ES2916099T3 - Método de preparación de biciclo[1.1.1]pentanos sustituidos - Google Patents

Método de preparación de biciclo[1.1.1]pentanos sustituidos Download PDF

Info

Publication number
ES2916099T3
ES2916099T3 ES17710733T ES17710733T ES2916099T3 ES 2916099 T3 ES2916099 T3 ES 2916099T3 ES 17710733 T ES17710733 T ES 17710733T ES 17710733 T ES17710733 T ES 17710733T ES 2916099 T3 ES2916099 T3 ES 2916099T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
aryl
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17710733T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshikazu Suzuki
Daniel Jimenez-Teja
Christophe Salome
Thomas Fessard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Spirochem AG
Original Assignee
Spirochem AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spirochem AG filed Critical Spirochem AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2916099T3 publication Critical patent/ES2916099T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
    • C07C1/28—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms by ring closure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
    • C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C245/18—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2531/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • C07C2531/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • C07C2531/12—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un proceso de un solo paso para producir un compuesto asimétricamente sustituido de fórmula I, **(Ver fórmula)** que comprende el paso de hacer reaccionar [1.1.1]propelano de formula II, **(Ver fórmula)** con un compuesto de fórmula III en una reacción fotoquímica y/o radical, donde, **(Ver fórmula)** Z es C Y es R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R1R2NC(=O)-, donde R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por -O-, -CH=CH-, -CO-, - OCO-, -COO-, -NCO-, -CON-, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí; con arilo o formen juntos un ciclo; X es halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Método de preparación de bicido[1.1.1]pentanos sustituidos
Campo de la Invención
Esta invención está relacionada con un proceso nuevo y eficiente para la preparación de una clase de moléculas, a saber, biciclo[1.1.1]pentanos y derivados de los mismos mediante una reacción de un solo paso de [1.1.1]propelano con una variedad de reactivos bajo irradiación y/o en presencia de iniciadores de radicales para obtener intermediarios de biciclo[1.1.1]pentano sustituidos asimétricamente en las posiciones 1 y 3, que son útiles para la preparación de varios derivados de biciclo[1.1.1]pentano y sustancias o materiales fisiológicamente activos que los contengan.
Antecedentes de la invención
Los biciclo[1.1.1]pentanos y sus derivados son motivos estructurales en muchos compuestos fisiológicamente activos y, por lo tanto, se utilizan como intermediarios clave en su preparación. Se demostró que, en varios casos, las moléculas activas que contienen estos derivados muestran propiedades fisicoquímicas útiles y que, en ocasiones, su uso es superior al de fragmentos más habituales, como los grupos aromáticos o lipofílicos, lo que los convierte en bioisósteres potenciales para los grupos fenilo o terc-butilo, tal como se postula y/o demuestra en la literatura (por ejemplo, MR Barbachyn et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 671-676, A. F. Stepan et al. Med. Chem. 2012, 55, 3414-3424, K. D. Bunker et al. Org. Lett. 2011, 13, 4746-4748 e Y. L. Goh et al. Org. Lett. 2014, 16, 1884-1887).
Los biciclo[1.1.1]pentanos se han utilizado como productos intermediarios en la preparación de varios compuestos con diferentes áreas de aplicación. Por lo tanto, las propiedades que muestran los compuestos que contienen biciclo[1.1.1]pentanos no se limitan a una indicación médica en particular (ver, por ejemplo, la Figura 1 que describe varios compuestos fisiológicamente activos, que se ha informado que se benefician de las propiedades de los biciclo[1.1.1]pentanos, como antibióticos de fluoroquinolona, inhibidores de JAK o inhibidores de gamma-secretasa).
Por lo tanto, existe un interés creciente en el área de las ciencias de la vida, así como en las ciencias de los materiales, para acceder al conjunto más diverso de derivados de biciclo[1.1.1]pentano en grandes cantidades de manera eficiente en términos de tiempo y costo. Sin embargo, el proceso actual para fabricar derivados de biciclo[1.1.1]pentano sigue siendo tedioso y requiere varios pasos, especialmente para la síntesis de derivados asimétricamente sustituidos, y a menudo requiere reactivos tóxicos. A la fecha, se conocen dos enfoques principales para acceder a los biciclo[1.1.1]pentanos: El primero requiere la preparación de biciclo[1.1.0]butanos seguida de ciclopropanación con un carbeno (:CCI2) y decloración, según lo informado por Applequist et al. J. Org. Chem. 1982, 4985-4995 (Figura 2A). Sin embargo, esta síntesis utiliza reactivos tóxicos y/o costosos y presenta rendimientos moderados.
El segundo enfoque es la síntesis más descrita en el estado de la técnica (Org. Synth. 1998, 75, 98; Org. Synth. 2000, 77, 249) donde el enlace central de [1.1.1]propelano se hace reaccionar con una variedad de reactivos para formar biciclo[1.1.1]pentanos 1,3-disustituidos. El alcance de los reactivos y las reacciones proporciona principalmente derivados de biciclo[1.1.1]pentano simétricos o derivados sustituidos asimétricamente que se limitan a sustituyentes inadecuados para una derivatización adicional. Además, los rendimientos suelen ser de bajos a moderados y sufren contaminación con una serie de subproductos, principalmente debido a la polimerización y dimerización.
La síntesis de derivados asimétricos es particularmente desafiante y los productos obtenidos suelen estar en forma de mezclas con subproductos, regioisómeros o polímeros.
Un método particular (P. Kaszyncki y J. Michl, J. Org. Chem. 1988, 53, 4594-4596) para acceder a intermediarios sintéticamente útiles tales como monoácidos-monoésteres 1,3-disustituidos consiste en tratar [1.1.1]propelano con buta-2,3-diona bajo irradiación para dar el intermediario dicetona (Figura 2B). La subsiguiente reacción de haloformo, seguida de formación de diéster y monosaponificación proporcionó el producto desimetrizado. Sin embargo, se requiere un total de 6 pasos de reacción con un rendimiento global que varía entre el 20% y el 40%, asociado con problemas de reproducibilidad y la necesidad de repetidas purificaciones en cada paso, lo que hace que esta ruta sea muy difícil de realizar, en particular a gran escala.
Wiberg (Chem. Rev. 1989, 89, 975-983) proporciona un artículo de revisión sobre la preparación de varias estructuras de propelano de anillo pequeño. Esta revisión resume brevemente las adiciones de radicales libres para la formación de biciclo[1.1.1]pentanos al hacer reaccionar [1.1.1]propelano con varios reactivos como, CCU, BrCCb, l2, PhSH, PsSSPh, PhSeSePh, tBuOCI y compuestos de carbonilo.
Por lo tanto, existe la necesidad de una ruta sintéticamente eficiente que pueda superar las desventajas de los métodos de la técnica anterior, que sea también compatible con la producción a gran escala, utilizando reactivos comunes y una necesidad mínima de purificación. Los solicitantes han encontrado ahora un método nuevo, eficiente, selectivo y versátil, para sintetizar una amplia gama de intermediarios biciclo[1.1.1]pentano 1,3-disustituidos asimétricamente y derivados de mono- y 1, 3- biciclo[1.1.1]pentano disustituidos simétrica y asimétricamente.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un método mejorado para la preparación de intermediarios de bicido[1.1.1]pentano 1,3-disustituido, de una manera altamente eficiente mediante el uso de una reacción fotoquímica y/o radical de un solo paso (en un sistema de lotes o de flujo). Los intermediarios de biciclo[1.1.1]pentano obtenido son adecuados para la derivatización, usando cualquier reacción estándar descrita en la técnica anterior, para obtener derivados de biciclo[1.1.1]pentano mono- y 1,3-disustituidos simétrica y asimétricamente.
Más específicamente, la presente invención proporciona en un aspecto un proceso de un solo paso (de aquí en adelante también llamado paso de reacción B) para producir un compuesto asimétricamente sustituido de fórmula I, donde,
Figure imgf000003_0001
comprende el paso de hacer reaccionar [1.1.1]propelano de formula II
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
con un compuesto de fórmula III, donde,
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000003_0005
Z es C,
Y es R1-C(=O)-, R-iOC(=O)-, -CN, R-iR2NC(=O)-, donde, R1 y R2 son independientemente entre sí H, alquilo (C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo,
X es halógeno. En el siguiente alquilo (C1-C20) lineal o ramificado saturado, se incluye alquilo (C1-C20), donde, uno o dos grupos CH2 no pueden ser reemplazados por -O-, -CH=CH-, -CO-, -OCO-, -COO-, -NCO-, -CON-, de tal manera que los átomos de O no se vinculan directamente entre sí.
En realizaciones específicas, el método de la invención está dirigido a un proceso de un solo paso donde X es halógeno, preferiblemente Cl para producir un compuesto de fórmula la, preferiblemente Ib.
Figure imgf000003_0006
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto obtenido de fórmula I, preferiblemente fórmula la, más preferiblemente Ib, como intermediario sin purificación adicional en reacciones de derivatización posteriores. Por lo tanto, en una realización específica, el proceso de un solo paso para producir un compuesto de fórmula I (o la o Ib) es seguido por el paso (en adelante también llamado paso de reacción C) de hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula I, preferiblemente fórmula Ia o Ib, con un nucleófilo, para obtener un compuesto de fórmula V
Figure imgf000004_0001
donde,
Z es C,
Y es Ri -C(=O)-, Ri OC(=O)-, -CN, Ri R2NC(=O)-, donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(Ci -C2o) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo, y
G es -ORi -SRi , -NR1R2, -N3, -NH-NHRi , -NH-ORi , -C(=N2)H, -O-(N-2-tiopiridona), Ri , - O(C(=O)Ri , donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(Ci -C20) lineal o ramificado saturado, arilo.
En otra realización, el [1.1.1]propelano de fórmula II se obtiene por reacción de un tetrahaluro de fórmula IV con 2 o más equivalentes de un alquilo o aril-litio a temperaturas por debajo de 0 °C (en lo sucesivo también denominada paso de reacción A).
Figure imgf000004_0002
En una realización específica, los pasos de reacción B y C para obtener un compuesto de fórmula V, a partir de un compuesto de fórmula II (a través del intermediario de fórmula I, preferiblemente fórmula Ia o Ib), se realizan (a) en un sistema de lotes o (b) en un sistema de flujo.
En otra realización específica, los pasos de reacción A y B para obtener un compuesto de fórmula I, preferiblemente fórmula Ia o Ib, a partir de un compuesto de fórmula IV, se realizan (a) en un sistema de lotes o (b) en un sistema de flujo. En otra realización específica, los pasos de reacción B y C para obtener un compuesto de fórmula V, a partir de un compuesto de fórmula IV (a través del intermediario de fórmula I, preferiblemente fórmula Ia o Ib), se realizan (a) en un sistema de lotes o (b) en un+ sistema de flujo.
En una realización adicional, el paso de hacer reaccionar [1.1.1]propelano de fórmula II con un compuesto de fórmula III, se lleva a cabo bajo irradiación y/o en presencia de un iniciador de radicales.
En una realización, el nucleófilo que reacciona con un compuesto de fórmula I (o Ia o Ib) es agua, tal como una solución acuosa de una base orgánica o inorgánica para formar productos de fórmula (Va), donde
Figure imgf000004_0003
Z representa a C,
Y representa Ri -C(=O)-, Ri OC(=O)-, -CN, Ri R2NC(=O)-, donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, alquilo (Ci -C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo.
En otra realización, el nucleófilo que reacciona con un compuesto de fórmula I (o Ia o Ib) es un alcohol o N-hidroxi-2-tiopiridona (o su anión) de fórmula R3-OH para formar productos de fórmula (Vb), donde,
Figure imgf000004_0004
Z representa a C;
Y representa Ri -C(=O)-, Ri OC(=O)-, -CN, Ri R2NC(=O)-, donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(Ci -C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo y R3 es H, -alquilo(Ci -C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o N-2-tiopiridona.
En otra realización, el nucleófilo que reacciona con un compuesto de fórmula I (o Ia o Ib) es una amina de fórmula HNR1R2 para formar productos de fórmula (Ve), donde
Figure imgf000005_0001
Z representa a C,
Y representa Ri -C(=O)-, Ri OC(=O)-, -CN, Ri R2NC(=O)-, donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(Ci -C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo.
En otra realización, el nucleófilo que reacciona con un compuesto de fórmula I (o Ia o Ib) es una azida (-N3), amoníaco, una hidracina (H2N-NHR1), una hidroxilamina (H2N-OR1), o un compuesto diazoico (R4-CH=N2), para formar productos de fórmula (Vd-Vh), donde
Figure imgf000005_0002
Z representa a C,
Y representa Ri -C(=O)-, Ri OC(=O)-, -CN, Ri R2NC(=O)-, donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(Ci -C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo
R4 representa H, -alquilo(Ci -C20) lineal o ramificado saturado o insaturado, TMS o arilo.
En otra realización, Z es C, X es Cl y el cloruro de ácido de fórmula III formado se acopla mediante catálisis de metales de transición con un compañero de acoplamiento, siendo un compañero de acoplamiento un organilo de metal alcalino o un organilo de metal alcalinotérreo (MRi), donde, M es Li, Na o Mg), un estannano (Ri Sn(R2)3), un cuprato ([Ri CuRi ] o [Ri CuCN]), un compuesto organozinc (Ri ZnQ, o Ri ZnRi , donde, Q es halógeno), un compuesto organobismuto ((Ri )3Bi), un ácido borónico Ri B(OH)2, un éster borónico Ri B(OR2)2 o un trifluoroborato de potasio Ri BF3K, donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(Ci -C2) lineal o ramificado saturado, arilo, o heteroarilo, para formar productos de fórmula VI, donde,
Figure imgf000005_0003
Z representa a C
Y representa Ri -C(=O)-, Ri OC(=O)-, -CN, Ri R2NC(=O)-, donde, Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(Ci -C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo.
Breve descripción de los dibujos
La Figura i es una representación de los compuestos fisiológicamente activos que contienen unidades de biciclo[i.i.i]pentano, como antibióticos de fluoroquinolona, inhibidores de JAK o inhibidores de gamma-secretasa.
La Figura 2(A) es una representación de la síntesis de biciclo[i.i.i]pentanos, preparando primero biciclo[i.i.0]butanos, seguido de ciclopropanación con un carbeno :CCl2 y decloración (Applequist et al. J. Org. Chem. i982, 4985-4995). La Figura 2(B) es una representación de la síntesis de biciclo[i.i.i]pentanos mediante el tratamiento de [i.i.i]p rope lano con buta-2,3-diona bajo irradiación, para dar el intermediario de dicetona, seguido de una reacción de haloformo y la subsiguiente formación de diéster y monosaponificación (P. Kaszyncki y J. Michl, J. Org. Chem. i988, 53, 4594-4596)
La Figura 3(A) es una representación de la comparación esquemática de la síntesis de cloruros ácidos asimétricos, según los métodos de la técnica anterior y los métodos de la presente invención.
La Figura 3(B) es una representación de la reactividad de los bicido[1.1.1]pentanos preparados mediante los métodos de la invención (paso de reacción C).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un método mejorado para la preparación, en un solo paso, de productos intermediarios de biciclo[1.1.1]pentano 1,3-disustituidos asimétricamente, de una manera muy eficaz, mediante el uso de una reacción fotoquímica y/o de radicales. Los intermediarios de biciclo[1.1.1]pentano obtenidos, los cuales son adecuados para cualquier reacción de derivatización estándar, descrita en la técnica anterior, para obtener derivados de biciclo[1.1.1]pentano mono- y 1,3-disustituidos simétrica y asimétricamente, en un sistema de lotes o de flujo.
El término "intermediario(s) de biciclo[1.1.1]pentano" se usa para compuestos 1,3-disustituidos asimétricamente de fórmula I (o un haluro de ácido de fórmula Ia o un cloruro de ácido de fórmula Ib), mientras que el término "derivados de biciclo[1.1.1]pentano" se utiliza para compuestos mono- y 1,3-disustituidos asimétrica o simétricamente de fórmula V (o fórmula Va-Vi), que se obtiene haciendo reaccionar los reactivos intermediarios de biciclo[1.1.1]pentano, con varios nucleófilos.
El término "asimétricamente", como se usa en la presente, se refiere a los compuestos de fórmula I (o Ia o Ib), en los que los dos sustituyentes del anillo de un intermediario de biciclo[1.1.1]pentano (es decir, el grupo Y y el grupo -Z(=O)X) no son idénticos.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo lineal o ramificado completamente saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, donde, el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente, con uno o más sustituyentes descritos aquí. A menos que se indique lo contrario, alquilo se refiere a restos de hidrocarburo, que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
El término "carbociclilo" o "carbociclo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado, cíclico o cíclico ramificado, que tiene uno, dos o más anillos, preferiblemente un anillo formado por un esqueleto que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de cinco o de seis a diez átomos de carbono, por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetralina, ciclopentenilo o ciclohex-2-enilo. Los grupos carbocíclicos insaturados contienen preferentemente uno o dos enlaces dobles y/o triples.
Como se usa en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo no aromático saturado de 5 a 15 miembros o a un sistema de anillos múltiples condensados, por ejemplo, un monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, a un Sistema de anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros, que tiene de 2 a 14, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionado de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o con puente, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen, tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano y tiomorfolina. Un grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, seleccionados independientemente de los grupos mencionados a continuación.
Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (condensados) (por ejemplo, naftilo, fluorenilo y antrilo). Preferiblemente, los grupos arilo son sistemas de anillo de 6 a 10 miembros e incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo y similares. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, seleccionados independientemente de los grupos mencionados a continuación.
Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico o tricíclico, de 5 a 20 miembros, que tiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados de N, O o S. Normal, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5 a 7 miembros o un biciclo de 8 a 10 miembros) o un sistema de anillos de 5 a 7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3-o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, seleccionados independientemente de los grupos mencionados a continuación.
Como se usa en la presente, el término alquilarilo se refiere a combinaciones de grupos -alquilo(C1-Cs) y arilo(C6-C12), opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno o metoxi. Los ejemplos de grupos alquilarilo incluyen grupos bencilo, parametoxibencilo, metaclorobencilo.
Como se usa en la presente, el término alquilheteroarilo se refiere a combinaciones de grupos -alquilo(C1-Cs) y heteroarilo(C6-C i2), que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, opcionalmente sustituidos con uno o más seleccionados de grupos halógeno o metoxi.
Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "hal" con respecto al grupo X se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y "halógeno" o "hal" con respecto al grupo Q se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en la presente, el término "opcionalmente sustituido", con respecto a los grupos definidos en la presente, se refiere, a menos que se especifique lo contrario, a un grupo que no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, tal como de 1 a 5, preferiblemente 1, 2, 3 o 4, sustituyentes distintos del hidrógeno adecuados, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, hal, -oxo(=O), -OR1, -NR1R2, -SR1, nitro, ciano, - COR1, -COOR1, -CONR1R2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, como se define en el presente documento, donde, R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O— , -CH=CH-, —CO— , —OCO— , — COO— , —NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí.
Los grupos R1 y R2 son, independientemente entre sí, H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo. Es realizaciones específicas, R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O— , -CH=CH-, —CO— , — OCO— , —COO— , —NCO— , —CON— , de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí, preferiblemente -alquilo(C1-C8), donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por -O-, -CH=CH-, —CO— , —OCO— , —COO—. Los términos "alquilo" y "arilo" en relación con los grupos R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, el término "ciclo" se define como antes por carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En una realización específica, "alquilo" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, terc-butilo, "arilo" incluye fenilo, bencilo y "ciclo" incluye ciclopentilo, ciclohexilo.
Como se usa en la presente, el término proceso "en un solo recipiente" se refiere a dos o más reacciones consecutivas, que se llevan a cabo sin aislar y/o purificar los intermediarios respectivos, típicamente en un solo recipiente de reacción. Los procesos en un solo recipiente pueden utilizarse en reactores de proceso continuo o reactores de flujo continuo, en los que se añaden continuamente reactivos nuevos al reactor y los productos de reacción se eliminan continuamente.
Como se usa en la presente, los expertos en la técnica entenderán fácilmente el término "grupo saliente" o "LG" el cual, por lo general, es cualquier grupo o átomo que mejora la electrofilicidad del átomo al que está unido, para facilitar el desplazamiento. Los grupos salientes preferidos son átomos de halógeno como, cloruro, bromuro, yoduro o grupos sulfonilo, como mesilato, tosilato, perfluorosulfonilato. Cuando el grupo saliente se une a un grupo carbonilo, puede ser un grupo halógeno o sulfonilo, como se define anteriormente, o un éster, de manera que el grupo carbonilo se active como un anhídrido.
El término "nucleófilo" es entendido fácilmente por un experto en la materia, como una especie química que dona un par de electrones a un electrófilo, para formar un enlace químico. Los ejemplos de nucleófilos incluyen compuestos sin carga tales como aminas, enaminas, hidrazinas, enoles, mercaptanos, alcoholes, ácidos carboxílicos, compuestos diazo y azidas, y fracciones cargadas, tales como alcóxidos, carboxilatos, tiolatos, carbaniones, aminas metaladas (por ejemplo, aniones de amina, por ejemplo, sodamida), y una variedad de aniones orgánicos e inorgánicos (por ejemplo, NaN3). Los nucleófilos preferidos para emplearse en la presente invención incluyen, alcoholes alifáticos y aromáticos de fórmula HOR1, mercaptanos de fórmula HSR1, azidas -N3 , amoníaco (H3N), aminas de fórmula HNR1R2, hidrazinas de fórmula H2N-NHR1, hidroxilaminas de fórmula H2N-OR1, diazometanos de fórmula R4-HC(=N2), N-hidroxi-2-tiopiridona (o aniones de la misma).
El término "reactivo de acoplamiento" se entiende como una especie química que comprende al menos un fragmento de hidrocarburo y es capaz de sufrir una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición, formando un nuevo enlace carbono-carbono. Los ejemplos de reactivo de acoplamiento incluyen, organohaluros, ácidos borónicos, ésteres borónicos, trifluoroboratos de potasio, organilos de metales de transición, tales como estannanos, cupratos, compuestos organozinc o compuestos organobismuto u organilos alcalinos o alcalinotérreos, más específicamente, un organilo de metal alcalino o un organilo de metal alcalinotérreo (MR1, donde M es Li, Na o Mg), un estannano (R1Sn(R2)3), un cuprato [R1CuR1]- o [R1CuCN']), un compuesto organozinc (R1ZnQ, o R1ZnR1, donde Q es halógeno), un compuesto organobismuto ((R1)3Bi), un ácido borónico R1B(OH)2, un éster borónico R1B(OR2)2 , o un trifluoroborato de potasio R1BF3K.
Como se usa en este documento, el término "iniciador de radicales", se define como una sustancia que puede producir especies de radicales en condiciones suaves y promover reacciones de radicales. Estas sustancias generalmente poseen enlaces débiles, enlaces que tienen energías de disociación de enlace pequeñas. Los ejemplos típicos son las moléculas de halógeno, los compuestos azoicos y los peróxidos orgánicos e inorgánicos. Los iniciadores de radicales pueden usarse en cantidades catalíticas, en cantidades estequiométricas o en exceso, preferiblemente en cantidades catalíticas.
El término "un solo paso", tal como se usa en la presente con respecto a una reacción específica o pasos del método, significa una conversión directa de los materiales de partida en el producto respectivo (por ejemplo, conversión directa de compuestos de fórmula II y III en un compuesto de fórmula I o V o conversión de compuestos de fórmula IV en un compuesto de fórmula I o V a través del compuesto de fórmula II) sin la formación de un paso intermediario.
El término "flujo" como se usa en la presente en el contexto de una "reacción en flujo", un "proceso de flujo" se aplica a reacciones químicas que se desarrollan en una corriente de flujo continuo, en lugar de una producción por lotes. Las bombas o sobrepresiones se utilizan para mover un fluido (líquido, soluciones o suspensiones) dentro de un tubo, y donde los tubos que contienen fluido se unen entre sí, los fluidos entran en contacto entre sí. Si estos fluidos están compuestos de, o contienen moléculas que pueden reaccionar entre sí, se produce una reacción. Es posible que la reacción deba ser catalizada o iniciada por factores externos, como la temperatura o la irradiación.
Tal como se usa en la presente, el término "sistema de flujo" se refiere al equipo, los recipientes y los tubos utilizados para realizar una reacción en flujo, como se ha descrito anteriormente.
Como se usa en la presente, el término "flujo continuo" se refiere a una serie de transformaciones donde el producto de una reacción realizada en flujo, en un sistema de flujo, se transfiere directamente a otro sistema de flujo para experimentar otra reacción.
Como se usa en la presente, el término "lote", "sistema de lotes" o "reacción de lotes" se refiere a transformaciones químicas realizadas en un recipiente, usando técnicas que son estándar para los expertos en la técnica.
Hacer referencia a una secuencia de reacción como los pasos de reacción A, B y C realizados en un "sistema de lotes y/o sistema de flujo" significa que se puede usar cualquier combinación de sistema de lotes y de flujo, más específicamente (i ) los pasos de reacción A, B , C se puede ejecutar en lote, o (ii) el paso de reacción A se puede ejecutar en lote y los pasos de reacción B, C, en flujo, o (iii) los pasos de reacción A, B, se pueden ejecutar en flujo y el paso de reacción C en lote, o (iv) los pasos de reacción A, B, C, pueden realizarse en flujo.
El fotorreactor para un sistema de lotes consta de una lámpara, un pozo de inmersión encamisado, un condensador de dedo frío, un recipiente de reacción, un baño de enfriamiento y un dispositivo de agitación magnética. La lámpara puede ser una lámpara de mercurio de baja, media o alta presión, una lámpara LED, una lámpara UVC o una lámpara incandescente (por ejemplo, una lámpara de tungsteno). La longitud de onda adecuada para tal transformación puede estar en los espectros visible y/o UV. Se utiliza un pozo de inmersión para enfriar la lámpara. Está hecho de cuarzo de doble pared o vidrio de borosilicato que es transparente a la luz ultravioleta y, por lo tanto, transmite luz con longitudes de onda amplias, en particular longitudes de onda tan bajas como 200 nm, más específicamente longitudes de onda entre 200 nm - 400 nm. Una configuración de reacción típica puede incluir, por ejemplo, un recipiente de reacción, que es un matraz o reactor de varias bocas. El condensador de dedo frío funciona como una trampa de compuestos orgánicos volátiles y se instala en uno de los 4 cuellos del recipiente de reacción. También es posible utilizar varias lámparas equipadas con sistemas de refrigeración adecuados, colocados alrededor o en el recipiente de reacción para maximizar la irradiación.
El fotorreactor para un sistema de flujo se construye envolviendo 1, 2, 3 o más capas de tubería alrededor del pozo de inmersión encamisado que contiene una lámpara y se enfría con agua o cualquier otro solvente. El fotorreactor para el sistema de flujo se envuelve en papel de aluminio o cualquier material reflectante para minimizar la pérdida de luz y se enfría con un baño de enfriamiento. Las soluciones de reacción se bombean a través del reactor utilizando una bomba o una sobrepresión en el matraz que contiene la solución, a caudales controlados a través de un dispositivo de mezcla y un regulador de contrapresión. La lámpara puede ser una lámpara de mercurio de baja, media o alta presión, una lámpara LED, una lámpara UVC o una lámpara incandescente (por ejemplo, una lámpara de tungsteno). La longitud de onda adecuada para tal transformación puede estar en los espectros visible y/o UV. El pozo de inmersión para enfriar la lámpara está hecho de cuarzo de doble pared o vidrio de borosilicato. La tubería alrededor del pozo de inmersión encamisado puede ser una tubería de etileno propileno fluorado (FEP), una tubería de politetrafluoroetileno (PTFE) u otra tubería que permita que la luz externa irradie el contenido de la misma. El tamaño de la tubería puede ser de 1/16", 1/8", 1/4", 3/16", etc. La bomba puede ser una bomba de HPLC, una bomba peristáltica, una bomba de jeringa, etc. El dispositivo de mezcla puede ser, por ejemplo, una T de Tefzel® (ETFE), una T de PEEK, una T de acero u otras.
La presente invención proporciona un método mejorado para la preparación en un solo paso de intermediarios biciclo[1.1.1]pentano 1,3-disustituidos asimétricamente de Fórmula I
Figure imgf000008_0001
que comprende el paso de hacer reaccionar [1.1.1]propelano de formula II
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
con un componente adecuado de fórmula III.
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
donde,
Z es C,
Y es R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R-iR2NC(=O)-, donde, R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo o juntos forman un ciclo.
X es halógeno.
Los ejemplos ilustrativos de un compuesto de Fórmula III incluyen, pero no se limitan a, 2-cloro-2-oxoacetato de metilo o clorooxoacetato de etilo o cloruro de 2-oxo-2-fenilacetilo o cloruro de trifluoroacetilo, en una reacción fotoquímica por lotes o en sistema de flujo.
Las cantidades de reactivo que experimentan escisión homolítica o heterolítica pueden ser una cantidad inferior a la estequiométrica, una cantidad estequiométrica o en exceso, preferiblemente en un intervalo entre 0,5 y 3 equivalentes, en comparación con [1.1.1]propelano.
En realizaciones preferidas, X es Cl.
Por lo tanto, en realizaciones específicas, el método de la invención está dirigido a un proceso de un solo paso, donde, X es halógeno, preferiblemente Cl, para producir un compuesto de fórmula la, preferiblemente Ib.
Figure imgf000009_0005
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto obtenido de fórmula I, preferiblemente fórmula la, más preferiblemente Ib, como intermediario sin purificación adicional en reacciones de derivatización posteriores. Por lo tanto, en una realización específica, el proceso de un solo paso para producir un compuesto de fórmula I (o la o Ib) es seguido por el paso (en adelante también llamado paso de reacción C) de hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula I, preferiblemente fórmula Ia o Ib, con un nucleófilo, para obtener un compuesto de fórmula V.
Figure imgf000009_0006
donde,
Z es C,
Y es R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R1R2NC(=O)-, donde R1 y R2 son independientemente entre sí, H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo o juntos forman un ciclo, y
G es-OR1 -SR1, -NR1R2, -N3, -NH-NHR1, -NH-OR1, -C(=N2)H, -O-(N-2-tiopiridona), R1, - O(C(=O)R1, donde, R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo o juntos forman un ciclo.
En otras realizaciones, la preparación de [1.1.1]propelano (paso de reacción A) para su uso posterior en el método de un solo paso de la invención, es como sigue:
Figure imgf000010_0001
En una realización particular, el [1.1.1]propelano se obtiene a partir de 1,1-dibromo-2,2-bis(clorometil)ciclopropano, preferiblemente mediante un intercambio halógeno-litio de átomos de bromo, con una especie de organolitio adecuada como, MeLi, EtLi, PrLi, iPrLi, nBuLi, sec-Buli, tBuLi o, una especie de litio aromático, tal como PhLi o similares. En una realización preferida, la especie de organolitio se añade (preferiblemente como solución) en un sistema discontinuo a un reactor que contiene 1,1-dibromo-2,2-bis(clorometil)ciclopropano, como suspensión o solución, en un disolvente adecuado . Los disolventes de elección para el 1,1-dibromo-2,2-bis(clorometil)ciclopropano incluyen, alcanos (pentano, hexano, heptano, ciclohexano, éter de petróleo), disolventes aromáticos (benceno, tolueno, cimeno) o éteres ( éter dietílico, éter diisopropílico, TBME, THF, MeTHF). Las temperaturas de aumento están entre -80 °C y 0 °C, preferiblemente entre -60 °C y -20 °C. Luego se deja la reacción a una temperatura que oscila entre -20 °C y 50 °C, preferiblemente entre 0 °C y 30 °C. Los tiempos de reacción oscilan entre 1h y 12h, preferiblemente entre 1h y 6h.
En otra realización, la solución de especies de organolitio se bombea o empuja usando una sobrepresión en un sistema de flujo, donde se mezcla con una solución o suspensión de 1,1-dibromo-2,2-bis(clorometil)ciclopropano, también agregado usando una bomba o sobrepresión.
En una realización, el [1.1.1]propelano obtenido se destila del reactor, si el solvente de elección es un solvente de bajo punto de ebullición, o se destila conjuntamente del reactor con el solvente de reacción, si el solvente es un solvente de alto punto de ebullición. El [1.1.1]propelano obtenido (o solución de [1.1.1]propelano) se condensa usando un sistema de enfriamiento en un rango entre -196 °C y 0 °C, preferiblemente entre -80 °C y -20 °C.
En otra realización, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura que oscila entre -80 °C y 0 °C, preferiblemente entre -60 °C y 20 °C y se apaga con una solución acuosa de una base, preferiblemente una base inorgánica, antes de ser extraído a un pH que oscila entre 1 y 10, con un disolvente apropiado.
En otra realización, la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de material no reactivo, como sílice o celite, o perlas de vidrio, o cualquier tipo de filtro.
En aún otra realización, la solución de [1.1.1]propelano destilado o en bruto o filtrado, se hace reaccionar directamente en la siguiente reacción por lotes, con o sin dilución adicional.
En aún otra realización, la solución de [1.1.1]propelano destilado o en bruto o filtrado, se bombea directamente en un reactor de flujo, con o sin dilución.
En una realización específica, Z representa C, Y representa R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R1R2NC(=O)-, donde, R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo, y X representa halógeno, -OR1, -NR1R2, donde, R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o juntos forman un ciclo, preferiblemente halógeno, más preferiblemente cloruro.
En realizaciones específicas (lo que se aplica a todas las combinaciones anteriores) R1 y R2 son independientemente entre sí H.
En una realización, la reacción transcurre a un rango de temperatura de -50 °C a TA, preferiblemente de -40 °C a 0 °C. En otra realización, la concentración de la reacción está en un rango de 0,01 M a 2 M.
En otra realización, el tiempo de reacción está entre 1 min y 12 h.
En otra realización, la reacción se realiza en un reactor por lotes equipado con una fuente de irradiación y un enfriamiento adecuado.
En otra realización más, la reacción se produce en un reactor de flujo equipado con una fuente de irradiación, también denominado reactor de fotoflujo.
En una realización, la reacción en bruto puede procesarse y el producto puede aislarse mediante técnicas estándar. En otra realización, la mezcla en bruto se puede hacer reaccionar adicionalmente en el siguiente paso (paso de reacción C). El uso de intermediarios de biciclo[1.1.1]pentano preparado mediante los métodos de la invención, como intermediarios clave en muchas síntesis, es el siguiente (paso de reacción C):
El intermediario obtenido en el paso de reacción B, ya sea purificado o en bruto, se hace reaccionar con varios nucleófilos.
En una realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro y el tratamiento con una solución acuosa de una base, preferiblemente una base inorgánica, proporciona un ácido (cuando Z = C), para producir productos de fórmula Va
Figure imgf000011_0001
donde, Y, Z son como se definen anteriormente.
En una realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro y el tratamiento con un alcohol proporciona un éster (cuando Z = C), para producir productos de fórmula Vb
Figure imgf000011_0002
donde, Y, Z, R1 son como se definen anteriormente, R3 es H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o -N-2-tiopiridona.
En otra realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro y el tratamiento con una amina proporciona una amida (cuando Z = C), para producir productos de fórmula Vc
Figure imgf000011_0003
donde, Y, Z, R1, R2 son como se definen anteriormente.
En otra realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro, y Z es una C, y el tratamiento con un aminoalcohol seguido de deshidratación, da una oxazolidina u oxazol, o el tratamiento con una diamina seguido de deshidratación, da una imidazolina o imidazol, o el tratamiento con un aminotiol seguido de deshidratación, da un tiazol.
En otra realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro y el tratamiento con una sal de azida o amoníaco y difenilfosforilazida, arroja productos de fórmula Vd.
Figure imgf000011_0004
donde, Y, Z son como se definen anteriormente.
Las acilazidas pueden sufrir reordenamientos de Curtius, para producir la amina o carbamato correspondientes. Las amidas primarias obtenidas del tratamiento con amoníaco pueden sufrir reordenamientos de Hoffmann, para proporcionar las aminas correspondientes.
En otra realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro, Z es C y el tratamiento con diazometano de fórmula R4-CH=N2 produce diazocetonas de fórmula Vh.
Figure imgf000012_0001
, donde, Y, Z, R4, son como se definen anteriormente.
Las diazocetonas pueden reaccionar aún más en los reordenamientos de Arndt Eistert, para producir los ácidos homologados.
En otra realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro, Z es C y el tratamiento con una hidrazina o hidroxilamina proporciona una acilhidrazina de fórmula Vf o una acilhidroxilamina de fórmula Vg, en la que R1 es H, un -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado, arilo o alquilarilo.
Figure imgf000012_0002
En otra realización, X es haluro, preferiblemente cloruro, Z es C y el tratamiento con un reactivo de acoplamiento, siendo un reactivo de acoplamiento un organilo de metal alcalino o un organilo de metal alcalinotérreo (MR1, donde M es Li, Na o Mg), un estannano (R1Sn(R2)3), un cuprato [R1CuR1]- o [R1CuCN-]) , un compuesto organozinc (R1ZnQ, o R1ZnR1, donde, Q es halógeno), un compuesto organobismuto ((R1)3Bi), un ácido borónico R1B(OH)2, un éster borónico R1B(OR2)2 o un trifluoroborato de potasio R1BF3K, produce un compuesto de fórmula Vi, donde, R1 y R2 son independientemente de cada uno -alquilo(C1-C20), arilo o heteroarilo.
Figure imgf000012_0003
En otra realización, X es un haluro, preferiblemente cloruro, y el tratamiento con N-hidroxi-2-tiopiridinona o un reactivo similar (es decir, su anión) produce un éster del tipo de Barton que proporciona un biciclo[1.1.1]pentano terminal, después del tratamiento con luz o un iniciador radical.
En una realización, la reacción se realiza por lotes a partir del intermediario en bruto o purificado, obtenido del paso de reacción B.
En una realización preferida, los reactivos deseados se añaden al mismo recipiente de reacción utilizado para el paso de reacción B y el intermediario obtenido del paso de reacción B se usa en bruto (lote, secuencia de reacción en un solo recipiente).
En otra realización preferida, la solución del intermediario en bruto del paso de reacción B (obtenido en lote), se agrega un sistema de flujo para sufrir la siguiente transformación, para producir productos de fórmula Va-Vi (Lote -> secuencia de flujo).
En otra realización preferida, la solución del intermediario en bruto del paso de reacción B (obtenido en flujo), se agrega un sistema de flujo para sufrir la siguiente transformación, para producir productos de fórmula Va-Vi (Lote -> secuencia de flujo).
En aún otra realización preferida, la solución del intermediario en bruto del paso de reacción B (obtenido en flujo), se añade a un reactor por lote para someterse a la siguiente transformación con reactivos adecuados y producir productos de fórmula Va-Vi (flujo -> secuencia discontinua).
En otra realización, el intermediario en bruto o purificado obtenido en el paso de reacción B se inyecta en un aparato de reacción en flujo para ser transformado.
Ejemplos
Ejemplo 1: 3-(clorocarbon¡lo)b¡ciclo[1.1.11pentano-1-carbox¡lados en condiciones de lote
(a) Metil 3-(dorocarbonilo)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxilato (4) preparado en condiciones de lote
Figure imgf000013_0001
(i) [1.1.1]propelano 2
A una suspensión de 1,1-dibromo-2,2-bis(dorometilo)cidopropano (1,518 g, 1,74 mol, 1 equiv.) Et2O seco, (600 ml) se añadió gota a gota mediante una cánula a una solución de 1,6 M MeLi en Et2O (2400 ml, 3,83 mol, 2,2 equiv.) de -50 °C a -60 °C bajo una atmósfera de N2. Después de la adición de MeLi, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se retiró del baño de hielo seco/acetona y se colocó en un baño de agua con hielo a 0 °C y se agitó durante 2 h. Luego, se conectó un aparato de destilación y el matraz receptor se enfrió a -78 °C. El [1.1.1]propelano 2 se obtuvo como una solución en Et2O, a una concentración de 0,3 a 0,6 M, con un rendimiento del 70%-95%.
(ii) Metilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato (4)
A una solución destilada de [1.1.1]propelano en Et2O (750 ml, 375 mmol, 1 equiv) a entre -20 °C y -30 °C, se añadió metil 2-cloro-2-oxoacetato 3 (41,9 ml, 375 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se irradió usando una lámpara de vapor de mercurio de presión media Hanovia hasta el consumo total del [1.1.1]propano, dando metilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 4 en una solución de Et2O Esta solución puede usarse directamente sin purificación adicional con un nucleófilo para obtener otro derivado de biciclo[1.1.1]pentano o el solvente puede eliminarse a presión reducida para obtener metilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 4 , como un sólido amarillo que puede usarse para cualquier otro paso adecuado, sin purificación adicional.
(b) Etilo 3-(clorocarbon¡lo)b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato (6) preparado en condiciones de lote
Figure imgf000013_0002
A una solución destilada de [1.1.1]propelano en Et2O 2 , preparada como se describe en el ejemplo 1(a) (750 ml, 305 mmol, 1 equiv.) entre -20 °C y -30 °C, se le añadió clorooxoacetato de etilo 5 (34,1 ml, 305 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se irradió usando una lámpara de vapor de mercurio de presión media Hanovia hasta el consumo total del [1.1.1]propelano, dando metilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 6 en una solución etérea. Esta solución puede usarse directamente sin purificación adicional con un nucleófilo para obtener otro derivado de biciclo[1.1.1]pentano o el solvente puede eliminarse a presión reducida para obtener metilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 6 , como un sólido amarillo que puede usarse para cualquier otro paso adecuado, sin purificación adicional.
(c) Terc-butilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-carboxilado (8) preparado en condiciones de lote
Figure imgf000013_0003
A una solución destilada de [1.1.1]propelano en Et2O 2, preparada como se describe en el ejemplo 1(a) (333 ml, 136 mmol, 1 equiv.) entre -20 °C y -30 °C, se le añadió terc-butilo 2-cloro-2-oxoacetato 7 (22,38 g, 136 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se irradió usando una lámpara de vapor de mercurio de presión media Hanovia hasta el consumo total del [1.1.1]propelano, dando terc-butilo 3-(dorocarbonilo)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxilato 8 en una solución etérea. Esta solución puede usarse directamente sin purificación adicional con un nucleófilo para obtener otro derivado de biciclo[1.1.1]pentano o el solvente puede eliminarse a presión reducida para obtener terc-butilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 8 , que puede usarse para cualquier otro paso adecuado, sin purificación adicional.
Ejemplo 2: El ácido 3-(alqu¡lox¡carbon¡lo)b¡c¡clo[1.1.11pentano-1-carboxílico se preparó en condiciones de lote
(a) Ácido 3-(Metox¡carbon¡lo)b¡ciclo[1.1.1]pentano-1-carboxíl¡co (9) se preparó en condiciones de lote.
Figure imgf000014_0001
A una solución de metilo 3-(clorocarbon¡lo)b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato 4 en Et2O preparada como se describe en el ejemplo 1 (a), se le agregó 1l de agua destilada y una base inorgánica sólida o una solución acuosa básica tal como, NaOH, KOH, NaHCO3, KHCO3, etc., hasta que el pH fue básico y la mezcla se agitó vigorosamente a TA, entre 2 y 16 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (x2). Luego la fase acuosa se acidificó a pH=1. Esta mezcla se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 3-(metoxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico 9 con un rendimiento del 30%, como un sólido amarillo pálido. 1H NMR: (400 MHz, Cloroformo-d) 3,69 (s, 3H), 2,40 (s, 6H) ppm. 13C NMR: (400 MHz, Cloroformo-d) 174,86, 169,56, 52,80, 51,90, 37,55 ppm.
(b) Ácido 3-(etoxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (10) se preparó en condiciones de lote.
Figure imgf000014_0002
A una solución de etilo 3-(clorocarbon¡lo)b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato 6 en Et2O preparada como se describe en el ejemplo 1(b), se le agregó 1l de agua destilada y una base inorgánica sólida o una solución acuosa básica tal como, NaOH, KOH, NaHCO3, KHCO3, etc., hasta que el pH fue básico y la mezcla se agitó vigorosamente a TA, entre 2 y 16 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (x2). Luego la fase acuosa se acidificó a pH=1. Esta mezcla se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 3-(etoxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico 10 con un rendimiento del 42%, como un sólido blanco. 1H NMR: (400 MHz, Cloroformo-d) 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 6H), 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2H), 10,65 (bs, 1H). 13C NMR: (400 MHz, Cloroformo-d) 175,1, 169,5, 61,0, 52,8, 37,8, 37,5, 14,2 ppm.
(c) Ácido 3-(terc-butiloxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (11) se preparó en condiciones de lote.
Figure imgf000014_0003
A una solución de terc-butilo 3-(clorocarbon¡lo)b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato 8 en Et2O preparada como se describe en el ejemplo 1(c), se le agregó 1l de agua destilada y una base inorgánica sólida o una solución acuosa básica tal como, NaOH, KOH, NaHCO3, KHCO3, etc., hasta que el pH fue básico y la mezcla se agitó vigorosamente a TA, entre 2 y 16 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (x2). Luego la fase acuosa se acidificó a pH=1. Esta mezcla se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron presión reducida para proporcionar ácido 3-(terc-butoxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico 11 con un rendimiento del 24%. 1H NMR: (400 MHz, Cloroformo-d) 2,28 (s, 6H), 1,56 (s, 9H).
Ejemplo 3 : Ácido_____ 3-(alau¡lox¡carbon¡lo)b¡c¡do[1.1.11pentano-1-ác¡do_____ carboxílico_____ y_____ alquilo_____ 3-(halocarbon¡lo)b¡c¡do[1.1.11pentano-1-carbox¡latos preparados en condiciones de flujo
(a) Ácido 3-(metoxicarbonilo)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxílico (9) usando sistema de flujo
Figure imgf000015_0001
Una solución de [1.1.1]propelano en Et2O 2 (500 ml, 161 mmol, 1 equiv.), y una solución de clorooxoacetato de metilo 3 (16,3 ml, 177 mmol, 1,1 equiv.) en Et2O (49,7 ml) se prepararon independientemente. Todo el reactor se lavó con Et2O puro (bomba 1: 4,0 mlAmin-1, bomba 2: 0,5 mlAmin-1) por 5 min. Luego se inyectó la solución del reactivo (2) a una temperatura de 0 °C a -80 °C a una tasa de flujo de 4,0 ml.min-1 y luego se inyectó la solución del reactivo (3) a temperatura ambiente a una tasa de flujo de 0,5 ml.min-1 al fotorreactor (volumen de 58 ml; el tubo FEP se hizo girar sobre la lámpara) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se inactivó con una solución básica acuosa de NaOH, KOH, NaHCO3 o KHCO3, etc., después de que la solución saliera del fotorreactor. Después de 2 h de agitación vigorosa, la capa acuosa se separó y acidificó hasta un pH = 1. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 3-(metoxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (9) (17,5 g, 103 mmol, 63%) como un sólido amarillo pálido.
(b) Ácido 3-(etoxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (10) usando un sistema de flujo
Figure imgf000015_0002
Una solución de [1.1.1]propelano en Et2O 2 (497 ml, 201 mmol, 1 equiv.), y una solución de clorooxoacetato de etilo 5 (20,2 ml, 181 mmol, 0,9 equiv.) en Et2O (49,7 ml) se prepararon independientemente. Todo el reactor se lavó con Et2O puro (HPLC, bomba 1: 9,0 ml-min-1, HPLC bomba 2: 0,9 m^min-1) por 5 min. Luego se inyectó la solución del reactivo (2) a una temperatura entre -50 °C a -60 °C, a una tasa de flujo de 9,0 ml.min-1 y luego se inyectó la solución del reactivo (5) a temperatura ambiente a una tasa de flujo de 0,9 ml.min-1 al fotorreactor (volumen de 58 ml; el tubo FEP se hizo girar sobre la lámpara) en un baño de hielo. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución básica acuosa de NaOH, KOH, NaHCO3 o KHCO3, etc., después de que la solución saliera del fotorreactor y la solución se agitara vigorosamente durante 30 min, la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. La capa acuosa se acidificó hasta un pH=1. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 3-(etoxicarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (10) (18,2 g, 98,8 mmol, 49%) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 4 : Preparación de compuestos de fórmula (V)
(a) 3-(dimetilcarbamoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 12
Figure imgf000015_0003
A una solución de 3-(clorocarbonilo)bic¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato de etilo 6 (1,17 g, 5,81 mmol, 1 equiv.) en éter dietílico se añadió gota a gota dimetilamina (2,91 ml, 5,81 mmol, 1 equiv.) a TA y la mezcla se agitó por 2 h. Luego, se agregó agua y el crudo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar etilo 3-(dimetilcarbamoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 12.
(b) 3-acetilbic¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato de metilo 13
MeLi, Cul
Figure imgf000015_0004
A una suspensión de Cul (2,52 g, 13,23 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (30,6 ml), se añadió MeLi 1,6 M en Et2O (16,5 ml, 26,5 mmol, 2,4 equiv.) gota a gota, a 0 °C bajo una atmósfera de N2. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y una solución de metilo 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 4 en THF seco (30,6 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y luego se añadió metanol (11,15 ml, 276 mmol, 25 equiv.) y la mezcla se dejó calentar a TA. Un solución saturada de NH4CI se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos del 0% al 75%) para proporcionar metilo 3-acetilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 13 como un aceite con un rendimiento del 49%. 1H NMR: (400 MHz, Cloroformo-d) 3,69 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,09 (s, 3H) ppm.
:
(c) 3-carbamoilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 14
Figure imgf000016_0001
A una solución de 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (1,17 g, 5,81 mmol, 1 equiv.) en éter dietílico se añadió gota a gota 7M de amoniaco en metanol (0,8 ml, 5,6 mmol, 1 equiv.) a TA y la mezcla se agitó por 2 h. Luego, se agregó agua y el crudo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar etilo 3-carbamoilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato 14.
(d) biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 15
Figure imgf000016_0002
Una solución de 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (26,99 g, 143 mmol) en cloroformo (100 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 2-sulfidopiridina 1-óxido de sodio (21,34 g, 143 mmol, 1 equiv.) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,748 g, 14,31 mmol, 0,1 equiv.) en cloroformo (700 ml) a 23 °C bajo una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego, la mezcla se irradió con una lámpara de tungsteno (240 W) durante 2 h. El crudo se lavó con HCl 1 M, sat., NaHCO3, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró a través de una almohadilla de sílice y se concentró al vacío para obtener metilo biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato como un aceite incoloro con un rendimiento del 36%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 3,66 (3H), 2,42 (1H), 2,08 (6H).
(e) 3-(metoxi(metil)carbamoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 16
Figure imgf000016_0003
3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (4,7 g, 23 mmol) se disolvió en Et2O, se añadió NaHCO3 (1equiv.) y la mezcla se agitó durante 2 h. Luego, el crudo se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2), la fase acuosa se acidificó con una solución de HCL 6 M a un pH=1 y se extrajo nuevamente con DCM (x3). Los volátiles se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se resuspendió en DCM (503 ml) y se añadió una cantidad catalítica de HOBt y DMAP, N,O-dimetilhidroxilamina (4,90 g) y EDC (9,3 g) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron son salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos del 0% al 80%) para proporcionar 3-(metoxi(metilo)carbamoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 16 con un rendimiento del 46%.
(f) 3-(2-diazoacetil)biciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de etilo 17
Figure imgf000017_0001
3-(dorocarbonilo)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (1,1 g, 5,4 mmol) se disolvió en una mezcla de MeCN (13 ml) y THF (13 ml) y se añadió gota a gota a una solución enfriada con agua con hielo de (diazometil)trimetilsilano (2,71 ml, 5,43 mmol) y trietilamina (1,13 ml, 8,15 mmol) en una mezcla de MeCN (13 ml) y THF (13 ml) y se dejó calentar la reacción a TA y se agitó durante la noche. Luego, los solventes se eliminaron y el residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua, Una solución de NaHCO3 saturada y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida con (EtOAc/hexanos del 20% al 50%) para proporcionar 3-(2-diazoacetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 17 con un rendimiento del 56%, como un aceite amarillo.
(g) 3-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 18
Figure imgf000017_0002
A una solución de 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de etilo 6 en DCM, se añadió 5 equiv. De 2-amino-2-metilpropan-1-ol a 0 °C, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante la noche. Luego, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua (x3), solución de HCl 1 M, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se volvió a suspender en una mezcla de DCM/benceno (5:2) y se añadió cloruro de tionilo (3 equivalentes) a TA y la mezcla se calentó a reflujo brevemente y se agitó a TA durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se congeló con N2 líquido y Et2O, seguido de la adición de una solución de NaOH 10 M. Se retiró el baño de N2 líquido y se añadió agua. La mezcla se dejó calentar hasta TA, se diluyó con Et2O, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 18 con un rendimiento del 56%.
(h) 3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 19
Figure imgf000017_0003
A una solución de 3-(clorocarbon¡lo)b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato de etilo 6 (1,135 g, 5,6 mmol, 1 equiv.) en EtOH (20 ml) se añadió NaBH4 (0,636 g, 16,8 mmol, 3 equiv) y la reacción se agitó a TA durante la noche. Luego, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (x3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 19.
(i) 3-((3-bromobencilo)carbamoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 20
Figure imgf000017_0004
A una solución de 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (1,13 g, 5,6 mmol, 1 equiv.) en Et2O se añadió gota a gota (3-bromofenilo)metanamina (1,04 g, 5,6 mmol, 1 equiv.) a TA y la mezcla se agitó por 2 h. Luego, se agregó agua y el crudo se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar 3-((3-bromobencilo)carbamoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 20.
(j) 3-(3-aminobenzoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 21
Figure imgf000018_0001
Se añadió yoduro de 3-aminofenilzinc (4 ml, 0,25 M en THF, 1 mmol) a un matraz de fondo redondo en atmósfera de N2 y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Después, 3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (161 mg, 0,8 mmol) se añadió y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 h a TA. Luego, la mezcla se inactivó con una solución de NH4CI sat. y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCO3 sat., una solución de 8% NH4OH y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El 3-(3-aminobenzoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 21 se obtuvo mediante la cristalización de hexano/Et2O.
(k) 3-(4-(etoxicarbonilo)benzoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 22
Figure imgf000018_0002
3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (1,05 g, 5,2 mmol) y PdCh(PPh3) (1760 mg, 0,25 mmol) se disolvieron en THF (35 ml). Después, una solución de 0,5 M de bromuro de (4-(etoxicarbonilo)fenilo)zinc(II) en THF (10 ml, 5 mmol) se añadió a TA y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 h. Luego, la mezcla se dividió entre Et2O y NaCl sat. NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron son salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/hexanos del 0% al 10%, para obtener 3-(4-(etoxicarbonilo)benzoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 22.
(l) 3-(3-metilbenzoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 23
Figure imgf000018_0003
3-(clorocarbonilo)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 6 (1,05 g, 5,2 mmol) y tributil(m-tolil)estannano previamente preparado (0,99 g, 2,6 mmol, 0,5 equiv.) y metal de Indio (0,6 g, 1 equiv) se mezclaron en condiciones puras y se agitaron durante 25 h. Luego, el crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/hexanos del 0% al 20%, para obtener 3-(3-(etoxicarbonilo)benzoil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 23.
(m) 3-benzoilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 24
Figure imgf000019_0001
Se suspendió Pd(OAc)2 (0,05 mmol) en HMPA (1 ml) en atmósfera de N2 a TA. Et3N (134 uL, 0,1 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 5 min. Después, una solución de 3-(dorocarbonN)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxNato de etilo 6 (1,05 g, 5,2 mmol) en HMPA (3 ml) se añadió gota a gota, seguido de la adición de trifenilbismuto (1 mmol) en HMPA (5 ml). El crudo se calentó a 65 °C durante 5 h. Luego, el crudo se dejó enfriar hasta TA y se diluyó con Et2O, se filtró a través de alúmina básica y se lavó con Et2O. La solución etérea se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/hexanos del 0% al 20%, para obtener 3-benzoilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de etilo 24.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de un solo paso para producir un compuesto asimétricamente sustituido de fórmula I,
Figure imgf000020_0001
que comprende el paso de hacer reaccionar [1.1.1]propelano de formula II,
Figure imgf000020_0002
(id
con un compuesto de fórmula III en una reacción fotoquímica y/o radical, donde,
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0004
Z es C
Y es R1-C(=O)-, R-iOC(=O)-, -CN, R-iR2NC(=O)-, donde R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O— , —CH=CH— , —CO— , — OCO— , —COO— , —NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí; con arilo o formen juntos un ciclo;
X es halógeno.
2. Un proceso de un solo paso según la reivindicación 1, donde X es CI.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende además el paso de hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula I con un nucleófilo, donde el nucleófilo es HOR1, HSR1, HNR1R2, "N3, H3N, H2N-NHR1, H2N-OR1, R4-CH(=N2), N-hidroxi-2-tiopiridona o un reactivo de acoplamiento, el reactivo de acoplamiento siendo un organilo de metal alcalino o un organilo de metal alcalinotérreo, un estannano, un cuprato, un compuesto de organozinc, un compuesto de organobismuto, un ácido borónico R1B(OH)2, un éster borónico R1B(OR2)2, o un trifluoroborato de potasio R1BF3K, donde, R1 and R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por -O-, — CH=CH-, —CO— , —OCO— , —COO—, — NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí; arilo, heteroarilo o forman juntos un ciclo y R4 representa H, -alquilo-(C1-C2o) linear o ramificado saturado, TMS o arilo, para obtener un compuesto de fórmula V,
Figure imgf000020_0005
donde
Z es C;
Y is R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R1R2NC(=O)-, donde R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C2o) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O— , —CH=CH— , —CO— , — OCO— , —COO— , —NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí; con arilo o formen juntos un ciclo;
G es -OR1, -SR1, -NR1R2, -N3, -NH2 -NH-NHR1. -NH-OR1, -C(=N2)R4, -O-(N-2-tiopiridona), donde, R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C2o) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O—, —CH=CH— , —CO— , —OCO—, —COO— , — NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí; arilo, heteroarilo o forman juntos un ciclo y R4 representa H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, TMS o arilo.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el [1.1.1]propelano de fórmula II se obtiene por reacción de un tetrahaluro de fórmula IV con un alquilo o arilo litio a una temperatura inferior a 0 °C.
Figure imgf000021_0001
5. Un proceso según la reivindicación 3, donde las etapas de reacción para obtener un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula II, se realizan (a) en un sistema de lotes y/o (b) en un sistema de flujo.
6. Un proceso según la reivindicación 4, donde las etapas de reacción para obtener un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula IV, se realizan (a) en un sistema de lotes y/o (b) en un sistema de flujo.
7. Un proceso según la reivindicación 4, donde las etapas de reacción para obtener un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula IV, se realizan (a) en un sistema de lotes y/o (b) en un sistema de flujo.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paso de hacer reaccionar [1.1.1] propelano de fórmula II con un compuesto de fórmula III, se lleva a cabo bajo irradiación.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paso de hacer reaccionar [1.1.1] propelano de fórmula II con un compuesto de fórmula III, se lleva a cabo en presencia de un iniciador de radicales.
10. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 9, donde el nucleófilo es agua para obtener productos de fórmula (Va), donde,
Figure imgf000021_0002
Z es C
Y es R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R1R2NC(=O)-, donde R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O— , —CH=CH— , —CO— , — OCO— , —COO— , —NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí, con arilo, o formen juntos un ciclo.
11. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 9, donde el nucleófilo es HOR3 para obtener un compuesto de fórmula (Vb), donde,
Figure imgf000021_0003
Z es C
Y es R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R1R2NC(=O)-, donde R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O— , —CH=CH— , —CO— , — OCO— , —COO— , —NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí, con arilo, o formen juntos un ciclo y
R3 es H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado, arilo, o -N-2-tiopiridona.
12. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 9, donde el nucleófilo es HNR1R2, para obtener un compuesto de fórmula (Vc), donde,
Figure imgf000022_0001
Z es C
Y es Ri -C(=O)-, Ri OC(=O)- -CN, Ri R2NC(=O)-, y
Ri y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(Ci -C2o) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por — O— , -CH=CH-, —CO— , —OCO— , —COO—, — NCO— , — c On— de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí, con arilo, o formen juntos un ciclo.
13. Un proceso según las reivindicaciones 3 a 9, donde el nucleófilo es -N3, H3N, H2N-NHR1, H2N-OR1, R4CH(=N2) para formar productos de fórmula Vd-h, donde,
Figure imgf000022_0002
Z es C
Y es R1-C(=O)-, R1OC(=O)-, -CN, R1R2NC(=O)-, donde R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O— , —CH=CH— , —CO— , — OCO— , —COO— , —NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí, con arilo, o formen juntos un ciclo.
R1 y R2 son independientemente entre sí H, -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado o insaturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por -O-, —CH=CH— , -CO-, -OCO-, -COO-, -NCO-, -CON-, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí, con arilo, o formen juntos un ciclo;
R4 es H, -alquilo(C1-C20) lineal o ramificado saturado o insaturado, TMS o arilo.
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde, Y representa R1-C(=O)- o R1OC(=O)-, donde R1 es -alquilo-(C1-C20) linear o ramificado saturado, donde, uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por —O—, —CH=CH— , —CO— , —OCO—, —COO— , — NCO— , —CON—, de tal manera que los átomos de O no estén enlazados directamente entre sí, o con arilo.
ES17710733T 2016-03-14 2017-03-14 Método de preparación de biciclo[1.1.1]pentanos sustituidos Active ES2916099T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH3302016 2016-03-14
PCT/EP2017/055979 WO2017157932A1 (en) 2016-03-14 2017-03-14 Method of preparing substituted bicyclo[1 1 1]pentanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2916099T3 true ES2916099T3 (es) 2022-06-28

Family

ID=56958694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17710733T Active ES2916099T3 (es) 2016-03-14 2017-03-14 Método de preparación de biciclo[1.1.1]pentanos sustituidos

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10513483B2 (es)
EP (1) EP3429986B1 (es)
JP (1) JP6953660B2 (es)
CN (1) CN109071409B (es)
ES (1) ES2916099T3 (es)
WO (1) WO2017157932A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10793504B2 (en) 2016-08-23 2020-10-06 Recurium Ip Holdings, Llc Methods for cross coupling
AU2018329815B2 (en) * 2017-09-11 2023-02-16 Recurium Ip Holdings, Llc Continuous flow processes for making bicyclic compounds
US11478461B2 (en) 2018-04-19 2022-10-25 Merck Sharp & Dohme Llc [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3912968A4 (en) * 2019-06-11 2022-08-31 Jilin Asymchem Laboratories Co., Ltd CONTINUOUS SYNTHETIC PROCESS FOR ORGANIC 1,1'-BICYCLO[ 1.1.1]PENTANE-1,3-DIETHYL ETHER SUBSTANCE
KR20220020949A (ko) * 2019-06-18 2022-02-21 지린 아심켐 래보러토리즈 컴퍼니, 리미티드 프로펠레인계 화합물의 연속 합성 방법
BR112022002703A2 (pt) * 2019-08-14 2022-05-03 Recurium Ip Holdings Llc Processo de produção de [1.1.1]propelano
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
JP2022550099A (ja) 2019-09-27 2022-11-30 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤
EP4065565A4 (en) 2019-11-26 2023-12-06 Board of Regents, The University of Texas System INHIBITORS OF RECEPTOR INTERACTING PROTEIN KINASE I FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2022170218A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Intramolecular cyclization for general synthesis of bicyclic alkyl bioisostere boronates
EP4403542A1 (en) 2021-09-13 2024-07-24 FUJIFILM Corporation Production method for encapsulation of bicycloalkane compound
EP4403546A1 (en) 2021-09-13 2024-07-24 FUJIFILM Corporation Method for producing 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane by photoreaction
CN115974795A (zh) * 2022-12-26 2023-04-18 杭州师范大学 一种含全氟烷基和n杂环二取代双环[1.1.1]戊烷及其合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449831A4 (en) * 1988-06-03 1992-05-20 Board Of Regents The University Of Texas System Compounds and methods based on 1.1.1)propellane
EP3099692B9 (en) * 2014-01-27 2019-11-13 Pfizer Inc Bifunctional cytotoxic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN109071409A (zh) 2018-12-21
JP6953660B2 (ja) 2021-10-27
EP3429986B1 (en) 2022-01-05
US20190092714A1 (en) 2019-03-28
CN109071409B (zh) 2021-09-17
US10513483B2 (en) 2019-12-24
EP3429986A1 (en) 2019-01-23
WO2017157932A1 (en) 2017-09-21
JP2019510012A (ja) 2019-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2916099T3 (es) Método de preparación de biciclo[1.1.1]pentanos sustituidos
Fang et al. Expeditious trifluoromethylthiolation and trifluoromethylselenolation of alkynyl (phenyl) iodoniums by [XCF 3]−(X= S, Se) anions
CA3082115A1 (en) Process for preparing tapinarof
Donnelly et al. A continuous flow synthesis of [1.1. 1] propellane and bicyclo [1.1. 1] pentane derivatives
TW201831441A (zh) 一鍋法製備有機碘化化合物之方法
ES2755333T3 (es) Proceso para preparar 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona y sus derivados
Salomon et al. A convergent, modular access to α-chloro-trifluoromethyl derivatives and to 1, 1-difluoroalkenes
JP5504898B2 (ja) ジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法
Tang et al. I2-DMSO mediated N1/C5 difunctionalization of anthranils with aryl methyl ketones: A facile access to multicarbonyl compounds
JP2017530997A (ja) ハロ置換トリフルオロアセトフェノンを調製する方法
JP2008239602A (ja) ４級炭素上にトリフルオロメチル基を有する有機化合物の調製
TW201943688A (zh) 化合物之製造方法及化合物
Charati et al. Green diastereoselective synthesis of highly functionalised trifluoromethylated γ-lactone phosphonate esters bearing a thioester or ketothiophene
CN115260016B (zh) 一种苯基环烷基衍生物的合成方法
JP2015030727A (ja) ベンゾチオフェン誘導体の製造方法
CN110483430B (zh) 一种异噁唑衍生物的制备方法
ES2857128T3 (es) Procedimiento para la síntesis de firocoxib
JP7091790B2 (ja) 芳香族化合物の製造方法
RU2417982C1 (ru) Способ получения сульфонилфторидов фторангидридов перфторкарбоновых кислот
Belina The Synthesis and Characterization of Novel Pentafluorosulfanyl-Containing Heterocycles and Pentafluorosulfanyldifluoromethane
JP2010275226A (ja) 環状アルデヒドの製造方法
RU2459815C1 (ru) Способ получения производных 1-циклогексен-1,2-дикарбоновых кислот
JP2013014534A (ja) ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法
JP2019210235A (ja) 芳香族化合物の製造方法
Shi et al. Synthesis, characterization and intermolecular interactions in crystals of two p-tert-butylthiacalix [4] arene diisocyanide and diamine derivatives