DE69005994T2

DE69005994T2 - 1,8-Benzonaphthyridinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69005994T2
Application number: DE90403047T
Authority: DE
Inventors: Michel Antoine; Michel Barreau; Jean-Francois Desconclois; Philippe Girard; Guy Picaut
Original assignee: ROGER BELLON NEUILLY SUR SEINE
Current assignee: ROGER BELLON NEUILLY SUR SEINE
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-29
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2010-10-30
Also published as: FI905329A0; US5053509A; BG93114A; PL287563A1; YU47694B; JPH03151384A; RO108347B1; HUT55778A; BG60915B1; YU205390A; ATE100103T1; PT95743A; FI92068C; NO904683L; HU208138B; KR910007928A; ES2062455T3; FI92068B; TW214550B; DE69005994D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzo[b]-1,8- naphthyridinderivate der allgemeinen Formel
deren Salze, deren Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
In den US-PSen 4 229 456 und 4 133 885 wurden Naphthyridinderivate folgender Struktur
beschrieben, worin X für ein Sauerstoffatom steht und zwei benachbarte Reste R&sub1; bis R&sub5; einen Benzolring bilden können.
Diese Produkte sind als Inhibitoren für die Magensäuresekretion wertvoll.
Die DE-OS 33 02 126 beschreibt Hypotensiva der allgemeinen Formel
worin die Reste X, Y und Z für O oder eine Gruppe NR&sub4; oder CR&sub5;=CR&sub5; stehen können, worin die Reste R&sub5; einen Benzolring bilden können.
Es wurde gefunden, daß die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Alkylgruppe bedeutet,
- R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Fluoralkyl-, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- oder Alkylaminorest steht,
- R&sub3; einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Cyano-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Methylendioxy-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden können, bedeutet, oder einen heterocyclischen Rest mit 5 Kettengliedern mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einen N- Alkylpyrrolylrest darstellt, und
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom wiedergibt, oder
- R&sub1; Hydroxy bedeutet, R&sub2; Methyl bedeutet, R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub4; wie vorstehend definiert ist, und deren Alkylreste geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie deren Salze und deren Isomere eine besonders interessante antibakterielle Aktivität besitzen.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) können in hydratisierter Form vorliegen, wobei es sich versteht, daß diese Hydrate auch in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.
In der allgemeinen Formel (I) kann, wenn R&sub3; für einen heterocyclischen Rest steht, dieser letztere vorteilhaft unter Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, N-Alkylpyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolyl ausgewählt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I) durch Substitution eines Piperazins der allgemeinen Formel erhalten werden
worin R&sub1; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, mit einem Benzo[b]-1,8-naphthyridin der allgemeinen Formel
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist, Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, wenn R&sub4; für Wasserstoff steht, oder Hal und R&sub4; gleichzeitig Fluoratome sind, und, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, und wenn man ein Benzo[b]-1,8- naphthyridinderivat erhalten möchte, worin R&sub1; für Methyl steht, etwaige anschließende überführung des erhaltenen Produkts in ein 8-(4-Methylpiperazinyl-1)-benzo[b]-naphthyridin.
Die Umsetzung des Piperazinderivats der allgemeinen Formel (II) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Überschusses dieses Derivats als Säureakzeptor in geeigneten organischen Lösungsmitteln. Es ist möglich, mit oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30 und 120ºC zu arbeiten.
Arbeitet man in Anwesenheit eines Lösungsmittels, erfolgt die Reaktion vorteilhaft in Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Es kann auch vorteilhaft sein, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise einer organischen Stickstoffbase (insbesondere Triethylamin), eines Alkalicarbonats (z.B. Natriumcarbonat) oder eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids zu arbeiten.
Es versteht sich, daß, wenn das Symbol R&sub2; des Produkts der allgemeinen Formel (III) ein Wasserstoffatom ist, oder wenn R&sub3; einen Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylsubstituenten enthält, es bevorzugt ist, zuvor das Ausgangsprodukt zu schützen. Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppe nach der Reaktion erfolgen nach üblichen Methoden.
Der Schutz kann mit Hilfe jeder verträglichen Gruppe, deren Einführung und Entfernung nicht den Rest des Moleküls verändert, durchgeführt werden. Insbesondere arbeitet man nach den von T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), oder von McOMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), beschriebenen Methoden.
Beispielsweise können die Schutzgruppen unter den Trimethylsilyl-, Benzhydryl-, Tetrahydropyranyl-, Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Trichlorethoxycarbonylresten ausgewählt werden.
Gegebenenfalls erfolgt die anschließende Stufe einer Methylierung des Piperazinylrestes vorteilhaft durch Umsetzung von Formol in Anwesenheit von Ameisensäure. Im allgemeinen arbeitet man in wäßrigem Milieu bei einer Temperatur zwischen 90 und 100ºC.
Erfindungsgemäß können die Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I) auch aus dem entsprechenden Ester der allgemeinen Formel
worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, R&sub2; wie vorstehend definiert ist oder einen geschützten Alkylaminorest bedeutet und Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette steht, nach jeder bekannten Methode für die Erzielung einer Säure aus einem Ester ohne Beeinträchtigung des Rest es des Moleküls erhalten werden, woran sich gegebenenfalls die Eliminierung der Schutzgruppe des Alkylaminorestes und/oder, wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) erhalten hat, worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, und wenn man das entsprechende Produkt erhalten möchte, worin R&sub1; für Methyl steht, die Umwandlung des erhaltenen Produkts in ein 8-(4- Methylpiperazinyl-1)-benzo[b]-naphthyridin anschließt.
Die Herstellung der Säure aus dem Ester erfolgt im allgemeinen durch saure Hydrolyse. Vorteilhaft arbeitet man in einem Essigsäure-Chlorwasserstoffsäure-Gemisch, in Schwefelsäure oder in Methansulfonsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100ºC. Es ist auch möglich, eine Verseifung in Anwesenheit von Kalilauge oder Natronlauge in wäßrig-alkoholischem Milieu bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC vorzunehmen.
Gegebenenfalls wird die Methylierung des Piperazinylrestes wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Bedeutet R&sub2; einen geschützten Alkylaminorest, kann die Schutzgruppe jede Aminoschutzgruppe sein, die mit dem Molekül verträglich ist. Besonders vorteilhaft ist es, eine Schutzgruppe auszuwählen, die gleichzeitig bei der Hydrolyse des Esters eliminiert werden kann.
Das Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (III) kann aus dem entsprechenden Ester der allgemeinen Formel
worin R&sub4;, Hal und Alk wie vorstehend definiert sind und R&sub2; wie vorstehend definiert ist oder einen geschützten Alkylaminorest bedeutet, nach jeder bekannten Methode für die Erzielung einer Säure aus einem Ester ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls erhalten werden, woran sich gegebenenfalls die Eliminierung der Schutzgruppe des Alkylaminorestes anschließt.
Vorteilhaft arbeitet man unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen für die Erzielung eines Produkts der allgemeinen Formel (I) aus einem Ester der allgemeinen Formel (IV).
Das Esterderivat des Benzo[b]-1,8-naphthyridins der allgemeinen Formel (V) kann durch Umsetzung von 3-Amino-1,2,4- triazin zur Erzielung eines Produkts, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel
R&sub2; - NH&sub2; (VI)
worin R&sub2; für Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Alkylamino, gegebenenfalls geschützt mit einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel
worin R&sub4;, Hal und Alk wie vorstehend definiert sind, und anschließende Cyclisierung mit einem Säureakzeptormittel hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion des 3-Amino-1,2,4-triazins oder des Produkts der allgemeinen Formel (VI) in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Ethanol, Methanol) oder einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Trichlormethan) bei einer Temperatur zwischen 10 und 25ºC durchgeführt.
Die Cyclisierung wird in einem Alkohol mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Das Säureakzeptormittel kann insbesondere unter den Stickstoffbasen (z.B. Triethylamin), 1,8-Diazabicylo-[5.4.0]- 7-undecen oder einem Überschuß des verwendeten Amins ausgewählt werden.
Das Chinolinderivat der allgemeinen Formel (VII) kann aus dem Ketoester der allgemeinen Formel
worin R&sub4;, Hal und Alk wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzung mit einem N N-Dimethylformamidacetal der allgemeinen Formel
(CH&sub3;)&sub2;N - CH(OAlk&sub1;)&sub2; (IX)
worin Alk&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ester (z.B. Ethylacetat) bei einer Temperatur zwischen 60 und 75ºC.
Der Ketoester der allgemeinen Formel (VIII), worin R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet und Hal wie vorstehend definiert ist, kann aus der 2,7-Dichlor-6-fluorchinolin-3-carbonsäure oder 2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3-carbonsäure, wie nachstehend in Beispiel 1 beschrieben, oder aus der 7-Brom-2-chlor-6- fluorchinolin-3-carbonsäure in Analogie zu dieser Methode erhalten werden. In diesem Fall kann das ats Ausgangsprodukt verwendete 3-Brom-4-fluoranilin nach der von W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981), beschriebenen Methode erhalten werden.
Der Ketoester der allgemeinen Formel (VIII), worin R&sub4; und Hal gleichzeitig Fluoratome bedeuten, kann aus der 2-Chlor-6,7,8- trifluor-3-carbonsäure, wie nachstehend in Beispiel 25 beschrieben, erhalten werden.
Das Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (IV) kann aus dem Benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (V) durch Substitution eines Piperazinderivats der allgemeinen Formel (II) erhalten werden.
Bedeutet R&sub3; einen durch Amino substituierten Phenylrest, kann das Benzo[b]-naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (IV) auch durch Reduktion des entsprechenden Nitroderivats, wie nachstehend in Beispiel 35 beschrieben, erhalten werden.
Vorteilhaft arbeitet man unter den vorstehend für die Erzielung eines Produkts der allgemeinen Formel (I) aus einem Piperazin der allgemeinen Formel (II) und einem Benzo[b]-1,8- naphthyridin der allgemeinen Formel (III) beschriebenen Bedingungen.
Das Piperazin der allgemeinen Formel (II) kann durch Anwendung der Methoden, beschrieben von erhalten werden:
- E. Jucker et coll., Helv. Chim. Acta, 45(7), 2383 (1962);
- europäische Patentanmeldung 230 053;
- französische Patentanmeldung FR 2 351 108;
- japanische Patentanmeldung 01 117 869;
- Toschio Uno et coll., J. Het. Chem., 26 393 (1988);
- W.R. Roderick et coll., J. Med. Chem., 26 181 (1966);
- J.D. Behan et coll., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961);
- J.W.H. Watthey et coll., J. Med. Chem., 26, 1116 (1983);
- L.J. Kitchen et coll., J. Am. Chem. Soc., 69, 854 (1947) und J. Org. Chem., 8, 342 (1943);
- J.D. Behun et coll., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961)
- oder durch Anwendung oder in Analogie zu den Methoden, wie sie nachstehend in den Beispielen beschrieben sind. Es versteht sich, daß es zuweilen notwendig ist, eine Chromatographie des erhaltenen Piperazins vorzunehmen.
Die Piperazine der allgemeinen Formel (II), worin R&sub1; eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub3; von Wasserstoff verschieden ist, können durch Oxidation des entsprochenden Piperazins, worin das Stickstoffatom in 4-Stellung zuvor geschützt worden ist, nach der von A.J. Biloski et coll., Synthesis, 537 (1983), beschriebenen Methode hergestellt werden.
Bedeutet R&sub3; einen Phenylrest, der substituiert ist durch einen Dialkylaminomethylrest, kann das Piperazin der allgemeinen Formel (II) aus einem 2-(Hydroxyphenyl)-piperazin, dessen Stickstoffatome zuvor mit irgendeiner verträglichen Gruppe geschützt worden sind, durch Anwendung der von M. Tromontini, Synthesis, 703-775 (1973), beschriebenen Methode erhalten werden.
Erfindungsgemäß führt man, wenn man Isomere der Benzonaphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I) erhalten möchte, die Trennung der isomeren Formen der Piperazine der allgemeinen Formel (II) nach irgendeiner bekannten und mit dem Molekül verträglichen Methode durch. Beispielsweise erfolgt die Trennung durch Acylierung mit Hilfe einer Säure oder eines reaktiven Derivats einer chiralen Säure, Trennung der Isomeren durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und anschließende Desacylierung durch saure Hydrolyse.
In den folgenden Beispielen bezeichnet das Isomere (-) das Isomere (S) des Benzonaphthyridinderivats der allgemeinen Formel (I), dessen Drehwert in Essigsäurelösung negativ ist, erhalten aus dem Piperazinderivat, dessen Drehwert in Ethanol positiv ist; man bezeichnet mit Isomeres (+) das Isomere (R) des Benzonaphthyridinderivats der allgemeinen Formel (I), dessen Drehwert in Essigsäurelösung positiv ist, erhalten aus dem Piperazinderivat, dessen Drehwert in Ethanollösung negativ ist.
Es ist auch möglich, direkt die Synthese des chiralen Piperazins vorzunehmen, wie nachstehend in den Beispielen 20 und 21 beschrieben.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie die Synthesezwischenprodukte können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie der Kristallisation oder der Chromatographie, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. Diese Salze können durch Umsetzung einer Metallbase (z.B. Alkali oder- Erdalkali) von Ammoniak oder einem Amin mit einem erfindungsgemäßen Produkt in einem geeigneten Lösungsmittei, wie einem Alkohol, einem Ether oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt nach etwaigem Einengen seiner Lösung aus, es wird durch Filtrieren, Dekantieren oder Lyophilisieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können auch in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Die in Form dieser Salze erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel (I) können freigesetzt und in Salze anderer Säuren nach üblichen Methoden umgewandelt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze können die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze mit Stickstoffbasen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N'- Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin) sowie die Additionssalze mit Mineralsäuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate) genannt werden.
Die neuen Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen eine bemerkenswerte Aktivität in vitro und in vivo gegenüber grampositiven Stämmen und allgemein gegenüber Stämmen, die für die Mehrzahl der Infektionen der oberen und unreren Atemwege verantwortlich sind.
In vitro erwiesen sich die Produkte der allgemeinen Formel (I) bei einer Konzentration zwischen 0,12 und 4 ug/cm³ gegenüber Staphylococcus aureus IP 8203 als wirksam.
In vivo erwiesen sich die Produkte der allgemeinen Formel (I) gegenüber experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus IP 8203 bei Dosen zwischen 2 und 200 mg/kg bei subkutaner Verabreichung oder in Dosen zwischen 4 und 150 mg/kg bei oraler Verabreichung als wirksam.
Ein weiteres Interesse an den erfindungsgemäßen Produkten beruht auf deren geringer Toxizität. Ihr LD&sub5;&sub0;-Wert ist im allgemeinen höher als 500 mg/kg bei subkutaner Verabreichung an die Maus.
Im übrigen erwiesen sich die erfindungsgemäßen Produkte als besonders interessant bei der Prophylaxe und bei der Behandlung von STDA (erworbenes Immunodefizienzsyndrom) und bei assoziierten Syndromen [ARC (AIDS related complex)].
Die untersuchten Produkte inhibieren die cytopathogene Wirkung des HIV-Virus in Zellkulturen bei Konzentrationen, die frei sind von einer cytotoxischen oder cytostatischen Wirkung.

