RU2001125933A

RU2001125933A - Способ получения пароксетина

Info

Publication number: RU2001125933A
Application number: RU2001125933/04A
Authority: RU
Inventors: Ренцо РОССИ; Стефано ТУРКЕТТА; Мария ДОННАРУММА
Original assignee: Рекордати С.А.Кемикал Энд Фармасьютикал Компани
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2003-06-27

Claims

1. Способ синтеза пароксетина, включающий следующие стадии:

а) гидрогенизация соединения формулы (II), в котором R означает группу, выбранную из (С₁-С₅) алкила, (C₁-C₅)карбоксиалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного бензила, причем реакция гидрогенизации катализируется комплексным соединением переходного металла с хиральными дифосфиновыми лигандами, что приводит к образованию обогащенного 4R-энантиомером соединения формулы (III)

б) реакция соединения формулы (III) с реагентом, способным преобразовать ОН-группу в уходящую группу, с последующим нуклеофильным замещением ее сезамол(3,4-метилендиоксифенолом), с получением обогащенного 4R-энантиомером производного формулы (IV)

в) N-деалкилирование соединения (IV), с образованием пароксетина (I)

2. Способ по п.1, в котором R означает этильную группу.

3. Способ по любому из п.1 или 2, в котором комплексное соединение переходного металла с хиральными дифосфиновыми лигандами включает переходный металл, выбранный из группы, состоящей из рутения, иридия и родия.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором комплексное соединение переходного металла с хиральными дифосфиновыми лигандами представляет собой соединение рутения, выбранное из соединений формулы

где X представляет водород, амино группу, ацетиламино группу или сульфо группу; R представляет водород или (C₁-C₄)-алкильную группу; R₁ и R₂ каждый представляет (C₁-C₉)-алкильную группу, галогенированную (C₁-C₄)-алкильную группу, фенильную группу, фенильную группу, замещенную (C₁-C₄)-алкильной группой, (C₁-C₄)-α-аминоалкильную группу или (С₇-С₁₀)-α-аминофенилалкильную группу, или R₁ и R₂ вместе образуют (C₁-C₄)-алкиленовую группу; n представляет 1 или 2; или соединений формулы {RuX(п-цимол)[BINAP]}Х^-, где Х означает атом галогена или соединений формул RuHCl [BINAP]₂, RU₂Cl₄ [BINAP]₂ (NEt₃), Ru [BINAP] (OAc)₂, Ru [BINAP] (CF₃CO₂)₂ или соединений, соответствующих одной из следующих формул:

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором комплексное соединение переходного металла с хиральными дифосфиновыми лигандами получают in situ в смеси для гидрирования на стадии а.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором гидрирование проводят при давлении от 1 до 150 атм, в спиртовом или галогенизированном растворителе или их смеси, при температуре от 60 до 150°С.

7. Способ по п.6, в котором гидрирование проводят при давлении от 5 до 15 атм и при температуре от 100 до 130°С.

8. Способ по п.7, в котором гидрирование проводят при давлении 10 атм и при температуре 120°С.

9. Способ по любому из пп.1-8, в котором спиртовый или галогенированный растворитель, используемый на стадии а, выбирают из дихлорометана, н-пропанола, изопропанола, изобутанола, циклогексанола и их смесей, а комплексное соединение переходного металла с хиральными дифосфиновыми лигандами выбирают из ряда {RuCl(п-цимол)[(S)-BINAP]}Cl, RuHCl[(S)-BINAP]₂, Ru₂Cl₄[(S)-BINAP]₂(NEt₃).

10. Способ по любому из пп.1-9, в котором реагент, применяемый на стадии б и способный трансформировать ОН-группу в уходящую группу, добавляют к соединению (III) при температуре между -20°С и +25°С в присутствии инертного растворителя и щелочного соединения.

11. Способ по п.10, в котором инертным растворителем является толуол, а основным соединением является триэтиламин.

12. Способ по любому из пп.1-11, в котором реагент, применяемый на стадии б и способный трансформировать ОН-группу в уходящую группу, выбирают из ряда тозилхлорид, метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид.

13. Способ по любому из пп.1-12, в котором сезамол(3,4-мегилендиоксифенол) добавляют в виде смеси со спиртовым растворителем в присутствии основания и образовавшуюся смесь нагревают в течение 2-4 часов.

14. Способ по любому из пп.1-13, в котором N-деалкилирование соединения (IV) на стадии в осуществляется путем реакции продукта (IV) с фенилхлороформиатом и обработки образовавшегося продукта основанием.