JP2006070032A - 抗血管形成薬剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】血管形成因子によって誘導される細胞増殖、細胞移動、または管形成を阻害するための薬剤組成物、および当該薬剤組成物を用いた、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、細胞移動、または管形成を阻害するための方法の提供。
【解決手段】具体例を示すと1−ベンジル−3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)インダゾールで表わされる化合物を配合した薬剤組成物。
【選択図】なし
【解決手段】具体例を示すと1−ベンジル−3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)インダゾールで表わされる化合物を配合した薬剤組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、細胞移動、または管形成を阻害するための薬剤組成物、および当該薬剤組成物を用いた、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、細胞移動、または管形成を阻害するための方法に関する。
背景
組織中の細胞が酸素を奪われると、例えば血管内皮細胞増殖因子(VEGF)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)などの血管形成因子を放出する。前記血管形成因子は、近くの内皮細胞を引きつけ、それらの増殖、移動、および新たな管の形成を促す。血管形成として知られるこの過程は、外傷の治癒のために、および負傷後組織への血流の回復のために、健康な体内で起こる。多くの疾患の状態では、人体は血管形成の制御ができなくなる。
組織中の細胞が酸素を奪われると、例えば血管内皮細胞増殖因子(VEGF)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)などの血管形成因子を放出する。前記血管形成因子は、近くの内皮細胞を引きつけ、それらの増殖、移動、および新たな管の形成を促す。血管形成として知られるこの過程は、外傷の治癒のために、および負傷後組織への血流の回復のために、健康な体内で起こる。多くの疾患の状態では、人体は血管形成の制御ができなくなる。
過剰な血管増殖は、癌、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、および乾癬などのある種の病的状態によって引き起こされる。過剰な血管増殖の結果、新しい血管が病変組織に血液を供給し、正常な組織を破壊する。癌の場合、新しい血管は腫瘍細胞を血液循環に流れさせ、および他の器官にとどまらせる。
過剰な血管形成に関連する障害としては、癌(固形癌および血液腫瘍の両方)、心疾患(例えばアテローム性動脈硬化)、慢性炎症(例えば関節リウマチまたはクローン病)、糖尿病(例えば糖尿病性網膜症)、乾癬、子宮内膜症、および脂肪過多症が挙げられる。例えば非特許文献1を参照。
Pharmacological Reviews 52: 237−268, 2001
Pharmacological Reviews 52: 237−268, 2001
概要
本発明は、一連の融合ピラゾリル化合物が、血管形成因子によって促される細胞増殖、細胞移動、および管形成を効果的に阻害するという驚くべき発見に基づいている。
本発明は、一連の融合ピラゾリル化合物が、血管形成因子によって促される細胞増殖、細胞移動、および管形成を効果的に阻害するという驚くべき発見に基づいている。
したがって本発明の一実施形態は、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、細胞移動、または管形成を阻害するための薬剤組成物、および当該薬剤組成物を用いた、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、細胞移動、または管形成を阻害するための方法に関する。前記薬剤組成物は、以下の化学式の化合物を含む:
ここでAはHまたは
であり、ここでnは0、1、2または3であり;Ar1、Ar2、およびAr3はそれぞれ独立に、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、R、ニトロ、ハロゲン、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH=NORであるか、またはR1およびR2が一緒になって、R3およびR4が一緒になって、もしくはR5およびR6が一緒になってO(CH2)mOであり、ここでRおよびR’はそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり;並びにmは0、1、2、3、4、5、または6である。融合ピラゾリル化合物に1以上のRまたは(CH2)m部分がある場合、前記Rまたは(CH2)m部分は同一であっても異なっていてもよいことに注意すべきである。前記血管形成因子はVEGFまたはbFGFでありうる。
上記の化学式に関して、前記化合物の一部は、Ar1がフェニルもしくはチエニルである、Ar2が5’−フリルである、またはAr3がフェニルであることを特徴とする。さらに、Ar2が5’−フリルである場合、R3およびR4のうち一方がHであり、他方がCH2OHでありうる。いくつかの実施形態においては、前記CH2OH基がフリルの2位で置換される。
上記の方法を実施するために用いられる典型的な化合物を以下に示す。
「アルキル」の用語は、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐した炭化水素を意味する。アルキル基の例として、特に制限されないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチルが挙げられる。
「アリール」の用語は、炭素数6の単環、炭素数10の二環、および炭素数14の三環の芳香族環系を意味する。アリール基の例として、特に制限されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」の用語は、単環であれば1〜3のヘテロ原子を、二環であれば1〜6のヘテロ原子を、または三環であれば1〜9のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子がO、N、もしくはSから選択される(例えば単環、二環、または三環の場合、それぞれ、炭素原子および1〜3、1〜6、または1〜9の、O、N、もしくはSのヘテロ原子)、芳香族の5〜8員の単環、8〜12員の二環、および11〜14員の三環の環系を意味する。ヘテロアリール基の例として、特に制限されないが、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが挙げられる。