Aktivität gegenüber der cytopathogenen Wirkung des HIV-Virus

Die pulverförmigen Produkte werden in einei Menge von 2 mg Produkt je ml (etwa 4 x 10&supmin;³ M) in einem Gemisch von Dimethylsulfoxid (DMSO) und L-Lysin (Base) von (1:19, Vol./Vol.) gelöst. Man gibt zunächst 1 Volumen DMSO zu und löst das Produkt so gut wie möglich, wonach man 19 Volumina einer Lösung der L-Lysin-Base von 4 x 10&supmin;³ M in destilliertem Wasser zusetzt. Das Gemisch wird dann 15 Minuten bei 60ºC gehalten. Man erhält so eine 5 % Stammlösung des Produkts in DMSO mit einem Molverhältnis (Produkt/Lysin) von etwa 1. Der Test erfolgt an der lymphoblastoiden Linie CEM-Klon 13. Man gibt auf eine Mikroplatte von 96 Töpfeln 25 ul/Tüpfel einer Lösung des zu untersuchenden Produkts in isotonischem Phosphatpuffer (TPI) oder von TPI allein im Falle der Kontrollen. Die Produkte werden bei verschiedenen Konzentrationen (häufig 8) in einer Menge von 6 Töpfeln je Konzentration untersucht. Man gibt dann 125 ul einer Suspension von CEM-Zellen (zwischen 5 und 8 x 10&sup4; Zellen je ml) in RPMI-Milieu mit einem Gehalt von 10 % fötalem Kälberserum, 100 IE/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin und 2 uMol/ml Glutamin zu, und die Mikroplatten werden Stunde bei 37ºC unter einer 5 % Kohlendioxidgas enthaltenden Atmosphäre inkubiert. Für jede Konzentration wird dem Versuch in zwei Teile aufgeteilt: einen Teil (3 Tüpfel) an infizierten Zellen für die Bestimmung der antiviralen Aktivität und einen weiteren Teil (3 Tüpfel) an nicht-infizierten Zellen, um die Cytotoxizität der Produkte zu bestimmen. Man infiziert dann die erste Reihe mit HIV-1 (100 ul je Tüpfel einer Suspension des LAV-1-BRU-Virus, enthaltend 200 - 300 TCID50), während die andere Reihe 100 ul RPMI-Milieu, wie vorstehend definiert, erhält. Nach 7 tägiger Inkubation werden 150 ul Zellen zur Bestimmung der Lebensfähigkeit der Zellen entnommen [bestimmt nach einer Modifizierung der von R. Pauwels et coll., J. Virol. Meth., 20, 309-321 (1988) beschriebenen Technik]. Man gibt zu dieser Entnahme 10 ul einer Lösung, enthaltend 7 mg MTT [(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid] je ml isotonischem Phosphatpuffer. Nach 3 stündiger Inkubation bei 37ºC wird der Überstand entnommen. Das MTT wird in ein Formazansalz (blau) im Inneren der lebenden Zellen und proportional zu deren Anzahl umgewandelt, während in den Töpfeln, die lediglich tote Zellen enthielten, nichts auftrat. Man gibt dann 100 ul Isopropanol (enthaltend 0,04 Mol/l Chlorwasserstoffsäure) zu, und die Mikroplatten werden bis zur Auflösung des Formazanblaus gerührt. Die Absorbanz bei 540 nm wird mit einer automatischen Ablesevorrichtung für Reaktionen ELISA bei Mikroplatten abgelesen. Diese Absorbanz ist zu der Menge der lebenden Zellen proportional. Die am Tag 14 erhaltenen Ergebnisse finden sich in der nachstehenden Tabelle I. Tabelle I Ergebnisse am Tag 14 Untersuchtes Produkt Konzentration d. untersuchten Produkts ug/ml % Schutz Optische Dichte (OD) Infizierte Zellen Nicht-infizierte Zellen Beispiel
Der Grad des Schutzes (in %) eines gegebenen Produktes wird nach der folgenden Formel bestimmt:
OD(behandelte und infizierte Zellen)-OD(nicht-behandelte und infizierte Zellen)/ OD(behandelte und nicht-infizierte Zellen)-OD (nicht-behandelte und infizierte Zellen)
Von speziellem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
- R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Alkylgruppe steht,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Fluoralkyl-, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest bedeutet,
- R&sub3; einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen Alkoxy-, Cyano-, Amino-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Methylendioxyreste bedeutet, oder einen heterocyclischen Rest mit 5 Kettengliedern mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einen N- Alkylpyrrolylrest darstellt, und
- R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht oder
- R&sub1; Hydroxy bedeutet, R&sub2; Methyl bedeutet, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und R&sub4; wie vorstehend definiert ist.
Unter diesen Produkten sind die folgenden Benzonaphthyridinderivate von ganz besonderem Interesse:
- 7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen und in Form von deren Gemischen;
- 7-Fluor-1-methyl-8-[3-(4-methylphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen und in Form von deren Gemischen;
- 7-Fluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4- oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen und in Form von deren Gemischen;
- 7-9-Difluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl- 4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen und in Form von deren Gemischen;
- 7-Fluor-8-[3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen und in Form von deren Gemischen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

BEISPIEL 1 (RP 65358)

Eine Suspension von 1,84 g 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 20 cm³ Pyridin, 5,83 g 2-Phenylpiperazin (RS) und 1,24 g Triethylamin wird auf eine Temperatur um 115ºC 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit 2 mal 5 cm³ Pyridin, 2 mal 5 cm³ Isopropylalkohol, 2 mal 5 cm³ Ethanol und 1 mal 20 cm³ Ethylether gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in einem Gemisch von 40 cm³ Dimethylformamid und 40 cm³ Ethanol erhält man 0,920 g (RS)-7- Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 265ºC.
Die 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Suspension von 15 g 8-Chlor-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in 150 cm³ Essigsäure und 150 cm³ Chlorwasserstoffsäure in 17,5 %iger wäßriger Lösung wird auf eine Temperatur und 100ºC unter 4 stöndigem Röhren erhitzt. Nach Abkühlen aul eine Temperatur um 20ºC wird das Produkt abgesaugt, mit 2 mal 100 cm³ Wasser, mit 2 mal 150 cm³ Ethanol, dann mit 2 mal 100 cm³ Ethylether gewaschen. Man gewinnt 12,7 g 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines beigen Feststoffs, der bei 400 - 405ºC sublimiert und der ohne weitere Reinigung für die späteren Stufen verwendet wird.
Das 8-Chlor-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
In eine gerührte Suspension von 19,3 g 2-(2,7-Dichlor-6- fluorchinolin-3-carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in 250 cm³ Ethanol, gehalten zwischen 10 und 15ºC, leitet man Methylamin bis zur Absorption von 16 g Gas ein. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen, gibt 0,8 g 1,8- Diazabicyclo-[5.4.0]-7-undecen (DBU) zu und erhitzt auf eine Temperatur um 75ºC 2 Stunden. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Produkt abgesaugt mit 2 mal 150 cm³ Ethanol und 2 mal 100 cm³ Ethylether gewaschen. Man gewinnt 15 g 8-Chlor-3- ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 360 - 362ºC, der ohne weitere Reinigung für die späteren Stufen verwendet wird.
Der 2-(2,7-Dichlor-6-fluorchinolin-3-carbonyl)-3- dimethylaminoacrylsäureethylester wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 16,5 g 3-(2,7-Dichlor-6-fluorchinolyl-3)- 3-oxo-propionsäureethylester in 160 cm³ Ethylacetat und 19 cm³ N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wird auf eine Temperatur um 75ºC 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC zur Trockene eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit 50 cm³ Isopropylether aufgenommen, abgesaugt, mit 2 mal 10 cm³ Isopropylether gewaschen. Man gewinnt 16,57 g 2-(2,7-Dichlor-6-fluorchinolin- 3-carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in Form eines orangefarbenen Feststoffs, Fp = 122ºC. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet.
Der 3-(2,7-Dichlor-6-fluorchinolyl-3)-3-oxo- propionsäurethylester wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 38,75 g 2,7-Dichlor-6-fluorchinolin-3- carbonsäure in 410 cm³ Trichlormethan und 24 cm³ Thionylchlorid wird auf eine Temperatur um 60ºC unter Rühren 6 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC zur Trockene eingeengt. Der trockene Extrakt wird 2 mal mit insgesamt 200 cm³ Toluol autgenommen und unter vermindertem Druck erneut unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend eingeengt. Der erhaltene gelbe Feststoff, welcher bei 124ºC schmilzt, wird in 230 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Röhren innerhalb 30 Minuten zwischen 5 und 10ºC in 200 cm³ einer Magnesiumchelatlösung in Tetrahydrofuran eingebracht. Man läßt die Temperatur wieder auf 20ºC ansteigen und rührt 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur. Die erhaltene Lösung wird unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur um 5ºC in 1 Liter 0,5 N Schwefelsäure eingetropft. Man läßt die Temperatur der erhaltenen Suspension wieder auf 20ºC ansteigen und rührt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man extrahiert mit 1 Liter Ethylacetat, filtriert die organischen und wäßrigen Phasen an Diatomeensiliciumdioxid für Filtrationszwecke, was die Eliminierung geringer Unlöslichkeiten erlaubt, extrahiert die wäßrige Phase noch 2 mal mit 500 cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2 mal 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 40ºC zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 cm³ Isopropylether bei 20ºC wieder aufgenommen, abgesaugt und mit 2 mal 30 cm³ Isopropylether gewaschen. Man gewinnt 40,55 g 3- (2,7-Dichlor-6-fluorchinolyl-3)-3-oxo-propionsäureethylester in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 112 - 114ºC. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet.

Herstellung des Magnesium-monomalonsäureethylester-chelats:

Zu 6,9 g Magnesiumspänen gibt man nach und nach 5 cm³ absoluten Ethanol, 0,2 cm³ Tetrachlormethan und 2 g Monomalonsäureethylester. Nach Erhitzen gibt man innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 23,8 g Monomalonsäureethylester in 450 cm³ Ethanol zu. Das Gemisch wird 20 Stunden auf eine Temperatur um 78ºC erhitzt, unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 mal 100 cm³ Toluol aufgenommen und unter vermindertem Druck unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend eingeengt. Das erhaltene graue Pulver wird durch Zusatz von wasserfreiem Tetrahydrofuran, derart, daß man ein Gesamtvolumen von 200 cm³ erhält, gelöst.
Der Monomalonsäureethylester wurde nach dei von D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser, J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 (1944), beschriebenen Methode hergestellt und unter vermindertem Druck destilliert (Kp = 132ºC/2,7 kPa).
Die 2,7-Dichlor-6-fluorchinolin-3-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
Zu einer gerührten, auf 10ºC abgekühlten Slspension von 69,5 g 2,7-Dichlor-6-fluor-3-formyl-1,4-dihydrochinolin in 282 cm³ 2 N wäßriger Kalilauge und 282 cm³ Wasser gibt man innerhalb 1 Stunde bei einer zwischen 10 und 14ºC eingestellten Temperatur eine Lösung von 89,3 g Kaliumpermanganat in 1,4 Liter Wasser. Man läßt die Temperatur wieder auf 20ºC ansteigen und rührt noch 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man gibt 26 g Natriumdithionit zu, rührt 10 Minuten bei einer Temperatur um 20ºC, filtriert über Diatomeensiliciumdioxid für Filtrationszwecke, wäscht mit 2 mal 250 cm³ Wasser. Das Filtrat und die wäßrigen Phasen der Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 90 cm³ Chlorwasserstoffsäure in 35 % iger wäßriger Lösung versetzt. Der gebildete Niederschlag wird mit 4 mal 500 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 mal 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 350 cm³ Ethylether aufgenommen, abgesaugt, mit 2 mal 200 cm³ Ethylether gewaschen. Man gewinnt 45 g 2,7-Dichlor-6- fluorchinolin-3-carbonsäure in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 230ºC, der ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet wird.
Das 2,7-Dichlor-6-fluor-3-formyl-1,4-dihydrochinolin wird wie folgt hergestellt:
Zu einem Gemisch von 250 cm³ Trichlormethan und 54 cm³ Dimethylformamid gibt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren zwischen 10 und 15ºC 55,6 cm³ Phosphorylchlorid und rührt 1 Stunde um 20ºC. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb 10 Minuten bei etwa 20ºC allmählich unter kräftigem Rühren 52 g 7-Chlor-6-fluor-3,4-dihydrocarbostyril. Die erhaltene Suspension wird auf eine Temperatur um 60ºC erhitzt und noch 2 Stunden unter Röhren bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50º C bis zur Erzielung eines pastenförmigen Gemisches konzentriert. Unter kräftigem Röhren gibt man ein Gemisch von 250 cm³ Wasser und 250 g zerstoßenem Eis zu. Der erhaltene Feststoff wird bei etwa 5ºC abgesaugt und mit 4 mal 125 cm³ Wasser von 5ºC gewaschen. Das erhaltene feuchte Produkt und 58 g Natriumacetat werden gleichzeitig innerhalb 1 Stunde zu 500 cm³ Wasser von 90ºC derart zugesetzt, daß der pH bei etwa 6 gehalten wird. Man rührt noch 15 Minuten bei 90ºC, läßt die Temperatur wieder auf etwa 50ºC ansteigen, saugt bei dieser Temperatur ab und wäscht mit 3 mal 250 cm³ Wasser von etwa 20ºC. Man gewinnt 54,3 g 2,7-Dichlor-6-fluor-3-formyl-1,4- dihydrochinolin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 260ºC, der für die folgenden Stufen verwendet wird.
Das 7-Chlor-6-fluor-3,4-dihydrocarbostyril wird wie folgt hergestellt:
Zu 174,4 g 3'-Chlor-4'-fluor-N-3-chlorpropionanilid gibt man unter kräftigem Rühren 350 g Aluminiumchlorid. Das feste Gemisch wird 30 Minuten auf etwa 60ºC erhitzt. Die Temperatur steigt von alleine auf etwa 80ºC, und das Reaktionsgemisch wird flüssig. Man erhitzt dann auf 110ºC innerhalb 15 Minuten und hält 3 Stunden zwischen 110 und 120ºC. flas Reaktionsgemisch (von etwa 110ºC) wird innerhalb 10 Minuten unter kräftigem Rühren in ein Gemisch von 550 cm³ 35 % iger Chlorwasserstoffsäure und 500 g zerstoßenem Eis gegossen. Man läßt die Temperatur wieder auf 20ºC ansteigen, saugt ab, wäscht mit 6 mal 500 cm³ Wasser.
Das feuchte Produkt wird in 1,2 Liter Ethanol umkristallisiert. Man gewinnt 108 g 7-Chlor-6-fluor-3,4- dihydrocarbostyril in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 215ºC.
Das 3'-Chlor-4'-fluor-N-3-chlorpropionanilid wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung bei einer Temperatur von etwa 55ºC von 291 g 3-Chlor-4-fluoranilin in 500 cm³ Aceton gibt man unter Rühren innerhalb 35 Minuten eine Lösung von 127 g 3-Chlorpropionsäurechlorid in 200 cm³ Aceton und hält 2 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten durch Filtrieren entfernt und min 2 mal 200 cm³ Aceton gewaschen. Das Filtrat und die vereinigten Waschflüssigkeiten werden unter Rühren in 2 Liter Wasser und 1 kg Eis gegossen. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen, extrahiert mit 4 mal 500 cm³ Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 nal 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, 15 Minuten mit 6 g pflanzlicher Kohle Norit gerührt, über Diatomeensiliciumdioxid für Filtrationszwecke filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50ºC eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 133 cm³ Cyclohexan und 67 cm³ Isopropylether umkristallisiert. Man gewinnt 176 g 3'-Chlor-4'-fluor-N-3- chlorpropionanilid in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 94ºC, der als solcher für die späteren Stufen verwendet wird.

