PT95743B - /processo para a preparacao de derivados da-benzo{b//1,8/ naftiridina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

por um processo adequado para obter um ácido a partir dum éster, sem tocar no resto da molécula e depois, se for caso disso,, se eliminar o grupo protector do radical alquilamino,, eZou, quando se quiser preparar um produto no qual seja metilo e quando se tiver obtido o produto correspondente no qual Κχ seja um átomo de hidrogénio., se transformar o produto obtido num derivado de S-(4— -metil-i-piperasinil ) bensojZbjnaf tiridina e, a seguir, eventual” mente, se preparar o sal do derivado de benzoLbjnaftiridina obti0 invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo aqueles compostos» Estes novos produtos são úteis como agentes antimicrobianos e no tratamento da S31DA»

5Õ4

EH 89015/90049

MEMÓRIA DESCRITIVA presente inventes refere-se a novos derivados da benzo[b] Cl j,8]naf tirídina de fórmula gerais

COOH (I) a seus sais,, à sua preparação e às composições que os

Nas patentes US 4 229 456 e 4 133 derivados da naftiridina,, de estruturas foram contem „ descritos

na qual X pode ser oxigénio e dois dos radicais Rj_ a Rg adjacentes podem formar um ciclo benzénico.

Estes produtos s«ío úteis como inibidores das secreções gastricas ácidas» pedieio de patente DE 3 302 126 descreve hipotensores de fórmula gerais ,z. (gh₉V /,χζ ²

Y ' t

COOH ^xx_

ÍCHJ

Γ

N_.COCHR_r

..

2'k na qual os radicais X,, Y e Z podem ser 0 ou um radical NR4 ou

CRg=CRg, no qual os Rg podem formar um ciclo benzénico»

Verificou-se que as produtos de fórmula geral (1), na quais

Rj. representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou alquilo,

- R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical fluoroalquilo, cicloalquilo contendo 3 a & átomos de a 1 quilo;·:i ou a 1 qui 1 amino, alquilo, carbono,

R3 representa um radical fenilo ou fenilalquilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, metilenodioxi, aminoalquilo, a 3. quilaminoalquilo ou d ia 1 qui 1 aminoalqui lo cujas partes alquilo podem formar um heterociclo, com 5 ou 6 átomos no anel, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, ou representa um radical heterocic1ilo com átomos no anel, contendo 1 ou 2 hete— o azoto, o oxiqénio ou o enxofre.

roâtomos escolhidos de entre e

- R4 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor, e cujos radicais alquilo são lineares.ou ramificados e contêm 1 a 4 átomos de carbono, bem como os seus sais e os seus isómeros, manifestam uma actividade anti-bacteriana particularmente interessante»

Os produtos de fórmula geral (1) podem existir no estado de forma hidratada, sendo entendido que esses hidratos também entram no Smbito do presente invento»

Ma fórmula geral (I), quando R3 representar um radical heterociclilo, este último pode ser vantajosamente escolhido de entre furi lo, tienilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, imidazolilo, pirazolilo ou tiazolilo»

De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (13 podem ser obtidos por substituição de uma piperazina de fórmula gerals

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Εχ 89015/90049

(II) na qual Κχ e R3 são definidos corno anteriormente. [bHl ₅S3naf tiridina, de fórmula gerais numa benzo

na qual Ry é definido como anteriormente, Hal é um átomo de flúor,, de cloro ou de bromo, se R4 for hidrogénio, ou então Hal e R4 s& simultaneamente átomos de flúor, eventualmente seguida pela transformação do produto obtido numa 8~(4“metil~l-“piperazi··nil)benzo[b]naftiridina, se Ρχ for um átomo de hidrogénio e se se quizer obter um derivado de benzoCb]Cl,8]naftiridina na qual Ρχ seja meti lo»

A acção do derivado da piperazina de fórmula geral (II) efectua-se geralmente na presença de um excesso desse derivado como aceitador de ácido, em solventes orgânicos convenientes, É possível operar com ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre 30 e 120°C„ Quando se opera na presença de um solvente, a reacção é efectuada com vantagem em solventes tais como a piridina, a dimetilformamida, o dimetiIsulfóxido ou o acetonitrilo.

Pode ser igualmente vantajoso operar na presença de um aceitador de ácido, como por exemplo uma base orgânica azotada (nomeadamente trietilamina), um carbonata alcalino (carbonata de sódio, por exemplo) ou um hidróxido de metal alcalino ou alcali η ο·~ te r roso»

Entende-se que, no caso em que o símbolo R‘2 do produto de fórmula geral (III) é um átomo de hidrogénio ou quando R3

584

Εχ 89015/90049 —6— contiver um substituínte amino, alquilamino, aminoalquilo ou al~ quilaminoalquilo,, é preferível proteger previamente o produto de partida,, A protecção e a eliminação do radical protector, depois da reacção, efectuam-se segundo os métodos habituais»

A protecção pode ser realizada por qualquer grupo compatível cuja inclusão e eliminação não alterem o resto da molécula» Nomeadamente, opera-se segundo os métodos descritos por T»W GREENE, Protective Groups in Qrganic Synthesis, A» Wiley-Interscience Publication (1981), ou por Mc OMIE, Protective Groups in Qrganic Chemistry, Plenum Press (1973),,

A titulo de exemplo, os grupos protectores podem ser escolhidos dentre os radicais trimetilsililo, benzidrilo, tetra™ -hidropiranilo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo»

Se for caso disso, a operação subsequente de metilação do radical piperazinilo efectua-se, com vantagem, por acção do formal na presença de ácido fórmico» Geralmente opera-se em meio aquoso, a uma temperatura compreendida entre 90 e 100°C»

De acordo com o invento, os derivados da benzol[b][1,S]~ naftiridina de fórmula geral (I) também podem ser obtidos a partir do éster correspondente, de fórmula gerais

, na qual Ri, R3 e Rq. são definidos como anteriormente, Rg é definido como anteriormente ou representa um radical alquilamino protegido e Alk representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada, por qualquer método conhecido para se obter um ácido a partir de um éster, sem

tocar no resto da molécula,, seguido, se adequado, pela eliminação do grupo protector do radical alquilamino e/ou, se ss tiver obtido um produto de fórmula geral (I) na qual Rj é um átomo de hidrogénio e se se quiser obter o produto correspondente para o qual Rj_ é metilo, seguida pela transformação do produto obtido numa S- (4-me ti 1 -1 -piperasini 1) benc o C b3naf tiridina«

A preparação do	ácido a	partir	do	éster efectua-	-se
geralmente por ' hidróli	se ácida»	Opera-	se	com vantagem numa
misturs de ácido acético	-ácido olor	í d rico,	em	ácido sulfúrico	ou

em ácido metanossulfónico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C„ έ igualmente possível operar por saponificaçâo em presença de potassa ou de soda, em meio hidro-alcoólico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C.

Se for caso disso, a metilação do radical piperasinilo efestua-se somo descrito anteriormente»

Quando 1¾ representa um radical alquilamino protegido, o radical protector pode ser qualquer grupo protector de autino compatível com a molécula» É particularmente vantajoso escolher um radical protector que possa ser eliminado em simultânea com a hidrólise do éster»

D derivado da benzo[b][l,8]naftiridina de fórmula geral (III) pode ser obtido a partir do éster correspondente de fórmula geral a

(V) na qual R4, Hal e Alk são definidos como anteriormente e R2 é definido como anteriormente ou representa um radical alquilamino protegido, por qualquer método para obter um ácido a partir de um éster, sem tocar no resto molécula, eventualmente seguido pela eliminação do grupo protector do radical alquilamino» i 584 £ x S9015/90049

-SPara obter um produto de fórmula geral (1) a partir de um éster de fórmula geral (IV) opera-se nomeadamente nas condiçfSes descritas anteriormente.

□ éster derivado da bensoCbj [ 1 ,Sjnaf tiridina, .de fórmula geral (V), pode ser preparado por acç&o da 3-~amino~-l ,2,4-triazina, para se obter um produto para o qual R'-;? seja um átomo de hidrogénio, ou por acçêío de um produto de fórmula gerais

R^-ÍMHo (VI) . na qual R2 alquilamino, quinoleína de é alquilo, fluoroalquilo, even tua1mente protegido fórmula gerais cicloalquilo sobre um alquiloxi derivado ou da

na qual R4, Hal e Alk são definidos como anteriormente, seguida pela ciclizaçSo, por acção de um agente aceitador de ácido»

Em geral, a reacção da 3-amino-l,2,4-triazina ou do produto de fórmula geral (IV) é conduzida num solvente orgânico, como um álcool (por exemplo, etanol, metanol), ou num solvente clorado (por exemplo, triclorometano), a uma temperatura compreendida entre 10 e 25°C»

A cicIizaçcío é efectuada num álcool de cadeia linear ou ramificado, contendo 1 a 4 átomos de carbono, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional» agente aceitador de ácido pode ser escolhido nomeadamente de entre as bases azotadas (por exemplo, trietilamina), o 1,8-diaza-bicicloC5»4.0]-7-undeceno ou um excesso da amina utí(J /1 5tí4

Εκ 89015/90049

-9lizada.

derivado da quinoleína de fórmula geral (VI1) pode ser obtido a partir do cetoéster de fórmula gerais

(VIII) na qual Ε^., Hal e Alk são definidos como anteriormsnte, acçSo de um N,N“dimetilformamida~acetal, de fórmula gerais por (CH3) 2>Ν ~ CH (0A1 k 1) 2 (IX) na qual Alkj. é um radical alquilo contendo ia 4 átomos carbono, em cadeia linear ou ramificada.

de

Em geral., a reacçSo é efectuada num solvente orgânico., tal como um éster (por exemplo, acetato de etilo), a uma temperatura compreendida entre 60 e 75°C.

□ cetoéster de fórmula geral (VIII), na qual R4 é um átomo Hal é definido como anteriormente, pode ser de hidrogénio e obtido a partir -carboxílico ou do ácido 2,7-dicloro-ó-fluoroquinoleína-3do ácido 2-~cloro~6,7”dif luoroquinoleína~3“

-carboxílico, como é descrito a seguir, no exemplo I, ou a partir do ácido 7-bromo-2-cloro-6-fluoroquinoleina-3-carboxílico, por analogia com esse processo. Nesse

-fluoroanilina, utilizada como produto preparada segundo o método descrita caso, a de partida, por W.B.

3-bromo-4pode ser

Austin e coloboradores, J, Drg. Chem „ , 46. (1.1)

280 (1981) cetoéster de fórmula geral (VIII5, na qual R4 e Hal são simultSneamente átomos de flúor, pode ser obtido a partir do ácido 2-cloro~ó,7,8~trifluoro-3-carboxílico, como se descreve a seguir, no exemplo 25, derivado de benzoCb][1,8]naftiridina de fórmula geral (IV)

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Εχ 89015/9004?

iõ~ pode ser obtido a partir da benzoCb]naftiridina de fórmula geral (V), por substituição de um derivada da piperazina de fórmula geral (11)™

Quando R3 representar um radical fenilo substituído por amino, o derivado de benzo[b]naftiritíina de fórmula geral (IV) , também pode ser obtido por -redução do derivada nitrado correspondente,, como se descreve a seguir,, no exemplo 35,

Opera-se com vantagem nas condiçSes descritas anteriormente, parai se obter um produto de fórmula geral (1 ) , ã partir de uma piperazina de fórmula geral (11) e de uma benzoLbj C1,SJnaf tiridina de fórmula gerai (III) ,

A piperazina de fórmula geral (II) pode ser obtida por aplicação dos métodos descritos pors

E» Jucker e colaboradores, Helv, Chim» Acta, 45(7)„ 2383

(1962)5
ped ido	de	patente	europeia	230 053
pedido	de	patente	FR 2 351.	108
pedido	de	patente	japonesa	01 117 869

- Toschio Uno e colaboradores, J. Het. Chem., 26 393 (1988)§

- W.R, Roderick e colaboradores,, J« Med,, Chem», 9, 181 (1966)5

- J.D» Behan s colaboradores, J„ Org» Chem, 26, 3379 (1961) 5

J„W„H„ Watthey e colaboradores, J. Med,, Chem,,, 26,, 1116 (1983)5

--· I......J» Kitchen e colaboradores, J„ Am„ Chem, 80c,, 69, 854 (1947) e J» Org, Chem,, 8, 342 (1943),“

- J.D Behun e colaboradores, J» Org,, Chem,,, 26., 3379 (1961)

- ou por aplicação ou por analogia com os processas descritas a seguir, nos exemplos. Entende-se que, por vezes, é necessário efectuar a cromatografia da piperazina obtida.

As piperazinas de fórmula geral (II), nas quais R^ é um radical hidroxi e R3 não é um átomo de hidrogénio, podem ser preparadas por oxidação da piperazina correspondente, na qual o átomo de azoto da posição 4- foi previamente protegido, segunda o método descrito por A»J« Bilpski e colaboradores, Synthesis, 537

7.1 584

Ex 89015/90049 (1983) .

Quando R3 representar um radical fenilo substituído por um radical dialquilaminoetilo, a piperazina de fórmula geral (II) pode ser obtida a partir de uma 2-~(hidroxifenil)piperazina, cujos átomos de azoto foram previamente protegidos por qualquer grupo compatível,, por aplicação do método descrito por M» Tromontini, Synthesis, 703—775 (19735 =

De acordo com o invento, quando se querem obter os isómeros dos derivados dai benzonaftiridina de fórmula geral ( 1) , efectuase a separação das formas isoméricas das piperazinas de fórmula geral (II) por qualquer método conhecido e compatível com a molécula, A título de exemplo, a separação é efectuada por acilação, por meio de um ácido ou de um derivado reactivo de um ácido quiral, separação dos isómeros por cromatografia líquida de elevada eficiência e, depois,, desacilação, por hidrólise ácida»

Nos exemplos que se seguem, chama-se isómero £-) ao isómero (S) do derivado da benzonaftiridina de fórmula geral (I), cujo poder rotatório em solução em ácido acético é negativo, obtido a partir do derivado da piperazina cujo poder rotatório em etanol é positivo; chama-se isómero ( + ) ao isómero (R) do derivado da benzonaftiridina de fórmula geral (I) cujo poder rotatório em solução em ácido acética é positivo, obtido a partir do derivado da piperazina cujo poder rotatório, em solução em etanol, é negativo,,

Os novos produtos de acordo' com o presente invento, bem como os seus intermediários de síntese, podem, eventualmente, ser purificados ·ρογ,·· métodos físicos, tais como a cristalização ou a cromatografia»

Os produtos de acordo com o presente invento podem ser transformados em sais metálicos ou em sais de adição com bases azotadas, de acorda com os métodos conhecidos per se» Esses sais podem ser obtidos por acção de uma base metálica (por exemplo, alcalina ou alcalino-terrosa), do amoníaco ou de uma amina, sobre um produto de acordo com o invento, num solvente apropriado, tal como um álcool, um éter ou água, ou por reacção de permuta com um

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-12sal de um ácido orgânico» 0 sal formado precipita após concentração, eventual, da sua solução, sendo separado por filtração, decantação ou liofilização.

Os novos produtos de acordo com o invento podem igualmente ser transformados em sais de adição com ácidos» Ds produtos de fórmula geral (I) obtidos na forma desses sais podem ser libertados e transformados em sais de outros ácidos de acordo com os métodos habituais.

Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se os sais com os metais alcalinos (sódio, potássio, lítio) ou com os metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio), o sal de amónio, os sais de bases azotadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, meti lamina, propilamina, di-isopro— pi1amina, N,N-dimeti1etano1amina, benzi1amina, dicic1o-hexi1amina, N-benzil~í3—fenetilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, difenilenodiamina, benzidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibenzilamina5, bem como os sais de adição com ácidos minerais (cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatas) ou orgânicos (succinatos, fumaratos, maleatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, isetionatos).

Os novos derivados de benzo£b][1,8]naftiridina de fórmula geral (I), de acordo com o presente invento, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, apresentam propriedades antibacterianas particularmente interessantes. Manifestam uma actividade notável, in vitro e in vivo, sobre os germes gram-positivos e, de uma maneira geral, sobre os germes responsáveis pela maior parte das infecçães das vias aéreas superiores e inferiores»

Xn vitro, os produtos de fórmula geral (I) mostraram-se activos numa concentração compreendida entre 0,12 e 4 pg/cm⁰, sobre staphylococcus aureus IP 8203.

In Vivo„ activos sobre 1ococcus au reu mg/kg, por via 150 mg/kg, por os produtos de fórmula geral infecçães experimentais de

IP 8203, subcutânea via oral.

(X) mostraram-se ratinho staphyem doses compreendidas entre 2 e ou em doses compreendidas entre :00

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Εκ 89015/90049 U *

Um outro interesse dos produtos de acordo com o invento., é a sua baixa toxicidade. A sua DL^q é geralmente superior a 500 mg/kg, por via subcutânea, no ratinho.

Por outro lado, os produtos de acordo com o inventa revelaram-se particularmente interessantes para a profilaxia e o tratamento da SIDA (síndroma da imunodeficiência adquirida) e de síndromas associadas [ARC (AIDS related complex)].

Os produtos estudadas inibem o efeito citopatogénico do vírus HIV em cultura celular a concentraçSes desprovidas de efeito citotóxico ou citostático.

Actividade face ao efeito citopatogénico do vírus HIV □s produtos em pó foram postas em solução á razão de 2 mg de produto por ml (cerca de 4χ10~·“'Μ), numa mistura de dimetilsulfóxido (DMSO) e de L-lisina (base) a (lsl9, volsvol). Em primeiro lugar adiciona-se 1 volume.de DMSO e solubi1iza-se o produto o melhor passível, adicionando depois 19 volumes de uma solução de base L-lisina, a 4xlO³M em água destilada. A mistura é então mantida a 60-C, durante 15 minutos. Desta maneira, obtém-se uma solução de reserva de produto a 5% de DMSO, que contém uma relação molar (produto/1isina) próxima de 1, 0 teste é realizado sobre a linha linfoblastóide CEM clone 13. Numa microplaca de 96 alvéolos depositam-se 25 μΐ/alvéolo de uma solução de produto a testar em tampão fosfato isotónico (TPI), ou apenas de TPI, no caso dos controlos» 0s produtos são estudados a diferentes concentrações (frequentemente 8), à razão de 6 alvéolos por concentração„ Adicionam-se então 125 μΐ de umá suspensão de células CEM (entre 5 e 8x10^ células por ml), em meio RPMI contendo 10'/ de soro de vitela fetal, 100 Ul/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina e 2 praoles/ml de glutamina, e incubam-se as microplacas a 37°C, durante uma hora, sob uma atmosfera que contém 5/ de gás carbónico» Para cada concentração, a experiência é dividida em duas partess uma parte (3 alvéolos) sobre células infectadas, para a determinação dai actividade antiviral, e a outra parte (3 alvéolos), sobre células não infectadas, para determinar a citotoxicidade dos produtos.

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Εχ 89015/9004?

—14

Xnfecta-se então a primeira série com HIV-1 (100 de uma suspensão de vírus LAV-i-BRU, contendo : enquanto a outra série recebe 100 μΐ de meio definido anteriormente„ Ao cabo de 7 dias μ3. por alvéolo, '200-300 TC 1D50) ,

RPM!, tal como de incubação, retiram-se 150 μΐ de células, para se medir a viabilidade celular [determinada segundo uma modificação da técnica descrita por R„ Pauwels e colaboradores, J. Virai, Meth,, 20, 309-321 (1988)],, Adicionam-se,a essa recolha, 10 μΐ de uma solução que contém 7 mg de MTT [brometo de (4,5-dimetil”2-tiazolil)-2,5-difeniltetrazólio] por ml de tampão fosfato isotónico, Após 3 horas de incubação a 37°C, retira-se o sobrenadante, 0 MTT é convertido num sal de formazano (azul), no interior das células vivas e proporcionalmente ao seu número, enquanto nada aparece nos alvéolos que não contêm mais do que células mortas,, Adicionam-se então 100 μΐ de isopropanol (contendo 0,04 mole/1 de ácido clorídrico) e agitam-se as placas até â solubi1ização do azul de formazano.

Lê-se a absorvãncia a 540 nm, com um leitor automático de reacçSes ELISA em microplacas, Esta absorvãncia é proporcional à quantidade de células vivas. Os resultados obtidos no dia 14 são dados no Quadro I a seguir.

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Εχ 89015/90049

-15-Quadro I

Produto estudado	Concentração do produto estudado pg/ml	Resultadas ao dia 14	7 de protecção
Densidade óptica (D0)
células infectadas	células não infectadas,
Ιζ,χ&ίΏρΙο X	0	•Jl-Í	1151	0 7
	0,, 014	300	1285
	0 ? 04	285	1310	-4 %
	0,12	335	1285	1 7
	0 „ 37	425	usa.	12 7
	X ? X X	842	1010	76 7
	3,, 33	747	867	78 7
	10	850	844	101 7
Exempla 21	'0	489	2.	0 7»
	0,,014	543	1196	8 7.
	004	1086	·’ .A. ji. .ti. O	81 7
	0,12	1104	1162	91 7.
	0,, 37	1132	1145	98 7,
	1,11	845 l	1021	86 7

A taxa de protecção (em 7.) de um dado produto é determinada pela fórmulas

DQÇcél·, tratadas e infectadas)-DO(cél. não tratadas e infectadas)

D0(cél» tratadas e não infect«)~D0(cél«não tratadas e infectadas)

T'ê?m interesse particular os produtos de fórmula geral (I) na qual

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Εχ 890:5.5/90049

-16- Rj. representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidrpxi ou alquilo_?

F<2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo., fluoroalquilo., cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou alqui loxi,,

- R‘3 representa um radical fenilo ou fenilalquilo eventual mente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo» cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, a 1 q u i 1 o x i ,, c i an oam i η o., a 1 q u i 1 o x i a 1 q u i 1 o,, h i d r o x i a 1 q u i 1 o x i,, meti lenodioxi,, ou representa um radical heterocic1ilo com 5 átomos no anel., contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre o azoto o oxigénio ou o enxofre» e

- R4 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor,.

