PL164270B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo-[b]naftyrydyny PL PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo-[b]naftyrydyny o ogólnym wzorze 1 , w którym R1 oznacza atom wodoru lub alkil, R 2 oznacza atom wodoru, alkil , fluoroalkil, C 3- 6 -cykloalkil, alkoksyl lub grupe alkiloaminowa, R 3 oznacza fenyl lub fenyloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba takich podstawników jak atom chlorowca lub a lk il, C 3- 6 - cykloalkil, alkoksyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa lub grupa dwual kiloaminowa, a R 4 oznacza atom wodoru l ub atom fluoru, przy czym alkile sa prostymi lub rozgalezionymi grupami zawie- rajacymi 1 -4 atomów wegla, w postaci izomerów lub ich mieszanin izomerów, a takze ich soli z metalami, soli addycyjnych z zasadami azotawymi, soli addycyjnych z kwasami i wodzianów, znamienny tym, ze pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 4. w którym R1 i R 3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,8-ben- zo[b]naftyrydyna o ogólnym wzorze 5, w którym R 2 i R 4 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom fluoru, chloru lub bromu gdy R 4 oznacza atom wodoru, wzglednie Hal i R 4 oznaczaja równoczesnie atomy fluo- ru, po czym ewentualnie dla wytworzenia zwiazku o wzorze 1 , w którym R1 oznacza metyl, powstaly zwiazek o wzorze 1 , w którym R1 oznacza atom wodoru, przepro- wadza sie w pochodna 8-(4-metylo-1 -piperazynylo)- benzo[b]naftyrydyny, lub tez ester o ogólnym wzorze 6. w którym R1 , R 2, R 3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo R 2 oznacza zabezpieczony podstawnik alkiloami- nowy, a Alk oznacza prosty lub rozgaleziony C1 - 4 -alkil. przeprowadza sie w kwas metoda nie naruszajaca pozo- stalej czesci czasteczki, a nastepnie ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca podstawnik alkiloaminowy i/lub ewentualnie, dla wytworzenia zwiazku o wzorze 1 , Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo[b]naftyrydyny, a także ich soli. Związki te mają działanie przeciwbakteryjne.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 229 456 i 4133 885 opisano pochodne naftyrydyny o wzorze 2, w którym X może oznaczać atom tlenu, a dwa z sąsiadujących ze sobą podstawników Ri - R5 mogą tworzyć pierścień benzenowy. Związki te są użyteczne jako inhibitory wydzielania kwasów żołądkowych.

W zgłoszeniu patentowym RFN nr 3 302 126 opisano wykazujące działanie hipotensyjne związki o wzorze 3, w którym podstawniki X, Y i Z mogą oznaczać atom tlenu albo grupę o wzorze NR4 lub o wzorze CR5=CRs, w którym podstawniki R5 mogą tworzyć pierścień benzenowy.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub alkil, R2 oznacza atom wodoru, alkil, fluoroalkil, C3-6-cykloalkil, aikoksyl lub grupę alkiloaminową, R3 oznacza fenyl lub fenyloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą takich podstawników jak atom chlorowca lub alkil, C3-6cykloalkil, aikoksyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dwualkiloaminowa, alkoksyalkil, hydroksyalkil, hydroksyalkoksyl, grupa metylenodioksy, aminoalkil, alkil podstawiony grupą alkiloaminową lub alkil podstawiony grupą dwualkiloaminową, których części alkilowe mogą razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzyć pierścień heterocykliczny o 5 lub 6 członach łańcucha lub oznacza podstawnik heterocykliczny o 5 członach łańcucha zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, a R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, przy czym alkile są prostymi lub rozgałęzionymi grupami zawierającymi 1 - 4 atomów węgla, a także ich sole i izomery.

Związki o wzorze 1 mogą istnieć w stanie uwodnionym. Rozumie się, że zakres wynalazku obejmuje także sposób wytwarzania takich wodzianów.

Gdy we wzorze 1R3 oznacza podstawnik heterocykliczny, to może on korzystnie oznaczać furyl, tienyl, pirolil, N-alkilopirolil, imidazolil, pirazolil lub tiazolil.

Zgodnie ze sposobem wynalazku związki o wzorze 1 można wytworzyć drogą reakcji podstawienia między piperazyną o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie i 1,8-benzo[b]naftyrydyną, o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, gdy R4 oznacza atom wodoru, lub też Hal i R4 oznaczają jednocześnie atomy fluoru, przekształcając ewentualnie otrzymany związek, gdy R1 oznacza atom wodoru i gdy chce się wytworzyć pochodną 1,8-benzo[b]-naftyrydyny w 8-(4-metylo-8-piperazynylo)- benzo[b]naftyrydynę.

Reakcję z pochodną piperazyny o wzorze 4 prowadzi się na ogół w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych, w obecności nadmiaru tej pochodnej jako akceptora kwasu. Reakcję można ewentualnie prowadzić bez obecności rozpuszczalnika w temperaturze 30 120°C. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, to korzystnie prowadzi się ją w rozpuszczalnikach takich jak pirydyna, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub acetonitryl. Korzystnie można także prowadzić reakcję w obecności akceptora kwasu, takiego jak organiczna zasada azotowa (szczególnie trójetyloamina), węglan metalu alkalicznego (np. węglan sodu) albo wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.

Jest zrozumiale, że w przypadku gdy R2 we wzorze 5 oznacza atom wodoru, lub też gdy R3 oznacza podstawnik aminowy, grupę alkiloaminową, aminoalkil lub alkil podstawiony grupą aminoalkilową, lepiej jest zabezpieczyć związek wyjściowy. Zabezpieczenie i usuwanie podstawnika zabezpieczającego prowadzi się ogólnie znanymi metodami.

Zabezpieczenie można prowadzić z użyciem wszystkich nadających się do tego grup, których wprowadzenie i usunięcie nie zmieni reszty cząsteczki. W szczególności stosuje się metody opisane przez T. W. Greene’a w Protective Groups in Organie Synthesis, A. WileyInterscience Publication (1981) lub przez Mc Omie w Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press (1973).

Dla przykładu grupą zabezpieczającą może być grupa wybrana spośród takich podstawników jak trójmetylosilyl, benzhydryl, tetrahydropiranyl, formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl lub trichloroetoksykarbonyl.

W tym przypadku następującą potem reakcję metylowania podstawnika piperazynylowego prowadzi się korzystnie działając formaliną w obecności kwasu mrówkowego. Reakcje prowadzi się na ogół w środowisku wodnym w temperaturze 90 - 100°C.

Sposobem według wynalazku można również wytworzyć pochodne 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze 1 wychodząc z odpowiedniego estru o wzorze 6, w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, R2 ma wyżej podane znaczenie lub oznacza zabezpieczony podstawnik alkiloaminowy, Alk oznacza prosty lub rozgałęziony C1-4-alkil, jakąkolwiek ze znanych ze znanych metod wytwarzania kwasu z jego estru bez naruszenia reszty cząsteczki, ewentualnie eliminując następnie grupę zabezpieczającą podstawnik alkiloaminowy i/lub, gdy wytworzono związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i gdy chce się wytworzyć odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R1oznacza metyl, przeprowadzając wytworzony związek w 8-(4-metylo-1-piperazynylo)benzo[b]naftyrydynę.

Wytwarzanie kwasu z estru odbywa się na ogół na drodze hydrolizy kwasowej. Korzystnie prowadzi się reakcję w mieszaninie kwasu octowego z kwasem solnym, w kwasie siarkowym lub w kwasie metanosulfonowym, w temperaturze 20 - 100°C. Możliwe jest też stosowanie reakcji zmydlenia w obecności zasady potasowej lub sodowej, w środowisku wodno-alkoholowym, w temperaturze 20 - 80°C.

Metylowanie podstawnika piperazynylowego prowadzi się w sposób opisany uprzednio.

Gdy R2 oznacza zabezpieczony podstawnik alkiloaminowy, podstawnikiem zabezpieczającym może być każda grupa zabezpieczająca grupę aminową, dającą się zastosować w przypadku tej cząsteczki. Szczególnie korzystne jest dobranie takiego podstawnika zabezpieczającego, który można usunąć w trakcie reakcji hydrolizy estru.

Pochodną 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze 5 można wytworzyć z odpowiedniego estru o wzorze 7, w którym R4, Hal i Alk mają wyżej podane znaczenie, a R2 ma wyżej podane znaczenie lub oznacza zabezpieczony podstawnik alkiloaminowy, jakąkolwiek ze znanych metod wytwarzania kwasu z jego estru bez reszty cząsteczki, eliminując ewentualnie następnie grupę zabezpieczającą podstawnik alkiloaminowy.

W celu wytworzenia związku o wzorze 1 z estru o wzorze 7 stosuje się warunki reakcji opisane uprzednio, w odniesieniu do wytwarzania związku o wzorze 1 z estru o wzorze 6.

Ester o wzorze 7 stanowiący pochodną 1,8-benzo[b]naftyrydyny można wytworzyć działając 3-amino-1,2,4-triazyną (w celu wytworzenia związku, w którym R2 oznacza atom wodoru), względnie działając związkiem o wzorze R2-NH2, w którym R2 oznacza alkil, fluoroalkil, cykloalkil, alkoksyl lub grupę alkiloaminową, ewentualnie zabezpieczoną, na pochodną chinoliny o wzorze 8, w którym R4, Hal i Alk mają wyżej podane znaczenie, a następnie prowadząc cyklizację w obecności akceptora kwasu.

Reakcję 3-amino-1,2,4-triazyny lub związku o wzorze R2-NH2 prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol (np. etanol, metanol) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. trójchlorometan), w temperaturze 10 - 25°C.

Cyklizację prowadzi się w alkoholu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym

1-4 atomów węgla, w temperaturze od 20°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.

164 270

Jako akceptor kwasu stosuje się zwłaszcza zasady azotowe (np. trójetyloaminę), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en lub nadmiar stosowanej aminy.

Pochodną chinoliny o wzorze 8 można wytworzyć z ketonoestru o ogólnym wzorze 9, w którym R4, Hal i Alk mają wyżej podane znaczenie, przez działanie nań acetalem N,N-dwumetylofoimamidu o ogólnym wzorze 10, w którym Alk1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-4-alkil.

Reakcję prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ester (np. octan etylu), w temperaturze 60 - 75°C.

Ketonoester o wzorze 9, w którym R4 oznacza atom wodoru, a Hal ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć z kwasu 2,7-dichloro-6- fluoro-chinolino-3-karboksylowego lub

2-chloro-6,7-difluoro- chinolino-3-karboksylowego, jak to opisano poniżej w przykładzie I, lub z kwasu 7-bromo-2-chloro-6-fluoro-chinolino-3- karboksylowego, analogicznie do tej metody. W tym przypadku 3- bromo-4-fluoroanilinę używaną jako związek wyjściowy można wytworzyć według metody opisanej przez W. B. Austina i in., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981).

Ketonoester o wzorze 9, w którym R4 i Hal oznaczają atomy fluoru, można wytworzyć z kwasu 2-chloro-6,7,8-trifluorochinolino-3- karboksylowego, jak to opisano poniżej w przykładzie XXV.

Pochodną l,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze 6 można wytworzyć z benzo[b]naftyrydyny o wzorze 7 przez podstawienie piperazyną o wzorze 4.

Gdy R3 oznacza podstawnik fenylowy podstawiony grupą aminową, pochodną benzo[b]naftyrydyny o wzorze 6 można również wytworzyć przez redukcję odpowiedniej pochodnej nitrowej, jak to opisano poniżej w przykładzie XXXV. Stosuje się korzystnie warunki opisane uprzednio dla wytworzenia związku o wzorze 1 z piperazyny o wzorze 4 lub z 1,8- benzo[b]naftyrydyny o wzorze 5.

Piperydynę o wzorze 4 można wytworzyć stosując metody opisane w publikacji E. Juckera i in., Helv. Chim. Acta, 45(7), 2383 (1962), zgłoszeniu patentowym europejskim nr 230 053, francuskim zgłoszeniu patentowym nr 2 351 108, japońskim zgłoszeniu patentowym nr 01 117 869, albo w publikacjach Toschio Uno i in., J. Het. Chem., 26, 393 (1988), W. R. Rodericka i in., J. Med. Chem., 9,181 (1966), J. D. Behana i in., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961), J. W. H. Wattey’a i in., J. Med. Chem., 26, 116 (1983), L. J. Kitchen’a i in., J. Am. Chem. Soc., 69, 854 (1947) i J. Org. Chem., 8, 342 (1943) i J. D. Behuna i in., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961), J. W.

H. Wattey’a i in., J. Med. Chem., 26,1116 (1983), L. J. Kitchen’a i in., J. Am. Chem. Soc., 69, 854 (1947) i J. Org. Chem., 8, 342 (1943) i J. D. Behuna i in., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961), lub przez zastosowanie metod opisanych poniżej w przykładach lub poprzez analogie do nich. Rozumie się, że niekiedy należy wykonać chromatografię wytworzonej piperazyny.

Piperazyny o wzorze 4, w którym R1 oznacza hydroksyl, a R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, można wytworzyć przez utlenienie odpowiedniej piperyzyny, w której atom azotu w pozycji 4 został uprzednio zabezpieczony według metody opisanej przez A. J. Biłoskiego i in., Synthesis, 537 (1983).

Gdy R3 oznacza podstawnik fenylowy podstawiony dwualkiloaminometylem, piperazynę o wzorze 4 można wytworzyć z 2- hychoksyfenylopiperizymy , której atomy azotu zosaify uprzednio zabezpieczone odpowiednimi grupami, stosując metodę opisaną przez M. Tromontiniego, Synthesis, 703 - 775 (1973). Gdy chce się wytworzyć izomery pochodnych benzonaftyrydyny o wzorze 1, przeprowadza się rozdział izomerów piperazyny o wzorze 4 jakąkolwiek znaną i odpowiednią dla danej cząsteczki metodą. Dla przykładu rozdziału dokonuje się przez acylację za pomocą kwasu lub reaktywnej pochodnej kwasu chiralnego, rozdzielenia izomerów przy pomocy chromatografii cieczowej o wysokiej rozdzielczości, a następnie przez dezacylację w reakcji hydrolizy kwasowej. W poniższych przykładach pod określeniem (-)-izomer rozumie się (S)-izomer pochodnej benzonaftyrydyny o wzorze 1, którego skręcalność w roztworze kwasu octowego jest ujemna, wytworzony z pochodnej piperazyny o skręcalności dodatniej w roztworze etanolowym, zaś pod określeniem (+)-izomer rozumie się (R)-izomer pochodnej benzonaftyrydyny o wzorze 1 wyka6

164 270 zujący skręcalność dodatnią w roztworze kwasu octowego wytworzony z pochodnej piperazyny o skręcalności ujemnej w roztworze etanolowym.

Jest również możliwe przeprowadzenie wprost syntezy chiralnej piperazyny, jak to opisano poniżej w przykładach XX i XXI.

Nowe związki, jak również związki przejściowe stosowane w ich syntezie, można ewentualnie oczyszczać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja czy chromatografia.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku można przekształcić w sole metali lub sole addycyjne z zasadami azotowymi znanymi w tym zakresie metodami. Sole te można wytworzyć działając zasadą metalu (np. alkalicznego lub ziem alkalicznych), amoniakiem lub aminą, na związek o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter lub woda lub też w reakcji wymiany z solą kwasu organicznego. Wytrąconą z roztworu sól, po ewentualnym zatężeniu roztworu, oddziela się przez filtrowanie, dekantowanie lub liofilizowanie.

Nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku można przekształcić w sole addycyjne z kwasami. Związki o wzorze 1 wytworzone w formie soli mogą być uwolnione lub przekształcone w sole innych kwasów znanymi powszechnie metodami.

Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można przytoczyć sole z metalami alkalicznymi (sód, potas, lit) lub z metalami ziem alkalicznych (magnez, wapń), sól amonową, sole zasad azotowych (etanoloamina, dwuetanoloamina), trimetyloamina, trietyloamina, metyloamina, propyloamina, diizopropyloamina, N,N- dimetyloetanoloamina, benzyloamina, dicykloheksyloamina, N-benzylo-(2-fenyloetylo)amina, N,N’-dibenzyloetylenodiamina, difenylenodiamina, benzhydryloamina, chinina, cholina, arginina, lizyna, leucyna, dibenzyloamina, jak również sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) i organicznymi (bursztyniany, mrówczany, maloniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izotioniany).

Nowe pochodne 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają szczególnie interesujące właściwości przeciwbakteryjne. Wykazują one znaczną aktywność in vitro i in vivo w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i ogólnie do bakterii odpowiedzialnych za większość infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych.

In vitro związki o wzorze 1 okazały się aktywne w stosunku do Staphylococcus aureus IP 8203 w stężeniu 0,12-4 g/ml.

In vivo związki o wzorze 1 okazały się aktywne w infekcjach doświadczalnych myszy w stosunku do Staphylococcus aureus IP 8203 w dawkach 2 - 200 mg/kg podawanych podskórnie lub w dawkach 4-150 mg/kg podawanych doustnie.

Związki o wzorze 1, jako takie (w postaci wolnego związku lub soli) lub w postaci preparatów z jednym lub większą liczbą rozpuszczalników lub odpowiednich dodatków farmaceutycznie dopuszczalnych i mogą stanowić substancję aktywną w środkach farmaceutycznych stosowanych w medycynie lub weterynarii. Środki te można stosować doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo.

Środki w postaci stałej przeznaczone do podawania doustnego można stosować w formie tabletek, pigułek, proszków lub granulatów. W środkach tych związek aktywny wytworzony sposobem według wynalazku jest zmieszany z jednym lub wieloma rozcieńczalnikami lub dodatkami obojętnymi, takimi jak sacharoza, laktoza czy mączka ziemniaczana. Środki te mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu.

Środki ciekłe do podawania doustnego można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych emulsji, roztworów, zawiesin, syropów i eliksirów zawierających rozcieńczalniki obojętne, take jak woda lub olej parafinowy. Środki te mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, np. środki zwilżające, słodzące lub smakowe.

Środki do podawania pozajelitowego mogą być sterylnymi roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, a w szczególności olej z oliwek i estry organiczne nadające się do iniekcji, np. oleinian etylu. Środki te mogą również zawierać substancje pomocnicze, np. zwilżacze, emulgatory lub dyspergatory. Sterylizację można prowa164 270 dzić w różny sposób, np. za pomocą filtru bakteriotogicznego, przez wprowadzenie środka sterylizującego do preparatu, radiacyjnie lub termicznie. Środki mogą mieć również postać sterylnych kompozycji stałych, które rozpuszcza się w momencie stosowania w jałowej wodzie lub jakimkolwiek innym sterylnym medium iniekcyjnym.