BEISPIEL 2

Die (RS)-1-Cyclopropyl-7-fluor-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl- 1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter den Bedingungen des nachstehenden Beispiels 11, jedoch ausgehend von 2 g 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 4,9 g (RS)-2- Phenylpiperazin und 1,7 cm³ Triethylamin, hergestellt. Nach Umkristallisation in einem Gemisch von 40 cm³ Dimethylformamid und 50 cm³ Ethanol erhält man 1,16 g (RS)-1-Cyclopropyl-7- fluor-4-oxo-8 (3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 254ºC.
Die 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wird unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch ausgehend von 6,1 g 8-Chlor-1-cyclopropyl- 3-ethoxycarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin, hergestellt. Man gewinnt 4,85 g 8-Chlor-1- cyclopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 330ºC, der ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet wird.
Das 8-Chlor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Eine Lösung von 20,6 g 2-(2,7-Dichlor-6-fluorchinolin-3- carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester und 6 g Cyclopropylamin in 100 cm³ Trichlormethan wird bei einer Temperatur um 20ºC 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 180 cm³ Ethanol und 10 g DBU aufgenommen, die erhaltene Lösung bei einei Temperatur um 78ºC 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur um 20ºC wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit 2 mal 60 cm³ Ethanol gewaschen. Man gewinnt 13,65 g 8-Chlor-1-cyclopropyl- 3-ethoxycarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines blaßgelben Feststoffs, Fp = 256ºC, der ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet wird.

BEISPIEL 3

Die (RS)-7-Fluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- phthyridin-3-carbonsäure wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Eine Suspension von 0,95 g 7,8-Difluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1,05 g (RS)-2-Phenylpiperazin in 10 cm³ Dimethylsulfoxid wird auf eine Temperatur von etwa 100ºC unter Rühren 20 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlösljchkeiten abgesaugt und mit 3 mal 10 cm³ Ethanol bei etwa 70ºC gewaschen. Man gewinnt 1,3 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 305ºC zersetzt.
Die 7-8-D-fluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 2,3 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-(2- fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in 20 cm³ Essigsäure und 20 cm³ 5 N Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren auf eine Temperatur um 100ºC 1 Stunde erhitzt. Unlöslichkeiten werden bei etwa 70ºC abgesaugt und mit 3 mal 10 cm³ Wasser und 3 mal 10 cm³ Ethanol gewaschen. Man gewinnt 1,47 g erwartetes Produkt in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 291ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
Zu einem gerührten Gemisch von 1,46 g 2-Fluorethylaminhydrochlorid und 2,06 cm³ Triethylamin in 30 cm³ Trichlormethan werden bei etwa 10ºC 2,58 g 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3- carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester zugesetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei etwa 20ºC wird das Gemisch unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur um 50ºC eingeengt. Der Rückstand wird in 30 cm³ Ethanol gelöst und mit 2,3 cm³ Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf etwa 75ºC erhitzt. Unlöslichkeiten werden abgesaugt, mit 3 mal 5 cm³ Ethanol gewaschen; man gewinnt 2,3 g erwartetes Produkt in Form eines beigen Feststoffs, F = 266ºC, der ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet wird.
Der 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3-carbonyl)-3- dimethylaminoacrylsäureethylester kann wie nachstehend in Beispiel 39 beschrieben hergestellt werden.

BEISPIEL 4

Eine Suspension von 1,6 g 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 3,7 g (RS)- 2-(4-Fluorphenyl)-piperazin in 16 cm³ Pyridin wird auf eine Temperatur um 115ºC 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 40 cm³ Ethanol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird mit 10 cm³ Wasser aufgenommen, mit 1,75 cm³ 10 % iger Essigsäure versetzt, abgesaugt, mit 2 mal 10 cm³ Wasser und 2 mal 10 cm³ Ethanol gewaschen. Nach 2 Umkristallisationen in 10 cm³ Dimethylformamid jeweils gewinnt mar 1,1 g (RS)-7-Fluor- 8-[3-(4-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 270 - 275ºC.
Das (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-piperazin wurde nach dem von R. Roderick et coll., J. Med. Chem., 9, 181 (1966), für das (RS)- 2-Phenylpiperazin beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausgehend von 20 g (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-piperazin und 7,8 g Aluminiumlithiumhydrid in 1,5 Liter Ethylether gewinnt man 11 g (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-piperazin in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 110 - 112ºC.
Aus 65 g 1-Brom-(4'-fluorphenyl)-essigsäurethylester und 30 g Ethylendiamin erhält man 30 g (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-3-oxo- piperazin in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 115ºC.
Der 1-Brom-2-(4'-fluorphenyl)-essigsäureethylester wurde gemäß J.W. Epstein et coll., J. Med. Chem., 24, 481 (1981), aus (4- Fluorphenyl)-essigsäureethylester hergestellt.
Der (4-Fluorphenyl)-essigsäureethylester wurde nach der von J.W. Gorse et coll., J. Am. Chem. Soc., 70, 2837 (1948), beschriebenen Methode hergestellt.

BEISPIEL 5

Eine Lösung von 2,1 g (RS)-7-Fluor-8-[3-(4-fluorphenyl)- piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in 1,8 cm³ 98 % iger Ameisensäure und 4,4 cm³ Formaldehyd in 30 % iger wäßriger Lösung wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC eingeengt, mit 10 cm³ Wasser, 1,2 cm³ 2N wäßriger Kalilauge versetzt und 2 Minuten auf etwa 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt und mit 2 mal 20 cm³ Wasser gewaschen. Nach 2 Umkristallisationen in 15 cm³ Dimethylformamid jeweils gewinnt man 1,3 g (RS)-7-Fluor-8-[3- (4-fluorphenyl)-4-methylpiperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 313 - 314ºC zersetzt.

BEISPIEL 6

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 16 arbeitet, jedoch von 1,3 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dlhydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1,8 g (RS)- 2-(3-Fluorphenyl)-piperazin ausgeht, gewinnt man nach 1 Umkristallisation in 50 cm³ Dimethylformamid mit 50 % Ethanol 1,74 g (RS)-7-Fluor-8-[3-(3-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 254ºC.

BEISPIEL 7

Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 4, jedoch ausgehend von 1,5 g 8-Chlor-1-ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäu-- und 3,4 g (RS)- 2-(4-Fluorphenyl)-piperazin in 15 cm³ Pyridin. Man gewinnt 0,92 g (RS)-1-Ethyl-7-fluor-4-oxo-8-[3-(4-fluorphenyl)- piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 298ºC.
Die 8-Chlor-1-ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter den Bedingungen von Beispiel 1, jedoch ausgehend von 10,5 g 8-Chlor-7-fluor-3- ethoxycarbonyl-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin, hergestellt. Man gewinnt 9,3 g 8-Chlor-1-ethyl- 7-fluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 380ºC, der ohne weitere Reinigung für die weiteren Stufen verwendet wird.
Das 8-Chlor-3-ethoxycarbonyl-1-ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
In eine gerührte Suspension von 13,5 g 2-(2,7-Dichlor-6- fluorchinolin-3-carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in 135 cm³ Ethanol gibt man innerhalb 5 Minuten zwischen 10 und 15ºC 16 g Ethylamin, läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen, versetzt mit 0,5 g DBU und erhitzt unter Rühren 2 Stunden bei einer Temperatur um 75ºC. Nach Abkühlen auf eine Temperatur um 20ºC wird der Niederschlag abgesaugt, mit 2 mal 100 cm³ Ethanol, 2 mal 100 cm³ Ethylether gewaschen. Man gewinnt 10,4 g 8-Chlor-3-ethoxycarbonyl-1-ethyl-7-fluor-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 300 - 301ºC, der ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.

BEISPIEL 8

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 16 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,5 g 1-Ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1,98 g (RS)-2-(3-Fluorphenyl)-piperazin gewinnt man 2 g (RS)-1-Ethyl- 7-fluor-8-[3-(3-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 284ºC.
Die 1-Ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 17, jedoch ausgehend von 8 g 3- Ethoxycarbonyl-1-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin, hergestellt. Man gewinnt 6,70 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 330ºC zersetzt.
Das 3-Ethoxycarbonyl-1-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin kann wie nachstehend in Beispiel 32 beschrieben hergestellt werden
Das (RS)-2-(3-Fluorphenyl)-piperazin wurde nach der in der französischen Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode hergestellt. Ausgehend von 24 g 3-Fluorphenylglyoxal gewinnt man 6,3 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Öls.
Das 3-Fluorphenylglyoxal wurde nach der von Nathan Kornblum et coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957), beschriebenen Methode hergestellt. Aus 40 g 3'-Fluor-2-bromacetophenon erhält man 24 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Öls.
Das 3'-Fluor-2-bromacetophenon wurde nach der von D.V.G. Awang et coll., Canad. J. Chem. 47, 706 (1969), beschriebenen Methode hergestellt. Aus 25,8 g 3'-Fluoracetophenon gewinnt man 40 g erwartetes Produkt in Form eines grünlichen Öls.

BEISPIEL 9

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 16 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,5 g 1-Ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1,5 g (RS)- 2-(2-Fluorphenyl)-piperazin, gewinnt man 2 g (RS)-1-Ethyl-7- fluor-8-[3-(2-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 306ºC.
Das (RS)-2-(2-Fluorphenyl)-piperazin wurde nach den gleichen Methoden wie den in Beispiel 8 verwendeten hergestellt.
Aus 26,8 g 2-Fluorphenylglyoxal erhält man 6 g (RS)-2-(2- Fluorphenyl)-piperazin, Fp = 70ºC.
Aus 40,3 g 2'-Fluor-2-bromacetophenon gewinnt man 26,8 g 2- Fluorphenylglyoxal, das ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Aus 20 g 2'-Fluoracetophenon gewinnt man 32,6 g 2'-Fluor-2- bromacetophenon in Form eines grünlichen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.

BEISPIEL 10

Die (RS)-1-Cyclopropyl-7-fluor-8-[3-(4-fluorphenyl)- piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure wurde unter den Bedingungen des nachstehenden Beispiels 11, jedoch ausgehend von 2 g 8-Chlor-1-cyclopropyl- 7-fluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure und 6,534 g (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-piperazin und 9 cm³ Triethylamin, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60ºC konzentriert. Der trockene Extrakt wird mit 20 cm³ Wasser und 0,5 cm³ Essigsäure aufgenommen. Unlöslichkeiten werden abgesaugt und mit 2 mal 5 cm³ Wasser gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in einem Gemisch von 37 cm³ Dimethylformamid und 37 cm³ Ethanol gewinnt man 1,07 g (RS)-1-Cyclopropyl-7- fluor-8-[3-(4-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 306ºC.

BEISPIEL 11

Eine Suspension von 1,84 g 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 20 cm³ Pyridin, 5,83 g (RS)-2-(4-Methylphenyl)-piperazin und 1,24 g Triethylamin wird auf eine Temperatur um 115ºC 37 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt, mit 2 mal 5 cm³ Ethanol und 2 mal 5 cm³ Ethylether gewaschen. Nach Umkristallisation in 25 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 0,8 g (RS)-7-Fluor-1-methyl-8-[3-(4-methylpheny-)- piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 282ºC zersetzt.
Das 2-(4-Methylphenyl)-piperazin wurde nach der in der FR- Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode hergestellt: aus 38,8 g 4-Methylphenylglyoxal (hergestellt aus 4- Methylacetophenon) gewinnt man 11,55 g (RS)-4-Methyl-2- phenylpiperazin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 96 - 97ºC.

BEISPIEL 12

Eine Suspension von 1,45 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1,92 g (RS)-2-(4-Methoxyphenyl)-piperazin in 14 cm³ Dimethylsulfoxid wird unter Rühren auf eine Temperatur um 90ºC 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC gibt man zu dem Reaktionsgemisch 20 cm³ Wasser. Unlöslichkeiten werden abgesaugt und mit 2 mal 5 cm³ Wasser gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in 150 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 1,35 g (RS)-7-Fluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 312ºC zersetzt.
Die 7-8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 8 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl- 4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in 80 cm³ Chlorwasserstoffsäure in 17,5 % iger wäßriger Lösung und 80 cm³ Essigsäure wird unter Rühren auf eine Temperatur um 100ºC 1 1/2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird der Feststoff abgesaugt und mit 6 mal 100 cm³ Wasser gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in 160 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 6,44 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 360ºC zersetzt.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin kann wie nachstehend in Beispiel 19 beschrieben hergestellt werden.
Das (RS)-2-(4-Methoxyphenyl)-piperazin wurde nach der in der FR-Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode aus 23,4 g 2-(4-Methoxyphenyl)-glyoxal in 10,26 g Ethylendiamin hergestellt, und man erhält 6,21 g (RS)-2-(4-Methoxyphenyl)- piperazin in Form eines öligen Produkts, das als solches verwendet wird.
Das 4-Methoxyphenylglyoxal kann nach der von Nathan Kornblum et coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957), beschriebenen Methode hergestellt werden. Aus 45,4 g 2-Brom-4'- methoxyacetophenon in 200 cm³ Dimethylsulfoxid gewinnt man 23,4 g 4-Methoxyphenylglyoxal in Form eine orangefarbenen Öls, das ohne weitere Reinigung für die späteren Stufen verwendet wird.
Das 2-Brom-4'-methoxyacetophenon wurde nach NG.PH. Buu-Ho et coll., J. Chem. Soc., 255 (1951), hergestellt.