「シクリル」の用語は、炭素数3〜12の、好ましくは炭素数3〜8の、より好ましくは炭素数3〜6の飽和および部分的に不飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクリル基の例として、特に制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」の用語は、単環であれば1〜3のヘテロ原子を、二環であれば1〜6のヘテロ原子を、または三環であれば1〜9のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子がO、N、もしくはSから選択される(例えば単環、二環、または三環の場合、それぞれ、炭素原子および1〜3、1〜6、または1〜9の、O、N、もしくはSのヘテロ原子)、非芳香族の5〜8員の単環、8〜12員の二環、および11〜14員の三環の環系を意味する。ヘテロシクリル基の例として、特に制限されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
本明細書中で言及されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルは、置換および非置換の部分の両方を含む。置換基の例として、特に制限されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナート、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルが挙げられ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルはさらに置換されてもよい。
上述の融合ピラゾリル化合物は、化合物そのものであっても、適切であればその塩およびプロドラッグであってもよい。このような塩は、例えば、融合ピラゾリル化合物上の負に荷電した置換基(カルボキシレートなど)とカチオンとの間の相互作用によって形成されうる。適当なカチオンとしては、特に制限されないが、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。同様に、正に荷電した置換基(アミノなど)は負に荷電した対イオンと塩を形成しうる。適当な対イオンとしては、特に制限されないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、または酢酸イオンが挙げられる。プロドラッグの例としては、患者への投与によって上述の融合ピラゾリル化合物を提供することができる、エステルおよび他の製薬上許容される誘導体が含まれる。
本発明の他の特徴、目的、および利点は当該記述および特許請求の範囲により明らかにされるであろう。
詳細な説明
本発明は、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、血管形成因子によって誘導される細胞移動、および血管形成因子によって誘導される管形成を阻害するための薬剤組成物を特徴とする。本発明はまた、当該薬剤組成物を用いて、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、血管形成因子によって誘導される細胞移動、および血管形成因子によって誘導される管形成を阻害する方法を特徴とする。前記方法は、融合ピラゾリル化合物の有効量を投与を必要とする患者に投与することを含む。「有効量」は、必要とする患者への投与によって、患者に上述の効果を与えるのに必要なピラゾリル化合物の量として定義される。前記有効量は、当業者に理解されるように、効果の型、投与経路、賦形剤使用、および他の治療との併用の可能性に依存して変化する。
本発明は、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、血管形成因子によって誘導される細胞移動、および血管形成因子によって誘導される管形成を阻害するための薬剤組成物を特徴とする。本発明はまた、当該薬剤組成物を用いて、血管形成因子によって誘導される細胞増殖、血管形成因子によって誘導される細胞移動、および血管形成因子によって誘導される管形成を阻害する方法を特徴とする。前記方法は、融合ピラゾリル化合物の有効量を投与を必要とする患者に投与することを含む。「有効量」は、必要とする患者への投与によって、患者に上述の効果を与えるのに必要なピラゾリル化合物の量として定義される。前記有効量は、当業者に理解されるように、効果の型、投与経路、賦形剤使用、および他の治療との併用の可能性に依存して変化する。
本発明の方法を実施するために、融合ピラゾリル化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーで、または埋め込まれた容器を用いて、投与されうる。本明細書で用いられる場合、「非経口」の用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下、病巣内、および頭蓋内への注射または注入の技術を含む。
経口投与のための組成物は、特に制限されないが、錠剤、カプセル、乳化液ならびに水性の懸濁液、分散液、および溶液を含む任意の経口投与可能な剤形であってもよい。錠剤に通常用いられる担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた典型的に錠剤に加えられる。カプセルの形態での経口投与のための有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液または乳化液が経口で投与される場合、活性成分は乳化剤もしくは懸濁化剤とともに油相に懸濁または溶解されうる。必要に応じて、甘味料、香料または着色剤が加えられてもよい。
無菌注射組成物(例えば水性または油性の懸濁液)は適切な分散剤または湿潤剤(例えばTween 80など)および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤されうる。無菌注射製剤は、また、1,3−ブタンジオールの溶液のような、無毒な非経口投与で許容される希釈剤もしくは溶媒中の、無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容される媒体または溶媒の中で、用いられうるのはマンニトール、水、リンガー溶液および生理食塩液である。加えて、無菌の固定油は通常、溶媒または懸濁媒体(例えば合成モノ−またはジグリセリド)として用いられる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に、オリーブオイルまたはひまし油などの天然の製薬上許容される油として、特にそのポリオキシエチル化物において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースなどの分散剤を含んでもよい。
吸入組成物は製剤分野で既知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールもしくは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いた生理食塩水の溶液として調製することができる。
