DE60102161T2 - Cumarin-derivate mit comt hemmender wirkung - Google Patents

Cumarin-derivate mit comt hemmender wirkung Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cumarin-Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester von diesen. Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen von diesen und deren Verwendung als Inhibitoren des Brenzcatechin-O-methyltransferase (COMT)enzyms (auch Catechol-O-methyltranferase genannt).
  • Kurze Beschreibung des Standes der Technik
  • Verbindungen mit COMT-inhibierender Wirksamkeit sind bereits bekannt. So werden zum Beispiel Derivate von Brenzkatechinen und Isoflavonen als COMT-Inhibitoren u. a. in US-A-5 446 194, US-A-5 389 653 bzw. US-A-3 973 608 beschrieben. COMT-Inhibitoren werden u. a. zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet. Es wurde auch schon darauf hingewiesen, daß COMT-Inhibitoren bei der Behandlung u. a. von Bluthochdruck, Herzschwäche und Depression (z. B. in der oben genannten US-A-5 446 194) aber auch als Inhibitoren zur Verhinderung von diabetischen Gefäß-Funktionsstörungen (WO-A-98 27973) wirksam sind.
  • Bezüglich der bekannten Cumarin-Derivate sei verwiesen auf:
    WO-A-93 16064, die Cumarinverbindungen mit inhibierender Wirksamkeit des Tyrosin-kinase-Enzyms zur Verwendung als Antitumormittel beschreibt und ferner
    J. Mazur und T. Zawadowski (Acta Pol. Pharm., Bd. 54(5), 1997, S. 371–374 sowie Pol. J. Chem., Bd. 55(5), 1981, S. 1151–5)
    D. Desai und R. H. Mehta (Indian J. Heterocycl. Chem., Bd. 6(3), 1997, S. 241–244) und A. C. Jain et al (Bull. Soc. Jpn, Bd. 52(4), 1979, S. 1203–4)
    welche verschiedene Cumarin-Derivate mit u. a. antibakterieller, hypotonischer, spasmolytischer und/oder antileukämischer Wirksamkeit beschreiben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von weiteren Verbindungen mit Inhibierungswirkung gegenüber dem Brenzcatechin-O-methyltransferase-Enzym.
  • Die Erfindung schafft ferner Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, bei denen man die Inhibierung von COMT für angezeigt hält, und bietet deren Verwendung für die Herstellung eines Medikaments, das als COMT-Inhibierungsmittel verwendet werden soll. Ferner werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel I':
    Figure 00020001
    worin sich die beiden OH-Substituenten im Phenylmolekülteil zueinander in ortho-Stellung befinden und R1 zu einer der Hydroxygruppen in ortho-Stellung steht;
    X = O oder NR7 bedeutet, wobei R7 = H, (C1-C6)-Alkyl, oder -(C1-C6)-Alkyl-OOOH ist;
    R1 = NO2, CN, CHO, CF3 oder (C1-C6)-Alkyl-CO- bedeutet;
    R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt werden von H, OH, Halogen, NO2, SH, NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, OH-(C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)alkylamino, SO2R10,-CO-(C1-C9)-Alkyl,
    -(Y)n-(B)m-OOOH und -(Y)n-(B)m-Rg, wobei
    m = 0 oder 1 ist;
    n = 0 oder 1 ist;
    Y = -CO- oder -CHOH- ist;
    B = (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen ist;
    R8 für Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusrest mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen steht, welche von N, O und S ausgewählt wurden, wobei dieses Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder der Heterocyclusrest mit 5 oder 6 Ringgliedern gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten R9 jeweils unabhängig ausgewählt von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazoyl, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino-CO-, NHOH, CONHOH oder SO2R10 substituiert ist;
    oder R ist:
    Figure 00030001
    oder R2 und R3 zusammen -(CH2)r- bilden, worin r = 3, 4 oder 5 ist;
    R4 und R5 unabhängig H oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen =O, =S oder =NR11 bilden, wobei R11 = H oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R6 = H, NO2, CN, CHO, Halogen, CF3 oder (C1-C6)-Alkyl ist; und
    R10 = (C1-C6)-Alkyl, NH2, OH oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino bedeutet;
    oder pharmazeutische geeignete (annehmbare) Salze oder pharmazeutisch geeignete (annehmbare) Ester von diesen.
  • Als Untergruppe der Verbindungen I' schafft die Erfindung neue Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    worin X, R1 bis R6 wie oben bezüglich der Verbindungen der Formel I' definiert sind,
    unter der Bedingung, dass (a) R1 nicht CHO ist, wenn X = O, R2 = Methyl ist, R3 = H ist, R4 und R5 zusammen =O bilden, R6 = H ist und sich die beiden Hydroxy-Substituenten in der 7- und 8-Stellung befinden, (b) R1 nicht 8-CO-CH3 ist, wenn X = O, R2 = H oder Methyl ist, R3 = H ist, R4 und R5 zusammen =O bilden, R6 = H ist und sich die beiden Hydroxy-Substituenten in der 6- und 7-Stellung befinden, und (c) R1 nicht -CO-CH3 ist, wenn X = O ist, R2 und R3 = H sind, sowohl R4 als auch R5 Methyl sind, R6 = H ist und sich die beiden Hydroxy-Substituenten in der 7- und 8-Stellung befinden, oder pharmazeutisch geeignete Salze oder pharmazeutisch geeignete Ester von diesen.
  • Die Verbindungen der Formeln I' und I zeigen eine COMT-Inhibitorwirksamkeit und können daher als therapeutische Mittel zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen verwendet werden, bei denen COMT-Inhibierungsmittel als nützlich angezeigt sind, z. B. bei der Behandlung der Parkinsonkrankheit.