BEISPIEL 13

Eine Suspension von 2 g 7,8-Difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,1 g (RS)- 2-Phenylpiperazin in 30 cm³ Dimethylsulfoxid wird unter Rühren 15 Minuten auf etwa 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Reaktionsgemisch in 100 cm³ Wasser gegossen und mit 1,2 cm³ Essigsäure versetzt. Unlöslichkeiten werden abgesaugt, mit 3 mal 10 cm³ Wasser gewaschen und in 80 cm³ Dimethylformamid umkristallisiert. Man gewinnt 2 g (RS)-7- Fluor-1-methoxy-4-oxo-8-[3-phenylpiperazinyl-1]-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 284ºC zersetzt.
Die 7-8-Difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Eine Suspension von 2,78 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in 30 cm³ 17,5 % iger Chlorwasserstoffsäure und 30 cm³ Essigsäure wird auf eine Temperatur um 100ºC 1 Stunde erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Reaktionsgemisch in 100 cm³ Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 3 mal 30 cm³ Wasser und 2 mal 5 cm³ Ethanol gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in 100 cm³ Dimethylformamid mit 20 % Ethanol erhält man 2,03 g 7,8-Difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 325 - 327ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Eine Suspension von 1,7 g Methoxylaminhydrochlorid in 40 cm³ Trichlormethan wird mit 2,13 g Triethylamin versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur um 20ºC wird die erhaltene Lösung mit 3,69 g 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3-carbonyl)- 3-dimethylaminoacrylsäureethylester versetzt und 4 1/2 Stunden bei etwa 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur um 50ºC zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird min 70 cm³ Ethanol, 3,6 g Triethylamin aufgenommen und 30 Minuten bei einer Temperatur um 75ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit 3 mal 30 cm³ Ethanol gewaschen. Man gewinnt 2,67 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8- difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines blaßgelben Feststoffs, Fp = 266 - 268ºC.
Der 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolin-2-carbonyl)- dimethylaminoacrylsäureethylester kann wie nachstehend in Beispiel 20 beschrieben hergestellt werden.

BEISPIEL 14

Die (RS)-8-[3-(4-Cyanophenyl)-piperazinyl-1]-7-fluor-1-methyl- 4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter den Bedingungen des Beispiels 11, jedoch ausgehend von 1,84 g 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure, 5,61 g (RS)-2-(4-Cyanophenyl)- piperazin und 1,7 cm³ Triethylamin, hergestellt. Man gewinnt 1,15 g (RS)-8-[3-(4-Gyanophenyl)-piperazinyl-1]-7-fluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 332ºC zersetzt.
Das (RS)-2-(4-Cyanophenyl)-piperazin kann nach der in der FR- Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode aus 45 g 4- Cyanophenylglyoxal hergestellt werden, und man gewinnt 9,4 g 2-(4-Cyanophenyl)-piperazin in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird. Das 4-Cyanophenylglyoxal wird aus 4-Cyanoacetophenon hergestellt.

BEISPIEL 15

Indem man wie im Beispiel 16 arbeitet, jedoch von 1,16 g 7,8- Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure und 1,82 g (RS)-2-(4-Methoxymethylphenyl)- piperazin ausgeht, gewinnt man 1,70 g (RS)-7-Fluor-8-[3-(4- methoxymethylphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 284ºC zersetzt.
Das (RS)-2-(4-Methoxymethylphenyl)-piperazin wurde nach der in der FR-Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode, jedoch ausgehend von 33,5 g 4-Methoxymethylphenylglyoxal und 13,48 g Ethylendiamin, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 750 g Siliciumdioxid 230 - 400 Mesh in Suspension in einem Gemisch von 70 % Methylenchlorid, 26 % Ethanol, 4 % Triethylamin und Flution mit 1,8 Liter des gleichen Gemisches gereinigt. Nach Einengen des Eluats unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC gewinnt man 12,15 g erwartetes Produkt in Form eines orangefarbenen Feststoffs, Fp = 79ºC.
Das 4-Methoxymethylphenylglyoxal wurde nach der in der FR- Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Merhode, jedoch ausgehend von 30,8 g 4-Methoxymethylacetophenon und 24 g Selendioxid hergestellt. Man gewinnt 30 g erwartetes Produkt in Form eines braunen Öls, das ohne weitere Reinigung für die späteren Stufen verwendet wird.
Das 4-Methoxymethylacetophenon wurde nach der von H.B. HASS et coll., J. Am. Chem. Soc. 71, 1767 (1949), beschriebenen Methode aus 4-Methoxymethylcyanobenzol, weiches aus 4- Cyanobenzylbromid erhalten wurde, hergestellt.

BEISPIEL 16

Eine Suspension von 1,015 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1,7 g (RS)- 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazin in 15 cm³ Dimethylsulfoxid wird unter Rühren auf eine Temperatur um 100ºC 2 1/2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird die Suspension mit 30 cm³ Wasser versetzt abgesaugt mit 3 mal 10 cm³ Wasser gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in 15 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 1,2 g (RS)-7-Fluor-8-{3-[4-(2- hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazinyl-1}-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 276ºC.
Das (RS)-2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazin kann nach der in der FR-Patenanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode aus 18,5 g 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-glyoxal in 6,86 g Ethylendiamin hergestellt werden. Man gewinnt 4 g (RS)-2-[4- (2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazin in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 141ºC.
Das 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-glyoxal kann nach der von Nathan Kornblum et coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957), beschriebenen Methode hergestellt werden. Nus 30,5 g 4'-(2'- Hydroxyethoxy)-2-bromacetophenol erhält man 18,5 g 2-[4-(2- Hydroxyethoxy)-phenyl]-glyoxal in Form eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 4'-(2'-Hydroxyethoxy)-2-bromacetophenon kann nach der von NG.PH. Buu-Ho et coll., J. Chem. Soc., 25% (1951), beschriebenen Methode hergestellt werden. aus 27 g 4-(2- Hydroxyethoxy)-acetophenon gewinnt man 28,85 g 4'-(2'- Hydroxyethoxy)-2-bromacetophenon in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 78ºC.
Das 4-(2-Hydroxyethoxy)-acetophenon wurde gemäß C. Rufer et coll., J. Med. Chem., 18(34, 253, (1975), hergestellt.

BEISPIEL 17

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 16 arbeitet, jedoch von 1,45 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,09 g (RS)-2-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin ausgeht, gewinnt man 2,15 g (RS)-7-Fluor-1-methvl-8-[3-(3,4-dimethylphenyl)- piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo [b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 276ºC.
Das (RS)-2-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin wurde nach der in der FR-Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode hergestellt. Aus 42,4 g 3,4-Dimethylphenylglyoxal erhält man 7,9 g (RS)-2-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 98 - 100ºC.
Das 3,4-Dimethylphenylglyoxal kann nach dein von Nathan Kornblum et coll., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957) beschriebenen Methode hergestellt werden. Aus 60 g 3',4'- Dimethyl-2-bromacetophenon gewinnt man 40,4 g 3,4- Dimethylphenylglyoxal in Form eines Öls.
Das 3',4'-Dimethyl-2-bromacetophenon wurde nach der von R.M. Laird und R.E. Parker., J. Am. Chem. Soc., 83, 4277 (1961), beschriebenen Methode hergestellt.

BEISPIEL 18

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 16 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,16 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1,82 g (RS)-2-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-piperazin, gewinnt man 1,40 g (RS)-8-[3-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4- oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Fom eines gelben Festftoffs, der sich bei 259ºC zersetzt.
Das (RS)-2-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-piperazin wird wie folgt hergestellt:
In eine Lösung von 18 g (RS)-2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)- piperazin in 150 cm³ unter Röhren bei etwa 75ºC erhitztem Ethanol gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 53 g Natriumhydrosulfit in 200 cm³ Wasser. Das emisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde unter Rühren gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 150 cm³ einer wäßrigen 3,75 N Natronlaugelösung und 50 g Kaliumcarbonat aufgenommen. Das Gemisch wird mit 4 mal 100 cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und hinter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 40ºC eingeengt. Man gewinnt 13 g erwartetes Produkt in Form eines braunen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das (RS)-2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-piperazin wurde nach der in der FR-Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode, jedoch ausgehend von 36 g 3-Methoxy-4-nitrophenylglyoxal und 12,1 g Ethylendiamin, hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 800 g Siliciumdioxid 230 - 400 Mesh in Suspension in einem Gemisch von 70 % Methylenchlorid, 26 % Ethanol, 4 % Triethylamin und Elution mit Liter des gleichen Gemisches gereinigt. Nach Einengen des Eluats unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC gewinnt man 18 g erwartetes Produkt in Form eines roten Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 3-Methoxy-4-nitrophenylglyoxal wurde nach der in der FR- Patentanmeldung 2 351 108 beschriebenen Methode, jedoch ausgehend von 33,6 g 3-Methoxy-4-nitroacetophenon und 22 g Selendioxid, hergestellt. Man gewinnt 35 g erwartetes Produkt in Form eines braunen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 3-Methoxy-4-nitroacetophenon wurde nach der in dem südafrikanischen Patent 67 06 465 beschriebenen Methode hergestellt.

BEISPIEL 19

Eine Lösung von 1,07 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl- 4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in 10 cm³ Essigsäure und 10 cm³ Chlorwasserstoffsäure in 17,5 % iger wäßriger Lösung wird auf eine Temperatur um 100ºC 40 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC zur Trockene eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit 10 cm³ Ethanol aufgenommen, abgesaugt, mit 2 mal 10 cm³ Ethanol und 2 mal 10 cm³ Ethylether gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird in 30 cm³ Wasser suspendiert und auf eine Temperatur um 95ºC erhitzt. Nach Zusatz vor 1,35 cm³ 2 N wäßriger Kalilauge und 30 Minuten Röhren wird der Feststoff bei 95ºC abgesaugt, mit 3 mal 20 cm³ Wasser bei etwa 80ºC, 3 mal 15 cm³ Ethanol bei etwa 60ºC und 3 mat 20 cm³ Ethylether gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in einem Gemisch von 12 cm³ Dimethylformamid und 6 cm³ Ethanol gewinnt man 0, 7 g (RS)-7- Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 265ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 0,8 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- thyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, 0,265 g Natriumcarbonat und 0,5 g (RS)-2-Phenylpiperazin in 25 cm³ Dimethylsulfoxid wird auf eine Temperatur von etwa 95ºC 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Reaktionsgemisch in 75 cm³ Wasser (gegossen und mit 4 mal 50 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 mal 40 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC zur Trockene eingeengt. Man gewinnt 1,07 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststofts, Fp = 220 - 222ºC, der ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
In eine gerührte Suspension von 22,3 g 2-(2-Chlor-6,7- difluorchinolin-3-carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in 480 cm³ Ethanol, gehalten bei einer Temperatur um etwa 0ºC, gibt man innerhalb 10 Minuten zwischen 0 und 5ºC eine Lösung von 11,3 g Methylamin in 50 cm³ Ethanol von etwa 0ºC, rührt 1 Stunde zwischen 0 und 5ºC, läßt die Temperatur wieder auf etwa 25ºC ansteigen und rührt noch 16 Stunden bei dieser Temperatur. Unlöslichkeiten werden abgesaugt, mit 3 mal 100 cm³ Ethanol und 2 mal 100 cm³ Ethylether gewaschen. Nach 1 Umkristallisation in 250 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 16 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8- difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 323 - 324ºC.
Der 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3-carbonyl)-3- dimethylaminoacrylsäureethylester wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 6,17 g (2-Chlor-6,7-difluorchinolyl-3)-3- oxo-propionsäureethylester in 7,15 g N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und 60 cm³ Ethylacetat wird auf eine Temperatur um 75ºC 1 Stunde 15 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 cm³ Isopropylether aufgenommen, abgesaugt, mit 3 mal 25 cm³ dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. Man gewinnt 6,65 g 2-(2-Chlor-6,7- difluorchinolin-3-carhonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in Form eines orangefarbenen Feststoffs, Fp = 140ºC.
Der 3-(2-Chlor-6,7-difluorchinolyl-3)-3-oxo-propionsäureethylester wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 14,13 g 2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3- carbonsäure in 29 cm³ Thionylchlorid und 22.0 cm³ Trichlormethan wird 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa 60ºC erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 75 cm³ n-Hexan aufgenommen, abgesaugt mit 2 mal 60 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Die 14,4 g erhaltener gelber Feststoff werden in 115 cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb 35 Minuten zwischen 5 und 100ºC in 70 cm³ einer Lösung von Magnesium- monomalonsäureethylester-chelat in Tetrahydrofuran, hergestellt unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen, eingetropft. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen, rührt noch 2 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Lösung wird unter Röhren innerhalb 30 Minuten bei einer Temperatur um 5ºC tropfenweise in 560 cm³ 0,5 N Schwefelsäure eingebracht. Man läßt die Temperatur der erhaltenen Suspension wieder auf 20ºC anstigen und rührt noch 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur. Man extrahiert mit 3 mal 250 cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2 mal 250 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC zur Trockene eingeengt. Der erhallene Rückstand wird mit 50 cm³ n-Hexan mit 20 % Isopropylether wieder aufgenommen, abgesaugt, mit 10 cm³ des gleichen Gemisches gewaschen und in 60 cm³ Isopropanol mit 30 9- n-Hexan umkristallisiert. Man gewinnt 11,84 g 3-(2-Chlor-6, 7-difluorchinolyl-3)-3-oxo- propionsäureethylester in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp = 107ºC.

Herstellung des Magnesium-monomalonsäureethylester-chelats:

Zu 2,78 g Magnesiumspänen gibt man allmählich 2 cm³ absolutes Ethanol, 0,1 cm³ Tetrachlormethan und 1 g Monomalonsäureethylester Nach Erhitzen versetzt man innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 9 g Monomalonsäureethylester in 180 cm³ Ethanol. Das Gemisch wird 20 Stunden auf eine Temperatur um 75ºC erhitzt, unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 mal 100 cm³ Toluol aufgenommen und unter vermindertem Druck unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend eingeengt. Das erhaltene graue Pulver wird durch Zusatz von wasserfreiem Tetrahydrofuran, derart, daß man ein Gesamtvolumen von 70 cm³ erhält, gelöst.
Die 2-Chlor-6-7-difluorchinolin-3-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
Zu einer auf 10ºC abgekühlten geröhrten Suspension von 70,18 g 2-Chlor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydrochinolin in 970 cm³ N wäßriger Kalilauge gibt man innerhalb 1 Stunde unter Einhaltung einer Temperatur zwischen 10 und 14ºC eine Lösung von 115 g Kaliumpermanganat in 1,215 Liter Wasser. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen und rührt noch 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man gibt 38,5 g Natriumdithionit zu, rührt 10 Minuten bei einer Temperatur um 20ºC, filtriert an Diatomeensiliciumdioxid, wäscht mit 3 mal 200 cm³ Wasser. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und mit 140 cm³ Chlorwasserstoffsäure in 35 % iger wäßriger Lösung versetzt. Der gebildete Niederschlag wird mit 4 mal 800 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2 mal 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 400 cm³ Ethylether aufgenommen, abgsaugt, mit 2 mal 200 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man gewinnt 49,2 g 2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3-carbonsäure in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 232ºC, der ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 2-Chlor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydrochinolin wird wie folgt hergestellt:
Zu einem Gemisch von 800 cm³ Trichlormethan und 74,35 cm³ Difflethylformamid gibt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren zwischen 10 und 15ºC 76,9 cm³ Phosphorylchlorid und rührt 1 Stunde bei einer Temperatur um 20ºC. Die erhaltene Lösung versetzt man innerhalb 10 Minuten bei etwa 20ºC unter kräftigem Rühren mit 65,8 g 6,7-Difluor-3,4- dihydrocarbostyril. Die erhaltene Suspension wird auf eine Temperatur von etwa 60ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC bis zur Erzielung eines pastenartigen Gemisches eingeengt. Unter kräftigem Rühren gibt man ein Gemisch von 500 g Eis und 500 cm³ Wasser zu. Der erhaltene Feststoff wird bei etwa 5ºC abgesaugt und mit 3 mal 300 cm³ Wasser bei 5ºC gewaschen. Das erhaltene feuchte Produkt und 60 g Natriumacetat werden gleichzeitig innerhalb 1 Stunde zu 1,5 Liter Wasser von 90ºC derart zugegeben, daß man den pH bei etwa 6 hält. Man rührt noch 30 Minuten bei 90ºC, läßt die Temperatur auf etwa 50ºC fallen, saugt bei dieser Temperatur ab und wäscht mit 3 mal 300 cm³ Wasser von etwa 20ºC. Man gewinnt 70,18 g 2-Chlor-6,7-difluor-3-formyl-1,4- dihydrochinolin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 260ºC, der als solcher bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 6,7-Difluor-3,4-dihydrocarbostyril wird wie nachstehend erhalten:
Zu 67 g 3',4'-Difluor-N-3-chlorpropionanilid gibt man unter kräftigem Rühren 134 g Aluminiumchlorid, dann gibt man nach etwa 2 Minuten erneut in kleinen Fraktionen innerhalb 15 Minuten 135,9 g 3',4'-Difluor-N-3-chlorpropionanilid und 272 g Aluminiumchlorid zu. Die Temperatur steigt von selbst auf etwa 60ºC, und das Reaktionsgemisch ward flüssig. Man erhitzt dann innerhalb 20 Minuten auf 110ºC und hält 2 Stunden zwischen 110 und 120ºC. Das Reaktionsgemisch (bei etwa 110ºC) wird innerhalb 10 Minuten unter kräftigem Rühren in ein Gemisch von 840 cm³ 35 % iger Chlorwasserstoffsäure und 1 kg zerstoßenem Eis gegossen. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen, saugt ab, wäscht mit 600 cm³ Wasser 2 mal, 300 cm³ Ethanol bei 5-C und 2 mal 400 cm³ Ethylether bei etwa 20ºC. Man gewinnt 131,58 g 6,7-Difluor-1,4-dihydrocarbostyril in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 216ºC, der als solcher bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 3',4'-Difluor-N-3-chlorpropionanilid wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 125 g 3,4-Difluoranilin in 80 cm³ Pyridin und 1,5 Liter Aceton, erhitzt auf eine Temperatur von etwa 55ºC, gibt man unter Rühren innerhalb 1 1/2 Stunden 139,16 g 3-Chlorpropionsäurechlorid und hält bei dieser Temperatur 1 1/2 Stunden. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird die Lösung unter Rühren in ein Gemisch von 1 Liter Wasser und 500 g zerstoßenem Eis gegossen. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen und extrahiert mit 3 mal 500 cm³ Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 500 cm³ N Chlorwasserstoffsäure, 5 mal 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird mit 500 cm³ n-Hexan aufgenommen, abgesaugt, mit 2 mal 100 cm³ des gleichen Losungsmittels gewaschen. Man gewinnt 202,9 g 3',4'-Difluor-N-3- chlorpropionanilid in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 76ºC, der ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet wird.
Das (RS)-2-Phenylpiperazin wurde nach dem von W.R. Roderick et coll., J. Med. Chem., 9, 181, (1966), beschriebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL 20

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 25, jedoch ausgehend von 0,6 g (S)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4- oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin, arbeitet, gewinnt man nach Umkristallisation in 13 cm³ Dimethylformamid mit 30 % Ethanol 0,44 g (S)-7-Fluor-1- methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 276 - 278ºC zersetzt.
[α]20D = -39,3º + 0,8 (c=1; Essigsäure)
Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 25 arbeitet, jedoch ausgeht von 0,8 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 0,5 g (S)-2-Phenylpiperazin gewinnt man 0,85 g 3-Ethoxycarbonyl-7- fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 226ºC.
[α]20D = -45º ± 1 (c=0,5; Essigsäure)
Die Synthese von (S)-2-Phenylpiperazin erfolgte nach der in Beispiel 22 beschriebenen Methode.
Aus 14,9 g (S)-2-Phenyl-1,4-di-(toluol-p-sulfonyl)-piperazin gewinnt man 3,31 g (S)-2-Phenylpiperazin in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 117ºC.
[α]20D = +39º ± 0,6 (c=2, Ethanol)
Aus 16,3 g (S)-2-Phenyl-1,4-di-(toluol-p-sulfonyl)- ethylendiamin gewinnt man 15,4 g (S)-2-Phenyl-1,4-di-(toluol- p-sulfonyl)-piperazin in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 258ºC.
[α]20D = -9,9º ± 0,9 (c=0,5; Dimethylformamid)
Aus 17,5 g (S)-2-Phenylethylendiamin gewinnt man 22,5 g (S)-2- Phenyl-1,4-di-(toluol-p-sulfonyl)-ethylendiamin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 164ºC.
[α]20D = +17,2º ± 0,7 (c=0,7, Dimethylformamid)
Aus 20 g (S)-α-Aminophenylacetamid gewinnt man 17,5 g (S)-2- Phenylethylendiamin in Form eines gelben Öls, das unmittelbar für die nachfolgende Stufe verwendet wird.
Aus 45,1 g (S)-2-Phenylglycinsäuremethylester gewinnt man 21,5 g (S)-α-Aminophenylacetamid in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 137 - 138ºC.
[α]20D = +114º ± 2 (c=1; Ethanol)
Aus 45,3 g (S)-2-Phenylglycin gewinnt man 45,1 g (S)-2- Phenylglycinsäuremethylester in Form eines gelben Öls.

BEISPIEL 21

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 20 arbeitet, jedoch ausgeht von 66,3 g (R)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1- methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin, erhält man ohne Umkristallisation 59,15 g (R)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 276 - 278ºC zersetzt.
[α]20D = +39,8º ± 0,6 (c=1; Essigsäure)
Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 20 arbeitet, jedoch ausgeht von 51,6 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- thyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 31,7 g (R)-2-Phenylpiperazin, gewinnt man 66,86 g (R)-3- Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl- 1)-l,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 221ºC.
[α]20D = +43º ± 1 (c=0,5; Essigsäure)
Das (R)-2-Phenylpiperazin kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 10 g (R)-2-Phenyl-1,4-di-(toluol-p-sulfonyl)- piperazin und 9,4 g Phenol in 100 cm³ 48 % iger Bromwasserstoffsäure wird unter sehr kräftigem Rühren auf eine Temperatur von etwa 120ºC 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 80ºC wird das Reaktionsgemisch mit 250 cm³ Wasser versetzt, auf etwa 20ºC abgekühlt und mit 5 mal 100 cm³ Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 80ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen, auf 5ºC abgekühlt und zwischen 5 und 20ºC mit 100 cm³ 30 % iger wäßriger Natronlauge versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit 3 mal 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 4 mal 20 cm³ 5 N wäßriger Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 30ºC eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 15 cm³ Isopropylether bei etwa 0ºC aufgenommen, abgesaugt und bei dieser Temperatur mit 10 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man gewinnt 2,3 g (R)-2- Phenylpiperazin in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 117ºC.
[α]20D = 38º ± 0,6 (c=2; Ethanol)
Das (R)-2-Phenyl-1,4-di-(toluol-p-sulfonyl)-piperazin wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 11 g (R)-2-Phenyl-1,4-di-(toluol-p-sulfonyl)ethylendiamin und 13,82 g Kaliumcarbonat in 110 cm³ Dimethylformamid wird unter Rühren 30 Minuten auf 60ºC erhitzt, hiernach mit 18,8 g 1,2-Dibromethan versetzt und 1 Stunde auf 115ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Reaktionsgemisch über 250 cm³ Wasser gegossen und mit 3 mal 200 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die voreinigten organischen Extrakte werden mit 3 mal 120 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 30ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 cm³ Ethylether aufgenommen, abgesaugt, mit 3 mal 15 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man gewinnt 10,55 g erwartetes Produkt in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 258ºC.
[α]20D = +9,6º ± 0,8 (c=0,5; Dimethylformamid)
Das (R)-2-Phenyl-1,4-di-(toluol-p-sulfonyl)-ethylendiamin wurde nach der von Douglas G. Neilson et coll., J. Chem. Soc., 393 (1966), beschriebenen Methode, jedoch ausgehend von 7,5 g (R)-2-Phenylethylendiamin, hergestellt. Man erhält 12,9 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 164ºC.
[α]20D =18,2º ± 0,7 (c=0,7; Dimethylformamid)
Das (R)-2-Phenylethylendiamin wurde nach der von H.C. Brown et coll., J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 (1964), beschriebenen Methode, jedoch ausgehend von 11 g (R)-α-Aminophenylacetamid und 293 cm³ einer 1 M Boranlösung in Tetrahydrofuran, hergestellt. Man erhält 7,5 g erwartetes Produkt in Form eines gelben instabilen Öls, das unmittelbar für die weitere Stufe verwendet wird.
Das (R)-α-Aminophenylacetamid wurde nach der von Douglas G. Neilson et coll., J. Chem. Soc., 393 (1966), beschriebenen Methode hergestellt. Ausgehend von 27,9 g (R)-2- Phenylglycinsäuremethylester gewinnt man nach 1 Umkristallisation in 135 cm³ Ethylacetat mit 26 % Methanol 12,93 g erwartetos Produkt in Form eines tirblosen Feststoffs, Fp = 137 - 138ºC.
[α]20D = -115º ± 3 (c=0,5, Ethanol)
Der (R)-2-Phenylglycinsäuremethylester wurde nach der von Douglas G. Neilson et coll., J. Chem. Soc, 393 (1966), beschriebenen Methode, jedoch ausgehend von 43 g (R)-2- Phenylglycin und 22,8 cm³ Thionylchlorid in 85 cm³ Methanol, in Form eines gelben Öls hergestellt.
Das Monomethansulfonat der (R)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 3,5 g (R)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in 70 cm³ Wasser wird mit 100 cm³ einer 0,1 N wäßrigen Methansulfonsäure1ösung versetzt (nd auf etwa 90ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt mit 3 mal 25 cm³ Wasser gewaschen. Man gewinnt 3,9 g erwartetes Salz in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 335 - 340ºC zersetzt.
[α]20D = -19º ± 2 (c=0,2; Wasser mit 50 % Ethanol)
Das (R)-Cholin-7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl- 1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wird wie folgt hergestellt:
Zu 3,5 g (R)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Suspension in 30 cm³ Methanol gibt man 2,72 cm³ einer 45 % igen Lösung von Cholin in Methanol. Zu der erhaltenen Lösung werden 200 cm³ Isopropylether zugegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit 3 mal 60 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen, hiernach mit 3 mal 60 cm³ Aceton. Man gewinnt 3,97 g erwartetes Salz in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 234ºC.
[α]20D = -33,9º ± 0,9 (c=1; Methanol)
Das Monoisethionat der (R)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 1 g (R)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in 40 cm³ Wasser mit 50 % Ethanol gibt man 2,6 cm³ einer wäßrigen 1 N Isethionsäurelösung. Nach Auflösen bei etwa 80ºC, anschließendem Abkühlen auf etwa 10ºC werden Unlöslichkeiten ahgesaugt, mit 2 mal 15 cm³ Wasser mit 50 % Ethanol, 2 mal 15 cm³ Wasser und 3 mal 15 cm³ Ethanol gewaschen. Man gewinnt 1 g erwartetes Salz in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 334ºC zersetzt.
[α]20D = +111º ± 6 (c=0,1; Dimethylsulfoxid)

BEISPIEL 22

Die 7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form des (-)-(S)-Isomeren wurde auf die gleiche Weise wie die (RS)-7- Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Beispiel 19), jedoch ausgehend von 4,4 g 3-Ethoxycarbonyk-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, 2,7 g (+)- 2-Phenylpiperazin,
[α]20D = +35,4º ± 0,5 (c=2; Ethanol), und 1,48 g Natriumcarbonat hergestellt. Man gewinnt 6,3 g eines gelben Feststoffs, Fp = 226ºC.
Nach der sauren Hydrolyse unter den gleichen Bedingungen, wie für das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin beschrieben, gewinnt man 3,95 g 7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure-(-)-(S)-Isomeres in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 276 - 278ºC.
[α]20D = -40,4º ± (c=1; Essigsäure)
Das 2-Phenylpiperazin-(-)-(R)-Isomere und das 2- Phenylpiperazin-(+)-(S)-Isomere wurden durch saure Hydrolyse der zwei diastereomeren Verbindungen (R + S) entsprechend der Struktur eines 1-(2'-Trifluormethyl-2'-methoxyphenylacetyl)-3- phenylpiperazins, nachstehend willkürlich mit A und B bezeichnet, hergestellt. Diese zwei letztgenannten Verbindungen werden durch Acylierung von (RS)-2- Phenylpiperazin mit einem chiralen Säurechlorid ((R)-(-)-2- Methyl-2-methoxyphenylessigsäurechlorid) hergestellt. Die Herstellung ist wie folgt:
Zu einer Lösung von 12,77 g (RS)-2-Phenylpiperazin in 220 cm³ auf etwa -25ºC abgekühltem Trichlormethan tropft man innerhalb 25 Minuten unter Rühren eine Lösung von 19,89 g (R)-(-)-2- Trifluormethyl-2-methoxyphenylessigsäurechlorid in 80 cm³ des gleichen Lösungsmittels, wobei man die Temperatur zwischen -30 und -25ºC hält. Nach 15 Minuten Rühren unter diesen Bedingungen läßt man die Temperatur wiedei auf etwa 0ºC ansteigen, versetzt zwischen 0 und 5ºC mit 50 cm³ 2 N wäßriger Natronlauge, läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen und gibt 150 cm³ Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit 2 mal 200 cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 mal 200 cm³ 0,5 N Natronlauge, 4 mal 200 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 40ºC zur Trockene eingeengt. Der die beiden Diastereomeren A und B enthaltende Rückstand (29,8 g) wird in 500 cm³ Methylenchlorid gelöst. Dieses Gemisch wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie an 2 Kolonnen mit einem Durchmesser von 57 mm und einer Länge von 300 mm, die Jeweils 300 g Siliciumdioxid 55-105 u enthalten, in 5 Einspritzungen von 100 cm³ getrennt. Die Elution wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und 2 % Ethanol durchgeführt. Das Diastereomere A wird mit 1 Liter dieses Gemisches in der zwischen 2,5 und 3,5 Litern umfaßten Fraktion eluiert. Das Diastereomere B wird mit 2 Litern des gleichen Gemisches in der zwischen 4 und 6 Litern umfaßten Fraktion eluiert. Nach Einengen unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC einer jeder der beiden Fraktionen gewinnt man 13,62 g Verbindung A in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 102ºC, bzw. 14 g Verbindung B mit dem gleichen Aussehen, F = 130ºC. Die 13,62 g Verbindung A werden mit einem Gemisch von 140 cm³ einer 48 % igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung und 26 cm³ Essigsäure wiederaufgenommen und 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa 110ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 80ºC zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 10ºC abgekühlt und zwischen 10 und 20ºC mit 160 cm³ 30 % iger wäßriger Natronlauge versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit 3 mal 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden min 1 mal 80 cm³ 4 N wäßriger Natronlauge, 3 mal 80 cm³ einer 30 % igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Nach Wiederaufnahme des erhaltenen Rückstands mit 80 cm³ einer 10 % igen wäßrigen Methansulfonsäurelösung und Extraktion mit 3 mal 100 cm³ Ethylacetat wird die wäßrige Phase mit 120 cm³ 30 % iger wäßriger Natronlauge versetzt und mit 4 mal 150 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 mal 80 cm³ einer 30 % igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur um 50ºC zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 30 cm³ Isopropylether wiederaufgenommen, abgesaugt und mit 10 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man gewinnt 2,45 g (+)-2- Phenylpiperazin in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 114ºC.
[α]20D = +35,4º ± 0,5 (c=2; Ethanol)
Die unter den gleichen Bedingungen, die für die Verbindung A beschrieben, behandelten 14 g der Verbinding B führen zu 3,08 g (-)-2-Phenylpiperazin in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 114ºC.
[α]20D = -37º ± 0,5 (c=2; Ethanol)