薬剤組成物の担体は、製剤の活性成分と適合する(および好ましくは活性成分を安定化する)という意味で、「許容される」必要があり、治療される患者にとって有害であってはならない。例えば、シクロデキストリン(融合ピラゾリル化合物と特異的に、より溶解性の複合体を形成する)などの可溶化剤は、融合ピラゾリル化合物のデリバリーのための製薬上の賦形剤として用いられうる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD&C Yellow # 10が挙げられる。
本発明の融合ピラゾリル化合物は、当業者に知られた方法で調製されうる(米国特許第5,574,168号明細書を参照)。調製は以下の合成経路を含む:はじめにアリールアリールケトンが、塩化アリールカルボニルを別のアリール化合物とのカップリングによって調製される。それぞれのアリール化合物は一置換または多置換であってもよい。その後ケトンはアリールアルキルヒドラジンと反応し、ここでもアリール基は一置換または多置換であってもよく、3つのアリール基を有するヒドラゾンを形成する。ヒドラゾン基はアルキレンリンカーによって融合ピラゾリルコアに変換され、別のアリール基はピラゾリルコアの4−Cおよび5−Cで融合し、第3のアリール基はピラゾリルコアの3−Cに直接結合する。前記融合ピラゾリル化合物の誘導体は、任意のアリール基上の置換基の修飾によって得ることができる。
上述した合成経路は、本明細書に明確に記載された段階の前または後のいずれかに、最終的に融合ピラゾリル化合物の合成を許容するための適当な保護基の付加または除去のためのさらなる段階を含みうる。加えて、さまざまな段階が他の方法で所望の化合物を得るために行われうる。融合ピラゾリル化合物の合成に適用できる合成化学的変換および保護基方法(保護および脱保護)が知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後の版に記載されるものを含む。
このように合成された融合ピラゾリル化合物は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、または再結晶のような方法で、さらに精製されうる。
適切なインビトロのアッセイが、bFGFまたはVEGFなどの血管形成因子によって誘導される細胞増殖、細胞移動、および管形成の阻害における融合ピラゾリル化合物の効果を予備的に評価するために用いられうる。インビボのアッセイもまた、本技術分野において既知の方法で行われうる。以下の実施例5を参照。
さらなる実験を行うことなく、上述の記載は本発明の実施に十分であると考えられる。したがって以下の具体的な実施例は、単に例示として説明するためであって、開示の残部をいかようにも限定するものではない。
実施例1:1−ベンジル−3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)インダゾール(化合物1)の合成
はじめに、無水塩化カルシウム(88.8mg、0.8mmol)を水素化ホウ素ナトリウム(60mg、1.6mmol)と無水THF中で4時間撹拌して、水素化ホウ素カルシウムを調製した。その後水素化ホウ素カルシウム溶液に、1−ベンジル−3−(5’−メトキシカルボニル−2’−フリル)インダゾール(88.0mg、0.27mmol)を含む30mLのTHF溶液を30±2℃で滴下して加えた。混合物を還流させながら6時間加熱して冷却し砕いた氷で急冷し、減圧下でTHFを除去し、ろ過して固体状生成物を得た。固体状生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を50mlに濃縮し、石油エーテルを加えて固体を沈殿させた。沈殿を集めてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル−ベンゼン)で精製し、70.0mgの1−ベンジル−3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)インダゾールを得た(収率:87%)。
はじめに、無水塩化カルシウム(88.8mg、0.8mmol)を水素化ホウ素ナトリウム(60mg、1.6mmol)と無水THF中で4時間撹拌して、水素化ホウ素カルシウムを調製した。その後水素化ホウ素カルシウム溶液に、1−ベンジル−3−(5’−メトキシカルボニル−2’−フリル)インダゾール(88.0mg、0.27mmol)を含む30mLのTHF溶液を30±2℃で滴下して加えた。混合物を還流させながら6時間加熱して冷却し砕いた氷で急冷し、減圧下でTHFを除去し、ろ過して固体状生成物を得た。固体状生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を50mlに濃縮し、石油エーテルを加えて固体を沈殿させた。沈殿を集めてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル−ベンゼン)で精製し、70.0mgの1−ベンジル−3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)インダゾールを得た(収率:87%)。
実施例2:細胞増殖の阻害
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、化合物1が存在しない(ベースおよびコントロール)または化合物1が存在する(0.01、0.03、0.1、0.3、および1μMのさまざまな濃度で)条件でインキュベートした。VEGFまたはbFGFを加えて(ベースは除く)DNA合成を誘導し、DNA合成を[3H]チミジン取り込みに基づいて検出した。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、化合物1が存在しない(ベースおよびコントロール)または化合物1が存在する(0.01、0.03、0.1、0.3、および1μMのさまざまな濃度で)条件でインキュベートした。VEGFまたはbFGFを加えて(ベースは除く)DNA合成を誘導し、DNA合成を[3H]チミジン取り込みに基づいて検出した。
その結果、化合物1は、濃度に依存して、HUVECのVEGFおよびbFGFによって誘導される細胞増殖を阻害することが示された。化合物1は予想外に、VEGFおよびbFGFそれぞれに対して9.0×10−8Mおよび1.4×10−7Mの非常に低いIC50値を示した。
他の融合ピラゾリル化合物についても試験した。すべての試験化合物はHUVECのVEGFによって誘導される細胞増殖を阻害した。そのいくつかは化合物1と同じ、またはそれ以上に強力であった。
実施例3:細胞移動の阻害
