 mmol)의 교반 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.462 mL, 6.50 mmol)를 첨가하고, 이어서 즉시 피리딘 (0.714 mL, 8.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실리카 상에 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-15% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 농축시키고, 고진공 하에 넣어 10을 담갈색 고체로서 수득하였다 (2.13 g, 95%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 401.1 [M+Na]+, 체류 시간 = 1.93분.
단계 2: (8S)-8-(클로로메틸)-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-일 아세테이트 염산 염 (189)의 합성. 10 (606 mg, 1.60 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 중 4M HCl (24 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 고진공 하에 넣어 11을 담녹색 고체로서 수득하였다 (589 mg, 정량적). LC-MS (프로토콜 B): m/z 279.1 [M+H]+, 체류 시간 = 0.72분.
일반적 절차 A: 0℃에서 THF, 디클로로메탄 또는 이들 둘 다의 혼합물 중 일산 또는 이산의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (1-2.5 당량)를 첨가하고, 이어서 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 수분 동안 교반되도록 한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 실온에서 30분 내지 수시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 일부 경우에 조 물질을 헵탄, 또는 다른 관련 용매 또는 용매들과 함께 1회 내지 수회 공비시켰다. 이어서, 조 물질을 고진공 상에서 건조시킨 후, 후속 단계에 사용하였다.
일반적 절차 B: 0℃에서 THF, 디클로로메탄 또는 이들 둘 다의 혼합물 (또는 일부 경우에 다른 관련 용매 또는 용매들) 중 아민 (2-2.5 당량)의 교반 용액에, 산 클로라이드 또는 이산 클로라이드를 첨가하고, 이어서 피리딘 (3-6 당량), 트리에틸아민 (3-6 당량), 또는 다른 관련 염기 (3-6 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 몇 초 내지 수분 동안 교반되도록 한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 실온에서 10분 내지 수시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 일부 경우에 조 물질을 헵탄, 또는 다른 관련 용매 또는 용매들과 함께 1회 내지 수회 공비시켰다. 이어서, 대부분의 경우에 조 물질을 기재된 방법, 예컨대 실리카 크로마토그래피 또는 중압 역상 C18 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(S)-푸란-2,5-디일비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (13)의 제조
Figure pct00059
4를 DMF (0.75 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (13 μL) 및 DMF (0.2 mL, 0.168 mmol) 중 12 (8 mg)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 중 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MOH = 0 - 10%)에 의해 정제하여 생성물 13을 녹색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 30%). LC-MS: m/z 587.4 [M + H], 체류 시간 = 1.0분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.50 (s), 8.14 (d), 7.95 (s), 7.88 (d), 7.55 (t), 7.50 (s), 7.40 (t), 4.78 (m), 4.58 (d), 4.25 (s), 4.02 (d), 3.92 (m).
(S)-((1R,3S)-시클로헥산-1,3-디일)비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (16)의 제조
Figure pct00060
단계 1: 시스-시클로헥산-1,3-디카르복실산 (14, 10 mg, 0.058 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2 중 2M, 0.09 mL, 0.17 mmol) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드 15를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 상기 화합물 15를 0℃에서 DMF (2 ml) 중에 용해시키고, (S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 HCl 염 (4, 25 mg, 0.093 mmol)을 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.029 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 이스코(ISCO)에 의해 MeOH/DCM (0-20%)을 사용하여 정제하여 생성물 16을 암청색 고체로서 수득하였다 (8.5 mg, 31%). LC-MS: m/z 603.4 [M + H], 체류 시간 = 1.03분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.36 (s), 8.09 (d), 8.03 (s), 7.80 (t), 7.53 (t), 7.33 (t), 4.44 (m), 4.33 (d), 4.18 (s), 4.02 (m), 3.85 (m), 2.88 (m), 2.04 - 1.90 (m), 1.74 (q), 1.52 - 1.45 (m).
(S)-피리딘-2,6-디일비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (18)의 제조
Figure pct00061
(S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 (4) (13.5 mg, HCl 염, 0.05 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (8 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,6-피리딘디카르보닐 디클로라이드 (8, 5 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 이스코에 의해 MeOH/DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 생성물을 녹색 고체로서 수득하였으며, 이를 MeOH로 세척하여 생성물 18을 회색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 67%). LC-MS: m/z 598.1 [M + H], 체류 시간 = 1.0분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.51 (s), 8.29 (t), 8.13 (d), 8.02 (s), 7.82 (d), 7.52 (t), 7.38 (t), 4.63 (s), 4.19 -4.10 (m), 3.96 (m), 3.84 (m).
(S)-1,3-페닐렌비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) [20]의 제조
Figure pct00062
(S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 (4) (27 mg, HCl 염, 0.1 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.024 mL, 0.29 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소프탈산 클로라이드 (19, 10 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 이스코에 의해 MeOH/DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 생성물 20을 회색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 68%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 597.2 [M + H], 체류 시간 = 0.99분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.47 (s), 8.13 (d), 7.96 (s), 7.84 (d), 7.72 (t), 7.52 (t), 7.37 (t), 4.44 (s), 4.08 (s), 3.97 (s), 3.86 (s).
(S)-3,3'-티오비스(1-((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)프로판-1-온) (23)의 제조
Figure pct00063
단계 1: 3,3'-티오디프로판산 (21, 8 mg, 0.04 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2 중 2M, 0.4 mL, 0.2 mmol) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드 22를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 상기 화합물 22를 DMF (2 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 (S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 HCl 염 (6) (25 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.022 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 이스코에 의해 MeOH/DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여 생성물 23을 회백색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 50%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 609.1 [M + H], 체류 시간 = 1.0분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.36 (s), 8.09 (d), 7.99 (s), 7.79 (d), 7.50 (t), 7.33 (t), 4.37 (m), 4.19 (m), 3.99 (d), 3.82 (m), 2.90 -2.82 (m).
(S)-피리딘-3,5-디일비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (26)의 제조
Figure pct00064
단계 1: 피리딘-3,5-디카르복실산 (24, 7 mg, 0.04 mmol)에 DCM 2 mL에 이어서 2M 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 상응하는 산 클로라이드 25를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 상기 고체 25를 DMF (0.2 mL) 중에 용해시키고, 용액을 DMF (1 mL) 중 (S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 HCl 염 (4) (25 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.02 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 (MeOH/DCM = 0-10%)을 사용하여 정제하여 생성물 26을 회색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 80%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 598.1 [M + H], 체류 시간 = 0.95분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.55 (s), 9.00 (s), 8.2 (s), 7.97 (s), 7.84 (d), 7.53 (t), 7.36 (t), 4.50 (s), 4.10 (s), 3.98 (s), 3.86 (s).
(S)-티오펜-2,5-디일비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (29) 및 (S)-5-(1-(클로로메틸)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르복실산 (30)의 제조
Figure pct00065
(S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 [4] (102 mg, HCl 염, 0.38 mmol)을 DMA (2 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (0.061 mL, 0.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 티오펜-2,5-디카르보닐 디클로라이드 (27, 40 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 길슨(Gilson) HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다:
황색 고체로서의 (S)-티오펜-2,5-디일비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (29) (60 mg, 52%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 603.0 [M + H], 체류 시간 = 1.99분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.48 (s), 8.14 (d), 7.86 (m), 7.55 (t), 7.40 (t), 4.78 (t), 4.44 (d), 4.23 (s), 4.03 (d), 3.91 (m).
녹색 고체로서의 (S)-5-(1-(클로로메틸)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르복실산 (30) (23 mg, 31%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 388.1 [M + H], 체류 시간 = 0.82분. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4), δ 8.23 (d), 7.82 (m), 7.71 (s), 7.55 (t), 7.40 (t), 4.64 (m), 4.53 (d), 4.15 (t), 4.01 (dd), 3.74 (m).
(S)-(1H-피롤-2,5-디일)비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (32)의 제조
Figure pct00066
DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 1H-피롤-2,5-디카르복실산 (31, 10 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 (S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 [4] (38 mg, HCl 염, 0.14 mmol) 및 COMU (82 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (ACN/물, 0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 32를 황색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 10%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 586.3 [M + H], 체류 시간 = 2.04분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.66 (s), 10.44 (s), 8.13 (d), 7.92 (s), 7.86 (d), 7.55 (t), 7.38 (t), 5.76 (s), 4.71 (t), 4.44 (d), 4.22 (s), 4.03 (d), 3.88 (m).
(S)-티오펜-2,4-디일비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (35)의 제조
Figure pct00067
단계 1: 2,4-티오펜디카르복실산 (33, 100 mg, 0.58 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.75 mL, CH2Cl2 중 2M, 1.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이러한 기간 동안 약간의 백색 침전물을 관찰할 수 있었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 티오펜-2,4-디카르보닐 디클로라이드 (34)를 회백색 고체로서 수득하였다 (122 mg, 100%).
단계 2: (S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 [4] (81 mg, HCl 염, 0.3 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 Et3N (0.125 mL, 0.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 CH2Cl2 (1 mL) 중 티오펜-2,4-디카르보닐 디클로라이드 (24, 31.4 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 처리하고, 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (ACN/물, 0.02%TFA)에 의해 정제하여 생성물 35를 황색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 44%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 603.3 [M + H], 체류 시간 = 1.96분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.46 (d), 8.41 (s), 8.13 (d), 8.05 (s), 7.87 (t), 7.54 (t), 7.39 (m), 4.81 (t), 4.61 (s), 4.46(d), 4.21 (m), 4.18 (m), 4.00 (m), 3.98 - 3.86 (m).
(S)-(1-메틸-1H-피롤-2,5-디일)비스(((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)메타논) (38)의 제조
Figure pct00068
단계 1: 1-메틸-1H-피롤-2,5-디카르복실산 (36, 20 mg, 0.12 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2 중 2M, 0.18 mL, 0.35 mmol) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드 37을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 상기 화합물 37을 0℃에서 THF (2 ml) 중에 용해시키고, (S)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-올 HCl 염 [4] (65 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 Et3N (0.1 mL, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 38을 회백색 고체로서 수득하였다 (31 mg, 44%). LC-MS: m/z 600.5 [M + H], 체류 시간 = 1.04분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.44 (s), 8.13 (d), 7.84 (d), 7.75 (s), 7.53 (t), 7.38 (t), 6.78 (s), 4.60 (t), 4.30 (d), 4.08 (s), 4.02 (d), 3.9 (s), 3.87 (d).
3-아미노-1,5-비스-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-펜탄-1,5-디온 (40)의 제조.
Figure pct00069
단계 1: 무수 디클로로메탄 20 mL 중 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-펜탄디오산 (918 mg, 2.48 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (5.22 mmol, 0.469 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 25 mL 중 (2) (1610 mg, 4.97 mmol) 및 트리에틸아민 (2.08 mL)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피를 수행하여 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트) (39)를 연백색 고체로서 수득하였다 (2.103g, 86%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 982 [M+H+], 체류 시간 = 2.81분.
단계 2: 질소 하에 테트라히드로푸란 10 mL 중 39, {3-((S)-5-벤질옥시-1-클로로메틸-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-1-[2-((S)-5-벤질옥시-1-클로로메틸-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-3-옥소-프로필}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (92 mg, 0.104 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (16 mg, 0.15mmol)를 첨가한 다음, 물 중 25% 포름산암모늄 1 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 1 M HCl (수성) 2 mL를 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 여과하여 40을 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 51%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 578 [M+H+], 체류 시간 = 1.42분.
3-(3-아미노-페닐)-1,5-비스-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-펜탄-1,5-디온 (44)의 제조
Figure pct00070
단계 1: 무수 디클로로메탄 15 mL 중 3-(3-니트로-페닐)-펜탄디오산 (3, 330 mg, 1.30 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (2.6 mmol, 0.24 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 42를 백색 고체로서 수득하였다 (378 mg, 1.30 mmol, 정량적).
단계 2: 디클로로메탄 15 mL 중 2 (124 mg,0.344 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(3-니트로-페닐)-펜탄디오일 디클로라이드 (42) (42 mg, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.08 mL)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 조 고체를 EtOAc 중 10% MeOH에 녹이고, 백색 고체를 여과하여 목적 생성물 43을 수득하였다 (120 mg, 0.172 mmol, 80%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 864 [M+H+], 체류 시간 = 2.75분.
단계 3: 질소 하에 테트라히드로푸란 10 mL 중 43 (85 mg, 0.098 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (16 mg, 0.15mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 2 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 1 M HCl (수성) 2 mL를 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 여과하여 (44)를 백색 고체로서 수득하였다. (35 mg, 52%). LC-MS: m/z 654 [M+H+], 체류 시간 = 1.93분.
3-(4-아미노-페닐)-1,5-비스-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-펜탄-1,5-디온 48의 제조
Figure pct00071
단계 1: 무수 DCM 5 mL 중 3-(4-니트로-페닐)-펜탄디오산 (45, 110 mg, 0.434 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (0.911 mmol, 0.082 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 (46)을 백색 고체로서 수득하였다 (125 mg, 0.434 mmol, 정량적). LCMS, 메탄올에 녹임: m/z 282.0 [M+H+, 비스 가메탄올분해 생성물에 대함]. 체류 시간 = 1.38분. (7) (상업용 및 문헌 공지: Tetrahedron, 63(39), 9741-9745; 2007)
단계 2: 디클로로메탄 15 mL 중 2 (111 mg,0.344 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(4-니트로-페닐)-펜탄디오일 디클로라이드 (46) (50 mg, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.144 mL)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 조 고체를 EtOAc 중 10% MeOH에 녹이고, 백색 고체를 여과하여 목적 생성물 (47)을 수득하였다 (101 mg, 0.115 mmol, 68%). LC-MS: m/z 864 [M+H+], 체류 시간 = 2.72분.
단계 3: (10). 질소 하에 테트라히드로푸란 10 mL 중 (47), 3-(4-니트로-페닐)-1,5-비스-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-펜탄-1,5-디온 (90 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (17 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 1 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 1 M HCl (수성) 2 mL를 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 여과하여 48을 백색 고체로서 수득하였다. (44 mg, 61%). LC-MS: m/z 654 [M+H+], 체류 시간 = 1.73분.
아세트산 (S)-3-{2-[2-((S)-5-아세톡시-1-클로로메틸-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-2-옥소-에틸아미노]-아세틸}-1-클로로메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 에스테르 (53)의 제조
Figure pct00072
단계 1: 무수 DCM 5 mL 중 3 [카르복시메틸-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-아미노]-아세트산 (49, 300 mg, 0.844 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (1.94 mmol, 0.175 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 (50)을 백색 고체로서 수득하였다 (330 mg, 0.844 mmol, 정량적). LCMS, 메탄올에 녹임: m/z 384.0 [M+H+, 비스 가메탄올분해 생성물에 대함]. 체류 시간 = 1.91분.
단계 2: 디클로로메탄 5 mL 중 2 (76 mg,0.21 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에서, 50 (41 mg, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.088 mL)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-75% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (51)을 연백색 고체로서 수득하였다 (91 mg, 90%). LC-MS: m/z 966 [M+H+], 체류 시간 = 2.91분.
단계 3: 질소 하에 테트라히드로푸란 10 mL 중 51 (40 mg, 0.041 mmol0)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (10 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 1 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 아세틸 클로라이드 (1 mL)를 첨가한 다음, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 15 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (52)를 백색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 76%). LC-MS: m/z 870 [M+H+], 체류 시간 = 2.51분.
단계 4: 52 (25 mg, 0.29 mmol)가 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 5 mL 및 디에틸 아민 5 mL를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 50% 디클로로메탄 및 헵탄에 녹이고, 진공 하에 다시 농축시켰다. 이를 3회 반복하였다. 조 고체를 50% 테트라히드로푸란 및 1 M HCl (수성)에 녹였다. 백색 고체를 에테르에 녹이고, 여과하여 (15)를 백색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 70%). LC-MS: m/z 648 [M+H+], 체류 시간 = 1.78분.
3-(4-아미노-페닐)-N,N-비스-[2-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-프로피온아미드 (56)의 제조
Figure pct00073
단계 1: 51 (300 mg, 0.310 mmol)이 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 5 mL 및 디에틸 아민 5 mL를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 50% 디클로로메탄 및 헵탄에 녹이고, 진공 하에 다시 농축시켰다. 이를 3회 반복하여 (54)를 백색 고체로서 수득하였다. (216 mg, 93%). LC-MS: m/z 744 [M+H+], 체류 시간 = 2.26분.
단계 2: 무수 디클로로메탄 5 mL 중 54 (100 mg, 0.134 mmol)가 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 3-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-페닐]-프로피온산 (52 mg, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (52 mg, 0.134 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (55)를 연백색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 87%). LC-MS: m/z 1113 [M+H+], 체류 시간 = 2.771분.
단계 3: 질소 하에 테트라히드로푸란 10 mL 중 55 (115 mg, 0.103 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (10 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 1 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 1 M HCl (수성) 2 mL를 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 여과하여 (56)을 백색 고체로서 수득하였다. (26 mg, 34%). LC-MS: m/z 711 [M+H+], 체류 시간 = 1.6분.
[(S)-1-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-4-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-4-옥소-부틸]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 60의 제조
Figure pct00074
단계 1: 무수 디클로로메탄 15 mL 중 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-펜탄디오산 57 (400 mg, 1.08 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (2.27 mmol, 0.205 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물 58을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 10 mL 중 2 (700 mg, 2.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.905 mL)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (59)를 연백색 고체로서 수득하였다 (260 mg, 24%). LC-MS: m/z 980 [M+H+], 체류 시간 = 2.84분.
단계 2: 질소 하에 테트라히드로푸란 10 mL 중 (59) (250 mg, 0.255 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (64 mg, 12.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 2.1 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (60)을 연백색 고체로서 수득하였다 (121 mg, 59%). LC-MS: m/z 800 [M+H+], 체류 시간 = 2.25분.
(S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-카르복실산 [3-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-3-옥소-프로필]-아미드 (65)의 제조
Figure pct00075
단계 1: 디클로로메탄 (10 mL) 중 (2) (200 mg, 0.555mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에, 3-이소시아네이토-프로피온산 메틸 에스테르 61 (79mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)을 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (62)를 연백색 고체로서 수득하였다 (0.231 mg, 89%). LC-MS: m/z 467 [M+H+], 체류 시간 = 2.11분. NMR 있음
단계 2: 62 (230 mg, 0.493 mmol)가 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 테트라히드로푸란 5 mL 중 1M HCl (수성) 5 mL를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄 중 50% 디클로로메탄에 녹이고, 진공 하에 농축시켰다. 이를 3회 반복하여 농축 시에 (63)을 백색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 83%). LC-MS: m/z 439 [M+H+], 체류 시간 = 1.83분.
단계 3: 무수 DCM 5 mL 중 (63) (110 mg, 0.250 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (0.250 mmol, 0.02 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 10 mL 중 2 (90 mg, .250 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 15 mL에 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (64)를 연백색 고체로서 수득하였다 (80g, 43%). LC-MS: m/z 744 [M+H+], 체류 시간 = 2.60분.
단계 4: 테트라히드로푸란 질소 하에 10 mL 중 64 (75 mg, 0.100 mmol)를 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (25 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 1 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 1 M HCl (수성) 2 mL를 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 여과하여 65를 백색 고체로서 수득하였다. (15 mg, 26%). LC-MS: m/z 564 [M+H+], 체류 시간 = 1.88분.
(1S,1'S)-3,3'-(1H-피롤-2,5-디카르보닐)비스(1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5,3-디일) 디아세테이트 [68]의 제조
Figure pct00076
단계 1: 1H-피롤-2,5-디카르복실산 (32, 50 mg, 0.3 mmol)을 0℃에서 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.4 mL, CH2Cl2 중 2M, 0.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 1H-피롤-2,5-디카르보닐 디클로라이드 (33)을 황색 고체로서 수득한 후, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 이를 0℃에서 THF (12 mL) 중에 용해시키고, 1H-피롤-2,5-디카르보닐 디클로라이드 (33, 단계 2로부터임)를 첨가하고, 이어서 Et3N (0.28 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 처리하여 회색 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 조 생성물을 회색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (ACN/물, 0.02% TFA)에 의해 정제하여 순수한 생성물 (1S,1'S)-3,3'-(1H-피롤-2,5-디카르보닐)비스(1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5,3-디일) 디아세테이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (34, 60 mg, 30%). LC-MS: m/z 670.4 [M + H], 체류 시간 = 2.20분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.77 (s), 8.17 (s), 8.06 (d), 7.92 (d), 7.65 (t), 7.52 (t), 4.80 (t), 4.5 (d), 4.41 (s), 4.10 (d), 4.02 (m), 2.10 (s).
(1S,1'S)-3,3'-(티아졸-2,5-디카르보닐)비스(1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5,3-디일) 디아세테이트 [71]의 제조
Figure pct00077
단계 1: 디에틸 티아졸-2,5-디카르복실레이트 (35, 348 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL) 중 LiOH·H2O (383 mg, 9.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하고, 잔류물을 1M HCl 수용액의 첨가에 의해 pH 약 4-5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 티아졸-2,5-디카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 24%). 티아졸-2,5-디카르복실산 (20 mg, 0.12 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, DCM 중 2M)를 첨가하고, 이어서 2 방울의 DMF를 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드 70을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 황색 고체 5를 THF (3 mL) 중에 현탁시키고, 단계 2로부터의 산 클로라이드, 이어서 0℃에서 Et3N (0.05 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 71을 황색 고체로서 수득하였다 (3.6 mg, 3.9%). LC-MS: m/z 688.5 [M + H], 체류 시간 = 2.27분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.81 (s), 8.41 (s), 8.27 (s), 8.16 (m), 8.04 (m), 7.74 (m), 7.64 (m), 5.25 (d), 4.94 (q), 4.53 (m), 4.21 - 4.08 (m), 2.63 (s).
아세트산 (S)-3-[5-((S)-5-아세톡시-1-클로로메틸-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐]-1-클로로메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 에스테르 (74)의 제조
Figure pct00078
무수 디클로로메탄 5 mL 중 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 38 (20 mg, 0.12 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (0.248 mmol, 0.022 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물 73을 수득하였다. 73을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 5 mL 중 아세트산(S)-1-클로로메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 에스테르 (5, 73 mg, 0.236 mmol) 및 트리에틸아민 (2.08 mL)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 (74)를 연백색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 15%). LC-MS: m/z 6852 [M+H+], 체류 시간 = 2.21분.
7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1,4-디일비스[카르보닐(1S)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3,5-디일] 디아세테이트 79의 제조
Figure pct00079
단계 1: Pd/C (10%, 1000 mg)의 존재 하에 7-벤질 1,4-디메틸 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1,4,7-트리카르복실레이트 (3.20 g, 9.21 mmol) [문헌 [Chem. Eur. J. 2012, 18, 1127-1141]에 기재된 바와 같이 제조됨]의 혼합물을 풍선의 압력 하에 실온에서 ~2시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 메탄올 40 mL 및 디클로로메탄 40 mL의 용액으로 세척하였다. 유기부를 합하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 0℃에서 아세톤 40 mL 중 상기 조 고체의 교반 용액에 수성 NaHCO3 (1 M, 65 mL, 64.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세톤 40 mL 중 용액으로서의 Fmoc-Cl (3.34 g, 12.9 mmol)을 적가하였다. 반응물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL, 3x)로 추출하였다. 여기서 유기부를 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 12.5%에서 17% 에틸 아세테이트)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 조 물질을 수성 HCl (3 M, 60 mL) 및 디옥산 80 mL 중에 현탁시켰다. 반응물을 환류 하에 가열한 다음, 환류 하에 ~16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 디옥산을 제거하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL, 2x)로 추출하였다. 여기서 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 8.3%에서 25% 메탄올)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 M, 구배 30분에 걸쳐 50% B에서 80% B, 이어서 5분에 걸쳐 95% 사용)에 의해 다시 정제하여 76을 백색 고체로서 수득하였다 (400 mg, 12%, 3 단계).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.79 (d, 2H), 7.72-7.71 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.35-4.33-7.33 (d, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 2.28-2.26 (d, 4H), 1.93-1.91 (d, 2H).
단계 2: 76 (90 mg, 0.40 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.033 mL, 0.39 mmol), THF (8 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 77을 회백색 고체로서 수득하였다 (79 mg, 정량적). 조 77을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 3: 6 (103 mg, 0.331 mmol), 77 (70 mg, 0.16 mmol), 피리딘 (0.051 mL, 0.63 mmol) 및 THF (12 mL)를 사용한 일반적 절차 B 후, 조 물질을 제조하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DMSO 중에 용해시키고, 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 30%에서 95% 아세토니트릴)를 사용하여 정제하였다. 여기서 적절한 시험관을 진백(genevac)을 사용하여 농축시켜 78을 담갈색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 16%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 922.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.59분.
단계 4: DMF 1.0 mL 중 78 (17.9 mg, 0.019 mmol)의 교반 용액에, DMAP (47.4 mg, 0.388 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~60분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 5g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중에 0.02% TFA를 포함하는 물 중 30%에서 95% 아세토니트릴)를 사용하여 정제하였다. 여기서 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 79를 담갈색 고체로서 수득하였다 (6.1 mg, 39%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 700.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.47분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26-10.17 (m, 2H), 8.28-8.24 (m, 2H), 8.11-8.06 (d, 2H), 8.00-7.95 (d, 2H), 7.71-7.64 (t, 2H), 7.60-7.53 (t, 2H), 4.56-4.37 (m, 6H), 4.18-4.05 (m, 4H),2.83-2.59 (m, 8H), 2.49-2.37 (m, 6H).
(1S,4S)-비시클로[2.1.1]헥산-1,4-디일비스[카르보닐(1S)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3,5-디일] 디아세테이트 82의 제조.
Figure pct00080
단계 1: 비시클로[2.1.1]헥산-1,4-디카르복실산 80 (30 mg, 0.18 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.0303 mL, 0.353 mmol), THF (4 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 81을 회백색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 정량적). 조 81을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 2: 6 (106 mg, 0.338 mmol), 81 (35 mg, 0.17 mmol), 피리딘 (0.0545 mL, 0.676 mmol) 및 THF (8 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 75% 아세토니트릴)를 사용한 정제 후, 82를 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 45%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 685.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.16분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 2H), 8.03-7.99 (d, 2H), 7.92-7.87 (d, 2H), 7.63-7.57 (t, 2H), 7.51-7.44 (t, 2H), 4.47-4.25 (m, 6H), 4.13-3.98 (m, 4H), 2.47 (s, 6H), 2.27-2.07 (m, 8H).
비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디일비스[카르보닐(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3,5(2H)-디일] 디아세테이트 85의 제조.
Figure pct00081
단계 1: 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 83 (16 mg, 0.081 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.015 mL, 0.17 mmol), THF (5 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 84를 회백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 정량적). 조 84로서의 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 2: 189 (50.9 mg, 0.145 mmol), 84 (17.0 mg, 0.0723 mmol), 피리딘 (0.0233 mL, 0.289 mmol) 및 THF (4 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 75% 아세토니트릴)를 사용한 정제 후, 85를 백색 고체로서 수득하였다 (21.6 mg, 32%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 719.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 12H), 2.12-1.96 (m, 12H).
비시클로[2.2.1]헵탄-1,4-디일비스[카르보닐(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3,5(2H)-디일] 디아세테이트 88의 제조.
Figure pct00082
단계 1: 비시클로[2.2.1]헵탄-1,4-디카르복실산 86 (16 mg, 0.087 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.016 mL, 0.18 mmol), THF (5 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 87을 회백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 99%). 조 87을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 2: 189 (54.1 mg, 0.154 mmol), 87 (17.0 mg, 0.0769 mmol), 피리딘 (0.0248 mL, 0.308 mmol) 및 THF (4 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 75% 아세토니트릴)를 사용한 정제 후, 88을 담갈색 고체로서 수득하였다 (13.6 mg, 19%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 705.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.32분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.50-4.45 (d, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 12H), 2.22-2.03 (m, 10H).
비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일비스[카르보닐(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3,5(2H)-디일] 디아세테이트 91의 제조.
Figure pct00083
단계 1: 비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카르복실산 89 (31 mg, 0.20 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.025 mL, 0.40 mmol), THF (8 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 90을 회백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 정량적). 조 90을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 2: 189 (142 mg, 0.404 mmol), 90 (39 mg, 0.20 mmol), 피리딘 (0.065 mL, 0.81 mmol) 및 THF (12 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 75% 아세토니트릴)를 사용한 정제 후, 91을 담회색 고체로서 수득하였다 (45.5 mg, 30%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 677.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.89분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.41-2.31 (m, 12H).
(8S)-6-[(3-{[(1S)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)아세틸]-8-(클로로메틸)-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-일 아세테이트 97의 제조.
Figure pct00084
단계 1: 3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 92 [문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 242-250.]에 기재된 바와 같이 제조됨] (90 mg, 0.40 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.041 mL, 0.477 mmol), THF (8 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 93을 회백색 고체로서 수득하였다 (103 mg, 정량적). 조 93을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 2: 11 (141 mg, 0.40 mmol), 93 (98 mg, 0.40 mmol), 트리에틸아민 (0.168 mL, 1.20 mmol) 및 THF (30 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 35% 아세톤)를 사용한 정제 후, 94를 회백색 고체로서 수득하였다 (188 mg, 96%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 487.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04분.
단계 3: 디클로로메탄 8 mL 중 94 (184 mg, 0.378 mmol)의 교반 용액에, TFA (4.0 mL, 52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~45분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 95를 담회색 고체로서 수득하였으며 (164 mg, 80%), 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS (프로토콜 B): m/z 431.7 [M+H]+, 체류 시간 = 1.39분.
단계 4: 95 (55 mg, 0.101 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.0104 mL, 0.121 mmol), THF (3 mL), 디클로로메탄 (1 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 96을 회백색 고체로서 수득하였다 (46 mg, 정량적). 조 96을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 5: 11 (31.3 mg, 0.089 mmol), 96 (40 mg, 0.089 mmol), 피리딘 (0.0215 mL, 0.267 mmol) 및 THF (8.0 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 70% 아세토니트릴)를 사용한 정제 후, 97을 담회색 고체로서 수득하였다 (10.1 mg, 12%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 691.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.93분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.86-7.72 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 12H), 2.24-2.15 (m, 6H).
tert-부틸 (1S)-8-아미노-5-(벤질옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 99 및 tert-부틸 (1R)-8-아미노-5-(벤질옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 98의 제조.
Figure pct00085
98 tert-부틸 8-아미노-5-(벤질옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 [문헌 [J. Med. Chem. 2012, 55, 5878-5886]에 기재된 화학을 사용하여 제조됨]를 초임계 유체 크로마토그래피 (방법 L1)를 사용하여 분리하였다. 피크 1을 진공 하에 농축시켜 수득한 99 (385 mg)를 (S)로서 임의 지정하였다. LC-MS (프로토콜 B): m/z 439.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.34분. 피크 2를 진공 하에 농축시켜 수득한 100 (401 mg)을 (R)로서 임의 지정하였다. LC-MS (프로토콜 B): m/z 439.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.34분.
tert-부틸 (1R)-8-(아세틸아미노)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 102의 제조
Figure pct00086
단계 1: 0℃에서 디클로로메탄 6 mL 중 99 (60 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.015 mL, 0.206 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.029 mL, 0.206 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~25분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리한 다음, 1 N HCl에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 0℃에서 THF 4 mL 중 조 물질의 교반 용액에, 탄소 상 Pd. 10 중량% (45 mg)를 첨가하고, 이어서 25% 포름산암모늄 수성 (0.3 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 THF 및 에테르로 희석하였다. 황산나트륨을 첨가하고, 반응물을 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과하였다. 여기서 유기부를 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 담갈색 고체를 수득하였다. 0℃에서 디클로로메탄 6 mL 중 조 물질의 교반 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.015 mL, 0.211 mmol)를 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.017 mL, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~25분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 45% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시켜 101을 회백색 고체로서 수득하였다 (49 mg, 80%, 3 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 455.9 [M+Na]+23, 체류 시간 = 2.05분.
단계 2: 101 (45 mg, 0.10 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 중 4M HCl (6.0 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 102를 암갈색 고체로서 수득하였다 (42 mg, 정량적). LC-MS (프로토콜 B): m/z 333.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.65분.
tert-부틸 (1S)-8-(아세틸아미노)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 103의 제조
Figure pct00087
단계 1: 0℃에서 디클로로메탄 6 mL 중 99 (65 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.016 mL, 0.22 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.031 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~25분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리한 다음, 1 N HCl에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 0℃에서 THF 4 mL 중 조 물질의 교반 용액에, 탄소 상 Pd. 10 중량% (45 mg)를 첨가하고, 이어서 25% 포름산암모늄 수성 (0.5 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 THF 및 에테르로 희석하였다. 황산나트륨을 첨가하고, 반응물을 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과하였다. 여기서 유기부를 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 담갈색 고체를 수득하였다. 0℃에서 디클로로메탄 8 mL 중 조 물질의 교반 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.015 mL, 0.21 mmol)를 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.017 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~25분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 25% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시켜 103을 백색 고체로서 수득하였다 (39.1 mg, 63%, 3 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 455.0 [M+Na]+23, 체류 시간 = 2.00분.
단계 2: 103 (37 mg, 0.085 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 중 4M HCl (4.0 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 104를 녹색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 정량적). LC-MS (프로토콜 B): m/z 333.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.41분.
(1S)-3-{[3-(클로로카르보닐)비시클로[1.1.1]펜트-1-일]카르보닐}-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 107의 제조.
Figure pct00088
단계 1: 3-(tert-부톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 105 (212 mg, 1.0 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.094 mL, 1.10 mmol), THF (3 mL), 디클로로메탄 (6 m) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 105를 회백색 고체로서 수득하였다 (235 mg, 정량적). 조 105를 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 2: 11 (311 mg, 0.997 mmol), 105 (230 mg, 0.997 mmol), 트리에틸아민 (0.292 mL, 2.09 mmol) 및 THF (20 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 10%에서 75% 아세톤)를 사용한 정제 후, 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄 10 mL 중 조 물질의 교반 용액에, TFA (5.0 mL, 65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~90분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄으로 용해시키고, 분리 깔때기로 옮긴 다음, 1N HCl 수성, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시킨 후, 고진공 하에 넣어 백색 고체를 수득하였다. 상기 조 물질을 사용하고, 옥살릴 클로라이드 (0.010 mL, 0.121 mmol), THF (4 mL), 디클로로메탄 (2 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 107을 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 49%, 3 단계). 조 107을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
(1R)-8-(아세틸아미노)-3-[(3-{[(1S)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 108의 제조
Figure pct00089
107 (21 mg, 0.057 mmol), 102 (24.6 mg, 0.057 mmol), 트리에틸아민 (0.024 mL, 0.171 mmol) 및 THF (6 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 정제용 HPLC 정제 (방법 H1) 후, 108을 회백색 고체로서 수득하였다 (5.8 mg, 14%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 728.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12분.
(1S)-3-[(3-{[(1S)-8-(아세틸아미노)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 109의 제조
Figure pct00090
107 (29.4 mg, 0.068 mmol), 104 (25 mg, 0.068 mmol), 트리에틸아민 (0.028 mL, 0.028 mmol) 및 THF (8 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 75% 아세토니트릴)를 사용한 정제 후, 109를 백색 고체로서 수득하였다 (11.8 mg, 24%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 728.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.56-4.33 (m, 5H), 4.29-4.17 (m,1H), 4.16-3.94 (m, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.48-2.43 (m, 6H), 2.11 (s, 3H).
아세트산 (S)-3-[5-((S)-5-아미노-1-클로로메틸-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-티오펜-2-카르보닐]-1-클로로메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 에스테르 115의 제조
Figure pct00091
단계 1: 무수 DCM 5 mL 중 티오펜-2,5-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (152 mg, 0.66 mmol)가 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (0.66 mmol, 0.066 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 무수 디클로로메탄 15 mL 중 110 (200 mg, 0.66 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄 15 mL로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 111을 황색 고체로서 수득하였다 (185 mg, 58%). LC-MS: m/z 473 [M+H+], 체류 시간 = 2.25분.
단계 2: 111을 디클로로메탄 중 25% 트리플루오로 아세트산 10 mL에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 112를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 416 [M+H+], 체류 시간 = 1.65분.
단계 3: 무수 DCM 5 mL 중 112 (100 mg, 0.24 mmol)가 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (0.24 mmol, 0.02 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 113을 황색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 0.24 mmol, 정량적). LCMS, 메탄올에 녹임: m/z 282.0 [M+H+, 가메탄올분해 생성물에 대함]. 체류 시간 = 1.95분.
단계 4: 디클로로메탄 5 mL 중 5 (28mg, 0.092 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에서, 113 (40 mg, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.088 mL)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 25 mL에 다시 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 114를 황색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 64%). LC-MS: m/z 674 [M+H+], 체류 시간 = 2.25분.
단계 5: 무수 테트라히드로푸란 15 mL 중 114 (30 mg, .044 mmol)가 들은 파르(Parr) 플라스크에서, 산화백금 (5 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 고무 격막으로 막고, 수소화를 H2 하에 50 Psi에서 3시간 동안 발생시켰다. 3시간 후, 파르 플라스크를 N2로 퍼징하고, 조 반응물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 목적 조 생성물을 함유하는 여과물을 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 115를 황색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 50%). LC-MS: m/z 644 [M+H+], 체류 시간 = 2.06분.
((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-일)-[5-((S)-1-클로로메틸-5-히드록시-8-메틸-1,6-디히드로-2H-피롤로[3,2-e]인돌-3-카르보닐)-티오펜-2-일]-메타논 117의 제조.
Figure pct00092