  • Die folgenden Untergruppen (1) bis (15) der Verbindungen der Formel I' oder I entweder allein oder in beliebiger Kombination miteinander werden bevorzugt:
    • (1) R1 bedeutet NO2, CN oder CF3, z. B. NO2 oder CN, wie NO2;
    • (2) X ist O;
    • (3) X bedeutet NR7; R7 ist H oder (C1-C6)-Alkyl, z. B. H
    • (4) R2 und R3 werden jeweils unabhängig ausgewählt von H, OH, Halogen, NO2, NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, OH-(C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, -CO-(C1-C9)-Alkyl, z. B. -CO-(C1-C6)-Alkyl, (Y)n-(B)m-COOH, z. B. -(B)m-COOH und -Y-B-COOH, und -(Y)n-(B)m-R8, wobei m = 0 oder 1 ist; n = 0 oder 1 ist; Y = -CO- oder -CHOH-, z. B. -CO-, ist; B für (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen, z. B. (C1-C6)-Alkylen steht; R8 Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, bedeutet, z. B. Phenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, (z. B. Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrazolyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, z. B. Tetrazolyl oder Pyridyl) ist, wobei jede dieser Reste gegebenenfalls mit 1 bis 5, z. B. 1 bis drei, insbesondere 1 oder 2, beispielsweise 1 Substituent(en) R9 substituiert sein können, R9 jeweils unabhängig ausgewählt ist von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, -CO-(C1-C6)-Alkyl, -CO-NH2, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino-CO-, -NHOH-, -CONHOH- und SO2R10, wobei R10 wie oben definiert ist (z. B. (C1-C6)-Alkyl, NH2 oder OH), beispielsweise ausgewählt von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NO2, NH2, CN, CHO, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, -CO-(C1-C6)-Alkyl, -CO-NH2, Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino-CO-, NHOH- und CONHOH beispielsw. von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen-(C1-C6)-Alkyl; z. B. von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NO2, und (C1-C6)-Alkyl;
    • (5) R2 und R3 werden jeweils unabhängig ausgewählt von H, -CO-(C1-C9)-Alkyl, -(Y)n-(B)m-OOOH, z. B. -(B)m-COOH und -Y-B-OOOH, und -(Y)n-(B)m-R8, wobei m = 0 oder 1 ist; n = 0 oder 1 ist; Y = -CO- oder -CHOH- z. B. -CO-, ist; B für (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen, z. B. (C1-C6)-Alkylen steht; R8 Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, bedeutet, z. B. Phenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden (z. B. Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrazolyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, z. B. Tetrazolyl oder Pyridyl) ist, wobei diese Reste unsubstituiert oder mit 1 bis 5, z. B. 1 bis drei, insbesondere 1 oder 2, beispielsweise 1 Substituent(en) R9 substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig ausgewählt wurde von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NHOH, CONHOH, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, z. B. CF3, oder R8 ist
      Figure 00060001
    • (6)) einer der Reste R2 und R3 wird gewählt von -CO-(C1-C9)-Alkyl, -(Y)n-(B)m-COOH, z. B. -(B)m-COOH und -Y-B-COOH, und -(Y)n-(B)m-R8, wobei m = 0 oder 1 ist; n = 0 oder 1 ist; Y = -CO- oder -CHOH- z. B. -CO-, ist; B für (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen, z. B. (C1-C6)-Alkylen steht; R8 Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, bedeutet, z. B. Phenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden (z. B. Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrazolyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, z. B. 5-Tetrazolyl oder Pyridyl) ist, wobei diese Reste unsubstituiert oder mit 1 bis 5, z. B. 1 bis drei, insbesondere 1 oder 2, beispielsweise 1 Substituent(en) R9 substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig ausgewählt wurde von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NHOH, CONHOH, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, (z. B. CF3), beispielsweise von COOH, 5-Tetrazolyl, NHOH, CONHOH, z. B. COOH und 5-Tetrazolyl, oder R9 ist
      Figure 00070001
    • (7) einer der Reste R2 und R3 wird ausgewählt von H, OH, Halogen, NO2, NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, OH-(C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, -CO-(C1-C6)-Alkyl; und -(Y)n-(B)m-R8, z. B. einer der Reste R2 und R3 ist -(Y)n-(B)m-R8, wobei m = 0 oder 1 ist; n = 0 oder 1 ist; Y = -CO- oder -CHOR-, z. B. -CO-, ist; B für (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen, z. B. (C1-C6)-Alkylen steht; R8 Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, bedeutet z. B. Phenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder einen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, (z. B. Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrazolyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, vorzugsweise 5-Tetrazolyl oder Pyridyl) ist, wobei jede dieser Reste unsubstituiert oder mit 1 bis 5, z. B. 1 bis drei, insbesondere 1 oder 2, beispielsweise 1 Substituent(en) R9 substituiert sein können, R9 jeweils unabhängig ausgewählt ist von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen-(C1-C6)-Alkyl (z. B. CF3), beispielsweise ausgewählt ist von OH, Halogen, NO2, CN, CHO, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen-(C1-C6)-Alkyl (z. B. CF3); insbesondere von Halogen, NO2, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy;
    • (8) R2 wird entsprechend dem obigen Teil (7) ausgewählt;
    • (9) einer der Reste R2 und R3, z. B. R3, ist -CO-(C1-C9)-Alkyl, (Y)n-(B)m-OOOH, z. B. -(B)m-OOOH oder -Y-B-COOH, oder -(Y)n-(B)m-R8, wie -(B)m-COOH, -Y-B-COOH oder -(Y)n-(B)m-R8, wobei m = 0 oder 1, n = 0 oder 1, Y = CO und B = (C1-C6)-Alkylen, z. B. (C1-C6)-Alkylen, z. B. -CH2, ist; und R8 für unsubstituiertes oder mit COOH oder Tetrazol substituiertes Phenyl oder Tetrazol, z. B. 5-Tetrazol, oder Pyridyl steht.
    • (10) Y ist CO;
    • (11) B ist (C1-C6)-Alkylen;
    • (12) einer der Reste R2 und R3 ist wie in einem der obigen Teile (4) bis (7) und/oder (9) definiert und der andere der Reste R2 und R3 wird jeweils unabhängig ausgewählt von H, OH, Halogen, NO2, NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, OH-(C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-Alkyl und Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, z. B. H, OH, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy, beispielsweise H, OH und (C1-C6)-Alkyl;
    • (13) R2 und R3 bilden zusammen -(CH2)r-, wobei r = 3, 4 oder 5, z. B. 3 oder 4, ist
    • (14) R6 ist H, NO2, CHO, Halogen, CF3 oder (C1-C6)-Alkyl, (z. B. Methyl); wie H, NO2, CHO oder (C1-C6)-Alkyl (z. B. Methyl), beispielsweise H, und/oder
    • (15) R4 und R5 sind unabhängig H oder (C1-C6)-Alkyl; z. B. sowohl R4 als auch R5 stehen für Methyl; oder R4 und R5 bilden zusammen =O, =S oder =NH, z. B. =O oder =NH, wie =O.
  • Eine Untergruppe von Verbindungen der Formel I' oder I sind Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00090001
    worin X, R1 bis R5 wie oben angegeben definiert sind.
  • Eine weitere Untergruppe von Verbindungen der Formel I' oder I sind Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00100001
    worin X, R1 bis R5 wie oben angegeben definiert sind.
  • In einer weiteren Untergruppe von den Verbindungen der Formel I', I, Ia oder Ib ist R1 NO2 oder CN, z. B. NO2, und einer der Reste R2 und R3, z. B. R3, ist
    -(Y)n-(B)m-COOH, z. B. -(B)m-COOH oder -Y-B-COOH, oder -(Y)n-(B)m-R8. In einer anderen Untergruppe von den Verbindungen I', I, Ia oder Ib ist einer der Reste R2 und R3, z. B. R3, -(B)m-COOH, -Y-B-COOH, oder -(Y)n-(B)m-R8, wobei n = 0 oder 1, Y = CO, m = 0 oder 1, B = (C1-C6)-Alkylen und R8 5-Tetrazolyl bedeutet,
    oder R8 ist Phenyl oder Pyridyl, die unsubstituiert oder mit 1 oder 2, z. B. 1, Substituent(en), unabhängig ausgewählt von OH, Halogen, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, COOH und 5-Tetrazolyl, substituiert sind. Bei einer anderen Untergruppe von den Verbindungen der Formel I', I, Ia oder Ib ist einer der Reste R2 und R3, z. B. R3, -CO(C1-C9)-Alkyl, -(Y)n-(B)m-COOH, z. B. -(B)m-COOH oder -Y-B-COOH oder -(Y)n-(B)m-R8.