HUVECの化学走性移動はトランスウェル移動装置を用いて、Pan et al., (2003) J. Urol. 69:724−72.に記載される方法に従って測定した。簡潔には、VEGFまたはbFGFをM199および0.1%ウシ血清アルブミンで10ng/mLに希釈し、装置のトランスウェルチャンバーの下のウェルに加えた。HUVEC(0.2ml中に2×105細胞)をトランスウェルチャンバーの上のウェルに加え、化合物1(3〜30μM)で1時間処理した。フィルターを下のウェルの上に設置した。チャンバーを24時間、37℃で、空気95%およびCO25%でインキュベートした。インキュベーションの最後にフィルターを装置から取り出し、細胞を固定してヘマトキシリンで染色した。フィルターの上の移動していない細胞をふきとった。フィルターを設置し、フィルターの下部に付着した移動した細胞を6ランダム高倍率視野で400×の倍率で計数した。
HUVECの化学走性移動はトランスウェル移動装置を用いて、Pan et al., (2003) J. Urol. 69:724−72.に記載される方法に従って測定した。簡潔には、VEGFまたはbFGFをM199および0.1%ウシ血清アルブミンで10ng/mLに希釈し、装置のトランスウェルチャンバーの下のウェルに加えた。HUVEC(0.2ml中に2×105細胞)をトランスウェルチャンバーの上のウェルに加え、化合物1(3〜30μM)で1時間処理した。フィルターを下のウェルの上に設置した。チャンバーを24時間、37℃で、空気95%およびCO25%でインキュベートした。インキュベーションの最後にフィルターを装置から取り出し、細胞を固定してヘマトキシリンで染色した。フィルターの上の移動していない細胞をふきとった。フィルターを設置し、フィルターの下部に付着した移動した細胞を6ランダム高倍率視野で400×の倍率で計数した。
細胞移動は化合物1で処理した群とコントロール群との間の移動した細胞の数の差として計算した。その結果化合物1(3〜30μM)は、投与量に依存して、VEGFおよびbFGFによって誘導される細胞移動を有意に阻害することが示された。
実施例4:管形成の阻害
HUVECはあらかじめマトリゲル(10mg/mL)でコートしたチャンバースライド上で培養した。細胞を化合物1(10μM)で、または化合物1を入れずに(コントロール)、処理した。VEGF(10ng/mL)またはbFGF(10ng/mL)を加えて管形成を誘導した。100×の倍率で写真を撮影した。その結果化合物1は、VEGFおよびbFGFによって誘導される、伸長した内皮細胞のネットワークの形成を効果的に阻害することが示された。
HUVECはあらかじめマトリゲル(10mg/mL)でコートしたチャンバースライド上で培養した。細胞を化合物1(10μM)で、または化合物1を入れずに(コントロール)、処理した。VEGF(10ng/mL)またはbFGF(10ng/mL)を加えて管形成を誘導した。100×の倍率で写真を撮影した。その結果化合物1は、VEGFおよびbFGFによって誘導される、伸長した内皮細胞のネットワークの形成を効果的に阻害することが示された。
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示された個々の特徴は、同様の、等価な、あるいは類似の目的を果たす代替の特徴に置き換えることができる。よって、特記しない限り、開示された個々の特徴は等価または同様な一連の一般的な特徴の単なる例示である。
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示された個々の特徴は、同様の、等価な、あるいは類似の目的を果たす代替の特徴に置き換えることができる。よって、特記しない限り、開示された個々の特徴は等価または同様な一連の一般的な特徴の単なる例示である。
上述の説明によって、当業者は本発明の本質的な特徴を簡単に確認することができ、その思想および範囲から逸脱することなく、本発明にさまざまな変化や修正を加えさまざまな用途や条件に適用することができる。例えば、融合ピラゾリル化合物に構造的に類似する化合物のまた、本発明を実施するのに用いられうる。したがって、他の実施形態もまた特許請求の範囲に含まれる。
Claims (39)
- 以下の化学式の化合物を含む、血管形成因子によって誘導される細胞増殖を阻害するための薬剤組成物:
Ar1、Ar2、およびAr3はそれぞれ独立に、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、R、ニトロ、ハロゲン、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH=NORであるか、またはR1およびR2が一緒になって、R3およびR4が一緒になって、もしくはR5およびR6が一緒になってO(CH2)mOであり、ここでRおよびR’はそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり;並びにmは0、1、2、3、4、5、または6である。 - 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子である、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項1に記載の薬剤組成物。
- Ar3がフェニルである、請求項1に記載の薬剤組成物。
- Ar2が5’−フリルである、請求項4に記載の薬剤組成物。
- R3がHであり、並びにR4がCH2OHであり、およびフリルの2位で置換される、請求項5に記載の薬剤組成物。
- Ar1がフェニルである、請求項6に記載の薬剤組成物。
- R1がそれぞれアルキルまたはハロゲンであり、並びにR2、R5、およびR6がそれぞれHである、請求項7に記載の薬剤組成物。
- Ar1がチエニルである、請求項6に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子または塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項6に記載の薬剤組成物。
- Ar2が5’−フリルである、請求項1に記載の薬剤組成物。
- R3がHであり、並びにR4がCH2OHであり、およびフリルの2位で置換される、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子または塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項12に記載の薬剤組成物。
- 以下の化学式の化合物を含む、血管形成因子によって誘導される細胞移動を阻害するための薬剤組成物:
Ar1、Ar2、およびAr3はそれぞれ独立に、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、R、ニトロ、ハロゲン、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH=NORであるか、またはR1およびR2が一緒になって、R3およびR4が一緒になって、もしくはR5およびR6が一緒になってO(CH2)mOであり、ここでRおよびR’はそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり;並びにmは0、1、2、3、4、5、または6である。 - 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子である、請求項14に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項14に記載の薬剤組成物。