BEISPIEL 23

Die (+)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde auf die gleiche Weise wie die (RS)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrohenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure (Beispiel 19) aus 4,4 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8- difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, 2,7 g (-)-2-Phenylpiperazin; [α]20D = -37º ± 0,5 (c=2; Ethanol) und 1,48 g Natriumcarbonat hergestellt. Man erhält 6,3 g eines gelben Feststoffs, Fp = 226ºC. Nach saurer Hydrolyse, unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 12 für das (RS)-3- Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl- 1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin beschrieben, gewinnt man 4,26 g 7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)- 1,4-dihydrobenzo [b]-1,8-naphthyridin-3-caybonsäure-(+)-(R)- Isomeres in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 276 - 278ºC.
[α]20D = +40,6º ± 1 (c=1; Essigsäure)

BEISPIEL 24

Eine Suspension von 2 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1- methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin in 25 cm³ Ethanol und 15 cm³ N wäßriger Kalilauge wird unter Rühren auf eine Temperatur um 75ºC 2 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung von etwa 75ºC wird mit 9 g einer 10 % igen wäßrigen Essigsäurelösung versetzt. Erhaltene Unlöslichkeiten werden bei einer Temperatur von etwa 75ºC abgesaugt und mit 3 mal 30 cm³ Wasser bei etwa 20ºC gewaschen. Nach 1 Umkristalllsation in 40 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 1,5 g (RS)-7,9-Difluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines orangefarbenen Feststoffs, Fp = 298ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 1,8 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 3,2 g (RS)-2-Phenylpiperazin in 30 cm³ Dimethylsulfoxid wird auf eine Temperatur von etwa 100ºC unter Rühren während 1 1/2 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung von etwa 100ºC wird in ein gerührtes Gemisch von 150 cm³ Wasser und 50 g Eis gegossen. Die erhaltene Suspension wird bei etwa 20ºC mit 3 mal 40 cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2 mal 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 40 cm³ Dimethylformamid und 40 cm³ Ethanol umkristallisiert. Man gewinnt 2 g (RS)-3- Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 216ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie Folgt hergestellt:
In eine gerührte Suspension von 19,3 g 2-(2-Chlor-6,7,8- trifluorchinolincarbonyl-3)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in 150 cm³ Ethanol, gehalten bei einer Temperatur von etwa 5ºC, gibt man innerhalb 10 Minuten zwischen 5 und 10ºC eine Lösung von etwa 5ºC von 10 g Methylamin in 50 cm³ Ethanol, rührt 1 Stunde zwischen 5 und 10ºC und läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen. Die erhaltene Lösung wird mit 7,6 g DBU vei setzt und 1 Stunde auf etwa 30ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird das Produkt abgesaugt, mit 2 mal 100 cm³ Ethanol und 2 mal 100 cm³ Isopropylether gewaschen. Man gewinnt 13,4 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1-methyl-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 320ºC, der ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet wird.
Der 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonyl)-3- dimethylaminoacrylsäureethylester kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 26,7 g 3-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolyl- 3)-3-oxo-propionsäureethylester in 270 cm³ Ethylacetat und 32 cm³ N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wird auf eine Temperatur von etwa 75ºC unter Röhren 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC zur Trockene eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit 175 cm³ Isopropylether aufgenommen, abgesaugt, mit 2 mal 85 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man gewinnt 19,32 g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonyl)-3- dimethylaminoacrylsäureethylester in Form eines orangefarbenen Feststoffs, Fp = 118ºC, der ohne weitere Reinigung bei den folgenden Stufen verwendet wird.
Der 3-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolyl-3)-3-oxo- propionsäureethylester wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 46,3 g 2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin-3- carbonsäure in 640 cm³ Trichlormethan und 84 cm³ Thionylchlorid wurde unter Rühren auf eine Temperatur vor etwa 60ºC 6 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC zur Trockene eingeengt. Der erhaltene trockene Extrakt wird mit 140 cm³ Petrolether (40-60) wiederaufgenommen, abgesaugt, mit 2 mal 60 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Die 47,61 g an erhaltenem gelben Feststoff werden in 400 cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Röhren innerhalb 1 1/2 Stunden zwischen 5 und 10ºC in 250 cm³ einer Lösung von Magnesium-monomalonsaureethylester-chelat in Tetrahydrofuran, hergestellt unter den Bedingungen des Beispiels 19, getropft. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen und rührt noch 2 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Lösung wird unter kräftigem Rühren innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5ºC in 1750 cm³ 0,5 N Schwefelsäure getropft. Man rührt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur, extrahiert bei etwa 5ºC mit 3 mal 600 cm³ Ethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 mal 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30ºC eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit einem Gemisch von 135 cm³ Isopropylether und 15 cm³ n-Hexan aufgenommen, bei etwa 5ºC abgesaugt, mit 2 mal 115 cm³ des gleichen Gemisches bei der gleichen Temperatur gewaschen. Man gewinnt 47,4 g 3-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolyl-3)-3-oxo- propionsäureethylester in Form eines beigei Feststoffs, Fp = 78 - 80ºC, der ohne weitere Reinigung bei den folgenden Stufen verwendet wird.
Die 2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
Zu einer gerührten, auf etwa 10ºC gekühlten Suspension von 45,7 g 2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydrochinolin in 585 cm³ N Kalilauge gibt man innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 10 und 1400 eine Lösung von 69,65 g Kaliumpermanganat in 730 cm³ Wasser. Man läßt noch 30 Minuten bei etwa 10ºC rühren. Man gibt 12 g Natriumdithionit zu, rührt 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 10ºC, filtriert über Diatomeensiliciumdioxid und wäscht mit 3 mal 400 cm³ Wasser. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und mit 70 cm³ 35 % iger wäßriger Chlorwasseüstoffsäurelösung versetzt. Der gebildete Niederschlag wird mit 3 mal 500 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei 50ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 100 cm³ Ethylether und 100 cm³ Isopropylether aufgenommen, abgesaugt, mit 100 cm³ des gleichen Gemisches gewaschen. Man gewinnt 46,43 g 2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin- 3-carbonsäure in Form eines farblosen Feststoffs, der sich bei 225 - 230ºC zersetzt und ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen eingesetzt wird.
Das 2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydrochinolin wird wie folgt hergestellt:
Zu einem Gemisch von 525 cm³ Trichlormethan und 49 cm³ Dimethylformamid gibt man innerhalb 40 Minuten unter Rühren zwischen 5 und 10ºC 50 cm³ Phosphorylchlorid, rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur und läßt die Temperatur wieder auf etwa 20ºC ansteigen. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb 20 Minuten bei etwa 20ºC nach und nach unter kräftigem Rühren 46,8 g 6,7,8-Trifluor-3,4-dihydrocarbostyril. Man läßt 30 Minuten bei einer Temperatur um 20ºC rühren, erhitzt auf etwa 60ºC und hält 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter kräftigem Rühren in 500 g Eis gegossen. Man gibt in kleinen Fraktionen innerhalb 30 Minuten 100 g Natriumacetat zu. Die erhaltene Suspension wird innerhalb 15 Minuten unter kräftigem Rühren in 1 Liter zuvor auf etwa 90ºC erhitztes Wasser gegossen, und man rührt noch 15 Minuten bei dieser Temperatur. Unlöslichkeiten werden bei etwa 90ºC abgesaugt und mit 3 mal 250 cm³ Wasser gewaschen. Man gewinnt 47,7 g 2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl- 1,4-dihydrochinolin in Form eines farblosen Feststoffs, der sich bei 220ºC zersetzt.
Das 6,7,8-Trifluor-3,4-dihydrocarbostyril wird wie folgt hergestellt:
24,35 g 6,7,8-Trifluorcarbostyril in Suspension in einem Gemisch von 450 cm³ Ethanol und 150 cm³ Dimethylformamid werden unter Rühren bei etwa 50ºC in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel unter einem Druck von 1 Atmosphäre bis zum Beendigung der Wasserstoffabsorption hydriert. Das verwerdete Raney-Nickel der Qualität W-2 wird zuvor mit 50 cm³ einer wäßrigen 2 % igen Essigsäurelösung, mit 2 mal 50 cm³ Wasser und 3 mal 50 cm³ Ethanol gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird mit 250 cm³ Dimethylformamid versetzt, bei etwa 50ºC über Diatomeensiliciumdioxid filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 70ºC eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit 150 cm³ Wasser aufgenommen, abgesaugt und mit 2 mal 50 cm³ Wasser gewaschen. Man gewinnt 23,6 g 6,7,8-Trifluor-3,4- dihydrocarbostyril in Form eines hellbeigen Feststoffs, Fp = 217ºC, der ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 6,7,8-Trifluorcarbostyril wird wie folgt hergestellt:
60,83 g 4-Chlor-6,7,8-trifluorcarbostyril in Suspension in 520 cm³ Essigsäure und 38,15 cm³ Triethylamin werden unter einem Druck von 1 Atmosphäre in Gegenwart von 5,25 g Palladium zu 10 % auf Kohle bis zur Beendigung der Wasserstoffabsorption bei einer Temperatur von etwa 25ºC hydriert. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf etwa 40ºC erhitzt, bei dieser Temperatur über Diatomeensiliciumdioxid für Filtrationszwecke filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur um 50ºC eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit 400 cm³ Wasser aufgenommen; Unlöslichkeiten werden abgesangt, mit 4 mal 170 cm³ Wasser, 2 mal 110 cm³ Ethanol und 2 mal 100 cm³ Isopropylether gewaschen. Man gewinnt 48,35 g 6,7,8- Trifluorcarbostyril in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 288ºC sublimiert und ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 4-Chlor-6,7,8-trifluorcarbostyril wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 70,4 g 4-Chlor-2-ethoxy-6,7,8- trifluorchinolin in 170 cm³ einer 35 % igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, 420 cm³ Essigsäure und 250 cm³ Wasser wird unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 100ºC 2 1/2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Reaktionsgemisch in 1100 cm³ Wasser von etwa 5ºC gegossen, 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, anschließend werden Unlöslichkeiten abgesaugt und mit 3 mal 220 cm³ Wasser gewaschen. Man gewinnt 61 g 4-Chlor-6,7,8-trifluorcarbostyril in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp = 213ºC, der ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 4-Chlor-2-ethoxy-6,7,8-trifluorchinolin wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 69,5 g 2-Ethoxy-6,7,8-trifluor-4- hydroxychinolin in 430 cm³ Phosphorylchlorid wird unter Rühren auf eine Temperatur um 100ºC 30 Minuten erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC bis auf ein Volumen von 100 cm³ eingeengt. Der Rückstand wird mit 750 cm³ Ethylacetat aufgenommen; die erhaltene Lösung wird unter Röhren innerhalb 10 Minuten in ein Gemisch von 400 cm³ Wasser und 200 g Eis gegossen und unter diesen Bedingungen 30 Minuten gerührt. Nach Abtrennen des organischen Extrakts wird die wäßrige Phase erneut mit 2 mal 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 mal 250 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 40ºC eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 370 cm³ Petrolether (40-60) aufgenommen. Nach Filtrieren über Diatomeensiliciumdioxid wird das Filtrat zur Trockene unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 30ºC eingeengt. Man gewinnt 70,7 g 4-Chlor- 2-ethoxy-6,7,8-trifluorchinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffs, Fp = 45ºC, der ohne weitere Reinigung hei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 2-Ethoxy-6,7,8-trifluor-4-hydroxychinolin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 122 g 2,3,4-Trifluor-N-[(1'-ethoxy-2'- ethoxycarbonyl)-ethyliden]-anilin in 120 cm³ Phenyloxid wird innerhalb 25 Minuten unter Röhren in 600 cm³ Phenyloxid bei einer Temperatur von etwa 250ºC unter steter Entfernung des gebildeten Ethanols durch Destillation getropft. Nach 15 Minuten Röhren bei dieser Temperatur wird die Lösung auf etwa 20ºC abgekühlt und mit 750 cm³ n-Hexan versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und 3 mal mit 200 cm³ n-Hexan gewaschen. Man gewinnt 69,5 g 2-Ethoxy-6,7,8-trifluor- 4-hydroxychinolin in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 171ºC, der ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 2,3,4-Trifluor-N-[(1'-ethoxy-2'-ethoxycarbonyl)- ethyliden]-anilin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 90 g (2-Ethoxycarbonyl-1-ethoxy)- ethylidenaminhydrochlorid in 820 cm³ Ethanol gibt man auf einmal unter Rühren 58,8 g 2,3,4-Trifluoranilin. Nach 48 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die erhaltene Suspension filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50ºC eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 250 cm³ Wasser aufgenommen. Das erhaltene Gemisch wird mit 3 mal 200 cm³ Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 4 mal 150 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 30ºC eingeengt. Man gewinnt 122 g 2,3,4-Trifluor-N-[(1'-ethoxy-2'- ethoxycarbonyl)-ethyliden]-anilin in Form eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung bei den folgenden Stufen verwendet wird.
Das (2-Ethoxycarbonyl-1-ethoxy)-ethylidenaminhydrochlorid wurde nach der von A. Pinner, et coll., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28, 478 (1895), beschriebenen Methode hergestellt.

