RU2011108531A - Алгоритм разработки необратимо действующих ингибиторов - Google Patents

Алгоритм разработки необратимо действующих ингибиторов Download PDF

Info

Publication number
RU2011108531A
RU2011108531A RU2011108531/10A RU2011108531A RU2011108531A RU 2011108531 A RU2011108531 A RU 2011108531A RU 2011108531/10 A RU2011108531/10 A RU 2011108531/10A RU 2011108531 A RU2011108531 A RU 2011108531A RU 2011108531 A RU2011108531 A RU 2011108531A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
binding site
target polypeptide
inhibitor
warhead
reversible inhibitor
Prior art date
Application number
RU2011108531/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2542963C2 (ru
Inventor
Джасвиндер СИНГХ (US)
Джасвиндер СИНГХ
Рассел Колин ПЕТТЕР (US)
Рассел Колин ПЕТТЕР
Дэцян НЮ (US)
Дэцян НЮ
Original Assignee
Авила Терапьютикс, Инк. (Us)
Авила Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авила Терапьютикс, Инк. (Us), Авила Терапьютикс, Инк. filed Critical Авила Терапьютикс, Инк. (Us)
Publication of RU2011108531A publication Critical patent/RU2011108531A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2542963C2 publication Critical patent/RU2542963C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C49/205—Methyl-vinyl ketone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/50—Molecular design, e.g. of drugs

Abstract

1. Способ разработки ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид, включающий: ! A) представление структурной модели обратимого ингибитора, привязанного к сайту связывания в целевом полипептиде, где обратимый ингибитор образует не-ковалентные контакты с сайтом связывания; ! B) идентификацию Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида, смежного с обратимым ингибитором, когда обратимый ингибитор связан с сайтом связывания; ! C) построение структурных моделей предполагаемых ингибиторов, которые ковалентно связываются с целевым полипептидом, где каждый предполагаемый ингибитор содержит «боеголовку», связанную с замещаемой позицией обратимого ингибитора, «боеголовку», содержащую реакционный химический функционал и, опционально, линкер, который позиционирует реакционный химический функционал в пределах длины связи Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида; ! D) определение замещаемых позиций обратимого ингибитора, что позволяет реакционному химическому функционалу «боеголовки» находиться в пределах длины связи Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида, когда предполагаемый ингибитор связан с сайтом связывания; ! Е) для предполагаемого ингибитора, который содержит «боеголовку», находящуюся в пределах длины связи Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида, когда предполагаемый ингибитор связан с сайтом связывания, формирование ковалентной связи между атомом серы Цис-остатка в сайте связывания и реакционным химическим функционалом «боеголовки», когда предполагаемый ингибитор связан с сайтом связывания, где длина ковалентной связи менее 2Å указывает на

Claims (45)

1. Способ разработки ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид, включающий:
A) представление структурной модели обратимого ингибитора, привязанного к сайту связывания в целевом полипептиде, где обратимый ингибитор образует не-ковалентные контакты с сайтом связывания;
B) идентификацию Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида, смежного с обратимым ингибитором, когда обратимый ингибитор связан с сайтом связывания;
C) построение структурных моделей предполагаемых ингибиторов, которые ковалентно связываются с целевым полипептидом, где каждый предполагаемый ингибитор содержит «боеголовку», связанную с замещаемой позицией обратимого ингибитора, «боеголовку», содержащую реакционный химический функционал и, опционально, линкер, который позиционирует реакционный химический функционал в пределах длины связи Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида;
D) определение замещаемых позиций обратимого ингибитора, что позволяет реакционному химическому функционалу «боеголовки» находиться в пределах длины связи Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида, когда предполагаемый ингибитор связан с сайтом связывания;
Е) для предполагаемого ингибитора, который содержит «боеголовку», находящуюся в пределах длины связи Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида, когда предполагаемый ингибитор связан с сайтом связывания, формирование ковалентной связи между атомом серы Цис-остатка в сайте связывания и реакционным химическим функционалом «боеголовки», когда предполагаемый ингибитор связан с сайтом связывания, где длина ковалентной связи менее 2Å указывает на то, что предполагаемый ингибитор является ингибитором, который ковалентно связывается с целевым полипептидом.
2. Способ по п.1, где Цис-остаток не консервативен в семействе белков, содержащем целевой полипептид.
3. Способ по п.1, где полипептид обладает каталитической активностью.
4. Способ по п.3, где сайт связывания является сайтом связывания для субстрата или кофактора.
5. Способ по п.3, где Цис-остаток не является каталитическим остатком.
6. Способ по п.1, дополнительно включающий:
F) выяснение, закрыт ли сайт связывания, когда образована ковалентная связь между атомом серы Цис-остатка в сайте связывания и реакционным химическим функционалом «боеголовки».
7. Способ по п.1, где ковалентная связь, образованная в Е), сформирована с использованием компьютерного способа, при котором «боеголовка» и боковая цепь Цис-остатка являются гибкими, а остальная часть структуры предполагаемого ингибитора и сайта связывания остаются в зафиксированном положении.
8. Способ по п.1, где в В) каждый Цис-остаток в сайте связывания целевого полипептида, смежный с обратимым ингибитором, когда обратимый ингибитор связан с сайтом связывания, является идентифицированным.
9. Способ по п.1, где структурные модели предполагаемых ингибиторов в С) включают множество моделей предполагаемых ингибиторов, где «боеголовка» связана с разными замещаемыми позициями в каждом звене этого множества.
10. Способ по п.1, где «боеголовка» имеет Формулу -X-L-Y, где
Х - связь или бивалентная С1-С6 насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная цепь, где опционально одна, две или три метиленовых единицы углеводородной цепи независимо замещены на: -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
L - ковалентная связь или бивалентная С1-8 насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная цепь, где одна, две или три метиленовых единицы L опционально и независимо замещены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y - водород, С1-6 алифатик, опционально замещенный на оксо, галоген, или CN, или 3-10-звенное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы и где указанное кольцо замещено на 1-4 группы, независимо выбранных из -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN или C1-6алифатика, где:
Q - ковалентная связь или бивалентная С1-6 насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная цепь, где одна или две метиленовые единицы Q опционально и независимо заменены на -NR-, -S-, -O-, -С(O)-, -SO- или -SO2-; и
Z - водород или С1-6 алифатик, опционально замещенный на оксо, галоген или CN; каждая R группа - независимо водород или опционально замещенная группа, выбранная из C1-6 алифатика, фенила, 4-7-звенного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-звенного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждая R группа - независимо водород или опционально замещенная группа, выбранная из C1-6 алифатика, фенила, 4-7-звенного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-звенного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
11. Способ по п.1, где целевой полипептид является киназой.
12. Способ по п.11, где обратимый ингибитор взаимодействует с сайтом связывания АТФ.
13. Способ по п.12, где обратимый ингибитор взаимодействует с шарнирной зоной сайта связывания АТФ.
14. Способ по п.11, где киназа является белковой киназой.
15. Способ по п.11, где киназа является липидной киназой.
16. Способ по п.1, где целевой полипептид является протеазой.
17. Способ по п.16, где протеаза является вирусной протеазой.
18. Способ по п.17, где вирусная протеаза является протеазой ВГС.
19. Способ по п.16, где протеаза является каспазой.
20. Способ по п.16, где протеаза является протеасомой или компонентом протеасомы.
21. Способ по п.1, где целевой полипептид является фосфодиэстеразой.