- Ar3がフェニルである、請求項14に記載の薬剤組成物。
- Ar2が5’−フリルである、請求項17に記載の薬剤組成物。
- R3がHであり、並びにR4がCH2OHであり、およびフリルの2位で置換される、請求項18に記載の薬剤組成物。
- Ar1がフェニルである、請求項19に記載の薬剤組成物。
- R1がそれぞれアルキルまたはハロゲンであり、並びにR2、R5、およびR6がそれぞれHである、請求項20に記載の薬剤組成物。
- Ar1がチエニルである、請求項19に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子または塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項19に記載の薬剤組成物。
- Ar2が5’−フリルである、請求項14に記載の薬剤組成物。
- R3がHであり、並びにR4がCH2OHであり、およびフリルの2位で置換される、請求項24に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子または塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項25に記載の薬剤組成物。
- 以下の化学式の化合物を含む、血管形成因子によって誘導される管形成を阻害するための薬剤組成物:
Ar1、Ar2、およびAr3はそれぞれ独立に、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり;並びに
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、R、ニトロ、ハロゲン、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH=NORであるか、またはR1およびR2が一緒になって、R3およびR4が一緒になって、もしくはR5およびR6が一緒になってO(CH2)mOであり、ここでRおよびR’はそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり;並びにmは0、1、2、3、4、5、または6である。 - 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子である、請求項27に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項27に記載の薬剤組成物。
- Ar3がフェニルである、請求項27に記載の薬剤組成物。
- Ar2が5’−フリルである、請求項30に記載の薬剤組成物。
- R3がHであり、並びにR4がCH2OHであり、およびフリルの2位で置換される、請求項31に記載の薬剤組成物。
- Ar1がフェニルである、請求項32に記載の薬剤組成物。
- R1がそれぞれアルキルまたはハロゲンであり、並びにR2、R5、およびR6がそれぞれHである、請求項33に記載の薬剤組成物。
- Ar1がチエニルである、請求項32に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子または塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項32に記載の薬剤組成物。
- Ar2が5’−フリルである、請求項27に記載の薬剤組成物。
- R3がHであり、並びにR4がCH2OHであり、およびフリルの2位で置換される、請求項37に記載の薬剤組成物。
- 前記血管形成因子が血管内皮細胞増殖因子または塩基性線維芽細胞増殖因子である、請求項38に記載の薬剤組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7166293B2 (en) * | 2002-03-29 | 2007-01-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US20050209252A1 (en) * | 2002-03-29 | 2005-09-22 | Che-Ming Teng | Cancer treatment |
US20050119278A1 (en) * | 2002-05-16 | 2005-06-02 | Che-Ming Teng | Anti-angiogenesis methods |
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US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
WO2019164847A1 (en) | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
EP3856348B1 (en) | 2018-09-25 | 2024-01-03 | Incyte Corporation | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators |
PE20221419A1 (es) | 2019-08-06 | 2022-09-20 | Incyte Corp | Formas solidas de un inhibidor de hpk1 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002080367A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-03-19 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤 |
JP2003503481A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール及びプロテインキナーゼ阻害のためのその使用 |
JP2003520273A (ja) * | 2000-01-18 | 2003-07-02 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール化合物、医薬組成物及び細胞増殖を誘発又は阻害する方法 |
WO2003082274A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JP2004513882A (ja) * | 2000-07-31 | 2004-05-13 | シグナル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jnk阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