BEISPIEL 25

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 0,978 g (R)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1- methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin, gewinnt man nach 1 Umkristallisation in 25 cm³ Dimethylformamid 0,540 g (R)-7,9-Difluor-1-methyl-4-oxo- 8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 270 - 272ºC zersetzt.
[α]20D = +113º ± 5 (c=2; Trichlormethan)
Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,21 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrohenzo[b]-1,8-naphthyridin und 0,7 g (R)-2-Phenylpiperazin, gewinnt man nach Umkristallisation in 22 cm³ Ethanol mit 30 % Dimethylformamid 1,02 g (R)-3- Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 216ºC.
[α]20D = +98º ± 2 (c=0,5; Essigsäure)

BEISPIEL 26

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 25 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,33 g (S)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1- methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin, gewinnt man 0,779 g (S)-7,9-Difluor-1- methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsaure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 270 - 273ºC zersetzt.
[α]20D = +118º ± 5 (c=0,2; Trichlormethan)
Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 26 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,38 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 0,8 g (S)-2-Phenylpiperazin, gewinnt man 1,02 g (S)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 216ºC.
[α]20D = -99º ± 2 (c=0,5; Essigsäure)

BEISPIEL 27

Die (RS)-1-Cyclopropyl-7,9-difluor-4-oxo-8-(3- phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure wurde unter den Bedingungen von Beispiel 24, jedoch ausgehend von 1,8 g (RS)-1-Cyclopropyl-3- ethoxycarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, hergestellt. Nach 1 Umkristallisation in einem Gemisch von 30 cm³ Dimethylformamid und 20 cm³ Ethanol gewinnt man 1,2 g (RS)-1-Cyclopropyl-7,9- difluor-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 274ºC.
Das (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-8- (3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 19, jedoch ausgehend von 1,8 g 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 3,2 g (RS)-2- Phenylpiperazin, hergestellt. Nach Umkristallisation in einem Gemisch von 5 cm³ Dimethylformamid und 40 cm³ Ethanol gewinnt man 1,8 g (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,9-difluor-4- oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 242ºC.
Das 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin kann unter den folgenden Bedingungen hergestellt werden:
In eine Lösung von 7 g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin-3- carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in 100 cm³ bei einer Temperatur von etwa 20ºC gehaltenem Trichlormethan gibt man innerhalb 5 Minuten 4,12g Cyclopropylamin und rührt noch 4 Stunden bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 100 cm³ Ethanol und 3 g DBU aufgenommen. Das Gemisch wird auf 80ºC erhitzt und unter Rühren bei dieser Temperatur 1 1/2 Stunden gehalten. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt, mit 2 mal 30 cm³ Ethanol und 2 mal 30 cm³ Isopropylether gewaschen. Man gewinnt 4,5 g 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8,9- trifluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines farblosen Feststoffs, Fp = 260ºC.

BEISPIEL 28

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 2,4 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1- (2-fluorethyl)-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man 1,6 g (RS)-7,9- Difluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsüure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 307 - 310ºC zersetzt.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo- 8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Eine Suspension von 2,8 g 3-Ethoxycarbonyl-1-(2-fluorethyl)- 7-8-9-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, 1,7 g (RS)-2-Phenylpiperazin und 1,1 g Natriumcarbonat in 40 cm³ Dimethylsulfoxid wird unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 100ºC 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Reaktionsgemisch in 200 cm³ Wasser gegossen und mit 3 mal 100 cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 mal 50 cm³ Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40ºC eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 100 cm³ Ethanol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck unter den vorstehenden Bedingungen eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 100 cm³ Ethanol mit 20 % Dimethylformamid umkristallisiert, abgesaugt und mit 2 mal 20 cm³ Ethanol gewaschen. Man gewinnt 2,4 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 208ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-1-(2-fluorethyl)-7,8,9-trifluor-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wurde unter Bedingungen ähnlich denjenigen von Beispiel 3, jedoch ausgehend von 3,9 g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonyl)-dimethylaminoacrylsäureethylester, 3 g 2-Fluorethylaminhydrochlorid, 4,2 cm³ Triethylamin in 100 cm³ Ethanol, hergestellt. Nach Zusatz von 1,8 cm³ DBU wird die Lösung 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Man erhält nach der gleichen Behandlung des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 24 2,8 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1-(2- fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 302 - 304ºC.
Der 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonyl)dimethylaminoacrylsäureethylester kann wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt werden.

BEISPIEL 29

Eine Suspension von 2,65 g (RS)-8-(3-Benzylpiperazinyl-1)-3- ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in 14 cm³ N wäßriger Kalilauge und 20 cm³ Ethanol wird auf eine Temperatur von etwa 80ºC 20 Minuten erhitzt, bei dieser Temperatur mit 32 cm³ 5 % iger Essigsäure versetzt und 20 Minuten gerührt. Unlöslichkeiten werden bei etwa 80ºC abgesaugt, mit 2 mal 20 cm³ Wasser, 2 mal 20 cm³ Ethanol und 2 mal 20 cm³ Ethylether gewaschen. Nach 2 Umkristallisationen in 50 cm³ Dimethylformamid jeweils gewinnt man 2,05 g (RS)-8- (3-Benzylpiperazinyl-1)-7-fluor-1-methyl-4 oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 270 - 275ºC zersetzt.
Das (RS)-8-(3-Benzylpiperazinyl-1)-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 1,3 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthvridin und 1,3 g (RS)-2-Benzylpiperazin in 25 cm³ Dimethylsulfoxid wird auf etwa 90ºC unter Rühren während 1 Stunde 45 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm³ Wasser versetzt, mit 3 mal 30 cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 mal 30 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei etwa 50ºC unter vermindertem Druck (20 kPa) zur Trockene eingeengt. Nach 1 Umkristallisation in einem Gemisch von 4 cm³ Dimethylformamid und 1 cm³ Ethanol gewinnt man 1,6 g (RS)-8-(3-Benzylpiperazinyl-1)-3- ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 190ºC.
Das (RS)-2-Benzylpiperazin kann durch Hydrierung von 2- Benzylpyrazin, erhalten nach der von J.D. BEHUN und R. LEVINE, J. Org. Chem., 26, 3379 (1961), beschriebenen Methode, hergestellt werden.
Eine Lösung von 8 g 2-Benzylpyrazin in 60 cm³ Essigsäure wird mit 0,8 g Platindioxid versetzt und unter einem Druck von 1 Atmosphäre bei etwa 20ºC hydriert. Am Ende der Wasserstoffabsorption wird der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeensiliciumdioxid entfernt. Die Lösuig wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 60ºC vur Trockene eingeengt. Der trockene Extrakt wird in 40 cm³ Ethanol suspendiert, bei etwa 20ºC mit einer Natriumethylatlösung, hergestellt aus 1,49 g Natrium in 40 cm³ Ethanol, versetzt. Nach 2 stündigem Rühren bei etwa 30ºC wird die Suspension unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 30ºC zur Trockene eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit 60 cm³ Ethylether wiederaufgenommen. Unlöslichkeiten werden durch Filtrieren an Diatomeensiliciumdioxid entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck unterden Bedingungen wie vorstehend zur Trockene eingeengt. Der trockene Extrakt wird mit 20 cm³ Isopropylether aufgenommen, abgesaugt und mit 2 mal 5 cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man gewinnt 5,32 g (RS)-2- Benzylpiperazin in Form eines hellbeigen Feststoffs, Fp = 90ºC.

BEISPIEL 30

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,3 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-8-[3- (2-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin gewinnt man 0,97 g (RS)-7- Fluor-8-[3-(2-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 264ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-8-[3-(2-fluorphenyl)- piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,59 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 1,08 g (RS)-2-(2-Fluorphenyl)-piperazin, hergestellt. Nach Umkristallisation in 60 cm³ Dimethylformamid mit 50 % Ethanol gewinnt man 1,3 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 228ºC.

BEISPIEL 31

Die (RS)-7-9-Difluor-8-[3-(4-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure wurde unter den Bedingungen von Beispiel 24, jedoch ausgehend von 1,5 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor- 8-[3-(4-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, hergestellt. Nach 1 Umkristallisation in 30 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 1 g (RS)-7,9-Difluor-8-[3-(4-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl- 4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 266ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(4-fluorphenyl)- piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 2 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 4 g (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-piperazin, hergestellt. Nach 1 Umkristallisation in einem Gemisch von 3,5 cm³ Dimethylformamid und 31,5 cm³ Ethanol gewinnt man 2,1 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl- 7,9-difluor-8- [3-(4-fluorphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4- oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 242ºC.

BEISPIEL 32

Die (RS)-1-Ethyl-7-fluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl- 1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter den nachstehend in Beispiel 33 beschriebenen Bedingungen, jedoch ausgehend von 1,5 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl- 1-ethyl-7-fluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, hergestellt. Nach Umkristallisation in 30 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 0,85 g (RS)-1-Ethyl-7-fluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-4- oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 270ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-1-ethyl-7-fluor-8-[3-(4- methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 33, jedoch ausgehend von 1,99 g 3-Ethoxycarbonyl-1-ethyl-7,8- difluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 2,3 g (RS)-2-(4-Methoxyphenyl)-piperazin, hergestellt. Man gewinnt 2,2 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-1-ethyl-7-fluor-8-[3-(4- methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 210 - 212ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-1-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
In eine Suspension von 20 g 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3- carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester in 200 cm³ Ethanol bei etwa 2ºC gibt man innerhalb 10 Minuten zwischen 2 und 5ºC unter Rühren eine Lösung von etwa 2ºC von 14,6 g Ethylamin in 200 cm³ Ethanol, rührt noch 40 Minuten zwischen 2 und 500, läßt dann die Temperatur wieder auf etwa 20ºC innerhalb 2 Stunden ansteigen. Nach 24 Stunden bei etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt, mit 2 mag 30 cm³ Ethanol und 2 mal 50 cm³ Isopropylether gewaschen. Man gewinnt 16,35 g 3- Ethoxycarbonyl-1-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin in Form eines beigen Feststoffs, Fp = 290ºC.

BEISPIEL 33

Die (RS)-1-Cyclopropyl-7-fluor-8-[-3-(4-methoxyphenyl)- piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure wurde unter den Bedingungen von Beispiel 29, jedoch ausgehend von 1,5 g (RS)-1-Cyclopropyl-3- ethoxycarbonyl-7-fluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]- 4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in 18,4 cm³ N wäßriger Kalilauge und 18,4 cm³ Ethanol, hergestellt. Nach 1 Umkristallisation in 50 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 1,5 g (RS)-1-Cyclopropyl-7-fluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl- 1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 287ºC zersetzt.
Das (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-8-[3-(4- methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 2 g 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8- difluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 2,3 g (RS)-3-(4-Methoxyphenyl)-piperazin in 20 cm³ Dimethylsulfoxid wird auf eine Temperatur von etwa 90ºC 1 1/2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt, mit 3 mal 15 cm³ Wasser gewaschen und in einem Gemisch von 100 cm³ Ethanol und 25 cm³ Dimethylformamid umkristallisiert. Man gewinnt 2,1 g (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7-fluor- 8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 199ºC.
Das 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolin-3- carbonyl)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester und 9,25 g Cyclopropylamin in 80 cm³ Trichlormethan wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 40ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 300 cm³ Ethanol aufgenommen, mit 8,2 g DBU versetzt und unter Röhren auf etwa 75ºC 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt, mit 2 mal 30 cm³ Ethanol gewaschen. Man gewinnt 11,1 g 1- Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7, 8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 230ºC.

BEISPIEL 34

Die (RS)-7-9-Difluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 39, ausgehend von 2,8 g (RS)-3-Ethoxycarboyl-7,9-difluor-8- [3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in 24 cm N wäßriger Kalilauge und 25 cm³ Ethanol, hergestellt. Man gewinnt 2 g (RS)-7,9- Difluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 288 - 290ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)- piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Eine Suspension von 2,5 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 3,5 g (RS)-2-(4-Methoxyphenyl)-piperazin in 40 cm³ Dimethylsulfoxid wird unter Rühren auf eine Temperatur von 95ºC 2 Stunden erhitzt. Nach Behandlung des Reaktionsgemisches unter den für Beispiel 39 beschriebenen Bedingungen gewinnt man 2,8 g (RS)- 3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(4-methoxyphenyl)- piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines gelben Feststolfs, Fp = 209ºC, der ohne weitere Reinigung für die folgenden Stufen verwendet wird.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin kann wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt werden.
Das (RS)-2-(4-Methoxyphenyl)-piperazin wurde nach der in Beispiel 12 beschriebenen Methode hergestellt.

BEISPIEL 35

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 0,9 g (RS)-8-[3-(4-Aminophenyl)- piperazinyl-1]-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man 0,7 g (RS)-8-[3- (4-Aminophenyl)-piperazinyl-1]-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 315ºC zersetzt.
Das (RS)-8-[3-(4-Aminophenyl)-piperazinyl-1]-3-ethoxycarbonyl- 7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Eine Suspension von 0,7 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1- methyl-8-[3-(4-nitrophenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 5 g Raney-Nickel in 150 cm³ Ethanol wird unter einem Druck von 1 Atmosphäre bei etwa 20ºC 7 Stunden hydriert, was die Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge (100 cm³ bei 20ºC und 1 Atmosphäre) erlaubt. Nach Zusatz von 50 cm³ Dimethylformamid wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 50ºC zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand (0,550 g) wird mit 15 g Siliciumdioxid (230-400 Mesh) in Suspension in Chloroform mit 20 % Ethanol chromatographiert und mit 200 cm³ des gleichen Lösungsmittelgemisches eluiert. Nach Einengen zur Trockene unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend gewinnt man 0,3 g (RS)-8-[3-(4-Aminophenyl)-piperazinyl-1]-3- ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp = 180 - 182ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl8-[3-(4- nitrophenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 0,636 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 0,5 g (RS)-2-(4-Nitrophenyl)-piperazin, hergestellt. Nach Umkristallisation in 10 cm³ Dimethylformamid gewinnt man 0,7 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei etwa 300ºC zersetzt.
Das (RS)-2-(4-Nitrophenyl)-piperazin wurde nach den Methoden wie in Beispiel 8 verwendet hergestellt.
Aus 18 g 4-Nitrophenylglyoxal gewinnt man 6,2 g erwartetes Produkt in Form eines braunen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Aus 24,4 g 4'-Nitro-2-bromacetophenon erhält man 9 g 4- Nitrophenylglyoxal in Form eines braunen Öls, das ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wurde.

BEISPIEL 36

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 2,2 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8- {3- [4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazinyl-1}-1-methyl-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man 1,6 g (RS)- 7-9-Difluor-8-{3-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazinyl-1}- 1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 226 - 228ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-(3-[4-(2- hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazinyl-1}-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,9 g 3-Ethoxycarbonyl- 7,8, 9-trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1(8- naphthyridin und 1,6 g (RS)-2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]- piperazin, hergestellt. Man gewinnt 2,2 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 183ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin kann wie nachstehend in Beispiel 24 beschrieben hergestellt werden.

BEISPIEL 37

Indem man unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 2,4 g (RS)-1-Cyclopropyl-3- ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-{3-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]- piperazinyl-1}-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, und 100 cm³ Ethanol mit 50 % Wasser zu dem Reaktionsgemisch vor Einbringen der Methansulfonsäure zusetzt, gewinnt man 1,4 g (RS) 1-Cyclopropyl-7,9-difluor-8-{3-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-piperazinyl-1}-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 228 - 230ºC.
Das (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-{3-[4- (2-hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazinyl-1}-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 2 g 1-Cyclopropyl-3- ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin und 1,6 g (RS)-2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]- piperazin, hergestellt. Man gewinnt 2,4 g erwartetes Produkt in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 225 - 226ºC.
Das 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wurde wie in Beispiel 27 beschrieben hergestellt.
Das (RS)-2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-piperazin kann wie in Beispiel 16 beschrieben hergestellt werden.