Środkami do podawania doodbytniczego są czopki lub kapsułki doodbytnicze, które mogą zawierać oprócz związku aktywnego, takie podłoże jak masło kakaowe lub wosk.

W terapii chorób ludzi lub zwierząt środki zawierające związki o wzorze 1 są szczególnie przydatne w leczeniu infekcji pochodzenia bakteryjnego.

Lekarz określa najwłaściwsze dawkowanie w zależności od wieku, wagi i innych cech pacjenta oraz nasilenia infekcji. Na ogół dawka dla dorosłego pacjenta wynosi 0,2 - 1g związku aktywnego dwa razy dziennie, doustnie lub w iniekcji.

Inną interesującą cechą związków wytworzonych sposobem według wynalazku jest ich mała toksyczność. Ich wskaźnik DL50 jest na ogół wyższy od 500 mg/kg przy podawaniu podskórnym myszy.

Poza tym związki wytworzone sposobem według wynalazku okazały się szczególnie interesujące w profilaktyce i leczeniu AIDS (nabyty zespół braku odporności) i zespołów pochodnych (ARC/AIDS related complex).

Badane związki inhibitują działanie cytopatogenne wirusa HTV w hodowli komórkowej przy stężeniu ich nie wywołującym efektu cytotoksycznego i cytostatycznego.

Aktywność związków o wzorze 1 względem wirusa HTV badano w następującej próbie.

Związki w postaci proszku rozpuszczono w ilości 2 mg związku na 1 ml (około 4 x 10’³ M) mieszaniny dwumetylosulfotlenku (DMOS) i L- lizyny (zasada) w stosunku objętościowym 1 : 19. Najpierw dodano 1 objętość DMSO i maksymalnie rozpuszczono związek, a następnie dodano 19 objętości roztworu L-lizyny o stężeniu 4 x 103 M w wodzie destylowanej. Mieszaninę utrzymywano następnie przez 15 minut w temperaturze 60°C. W .ten sposób otrzymano roztwór podstawowy związku o stężeniu 5% DMSO i stosunku molowym związek/lizyna około 1. Test przeprowadzono na linii limfoblastów CEM klon 13. Na mikropłytkę o 96 zagłębieniach naniesiono 25 μΐ/zagłębienie roztworu badanego związku w izotonicznym buforze fosforanowym (TPI) lub samym TPI w przypadku prób porównawczych. Związki badano w różnych stężeniach, po 6 zagłębień na jedno stężenie.

Następnie dodano 125 μΐ zawiesiny komórek CEM (od 5 do 8 x 10⁴ komórek na ml) w środowisku RPMI zawierającym 10% surowicy płodu cielęcego, 100 UI/ml penicyliny, 100g/ml streptomycyny i 2 μmol/ml glutaminy, a następnie mikropłytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% dwutlenku węgla. Dla każdego stężenia próbę prowadzono w dwu seriach zagłębień: pierwsza (3 zagłębienia) dla komórek zainfekowanych w celu określenia aktywności antywirusowej związku i druga (3 zagłębienia) w celu określenia jego cytotoksyczności.

Pierwszą serię infekowano wirusem HIV-1,100 μΐ na zagłębienia zawiesiny wirusa LAV-1-BRU zawierającego 200 - 300 TCID50), podczas gdy druga seria otrzymywała 100 μΐ środowiska RPMI zdefiniowanego poprzednio. Po 7 dniach inkubacji pobierano 150 μΐ komórek w celu zmierzenia żywotności komórkowej (określanej według zmodyfikowanej techniki opisanej przez R. Pauwelsaiin., J. Virol. Meth., 20,309 - 321 (1988)). Do pobranej próbki dodawano 10 μΐ roztworu zawierającego 7 mg MTT (bromku ) 4,5-dimetylotiazol-2-ilo(-2,5-difenylotetrazoniowego) na 1 ml izotonicznego buforu fosforanowego. Po 3 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C substancję pływającą po wierzchu usunięto. Wewnątrz żywych komórek, proporcjonalnie do ich liczby, MTT przekształcał się w sól formazanu (barwa niebieska), podczas gdy w zagłębieniach zawierających wyłącznie martwe komórki zmian takich nie zaobserwowano.

Następnie dodano 100 μΐ izopropanolu (zawierającego 0,04 mol/litr kwasu chlorowodorowego), po czym mikropłytki wstrząsano aż do rozpuszczenia niebieskiego formazanu. Absorbancję przy 540 nm odczytano na mikropłytkach za pomocą automatycznego czytnika reakcji ELISA. Absorbancja ta jest proporcjonalna do liczby żywych komórek. W tabeli, przedstawiono wyniki uzyskane po 14 dniach.

Tabela

Badany związek	Stężenie badanego związku /pg/ml/	Wyniki po 14 dniach	Skuteczność /%/
gęstość optyczna /GO/
komórki zainfekowane	komórki me zainfekowane
Przykład I	0	321	1151	0
	0,014	300	1285	-2
	0,04	285	1310	-4
	0,12	335	1285	1
	0,37	425	1188	12
	1,11	842	1010	76
	3,33	747	867	78
	10	850	844	101
Przykład XXI	0	489	1227	0
	0,014	543	1196	8
	0,04	1086	1228	81
	0,12	1104	1162	91
	0,37	1132	1145	98
	1,11	945	2021	86

Wskaźnik skuteczności (w %) danego związku określa następujący wzór:

(GO dla komórek zainfekowanych i tralkowanych) (GO dla komórek zainfekowanych i nie traktowanych) (GO dla komórek nie zainfekowanych i brakowanych) (GO dla komórek zainfekownnych i nie traktowanych)

Szczególnie interesujące są związki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom wodoru albo hydroksyl lub alkil, R2 oznacza atom wodoru lub alkil, fluoroalkil, C3-5-cyeloaLeil lub alkoksyl, R3 oznacza fenyl lub fenyloalkil podstawiony jednym lub wieloma chlorowcami, albo alkil, C3-6-cykloa^l, alkoksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, a^oksyalkil, Cydroesyalkil, grupę metylenodioksylową, lub oznacza podstawnik heterocykliczny o 5 członach łańcucha zawierający 1 lub 2 heteroatomy takich jak atomy azotu, tlenu lub siarki, a R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru.

Wśród związków o wzorze 1 wyjątkowo interesujące są: kwas 7- fluoro-l-metylo^-okso8-(3-fenylo-1-piper^uynylo)-1,4-diCydro- 1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karbolk>ylowy w postaci poszczególnych izomerów i ich mieszanin; kwas 7-fluoro-1-metylo-8-(3-)4- metylofen ylo(-1piperazynyloj^-ok.so-l^-dihydro-l^- benzo[b]naftyrydyno-3-karbolesylowy w postaci poszczególnych izomerów i ich mieszanin; kwas 7-fluoro-8-(3-)4-metylofenylo(-1pipenazynylo)-1-metylo-4-okso-1,4-dihydΓO-1,8- benzo^naftyrydyno-S-karboksyłowy w postaci poszczególnych izomerów i ich mieszanin; kwas 7,9-difluoro-8-(3-)4- metoesyfenylo(-1piperazynylo)-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy w postaci poszczególnych izomerów i ich mieszanin; kwas 7-fluoro-8-(3-)2-furylo(-1- piperazynyl^)^1-met^^o-^-ok!^^^1,4-di^ydi^(^^1,8- benzo[b]naftyrydyno-3-earboksyloo/y w formie poszczególnych izomerów i ich mieszanin.

164 270

Związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku są także użyteczne w dziedzinie agrochemii, jako środki przeciwbakteryjne do traktowania roślin. Mogą one stanowić substancję czynną odpowiednich preparatów.

Ponadto związki o wzorze 1 są także użyteczne jako środki konserwujące lub dezynfekujące przeznaczone do ochrony substancji organicznych i mineralnych, zwłaszcza w przemyśle barwników, tłuszczowym, papiermczym, drzewnym i tworzyw sztucznych oraz w uzdatnianiu wody. Można je w tym celu stosować jako takie lub w postaci odpowiednich preparatów zawierających kompatybilne rozcieńczalniki lub substancje pomocnicze.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Przykład I. Zawiesinę 1,84g kwasu 8-chloro-fluoro-1- metylo-4-okso-1,4-dihydro1,8-benzo[b]naftyrydyno-3- karboksylowego w 20 ml pirydyny, 5,83g (RS)-2-fenylopiperazyny i 1,22gtrietyloammy oorzewaao w temperraurzz okkło 111^OC przee 5 godzin. Po oehłoozzniu do temperatury około 20°C osad odsączono, przemyto dwukrotnie 5 ml pirydyny, dwukrotnie 5 ml alkoholu izopropylowego, dwukrotnie 5 ml etanolu i jednokrotnie 20 ml eteru etylowego. Po jednokrotnej rekrystalizacji w mieszaninie 40 ml dimetyloformamidu i 40 ml etanolu otrzymano 0,920g kwasu (RS)- 7-fluoro-.1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4-Zihydro1,8benzo[b]yaftyrydyno-3-karboak>ylowego w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 265°C.

Kwas 8-chloro-7-fluoro-1 -metylo-4-okso-1,4-dihydro- 1,8-ben2^o[t)]^£f^l^y^rydyno-2^-^arboksylowy można wytworzyć w następujący sposób.

Zawiesinę 15g 8-chloro-3-rtoksykarbonylo-7-fluoro-1 -metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8benzo[b]naftyrydyyy w 150 ml kwasu octowego i 150 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego o stężeniu 17,5% ogrzewanego do temperatury około 100°C w trakcie mieszania przez 4 godziny. Po schłodzeniu do temperatury około 20°C związek odsączono, przemyto dwukrotnie 100 ml wody, dwukrotnie 150 ml etanolu a następnie dwukrotnie 100 ml eteru etylowego. Wytworzono 12,7g kwasu 8-chloro-7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyyo-3-karbol!ksylowego w postaci ciała stałego o barwie piaskowej sublimującego w temperaturze 400 - 405°C, stosowanego w dalszych etapach bez dodatkowego oczyszczania.

8-Chloro-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihyZro- 1,8-bryzo[b]naftyrydynę wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 19,3g 2-(2,7-dihhloro-6-fluoro-3-chiyoiinokarbonylo)-3-dimetyloamlyoakrylanu etylu w 250 ml etanolu, utrzymywaną w temperaturze 10 - 15°C, nasycono metodą barbotowania podczas mieszania metyloaminą aż do pochłonięcia 16g gazu. Pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C i dodano 0,8g US-diazabicyklotSAOj^-undekenu a następnie ogrzewano w temperaturze około 75°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C związek odsączono, dwukrotnie przemyto 150 ml etanolu i dwukrotnie 100 ml eteru etylowego. Wytworzono 15g 8- chloro-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-1-metylo-4-oksa-1,4dihydro- 1,8-benza[b]naftyrydyyy w postaci ciała stałego o barwie żółtej o temperaturze topnienia 360 - 362°C, stosowanej w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2- (2,7-Dichloro-6~lluoΓO-3-chmolinok;rrboyylo)-3-dimetyloamiyo;krylay etylu wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 16,5g 3-(2,7-dichloro-6-fluoro-3-chiyolilo)-3-oksopIΌpioyianu etylu w 160 ml octanu etylu i 19 ml dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu ogrzewano do temperatury około 75°C w trakcie mieszania przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C. Suchą pozostałość potraktowano 50 ml eteru izopropylowego, odsączono, przemyto dwukrotnie 10 ml eteru izopropylowego. Wytworzono 16,57g

2-(2,7-dichloro-6-fluoro-3- chinolinokarboyylo)-3-dimetyloaminoakrylan etylu w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej o temperaturze topnienia 122°C, stosowanego w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3- (2,7-Dihhloro-6-fluaro-3-hhiyolilo)-3-a^ksopropioyiay etylu wytworzonego w następujący sposób.

Zawiesinę 38,75g kwasu 2,7-dichloro-6-fluorochiyolino-3- karboksylowego w 410 ml trichlorometanu i 24 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze około 60°C w trakcie mieszania przez 6 godzin. Uzyskany roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnie10

164 270 niem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Suchą pozostałość potraktowano dwukrotnie 200 ml tolueni i zatężono ponownie pod zmniejszonym ciśnieniem w tych samych warunkach co poprzednio. Wytworzone ciało stałe o barwie żółtej o temperaturze topnienia 124°C rozpuszczono w 230 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Uzyskany roztwór wkroplono, mieszając w ciągu 30 minut, w temperaturze 5 - 10°C, do 200 ml roztworu chelatu magnezowego w tetrahydrofuranie. Pozwolono podnieść się temperaturze do 20°C i całość mieszano w tej temperaturze przez

1,5 godziny. Uzyskany roztwór, silnie mieszając, wkroplono w temperaturze około 5°C do 1 litra 0,5n roztworu kwasu siarkowego. Pozwolono podnieść się temperaturze wytworzonej zawiesiny do 20°C i całość mieszano w tej temperaturze jeszcze przez 2 godziny. Następnie całość ekstrahowano 1 litrem octanu etylu, fazę organiczną i wodną przesączono przez krzemionkę okrzemkową do filtracji w celu oddzielenia drobnych nierozpuszczalnych cząstek, w końcu fazę organiczną ekstrahowano dwukrotnie 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 40°C. Pozostałość potraktowano 100 ml eteru izopropylowego w temperaturze 20°C, odsączono i dwukrotnie przemyto 30 ml eteru izopropylowego. Wytworzono 40,55g 3-(2,7-dichloro-6-fluoro-3-chinolilo)-3-oksopropionianu etylu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej o temperaturze topnienia 112-114°C. Związek ten stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Wytwarzanie chelatu magnezowego monomalonianu etylu.

Do 6,9g magnezu w postaci wiórek dodano stopniowo 5 ml absolutnego etanolu, 0,2 ml tetrachlorometanu i 2g monomalonianu etylu. Po podgrzaniu, dodawano w ciągu 15 minut roztwór 23,8g monomalonianu etylu w 450 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano przez 20 godzin w temperaturze około 78°C i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C. Pozostałość traktowano dwukrotnie 100 ml toluenu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w tym samych warunkach co poprzednio. Uzyskany proszek o barwie szarej przeprowadzono do roztworu przez dodanie takiej ilości bezwodnego tetrahydrofuranu aby całkowita objętość wynosiła 200 ml.

Monomalonian etylu wytworzono według metody opisanej przez D. S. Breslow, E. Baumgarten, C. R. Hauser, J. Am. Chem., 66, 1287 (1944) i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (punkt wrzenia = 132°C (2,7 kPa).

Kwas 2,7-dichloro-6-fluorochinolino-3-karboksylowy wytworzono w następujący sposób.

Do zawiesiny ochłodzonej do temperatury 10°C 2,7-dichloro-7-fluoro-3-formylo-1,4dihydrochinoliny w 282 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasowego o stężeniu 2n i 282 ml wody dodawano podczas mieszania przez 1 godzinę w temperaturze 10 - 14°C roztwór 89,3g nadmanganianu potasowego w 1,4 litra wody. Pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C i całość mieszano jeszcze 30 minut w tej temperaturze. Dodano następnie 26g podsiarczynu sodu, całość mieszano przez 10 minut w temperaturze około 20°C, przesączono przez krzemionkę okrzemkową do filtracji i przemyto dwukrotnie 250 ml wody. Filtrat i fazy organiczne po przemyciu połączono i do całości dodano 90 ml roztworu kwasu chlorowodorowego o stężeniu 35%. Wytrącony osad ekstrahowano czterokrotnie 500 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono i trzykrotnie przemyto 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem agnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C. Pozostałość potraktowano 350 ml eteru etylowego, odsączono, przemyto dwukrotnie 200 ml eteru etylowego. Wytworzono 45g kwasu 2,7-dichloro-6-fluorochinolino-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie piaskowej o temperaturze topnienia 230°C stosowanego w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2,7-Dichloro-6-fluoro-3-formylo-1,4-dihydrochinoliny wytworzono w następujący sposób.

Do mieszaniny 250 ml trichlorometanu i 54 ml dimetyloformamidu dodawano podczas mieszania przez 30 minut w temperaturze 10 - 15°C 55,6 ml chlorku fosforylu i całość mieszano 1 godzinę w temperaturze około 20°C. Do talk wytworzonego roztworu dodawano stopniowo w trakcie silnego mieszania przez 10 minut w temperaturze około 20°C 52g 7-chloro-6-fluoro-3,4dihydroksykarbostyrylu. Wytworzoną zawiesinę ogrzano do temperatury około 60°C i w traakcie

164 270 silnego mieszania utrzymywano ją w tej temperaturze jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C do postaci gęstej papki. W trakcie silnego mieszania dodano następnie 250 ml wody i 250g rozdrobnionego lodu. Wytworzone ciało stałe odsączono w temperaturze około 5°C i przemyto czterokrotnie 125 ml wody o temperaturze 5°C. Wytworzony wilgotny związek i 58g octanu sodu dodawano równocześnie do 500 ml wody o temperaturze 90°C w ten sposób, aby pH roztworu pozostało około 6. Całość mieszano jeszcze przez 15 minut w temperaturze 90°C a następnie pozwolono obniżyć się temperaturze do około 50°C, odsączono w tej temperaturze i przemyto trzykrotnie 250 ml wody o temperaturze 20°C. Wytworzono 54,3g 2,7-dichloro-6-fluoro-3-formylo-1,4dihydrochinoliny w postaci ciała stałego o barwie żółtej stosowanego w tym stanie w dalszych etapach.

7- Chloro-6-fluoro-3-4-dihydrokarbostyryl wytworzono w sposób następujący.

Do 174,4g 3’-chloro-4’-fluoro-3-N-chloropropioanilidu dodawano w ciągu pięciu minut w tratcie silnego mieszania 350g chlorku glinu. Stałą mieszaninę ogrzano przez 30 minut do temperatury około 60°C. Temperatura podniosła się następnie sama do około 80°C, po czym mieszanina reakcyjna stała się ciekła. Ogrzano ją następnie przez około 15 minut do temperatury 110°C a następnie utrzymywano ją jeszcze przez 3 godziny w temperaturze 110 - 120°C. Mieszaninę reakcyjną (w temperaturze około 110°C) wlano przez 10 minut w trakcie silnego mieszania do mieszaniny 550 ml 35% kwasu chlorowodorowego i 500g rozdrobnionego lodu. Pozwolono podnieść się temperaturze do 20°C, odsączono i sześciokrotnie przemyto 500 ml wody.

Wilgotny związek rekrystallzowano w 1,2 litra etanolu. Wytworzono 108g 7-chloro-6fluoro-3,4-dihydrokarboksyrylu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej o temperaturze topnienia 215°C.

3’-Chloro-4’-fluoro-3-N-chloropropionanilid wytworzono w następujący sposób.