  • Bei einer anderen Untergruppe von den Verbindungen der Formel I', I, Ia oder Ib ist einer der Reste R2 und R3 = H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -CO-(C1-C9)-Alkyl oder (Y)n-(B)m-R8, wobei n, m, Y und R8 wie oben definiert sind; und der andere der Reste R2 und R3 ist -CO-(C1-C9)-Alkyl, -(Y)n-(B)m-COOH, z. B. -(B)m-COOH oder -Y-B-COOH oder -(Y)n-(B)m-R8, R8 wie es oben definiert wurde. Beispielsweise bedeutet einer der Reste R2 und R3, z. B. R2, H oder (C1-C6)-Alkyl; und der andere der Reste von R2 und R3, z. B. R3, ist -(B)m-COOH, -Y-B-COOH oder (Y)n-(B)m-R8 entsprechend der obigen Definition, z. B. -(B)m-COOH oder -(Y)n-(B)m-R8, wie (C1-C6)-Alkylen-COOH oder (Y)n-R8, wobei Y = CO und R8 Phenyl oder Pyridyl, und zwar unsubstituiert oder mit 1 oder 2, z. B. 1 Substituent(en) substituiert, unabhängig ausgewählt von OH, Halogen, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, COOH und 5-Tetrazolyl, z. B. von OH, Halogen, NO2, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy bedeutet, oder R8 Tetrazolyl, wie 5-Tetrazolyl ist.
  • Bei einer weiteren Untergruppe der Verbindungen I', I, Ia oder Ib bilden R2 und R3 zusammen -(CH2)r-, wobei r 3 oder 4, z. B. 4 ist. Ferner bilden in den Verbindungen der Formeln I', I, Ia oder Ib R4 und R5 zusammen vorzugsweise =O oder =NH, z. B. =O, oder R4 und R5 sind beide (C1-C6)-Alkyl, z. B. Methyl.
  • Bei einer bevorzugten Untergruppe der Verbindungen der Formeln I' oder I sind die zwei Hydroxy-Substituenten am Phenylring in 6- und 7-Stellung. Vorzugsweise ist einer der Reste R2 und R3 nicht H.
  • Die Verbindungen der Formel I' und der Untergruppen I, Ia und Ib sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze und deren pharmazeutisch geeignete Ester werden im folgendem als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können chirale(s) Kohlenstoffatom(e) in ihrer Struktur aufweisen. Der Bereich der Erfindung umfaßt alle möglichen Stereoisomere der Verbindungen I, einschließlich geometrischer Isomere, z. B. Z und E Isomere (cis- und trans-Isomere), und optischer Isomere, z. B. Diastereomere und Enantiomere. Ferner umfaßt der Bereich der Erfindung sowohl die einzelnen Isomere als auch jegliche Mischungen von diesen, z. B. racemische Mischungen. Die einzelnen Isomere können durch Verwendung der entsprechenden isomeren Formen des Ausgangmaterials erhalten werden, oder nach der Herstellung des Endprodukts kann dieses nach konventionellen Trennmethoden aufgetrennt werden. Zur Auftrennung von u. a. optischen Isomeren, z. B. Enantiomeren, aus deren Mischungen können konventinelle Trennungsmethoden, z. B. fraktionierte Kristallisation, angewendet werden.
  • Physiologisch annehmbare Salze können durch bekannte Methoden hergestellt werden. Pharmazeutisch geeignete Salze sind nach dem Stand der Technik übliche organische und anorganische Salze. Wenn sie in den erfindungsgemäßen Verbindungen anwesend sind, können funktionelle COOH-, OH- und/oder Aminogruppen, wie funktionelle COOH- und OH-Gruppen, z. B. die funktionelle COOH-Gruppe in einen pharmazeutisch geeigneten Ester bzw. ein pharmazeutisch geeignetes Amid in an sich bekannter Weise umgewandelt werden, wobei man eine pharmazeutisch annehmbare Säure bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol, welche aus der Literatur bekannt sind, verwendet. Beispiele solcher pharmazeutisch geeigneter Säuren und Alkohole sind beispielsweise aliphatische (z. B. C1-C9-, wie C1-C6-) Säuren und Alkohole oder aromatische Säuren und Alkohole, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Mittel üblich sind und die pharmakologischen Eigenschaften der freien Verbindung beibehalten haben.
  • Die hier verwendeten Begriffe haben die folgenden Bedeutungen: Ein Halogen bzw. eine Halogenverbindung bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der hier verwendete Ausdruck (C1-C6)-Alkyl als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Radikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1, 2, 3, oder 4 Kohlenstoffatomen. Im -CO-(C1-C9)-Alkyl-Rest kann die Alkylgruppe sowohl ein geradkettiges als auch ein verzweigtkettiges Radikal mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein. Der Ausdruck (C1-C6)-Alkoxy als solcher oder Teil einer anderen Gruppe bezeichnet -O(C1-C6)-Alkyl, wobei (C1-C6)-Alkyl wie oben definiert ist. Der Ausdruck (C2-C6)-Alkenyl umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Radikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und Doppelbindung(en), z. B. 1 Doppelbindung. Der Ausdruck Halogen-(C1-C6)-Alkyl bezieht sich auf ein (C1-C6)-Alkyl-Radikal, wie es oben definiert worden ist, das ein oder mehrere Halogenradikale, wie sie oben definiert wurden, aufweist, und ist z. B. Trifluormethyl, Difluormethyl usw. Der Ausdruck (C1-C6)-Alkylen bezieht sich auf ein zweiwertiges Radikal einer geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette, z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und dergl. Die Bezeichnung (C2-C6)-Alkenylen betrifft ein zweiwertiges Radikal einer geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffkette, wobei die ungesättigte Bindung(en) in Form von 1 oder mehreren, z. B. 1 Doppelbindung(en) vorliegen, und ist beispielsweise Vinylen, Propenylen Butenylen usw. Der Ausdruck (C3-C7)-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Ringgliedern, d. h. die Ringe von Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Ein Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, ist ein monocyclisches teilweise oder ganz gesättigtes oder aromatisches Hetero-Ringsystem. Zu Beispielen solcher Heterocyclen zählen Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridatsinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl usw., wie 5-Tetrazolyl, Thienyl oder Pyridyl.
  • Im Fall von Di(C1-C6)-Alkylamino können die (C1-C6)-Alkyl-Ketten gleich oder verschieden sein.
  • Es ist für einen Fachmann offensichtlich, daß die Art des bzw. der in den Verbindungen I', I, Ia gegebenenfalls vorliegenden Substituent(en) R9 und deren maximal mögliche Anzahl in einem Ring R9 von der Art des Ringes R9 abhängt. So ist z. B. die Wahl =O für R9 nur möglich, wenn R8 (C3-C7)-Cycloalkyl oder ein ganz oder teilweise gesättigter heterocyclischer Ring ist, wo sich eine Doppelbindung zwischen dem Ringatom von R8 und dem genannten Sauerstoffatom bilden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien durch verschiedene Synthesewege analog oder entsprechend aus der Literatur bekannter Methoden hergestellt werden.
  • Im allgemeinen können Verbindungen der Formeln I', I, Ia oder Ib, in denen R4 und R5 zusammen =O bilden (Verbindung Ic), entsprechend oder analog dem Reaktionsschema 1 hergestellt werden:
    Figure 00140001
    wobei X, R1 bis R3 und R6 wie oben definiert sind, jedes R' unabhängig H oder eine konventionelle Schutzgruppe für Hydroxy bedeutet, z. B. (R1-R6)-Alkyl, und R = (R1-R6)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl ist.