BEISPIEL 38

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 2,1 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1- methyl-8-{3-[(methylen-3,4-dioxy)-phenyl]-piperazinyl-1}-4- oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man nach Umkristallisation in 30 cm³ Dimethylformamid: 1,6 g (RS)-7- Fluor-1-methyl-8-{3-[(methylen-3,4-dioxy)-phenyl]-piperazinyl- 1}-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, der sich bei 255ºC zersetzt.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-8-{3-[(methylen- 3,4-dioxy)-phenyl]-piperazinyl-1}4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin wurde unter Bedingungen ähnlich denjenigen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,5q g 3-Ethoxycarbonyl- 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin und 1,25 g (RS)-2-(3,4-Dioxysiethylenphenyl)- piperazin und 0,64 g Natriumcarbonat, hergestellt. Man gewinnt 2,15 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-8-3-[(methylen- 3,4-dioxy)-phenyl]-piperazinyl-1}-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 252ºC.
Das (RS)-2-(Methylen-3,4-dioxyphenyl)-piperazin wurde nach dem in der FR-Patentannieldung 2 351 108 beschiiebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL 39

Eine Suspension von 1,3 g (RS)-3-Ethoxycarhonyl-7-fluor-8-[3- (furyl-2)-Piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin in 12 cm³ 0,5 N wäßriger Falilauge und 12 cm³ Ethanol wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 80ºC erhitzt, hiernach bei dieser Temperatur mit 6 cm³ N wäßriger Methansulfonsäurelösung versetzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt, mit 3 mal 10 cm³ Wasser, 3 mal 10 cm³ Ethanol, 3 mal 10 cm³ Ethylether gewaschen und in einem Gemisch von 13 cm³ Ethanol und 27 cm³ Dimethylformamid umkristallisiert. Man gewinnt 0,570 g (RS) 7-Fluor-8-[3- (furyl-2)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 258 - 260ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-8-[3-(furyl-2)-piperazinyl- 1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 0,96 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- ethyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, 0,6 g (RS)- 2-(Furyl-2)-piperazin und 0,38 g Natriumcarbonat in 20 cm³ Dimethylsulfoxid wird auf etwa 95ºC 5 1/2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC wird das Gemisch in 50 cm³ Wasser bei einer Temperatur von etwa 5ºC gegossen und mit 3 mal 100 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 mal 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 40ºC zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 cm³ Ethanol aufgenommen, abgesaugt mit 2 mal 20 cm³ Ethanol und 3 mal 30 cm³ Ethylether gewaschen. Man gewinnt 1,3 g (RS)-3-Ethoxyarbonyl-7-fluor-8- [3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 198 - 200ºC, der ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Stufen verwendet wird.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie in Beispiel 19 hergestellt.
Das (RS)-2-(Furyl-2)-piperazin wurde nach dem in der EP- Patentanmeldung 230 053 beschriebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL 40

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,25 g (RS) 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl- 7-fluor-8- [3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man 0,95 g (RS)-1- Cyclopropyl-7-fluor-8-[3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 240 - 241ºC.
Das (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-8-[3-(furyl- 2)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,05 g 1-Cyclopropyl-7,8-difluor-3-ethoxycarbonyl-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 0,6 g (RS)-2-(Furyl- 2)-piperazin, hergestellt. Man gewinnt 1,3 g (RS)-1- Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-8-[3-(furyl-2)piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 182ºC.
Das 1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-6,7-difluorchinolincarbonyl- 3)-3-dimethylaminoacrylsäureethylester und 9,25 g Cyclopropylamin in 80 cm³ Trichlormethan wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck (20 kPa) bei etwa 40ºC eingeengt. Der Rückstand wird mit 300 cm³ Ethanol aufgenommen, mit 8,2 g DBU versetzt und unter Rühren auf etwa 75ºC 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20ºC werden Unlöslichkeiten abgesaugt, mit 2 mal 30 cm³ Ethanol gewaschen. Man gewinnt 11,1 g 1- Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 230ºC.

BEISPIEL 41

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,58 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8- [3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man 1,07 g (RS)-7,9- Difluor-8-[3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 295 - 296ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(furyl-2)- piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,85 g 3-Ethoxycarbon-1-7,8,9-triluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 1 g (RS)-2-(Furyl-2)-piperazin, hergestellt. Nch Einengen unter vermindertem Druck der vereinigten organischen Extrakte (20 kPa, etwa 40ºC) wird der verbleibende Feststoff in 100 cm³ Ethanol umkristallisiert. Man gewinnt 1,72 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl- 7,9-difluor-8-[3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 208 - 210ºC.

BEISPIEL 42

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 2 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl- 4-oxo-8-[3-(thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin, gewinnt man ohne Umkristalljsation 1,8 g reine (RS)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-[3-(thienyl-2)-piperazinyl-1]- 1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 268 - 270ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-[3- (thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen van Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,59 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 1,02 g (RS)-2-(Thienyl-2)-piperazin, hergestellt. Man gewinnt 2,25 g (RS) 3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-[3-(thienyl-2)- piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 228ºC.
Das (RS)-2-(Thienyl-2)-piperazin wurde nach den von Jeffrey W.H. Watthey et coll., J. Med. Chem., 26, 1116 (1983), beschriebenen Bedingungen hergestellt.

BEISPIEL 43

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 2 g (RS)-1-Cyclopropyl-)-ethoxycarbonyl-7- fluor-4-oxo-8-[3-(thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man 1,75 g (RS)-1- Cyclopropyl-7-fluor-4-oxo-8-[3-(thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 245ºC.
Das (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-4-oxo-8-[3- (thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,7 g 1-Cyclopropyl-7,8-difluor-3- ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 1 g (RS)-2-(Thienyl-2)-piperazin, hergestellt. Man gewinnt 2,2 g (RS)-1-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-4-oxo-8-[3- (thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines gelber Feststoffs- Fp = 210 - 212ºC.

BEISPIEL 44

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,6 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1- methyl-4-oxo-8-[3-(thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, gewinnt man 0,75 g (RS)-7,9- Difluor-1-methyl-4-oxo-8-[3-(thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-napthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 292 - 294ºC.
Das (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-8-[3- (thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,68 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin und 1,01 g (RS)-2-(Thienyl-2)-piperazin, hergestellt. Man gewinnt so 1,68 g (RS)-3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-8-[3- (thienyl-2)-piperazinyl-1]-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 220ºC.

BEISPIEL 45

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 3,2 g 3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-8-(4- hydroxypiperazinyl-1)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin, gewinnt man 2,86 9 7-Fluor-8-(4-hydroxy- piperazinyl-1)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 290ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7-fluor-8-(4-hydroxypiperazinyl-1)-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthvridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 3 g 3- Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin, 1,97 g 1-Hydroxypiperazindihydrochlorid und 1,99 g Natriumcarbonat, hergestellt. Man gewinnt 3,25 g 3- Ethoxycarbonyl-7-fluor-8-(4-hydroxypiperazinyl-1)-1-methyl-4- oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 258 - 260ºC.
Das 1-Hydroxypiperazindihydrochlorid wurde nach dem von Toschio Uno et coll., J. Het. Chem., 26, 393 (1988), beschriebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL 46

Indem man unter den Bedingungen von Beispiel 39 arbeitet, jedoch ausgeht von 1,4 g 3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-(4- hydroxypiperazinyl-1)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin, gewinnt man 0,5 g 7,9-Difluor-8-(4- hydroxypiperazinyl-1)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 285 - 288ºC.
Das 3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-(4-hydroxypiperazinyl-1)-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin wurde unter den Bedingungen von Beispiel 39, jedoch ausgehend von 1,9 g 3- Ethoxycarbonyl-7,8,9-trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin, 1 g 1-Hydroxypiperazindihydrochlorid und 1,6 g Kaliumcarbonat, hergestellt. Man gewinnt 1,4 g 3-Ethoxycarbonyl-7,9-difluor-8-(4- hydroxypiperazinyl-1)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin in Form eines gelben Feststoffs, Fp = 255 - 258ºC.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch in der Human- oder Veterinärmedizin verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in reiner Form (in freier Form oder in Form des Salzes) oder in Form einer Assoziation mit einem oder mehreren verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Hilfsmitteln enthalten. Diese Zusammensetzungen können oral, parenteral oder rektal eingesetzt werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Hilfsmitteln gemischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als Verdünnungsmittel, z.B. ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als Verdünnungsmittel, beispielsweise Netz-, süßende oder geschmacksverleihende Mittel, enthalten.
Die Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, einen Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, z.B. Ethyloleat, einsetzen. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, insbesondere Netz-, Emulgier- oder Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen erfolgen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder rektale Kapseln, die außer dem Wirkstoff Exzipienten wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
In der Human- oder Veterinärtherapie sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen insbesondere bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs nützlich.
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung bestimmen, die er in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht, der Schwere der Infektion und weiteren dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren für die geeignetste hält. Im allgemeinen betragen die Dosen zwischen 0,2 und 1 g Wirkstoff zweimal je Tag bei oraler oder parenteraler Verabreichung an einen Erwachsenen.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen, ohne sie zu beschränken.

Beispiel A

Man stellt nach üblichen Techniken Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 250 mg der folgenden Zusammensetzung her:
-(R)-7-Fluor-1-methyl-4-oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure 250 mg
- Stärke 50 mg
- Lactose 35 mg
- Talk 15 mg

Beispiel B

Man stellt nach üblichen Techniken Tabletien mit einer Wirkstoffdosis von 250 mg der folgenden Zusammensetzung her:
-(RS)-7-Fluor-8-[3-(furyl-2)-piperazinyl-1]-1- methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure 250 mg
- Stärke 50 mg
- Lactose 35 mg
- Talk 15 mg
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) sind auch im agrochemischen Bereich für antibakterielle Behandlungen von Pflanzen und Vegetabilien von Interesse. Es versteht sich, daß die ein Produkt der allgemeinen Formel (I) enthaltenden Zusammensetzungen für die agrochemische Verwendung ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen.
Darüberhinaus können die Produkte der allgemeinen Formel (I) auch als Konservierungs- oder Desinfektionsmittel für organische oder anorganische Materialien eingesetzt werden. Insbesondere in der Farbstoffindustrie, der Industrie von Fetten, Papierindustrie, Holzindustrie, Polymerindustrie oder auch in der Textilindustrie, der Nahrungsmittelindustrie oder bei der Behandlung von Wässern versteht es sich ebenfalls, daß die ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in reiner Form oder in Form einer Assoziation mit verträglichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien umfassenden Zusammensetzungen auch in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Claims

1.) Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel

entspricht, worin

- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Alkylgruppe bedeutet,

- R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Fluoralkyl-, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- oder Alkylaminorest steht,

- R&sub3; einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Cyano-, Amino, Alkylamino, Dialkylamino-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Methylendioxy-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden können, bedeutet, oder einen heterocyclischen Rest mit 5 Kettengliedern mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einen N- Alkylpyrrolylrest darstellt, und

- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom wiedergibt, oder

- R&sub1; Hydroxy bedeutet, R&sub2; Methyl bedeutet, R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub4; wie vorstehend definiert ist, und deren Alkylreste geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen,

in ihren isomeren Formen oder deren Gemische sowie deren Metallsalze, deren Additionssalze mit Stickstoffbasen, deren Additionssalze mit Säuren und deren hydratisierte Formen.

2.) Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Alkylrest bedeutet,

- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Fluoralkyl, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest darstellt,

- R&sub3; einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Cycloalkyl- mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Cyano-, Amino-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Methylendioxyreste, bedeutet, oder einen heterocyclischen Rest mit 5 Kettengliedern mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder einen N- Alkylpyrrolylrest wiedergibt und

- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt, oder

in dessen isomeren Formen oder deren Gemische sowie dessen Metallsalze, dessen Additionssalze mit Stickstoffbasen, dessen Additionssalze mit Säuren und dessen hydratisierte Formen.

3.) Benzo[b] -1,8-naphthyridinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um die 7-Fluor-1-methyl-4- oxo-8-(3-phenylpiperazinyl-1)-1,4-dihydro-benzo[b]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen oder deren Gemische sowie deren Metallsalze, deren Additionssalze mit Stickstoffbasen, deren Additionssalze mit Säuren und deren hydratisierte Formen handelt.

4.) Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um die 7-Fluor-1-methyl-8- [3-(4-methylphenyl)-piperazinyl-1]-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen oder deren Gemische sowie deren Metallsalzer, deren Additionssalze mit Stickstoffbasen, deren Additionssalze mit Säuren und deren hydratisierte Formen handelt.

5.) Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um die 7-Fluor-8-[3-(4- methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen oder deren Gemische sowie deren Metallsalze, deren Additionssalze mit Stickstoffhasen, deren Additionssalze mit Säuren und deren hydratisierte Formen handelt.

6.) Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um die 7,9-Difluor-8-[3- (4-methoxyphenyl)-piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen oder deren Gemische sowie deren Metallsalze, deren Additionssalze mit Stickstoffbasen, deren Additionssalze mit Säuren und deren hydratisierte Formen handelt.

7.) Benzo[b]-1,8-naphthyridinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um die 7-Fluor-8-[3- (furyl-2)-Piperazinyl-1]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in ihren isomeren Formen oder deren Gemische sowie deren Metallsalze, deren Additionssalze mit Stickstoffbasen, deren Additionssalze mit Säuren und deren hydratisierte Formen handelt.

8.) Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]-1,8- naphthyridinderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

worin R&sub1; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Benzo[b]-1,8-naphthyridin der allgemeinen Formel

worin R&sub2; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Hal und R&sub4; gleichzeitig Fluoratome bedeuten, umsetzt,

gegebenenfalls danach, wenn man ein Produkt gemäß Anspruch 1 erhalten möchte, worin R&sub1; einen Methylrest bedeutet und wenn man das entsprechende Produkt erhalten hat, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, das erhaltene Produkt in ein 8-(4- Methylpiperazinyl-1)-benzo[b]-naphthyridinderivat überführt, wonach man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

9.) Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]-1,8- naphthyridins gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der allgemeinen Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder R&sub2; einen geschützten Alkylaminorest bedeutet und Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, nach jeder für die Erzielung einer Säure aus einem Ester ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls bekannten Methode umwandelt, wonach man gegebenenfalls die Schutzgruppe des Alkylaminorestes eliminiert und/oder wenn man ein Produkt des Anspruchs 1 herstellen möchte, worin R&sub1; ein Methylrest ist, und wenn man das entsprechende Produkt erhalten hat, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, das erhaltene Produkt in ein 8-(4- Methylpiperazinyl-1)-benzo[b]-naphthyridinderivat überführt, wonach man gegebenenfalls das Salz des erhaltenen Benzo[b]- naphthyridinderivats herstellt.

10.) Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest ein Derivat gemäß Anspruch 1 in reiner Form oder in Assoziation mit einem oder mehreren verträglichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthält.