RU2003102894A

RU2003102894A - Кумариновые производные с подавляющей комтактивностью

Info

Publication number: RU2003102894A
Application number: RU2003102894/04A
Authority: RU
Inventors: Ярмо Пюстюнен; Мартти ОВАСКА; Юкка ВИДГРЕН; Тимо Лотта; Марьо ИЛИПЕРТТУЛА-ИКОНЕН
Original assignee: Орион Корпорейшн
Priority date: 2000-07-03
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2004-08-10

Claims

1. Соединение формулы I

где два ОН-заместителя в фенильной части находятся в положении орто по отношению одного к другому, а R₁ - в положении орто по отношению к одной из гидроксильных групп;

Х представляет О или NR₇, где R₇ представляет Н, (С₁-С₆)алкил или –(С₁-С₆)алкил-СООН;

R₁ представляет NOL₂, CN, СНО, CF₃ или (С₁-С₆)алкил-СО-;

R₂ и R₃, выбираются, каждый независимо, из Н, ОН, галогена, NOL₂, SH, NH₂, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₁-С₆)алкокси, ОН-(С₁-С₆)алкила, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, SO₂R₁₀, -СО-(С₁-С₉)алкила, -(Y)_n-(В)_m-СООН и –(Y)_n-(В)_m-R₈, где m=0 или 1, n=0 или 1, Y представляет –СО- или –СНОН-, В представляет (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен, R₈ представляет фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил с одним-четырьмя гетероатомами, причем каждый независимо выбран из N, О и S, где указанный фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил являются необязательно замещенными одним-пятью заместителями R₉, каждый из которых независимо выбран из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NOL₂, SH, NH₂, CN, СНО, =О, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, СО-(С₁-С₆)алкила, CO-NH₂, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино-СО-, NHOH, CONHOH и SO₂R₁₀, или R₈ представляет

или R₂ и R₃ вместе образуют –(СН₂)_r-, где r=3, 4 или 5;

R₄ и R₅, независимо, представляют Н или (С₁-С₆)алкил, или R₄ и R₅ вместе образуют =О, =S или =NR₁₁, где R₁₁ представляет Н или (С₁-С₆)алкил;

R₆ представляет Н, NOL₂, CN, СНО, галоген, CF₃ или (С₁-С₆)алкил;

R₁₀ представляет (С₁-С₆)алкил, NH₂, ОН или моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино,

при условиях, что (а) когда Х представляет О, R₂ является метилом, R₃ является Н, R₄ и R₅ вместе образуют =О, R₆ является Н и два гидроксильных заместителя находятся в 7-м и 8-м положениях, тогда R₁ не является СНО, (b) когда Х представляет О, R₂ является Н или метилом, R₃ является Н, R₄ и R₅ вместе образуют =О, R₆ является Н и два гидроксильных заместителя находятся в 6-м и 7-м положениях, тогда R₁ не является 8-СО-СН₃, (с) когда Х представляет О, R₂ и R₃ являются Н, R₄ и R₅ оба являются метилом, R₆ является Н, и два гидроксильных заместителя находятся в 7-м и 8-м положениях, тогда R₁ не является –СО-СН₃,

или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

2. Соединение по п.1, которое является соединением формулы Iа

где Х, R₁-R₅, имеют значения, определенные в п.1.

3. Соединение по п.1, которое является соединением формулы Ib

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х является О.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R₁ представляет NOL₂, CN или CF₃.

6. Соединение по любому одному из пп.1-4, где R₄ и R₅ вместе образуют =О.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где R₃ представляет –(Y)_n-(В)_m-СООН или -(Y)_n-(В)_m-R₈.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R₈ представляет фенил или (С₃-С₇)циклоалкил, каждый из которых не замещен или замещен одним или двумя заместителем(ями) R₉, каждый из которых независимо выбран из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NOL₂ и (С₁-С₆)алкила, или R₈ представляет 5-тетразолил.

9. Соединение по любому из пп.1-8 для использования в качестве фармацевтического препарата.

10. Фармацевтическая композиция, применимая в качестве средства подавления КОМТ, содержащая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I’

где два ОН-заместителя в фенильной группе находятся в положении орто по отношению один к другому, и R₁ – в положении орто по отношению к одной из гидроксильных групп;

Х представляет О или NR₇, где R₇ представляет Н, (С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)алкил-СООН;

R₂ и R₃, каждый независимо выбираются из Н, ОН, галогена, NOL₂, SH, NH₂, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₁-С₆)алкокси, ОН-(С₁-С₆)алкила, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, SO₂R₁₀, -СО-(С₁-С₉)алкила, -(Y)_n-(В)_m-СООН и –(Y)_n-(В)_m-R₈, где m=0 или 1, n=0 или 1, Y представляет –СО- или –СНОН-, В представляет (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен, R₈ представляет фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил с одним-четырьмя гетероатомами, причем каждый независимо выбран из N, О и S, где указанный фенил, нафтил, (С₃-С₇)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил являются необязательно замещенными одним-пятью заместителями R₉, каждый из которых независимо выбран из ОН, галогена, СООН, 5-тетразолила, NOL₂, SH, NH₂, CN, СНО, =О, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкила, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, СО-(С₁-С₆)алкила, СО-NH₂, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино-СО-, NHOH, CONHOH или SO₂R₁₀, или R₈ представляет

R₄ и R₅ независимо представляют Н или (С₁-С₆)алкил, или R₄ и R₅ вместе образуют =О, =S или =NR₁₁, где R₁₁ представляет Н или (С₁-С₆)алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где соединение формулы I’ представляет собой соединение формулы I, определенное в любом из пунктов пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и/или 8.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, где два гидроксильных заместителя в фенильной группе соединения формулы I находятся в 6 и 7 положениях.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, где два гидроксильных заместителя в фенильной группе соединения формулы I находятся в 7 и 8 положениях.

14. Применение соединения, выбранного из соединений формулы I’

где Х представляет О;

R₃ и R₆ являются Н; и

(а) R₁ является СНО, R₂ является метилом, R₄ и R₅ вместе образуют =О, и два гидроксильных заместителя находятся в 7-м и 8-м положениях, либо

(b) R₁ представляет -СО-СН₃ в 8-м положении, R₂ является Н или метилом, R₄ и R₅ вместе образуют =О, и два гидроксильных заместителя находятся в 6-м и 7-м положениях, либо

(с) R₁ является –СО-СН₃, R₂ является Н, R₄ и R₅ оба являются метилом, и два гидроксильных заместителя находятся в 7-м и 8-м положениях,

или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сложных эфиров в качестве средства подавления КОМТ.

15. Применение по п.14, где два гидроксильных заместителя в фенильной группе соединения формулы I’ находятся в 6-м и 7-м положениях.

16. Применение по п.14, где два гидроксильных заместителя в фенильной группе соединения формулы I’ находятся в 7-м и 8-м положениях.

17. Способ лечения заболеваний или патологических состояний, при которых, как показано, полезны ингибиторы фермента КОМТ, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I’

Х, R₁-R₆ имеют значения, указанные в п.10.

18. Способ по п.17, где два гидроксильных заместителя в фенильной группе соединения формулы I’находятся в 6-м и 7-м положениях.

19. Способ по п.17, где два гидроксильных заместителя в фенильной группе соединения формулы I’ находятся в 7-м и 8-м положениях.

20. Способ по п.17, где соединение формулы I’ является соединением формулы I, определенное в любом из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и/или 8.