JP2007531692A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-11-08 | ヒフ バイオ,インク. | 化合物、組成物および方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2928079B2 (ja) * | 1994-02-14 | 1999-07-28 | 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 | 1−(置換ベンジル)−3−(置換アリール)縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途 |
US6235741B1 (en) * | 1997-05-30 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
DE19744026A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
AU5403499A (en) * | 1998-08-26 | 2000-03-21 | Queen's University At Kingston | Methods for remodeling neuronal and cardiovascular pathways |
GB0002666D0 (en) * | 2000-02-04 | 2000-03-29 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
AU2001250221B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-07-06 | Queen's University At Kingston | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype |
US20020041880A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US7090648B2 (en) * | 2000-09-28 | 2006-08-15 | Non-Invasive Monitoring Systems, Inc. | External addition of pulses to fluid channels of body to release or suppress endothelial mediators and to determine effectiveness of such intervention |
TWI264304B (en) * | 2002-01-25 | 2006-10-21 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | Methods of treating sepsis |
US20050119278A1 (en) * | 2002-05-16 | 2005-06-02 | Che-Ming Teng | Anti-angiogenesis methods |
US20050096370A1 (en) * | 2003-04-07 | 2005-05-05 | Bizbiotech Co., Ltd. | Method for inhibiting tumor angiogenesis and tumor growth |
-
2004
- 2004-08-30 US US10/930,065 patent/US20050119278A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-22 TW TW094128599A patent/TWI324066B/zh not_active IP Right Cessation
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- 2005-08-30 CN CNA2005100978231A patent/CN1742722A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003503481A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール及びプロテインキナーゼ阻害のためのその使用 |
JP2003520273A (ja) * | 2000-01-18 | 2003-07-02 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール化合物、医薬組成物及び細胞増殖を誘発又は阻害する方法 |
JP2002080367A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-03-19 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤 |
JP2004513882A (ja) * | 2000-07-31 | 2004-05-13 | シグナル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jnk阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
WO2003082274A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JP2007531692A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-11-08 | ヒフ バイオ,インク. | 化合物、組成物および方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10661411B2 (en) | 2014-11-20 | 2020-05-26 | Ebara Corporation | Apparatus for cleaning a polishing surface, polishing apparatus, and method of manufacturing an apparatus for cleaning a polishing surface |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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TWI324066B (en) | 2010-05-01 |
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