11 (34 mg, 0.1 mmol)이 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 녹이고, N,N-디메틸포름아미드 5 mL 중 5-((S)-5-아세톡시-1-클로로메틸-1,2-디히드로-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-티오펜-2-카르복실산 (42, 44 mg, 0.1 mmol), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (59 mg, 0.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (36 mg, 0.4 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 1 M HCl (수성) 3 mL를 첨가하고, 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 역상 크로마토그래피 (구배: 물 중 0%-65% 아세토니트릴)를 수행하여 117을 연백색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 24%). LC-MS: m/z 604 [M-H+], 체류 시간 = 1.93분
(S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 메틸 카르보네이트 119의 제조
Figure pct00093
THF (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (11 mg, 0.054 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (3 mL) 중 29 (27 mg, 0.045 mmol) 및 DIPEA (0.032 mL, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 상응하는 모노-PNP 카르보네이트 118이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에, 메탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC (CAN/물, 0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 119를 회백색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 20%). LC-MS: m/z 660.7 [M + H], 체류 시간 = 1.06분.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.53 (d), 7.80 (m), 7.72 (d), 7.45 (m), 7.34 (m), 4.72 (m), 4.62 (d), 4.30 (m), 4.11 (t), 4.04 (s), 3.86 (d), 3.71 (d), 3.47 (t), 3.24 (m).
(S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 (2-(디메틸아미노)에틸)카르바메이트 123의 제조
Figure pct00094
단계 1: 0℃에서 THF (1 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (164 mg, 0.78 mmol)의 용액을 THF (6 mL) 및 DIPEA (0.315 mL, 1.8 mmol) 중 3 (200 mg, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 EA 및 물로 처리하고, EA로 추축하고, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 PNP 카르보네이트 120을 황색 형태로서 수득하였다 (300 mg, 100%). LC-MS: m/z 399.0 [M + H], 체류 시간 = 2.37분.
단계 2: N,N-디메틸에틸렌디아민 (35 mg, 0.4 mmol)을 DMA (3 mL) 중 상기 PNP 카르보네이트 120 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 루티딘 (0.07 mL, 0.6 mmol) 및 HOAt (14 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 길슨 HPLC (ACN/물, 0.02% TFA)에 의해 정제로 처리하여 카르바메이트 (S)-tert-부틸 1-(클로로메틸)-5-(((2-(디메틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-카르복실레이트 121을 황색 유리로서 수득하였다 (86 mg, 77%). LC-MS: m/z 448.1 [M + H], 체류 시간 = 0.70분.
단계 3: 상기 화합물 121 (38 mg, 0.067 mmol)을 TFA (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL)로 2시간 동안 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 상응하는 탈보호된 아민 122를 수득하였으며, 이를 DMA (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, (S)-5-(1-(클로로메틸)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르복실산 [58] (26 mg, 0.067 mmol)에 이어서 EDCI (27 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (ACN/물, 0.02% TFA)에 의해 정제하여 123을 수득하였다 (4.5 mg, 8%). LC-MS: m/z 717.4 [M + H], 체류 시간 = 1.38분.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.24 (d), 8.0 (d), 7.75 (d), 7.64 (s), 7.55 - 7.34 (m), 4.62 (m), 4.13 (t), 4.05 (t), 3.94 (t), 3.64 (t), 3.57 - 3.45 (m), 3.33 (s), 3.25 (s), 2.89 (s).
(S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트 126의 제조
Figure pct00095
단계 1: 120의 상기 용액에, N,N,N-트리메틸에틸렌디아민 (222 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 루티딘 (0.37 mL, 3.2 mmol) 및 HOAt (29 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 반응 생성물을 이스코에 의해 MeOH/DCM (0 - 20%)을 사용하여 정제하여 124를 백색 발포체로서 수득하였다 (245 mg, 50%). LC-MS: m/z 462.2 [M + H], 체류 시간 = 1.45분.
단계 2: 상기 화합물 124 (40 mg, 0.087 mmol)를 사전에 냉각된 TFA (1 mL)로 0℃에서 10분 동안 처리하였다. TFA를 진공 하에 제거하여 상응하는 탈보호된 아민 125를 수득하였으며, 이를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, (S)-5-(1-(클로로메틸)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르복실산 [58] (34 mg, 0.087 mmol)에 이어서 EDCI (35 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (ACN/물, 0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 126을 회백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 39%). LC-MS: m/z 731.1 [M + H], 체류 시간 = 1.71분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.49 (s), 8.26 (s), 8.14 (d), 7.98 (d), 7.88 (d), 7.66 (t), 7.77 (t), 7.40 (t), 4.89 (t), 4.78 (t), 4.55 (d), 4.43 (d), 4.23 (s), 4.08 - 3.91 (m), 3.73 (s), 3.50 (s), 3.40 (s), 3.26 (s), 2.89 (m).
비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일비스{[(1S)-5-아미노-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]메타논} 130의 제조
Figure pct00096
단계 1: 플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드 (560 mg, 21 mmol)가 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 무수 DCM 5 mL를 첨가하고, 시스템을 질소로 퍼징하였다. 127 (800 mg, 2.1 mmol)에 이어서 TEA (0.3 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 5시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x), 중탄산나트륨 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 잔류물로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 128을 황색 고체로서 수득하였다 (1.096 g, 91%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 455 [M-Boc]+, 체류 시간 = 2.58분.
단계 2: 128 (1000 mg, 1.96 mmol)이 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, DCM 중 25% TFA 15 mL를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 50% DCM 및 헵탄에 녹이고, 진공 하에 농축시켰다. 이를 (과량의 TFA가 제거되도록) 3회 반복하여 농축 시에 백색 고체를 수득하였다. 상기 백색 고체를 무수 DCM 10 mL 중 비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카르보닐 디클로라이드 90의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 조 유리로 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x), 중탄산나트륨 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 잔류물로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 129를 황색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 12%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1030.7 [M-H]-, 체류 시간 = 2.29분.
단계 3: 비스(9H-플루오렌-9-일메틸) (비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일비스{카르보닐[(1S)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3,5-디일]})비스카르바메이트 129 (20 mg, 0.19 mmol)가 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, DEA 중 1:1 DCM 10 mL를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄 중 50% DCM에 녹이고, 진공 하에 농축시켰다. 이를 (과량의 DEA가 제거되도록) 3회 반복하여 농축 시에 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 130을 황색 고체로서 수득하였다 (4 mg, 30%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 585.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.99분.
(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(4-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[2.2.1]헵트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 134의 제조.
Figure pct00097
단계 1: 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 131 (75 mg, 0.38 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.032 mL, 0.378 mmol), THF (1.5 mL), 디클로로메탄 (1.5) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 132를 백색 오일 및 고체 믹스로서 수득하였다 (85 mg, 정량적). 조 132를 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 2: 2 (125 mg, 0.346 mmol), 132 (75 mg, 0.35 mmol), 피리딘 (0.112 mL, 1.38 mmol), 디클로로메탄 (2 mL) 및 THF (6 mL)를 사용한 일반적 절차 B 및 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 25% 아세톤)를 사용한 정제 후, 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. THF 6 mL 중 조 물질의 교반 용액에, 물 1.5 mL 중에 용해된 수산화리튬 (52.9 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~3.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 더 작은 부피로 농축시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 반응물을 1N HCl로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 세척하였다. 여기서 유기 층을 합하고, 염수, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시킨 후, 고진공 하에 넣었다. 조 물질, 옥살릴 클로라이드 (0.024 mL, 0.281 mmol), THF (4.0 mL), 디클로로메탄 (4.0 mL) 및 한 방울의 DMF를 사용한 일반적 절차 A 후, 133을 백색 오일 및 고체 믹스로서 수득하였다 (85 mg, 정량적). 조 133을 후속 단계에 그대로 즉시 사용하였다.
단계 3: 19a (79.9 mg, 0.256 mmol), 133 (130 mg, 0.256 mmol), 피리딘 (0.103 mL, 1.28 mmol) 및 THF (6 mL)를 사용한 일반적 절차 B 후, 이러한 반응물을 진공 하에 농축시킨 후에 조 담분홍색 고체를 수득하였다. 0℃에서 DMF 3 mL 및 THF 1 mL 중 조 물질의 교반 용액에 탄소 상 Pd. 10 중량% (100 mg)를 첨가하고, 이어서 25% 포름산암모늄 수성 (0.4 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~90분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 C18 플러그를 통해 여과하고, 이를 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴 및 물의 70%/30% 용액으로 세척하였다. 물질을 진백을 사용하여 농축시켜 134를 담회색 고체로서 수득하였다 (54 mg, 32%, 2 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 657.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11-8.07 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.91-7.86 (d, 1H), 7.83-7.78 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.03 (m, 10H).
(3bR,4aS,3b'R,4a'S)-6,6'-(비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디카르보닐)비스(3-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로시클로프로파[c]피롤로[3,2-e]인돌-8(1H)-온)의 제조.
Figure pct00098
아세토니트릴 2 mL 중 109 (21 mg, 0.026 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.9 mmol)에 이어서 물 0.4 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~40분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시켜 135를 담갈색 고체로서 수득하였다 (1.6 mg, 12%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 521.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.28분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 2H), 6.85 (s, 4H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H).
(1aS,9bR,1a'S,9b'R)-3,3'-(티엔-2,5-디일디카르보닐)비스(1,1a,2,3-테트라히드로-5H-벤조[e]시클로프로파[c]인돌-5-온)의 제조.
Figure pct00099
아세토니트릴 3 mL 중 57 (44 mg, 0.073 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.9 mmol)에 이어서 물 0.4 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~40분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 합하고, 진공 하에 농축시켜 136을 담갈색 고체로서 수득하였다 (16.3 mg, 39%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 531.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-8.01 (d, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.65-7.59 (t, 2H), 7.48-7.43 (t, 2H), 7.28-7.23 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H).
(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-베타-D-글루코피라노시두로네이트 141의 제조.
Figure pct00100
140 (464 mg, 0.6 mmol)을 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 밀봉하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 상응하는 산을 수득하였다. LC-MS (프로토콜 B): 688.0 [M+H]+, 체류 시간 0.98분. 이를 THF (8 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.9 mL, DCM 중 2M)에 이어서 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 이어서 실온에서 50분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하였다.
LC-MS: 702.1 (래리(Larry)에서 1.05분, 상응하는 Me 에스테르의 피크);
4를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 상기 산 클로라이드를 첨가하고, 이어서 Et3N (0.5 mL, 4.0 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 141을 녹색 고체로서 수득하였다 (414 mg, 73.5%). LC-MS (프로토콜 B): 903.2 [M+H]+, 체류 시간 1.11분.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
표 1의 화합물의 명칭은 하기에 제공되어 있다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
4-((23S,26S)-1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-23-이소프로필-21,24-디옥소-26-(3-우레이도프로필)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25-디아자헵타코산아미도)벤질 비스(2-((S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1H-벤조[e]인돌-3(2H)-일)-2-옥소에틸)카르바메이트 (186)의 제조
Figure pct00112
단계 1: 질소 하에 테트라히드로푸란 10 mL 중 51 (120 mg, 0.124 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (106 mg, 0.298 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 1 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 182를 연백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 36%). LC-MS: m/z 786 [M+H+], 체류 시간 = 2.22분.
단계 2: THF 10 mL 및 아세토니트릴 10 mL 중 182 (274 mg, 0.348 mmol)의 교반 용액에, 사염화탄소 (2.04 mL, 21.0 mmol) 및 휘니그 염기 (1.12 mL, 6.45 mmol)를 첨가하고, 디벤질포스파이트 (0.9 mL, 4.32 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~20분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 183을 연백색 고체로서 수득하였다 (239 mg, 52%). LC-MS: m/z 1308 [M+H+], 체류 시간 = 2.70분.
단계 3: 183 (200 mg, 0.153 mmol)이 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 5 mL 및 디에틸 아민 5 mL를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 50% 디클로로메탄 및 헵탄에 녹이고, 진공 하에 다시 농축시켰다. 이를 3회 반복하였다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 이어서 티오페놀 (1 mL) 중 25% 트리플루오로 아세트산의 10 mL에 녹였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 에틸 아세테이트)를 수행하여 184를 연백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 47%). LC-MS: m/z 724 [M+H+], 체류 시간 = 1.02분.
단계 4: 184 (75 mg, 0.1 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 10 mL DMA를 첨가하고, 시스템을 N2로 퍼징하였다. 상기 교반 용액에 185 (99 mg, 0.104 mmol)에 이어서 HOAt (416 mg, 0.104 mmol) 및 휘니그 염기 (1 방울)를 첨가하였다. 시스템을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 역상 크로마토그래피를 수행하여 186을 백색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 21%). LC-MS: m/z 1546 [M+H+], 체류 시간 = 1.23분.
(S)-3-(5-(클로로카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 191의 제조
Figure pct00113
단계 1: 0℃에서 THF 20 mL 중 5-(tert-부톡시카르보닐)티오펜-2-카르복실산 (187)의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.677 mL, 7.88 mmol)를 첨가하고, 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온 0℃에서에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~90분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 고진공 하에 넣어 188을 백색 고체로서 수득하였다 (1.67 g, 정량적). 이어서, 조 물질을 즉시 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 THF 25 mL 중 6 (1.54 g, 4.93 mmol)의 교반 용액 혼합물에, 트리에틸아민 (1.38 mL, 9.87 mmol)을 첨가하고, 이어서 즉시 THF 25 mL 중에 용해된 188 (1.46 g, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 ~45분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실리카 상에 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-100% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 농축시키고, 고진공 하에 넣어 189를 갈색 고체로서 수득하였다 (2.24 g, 94%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 486.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.19분.
단계 3: 189 (144 mg, 0.3 mmol)를 사전에 냉각된 TFA (3 mL)로 0℃에서 30분 동안 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 190을 수득하였다. LC-MS: m/z 430.3 [M + H], 체류 시간 = 1.59분. 190을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, CH2Cl2 중 2M, 0.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 2 방울의 DMF (촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 191을 황색 고체로서 수득하였다.
(S)-디벤질 (1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일) 포스페이트 (193)의 제조
Figure pct00114
단계 1: THF 20 mL 및 아세토니트릴 20 mL 중 3 (889 mg, 2.66 mmol)의 교반 용액에, 사염화탄소 (3.61 mL, 37.3 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (2.0 mL, 11.5 mmol), 디벤질포스포네이트 (3.65 mL, 16.5 mmol) 및 DMAP (65.1 mg, 0.533 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 더 작은 부피로 농축시키고, DMSO 몇 mL로 희석한 다음, 25g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 포함하는 물 중 5%에서 85% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 192를 투명한 담갈색 오일/고체 믹스로서 수득하였다 (839 mg, 53%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 595.3 [M+2H]+, 체류 시간 = 2.47분.
단계 2: 디클로로메탄 16 mL 중 192 (834 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에, TFA (16 mL, 210 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1분 동안 교반되도록 한 다음, 즉시 농축시킨 후, 고진공 하에 넣어 193을 녹색 오일/고체 믹스로서 수득하였다 (701 mg, 정량적). LC-MS (프로토콜 B): m/z 494.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.17분.
(1S)-3-(5-((1S)-5-(((벤질옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 [194] 및 (S)-3-(5-((S)-5-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 [195]의 제조
Figure pct00115
193을 0℃에서 THF (3 ml) 중에 용해시키고, Et3N (0.165 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF 중 191 (2 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC (ACN/물, 0.02% TFA)에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다. 황색 고체로서의 194 (50 mg, 21%). LC-MS: m/z 815.4 [M + H], 체류 시간 = 0.96분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.42 (s), 8.16 (s), 8.07 (d), 8.02 (d), 7.94 (d), 7.90 (s), 7.64 (q), 7.54 (q), 7.10 - 7.29 (m), 5.14 (d), 4.86 (q), 4.52 (t), 4.42 (m), 4.11 - 4.00 (m); 및 녹색 고체로서의 195 (50 mg, 19%). LC-MS: m/z 905.4 [M + H], 체류 시간 = 2.43분.
(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(5-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}티오펜-2-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (196)의 제조.
Figure pct00116
메탄올 8 mL 중 195 (200 mg, 0.221 mmol)의 교반 혼합물에, 디옥산 중 4M HCl (8.0 mL, 230 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 조 물질을 THF 8 mL 및 디클로로메탄 8 mL에 녹였다. 0℃에서 상기 교반 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (86.3 mg, 0.428 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.179 mL, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 고진공 하에 넣었다. 디클로로메탄 10 mL 중 조 물질의 교반 혼합물에, 디클로로메탄 10 mL 중 TFA (5 mL, 70 mmol)의 용액에 이어서 티오페놀 (0.107 mL, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~6-7시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 더 작은 부피로 농축시키고, DMSO 몇 mL로 희석한 다음, 25g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 60% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 196을 황색 고체로서 수득하였다 (71 mg, 40%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 848.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.78분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s), 8.35-8.41 (m), 8.09-8.15 (m), 8.00, 7.97-8.02 (d), 7.87-7.93 (m), 7.80-7.86 (m), 7.67-7.73 (m), 7.58-7.65 (m), 7.50-7.55 (m), 4.80-4.93 (m), 4.42-4.58 (m), 4.31-4.37 (m), 3.96-4.15 (m).
4-((S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (2-(((((S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일)옥시)카르보닐) (2-메톡시에틸)아미노)에틸) (메틸) 카르바메이트 [198]의 제조
Figure pct00117
196 (15 mg, 0.018 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, DMF (1 mL) 중 197 (17 mg, 0.023 mmol)의 용액에 이어서 DIPEA (0.013 mL, 0.072 mmol) 및 루티딘 (0.008 mL, 0.072 mmol), HOAt (2.6 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 30분 내에 완결하고, LC-MS에 의해 관찰하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 198을 담황색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 53%). LC-MS: m/z 1346.8 [M + H], 체류 시간 = 1.77분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.39 (s), 8.15 (d), 8.01 (m), 7.89 (m), 7.63 (m), 7.53 (m), 7.45-7.23 (m), 6.73 (d), 5.98 (s), 5.07- 4.95 (m), 4.84 (t), 4.51 (m), 4.49 - 4.60 (m), 4.08 - 3.95 (m), 3.84 - 3.63 (m), 3.00 - 2.89 (m), 1.68 - 1.59 (m), 0.85 (m).
4-((26S,29S)-1-브로모-26-이소프로필-2,24,27-트리옥소-29-(3-우레이도프로필)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,25,28-트리아자트리아콘탄아미도)벤질 (2-(((((S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일)옥시)카르보닐) (2-메톡시에틸)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트 [201]의 제조
Figure pct00118
단계 1: 198 (13 mg, 0.01 mmol)을 사전에 냉각된 TFA (0℃, 2 mL)로 2분 동안 처리하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 199를 황색 고체로서 수득하였다 (14 mg, TFA 염, 100%). LC-MS: m/z 1247.9 [M + H], 체류 시간 = 1.57분.
1H NMR (400 MHz, DMF-d7), δ 10.13 (s), 8.65 (d), 8.45 (s), 8.17 (d), 7.95 - 7.85 (m), 7.65 -7.22 (m), 5.04 - 4.97 (m), 4.81 (dd), 4.56 (s), 4.33 (d), 4.07 - 3.94 (m), 3.73 - 3.64 (m), 3.50 (s), 3.55 - 3.09 (m), 2.95 -2.85 (m), 2.21 (dd), 1.76 (m), 1.62 (m), 1.46 (s), 0.99 (m).
단계 2: 199 (5 mg, 0.004 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 퍼플루오로페닐 1-브로모-2-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자테트라코산-24-오에이트 200 (3.8 mg, 0.006 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.003 mL, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC에 의해 ACN/물 (0.02% TFA)을 사용하여 정제하여 생성물 201을 황색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 40%). LC-MS: m/z 1704.0 [M + H], 체류 시간 = 1.61분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.88 (s), 8.30 (s), 8.24 (s), 8.06 (m), 7.91 (m), 7.81 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.43 - 7.13 (m), 5.91 (s), 4.98 - 4.85 (m), 4.76 (m), 4.43 (m), 4.30 (s), 4.14 (m), 4.00 - 3.90 (m), 3.52 (m), 3.16 (m), 2.92 - 2.86 (m), 2.31 - 2.25 (m), 1.90 (s), 1.52 (s), 1.34 (s), 1.32 (m), 0.78 (m).
4-((23S,26S)-1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-23-이소프로필-21,24-디옥소-26-(3-우레이도프로필)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25-디아자헵타코산아미도)벤질 (2-(((((S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일)옥시)카르보닐) (2-메톡시에틸)아미노)에틸) (메틸) 카르바메이트 [206]의 제조
Figure pct00119
단계 1: 202 (227 mg, 0.52 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, PFP-O-TFA (0.19 mL, 1.05 mmol) 및 DIPEA (0.275 mL, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 상응하는 PFP 에스테르 203을 황색 오일로서 수득하였다 (34 mg, 11%). LC-MS: m/z 623.4 [M + Na], 체류 시간 = 0.92분.
단계 2: 203 (3 mg, 0.005 mmol)을 DMF (0.3 mL) 중 199 (7 mg, 0.005 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.005 mL, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 길슨 HPLC 분리 (0.02% TFA)로 처리하여 생성물 204를 황색 고체로서 수득하였다 (4.6 mg, 60%). LC-MS: m/z 1664.1 [M + H], 체류 시간 = 1.63분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.39 (s), 8.14 (m), 8.10 - 7.99 (m), 7.63 (m), 7.55 -7.5 (m), 7.48 (s), 7.02 (s), 6.52 (s), 5.99 (s), 5.07 - 4.95 (m), 4.84 (t), 4.52 (t), 4.38 (s), 4.24 (t), 4.08 - 3.99 (m), 3.61 - 3.48 (m), 3.00 - 2.89 (m), 2.68 (s), 2.34 (s), 0.86 (dd).
4-((23S,26S)-1-아미노-23-이소프로필-21,24-디옥소-26-(3-우레이도프로필)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25-디아자헵타코산아미도)벤질 (2-(((((S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일)옥시)카르보닐) (2-메톡시에틸)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트 [208]의 제조
Figure pct00120
단계 1: 205 (43 mg, 0.07 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, PFP-O-TFA (0.026 mL, 0.14 mmoL)에 이어서 DIPEA (0.038 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 206을 무색 오일로서 수득하였다 (39 mg, 72%). LC-MS: m/z 742.2 [M + H], 체류 시간 = 2.17분.
단계 2: 199 (7 mg, 0.005 mmol)를 DMF (0.6 mL) 중에 용해시키고, DCM (0.1 mL) 중 상기 PFP 에스테르 206 (3.7 mg, 0.005 mmol)의 용액에 이어서 DIPEA (0.005 mL, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물 207: LC-MS: m/z 1805.3 [M + H], 체류 시간 = 1.97분.
단계 3: 상기 반응 혼합물 207에, 피페리딘 (0.02 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 208을 황색 고체로서 수득하였다 (4.2 mg, TFA 염, 50%). LC-MS: m/z 1584.0 [M + H], 체류 시간 = 1.54분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.98 (s), 8.38 (s), 8.14 (m), 7.98 (m), 7.88 (m), 7.70 (s), 7.62 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.27 (m), 6.01 (s), 5.06 - 5.00 (m), 4.84 (m), 4.51 (m), 4.37 (m), 4.25 (m), 4.08 (m), 4.02 (m), 3.59 (m), 3.25 (m), 2.98 (m), 2.37 (m), 1.97 (s), 1.69 (s), 1.59 9s), 1.39 (m), 0.86 (dd).
(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(5-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}티오펜-2-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 아세테이트 (211)의 제조.
Figure pct00121
단계 1: 질소 하에 0℃에서 THF 5 mL 중 2 (425 mg, 1.31 mmol)의 교반 혼합물에, 트리에틸아민 (0.333 mL, 2.39 mmol)을 첨가하고, 즉시 THF 5 mL 중에 용해된 191 (535 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 실리카 상에 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 5%-80% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 농축시키고, 고진공 하에 넣어 209를 황색 고체로서 수득하였다 (530 mg, 60%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 735.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.48분.
단계 6: 질소 하에 THF 15 mL 중 209 (610 mg, 0.829 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (203 mg)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 2 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 12-24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 이어서 황산나트륨을 첨가하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에테르로 2회 세척하였다. 여기서 유기부를 합한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 80% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 210을 황색 고체로서 수득하였다 (206 mg, 44%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 645.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (br s), 8.13-8.18 (d), 8.05-8.10 (d), 7.93-7.97 (d), 7.83-7.91 (m), 7.63-7.69 (t), 7.53-7.58 (m), 7.38-7.43 (m), 4.83-4.92 (m), 4.74-4.82 (m), 4.50-4.55 (d), 4.39-4.47 (m), 4.20-4.27 (m), 4.01-4.15, 3.88-3.96 (m), 3.57-3.68 (m), 1.74-1.80, 1.36-1.39 (m).
단계 7: 0℃에서 디클로로메탄 12 mL 및 THF 8 mL 중 210 (195 mg, 0.302 mmol)의 교반 용액에, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (122 mg, 0.604 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.168 mL, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 85% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 211을 황색 고체로서 수득하였다 (240 mg, 98%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 810.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.35분.
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-[4-({[{2-[({[(1S)-3-[(5-{[(1S)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}티오펜-2-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]옥시}카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]-N~5~-카르바모일-L-오르니틴아미드 (215)의 제조
Figure pct00122
단계 1: DMA 6 mL 중 212 (750 mg, 1.02 mmol) 및 213 tert-부틸 메틸[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트 (192 mg, 1.02 mmol)의 교반 용액에, 2-6-루티딘 (0.236 mL, 2.03 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.354 mL, 2.03 mmol) 및 HOAT (69.1 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~40분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 25g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입한 다음, 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 45% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 214를 백색 고체로서 수득하였다 (663 mg, 83%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 787.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.45분.
단계 2: 디클로로메탄 2 mL 중 214 (40.9 mg, 0.052 mmol)의 교반 혼합물에, TFA (1 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~40분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 고진공 하에 넣었다. 조 물질을 DMA 2 mL에 녹이고, 상기 교반 용액에 휘니그 염기 (0.03 mL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMA 1 mL 중에 용해된 2,6-루티딘 (0.02 mL, 0.17 mmol), HOAT (5.9 mg, 0.043 mmol)에 이어서 211 (35 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~40분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 5g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입한 다음, 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 60% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 215를 황색 고체로서 수득하였다 (14.1 mg, 24%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1359.3 [M+3H]+, 체류 시간 = 2.01분. HR-MS: m/z 1359.4549 [M+3H]+.
N-[1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-21-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-일]-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-{4-[({메틸[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일}옥시)메틸]페닐}-L-오르니틴아미드 (221)의 제조.
Figure pct00123
단계 1: 1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-산, 216 (628 mg, 1.45 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 20 mL, DMF 2 mL, HATU (501 mg, 1.32 mmol) 및 휘니그 염기 (0.92 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2분 동안 교반되도록 한 후, L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-L-오르니틴아미드, 217 (500 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~90분 동안 교반되도록 한 후, TFA의 첨가를 통해 켄칭하였다. 반응물을 더 작은 부피로 농축시키고, DMSO 몇 mL로 희석한 다음, 25g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 40% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 218을 투명한 고체로서 수득하였다 (514 mg, 49%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 795.5 [M+H]+, 체류 시간 = 1.01분.
단계 2: DMF 4 mL 중 218 (210 mg, 0.264 mmol) 및 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 (161 mg, 0.528 mmol)의 교반 용액에, 휘니그 염기 (0.096 mL, 0.554 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 25g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 55% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 219를 고체로서 수득하였다 (180 mg, 71%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 960.5 [M+H]+, 체류 시간 = 1.48분.
단계 3: DMA 6 mL 중 219 (640 mg, 0.667 mmol) 및 213 [문헌 [J. Med. Chem. 1992, 33, 559-567]에 기재된 바와 같이 제조됨] (127 mg, 0.674 mmol)의 교반 용액에, 2,6-루티딘 (0.154 mL, 1.33 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.232 mL, 1.33 mmol) 및 HOAT (9.1 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~15분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 25g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 40% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 220을 왁스 유사 백색 고체로서 수득하였다 (564 mg, 84%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1009.7 [M+H]+, 체류 시간 = 1.43분.
단계 4: 디클로로메탄 6 mL 중 220 (470 mg, 0.466 mmol)의 교반 혼합물에, TFA (3.0 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 30% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 221을 백색 오일/고체 믹스로서 수득하였다 (326 mg, 68%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 909.8 [M+H]+, 체류 시간 = 0.91분.
N-[1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-21-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-일]-L-발릴-N-[4-({[{2-[({[(1S)-3-[(5-{[(1S)-5-(아세틸옥시)-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}티오펜-2-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]옥시}카르보닐) (메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]-N~5~-카르바모일-L-오르니틴아미드 (222)의 제조.
Figure pct00124
DMA 1 mL 중 221 (50.1 mg, 0.05 mmol)의 교반 혼합물에 및 상기 교반 용액에, 휘니그 염기 (0.03 mL, 0.172 mmol)에 이어서 2,6-루티딘 (0.02 mL, 0.172 mmol), HOAT (5.9 mg, 0.043 mmol), 및 DMA 1 mL 중에 용해된 211 (35 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~40분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 5g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 60% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 222를 황색/백색 고체로서 수득하였다 (15.4 mg, 23%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1580.4 [M+2H]+, 체류 시간 = 1.95분. HRMS: m/z 790.7923 [M+2H]+.
N-[1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-21-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-일]-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-({[(2-{[({(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(5-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}티오펜-2-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 (223)의 제조
Figure pct00125
단계 1: DMA 0.5 mL 중 196 (29.8 mg, 0.035 mmol)의 교반 용액에, 221 (17.3 mg, 0.019 mmol) DMA 1.5 mL 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.14 mmol), 2,6-루티딘 (0.016 mL, 0.14 mmol) 및 HOAT (4.8 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 5g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 75% 아세토니트릴)에 이어서 정제용 HPLC 정제 (방법 B)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 223을 황색 고체로서 수득하였다 (22.6 mg, 40%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1619.9 [M+3H]+, 체류 시간 = 1.62분. HPLC (프로토콜 D): 체류 시간 = 9.339분.
메틸 3-(클로로카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (225)의 제조.
Figure pct00126
0℃에서 THF 12 mL 중 224의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.381 mL, 4.44 mmol)를 첨가하고, 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~1분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 고진공 하에 넣어 225를 백색 고체로서 수득하였다 (701 mg, 정량적).
(8S)-8-(클로로메틸)-6-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-5-(포스포노옥시)-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-일 4-니트로페닐 카르보네이트 트리플루오로아세트산 염 230의 제조.
Figure pct00127
단계 1: THF 80 mL 및 아세토니트릴 80 mL 중 8 (4.5 g, 13.4 mmol)의 교반 용액에, 사염화탄소 (18.1 mL, 187 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (9.31 mL, 53.4 mmol), 디벤질포스파이트 (17.7 mL, 80.2 mmol), 및 DMAP (326 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실리카 상에 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-20% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 농축시키고, 고진공 하에 넣어 226을 담황색 고체로서 수득하였다 (6.04 g, 76%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 614.3 [M+NH4]+, 체류 시간 = 2.38분.
단계 2: 디클로로메탄 24 mL 중 226 (2.15 g, 3.60 mmol)의 교반 용액에, TFA (24 mL, 310 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~60초 동안 교반되도록 하고, 즉시 농축시킨 다음, 진공 (벨트 펌프) 하에 넣었다. 0℃에서 THF 15 mL 중 조 물질 (2.59 g, 3.57 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (1.49 mL, 10.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 즉시 THF 15 mL 중에 용해된 225 (674 mg, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~5분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실리카 상에 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-30% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 농축시키고, 고진공 하에 넣어 227을 백색 고체로서 수득하였다 (920 mg, 40%, 2 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 649.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04분.
단계 3: THF 16 mL 중 227 (895 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에, 물 4 mL 중에 용해된 수산화리튬 (330 mg, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~90분 동안 교반되도록 하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 이어서 수성 1N HCl을 첨가하였다. 물질을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여기서 유기 층을 합하고, 염수, 물로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨 후, 고진공 하에 넣었다. 조 물질을 THF 15 mL 및 디클로로메탄 5 mL 에 녹인 다음, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 상기 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.140 mL, 1.63 mmol)를 첨가하고, 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 ~60분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 고진공 하에 넣어 228을 담갈색 고체로서 수득하였다 (820 mg, 91%, 2 단계). 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4: 0℃에서 THF 12 mL 중 11 (527 mg, 1.50 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (0.348 mL, 2.50 mmol)을 첨가하고, 이어서 즉시 THF 12 mL 중에 용해된 228 (816 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~5분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실리카 상에 농축시켰다. 이어서, 실리카 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%-45% 아세톤)를 수행하였다. 여기서 적절한 시험관을 농축시키고, 고진공 하에 넣어 229를 백색 고체로서 수득하였다 (660 mg, 59%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 895.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.21분.
단계 5: 메탄올 20 mL 중 229 (652 mg, 0.728 mmol)의 교반 용액에, 디옥산 중 4M HCl (20 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~24분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 고진공 하에 넣었다. 0℃에서 디클로로메탄 16 mL 및 THF 16 mL 중 조 물질의 교반 용액에, p-니트로페닐 클로로포르메이트 (191 mg, 0.946 mmol)를 첨가하고, 이어서 즉시 트리에틸아민 (0.508 mL, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 ~5분 동안 교반되도록 한 다음, 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 디클로로메탄 12 mL 중 조 물질의 교반 용액에, 디클로로메탄 12 mL 중 TFA (12 mL, 160 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 티오페놀 (0.745 mL, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 조 물질을 DMSO의 약간의 밀리리터로 희석한 다음, 25g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 15%에서 60% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 230을 담황색 고체로서 수득하였다 (267 mg, 34%, 3 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 838.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68분.
N-[1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-21-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-일]-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-({[(2-{[({(8S)-8-(클로로메틸)-6-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-5-(포스포노옥시)-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-일}옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 트리플루오로아세트산 염 (231)의 제조.
Figure pct00128
단계 1: 230 (90 mg, 0.11 mmol) 및 215 (121 mg, 0.118 mmol)가 들은 2 드램 바이알에, DMA 3.0 mL에 이어서 휘니그 염기 (0.0748 mL, 0.429 mmol), 2,6-루티딘 (0.0497 mL, 0.429 mmol) 및 HOAT (14.7 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~15분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배에 의해 정제하였다: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 45% 아세토니트릴)에 이어서 방법 H에 의한 제2 정제에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 231을 백색 고체로서 수득하였다 (117 mg, 60%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1607.8 [M+H]+, 체류 시간 = 1.60분.
N~2~-아세틸-N~6~-(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-{4-[({메틸[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일}옥시)메틸]페닐}-L-오르니틴아미드 트리플루오로아세트산 염 (236)의 제조.
Figure pct00129
단계 1: 0℃에서 THF 450 mL 중 화합물 213 (16.0 g, 85.0 mmol) 및 휘니그 염기 (23 g, 178 mmol)의 교반 용액에, Fmoc-Cl (22 g, 85.0 mmol)을 THF 450 mL 중 용액으로서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, NH4Cl (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 2.5%-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 여기서 적절한 시험관을 농축시켰다. 물질을 에틸 아세테이트 150 mL 중에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 중 HCl 150 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, MTBE 300 mL를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 232를 백색 고체로서 수득하였다 (10.4 g, 42%, 2 단계).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.89 (br, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H) 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.34 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (m, 1H),2.32 (m, 1H).
단계 2: DMF 10 mL 중 217 (481 mg, 1.27 mmol)의 용액에, 233 (366 mg, 1.27 mmol), HATU (660 mg, 1.65 mmol) 및 휘니그 염기 (0.302 mL, 1.6 mmol)를 여기서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 이는 고체가 부서져 나오도록 하였다. 상기 슬러리를 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 새로운 에틸 아세테이트로 헹구고, 고진공 하에 건조시켜 234를 갈색 고체로서 수득하였다 (797 mg, 97%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 650.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.64분.
단계 3: DMF (500 mL) 중 화합물 234 (18.5 g, 28.5 mmol)의 용액에, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 (9.54 g, 31.4 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (5.5 g, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 1%-10% 메탄올)에 의해 정제하여 235를 백색 고체로서 수득하였다 (6.9 g, 29.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.30 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36 (m, 16H), 0.82 (m, 6H).
단계 4: DMA 3.0 mL 중 235 (500 mg, 0.605 mmol) 및 232 (210 mg, 0.605 mmol)의 교반 용액에, 휘니그 염기 (0.316 mL, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 피페리딘 (0.598 mL, 6.05 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 ~15분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 35% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 236을 투명한 백색 고체로서 수득하였다 (475 mg, 89%, 2 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 764.4 [M+H]+, 체류 시간 = 1.03분.
N~2~-아세틸-L-리실-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-({[(2-{[({(8S)-8-(클로로메틸)-6-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-5-(포스포노옥시)-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-일}옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 트리플루오로아세트산 염 (237)의 제조.
Figure pct00130
230 (100 mg, 0.119 mmol) 및 236 (115 mg, 0.131 mmol)이 들은 2 드램 바이알에, DMF (2.0 mL)에 이어서 휘니그 염기 (0.0831 mL, 0.477 mmol), 2,6-루티딘 (0.0552 mL, 0.477 mmol) 및 HOAT (16.2 mg, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 디클로로메탄 (2 mL)을 조 샘플에 첨가하였다. 상기 교반 혼합물에 TFA (1.0 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 50% 아세토니트릴)에 이어서 방법 G에 의한 제2 정제에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 237을 백색 고체로서 수득하였다 (55.8 mg, 27%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1362.8 [M+H]+, 체류 시간 = 1.44분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96-10.83 (m), 10.06-9.97 (m), 8.16-7.97 (m), 7.87-7.66 (m), 7.59-7.47 (m), 7.37-6.97 (m), 6.54 (s), 6.05 (s), 5.47 (s), 5.12-4.96 (m), 4.45-3.91 (m), 3.74-2.83 (m), 2.76-2.68 (m), 2.59-2.52 (m), 2.39-2.32 (m), 2.02-1.93 (m), 1.83 (s), 1.71-1.21 (m), 0.88-0.77 (m).
3-{[2-({[(2-{[({(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]디술파닐}-N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-알라닌 (244)의 제조
Figure pct00131
단계 1: 0℃에서 건조 에탄올 (360 mL) 중 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-시스테인 238 (17.9 g, 52.1 mmol)의 교반 혼합물에, 아세트산 (2.41 g, 40.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 건조 에탄올 (200 mL) 중 [2-(피리딘-2-일디술파닐)페닐]메탄올 239 (10 g, 40.104 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 M)에 의해 정제하여 황색 검을 수득하였다 (3.5 g). 0℃에서 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중 상기 조 물질 (2.5 g, 5.191 mmol)의 교반 용액에, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 (1.9 g, 6.23 mmol)를 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (805 mg, 6.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1/2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~23시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 30℃에서 ~18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 40℃로 가온하고, 40℃에서 ~6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (20 mL x 2), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.89 g). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 4% 메탄올)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (2.48 g). 0℃에서 THF (35 mL) 중 상기 조 물질의 교반 용액에, 213 (635 mg, 3.37 mmol)을 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (793 mg, 6.14 mmol), 2,6-루티딘 (657 mg, 6.14 mmol) 및 HOAT (41.8 mg, 0.307 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1 M HCl (30 mL, x2) 및 염수로 세척하였다. 여기서 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.6 g). 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 4% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 황색 검으로서 수득하였다 (2.35 g). 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (방법 M, 구배 30분에 걸쳐 50% B에서 80% B, 이어서 5분에 걸쳐 95% 사용)에 의해 정제하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL, x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 240을 황색 검으로서 수득하였다 (1.45 g, 7%, 3 단계).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.89 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.44-7.31 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.86-2.82 (d, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 9H).
단계 2: 디클로로메탄 4 mL 중 240 (35 mg, 0.050 mmol)의 교반 용액에, TFA (2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 241을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 정량적). LC-MS (프로토콜 B): m/z 596.5 [M+H]+, 체류 시간 = 1.38분.
단계 3: 241 (29.8 mg, 0.042 mmol) 및 242 (1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 4-니트로페닐 카르보네이트 [229의 제조에 기재된 화학을 시용하여 제조됨] (35.0 mg, 0.042 mmol)가 들은 바이알에, DMA 2.0 mL를 첨가하고, 이어서 즉시 휘니그 염기 (0.0293 mL, 0.168 mmol), 2,6-루티딘 (0.0195 mL, 0.168 mmol) 및 HOAT (5.72 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 피페리딘 (0.30 mL, 3 mmol)을 반응에 첨가하고, 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 65% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 243을 회색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 60%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 838.3 [M+2H]+, 체류 시간 = 1.55분.
단계 4: DMF 1.5 mL 중 243 (20 mg, 0.017 mmol) 및 펜타플루오로페닐 6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (7.03 mg, 0.0186 mmol)의 교반 용액에, 휘니그 염기 (0.0118 mL, 0.0677 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~15분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 5g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 20%에서 70% 아세토니트릴)에 이어서 정제용 HPLC 정제 (방법 I1)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 244를 회색 고체로서 수득하였다 (0.8 mg, 4%). LC-MS (프로토콜 D): m/z 630.8 [1/2 M+1H]+, 체류 시간 = 10.786분.
3-{[4-({[(2-{[({(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]디술파닐}-N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-알라닌 250의 제조
Figure pct00132
단계 1: 0℃에서 건조 에탄올 (230 mL) 중 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-시스테인 238 (11.6 g, 33.7 mmol)의 교반 혼합물에, 아세트산 (1.93 g, 32.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 건조 에탄올 (160 mL) 중 [4-(피리딘-2-일디술파닐)페닐]메탄올 245 (10 g, 40.104 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 M, 구배 30분에 걸쳐 45% B에서 75% B, 이어서 5분에 걸쳐 95% 사용)에 의해 정제하여 황색 검을 수득하였다 (8.5 g). 0℃에서 건조 디클로로메탄 (320 mL) 중 상기 조 물질 (8.0 g, 16.61 mmol)의 교반 용액에, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 (6.06 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (2.58 g, 19.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 ~15시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 추가의 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 (1.52 g, 4.98 mmol) 및 휘니그 염기 (644 mg, 4.98 mmol, 0.3 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (50 mL x 2), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 황색 오일로서 수득하였다 (17.1 g). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 7% 메탄올)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 0℃에서 THF (103 mL) 중 상기 조 물질의 교반 용액에, 171 (1.89 g, 10.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (2.36 g, 18.2 mmol), 2,6-루티딘 (1.96 g, 18.2 mmol) 및 HOAT (124 mg, 0.912 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1 M HCl (30 mL, x2) 및 염수로 세척하였다. 여기서 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (7.5 g). 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 4% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 황색 검으로서 수득하였다 (4.0 g). 이어서, 생성물을 (방법 M, 구배 30분에 걸쳐 50% B에서 80% B, 이어서 5분에 걸쳐 95% 사용)에 의해 정제하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL, x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 246을 백색 고체로서 수득하였다 (3.0 g, 13%, 3 단계).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89-7.87 (d, 2H), 7.71-7.70 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 4H), 3.29 (br, 4H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.82-2.80 (d, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.32-1.30 (d, 9H).
단계 2: 4.0 DMF 중 246 (499 mg, 0.717 mmol)의 교반 용액에, 피페리딘 (1.13 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~5분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 50% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 3-{[4-(4,7,10,10-테트라메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-디아자운데스-1-일)페닐]디술파닐}-L-알라닌 247을 회색 고체로서 수득하였다 (320 mg, 76%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 474.5 [M+H]+, 체류 시간 = 1.19분.
단계 3: 247 (140 mg, 0.238 mmol) 및 펜타플루오로페닐 6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (98.9 mg, 0.262 mmol)의 교반 용액에, DMF 2 mL를 첨가하고, 이어서 즉시 휘니그 염기 (0.124 mL, 0.715 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~5분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 70% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-3-{[4-(4,7,10,10-테트라메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-디아자운데스-1-일)페닐]디술파닐}-L-알라닌 248을 투명한 고체로서 수득하였다 (56 mg, 35%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 667.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71분.
단계 4: 디클로로메탄 4 mL 중 248 (35 mg, 0.050 mmol)의 교반 용액에, TFA (2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 249를 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 정량적).
단계 4: 249 (18.0 mg, 0.0264 mmol) 및 242 (22.0 mg, 0.0264 mmol)가 들은 바이알에, DMA 1.6 mL를 첨가하고, 즉시 휘니그 염기 (0.0184 mL, 0.106 mmol), 2,6-루티딘 (0.0123 mL, 0.106 mmol) 및 HOAT (3.60 mg, 0.0264 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 60% 아세토니트릴)에 이어서 정제용 HPLC 정제 (방법 I2)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 250을 백색 고체로서 수득하였다 (16.7 mg, 50%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1261.4 [M+3H]+, 체류 시간 = 1.71분.
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-({[(2-{[({(8S)-8-(클로로메틸)-6-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-5-(포스포노옥시)-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-일}옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 255의 제조.
Figure pct00133
단계 1: N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 251 (725 mg, 1.2 mmol)을 DMF 6 mL 중에 용해시킨 다음, ~10분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 교반용 막대를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 이어서, 비스(4-니트로페닐)카르보네이트 (403 mg, 1.33 mmol)를 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (0.44 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~5시간 동안 교반되도록 하였다. DMF 1 mL 중에 용해된 213 (227 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~1분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 24g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 60% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-(4,7,10,10-테트라메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-디아자운데스-1-일)페닐]-L-오르니틴아미드 252를 갈색 고체로서 수득하였다 (395 mg, 40%, 2 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 816.7 [M+H]+, 체류 시간 = 1.88분.
단계 2: 디클로로메탄 6 mL 중 252 (197 mg, 0.241 mmol)의 교반 혼합물에, TFA (2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 넣어 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-(4,7,10,10-테트라메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-디아자운데스-1-일)페닐]-L-오르니틴아미드 253을 백색 및 담갈색 고체로서 수득하였다 (210 mg, 정량적). LC-MS (프로토콜 B): m/z 716.7 [M+H]+, 체류 시간 = 1.27분.
단계 3: 230 (48 mg, 0.053 mmol) 및 253 (52.4 mg, 0.063 mmol)이 들은 바이알에, DMA 2.0 mL를 첨가하고, 즉시 휘니그 염기 (0.036 mL, 0.211 mmol), 2,6-루티딘 (0.024 mL, 0.211 mmol) 및 HOAT (7.1 mg, 0.0525 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 피페리딘 (0.30 mL, 3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 12g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 10%에서 50% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 254를 담회색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 84%, 2 단계). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1193.5 [M+2H]+, 체류 시간 = 1.46분.
단계 4: DMF 2.0 mL 중 254 (30 mg, 0.020 mmol) 및 펜타플루오로페닐 6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (8.11 mg, 0.0215 mmol)의 교반 용액에, 휘니그 염기 (0.0136 mL, 0.0782 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~10분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 5g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 50% 아세토니트릴)에 이어서 제2 정제용 HPLC 정제 (방법 J1)에 의해 정제하였다. 여기서 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 255를 담갈색 고체로서 수득하였다 (9.1 mg, 29%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1386.9 [M+2H]+, 체류 시간 = 1.60분.
N-(24-브로모-23-옥소-4,7,10,13,16,19-헥사옥사-22-아자테트라코산-1-오일)-L-발릴-N~5~-카르바모일-N-[4-({[(2-{[({(8S)-8-(클로로메틸)-6-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-5-(포스포노옥시)-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-메틸-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-4-일}옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 257의 제조.
Figure pct00134
DMF 2.0 mL 중 254 (30 mg, 0.020 mmol) 및 펜타플루오로페닐 1-브로모-2-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자테트라코산-24-오에이트 256 (13.8 mg, 0.0215 mmol) [WO2014/068443에 기재된 바와 같이 제조됨]의 교반 용액에, 휘니그 염기 (0.0136 mL, 0.0782 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~40분 동안 교반되도록 하였다. 조 반응물을 5g C18 예비-칼럼 (이를 사전에 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 이어서 물로 평형화시켰음) 상에 주입하였다. 물질을 중압 역상 C18 크로마토그래피 (구배: 각각의 상 중 0.02% TFA를 포함하는 물 중 5%에서 50% 아세토니트릴)에 이어서 제2 정제용 HPLC 정제 (방법 K1)에 의해 정제하였다. 여기서 적절한 시험관을 진백을 사용하여 농축시켜 257을 백색 고체로서 수득하였다 (10.8 mg, 26%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1649.7 [M+3H]+, 체류 시간 = 1.53분.
N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N-[(1S)-3-[(3-카르복시비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]-L-알라닌아미드 261의 제조
Figure pct00135
단계 1: 질소 하에 THF 7 mL 중 tert-부틸 3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-니트로-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 258 (189와 유사하게 제조됨) (980 mg, 2.14 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (30 mg)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 2 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시에 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{[(1S)-5-아미노-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 259를 황색 고체로서 수득하였다 (905 mg, 98%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 427 [M+H]+, 체류 시간 = 1.92분.
단계 2: 무수 DCM 5 mL 중 259 (900, 2.11 mmol)의 교반 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-(1-클로로-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (695 mg, 2.11 mmol)를 첨가하고, 이어서 TEA (0.5 mL)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시에 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-({N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-알라닐}아미노)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 260을 백색 고체로서 수득하였다 (1.102 g, 73%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 720 [M+H]+, 체류 시간 = 2.32분.
단계 3: 260 (1000 mg, 1.388 mmol)이 들은 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, DEA 중 1:1 DCM 15 mL를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄 중 50% DCM에 녹이고, 진공 다시 하에 농축시켰다. 이를 (과량의 DEA가 제거되도록) 3회 반복하여 농축 시에 조 백색 고체를 수득하였다. 상기 조 백색 고체를 무수 DCM 10 mL 중 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-L-발린 (471 mg, 1.38 mmol), 및 HATU (350 mg, 1.38 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서, TEA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결 시에 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N-[(1S)-3-{[3-(tert-부톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜트-1-일]카르보닐}-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]-L-알라닌아미드 261을 백색 고체로서 수득하였다 (1.005 g, 88%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 819 [M+H]+, 체류 시간 = 2.31분.
단계 4: DCM 중 25% TFA 10 mL를 261 (1000 mg, 1.22 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 50% DCM 및 헵탄에 녹이고, 진공 하에 농축시켰다. 이를 (과량의 TFA가 제거되도록) 3회 반복하여 농축 시에 262을 백색 고체로서 수득하였다 (920 mg, 98%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 763 [M+H]+, 체류 시간 = 1.88분.
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-{(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-5-(포스포노옥시)-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}-L-알라닌아미드 266의 제조.
Figure pct00136
단계 1: THF 5 mL 중 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N-[(1S)-3-[(3-카르복시비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]-L-알라닌아미드 262 (580 mg, 0.76 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에서, HATU (298 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (1S)-5-(벤질옥시)-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌 7을 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 0.3 mL를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 조 유리로 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N-[(1S)-3-[(3-{[(1S)-5-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]-L-알라닌아미드 263의 합성을 백색 고체로서 수득하였다 (723 mg, 98%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1071 [M+H]+, 체류 시간 = 2.45분.
단계 2: 질소 하에 THF 7 mL 중 263 (100mg, 0.932 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (10 mg)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 0.5 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시에 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N-{(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}-L-알라닌아미드 264의 합성을 황색 고체로서 수득하였다 (821 mg, 89%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 981 [M+H]+, 체류 시간 = 2.16분.
단계 3: THF 10 mL 및 AcCN 10 mL 중 264 (650 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에, 사염화탄소 (2.04 mL, 21.0 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (1.12 mL, 6.45 mmol), 디벤질포스파이트 (694 mg, 2.65 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 조 유리로 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N-[(1S)-3-[(3-{[(1S)-5-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-1-(클로로메틸)-8-메틸-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]-L-알라닌아미드 265를 백색 유리로서 수득하였다 (502 mg, 66%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1243 [M+H]+, 체류 시간 = 2.46분.
단계 4: 질소 하에 THF 7 mL 중 264 (100mg, 0.932 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (10 mg)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 0.5 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시에 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 L-발릴-N-{(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-8-메틸-5-(포스포노옥시)-1,6-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-3(2H)-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}-L-알라닌아미드 265를 황색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 18%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 839 [M+H]+, 체류 시간 = 1.54분.
단계 5: 교반용 막대 및 펜타플루오로페닐 6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (18 mg, 0.046 mmol)가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 무수 DCM 5 mL를 첨가하고, 시스템을 N2로 퍼징하였다. 상기 용액에 265 (40 mg, 0.046 mmol)) 및 TEA (0.05 mL)를 첨가하였다. 시스템을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 정제하여 267을 수득하였다 (20% 9 mg 방법 N), 체류 시간 = 15.462분. LC-MS (프로토콜 B): m/z 1032 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 3H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 22.0, 10.7 Hz, 4H), 4.18 (dt, J = 19.7, 8.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 4H), 3.58 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.12 (m, 34H), 2.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.37 (m, 49H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (qt, J = 14.0, 7.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (dt, J = 22.2, 7.2 Hz, 11H), 1.22 - 1.05 (m, 6H), 0.78 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 10H).
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-{(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}-L-알라닌아미드 270의 제조
Figure pct00137
단계 1: 226 (214 mg, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고, TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 탈보호를 완결한 후에 용매를 제거하였다. 무수 DCM 5 mL 중 262 (200 mg, 0.26 mmol)이 들은 N2로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (0.024 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액에 한 방울의 DMF를 첨가하고, 시스템을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에 의해 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, DCM 15 mL 및 TEA (0.144 mL) 중 탈보호된 226가 들은 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공에 의해 농축시키고, DCM 25 mL에 녹이고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 1M HCl (3x), 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 조 고체로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-발릴-N-[(1S)-3-[(3-{[(1S)-5-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-1-(클로로메틸)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일]-L-알라닌아미드 268을 황색 고체로서 수득하였다 (75 mg, 23%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 1238 [M+H]+, 체류 시간 = 2.53분.
단계 2: 질소 하에 THF 5 mL 중 268 (75 mg, 0.061 mmol)의 교반 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 활성탄 상 팔라듐 10 중량% (5 mg)를 첨가하고, 이어서 물 중 25% 포름산암모늄 0.5 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시에 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 고체를 여과하여 L-발릴-N-{(1S)-1-(클로로메틸)-3-[(3-{[(1S)-1-(클로로메틸)-5-(포스포노옥시)-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일]카르보닐}비시클로[1.1.1]펜트-1-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일}-L-알라닌 269를 담황색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 30%). LC-MS (프로토콜 B): m/z 838 [M+H]+, 체류 시간 = 1.27분.
단계 3: 교반용 막대 및 펜타플루오로페닐 6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트 (9.0 mg, 0.024 mmol)가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 무수 DCM 5 mL를 첨가하고, 시스템을 N2로 퍼징하였다. 상기 용액에 269 (20 mg, 0.024 mmol) 및 TEA (.05 mL)를 첨가하였다. 시스템을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, HPLC 방법 N에 의해 정제하여 270을 수득하였다 (5 mg, 20%), 체류 시간 = 10.734분. LC-MS (프로토콜 B): m/z 1031 [M+H]+, 체류 시간 = 1.54분.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-(((2-((((4-((23S,26S)-1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-23-이소프로필-21,24-디옥소-26-(3-우레이도프로필)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25-디아자헵타코산-27-아미도)벤질)옥시)카르보닐) (메틸)아미노)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 278의 제조.
Figure pct00138
단계 1. tert-부틸 (1S)-1-(클로로메틸)-5-히드록시-1,2-디히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 3 (683 mg, 2.05 mmol)을 DCM (70 mL) 중에 용해시키고, 4Å MS (3.8 g, 분말, <5 마이크로미터, 활성화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 알파-D-글루쿠로니드 메틸 에스테르 2,3,4-트리아세테이트 1-2,2,2-트리클로로에탄이미데이트 271 (1178 mg, 2.45 mmol)을 첨가하고, -15℃로 냉각시켰다. DCM (10 mL) 중 BF3·Et2O (0.13 mL, 1.02 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃ 미만에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에, DCM (10 mL) 중 BF3·Et2O (0.76 mL, 6 mmol)의 용액을 첨가하여 Boc 기를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 녹색 발포체 (점착성)를 수득하였다. 이에 4M HCl (2 mL)를 첨가하고, 다시 농축시켜 녹색 발포체를 조 생성물 272, 1130 mg (94%)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 티오펜 이산 187 (189 mg, 0.83 mmol)의 모노-tBu 에스테르를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2M, 0.8 mL, 1.6 mmol)에 이어서 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 272 (246 mg, 0.42 mmol)와 혼합하고, 0℃에서 THF (10 mL)에 이어서 Et3N (0.29 mL, 2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 중 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/Hep (50/50)를 사용하여 정제하여 생성물 273을 황색 고체로서 수득하였다 (302 mg, 90%). LC-MS: 760.1.
단계 3. 273 (790 mg, 1.04 mmol)을 TFA (2 mL) 및 DCM (4 mL)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2M, 1 mL, 2 mmol)에 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시켜 산 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 3 (118 mg, 1.56 mmol)을 4M HCl (4 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 진공 하에 농축시켜 탈Boc 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다. 이를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF (10 mL) 중 상기 산 클로라이드의 용액을 첨가하고, 이어서 Et3N (0.58 mL, 4.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물 274를 황색 고체로서 수득하였다 (668 mg, 70%). LC-MS: 919.1
단계 4. 274 (576 mg, 0.63 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, DCM (2 mL) 중 파라니트로페닐 클로로포르메이트 (263 mg, 1.26 mmol)의 용액에 이어서 Et3N (0.52 mL, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS은 카르보네이트의 형성의 완결을 나타내었다. THF (2 mL) 중 213 (354 mg, 1.88 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH로 처리하여 침전물을 형성시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물 275를 황색 고체로서 수득하였다 (550 mg, 77%).
단계 5. 275 (550 mg, 0.48 mmol)를 THF/MeOH (1/1, 10 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물 (3 mL) 중 LiOHH2O (206 mg, 4.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. HOAc (300 mg)를 첨가하여 상기 용액을 중화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 276을 황색 고체로서 수득하였다 (243 mg, 50%).
단계 6. 276 (50 mg, 0.05 mmol)을 사전에 냉각된 TFA (2 mL)로 0℃에서 5분 동안 처리하고, 진공 하에 농축시켜 탈Boc 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 277 (48 mg, 0.05 mmol)에 이어서 루티딘 (0.035 mL, 0.3 mmol), DIPEA (0.052 m, 0.3 mmol) 및 HOAt (7 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 7시간 동안 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (0.02% TFA)로 처리하여 생성물 278을 황색 고체 39 mg (45%)으로서 수득하였다. LC-MS: 1715.8/1737.8 (래리에서 1.71분); 1713.7 (-).
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((S)-3-(5-((S)-5-(((2-((((4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-6-아미노헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질)옥시)카르보닐) (메틸)아미노)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 280의 제조
Figure pct00139
276을 TFA (2 mL)로 0℃에서 1시간 동안 처리하였다. 이를 진공 하에 농축시켜 수득하였으며, 이를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 279 (59 mg, 0.07 mmol)에 이어서 루티딘 (0.033 mL, 0.29 mmol), DIPEA (0.051 mL, 0.29 mmol) 및 HOAt (7 mg, 0.05 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 48 mg (62%)으로서 수득하였다. 이를 사전에 냉각된 TFA (1.5 mL)로 5분 동안 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 동결 건조 후 생성물 280을 황색 분말로서 수득하였다 (21 mg, 43%). LC-MS: 1470.6
(S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일 (4-((23S,26S)-1-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-23-이소프로필-21,24-디옥소-26-(3-우레이도프로필)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25-디아자헵타코산-27-아미도)벤질) 에탄-1,2-디일비스(메틸카르바메이트)의 제조
Figure pct00140
단계 1. 3 (775 mg, 2.3 mmol)을 DCM (80 mL) 중에 용해시키고, 4Å MS (6.2 g, 분말, <5 마이크로미터, 활성화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 알파-D-갈락토파노스, 2,3,4,6-테트라아세테이트 1-2,2,2-트리클로로에탄이미데이트 281 (1260 mg, 2.3 mmol)을 첨가하고, -15℃로 냉각시켰다. DCM (10 mL) 중 BF3·Et2O (0.144 mL, 1.2 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃ - -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 이스코에 의해 MeOH/DCM (0 - 20%)을 사용하여 정제하여 생성물 282를 녹색 고체로서 수득하였다 (1400 mg, 91%).
단계 2. 티오펜 이산 187 (300 mg, 1.3 mmol)의 모노-tBu 에스테르를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2M, 1 mL, 2 mmol)에 이어서 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 282 (664 mg, 1 mmol)를 4M HCl (4 mL)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 이를 진공 하에 농축시켜 탈Boc 아민 녹색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 0℃에서 THF (10 mL)와 혼합하고, Et3N (0.83 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 처리하고, 다시 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH로부터 재결정화하였다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물 283을 황색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 65%).
단계 3. 283 (200 mg, 0.26 mmol)을 THF (6 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.64 mL, DCM 중 2M)에 이어서 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 이어서 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 상응하는 산 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 3 (138 mg, 0.41 mmol)을 4M HCl (디옥산 중 1 mL)로 2시간 동안 처리하였다. 진공 하에 농축시켜 탈Boc 아민을 녹색 형태로서 수득하였다. 이를 THF 중 THF (5 mL)중에 용해시키고, 0℃에서 상기 산 클로라이드 (5 mL)에 이어서 Et3N (0.23 mL, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH로 처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 길슨 HPLC 분리에 의해 ACN/물 (0.02% TFA)을 사용하여 정제하여 생성물 284를 황색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 83%).
단계 4. 284 (68 mg, 0.073 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, DCM (0.6 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (46 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 Et3N (0.061 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 및 실온에서 1시간 동안 교반하여 285를 수득하였다. 상기 반응 혼합물에 N-Boc DMEDA (55 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC에 의해 정제하여 생성물 286을 황색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 78%).
단계 5. 286 (10 mg, 0.009 mmol)을 0℃에서 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, MeONa (0.054 mL, MeOH 중 0.5M, 0.027 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 HOAc (0.4 mL, MeOH 중 0.1M)로 중화시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 사전에 냉각된 TFA (0.8 mL)로 2분 동안 처리하고, 진공 하에 농축시켜 탈Boc 화합물 287을 황색 고체로서 수득하였다 (8.3 mg, 90%).
단계 6. 287 (8.3 mg, 0.008 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, Malc-Peg6C2ValCitPABC (9.6 mg, 0.01 mmol)에 이어서 루티딘 (0.004 mL), DIPEA (0.006 mL) 및 HOAt (1.1 mg, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC (0.02% TFA)에 의해 정제하여 생성물 288을 황색 고체로서 수득하였다 (4 mg, 30%).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.43 (br. s., 3H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 5.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 4H), 4.49 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 3H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.93 - 3.77 (m, 6H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.64 - 3.54 (m, 24H), 3.51 (br. s., 1H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.90 (br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 2H), 0.99 (t, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: 1702.3/829.9/748.7
4-((23S,26S)-1-아미노-23-이소프로필-21,24-디옥소-26-(3-우레이도프로필)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25-디아자헵타코산-27-아미도)벤질 ((S)-1-(클로로메틸)-3-(5-((S)-1-(클로로메틸)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌-5-일) 에탄-1,2-디일비스(메틸카르바메이트) 289의 제조
Figure pct00141
단계 1. BocValCitPABC 287 (30.9 mg, 0.048 mmol)을 DMF (2 mL) 중 286 (32 mg, 0.032 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 루티딘 (0.015 mL), DIPEA (0.022 mL) 및 HOAt (4.4 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 물질을 길슨 HPLC 분리 (0.02% TFA)로 처리하여 생성물 288을 황색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 72%).
단계 2. 288 (16 mg, 0.012 mmol)을 사전에 냉각된 TFA (1 mL)로 5분 동안 처리하고, 진공 하에 농축시켜 탈Boc 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (0.013 mL)에 이어서 DCM (0.1 mL) 중 206 (12 mg, 0.016 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 피페리딘 (0.2 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 길슨 HPLC에 의해 ACN/물 (0.02% TFA)을 사용하여 정제하여 생성물 289를 황색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 40%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (br. s., 1H), 8.35 - 8.21 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 4H), 7.63 (br. s., 2H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.18 (br. s., 2H), 5.90 (br. s., 1H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 4.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 2H), 4.42 (t, J=12.3 Hz, 2H), 4.32 (br. s., 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 15H), 3.15 (br. s., 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.89 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.92 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1622.2 [M+H]+;
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
본 발명은 표 5A 및 5B에 기재된 화합물을 추가로 제공한다.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
분석에 사용된 HPLC 및 LC-MS 조건
프로토콜 A: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC HSS T3, 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7μm; 이동상 A: : 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 0.1분에 걸쳐 5% B, 0.9분에 걸쳐 5%에서 95% B, 0.1분에 걸쳐 95% B; 유량: 1.25 mL/분. 온도: 60℃; 검출: 200-450nm; MS (+) 범위 100-2000 달톤; 주입 부피: 5 μL; 기기: 워터스 액퀴티.
프로토콜 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3, 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7μm; 이동상 A: : 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 0.1분에 걸쳐 5% B, 2.5분에 걸쳐 5%에서 95% B, 0.35분에 걸쳐 95% B; 유량: 1.25 mL/분. 온도: 60℃; 검출: 200-450nm; MS (+) 범위 100-2000 달톤; 주입 부피: 5 μL; 기기: 워터스 액퀴티.
프로토콜 C: 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 (2), 150 x 3.0 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 50% B, 6.5분에 걸쳐 50%에서 100% B, 이어서 3분에 걸쳐 100% B; 유량: 0.75 mL/분. 온도: 45℃; 검출: DAD 215 nm, 254 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 주입 부피: 10 μL; 기기: 애질런트(Agilent) 1200 LCMS.
프로토콜 D: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 PFP(2), 150 x 3.0 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 0%에서 5% B, 8.5분에 걸쳐 5%에서 100% B, 이어서 2분에 걸쳐 100% B; 유량: 0.75 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 215 nm, 254 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 주입 부피: 10 μL; 기기: 애질런트 1200 LCMS.
프로토콜 E: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 PFP(2), 150 x 3.0 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 5% B, 8.5분에 걸쳐 5%에서 100% B, 이어서 2분에 걸쳐 100% B; 유량: 0.75 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 215 nm, 254 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 주입 부피: 10 μL; 기기: 애질런트 1200 LCMS.
프로토콜 F: 칼럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18, 30 x 2.1 mm, 3 μm; 이동상 A: 물 중 0.037% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.037% TFA (v/v); 구배: 0.1분에 걸쳐 10% B, 3분에 걸쳐 10%에서 80% B, 이어서 0.1분에 걸쳐 80% B; 유량: 1.5 mL/분. 온도: 40℃; 검출: DAD 220 nm; MS (+) 범위 100-1000 달톤; 주입 부피: 3 μL; 기기: 시마즈(Shimadzu).
프로토콜 G: 칼럼: 엑스티메이트 C18, 30 x 2.1 mm, 3 μm; 이동상 A: 물 중 0.037% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.037% TFA (v/v); 구배: 0.1분에 걸쳐 10% B, 3분에 걸쳐 10%에서 80% B, 이어서 0.1분에 걸쳐 80% B; 유량: 1.5 mL/분. 온도: 40℃; 검출: DAD 220 nm; MS (+) 범위 100-1000 달톤; 주입 부피: 3 μL; 기기: 시마즈.
프로토콜 H: 칼럼: 엑스티메이트 C18, 30 x 2.1 mm, 3 μm; 이동상 A: 물 중 0.037% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.037% TFA (v/v); 구배: 0.1분에 걸쳐 0% B, 0%에서 60% B over 2분, 이어서 0.1분에 걸쳐 60% B; 유량: 1.5 mL/분. 온도: 40℃; 검출: DAD 220 nm; MS (+) 범위 100-1000 달톤; 주입 부피: 2 μL; 기기: 시마즈.
정제에 사용된 HPLC 조건
방법 A: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.02% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.02% 포름산; 구배: 1.5분에 걸쳐 40% B, 8.5분에 걸쳐 40%에서 100% B, 0.5분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분; 검출: DAD 215 nm, 254 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 워터스 프랙션링스(FractionLynx).
방법 B: 칼럼: 페노메넥스 루나 PFP (2), 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.02% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.02% 포름산; 구배: 1.5분에 걸쳐 30% B, 8.5분에 걸쳐 30%에서 60% B, 0.5분에 걸쳐 60% B에서 100% B, 2분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분; 검출: DAD 215 nm, 254 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 워터스 프랙션링스.
방법 C: 칼럼: 페노메넥스 시너지 폴라(Synergi Polar) RP, 150 x 21.2 mm, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.02% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.02% 포름산; 구배: 1.5분에 걸쳐 20% B, 8.5분에 걸쳐 20%에서 50% B, 0.5분에 걸쳐 50% B에서 100% B, 2분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분; 검출: DAD 210-360 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 워터스 프랙션링스.
방법 D: 칼럼: 엑스티메이트 C18, 30 x 2.1 mm, 3 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 25% B, 25분에 걸쳐 25%에서 50% B, 이어서 5.0분에 걸쳐 100% B; 유량: 90 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 220 nm; MS (+) 범위 100-1000 달톤; 기기: 시마즈.
방법 E: 칼럼: 루나 C18, 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 25% B, 25분에 걸쳐 25%에서 55% B, 이어서 5.0분에 걸쳐 100% B; 유량: 90 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 220 nm; MS (+) 범위 100-1000 달톤; 기기: 시마즈.
방법 F: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 30분에 걸쳐 35%에서 65% B, 이어서 5.0분에 걸쳐 100% B; 유량: 90 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 220 nm; MS (+) 범위 100-1000 달톤; 기기: 시마즈.
방법 G: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 10% B, 8.5분에 걸쳐 10% B에서 55% B, 0.5분에 걸쳐 55% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 1.5분 동안 유지; 유량: 27 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 210-360 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 305 RP 워터스 프랙셔날 링스(Fractional Lynx) LCMS
방법 H: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 10% B, 8.5분에 걸쳐 10% B에서 75% B, 이어서 2.0분에 걸쳐 75% B에서 100% B; 유량: 27 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 210-360 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 305 RP 워터스 프랙셔날 링스 LCMS.
방법 H1: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 1% B, 8.5분에 걸쳐 1% B에서 100% B, 이어서 2.0분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 210-360 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 305 RP 워터스 프랙셔날 링스 LCMS.
방법 I1: 칼럼: 페노메넥스 루나 PFP (2), 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.02% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.02% TFA; 구배: 1.5분에 걸쳐 40% B, 8.5분에 걸쳐 40%에서 100% B, 2.0분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분; 검출: DAD 215 nm, 254 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 305 워터스 프랙션링스 LCMS.
방법 I2: 칼럼: 페노메넥스 루나 PFP (2), 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.02% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.02% TFA; 구배: 1.5분에 걸쳐 1% B, 8.5분에 걸쳐 1%에서 100% B, 2.0분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분; 검출: DAD 215 nm, 254 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 305 워터스 프랙션링스 LCMS.
방법 J1: 칼럼: 페노메넥스 시너지 폴라 RP, 150 x 21.2 mm, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.02% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.02% TFA; 구배: 1.5분에 걸쳐 10% B, 8.5분에 걸쳐 10%에서 75% B, 0.5분에 걸쳐 75% B에서 100% B, 2분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분; 검출: DAD 210-360 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 워터스 프랙션링스.
방법 K1: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 1% B, 8.5분에 걸쳐 1% B에서 75% B, 0.5분에 걸쳐 75% B에서 100% B, 이어서 100% B에서 1.5분 동안 유지; 유량: 27 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 210-360 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 305 RP 워터스 프랙셔날 링스 LCMS.
방법 L1: 칼럼: 키랄테크(ChiralTech) AD-H, 500 X 21.5 mm, 5 μm; 이동상 A: CO2 (v/v); 이동상 B: 메탄올 (v/v); 구배: 등용매 조건 60% CO2, 40% 메탄올; 유량: 36 mL/분 CO2, 24 mL/분 메탄올. 배압 100 bar; 검출: DAD 210; 기기: 타르(Thar) 80 (워터스).
방법 M: 칼럼: 페노메넥스 시너지, 250 x 50 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 구배: 30분에 걸쳐 40%에서 70% B, 이어서 5.0분에 걸쳐 95% B; 유량: 80 mL/분; 검출: DAD 220, 254 nm; MS (+) 범위 100-1000 달톤; 기기: 시마즈 LC-20AP.
방법 N: 칼럼: 페노메넥스 루나 페닐헥실 150 x 21.2 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.2% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% TFA (v/v); 구배: 1.5분에 걸쳐 35% B, 18.5분에 걸쳐 35% B에서 100% B, 이어서 2.0분에 걸쳐 100% B; 유량: 27 mL/분. 온도: 제어되지 않음; 검출: DAD 210-360 nm; MS (+) 범위 150-2000 달톤; 기기: 305 RP 워터스 프랙셔날 링스 LCMS.
항체 약물 접합체의 예시
프로토콜 A: 내부 디술피드를 통한 항체와 링커-페이로드의 접합을 위한 일반적 절차
IL13Rα2-AB08-v1.0/1.0-인간 IgG1 항체 [화이자(Pfizer), 둘베코(Dulbecco) 포스페이트 완충 염수 (DPBS, 론자(Lonza), pH 7.4) 중 12-13mg/mL 용액] 또는 VEGFR-1121B-인간 IgG1 항체 [화이자, 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS, 론자, pH 7.4) 중 19.3mg/ml 용액]를 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드 (TCEP, DPBS 중 5mM 용액) 2.9-3 당량의 첨가로 감소시켰다. 반응을 37℃에서 1-1.25시간 동안 인큐베이션한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 접합을 링커-페이로드 [N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 중 10mM 용액] 7 당량의 첨가에 의해 수행하였다. 10-15% (v/v) 총 유기 용매 구성성분이 달성되도록 추가의 DMA를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. ADC 1-5에 대해, 주위 온도에서 1시간 후, 과량의 링커-페이로드를 시스테인 10 당량의 첨가를 통해 켄칭하였다 (DPBS 중 20mM 용액). 켄칭된 반응 혼합물을 주위 온도에 15분 동안 노화시킨 다음, 정제할 때까지 4℃에서 저장하였다. ADC 6-14에 대해, 주위 온도에서 1시간 후, 반응 혼합물을 지이 세파덱스(GE Sephadex) 겔 탈염 칼럼 및 DPBS (pH7.4) 용리액을 통해 탈염시킨 다음, 정제할 때까지 4℃에서 저장하였다. 조 물질은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 지이 악타 익스플로러(GE AKTA Explorer) 시스템을 사용하여 지이 슈퍼덱스(GE Superdex) 200 (10/300 GL) 칼럼 및 DPBS (pH7.4) 용리액으로 정제하였다.
프로토콜 B: 칼럼: 애질런트 포로쉘(Poroshell) 300SB-C8, 75 x 2.1 mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 초기 조건: 4분에 걸쳐 20% B에서 45% B; 유량: 1.0 mL/분. 온도: 60℃; 검출: 220 nm; MS (+) 범위 400-2000Da; 주입 부피: 10 μL; 기기: 애질런트 1100 LC, 워터스 마이크로매스ZQ MS(MicromassZQ MS). 디컨볼루션을 MaxEnt1을 사용하여 수행하였다.
프로토콜 C: 칼럼: 지이 슈퍼덱스 200 (5/150 GL); 이동상: 2% 아세토니트릴을 포함하는 포스페이트 완충 염수 (PBS, 1X, pH 7.4); 등용매; 유량: 0.25 mL/분. 온도: 실온; 주입 부피: 10 μL; 기기: 애질런트 1100 HPLC.
프로토콜 D: 링커 페이로드 AcLys-vc-MMAD에 대해 예시된 트랜스글루타미나제 ADC의 제조 ("Location matters: site of conjugation modulates stability and pharmacokinetics of antibody drug conjugates", Chem Biol. 2013, 20, 161-7). AcLys-vcMMAD에 대한 C16-HC 및 C16-LC의 접합에 대해, 항체를 pH 8.0에서 25 mM 트리스-HCl 및 150 mM NaCl을 함유하는 완충제 중 5 mg/mL로 조정하고, AcLys-vc-MMAD를 항체에 비해 5배 (C16-HC) 또는 10배 (C16-LC) 몰 과량으로 첨가하고, 효소적 반응을 1% (w/v) (C16-HC) 또는 2% (w/v) (C16-LC) 박테리아 트랜스글루타미나제 (아지노모토 악티바 티아이(Ajinomoto Activa TI), 일본)의 첨가에 의해 개시하였다. 22℃ (C16-HC) 또는 37℃ (C16-LC)에서 16시간 동안 온화하게 진탕하면서 인큐베이션한 후, ADC를 맙셀렉트 슈어(MabSelect SuRe) (지이 헬스케어, 인크.(GE Healthcare,Inc))를 사용하여 표준 절차를 사용하여 정제하였다.
본 발명은 표 6A 및 6B에 기재된 화합물을 추가로 제공한다.
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
상기 표에서, "X 및 Y"는 항체를 나타낸다. 예시된 ADC는 X에 의해 나타낸 바와 같은 IL13 항체 (IL13Rα2-AB08-v1.0/1.0-인간 IgG1 항체) 및 Y에 의해 나타낸 바와 같은 VEGF 항체 VEGFR-1121B-hG1에 접합되었다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
상기 표에서, "X 및 Y"는 항체를 나타낸다. 예시된 ADC는 X에 의해 나타낸 바와 같은 IL13 항체 (IL13Rα2-AB08-v1.0/1.0-인간 IgG1 항체) 및 Y에 의해 나타낸 바와 같은 VEGF 항체 VEGFR-1121B-hG1에 접합되었다.
예시된 ADC - 분석 데이터
Figure pct00165
Figure pct00166
페이로드 및 항체 약물 접합체의 생물학적 평가를 위한 실험 절차
세포주
암 세포주를 ATCC (버지니아주 마나사스)로부터 입수하였다. N87 (전이성 간 부위로부터 유도된 인간 위 암종), HL60 (백혈병), A375 (흑색종) 및 HUVEC (인간 제대 정맥 내피 세포)를 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 모든 배지를 10% 소 태아 혈청, 1% 피루브산나트륨 및 1% L-글루타민 (인비트로젠(Invitrogen), 뉴욕주 그랜드 아일랜드)으로 보충하였다. 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC)를 론자 (뉴저지주 알렌데일)로부터 입수하고, EGM-2 싱글쿼트(SingleQuot) (론자 # CC-4176)로 보충된 EGM2 배지에서 유지하였다. 모든 세포를 가습 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 유지하였다.
페이로드에 대한 세포독성 검정 절차
100 μl 배지 내 세포를 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 암 세포주를 3X 스톡 50 μl를 10가지 농도로 이중 첨가함으로써 지정된 화합물로 처리하였다. 세포를 4일 동안 화합물과 함께 인큐베이션한 다음, 셀타이터(CellTiter)® 96 에이큐어스 원 MTS(AQueous One MTS) 용액 (프로메가(Promega) 카탈로그 # G3582) 30 μl를 세포에 첨가하고, 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션한 다음, 흡광도를 빅터(Victor) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 메사추세츠주 월섬) 상에서 490 nm에서 측정하였다. 관련 세포 생존율을 비처리 대조군 웰의 백분율로서 결정하였다. IC50 값을 4 파라미터 로지스틱 모델 #203을 사용하여 XLfit v4.2 (IDBS, 길드포드(Guildford), 영국 서리)로 계산하였다.
ADC에 대한 세포독성 검정 절차
제0일: 세포를 96 편평 투명 바닥 흑색 플레이트에서 완전 배지 100ul 중에 시딩하고, 밤새 배양한다. 제1일: 최종 부피 150ul가 되도록 3X 적정된 시험 화합물 50ul를 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양한다. 제4일: 모든 웰에 셀 타이터글로(Cell TiterGlo) 50ul를 첨가하고, 20-30분 동안 볼텍싱하고, 발광 프로그램 하에 빅터 3으로 판독한다. 데이터 분석: % 생존을 100 X (BKG의 각각의 데이터 지점-평균의 판독치) 세포 단독 대조군의 평균- BKG의 평균으로서 계산하였다.
하기 표는 본 발명의 선택된 페이로드에 대한 IC50 데이터를 제공한다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
하기 표는 본 발명의 선택된 ADC에 대한 IC50 데이터를 제공한다.
Figure pct00170
Figure pct00171
하기 도면은 환자에게 투여 시에 및 1종의 링커 유형으로 예시된 ADC로부터의 링커 절단 후에 어떻게 페이로드가 유리되는지를 도시하고 있다. 생물학적 배지에서 상호 전환되는 링커 방출 후에 다양한 종이 형성된다. 모든 형성된 종이 본 발명의 일부로서 청구되며, 화학식 F1-L1-T-L2-F2에 관한 것이다.
Figure pct00172

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00173

    상기 식에서,
    F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
    Figure pct00174

    R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
    Figure pct00175
    이고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
    Figure pct00176

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
    U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
    U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
    U4는 H 또는 CH3S-이고,
    U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
    Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
    T는
    -NHC(O)-,
    -C(O)NH-,
    -C(O)O-,
    -OC(O)-,
    -NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬이거나, 또는 함께 RB 및 RC는 연결되어 고리를 형성하고 함께 (CH2)2-3이고, 여기서 T1은 -C(O)-, -C(O)(CH2)nC(O)- (여기서, n은 0 내지 50의 정수임), -C(O)PhC(O)- (여기서, Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌임)로부터 선택됨),
    -C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N, S, P 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -NH2, -NHRD 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 RE로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 RD는 독립적으로 H, 또는 RE로 임의로 치환된, -C1-C8 알킬, -C(O)-C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
    -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00177
    이고,
    여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고,
    여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE 또는 -N(R)C(O)ORE로 임의로 치환되고, D는 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환되며, 단 g가 0이고 j가 0이고 T2가 -C1-C8 알킬렌-인 경우에, F1 및 F2 중 1개는 고리계 A 및 고리계 B로 이루어진 군으로부터 선택되고, F1 및 F2 중 다른 것은 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
    -G1-T2-G2- (여기서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -S(O)X1- 또는 -S(O)2X1-임)
    로부터 선택된다.
  2. 화학식 IIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIA>
    Figure pct00178

    상기 식에서,
    P는
    Figure pct00179
    이고,
    여기서
    F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
    Figure pct00180

    R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
    Figure pct00181
    로부터 선택되고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 결합, H, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -P(O)(ORA)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C1-C20 알킬N(R)2, -C1-C20 알킬렌, -C1-C8 헤테로알킬렌, -C6-C14 아릴렌, 아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로, -C3-C8 카르보시클로 및 -C1-C20 알킬N(R)-, 및 RF로부터 선택되고, 여기서 상기 RA는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 1개의 Y는 2가이고 L에 결합되고,
    RF는 -N(R6)QN(R5)C(O)-이고 N(R5)에 인접한 카르보닐에서 L에 결합되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴 및 -C3-C8 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 또는 R6은 Q 상의 치환된 탄소와 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 Q는 -C1-C8 알킬렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -아르알킬렌-, -C1-C10 헤테로시클로- 또는 -C3-C8 카르보시클로-이고, 여기서 Q, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
    Figure pct00182

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
    U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
    U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
    U4는 H 또는 CH3S-이고,
    U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
    Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
    T는
    -NHC(O)-,
    -C(O)NH-,
    -C(O)O-,
    -OC(O)-,
    -NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬이거나, 또는 함께 RB 및 RC는 연결되어 고리를 형성하고 함께 (CH2)2-3이고, 여기서 T1은 -C(O)-, -C(O)(CH2)nC(O)- (여기서, n은 0 내지 50의 정수임), -C(O)PhC(O)- (여기서, Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌임)로부터 선택됨),
    -C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N, S, P 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -NH2, -NHRD 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 RE로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 RD는 독립적으로 H, 또는 RE로 임의로 치환된, -C1-C8 알킬, -C(O)-C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
    -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00183
    이고,
    여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE 또는 -N(R)C(O)ORE로 임의로 치환되고, D는 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환됨), 및
    -G1-T2-G2- (여기서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -S(O)X1- 또는 -S(O)2X1-임)
    로부터 선택되고;
    L은 LA-LB-(LC)1-3이고, 여기서 LA는 -할로, -N(R)2, -CON(R)2, -NO2 또는 -CON(R)2로 임의로 치환된 -S-아릴, -NO2로 임의로 치환된 -S-헤테로아릴, 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
    Figure pct00184

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    LB는 LB1-LB2-LB3이고, 여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고,
    여기서 LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
    LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
    LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
    Figure pct00185

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    XA는 CR 또는 N이고,
    XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고,
    각각의 XC는 R이고,
    각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
    XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
    각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
  3. 화학식 IIIA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIA>
    Figure pct00186

    상기 식에서,
    AB는 항체이고;
    P는
    Figure pct00187
    이고,
    여기서
    F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
    Figure pct00188

    R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
    Figure pct00189
    로부터 선택되고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 결합, H, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -P(O)(ORA)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C1-C20 알킬N(R)2, -C1-C20 알킬렌, -C1-C8 헤테로알킬렌, -C6-C14 아릴렌, 아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로, -C3-C8 카르보시클로 및 -C1-C20 알킬N(R)-, 및 RF로부터 선택되고, 여기서 상기 RA는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 1개의 Y는 2가이고 L에 결합되고,
    RF는 -N(R6)QN(R5)C(O)-이고 N(R5)에 인접한 카르보닐에서 L에 결합되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴 및 -C3-C8 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 또는 R6은 Q 상의 치환된 탄소와 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 Q는 -C1-C8 알킬렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -아르알킬렌-, -C1-C10 헤테로시클로- 또는 -C3-C8 카르보시클로-이고, 여기서 Q, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
    Figure pct00190

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NHC(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
    U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
    U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
    U4는 H 또는 CH3S-이고,
    U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
    Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
    T는
    -NHC(O)-,
    -C(O)NH-,
    -C(O)O-,
    -OC(O)-,
    -NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬이거나, 또는 함께 RB 및 RC는 연결되어 고리를 형성하고 함께 (CH2)2-3이고, 여기서 T1은 -C(O)-, -C(O)(CH2)nC(O)- (여기서, n은 0 내지 50의 정수임), -C(O)PhC(O)- (여기서, Ph는 1,3- 또는 1,4-페닐렌임)로부터 선택됨),
    -C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N, S, P 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -NH2, -NHRD 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 RE로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 RD는 독립적으로 H, 또는 RE로 임의로 치환된, -C1-C8 알킬, -C(O)-C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
    -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00191
    이고,
    여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)2, -N(R)C(O)RE 또는 -N(R)C(O)ORE로 임의로 치환되고, D는 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환됨), 및
    -G1-T2-G2- (여기서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 -S(O)X1- 또는 -S(O)2X1-임)
    로부터 선택되고;
    L은 LA-LB-(LC)1-3이고;
    LA는 AB에 대한 결합, -NR-(AB에 대한 결합), 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
    Figure pct00192

    로부터 선택되고;
    LB는 LB1-LB2-LB3이고;
    여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고;
    LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
    LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고,
    LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
    Figure pct00193

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    XA는 CR 또는 N이고,
    XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고,
    각각의 XC는 R이고;
    각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
    XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
    각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
  4. 화학식 IIB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIB>
    Figure pct00194

    상기 식에서,
    F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
    Figure pct00195

    R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
    Figure pct00196
    이고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬-RA -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
    Figure pct00197

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NH-C(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
    U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
    U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
    U4는 H 또는 CH3S-이고,
    U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
    Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
    T는
    -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00198
    이고,
    여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 카르보닐이 L에 결합되는 N(RE)C(O)- 및 카르보닐이 L에 결합되는 -C(O)-로부터 선택된 기의 1개의 구성원으로 치환되고, 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    L은 LA-LB-(LC)1-3이고;
    LA는 -할로, -N(R)2, -CON(R)2, -NO2 또는 -CONR2로 임의로 치환된 -S-아릴, -NO2로 임의로 치환된 -S-헤테로아릴, 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
    Figure pct00199

    로부터 선택되고;
    LB는 LB1-LB2-LB3이고;
    여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고;
    LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
    LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
    LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
    Figure pct00200

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    XA는 CR 또는 N이고,
    XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고;
    각각의 XC는 R이고;
    각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
    XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
    각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
  5. 화학식 IIIB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIIB>
    Figure pct00201

    상기 식에서,
    AB는 항체이고;
    F1 및 F2는 각각 독립적으로 고리계 A, B, C 및 D로부터 선택되고;
    Figure pct00202

    R이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 알콕시, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NO2, -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개 이상의 R은 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하고, 여기서 상기 -C6-C14 아릴 및 -C6-C14 헤테로아릴은 -C1-C10 알킬, -C1-C10 알콕시, -할로, -C1-C10 알킬티오, -트리플루오로메틸, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -C1-C10 알킬-N(C1-C8 알킬)2, -C1-C3 알킬티오, -NO2 또는 -C1-C10 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1은 독립적으로 결합, O, N(R) 또는 S이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2는 독립적으로 O, N(R) 또는 S이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -페닐, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X는 독립적으로 -OH, -O-아실, 아지도, 할로, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는
    Figure pct00203
    이고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬-RA -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Z가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Z는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)NHNH2 및 -C(O)-할로는 각각 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접 결합, 카르보닐, 또는 아실 모이어티에서 F1 또는 F2에 결합된 카르보닐 아실 기로부터 선택되고, 여기서 카르보닐 아실 기는
    Figure pct00204

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    U1은 H, -CH3, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH3, -NH-C(O)페닐 또는 -할로로부터 선택되고,
    U2는 H, -OH 또는 -OCH3이고,
    U3은 H, -CH3 또는 -C2H5이고,
    U4는 H 또는 CH3S-이고,
    U5 및 U6은 각각 독립적으로 H, -할로, -C1-C4 알킬, -C1-C3 알콕시, -C1-C6 디알킬아미노, -NO2, -NHC(O)C1-C10 알킬, -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)페닐로부터 선택되고,
    Q1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N-이고;
    T는
    -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00205
    이고,
    여기서 각각의 X1은 독립적으로 결합, -NRE-, -O- 또는 -S-이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 RE이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되거나, 또는 R1, R2, R3 및 R4는 D 상의 상이한 탄소에 대한 각각의 결합이고, 여기서 g 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 50의 정수이고, m은 1 내지 50의 정수이고, 여기서 D는 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C8 헤테로알킬렌-, -아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 카르보닐이 L에 결합되는 N(RE)C(O)- 및 카르보닐이 L에 결합되는 -C(O)-로부터 선택된 기의 1개의 구성원으로 치환되고, 추가로 1 내지 2개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 RE는 독립적으로 H, -C1-C8 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -아릴, -아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C(O)OC1-C8 알킬, -C(O)N(C1-C8 알킬)2 및 -C(O)-할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RE는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    L은 LA-LB-(LC)1-3이고;
    LA는 AB에 대한 결합, -NR-(AB에 대한 결합), 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
    Figure pct00206

    로부터 선택되고;
    LB는 LB1-LB2-LB3이고;
    여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-, -N=CR-페닐-O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고;
    LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고,
    LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
    LC는 부재하거나 또는 독립적으로 -C1-C6알킬렌-, -NRC3-C8-헤테로시클릴NR-, -NRC3-C8-카르보시클릴NR-, -NRC1-C6알킬NR-, -NRC1-C6알킬렌-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)1-4S-S(CR2)1-4N(R)-, -NRC1-C6-알킬렌페닐렌NR-, -NRC1-C6알킬렌페닐렌S(O)2NR-, -OC1-C6알킬-SC1-C6알킬C(COOR)NR-, -NRC(COOR)C1-C6알킬-SC1-C6알킬O-,
    Figure pct00207

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    XA는 CR 또는 N이고,
    XB는 CH, CR(C(R)2)1-3NR, CR(C(R)2)1-3O, CR(C(R)2)1-3C(O)NR, CR-(C(R)2)1-3C(O)NRNR, CR(C(R)2)1-3S(O)2NR, CR(C(R)2)1-3NRNR, CR(C(R)2)1-3NRC(O) 또는 N이고;
    각각의 XC는 R이고;
    각각의 XD는 -(CH2)1-5-이거나 또는 부재하고;
    XE는 O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)1-3-NR2 또는 NR이고;
    각각의 XF는 (C(R)2)1-3-NR 또는 C(R)2-(C(R)2)1-3-O이다.
  6. 제1항에 있어서,
    각각의 R이 독립적으로 H, -C1-C20 알킬 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V1이 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1이 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2가 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2가 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X가 독립적으로 할로이고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y가 독립적으로 H, -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2가 각각 독립적으로 직접 결합 및 카르보닐로부터 선택되고;
    T가
    -NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬임),
    -C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -NH2 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 -C1-C8 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
    -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00208
    이고,
    여기서 각각의 X1은 결합이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -NH2, -N(R)C(O)H 또는 -N(R)C(O)OH로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 R이 임의로 연결되어 고리 또는 고리들을 형성하는 것인 화합물.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    각각의 R이 독립적으로 H, -C1-C20 알킬 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V1가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1이 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2가 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2가 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X가 독립적으로 할로이고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y가 독립적으로 결합, H, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -P(O)(ORA)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C6-C14 아릴, 아르알킬, -C1-C10 헤테로시클릴, -C3-C8 카르보시클릴, -C1-C20 알킬N(R)2, -C1-C20 알킬렌, -C1-C8 헤테로알킬렌, -C6-C14 아릴렌, 아르알킬렌, -C1-C10 헤테로시클로, -C3-C8 카르보시클로 및 -C1-C20 알킬N(R)-, 및 RF로부터 선택되고, 여기서 상기 RA는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 1개의 Y는 2가이고 L에 결합되고,
    RF가 -N(R6)QN(R5)C(O)-이고 N(R5)에 인접한 카르보닐에서 L에 결합되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 -C1-C8 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 또는 R6은 Q 상의 치환된 탄소와 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 함께 연결되어 -C1-C10 헤테로시클릭 또는 -C6-C14 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 Q는 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, 또는 -C3-C8 카르보시클로-이고, 여기서 Q, R5 및 R6은 각각 독립적으로 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2가 각각 독립적으로 직접 결합 및 카르보닐로부터 선택되고;
    T가
    -NRB-T1-NRC- (여기서, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C8 알킬임),
    -C(O)hetC(O)- (여기서, het는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 het는 -C1-C8 알킬, -NH2 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, het 상의 상기 임의적인 치환기는 -C1-C8 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 T가 -C(O)hetC(O)-인 경우에 F1 및 F2 중 적어도 1개는 고리계 C 및 고리계 D로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
    -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00209
    이고,
    여기서 각각의 X1은 결합이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -NH2, -N(R)C(O)H 또는 -N(R)C(O)OH로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인
    화합물.
  9. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    각각의 R이 독립적으로 H, -C1-C20 알킬 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V1가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1이 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
    V2가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V2가 독립적으로 O 또는 N(R)이고;
    W1 및 W2이 나타난 각각의 고리계에 대해, W1 및 W2가 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
    X가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 X가 독립적으로 할로이고;
    Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y가 독립적으로 H, -C(O)RA, -C(O)N(RA)2, 글리코실, -NO2 및 -PO(ORA)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬, -C1-C8 헤테로알킬, -C3-C8 카르보시클릴 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1 및 L2가 각각 독립적으로 직접 결합 및 카르보닐로부터 선택되고;
    T가 -C(A1)X1-T2-X1C(B1)- (여기서, T2는
    Figure pct00210
    이고,
    여기서 각각의 X1은 결합이고, 여기서 A1 및 B1은 각각 독립적으로 =O이고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R1과 R2는 고리계를 형성하거나, 또는 R3과 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R2 및 R3과 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3은 고리계를 형성하거나, 또는 R2와 R4는 고리계를 형성하거나, 또는 R1과 R3 및 R2와 R4 둘 다는 각각 독립적으로 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 -C1-C10 헤테로시클릴 또는 -C3-C8 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 D는 결합이거나 또는 -S-, -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C8 알킬렌-, -C6-C14 아릴렌-, -C6-C14 헤테로아릴렌-, -C1-C10 헤테로시클로 및 -C3-C8 카르보시클로는 -NH2, -N(R)C(O)H 또는 -N(R)C(O)OH로 임의로 치환됨)인
    화합물.
  10. 제2항 또는 제4항에 있어서,
    LA가 -할로, -N(R)2, -CON(R)2, -NO2 또는 -CON(R)2로 임의로 치환된 -S-아릴, -NO2로 임의로 치환된 -S-헤테로아릴, 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-, 및
    Figure pct00211

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    LB가 LB1-LB2-LB3이고, 여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고, 여기서 LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
    LC가 부재하는 것인
    화합물.
  11. 제3항 또는 제5항에 있어서,
    LA가 AB에 대한 결합, -NR-(AB에 대한 결합), 알킬-S(O)2-헤테로아릴, 아릴S(O)2-헤테로아릴-,
    Figure pct00212

    로부터 선택되고;
    LB가 LB1-LB2-LB3이고, 여기서 LB1은 부재하거나 또는 -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR-, -C(O)C1-C6알킬-, -C(O)NRC1-C6알킬-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C(O)C1-C6알킬NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -C1-C6알킬-S-S-C1-C6알킬NRC(O)CH2-, -C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)CH2-, -C(O)C1-C6알킬-NRC(O)C1-6알킬-, -C(O)-C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6NRC(O)-, -C(O)C1-C6알킬-페닐(NR-C(O)C1-C6알킬)1-4-, -C(O)C1-C6알킬(OCH2CH2)1-6-NRC(O)C1-C6알킬-, -C1-C6알킬-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)C1-C6알킬)-C1-C6알킬- 및 (-CH2-CH2-O-)1-20으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성성분이고, 여기서 LB2는 AA0-12이고, 여기서 AA는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 -(CR15)o-S-S-(CR15)p이고, 여기서 o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, LB3은 -PABA-, -PABC-이거나 또는 부재하고;
    LC가 부재하는 것인
    화합물.
  12. 제2항 또는 제3항에 있어서, RF가
    Figure pct00213

    로부터 선택되고, 여기서 q는 1-10이고, 각각의 b는 독립적으로 CRD, N, NRD, O 또는 S인
    화합물.
  13. 제1항에 있어서, V1가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 V1이 O이고; Y가 나타난 각각의 고리계에 대해, 각각의 Y가 독립적으로 H, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, -PO(ORA)2 또는 글리코실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H, -C1-C20 알킬 및 -C1-C20 알킬N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1-C20 알킬 및 -C1-C20 알킬N(R)2는 R로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 W가 C1-C3 알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 X가 클로로인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 Y가 H 또는 -C(O)C1-C10알킬인 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 Z가 H인 화합물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, T가 아미드, 또는 화학식 -NH-C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-het-C(O)-NH-의 아미노-테더-아미노로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 아미드가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, het가 피롤-2,5-디일-, 푸르-2,5-디일-, 인돌-2,5-디일, 벤조푸란-2,5-디일 및 3,6-디히드로벤조[1,2-b:4,3-b]디피롤-2,7-디일로부터 선택된 헤테로아릴인 화합물.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 카르보닐, 2-카르보닐인돌-5-일, 2-카르보닐-6-히드록시-7-메톡시인돌-5-일, 2-카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b]디피롤-7-일, 2-카르보닐-4-히드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일 및 2-카르보닐-4-히드록시-5-메톡시-1,2,3,6-테트라히드로벤조[1,2-b:4,3-b']디피롤-7-일로부터 선택된 것인 화합물.
  22. Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제22항의 화합물의 라디칼을 포함하는 링커-페이로드 또는 항체-약물-접합체.
  25. Figure pct00234

    Figure pct00235

    Figure pct00236

    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    로부터 선택되며, 여기서 X는 IL13 항체이거나 또는 Y는 VEGF 항체인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  30. Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    로부터 선택되며, 여기서 X는 IL13 항체이거나 또는 Y는 VEGF 항체인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  31. Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    로부터 선택되며, 여기서 X는 IL13 항체이거나 또는 Y는 VEGF 항체인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    로부터 선택되며, 여기서 X는 IL13 항체이거나 또는 Y는 VEGF 항체인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제33항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 암이 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 신장암, 폐암, 식도암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 피부암, 위암, 고환암, 백혈병 및 림프종인 방법.
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