  • Die Reaktion nach dem Reaktionsschema 1 entspricht der bekannten Von-Pechmann-Reaktion. Eine Verbindung II wird mit einer Verbindung III unter sauren Reaktionsbedingungen, z. B. in HCl/Alkohol oder 75% H2SO4 bei ei ner Temperatur zwischen 0°C und Zimmertemperatur zu einer Verbindung Ic' umgesetzt, von welcher dann die Schutzgruppe entfernt und in die zur Herstellung einer Verbindung Ic ein Substituent R1, z. B. NO2, in konventioneller Weise eingeführt wird.
  • Die Verbindungen I', I, Ia oder Ib, worin R4 bis R5 zusammen =O bilden (Verbindung Ic), können auch z. B. analog oder entsprechend dem Reaktionsschema 2 hergestellt werden:
    Figure 00150001
    wobei X, R1 bis R3 und R6 wie oben definiert sind, jedes R' unabhängig voneinander H oder eine Schutzgruppe für Hydroxy, z. B. (R1-R6)-Alkyl, bedeutet und L für eine konventionelle abspaltbare Gruppe, z. B. OH, O-(R1-R6)-Alkyl oder Halogen steht.
  • Die Reaktion des Reaktionsschemas 2 wird analog der bekannten Knövenagel-Kondensation durchgeführt. Allgemein wird eine Verbindung IV in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, DMF, einem alkoholischen DMF oder THF, mit einer Verbindung V in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Fluoridverbindung oder einem organischem Amin, wie Piperidin, bei erhöhten Temperaturen zu einer Verbindung Ic' kondensiert, die dann in die oben angegebenen Verbindung Ic durch Abspaltung der Schutzgruppe umgewandelt wird.
  • Im einzelnen können z. B. die Verbindungen I', I, Ia oder Ib, worin R4 und R5 zusammen =O bilden, R2 = H und R3 = -(B)m-COOH ist (Verbindung Id) z. B. auch analog oder entsprechend dem Reaktionsschema 3 hergestellt werden:
    Figure 00160001
    wobei X und R1 und R6 wie oben definiert sind, jedes R' unabhängig H oder eine konventionelle Schutzgruppe für Hydroxy, z. B. (R1-R6)-Alkyl, bedeutet und R = (R1-R6)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, ist.
  • Die Reaktion des Reaktionsschemas 3 entspricht der bekannten Stobbe-Kondensation, wobei Verbindung VI mit Verbindung VII in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, in Anwesenheit einer starken Base, wie (R1-R6)-Alkyl-OMe, worin Me ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, wie Na, ist, bei einer erhöhten Temperatur umgesetzt wird und man eine Verbindung VIII erhält. Die Verbindung VIII wird in einer nach dem Stand der Technik bekannten Weise unter Verwendung eines bekannten Demethylierungsmittels, z. B. Bortribromid, bei tiefen Temperaturen, z. B. –20°C, cyclisiert und demethyliert. Danach wird R1, z. B. eine Nitrogruppe, in konventioneller Weise in die dabei erhaltene Verbindung Id' eingeführt, wobei man die oben definierte Verbindung Id erhält.
  • Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen I, worin R4 und R5 zusammen =O bilden, R1 für NO2 und X für NR7 steht, worin R7 wie oben definiert ist, (Verbindung Ie) entspricht Reaktionsschema 4:
    Figure 00170001
    wobei R2, R3 und R6 wie oben definiert sind, R' eine konventionelle Schutzgruppe für Hydroxy, z. B. (R1-R6)-Alkyl, und R = (R1-R6)-Alkyl bedeuten.
  • Dabei wird Verbindung IX mit Verbindung III in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder ohne dieses bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 160°C, eine entsprechende Zeit umgesetzt. Dann wird vorzugsweise ohne Isolierung des Reaktionsprodukts eine Säure zu der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 50–100°C zugegeben, um die Verbindung X zu erhalten, die gegebenenfalls in der nächsten Stufe mit Hal-R7, worin Hal ein Halogen und R7 = (R1-R6)-Alkyl ist, alkyliert wird. Von der Verbindung X oder gegebenenfalls XI wird die Schutzgruppe entfernt, z. B. eine Demethylierung vorgenommen, und dann folgt eine Nitrierung auf konventionelle Weise, um das oben definierte Endprodukt Ie zu erhalten.
  • Die Verbindungen I, bei denen R4 und R5 beide (R1-R6)-Alkyl, z. B. Methyl, bedeuten und X für O steht (Verbindung If), können analog oder entsprechend der Methode hergestellt werden, wie sie von Cook et al. in J. Org Chem., Bd 30, 1965, 5.4114, beschrieben und in Reaktionsschema 5 dargestellt wurde:
  • Figure 00180001
  • Dabei sind R1 bis R3 und R6 wie oben definiert und R' bedeutet eine konventionelle Schutzgruppe für Hydroxy, z. B. Me3Si.
  • Verbindung XIII wird also mit MeMgCl in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. THF, umgesetzt und danach die Schutzgruppe mit einer Säure entfernt, was das oben angegebene Endprodukt If ergibt.
  • Die Ausgangsmaterialien II, III, IV, V, VI, VII, IX, und XIII sind im Handel erhältlich oder können mit einer Reihe aus der Literatur bekannten oder oben beschriebenen Synthesewegen hergestellt werden.
  • Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass bei den obigen Reaktionen jegliche Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte auf eine in der Chemie bekannten Weise wahlweise eine Schutzgruppe tragen können. Die Schutzgruppen können später in üblicher Weise wieder entfernt werden.
  • Ferner kann in den oben angegebenen Reaktionsschemata ein Substituent R1 bis R6 und/oder R7 in erfindungsgemäßen Zwischenprodukten und/oder Endprodukten gegebenenfalls in einer dem Fachmann bekannten Weise zu anderen erfindungsgemäßen funktionellen Gruppen umgewandelt werden.
  • Es soll betont werden, daß die oben beschriebenen Synthesewege, die zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben wurden, die Herstellung keineswegs darauf beschränken, d. h. daß andere Synthesemethoden im Rahmen der allgemeinen Kenntnis des Fachmann ebenfalls möglich sind.
  • Gegebenenfalls können die erfingungsgemäßen Verbindungen in deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Methoden überführt werden.
  • Wie bereits ausgeführt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften, denn sie zeigen Inhibitorwirkung gegenüber dem Brenzcatechin-O-methyltransferase(COMT)-enzym. Diese Wirkung der erfindungsgemäßen wird durch die unten angegebenen pharmakologischen Tests bewiesen.
  • Versuch 1: Bestimmung der COMT-Wirksamkeit (IC50)
  • Die Bestimmung des IC50-Wertes wurde durch Messung der COMT-Wirksamkeit mit einer Testprobe vorgenommen, die S-COMT-Enzym (etwa 30 nM), 0,05 mM Dopamin (als das Substrat von COMT), 5 mM Magnesiumchlorid, 0,05 mM SAdenosyl-L-methionin (AdoMet) und eine erfindungsgemäße Testverbindung in variierenden Konzentrationen in 0,1 M Phosphatpuffer, pH 7,4, bei 37°C enthielt.