Do roztworu o temperaturze około 55°C 291g 3-chloro-4- fluoroaniliny w 500 ml acetonu dodano w trakcie mieszania przez 35 minut roztwór 127g chlorku kwasu 3-chloropropionowego w 200 ml acetonu i całość utrzymano w tej temperaturze przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C część nierozpuszczalną oddzielono przez filtrację i przemyto dwukrotnie 200 ml acetonu. Filtrat i przesącz po przemyciu połączono razem i wlano w trakcie mieszania do mieszaniny 2 litrów wody i 1 kg lodu. Pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C, całość ekstrahowano czterokrotnie 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, mieszano 15 minut z 6g węgla roślinnego Norit, przesączono na krzemionce okrzemkowej do filtracji i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Wytworzone ciało stałe rekrystalizowano w mieszaninie 133 ml cykloheksanu i 67 ml eteru izopropylowego. Wytworzono 176g 3’-chloro-4’-fluoro-3-N-chk)ropropionanilidu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej o temperaturze topnienia 94°C stosowanego w tym stanie dalszych etapach.

Przykładll. Kwas (RS)-1-cyklopropylo-7-fluoro-4-okso-8- (3-fenylo-1 -piperazynyio)-1,4-dihydro-1,8-benzo[b'|naftyrydynowy wytworzono w takich warunkach jak opisano poniżej w przykładzie XI wychodząc jednakże z 2g kwasu 8-chioro-1-cykiopropylo-7fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksyl owego, 4,9g (RS)-2-fenylopiperazyny i 1,7 ml trietyloaminy. Po rekrystalizacji w mieszaninie 40 ml dimetyloformamidu i 50 ml etanolu wytworzono 1,16g kwasu (RS)-1- cyklopropylo-7-fluoro-4-okso-8-(3-fenylo-1piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej o temperaturze topnienia 254°C.

Kwas8-chloro-1 -cyklopropy 1o-7 - fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3karboksylowy wytworzono w takich warunkach jakie opisano w przykładzie I wychodząc jednakże z 6,1g 8-chioro-l-cyklopropylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8- enzo[b]naftyrydyny. Wytworzono 4,85g kwasu 8-chloro-1 -cyklopropylo-7-f]uoro-4-okso-1,4-dlhydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno- 3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej o temperaturze topnienia 330°C stosowanego w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

8- chioro-1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dlhydro-1,8-benzo[b] naftyrydynę wytworzono w następujących warunkach.

16427®

Roztwór 20,6g 2-(2,7-dichloro-6-fluoro-3-chinolinokarbonylo)-3- dimetyloaminoakrylan etylu i 6g cyklopropyloaminy w 100 ml trichlorometanu mieszano przez 24 godziny w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Pozostałość potraktowano 180 ml etanolu i 10g DBU i wytworzony roztwór ogrzewano w temperaturze około 78°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 0°C wytworzony osad odsączono i przemyto dwukrotnie 60 ml etanolu. Wytworzono 13,65g 8-chloro-1 -cyklopropylo-3- etoksykarbonylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie jasno-żółtej o temperaturze topnienia 256°C, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Przykład III. Kwas (RS)-7-fluoro-1-(2-fluoroetylo)-4-okso- 8-(3-fenylo-l-piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno- 3-karboksylowy wytworzono w następujących warunkach.

Zawiesinę 0,95g kwasu 7,8-difluoro-1-(2-fluoroetylo)-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksy!owego i 1,05g (RS)-2- fenylopiperydyny w 10 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 100°C przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C część nierozpuszczalną odsączono i przemyto trzykrotnie 10 ml etanolu w temperaturze około 70°C. Uzyskano 1,3g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 305°C.

Kwas7,8-difluoro-1-(2-fluoroetylo)-4-ofeo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 2,3g 3-etoksyk^^(^n^yl^-7,8-di.fluor(^^1-(2-fluoroetylo)- 4-okso-1,4-dihydro1.8- benzo[b]naftyrydyny w 20 ml kwasu octowego i 20 ml kwasu chlorowodorowego 5n ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 100°C przez 1 godzinę. Część nierozpuszczalną odsączono w temperaturze około 70°C i przemyto trzykrotnie 10 ml wody i trzykrotnie 10 ml etanolu. Wytworzono 1,47g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 291°C.

3-Etoksykarbonylo-7,8-difluoro- 1(2-fluoroety lo)-4-okso-1,4-dihyd^r^^1,8-benzo[b]nafty rydynę wytworzono w następujący sposób.

Do mieszaniny, w trakcie mieszania, dodano w temperaturze około 10°C 1,46g chlorowodorku 2-fluoroetyloaminy i 2,06 ml trietyloaminy w 30 ml trichlorometanu, a następnie 2,58g

2-(2- chloro-6,7-difluoro-3-chinolmokarbonylo)-3-dimetyloίMlmoakrylanu etylu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml etanolu i do tego roztworu dodano 2,3 ml trietyloaminy. Mieszaninę ogrzano w trakcie mieszania do temperatury 75°C. Część nierozpuszczalną odsączono, trzykrotnie przemyto 5 ml etanolu, wytworzono 2,5g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 266°C, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2-(2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolinokarbonylo)-3- dimetyloaminoakrylan etylu można wytworzyć w sposób opisany poniżej w przykładzie XXXIX.

PrzykładIV. Zawiesinę 1,6g kwasu 8-chloro-7-fluoro-1- metylo-4-okso-1,4-dihydro1.8- benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 3,7g (RS)-2-(4-fluorofenylo)piperazyny w 16 ml pirydyny ogrzewano w temperaturze około 115°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 60°C. Pozostałość potraktowano 40 ml etanolu i zatężono ponownie pod zmniejszonym ciśnieniem w warunkach jak poprzednio. Wytworzone ciało stałe potraktowano 10 ml wody, dodano 1,75 ml kwasu octowego o stężeniu 10%, odsączono, przemyto dwukrotnie 10 ml wody i dwukrotnie 10 ml etanolu. Po dwukrotnej rekrystalizacji, za każdym razem w dimetyloformamidzie, wytworzono 1,1g kwasu (RS)-7-fluoro-8-[3-(4- fluorofenylo)-1-piperazynylo]-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylewego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 270 - 275°C.

(RS)-2-(4-Fluorofenylo)piperazynę wytworzono według metody opisanej dla (RS)-2fenylopiperazyny przez R. Roderick et coll., J. Med. Chem., 9,181 (1966).

Z 20g (RS)-2-(4-fluorofenylo)-3-oksopiperazyny i 7,8g wodorku litowoglinowego w 1,5 litra eteru etylowego wytworzono 11g (RS)- 2-(4-fluorofenylo)piperazyny w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 110-112°C.

Z 65g 1-bromo-1(4’-fluorofenylo)octanu etylu i 30g dietylenodiaminy wytworzono 30g (RS)-2-(4-fluorofenylo)-3- oksopiperazyny w postaci ciała stałego bez zabarwienia i temperaturze topnienia 115°C.

1-Bromo-1-(4’-fluorofenylo)octan etylu wytworzono według metody J. W. Epstein et coll., J. Med. Chem., 24, 481 (1981) z 4- fluorofenylooctanu etylu.

4-Fluorofenylooctan etylu wytworzono według metody opisanej przez J. W. Vorse et coll., J. Am. Chem., Soc., 70,2837 (1948).

PrzykładV. Roztwór 2,1g kwasu 7-fluoro-8-[3-(4- fluorofenylo)-1-piperazynylo]-1metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo-[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w 1,8 ml 98% kwasu mrówkowego i 4,4 ml formaldehydu w roztworze wodnym o stężeniu 30% ogrzewano w temperaturze około 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C, dodano 10 ml wody, 1,2 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasowego 2n i ogrzewano w temperaturze około 100°C przez 2 minuty. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C część nierozpuszczalną odsączono i przemyto dwukrotnie 20 ml wody. Po dwóch rekrystalizacjach za każdym razem w 15 ml dimetyloformamidu wytworzono 1,3g kwasu (RS)-7-fluoro-8-[3-(4- fluorofenylo)-4-metylo-1-pipeΓazynylo]-1-metylo-4-okso-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 313 - 314°C.

Przykład VI. Działano w tych samych warunkach jakie opisano w przykładzie XVI, lecz wychodzono z 1,3g kwasu 7,8- difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3- karboksylowego i 1,8g (RS)-2-(3-fluorofenylo)piperazyny. Po rekrystalizacji w 50 ml dimetyloformamidu o stężeniu 50% w etanolu wytworzono 1,74g kwasu 7-fluoro-8-[3-(3fluorofenylo)-1 -piperazynylo] -1 -metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b] naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 254°C;

Przykład VII. Działano w tych samych warunkach jakie opisano w przykładzie IV, lecz wychodząc z 1,5g kwasu (RS)-8- chloro-1-etylo-7-fluoro-4-oksol,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 3,4g (RS)-2-(4- fluorofenylopiperazyny w 15 ml pirydyny. Wytworzono 0,92g kwasu (RS)-l-etylo-7-fluoro-4-okso-8-[3-(4-fluorofenylo)-1piperazy ny 1oJ1 ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3- karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 298°C.

Kwas 8-chloro-1 -etylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b] naftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w warunkach opisanych w przykładzie I, lecz wychodząc z 10,5g 8-chloro-7-fluoro-3-etoksyka^ł^(^i^^^ło-1-etylo-4-ok:^^-1,4-dihydr(^-1,8-benzo[b]naftyrydyny. Wytworzono 9,3g kwasu 8-chloro-1-etylo-7- fluoro-4-okso-1,4-dihydro-'1,8-benzo[b]-naftyrydyno-3- karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 380°C, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

8-Chloro-3-etoksykarbonylo-1-etylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyry dynę wytworzono w następujący sposób.

Do zawiesiny 13,5g 2-(2,7-dichloro-6-fluoro-3-chinoiinokirbonylo)-3-dimelfyloaminoakrylanu etylu w 135 ml etanolu dodawano, przez 5 minut w temperaturze 10 - 15°C 16g etyloaminy, pozwalano podnieść się temperaturze do około 20°C, dodano 0,5g DBU i ogrzewano w trakcie mieszania przez 2 godziny w temperaturze około 75°C. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C, wytrącony osad odsączono, przemyto dwukrotnie 100 ml etanolu, dwukrotnie 100 ml eteru etylowego. Wytworzono 10,4g 8- chloro-3-etoksykarbonylo-1-etylo-7-fluoro-4-okso1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 300 - 301°C, którą stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Przykład VIII. Działano w tych samych warunkach jakie opisano w przykładzie XVI, lecz wychodząc z 1,5g kwasu 1-etylo- 7,8-difluoro-4-olkso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3- karboksyyowego i 1,98g (RS)-2-(3-fluorofenylo)piperazyny, wytworzono 2gkwasu (RS)1-etylo-7-fluoro-3-(3-fluϋrofenylo)-1-piperazynylo)-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo|'b]naftyry14 dyno-3- karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 284°C.

Kwas 1-etylo-7,8-difluoro-4-okso-1,4-ćihydro-1,8-benzo['b]na.ftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w tych samych warunkach jak w przykładzie XVII, lecz wychodząc z 8g 3etoksykarbonylo-1 -etylo-7,8-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[blnaftyrydnny .W ytworzono 6,70g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 330°C.

3-Etoksykarbonylo-1-etylo-7,8-difluoro-4-okso-1,4-dihydiO-1,8- benzo[b]naftyrydynę można wytworzyć w sposób jaki opisano poniżej w przykładzie XXXII.

(RS)-2-(3-Fluorofenylo)piperazynę wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108. Z 24g 3-fluorofenyloglioksanu wytworzono 6,3g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy o barwie żółtej.

3-Fluorofenyloglioksal wytworzono według metody opisanej przez Nathan Kornblum et Coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957). Z 40g 3’-fluoro-2-bromoacetofenonu wytworzono 24g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy o barwie żółtej.

3’-Fluoro-2-bromoacetofenon wytworzono według metody opisanej przez D. V. Awang et Coll., Canad. J. Chem., 47 706 (1969). Z 25,8g 3’-fluoroacetofenonu wytworzono 40g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy o barwie zielonkawej. Przykład IX. Działając w tych samych warunkach jakie opisano w przykładzie XVI lecz wychodząc z l,5g kwasu (RS)-l- etylo-7,8-difluoro-¹4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3- karboksylowego i 1,5g (RS)-2-(2-fluorofenylo)-piperazyny wytworzono 2g kwasu (RS)-1-etylo-7-fluoro-8-[3-(2-fluorofenylo)- l-pipeΓ&zynylo]-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naftyrydyno-3karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 306°C.

(RS)-2-(2-Fluorofenylo)piperazynę wytworzono według tych samych metod jakie opisano w przykładzie VIII.

Z 26,8g 2-fluorofenyloglioksalu wytworzono 6g (RS)-2-(2-fluorofenylo)piperazyny o temperaturze topnienia 70°C.

Z 40,3g 2’-fluoro-2-bromoacetofenonu wytworzono 26,8g 2-fluorofenyloglioksalu stosowanego w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Z 20g 2’-fluoroacetofenonu wytworzono 32,6g 2’-fluoro-2- bromoacetofenonu w postaci cieczy oleistej o barwie zielonkawej stosowanego w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Przykład X. Kwas (RS)-1-cyklopropylo-7-fluoro-8-[3-(4-fluorofenylo)-1-piperazynylo]-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]- naftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w takich warunkach jak w przykładzie XI poniżej, lecz wychodząc z 2g kwasu 8-chloro-1cyklopropylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]- naftyrydyno^-karboksyyowego i 6,534g (RS)-2-(4-fluorofenylo)- piperazyny i 9 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 20°C. Suchą pozostałość potraktowano 20 ml wody i 0,5 ml kwasu octowego. Część nierozpuszczalną odsączono i przemyto dwukrotnie 5 ml wody. Po rekrystalizacji w mieszaninie 37 ml dimetyloformamidu i 37 ml etanolu wytworzono 1,07g kwasu (RS)-1-cyklopropylo-7-fluoro-8-[3-(4-fluorofenylo)-1-piperazynylo]-4- o^o^1,4-dihy^^^1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-ka^l^^llk^s^:^(^^^go w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 306°C.

P r z y k ła d XI. Zawiesinę 1,84g kwasu 8-chloro-7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro1,8-benzo[b]naftyr^dyn^-3-ka^r^(^]lk^s^j^i^^ego w 20 ml pirydyny, 5,83g (RS)-2-(4-metylofenylo)piperazyny i 1,24g trietyloaminy ogrzewano w temperaturze około 115°C przez 37 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C część nierozpuszczalną odsączono, przemyto dwukrotnie 5 ml etanolu i dwukrotnie 5 ml eteru etylowego. Po rekrystalizacji w 25 ml dimetyloformamidu wytworzono 0,8g kwasu (RS)-7-fluoro-1-metylo-8-[3-(4-metylofenylo)-1 -piperazyny Ιι^-- okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 282°C.

2-(4-Metylofenylo)-piperazynę wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108: z 38,8g 4-n^^y^kf^^^r^;^og^^lio^aa^ki (wytworzonego z 4-mety164 270 loacetofenonu) wytworzono 11,55g (RS)-4-metylo-2-fenylo)piperazyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 96 - 97°C.

Przykład XII. Zawiesinę 1,45g kwasu (RS)-7,8-difluoro-1- metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 1,92g (RS)-2-(4-metoksyfenylo)piperazyny w 14 ml DMSO ogrzewano w trakcie grzania w temperaturze około 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody. Po rekrystalizacji w dimetyloformamidzie wytworzono 1,35g kwasu (RS)-7-fluoro-8-[3-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 312°C.

Kwas 7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 8g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w 80 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego o stężeniu 17,5% i 80 ml kwasu octowego ogrzewano podczas mieszania w temperaturze około 100°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do około 20°C część stałą odsączono i przemyto sześciokrotnie 100 ml wody. Po rekrystalizacji w 160 ml dimetyloformamidu wytworzono 6,44g kwasu 7,8-difluoro1-metylo-4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 360°C.

3- Etoksykarbony 1o-7,8-difluoro-1 -metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę można wytworzyć w sposób opisany poniżej w przykładzie XIX.

(RS)-2-(4-Metoksyfenylo)piperazynę wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108 wychodząc z 23,4g 2-(4-metoksyfenylo)-glioksalu i 10,26g etylenodiaminy wytworzono 6,21g (RS)-2- (4-metoksyfenylo)piperazyny w postaci oleistego związku, który stosowano bez dalszego czyszczenia.

4- Metoksy-fenyloglioksal można wytworzyć według metody opisanej przez Nathan Kornblum et coll., J. Am. Chem. Soc., 79,6562 (1957). Z 4,5g 2-bromo-4’-metoksy-acetofenonu w 200 ml DMSO wytworzono 23,4g 4-metoksy-fenyloglioksalu w postaci oleistej cieczy o barwie pomarańczowej, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2- Bromo-4’-metoksyacetofenon wytworzono według NG. PH. Buu-Hol i in., J. Chem. Soc., 255 (1951).

Przykład XIII. Zawiesinę 2g kwasu 7,8-difluoro-1-metoksy- 4-okso-1,4-dihydro-1,8benzo[b]naftyrydyno-3-karbołosylowego i 2,1g (RS)-2-fenylopiperazyny w 30 ml DMSO ogrzewano w trakcie mieszania do temperatury około 50°C przez 15 minut. Po ochłodzeniu do około 20°C mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody po czym dodano 1,2 ml kwasu octowego. Część nierozpuszczalną odsączono, przemyto trzykrotnie 10 ml wody i rekrystalizowano w 80 ml dimetyloformamidu. Wytworzono 2g kwasu (RS)-7-fluoro-1-metoksy-4-okso-8-(3-fenylo1 -piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo(b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 284°C.

Kwas 7,8-difluoro-1 -metoksy-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w następujących warunkach.

Zawiesinę 2,78g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-1,8benzo[b]naftyrydyny w 30 ml kwasu chlorowodorowego o stężeniu 17,5% i 30 ml kwasu octowego ogrzewano do temperatury około 100°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody. Utworzony osad odsączono, przemyto trzykrotnie 30 ml wody i dwukrotnie 5 ml etanolu. Po rekrystalizacji w 100 ml dimetyloformamidu o zawartości 20% etanolu wytworzono 2,03g kwasu 7,8-difluoro-1-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyno-3-karboksyłowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia325 - 327°C.

3- Etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1 -metoksy-4-okso- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydy nę wytworzono w sposób następujący.

Zawiesinę 1,7g chlorowodorku metoksyaminy w 40 ml trichlorometanu dodano do 2,13g trietyloaminy. Po 15 minutach mieszania w temperaturze około 20°C do wytworzonego roztworu dodano 3,69g 2- (2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolinokarbonylo)-3- dimetyloaminoakrylanu etylu i całość mieszano w temperaturze około 20°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparo16 wano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 20°C. Pozostałość potraktowano 70 ml etanolu, 3,6 trietyloaminy i ogrzewano w temperaturze około 75°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do około 20°C wytrącony osad odsączono i przemyto trzykrotnie 30 ml etanolu. Wytworzono 2,67g 3-etoksykarbonylo- 7,8-difluoro-1-metoksy-4-okso-1,4-dihydro- 1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej i temperaturze topnienia 266 - 268°C.