22. Способ по п.1, где целевой полипептид является дезацетилазой.
23. Способ по п.1, где целевой полипептид является белком теплового шока.
24. Способ по п.1, где целевой полипептид является сопряженным с G-белком рецептором.
25. Способ по п.1, где целевой полипептид является трансферазой.
26. Способ по п.1, где целевой полипептид является металлоферментом.
27. Способ по п.1, где целевой полипептид является ядерным гормональным рецептором.
28. Способ по п.1, в дальнейшем содержащий очистку структуры соединения для регулирования реакционной способности с помощью -SH группы Цис-остатка.
29. Способ по п.1, где структурная модель обратимого ингибитора, привязанного к сайту связывания в целевом полипептиде, является трехмерной структурной моделью.
30. Способ по п.29, где трехмерная структурная модель построена на основе информации о структуре, полученной из кристаллической структуры или структуры в растворе.
31. Способ по п.30, где трехмерная структурная модель является гомологичной моделью.
32. Способ по п.30, где трехмерная структурная модель построена с использованием компьютерных методик.
33. Способ по п.1, примененный in silico.
34. Способ по п.1, где применена методика, включающая один или более компьютерный способ.
35. Способ по п.1, где полипептид обладает каталитической активностью, и обратимый ингибитор подавляет активность полипептида с IC50 около 50 мМ и менее.
36. Способ по п.1, где полипептид обладает каталитической активностью, и обратимый ингибитор подавляет активность полипептида с Ki около 50 мМ и менее.
37. Способ по п.1, где целевой полипептид является мутантом или белком, резистентным к лекарственным средствам.
38. Способ по п.1, где обратимый ингибитор является сильным обратимым ингибитором.
39. Способ по п.1, где обратимый ингибитор подавляет целевой полипептид со слабой или умеренной активностью.
40. Способ по п.39, где ингибитор, который ковалентно связывает целевой полипептид, подавляет целевой полипептид с улучшенной активностью, по сравнению с обратимым ингибитором.
41. Способ разработки ингибитора, который ковалентно связывает целевой полипептид, включающий:
A) предоставление структурной модели обратимого ингибитора, привязанного к сайту связывания в целевом полипептиде, где обратимый ингибитор образует не-ковалентные контакты с сайтом связывания;
B) идентификацию Цис-остатка в сайте связывания целевого полипептида, смежного по отношению к обратимому ингибитору, когда обратимый ингибитор связан с сайтом связывания;
C) предоставление структурной модели группы «боеголовок», «боеголовки», содержащей реакционный химический функционал, способный реагировать с Цис-остатком и образовывать ковалентную связь между атомом серы Цис-остатка в сайте связывания и группой реакционного химического функционала «боеголовки»;
D) идентификацию замещаемой позиции обратимого ингибитора, к которой может быть привязана группа «боеголовок», опционально посредством линкера, так, чтобы связь, образованная между атомом серы Цис-остатка в сайте связывания и реакционным химическим функционалом группы «боеголовок», имела длину связи менее 2Å;
Е) связывание группы «боеголовок», опционально посредством линкера, с замещаемой позицией обратимого ингибитора.
42. Необратимый ингибитор, содержащий химический фрагмент, который связывается с сайтом связывания на целевом полипептиде, и «боеголовку», содержащую конъюгированный енон.
43. Необратимый ингибитор по п.42, где «боеголовка» имеет Формулу
Figure 00000001
где R1, R2 и R3 - независимо водород, C1-С6 алкил или С1-С6 алкил, замещенный на -NRxRy; и
Rx и Ry - независимо водород или C1-С6 алкил.
44. Конъюгат полипептида, являющийся продуктом реакции необратимо действующего ингибитора, который содержит «боеголовку» конъюгированного енона, и полипептид, который содержит цистеин и описывается Формулой
X-M-S-CH2-R
где Х - химический фрагмент, который связывается с сайтом связывания целевого полипептида, где сайт связывания целевого полипептида содержит цистеиновый остаток;
М - фрагмент-модификатор, образованный ковалентным связыванием енон-содержащей «боеголовки» с атомом серы упомянутого цистеинового остатка;
S-CH2 - боковая цепь серы-метилена упомянутого цистеинового остатка; и
R - остальная часть целевого полипептида.
45. Конъюгат полипептида по п.44, имеющий Формулу:
Figure 00000002
где Х - химический фрагмент, который связывается с сайтом связывания целевого полипептида, где сайт связывания содержит цистеиновый остаток;
S-СН2 - боковая цепь упомянутого цистеинового остатка;
R - остальная часть целевого полипептида;
R1, R2 и R3 - независимо водород, C1-С6 алкил или C1-С6 алкил, замещенный на -NRxRy; и
Rx и Ry являются независимо водородом или С1-С6 алкилом.
RU2011108531/10A 2008-09-05 2009-09-04 Способ определения ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид RU2542963C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9478208P 2008-09-05 2008-09-05
US61/094,782 2008-09-05
PCT/US2009/056025 WO2010028236A1 (en) 2008-09-05 2009-09-04 Algorithm for designing irreversible inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014150660/10A Division RU2014150660A (ru) 2008-09-05 2009-09-04 Алгоритм разработки необратимо действующих ингибиторов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011108531A true RU2011108531A (ru) 2012-10-10
RU2542963C2 RU2542963C2 (ru) 2015-02-27

Family

ID=41797504

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014150660/10A RU2014150660A (ru) 2008-09-05 2009-09-04 Алгоритм разработки необратимо действующих ингибиторов
RU2011108531/10A RU2542963C2 (ru) 2008-09-05 2009-09-04 Способ определения ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014150660/10A RU2014150660A (ru) 2008-09-05 2009-09-04 Алгоритм разработки необратимо действующих ингибиторов

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100185419A1 (ru)
EP (1) EP2352827A4 (ru)
JP (2) JP2012501654A (ru)
KR (1) KR101341876B1 (ru)
CN (2) CN102405284B (ru)
AU (1) AU2009289602B2 (ru)
BR (1) BRPI0918970A2 (ru)
CA (1) CA2735937A1 (ru)
HK (1) HK1169139A1 (ru)
IL (1) IL211553A0 (ru)
MX (1) MX2011002484A (ru)
MY (1) MY156789A (ru)
NZ (2) NZ621143A (ru)
RU (2) RU2014150660A (ru)
SG (1) SG193859A1 (ru)
WO (1) WO2010028236A1 (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
JP2013516422A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
US8937041B2 (en) 2010-12-30 2015-01-20 Abbvie, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
SG191759A1 (en) 2010-12-30 2013-08-30 Enanta Pharm Inc Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
CN105348266B (zh) 2011-07-27 2018-04-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的3‑氯‑n‑[3‑(嘧啶‑2‑基氨基)苯基]丙酰胺或其盐
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20150166591A1 (en) * 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
RS62233B1 (sr) 2012-07-11 2021-09-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
CN104854107A (zh) 2012-11-15 2015-08-19 药品循环公司 作为激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN105307657B (zh) * 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
KR20150133172A (ko) * 2013-03-15 2015-11-27 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Mk2 억제제 및 이의 용도
UA120248C2 (uk) 2013-03-15 2019-11-11 Селджен Кар Ллс Гетероарильні сполуки та їх застосування
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
CN103387510B (zh) * 2013-08-08 2015-09-09 苏州永健生物医药有限公司 一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
CR20160203A (es) 2013-09-30 2016-08-31 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton
CN110028491B (zh) 2013-10-25 2022-02-11 缆图药品公司 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
DK3318565T3 (da) 2013-12-05 2021-05-25 Pfizer Pyrrolo[2,3-D]pyrimidinyl-, pyrrolo[2,3-B]pyrazinyl- og pyrrolo[2,3-D]pyridinylacrylamider
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6558828B2 (ja) * 2015-08-21 2019-08-14 株式会社ゲノム創薬研究所 予測方法及び該予測方法を用いるタンパク−タンパク相互作用のインターフェースを阻害する阻害剤の候補となり得る化合物の設計方法
CN106407739B (zh) * 2016-04-22 2019-02-22 三峡大学 小分子共价抑制剂计算机筛选方法及其在筛选s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶共价抑制剂的应用
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
TWI760356B (zh) 2016-08-16 2022-04-11 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途
CN110087680B (zh) 2016-08-19 2024-03-19 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
US20190201409A1 (en) 2016-09-19 2019-07-04 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
WO2018112315A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 Northwestern University Systems and methods for developing covalent inhibitor libraries for screening using virtual docking and experimental approaches
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
US10426424B2 (en) 2017-11-21 2019-10-01 General Electric Company System and method for generating and performing imaging protocol simulations
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
WO2021055749A1 (en) * 2019-09-19 2021-03-25 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
WO2023027279A1 (ko) * 2021-08-27 2023-03-02 디어젠 주식회사 화학구조 내부 원자의 키나아제 결합여부 예측 방법
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
NZ332119A (en) * 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US5867236A (en) * 1996-05-21 1999-02-02 Rainbow Displays, Inc. Construction and sealing of tiled, flat-panel displays
US6686350B1 (en) * 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0914605T3 (da) * 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6162613A (en) * 1998-02-18 2000-12-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Methods for designing inhibitors of serine/threonine-kinases and tyrosine kinases
US7383135B1 (en) * 1998-05-04 2008-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of designing inhibitors for JNK kinases
US6919178B2 (en) * 2000-11-21 2005-07-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Extended tethering approach for rapid identification of ligands
US6335155B1 (en) * 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US6288082B1 (en) * 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
CA2375229A1 (en) * 1999-06-17 2000-12-28 Source Precision Medicine, Inc. Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
RU2165458C1 (ru) * 1999-10-07 2001-04-20 Гайнуллина Эра Тазетдиновна Способ определения необратимых ингибиторов холинэстеразы в воде и водных экстрактах
AU2001236720A1 (en) * 2000-02-05 2001-08-14 Bemis, Guy Compositions useful as inhibitors of erk
US6384051B1 (en) * 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
CA2417500C (en) * 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
PL210066B1 (pl) * 2000-12-21 2011-11-30 Vertex Pharma Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
US7235576B1 (en) * 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
IL144583A0 (en) * 2001-07-26 2002-05-23 Peptor Ltd Chimeric protein kinase inhibitors
JP4391237B2 (ja) * 2001-11-21 2009-12-24 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リガンド発見のための方法
EP1472536A4 (en) * 2002-01-07 2007-02-14 Sequoia Pharmaceuticals VERSATILE INHIBITORS
US7202033B2 (en) * 2002-03-21 2007-04-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1375517A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same
GB0221169D0 (en) * 2002-09-12 2002-10-23 Univ Bath Crystal
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP5503837B2 (ja) * 2003-03-26 2014-05-28 ポール，サッドヒル 非共有結合により誘導される求核性タンパク質へのリガンドの共有結合
WO2005000197A2 (en) * 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
ATE366108T1 (de) * 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
US20050026933A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-03 Wyeth Holdings Corporation Use of a combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005043118A2 (en) * 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
CA2553874A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
WO2005115145A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
EP1794137A4 (en) * 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
CN101160129A (zh) * 2005-04-14 2008-04-09 惠氏公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂在吉非替尼抗性患者中的使用
KR20080066069A (ko) * 2005-11-03 2008-07-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 키나제 억제제로서 유용한 아미노피리미딘
KR101315610B1 (ko) * 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
EP2152079A4 (en) * 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
TWI475996B (zh) * 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
CN104557861A (zh) * 2007-12-21 2015-04-29 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
RU2012114902A (ru) * 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
JP2013516422A (ja) * 2009-12-30 2013-05-13 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾

Also Published As

Publication number Publication date
MY156789A (en) 2016-03-31
BRPI0918970A2 (pt) 2019-09-24
HK1169139A1 (zh) 2013-01-18
US20100185419A1 (en) 2010-07-22
RU2014150660A (ru) 2015-07-20
SG193859A1 (en) 2013-10-30
KR101341876B1 (ko) 2013-12-20
NZ621143A (en) 2016-08-26
RU2542963C2 (ru) 2015-02-27
MX2011002484A (es) 2011-09-26
JP2015062428A (ja) 2015-04-09
CN102405284A (zh) 2012-04-04
AU2009289602B2 (en) 2014-02-13
EP2352827A1 (en) 2011-08-10
WO2010028236A1 (en) 2010-03-11
IL211553A0 (en) 2011-05-31
EP2352827A4 (en) 2016-07-20
AU2009289602A1 (en) 2010-03-11
CA2735937A1 (en) 2010-03-11
NZ603495A (en) 2014-05-30
JP2012501654A (ja) 2012-01-26
CN102405284B (zh) 2016-01-20
KR20110084169A (ko) 2011-07-21
CN105574346A (zh) 2016-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011108531A (ru) Алгоритм разработки необратимо действующих ингибиторов
Long et al. Immunoreactivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis
Greenspan et al. Identification of dipeptidyl nitriles as potent and selective inhibitors of cathepsin B through structure-based drug design
Jude et al. Ultrahigh resolution crystal structures of human carbonic anhydrases I and II complexed with “two-prong” inhibitors reveal the molecular basis of high affinity
Vandyck et al. Synthesis and evaluation of N-phenyl-3-sulfamoyl-benzamide derivatives as capsid assembly modulators inhibiting hepatitis B virus (HBV)
Shankar et al. Interaction studies of cysteine with Li+, Na+, K+, Be2+, Mg2+, and Ca2+ metal cation complexes
JP2013173755A (ja) 標的薬物開発の方法および組成物
Harvey et al. Identification of a covalent molecular inhibitor of anti-apoptotic BFL-1 by disulfide tethering
Frecer et al. Antiviral agents against COVID-19: structure-based design of specific peptidomimetic inhibitors of SARS-CoV-2 main protease
Tamborini et al. Synthesis and biological evaluation of CTP synthetase inhibitors as potential agents for the treatment of African trypanosomiasis
Yeung et al. Discovery of a hepatitis C virus NS5B replicase palm site allosteric inhibitor (BMS-929075) advanced to phase 1 clinical studies
Balazs et al. Free ligand 1D NMR conformational signatures to enhance structure based drug design of a Mcl-1 inhibitor (AZD5991) and other synthetic macrocycles
Hucke et al. Molecular dynamics simulations and structure-based rational design lead to allosteric HCV NS5B polymerase thumb pocket 2 inhibitor with picomolar cellular replicon potency
Sivan et al. Molecular docking guided structure based design of symmetrical N, N′-disubstituted urea/thiourea as HIV-1 gp120–CD4 binding inhibitors
Gising et al. Achiral pyrazinone-based inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease and drug-resistant variants with elongated substituents directed toward the S2 pocket
Cavalier et al. Small molecule inhibitors of Ca2+-S100B reveal two protein conformations
Abduraman et al. Development of a NS2B/NS3 protease inhibition assay using AlphaScreen® beads for screening of anti-dengue activities
Yoshida et al. Peptide-to-small molecule: a pharmacophore-guided small molecule lead generation strategy from high-affinity macrocyclic peptides
Bell et al. Synthesis and Structure− Activity Relationship Studies of CD4 Down-Modulating Cyclotriazadisulfonamide (CADA) Analogues
Pettersson et al. Novel monocyclam derivatives as HIV entry inhibitors: design, synthesis, anti‐HIV evaluation, and their interaction with the CXCR4 co‐receptor
Shah et al. Synthesis, in vitro urease inhibitory activity and molecular docking of 3, 5‐disubstituted thiadiazine‐2‐thiones
Emileh et al. Covalent conjugation of a peptide triazole to HIV-1 gp120 enables intramolecular binding site occupancy
ES2936294T3 (es) Inmunoensayo homogéneo con compensación para señal de fondo
Carter et al. The use of receptor homology modeling to facilitate the design of selective chemokine receptor antagonists
Aoki et al. Design and synthesis of a photocleavable biotin-linker for the photoisolation of ligand–receptor complexes based on the photolysis of 8-quinolinyl sulfonates in aqueous solution

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170905