  • Die Reaktion in den Testproben wurde durch Zugabe des Dopaminsubstrats zu der Mischung der Probe in Gang gesetzt, und nach einer 15 Minuten langen Inkubationszeit bei 37°C beendete man die Reaktion mit 4 m Perchlorsäure, worauf eine 10 Minuten lange Stabilisierung im Eisbad folgte. Danach wurden die ausgefällten Proteine durch Zentrifugieren (4000 × G, 10 Minuten) entfernt. Durch Bestimmung der Konzentration der Reaktionsprodukte 3-Methyldopamin und 4-Methyldopamin durch HPLC wurde die Wirksamkeit des COMT-Enzym gemessen. Die Ergebnissse eichte man mit 3-Methyldopamin-Standardproben. Literaturstelle: T. Lotta et al. Biochemistry, Bd. 34(13), 1995, S. 4204. Der (IC50)-Wert entspricht der Konzentration der Testverbindung, welche einen Abfall der COMT-Wirkung von 50% bewirkt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 niedergelegt. Tabelle 1
    Verbindung des Beispiels IC50 (nM)
    Beispiel 6 (b) 30
    Beispiel 7 30
    Beispiel 8 50
    Beispiel 9 (c) 20
    Beispiel 10 (d) 35
    Beispiel 11 (c) 10
    Beispiel 12 (b) 10
    Beispiel 13 (c) 60
  • Besonders die erfindungsgemäßen Verbindungen haben als therapeutische Mittel vorteilhafte Eigenschaften. Sie können zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen verwendet werden, bei denen ein COMT-Inhibitor angezeigt ist, z. B. bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit für die Potenzierung der Levodopa(+ DDC)-Therapie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können enteral, topisch oder parenteral verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder zusammen mit einem oder mehreren Wirkstoffen und/oder mit einem pharmazeutisch geeigneten Arzneimittelträger in Form von unterschiedlichen pharmazeutischen Dosierungseinheiten, z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und Pulvern usw. die von der Art der Verabreichung abhängen, unter Anwendung konventioneller Methoden zubereitet werden. unter Berücksichtigung der Verabreichungs art können pharmazeutisch geeignete Arzneimittelträger von solchen ausgewählt werden, die üblicherweise auf dem Gebiet der pharmazeutischen Mitteln verwendet werden.
  • Die Menge an Wirkstoff variiert in Abhängigkeit von der Dosierungsform von 0,01 bis 100 Gew.-%.
  • Die spezielle Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt selbstverständlich von mehreren Faktoren, wie die zu verabreichende Verbindung, der Art, dem Alter und dem Geschlecht des zu behandelnden Patienten, der zu behandelnden Störung und der Art und Methode der Verabreichung ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise einem erwachsenen Mann in einer Menge von 0,5 μg/kg bis 100 mg/kg pro Tag gegeben werden.
  • Die vorliegende Erfindung schafft auch eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren Ester oder Salz zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Ester oder Salz sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung als COMT-Inhibitor zur Verfügung, und zwar zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen, wo die Inhibierung des COMT-Enzyms angezeigt ist, z. B. zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, das für die oben angegebenen Indikationen zu verwenden ist, wird ebenfalls geschaffen. Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung der oben angegebenen Zuständen und Krankheiten, indem einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder von deren pharmazeutisch annehmbarem Ester oder Salz verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Beispiele dienen also nur zur Veranschaulichung und schränken den Umfang der Erfindung, der durch die Ansprüche festgelegt wird, nicht ein.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • (1a) 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-5-nitro-benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy-2-hydroxybenzaldehyd (0,5 g) in Essigsäure (10 ml) gab man rauchende Salpetersäure (0,12 ml). Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Das Produkt wurde mit Wasser verrieben und filtriert. Ausbeute: 0,15 g.
    NMR (90 MHz): 3,82 (s, 3H, CH3O), 4,00 (s, 3H, CH3O), 8,02 (s, 1H, ArH), 10,20 (s, 1H, CHO).
  • Beispiel 1:
  • (a) 7,8-Dimethoxy-6-nitro-3-(4-nitrophenyl)chromen-2-on
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-5-nitro-benzaldehyd, das nach Herstellungsbeispiel (1a) (0,46 g) erhalten wurde, 4-Nitrophenylessigsäure (0,39 g) und Triethylamin (0,84 ml) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) behandelte man mit Phenyldichlorphosphat (0,44 ml) bei 0°C. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 2,5 m NaOH, 2 m HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und abfiltriert. Das Produkt wurde schließlich mit Petroläther verrieben und abfiltriert. Ausbeute: 0,52 g, Schmelzpunkt: 219–223°C.
    NMR (90 MHz): 4,08 (s, 3H, CH3O), 4,10 (s, 3H, CH3O), 7,98–8,5 (m, 6H).
  • (b) 7,8-Dihydroxy-6-nitro-3-(4-nitrophenyl)chromen-2-on
  • Das Produkt der vorangehenden Stufe (a) (0,5 g) wurde 5 Stunden lang bei Rückfluß in konzentriertem Bromwasserstoff unter Stickstoff erhitzt. In üblicher Weise arbeitete man das Produkt auf und kristallisierte es aus Methanol um. Ausbeute: 0,18 g, Schmelzpunkt 270– 280°C.
    NMR (90 MHz): 7,92–8,04 (m, 3H), 8,2–8,45 (m, 3H).
  • Beispiel 2:
  • (a) 7,8-Dimethoxy-6-nitro-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure-ethylester
  • Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd, das nach Herstellungsbeispiel 1a erhalten worden war (0,46 g), Diethylmalonat (0,61 ml) und Piperidin (zwei Tropfen) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt kristallisierte beim Abkühlen aus. Ausbeute: 0,30 g
    NMR (400 MHz): 1,32 (t, 3H, CH3CH2O, J = 7,5 Hz), 4,00 (s, 3H, MeO), 4,08 (s, 3H, MeO), 4,32 (q, 2H, CH3CH2O, J = 7,5 Hz), 8,35 (s, 1H, ArH), 8,77 (s, 1H, Lakton-H)
  • (b) 7,8-Dihydroxy-6-nitro-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure
  • Das Produkt aus der vorherigen Stufe (a) (0,25 g) in 47 Bromwasserstoff wurde unter Stickstoff 6 Stunden bei Rückfluß erhitzt, abgedampft und mit Wasser behandelt. Ausbeute: 0,11 g, Schmelzpunkt: 287–295°C.
    NMR (90 MHz): 8,15 (s, 1H, ArH), 8,74 (s, 1H, Lakton-H), 9–12 (br, 3H).
  • Beispiel 3:
  • (a) 7,8-Dimethoxy-6-nitro-3-phenyl-chromen-2-on
  • Eine Mischung aus 3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (0,91 g), der nach Herstellungsbeispiel (1a) erhalten wurde, Phenacetylchlorid (1,1 ml) und Kaliumcarbonat (2,0 g) wurde in trockenem Aceton (40 ml) über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde abgedampft, kaltes Wasser hinzugefügt und abfiltriert. Ausbeute: 0,69 g.
    NMR (90 MHz): 4,00 (s, 6H, 2 × CH3O), 7,35–7,8 (m, 5H, Ph), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,25 (s, 1H, Lakton-H).
  • (b) 7,8-Dihydroxy-6-nitro-3-phenyl-chromen-2-on
  • Das Produkt der obigen Stufe (a) (0,6 g) wurde 10 Stunden lang unter Stickstoff in 47% HBr (6 ml) bei Rückfluß erhitzt, in Eiswasser gegossen und abfiltriert. Ausbeute: 0,38 g, Schmelzpunkt: 217–223°C.
    NMR (90 MHZ): 7,32–7,8 (m, 5H, Ph), 7,98 (s, 1H, ArH), 8,23 (s, 1H, Lakton-H)
  • Beispiel 4:
  • (a) 3-(4-Chlor-phenyl)-7,8-dimethoxy-6-nitro-chromen-2-on
  • 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-5-nitro-benzaldehyd (2,44 g), 4-Chlorphenylessigsäure (1,82 g), PhOPOCl2 (1,6 ml) und Triethylamin (4,5 ml) in 1,2-Dichlorethan (125 ml) wurden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wie es in Beispiel 1 (a) beschrieben worden ist. Ausbeute: 2,40 g.
    NMR (90 MHz): 4,00 (s, 3H, CH3O), 4,02 (s, 3H, CH3O), 7,4–7,7 (m, 4H, Ph), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, Lakton-H)
  • (b) 3-(4-Chlor-phenyl)-7,8-dihydroxy-6-nitro-chromen-2-on
  • Eine Mischung des Produktes aus der vorhergehenden Stufe (a) (2 g) und 47% Bromwasserstoff (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang bei Rückfluß erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung kristallisierte man das Produkt aus Methanol um. Ausbeute: 0,85 g.
    NMR (90 MHz): 7,4–7,7 (m, 4H, Ph), 7,98 (s, 1H ArH), 8,10 (s, 1H, Lakton-H), 8,2–10 (br, 2H, OH).
  • Beispiel 5:
  • (a) 7,8-Dimethoxy-6-nitro-3-o.tolyl-chromen-2-on
  • Eine Mischung von 2-Methylphenylessigsäure (0,60 g), 2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-5-nitro-benzaldehyd (0,91 g), PhPOCl2 (0,60 ml) und Triethylamin (1,7 ml) wurde in 1,2-Dichlorethan, wie in Beispiel 4 beschrieben, umgesetzt. Ausbeute: 0,68 g.
    NMR (90 MHz): 2,22 (s, 3H, CH3), 4,03 (s, 3H, CH3O), 4,05 (s, 3H, CH3O), 7,2–7,4 (m, 4H, Ph), 8,07 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, Lakton-H).
  • (b) 7,8-Dihydroxy-6-nitro-3-o.tolyl-chromen-2-on
  • Das Produkt der vorhergehenden Stufe (a) (0,68 g) wurde 8 Stunden bei Rückfluß in 47% HBr (10 ml) unter Stickstoff erhitzt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Ein Verreiben mit kochendem Ether liefert das Produkt. Ausbeute: 0,24 g, Schmelzpunkt: 236–241°C.
    NMR (90 MHz): 2,20 (s, 3H, CH3), 7,28–7,39 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).
  • Beispiel 6:
  • (a) 7-Hydroxy-6-methoxy-8-nitro-3-phenyl-chromen-2-on
  • Zu einer Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-3-phenylchromen-2-on (1,34 g) in Aceton (40 ml) wurde Salpetersäure (0,22 ml in 5 ml CH2CH2) zugegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten gerührt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,85 g.
    NMR (400 MHz): 3,92 (s, 3H, MeO), 7,52–7,56 (m, 2H, Ph), 7,63 (s, 1H, ArH), 7,67–7,71 (m, 1H, Ph), 7,90–7,92 (m, 2H, Ph), 8,37 (s, 1H, CH=C).
  • (b) 6,7-Dihydroxy-8-nitro-3-phenyl-chromen-2-on
  • Das Produkt der vorhergehenden Stufe (a) (0,8 g) wurde über Nacht mit Bortribromid (1,1 ml) in Dichlormethan (25 ml) unter Stickstoff und bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung behandelte man mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat und kristallisierte abschließend aus Ethanol um. Ausbeute: 100 mg. Schmelzpunkt: 195–210°C.
    NMR (400 MHz): 7,28 (s, 1H, ArH), 7,39–7,42 (m, 3H, Ph), 7,67–7,71 (m, 2H, Ph), 8,23 (s, 1H, CH=C), 10,7 (br, OH).
  • Beispiel 7:
  • 3-Benzoyl-6,7-dihydroxy-5-nitro-chromen-2-on
  • Salpetersäurelösung (1,6 ml, 2 m in CH2CH2) wurde zu einer Lösung von 3-Benzoyl-6,7-dihydroxy-5-chromen-2-on (0,89 g) in Ethylacetat (50 ml) bei –16 bis 10°C zugegeben. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt durch eine Siliciumdioxidsäule mit Toluol-Ethylacetat-Essigsäure (8 : 1 : 1) als Lösungsmittel geschickt. Das Produkt kristallisierte man aus Ether um. Ausbeute: 40 mg. Schmelpunkt: 94–96°C.
    NMR (400 MHz): 7,02 (s, 1H, ArH), 7,53–7,55 (m, 2H, Ph), 7,69–7,70 (m, 1H, Ph), 7,87–7,88 (m, 2H, Ph), 8,03 (s, 1H, CH=C), 10–12 (br, 2H, 2 × OH).
  • Beispiel 8:
  • 2,3-Dihydroxy-1-nitro-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[c]chromen-6-on
  • Eine Lösung von 5 m HNO3 in H2SO4 (1 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Acetoxy-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-2-yl-essigsäureester (1,6 g) in konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) gegeben und bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung behandelte man mit Eis (150 g) und filtrierte ab. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Siliziumdioxyd (10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 50 mg, Schmelzpunkt: 238–255°C.
    NMR (400 MHz): 1,64 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 11,40 (s, 1H).
  • Beispiel 9:
  • (a) 6,7-Dihydroxy-2-imino-2H-chromen-3-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2,4,5-Trihydroxybenzaldehyd (2,94 g) und Ethylcyanoacetat (1,62 g) in DMF (20 ml) wurden 20 Tropfen (Pasteur-Pipette) von Piperidin und 8 Tropfen von Essigsäure zugefügt und die Lösung unter Stickstoff 2 Stunden lang bei 80°C gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und mit DMF und Ethylether gewaschen. Ausbeute: 2,00 g.
    NMR (300 MHz): 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz, CH2CH3), 4,29 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2CH3), 6,18 (s, 1H, ArH), 6,77 (s, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, CH=C), 8,5 (br, 1H), 8,8 (br, 1H), 9,6 (br, 1H).
  • (b) 6,7-Dihydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure
  • Das Produkt der vorausgehenden Stufe (a) wurde 4 Stunden lang in 1 m Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Ausbeute: 97%.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6,82 (s, 1H, ArH), 7,22 (s, 1H, ArH), 8,68 (s, 1H, CH=C-COOH), 9,38 (b, 1H, OH), 10,83 (b, 1H, OH), 12,8 (b, 1H, COOH).
  • (c) 6,7-Dihydroxy-5-nitro-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure
  • Das Produkt der vorausgehenden Stufe (b) (0,22 g) in konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) wurde mit Kaliumnitrat (0,10 g) bei –10°C behandelt, in Eiswasser gegossen und abfiltriert. Ausbeute: 0,21 g, Schmelzpunkt: über 300°C.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6,97 (s, 1H, ArH), 8,26 (s, 1H, CH=C-COOH), 9–13 (br, 3H, 2 × OH + COOH).
  • Beispiel 10:
  • (a) 7-Hydroxy-6-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Mischung von 2,4-Dihydroxy-5-methoxybenzaldehyd (1,68 g) und Diethylmalonat (1,76 g) in DMF (5 ml) wurden einige Tropfen Piperidin und Essigsäure gegeben, und die Mischung über Nacht auf eine Temperatur von 80–95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, angesäuert und abfiltriert. Ausbeute: 2,2 g.
    NMR (300 MHz): 1,30 (t, 3H, Et), 3,82 (s, 3H, MeO), 4,26 (q, 2H, Et), 6,79 (s, 1H, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 8, 65 (s, 1H, Lakton-H), 10,90 (s, 1H, OH).
  • (b) 7-Hydoxy-6-methoxy-8-nitro-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure-ethylester
  • Es wurde eine Lösung von 1 m Salpetersäure in Essigsäure (4,1 ml) zu einer Suspension des Produktes der vorhergehenden Stufe (a) (1,06 g) in Essigsäure (20 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Die Ausgangssuspension wurde gelöst, und das Produkt kristallisierte aus. Es wude abfiltriert und mit Essigsäure und Ethylether gewaschen. Ausbeute: 0,53 g.
    NMR (300 MHz): 1,30 (t, 3H, Et), 3,91 (s, 3H, MeO), 4,27 ((q, 2H, Et), 7,69 (s, 1H, ArH), 8,72 (s, 1H, Lakton-H).
  • (c) 7-Hydroxy-6-methoxy-8-nitro-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure
  • Das Produkt der vorhergehenden Stufe (b) (0,5 g) wurde durch 30 Minuten langes Erhitzen einer Mischung von 4 m HCl (25 ml) und Essigsäure (15 ml) unter Rückfluß hydrolysiert. Die Reaktionsmischung rührte man in einem Eisbad und filtrierte ab. Ausbeute: 0,34 g.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,35 (s, 1H, ArH), 8,72 (s, 1H, CH=C-COOH), 10,7 (b, 2H, 2 × OH), 12–13 (b, 1H, COOH)
  • (d) 6,7-Dihydroxy-8-nitro-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure
  • Die Suspension des Produkts aus der vorhergehenden Stufe (c) (0,3 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei – 25°C mit Bortribromid (1,05 ml) behandelt und dann 2 Tage bei Zimmertemperatur belassen. Die Reaktionsmischung behandelte man mit Eiswasser und extrahierte mit Ethylacetat. Das Produkt wurde aus einer Mischung von Wasser und 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,18 g.
    NMR (400 MHz): 7,35 (s, 1H ArH), 8,73 (s, 1H, LaktonH), 10,7 (br, 1-2H), 12–13 (br, 1H)
  • Beispiel 11:
  • (a) 2-(2,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-bernsteinsäure-1-ethylester
  • Eine Lösung von 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (19,6 g), Diethylsuccinat (17,4 g) und Kalium-tert-butylat (11,2) in Ethanol (70 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol dampfte man ab, gab Wasser (400 ml) zu und wusch die wäßrige Lösung mit Diethylether. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und das Produkt mit Ether extrahiert. Die Umkristallisation aus Ether ergab eine etwa 4 : 1 -Mischung der cis-trans-Isomeren. Ausbeute: 22 g.
    NMR (400 MHz) für das Hauptisomere: 1,24 (t, 3H, EtCH3), 3,65 (s, 2H, CH2COOH), 3,65 (s, 3H, MeO), 3,84 (s, 3H, MeO), 4,02 (s, 3H, MeO), 4,19 (q, 2H, Et-CH2), 6,75 (s, 1H, ArH,), 6,91 (s, 1H, ArH), 7,79 (s, 1H, CH=C), 12,45 (s, 1H, COOH).
  • (b) (6,7-Dihydroxy-oxo-2H-chromen-3-yl)-essigsäure
  • Bortribromid (3 ml) wurde zu einer Lösung von 2-(2,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-bernsteinsäure-ethylester, der als Produkt der vorangehenden Stufe (a) erhalten worden war (4 g), in Dichlormethan (40 ml) bei –20°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde auf Eis und dann 3 Tage bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach einer Behandlung mit Wasser, Abfiltrieren und Verreiben mit warmen 2-Propanol filtrierte man das Produkt ab. Ausbeute: 1,1 g.
    NMR (400 MHz): 3,39 (s, 2H, CH2), 6,75 (s, 1H, ArH), 7,03 (s, 1H, ArH), 7,77 (s, 1H, CH=C), 9,38 (s, 1H, OH), 10, 15 (s, 1H, OH), 12,15 (br, 1H, COOH).
  • (c) (6,7-Dihydroxy-5-nitro-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-essigsäure
  • Kaliumnitrat (0,21 g) wurde in kleinen Teilmengen zu einer Lösung des Produktes der vorausgehenden Stufe (b) (0,46 g) in Schwefelsäure bei –18°C bis –12°C zugefügt. Die Lösung wurde dann 1 Stunde bei 0°C gehalten, in Eis gegossen und abfiltriert. Das Produkt wurde mit heißem Wasser verrieben und bei Umgebungstemperatur abfiltriert. Ausbeute: 0,15 g, Schmelzpunkt: über 350°C.
    NMR (400 MHz): 3,51 (s, 2H, CH2), 6,94 (s, 1H, ArH), 7,69 (s, 1H, CH=C), 10,5 (br, 1H, OH), 11,6 (br, 1H, OH), 12,47 (br, 1H, COOH).
  • Beispiel 12:
  • (a) 6,7-Dihydroxy-3-(2H-tetrazol-5-yl)-chromen-2-on
  • Eine Mischung von 2,4,5-Trihydroxybenzaldehyd (1,23 g), (2H-Tetrazol-5-yl)-essigsäure-ethylester (1,25 g), Piperidin (1,36 g) und Essigsäure (0,06 g) in DMF (10 ml) wurde bei 90°C 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Nach einer Behandlung mit Eiswasser und Ansäuerung auf einen pH-Wert von 2, wurde das Produkt abfiltriert und mit heißem Ethanol verrieben. Ausbeute: 0,55 g.
    NMR (400 MHz): 6,80 (s, 1H), 7,06 (s, 1H, ArH), 8,71 (s, 1H, Lakton-H), 10–11 (br, 3H).
  • (b) 6,7-Dihydroxy-5-nitro-3-(1H-tetrazol-yl)-chromen-2-on
  • Kaliumnitrat (0,14 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus der vorangehenden Stufe (a) (0,4 g) in Schwefelsäure (10 ml) bei –18°C gegeben. Die Reaktionslösung goß man in Eiswasser und filtrierte ab. Das Produkt wurde mit heißem Aceton extrahiert, konzentiert und abfiltriert. Ausbeute: 50 mg, Schmelzpunkt über 315°C.
    NMR (400 MHz): 7,08 (s, 1H, ArH), 8,49 (s, 1H, CH=C), 10–12,2 (br, 3H, OH, CN4H)
  • Beispiel 13:
  • (a) (6,7-Dihydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 1,2,4-Trihydroxybenzol (2,5 g) in 75% Schwefelsäure (30 ml) wurde bei 5–10°C Diethyl-2-acetyl-glutarat (4,3 g) gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, in Eis gegossen und abfiltriert. Das Produkt (4,2 g) verwendete man in der folgenden Stufe (b).
  • (b) (6,7-Dihydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-essigsäure
  • Eine Lösung von (6,7-Dihydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-essigsäure-ethylester, das als Produkt der vorhergehenden Stufe (a) erhalten worden war (4,2 g), in Essigsäure (20 ml) und 6 n Salzsäure (50 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,3 g.
    NMR (400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH3), 3,62 (s, 2H, CH2OOH) 6,74 (s, 1H, ArH), 7,07 (s, 1H, ArH), 9,34 (s, 1H, OH), 10,19 (s, 1H, OH).
  • (c) (6,7-Dihydroxy-4-methyl-5-nitro-2-oxo-2H-chromen3-yl)-essigsäure
  • Zu einer Lösung des Produktes von der vorausgehenden Stufe (b) (2 g) in konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) bei –15°C wurde Kaliumnitrat (1,02 g) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 0°C gehalten, mit Eiswasser behandelt und filtriert. Ausbeute: 0,41 g, Schmelzpunkt: über 350°C.
    NMR (400 MHz): 2,49 (s, 3H, CH3), 3,57 (s, 2H, CH2), 6,92 (s, 1H, ArH), 10,3 (br, 1H, OH), 11,6 (br, 1H, OH).

Claims (14)

  1. Eine Verbindung nach Formel I
    Figure 00340001
    worin sich die beiden OH-Substituenten im Phenylmolekülteil zueinander in ortho-Stellung befinden und R1 zu einer der Hydroxygruppen in ortho-Stellung steht; X = O oder NR7 bedeutet, wobei R7 = H, (C1-C6)Alkyl, oder -(C1-C6)Alkyl-COOH ist; R1 = NO2, CN, CHO, CF3 oder (C1-C6)Alkyl-CO- bedeutet; R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt werden von H, OH, Halogen, NO2, SH, NH2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkoxy, OH-(C1-C6)Alkyl, Halogen-(C1-C6)Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)alkylamino, SO2R10,-CO-(C1-C9)-Alkyl, -(Y)n-(B)m-COOH und -(Y)n-(B)m-R8, wobei m = 0 oder 1 ist; n = 0 oder 1 ist; Y = -CO- oder -CHOH- ist; B = (C1-C6)Alkylen oder (C2-C6)Alkenylen ist; R8 für Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)Cycloalkyl oder einen Heterocyclusrest mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen steht, welche von N, O und S ausgewählt wurden, wobei dieses Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)Cycloalkyl oder der Heterocyclusrest mit 5 oder 6 Ringgliedern gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten R9 jeweils unabhängig ausgewählt von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazoyl, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen-(C1-C6)Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)Alkylamino, CO-(C1-C6)Alkyl, CO-NH2, Mono- oder Di-(C1-C6)Alkylamino-CO-, NHOH, CONHOH oder SO2R10 substituiert ist; oder R8 ist:
    Figure 00350001
    oder R2 und R3 zusammen -(CH2)r bilden, worin r = 3, 4 oder 5 ist; R4 und R5 unabhängig H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen =O, =S oder =NR11 bilden, wobei R11 H oder (C1-C6)Alkyl ist; R6 = H, NO2, CN, CHO, Halogen, CF3 oder (C1-C6)Alkyl ist; und R10 = (C1-C6)Alkyl, NH2, OH oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino bedeutet; unter der Bedingung, dass (a) R1 nicht CHO ist, wenn X = O, R2 = Methyl ist, R3 = H ist, R4 und R5 zusammen =O bilden, R6 = H ist und sich die beiden Hydroxy-Substituenten in der 7- und 8-Stellung befinden, (b) R1 nicht 8-CO-CH3 ist, wenn X = O, R2 = H oder Methyl ist, R3 = H ist, R4 und R5 zusammen =O bilden, R6 = H ist und sich die beiden Hydroxy-Substituenten in der 6- und 7-Stellung befinden, und (c) R1 nicht -CO-CH3 ist, wenn X = O ist, R2 und R3 = H sind, sowohl R4 als auch R5 Methyl sind, R6 = H ist und sich die beiden Hydroxy-Substituenten in der 7- und 8-Stellung befinden, oder pharmazeutisch geeignete Salze oder pharmazeutisch geeignete Ester von dieser.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel Ia ist:
    Figure 00360001
    worin X, R1 bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel Ib ist:
    Figure 00360002
    worin X, R1 bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X = O ist.
  5. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 = NO2, CN oder CF3 ist.
  6. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 und R5 zusammen =O bilden.
  7. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 = -(Y)n-(B)m-COOH oder -(Y)n-(B)m-R8 ist.
  8. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R8 Phenyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist, wobei beide Gruppen entweder unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituent(en) R9, unabhängig ausgewählt von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazolyl, NO2 und (C1-C6)Alkyl substituiert sind, oder R8 5-Tetrazolyl ist.
  9. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers in der Chirurgie oder bei der Therapie.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch geeigneten Arzneimittelträger umfasst.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel 1'
    Figure 00370001
    worin sich die zwei OH-Substituenten im Phenylmolekülteil in ortho-Stellung zueinander befinden, und R1 in ortho-Stellung zu einer der Hydroxygruppen steht; X = O oder NR7 ist, wobei R7 = H, (C1-C6)Alkyl oder -(C1-C6)-Alkyl-COOH bedeutet, R1 = NO2, CN, CHO, CF3 oder (C1-C6)Alkyl-CO- ist; R2 und R3 jeweils unabhängig von H, OH, Halogen, NO2, SH, NH2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkoxy, OH-(C1-C6)Alkyl, Halogen-(C1-C6)Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)Alkylamino, SO2R10, -CO-(C1-C9)Alkyl, -(Y)n-(B)m-COOH und (Y)n-(B)m-R8 ausgewählt sind, wobei m = 0 oder 1 ist; n = 0 oder 1 ist; Y = -CO- oder -CHOH- ist; B = (C1-C6)Alkylen oder (C2-C6)Alkenylen ist; R8 für Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)Cycloalkyl, oder einen Heterocyclusrest mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 4 Heteroatomen steht, die unabhängig von N, O und S ausgewählt wurden, wobei dieses Phenyl, Naphthyl, (C3-C7)Cycloakyl oder der Heterocyclusrest mit 5 oder 6 Ringgliedern gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten R9 jeweils unabhängig ausgewählt von OH, Halogen, COOH, 5-Tetrazoyl, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen-(C1-C6)Alkyl, Mono- oder Di-(C1-C6)Alkylamino, CO-(C1-C6)Alkyl, CO-NH2, Mono- oder Di-(C1-C6)Alkylamino-CO-, NHOH, CONHOH oder SO2R10 substituiert sind; oder R8 ist:
    Figure 00380001
    oder R2 und R3 zusammen -(CH2)r- bilden, worin r = 3, 4 oder 5 ist; R4 und R5 unabhängig H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen =O, =S oder =NR11 bilden, wobei R11 = H oder (C1-C6)-Alkyl ist; R6 = H, NO2, CN, CHO, Halogen, CF3 oder (C1-C6)Alkyl; und R10 = (C1-C6)Alkyl, NH2, OH oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino bedeuten, oder deren pharmazeutisch geeignete Salze oder pharmazeutisch geeignete Ester zur Herstellung eines Medikaments, das als Inhibitor für Catechol-o-methyltransferase (COMT) verwendbar ist.
  12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder eine Verwendung nach Anspruch 11, wobei sich die beiden Hydroxy-Substituenten im Phenylmolekülteil in 6- und 7-Stellung befinden.
  13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder eine Verwendung nach Anspruch 11, wobei sich die beiden Hydroxy-Substituenten im Phenylmolekülteil in 7- und 8-Stellung befinden.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel 1' eine Verbindung der Formel 1 ist, wie sie in einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und/oder 8 definiert ist.
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