2-/2-Chloro-6,7-difloro-2-chinolinokαrbonyio-3- dimetyloaminoakryian etylu można wytworzyć jak to opisano poniżej w przykładzie XX.

Przykład XIV. Kwas (RS)-3-[4-cyjanofenylo/-1-piperαzynyio]-7-fluoro-1-metyio4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyno-3-karbotk5ylowy wytworzono w warunkach opisanych w przykładzie XI, lecz wychodząc z 1,84g kwasu 8- chloro-7-fluoro-1-metylo-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[bi naftyy/dyno-3-karboksylowego , 5,61g (RS--2-44- c^yjn^(ffei^;y lo)piperazyny i 1,7 ml trietyloaminy. Wytworzono 1,15g kwasu (RS)-8-[3-(4cyjanofenylo)-1 -piperazynylo]-7-fluoro-1 - metylo-4-okso-1,4-dihydro-1^-benzo^lnaftyrydyno-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 332°C.

-RS)-2--4-Cyjamofenylo)piperazcnę można wytworzyć według opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108 z 45g 4-cyjaeoglioksaiu wytworzono 9,4g 2-(4-cyjanofeeclo)piperazcny w postaci oleistej cieczy o barwie pomarańczowej, którą stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia. 4-Cyjaeofeeyloglioksai wytworzono z 4-ccjaeoacetofenonu.

Przykład XV. Postępując tak jak w przykładzie XVI, lecz wychodząc z 1,16g kwasu

7.8- difluoro-1 -metylo-4-okso-1,4-dihydro- 1,8-bnnzo [b]naCtylyCeno-3-αnbbkkcytowlg o i 1,82g (RS)-2-(4- metoksymetylofenylo)piperazcey wytworzono 1,70g kwasu (RS)-7- fluoro3-(4-metoksymetylofenclo)-1-piperαz;yeylo(-1 -metylo-4-okso- 1,4-dihydro-1,8-benzo['b]eaftc rydyno-3-karboksylowfgo w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 284°C.

(RS)-2--4-Metoksymetylofeeylo)piperazceę wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108 lecz wychodząc z 33,5g 4-metoksymetylofeecloglioksalu i 13,48g dietclenodiamiec. Związek surowy oczyszczono chromatograficznie na 750g krzemionki 230 - 400 mesh w zawiesinie w mieszaninie złożonej z 70% dichlorometanu, 26% etanolu i 4% trietyloaminy i użyciu 1,8 litra o tym samym składzie do wymywania. Po zatężeniu eluatu pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C wytworzono 12,15g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej i temperaturze topnienia 79°C.

4-Metokscmetylofenyloglioksαl wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108 lecz wychodząc z 30,8g 4-metylometoksyacftofenoeu i 24g dwutlenku selenu. Wytworzono 30g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy o barwie brunatnej, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

4-Metoksymftcloacetofeeoe wytworzono według metody opisanej przez H. B. Haas et Coll., J. Am. Chem. Soc., 71, 1767 (1849) z 4-metoksymetclocyaeobenzfnu wychodząc z bromku 4-cyjaeobfezylu.

Przykład XVI. Zawiesinę 1,015g kwasu 7,8-difluoro-1- metylo-4-okso-1,4-dihydro1.8- benzo[b]naftyryd yn o-3-karboksy 1 owego i 1,7g -RS)-2--4-hydrokscetoksy)plperαzyec w 15 ml DMSO ogrzewano w trakcie mieszania do temperatury około 100°C przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C do zawiesiny dodano 30 ml wody. Po rekrystalizacji w dwumetyloformamidzie wytworzono 1,2g kwasu (RS)-7-fluoro-8-(3-)4- (2-hydroksyetoksy)-feeylo-- 1-piperazyeylo)-1-metylo-4-okso-1,4- dihcdro-1,8-bfnzo[b]naίtyrydyeo-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 276°C.

(RS)-2-[4-(2-HycrΌksyetoksc)-feeylolpiperazynę można wytworzyć według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108, z 18,5g 2-[4-(2-hydrokscetoksc)ffnylojglioksalu i 6,86g dietcienodiamiec. Wytworzono 4g -RS)-2-[4-(2-hcdrokscetoksc)fenylo] piperazyny w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 141°C.

2-[4-(2-Hydroksyetok,sy)-feeylo]glioksal można wytworzyć według opisanej metody opisanej przez Nathan Kornblum et Coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957). Z 30,5g 4’-(2’-hydroksyetoksy)-2- bromoacetofenonu wytworzono 18,5g 2-(4-)2-hcdrokscetoksc)164 270 feyyla/glioksalu w postaci oleistej cieczy o barwie żółtej, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

g’-(2-’-Hydraksyetoksy)-2-bramoacetafenon można wytworzyć według metody opisanej przez NG. PH. Buu-Hol i in., J. Chem. Soc., 255 (1951). Z 27g g-(2-hydroksyetaksy)-acetofeooou wytworzono 28,85g 4’-(2-hydroksyetoksy)-2-bromoacetofenonu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 78°C.

g-(2-Hydroksyetoksy)acetofenoo wytworzono według C. Rufera i in., J. Med. Chem., 18(3), 253, (1975).

Przykład XVII. Działając w warunkach opisanych w przykładzie XVI, lecz wychodząc z 1,45g kwasu 7,8-difluoro-1- metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-brozo[b]naftyrydyyo-3-karboksylowego i 2,09g (RS)-2-(3,4-dimetylofenylo)piperazyoy wytworzono 2,15g kwasu (RS)-7fluoro-1 -metylo-3-(3,4- dimetylofenylo)-1 -piperazynylo/-4-okso-1 ,4-dłhiz1,8beozo[b]naftyrydyoo-3-kaΓboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 276°C.

(RS)-2-(3,4-Dimetylafeoylo)piperazyoę wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108. Z 42,4g 3,4-dimetyloglioksalu wytworzono 7,9g (RS)-2-(3,4- dimetylofeoylo)eieerazyoy w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 98 - 100°C.

3,4-Dimetylofeoyloglikoksal można wytworzyć według metody opisanej przez Nathan Komblum et Coll., J. Am. Chem. Soc., 79,6562 (1957). Z 60g 3’,g’-dimetyla-2-bromoahetofenonu wytworzono 40,4g 3,4-dimetylofeoylorlioksalu w postaci oleistej cieczy.

3’g’-Dimetyla-2-bromoacetofenoo wytworzono według metody opisanej przez R. M. Laird i R. E. Parker, J. Am. Chem. Soc., 83,4277 (1961).

Przykład XVIII. Działając w warunkach opisanych w przykładzie XVI, lecz wychodząc z 1,6g kwasu 7,8-diΩuaro-1-metylo-g-okso-1,4-dlhydro-1,8-beozo[b]oaftyrydyno-3-karboksylowego i 1,82g (RS)-2-(4-amma-3-metoksyfeoylo)piperazyny wytworzono 1,40g kwasu (RS8-[3-(g-amioo-3-metoksyfenylo)-1- piperazynylo]-'1-metylo-4-okso-1,4-dihyZro-1,8beoza[b'loaftyrydyoo-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 259°C. (RS)-2-(g-Amino-3-metoksyfeoylo)piperazyoę wytworzona w następujący sposób.

Do roztworu 18g (RS)-2-(3-metaksy-4-oitrofeoyla)piperazyoy w 150 ml ogrzanego etanolu, w trakcie mieszania, w temperaturze około 75°C, przez 10 minut dodawano roztwór 53g wodorosiarczynu sodu w 200 ml wody. Mieszaninę utrzymywano w trakcie mieszania w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatiężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 60°C. Pozostałość po zatężeniu potraktowano 150 ml wadoego roztworu wodorotlenku sodu 3,75o i 50g węglanu potasu. Mieszaninę ekstrahowano czterokrotnie 100 ml tΓichlorometayu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 40°C. Wytworzono 13g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy o barwie brunatnej, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

(RS)-2-(3-metoksy--4-niUΌfeoylo)elperazyoę wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108 lecz wychodząc z 36g 3-metaksy-g-nitro-feoyloglioksalu i 12, 1g dletyleoadlaminy. Surowy związek oczyszczano chromatograficznie na 800g krzemionki 230 - 400 mesh w zawiesinie w mieszaninie 70%, dichlorometanu 26% etanolu, 4% trietyloaminy i wymycie 2 literami mieszaniny o tym samym składzie. Po zatężeniu eluatu pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C wytworzono 18g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3-Metoksy-g-oitrofenylaglloksal wytworzono według metody opisanej we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 2 351 108, lecz wychodząc z 33,6g 3-metoksy-g-oitroacetofenoou i 22g dwutlenku selenu. Wytworzono 35g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy o barwie brunatnej, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3-Metaksy-4-oitroacetaf'eoa>n wytworzono według metody opisanej w opisie patentowym Ameryki Południowej nr 67 06 465.

Przykład XIX. Roztwór 1,07g (RS)-3-etoksykarb^nylo-7- fluoro-1-metylo-4-okso8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyny w 10 ml kwasu octowego i 10 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego o stężeniu 17,5% ogrzewano w temperaturze około 100°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 60°C. Suchą pozostałość potraktowano 10 ml etanolu, odsączono, przemyto dwukrotnie 10 ml etanolu i dwukrotnie 10 ml eteru etylowego. Wytworzony osad przeprowadzono w zawiesinę wodną i ogrzano do temperatury około 95°C. Po dodaniu 1,35 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasowego o stężeniu 2n i mieszaniu przez 30 minut wytworzony osad odsączono w temperaturze około 95°C, przemyto trzykrotnie 20 ml wody w temperaturze około 80°C, trzykrotnie 15 ml etanolu w temperaturze około 60°C i trzykrotnie 20 ml eteru etylowego. Po rekrystalizacji w mieszaninie 12 ml dimetyloformamidu i 6 ml etanolu wytworzono 0,7gkwasu(RS)-7-fluoro-1-metylo-4-oko-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksyłowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 265°C.

(RS)-3-Etoksykarbonylo-7-fluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4-di hydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę można wytworzyć w sposób następujący.

Zawiesinę 0,8g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny, 0,265g węglanu sodu i 0,5g (RS)-2-fenylopiperazyny w 25 ml DMSO ogrzewano w temperaturze około 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C mieszaninę reakcyjną wlano do 75 ml wody a następnie ekstrahowano czterokrotnie 50 ml dichlorometanu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto trzykrotnie 40 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Wytworzono 1,07g (RS)-3- etoksykarbonylo-7-ifuoro-4-okko-8-(3-fenylo-l-piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 220 - 222°C, którą stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3-Etoksykarbonylo-7,8-difluoro- 1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo [b]naftyrydynę wytworzono w sposób następujący.

Do zawiesiny 22,3g 2-(2-chloro-6,7-difluoro-3- chinolinokarbonylo)-3-dimetyloaminoakrylanu etylu w 480 ml etanolu utrzymywanej w temperaturze około 0°C dodano przez 10 minut w temperaturze 0 - 5°C roztwór 11,3g metyloaminy w temperaturze około 0°C w 50 ml etanolu, mieszano w temperaturze 0 - 5°C przez 1 godzinę, pozwolono podnieść się temperaturze do około 25°C i mieszano jeszcze przez 16 godzin w tej samej temperaturze. Część nierozpuszczalną odsączono, przemyto trzykrotnie 100 ml etanolu i dwukrotnie 100 ml eteru etylowego. Po rekrystalizacji w 250 ml dimetyloformamidu wytworzono 16g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 323 - 324°C.

2- (2-Chloro-6,7-dfftuoro-3-chinolinok<rrbonylo)-3-diπletylo;mlmoikrylan etylu wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 6,17g (2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolilo)-3-oksopropionianu etylu w 7,15g acetalu dimetylowego N,N- dimetyloformamidu i 60 ml octanu etylu ogrzewano w temperaturze około 75°C przez 1 godzinę 15 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Pozostałość potraktowano 50 ml eteru izopropylowego, odsączono, przemyto trzykrotnie 25 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 6,65g 2-(2-chloro-6,7-difluoro-3- chinolinokarbonylo)-3-dimetyloaminoakrylanu etylu w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej i temperaturze topnienia 140°C.

3- (2-Chloro-6,7-di.fluoro-3-chinolilo)-3-oksopropionian etylu wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 14,13g kwasu 2-chloro-6,7-difluorochinolino-3-karboksylowego w 29 ml chlorku tionylu i 220 ml trichlorometanu ogrzewano w temperaturze około 60°C przez 4 godziny. Wytworzony roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 60°C. Wytworzoną pozostałość potraktowano 75 ml n-heksanu, odsączono, przemyto dwukrotnie 60 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzone 14,4g ciała stałego o barwie żółtej rozpuszczono w 115 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztwór ten wprowadzono po kropli przez 35

164 270 minut w temperaturze 5 - 10°C do roztworu chelatu magnezowego monomalonianu etylu w THF wytworzonego w warunkach opisanych poniżej. Pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C a następnie mieszano całość jeszcze przez 2 godziny w tych samych warunkach.

Wytworzony roztwór wprowadzono po kropli, w trakcie mieszania, przez 30 minut, w temperaturze około 5°C, do 560 ml kwasu siarkowego o stężeniu 0,5n. Pozwolono temperaturze podnieść się do 20°C i mieszano jeszcze w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Ekstrahowano trzykrotnie 250 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto dwukrotnie 250 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C. Pozostałość potraktowano 50 ml n-heksanu z 20% udziałem eteru izopropylowego, odsączono, przemyto 10 ml tej samej mieszaniny i rekrystalizowano w 60 ml izopropanolu z 30% udziałem n-heksanu. Wytworzono 11,84g 3-(2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolilo)-3-oksopropionatu etylu w postaci ciała stałego o barwie kremowej i temperaturze topnienia 107°C.

Wytwarzanie chelatu magnezowego monomalonianu etylu.

Do 2,78g magnezu w wiórkach dodano stopniowo 2 ml absolutnego etanolu, 0,1 ml trójchlorometanu i 1g monomalonianu etylu. Po ogrzaniu, w ciągu 15 minut, dodano roztwór 9g monomalonianu etylu w 180 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano przez 20 godzin w temperaturze około 75°C, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C. Pozostałość potraktowano dwukrotnie 100 ml toluenu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w tych samych warunkach co poprzednio. Wytworzony proszek o barwie szarej rozpuszczono w bezwodnym THF w ten sposób aby całkowita objętość roztworu wynosiła 70 ml.

Kwas 2-chloro-6,7-difluoro-chinolino-3-karboksylowy wytworzono w następujący sposób.

Do zawiesiny 70,18g 2-chloro-6,7-difluoro-3-formylo-1,4-dihydro- chinoliny w 970 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasu o stężeniu 1n ochłodzonej do temperatury 10°C dodano w trakcie mieszania przez 1 godzinę utrzymując temperaturę 10 - 14°C roztwór 115g nadmanganianu potasu w 1,215 litra wody. Pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C i mieszano jeszcze przez 30 minut w tej temperaturze. Dodano 38,5g podsiarczynu sodu, mieszano 10 minut w temperaturze około 20°C, przesączono przez krzemionkę okrzemkową, przemyto trzykrotnie 200 ml wody. Filtrat i fazy organiczne po przemyciu połączono i zmieszano z 140 ml roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego o stężeniu 35%. Wytworzony osad ekstrahowano czterokrotnie 800 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i roztężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C. Pozostałość potraktowano 400 ml eteru etylowego, odsączono, przemyto dwukrotnie 200 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 49,2g kwasu 2-chloro-6,7-difluoro-chinolino-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 232°C, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2-Chloro- 6,7 -dilluoro-3ffomiylo1l,4-iihdrrochniolinę wyworzoooo w aastęuujący sposób.

Do mieszaniny 800 ml tricMorometanu i 74,35 ml dimetyloformamidu (DMF) dodano przez 30 minut podczas mieszania w temperaturze 10 - 15°C 76,9 ml chlorku fosforylu i całość mieszano w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę. Do wytworzonego roztworu dodano przez 10 minut w temperaturze około 20°C w trakcie silnego mieszania 65,8g 6,7-diflufro-3,4-diCydrokarbostyrylu. Wytworzoną zawiesinę ogrzewano w temperaturze około 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C aż do postaci papki. Podczas silnego mieszania dodano mieszaninę 500g lodu i 500 ml wody. Wytworzony osad odsączono w temperaturze około 5°C przemyto trzykrotnie 300 ml wody w temperaturze 5°C. Wytworzony wilgotny związek i 60g octanu sodu dodawano jednocześnie przez 1 godzinę do 1,5 litra wody w temperaturze 90°C w ten sposób, aby pH roztworu pozostało około 6. Mieszano całość jeszcze przez 30 minut w temperaturze 90°C, pozwolono opaść temperaturze do około 50°C, odsączono w tej temperaturze i przemyto trzykrotnie 300 ml wody o temperaturze około 20°C. Wytworzono 70,18g 2-cCloro-6l7-difluoro-3-formylo- 1,4-diCydro20

164 270 chinoliny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 260°C, którą stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

6,7-Diflrzro-3,4-dihydroktrbzseyryl wytworzono w następujący sposób.

Do 67g 3’,4’-difluoro-3-N-chloropropionanilidu dodano w trakcie silnego mieszania 134g chlorku glinu. Temperatura mieszaniny podniosła się samoistnie do około 60°C i mieszanina reakcyjna stała się ciekła. Ogrzewano ją następnie w ciągu 20 minut do temperatury 110°C i utrzymywano w temperaturze 110 - 120°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano w ciągu 10 minut w trakcie silnego mieszania do mieszaniny 840 ml kwasu chlorowodorowego 35% i 1 kg rr^;^t^rr^t^r^ior^ee^o lodu. Pozwolono podmieć się tee^jpt^i^r^tt^rr^ do około 20°C, odsączono, dwukrotnie przemyto 600 ml wody, 300 ml etanolu w temperaturze 5°C i dwukrotnie 400 ml eteru etylowego w temperaturze około 20°C. Wytworzono 131,58g 6,7-difluoro-1,4-dCySrokarbostyrylu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 216°C, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3’,4’-Dinluzro-3-N-chloropropionanilid wytworzono w następujący sposób.

Do roztworu 125g 3,4-difluoroaniliny w 80 ml pirydyny i 1,5 litra acetonu podgrzanej do temperatury około 55°C dodano w trakcie mieszania przez 1,5 godziny 139,16g chlorku kwasu 3- chloropropionowego utrzymywano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C roztwór wlano w trakcie mieszania do mieszaniny 1 litra wody i 500g rozdrobnionego lodu. Pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C. i ekstrahowano trzykrotnie 500 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 500 ml kwasu chlorowodorowego 1n, pięciokrotnie 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Wytworzony osad potraktowano 500 ml n- heksanu, przemyto dwukrotnie 100 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 202,9g 3’,4’-3-N-chlzropropίoeaeilidu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 76°C, który stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

(RS)-2-Fenylopiperazynę wytworzono według metody opisanej przez W. R. Roderick et coll., J. Med. Chem., 9,181 (1966).

Przykład XX. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXV, lecz wychodząc z 0,6g (S)-3-etoksykarbonylo-7- fluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-feeylo-1-piperazyeylo)-1,4-dihySro-l,8-bfezo[b]naftyrydyey wytworzono, po rekrystalizacji w 13 ml DMF z 30% udziałem etanolu, °,44gewasu (S)-7-fluoro-1-metylo-4- okso-8-(3-fenylo-1-pipfrazynylo)-1,4diCydro-1,8- beezz[b]naftyrydyno-3-karbolkiylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 276 - 278°C.

[a]D = -39,3° ± 0,8 (c = 1, kwas octowy)

Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXV, lecz wychodząc z 0,8g 3-etoesyearbonylo-7,8-difluoro-1-metylz-4-oeso-l,4-diCySro-l·,8-beezo[b]eantyrySyey i 0,5g (S^-fenylopiperazyny wytworzono 0,85g 3-eeoksyeaΓbonylo-7-fluoro-1-metylz-4-okso-8-(3nenylo-1-piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]eaftyrySyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 226°C.

[a]D = -45° ± 1 (c = 0,5, kwas octowy) (S^-Fenylopiperazynę wytworzono według tej samej metody jak opisano w przykładzie XXII.

Z 14,9g (S)-2-neeylo-1,4-di(eolueeo-p-iulfoeylz)-piperazyey wytworzono 3,31g (S)-2fenylopiperazyny w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 117°C.

[a]d° = +39 ± 0,6 (c = 2, etanol)

Z 16,3g (S)-2-nenylo-1,4-di(eolueeo-p-sulfoeylz)-ftyleezdiamiey wytworzono 15,4g (S)2-neeylo-1,4-di(tzlueez-p- sulfonykOpiperazyny w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 258°C.

[αΐϋ = -9,9° ± 0,9 (c = 0,5, DMF)

Z 17,5g (S^-fenyloetylenodiaminy wytworzono 22,5g (Sj^-fenylo- 1,4^^^^^iulnonylz)etyleezdiamaey w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 164°C.

[α]θ = +17 ± 0,7 (c = 0,7, DMF)

Z 20g (S)-α-amieofenyioacetamidu wytworzono 17,5g (S)-2- fenyloetclenodiamlec w postaci oleistej cieczy o barwie żółtej, którą stosowano natychmiast po wytworzeniu do następnych etapów.

Z 45,1g (S)-2-feeciogllcceiaeu metylu wytworzono 21,5g (S)-α-amieofencloacetamldu w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 137 - 138°C.

[o]d = +114 ± 2 (c = 1, etanol)

Z 45,3g -S)-2-fenylogliccnc wytworzono 45,1g (S)-2- feeyloglicceiaeu metylu w postaci oleistej cieczy o barwie żółtej.

Przykład XXI. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XX, lecz wychodząc z 66,3g (R)-3-etoksykίu·bbonlo-7- fluoro-1-metylo-8-(3-fenylo-1-piperazynclo)1,4-dihyro-1,8- benzo [b] eaftyrydcec wytworzono bez rekrystalizacji 59,15g kwasu (R)-7-fluoro-1 -metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1 -piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo [b] naftyrydyno^-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 276 278°C.

[α]2^Ο = +39,8 ± 0,6 (c = 1, kwas octowy)

Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XX, lecz wychodząc z 51,6g

3- etoksckarbonylo-7,8-difluoro-1-metcio-4-okso- l,4-dihcdro-1,8-benzo[b]eaftyrcdcec o 31,7g (R)-2- feeclopiperazyec wytworzono 66,86g (R)-3-etoksykarbonylo-7- fluoro-ł-metylo4- okso-8-(3-fenylo-1-piperazyeylo)-1,4-dihcdro-l,8-beezo[b]eaftcrcdcec w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 221°C.

[a]D = +43° ±1 (c = 0,5, kwas octowy) (R)-2-Fencioplperαzynę można wytworzyć w następujący sposób.

Mieszaninę 10g (R)-2-feeylo-1,4-di(toiueno-p-sulfonclo)plperazyny i 9,4g fenolu w 100 ml kwasu brom o wodorowego 48% ogrzewano w trakcie silnego mieszania w temperaturze około 120°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do około 80°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 250 ml wody, całość ochłodzono do temperatury około 20°C i przemyto pięciokrotnie 100 ml dichlorometanu. Fazę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 80°C. Pozostałość potraktowano 100 ml octanu etylu, ochłodzono do 5°C i w temperaturze 5 - 20°C zadano 100 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 30%. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ponownie ekstrahowano trzykrotnie 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto czterokrotnie 20 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 5n, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 30°C. Pozostałość potraktowano 15 ml eteru izopropylowego w temperaturze około 0°C, odsączono i przemyto w tej temperaturze 10 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 2,3g (R)-2- fenylopiperazyny w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 117°C.

[a]D = 38°C ± 0,6 (c = 2, etanol) (Rj^-Fenylo-bd-diriolueno-p-sulfonylo^iperazynę wytworzono w następujący sposób.

Mieszaninę 11g (R)-2-fenylo-1,4-di(tolueno-p- sulfonylo)etcienodiaminc i 13,82g węglanu potasu w 110 ml DMF ogrzewano w trakcie mieszania przez 30 minut w temperaturze 60°C, następnie zadano 18,8g 1,2-dibromoetanu i całość ogrzewano w temperaturze 115°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C mieszaninę reakcyjną wlano do 250 ml wody i całość ekstrahowano trzykrotnie 200 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzykrotnie 120 ml wody, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 30°C. Pozostałość potraktowano 50 ml eteru etylowego, odsączono, przemyto trzykrotnie 15 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 10,55g spodziewanego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 258°C.

[a]D = +9,6° ± 0,8 (c = 0,5, DMF) (R)-2-Feeylo-1,4-di(tolueeo-p-sulfonylo)etylenodiamlnę wytworzono według metody opisanej przez Douglasa G. Neilsona i in., J. Chem. Soc., 393 (1966), lecz wychodząc z 7,5g (R)-2- fencloetylenodiaminc. Wytworzono 12,9g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 164°C.

[α]2Ο = -18,2 ± 0,7 (c = 0,7, DMF) (R)-2-fenyloetylenodiaminę wytworzono według metody opisanej przez H. C. Browna i in., J. Am. Chem. Soc., 86, 1566 (1964), lecz wychodząc z 11g (R)-a-aminofencloacetamidu i 293 ml roztworu borowodoru w THF o stężeniu 1m. Wytworzono 7,5g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy, którą stosowano natychmiast po wytworzeniu do następnych etapów.

(R)-a-aminofenyloacetamid wytworzono według metody opisanej przez Douglasa G. Neilsona i in., J. Chem. Soc., 393 (1966), wychodząc z 27,9g (RJ^-fenclogliccnianu metylu wytworzono po rekrystalizacji w 135 ml octanu etylu o stężeniu 26% w metanolu 12,93g spodziewanego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 137 138°C.

[a]²⁰ = -115° ± 3 (c = 0,5, etanol) (R)-2-fencloglicynian metylu wytworzono według metody opisanej przez Duglasa G. Neilsona i in., J. Chem. Soc., 393 (1966) lecz wychodząc z 43g (R)-2-fenyloglicyny i 22,8 ml chlorku tionylu w 85 ml metanolu w postaci oleistej cieczy o barwie żółtej.

Monometanosulfonian kwasu (R)-7-fluoIΌ-1-metylo-4-fkso-8-(3- fenylo-1-piperazenylo)-1,4-dihcdro-1,8-benro-[b]naftyrydyno-3-karboksylowego wytworzono w następujące sposób.

Zawiesinę 3,5g kwasu (R)-7-fluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1- piperaz.cnclo)-1,4diCcdro-1,8-benro[b]-naftyrydyno-3- karboksylowego w 70 ml wody zadano 100 ml wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego o stężeniu 0,1n i ogrzano do temperatury około 90°C. Po ochłodzemu do temperatury około 20°C część nierozpuszczalną odsączono i przemyto trzykrotnie 25 ml wody. Wytworzono 3,9g spodziewanej soli w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 335 - 340°C.

[a]2° =° 119° ± 2 (c =° 0,2 , woda z 50% eaanolu) (R)-7-Fluoro-1-metclo-4-okao-8-(3-fenylo-1-piperazylo)-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]nafterydyno-3-karboksclan choliny wytworzono w następujący sposób.

3,5g kwasu (R)-7-fluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1- piperazyny lo)-1,4-dihcdro-'1,8benzf[b]naf'tcrydyno-3-karboksylowy w zawiesinie 30 ml metanolu zadano 2,72 ml roztworu 45% choliny w metanolu. Do wytworzonego roztworu dodano 200 ml eteru izopropylowego. Wytrącony osad odsączono, przemyto trzekOtnie 60 ml tego samego rozpuszczalnika, a następnie trzykrotnie 60 ml acetonu. Wytworzono 3,97g spodziewanej soli w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 234°C.

[α]2^θ = 33 3,°° ± 0,9 c° = 1 , nmaano)) (R)-Monoirotionian kwasu 7-fluoro-1-metelo-4-okso-8-(3-fenylf-1- piperarynylo)-1,4diCcdro-1,8-benzo[b]-naftyrydyno-3- karboksylowego wytworzono w następujący sposób.

Do zawiesiny 1g kwasu (R)-7-fluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenyio-1- piperarynclo)-1,4diCedro-1,8-benzo[bJ-naftyrydyno-3-karboksylowego w 40 ml wody o zawartości 50% etanolu dodano 2,6 ml kwasu etanolosulfonowego o stężeniu 1n. Po rozpuszczeniu w temperaturze około 80°C, następnie ochłodzeniu do temperatury około 10°C, część nierozpuszczalną odsączono, przemyto dwukrotnie 15 ml wody o zawartości 50% etanolu, dwukrotnie 15 ml wody i trzykrotnie 15 ml etanolu. Wytworzono spodziewaną sól w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperatura rozkładu 334°C.

[α]2^Ο = +11° ± 6 (c = 0,1, DMF)

Przykład XXII. Kwas (S)(-)-7-fluoro-1-metelo-4-okao-8-(3- fenylo-1-piperazenelo)1,4-diCedro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karbokselowe wytworzono w ten sam sposób co kwas (RS)-7-fluoro-1- metylo-4-okao-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4-diCydro-1,8- benzo[b]naftyredyno-3-karboksylowe, przykład XIX, lecz wychodząc z 4,4g 3-etokaekarbonylo-7,8-difluoro-1-meeylf-4-okao-1,4- diCedro-1,8-benzo[b]nafteredeny, 2,7g (+)-2-fenelopiperazcnc, [a]o = +35,4° ± 0,5 (c = 2, etanol) i 1,48g węglanu sodowego. Wytworzono 6,3g ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 226°C.

Po kwaśnej hydrolizie w tych samych warunkach jak opisane dla (R,S)-3-etoksykarbonylo-7-fΊuaro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1- piperazyyylo)-1,g-dihydro-1,8-benzo[b]-naftyrydyny wytworzono 3,95g kwasu (S)(-)-7-fluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-feoylo-1piperazynyło)-1,4-dihydro-1,8-beozo[b]naftyiyd-mo-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 276 - 278°C.

[α]2° = -40,4° ± 1 (c = 1, kwas octowy) (R)(-)-2-Fenylopieerazynę i (S)(+)-2-feoyloeiperazynę wytworzono w efekcie kwasowej hydrolizy dwóch diastereoizomerów (Ri S) 1- (2’-trifluorometylo-2’-metoksyfenyloacetylo)-3fenylapieerazyny o adpowiednihh strukturach nazwanych w sposób dowolny A i B. Te dwa stereoizomery wytworzono przez acylację (RS)-2-fenylopiperazyny chiralnym chlorkiem kwasowym. Chlorek kwasu (R)(-)-2- trfluorometylo-2-metoksyfeyylooctowego. Sposób wytwarzania był następujący.

Do roztworu 12,77g (RS)-2-fnnylopieerazyoy w 220 ml tzichlorometanu ochło-zonego Zo temperatury około -25°C wkroplano w trakcie mieszania przez 25 minut 19,89g chlorku kwasu (R)(-)-2-trifluorometylo-2-metoksyfenylooctowego w 80 ml tego samego rozpuszczalnika i całość utrzymywano w temperaturze -30-(-)25°C. Po 15 minutach mieszania w tych warunkach pozwolono podnieść się temperaturze do około 0°C, dodano 50 ml wodnego roztworu woZorotleoku sodowego 2o w temperaturze 0 - 5°C, pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C i ZaZayo 150 ml wody. Fazę organiczną aZdzielknk, a fazę wodną ekstrahowano wodą ekstrahowano ponownie dwukrotnie 200 ml trichlarometayu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 200 ml wodorotlenku sodowego 0,5o, czterokrotnie 200 ml wody, wysuszono oad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 40°C. Pozostałość (29,8g) zawierającą 2 Ziastereoizomery A i B rozpuszczono w 500 ml dichlorometanu. Mieszaninę rozdzielono przy pomocy chromatografii cieczowej wysokiej rozdzielczości na dwóch kolumnach o przekroju 57 mm i długości 300 mm, każda zawierająca 300g krzemionki 55 - 105, w pięciu iniekcjach po 100 ml. Wymywanie przeprowadzono przy pomocy mieszaniny dichlorometanu i 2% etanolu. Diastereoizomer A wymyto 1 litrem tej mieszaniny we frakcji zawartej pomiędzy 2,5 i 3,5 litrami. Diastereoizomer B wymyto dwoma litrami tej samej mieszaniny we frakcji zawartej pomiędzy 4 i 6 litrami. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C z każdej z frakcji wytworzono odpowiednio 13,62g związku A w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 102°C i 14g związku B o tym samym wyglądzie i temperaturze topnienia 130°C. 13,62g związku A potraktowano mieszaniną 140 ml wodnego roztworu 48% kwasu bromowodorowrro i 26 ml kwasu octowego i całość ogrzewano przez 30 godzin w temperaturze około 110°C.

Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha poZ zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 80°C. Wytworzoną pozostałość potraktowano 200 ml octanu etylu. Wytworzoną zawiesinę ochłodzono Zo temperatury około 10°C i zadano w temperaturze 10 - 20°C 160 ml 30% woZoego roztworu wodorotlenku sodowego.

Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano ponownie trzykrotnie 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 80 ml 4n wodoego roztworu wodorotlenku sodowego, trzykrotnie 80 ml 30% roztworem chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Po potraktowaniu wytworzonej pozostałości 80 ml 10% wodoego roztworu kwasu metanosulfooowego i trzykrotnie ekstrakcji 100 ml octanu do fazy wodoej dodano 120 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku soZowego i ekstrahowano czterokrotnie 150 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzykrotnie 80 ml 30% woZoymi roztworami chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężooa pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C.

Wytworzoną pozostałość potraktowano 30 ml eteru izopropylowego, odsączono i przemyto 10 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 2,45g (+)-2- feoylopiprrazyny w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 114°C.

[a]2= +35,4° ± 0,5 (c = 2, etanol)

164 270

Z 14g związku B sposobem opisanym dla związku A otrzymano 3,08g (-)-2-fenylopiperazyny w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 114°C.

[α]20= -37 ± 0,5 (c = 2, etanol)

Przykład XXIII. Kwas (+)y7-fluoro-1-mety(o-4-o0so-8-(3- fenylo-1-piperazylo)-1,4dihydro-1,8-benzo [b] naftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w ten sposób jak kwas (RS)-7-fluoro-1 -metylo-4-okso-8-(3f feny^ l-piperazynylo)-1,4-dihydro-1,8-benzo [b] naftyrydyno-3-karboksylowy (przykład XIX) z4,4g etoOsy0arbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-oOso1,4-dihydro-1,8-benzo[bl naftyrydyny , z 2,7g ()--2ffenyiopipea;zzlmy, [a]o = -37° ± 0,5 (c = 2, etanol) i 1,48g węglanu sodowego. Wytworzono 6,3g ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 226°C. Po kwaśnej hydrolizie w tych samych warunkach jak opisano w przykładzie XII dla (RS)-3-eto0sykarbonyla-y- fluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyrydyny, wytworzono 4,26g kwasu (R)(+)-7-fluoro-1metylo-4-o0so-8-(3ffenyiOll-plpeΓazynylo)-l,4-dihydro-1,8-benzo [b] naftyrydyno-3karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 276 278°C.

[ a]D = +40,6° ± 1 (c = 1, kwas octowy)

Przykład XXIV. Zawiesinę 2g (RS)-3-eto0sy0arbonylo-7,9-difluoro-1-metylo-4-okso8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4-dihydro- 1,8-benzo[b]naftyrydyny w 25 ml etanolu i 15 ml 1n roztworu wodnego wodorotlenku potasowego ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 75°C przez 2 godziny.

' Wytworzony roztwór zadano w temperaturze około 75°C i 9g 10% wodnego roztworu kwasu octowego. Wytworzoną część nierozpuszczalną odsączono w temperaturze około 75°C i przemyto trzykrotnie 30 ml wody w temperaturze około 20°C. Po rekrystalizacji w 40 ml DMF wytworzono 1,5g kwasu (RS)-7,9-difluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4dihydro- 1,8-benzo[blnaftyitydyny-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej i temperaturze topnienia 298°C.

(RS)-3ΈeoOsykarbonylo-7,9-difluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4 -1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 1,8g 3-eto0.sy0arbonylo-7,8,9-trifluoro-1-meeylo-4-okso-1,4-dihydIΌ-1,8-benzo[blnaftyrydyny i 3,2g (RS)-2- fenylopiperazyny, w 30 ml DMSO ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 100°C przez 1,5 godziny. Wytworzony roztwór wlano w trakcie mieszania w temperaturze około 100°C do mieszaniny 150 ml wody i 50g lodu.

Wytworzoną zawiesinę ekstrahowano w temperaturze około 20°C trzykrotnie 40 ml trichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Wytworzony osad rekrysttdizowano w mieszaninie 40 ml DMF i 40 ml etanolu. Wytworzono 2g (RS)-3- eto0sy0arbonylo-7,9-difluoIΌ-1-metylo-4yo0so8-(3-fenylo-1- pipeΓazynylo)-1,4ydihydro-1,8-benzo[blnaftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 216°C.

3-EeoOsyOarbonylo-7,8,9-trifluoro-1-metylo-4-oOso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w następujący sposób.

Do zawiesiny 19,3g 2y(2-chloro-6,7,8-rifluoro-3-chinolmoOarbony(o)-3-dimetyloaminoakrylanu etylu w 150 ml etanolu utrzymywanego w temperaturze około 5°C dodano w trakcie mieszania w temperaturze 5 - 10°C przez 10 minut roztwór w temperaturze około 5°C 10g metyloaminy w 50 metanolu, całość mieszano w temperaturze 5 - 10°C przez 1 godzinę, następnie pozwolono podnieść się temperaturze do około 20°C. Do wytworzonego roztworu dodano 7,6g DBU i całość mieszano w temperaturze około 30°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C związek odsączono, przemyto dwukrotnie 100 ml etanolu i dwukrotnie 100 ml eteru izopropylowego.

Wytworzono 13,4g 3-etoOsykarbonylo-7,8,9-trifluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej, którą stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

164 270

2- (2-Chloro-6,7,8-trifluoro-3-chinolinokarbonylo)-3-dimetyłoaminoakrylan etylu można wytworzyć w następujący sposób.

Zawiesinę 26,7g 3-(2-chloro-6,7,8-Lrifluoro-3-chinolilo)-3-oksoprOpionianu etylu w 270 ml octanu etylu i 32 ml dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu ogrzewano w trakcie grzania w temperaturze około 75°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Suchy ekstrakt potraktowano 175 ml eteru izopropylowego, odsączono, przemyto dwukrotnie 85 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 19,32g 2-(2-chloro-6,7,8-trifluoro-3- chmolinokarbonylo)-3-dimetyloaminoakrylanu etylu w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej i temperaturze topnienia 118°C, który stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3- (2-Chloro-6,7,8-trifluoro-3-chinolilo)-3-okso-propionian etylu wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 46,3g kwasu 2-chloro-6,7,8-trifluorochinolino-3- karboksylowego w 640 ml dichlorometanu i 84 ml chlorku tionylu ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 60°C przez 6 godzin. Wytworzony roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Wytworzony suchy ekstrakt potraktowano 140 ml eteru naftowego (40 - 60), odsączono, przemyto dwukrotnie 60 ml tego samego rozpuszczalnika. 47,61g wytworzonego ciała stałego o barwie żółtej rozpuszczono w 400 ml THF. Roztwór ten wkroplono przez 1,5 godziny w temperaturze 5 - 10°C do 250 ml roztworu chelaru magnezowego monomalonianu etylu w THF wytworzonego w warunkach opisanych w przykładzie XIX. Pozwolono następnie podnieść się temperaturze do około 20°C i mieszano całość w tych warunkach jeszcze przez 2 godziny.

Wytworzono roztwór wkroplono w trakcie silnego mieszania w temperaturze około 5°C przez 1 godzinę do 1750 ml 0,5n kwasu siarkowego. Całość mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze około 5°C 600 ml eteru etylowego. Połączone fazy organiczne przemyto trzykrotnie 500 ml wody, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 30°C. Suchy ekstrakt potraktowano mieszaniną 135 ml eteru izopropylowego i 15 ml n-heksanu, odsączono w temperaturze około 5°C, dwukrotnie przemyto 115 ml tej mieszaniny w tej samej temperaturze.

Wytworzono 47,4g 3-(2-chloro-6,7,8-trifluoro-3- chmolilo)-3-oksopropionianu etylu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 78 - 80°C, który stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Kwas 2-chloro-6,7,8-trifluorochinolino-3-karboksylowy wytworzono w następujący sposób.

Do zawiesiny 45,7g 2-chloro-6,7,8-trifluoro-3-fomylo-1,4- dihydrochinoliny w 585 ml 1n wodorotlenku potasowego ochłodzonej do temperatury około 10°C dodano w trakcie mieszania przez 1 godzinę utrzymując temperaturę 10 - 14°C 69,65g nadmanganianu potasowego w 730 ml wody. Mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze około 10°C. Dodano 12g podsiarczynu sodowego, mieszano przez 10 minut w temperaturze około 10°C, przesączono przez krzemionkę okrzemkową i przemyto trzykrotnie 400 ml wody. Do połączonych filtratu i przesączy po przemyciu dodano 70 ml 35% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytworzony osad ekstrahowano trzykrotnie 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze 50°C.

Pozostałość potraktowano mieszaniną 100 ml eteru etylowego i 100 ml eteru izopropylowego, przesączono, przemyto 100 ml tej samej mieszaniny. Wytworzono 46,43g kwasu 2-chloro-6,7,8- trifluorochinolino-3-karboksylowego w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze rozkładu 225 - 230°C, który stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2-Chloro-6,7,8-trfluoro-3-foπnylo-1,4-dihydrochinolinę wytworzono w następujący sposób.

Do mieszaniny 525 ml dichlorometanu i 49 ml DMF dodano w trakcie mieszania przez 40 minut w temperaturze 5 - 10°C 50 ml chlorku fosforylu, mieszano jeszcze 15 minut w tej temperaturze i pozwolono następnie podnieść się temperaturze do około 20°C. Do wytworzonego

164 270 roztworu w trakcie silnego mieszania dodawano stopniowo w temperaturze około 20°C 46,8g

6.7.8- trifluoro-3,4-dihydrokarbostyrylu. Całość pozostawiono przez 30 minut w temperaturze około 20°C, podgrzano do temperatury około 60°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Pozostałą oleistą ciecz wlano w trakcie silnego mieszania do 500g lodu. Dodano małymi porcjami przez 30 minut 100g octanu sodowego. Wytworzoną zawiesinę wlano w trakcie silnego mieszania przez 15 minut do 1 litra wody uprzednio ogrzanej do temperatury około 90°C i mieszano jeszcze 15 minut w tej temperaturze. Całość nierozpuszczalną odsączono w temperaturze 47,7g 2-chloro-6,7,8-trifluoro-3-formylo-1,4-dihydroliny w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze rozkładu 220°C.

6.7.8- Trifluoro-3,4-dihydrokarbostyryl wytworzono w następujący sposób.

24,35g 6,7,8-Trifluorokarbostyrylu w zawiesinie w mieszaninie 450 ml etanolu i 150 ml DMF uwodarniano w trakcie mieszania w temperaturze około 50°C w obecności 5g niklu Raney'a pod ciśnieniem 1 atmosfery aż do całkowitej obsorbcji wodoru. Stosowany nikiel Raney’a typu W-2 uprzednio przemyto 50 ml 2% roztworem wodnym kwasu octowego, dwukrotnie 50 ml wody i trzykrotnie 50 ml etanolu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 250 ml DMF, przesączono przez krzemionkę okrzemkową w temperaturze około 50°C. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 70°C. Suchy ekstrakt potraktowano 150 ml wody, odsączono i przemyto dwukrotnie 50 ml wody. Wytworzono 23,6g

6.7.8- trifluoro-3,4-dihydrokarbostyrylu w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 217°C, który stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

6.7.8- Trifluorokarbostyryl wytworzono w następujący sposób.

60,83g 4-chloro-6,7,8-trifluorokarbostyrylu w zawiesinie w 520 ml kwasu octowego i 38,15g trietyloaminy uwodarniano pod ciśnieniem 1 atmosfery w obecności 5,25g 10% palladu na węglu do całkowitej absorbcji wodoru w temperaturze około 25°C. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury około 40°C, przesączono w tej samej temperaturze przez krzemionkę okrzemkową do filtracji. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Suchy ekstrakt potraktowano 400 ml wody, część nierozpuszczalną odsączono, czterokrotnie przemyto 170 ml wody, dwukrotnie 110 metanolu i dwukrotnie 100 ml eteru izopropylowego. Wytworzono 48,35g 6,7,8-lrifluorokarbostyrylu w postaci bezbarwnego ciała stałego i temperaturze sublimacji 288°C, który stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

4-Chloro-6,7,8-trifluorokarbostyryl wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 70,4g 4-chloro-2-etoksy-6,7,8-trifluorochinoliny w 170 ml 35% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, 420 ml kwasu octowego i 250 ml wody ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 100°C przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C mieszaninę reakcyjną wlano do 1100 ml wody w temperaturze około 5°C, mieszano przez 15 minut w tej samej temperaturze, następnie część nierozpuszczalną odsączono i przemyto trzykrotnie 220 ml wody. Wytworzono 61g 4-chloro-6,7,8- trifluorokarbostyrylu w postaci ciała stałego o barwie kremowej i temperaturze topnienia 213°C, który stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

4-Chloro-2-etoksy-6,7,8-trifluorochinolinę wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 69,5g 2-etoksy-6,7,8-trifluoro-4-hydroksychinoliny w 430 ml chlorku fosforylu ogrzewano w trakcie mieszania przez 30 minut w temperaturze około 100°C. Wytworzony roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 60°C do objętości roztworu 100 ml. Pozostałość potraktowano 750 ml octanu etylu, całość wlano w trakcie mieszania przez 10 minut do mieszaniny 400 ml wody i 200g lodu i mieszano w tych warunkach rzez 30 minut. Po oddzieleniu ekstraktu organicznego fazę wodną ekstrahowano ponownie dwukrotnie 250 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzykrotnie 250 ml wody, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 40°C. Pozostałą oleistą ciecz potraktowano 370 ml eteru naftowego (40 - 60). Po przesączeniu przez krzemionkę okrzemkową, filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 30°C. Wytworzono 70,7g 4-chloro-2164270 etoksy-6,7,8-tr·i.fluorochlnoliey w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 45°C, którą stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2-Etoksy-6,7,8-trifluoro-4-hydroksychinolinę można wytworzyć w następujący sposób.

Roztwór 122g 2,3,4-trifluoro-N-[( 1 ’ .e-okcy-2’ -e-okcykarbnny-o--etylif noo] nniny y w200 ml eteru fenylowego wkroplono przez 20 minut w trakcie mieszania do 600 ml eteru fenylowego w temperaturze około 250°C oddzielając tworzący się etanol przez destylację. Po mieszaniu przez 15 minut w tej temperaturze roztwór ochłodzono do temperatury około 20°C i zadano 750 ml nheksanu. Wytworzono 69,5g 2-etoksy-6,7,8-trifluoro-4- hyd^^yc^noliny w postaci ciała stałego o barwie piaskowej w temperaturze topnienia 171°C, którą stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

2,3,4-Trifluoro-N-[( 1 ’ -etoksy-2’ letokcykarbnyy-olelylifeoo] nnilinę monn a W5wvozyyć w następujący sposób.

Do roztworu 90g chlorowodorku (2-etokscknobonylo-1-etoksc)etylldenoamiec w 820 ml etanolu dodano jednorazowo w trakcie mieszania 58,8g 2,3,4-trifluoroαeiliec. Po 48 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C wytworzoną zawiesinę pozefiitoowaeo; filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Pozostałą oleistą ciecz potraktowano 250 ml wody. Wytworzoną mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie 200 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty organiczne przemyto czterokrotnie 150 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 30°C. Wytworzono 122g 2,3,4-tri.fluoro- N-[(Γ-etoksy-2’-etoksckαrbonylo)-etciideeo]neiliec w postaci oleistej cieczy o barwie żółtej, którą stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Chlorowodorek (2-etoksykarbonylo-1-metclo)-etylldenonmiec wytworzono według metody opisanej przez A. Pinnera i in. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28,478 (1985).

Przykład XXV. Działając w warunkach opisanych w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z0,978g (R)-3-etoksykaobonclo- 7,9-difluoro-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1-pipfrazynylo)-1,4- dihydro-1,8-beezo[b]nnftyocdyey wytworzono po rekrystalizacji 25 ml DMF 0,540g kwasu (R)-7,9-difluoro-1 -metylo-4- okso-8-(3-fe πυΙο- 1 -piperiazy ny Ιο) -1,4-dihydro-1,8benzo[b]-naftyrydyno-3- karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 270 - 272°C.

[α]2^Ο = +113° ± 5 (c = 2, dichlorometan)

Działając w warunkach opisanych w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,21g 3-etokscknoboeylo- 7,8,9-trifluoro-1.-metylo-4-okso-1,4-dihcdro-1,8-beezo [b] nnftcocdcny i 0,7g (R)-2- fenylopiperazyny, po rekrystalizacji w 22 ml etanolu z 30% udziałem DMF, wytworzono 1,02g (R)-3-etoksykarbonylo-7,9- difluoro-1 -metcio-4-okso-8-(3-ffeylo-1 -piperazceclo)-1,4-dihcdoo-l,8-benzo[b]nnftyocdyec w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 216°C.

[a]2D = +98° ± 2 (c = 0,5, kwas octowy)

Przykład XXVI. Działając w warunkach opisanych w przykładzie XXV, lecz wychodząc z 1,33g (S)-3-etoksykarbonylo-7,9-difluooo-1-metylo-4-okso-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)-1,4- dihyd^o-1,8-benzo[b[nnftyocdcnc wytworzono 0,779g kwasu (S)-7,9- difluoro-1metclo-4-okso-8-(3-fenylo-1-pipeonzyeylo)-1,4-di.hcdoo- 1,8-benzo[b]naftyocdyec w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 216°C.

[α]2^ο = -99° ± 2 (c = 0,5, kwas octowy)

Przykład XXVII. Kwas (RS)-1-cyklopoopclo-7,9-difluoro-4- okso-8-(3-fenylo- 1-piperazynylo)-1,4-dihcdoo-1,8- benzo[b]naftyoydyno-3-knrboksylowy wytworzono w warunkach przykładu XXIV, lecz wychodząc z 1,8g (RS)-1-cyklopropylo-3- etokscknrbonylo-7,9-dlfiuooo-4-okso-8-(3-fenylo-1-piperazynylo)- 1,4-dihydoo-1,8-benzo[b]nnftcrydyny. Po rekrystalizacji w mieszaninie 30 ml DMF i 20 ml etanolu, wytworzono 1,2g kwasu (RS)-1 -cyklopropy 1o-7,9-difłuoro-4-okso-8-(3-fenylo-1- piperazynylo)- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]enftcoydceo-3- karboksytowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 274°C.

164 270 (RS)-1-cyk]opropylo-3-etokaekarbonylo-7,9-difluoro-4-okso-8-(3- fenclo-1-piperazenylo)-1,4-dihedro-1,8-benro[b]naftyrydenę wytworzono w warunkach opisanych w przekładzie XIX lecz wychodząc z 1,8g 1-cyklopropylo-3-etokackarbonylo-7,8,9-tπfluorιf-4-okao- 1,4-diCedro-1,8-benzo[b]nafterydeny i 3,2g (RS)-2- fenclfpiperarenc. Po rekrystalizacji w mieszaninie 5 ml DMF i 40 ml etanolu wytworzono 1,8g (RS)-1-cekk)propelo-3-etokaekarbonclo7,9)difluoro-4-0kso-8-(3-fenylo-1-plpeΓazynylo)-1,4-diCedro-1,8- benzo[b]naftyrydcny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 242°C.

1-Cyk]rpropylo-3-etoksykaΓbQnylo-7,8,9-erifiuolrl-4-okso-1,4-diCydro-1,8-benzo[b]naf tcrydynę można wytworzyć w następujący sposób.

Do roztworu 7g 2-(2-cCloro-6,7,8ttriflul)rf)-3-chinolinokaJbfnylf)- 3-dimetyloaminoakrylanu etylu w 100 ml trichlorometanu utrzymywanej w temperaturze około 20°C dodano przez 5 minut 4,12g ceklopropeloaminy i mieszano jeszcze 4 godziny w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Oleistą pozostałość potraktowano 100 ml etanolu i 3g DBU. Mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C i utrzymywano ·ją w tej temperaturze w trakcie mieszania przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperaturę około 20°C część nierozpuszczalną odsączono, przemyto dwukrotnie 30 ml etanolu i dwukrotnie 30 ml eteru izopropylowego. Wytworzono 4,5g 1-cęklopropylo-3-etoksekarbonylo-7,8,9-triiiluoro-4-oksf-1l4-dihedΌ-1,8-benro[b]naftyrydynywpostaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 260°C.

Przykład XXVIII. Działając w warunkach opisanych w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 2,4g (RS)-3-etoksykarbonylo- 7,9-difluoΓo-1-(2-flufroetylo)-4-okao-8-(3-fenelf1- piperazynylo-ll,4-dihddIΌll,8-berro[biaitftrΓdCycy ^yt^Wfrroooo ,,6g kwasu (RS)-7,9-i-ifluoro-1 - (2-f'lufretylo)-4-okso-8-(3-fenylo-1 -piperazynylo)- 1,4-dihydro- ^-benn [b] naftyrydyno-3- karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 307 -310°C.

(RS)-3Έtoksckarbonylo-7,9-difluoro-1-(2-flufroetylo)-4)Okao-8- (3-fenylo-1)piperarenelo)-1,4-dihydro-1 ^-benzojblnaftyredenę wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 2,8g 3)etokaykarbonylo-1)(2)flufroetylo)-7,8,9- trifluoro-4-okso-1l4)dihydro-1,8 benzo[b]naftyredyne, 1,7g (RS^-fenelopiperazcnc i 1,lg węglanu sodowego w 40 ml DMSO ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml wody i trzykrotnie ekstrahowano 100 ml trichlorometanu.

Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml wody i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 40°C. Oleistą pozostałość potraktowano 100 ml etanolu i ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w poprzednio opisanych warunkach. Wytworzony osad przekrystalizowano w 100 ml etanolu z 20% udziałem DMF, odsączono i przemyto dwukrotnie 20 ml etanolu. Wytworzono 2,4g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 208°C.

3-Etoksykarbonylo-1-(2-flufroetylo)-7,8,9)trifluoro-4-okso-1,4- diCydro-1,8)ben^[bjnaftyrydynę wytworzono w warunkach podobnych do opisanych w przykładzie III, lecz wychodząc z 3,9g 2-(2- cClorO)6,7,8-triflufrf-3)Chinolinokarbonylo)) dimetylfami) noakrylanu etylu, 3g chlorowodorku 2)fluoroetelfaminy, 1,8 ml DBU, roztwór ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Wytworzono, po obróbce mieszaniny reakcyjnej opisanej w przykładzie XXIV, 2,8g 3-etokaekarbonylo-7,8,9)trifluoro-1)(2,2) fluoroetylo)) 4)Okso-1,4-diCydro-1,8-benzo[b]nafteredeny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 302 - 304°C.

2)(2)CClorr)7,8,9-tnfluorO)3-cCinolinf karbonclo)-di.meteloammoakrylanetelu może być wytworzony według metody opisanej w przykładzie XXIV.