De entre estes produtos são especialmente interessantes os seguintes derivados de benzonaftiridinas

-··· ácido 7-fluoro-i-meti 1-4-oxo-S-£3-fenil-l-piperazini 1)-14-di-hidrobenzoib] Li .,S3naf tiridina-3-carboxí lico., nas suas formas isómeras» e as suas misturas?

ácido 7-f luoro-l-meti 1-8-L3- £4-meti 1 feni 1) -1-piperazini 1 j--4™ -οχθ-l,,4-di-hidrobenzoLb][ 1»SJnaf tiridina-3-carboxílico, nas suas formas isómeras., e as suas misturas?

ácido 7--f luoro--S~L3~ £ 4-metoxif eni 15-1-piperazini 1 3-í-meti 1-4-oxo-í »4-di-hidrobenzoLb]Li »8]naf tiridina-3-carboxí lico., nas suas formas isómeras, e as suas misturas?

-ác i d o 7., 9-d i f1 uo ro-8- C 3- £ 4-me to x i f en i 1) -1 p i pe ra z i n i 1 ] - í -me t i 1 -4-oxo-l » 4-di-hidrobenzoL b] [ 1,, 8]naf tiridina-3-carboxí 1 ico, nas suas formas isómeras, e as suas misturas?

-ácido 7-fluoro-S”L3-£ 2-furi 1)-1-piperazini1J-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3 [ 1,,8]naftiridina-3-carboxí 1 iconas suas formas isómeras» e as suas misturas?

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo,, ilustram o presente invento.

584

Ex 890.15/90049

-17-EXEMPLO 1

Aquece-se uma suspensão de 1,84 g de ácido S-cloro-7-fluoro-1-meti1-4-oxo-l , 4-di-hidrotaenzoC b] [ 1, 83naf tiridina-3-carboxx lico em 20 cm^--' de piridina, 5,,83 g de 2-feni1-piperazina-(R,8) e 1,,24 g de trietilamina, a uma temperatura próxima de 115^eC, durante horas» Após precipitado,, de 20°C, escorre—se arrefecimento até cerca lava-se por 2 vezes com 5 cm'-' de piridina, por 2 vezes com 5 cm·-' de álcool isopropílico, por 2 vezes com 5 cm^--' de etanol e 1 vez com 20 cm³ de éter dietílico. Depois de uma recristalização numa mistura de 40 de dimetilformamida e de cm'-' de etanol, obtêm-se 0,,920 g de ácido 7-fluoro-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-l-piperazini 1 )~1 ,,4-di-h.idrobenzo [1)3., [ 1,8]naftiridina-3-carboxl 1 ico-(R,8) , na forma de um sólido amarelo,, que funde a 265°C.

ácido 8-clora-7-fluoro-l-meti l-4-oxo-.t,4-di-hidrobenzo[b][1_?83naftiridina-3-carboxilico pode ser preparado da maneira seguinte s

Aquece-se uma suspensão de .15 g de 8-cloro-3-etoxicarboni 1-7- f 1 uoro-1 -me t i 1 -4-oxo-1,, 4-d i-hid ro ben zo [ b 3 [ 1,8 3 naf t i r id ina, em 150 cm³ de ácido acético e 150 cm³ de ácido clorídrico em solução aquosa a 17,5%, a uma temperatura próxima de 100°C, sob agitação, durante 4 horas» Depois de arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, escorre-se o produto, lava-se por 2 vezes com 100 cm’-' de água, lava-se por 2 vezes com 150 cm·-' de etanol e, depois, por 2 vezes com 100 cm·-' de éter etílico,, Obtêm-se 12,7 g de ácido 8-cloro-7-fluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCta][1,8]naftiridina-3-carboxílico, na forma de um sólido tíeige”, que sublima a 400-405*6 e que é utilizado sem purificação adicional nas etapas ulteriores»

A 8-cloro-3-etoxicarboni1-7-fluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb][1,S]naftiridina prepara-se da maneira seguintes

Numa suspensão de 19,3 g de 2-{2,7-diclaro-ó-fluoro-3-quinoleinacarboni 1)-3-d.imetilaminoacrilato de etilo, em 250 cm·de etanol, mantida sob agitação entre 10 e 15*0, faz-se borbulhar metilamina, até à absorção de 16 g de gás» Deixa-se a temperatura /1 584

-16— subir até cerca de 20^eC, adicionam-se 0,8 g de 1,8 - diazabibicxcloC5.4«Oj-7-undeceno (D8U) e aquece-se a uma temperatura próxima de 75°C, durante 2 horas» Depois de arrefecimento até cerca de 20-C, escorre-se o produto e lava-se, por 2 vezes com ISO cm^-' de etanol e por 2 vezes com 1.00 cm·-' de éter etílico» Obt'ê'm-se 15 g de S-cloro-3-etoxicartaonil-7-fluoro-l-metil-4-oxo—1 ,, 4-di-hidrobenzoCb] [ 1, Sjnaf tiridina, na forma de um sólido amarelo, que funde a 360-362°C e que é utilizado sem purificação adicional nas etapas ulteriores»

2-(2,7-dic1orο-ó-f1uoro-3-quinoleinacarboni1)-3-dimeti1aminoacrilato de etilo prepara-se da maneira seguintes

Aquece-se uma suspensão de 16,5 g de 3-(2,7-dicloro-6-fluoro-3-quinoli1)-3-oxopropionato de etilo, em 160 cm^ de acetato de etilo e 19 cm'-' de ίΜ,Ν-dimetilformamida dimetilacetal, sob agitação, a uma temperatura próxima de 75°C, durante 2 horas» Concentra-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a 50°C» Retoma-se o extracto seco com 50 cfn-' de éter isopropílico, escorre-se e lava-se por 2 vezes, com 10 cmde éter 'isopropílico» Obtêm-se 16,57 g de 2-í2,7-dicloro-ó-fluoro-3-quinoleinacarboni1)-3-dimetilaminoacrilato de etilo, na forma de um sólido alaranjado, que funde a 122°C„ Este produto é utilizado nas etapas ulteriores sem purificação adicional»

3-(2,z-dicloro-6-fluoro-3-quinoiil)-3-oxopropionato etilo prepara-se da maneira seguintes de

Aquece-se uma suspensão de 33,75 g de ácido 2,7-dicloro-ó-fluoroquinoleina-3-carboxílico, em 410 cm'-' de triclorometano e 24 cnr-' de cloreto de tionilo, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 6 horas» Concentra-se a solução obtida até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a 50°C» Retoma-se o extracto seco por 2 vezes, com um total de 200 cra'-' de tolueno, e concentra-se de novo sob pressão reduzida, nas mesmas condiçSes que anteriormente» Dissolve-se o sólido amarelo obtido, que funde •çr a Í24°C, em 230 cm' de tetra-hidrofurano anidro» Introduz-se a solução obtida, gota-a-gota, sob agitação, entre 5 e lO^C, ao longo de 30 minutos, em 200 cm'-' de uma solução de quelato de

584

Εχ 89015/9004?

-19vezes, orqSnic os reun i cl os magnésio em tetra-hidrofurano» Deixa-se a temperatura subir até 20°C e agita-se durante 1 hora e meia, a essa temperatura. Introduz-se a solução obtida, gota-a-gota, sob forte agitação, a uma temperatura próxima de 5°C, em 1 litro de ácido sulfúrico 0,5N. Deixa-se a temperatura da suspensão obtida subir até 20°C e agita-se durante mais 2 horas, a essa temperatura,. Extrai-se com 1 litro de acetato de etilo, filtram-se as fases orgânicas e aquosa em sílica diatomaceada para filtração, o que perr eliminar um ligeiro insolúvel, e extrai-se a fase aquosa mais com 500 cm^-' de acetato de etilo. La' por 2 vezes, com 500 cm^-· sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concei sob pressão reduzida (20 k.Pa),a 40°C„ Retomacm*-' de éter isopropí 3. ico a 20°C, escorre-se e lava-se vezes, com 30 cm³ de éter isopropí1ico. Obtâm-se 40,55 g 3-(2,7-dieloro-ó~f luoro-3“~quinolil)-3-oxopropionat.o de etilo, forma de um sólido^elge'* que funde a 112-114⁰C. 0 produto é utilizado sem purificação adicional nas etapas ulteriores.

Preparação. do quelato de magnésio do monomalonato de etilos

Adicionam-se progressivamente 5 cm·' de etanol absoluto, 0,2 cm° de tetraclorometano e 2 g de monomalonato de etilo a 6,9 g de magnésio em aparas. Depois de aquecimento, adiciona-se, ao longo de 15 minutas, uma solução de 23,8 g de monomalonato de etilo em 450 cm·-' de etanol. Aquece-se a mistura durante 20 horas, a uma temperatura próxima de 78°C e concentra-se sob pressão reduzida (20 kPa), a 50°C. Retoma-se o resíduo,por 2 vezes, com 100 cnP de tolueno, e concentra-se sob pressão reduzida, nas mesmas condiçSes que anteriormente„ Pffe-se o pó cinzento obtido em solução, por adição de tetra-hidrofurano anidra, de modo a obter um volume total de 200 cnP.

□ monomalonato de etilo foi preparado de acordo com o método descrito por D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser», J« Am. Chem» Soc„, 66, 1287 (1944) e destilado sob pressão reduzida (ponto de ebulição=132°C/2,7 kPa).

! ÍI	o que	permite
	aquosa	mais 2
'‘‘“‘ÍS©	os e;·	ítractos
de	égua,
a-s	e até à	securaP
' o	resíduo	com 100
e	lava-se	por 2

de na ácido 2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-3-carboxílico prepa-

7.1 584

Ex 89015/90049 ra-se da maneira seguintes

Adiciona—se uma solução de 39, 3 g de permanganato de potássio em 1,4 litro de água, durante 1 hora, a uma suspensão, sob agitação, de 89,5 g de 2,7-dicloro-ó-fluoro-3-fornil-l,4-di20•hidroquinoleína em onde potassa aquosa 2N e 282 cmle água, arrefecida a 10⁰C, mantendo a temperatura entre 10 e 14°C» Deixa-se a temperatura subir até cerca de 2.0*8 e agita-se durante mais 30 minutos, a essa temperatura» Adicionam-se 26 g de ditionito de sódio, agita-se durante 10 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, filtra-se sobre sílica diatomaceada para filtração e lava-se por 2 vezes, com 250 cm³ de água» Reunem-se o filtrado e as fases aquosas de lavagem e adiciona-se-1hes 90 cm³ de ácido clorídrico em solução aquosa a 357.» Extrai-se o precipitado formado por 4 vezes, com 500 cm·-' de acetato de etilo» Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, por 3 vezes, com 500 cm³ de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida (20 kPa), a 50°C» Retoma-se o resíduo com 350 cm--'' de éter dietílico, escorre-se e lava-se por

200 cm^--' de éter etílico» Obtêm-se 45 q de ácido vezes, com

2,7-dicloro-6-fluoroquinoleína-3-carboxílico, na forma de um sólido beige, que funde a 230°C e que se utiliza sem purificação adicional nas etapas ulteriores»

A 2,7-dicloro-é-íluoro-3-formi1-1,4-di-hidroquinoleína foi preparada dá maneira seguintes

Adicionam-se 55,6 cm^--' de cloreto de fosfonilo -durante 30

250 cm·e agita—se

A minutos, sob agitação, entre 10 e 15°C, a uma mistura de de trielorometano e de 54 cm'-‘ de dimetilformamida, durante 1 hora, a uma temperatura próxima de 20°C» obtida, adicionam-se progressivamente, durante 10 minutos, sob forte agitação, 52 g de 7-cloro-ó-fluoro-3,4-di-hidrocarbosstirilo, a cerca de 20°C» Aquece-se a suspenção obtida até uma temperatura próxima de 60°C e mantém-se a essa temperatura, sob agitação, durante mais 2 horas» Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (20 kF'a) , a 50°C, até à obtenção de uma mistura pastosa» Sob forte agitação, adiciona-se uma mistura de

584

Ex 89015/90049

--21250 cnr-’ de água e 250 g de gelo moído. Escorre-se o sólido obtido a cerca de 5^SC e lava—se por 4 vezes, com 125 cm·-' de água a 5^e C.Adicionam-se, em simultâneo, o produto húmido obtido e 58 g de acetato de sódio, ao longo de 1 hora, a 500 cm'-’ de água a 90°C, de maneira a manter o pH a cerca de á. Agita-se durante mais 15 minutos, a 90°C, deixa-se a temperatura voltar a descer até cerca de 50°C, escorre-se a essa temperatura e lava—se por 3 vezes, com

250 cm·-' de água

2,7-d ic1oro-ó-fluoro um sólido amarelo, a cerca de 20°C. 0btâm-se 54,3 g 3~formi1-1,4-di-hidroquinoIeína, na forma que funde a 260°C e que é utilizado tál de de e

qual nas etapas ulteriores.

7-cloro-ó-fluoro~3,4~di“hidrocarboestiri'ío prepara-se da man e ira seg u i n te s

Adicionam-se 350 g de cloreto de alumínio, ao longo de 5 minutas, sob forte agitação, a 174,4 g de 3'-cloro-4'-fIuoro-N-3-cloropropionanilida. Aquece-se a mistura sólida a cerca de 60°C, em 30 minutos. A temperatura sobe por si mesma até cerca de 80^eC e a mistura reaccional torna-se líquida» A seguir, aquece-se até 110°C, em 15 minutos, e mantém-se entre 110 e 120°C durante 3 horas. Verte-se a mistura reaccional (a cerca de 110°C), durante 10 minutos, sob forte agitação, numa mistura de 550 cnr~’ de ácido clorídrico a 357. e cie 500 g de gelo moído» Deixa-se a temperatura voltar a subir, até 20°C, escorre-se e lava-se por 6 vezes, com 500 cm··-’ de áqua.

Recristaliza~se o produto húmido em 1,2 litro de etanol. Obtâm-se 108 q de 7-cloro-6-fIuoro-3,4-di-hidrocarboestirilo, na forma de um sólido beige que funde a 215°C»

A 3'-cloro-4'-fluoro-N-3-cloropropionani1 ida prepara-se maneira sequintes da

Adiciona-se em 35 minutos, sob agitação, uma solução de 127 g de cloreto do ácido 3-cloropropiónico, em 200 cm·-' de acetona, a uma solução de 291 g de 3-cloro~4-fluoroanilina, em 500 cm'-' de acetona, a uma temperatura próxima de 55°C, e mantém-se a essa temperatura durante 2 horas. Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, elimina-se o insolúvel por filtração e lava-se por 2 vezes.

584

Eh 89015/90049 com

200 cis^ de acetona» Vertem-se o filtrado lavaqens reunidas, sob agitação, em 2 litros de água e 1 kg de gelo. Deixa-se a temperatura voltar a subir, até cerca de 20°C, e extrai-se por 4 vezes, com 500 cnP de diclorometano. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos por 3 vezes, com 500 cm³ de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, agita-se durante 15 minutos com 6 g de carvão vegetal Norit, filtra-se sobre sílica diatomaceada para filtração e concentra-se, sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 50°C. Recristaliza-se o sólido obtido numa mistura de 133 cm·-' de ciclo-hexano e de 67 cm^--' de éter isopropílico. Obtêm-se 176 g de 3' -cloro-4' -f luoro-N-3-cloropropionani 1 ida, na forma de um sólido taeige, que funde a 94°C e que se utiliza tal e qual nas etapas ulteriores.

EXEMPLO 2

Preparou-se o ácido l-cidopropi.l-7-f3.uoro-4-oxo-8~(3-fenil-l-piperazini13-1,4-di-hidrobenzoC b3[1,8]naftiridina-3-carboxílico-(R,S3, nas condições do exemplo 11 a seguir, mas a partir de 2 g de ácido S-cloro-i-cicIopropil-7-fluoro—4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb]Cl,8]naftiridina-3-carboxílico, de 4,9 g de 2-fenilpiperazina-(RS) e de 1,7 cnr⁵ de trietilamina. Depois de recristalização numa mistura de 40 cnr-' de dimeti1formamida e de 50 cm·-' de etanol, obtêm-se 1,16 g de ácido 1-ciclopropi1-7-fluoro-4-axo-S”

-(3~feni1-1-piperazini1) -1,4-di-hidrobenzoC b][1,8]naftiridina-3-carboxíIico-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 254°C» ácido 8-cIoro-1-ciclopropi1-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo [b 3 C1,8 3 n a f t i r i dina-3-carboxí1ico prepara-se nas condições do exemplo 1 mas a partir de 6,1 g de S-cloro-l-ciclopropii-3-etoxicarboni1-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoC b][1„83naftiridiclopropi1-7-fluoro-4carboxílico na forma na. Obtêm-se 4,85 g de ácido 8-cloro-i-ci - o x o -1,4 - d i - h i d r o b e η z o C b 3 C1,8 3 n a f t i r i d i n a - 3 de um sólido amarelo que funde a 330^ttC e que se utiliza sem purificação adicional nas etapas ulteriores.

A S-cloro-l-ciclopropi1-3-etoxicarbani1-7-fluoro-4-oxo-l,4di-hidrobenzo[b3Cl,33naftiridina prepara-se nas condições

seguintess

Agita-se uma solução de 20,6 g de 2-(2,7-dicIoro-6-fluoro-3-quinoleinacarbonil)-3-dimetilaminoacriÍato de etilo e de 6 g de ciolopropilamina, em 100 cm³ de triolorometano, durante 24 horas, a uma temperatura próxima de 20°C. Concentra-se a mistura reacoional sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 50°C. Retoma-se o ~jr resíduo, com 180 cm·-’ de etanol e 10 g de DBU, e aquece-se a solução obtida, durante 4 horas, a uma temperatura próxima de 78°C, Depois de arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, escorre-se o precipitado obtido e lava-se por vezes, com 60 cm^--’ de

8-c I o ro-1 -c i c 1 o p ro p i 1 · de etanol,. Obtêm-se 13,65 g -etoxicarboni1-7-fluoro-4-oxo-i,4-di-hidrobenzo[ta3[i,8]naftiridina, na forma de um sólido amarelo-pálido que funde a 256°C e que se utiliza sem purificação adicional nas etapas ulteriores,

EXEMPLO 5 ácido 7-fluoro-l-(2-fluoroetil)-4-oxo-S-(3-fenil-l~piperazinil)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoE b][i,Sjnaftiridina-3-carboxí1ico~(R,S) foi preparado nas condiçães seguintess

Aquece-se uma suspensão de 0,95 g de ácido 7,S~difluoro-l-(2-fluoroetil)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][1,Sjnaftiridina-3-carboxilico e de 1,05 g de 2-fenilpiperazina-~(R,S) em 10 cm·-’ de dimetilsulfóxido, a uma temperatura próxima de í00°C, sob agitação, durante 20 minutos. Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, escorre-se o insolúvel e lava-se, por 3 vezes, com 10 cm·-' de etanol a cerca de 70°C, Obtêm-se 1,3 g do produto esperadOjna forma de um sólido amarelo, que se decompãe a 305°C, ác i d o 7,8-di f1uo ro-1-(2-f1uo roe t i1)-4-ox o-1,4-di-hidrobenzo[b] Lí ,8]naf tiridina-3-carboxí lico foi preparado da maneira sequintes

Aquece-se uma suspensão de g de 3-etoxicarboni1-7,í por

-difluoro-1-(2-fluoroeti1)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][1,8jnaftiridina, em 20 cm³ de ácido acético e 20 cm³ de ácido clorídrico

5M, sota agitação, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 1 hora. Escorre-se o insolúvel a cerca de 70°C e lava-se,

vezes com 10 cm^-”· de água e por vezes

Obtêm-se 1,47 g do produto esperado, na beige que funde a 291^C'C«

A 3-etox icar bon i 1 -7,8-d i f 1 uoro-1- (2 ~di~hidrobenzo[ bj i í , 8]naf tiridina preparacom 1.0 cm·-' de et anal forma de um sólido

-fluoroetil)-4-oxo-l,4se da maneira seguintes

Adicionam-se, a cerca de 10°C, 2,58 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoro-3-quinoleinacarbonil)-3-dimetilaminoacrilato de etilo a uma mistura, sob agitação, de 1,46 g de cioridrato de 2-fluoroetilamina e de 2,06 cm³ de trietilamina em 30 cm³ de triclorometano» Depois de .16 horas de agitação a cerca de 20°C, concentra-se a mistura sob pressão reduzida (20 kPa), a uma temperatura próxima de 50° C„ PSe-se o resíduo em solução, em 30 cm³ de etanol, e adiciona-se-lhe 2,3 cm·-' de trietilamina» Aquece-se a mistura sob agitação, a cerca de 75°C» Escorre-se o insolúvel e lava-se por 3 vezes, com 5 cm³ de etanol5 obtêm-se 2,3 g do produto esperado, na forma de um sólido beige que funde a 266°C e que foi utilizado sem purificação adicional nas etapas ulteriores« □ 2-(2-c1o ro-6,7-d i f1uo rο-3-q u in o1einac a rbon i1)-3-d i me t i1a™ minoacrilato de etilo pode ser obtido como é descrito a seguir, no exemplo 39»

EXEMPLO 4

Aquece-se uma suspensão de 1,6 g de ácido S-cloro-7-fluoro•1-metií -4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb][1,8]naftiridina-3-carboxí1i~ co e de 3,7 g de 2-( 4-f luorofeni 1 )-piperazina-(R, S) , em 16 cm·-' de piridina, a uma temperatura próxima de 115°C, durante 24 horas» Concentra-se a mistura reaccíonal sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 60°C» Retoma-se o resíduo, em 40 cm·-' de etanol, e concentra-se de novo, sob pressão reduzida, nas condiçães precedentes» Retoma-se o sólido obtido em 10 cm·-' de água, adicionam-se 1,75 cm^-' de ácido acético a 107», escorre-se e lava-se, por 2 vezes com 10 cm-' de água e por 2 vezes com 10 cm³ de etanol» Depois de 2 recristalizaçães, em 10 cm³ de dimeti1formamida de cada vez, obtêm-se 1,1 g de ácido 7-fluoro-8-[3-(4-fluorofenil)V

-1-piperaz.ini 1 3-i-meti 1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb3 C1,83naftiridina-3-carboxíIieo-(R„S), na forma de um sólido amarelo que funde a 270-275°C.

A 2-(4-fluorofenil}-piperazina-(R,S) foi preparada de acordo com o processo descrito para a 2-fenilpiperazina--(R,S) por R. Roderick e colaboradores, J» Med» Chem», 9, 1SÍ £1966)«

A partir de 20 g de 2-(4-f luorofenil )-3-oxo-piperaziria-(R,S) e de 7,8 g de hidreto de alumínio e lítio, ew 1,5 litro de éter etílico, obtêm-se 1.1 g de 2~(4~f luorofenil)-piperazina™CR,8} , na forma de um sólido beige que funde a 110-112°C»

A partir de 65 g de 1-bromo-l-(4'-fluorofenil)-acetato de etilo e de 30 g de etilenodiamina, obtêm-se 30 g de 2-(4-fluorofeni 1)-3-osiopiperazina-(R,S) , na forma de um sólido incolor que funde a 115°C»

1-bromo-l-(4'-fluorofenil)-acetato de atilo foi preparado de acorda com D.W» Epstein e colaboradores», J,, Med» Chem», 24 481 (1981) a partir do (4-fluorofenil)-acetato de etilo» (4-fluorofeni1)-acetato de etilo foi preparada de acorda com o método descrito por J.W. Corse e colaboradores., J» Am. Chem. Soe», 70, 2837 (1948)»

EXEMPLO 5

Aquece-se uma solução de 2,1 g de ácido 7-fluoro-8-|“3-(4-f luorof eni 3.) -í-piperazini 1 ]-l~meti 1-4-oxo—1,4-di-hidrobenzoCb][1,83naftiridina-3-carboxílico-(R,S), em 1,8 cm·-’ de ácido fórmico a 98% e 4,4 cm^--' de formaldeído em solução aquosa a 30%, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 2 horas

Concentra-se a mistura reaccional, sob pressão reduzida 20 (kPa), a cerca de 50° C, adicionam-se-lhe 10 cm·'-' de água e 1,2 cm·-' de potassa aquosa 2N, e aquece-se a 100°C, durante 2 minutas. Depois de arrefecimento até uma temperatura próxima de 20° C, escorre-se o insolúvel e lava-se por 2 vezes, com 20 cm^--’ de água. Depois de 2 recristalizaçSes, em 15 cm·-' de dimetilformamida de cada vez, obtêm-se 1,3 g de ácido 7-fluoro-8-C3-(4-fluorofeni1)-4-meti1-1- ρ i p e r a z i n i 13 -1 - m e t i 1 - 4 - o x o -1,4 - d i - h i d r o b e η z o [ b 3 C1,3 3 n a f t i r i d i n a -

? 1 5θ4

Εχ 89015/90049 ~iO' ™3™carboxílico™(R,S), na forma de um sólido amarelo que se decompõe a 313-314°C·.

EXEMPLO 6

Opera-se nas condições do exemplo 16, mas a partir de 1,3 g de ácido 7, S-di f 1 uoro-1 -me ti 1 -4-oxo-l, 4-d i-hidrobenzo E b3 E1, 83 naftiridina-3-carboxílico e de 1,8 g de 2-(3-fluorofeni1)-pipera~ zina-(R,S) . Depois de 1 recristalização em 50 cm·-' de dime™ ti1formarnida a 50% de etanol, obtêm-se 1,74 g de ácido 7-fluoro™8™[3-(3-f1uo rofen i1)-1-pi peraz i ni1j-1-me t i1™4™o xo™1,4™d i ™ h i d ro™ benzoCb]Cl,SJnaftiridina-3-carboxílico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 254°C»

EXEMPLO 7 □pera-se nas condições do exemplo 4 mas a partir de .1,5 g de ácido 8-cloro~l~etil™7~fluoro-4-oxo-l,4™di™hidrobenzo[b]C1,8jnaf™ tiridina-3-earboxí1ico e de 3,4 g de 2-(4-fluorofenil)-piperazina™(R,S) em 15 cm^--' de piridina,, Obtêm-se 0,92 g de ácido 1-etil-7-fluoro-4-oxo™8™[3™(4™fluorofeni1)™í™piperaziniI]~1,4™di™hidro™ benzoCbjCl,Sjnaftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 29S°C» ácido S-cloro-l-eti1-7-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidrabenzoCbj[1,Sjnaftiridina-3-carboxilico foi preparado nas condições do exemplo 1 mas a partir de .10,5 g de S-cloro-7-fluoro-3™ -etoxicarbonil-l-etil-4-oxo~l,4-di-hidrobenzoE b]EI,Sjnaftiridina» Obtêm-se 9,3 g de ácido S-claro-l-etil-7-fluoro-4-αχα-Ι,4-di-hidrobenzoEbjE1,8jnaftiridina-3-carboxílico na forma de um sólido ^!'beige, que funde a 380°C e que se utiliza sem purificação adicional nas etapas ulteriores»

A 8—clora-3-etoxicarboni1-1—eti1-7—fluoro-4-axo-Í,4-di-hi— drobenzo[bjCl,8jnaftiridina foi preparada da maneira seguintes

Muma suspensão de 13,5 g de 2-(2,7-dicIoro-6-fluoro-3~quinoleinacarban.il )-3-dimetilaminoacrilato de eti lo, em 135 cm³ de etanol, sob agitação, adicionam-se, em 5 minutos, entre .10 e 15°C, 16 g de etilamina, deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C, adiciona-se 0,5 g de D8U e aquece-se, sob agitação,

I

durante 2 horas,, a uma temperatura próxima de 75°C. Depois de arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C„ escorre-se o precipitado e lava-se,, por 2 vezes com 100 cm·-' de etanol e por 2 vezes com 100 cnv-' de éter etílico. Obtêm-se 10,4 g de S-c1o rο-3-e to x i c a r boniI-1™e t i1-7-fIuoro-4-oxo-1,4-d i-hid robenzo [ b 3 [1,S]naftiridina, na forma de um sólido amarelo, que funde a 300-301^í!C e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas uiteriores.

EXEMPLO 8

Operando nas condições do exemplo 16 mas a partir de 1,5 g de ácido i-eti 1-7,8-dif luoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzot b3 L'1,83naftiridina-3-carboxí1ico e de 1,98 g de 2-(3-fluorofenil)-piperazina-(R,S), obtêm-se 2 g de ácido l-etil-7-fluoro-S-L3-(3-fluorofenil )-l-piperazinil]-4—oxo.....1,4-di-hidrobenzo[b3 Cl,8]naftiridina-3-carboxíXico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 284°C„ ácido l-et.iI-7,8-dif luoro-4~oxo-l,4-di-hidrobenzoíb3 [1,83~ naftiridina-3-carboxílico foi preparado nas mesmas condições que no exemplo 17 mas a partir de 8 g de 3—etoxicarboni1—1—etil—7,8— -difluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][1,8]naftiridina. Obtêm-se 6,70 g do produto esperado, na forma de um sólido amarela que se decompõe a 330^aC.

A 3-etoxicarboni1-í-eti1-7,8-diflu.oro-4—oxo-1,4-di-hidrobenzo[b]l’l,83naftiridina pode ser obtida como se descreve a seguir, no exemplo 32.

A 2-(3-f1uorofeni1)-piperazina-(R,8) foi preparada de acordo com o processa descrito no pedida de patente francesa 2 351 108. A partir de 24 g de 3-fluorofenilglioxal obtêm-se 6,3 g do produto esperado, na forma de um óleo amarelo.

3-fluorofenilglioxal foi preparado de acordo com o método descrito por IMathan Kornblum e colaboradores. , J„Am.Chem.Soc.,79, 6562 (1957). A partir de 40 g de 3'-fluoro-2-bromoacetofsnona obtêm-se 24 g do produto esperado, na forma de um óleo amarelo.

-fIuoro-2-bromoacetofenona foi preparada de acordo com o

método descrito por D»V»C» Awang e colaboradores Canad0' «Chem» 47, 706, (1969),, A partir de 25,8 g de 3'-fluoroacetofenona obfêm-se 40 g do produto esperado, na forma de um óleo esverdeado.

EXEMPLO 9

Operando nas condições do exemplo 16 mas a partir de 1,5 g de ácido 1-eti 1-7,,S—di f luoro—4-oxo-l,4—di-hidrobensoCb] E1,83naftiridina-3-carboxilico e de 1,5 g de 2-(2-fluorofenil)-piperazi™ na-(R,S), obtêm-se 2 g de ácido í-etiI-7-fluoro-S-L3-(2-fluorofenil )-i-piperaziniI]--4-oxo-l,4-di.....hidrobenzoE bjE1,S]naftiridina-3carboxílico-(R,S), na forma de um sólido amarela que funde a 306°C„

A 2-(2-fluorofenil)-piperazina-(R,S) foi preparada de acordo com os mesmos processos utilizadas no exemplo 8»

A partir de 26,8 g de 2-f luorofenilglioxal,, ofatSm-se 6 g de 2-(2-fluorofenil)~piperazina~(R,S), que funde a 70° C„

A partir de 40,3 g de 2'~fluoro-2-bromoacetofenona, obtêm-se 26,8 g de 2-fluorofenilglioxal que se utiliza sem purificação adicional nas etapas ulteriores.

A partir de 20 g de 2' -f 1 uoroacetof enona,, obtêm-se 32,6 g de 2'-fluoro-2-bromoacetofenona, na forma de um óleo esverdeado que se utiliza sem purificação adicional nas etapas ulteriores,,

TEMPLO 10 ácido 1-ciclopropi1-7-f1uoro-8-E3-(4-f1uorofeni1)-l-pipe~ raziniI]-4—oxo-1,4-di-hidrobenzoE b]E1,SJnaftiridina-3-carboxíIico-(R,S) foi preparado nas condições do exemplo 11, a seguir, mas a partir de 2 g de ácido S~cloro-l-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzoEb'j Ei ,8]naf tiridina-3-carboxí lico e de 6,334 g de 2- (4-f 1 uorofeni 1) -piperaz ina- (R,S) e de 9 cm·-' de trieti 1 amima „ Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura próxima de 60° C„ Retoma-se o extracto seco com 20 cm·-’ de água e 0,5 cm·-’ de ácido acético» Escorre-se o insolúvel e

58^Δ £ x S 901 5 / 9 U O 4 9

29iava-se. por 2 vezes, com 5 cm·-’ de água» Depois de 1 recristalização numa mistura de 37 cm^ de dimetilformamida e de 37 cm'~’ de etanol, obtêm-se 1,07 ¢3 de ácido i-ciclopropil~7~f luoro-8-C3~(4—fluorofenil 5-1-piperazini 1]-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb][ 1,8]naftíridina-3-carboxí3.ico-(R,S) , na forma de um sólido amarelo que funde a 306°C»

EXEMPLO 11

Aquece-se uma suspensão de 1,84 q de ácido 8-cloro-7-fluoro-1 -me t i 1 -4.-0 x o-1,4-d i - hi d ro ben zo [ b 3 E1,8 3 n a f t i r i d ina-3-c ar box í 1 i co em 20 cm^-2' de piridina, 5,83 g de 2-i4-metiifen.il )-piperazina~(R,S) e 1,24 g de trietilamina, a uma temperatura próxima 115°C, durante 37 horas» Depois de arrefecimento até cerca

20°C, escorre-se o insóluvel e lava-se, por 2 vezes com 5 cm^-de de de etanol e por 2 vezes com 5 cm⁰ de éter dietílico. Depois de recristaiização em 25 cm·-* de dimetilformamida obt@'m-se 0,8 g de ácido 7-fluoro-l-meti1-8-[3-(4-metiIfeni15-i-piperazini13-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b3Ii,Sjnaftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que se decompõe a 282°C»

A 2-(4-metilfenil)-piperazina foi preparada de acordo com o processo descrito no pedida de patente FR 2 351 108s a partir de 38,8 g de 4-metilfenilglioxal (preparado a partir da 4-metilacetofenona), obtêm-se 11,55 g de 4—meti1-2-feni1piperasina-(R,S), na forma de um sólido amarela que funde a 96-97°C„

EXEMPLO 12

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 1,45 g de ácido 7,8-dif 1 uoro-l-meti 1 -4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b] L 1,8]naf tiridina-3-carboxílico e de 1,92 g de 2-(4-metoxifenil)-piperazina-(R,S), em 14 cm·-' de dimetiIsulfóxido, a uma temperatura próxima de 90° C, durante 2 horas» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, adicionam-se 20 cm·-' de água à mistura reaccional. Escorre-se o.

insolúvel e lava-se por 2 vezes, com 5 cm·^ de água» Depois de i ···»· recristaiização em 150 de dimetilformamida, obtêm-se 1,35 g de ácido 7-fluoro-8-C3-(4-metoxifenil)-l-piperazinil]-l-metil~4-OXO-1,4-di-hidrobenzoCb][1,83-naftiridina-3-carboxí1ico-(R,3), na forma de um sólido amarelo que se decompSe a 312°C„

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Εχ 89015/90049

-300 ácido 7, S~difluoro-l-metii-4-oxo-l, 4-di—hidrobenzoEb] [ 1,8 jnaftiridina-3-carboxí1ico prepara-se da maneira seguintes

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 8 q de 3-etoxicar— bon i 1 -7, S-d i f 3. uoro-1 -me t i 1 -4-oxo-1,4-d i - hid roben zo [ b 3 [ 1,8 'j na f t i r i· dina, em SO cm·-' de ácido clorídrico em solução aquosa a 17,57 e 80 cm·-' de ácido acético, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 1 hora e meia» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C» «5»· escorre-se o sólido e lava-se por 6 vezes, com 100 cm·-' de água. Depois de 1 recristalização em 160 cm·-' de dimetilformamida, obtêm-se 6,44 g de ácido 7,8~difluora-l~metil~4-axo-l,4~di~hidrabenzoE b] I 1,83naf tiridina-3-carboxí lico, na forma de um sólido amarelo que se decompãe a 360^cC»

A 3-e toxicar bon i 1 -7, S-d i f 1 uoro-1 -me t. i 1 -4-o x o-1,4-d i - h i d r obenzoEb]E1,S]naftiridina pode ser obtida como é descrito a seguir, no exemplo 18.

A 2~(4-metoxifeni1)-piperazina~£R,S) foi preparada de acorda com o processo descrito no pedido de patente FR 2 351 108? a partir de 23,4 g de 2-(4-metoxifeni1)-g1ioxal e de 10,26 g de etilenodiamina, obtêm-se 6,21 g de 2-(4-metoxifeni1)-piperazina(R,S), na forma de um produto oleoso que se utiliza tal e qual.

4-metoxifenilglioxal pode ser preparado de acordo com o processo descrito por iMathan Kornblum e colaboradores, J„ Am» Chem» Soe», 79, 6562 (1957)» A partir de 45,4 g de 2-bromo-4'~ -metoxiacetofenona em 200 cm·-' de dimetilsulfóxido, obtêm—se 23,4 g de 4-metoxifenilglioxal, na forma de um óleo cor de laranja que se utiliza sem purificação adicional nas etapas ulteriores»

A 2-bromo-4''-metoxiacetofenona foi preparada de acordo com WS.PH» Buu—Hoi e colaboradores, D» Chem» Soc», 255, (1951)„

EXEMPLO 13

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 2 g de ácido 7,8~d i f1uoro-l-metox i-4-oxo-l,4-d i-hi d roben zo[b]E1„8 3 naf t i r i din a-3-carboxílico e de 2,1 g de 2-fenilpiperazina-(R,S), em 30 cm;·⁵ de dimetilsulfóxido, a cerca de 50°C, durante 15 minutos» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C» verte-se a mistura reaccional em '71 584

Εχ 890.15/ 90049

100 cm·-' de água e adiciona-se-lhe .1,2 cm-²' de ácido acético..

Escorre-se o insolúvel, lava-se por 3 vezes, com 10 cm·-' de água, e recristaliza-se em 80 cm'-' de dimetilf ormamida,, Obtêm-se 2 g de ácido 7-f1uo r o-1 -meto x i -4-o xo-S- E 3- fen i1-1-pi peraz in i1]-1,4-d i -bidrobenzoL'b][í ,8jnaftiridina-3“carbaxi.l.ieo-(R,S}, na forma de um sólida amarelo que se decompõe a 2S4°C» ácido 7,8-di f1uoro-l-metox i-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3[1,8]naftiridina-3-carboxí1ico prepara-se nas condições seguintes s

Aquece-se uma suspensão de 2,78 g de 3-etoxicarboni1—7,S-difluoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb]E1,8]naftiridina, em 30 cm·-' de ácido clorídrico a 17,57» e 30 cm‘-' de ácido acético, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 1 hora» Depois de arrefecimento até cerca de 20° C, verte-se a mistura reaccional em 100 cm·-' de água» Escorre-se o precipitado formado e lava-se, por 3 vezes com 30 cm·-' de água e por 2 vezes com 5 cm’-' de etanol., Depois de i recristalízação em 100 cm--' de dimetilformamida a 207» de etanol, obtêm-se 2,03 g de ácido 7,8-dif1uoro-l-metoxi-4-οχο-1,4-di-hidrobenzoCb3E1,S]naftiridina-3-carboxí1ico, na forma de um sólido amarelo que funde a 325-327°C„

A 3-etoxicarboni3.-7,S~dif luoro-l-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb]EI,S]naftiridina prepara-se nas condições seguintes»

Adicionam-se 2,13 g de trietilamina a uma suspensão de 1,7 g de cloridrato de metoxilamina em 40 cm·-' de triclorometano» Depois de 15 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 20°C« adicionam-se 3,69 g de 2-(2-cloro~6,7~difluoro-3-quinoleinacarbanil3-3-dimetiIaminoacrilato de etilo á solução obtida e agita-se durante 4 horas e meia, a cerca de 20°C„ Concentra-se a reaccional até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), temperatura próxima de 20°C» Retoma-se o resíduo com 70 cm³ de etanol e 3,6 g de trietilamina e aquece-se a uma temperatura próxima de 75°C durante 30 minutos» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, escorre-se o precipitado obtido e lava-se por 3 vezes, com 30 cm^--' de etanol» Obtêm-se 2,67 g de 3-etoxicarboni1-7,S-dif1uoro-l-metoxi-4-οχο-1,4-di-hidrobenzoC b] [ 1,8jnaftiridina misrura a uma

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Εχ 89015/90049

na forma de um sólido amarelo-pálido, aue funde a 266-268°C.

2- i 2-cloro-ó, 7-dif luoro-2-quinoleinacarbonil) -3-dimet.i laminoacrilato de etilo pode ser obtido como é descrito a seguir, no exemplo 20„

EXEMPLO 14 ácido 8—[3—(4—cianofeni1)—1—piperasini1]—7-flucro—1—metil— -oxo-1,4-di-hidrobenzoCb][1,8 jnaftiridina-3-carboxí1ico-íR,S) foi preparado nas condições do exemplo 11 mas a partir de .1,34 g de ácido 8-cloro-7-f luoro-l-meti 1-4-oxo-i ,4-di-hidrobenzoEb3 Cl,Sjnaftiridina-3-carboxílico, de 5,6.1 g de 2-(4--cianofenil)-piperazina-(R,S) e de 1,7 cm'-’ de trietilamina. Obtêm—se 1,15 g de ácido 8-L 3- (4-cianof eni 15 -1-piperazini 1 t-7-f 1 uoro-l-meti 1 -4-oxo-i , 4-di-hidrobenzoCb]Cl,8]naftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólida amarelo que se decompõe a 332°C„

A 2-(4-cianofeni1)-piperasina-(R,S) pode ser preparada de acordo com o processo descrita no pedida de patente FR 2 351 108; a partir de 45 g de 4-cianofenilglioxal, obtêm-se 9,4 g de 2-(4-cianofeni1)-piperazina, na forma de um óleo cor-de-laranja, que é utilizado tal e qual nas etapas ulteriores, 0 4-cianofeni1g1io~ xal prepara-se a partir da 4-cianoacetofenona.

EXEMPLO 15

Operando como no exemplo 16 mas a partir de .1,16 g de ácido 7,8-difluoro-l-meti1-4-oxo-i ,4-di-hidrobenzoC b] [ í ,83.naf tiridina-3-carboxílico e de 1,82 g de 2-(4-metoximeti1feni1)-piperazina~(R,S), obtêm-se 1,70 g de ácido 7-fluoro--8-[3-(4-metoximetilfeni1)-1-piperazini1]-l~meti 1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb][1,8jnaftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que se decompõe a 284°C.

A 2-(4-metoximeti1feni1)-piperazina-(R,S) foi preparada de acordo com α processo descrito no pedido de patente FR 2 351 108 mas a partir de 33,5 g de 4-metoximeti1feniIg1ioxal e de 13,48 q de etilenodiamina. 0 produto bruto foi purificado por cromatoqrafia em 750 g de sílica de 230-400 -ossii _em suspensão numa mistura de 707 de diclorometano, 267 de etanol e 47 de trie(J

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Ex 89015/90049

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tilamina, eluindo com 1,8 litro da mesma mistura» Depois de concentração do eluato sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C, obt'ê'm-se .12,15 g do produto esperado, na forma de um sólido cor-de-laranja, que funde a 79°C»

D 4-metoximetiIfeniIglioxal foi preparado de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 2 351 108 mas a partir de 30,8 g de 4-metoximetilacetofenona e de 24 g de dióxido de selénio» 0bt'ê'm-se 30 g do produto esperado, .na forma de um óleo castanho que foi utilizada, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores

A 4-metoximetilacetofenona foi preparada de acordo com o processo descrito por H.B.HASS e colaboradores, J„Am.Chem„Soo„ 71, 1767, (1949), a partir.do 4-metoximetiIcianobenzeno obtido a partir do brometo de 4~cianobenzilo»

EXEMPLO 16

Aquece-se sob agitação uma suspensão de 1,015 g de ácido 7,8-difluoro-l-meti1—4~oxo—1,4—di-hidrobenzoC b j [ 1,81naftiridina-3-carboxí lico e de 1,7' g de 2-[4-(2-hidroxietoxi )-fenil ]-piperazina-(R,S), em 15 cm³ de dimetiIsulfóxido, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 2 horas e meia»Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, adicionam-se 30 cm³ de água à suspensão, escorre-se e lava-se por 3 vezes, com 10 cm^--' de água» Depois de uma recristalização em 15 cm^--' de dimetilformamlda, obt'ê'm-se 1,2 g de ácido 7-f luoro“S-{3-[4“(2-hidroxietoxi) fenil ]--l-piperazinil} ~i~ -meti 1-4—oxo-1,4-dl-hidrobenzoC b]|1,8]naftiridina-3-carboxl1ico~(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 27ó°C»

A 2-[4-(2-hidroxietox.i ) f eni 1 3-piperazina-(R,8) pode ser preparada de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 2 351 108, a partir de 18,5 g de 2-[4-(2-hidroxietoxi)-feni13~ -glioxal e de 6,86 g de etilenodiamina» Obt@m-se 4 g de 2~[4~(2~ -hidroxietoxi)™feni13-piperazina-(R,S), na forma de um sólido beige que funde a 141^8.

2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil3-glioxaI pode ser preparado de acordo com o método descrito por Mathan Kornblum e colaboradores,

-34J. Am. Chem. Soc», 79, 6562 (1957), A partir de 30,5 g de 4'-(2'-hidroxietoxi)-2-bramoacetofenona, obtêm-se 18,5 g de 2-[4-(2-hidroxietoxi) feni 1 3-g 1 ioxal, na forma de um óleo amarelo, que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores .

A 4 - (2' ~hidroxietoxi) -2-bromoacetof enona pode ser preparada de acordo com o processo descrito por MG.PH. Buu-Hoi e colaboradores, J.Chem.Soc., 255 (1951), A partir de 27 g de 4-(2-hidroxietoxi)-acetofsnona obtêm-se 28,85 g de 4^/-(2-hidroxietoxi)-2-bromoacetofenona, na forma de um sólido taeige que funde a 78° C.

A 4-(2-hidroxietoxi)-acetofenona foi preparada de acordo com C.Rufer e colaboradores, J. Med, Chem., 18(5), 253, (1975),

EXEMPLO 17

Operando nas condiçSes do exemplo 16 mas a partir de 1,45 g de ácido 7,8-dif1uoro-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][1,83naftiridina-3-carboxílico e de 2,09 g de· 2-(3,4-dimetiIfeni1)-piperazina-(R,8), obtêm-se 2,15 g de ácido 7-fluoro-i-metiI-S-C3-(3,4-dimeti1feni1)-1-piperazini13~4-oxo~l,4-di-hidrobenzoíb][1,83 naftiridina-3-carboxílico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 276°C,

A 2-(3,4-dimeti1feni1)-piperazina-(R,S) foi preparada de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 2 351 108«

A partir de 42,4 g de 3,4 dimetilfenilglioxal obtêm-se 7,9 g de 2-(3,4-dimeti1feniI)-piperazina-(R,S), na forma de um sólido “beige, que funde a 98-100°C.

3,4-dimetilfenilglioxal pode ser preparado de acordo com o método descrito por Nathan Kornblum e colaboradores, J»AM»Chem, Soc», 79, 6562 (1957), A partir de 60 g de 3^Z,4'~dimetil~2-bramoacetofenona, obtêm-se 40,4 g de 3,4-dimetilfenilglioxal, na formei de óleo,

A 3',4^z-dimetil“2-bromoacetofenona foi preparada de acordo com o método descrito por R.M. Laird e R„E« Parker» J„Am.Chem.Soc. 83, 4277,, (1961),

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Εχ 89015/90049

3“

EXEMPLO 18

Operando nas condições do exemplo 16 mas a partir de 1,16 g de ácido 7,S-d i f1uo ro~1-meti1-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[to3[1,83naftiridina-3-carboxílico e de 1_;1S2 g de 2-(4-amino-3-metoxifeniI)-piperazina-(R,8}, obtêm-se 1,40 g de ácido 8—[3—(4—amino—3— -me tox i f en i 1) -1 -pi peraz i n i I ] - .1 -me t i I -4-ox ο·~ 1, 4-d 1 ™ hi d ro ben zoCbjC1,Sjnaftiridina-3-carboxíIico-(R,S) , na forma de um sólido amarelo que se decompõe a 259°C.

A 2™(4-amina-3-metoxifenil)-piperazina-(R,S) foi preparada da maneira seguintes

A uma solução de 18 g de 2-(3-metoxi-4-nitrofenil3piperazina-(R,S) em 150 cm·-' de etanol aquecido, sob agitação, a cerca de 75°C, adiciona-se, em 10 minutos, uma solução de 53 g de hidrossulfito de sódio em 200 cm·-' de água» Man Vêm-se a mistura á mesma temperatura, sob agitação, durante 1 hora» Concentra-se a mistura reaccional, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 60°C» Retoma—se o resíduo em 150 cm·-’ de uma solução aquosa de soda 3,75N .e de 30 g de carbonato de potássio» Extrai-se a mistura por 4 vezes, com 100 cm·-' de triclorometano» Secam-se os extractos orgânicos reunidos, sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 40°C» Obtêm-se 13 g do produto esperado, na forma de um óleo castanho que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A 2-(3™metoxi-4-nitrofeniI)-piperazina-(R,S3foi preparada de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 2 351 108 mas a partir de 36 g de 3-metoxi-4~nitrofeni3.glioxal e de 12,1 g de etilenodiamina« Purifica-se o produto bruto por cromatografia, em 800 g de sílica de malha. 230-400, em suspensão numa mistura de 70% de diclorometano, 26% de etanol e 4% de trietilamina, eluindo com 2 litro da mesma mistura» Depois de concentração do eluato, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C, obtêm-se 18 g do produto esperado, na forma de um óleo vermelho que foi utilizado, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

3-metoxi-4-nitrofeniIg1ioxal foi processo descrito no pedido de patente preparado de acordo com o FR 2 351 108 mas a partir

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Εχ 89015/90049 de 33,6 g de 3-metoxi-4-nitroacetofenona e de 22 q de dióxído de selénio» Obtêm-se 35 g do produto esperado na forma de um óleo castanha, que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores„

A 3-metoxi-4-nitroacetofenona foi preparada de acordo com o processo descrito na patente sul-africana 67 06 465«

EXEMPLO 19

Aquece-se uma solução de 1,07 g de 3-etoxicartaonil-/-fluoro-1-meti1—4—oxo—8-(3—feni1—1-piperazini1)—1,4™di—hidrobenzoE b3 £1,8] ácido próxima naftiridina-(R,S) em 10 cm·-' de ácido acético e 10 cm·-' de clorídrico em solução aquosa a .17,5“/,, a uma temperatura de 100 °C, durante 40 minutos. Concentra-se a mistura até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca reaccional de 60°C»

Retoma-se o extracto seco com 10 cm'-' de etanol, escorre-se e lava-se, por 2 vezes com 10 cm^--' de etanol e por 2 vezes com 10 cm^--' de éter etílico» Pffe-se o sólido obtido em suspensão, em 30 cm^--' de água, e aquece-se até uma temperatura próxima de 95°C»

Depois da adição de 1,35 cn? de potassa aquosa 2N e de agitação durante 30 minutos, escorre-se o sólido a cerca de 95°C e lava-ss, por 3 vezes com 20 cm^--' de água a cerca de 80°C, por 3 vezes com 15 cm'-¹ de etanol a cerca de 60°C e por 3 vezes com 20 cm’-' de éter dietílico» Depois de 1 recristalizaç&o numa mistura de 12 cm·-' de dimetilformamida e 6 cm-' de etanol, obtêm-se 0,7 g de ácido 7-f1uoro-l-meti1-4-oxo™8-(3-feni1-1-piperaziniI)-1,4-di-hidrobenzoEb]E1,8]naftiridina-3-cartaoxí1ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 265°C.

A 3-etoxicarboni1-7-f1uoro-1-meti1-4-oxo-S-(3-fenil-l-piperazini 1 )-1,4-di-hidrobenzoCb]Cl,8]naftiridina-(R,S)pode ser preparada da maneira seguinte.

Aquece-se uma suspensão de 0,8 g de 3-etoxicarbonil-7,8-dif luoro-i-meti l-4-οχσ-.Ί , 4-di-hidrobsnzoE b] [1,83naftiridina, de

0,265 g de carbonato de sódio e de 0,5 g de 2-feniIpiperazina“Jt*

-(R,S5 , em 25 cm^--' de dimetilsulfóxido, a uma temperatura próxima de 95°C, durante 2 horas» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, verte-se a mistura reaccional em 75 cm·-' de água e extrai-se

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Ex 89015/90049 ••;r por 4 vezes, com 50 cm-⁴ de dicíorometano. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos por 3 vezes, com 40 cm^--' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C. Obtêm-se 1,07 g de 3-e t ox i ca rbon i1-7-f1uo rο-4-α x o-8-(3-f en i1-1-p i pe ra z ini1)-1,4-d i.....

—hidrobenzoLbjC1,Sjnaftiridina-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 220-222°C e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A 3-etox icarbon i 1 -7,8-d i f 1 uoro-l-meti .1 -4-oxo-i, 4-d i-hidrobenzoCb] [ 1,8jnaf tiridina prepara-se da maneira seguintes

A uma suspensão de 22,3 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoro-3-quinoleinacarbonilo)-3-dimetilaminoacrilato de etilo, em 480 cm³ de etanol, sob agitação, mantida a uma temperatura próxima de 0°C, adiciona-se em 10 minutos, entre 0 e 5°C» uma solução a cerca ae

0°C de 1.1,3 g de metilamina em 50 cm--' de etanol, agita-se durante i hora, entre O e 5°C, deixa-se a temperatura voltar a subir, até cerca de 25°C, e agita-se durante mais 16 horas, a essa mesma temperatura» Escorre-se o insolúvel e lava—se, por 3 vezes com 100 cm·-' de etanol e por 2 vezes com 100 cm·-' de éter etílico» Depois de 1 recristal ização em 250 cm-' de dimetilf ormamida, obtêm-se 16 g de 3™etoxicarbonil-7,8-difluoro”.i-metil-4-oxD-Í,,4-di-hidrobenzo[b][1,S]naftiridina, na forma de um sólida amarela, que funde a 323-324°C«

2-(2-cloro-6,7-difluoro-3-quinoleinacarboni1)-3-dimeti1aminoacrilato de etilo prepara-se da maneira seguintes

Aquece-se uma suspensão de 6,17 g de (2-cloro~6,7-difluoro-3-quinolil}-3-oxopropionato de etilo em 7,15 g de Ν,Ν-dimetilformamidadimetilacetal e 60 cm³ de acetato de etilo, a uma temperatura próxima de 75°C, durante 1 hora e 15 minutos» Concentra-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C» Retoma-se o resíduo com 50 cm·-' de éter isopropílico, escorre-se e lava-se por 3 vezes, com 25 cm·-' do mesmo solvente» Obtêm-se 6,65 g de 2-(2 cloro-6,7-difluoro-3-quinoleinacarbonil)—3-dimetilaminoacrilato de etilo, na forma de um sólido alaranjado, que funde a 140°C«

Ο 3- £ 2-c laro-éi, 7-dif luoro-3-quinol i 1) -3-oxopropionato de etilo prepara-se da maneira seguintes

Aquece-se uma suspensão de 14,1.3 g de ácido 2-cloro-6,7-difluoroquinoleína-3-carboxílico em 29 cm³ de cloreto de tionilo e •*p

220 cm·' de triclorometano, a uma temperatura próxima de 60° C, durante 4 horas» Concentra-se a solução obtida até à secura, sob pressão reduzida £20 kPa), a cerca de 60°C. Retoma-se o resíduo obtido com 75 cm·-’ de n-hexano, escorre-se e lava-se por 2 vezes,, com 60 cm-’ do mesmo solvente» PÕem-se os 14,4 g de sólido amarelo obtido em solução,, em 115 cm^--' de tetra-hidrofurano„ Introduz-se esta solução, gota-a-gota, sob agitação, ao longo de 35 minutos, entre 5 e 10°C, em 70 cm^--’ de uma solução de quelato de magnésio do monomalonato de etilo em tetra-hidrofurano, preparado nas condições descritas a seguir» Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20° C e agita-se durante mais 2 horas, sob essas condições» Introduz-se a solução obtida, gota-a-gota» sob agitação, ao longo de 30 minutos, a uma temperatura próxima de 5°C, em 560 cm^--' de ácido sulfúrico 0,5 N» Deixa-se a temperatura da suspensão obtida subir até 20°C e agita-se durante mais 1 hora e meia, a essa temperatura» Extrai-se por 3 vezes com 250 cm·-' de acetato de etilo» Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, por 2 vezes, com 250 cm·-' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida £20 kPa), a 50°C» Retoma-se o resíduo obtido, com 50 cm--' cie n-hexano a 207» de éter isopropílico» escorre-se, lava-se com 10 cm’-' da mesma mistura e recristaliza-se em 60 cm'-’ de isopropanol a 307» de n-hexano. Obtêm-se 11,84 g de 3-£2-cIoro-6,7-difluoro-3-quinoli1)-3-oxopropionato de etilo, na forma de um sólido creme, que funde a 107°C»

Preparação do quelato de magnésio do monomalonato de etiloa

Adicionam-se progressivamente 2 cm^--* de etanol absoluto, 0,1 cm·-’ de tetraclorometano e 1 g de monomalonato de etilo, a 2,78 g de magnésio em aparas» Depois de aquecimento, adiciona-se, em 15 minutos, uma solução de 9 g de monomalonato de etilo em ISO cm·-’ de etanol» Aquece-se a mistura durante 20 horas, a uma

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Εχ 89015/90049

temperatura próxima de 75°C, e concentra-se, sob pressão reduzida (20 kF'a), a 50^sC. Retoma-se o resíduo por 2 vezes, com 100 cm^--' de tolueno, e concentra-se, sob pressão reduzida, nas mesmas condiçSes que anteriormente. PSe-se o pó cinzento obtido em solução, por adição de telra-hidrofurano anidro, de modo a obter-se um volume total de 70 cm·-’» ácido 2-cloro 6,7-difluoroquinoleina-3-carboxílico foi preparado da maneira seguintes

A uma suspensão sob agitação, arrefecida a 10^i!C, de 70,18 g de 2-cloro-6,7-difluoro-3-formil-1,4-di-hidroquinoieína em 970 cm° de potassa aquosa !M, adiciona-se, em 1 hora, uma solução de 115 g de permanganato de potássio em 1,215 litro de água, mantendo a temperatura entre 10 e .14°C» Deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C e agita-se durante raais 30 minutos, a essa temperatura» Adicionam-se 38,5 g de ditionito de sódio, agita-se durante .10 minutos a uma' temperatura próxima de 20°C, filtra-se em sílica diatomaceada e lava-se por 3 vezes, com 200 cm·-' de água» Reunem-se o filtrado e as fases aquosas de lavagem e adiciona-se-lhes 140 cm'-’ de ácido clorídrico, em solução aquosa a 35/„» Extrai-se o precipitado formado, por 4 vezes, com 800 cm^--' de acetato de etilo» Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, por 2 vezes, com 500 cm·-' de água, seca-se sobre sulfata de magnésio, filtra-se e concentra-se, sob pressão reduzida (20 kPa), a 50°C» Retoma-se o resíduo com 400 cm'-' de éter etílico, escorre-se e lava-se por 2 vezes, com 200 cu? do mesmo solvente» Obtêm-se 49,2 g de ácido 2-cloro-ó,7~difluaroquinoleína-3-carboxílico, na forma de um sólido beige, que funde a 232°C e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A 2-c1o rO-8,7-d i f1uo ro-3-f ormi1-1,4-d i-h i d r oq ui no1eína f o i preparada da maneira seguintes

A uma mistura de SOO cm^--' de triclorometano e de 74,35 cm^--' de dimeti1formamida, adicionam-se em 30 minutos, sob agitação, entre 10 e 15°C, 76,9 cm^--' de cloreto de fosforilo é agita-se durante 1 hora, a uma temperatura próxima de 20°C» A solução obtida, adicionam-se 65,8 g de 6,7-difluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo, ao

5Õ4 £x S9015/90049

-40' longo de .10 minutas, a cerca de 20°C, sob forte agitação» Aquece-se a suspensão obtida até uma temperatura próxima de 60°C e mantém-se a essa temperatura durante 2 horas» Concentra-se a mistura reaccional, sob pressão reduzida (20 kPa}, a 50°C, até à obtençaS de uma mistura pastosa» Sob forte agitação, adiciona-se uma mistura de 500 g de gelo e 500 cm^--· de água» Escorre-se o sólido obtido a cerca de 5°C e lava-se, por 3 vezes, com 300 cm·-¹ de água a 5°C„ Adicionam-se o produto húmida obtido e 60 g de acetato de sódio simultaneamente, ao longo de 1 hora, a 1,5 litro de água a 90°C, de maneira a manter o pH em cerca de 6» Agita-se durante mais 30 minutos, a 90°C, deixa-se a temperatura voltar a descer até cerca de 50°C, escorre-se a essa temperatura e lava-se, por 3 vezes, com 300 cm·-·' de água a cerca de 20°C« Obtêm-se 70,18 g de 2-cloro-6,7-difIuoro-3-formil-1,4—di-hidroquinoleína, na forma de um sólido amarelo, que funde a 260°C e que se utiliza tal e qual nas etapas ulteriores»

6,7- difluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo obtém-se da maneira seguintes

A 67 g de 3*4^z-difluoro-N-3-cloropropionaniIida, adicionam-se, sob forte agitação, 134 g de cloreto de alumínio e depois, após cerca de 2 minutos, adicionam-se de novo, em pequenas fracçSes, ao longo de 15 minutos, 135,9 g de 3* ,4^z-difIuoro-M-3™

-cloropropionanilida e 272 g de cloreto de alumínio.A temperatura sobe por si mesma até cerca de 60°C e a mistura reaccional torna-se liquida» A seguir, aquece-se até 110°C, em 2 minutos, e mantêm-se entre 110 e 120°C durante 2 horas» Verte-se a mistura reaccional (a cerca de 110^GC), ao longo de 10 minutos, sob forte agitação, numa mistura de 840 cm'-' de ácido clorídrico a 357» e de 1 kg de gelo moído» Deixa-se a temperatura subir até cerca de escorre-se, lava-se, por 2 vezes com 600 cm·-' de água, o

20° C, com

300 cm‘-‘ de etanol a 5°C e, por 2 vezes, com 400 cnP de éter etílico a cerca de 20°C» Obtêm-se 13.1,58 g de 6,7-difluoro-1,4di-hidrocarboestirilo na forma de um sólido beige, que funde a 216°C e que se utiliza tal e qual nas etapas ulteriores»

A 3',4'~difIuoro-N-3-claropropionanilida prepara-se da ma-

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Ex 89015/90049 neíra seouintes

piridina e 1,5 litro de acetona, aquecida a uma temperatura próxima de 55°C, adicionam-se, sob agitação, ao longo de 1 hora e meia, 139,16 g de cloreto de ácido 3-cloropropiónico e mantém-se a essa temperatura durante 1 hora e meia» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, verte-se a solução numa mistura de 1 litro de água e 500 g de gelo moído, sob agitação» Deixa-se a temperatuta subir até cerca de 20°C e extrai-se por 3 vezes, com 500 cm·-' de diclorometano. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, com 500 cm-' de ácido clorídrico N e 5 vezes com 500 cm·-' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C„ Retoma-se o sólido obtido, com 500 cm·-' de n-hexano, escorre-se e lava-se por 2 vezes, com 100 cm·-' do mesmo solvente. Obtêm-se 202,9 g de 3',4'-difluoro-N-3~cloropropionanilida, na forma de um sólida beige, que funde a 76°0 e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ui teriores.

A 2-fenilpiperazina~(R,S) foi preparada de acordo com o processo descrito por W.R. Roderick e colaboradores, 3« Med. Chem.» 9, 181 (1966).

EXEMPLO 20

Operando nas condiçSes do exemplo 25 mas a partir de 0,6 g de 3-etoxicarboni1-7-fluoro-l-meti1-4-oxo-S-(3-feni1-1-piperazinil)—1,4-di-hidrobenzoCb][1,83naftiridina-(8), obtêm-se 0,44 g de ácido 7-fluoro-l-meti1-4-oxo-S-(3-feni1-1-piperazinil)-1,4-di-hidrobenzo [b3Cl,8]naftiridina-3-carboxílico-(S), após recristalização em 13 cm··-’ de dimetilformamida a 30/ de etanol, na forma de um sólido amarelo que se decompSe a 276--278⁰0.

₌

D

59,,3° ± 0,8 (c = ácido acético).

Operando nas condições do exemplo 25 mas a partir de 0,8 g de 3-etoxicarboni1-7,8-difluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb][1,8]naftiridina e de 0,5 g de 2~feni1piperazina-(5), obtêm-se 0,85 g de 3-etoxicarboni1-7-f1uoro-l-meti1-4~αχα-8“(3-feni1-1-pi-

••42 perazinil 3-1,4-dx-hxdrobenzoCb]C1 ,8]naf txrxdina-(S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 226°0„ rl f't = -45° ± 1 (0=0,5? áoido acético)

A síntese da 2-fenilpxperazxna-(S) foi efectuada de acordo com o mesmo processo descrito no exemplo 22.

A partir de 14,9 g de 2-feni1-1,4-dx(tolueno-p-sulfoni1}-piperaz ina-(S), obtêm-se 3,31 g de 2-f en x 1 p x pe raz in a- (S), na forma de um sólido incolor, que funde a 117°0«

C_fXj20 _{= + 39}o + _0ç6 (c=2;i etanol),,

A partir de 16,3 g de 2-fenil-1,4-di(tolueno-p-sulfonil)~ -etiIenodiamina-(S) obtêm-se 15,4 g de 2-feni1-1,4-di(tclueno-p-sulfonil)-piperazina™(S), na forma de um sólida incolor que funde a 258°C.

1«]·^··' = -9,9° ± 0,9 (c=0,5? dimetiIformamida) „

A pertir de 17,5 g de 2-feniletilenodiamina-(S), obtêm-se 22,5 g de 2™fenil~l,4-di(toluena~p~sulfanil)~efilenodiamina~(S3, na forma de um sólido amarelo que funde a 164°C„ [«!·£-’ = +17,2° ± 0,7 (c=0,7i! dimeti 1 formamida3 .

A partir de 20 g de a-aminofenilacetamida-(S) obtêm-se 17,5 g de 2-feniletilenodiamina-(S), na forma de um óleo amarelo que se utiliza imediatamente na etapa posterior.

A partir de 45,1 g de 2-fenilglicinato de metilo-(S), obtêm-se 21,5 g de cc-aminofenxIacetamxda-(S), na forma de um sólido incolor que funde a 137-138^0,, j:_CÍ]20 - _{+ 114}o_c + 2 (c=l5 etanol).

A partir de 45,3 g de 2-fenilglicina-(S), obtêm-se 45,1 g de 2-fenilglicinato cie metilo-(S), na forma de um óleo amarelo.

EXEMPLO 21

Operando nas condições do exemplo 20, mas a partir de 66,3 g de 3~etoxicarboni1-7-f1uoro-1-meti1-4-ox0-8-(3-feni1-1-piperazxnil)-l,4-di-hidrobenzoíb][1,8]naftiridina-(R3 obtêm—se, sem re71 584

Ex 89015790049

43· cristalização, 59,15 g de acido 7-fluoro-l-metil-4-oxo-S-(3-feni 1-1-pi per az ini 1 )-~l, 4-di-hidrobenzo[ b] [1,8]naftiridina-S-carboxílico-CR), na forma de um sólido amarelo, que se decompSe a 276-278°C.

= + 39,6° ± 0,6 (c—ii! ácido acético).

Operando nas condiçães do exemplo 20 mas a partir de 51,6 g de 3-e toxicar bon i 1-7,8-dif1uoro-l-meti1-4-oxo-l, 4-di-hidrobenzo[b][1,S]naftiridina e de 31,7 g de 2-feni1piperazina-(R), obtêm-se 66,86 g de 3-etoxicarbonil-7”fluoro-i-metiI-4-oxo-8-(3-fenil-1-piperazini1)-1,4-di-hidrobenzoEb][1,8]naftiridina-(R), na forma de um sólido amarelo, que funde a 221°C»

C<a3fj^ÍJ = + 43° ± 1 Cc“0,5|i ácido acético) ,

A 2-feni1 pi peraz ina-(R) sequinte s pode ser preparada da maneira

Aquece-se uma mistura de 10 g de 2-fenil-l,4-di(tolueno-p-sulfonil)-piperazina~(R) e de 9,4 g de fenol, em 100 cm'-’ de ácido bromídrico a 487, sob agitação muito forte, a uma temperatura próxima, de 120°C, durante 5 horas. Depois de. arref ecimento até cerca de 80°C, adicionam-se 250 cm^--' de áqua á mistura reaccional arrefece-se até 20°C e lava-se por 5 vezes, com 100 cm^-· de diclorometano. Concentra-se a fase aquosa, sob pressão reduzida (20 kPa) , a cerca de 80°C, Retoma-se o resíduo, com 100 cm'-' de acetato de etilo, arrefece-se até 5°C e adicionam-se 100 cm^--' de soda aquosa a 307, entre 5 e 20°C, Separa-se a fase orgânica e extrai-se de novo cm'-’ de acetato de etilo.

a fase aquosa, por 3 vezes, com 100 os extractos

Lavam-se reunidos, por 4 vezes, com 20 cm^--' de soda aquosa 5 IM, seca—se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 30°C„ Retoma-se o resíduo obtido, com 15 cm·-' de éter isopropílico a cerca de 0°C, escorre-se e lava-se, a essa mesma temperatura, com 10 cm·-' do mesmo solvente. Obtêm-se 2,3 g de 2-fenil-piperazina-(R), na forma de um sólido incolor, que funde a 117°C„ oraamcas [α]20 = _3So _± o,6 (<

etanol)

/ X οΕ?⁷-.'

Εκ 89013/90049 —♦ ώ|. Ζ|.

A 2-fenil-i,4-diί toiueno-p-suifonii )-piperazina-(R) foi oreparafla daí maneira seguinte2

Aauece-se sob agitação, a óO^C, durante .30 minutos, uma misturai de 11 g de 2-fenil-i,4-di(tolueno-p-sulfonil)-etilenodiamína-(R) e de 13,82 g de carbonato de potássio, em 110 cm'' de dimeti lformamida, e, a seguir, adicionam-se-lhe 18,8 g de i,2-di— bromoetano e aquece-se a 1Í5°C, durante 1 hora,. Depois de arrefecimento ai té cerca de 20“ C, verte-se a mistura reaccional em 250 cm'-' de água e extrai.....se por 3 vezes, com 200 cm³ de diclorometano. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos,por 3 vezes, com 120 Cffi- de água, seca—se sobre sulfato de magnésio s concentra—se, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 30°C. Retoma-se o resíduo com 50 cm·-’ de éter etílico, escorre-se e lava-se por 3 vezes, com 15 cm'-' do mesmo solvente» Obtêm-se 10,53 g do produto esperado, na forma de um sólido incolor, que funde a 258“C»

-' + 9,6“ ± 0,8 (c=0,5p dimeti 1 formamlda) »

A 2-feni 1 -14-di (to 1 ueno-p-su 1 foni 1) -eti lenod i am ina- (R 5 foi por preparada de acordo com o método descrito/Douglas G» iMeilson e colaboradores», J.Chem»Soc»,393 (1966), mas a partir de 7,5 g de 2-feniletilenodiamina-(R)» Obtêm-se 12,9 g do produto esperado, na forma de um sólido amarelo que funde a 164°C» ™ 18,2° ± 0,7 (c=0,7j dimeti1formamída)„

A 2-feniletilenodiamina-(R) foi preparada de acordo com o método descrito por H.C.Brown e colaboradores. , J »Am;!· Chem»Soc 86,3366 (.1.964), mas a partir de li g de cí-aminofenilacetamida-(R) e de 293 cnA de uma solução 1M de borano em tetra-hidrofurano„ Obtêm-se 7,5 g do produto esperado, na forma de um óleo amarelo instável que se utiliza imediatamente na etapa posterior»

A «-aminofenilacetamida-(R) foi preparada de acordo com o método descrito por Douglas G„ Neilson e colaboradores«, J.Chem. Soc«,393 (1966)» A partir de 27,9 g de 2-fenilglicinato de metilo-(R) obtêm-se .12,93 q do produto esperado, na forma de um sólido incolor que funde a 137-138“C, depois de 1 recristalização em 135 cm-' de acetato de etilo a 26% de metanol»

584

Eh 89015/90049 j“_aj2u - _ 1150 ± 3 (c=0,5s etanol)»

D

2-fenilglicinato de metilo-(R) foi preparada de acordo com o método descrito por Douglas S. Neilson e colaboradores», d „Chem»Soc „ »393 (1966) mas a partir de 43 g de 2-fenilglicina-(R) e de 22,8 cm'-' de cloreto de tionilo em 85 cm³ de metanol, na forma de um óleo amarelo» monometanossulfanato do ácido 7-fluoro-l-metil-4-oxo-8-(3-f enil-l-piperazinil )-l ,4-di-hidrobenzoCb.] Í1,8]naf tiridina-3-ca r bo x11i c o-(R) f o i p repa rado d a maneira seg u i n te s

Adicionam-se 100 cm'~‘ de uma solução aquosa 0, IN de ácido metanossulfónico a uma suspensão de 3,5 g de ácido 7-fluoro-1-me t i 1 -4~o xo-S- (3- f en i1-l-pi peraz in i1)-1,4-d i-h i d ro ben 2: o [ b ] E 1,8.] naftiridina-3-carboxílico-(R) em 70 cm'~‘ de água, e aquece-se até cerca de 90°C» Depois do arrefecimento até cerca de 20°C, escorre-se o insolúvel e lava-se, por 3 vezes, com 25 cm³ de água» Obtêm-se 3,9 g do sal esperado, na forma de um sólido amarelo que se decompõe a 335-340°C„

ΕαΡ-θ - - 19° ± 2 (c=0,2íí água a 507. de etanol).

D ·

7-f1uoro—i-meti1-4-oxo—8-(3-feni1—1—piperazinil)—i,4-di-h i d ro ben z o E b][1,,8]n af t i r i d in a-3-ca r bo x i1ato de c o1i na-(R) f o i preparado da maneira seguintes

Adicionam-se 2,72 cm³ de uma solução de colina a 457, em metanol, a 3,5 g de ácido 7—fluoro~l”metil-4-oxo-S-(3~fenil-l-piperazini1)1,4-di-hidrobenzoE b]Ei,83naftiridina-3.....carboxílico-(R) em suspensão em 30 cm'-⁵ de metanol»

A solução obtida, adicionam-se 200 cm'~‘ de éter isopropí 1 ico» Escorre-se o precipitado e lava-se, por 3 vezes com 60 cm³ do mesmo solvente e, depois por 3 vezes, com 60 cm³ de acetona.» Obtêm-se 3,97 g do sal esperado na forma de um sólido amarelo que funde a 234°C»

- -33.,9° ± 0,9 (c—1» metanol)»

D mono-isetionato do ácido' 7-fluoro-l-metil-4—oxo-8-(3-fenil-1-piperazinil)-l,4-di-hidrobenzoCb]Cl,8]naftiridina-3-earfao-

-46xilico-(R) foi preparado da maneira seguintes adicionam-se 2„& cm·-' de uma solução aquosa 1M de ácido isetiónico a uma suspensão de 1 g do ácido 7-fluoro-l-metll-4-oxo--8-í3-fenil-l-piperazinil)-1, 4-di-hidrobenzoL b] [ 1,S]naftiridina-3-carboxllico- {R) em 40 cm³ de água a 50% de etanol,, Depois de dissolução, a cerca de 80°C, e, a seguir, arrefecimento até cerca de iO°C, escorre-se o insóluvel e lava-se, por 2 vezes com 15 cm·-⁵ de água a 50% de etanol, por 2 vezes com .15 cm·-' de água e por 3 vezes com 15 cm³ de etanol. Obtém-se 1 g do sólido esperado, na forma de um sólido amarelo, que se decompõe a 334°0« j_a-|20 _{= +} £iio + & (c=0,í; dimetiIsulfóxido) »

D ‘ '

EXEMPLO 22 ácido 7-fluoro-l-metil-4-oxa-Q-(3-fenil-l-piperazinil)—1,4-di-hidrobenzoC b]C1,S]naftiridina-3-cartaoxí1ico-(-), isómero (5), foi preparado da mesma maneira que o ácido 7-fluoro-l-meti1-4-OXO--8- (3-fenil-l-piperazini1) -1,4-dl-hidrobenzoEb3 I 1,8]naf tiri dina-3-carhaxílico(R,S3, (exemplo 19), mas a partir de 4,4 g de 3—etox icarboni 1 —7,8—dif 1 uoro-.1—me til -4-oxo—1,4-di- h i d robenzoC b ] — L'l,8]naftiridina, de 2,7 g de 2-fenilpiperazina~(+)§ - +

35,4°±0,5 (c^S; etanol) e de 1,48 g de carbonato de sódio»

Obtêm-se 6,3 g de um sólido amarelo, que funde a 226°C.

Depois de hidrólise ácida nas condições descritas para a 3-e tox icar bon i 3. -7-f 1 uoro-l-meti 1 -4-oxo-S- (3-f en i 1 -1-pi peraz in i 1) —1,4-di-hidrobenzoEb]Cl,8]naftiridina-(R,S), obtêm-se 3,95 g de ácido 7-fluoro-l-meti1-4-oxo-8-(3-feni1-1-piperazini1)-i,4-di-hidrobenzoCb]-l,8-naftiridina-3-carboxí1ico-£-), isómero (S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 276-278⁰C.

Leçj^-S _ -40_f4o+i (_c= i» ácido acético)

As 2-fenilpiperazina-(-), isómero (R) e 2-f eni 3. piperazina·-(!-), isómero (S), foram preparadas por hidrólise ácida de 2 compostos diasterioméricos (R e 8) que correspondem à estrutura de uma 1~(2' trif luorometi. 3.-2'-metoxif eni laceti 1 )-3-fenilpiperazina, designados arbitrariamente por A e B» Estes 2 últimos compostos obtêm-se por acilação da 2-fenilpiperazina-£R,S) por um

584

Εχ 89015/90049

47cloreto de ácido quiral (cloreto do ácido 2-trifluorometil-2-metoxifenilacético-(R)™(-). A preparação é a seguintes

Adiciona-se gota-a-gota, sob agitação, ao longo de 25 minutos, uma solução de 19,89 g —trifluorometi1—2-metoxifeni1acético do cloreto do ácido em cmde triclorometano, a uma solução de 12,77 g de 2-feni1piperazina* em 220 cm-' de triclorometano, arrefecido até cerca de 25°C, mantendo a temperatura entre -30 e -25°C„ Depois de 15 minutos de agitação nessas condiçffes, deixa-se a temperatura subir até cerca de 0°C, adiciona-se, entre 0 e 5°C, 50 cmsoda aquosa 2N, deixa-se a temperatura subir até cerca 20°C

-(R,S) m

de e

adicionam-se 150 cm-' de água. Separa-se fase orgânica extrai-se de novo a fase orgânica, por 2 vezes, com 200 cm-' de triclorometano. Lavam-se os extractos orgânicos reunidas, por 1 •ζΤ jr· vez com 200 cm-’ de soda 0,5 N e, por 4 vezes, com 200 cm-' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa) , a cerca de 40^QC„ Põe-se o resíduo (29,8 g), que contém os dois diasteriómeros A e B, em solução ·. em 500 cm-‘ de diclorometano. Separa-se esta mistura por cromatografia liquida de elevada eficiência, em duas colunas de 57 mm de diâmetro e de 300 mm de comprimento, contendo cada uma 300 g de sílica de 55-105 μ, em 5 injecçSes de 100 cm-'„

A eluição é efectuada por uma mistura de diclorometano a 2% de etanol, 0 diasteriómero A é eluido por i litro desta mistura, na fracção compreendida entre 2,5 e 3,5 litros. 0 diasteriómero B é eluido por 2 litrosda mesma mistura, na fracção compreendida entre' 4 e 6 litros. Depois de concentração de cada uma das 2 fracções sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C, obtêm-se respectivamente 13,62 g de composta A, na forma de um sólido incolor que funde a 102°C, e 14 g de composto B, de aspecto idêntico, que funde a 130°C. Retomam-se os 13,62 g de composto A com uma mistura de 140 cm³ de uma solução aquosa a 487. de ácido bromídrico e de 26 cm-’ de ácido acético e aquece-se a uma temperatura próxima de 110°C, durante 30 horas. Concentra-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de SO°C. Retoma-se o resíduo obtido, com 200 cm-' de acetato

584

Ex 89015/90049

-48de etilo» Arrefece-se a suspensão obtida até cerca de 10^QC e adiei onam-se-lhe .160 cm·-’ de soda aquosa a 307,, entre 10 e 20-C.

Separa-se a fase orgânica e extrai-se de novo a fase aquosa, por 3 vezes, com 100 cm³ de acetato de etilo» Lavam-se os extractos

JP orgânicos reunidos, i vez com 80 cm··-’ de soda aquosa 4 N e, 3 vezes, com 80 cm··-' de uma solução aquosa a 307« de cloreto de sódio, e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida» Depois da retoma do resíduo obtido, com 80 cm·-¹ de uma solução aquosa a 107 de ácido metanossulfónico, e de extraeção por 3 vezes, com 100 cm^--' de acetato de etilo, adicionam-se 120 cm·-' de soda aquosa a 307» à fase aquosa e extrai-se, por 4 vezes, com 150 cm^--' de acetato de etilo» Lavam—se os extractos.' orgânicos reunidos, por 3 vezes, com 80 cm·-' de uma solução aquosa a 307 de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida (20 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C» Retoma-se o resíduo obtida, com 30 cm^--' de éter isopropílica, escorre-se e lava-se com 10 cm^--' do mesmo' solvente» Obtêm-se 2,45 g de 2-feni1piperazina-(+), na forma de um sólido incolor, que funde a 114°C»

C«]20^ ₊ 35„40±o,5 (c=2§ etanol)

Os 14 g do composto B, tratados nas mesmas condições que as descritas para o composto A, conduzem a 3,08 g de 2-feni1pipera— zina-(-), na forma de um sólido incolor que funde a 1.14°C»

3/°±0,5 íc=2» etanol)

EXEMPLO 23 ácido 7-fIuoro-1-metil-4-ox0--8-(3™fen i1-i-pi pe raz ini1)-1,4-di-hidrobenzoCb][1,8]naftiridina-3-carboxí1ico-( +) foi preparado da mesma maneira que o ácido 7-fluoro-í-metil-4-oxo-8-(3-feni1-1-piperazini1)-1,4-di-hidrobenzo[bjL“1,8]naftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), (exemplo 19), a partir de 4,4 g de 3-etoxicarbo™ n i1-7,8-d i fIuo ro-1-me t iI-4-oxo-1,4-d i-h idroben z o[b][1,8]n a f t iridina, de 2,7 q de 2-feni1piperazina-(-), [«]^9⁼ -37±0„5 (c=2j □z etanol) e de 1,48 g de carbonato de sódio,, Obtêm-se 6,3 g de um sólido amarelo, que funde a 226°C« Depois de hidrólise ácida, nas mesmas condições que as descritas no exemplo 12 para a 371 584

Ex 89015/90049

g de	3—
piperaz.)	L~
:5 cm3.	de
próxima	de
aquosa	de
Escorre-	-se
e 1 ava-	-se

-e to x ί o a r bon i1-7-f1uoro-1-metil~4-ox o-S-(3-f en11-1-p1pera zinil)-1,4-di-hidrobenzoEb] El’,8]naf tiridina-(R,S) , obtêm-se 4,28 g de ácido 7-f luoro-l-metil-4-oxo-S-(3-feni1-1-piperazini 1)-1,,4-di-hi™ drobenzoCb]Ci,,S3naftiridina“3”carboxílico“C + ), isómero (R) , na forma de um sólido amarelo, que furtde a 276-278°C.

E«+40,,0⁰^ 1 (c=l§ ácido acético)»

EXEMPLO 54

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de -etoxicarboni1-7,9-difluoro-l-meti1-4-oxo-S-(3-fenilni1)-l,4-di-hidrobenzoCb]E1,8]naftiridina-(R,S), em etanol e 15 cm³' de potassa aquosa N, a uma temperatura próxima de 75° C, durante 2 horas» Adicionam—se 9 g de uma soluçí ácido acético a 10% á solução obtida, a cerca de 75°í o insolúvel obtido, a uma temperatura próxima de 75°( por 3 vezes, com 30 cm·-' de água a cerca de 20°C» Depois de 1 recristalização em 40 cm·-' de dimetiIformamida, obtêm-se 1,5 g de ácido 7,9-difluoro-l-meti1-4-oxo-S-(3-feni1-1-piperazinil)-1,4-di-hidrobenzoCb][1,8]naftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólido côr-de-laranja, que funde a 29S°C»

A 3™e tox icarbon il-7,9-d i f1uoro-i-me til-4-oxo-S-(3-fen il-l-piperazinil)-l,4-di-hidrobenzoEb][1,8]naftiridina-(R,S3 prepara-se da maneira seguintes

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 1,8 g de 3~e to x i c arbon i1-7,S,9-1 r i f1uo ro-1-me t i1-4-0x o-1,4-d i-h i d ro ben zoCb][l,S]naftiridina e de 3,2 g de 2~fenilpiperazina-(R,S), em 30 cm^--' de dimetilsulfóxido, a uma temperatura próxima de 100°C, 1 hora e meia» Verte-se a solução obtida, a cerca de numa mistura de 150 cm^--¹ de água e 50 g de gelo, sob agitação» Extrai-se a suspensão obtida, a cerca de 20°C, por 3 vezes, com 40 cm·-' de tric lorometano» Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, por 2 vezes, com 50 cm³' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C» Recristaliza-se o sólida obtido, numa mistura de 40 cm·-' de dimeti1formamida e de 40 cm³ de etanol» Obtêm-se 2 g de 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-medurante 100°c.

ti 1-4-omo~-8~ (3-fenil-l-piperazini 1) -1, 4-di-hidrobenza[b3 [1,8 3 naf tiridina-(R,S} ,, na forma de um sólido amarelo, que funde a

216°C»

3-etoxicarboni1-7,, 8,9-trif 1uoro-l-meti1-4-oxo-1, 4-cii nxdrobenzoEb][l,8]naftiridina prepara-se da maneira seguintes

Adiciona-se, em 10 minutos, entre 5 e 10^sC, uma solução de 10 g de metilamina em 50 cm^--’ de etanol, a cerca de 5°C, a uma suspensão, sob agitação, de 19,3 g de 2-(2-cIoro-6,7,8-trifluoro-3-quinoleinacarbanil)-3-dimetilaminoacrilato de etilo em 150 cm·de etanol, mantida a uma temperatura próxima de 5°C, agita-se durante 1 hora, entre 5 e 10°C, e deixa-se a

Adicionam-se 7,6 g de D.B.U» à até 20°C» aquece-se, cerca de 30°C, durante temperatura subir solução obtida e hora. Depois de arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, escorre-se o «Jt· produto e lava-se, por 2 vezes com 100 cm^--' de etanol e por 2 vezes com 100 cm'-’ de éter isopropí 1 ico. Obtêm-se 13,4 g de 3-e toxicar bon i 3.-7,8v9-trif 1 uoro-l-meti 1-4-oxo— 1,4-di~hidrobenzo[b][l,8]naftiridina, na forma de um sólido amarelo, que funde a 320°C e que é utilizado, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores.

2-(2-c1oro-6,7,8-trif1uoro-3-quinoleinacarboni1)-3-dimeti laminoacrilato de etilo pode ser preparado da maneira seguintes

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 26,7 g de 3-(2-cloro-ó,7,8-trifluoro-3-quinoli1)-3-oxoproprionato de etilo em 270 cm^--' de acetato de etilo e 32 cm^--' de Ν,Ν-dimetiIformamidadimstilacetal, a uma temperatura próxima de 75°C, durante 2 horas» Concentra-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida (20 kF'a), a cerca de 50°C„ Retoma-se o extracto seco, com 175 cm·-’ de éter isopropílico, escorre-se e lava—se por 2 vezes, com 85 cm^--’ do mesmo solvente» Obtêm-se 19,32 g de 2-(.2-cloro-6,7,8-trifluoro-3-quinoleinacarboni1)-3-dimetilaminoacrilato de etilo, na forma de um sólido cór-de-laranja, que funde a

118^QC e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

3-(2-cloro-6,7,8-trifluoro-3-quinoli1}-3-oxopropionato de

584

Εχ 89015/90049 •J etilo prepara-se (da maneira seguintes

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 46,3 g de ácido ««p

2-cIoro-6,7,8-trifluoroquinoIeina-3-carboxílico, em 840 cm-’·* de triclorometano e 84 cm-·' de cloreto de tionilo, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 6 horas. Concentra-se a solução obtida até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C» Retoma-se o extracto seco obtido com 140 cm-·' de éter de petróleo (40—60), escorre-se e lava-se por 2 vezes, com 60 cm-' do mesmo solvente» Pãem-se os 47,61 g do sólido amarelo obtida em solução, em 400 cm·-' de tetra-hidrofurano» Introduz-se esta solução, gota-a-gota, sob agitação, ao longo de 1 hora e meia, entre 5°C e 10°C, em 250 cm·-' de uma solução de quelato de magnésio do monomalonato de etilo em tetra-hidrofurano, preparado nas condiçSes do exemplo 19» Deixa-se a temperatura subir até 20°C e agita-se durante mais 2 horas, sob essas condições» Introduz-se gota-a-gota a solução obtida, sob forte agitação, ao longo de 1 hora, a uma temperatura próxima de 5°C, em 1750 cm·-’ de ácido sulfúrico 0,5 IM. Agita-se durante mais 2 horas, a essa temperatura, e extrai-se, a cerca de 5°C, por 3 vezes, com 600 cm^--' de éter etílico» Lavam-se as fases orgânicas reunidas, por 3 vezes, com 500 cíít' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, sob pressão reduzida (20 kPa), a uma temperatura próxima de 30°C» Retoma-se o extracto seco com uma mistura de 135 cm·-¹ de éter isopropílico e de 15 cm·-¹ de n-hexano, escorre-se a cerca de 5°C e lava-se por 2 vezes, com 115 cm·-¹ da mesma mistura á mesma temperatura» Obtêm-se 47,4 g de 3-(2™cloro-6,7,8-trifluoro-3-quinolil)-3-oxopropionato de etilo, na forma de um sólido beige, que funde a 78··~80⁵0 e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores» ácido 2-cloro-6,7,8“trifluoroquinolelna-3-carboxílico prepara-se da. maneira seguintes

A uma suspensão, sob agitação, arrefecida até cerca de Í0^eC, de 45,7 g de 2-clora-ó,7,8—trifluoro-3-formil-i,4-di-hidroquinolelna em 585 cm·-¹ de potassa M, adiciona-se, ao longo de 1 hora, uma solução de 69,55 g de permanganato de potássio em 730 cm·⁵ de

584

Εχ 89015/90049

água, mantendo a temperatura entre 10 e 14°C. Deixa-se agitar durante mais 30 minutos, a cerca de 10*8,, Adicionam-se 12 g de ditionito de sódio, agita-se durante 10 minutos a uma temperatura próxima de 10°C, filtra-se em sílica diatomaceada e lava-se, por 3 vezes, com 400 cm·-' de água,, Reunem~se o filtrado e as lavagens e adicionam-se-lhes 70 cm·-' de ácido clorídrico, em solução aquosa a 357.» Extrai-se o precipitado formado, por 3 vezes, com 500 cm·de acetato de etilo» Secam-se os extractos orgânicos reunidas sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se, sob pressão reduzida (20 kPa), a 50°C« Retoma-se o resídua com uma mistura de 100 cm·-' de éter etílico e 100 cm^--' de éter isopropílico, escorre-se e lava-se com 100 cm^--’ da mesma mistura. Obtêm-se 46,43 g de ácido 2-cloro-6,7,S-trifluoroquinoleína-3-carboxílico, na forma de um sOlido incolor, que se decompõe a '225-230°C e que se utiliza, sem purificação adicional nas etapas ulteriores.

A 2—cloro—6,7,S-trifluora-3-formi1—1,4-di-hidroquinoleína prepara-se da maneira seguintes

A uma mistura de 525 cm·-' de triclorometano e de 48 cm·-' de dimetilformamida, adicionam-se, ao longo de 40 minutos, sob agitação, entre 5 e 10°C, 50 cm·-' de cloreto de fosforilo, agita-se durante 15 minutos a essa temperatura e deixa-se a temperatura subir até cerca de 20°C« 4 solução obtida, adicionam-se progressivamente, sob forte agitação, ao longo de 20 minutos, a cerca de 20°C, 46,8 g de 6,7,8-trifluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo» Deixa-se agitar durante 30 minutos, a uma temperatura próxima de 20° C, aquece-se até cerca de 60°C e mantém-se a esta mesma temperatura durante 2 horas e meia. Concentra-se a misturei reaccional sota pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50*0» Verte-se o resíduo oleoso em 500 g de gelo, sob forte agitação. Adicionam-se 100 g de acetato de sódio, em pequenas fracções, ao longo de 30 minutos» Verte-se a suspensão obtida, sob forte agitação, em 1 litro de água, previamente aquecida até cerca de 90°C, ao longo de 15 minutos, e agita-se, durante mais 15 minutos, a essa mesma temperatura» Escorre-se o insolúvel a cerca de 90°C e lava-se, por 3 vezes, com 250 cm^ de água» Obtêm-se 47,7 g de 2-cloro-ó,7,S-trifluoro-3-formi1-1,4-di-hidroquinoleí-

584 £X 89015/90049 na, na forma de um sólido

6,7,8-trifluoro-3 martei ra seguin te s

Hidrogenam-se 24, 35 suspensão numa mistura

incolor que se decompõe a 220°C«

4~di-hidroçarboestiri Io prepara-se da g de 6,7,S-trifluorocarboestiriIo, de 450 cm^--' de etanol em

150 cm^--’ de dimeti1formamida, sob agitação, a cerca de 50°C, na presença de 5 g de níquel de Raney, sob uma pressão de 1 atmosfera, até ao fim da absorção de hidrogénio,. 0 níquel de Raney utilizado, de qualidade W-2, é lavado previamente, com 50 cm^--' de uma solução a 27« de ácido acético aquoso, por 2 vezes com 50 cm·-' cie água e por 3 vezes com 50 cm··⁵ de etanol. Adicionam-se 250 cm³ de dimetilformamida à mistura reaccional, e filtra-se a cerca de 50°C em sílica diatomaceada» Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida £20 kPa), a cerca de 70^QC« Retorna-se o extracto seco com ,τ

150 cm^--' de água, escorre-se e lava-se, por 2 vezes, com 50 cm·-' de água» Obtêm-se 23,6 g de 6,7,S-trifluoro-3,4-di-hidrocarboestiriIo, na forma de um sói ido beige-claro que funde a 217°C e que se utiliza nas etapas ulteriores sem purificação adicional»

6,7,S-trifluorocarboestirilo prepara-se da maneira seguintes

Hidrogenam-se 60,83 g de .4-cloro-ó,7,S-trifluorocarboestiri™ lo, em suspensão em 520 cm^--' de ácido acético e 38,15 cm³ de trietilamina, sob uma pressão de 1 atmosfera, na presença cie 5,25 g de paládio sobre carbono, a 10%, até ao finai da absorção de hidrogénio, a uma temperatura próxima de 25°C» A seguir, aquece-se a mistura reaccional até cerca de 40°C, e filtra-se a essa mesma temperatura, em sílica diatomaceada para filtração» Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida £20 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C„ Retoma-se o extracto seco com 400 cm^--' de água? escorre-se o insolúvel e lava-se, por 4 vezes com 170 cm³ de água, por 2 vezes com 11.0 cm³ de etanol e por 2 vezes

3** com 100 cm·-' de éter isopropí1ico» Obtêm-se 48,35 g de 6,7,8-trifluorocarboestirilo, na forma de um sólido incolor, que sublima a 288°C e que se utiliza, sem purificação adicional etapas ulteriores» nas '584

Ex 89015/90049

540 4-cloro-ó,7.,S-trifluorocarboestirilo prepara-se cia maneira seguintes

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 70,4 g de 4-cloro-2-etoxi-6,7,8-trifluoroquinoleína em 170 cm·-' de uma solução “Jí· aquosa de ácido clorídrico a 35%, 420 cm·-' de ácido acético e 250 cm^--' de água, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 2 horas e meia» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, verte-se a mistura reaccional em 1100 cm^--' de água a cerca de 5°C, agita-se durante 15 minutos a essa mesma temperatura e, depois, escorre-se o insolúvel e lava-se, por 3 vezes, com 220 cr³ de água» Obtêm-se 61 g de 4-cloro-6,7,8-trifluorocarboestirilo, na forma de um sólido creme, que funde a 213°C e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A 4-c 1 o rο-2-eto x i-6,7,8-1 r i f1uo roquino1eín a maneira seguintes prepara-se da

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 69,5 g de 2-etoxi“6,7,3-triíluoro-4-hidroxiquinoleína em 430 cm·-' de cloreto de fosforilo, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 30 minutos» Concentra-se a solução obtida, sob pressão reduzida (20 kPa) , a cerca de 60°C, até um volume de 100 cm'-'. Retoma-se o resíduo, com 750 cm·-' de acetato de etilo; verte-se a solução obtida, sob agitação, ao longo de 10 minutos, numa mistura de 400 cm^--' de água e 200 g de gelo e deixa-se agitar nessas condições durante 30 minutos» Depois da separação do extracto orgânico, extrai-se de novo a fase aquosa, por 2 vezes, com 250 cm·-' de acetato de etilo» Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, por 3 vezes, com 250 cm^--' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 40°C« Retoma-se o resíduo oleoso obtido, com 370 cm³ de éter de petróleo (40-60). Depois de filtração em sílica diatomaceada, concentra-se o filtrado até â secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 30°C. Obtêm-se 70,7 g de 4-cloro-2~etoxi-6,7,S~ -trifluoroquinoleína, na forma de um sólido beige, que funde a 45°C e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores.

A 2-etoxi-6, 7, 8—trif luoro-4-hidroxiquinoleína pode ser preparada da mesma maneiras

Introduz-se gota-a-gota, sob agitação, ao longo de 25 minutos uma so1ução de 122 g de 2,3,4-1rif1uoro-N-[(1'~etoxi-2-etoxicarboni1)-etiIidenoj-ani1ina, em 120 cm·-’ de óxido de fenilo, em 600 cm⁰ de óxido de fenilo a uma temperatura próxima de 250°C, eliminando sempre o etanol formado, por destilação» Depois de agitação, durante 15 minutos, a essa mesma temperatura, arrefece-se a solução até cerca de 20-C e adicionam-se-1he 750 cm-⁵' de n-hexano» Escorre—se o precipitado formado e lava-se, por 3 vezes, com 200 cm--' de n-hexano» Obtêm-se 69,5 q ds 2-etoxi-6,7,8-trifluoro-4-hidroquinoleína, na forma de um sólido “beige, que funde a 171°C e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A 2,3,4-trifluoro-N-C(1'-etoxi-2'-etoxicarboni1)-etiIidenoj-anilina pode ser preparada da maneira seguintes

A uma solução de 90 g de cloridrato de (2-etoxicarbonil-l~ -etoxi)-etiIidenoamina em 820 cm·-' de etanol, adicionam-se, de uma só vez, sob agitação, 58,8 g de 2,3,4-trifluoroanilina» Depois de 48 horas de; agitação a uma temperatura próxima de 20°C, filtra-se a suspensão obtida? concentra-se o filtrado sob pressão reduzida (20 kPa), a uma temperatura próxima de 50'-C» Retoma-se o resíduo oleoso, com 250 cm--' de água» Extrai-se a mistura obtida, por 3 vezes, com 200 cm-' de éter etílico» Lavam-se os extraotos orgânicos reunidos, por 4 vezes, com 150 cm·-' de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 30°C. Obtêm-se 122 g de 2,3,4-trifluoro-N-[(!'' -etoxi-2 ' -etoxicarboni I) -eti 1 ideno ]-ani 1 ina, na forma de um óleo amarelo, que se utiliza sem outras purificações nas etapas ulteriores» cloridrato de (2-etoxicarboni1-1-etoxi)-eti1idenoamina foi preparado de acorda com o método descrito par A» Pinner, e colaboradores, Ber» Dtsch» Chem» Ges» , 28, 478 (1895)»

584

Eh 89015/90049

Exemplo 25

-bó-

Dperando nas condiçSes do exemplo 39, mas a partir de 0,978 g de 3-etox icarbon i1-7,9-d i f1uoro-l-meti1-4-oxo-S-(3-f en i1-1-piperazinil)™1,4-di-hidrobenzoEb]Cl,Slnaftiridina-(E), obtêm-se, •jr depois de 1 recristalização em 25 cn? de dimetilformamida, 0,540 g de ác i d o 7,9-d i f 1 uo r o-1 -meti 1 -4-ox o-S™ < 3- f en i 1 - .1 - p i pe r a z i nil)—1,4-di-hidrobenzoCb][1,8] naftiridina-3-carboxí1ico-(R)» na•forma de um sólida amarelo, que se decompSe a 270-272°C» [cijjyO « ₊ 1130 + 5 (c=2§ triclorometano).

Operando nas condiçSes do exemplo 39 mas a partir de 1,21 g de 3-etoxicarboni1-7,8,9-trifluoro.....1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb] Eí ,83naf tiridina e de 0,7 g de 2-fenilpiperazina— CR) , obtêm— -se 1,02 g de 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-l-meti1-4-oxo-S-(3-fenil-l-piperazini1)-1,4-di-hidrobenzoE b][1,Sjnaftiridina-(R), após recristalização em 22 cm'-' de etanol a 307 de dimeti 1 formamida, na forma de um sólido amarelo que funde a 2Í6°C»

E«3^° = + 98° ± 2 (c=0,5§ ácido acético).

EXEMPLO 26

Operando nas condiçSes do exemplo 25 mas a partir de 1,33 g de 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-l-meti1-4-oxo-S™(3-fenil-í-piperazini1) -1,4-di-hidrobenzoEb] [ 1,83naf tiridina- (8) , obtêm-se 0,779 g de ácido 7,9-dif luoro~l-metil-4-oxo“8”(3™fenil-i-piperazini3. )-í,4—di-hidrobenzoEb]Eí,83naftiridina-3—carboxí1ico-(S), na forma de um sólida amarelo que se decompSe a 270-272°C.

E«3

-f- iíS° ± 5 (c=0,2§ tric lorometano) «

Operando nas condiçSes do exemplo 26 mas a partir de 1,38 g d e 3-e to x i c ar bon i1-7,8,9-1 r i f1uo ro-1-me t i1-4™o x o-1,4-d i.....hi d robenzo[b]E1,8]naftiridina e de 0,8 g de 2~fenilpiperazina~(S), obtêm-se 1,02 g de 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-l-meti1-4-oxo-S-C3-fenil-l-piperazinil)-l,4—di-hidrobenzoEb] EI,83naftiridína-CS), na forma de um sólido amarelo, que funde a 2Í6°C„

L Ct J —

99° ± 2 (c = 0,5 ácido acético)» ácido 1 - c i c 1 o p r o p i 1 - 7,9 - d i f 1 u o r o - 4 - o x o - 8- (3 - f e nil-1 - p i p e ··

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Εχ 89015/90049

raz in i1)-1,4-d i-hidroben zo C b Η1,8]na f ti rid i ηa-3-car box í1i co-(R,S) foi preparado nas condições do exemplo 24 mas a partir de 1,8 g de 1-cic1 opropil-3-etox icarboni 1 -7, 9-~dif 1 uoro~4-axo-3~ (3-feni 1 -1-piperazinil)-l,4-dl-hidrobenzoCb][l,S]naftiridina~(R,S) „ Depois de uma recristalização, numa mistura de 30 cm·-' de dimetiIformarnida e de 20 cm‘-‘ de etanol, obtêm-se 1,2 g de ácido 1-ciclopropi1-7,9-difluoro-4-oxo-S-(3-feniI-l-piperazinil5“1,4-di-hidrotaenzoCb][1,8]naftiridina-3-carboxílico-(R,S), na forma de um sólida amarelo, quê funde a 274°C»

A 1-ciclopropi 1 -3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-4™oxo-8“ (3-fe™ nil--l-piperazinil )-l ,4-di-hidrobenzoCb] [1, Sjnaf tiridina-(R,S) foi preparada nas condições do exempla 19 mas a partir de 1,8 g de 1-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidro2-feni1piperazina-(R,S) benzo[bj[1,8jnaftiridina e de 3,2 g de Depois de recristalização, numa mistura de 5 cm·-' de dimetilforma mida e de 40 cm³ de etanol, obtêm-se 1,3 g de 1-ciclopropi1-3 ~e to x icarbon i1-7,9-di fIuoro-4-αxo-8-(3-f en i1-1-p i pe ra zi n i15 -1,4-di-hidrobenzoCbj[1,Sjnaftiridina-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 242°C«

A 1-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEbj[1,Sjnaftiridina pode ser preparada nas condições seguintess

Adicionam-se 4,12 g de ciclopropilamina, ao longo de 5 minutos, a uma solução de 7 g de 2-(2~cloro-6,7,8-trifluoro-3™quinoleinacarbonilo)-3-dimetilaminoacrilato de etilo em .1.00 cm³ de triclorometano, mantida a uma temperatura próxima de 20°C, e agita-se, durante mais 4 horas, a essa mesma temperatura. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C« Retoma-se o resíduo oleosa obtida, com 100 cm³ de etanol e 3 g de D.B.U.» Aquece-se a mistura até S0°C e mantêm-se sob agitação a essa mesma temperatura, durante 1 hora e meia., Depois de arrefecimento até ceqaa: de 20°C, escorre-se o insolúvel e lava-se, por 2 vezes com 30 cm'-’ de etanol e por 2 vezes com 30 cm·-' de éter isopropí lico. Obtêm-se 4,5 g de 1-cic lopropi 1-3-etoxicarboni1-7,8,9-trifluoro-4-oxo-i,4-di-hidrobenzoE bjLi,8jnafti71 584

Εχ 89015/90049

58ridina, na forma de um sólido incolor, que funde a 260°L»

EXEMPLO 25

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 2,4 g de 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-1-(2-fluoroeti1)-4-oxo-S-(3-fεπί 1-1-piperazinil) -.1., 4-di-hid robenzoLbJ [1,83 naf tiridina- (R,S) , obtêm-se 1,6 g de ácido 7,9-difluoro-1-(2-fluoroeti1)~4~oxo-8-(3-feni1-i-piperazini1)-1,4-di-hidrobenzo[b][í,Sjnaftiridina-3-carboxílico-(R,8), na forma de um sólido amarelo, que se decompõe a 307-310°C»

A 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-1-(2-fluoroeti1)-4-oxo-S-(3-fenil-l-piperazinil)-l,4-di-hidrobenzoCb3Cl,8]naftiridina-(R,S), foi preparada nas condições seguintess

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 2,8 g de 3-etoxicarboni1-1-(2-f luoroeti 1) -7 „ Ei,, 9-trif luoro-4-oxo-i „ 4-di-hidroben™ zo[b][i,Sjnaftiridina, de 1,7 g de fenilpiperazina-(R,S) e de

1,1 g de carbonata de sódio, em 40 ai? de dimetilsulfóxido, a uma temperatura próxima de 100°C, durante 2 horas. Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, verte-se a misturai reaccional em 200 cm·-' de água e extrai-se, por 3 vezes, com 100 cm^3, de triclorometano. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, por 1 vez, com 50 cm^--' de água, e concentra-se sob pressão reduzida (20 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C» Retoma-se o resíduo oleoso, com 100 cm·-' de etanol e concentra-se de novo, sob pressão reduzida, nas condições precedentes» Recristaiiza~se o sólido obtido, em 100 cm·-' de etanol a 207, de dimetilformamida, escorre-se e lava-se, por 2 vezes, com 20 cm³ de etanol» Obtêm-se 2,4 g do produto esperado, na forma de um sólido amarelo que funde a 208°C.

A 3-etoxicarboni1-1-(2-fluoroeti1)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzoCb][1,8]naftiridina foi preparada em condições próximas do exemplo 3 mas a partir de 3,9 g de 2-(2-cloro-6,7,S-trifluoro-3-quinoleinacarbonil)-dimetilaminoacrilato de etilo, de 3g de cloridrato de 2-fluoroetilamina e de 4,2 cm³ de trieti lamina, em 100 cm·-' de etanol» Depois da adição de 1,8 cm³ de D..B.U», aquece-se a solução a 80°C, durante 2 horas» Depois do

-59mesmo tratamento da mistura reaccional que o do exemplo 24, obtêm-se 2,8 g de 3-etoxicarbonll”7,8,9-trifluoro-l-(2~fluoroetil)-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][1,83naftiridina, na forma de um sólido amarelo, que funde a 302-304°C«

2- (2-c 1 oro-6,7,8-1ri f 1 uo ro-3-quinoleinaca r bon i 1) -d iene t i 1 aminoacrilato de etilo pode ser preparado como é descrito no exemplo 24»

EXEMPLO 29

Aquece-se uma suspensão de 2,65 g de 8-(3-benzi1-1-piperazini1) -3-etoxicarbonil-7~f luoro-l-meti1-4-oxo-l, 4-di-hidrobenzo[b] [1,8]naf tiridina--(R,S), em 14 cm³ de potassa aquosa N e 20 cm³ de etanol, a uma temperatura próxima de 80°C, durante 20 minutos, adicionando-se-lhe 32 cm··⁵ de ácido acético a 5%, a essa mesma temperatura, e agitando durante 20 minutos» Escorre-se o insolúvel a cerca de 80°C e lava-se, por 2 vezes com 20 cm³ de água, por 2 vezes com 20 cm³ de etanol e por 2 vezes com 20 cm³ de éter etílico» Depois de 2 recristalizaçSes, em 50 cm·⁵ de dimetilformamida de cada vez, obtêm-se 2,05 g de ácido 8-(3-benzi.1-1-piperaziniI)-7-f luoro-1 -meti 1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb] [i ,8'jnaftiridina-3-carboxílico~(R,S), na forma de um sólido amarelo, que se decompííe a 270-275°C„

A 8- (3-benz i 3. - .1 - p i peraz in i I) -3-etox icarbon i 1 -7-f 1 uoro-1 -meti 1-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzoCb][1,S]naftiridina-(R,S) prepara-se da maneira seguintes

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 1,3 g de 3-e tox i ca rbon i1-7,S-d i f1uo ro-1-meti 1-4™o x o-1,4-di-hi d ro ben z o [ b j Cl,Sjnaftiridina e de 1,3 g de 2-benzilpiperazina-(R,S), em 25 cm·-' de dimetilsulfóxido, a cerca de 90°C, durante 1 hora e 45 minutos» Depois de arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se 100 cm·-' de água à mistura reaccional e extrai-se, por 3 vezes, com 30 cnr-' de tric lorometano« Lavam-se os extracto® orgânicos reunidos, por 3 vezes, com 30 cm³ de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, a cerca de 50°C, sob pressão reduzida (20 kPa). Depois de 1 recristalização, numa mistura de 4 cm³ de dimeti1formamida e de

cm·' de etanol, obtêm-se 1,6 g de 8-(3~benzil-l-piperazinil)-3-etoxicarboni1-7-fluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoE b3[1, 83~ naftiridina-(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 190°C.

A 2-benzilpiperazirta-(R,S) pode ser preparada por hidragenação da 2-benzi1pirazina, obtida de acordo com o método descrito por J.D» BEHUM e R. LEVINE, J. Org. Chem.,, 26, 3379, (1961).

Adicionam-se 0,8 g de diúxido de platina a uma solução de 8 ~jr g de 2-benzi1pirazina em 60 cm^--' de ácido acético e hidrogena-se, sob uma pressão de 1 atmosfera, a cerca de 20°C» Depois de terminar a absorção de hidrogénio, elimina-se o catalisador, por filtração em sílica diatomaceada„ Concentra-se a solução até à secura sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 60°C» Põe-se α extracto seco em suspensão, em 40 cm-⁵ de etanol, e adiciona-se uma solução de etilato de sódio, preparada a partir de 1,49 g de sódio em 40 cm-⁵ de etanol, a cerca de 20^cC, Depois de 2 horas de agitação a cerca de 20°C, concentra-se a suspensão até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 30*C„ Retoma-se o extracto seco, com 60 cm-' de éter etílico» Elimina-se o insolúvel, por filtração em sílica diatomaceada, Concentra-se o filtrado até à secura, sob pressão reduzida, nas mesmas condições que anteriormente» Retoma-se o extracto seco, com 20 οη^ύ de éter isopropí lico, escorre-se e lava-se, por 2 vezes, com 5 cm'-' do mesmo solvente. Obtêm-se 5,32 g de 2-benzilpiperazina-(R,,S) , na forma de um sólido beige claro, que funde a 90°C»

EXEMPLO

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,3 g de 3-eto x icar bon11-7-f1uorα-S-E 3-(2-f1uo rof en i1)-1-ρ1pe raz1n i131-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCta3C1,83naftiridina-(R,5), obtêm-se 0,97 q de ácido 7-f luoro-8~C3~(2-f luorofenil 3-1-piperazini13“ -1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoC b3 C1,83naftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 264°C»

A 3-e toxicar bon i 1 -7-f 1 uoro-S- [ 3- (2-f 1 uorofen i 1 ) -1-pi pera n i13-1-me t 11-4-o x o-1,4-d i-h i d ro ben z o[b 3 L1,Q 3 n a f t i r i d i na-(R,S 3 i— foi

'71 584

Εχ 89015/90049 —61— preparada nas condiçSes do exemplo 39 mas a partir de 1,59 g de 3-etoxicarboni 1-7,8-dif lixo r o-l-meti 1 -4-0 xo- 1,4-di-hidrobenzo[bj[1,S3naftiridina e de 1,08 g ·“·· (R, S)Depois de rec ris ta 1 i zaç de 2-(2-fluorofeni1)-piperazinaão, em 60 cm-‘ de dimetiIformamida a

507» de etanol, obtêm-se 1,3 g do produto esperado, na forma de um sólido amarelo, que funde a 22Q°C»

EXEMPLO 51 ácido 7,9-difluoro-S-[3-(4-f luorofen.il )-1-piperazini3. .....

-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b3[1,83naftiridina carboxílico-(R,S) foi preparado nas condiçSes do exemplo 24 mas a partir de 1,5 g de 3-etaxicarbanil~7,9-~difluaro~3~E3“í4-fluorofenil)-~.l~ -piperazinil3-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzõ[b3[1,83naftiridina-(R,S)» Depois de 1 recristalização em 30 cm³ de dimeti1formamida, obtêm-se 1 g de ácido 7,9-difluoro-8-[3-(4-fluorofenil)-l-piper a z i n i 3.3 1 ™me t i 1 -4-0 x o-1,4-d i -h i d r oben z o [ b 3 [ 1,8 3 n a f t i r i d ina-3-carboxílico-(R,S}, na forma de um sólido amarelo que funde a 266°C»

A 3-etox icarbon i 3. -7,9-d i f 1 uoro-S- [ 3- (4-f 1 uorof en i 1) -i-pi pe~ razinil3-l-meti1-4-oxo-i,4-di-hidrobenzo[b3 d,83naftiridina-(R,S) foi preparada nas condiçSes do exemplo 39 mas a partir de 2 g de 3-etoxicarboni 1-7,8,9-trifluoro-l-meti1-4-oxo-l, 4-di-hidrotaenzo[b3EI,SJnaftiridina e de 4 g de 2-(4-fluorofeni1)-piperazina™(R,S), Depois de recristalização, numa mistura de 3,5 cm³ de dimeti 1formamida e de 31,5 cm-' de etanol, obtêm-se 2,1 g de 3-etoxicarbani1-7,9-dif 1 uoro-8-[3.....(4-f luorof eni 1)-1-piperazini 3. 3- i -me t i 3. -4-0 x o-1,4-d i - h i d r o ben zo [ b 3 C1 , 8 3 n a f t i r i d i n a- (R, S) , n a forma de um sólido taeige, que funde a 242°C.

EXEMPLO 52 ácido l-etil-7-f1uoro-8-[3-(4-metoxifenil)-l-piperazinil3~ -4-oxo-l, 4-d.i-hidrobenzoEta3 E1,SJnaf tiridina-3-carboxí lico-(R,S) foi preparado nas condiçSes descritas a seguir, no exemplo 33, mas a partir de 1,5 g de 3-etoxicarboni1-1-eti1-7-fluoro-S~[3-(4-metoxifenil)-1-piperazini13-4-oxo-l,4-di-hidrobenza[b3[1,SJnaftiridina-(R,S)» Depois de recristalização em 30 cm-‘ de dimetilformamida, obtêm-se 0,85 g de ácido l-eti1-7-fluora-8”[3~(4-meta71 584

Εχ 89015/90049

χ 1 f e n i 1) - 1 ~ p i p e r a z i n i 13 -- 4 ·- o x o -1,, 4 ···· d i ~ h i d robenzoC b 3 [ 1,8 3 n a f t1 r .1. d 1 na-3-carboxílico-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 270°C„

A 3-etoxicarboni1-1-eti1-7-fluoro-8-[3-(4-metoxifeni1)-1-piperazinil 3-4-oxo-l ,4-di-hidrobenzoCb] L’1,8]naf tiridina~(R,S) foi preparada nas condições do exemplo 33 mas a partir de 1,99 g de 3-eto x ic a r bon il-l-etil-7, S-di ΐ1uo ro-4-oxo™1,4-d i-h i d robenz o[b][1,S]naftiridina e de 2,3 g de 2-(4-metox.i.fenil )-pipérazina~(R,S). Obtêm-se 2,2 g de 3-etoxicarbonil~l-etil-7-fluoro-S-rs-(4-metoxifeniI3-1-piperazinil1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][i,8]~ naftiridina-(R,S), na forma de um sólido beige, que funde a 210-212°C.

A 3-etoxicarboni1-1-etil-7,8-difIuoro-4-oxo-1,4-di-hidrobenzo[b][1,8]naftiridina foi preparada nas condições seguintes»

A uma suspensão de 20 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoro-3-quinoleinacarbonil 3-3-dimetilaminoacrilata de etilo em 200 αη^ύ de etanol» cerca de 2°C, adiciona-se, ao longo de 10 minutos, entre 2°C e 5°C, sob agitação, uma solução de .14,6 g de etilamina em 200 cm^--’ de etanol, a cerca de 2°C, agita-se durante mais 40 minutos, entre 2 e 5°C e, depois, deixa-se a temperatura subir até cerca de 20° C, em 2 horas, Depois de 24 horas a cerca de 20°C, escorre-se o insolúvel e lava-se, por 2 vezes com 30 οη^ύ de etanol e por 2 vezes com 50 cm’-' de éter isopropí1ico« Obtêm-se 16,35 g de 3-etoxicarboni1-í-eti1-7,8-difluoro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[ b] [ 1,8]naf tiridina, na forma de um sólida beige,, que funde a 290°C.

ÍXEMFLP ác i d o l.-c i c 1 o p ropi 1 -7- f I uo ro-8- [ 3- (4-meto x i f en i I) -1 - ρ i peraziniI]-4-oxo—1,4—di-hidroben zo[b][1,8]naftiridina-3-carboxí1i— co-(R,S) foi preparado nas condições do exemplo 29, mas a partir de 1,5 g de l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro-8-[3-(4-metox i f en i 1 )-l-piperazi n i 1 ] -4-o x o-1,4-d i ···· h i d roben z o [ b ] [ 1,8 ] n a f t i r i d i na-(R,S), em 18,4 cm^--' de potassa aquosa N e 18,4 cnr~^! de etanol,, Depois de 1 recristal ização em 50 cm⁰ de dimetilf ormamida, obtêm™ -se 1,5 g de ácido 1-ciclopropi1-7-fluoro-8-[3™(4-metoxifeniI).....1-

584

Εχ 89015/90049

—£>·

-piperazini1 3-4-oxo-l, 4-di-hidrobenzo[ b'j [1, 8 3 naf tiridina-3-carboxílico-(R,S) _? na forma de um sólido amarelo que se decompõe a 287°C.

A 1-c i cIo p rop i1-3-eto x ica r bon i1-7-f1uo ro-8-[3-(4-me toxi fεπί 1) -1-piperazini 13-4-oxo-l, 4-di-hidrobenzo[ bj [1,8]naf tiridina~(R,S) foi preparada da maneira seguintes

Aquece-se uma suspensão de 2 g de l-cicIopropil-3-etoxicar— boni 1-7,8-dif luoro-4-oxo-l,4-di~hidrobenzo[b313.,8]naf tiridina e de 2,3 g de 3-(4-metoxifenil)-piperazina-(R,S), em 20 cm^--' de dimetilsulfóxido., a uma temperatura próxima de 90°C, durante 1 hora e meia» Depois de arrefecimento até cerca de 20^aC, escorre-se o insolúvel lava-se por 3 vezes, com 15 cm'-' de água, e recristaliza-se numa mistura de 100 cm·-' de etanol e de 25 cm·-' de dimetilfor mamida» Obtêm-se 2,1 g de l-ciclopropil-3-etoxicarbonil-7-fluoro~ -8-['3”(4-metoxif enil) -1-piperazinil 3-4-oxo-l ,4-di~hidrobenzo[b3[1,83naftiridina-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 199°C.

A 1-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7,8-dif luoro-4-oxo-.l, 4-di-hidrobenzoEb][1,8]naftiridina foi preparada da maneira seguintes

Agita-se uma solução de 20 g de 2-(2-cIora-6,7-difluoro-3-quinoleinacarboni1 )-3-dimet.ilaminoacrilato de etilo e de 9,25 g de ciclopropilamina, em 80 cm-' de triclorometano, a uma temperatura próxima de 20°C, durante 5 horas» Concentra-se a solução, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 40^aC» Retoma-se o resíduo, com 300 cm’-' de etanol, adicionam-se-1he 8,2 g de D»B»U» e aquece-se, sob agitação, durante 30 minutos, a cerca de 75°C. Depois de arrefecimento até cerca de 20^aC, escorre-se o insolúvel e lava-se, por 2 vezes, com 30 cnr~’ de etanol» Obtêm-se 11,1 g de i-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7,8-difluoro-4-oxo-i,4-di-hidrobenzoCb][1,S]naftiridina, na forma de um sólido amarelo que funde a 230^aC.

EXEMPLO 34 ácido 7,9-difluoro-8“L3(4™metoxifeniI)-1-piperazini1]-l-me til-4-0 x o-i,4-d i-h i d ro ben z o[b][1,8 3 n af ti r i d i na-3-ca rbox i1i c o71 584

Ex 89015/90049

-64~(R,S) foi preparado em condições próximas dás doexemplo 39, a partir de 2,8 g de 3-etoxicarbonil-7,9-difluóra~8-C3-(4-metoxlfenil )-l-piperazini 3. ]-l-meti 1 -4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b,Kl ,8jnaf tiridina-(R,S), em 24 cm·-' de potassa aquosa N e 25 cm·-' de etanol» Obtêm-se 2 g de ácido 7,9-dif luoro-8-[3-(4~metoxifenil)-l-piperazinil]-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3[1,8]naftiridina-3-carboxílico-(R,S), na forma de um sólido amarela, que funde a 288-290°0»

A 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-8-[3-(4-metoxifenil)-1-pipe™ razinil ]-1-metiΙ-4-αχα-Ι, 4-di-hidrobenzoC b3 [ 1,83naftiridina-(R, S) foi preparada nas condições seguintes?

Aquece-se, sob agitação, uma suspensão de 2,5 g de 3-etoxicarboni 1-7,8,9-trif 1 uoro-l-meti 1 -4-oxo-l, 4-di-hidroben zo Lb3 [ .1,8]naftiridina e de 3,5 g de 2-(4-metoxifeni1)-piperazina-(R,S), em 40 cm³ de dimetilsulfóxido, a uma temperatura próxima de 95° C, durante 2 horas» Depois do tratamento da mistura reaccional de acordo com as condições descritas para o exemplo 39, obtêm-se 2,8 g de 3-etox.icarbon.il-7,9-dif luoro-8-E3-(4-metox.if eni 1 }-l-piperazini 1 3-.1-meti 1-4-oxo-l 4-di-hidrobenzoE b3 E1,83naftiridina- (R,S) , na forma de um sólido amarelo que funde a 209*0 e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A 3-etoxicarboni1-7,8,9-trifluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobensoEb]Li,S]naftiridina pode ser preparada como foi descrito no exemplo 24»

A 2-(4-metoxifenil)-piperazina-(R,S) foi preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 12»

EXEMPLO 35

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 0,9 g de 8-[3-(4-am i η o f en i1)-1-pi pe ra z i n iI3-3-eto x icsrbon i1-7-f1uo ro-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][l,8]naftiridina-(R,S), obtêm-se 0,7 g de ácido 8-[3-(4~aminofenil)-l-piperazini1J-7-fluoro-l-meti 1-4-oxo-l, 4-di-hidrobensoE b3 E1, S.]naf tiridina-3-carboxí 3. ico~(R,S), na forma de um sólido amarelo, que se decompõe a 315*0«

584

Ex 89015/90049

-85A S~C3~(4-aminofenil)-1-piperazini13-3-etoxicarbonil-7-fluoro-1-meti1-4-axa-1,4-di-hid robenzo C b 3 C1,8 3 naf ti rid ina-(R,S) τα i preparada nas condições seguintes?

Hidrogena-se uma suspensão de 0,7 g de 3-etoxicarbanil-7-f luoro-l-meti 1-8-C3-(4-nitrofenil) -1-piperazini 13“4-oxo-l ,,4-di-hidrobenzoC b] Cl, 83naf tiridina- (R, S) e de 5 g de níquel de Raney., em 150 cm·⁵ de etanol., sob uma pressão de 1 atmosfera., a cerca de 20°C, durante 7 horas,, o que permite a absorção da quantidade teórica de hidrogénio (100 cm·⁵, a 20°C e 1 atmosfera)» Depois da adição de 50 cm^-5 de dimetilformamida, elimina-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 50°C» Cromatografa-se o resíduo obtido (0,550 g) em 15 g de sílica (--,230-400-- mè s H-0) , em suspensão em clorofórmio a 207« de etanol, eluindo com 200 cm·⁵ da mesma mistura de solventes» Depois de concentração até á secura, nas mesmas condições que anteriormente, obtêm-se 0,3 g de 8-[3-(4-aminofeni1)-1-piperazinil3-3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3Cl_?8]naftiridina-(R,S), na forma de um sólido que funde a 130-132^0,.

A 3--e t o x i c ar bon i 1 ~7~ f 1 uo ro- .1 -me t i 1 -8- [ 3- (4-n i t rof en i 1) -1 -piperazini13-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoC b][1,83naftiridina-(R,S) foi preparada nas condições do exemplo 39 mas a partir de 0,836 g de 3~etoxicarbani 1-7,8-difluoro-i-meti1-4-oxo-l,4-d i-hid roben za [ b 3“· [1,83naftiridina e de 0,5 g de 2-(4~nitrofenil)-piperazina-(R,S)» Depois de recristalização em 10 cm³ de dimetilformamida, obtêm-se 0,7 g do produto esperado, na forma de um sólido amarelo, que se decompõe a cerca de 300°C»

A 2-(4-nitrofeniI )-piperazina-£R.,S) foi preparada de acordo com os mesmos processos utilizados no exemplo 8»

A partir de 18 g de 4-nitrofenilglioxal, obtêm-se 6,2 g do produto esperado, na forma de um óleo castanho que se utilizou, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A partir de 24,4 g de 4'-nitro-2-bromoacetofenona, obtêm-se 9 g de 4-nitrofenilglioxal, na forma de um óleo castanho, que se

—66— utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

EXEMPLO 36

Operando nas condiçSes do exemplo 39 mas a partir de 2,2 g de 3-etoxicarboni1-7,9-dif luoro-8-'[3~C4~(2-hidroxietoxi) ~feni 1 3“ -l-piperazinil l-l~metil-4-οκο-1,4-di-hidrobenzoC b3 Cl,83naf tiridina-(R,S), obtêm-se 1,6 g de ácido 7,9-difluoro-8-{3™C4-(2-hidroxietoxi ) -f eni 1 3-1-piperazinil J-l-meti 1-4-oxo-l, 4-di-hidrataenzo··Cb3C1,83naftiridina-3-carboxíIico-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 226-228°0»

A 3-etoxicarboni1-7,9-dif1uoro-8-{3-[4-(2-hidroxietoxi)-feni13-1-piperaziniI1-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrotaenzoC b][1,83naftiridina-(R,S) foi preparada nas condiçSes do exemplo 39 mas a partir de 1,9 g de 3-etoxicarbonil-7,8,9-trifluoro-l-metil-4-oxo-i ,4-di-hidrobenzoCb3 Ci,83naf tiridina e de .1,6 g de 2~C4-(2-hidroxietoxi)-fenil3”piperazina-(R,S)» 0btêm~se 2,2 g do produto esperado, na forma de um sólido amarela, que funde a 1S3°C»

A 3—e toxicar bani 1—7,8,9-trif luoro-l-meti 1—4—o xa—1,4-d.i-hidrobenzoCb]Cl,8]naftiridina pode ser preparada como se descreveu atrás, no exemplo 24«

EXEMPLO 57

Operando em condiçSes próximas das do exemplo 39 mas a partir de 2,4 g de í-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-S“Í3-C4-{2-hidroxietoxi5-feni13-1-piperazini11-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3Cl,83naftiridina-(R,S) e adicionando 100 era³ de etanol a 507 de água, à mistura reaccional, antes da introdução do ácido metanossulfónico, obtêm-se 1,4 g de ácido l~ciclopropil~7,9-difluoro-8—[3-[4-Ç 2-hidroxietoxi)-feni13-1-piperazini11-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3C1,83naftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 228-230°C»

A l-ciclopropil-3-etoxicarboni1-7,9-d ifluoro-8.....{3™C4-(2-hid ro x i e to x i ) - f en i 1 3 -1- p i per a z i n i 11 -4-o x o- .1,4-d i - h i d ro ben zo[b 3 ~

C1,8]naftiridina-(R,S5 foi preparada nas condiçSes do exemplo 39 mas a partir de 2 g de l-cicIopropil-3-etoxicarbonil-7,8,9-triflu oro-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb]C1,8]naftiridina e de 1,6 g de

7.1 584

Εχ 89015/90049 —67—

2™C4™(2“hidroxietoxi.)“fenil3™piperazina-(R,S3 „ Obtêm-se 2,4 g do produto esperado, na forma de um sólido amarelo que funde a 225-226°C.

A l-oiclopropi1-3-etoxicarboni1-7,S,9-trifluoro-4-oxo-l,4-di“hidrobenzo[b][1,8]naftiridina prepara-se como foi descrito no exemplo 27»

A 2-C4”(2-hidroxietoxi)-fenil3“piperazina-(R,S} pode ser preparada como foi descrito no exemplo 16»

EXEMPLO 38

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 2,1 g de 3-etoxicarboni1-7-fluoro~l~metil~8~£3~C(3,4-metilenodioxi)-fenil 3-1-pi perazinil 3-4-oxo-l, 4-di-hidrobenzoCb3 1“ 1,8 3 naf tiridina-R,S), obtêm-se, depois de recristalização em 30 cnP de dimet.ilformamidas 1,6 g de ácido 7-f luoro-l-meti 1-8--C3-C (3,4-meti lenodioxi )-fenil3-1-piperazinil3-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3[1,83naftiridina-3-carboxílico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que se decompõe a 255°C»

A 3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-meti 1-8—C3~C ( 3,4—meti lenodioxi } — -fenil 3~l-piperazin.il 3-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb] [1,83naftiridina-(R,S) foi preparada em condições próximas das do exemplo 39, mas a partir de 1,59 g de 3-etoxicarboniI-7,8-difluoro-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3[1,S3naftiridina, de 1,25 g de 2-(3,4-dioximetilenofeni1)-piperazina-(R,S) e de 0,64 g de carbonato de sódio» Obtêm-se 2,15 g de 3-etoxicarboni1-7-fluoro-l-metil-8~{3~ ~C(3,4-metilenodioxi}~feni13-1-piperazini13-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b3Cl?83naftiridina-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 252°C»

A 2-Ç3,4-metilenodioxifeniI3-piperazina-(R,S) foi preparada de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 2351108.

EXEMPLO 39

Aquece-se uma suspensão de 1,3 g de 3-etoxicarboni1-7-fluoro-S-C3-(2-furi 1)-1-piperazinil3-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3 [1,83naf tiridina-(R,S} , em 12 cm^--' de potassa aquosa 0,5 N e

cm^--· de etanol, durante 1 hora, a uma temperatura próxima de S0“C e, depois, adicionam-se-lhe 6 cm·-' de uma solução aquosa N de ácido metanossulfónico, a essa mesma temperatura» Depois

de ar	•refeci mento até	cerc	;a de 20°C, escorre—se o insolúvel,	1 ava
-se,	por 3 vezes com	i 10	cm'-1 de água, por 3 vezes com 10 cm	3 de
etanol e por 3 vezes	com	10 ciir-' de éter etílico, e recrista	liza-
-se,	numa mistura	de	13 cm-’ de etanol e de 27 cm·-'	de

dimetilformamida. Obtêm-se 0,570 g de ácido 7-fluoro~8~E3-(2-furi I) -1-piperazini1 3“l-metil~4~oxa-i , 4-di-hidrobenzoE b] [ 1,83naftiridina-3-carboxílico-(R,S5, na forma de um sólido amarelo, que funde a 258-260“C»

A 3-etoxicarboni1-7-fluoro-8-E3-(2-furi 15-1-piperazini1j-i-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb][1,8]naftiridina-(R,S) foi preparada da maneira seguintes

Aquece-se uma suspensão de 0,96 g de 3-etoxicarboniI-7,8-difluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb]EI,8]naftiridina, de 0,6 g de 2-(2-furil)-piperazina-(R,S) e de 0,38 g de carbonato de sódio, em 20 cm·-' de dimetilsulfóxido, a cerca de 95°C, durante 5 horas e meia» Depois de arrefecimento até cerca de 20“C, verte—se a mistura em 50 cm·-' de água, a uma temperatura próxima de 5“C, e extrai-se, por 3 vezes, com 100 cm·-' de diclorometano» Lavam-se os extractos orgânicos reunidos, por 3 vezes, com 50 cm³ de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 40°C. Retoma-se o resíduo obtido, com 20 cm·-’ de etanol, escorre-se e lava-se, por 2 vezes com 20 cm·-' de etanol e por 3 vezes com 30 ckP de éteretílico» Obtêm-se 1,3 g de 3-etoxicarbonil~7-fluoro-8~E3~2(~fu~ ril)-1-piperazini r]~l~meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoLb]EI,8]naftiridina~(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 198-200°0 e que se utiliza, sem purificação adicional, nas etapas ulteriores»

A 3-etoxicarboni1-7,8-difluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb][1,83naftiridina prepara-se como foi descrito no exempla

19»

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A 2-(2™furil )-piperaz.ina~(R,S) foi preparada de acordo com o processo descrito no pedido de patente EP 230 053»

EXEMPLO 40

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,,25 g de 1-cic1opropi1-3-etox ica rbon i1-7-f1uo ro-8-C 3—(2-furi1)-1-pi peraz i n i 1 ] -4-0 x o-1, 4-d i - hi d ro ben z o [ b 3 E1,8 3 naf ti ri d i n a- (R, S), o b têm-se 0,95 g de ácido í—ciclopropil—7—f luoro—8-E3-(2-furil 3-1-p.iperazini 13 “4-oxo-l, 4-di-hidrobenzoE b3 E1, 8 3 naf tiridina-3-carboxí 1 ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo que funde a 240-241°C»

A 1-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7-f1uoro-8-E3-(2-furi 15-1-piperazini 1 3~4-oxo~l, 4-di-hidrobenzoE b3 E1 , 83naf tiridina-(R,S) foi preparada nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,05 g de 1-c ic lopropi 1 -78-d if I uoro-3-etox icarbon i 1 -4-oxo-l,, 4-d i-hidrobenzoEb3 Ei ,83naf tiridina e de 0,6 g de 2-(2-furi 1)-piperazina~(R;,S)„ 0btêm-se 1,3 g de i-ciclopropil-3-eto.xicarboni3.-7-f luoro-S-E3-(2-furil)-1-píperazini13-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCbl[1,S]~ naftiridina-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 182°C„

A 1-c iclopropi1-3-etoxicarbon i1-7,8~d i f1uoro-4-oxo-í,4-d i-hidrobenzo[b]EI,S]naftiridina foi preparada da maneira seguintes

Agita-se uma solução de 20 g de 2-(2-cloro-6,7-difluoro-3-quinoieinacarbonil)-3-dimetilaminoacrílata de etilo e de 9,25 g de ciclopropi lamina, em 80 cm·-' de triclorometano, a uma temperatura próxima de 20°C, durante 5 horas» Concentra-se a solução, sob pressão reduzida (20 kPa), a cerca de 40°C. Retoma-se o resíduo, com 300 cnr-' de etanol, adicionam-se-lhe 8,2 g de D»B„U» e aquece-se, sob agitação, a cerca de 75°C, durante 30 minutos» Depois de arrefecimento até cerca de 20°C, escorre-se o insóluvel e lava-se, por .2 vezes, com 30 cm·-' de etanol» Obtêm-se 11,í g de l~ciclopropil-3-etoxicarbonil-7,8difluoro-4-oxo~l,4-di-hidrobenzoEb][1,83naftiridina, na forma de um sólido amarelo, que funde a 230°C»

EXEMPLO 41

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,58 g

584

Εχ 89015/90049

de 3-etox i c arbon i1-7,9-d1f1uoro-8-E3-(2-furi15-1-p i peraz iη i 13~1-meti 1-4-oxo-l, 4-di-hidrobenzoEb] [í,83naftiridina-(R, S}, obtêm-se 1,07 g de ácido 7,9-difluoro-S-[3-(2-furi 1)-l-piperazinil3-1-meti 1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb]C1,8jnaftiridina-3-carboxí1ico-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 295-296°C«

A 3-e to x i c arbon i1-7,9-dif1uo ro-8-[3-(2-f u r i1)-1-p i pe raz ini13-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb]E1,83naftiridina-(R,S) foi preparada nas condiç&es do exemplo 39 mas a partir de 1,85 g de 3-etoxicarboni1-7,8,9-trifluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b][1,8]naftiridina e de 1 g de 2-(2-furi 1)-piperazina-(R,S)„ Depois da concentração dos extractos orgânicos reunidos, sob pressão reduzida (20 kPa, cerca de 40°C), rscristaliza-se o sólido residual, em 100 cm·-' de etanol. Obtêm-se 1,72 g de 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-8-[3-(2-furi 1)-1-piperazini13-1-meti1--4-oxo-l,4-di-hidrobenzoEb] E1,8'jnaf tiridina-(R,8) , na forma de um sólido amarelo, que funde a 208-210°C.

EXEMPLO 42

Operando nas condiçães do exemplo 39 mas a partir da 2 g de 3-e to x i c a r bon i1-7-f1uo ro-1-me t i1-4-o xo-8-E 3-(2-1 i en i1)-1-p i pe razini13 1,4~di~hidrobenzo[b3E1,83naftiridina-(R,S3, obtêm-se, sem recristalização, 1,8 g de ácido 7-fluoro-l-metiI-4-oxo-8C3“(2-tieniI)-1-piperazini13-1,4-di-hidrobenzoE b][1,83naftiridina-3-carboxílico-(R,S3, na forma de um sólido amarelo, que funde a 268-270°C,

A 3-etox icar bon i I -7-f 3. uoro-l-me ti I -4-oxo-S—[3- (2-1 leni I) -1~ -piperazinil3-1,4-di-hidrobenzoEb3EI,83naftiridina-(R,S) foi preparada nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,59 g de 3-e to x i ca r bon i 1 -7,8-d i f I uorο-1-me t i 1 -4-o xo--1,4-d i-hi d roben z o E b 3 Ei ,S3naf tiridina e de .1,02 g de 2-(2-tienil )-piperazina-(R,S) , Obtêm-se 2,25 g de 3-etoxicarbonil-7-fluoro-l-meti1-4-οχο-8-[3-(2.....tieni1)-1-piperazini13-1,4-di-hidrobenzoE b3EI,83naftiridina-(R,S), na forma de um sólido amarela, que funde a 228°C«

A 2-{2“tien.iI }-piperazina~(R,5} foi preparada de acordo com as condições descritas por Jeffrey W„H. Watthey e colaboradores,, J„ Med, Chem,, 26, 1116 (1983),

73. 584

Εχ 89015/90049

EXEMPLO 45

Operando l-ciclopropil nas condições do exemplo 49 mas a 3-etoxicarboni1-7-fluoro-4-oxo-S-C partir de 2 g de 3-(2-tienil)-l™ piperazini13~1,4-di-hidrobenzoCb]C1,8jnaftiridina-(R,S3, obtêm-se 1,75 g de ácido i-ciclopropil-7~fluoro-4-oxo-8-E3-(2-tienil)-1 - pi peraz in i 1 ] -1₅ 4-d i -hid r o ben z o [ b 3 E 1, 8 3 n a f t i r i d i n a-3-ca r tao x í 1 i co-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 245°C.

A 1-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7-fluoro~4-oxo-8-[3-(2-tienil)-1-piperazinil3-1,4-di-hidrobenzoCb3Cl ,83naf tiridina-(R,S) foi preparada nas condições do exemplo 39 mas a partir de l,7g de 1-ciclopropi1-7,8-difluoro-3-etoxicarboni1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3CljS3naftiridina e de 1 g de 2-(2-tienil3-piperazina-(R,S)« Obtêm-se 2,2 g de i-ciclopropi1-3-etoxicarboni1-7-fluoro-4-oxo-S-C3-(2-tienil )-l-piperazinil 3-1,4-di-hidrobenzoCb] Cl ,8'jnaf tiridina-(R,S), na forma de um sólido amarelo, que funde a 210~212°C.

EXEMPLO 44

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,6 g de 3-etoxicarboni1-7,9-difluoro-l-metil-4-oxo-8-C3-(2-tieniI)-1-piperaziniI]~1,4-di-hidrobenzoE b][1,83naftiridina-(R,S), obtêm-se 0,75 g de ácido 7,9-difluora-l-metil-4~oxo~8~[3~(2-tienil)-l-••piperazini 1 ]-~l, 4-di-hidrobenzoE b] C1,8Jnaf tiridina-3-carboxí 1 icona forma de um sólido amarelo, que funde a 292~294°C»

A 3-e tox icarbon i1-7,9-d i f1uo ro-1-me t i1-4-oxo-S-C 3-(2-ti enil)-l-piperazinil3”1,4-di-hidrobenzõCb3Cl,83naftiridina-(RS) foi preparada nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,68 g de 3-e tox icarbon i 1-7,8,9-trif luoro-l-meti 1-4-oxo-i , 4-d.i-hidrobenzo[bj C1,8jnaf tiridina e de 1,03. g de 2-(2-tieni1)-piperazina-(R,S)„ Obtêm-se assim 1,68 g de 3-etoxicarbonil-7,9-difluoro-l-metil-4-OXO-C3- (2-tienil)-1-piperazini3. ]-l, 4-di-hidrobenzoCb] Cl,8 3 naf tiridina-(RS), na forma de um sólido amarelo, que funde a 220°C.

EXEMPLO 45

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 3,2 g de 3-etoxicarbonil-7-fluoro-8-(4-hidroxi-1-piperazini1)-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb3Cl383naftiridina, obtêm-se 2,86 g de

584

Εχ 89015/90049 ácido 7-f luoro-8- (4-hidroxi-l-piperazini 1) -i-meti 1-4-oxo-1, 4-di-hidrobenzoLb]Li,S3naftiridina-3-carboxílico, na forma de um sólido amarelo, que funde a 290°C.

A 3-etoxicarboni1-7-fluoro-S-(4-hidroxi-l-piperazini1)-í-metil-4-oxo-l,4-di-hidrobenzo[b]Cl,8]naftiridina foi preparada nas condições do exemplo 39 mas a partir de 3 g de 3-etoxicarboni1-7,S-difluoro-.1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoC b3 Cl,83naftiridina, de 1,97 g de dicloridrato de 1-hidroxipiperazína e de 1,99 g de carbonato de sódio. Obtêm-se 3,25 g de 3-etoxicarbonil-7-f1uoro-8-(4-hi d rox i-l-pi pe raz in i1)-1-me tiI-4-oxo-1,4-di-h i drobenzoCb]Cl?8]naftiridina, na forma de um sólido amarelo, que funde a 258-260°C„ dicloridrato de i-hidroxipiperazina foi preparado de acordo com o processo descrito por Toschio Uno e colaboradores, J. Het. Chem», 26, 393 (1988).

EXEMPLO 46

Operando nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,4 g de 3-e tox ica rbon i1-7,9-d i f1uoro-S-(4-h id rox i-l-pi peraz in i1)-1—meti 1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb][1,8]naftiridina, obtêm-se 0,5 g de ácido 7,9-difluoro-S-(4-hidroxi-l-piperazini1)-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb][1,8]naftiridina-3-carboxílico, na forma de um sólido amarelo, que funde a 285-288°C»

A 3-e to x1c a rbon i1-7,9-d i f1uoro-8-(4-hidroxi-l-piperaz i n i1)-1-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb]Cl,8]naftiridina foi preparada nas condições do exemplo 39 mas a partir de 1,9 g de 3-etoxicarboniI-7,8,9-trifluoro-l-meti1-4-oxo-l,4-di-hidrobenzoCb]Cl,83naftiridina, de 1 g de dicloridrato de 1-hidroxipiperizina e de 1,6 g de carbonato de potássio» Obtêm-se 1,4 g de 3-etoxicarbon.i 17,9-dif luoro-S- (4-hidroxi-l-piperazini 1) - i-meti 1-4-oxo-l, 4-di-hidrobenzoCb3Cl,8]naftiridina, na forma de um sólido amarelo, que funde a 255-258°C„ presente invento refere-se igualmente às composições farmacêuticas utilizáveis em medicina humana ou veterinária que contenham como produto activo pelo menos um produto de fórmula

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Ex 89015/90049

-73geral (13 , no estado puro (na forma livre ou na forma de sal) ou na forma de uma associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis» Estas composições podem ser utilizadas por via oral., parenteral ou rectal»

Como composições sólidas para administração oral podem utilizar-se comprimidas, pílulas, pós ou granulados» Nestas composições, o produto activo de acordo com o invento é misturado com um ou diversos diluentes ou adjuvantes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido» Estas composições podem compreender igualmente outras substâncias, diferentes dos diluentes, por exemplo um lubrificante tal como o estearato de magnésio»

Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes, tais como água ou óleo de parafina» Estas composições podem compreendei' igualmente outras substâncias, diferentes dos diluentes, por exemp1o produtos mo1han fces, ed u1coran tes ou aromatiz an tes.

As composições para administração parenteral podem ser soluções, suspensões ou emulsões estéreis aquosas ou não aquosas» Como solvente ou veículo, podem utilizar-se o propilenog1icol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o azeite, e ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo» Estas composições podem conter igualmente adjuvantes, em particular agentes mo1hantes, emulsionantes ou dispersantes» A esterilização pode fazer-se de diversas maneiras, por exemplo com a ajuda de um filtro bacteriológico, incorporando agentes esterilizantes na composição, por irradiação ou por aquecimento» Podem igualmente ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que sejam dissolvidas em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectãvel, no momento de utilização.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais, que podem conter, para além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau ou a cera de supositório„

5S4

Εχ 89015/90049

74Em terapêutica humana ou veterinária, as composições de acorda com o invento são particularmente úteis no tratamento infecções de origem bacteriana.

de

De um modo geral, o médica determinará a posologia que considerar mais apropriada, em função da idade, do peso, do grau de infecção e de outros factores próprios do sujeito a tratar» Geralmente as doses estão compreendidas entre 0,2 e 1 g do produto activo, duas vezes por dia, por via oral ou parenteral, para um adulto»

Os exemplas seguintes, dadas a título não limitativa, ilustram composições de acorda com o inventos

EXEMPLO A

Segundo as técnicas habituais, preparam-se comprimidos doseados a 250 mg de produto activo, com a composição seguintes

- ácido 7-fIuoro-l-metil-4Qxo-S-(3-fenil-1-piperazini1)-l,4-di-hidrobenzoEb][í,8jn a f t i ri d i na-3-c ar box í1i c o-(R;

- amido „»»„»»»»»»

- lactose

- Cal. C Ο » η » » η η η » u »

EXEMPLO B

Segundo as técnicas habituais, preparam-se comprimidos doseados a 250 mg de produto activo, com a composição seguintes

- ácido 7-fluoro-8-[3-(2-furil)-l-piperazi” n i1]-1-me t i1—4-o x o-1,4-d i-h i d ro ben z o [ b ] [1,83n a f t i r i d i n a-3-car bo x í1ic o-(R,S 3

- amido »»»»» » » »»»»»» »

- lactose » « » ™tdlCO » » »

250	mg
50	mg
ZC	mg
15	mg

» tt II

U M J1

250 mg 50 mg 35 mg .5 mg

0s produtos de fórmula geral (I) são igualmente interessantes no domínio da agroquímica, para os tratamentos antibacterianos de plantas e de vegetais» Entende-se que as composições de utilização agroquímica que englobem um produto de fórmula

geral (I), também entram no Smbito do presente invento»

Por outro lado, os produtos de fórmula geral (I) podem igualmente utilizai'—se como agentes de conservação ou de desinfecção de matérias orgânicas ou minerais» iMomeadamente, nas indústrias de corantes, de matérias gordas, do papel, da madeira, dos polímeros ou ainda na indústria têxtil, na indústria alimentar ou no tratamento de águas» é igualmente entendido que as composições que englobem um produto de fórmula geral (Ϊ), no estado puro ou na forma de associação com diluentes ou adjuvantes compatíveis, também entram no Smbito do presente invento»

584

Ex 89015/90049

...../ Ò““

REIVIND1CAgóES lã. Processo para a preparação de um novo derivado da benzo[b]Cl,8]naftiridina, de fórmula gerais

na qual,

- Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou alquilo,

- R-? representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi ou alquilamino,

R3 representa um radical fenilo ou fenilalquilo eventuàlmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, metilenodioxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo, cujas partes alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo com 5 ou 6 membros, ou representa um radical heterociclilo com 5 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre, e

- R4 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor, e cujos radicais alquilo são lineares ou ramificados e contêm 1 a 4 átomos de carbono, nas suas formas isoméricas ou suas misturas, bem como de seus sais metálicos, seus sais de adição com bases azotadas, seus sais de adição com ácidos e suas formas hidratadas, caracterizado por se fazer reagir um derivado da piperazina, de fórmula gerais

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Εκ 89015/90049

na qual R^ e R~:; são definidos como acima, com uma benzo[b3Cl,8]· naftiridina„ de fórmula qerals

COOH

Rg ^{e R}4 ^s^° definidos como acima e Hal é um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, se R4 for um átomo de hidrogénio, ou são simultaneamente átomos de flúor, e depois, se o, quando se quizer obter um produto no qual

na	qual
f lúor	, de
Hal	e R4
caso	d is
metilo e
Ri é	í um
derivada
tão,	por

se	for
Ρχ	se.j a
no	qual

Claims (2)

1. na qual Ρχ, Rjj, R3 e R4 são definidos como acima, ou R2 representa um radical alquilamino protegido e Alk é um radical alquilo, linear ou ramificado, que contém 1 a 4 átomos de carbono, por um processo adequado para se obter um ácido a partir de um éster, sem tocar no resto da molécula, e, depois, se for o caso disso, se eliminar o grupo protector do radical alquilamino, e/ou, quando se quizer preparar um produto no qual Ρχ seja metilo

   71. 584

   Εχ 89015/90049

   -Υβο quando se tiver obtido o produto correspondente no qual Rj seja um átomo de hidrogénio se transformar o produto obtido num derivado de 8-(4-metil-l-piperazinil)benzo[b]naftiridina e, a seguir., eventualmente, se preparar o sal do derivado de benzoCb]n a f t i r i d i n a o b t i d o „
2. 2ã« Processo de preparação de composições farmaceuticas, caracterizado por se associar uma quantidade terapeuticamente. eficaz de um composta preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sai com excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis„ >boa, oO. -GUI, 199^