Przykład XXIX. Zawiesinę 2,65g (RSj^-iS-benzylo-L· piperazynclo))3)etoksykarbonyio-7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4- dihydro-1,8)benzo[b]naftyrydene w 14 ml 1n wodnego roztworu wodorodenku potasowego i 20 ml etanolu ogrzewano do temperatury około 80°C przez 20 minut zadano w tej samej temperaturze 32 ml 5% kwasu octowego i mieszano przez 20 minut. Część nierozpuszczalną odsączono w temperaturze około 80° C, przemyto dwukrotnie 20 ml wody, dwukrotnie 20 ml etanolu i dwukrotnie 20 ml eteru etylowego. Po dwóch rekrystalizacjach

164 270 każdoroazowo w 50 ml DMF wytworzono 2,05g kwasu (RS)-8-(3-benzylo-1-piperazynylo)7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3- karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 270 - 275°C.

(RS)-3-(3-Benzylo-1-piperazynylo)etoksykarbonylo-7-fluoro-1- metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w sposób następujący.

Zawiesinę 1,3g 3- etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso- 1,4-dih.ydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny i 1,3g (RS)-2- benzylopiperazyny w 25 ml DMSO ogrzewano w temperaturze około 90°C w trakcie mieszania przez 1 godzinę i 45 minut. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody, ekstrahowano trzykrotnie 30 ml trichlorometanu.

Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzykrotnie 30 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C. Po rekrystalizacji w mieszaninie 4 ml DMF i 1 ml etanolu wytworzono 1,6g (RS)-8-(3- benz;^^^^1-piper^?y^^:io)-3-etoksyka^l^(^^^]^^-7-fluon^^1 -metylo-4- okso- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 190°C.

(RS)-2-Benzylopiperazynę można wytworzyć przez uwodornienie 2- benzylopiperazyny wytworzonej według metody opisanej przez J. D. Behuna i R. Levine’a, J. Org. Chem., 26,3379 (1961).

Roztwór 8g 2-benzylopiperazyny w 60 ml kwasu octowego zadano 0,8g dwutlenku platyny i uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery w temperaturze około 20°C. Po zakończeniu absorpcji wodoru katalizator oddzielono przez filtrację na krzemionce okrzemkowej. Roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 60°C. Suchy ekstrakt rozpuszczono w 40 ml etanolu, zadano w temperaturze około 20°C roztworem etanolanu sodowego wytworzonego z 1,49g sodu i 40 ml etanolu.

Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze 20°C zawiesinę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 30°C. Suchy ekstrakt potraktowano 60 ml eteru etylowego. Część nierozpuszczalną oddzielono przez filtrację na krzemionce okrzemkowej. Filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w tych samych warunkach co poprzednio. Suchy ekstrakt potraktowano 20 ml eteru izopropylowego, odsączono i przemyto dwukrotnie 5 ml tego samego rozpuszczalnika. Wytworzono 5,32g (RS)-2-benzylopiperazyny w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 90°C.

Przykład XXX. Działając w warunkach opisanych w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,3g (RS)-3-etoksykarbonylo-7-fluoΓo-8-[3(2-fluorofenylo)-1-plperazynylo]-4okso-1,4-dihydro- 1,8-benzo [b] naftyrydyny wytworzono 0,97g kwasu (RS)-7-fluoro-8- [3-(2fluorofenylo)-1-piperazynylo]-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo [b] naftyrydyno^-karboksyyowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 264°C.

(RS)-3-Etoksykarbonylo-7-ffuoro-8-[3-(2-fluorofenylo)-1- piperazynyhol-1-metylo-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w warunkach opisanych w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,59g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny i 1,08g (RS)-2-(2- fluorofenylo)piperazyny. Po rekrystalizacji w 60 ml DMF z 50% etanolu wytworzono 1,3g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 228°C.

Przykład XXXI. Kwas (RS)-7,9-difluoro-8-[3-(4- fluorofenylo)-1-piperazynylo]-4oteo-1,4-dihydro-1,8- benzo [b] naftyrydyno-3-karboksylowy wytworzono w warunkach przykładu XXIV, lecz wychodząc z 1,5g (RS)-3-etoksykarbonylo-7,9- difluoro-8-[3-(4-fluorofenylo)-1-piperazynylo]-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny. Po rekrystalizacji w 30 ml DMF wytworzono 1g kwasu (RS)-7,9-difluoro-8-[3-(4-fluorofenylo)1-pipe^^;^n^]^^^-1-^^it^]^^-^‘4^i^^^i^^1,4-dihydro-18- benzo [b] naftyrydyno-3-karboksyyowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 266°C.

(RS)-3-Etoksykarbonylo-7,9-difluoro-8- [3-(4-fluorofenylo)-1 - piperazynylo] -1 -metylo4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo [b] naftyrydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX

164 270 lecz wychodząc z 2g 3- etoksykarbonylo-7,8,9-trifluoro-1-mrtylo-4-okso-1,4-Zihydro-1,8- beozo[b]oaftyrydyny i 4g (RS)-2-(4-fluorofeoylo)piperazyoy. Po rekrystalizacji w mieszaninie 3,5 ml DMF i 31,5 ml etanolu, wytworzono 2,1g (RS)-3-etoksykarbonylo-7,9-Zlfluoro-8-[3-(gfluorofeoylo)-1-plperazynylo]-1-metylo-4-okso-1,4-ZihyZro-1,8-beyzo [b] oaftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 242°C.

Przykład XXXII. Kwas (RS)-1-etylo-7-fluoro-8-[3-(4-metoksyfenylo)-1-pierrazynylo]-4-okso-1,g-Zihydro-1,8- beozo[b]oaftyryZyno-3-karboksylowy wytworzono w warunkach opisanych poniżej w przykładzie XXXIII, lecz wychodząc z 1,5g (RS)-3-rtoksykarbonylo-1rtylo-7-fluoro-8-[3-(4-metoksyfeoylo)-1 -piperazyny lo]-4-okso-1 ,4-Zihydro-1,8-benzo [b] oaftyrydyny. Po rekrystalizacji w 30 ml DMF wytworzono 0,85g kwasu (RS)-i-etyla7-fluoro-8-[3-(g-metoksyfenylo)-1-pieeΓ;aynylo]-4-okso-'1,4- ZihyZro-1,8-beozo[b-oaftyrydyoo-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 270°C.

(RS)-Etoksykarbonylo-1-etylo-7-fluoro-8-[3-(4-metoksyfenylo)-1- piperazynylo--4okso-1,4-Zihydro-1,8-benzo[b]oaftyrydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIII, lecz wychodząc z 1,99g 3-etoksykarbonylo-1-etylo-7,8-difluoro-4-okso-i,g-dihydro-1,8-beozo [boaftyrydyoy i 2,3g (RS)-2-(4-metoksyfeoylo)piperazyoy. Wytworzona 2,2g (RS)-3-etoksykarboϋylo-1-etylo-7-fluoΓO-8-(3-)4-metoksyfenylo(-1-piperiniynylo)-g-okso-1,4-dihyZoro-1,8beozo [b] naftryrydyny w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 210 - 212°C.

3-Etoksykarbonylo-1 -etylo-7,8-Zifluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8- brnzo[b-oaftyrydyoę wytworzono w następujących warunkach.

Do zawiesiny 20g 2-(2-chk]ro-6,7-Zifluoro-3-chmoliookarbooylo)- 3-Zimetyloamioaakrylanu etylu w 200 ml etanolu w temperaturze akoło 2°C dodano w trakcie mieszania w temperaturze 2 - 5°C roztwór w temperaturze okoła 2°C 14,6g etylaaminy w 200 ml etanolu, mieszano jeszcze 40 miout w temperaturze około 2 - 5°C a następnie pazwolooo podnieść się temperaturze do około 20°C przez 2 godziny. Po 24 gadzinach w temperaturze około 20°C część nierozpuszczalną odsączona, przemyto dwukrotnie 30 ml etanolu i dwukrotnie 50 ml eteru izopropylowego. Wytworzono 16,35g 3- etoksykarbonylo-i-etyla-7,8-dif.uoro-4-okso-1,g-dihydro-1,8- benzo[b]naftyryZyoy w postaci ciała stałego o barwie piaskowej i temperaturze topnienia 290°C.

Przykład XXXIII. Kwas (RS)-1-cyklapraeylo-7-fluora-8-[3- (g-metoksyfeoylo)-1piperazyny 1ο]-4-οΚ8Ο-1,4-Ζϊ1ιΖγο-1,8- brozo[b-oaftyrydyyo-3-karboksylowy wytworzono w warunkach przykładu XXIX lecz wychodząc z 1,5g (RS)-1-cyklopropyla-3- rtoksykarbonylo7-fluoro-8-[3-(4-metoksyfenylo)-i-pieerazynylo]- g-okso-1,4-ZlhyZro-1,8-beozo[b]naftyryZyny w 18,4 ml 1n roztworze woZoym wodorotlenku potasowego i 18,4 ml etanolu. Po rekrystalizacji w 50 ml DMF wytworzona 1,5g kwasu (RS)-1- cyklopropylo-7-fluaro-8-[3-(gmetoksyfenylo)-1-piperazynylo]-4- akso-1,4-ZlhyZro-1,8-brnzo[b]naftyryZyyo-3-karboksylowego w postaci ciała stałego a barwie żółtej i temperaturze rozkładu 287°C.

(RS)-1-Cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7-fluaro-8-[3-(g- metoksyfenyloH-piperazyο]1ο]-4^5Ο-1,4-Ζ11]Ζπ]-1,8- benzo[b]oaftyrydynę wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 2g i-cyklopropylo-3-etoksykarboyylo-7,8-Zifluoro-4- okso-1,4-ZihyZro-1,8beozo[b-oaftyrydyny i 2,3g (RS)-3-(4- metoksyfeoylo)plperazyoy w 20 ml DMSO ogrzewano w temperaturze około 90°C przez 1,5 goZziny. Po ochłoZzeolu Zo około 20°C część nierozpuszczalną odsączono, przemyto trzykrotnie 15 ml wody i rekrystalizowaoo w mieszaninie 100 ml etanolu i 25 ml DMF. Wytworzono 2,1g (RS)-1-cykropropylo-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-8[3-(4-metoksyfenylo)-1-pipenazynylo]-4-okso-1,4-ZihyZro-1,8- beozo[b]oaftyryZyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topoienla 199°C.

1-Cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-4-okso-1,4-Zlhydro- 1,8-benzo[b]oaftyrydynę wytworzono w następujący sposób.

Roztwór 20g 2-(2-chloro-6,7-Zifl.u-ro-3-chioollo-karbonylo)-3- Zimetyloamlnoakrylanu etylu i 9,25g cyklopropyloamioy w 80 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze około 20°C przez 5 godzin. Roztwór zatężooo pod zmniejszonym ciśnieniem (20kPa) w temperaturze około

164 270

40°C. Pozostałość potraktowano 300 ml etanolu, zadano 8,2g DBU i ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 75°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C część nierozpuszczalną odsączono, przemyto dwukrotnie 30 ml etanolu. Wytworzono 11,1g 1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8- difluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naft:yrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 230°C.

Przykład XXXIV. Kwas (RS)-7,9-dinluzrz-8-[3-(4- metoksyfenylo)-1-piperazynylo]1-meeylz-4-okso-1,4-diCydro-1,8- benzo[b]-naftyrydyno-3-earboksylowy wytworzono w podobnych warunkach jak w przykładzie XXXIX, wychodząc z 2,8g (RS)-3eeoesyeaΓbonylo-7,9-diifuoro-8--3--4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-1-meeylo-4-oeso-1,4diCySrz- 1,8-benzo [b] naftyrydyny w 24 ml 1n wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i 25 ml etanolu. Wytworzono 2g kwasu (RS)-7,9difluoπł-8-[3-(4-meeokiyfenylo)-1-piperazynylo]-1-metylo-4-okso-1,4-diCydro-1,8-benzo [b] nafeyrydyno-3-karboreίylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 288 - 290°C.

(RS)-3Έtzksykarbonylo-7,9-di^fuoΓo-8--3-(4-metoksyfnylo)-1 - pipenazynylol-1 -metylo-4-oksz-1,4-diCydΓO-1,8-benzo[b]eaftyrydynę wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 2,5g 3-eeoksykarbonylo-7,8,9-trifluoro-1 -metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny i 3,5g (RS)-2-(4- meeoksynenylo)piperazyny w 40 ml DMSO ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze około 95°C przez 2 godziny. Po potraktowaniu mieszaniny reakcyjnej tak jak to opisano w przykładzie XXXIX wytworzono 2,8g (RS)-3-etoksykarbonylo-7,9- Sifluorz-8-[3-(4-metoksyfenylo)-1 -pipeπzzynyło-1 - -melylo-4-okrOl 1,4-ό^ότθ11,- benzoMnaftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 209°C, którą stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3-Etoksyearbonylo-7,8,9-trifluoro-1-meeylo-4-okso-1,4-diCydΓO-1,8-bfezo[b]eafeyrydynę można wytworzyć według sposobu opisanego w przykładzie XXIV.

(RS)-2-(4-Metoksyfenylo)piperazynę wytworzono według metody opisanej w przykładzie XII.

Przykład XXXV. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 0,9g (RS)-8-[3-(4- aminofenylo)-1-piperazynylo]-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-1-metylo- 4-zkso-1,4-dihydΓO-1,8-benzo[b]naftyrydyny wytworzono 0,7g kwasu (RS)-8-[3(4-amieofenylo)-1-piperazynylo]-7-fluoro-1-meeylo-4-okso-1,4-Sihydro-1,8-beezo [b] naftyrydyno-3-ktboZeylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 315°C.

(RS)-8-[3-(4-Aminofenylo)-1-piperazyeylo]-3-etoksyearboeylo-7- fluor^^1-metylo-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w następujących warunkach.

Zawiesinę 0,7g (RS)-3-eeoksykarbonylo-7-fluoro-1-metylo-8-[3-(4- eie^o^-^^:^^^^l^o)^1piperazynylol-4-okso-1,4-diCydro-1,8- benzo[b]naneyrydyny i 5g niklu Reney’a w 150 ml etanolu uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery w temperaturze około 20°C przez 7 godzin co pozwoliło na absorpcję teoretycznej ilości wodoru (100 ml w temperaturze 20hC i w 1 atmosferze). Po dodaniu 50 DMF katalizator oddzielono przez filtrację a filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 50°C.

Pozostałość (0,550g) przepuszczono przez kolumnę chromatograficzną wypełnioną 15g krzemionki (230 - 400 Mesh) w zawiesinie w chloroformie z 20% etanolu i wymyto 200 ml tej samej mieszaniny rozpuszczalników. Po odparowaniu do sucha w warunkach jak poprzednio wytworzono 0,3g (RS)-8-[3-(4-aminofenylo)-1-piperaŁynylo]-3-etoksyearbonylo-7-fluoro-1metylo-4-okso-1,4- dihydΓO-1,8-beezo[b]naftyrydyey w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 180 - 182°C.

(RS)-EtoksykaΓbonylo-7-fluoro-1-metylo-8-[3-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]-4-okso1,4-diCydro-1,8-beezo-[b]naftyrydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 0,636g 3-eeoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydΓO-1,8- benzo[b]naftyrydyny i 0,5g (RS)-2-(4-nitrofenyk>)piperazyny. Po rekrystalizacji w 10 ml DMS wytworzono 0,7g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu około 300°C.

(RS)-2-(4-Ntoofeec^piperazynę wytworzono według tych samych metod jak tą, stosowaną w przykładzie VIII.

Wychodząc z 18g 4-eitoofeeyloglioksaiu wytworzono 6,2g spodziewanego związku w postaci oleistej cieczy o barwie brunatnej, który stosowano w następnych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

Wychodząc z 24,4g 4’-nitro-2-boomoncetofeeoeu wytworzono 9g 4-nitooffnyloglioksnlu w postaci oleistej cieczy o barwie brunatnej, który stosowano w następnych etapach bez dalszego czyszczenia.

Przykład XXXVI. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 2,2g (RS)-3-etoksykaoboeyio- 7,9-difluooo-8-{ [3-(4-hydOokscetoksc)fenclo]1-piperazynylo}-1- metylo-4-okso-1,4-dihcdro-1,8-benzo[b]eaftyrcdync wytworzono 1,6g kwasu (RS)-7,9-difluon^-8^{3-[4-(2-hydroksyetoksyl-fenylo]-1- pipfo^^I^^^li-}-1 -metylo-4okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyoydcno-3-kaboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 226 - 228°C.

(RS)-3-Etoksckaoboksy-7,9-difluoro-8- {3-[4-(2-hydooksyetoksy)ffnylo]- 1-pipeonzceclo}-1-metylo-4-okso-1,4- dihydro-1,8-beezo[b]nnftyoydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 1,9g 3-etoksckabonylo-7,8,9-trifluooo-1-metcio-4okso-1,4- dihydro-1,8-benzo[b] naftyocdyec i 1,6g (RS)-2- [4-(2-hydookscetoksy)-feecio] piperazyny. Wytworzono 2,2g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 183°C.

3-Etoksykabonylo-7,8,9-trifluooo-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-beezo[b]naftcrydcnę można wytworzyć według metody opisanej uprzednio w przykładzie XXIV.

Przykład XXXVII. Działając w warunkach podobnych do opisanych w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z '2,4g (RS)-1- ccklopropclo-7,9-d]Lfluooo-8-{3--4(-2-hydr-)kscetoksył-fenylol^ł - pipernzyeyio - 1-metcio-4--kso-1,4-dihydoo-1,8-benzo[binafCyrydcny i dodając do mieszaniny reakcyjnej, przed wprowadzeniem do niej kwasu metnnosulfieowego, 100 ml etanolu z 50% wody wytworzono 1,4g kwasu (RS)-ł-ccklopropylo-7,9-difiuooo-8-{3-[4-(2hydroksyetoksy)-feny lo]-1 -piperazynylo} -4-ok so-1,4-dihydro- ł,8-benzb]e]naCtcPldyn3- 3karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 228 - 230°C.

(RS)-1-cyklopropcio-3-etokscknrboeyio-7,9-dlfluooo-8- {3-[4-(2-hcdookscftoksy)ffeclo]-1-piperazynylo}-4-okso-1,4-dihydoo-1,8-beezo[b]eaftcocdyeę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 2g 1-cykiopoopclo-3-etokscknoboeyio-7,89-trifiuooo4-okso-1,4-dihydro-1,8-beezo[b]enftyoydynyl 1,6g (RS)-2-[4-(2- hydrokscetoksc)feeclo]piperazyny. Wytworzono 2,4g spodziewanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 225 - 226°C.

1-ccklopoopcio-3-etokscknoboecio-7,8,9- tofluoro-4-o-k>o-1,4-dihcdro-1,8-beezo[b]eaftyrydynę wytworzono jak opisano w przykładzie XXVIL (RS)-2-(4-)2-Hy(Ooksyetoksy(-feeylo)piperazceę można wytworzyć jak opisano w przykładzie XVI.

Przykład XXXVIII. Działając w warunkach jak to opisano w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 2,1g (RS)-3-etoksckarboeclo- 7-fluoro-1-metylo-8-{ 3-[3,4-metylenodioksy)fenylo]-1- piperazynyk-}-4-okso-1,4-dihcdro-1,8-bfezo[b]eaftyoydyny wytworzono po rekrystalizacji 30 ml DMF 1,6g kwasu (RS)-7-fluoro-1-metyIo-8-{3- [3,4- metylenodioksy)-feecio]-1 -piperazceylo}-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo [b] eaftyrydyno-3-kaoboksclowc w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze rozkładu 255°C.

(RS)-3-Etokscknrbonylo-7-fluooo-1-mftylo-8-{3-[3,4-metcleeodioksy)-ffnylo]-1-piper azcelo}-4-okso-1,4-dlhcdoo-1,8- benzo[b] enftyrydcen wytworzono w warunkach podobnych do opisanych w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,59g 3-etoksyknrbonylo-7,8-difΊuoro1-metylo-4-okso-1,4-dlhcdoo-1,8-benzo[b]eaftcrydcnc, 1,25g (RS)-2-(3,4-dlokscmftclfnofeecio)plpeoazyey i 0,64g węglanu sodowego. Wytworzono 2,15g (RS)-3-etoksykarbonylo-7-fiuooo-1-metylo-8-{3-[3,4-metclenodloksy(-fenylo)]-1-plpeoazynylo}-4-ok:£>-1,4 -dlhydro-1,8-beezo[b]enftyΓydcec w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 252°C.

(RS)-2-(3,4-Metylenodioksyfenylo)piperazynę wytworzono według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym francuskim nr 2 351 108.

Przykład XXXIX. Zawiesinę 1,3g (R.S)-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-8-[3-(2-furylo)1-piperazynylo]-1-metylo-4-okso-'1,4- dihydro- 1,8-benzo[b]naftyrydyny w 12ml 0,5n wodnego roztworu wodorotlenku potasowego w 12 ml etanolu ogrzewano w temperaturze około 80°C przez 1 godzinę, a następnie zadano w tej samej temperaturze 6 ml 1n wodnego roztworu kwasu metanosulfinowego. Po ochłodzeniu do około 20°C część nierozpuszczalną odsączono, przemyto trzykrotnie 10 ml wody, trzykrotnie 10 ml etanolu, trzykrotnie 10 ml eteru etylowego i rekrystalizowano w mieszaninie 13 ml etanolu i 27 ml DMF. Wytworzono 0,570g kwasu (R.S)-7-fluoro-8-[3-(2-furylo)-1-pipeIrβynnlo] -1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naftyrydynoO-karboksyyowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 258 - 260°C.

(RS)-3-Etoksykinr>bnnlo-7-fluoro-8-[3-(2-furylo-1-piperίazynyo]-1-metylo-4-okso-1,4dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w następujący sposób.

Zawiesinę 0,96g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1 -metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny, 0,6g (RS)-2-(2- furylo)piperazynynę i 0,38g węglanu sodowego w 20 ml dMsO ogrzewano w temperaturze około 95°C przez 5,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury około 20 °C mieszaninę wlano do 50 ml wody w temperaturze około 5°C i ekstrahowano trzykrotnie 100 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzykrotnie 50 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 40°C. Pozostałość potraktowano 20 ml etanolu, odsączono, przemyo dwukrotnie 20 ml etanolu i trzykrotnie 30 ml eteru etylowego. Wytworzono 1,3g (RS)-3- etoksykarbonylo-7-fluoro-8-[3-(2-fuiylo)-1-piperazynylo]-1- metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 198 - 200°C, którą stosowano w dalszych etapach bez dodatkowego czyszczenia.

3-Etoksykarbonyyo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8- benzo[b]naftyrydynę wytworzono według metody opisanej w przykładzie XIX.

(RS)-2-(2-furylo)piperazynę wytworzono według metody opisanej w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 230 053.

Przykład XL. Działając w tych samych warunkach jak przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,25g (RS)-1-cyklopropylo-3- etoksyk^rbonylo-7-fluoro-8-[3-(2-fιrylo)- 1-piperazynylo]-4-okso- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny wytworzono 0,95g kwasu (RS)- 1-cyklopropylo-7-fluoro-8-[3-(2-furyyo)-1-piperazynylo]-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo [b] naflyrydyno- 3-karbolk>ylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 240 - 241°C.

(RS)-1-Cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-8-[3-(2-fuΓylo)-1- piperazynylo]-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 1,05g 1- cyklopropylo-7,8-difluoro-3-etoksykarbonylo-4-okso-1,4-dihydro- 1,8benzo[b]naftyrydyny i 0,6g (RS)-2-(2-furylo)piperazyny. Wytworzono 1,3g (RS)-1-cyklopropylo838etoksykarbonylo-78fluoro888 ^-^-furylo)-1 -piperazynylojO-okso-1,4-dihydro-1,8benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 182°C.

1-Cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]nafty rydynę wytworzono w następujący sposób.

Roztwór 20g 2-(2-chlorO86,7-difluoro-3-chmolinokarbonylo)83- dimetyloaminoakrylanu etylu i 9,25g cyklopropyloaminy w 80 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze około 20 °C przez 5 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 40°C. Pozostałość potraktowano 300 ml etanolu, zadano 8,2g DBU i ogrzano w dakcie mieszania w temperaturze około 75°C przez 30 minut Po ochłodzeniu do około 20°C część nierozpuszczalną odsączono, przemyto dwukrotnie 30 ml etanolu. Wytworzono 11,1g 1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-4-olα50-1l4-dihydro8ll88benzo[b]naftyrydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze 230°C.

Przykład XLL Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,58g (RS)-3-etoksyk£a·bonylo- 7,9-difluoro-8-[3-(2-furyo)-1-pipenuzynylo]-134

164 270 metylo-4-okso-1,4) di^ed^(^^1,8-benzo[b]naftyrydyne wytworzono 1,07g kwasu (RS)-7,9- difluoro^-[3-(2-furylo)-1 -piperazyneło^-metylo^-okso- 1l4)diCydro-1,8-benzo[b]nfttyiedeny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 295 296°C.

(RS)-3-etoksykarbonylo-7,9-difluoro-8-[3)(2)furylo)-1- piperazyneło]-1^617^-4^801,4)diCydro-1,8-benzo[b]naftyrydent wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 1,85g 3- etoksykarbonylo-7,8l9-trifluoΓO-1)metylo-4-okso-1,4-diCcdro-1,8) benzo[b]naftyrydyne i 1g (RS^Ż-^-fureMpiperazcny. Zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem połączonych ekstraktów organicznych (20 kPa, temperatura około 40°C), stalą pozostałość rekiystMlzowano w 100 ml etanolu. Wytworzono 1,72g (RS)^- etokaykarbonylo-7,9-dfluoro8-[3-(2-furylo)-1)piperazynylo]-1- metelo-4)okso-1,4)dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydeny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 208 - 210°C.

Przykład XLII. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 2g (RS)-3)etokaekarbonelo-7) fuoro-1)metylo-4-okso-8-[·3-(2-tienylo)-1-piperazenylo]-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]nafeyrydene wytworzono bez rekrystalizacji 1,8g kwasu (RS)-7-fluoro-1 -metylo-4-okao-8) β^^εηγίο- 1-piperazynylo]-1,4)diCydrO)1,8-benzo[b]naftyrydyno-3) karboksylowego w postaci czystego ciała _st^ego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 269 - 270°C.

(RS)-3)Etokaykarbonylo-7)fluoro-1-metylo-4)Okso-8-[3-(2)tienylo)- l-pipearznyylo]1,4-dihydro-1l8)benzo[b]nafeyrydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 1,59g 3- etoksykarbonylo-7,8-difluoΓO-1)metylo-4-okso-1,4-diCedro-1,8) benzo[b]naftyrydyne i 102g (RS^-^-tienylo^iperazyny. Wytworzono 2,25g (RS)-3-etoksy) karbonylo-7-fluoro-1)metylO)4)Okao- 8)[3)(2-tienelf)-1-piperazynylo]-1l4)diCydro-1,8- benzo[b]nafterydyne w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 228°C.

(RS))2)(2-tienelo)piperarynę wytworzono w warunkach opisanych przez Jeffrey W. H. Wattey i in., J. Med. Chem. 26,1116 (1983).

Przykład XLIII. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 2g (RS)-1-ceklopropelo-3) etoksykarbonnlo-^-fluoro-A-okso-S-P-^-ttenylo)-! ppiperazynylo]-1,4)dihydro-1,8-benzf[b]naftyrydene wytworzono 1,75g kwasu (RS)-1-ceklfpropylo-7-fuolΌ--^-9kso-9- [3)(2)tienylo)-1)piperaz;enylo]-1,4-dlCydro-1,8)benzo[b]nafyΓydyno-3- karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 245°C.

(RS)-1-CeklopropylO)3-etokaykarbonylo-7-fluoro-4-okso-8-[3-(2- tienylo)-1)piperazy) nelo]-1l4-diCydro-1,8-benzo[b]naftyΓydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 1,7g 1- cyklopropylo-7,8-difluoro-3-etoksyk&·bonylo-4-okso-1,4-dihedrf- 1,8benzo[b]naftyrydyny i 1g (RS^-^-tieneMpiperazyny. Wytworzono 2,2g (RS)-1-cykloprfpy) lo-3)etoksykarbonylo-7-fuofOl9-9fsal9- [3-(2-tienylo)-1)piperazynylo]-1,4-dlhedro-1,8benzO[b]naftyrydeny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i topnienia 210 - 212°C.

Przykład XLIV. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,6g (RS))3-etoksykarbonylo- 7,9)difluoro-1-metylo-4-okso-8-[3-(2-tienylo)-1piperazynylo]- 1,4)diCydro-1,8-benzo[b]nafterydyne wytworzono 0,75g kwasu (RS)- 7,9)dl) fluoro-1-metylo-4-oks(l-8-[3-(2-tienylo)-1)piperazynylo]-1l4-diCedro-1l8)benro [b] naftyrydyno-3)karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 292 - 294°C.

(RS))3-Etoksykarbonelo-7,9-difluoro-1-metylf-4-okso-8-[3-(2- t.ienylo)-1 -piperazynylo]-1,4-diCedro-1,8-benro[b]naftyrydynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 1,68g 3- etoksekarbonylo-7,8l9-t:rifluoro-1-meeylo-4-okso-1,4-diCydΓo-1,8) benzo[b]nafterydyny i 1,01g (RS)-2-(2-tienelo)piperazyne. Wytworzono w ten sposób 1,68g (RS)3-etoksekarbonylO)7l9- difluoro-1-metylo-4-okso-8-[3-(2-tienelo)-1)piperazynylo]-1,4dihydro-1,8-benzo[b]nafterydyne w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 220°C.

Przykład XLV. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 3,2g 3-etoksekarbonylo-7- fluoro-8-(4-Cydrokae-1)piperazynylo)-1)metclf-4fkso-1,4-diCedrG-1l8-benzo[b]naftyrydene wytworzono 2,86g kwasu 7-fluoro-8-(4- Cydrokay)

-piperazynylo)-1 -metyaoy4-o0so-1 ^-dihydro-1,8- benzo[blnattrlydyno-S-farboksydowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 290°C.

3-Eeo0sykarbonylo-7-fluoro-8-(4-hydroksy-1-pipeΓ£Z)mylo)-1ymetylo-4-okso-1,4-dihy dro-1,8-benzo[b]naftyrydynę wytworzono w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 3g 3yeeoOsyOaΓboΩylo-7,8ydifauoro-1-meeylo-4-okso-1,4-dihydro1,8-benzo[b]naftyrydyny, 1,97g dichlorowodorku 1- hydroks;ypiperazyny i l,99g węglnnu sodowego. Wytworzono 3,35g 3- eioksokarbonyiy-yfflooro-y((y-hddroksy-yiplpeaazynyio--y^^^1i^- 4-o0so-1,4ydihydro-1,8-benzo[b]nafeyΓydyny w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 258 - 260°C.

Dichlorowodorek 1-hydroksypiperazyny wytworzono według metody opisanej przez Toschio Uno et Coll., J. Het. Chem., 26, 393 (1988).

Przykład XLVI. Działając w tych samych warunkach jak w przykładzie XXXIX, lecz wychodząc z 1,4g 3-eeoksykart)onylo-7,9-difluoro-8-(4-hydroksy-1-piperazynylo)-1ymeeylo-4okso-1,4- dihydro-1,8ybenzo[b]nafeyrydyny wytworzono 0,5g kwasu 7,9-dffluoro-8((4-hddroksy-1 -piperazynylo)- 1-metylo-4yo0so-1,4-dihhddo-1,8-benzo [b] nafehdhdhnr>-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 285 - 288°C.

3-EtoOsykarbonlho-7,9-difluord-8-y((hytdΌiky-y-yiper^ynylo) -1-metylo-4-okso-1,4dihydro-1,8ybenzo[b]nafthdhdynę wytworzono w warunkach przykładu XXXIX, lecz wychodząc z 1,9g 3-eeokshkarbonylo-7,8,9yerifluoro-1ymetylo-4-okso-1,4-dihydΓO-1,8-benzo [b]naftyrydyny, 1g dichlorowodOTku 1yhydro0shpiperazhny i 1,6g węglanu potasowego. Wytworzono 1,4g 3-etoOshOarbdnnla-y,9- dffluoro-8-(4-hhdro0sy-1-piperazynylo)-1-meeylo-4okso-1,4- dihhdro-1,8-benzo[b]nafeydhdhnh w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 255 - 258°C.

Stosując znane techniki wytworzono zawierające 250 mg związku aktywnego pastylki o następującym składzie:

Kwas (R)-7-fluoro-1-meeylo-4yo0so-8y y(3-fenhlo-1ypipedazynylo)-1,4-dihyddoy1,8-benzo[b]nafeyrydyno-3-karboksylowh 250 mg mączka ziemniaczana 50 mg laktoza 33 mg talk 15 mg

Stosując znane techniki wytworzono zawierające 250 mg związku aktywnego pastylki o następującym składzie:

kwas (RS)-7yf(uo^-8y(3y)2yfudhao

-(- 1-pipedazynylo)-1ymeehao-4yoksoy 1,4-dihhdroy1,8-benzr[b]nafthtydyno-3-karbo]Osylowh 250 mg mączka ziemniaczana 55) mg laktoza 33 mg talk 15 mg

164 270

Wzór 2 _xZjCH₂)m._[_cOOH

K^J^^^-COCHRj-CCH^-SR,

Wzór 3

Ri-N

NH

^R3 a

Wzór 4

COCAlk l^N (CH3)2

Wzór 8 _ COOAlk l

Ró Wzór 9 (CH^N-CHCO Alk-|) ₂

Wzór 10

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo-[b]naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub alkil, R2 oznacza atom wodoru, alkil, fluoroalkil, C3-6-cykloalkil, alkoksyl lub grupę alkiloaminową, R3 oznacza fenyl lub fenyloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą takich podstawnikówjak atom chlorowca lub alkil, C3-6cykloalkil, alkoksyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa lub grupa dwualkiloaminowa, a R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, przy czym alkile są prostymi lub rozgałęzionymi grupami zawierającymi 1 - 4 atomów węgla, w postaci izomerów lub ich mieszanin izomerów, a także ich soli z metalami, soli addycyjnych z zasadami azotowymi, soli addycyjnych z kwasami i wodzianów, znamienny tym, że pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z l,8-benzo[b]naftyrydyną o ogólnym wzorze 5, w którym R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom fluoru, chloru lub bromu gdy R4 oznacza atom wodoru, względnie Hal i R4 oznaczają równocześnie atomy fluoru, po czym ewentualnie dla wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, powstały związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, przeprowadza się w pochodną 8-(4-metylo-1-piperazynylo)- benzo[b]naftyrydyny, lub też ester o ogólnym wzorze 6, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, albo R2 oznacza zabezpieczony podstawnik alkiloaminowy, a Alk oznacza prosty lub rozgałęziony Cb4-alkil, przeprowadza się w kwas metodą nie naruszającą pozostałej części cząsteczki, a następnie ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą podstawnik alkiloaminowy i/lub ewentualnie, dla wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, powstały związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, przeprowadza się w pochodną 8-(4-metylo-1-piperazynylo)benzo[b]-naftyrydyny i następnie ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w sól.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,8-benzo-[b]naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub alkil, R2 oznacza atom wodoru, alkil, fluoroalkil, C3-6- cykloalkil, alkoksyl lub grupę alkiloaminową, R3 oznacza fenyl lub fenyloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą takich podstawników jak atom chlorowca lub alkil, C3-6- cykloalkil, alkoksyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dwualkiloaminowa, alkoksyalkil, hydroksyalkil, hydroksyalkoksyl, grupa metylenodioksy, aminoalkil, alkil podstawiony grupą alkiloaminową lub alkil podstawiony grupą dialkiloaminową, których części alkilowe mogą razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzyć pierścień heterocykliczny o 5 lub 6 członach łańcucha, lub oznacza podstawnik heterocykliczny o 5 członach łańcucha zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, a R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, z wyjątkiem przypadku gdy R1 oznacza atom wodoru lub alkil, R2 oznacza atom wodoru, alkil, fluoroalkil, C3-6-cykloalkil, alkoksyl lub grupę alkiloaminową, R3 oznacza fenyl lub fenyloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą takich podstawników jak atom chlorowca lub alkil, C3-6-cykloalkil, alkoksyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa lub grupa dwualkiloaminowa, a R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, przy czym alkile są prostymi lub rozgałęzionymi grupami zawierającymi 1-4 atomów węgla, w postaci izomerów lub ich mieszanin izomerów, a także ich soli z metalami, soli addycyjnych z zasadami azotowymi soli addycyjnych z kwasami i wodzianów, znamienny tym, że pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 1,8-benzo[b]naftyrydyną o ogólnym wzorze 5, w którym R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom fluoru, chloru lub bromu gdy R4 oznacza atom wodoru, względnie Hal i R4 oznaczają równocześnie atomy fluoru, po czym ewentualnie dla wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, powstały związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, przeprowadza się w pochodną 8-(4-metylo-1-piperazynylo)-benzo[b]-naftyry.dyny lub też ester o ogólnym wzorze 6, w którym Ri, R2, R3 i R- mają wyżej podane znaczenie, albo R2 oznacza zabezpieczony podstawnik alkiloaminowy, a Alk oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-4-Okil, przeprowadza się w kwas metodą nie naruszającą pozostałej części cząsteczki, a następnie ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą podstawnik alkiloaminowy i/lub ewentualnie, dla wytworzenia związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza metyl, powstały związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, przeprowadza się w pochodną 8-(4-metylo-1-piperazynylo)benzo[b]naftyrydyny i następnie ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w sól.