HU208138B - Process for producing benzo-1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing benzo-1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU208138B HU208138B HU906926A HU692690A HU208138B HU 208138 B HU208138 B HU 208138B HU 906926 A HU906926 A HU 906926A HU 692690 A HU692690 A HU 692690A HU 208138 B HU208138 B HU 208138B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- naphthyridine
- formula
- oxo
- benzo
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány az (I) általános képletű, új benzo[l,8-b]naftiridin-származékok, sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A 4229456 számú és a 4133 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (A) általános képletű naftridin-származékokat ismertet, ahol a képletben jelentése lehet oxigénatom és
Rj, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek közül két szomszédos benzolgyűrűt képezhet.
Ezek a vegyületek a gyomornedv elválasztást gátló hatásúak. A 3 302126 számú német szabadalmi leírás (B) általános képletű vegyületet ismertet, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak, a képletben X, Y és Z jelentése lehet oxigénatom vagy NR4 vagy
-CR5 = CR5 általános képletű csoport, ahol R5 benzolgyűrűt jelenthet.
Azt találtuk, hogy a (I) általános képletű vegyületek, sóik és izomerjeik értékes anti bakteriál is tulajdonsággal rendelkeznek, a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport,
R2 jelentése alkilcsoport, fluor-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy alkil-oxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom fenil-alkil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott egy vagy több halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, dialkil-amino-csoporttal, alkil-oxi-alkil-csoporttal, hidroxi-alkil-oxi-csoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal lehet helyettesítve, vagy 5 tagú telítetlen heterociklusos gyűrűt jelent, amely heteroatomként oxigénatomot, vagy kénatomot tartalmaz, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületekben R3 jelentése heterociklusos csoport is lehet, ez utóbbi előnyösen furil- vagy tienil-csoport lehet.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperazin-származékot, ahol Rj és R3 jelentése a fentiek szerinti, szubsztituálunk egy (III) általános képletű benzo[l,8bjnaftiridin-származékkal, ahol R2 jelentése a fentiek szerinti, Hal jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, ha R4 jelentése hidrogénatom vagy Hal és R4 jelentése egyidejűleg fluoratom, ezt követően, ha R, jelentése hidrogénatom és olyan benzo[l,8-b]naftiridin-származékot kívánunk előállítani, ahol R, jelentése metilcsoport, egy kapott terméket 8-(4-metil-piperazinl-il)-benzo[b]naftiridin-származékká alakítunk át.
A (II) általános képletű piperazin-származékot általában e származék feleslegében mint savakceptor jelenlétében reagáltatjuk megfelelő szerves oldószerben. Reagáltathatjuk oldószerben vagy anélkül, 30 és 120 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben oldószer jelenlétében végezzük a reakciót, előnyösen a következő oldószerek egyikében reagáltatunk:
piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy acetonitril.
A reagenseket előnyösen savakceptor jelenlétében reagáltatjuk, mint nitrogéntartalmú szerves bázis, mint trietil-amin, alkálifém-karbonát (nátrium-karbonát) vagy alkálifém-hidroxid vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében.
Adott esetben a piperazinil-csoport utólagos metilezését előnyösen formaldehiddel végezzük hangyasav jelenlétében. Általában vizes közegben dolgozunk 90 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékokat a megfelelő (IV) általános képletű észterből kiindulva is előállíthatjuk, ahol a képletben R,, R3 és R4 jelentése a fentiek szerinti, és R2 jelentése a fentiek szerinti, és Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével savat állíthatunk elő észterből kiindulva anélkül, hogy a molekula egyéb része változna, és egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületből, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Rj jelentése metilcsoport, egy kapott terméket 8-(4-metil-piperazin-l-il)-benzo[b]naftiridinná alakítunk át.
A sav előállítását észterből általában savas hidrolízissel végezzük. Előnyösen ecetsav és hidrogénklorid elegyében, kénsavban vagy metánszulfonsavban végezzük 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót elszappanosítással is elvégezhetjük kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, vizes alkoholos közegben, 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
Piperazinilcsoport adott esetben elvégzendő metilezését a fentiekben ismertetett módszer szerint végezzük.
A (III) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridinszármazékot a megfelelő (V) általános képletű észterből állíthatjuk elő, ahol R4, Hal és Alk jelentése a fentiek szerinti, és R2 jelentése a fentiek szerinti, és bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével savat állíthatunk elő észterből kiindulva, anélkül, hogy a molekula egyéb részei megváltoznának.
Ezt a műveletet a fentiekben ismertetett feltételek között végezzük, amelynek során (I) általános képletű vegyületet állítunk elő egy (IV) általános képletű észterből.
A (V) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin észter-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése hidrogénatom, 3-amino-l,2,4-triazint reagáltatunk egy (VII) általános képletű kinolin-származékkal, ahol R4, Hal és Alk jelentése a fentiek szerinti, vagy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése alkil-csoport, fluor-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, alkil-oxi-csoport, reagáltatunk egy (VII) általános képletű kinolin-származékkal, és ezt követően ciklizálunk savakceptor jelenlétében.
A 3-amino-l,2,4-triazint vagy egy (VI) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, mint alkoholban (például etanolban, metanolban), vagy klórozott oldószerben (mint triklór-metánban) reagáltatjuk 10 és 25 °C közötti hőmérsékleten.
HU 208 138 B
A gyűrűzárást 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoholban végezzük 20 °C és a reakció forráspontja közötti hőmérsékleten.
Savakceptorként alkalmazhatunk nitrogéntartalmú bázist (mint trietil-amint), l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, vagy az alkalmazott amin feleslegét.
A (VII) általános képletű kinolin-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű ketoésztert, ahol R4, Hal és Alk jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (IX) általános képletű N,N-dimetilformamid-acetállal, ahol Alk, jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. A reakciót általában szerves oldószerben, mint észterben (etil-acetátban) végezzük 60 és 75 °C közötti hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű ketoésztert, ahol R4 jelentése hidrogénatom és Hal jelentése a fentiek szerinti, 2,7diklór-6-fluor-kinolin-3-karbonsavból vagy 2-klór-6,7difluor-kinolin-3-karbonsavból kiindulva állíthatjuk elő az 1. példa szerinti eljárással, vagy 7-bróm-2-klór-6-fluor-kinolin-3-karbonsavbóI kiindulva állíthatjuk elő a fenti módszerrel analóg módon. Ebben az esetben kiindulási anyagként 3-bróm-4-fluor-anilint használunk, amelyet Austin, W. B. és munkatársai ismertettek a J. Org. Chem.ben [46(11)2280(1981)].
Az olyan (VIII) általános képletű ketoésztert, ahol R4 és Hal fluoratomot jelent, a 2-klór-6,7,8-trifluor-3karbonsavból kiindulva állíthatjuk elő a 25. példa szerinti eljárással.
A (IV) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridinszármazékot az (V) általános képletű benzo[b]naftiridinból kiindulva állíthatjuk elő úgy, hogy egy (II) általános képletű piperazin-származékkal szubsztituáljuk.
Amennyiben R3 jelentése aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, a (IV) általános képletű benzo[b]naftiridin-származékokat a megfelelő nitroszármazék redukálásával állíthatjuk elő, amely módszert a 35. példa írja le.
Előnyösen a fentiek szerint a (I) általános képletű vegyületek előállítása során ismertetett módszer szerint dolgozunk, amikor egy (II) általános képletű piperazint és egy (III) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridinszármazékot reagáltatunk.
A (II) általános képletű piperazin-származékot az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő:
- Jucker, E. és munkatársai: Helv. Chim. Acta, 45 (7), 2383 (1962);
- 230053 számú európai szabadalmi lírás
- Fr 2351 108 számú francia szabadalmi leírás;
- 01 117 869 számú japán szabadalmi leírás;
- Toschio Unó és munkatársai, J. Hét. Chem., [26, 393 (1988)];
- Roderick, W. R. és munkatársai, J. Med. Chem., [9, 181 (1966)];
- Behan, J. D. és munkatársai, J. Org. Chem., 26 3379 (1961);
- Watthey, J, W. H. és munkatársai, J. Med. Chem., (26, 1116 (1983)];
- Kitchen, L. J. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., [69, 854 (1947] és J. Org. Chem., [8, 342 (1943)];
- Behun, J. D. és munkatársai, J. Org. Chem., [26, 3379 (1961)];
vagy a példákban ismertetett módszerekkel azonos módon vagy ezek alkalmazásával. Természetesen a kapott piperazint bizonyos esetekben szükséges kromatográfiás eljárással tisztítani.
Az olyan (II) általános képletű piperazin-származékot, ahol R, jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy megfelelő piperazinból állíthatjuk elő oxidálással, ahol a 4-es helyzetben lévő nitrogénatomot előzetesen védőcsoporttal látjuk el, amely módszert Biloski, A. J. és munkatársai ismertettek a Synthesisben [537 (1983)].
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű benzonaftiridin-származékok izomerjeit is előállíthatjuk, az elkülönítést (II) általános képletű piperazinszármazékok izomerjeinek az elkülönítésével végezzük bármely ismert módszerrel, amely kompatíbilis a molekulával.
A példák szerint az elkülönítést acilezéssel valamely sav segítségével vagy egy királis sav reakcióképes származékával végezzük, az izomerek elkülönítését nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük, és ezt követően savas hidrolízissel dezacilezzük.
A leírást követő példákban az (I) általános képletű benzo-naftiridin-származékok (-)-izomerjeit (S)-izomernek nevezzük. Optikai forgatóképessége ecetsavas oldatban negatív, az olyan piperazin-származékból kiindulva állíthatjuk elő, amelynek optikai forgatóképessége etanolban pozitív; ezt (+)-izomernek nevezzük.
Az (I) általános képletű benzonaftiridin-származék (R)-izomerjének optikai forgatóképessége ecetsavas oldatban pozitív, olyan piperazin-származékból kiindulva állíthatjuk elő, amelynek optikai forgatóképessége etanolos oldatban negatív. Előállíthatunk közvetlenül is királis piperazint, amely módszert a 20. és 21. példa ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek, valamint a szintézis során kapott köztitermékek fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatok.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fémsókká, vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sóvá alakíthatók ismert módszerekkel. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy fémbázissal (alkálifém vagy alkáliföldfém-hidroxiddal), ammónium-hidroxiddal vagy egy aminnal reagáltatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, megfelelő oldószerben, mint alkoholban, éterben vagy vízben, vagy ioncserélő reakcióval, egy szerves sav sójával. A keletkezett só csapadékként kiválik, és az oldat betöményítése után vagy szűréssel való elkülönítéssel, leöntéssel vagy liofilezéssel kapjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyület sóját.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket savval addíciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ilyen típusú sóit szabaddá tehetjük vagy más savval sóvá alakíthatjuk ismert módszerekkel.
HU 208 138 B
Gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük az alkálifémsókat (nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfémmel képzett sóit (magnézium, kalcium), ammóniumsók, nitrogéntartalmú bázissal képzett sóit (etanol-amin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietilamin, metil-amin, propil-amin, diizopropil-amin, N,Ndimetil-etanol-amin, benzil-amin, dicíklohexil-amin, N-benzil^-fenetil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin) valamint ásványi savval képzett addíciós sóit (hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát), vagy szerves sóit (szukcinát, fumarát, maleát, metánszulfonát, para-toluolszulfonát, etanol-szulfonát).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékok, valamint gyógyászatban alkalmazható sóik értékes antibakteriális hatásúak. Jelentős hatásuk mind in vitro, mind in vivő a Gram-pozitív baktériumok ellen, vagyis mindazon baktériumok ellen, amelyek a felső és az alsó légutak fertőzésének legnagyobb részéért felelősek.
A (I) általános képletű vegyületek hatásosak in vitro 0,12 és 0,4 pg/ml koncentrációban Staphylococcus aureus IP 8203 törzs ellen.
A (I) általános képletű vegyületek in vivő hatásosak egerekben kísérletesen előidézett Staphylococcus aureus IP 8203 törzs fertőzésével szemben 2 és 200 mg/kgos adagban szubkután és 4 és 150 mg/kg-os adagban orális adagolás esetén.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kevéssé toxikusak. LD50 értéke általában 500 mg/kg fölötti egereknek szubkután adagolva.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen értékesek a szerzett immunhiány tünetegyüttesében, valamint az AIDS-hez kapcsolódó tünetegyüttesben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják HÍV citopatogén hatását sejtkultúrában olyan koncentrációban, amely mentes a citotoxikus és citosztatikus hatástól.
A HÍV citopatogén hatása elleni aktivitás
Por alakú terméket oldjuk úgy, hogy 2 mg vegyület legyen 1 ml oldószerben (körülbelül 4xl0“3 mól). Oldószerként dimetil-szulfoxid (DMSO) és L-lizin (bázis) 1:19 térfogatarányú elegyében. Ezt követően 1 térfogat dimetil-szulfoxidot adunk hozzá, hogy ezzel a vegyület jobban oldódjék, majd desztillált vízzel készített L-lizinoldatot (bázis) úgy, hogy 4xl0'3 mól koncentrációjú legyen. Az elegyet ezt követően 15 percen keresztül 60 ’Con tartjuk. így egy törzsoldatot kapunk, amely 5% dimetil-szulfoxidot tartalmaz, és amelyben a termék és a lizin mólaránya megközelítőleg 1. A vizsgálatot limfoblasztoid CEM vonal 13-as kiónján végezzük. 96 mélyedéssel ellátott mikrotitráló lemez mélyedéseibe a vizsgálandó vegyület izotóniás foszfát-pufferrel készített oldatának 25 pl-ét helyezzük el lyukanként, vagy pedig az izotóniás foszfát-pufferoldatot kontrollként. A vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációkban alkalmazzuk (gyakran 8-at), ésszerűen koncentrációkként 6 bemélyedést használunk fel. Ezt követően 125 μΐ CEM sejtszuszpenziót (5 és 8xl04 sejt ml-ként) adunk hozzá RPMI közegben, amely a következőket tartalmazza: 10% borjúembriószérumot, 100 NE penicillint ml-ként, 100 pg sztreptomicint ml-ként és 2 pmól glutamint miként. Ezt követően a mikrotitráló lemezt 37 ’C-on inkubáljuk 1 órán keresztül olyan atmoszférában, amely 5% szénsavat tartalmaz. Minden koncentráció esetében a vizsgálandó anyagot két részre osztjuk. Egy részt (3 bemélyedés) fertőzött sejtekkel, hogy az antivirális aktivitást meghatározhassuk, és a másik részét (3 bemélyedés) a nem fertőzött sejtek számára, hogy a vegyület citotoxicitását meghatározhassuk. Ezt követően az első sorozatot fertőzzük meg HÍV-1-gyei (bemélyedésként 100 μΐ LAV-l-BRU vírus-szuszpenzióval, amely 200-300 TCID50-et tartalmaz), a másik sorozathoz 100 μΐ RPMI közeget adunk, amely a fentiek szerinti összetételű. 7 nap inkubációs idő után 150 μΐ sejtet emelünk ki, hogy a sejtek életképességét meghatározzuk [Pauwels, R. és munkatársai által a J. Virol. Meth.-ben, 20, 309-321 (1988)ban leírt eljárásának módosításával határoztuk meg].
Ezekhez a kiemelt sejtekhez 10 μΐ oldatot adunk, amely 7 mg 2,5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-difenil-tetrazólium-bromidot tartalmaz az izotóniás foszfátpufferoldat 1 ml-ben. 3 órán keresztül inkubáljuk 37 ’C-on, majd a felülúszót elvesszük. A 2,5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-difenil-tetrazólium-bromid átalakul formazánsóvá (kék), az élősejtek belsejében és az élősejtek számának arányában, tehát ha a mélyedésekben nem jelenik meg semmi, akkor csak elpusztult sejteket tartalmaz. Ekkor 100 μΐ izopropanolt adunk hozzá (0,04 mól hidrogénkloridot tartalmaz 1 literben) és a mikrotitráló lemezt addig rázzuk, amíg a formazán kék színe nem szolubilizálódik. 540 nm-nél ELISA automatikus leolvasóval meghatározzuk az abszorpciót a mikrotitráló lemezeken. Ez az abszorpció arányos az élő sejtek mennyiségével. A 14. napon kapott eredményeket az 1. táblázat mutatja be.
I. táblázat
Vizsgált vegyület | A vizsgált vegyület koncentrá- ciója pg/ml | A 14. napon leolvasott eredmények | A védettség %-a | |
optikai sűrűség (OS) | ||||
Fertőzött sejtek | Nem fertőzött sejtek | |||
0 | 321 | 1151 | 0% | |
0,014 | 300 | 1285 | -2% | |
0,04 | 285 | 1310 | -4% | |
1. példa | 0,12 | 335 | 1285 | 1% |
0,37 | 425 | 1188 | 12% | |
1,11 | 842 | 1010 | 76% | |
3,33 | 747 | 867 | 78% | |
10 | 850 | 844 | 101% | |
0 | 489 | 1227 | 0% | |
0,014 | 543 | 1196 | 8% | |
21. példa | 0,04 | 1086 | 1228 | 81% |
0,12 | 1104 | 1162 | 91% | |
0,37 | 1132 | 1145 | 98% | |
1,11 | 945 | 1021 | 86% |
HU 208 138 B
A vegyület által biztosított védelem százalékát a következő képlettel lehet meghatározni:
OSx(kezelt és fertőzött sejtek)-OSx(nemkezelt és fertőzött sejtek)
OSx(kezelt és nem fertőzött sejtek)-OSx(nemkezelt és fertőzött sejtek)
Különösen értékesek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rj jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport,
R2 jelentése alkilcsoport, fluor-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy alkil-oxi-csoport,
R3 jelentése fenil-alkil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, alkil-oxi-alkil-csoporttal, hidroxi-alkil-oxi-csoporttal, metilén-dioxicsoporttal helyettesített, vagy 5 tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként mint, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaz, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.
Ezek közül a benzonaftiridin-származékok közül az alábbiak elsősorban értékesek:
- 7-fluor-1 -metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 - il) -1,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav tiszta izomerei és izomer-keverékei;
- 7-fluor-l-metil-8-[3-(4-metil-fenil)-piperazin-l-il]4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsav tiszta izomerei és izomer-keverékei;
- 7-fluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsav tiszta izomerei és izomer-keverékei;
- 7,9-difluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-lmetil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3 karbonsav tiszta izomerei és izomer-keverékei;
- 7-fluor-8-[3-(2-furil)-piperazin-l-il]-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav tiszta izomerei és izomer-keverékei.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
1,84 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,4-b]naftiridin-3-karbonsav 20 ml piridinnel, 5,83 g (RS)-fenil-2-piperazinnal és 1,24 g trietil-aminnal készült szuszpenzióját 115 °C körüli hőmérsékleten 5 órán keresztül melegítjük. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük a keletkezett elegyet, majd kétszer 5-5 ml piridinnel, kétszer 5-5 ml alkoholos izopropillal, kétszer 5-5 ml etanollal és egyszer 20 ml etil-éterrel mossuk. 40 ml dimetil-formamidban és 40 ml etanolban egyszer átkristályosítva 0,920 g (RS)-7-fluor-l-metil4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8b)naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 265 °C-on olvad.
A 8-klór-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin 150 ml ecetsavval és
150 ml 17,5%-os, vizes hidrogén-klorid oldattal készített szuszpenzióját 4 órán keresztül keverjük 100 ’C körüli hőmérsékleten. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett terméket leszívatjuk, kétszer 100-100 ml vízzel, majd kétszer 150-150 ml etanollal, kétszer 100— 100 ml etil-éterrel mossuk. így 12,7 g 8-klór-7-fluor-1metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 400405 ’C-on szublimál és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
19,3 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)3-dimetil-amino-akrilát 250 ml etanollal készített szuszpenzióján, 10 és 15 ’C közötti hőmérsékleten metilamint áramoltatunk, amíg lóg gázt abszorbeál. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, 0,8 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá, és 75 ’C hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. 20 °C-ra lehűtjük, a terméket leszívatjuk, kétszer 150-150 ml etanollal és kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk. így 15 g 8-klór3-etoxi-karbonil-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 360-362 ’C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Az etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)-3dimetil-amino-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:
16,5 g etil-3-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolil)-3-oxopropionát 160 ml etil-acetáttal és 19 ml N,N-dimetilformamid-dimetil-acetállal készített szuszpenzióját 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 2 órán keresztül. A reakcióelegyet szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C-on. A száraz maradékot 50 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, kétszer 10-10 ml diizopropil-éterrel mossuk. 16,57 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilátot kapunk narancssárga szilárd anyagként, amely 122 ’C-on olvad. A további műveletek során a kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel.
Az etil-3-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolil)-3-oxo-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő:
38,75 g 2,7-diklór-6-fluor-kinolin-3-karbonsav 410 ml triklór-metánnal és 24 ml tionil-kloriddal készített szuszpenzióját 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 6 órán keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot összesen 200 ml toluollal felvesszük és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott sárga szilárd anyag 124 ’C-on olvad, ezt 230 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot cseppenként, keverés közben, 30 perc alatt 5 és 10 ’C közötti hőmérsékleten 200 ml magnéziumkelát tetrahidrofuránnal készített oldatába vezetjük. A hőmérsékletet hagyjuk 20 ’C-ra emelkedni és 1,5 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A kapott oldatot cseppenként, erőteljes keverés közben 5 ’C körüli hőmérsékleten 1
HU 208 138 B liter 0,5 n kénsavoldatba vezetjük. A kapott szuszpenzió hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk emelkedni és még 2 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 1 liter etil-acetáttal extraháljuk mind a szerves, mind a vizes fázist, diatómaföldön át szűrjük, amelynek segítségével a nem oldódó részeket eltávolítjuk, a vizes fázist még kétszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 °C hőmérsékletű 100 ml diizopropiléterrel felvesszük, leszívatjuk, és kétszer 30-30 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 40,55 g etil-3-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolil)-3-oxo-propionátot kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 112-114 °C-on olvad. A kapott terméket a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
Magnéziumkelát malonsav-monoetilészterét a következőképpen állíthatjuk elő:
6,9 g magnéziumreszelékhez fokozatosan 5 ml vízmentes etanolt, 0,2 ml tetraklór-metánt és 2 g malonsav-monoetilésztert adunk. Hevítés után 15 perc alatt
23,8 g malonsav-monoetilészter 450 ml etanollal készített oldatát adjuk.
Az elegyet 20 órán keresztül hevítjük 78 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C-on betöményítjük. A kapott maradékot kétszer 100-100 ml toluollal felvesszük és csökkentett nyomáson a fenti feltételek között betöményítjük. A kapott szürke port vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk úgy, hogy össztérfogata 200 ml legyen.
A malonsav-monoetilésztert Breslow, D. S., Baumgarten, E., Hauser, C. R. által a J. Am. Chem. Soc.-ban [66, 1287 (1944)] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. (Forráspont= 132 °C/2,7 kPa).
A 2,7-diklór-6-fluor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
69,5 g 2,7-diklór-6-fluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 282 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldat és 282 ml vízzel készített és 10 °C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben 1 óra alatt, hőmérsékletét 10 és 14 °C-on tartva, 89,3 g kálium-permanganát 1,4 liter vízzel készített oldatát adjuk. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni és még 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 26 g nátrium-ditionitot adunk hozzá, és 10 percen keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd diatómaföldön át szűrjük, kétszer 250-250 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 90 ml vizes, 35%-os hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot négyszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C-on betöményítjük. A kapott maradékot 350 ml etil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, kétszer 200-200 ml etil-éterrel mossuk. így 45 g 2,7-diklór-6-fluor-kinolin3-karbonsavat kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 230 °C-on olvad, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A 2,7-diklór-6-fluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
250 ml triklór-metán és 54 ml dimetil-formamid elegyéhez 30 perc alatt, keverés közben, 10 és 15 °C hőmérsékletű, 55,6 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk és 1 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A kapott oldathoz 10 perc alatt 20 °C körüli hőmérsékleten részletekben, keverés közben 52 g 7-klór-6fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt adunk. A kapott szuszpenziót 60 °C körüli hőmérsékleten hevítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül keverés közben. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson (20 kPa) 50 °C hőmérsékleten betöményítjük, amíg pasztaszerű elegyét nem kapunk. Erőteljes keverés közben 250 ml vizet és 250 db aprított jeget adunk. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk 5 °C körüli hőmérsékleten négyszer 125-125 ml 5 °C hőmérsékletű vízzel mossuk. A kapott nedves terméket és 58 g nátrium-acetátot egyidejűleg, 1 óra alatt 500 ml 90 °C hőmérsékletű vízhez adjuk úgy, hogy a pH-értéke 6 körül legyen. 15 percen keresztül keverjük 90 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk lehűlni 50 “C-ra, leszívatjuk ezen a hőmérsékleten és háromszor 250 ml 20 °C körüli hőmérsékletű vízzel mossuk. így 54,3 g 2,7-diklór-6-fluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 260 °C-on olvad. A kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.
A 7-klór-6-fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:
174,4 g 3’-klór-4’-fluor-N-3-klór-propionanilidhez erőteljes keverés közben 5 perc alatt 350 g alumíniumkloridot adunk. A szilárd elegyét hevítjük 30 percen keresztül 60 °C-on. A hőmérséklet magától 80 “C-ra emelkedik és az elegy folyékonnyá válik. Ekkor 110 °C-on hevítjük 15 percen keresztül és 110 és 120 °C körüli hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet (hőmérséklete 110 “C körüli) 10 perc alatt erőteljes keverés közben 550 ml 35%-os hidrogén-kloridoldat és 500 g aprított jég elegyére öntjük. A hőmérsékletet hagyjuk emelkedni 20 °C-ra, leszívatjuk és hatszor 500-500 ml vízzel mossuk. A nedves terméket 1,2 liter etanolban átkristályosítjuk. így 108 g 7-klór-6-fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 215 °C-on olvad.
A 3’-klór-4’-fluor-N-3-klór-propion-anilidet a következőképpen állíthatjuk elő:
291 g 3-klór-4-fluor-anilin 500 ml acetonnal készített, 55 °C körüli hőmérsékletű oldatához keverés közben, 35 perc alatt 127 g 3-klór-propionsav 200 ml acetonnal készített oldatát adjuk és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. 20 °C-ra lehűtjük, a nem oldódó részeket szűréssel eltávolítjuk, és kétszer 20B200 ml acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és keverés közben 2 liter víz és 1 kg jég elegyére öntjük. Hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, négyszer 500-500 ml diklór-etánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és három6
HU 208 138 B szór 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 15 percen keresztül keverjük 6 g Norit jelzésű szénnel, diatómaföldön át szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50°C-on betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 133 ml ciklohexán és 67 ml diizopropil-éter elegyében átkristályosítjuk. így 176 g 3’klór-4’-fluor-N-3-klór-propion-anilidet kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 94 °C-on olvad. A kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.
2. példa
Az (RS)-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridin-3 -karbonsavat a 11. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavból és 4,9 g (RS)-2-fenil-piperazinból és 1,7 ml trietil-aminból indulunk ki. 40 ml dimetil-formamid és 50 ml etanol elegyébén átkristályosítva 1,16 g (RS)-1 -ciklopropil-7fluor-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 254 “C-on olvad.
A 8-klór-1 -ciklopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 6,1 g 8-klór-1ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridinból indulunk ki. így 4,85 g 8klór- l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 330 “C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A 8-klór-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
20,6 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilát és 6 g ciklopropil-amin 100 ml triklór-metánnal készített oldatát 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 180 ml etanollal és 10g l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel felvesszük. A kapott oldatot 78 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 4 órán keresztül. Lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre a kapott csapadékot leszívatjuk és kétszer 60-60 ml etanollal mossuk. így 13,65 g 8-klór- 1-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk halványsárga szilárd anyagként, amely 256 “C-on olvad. A kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.
3. példa
Az (RS)-7-fluor-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-8-(3-fenilpiperazin-1 -il)-4-oxo- l,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiri din-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
0,95 g 7,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav és 1,05 g (RS)2-fenil-piperazin 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját hevítjük 100 °C körüli hőmérsékleten keverés közben 20 percen keresztül. 20 °C-ra lehűtjük, a nem oldódó részeket leszívatjuk és háromszor 1010 ml 70 °C hőmérsékletű etanollal mossuk. így 1,3 g várt terméket kapunk sárga szilárd anyagként, amely 305 °C-on bomlás közben olvad.
A 7,8-difluor- l-(2-fluor-etil)-4-oxo-1,4-d ihidrobenzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
2,3 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-(2-fluor-etil)4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin 20 ml ecetsavval és 20 ml 5 n hidrogén-klorid oldattal készített szuszpenzióját hevítjük 120 °C körüli hőmérsékleten 1 órán keresztül keverés közben. A nem oldódó részeket leszívatjuk 70 °C hőmérsékleten és háromszor 1010 ml vízzel, háromszor 10-10 ml etanollal mossuk, így 1,47 g várt terméket kapunk, bézs-színű szilárd anyagként, amely 291 °C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-4oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
1,46 g 2-fluor-etil-amin-hidroklorid és 2,06 ml trietil-amin 30 ml triklór-metánnal készített elegyéhez 10 °C körüli hőmérsékleten 2,58 g etil-2-(2-klór-6,7difluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilátot adunk. 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Az elegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml etanolban oldjuk és 2,3 ml trietilamint adunk hozzá. Az elegyet keverés közben hevítjük 75 °C hőmérsékleten. A nem oldódó részeket leszívatjuk, háromszor 5-5 ml etanollal mossuk; így 2,3 g várt terméket kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 266 °C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Az etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3dimetil-amino-akrilátot a 39. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
4. példa
1,6 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav és 3,7 g (RS)-2-(4-fluor-fenil)-piperazin 16 ml piridinnel készített szuszpenzióját 115 “C körüli hőmérsékleten hevítjük 24 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 40 ml etanollal felvesszük és ismét betöményítjük csökkentett nyomáson a fenti körülmények között. A kapott szilárd anyagot 10 ml vízzel felvesszük,
1,75 ml 10%-os ecetsavat adunk hozzá, leszívatjuk, kétszer 10-10 ml vízzel, és kétszer 10-10 ml etanollal mossuk. Kétszer 10-10 ml dimetil-formamiddal átkristályosítjuk és így 1,1 g (RS)-7-fluor-8-[3-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 270-275 °C-on olvad.
A (RS)-2-(4-fluor-fenil)-piperazint Roderick, R. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [9, 181 (1966)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
g (RS)-2-(4-fluor-fenil)-3-oxo-piperazinból és 7, 8 g lítium-alumínium-hidrid 1,5 liter etil-éterrel ké7
HU 208 138 B szített elegyéből indulunk ki. így 11 g (RS)-2-(4-fluorfenil)-piperazint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 110-112 °C-on olvad.
g etil-l-bróm-l-(4-fluor-fenil)-acetátból és 30 g etilén-diaminból indulunk ki, így 30 g (RS)-2-(4-fluorfenil)-3-oxo-piperazint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 115 °C-on olvad.
Az etil-l-bróm-l-(4’-fluor-fenil)-acetátot Epstein, J. W. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [24, 481 (1981)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, etil(4-fluor-fenil)-acetátból indulunk ki.
Az etil-(4-fluor-fenil)-acetátot Corse, J. W. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ban [70, 2837 (1948)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
5. példa
2,1 g (RS)-7-fluor-8-[3-(4-fluor-fenil)-piperazin-lil]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3karbonsav 1,8 ml 98%-os hangyasavval és 4,4 ml, 30%-os vizes formaldehiddel készített oldatát 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük, 10 ml vizet és
1.2 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 2 percen keresztül hevítjük 100 ’C hőmérsékleten. 20 °C-ra lehűtjük, a nem oldódó részeket leszívatjuk és kétszer 20-20 ml vízzel mossuk. Kétszer 15-15 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 1,3 g (RS)7-fluor-8-[3-(4-fluor-fenil)-4-metil-piperazin-l-il]-lmetil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 313— 314 ’C-on bomlik.
6. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1.3 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8b]naftiridin-3-karbonsavból és 1,8 g (RS)-2-(3-fluorfenil)-piperazinból indulunk ki. 50 ml, 50%-os etanolos dimetil-formamid-oldatban átkristályosítjuk, és így 1,74 g (RS)-7-fluor-8-[3-(3-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b]naftir id in-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 254 ’C-on olvad.
7. példa
A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,5 g 8-klór-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav és 3,4 g (RS)-2-(4-fluorfenil)-piperazin 15 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 0,92 g (RS)-l-etil-7-fluor-4-oxo-8-[3(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-l,4-dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 298 ’C-on olvad.
A 8-klór-1-etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 10,5 g 8-klór-7-fluor-3-etoxi-karbonil- l-etil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridinből indulunk ki. így 9,3 g 8-klór- l-etil-7-fluor-4oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 380 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 8-klór-3-etoxi-karbonil-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
13,5 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilát 135 ml etanollal készített szuszpenziójához 5 perc alatt 10 és 15 ’C közötti hőmérsékleten 16 g etil-amint adunk és az elegy hőmérsékletét 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni, ekkor 0,5 g 1,7diazabiciklo[5,4.0]undec-7-ént adunk és keverés közben hevítjük 2 órán keresztül 75 ’C körüli hőmérsékleten. 20 ’C-ra lehűtjük az elegyét, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 100-100 ml etanollal, kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk. így 10,4 g 8-klór3 -etox i -karbon il-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 300-301 ’C-on olvad, a kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.
8. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,5 g l-etil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8b]naftiridin-3-karbonsavból és 1,98 g (RS)-2-(3-fluorfenil)-piperazinból indulunk ki, így 2 g (RS)-l-etil-7fluor-8-[3-(3-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 284° C-on olvad.
Az l-etil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8b]naftiridin-3-karbonsavat a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 8 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8difluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinból indulunk ki. így 6,70 g várt terméket kapunk sárga szilárd anyagként, amely 330 ’C-on bomlik.
A 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8-difluor-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b] naftiridint a 32. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Az (RS)-2-(3-fluor-fenil)-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő. 24 g 3-fluor-fenil-glioxálból indulunk ki és így 6,3 g várt terméket kapunk sárga olajként.
A 3-fluor-fenil-glioxált Náthán Kornblum és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ban [79, 6562 (1957)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő. 40 g 3’-fluor-2-bróm-acetofenonból indulunk ki, és így 24 g várt terméket kapunk sárga olajként.
A 3’-fluor-2-bróm-acetofenont Awang, D. V. C. és munkatársai által a Canad. J. Chem.-ben [47, 706 (1969)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
25,8 g 3’-fluor-acetofenonból indulunk ki és így 40 g várt terméket kapunk zöldes olajként.
9. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,5 g l-etil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8b]naftiridin-3-karbonsavból és 1,5 g (RS)-2-(2-fluorfenil)-piperazinból indulunk ki, és így 2 g (RS)-l-etil7-fluor-8-[3-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,41
HU 208 138 Β dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 306 °C-on olvad.
A (RS)-2-(2-fluor-fenil)-piperazint ugyanazzal a módszerrel állíthatjuk eló', amelyet a 8. példa ismertet.
26,8 g 2-fluor-fenil-glioxálból indulunk ki, és így 6 g (RS)-2-(2-fluor-fenil)-piperazint kapunk, amely 70 °C-on olvad.
40,3 g 2’-fluor-2-bróm-acetofenonból kiindulva
26,8 g 2-fluor-fenil-glioxált kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
g 2’-fluor-acetofenonból kiindulva 32,6 g 2’-fluor-2-bróm-acetofenont kapunk zöldes olajként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
10. példa (RS)-l-ciklopropil-7-fluor-8-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3karbonsavat a 11. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavból és 6,534 g (RS)-2-(4-fluor-fenil)-piperazinból és 9 ml trietil-aminból indulunk ki. A reakcióelegyét csökkentett nyomáson (20 kPa), 60°C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml vízzel és 0,5 ml ecetsavval felvesszük. A nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk. 37 ml dimetil-formamid és 37 ml etanol elegyében egyszer átkristályosítjuk és így 1,07 g (RS)-l-ciklopropil-7-fluor-8-[3-(4fluor-fenil)-piperazin- l-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l ,8b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 306 °C-on olvad.
11. példa
1,84 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav, 20 ml piridin, 5,83 g (RS)-2-(4-metil-fenil)-piperazin és 1,24 g trietilamin szuszpenzióját 115 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 37 órán keresztül. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a nemoldódó részeket leszívatjuk, kétszer 55 ml etanollal és kétszer 5-5 ml etil-éterrel mossuk. 25 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 0,8 g (RS)-7-fluor-l-metil-8-[3-(4-metil-fenil)-piperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridin-3karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 282 °C-on bomlik.
A 2-(4-metil-fenil)-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 38,8 g 4-metil-fenil-glioxálból indulunk ki (4-metil-acetofenonból kiindulva állítjuk elő), és így 11,55 g (RS)-4-metil-2-fenil-piperazint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 96-97 °C-on olvad.
12. példa
1,45 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav és 1,92 g (RS)-2-(4metoxi-fenil)-piperazin 14 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját hevítjük keverés közben, 90 °C körüli hőmérsékleten, 2 órán keresztül. Ezt követően °C hőmérsékletűre lehűtjük és a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk. A nemoldódó részeket leszívatjuk, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk. 150 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk és így 1,35 g (RS)-7-fluor-8[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-1 -metil-4-oxo-l ,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 312 °C-on bomlik.
A 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin 80 ml vizes, 17,5%-os hidrogén-klorídoldattal és 80 ml ecetsavval készített szuszpenzióját keverés közben hevítjük 100 ’C körüli hőmérsékleten 1,5 órán keresztül. Lehűtjük 20 °C-ra, a szilárd anyagot leszívatjuk és hatszor 100-100 ml vízzel mossuk. 160 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 6,44 g 7,8-difluor-l-metil-4-οχο-1,4dihidro-benzo[l,8-b]naftridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 360 °C-on bomlik.
A 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l -metil-4-oxo-l ,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 19. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A (RS)-2-(4-metoxi-fenil)-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő, 23,4 g 2-(4-metoxi-fenil)glioxálból és 10,26 g etilén-diaminból indulunk ki, így 6,21 g (RS)-2-(4-metoxi-fenil)-piperazint kapunk olajos termékként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során. A 4-metoxi-fenil-glioxált Náthán Kornblum és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ban [79, 6562 (1957)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 45,4 g 2-bróm-4’-metoxi-acetofenon és 200 ml dimetil-szulfoxid elegyéből indulunk ki, így 23,4 g 4-metoxi-fenil-glioxált kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 2-bróm-4’-metoxi-acetofenont a NG. PH. BuuHoi és munkatársai által a J. Chem. Soc.-ban [55, (1951)] ismertetett módszer szerint állíthatunk elő.
13. példa g 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav és 2,1 g (RS)-2-(fenil)-piperazin 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját hevítjük 15 percen keresztül keverés közben, 50 °C hőmérsékleten. 20 °C-ra lehűtjük és a reakcióelegyét 100 ml vízbe öntjük, majd 1,2 ml ecetsavat adunk hozzá. A nem oldódó részeket leszívatjuk, háromszor 10-10 ml vízzel mossuk, majd 80 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 2 g (RS)-7-fluorl-metoxi-4-oxo-8-[3-(fenil)-piperazin-l-il]-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 284 °C-on bomlik. A 7,8-difluor-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
2,78 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin 30 ml 17%-os hidrogén-klorid-oldattal és 30 ml ecetsavval készített szuszpenzióját 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük
HU 208 138 B órán keresztül. Ezt követően 20 °C-ra lehűtjük a reakcióelegyet és 100 ml vízre öntjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 30-30 ml vízzel és kétszer 5-5 ml etanollal mossuk. 100 ml 20%-os etanolos dimetil-formamid-oldattal átkristályosítjuk és így 2,03 g 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 325-327 °C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
1,7 g metoxil-amin-hidroklorid 40 ml triklór-metánnal készített szuszpenzióját 2,13 g trietil-aminhoz adjuk, 15 percen keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, a kapott oldatot 3,69 g etil-2-(2-klór-6,7difluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akriláthoz adjuk és 4,5 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 70 ml etanollal és 3,6 g dietil-aminnal felvesszük és 30 percen keresztül hevítjük 75 °C körüli hőmérsékleten. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a kapott csapadékot leszívatjuk és háromszor 30-30 ml etanollal mossuk. így 2,67 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridint kapunk halványsárga szilárd anyagként, amely 266-268 °C-on olvad.
Az etil-2-(2-klór-6,7-difluor-2-kinolin-karbonil)-3dimetil-amino-akrilátot a 20. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.
14. példa
Az (RS)-8-[3-(4-ciano-fenil)-piperazin-1 -il]-7-fluor1- metil-4-oxo-l ,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a 11. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,84 g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavból, 5,61 g (RS)2- (4-ciano-fenil)-piperazinból és 1,7 ml trietil-aminból kiindulva állíthatjuk elő. így 1,15 g (RS)-8-[3-(4-cianofenil)-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 332 °C-on bomlik.
Az (RS)-2-(4-ciano-fenil)-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, azonban 45 g 4-cianofenil-glioxálból indulunk ki, és így 9,4 g 2-(4-ciano-fenil)-piperazint kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során. A 4-ciano-fenil-glioxált 4-ciano-acetofenonból kiindulva állíthatjuk elő.
75. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,16 g 7,8-difluor- l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavból és 1,82 g (RS)-2-(4metoxi-metil-fenil)-piperazinból indulunk ki és így 1,70 g (RS)-7-fluor-8-[3-(4-metoxi-metil-fenil)-piperazin-1 -il)-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] nafti ridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 284 °C-on bomlik.
Az (RS)-2-(4-metoxi-metil-fenil)-piperazint a 2 351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő, azonban 33,5 g 4-metoxi-metil-fenil-glioxálból és 13,48 g etilén-diaminból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 70% diklór-metán, 26% etanol és 4% trietil-amin elegyével készített 750 g szilikagél szuszpenziójával (230-240 mesh), az eluálást ugyanezen elegy 1,8 literével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük, így 12,15 g várt terméket kapunk narancssárga szilárd anyagként, amely 79 °C-on olvad.
A 4-metoxi-metil-fenil-glioxált a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő, azonban 30,8 g 4-metoxi-metil-acetofenonból és 24 g szelénium-dioxidból indulunk ki. így 30 g várt terméket kapunk barna olajként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül használunk fel.
A 4-metoxi-metil-acetofenont Hass, Η. B. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ban [71, 1767, (1949)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő, azonban 4-metoxi-metil-ciano-benzolból indulunk ki, amelyet 4-ciano-benzil-bromidból kiindulva állíthatunk elő.
16. példa
1,015 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav, 1,7 g (RS)-2-[4-(2hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját keverés közben hevítjük 100 °C körüli hőmérsékleten 2,5 órán keresztül. Ezt követően lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre és a szuszpenzióhoz 30 ml vizet adunk, leszívatjuk, és háromszor 10-10 ml vízzel mossuk. 15 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk és így 1,2 g (RS)-7-fluor-8{3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-metil4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 276 °C-on olvad.
Az (RS)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, 18,5 g 2-[4-(2hidroxi-etoxi)-fenil]-glioxálból és 6,86 g etilén-diamínból indulunk ki. így 4 g (RS)-2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-piperazint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 141 °C-on olvad.
A 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-glioxált Náthán Kornblum és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.ban [79, 6562 (1957)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 30,5 g 4’-(2’-hidroxi-etoxi)-2-bróm-acetofenonból indulunk ki, és így 18,5 g 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-glioxált kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 4’-(2’-hidroxi-etoxi)-2-bróm-acetofenont NG. PH. Buu-Hoi és munkatársai által a J. Chem. Soc.-ban [255 (1951)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő. 27 g 4-(2-hidroxi-etoxi)-acetofenonból indulunk ki, és így 28,85 g 4’-(2’-hidroxi-etoxi)-2-bróm-acetofenont
HU 208 138 Β kapunk, bézs-színű szilárd anyagként, amely 78 °C-on olvad.
A 4-(2-hidroxi-etoxi)-acetofenont Rufer, C. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [18(3), 253 (1975)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
17. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,45 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavból és 2,09 g (RS)-2-(3,4dimetil-fenil)-piperazinból indulunk ki, és így 2,15 g (RS)-7-fluor-l-metil-8-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazinl-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 276 °C-on olvad.
Az (RS)-2-(3,4-dimetil-fenil)-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. 42,4 g 3,4-dimetil-fenil-glioxálból indulunk ki, és így 7,9 g (RS)-2-(3,4-dimetilfenil)-piperazint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 98-100 °C-on olvad.
A 3,4-dimetil-fenil-glioxált Náthán Kornblum és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ban [79, 6562 (1957)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő. 60 g 3’,4’-dimetil-2-bróm-acetofenonból indulunk ki, és így
40,4 g 3,4-dimetil-fenil-glioxált kapunk olajként.
A 3’,4’-dimetil-2-bróm-acetofenont Laird, R. M. és Parker, R. E. által a J. Am. Chem. Soc.-ban [83, 42ΊΊ (1961)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
18. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,16 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[1,8-b] naftiridin-3-karbonsavból és 1,82 g (RS)-2-(4amino-3-metoxi-fenil)-piperazinból indulunk ki, és így 1,40 g (RS)-8-[3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-piperazin1 -il]-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8 -bjnaftir id in 3-karbonsavat kapunk szilárd sárga anyagként, amely 259 °C-on bomlik.
Az (RS)-2-(4-amino-3-metoxi-fenil)-piperazint a következőképpen állítjuk elő:
g (RS)-2-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperazin 150 ml etanollal készített oldatához, keverés közben, 75 °C körüli hőmérsékleten, 10 perc alatt 50 g nátriumhidroszulfit 200 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 150 ml vizes,
3,75 n nátrium-hidroxid-oldattal és 50 g kálium-karbonáttal felvesszük. Az elegyét négyszer 100-100 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C-on betöményítjük. így 13 g várt terméket kanunk, barna olajként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Az (RS)-2-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő, azonban 36 g 3-metoxi-4-nitro-fenil-glioxálból és 12,1 g etilén-diaminból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 70% diklór-metán, 26% etanol és 4% trietilamin elegyében 800 g szilikagélt szuszpendálunk (230400 mesh); eluáláshoz a fenti elegyet használjuk. Az eluátumot betöményítjük, csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten. így 18 g várt terméket kapunk, piros olajként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A 3-metoxi-4-nitro-fenil-glioxált a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő, azonban 33,6 g 3-metoxi-4-nitro-acetofenonból és 22 g szelénium-dioxidból indulunk ki. 35 g várt terméket kapunk, barna olajként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A 3-metoxi-4-nitro-acetofenont a 6706465 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
19. példa
1,07 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4oxo-8-(3-fenil-piperazin-141)-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin 10 ml 17%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal és 10 ml ecetsavval készített oldatát 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 40 percen keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A száraz maradékot 10 ml etanollal felvesszük, leszívatjuk, kétszer 1010 ml etanollal és kétszer 10-10 ml etil-éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot 30 ml vízben szuszpendáljuk és 95 °C körüli hőmérsékleten hevítjük. 1,35 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 30 percen keresztül keverjük. A szilárd anyagot 95 °C hőmérsékleten leszívatjuk, háromszor 20-20 ml 80 °C hőmérsékletű vízzel mossuk, háromszor 15-15 ml 60 °C hőmérsékletű etanollal és háromszor 20-20 ml etil-éterrel. 12 ml dimetil-formamid és 6 ml etanol elegyében átkristályosítjuk, és így 0,7 g (RS)-7-fluor-l-metil-4oxo-8-(3-feniI-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 265 °C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
0,8 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin, 0,265 g nátriumkarbonát és 0,5 g (RS)-2-fenil-piperazin 25 ml dimetilszulfoxiddal készített szuszpenzióját 95 °C hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. Lehűtjük 20 °C hőmérsékletre és a reakcióelegyét 75 ml vízbe öntjük. Négyszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 4040 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. így 1,07 g (RS)3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-lil)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 220-222 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
HU 208 138 B
A 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
22,3 g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilát 480 ml etanollal készített szuszpenzióját 0 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk és 10 perc alatt 0 és 5 ’C hőmérsékletű, 11,3 g metil-amin 50 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá és 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, ezt követően a hőmérsékletet hagyjuk 25 °C-ra emelkedni, és ezen a hőmérsékleten keverjük még 16 órán keresztül. A nem oldódó részt leszívatjuk és háromszor 100-100 ml etanollal és kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk. 250 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk és így 16 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 323-324 °C-on olvad.
Az etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)3-dimetil-amino-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:
6,17 g etil-3-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin)-oxopropionát 7,15 g Ν,Ν-dimetil- formamid-dimetil-acetál 60 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 75’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 óra 15 percen keresztül. Ezt követően betöményítjük a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten. A maradékot 50 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, háromszor 25-25 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 6,65 g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilátot kapunk narancssárga szilárd anyagként, amely 140 °C-on olvad.
Az etil-3-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolil)-3-oxo-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő:
14,13 g 2-klór-6,7-dilfluor-kinolin-3-karbonsav ml tionil-kloriddal és 220 ml triklór-metánnal készített szuszpenzióját 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 4 órán keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 60°C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 75 ml n-hexánnal felvesszük, leszívatjuk, kétszer 60-60 ml n-hexánnal mossuk. 14,4 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 115 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot cseppenként, keverés közben, 35 perc alatt, 5 és 10 ’C közötti hőmérsékleten 70 ml, tetrahidrofuránnal készített magnézium-kelát-malonsav-monoetilészterébe visszük, amelynek előállítását az alábbiak során ismertetjük. A hőmérsékletet hagyjuk felmelegedni 20 °C-ra és 2 órán keresztül keverjük ilyen feltételek között. A kapott oldatot cseppenként, keverés közben, perc alatt 5 °C körüli hőmérsékleten 560 ml, 0,5 n kénsavoldatra visszük. A szuszpenzió hőmérsékletét 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni és még 1,5 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Háromszor 250250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és kétszer 250-250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml 20%-os diizopropil-éteres n-hexán oldattal felvesszük, leszívatjuk, 10 ml ugyanezen eleggyel mossuk, 60 ml 30%-os n-hexános izopropanolban átkristályosítjuk. így 11,84 g etil-3-(2-klór-6,7-difluor-3kinolil)-3-oxo-propionátot kapunk krémszínű szilárd anyagként, amely 107 °C-on olvad.
A magnéziumkelát-malonsav-monoetilészterét a következőképpen állítjuk elő:
2,78 g magnézium reszelékhez fokozatosan 2 ml vízmentes etanolt, 0,1 ml tetraklór-metánt és 1 g malonsav monoetil-észtert adunk. Hevítés után 15 perc alatt 9 g malonsav-monoetilészter 180 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán keresztül hevítjük 75 °C körüli hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot kétszer 100-100 ml toluollal felvesszük, és szárazra betöményítjük a fenti feltételek mellett. A kapott szürke port vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk úgy, hogy a végső térfogata 70 ml legyen.
A 2-klór-6,7-difluor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
70,18 g 2-klór-6,7-difluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 970 ml 1 n, vizes kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához 1 óra alatt, hőmérsékletét 10 és 14 ’C között tartva, 115 g kálium-permanganát 1,215 liter vízzel készített oldatát adjuk. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor még 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 38,5 g nátrium-ditionitot adunk hozzá és 10 percen keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, diatómaföldön át szűrjük, háromszor 200-200 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 140 ml, 35%os, vizes hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot négyszer 800-800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott maradékot 400 ml etil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, kétszer 200200 ml azonos oldattal mossuk. így 49,2 g 2-klór-6,7difluor-kinolin-3-karbonsavat kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 232 ’C-on olvad. A kapott terméket a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
A 2-klór-6,7-difluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
800 ml triklór-metán és 74,35 ml dimetil-formamid elegyéhez 30 perc alatt, keverés közben, 10 és 15 ’C közötti hőmérsékleten, 76,9 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk és 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott oldathoz 10 perc alatt 20 ’C körüli hőmérsékleten, erőteljes keverés közben 65,8 g 6,7-difluor-3,4-dihidro-karbosztirilt adunk. A kapott szuszpenziót 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C hőmérsékleten betöményítjük, amíg pasztaszerűvé válik. Erőteljes keverés közben 500 g jeget és 500 ml vizet adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk 5 ’C körüli hőmérsékleten és háromszor 5 °C hőmérsékletű 300-300 ml vízzel mossuk. A kapott nedves terméket és 60 g nátrium-acetátot egyidejűleg 1 óra
HU 208 138 Β alatt 1,5 liter 90 °C hőmérsékletű vízhez adjuk úgy, hogy a pH-értéke 6 maradjon. 30 percen keresztül keverjük 90 °C-on, majd 50 °C-ra hagyjuk a hőmérsékletét csökkenni, ezen a hőmérsékleten leszívatjuk és háromszor 300-300 ml, 20 °C hőmérsékletű vízzel mossuk. így 70,18 g 2-klór-6,7-difluor-3-formil-1,4-dihidro-kinolint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 260 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 6,7-difluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állítjuk elő:
g 3’,4’-difluor-N-3-klór-propion-anilidhez erőteljes keverés közben 134 g alumínium-kloridot adunk, majd 2 perc múlva kis részletekben, 15 perc alatt, 135,9 g 3’,4’-difluor-N-3-klór-propion-anilidet és 272 g alumínium-kloridot adunk. A hőmérséklet magától 60 °C-ra emelkedik és a reakcióelegy folyékonnyá válik. 110 °C hőmérsékleten hevítjük 20 percen keresztül és 110 és 120 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet (110 °C körülbelül) 10 perc alatt erőteljes keverés közben 840 ml, 35%-os hidrogén-klorid oldat és 1 kg darabos jég elegyébe öntjük. A hőmérsékletet hagyjuk emelkedni 20 °C-ra, leszívatjuk, kétszer 600-600 ml vízzel, 300 ml 5 °C hőmérsékletű etanollal és kétszer 400400 ml 20 °C hőmérsékletű etil-éterrel mossuk. így 131,54 g 6,7-difluor-l,4-dihidro karbosztirilt kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 216 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 3’,4’-difluor-N-3-klór-propion-anilidet a következőképpen állíthatjuk elő:
125 g 3,4-difluor-anilid 80 ml piridinnel és 1,5 liter acetonnal készített oldatát hevítjük 55 °C körüli hőmérsékleten, majd keverés közben 1,5 óra alatt 139,16 g 3-klór-propionsav-kloridot adunk és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül. 20 °C-ra lehűtjük, és az oldatot keverés közben 1 liter víz és 500 g jégdarab elegyére öntjük. A hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni és háromszor 500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk.
A szerves extraktumokat egyesítjük és 500 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal, ötször 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 500 ml n-hexánnal felvesszük, kétszer 100-100 ml azonos oldattal mossuk. így 202,9 g 3’,4’-difluor-N-3-klór-propionanilidet kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 76 °C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Az (RS)-2-fenil-piperazint Roderick, W. R. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [9, 181 (1966)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
20. példa
A 25. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,6 g (S)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8 -b] naftir idinből indulunk ki és a kapott anyagot 13 ml, 30% etanolos dimetil-formamid oldatban átkristályosítva 0,44 g (S)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 276-278 °C-on bomlik.
[a]® = -39,3° + 0,8 (c = 1; ecetsav).
A 25. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,8 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 0,5 g (S)-2-fenilpiperazinból indulunk ki, így 0,85 g (S)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 226 ’C-on olvad.
[α]® = -34°±1 (c = 0,5; ecetsav).
Az (S)-2-fenil-piperazin szintézisét a 22. példában ismertetett módszer szerint végezzük.
14,9 g (S)-2-fenil-l,4-di(p-toluolszulfonil)-piperazinból indulunk ki, így 3,31 g (S)-2-fenil-piperazint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 117 °C-on olvad.
[a]®=+39°±0,6 (c=2; etanol).
16.3 g (S)-2-fenil-l,4-di(p-toluolszulfonil)-etiléndiaminból indulunk ki, így 15,4 g (S)-2-fenil-l,4-di(ptoluolszulfonil)-piperazint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 258 °C-on olvad.
[a]® = -9,9’±0,9 (c=0,5; dimetil-formamid).
17,5 g (S)-2-fenil-etilén-diaminból indulunk ki, így
22.5 g (S)-2-fenil-l,4-di(p-toluolszulfonil)-etilén-diamint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 164 °Con olvad.
[a]®=+17,2°±0,7 (c = 0,7; dimetil-formamid).
g (S)-a-amino-fenil-acetamidból indulunk ki, így 17,5 g (S)-2-fenil-etilén-diamint kapunk sárga olajként, amelyet közvetlenül tisztítás nélkül használhatunk fel a következő műveletben.
45,1 g (S)-metil-2-fenil-glicinátból indulunk ki, így
21.5 g (S)-a-amino-fenil-acetamidot kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 137-138 ’C-on olvad.
[a]® =+114’±2 (c= 1; etanol).
45.3 g (S)-2-feniI-glicinből kiindulva 45,1 g (S)metil-2-fenil-glicinátot kapunk sárga olajként.
21. példa
A 20. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
66,3 g (R)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridinből indulunk ki és átkristályosítás nélkül 59,15 g (R)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 276-278 °C-on bomlik.
[a]® = +39,8°±0,6 (c= 1; ecetsav).
A 20. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
51.6 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 31,7 g (R)-2-fenilpiperazinból indulunk ki, így 66,86 g (R)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-1 -metil-4-oxo-8-(3 -fenil-piperazin-1 -il) l,4-dihidro-benzo[l,8-b] naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 221 °C-on olvad.
[a]® = +43°± l(c = 0,5; ecetsav).
HU 208 138 Β
Az (R)-2-fenil-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő:
g (R)-2-fenil-l,4-di(p-toluolszulfonil)-piperazin és 9,4 g fenol 100 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét erőteljes keverés közben 120 °C-on hevítjük 5 órán keresztül. 80 °C-ra lehűtjük és a reakcióelegyet 250 ml vízhez adjuk, 20 ’C-ra lehűtjük és ötször 100100 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist betöményítjük csökkentett nyomáson (20 kPa), 80 ’C körüli hőmérsékleten. A maradékot 100 ml etil-acetáttal felvesszük, 5 °C-ra lehűtjük és 5 és 20 °C hőmérsékletű vizes, 30%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist ismét háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és négyszer 20-20 ml 5 n vizes, nátrium-hidroxid oldattal mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 30 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 15 ml 0 ’C hőmérsékletű diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, és 10 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 2,3 g (R)-2-fenil-piperazint kapunk színtelen, szilárd anyagként, amely 117 ’C-on olvad.
[a]o = 38°±0,6 (c = 2; etanol)
Az (R)-2-fenil-1,4-di(p-toluolszulfonil)-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő:
g (R)-2-fenil-l,4-di(p-toluolszulfonil)-etilén-diamin és 13,82 g kálium-karbonát 110 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 60 ’C hőmérsékleten hevítjük keverés közben, 30 percen keresztül, majd 18,8 g 1,2dibróm-etánt adunk hozzá, és ezt követően 115 ’C-on hevítjük 16 órán keresztül. 20 ’C hőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyét és 250 ml vízbe öntjük, háromszor 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 120-120 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 kPa), 30 ’C hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 50 ml etil-éterrel felveszszük, leszívatjuk, háromszor 15-15 ml etil-éterrel mossuk. így 10,55 g várt terméket kapunk, amely színtelen szilárd anyag és 258 ’C-on olvad.
[α]ο = +9,6°±0,8 (c = 0,5; dimetil-formamid).
Az (R)-2-fenil-1,4-di(p-toluolszulfonil)-etilén-diamint Douglas, G., Neilson és munkatársai által a J. Chem. Soc.-ban [393 (1966)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, azonban 7,5 g (R)-2-fenil-etilén-diaminból indulunk ki. így 12,9 g várt terméket kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 164 ’C-on olvad.
[a]® = -18,2’±0,7 (c = 0,7; dimetil-formamid).
Az (R)-2-fenil-etilén-diamint Brown, H. C. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ban [86, 3566 (1964)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, azonban 11 g (R)-a-amino-fenil-acetamidból és 293 ml tetrahidrofurános 1 mólos borán oldatból indulunk ki. így 7,5 g várt terméket kapunk sárga, nemstabil olajként, amelyet közvetlenül használunk fel a további művelet során.
Az (R)-a-amino-fenil-acetamidot Douglas, G., Neilson és munkatársai által a J. Chem. Soc.-ban [393 (1966)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő, azonban 27,9 g (R)-metil-2-fenil-glicinátból indulunk ki, és így 135 ml 26% metanolos etil-acetát oldatban átkristályosítva 12,93 g várt terméket kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 137-138 ’C-on olvad.
[a]®=-115’±3 (c = 0,5; etanol).
Az (R)-metil-2-fenil-glicinátot Douglas, G., Neilson és munkatársai által a J. Chem. Soc.-ban [393 (1966)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő, azonban 43 g (R)-2-fenil-glicin és 22,8 ml tionil-klorid 85 ml metanollal készített elegyéből indulunk ki, és így sárga olajat kapunk.
Az (R)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin1 -i 1) -1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsav monometánszulfonát sóját a következőképpen állíthatjuk elő:
3,5 g (R)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il) -1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsav 70 ml vízzel készített szuszpenziójához 100 ml, 0,1 n vizes metánszulfonsav oldatot adunk és 90 ’C hőmérsékleten hevítjük. 20 °C-ra lehűtjük, a nemoldódó részt leszívatjuk, és háromszor 25-25 ml vízzel mossuk. így
3,9 g várt sót kapunk, sárga, szilárd anyagként, amely 335-340 ’C-on bomlik.
[a]§ = -19°+2 (c = 0,2; 50% etanol és víz).
Az (R)-kolin-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin- 1-il)-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő:
3,5 g (R)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav 30 ml metanollal készített szuszpenziójához 2,72 ml 45% metanolos kolinoldatot adunk. A kapott oldathoz 200 ml diizopropil-étert adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 60-60 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd háromszor 60-60 ml acetonnal. így 3,97 g várt sót kapunk sárga szilárd anyagként, amely 234 ’C-on olvad.
[a]=-33,9°±0,9 (c= 1, metanol).
Az (R)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsav etanolszulfonát sóját a következőképpen állíthatjuk elő:
g (R)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ l,8-b]naftiridin-3-karbonsav 40 ml 50% etanolos vízzel készített szuszpenziójához 2,6 ml vizes, 1 n etanolszulfonsav-oldatot adunk. 80 ’C-on oldódik, majd lehűtjük 10 °C-ra, a nem oldódó részt leszívatjuk, kétszer 15-15 ml 50% etanolos vízzel, majd kétszer 15-15 ml vízzel és háromszor 1515 ml etanollal mossuk. így 1 g várt sót kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 334 ’C-on olvad bomlás közben.
[α]® =+111°±6 (c = 0,l; dimetil-szulfoxid).
22. példa
A (-)-7-fluor- l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-lil)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav Sizomerét úgy állítjuk elő, ahogy az (RS)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo [l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat (19. példa), azonban 4,4 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,414
HU 208 138 B dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridinből és 2,7 g (+)-2-fenilpiperazinból indulunk ki; ([α]ο = +35,4±0,5 (c = 2; etanol), és 1,48 g nátrium-karbonátból. így 6,3 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amely 226 °C-on olvad.
A sav hidrolízise után, amelyet az (R,S)-3-etoxikarbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-lil)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin hidrolízise során ismertettünk, 3,95 g (-)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin- 1-il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin3-karbonsavat, (S)-izomert kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 276-278 °C-on olvad.
[α]§ = -40,4°±l (c= 1; ecetsav)
A (-)-2-fenil-piperazint, (R)-izomer és a (+)-2-fenilpiperazint, (S)-izomer a két diasztereoizomer-vegytilet (R és S) savas hidrolízisével állítjuk elő, szerkezete megfelel az l-(2’-trifluor-metiI-2’-metoxi-fenil-acetil)-3-fenil-piperazinnak, ellenőrizve A-nak és B-nek nevezzük. E két utóbbi vegyületet az (RS)-2-fenil-piperazin acilezésével állítjuk elő, valamely kiárális sav-kloriddal, [(R(-)-trifluor-metil-2-metoxi-fenil-ecetsav-klorid]. Az előállítását a következőképpen végezzük.
12,77 g (RS)-2-fenil-piperazin 220 ml -25 °C-ra lehűtött triklór-metánnal készített oldatához cseppenként, 25 perc alatt, 1 keverés közben 19,89 g (R)-(-)-2trifluor-metil-2-metoxi-fenil-ecetsav-klorid 80 ml triklór-metánnal készített oldatát adjuk és a hőmérsékletét -30 és -25 °C között tartjuk. 15 percen keresztül keverjük ezen feltételek között, majd a hőmérsékletét hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni, ekkor 0 °C és 5 °C között 50 ml vizes, 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra emelkedni és 150 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist ismét kétszer 200-200 ml triklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, egyszer 200 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal, négyszer 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. 29,8 g maradékot kapunk, amely az A és B két diasztereoizomert tartalmazza és 500 ml diklór-metánban oldjuk. Az elegyét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elkülönítjük, két 57 mm átmérőjű, és 300 mm hosszú oszlopon, amely mindegyike 300 g szilikagélt tartalmaz (55-105 μ) ötször 100 ml-t adunk hozzá. Az eluálást 2% etanolos diklór-metanollal végezzük. Az A diasztereizomer eluálásához literenként adjuk ezt az elegyet és a 2,5 és 3,5 literes frakciót szedjük. A B diasztereoizomer eluálásához ezen elegy 2 literét adjuk, a 4 és a 6 literes frakciót szedjük. Csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C hőmérsékleten mindkét frakciót betöményítjük, így 13,62 g A vegyületet kapunk szilárd színtelen anyagként, amely 102 °C-on olvad és 14 g B vegyületet, amely 130 °C-on olvad. 13,63 g A vegyületet 140 ml vizes, 48%-os hidrogén-bromid oldattal és 26 ml ecetsavval felvesszük, és 30 órán keresztül 110 °C körüli hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 80 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 200 ml etilacetáttal felvesszük. A kapott szuszpenziót 10 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 10 és 20 °C közötti hőmérsékleten 160 ml, 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és egyszer 80 ml 4 n, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, háromszor 8080 ml vizes, 30%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson. A kapott maradékot 80 ml vizes, 10%-os metánszulfonsavoldattal felvesszük, háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist 120 ml 30%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk és négyszer 150— 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 80-80 ml, 30 %-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, és 10 ml diizopropil-éterrel mossuk. így
2,45 g (+)-2-fenil-piperazint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 114 °C-on olvad.
[ct]§ = +35,4°±0,5 (c=2; etanol).
A B vegyület 14 g-ját az A vegyületnél ismertetett feltételek szerint kezeljük, így 3,08 g (-)-2-fenil-piperazint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 114 °C-on olvad.
[ö.]d = -37°±O,5 (c = 2; etanol).
23. példa
A (+)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-lil)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a 19. példa során az (RS)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-141)-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3karbonsav előállítása során ismertettünk, azonban 4,4 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridinből és 2,7 g (—)-2-fenil-piperazinból indulunk ki, ([α]θ = 137,0°±0,5 (c = 2; etanol)) és 1,48 g nátrium-karbonátból. így 6,3 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amely 226 °C-on olvad. Savas hidrolízissel, amelyet a 12. példában írtunk le az (RS)-3etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin előállításánál, 4,26 g (+)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-3-fenil-piperazin-141)-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat, R-izomert kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 276-278 °C-on olvad.
[α]ρ = +40,6°±1 (c= 1; ecetsav)
24. példa g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo8-( 3-fen il-piperazin-141)-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridin 25 ml etanollal és 15 ml 1 n vizes, kálium-hidroxidoldattal készített szuszpenzióját keverés közben hevítjük 75 °C-on két órán keresztül. A kapott oldatot, amelynek hőmérséklete 75 °C, 9 g, 10%-os, vizes ecetsav-oldathoz adjuk. A nem oldódó részeket leszívatjuk, 75 °C körüli hőmérsékleten, és háromszor 30-30 ml 20 °C hőmérsékletű vízzel mossuk. 40 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 1,5 g (RS)-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8(3-fenil-piperazin-141)-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiri15
HU 208 138 Β din-3-karbonsavat kapunk narancssárga, szilárd anyagként, amely 298 °C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b] naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
1,8 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin és 3,2 g (RS)2-fenil-piperazin 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben, 1,5 órán keresztül. A kapott oldatot, amelynek hőmérséklete 100 ’C, 150 ml víz és 50 g jég elegyére öntjük. A kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékleten, háromszor 40-40 ml triklór-metánnal extraháljuk, A szerves extraktumokat egyesítjük, és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott szilárd maradékot 40 ml dimetil-formamid és 40 ml etanol elegyében ákristályosítjuk. így 2 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9difluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 216 °C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
19,3 g etil-2-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)-3-dinetil-amino-akrilát 150 ml etanollal készített szuszpenziójához, amelyet 5 ’C körüli hőmérsékleten tartunk, 10 perc alatt 5 és 10 °C körüli hőmérsékleten 10 g metil-amin 50 ml etanollal készített 5 ’C hőmérsékletű oldatát adjuk, 1 órán keresztül keverjük 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, hagyjuk hőmérsékletét 20 °C körülire emelkedni. Az oldathoz 7,6 g 7,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk és 30 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. 20 ’C-ra lehűtjük és a kapott terméket leszívatjuk, kétszer 100100 ml etanollal és kétszer 100-100 ml di izopropiléterrel mossuk. így 13,4 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 320 °C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
Az etil-2-(2-fluor-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:
26,7 g etil-3-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolin)-3oxo-propionát 270 ml dietil-acetát és 32 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal készített szuszpenzióját 75 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben, 2 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A száraz maradékot 175 ml diizopronil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, kétszer 85-85 ml diizopropil-éterrel mossuk, így 19,32 g etil-2-(2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilátot kapunk narancssárga szilárd anyagként, amely 118 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
Az etil-3-(2-klór-6,7,8-trifluor-kinol-3-il)-3-oxopropionátot a következőképpen állítjuk elő:
46,3 g 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsav 640 ml triklór-metánnal és 84 ml tionil-kloriddal készített szuszpenzióját keverés közben hevítjük 60 ’C körüli hőmérsékleten 6 órán keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott száraz anyagot 140 ml petroléterrel (40-60) felvesszük, leszívatjuk, és kétszer 60-60 ml petroléterrel mossuk. 47,61 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 400 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot cseppenként, keverés közben 1,5 óra alatt 5 és 10 ’C közötti hőmérsékleten 250 ml magnézium-kelát-malonsav-monoetilészter tetrahidrofuránnal készített oldatába visszük a 19. példában ismertetett feltételek között. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, és még 2 órán keresztül keverjük az említett feltételek között. A kapott oldatot cseppenként erős keverés közben 1 óra alatt 5 ’C körüli hőmérsékleten 1750 ml 0,5 n kénsavoldatba vezetjük. Még 2 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten és 5 °C hőmérsékleten háromszor 600-600 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 kPa), 30 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A száraz maradékot 135 ml diizopropil-éter és 15 ml n-hexán elegyével felvesszük, leszívatjuk, 5 ’C körüli hőmérsékleten és kétszer 115-115 ml fenti eleggyel mossuk azonos hőmérsékleten. így 47,4 g etil-3-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolil)-3-oxo-propionátot kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 78-80 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
45,7 g 2-klór-6,7,8-trifluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 585 ml 1 n kálium-hidroxid oldattal készített szuszpenziójához 1 óra alatt és a hőmérsékletét 10 és 14 ’C között tartva, 69,65 g kálium-permanganát 730 ml vízzel készített oldatát adjuk. Még 30 percen keresztül keverjük 10 °C-on, majd 12 g nátrium-ditionitot adunk hozzá, és 10 percen keresztül keverjük 10 ’C hőmérsékleten, diatómaföldön át szűrjük, és háromszor 400-400 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 70 ml 35%-os, vizes hidrogénklorid oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot háromszor 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C-on betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-éter és 100 ml diizopropil-éter elegyével felveszszük, leszívatjuk, és 100 ml fenti eleggyel mossuk. így 46,43 g 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsavat kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 225-230 ’Con bomlik, és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A 2-klór-6,7,8-trifluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
525 ml triklór-metán és 49 ml dimetil-formamid elegyéhez 40 perc alatt, keverés közben, 5 és 10 °C
HU 208 138 B közötti hőmérsékleten, 50 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk és még 15 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk emelkedni a hőmérsékletét 20 °C-ra. A kapott oldathoz 20 perc alatt, körülbelül 20 °C hőmérsékleten fokozatosan, keverés közben
46,8 g 6,7,8-trifluor-3,4-dihidro-karbosztirilt adunk. 30 percen keresztül keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd 60 °C-on hevítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk
2,5 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C-on betöményítjük. Az olajos maradékot erőteljes keverés közben 500 g jégre öntjük. Kis részletekben, 30 perc alatt 100 g nátrium-acetátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 15 perc alatt erőteljes keverés közben 1 liter, előzetesen 90 °C-ra melegített vízbe öntjük, és még 15 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A nem oldódó részeket leszívatjuk 90 °C hőmérsékleten és háromszor 250-250 ml vízzel mossuk. így 47,7 g 2-klór-6,7,8-trifluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 220 °C-on bomlik.
A 6,7,8-trifluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:
24,35 g 6,7,8-trifluor-karbosztiril 450 ml etanollal és 150 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját hidrogénezünk keverés közben, 50 °C hőmérsékleten 5 g Raney-nikkel jelenlétében, 0,98 bar nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Az alkalmazott Raneynikkel minősége W-2 és előzetesen 50 ml vizes, 2%-os ecetsav-oldattal, kétszer 50-50 ml vízzel és háromszor 50-50 ml etanollal mostuk. A reakcióelegyet 250 ml dimetil-formamidhoz adjuk, szűrjük, 50 °C körüli hőmérsékleten diatómaföldön át. A szűrletet csökkentett nyomáson (20 kPa), 70 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 150 ml vízzel felvesszük, leszívatjuk, és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk. így 23,6 g 6,7,8-trifluor-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk, világos bézs-színű szilárd anyagként, amely 217 °C-on olvad, és amelyet minden további tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 6,7,8-trifluor-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:
60,83 g 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztiril 520 ml ecetsavval és 38,15 ml trietil-aminnal készített szuszpenzióját 1 atmoszférás nyomáson hidrogénezzük 10%-os, 5,25 g szénre felvitt palládium jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig, 25 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten hevítjük, ezen a hőmérsékleten szűrjük diatómaföldön át. A szűrletet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 400 ml vízzel felvesszük; a nem oldódó részeket leszívatjuk, négyszer 170-170 ml vízzel, kétszer 110-110 ml etanollal és kétszer 100-100 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 48,35 g 6,7,8-trifluor-karbosztirilt kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 288 °C-on szublimál, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:
70.4 g 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifluor-kinolin 170 ml 35%-os, vizes hidrogén-klorid-oldattal, 420 ml ecetsavval és 250 ml vízzel készített szuszpenzióját keverés közben hevítjük 100 °C hőmérsékleten 2,5 órán keresztül. 20 °C-ra lehűtjük, és a reakcióelegyet 1100 ml 5 °C hőmérsékletű vízbe öntjük és 15 percen keverjük ezen a hőmérsékleten, ezt követően a nem oldódó részeket leszívatjuk, háromszor 220-220 ml vízzel mossuk. így 61 g 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztirilt kapunk krémszínű szilárd anyagként, amely 213 °C-on olvad és amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a további műveletek során.
A 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifluor-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
69.5 g 2-etoxi-6,7,8-trifluor-4-hidroxi-kinolin 430 ml foszfor-triklorid-oxiddal készített szuszpenzióját 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 30 percen keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük, amíg térfogata 100 ml lesz. A maradékot 750 ml etil-acetáttal felvesszük, a kapott oldatot keverés közben 10 perc alatt 400 ml víz és 200 g jég elegyére öntjük és a fenti feltételek között keverjük 30 percen keresztül. A szerves extraktum elkülönítése után a vizes fázist ismét extraháljuk kétszer 250250 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 250-250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott olajos maradékot 370 ml petroléterrel (40-60) felvesszük. Diatómaföldön át szűrjük, a szűrletet szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (20 kPa), 30 °C körüli hőmérsékleten. így 70,7 g 4-klór-2-etoxi-6,7,8trifluor-kinolint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 45 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 2-etoxi-6,7,8-trifluor-4-hidroxi-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
122 g 2,3,4-trifluor-N-[(l’-etoxi-2’-etoxi-karbonil)-etilidén]-anilin 120 ml fenil-éterrel készített oldatát cseppenként, 25 perc alatt keverés közben 600 ml 250 °C körüli hőmérsékletű fenil-éterbe vezetjük be és a keletkezett etanolt desztillálással eltávolítjuk. 15 percen keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, ezt követően az oldatot 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 750 ml n-hexánt adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 200-200 ml n-hexánnal mossuk. így 69,5 g 2-etoxi-6,7,8-trifluor-4hidroxi-kinolint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 171 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 2,3,4-trifluor-N-[(l ’-etoxi-2’-etoxi-karbonil)-etilidénj-anilint a következőképpen állíthatjuk elő:
g (2-etoxi-karbonil-l-etoxi)-etilidén-amin-hidroklorid 820 ml etanollal készített oldatához keverés közben 58,8 g 2,3,4-trifluor-anilint adunk. 48 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, a kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. Az olajos maradékot 250 ml vízzel felvesszük. A ka17
HU 208 138 B pott elegyet háromszor 200-200 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és négyszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 kPa) 30 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. így 122 g 2,3,4-trifluor-N-[( 1 ’-etoxi-2’-etoxi-karbonil)-etilidén]-anilint kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A (2-etoxi-karbonil-l-etoxi)-etilidén-amin-hidrokloridot Pinner, A. és munkatársai által a Bér. Dtsch. Chem. Ges.-ben [28, 478 (1895)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
25. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,978 g (R)-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8b]-naftiridinből indulunk ki és így 25 ml dimetil-formamidban átkristályosítva 0,540 g (R)-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 270-272 °C-on bomlik.
[ct]j§ = + 113°±5 (c = 2; triklór-metán).
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,21 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 0,7 g (R)-2-fenil-piperazinból indulunk ki, 22 ml 30% etanolos dimetil- formamidban átkristályosítva 1,02 g (R)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il) -1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] nafti r id in t kapunk sárga szilárd anyagként, amely 216 ’C-on olvad.
[α]ρ = +98°±2 (c = 0,5; ecetsav).
26. példa
A 25. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,33 g (S)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridinből indulunk ki, így 0,779 g (S)-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 270-272 °C-on bomlik.
[a]p =+118’±5 (c = 0,2; triklór-metán).
A 25. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,38 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 0,8 g (S)-2-fenil-piperazinból indulunk ki, így 1,02 g (S)-3-etoxikarbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin1-il)— 1-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 216 °C-on olvad.
[α]ο=-99’±2 (c = 0,5; ecetsav).
27. példa (RS)-l-ciklopropil-7,9-difluor-4-oxo-8-(3-fenil-pi perazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat a 24. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,8 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9difluor-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo] 1,8-b]naftiridinből indulunk ki. 30 ml dimetil-formamid és 20 ml etanol elegyében átkristályosítva 1,2 g (RS)-l-ciklopropil-7,9-difluor-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 274 °C-on olvad.
Az (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8b]naftiridint a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,8 g 1 -ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftir idinből és 3,2 g (RS)-2-fenil-piperazinból indulunk ki. 5 ml dimetil-formamid és 40 ml etanol elegyében átkristályosítva
1,8 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[l ,8b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 242 °C-on olvad.
Az l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
g etil-2-(2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonil)3-dimetil-amino-akrilát 100 ml triklór-metánnal készített és 20 ’C hőmérsékletű oldatához 5 perc alatt 4,12 g ciklopropil-amint adunk és 4 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott olajos maradékhoz 100 ml etanolt és 3 g 7,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-ént adunk hozzá. Az elegyet 80 °C körüli hőmérsékleten hevítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül keverés közben. Ezt követően 20 °C-ra hűtjük, leszívatjuk és kétszer 30-30 ml etanollal és kétszer 30-30 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 4,5 g l-ciklopropil-3-etoxikarbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridint kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 260 ’C-on olvad.
28. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,4 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-(2-fluoretil)-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki, és így 1,6 g (RS)-7,9difluor-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)l,4-dibidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 307-310 ’C-on bomlik.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-(2-fluoretil)-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
2,8 g 3-etoxi-karbonil-l-(2-fluor-etil)-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin, 1,7 g (RS)-2-fenil-piperazin és 1,1 g nátrium-karbonát 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját hevítjük 100 ’C hőmérsékleten, keverés közben, 2 órán keresztül. Ezt követően 20 °C-ra lehűtjük, és a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük. Háromszor 100-100 ml triklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 50 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. Az olajos maradékot 100 ml etanollal felvesszük és betöményítjük a fenti feltételek mellett. A kapott szilárd anyagot 100 ml 20% dimetil-formamidos etanolban átkristályosítjuk, leszívatjuk, és kétszer 2018
HU 208 138 B ml etanollal mossuk. így 2,4 g várt terméket kapunk sárga szilárd anyagként, amely 208 ’C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-l-(2-fluor-etil)-7,8,9-trifluor4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,9 g etil-2(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)-dimetil-amino-akrilátból, 3 g 2-fluor-etil-amin-hidrokloridból,
4,2 ml trietil-aminból és 100 ml etanolból indulunk ki. 1,8 ml 7,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-ént adunk az oldathoz és 2 órán keresztül hevítjük 80 ’C körüli hőmérsékleten.
A reakcióelegyet a 24. példában ismertetett eljárás szerint kezeljük és így 2,8 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-1 -(2-fluor-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 302304 ’C-on olvad.
Az etil-2-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)dimetil-amino-akrilátot a 24. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.
29. példa
2,65 g (RS)-8-(3-benzil-piperazin-l-il)-3-etoxikarbonil-7 -fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8bjnaftiridin 14 ml 1 n, vizes kálium-hidroxid-oldattal és 20 ml etanollal készített szuszpenzióját 80 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 20 percen keresztül, majd ugyanezen a hőmérsékleten 32 ml 5%-os ecetsavoldatot adunk hozzá 20 perc alatt. A nem oldódó részeket 80 ’C körüli hőmérsékleten leszívatjuk, kétszer 20-20 ml vízzel, kétszer 20-20 ml etanollal és kétszer 20-20 ml etil-éterrel mossuk. Kétszer 5050 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 2,05 g (RS)-8-(3-benzil-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 270275 ’C-on olvad.
Az (RS)-8-(3-benzil-piperazin-l-il)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
1,3 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin és 1,3 g (RS)-2-benzil-piperazin 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 90 °C-on hevítjük 1 óra 45 percen keresztül keverés közben. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, háromszor 30-30 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 30-30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. Ezt követően 4 ml dimetil-formamidban és 1 ml etanol elegyében átkristályosítjuk és így 1,6 g (RS)-8-(3-benziI-piperazin-lil)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 190 ’C-on olvad.
Az (RS)-2-benzil-piperazint a 2-benzil-pirazin hidrogénezésével állíthatjuk elő, amely módszert Behun, J. D. és Levine, R. ismertette a J. Org. Chem.-ben [26, 3379 (1961)].
g 2-benzil-pirazin 60 ml ecetsavval készített oldatához 0,8 g platina-dioxidot adunk és 0,98 bar nyomáson, 20 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort eltávolítjuk diatómaföldön át való szűréssel. Az oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 ’C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott száraz anyagot 40 ml etanolban szuszpendáljuk, 20 ’C körüli hőmérsékleten nátrium-etilát oldatot adunk hozzá, amelyet úgy állítunk elő, hogy 1,49 g nátriumot oldunk 40 ml etanolban. 2 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, a kapott szuszpenziót szárazra betöményítjük, csökkentett nyomáson (20 kPa), 30’C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot 60 ml etil-éterrel felvesszük. A nem oldódó részeket diatómaföldön át való szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson a fenti körülmények között betöményítjük. A kapott száraz maradékot 20 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk, és kétszer 5-5 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 5,32 g (RS)-2-benzil-piperazint kapunk világos bézsszínű szilárd anyagként, amely 90 ’C-on olvad.
30. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,3 g (RS)-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3-(2-fluor-fenil)piperazin-1 - il] -1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b] naftiridinből indulunk ki, így 0,97 g (RS)-7-fluor-8-[3(2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 264 ’C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3-(2-fluor-fen il)-piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[1,8-b]naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,59 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-lmetil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1,08 g (RS)-2-(2-fluor-fenil)-piperazinból indulunk ki: A kapott terméket 60 ml, 50% etanolos dimetil-formamid-oldatban átkristályosítjuk, és így 1,3 g várt terméket kapunk sárga szilárd anyagként, amely 228 ’Con olvad.
31. példa
Az (RS)-7,9-difluor-8-[3-(4-fluor-fenil)-piperazin1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin3-karbonsavat a 24. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azonban 1,5 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,8difluor-8-[3-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-l-metil-4oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki, A kapott terméket 30 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk és így 1 g (RS)-7,9-difluor-8-[3-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 266 ’Con olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(4-fluorfenil)-piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[1,8-b]naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 2 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 4 g (RS)-2-(4-fluor-fenil)-piperazinból indulunk ki. A kapott terméket 3,5 ml dimetil-formamid és 31,5 ml etanol elegyében átkristályosítjuk, és így 2,1 g (RS)-3-et19
HU 208 138 B oxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(4-fluor-fenil)-piperazinl-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 242 °C-on olvad.
32. példa
Az (RS)-l-etil-7-fluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin- l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naft irid i n-3 karbonsavat a 33. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,5 g (RS)-3-etoxi-karbonil-l-etil-7-fluor-8[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki. 30 ml dimetilformamidban átkristályosítva 0,85 g (RS)-l-etil-7-fluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[ 1,8,b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 270 °C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-l-etil-7-fluor-8-[3-(4metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 33. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,99 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8-difluor4-oxo-l,4-dihidro-benzo-[l,8-b]naftiridinből és 2,3 g (RS)-2-(4-metoxi-fenil)-piperazinból indulunk ki. így
2,2 g (RS)-3-etoxi-karbonil-l-etil-7-fluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8bjnaftiridint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 210-212 °C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8-difluor-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)3-dimetil-amino-akrilát 200 ml etanollal készített szuszpenziójához 2 °C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt 2-5 °C körüli hőmérsékleten keverés közben 2 ’C hőmérsékletű, 14,6 g etilamin 200 ml etanollal készített oldatát adjuk, 40 percen keresztül keverjük 2-5 ’C hőmérsékleten, majd hagyjuk 20 ’C-ra felmelegedni 2 óra alatt. 24 óráig hagyjuk állni 20 ’C hőmérsékleten, a nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 30-30 ml etanollal és kétszer 50-50 ml diizopropil-éterrel mossuk, így 16,35 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8-difluor-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk bézs-színű szilárd anyagként, amely 290 ’C-on olvad.
33. példa
A (RS)-l-ciklopropil-7-fluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)piperazin-1 - il]-4- oxo-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b] naftirid in3-karbonsavat a 29. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,5 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b] naftiridin, 18,4 ml vizes, 1 n káliumhidroxidoldat és 18,4 ml etanol elegyéből indulunk ki. A kapott terméket 50 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 1,5 g (RS)-l-ciklopropil-7-fluor-8-[3-(4metoxi-fenilj-piperazin-1 -il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 287 ’C-on bomlik.
Az (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[1,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin és 2,3 g (RS)-3(4-metoxi-fenil)-piperazin 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 90 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1,5 órán keresztül. Ezt követően 20 ’C-ra lehűtjük, a nem oldódó részeket leszívatjuk, háromszor 1515 ml vízzel mossuk, majd 100 ml etanol és 25 ml dimetil-formamid elegyében átkristályosítjuk. így
2,1 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3(4-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 199 ’C-on olvad.
Az l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)3-dimetil-amino-akrilát és 9,25 g ciklopropil-amin 80 ml triklór-metánnal készített oldatát 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük 5 órán keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 300 ml etanollal felvesszük, és 8,2 g 7,8-diaza-bicikloundec-7-ént adunk hozzá keverés közben 75 ’C körüli hőmérsékleten 30 perc alatt. Ezt követően 20 ’C-ra lehűtjük, a nemoldódó részt leszívatjuk, kétszer 3030 ml etanollal mossuk. így 11,1 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8bjnaftiridint kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 230 ’C-on olvad.
34. példa
Az (RS)-7,9-difluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridin-3-karbonsavat a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 2,8 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből 24 ml vizes, 1 n kálium-hidroxid-oldatból és 25 ml etanolból indulunk ki. így 2 g (RS)-7,9-difluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 288-290 ’C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
2,5 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin és 3,5 g (RS)-2-(4metoxi-fenil)-piperazin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját keverés közben 95 ’C hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet a 39. példa szerinti művelettel kezeljük, és így 2,8 g (RS)-3etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -i 1] -1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8 -b] naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 209 ’Con olvad, és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridint a 24. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.
Az (RS)-2-(4-metoxi-fenil)-piperazint a 12. példa szerinti eljárással állítjuk elő:
HU 208 138 B
35. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,9 g (RS)-8-[3-(4-amino-fenil)-piperazin-l-il]-3-etoxikarbonil-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridinből indulunk ki, és így 0,7 g (RS)-8-[3-(4-amino-fenil)-piperazin-l-il]-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 315 ’C-on bomlik.
Az (RS)-8-[3-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -il]-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[1,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
0,7 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-8-[3(4-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin és 5 g Raney-nikkel 150 ml etanollal készített szuszpenzióját hidrogénezzük 0,98 bar nyomáson, 20 ’C körüli hőmérsékleten, 7 órán keresztül, amíg az elméleti mennyiségű hidrogént felvette (100 ml 20 °C-on és 1 atmoszféra nyomáson). 50 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot (0,550 g) kromatográfiás eljárással tisztítjuk 15 g szilikagél (230-400 mesh) 20% etanolos kloroformmal készített szuszpenzióján, eluensként 200 ml fenti oldószert alkalmazunk. Az eluátumot a fenti feltételek között betöményítjük szárazra, és így 0,3 g (RS)-8-[3-(4-amino-fenil)-piperazin-l-il]3-etoxi-karbonil-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk szilárd anyagként, amely 180-182 ’C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-8-[3-(4nitro-fenil)-piperazin-1 -il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 0,630 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 0,5 g (RS)-2-(4nitro-fenil)-piperazinból indulunk ki. A kapott terméket 10 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 0,7 g várt terméket kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 300 ’C körüli hőmérsékleten bomlik.
Az (RS)-2-(4-nitro-fenil)-piperazint a 8. példa szerint ismertetett eljárással azonos módon állíthatjuk elő.
g 4-nitro-fenil-glioxálból kiindulva 6,2 g várt terméket kapunk barna olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
24,4 g 4’-nitro-2-bróm-acetofenonból kiindulva 9 g 4nitro-fenil-glioxált kapunk barna olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
36. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,2 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-[4-(2hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki, így
1,6 g (RS)-7,9-difluor-8-[3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 226-228 ’C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluör-8-[3-[4-(2hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]- l-metil-4-οχο-1,4dihidro-benzo[l,8-b]-naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,9 g 3-etoxi-karbonil7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b] naftiridinből és 1,6 g (RS)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazinból indulunk ki. így 2,2 g várt terméket kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 183 ’C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 24. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.
37. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,4 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor8-[3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-4-oxo1.4- dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki, és mielőtt a metánszulfonsavat hozzáadnánk, 100 ml, 50% vizes etanol-oldatot adunk hozzá, így 1,4 g (RS)l-ciklopropil-7,9-difluor-8-[3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 228-230 ’C-on olvad.
Az (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor8-[3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-4-oxo1.4- dihidro-benzo[l,8-b] naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 2 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1,6 g (RS)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-piperazinból indulunk ki. így 2,4 g várt terméket kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 225226 ’C-on olvad.
Az l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 27. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Az (RS)-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piperazint a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
38. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,1 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-8-[3-[(3,4metilén-diox i)-fen i 1 ] -piperazin-1 -il]-4-oxo-1,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki, a kapott terméket 30 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk, így
1,6 g (RS)-7-fluor-l-metil-8-[3-[(3,4-metilén-dioxi)fenil]-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]-naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 255 ’C-on bomlik.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-8-[3[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-píperazin-l-il]-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,59 g 3-etoxi-karbonil-7,8difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1,25 g (RS)-2-(3,4-dioxi-metilén-fenil)-piperazinból, valamint 0,64 g nátrium-karbonátból indulunk ki. így 2,15 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-8-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-piperazin-l-il]-4-oxo1.4- dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 252 ’C-on olvad.
A (RS)-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperazint a 2351 108 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
HU 208 138 B
39. példa
1,3 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3-(2-furil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin 12 ml vizes, 0,5 n kálium-hidroxid oldattal és 12 ml etanollal készített szuszpenzióját 1 órán keresztül hevítjük 80 °C körüli hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten 6 ml 1 n, vizes metánszulfonsav-oldatot adunk hozzá. 20 °C-ra lehűtjük, a nem oldódó részeket leszívatjuk, háromszor 10-10 ml vízzel, háromszor 10-10 ml etanollal és háromszor 10-10 ml dietil-éterrel mossuk, majd 13 ml etanol és 27 ml dimetil-formamid elegyében átkristályosítjuk. így 0,570 g (RS)-7-fluor-8-[3-(2-furil)piperazin-1 -il]- l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 258-260 °C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3-(2-furil)piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
0,96 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin és 0,6 g (RS)-2-(2furilj-piperazin valamint 0,38 g nátrium-karbonát 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 90 ’C-on hevítjük 5,5 órán keresztül. Ezt követően 20 °C-ra lehűtjük, és az elegyet 50 ml 5 ’C körüli hőmérsékletű vízbe öntjük, majd háromszor 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml etanollal felvesszük, leszívatjuk, és kétszer 20-20 ml etanollal, valamint háromszor 30-30 ml etil-éterrel mossuk. így 1,3 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3-(2furil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 198-200 ’C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Az (RS)-2-(2-furil)-piperazint a 230053 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
40. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,25 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-[3(2-furil)-piperazin-l-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridinből indulunk ki, és így 0,95 g (RS)-l-ciklopropil-7-fluor-8-[3-(2-furil)-piperazin-l-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 240-241 ’C-on olvad.
Az (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8[3-(2-furil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,05 g l-ciklopropil-7,8-difluor-3-etoxi-karbonil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naft irid inbői és 0,6 g (RS)-2-(2-furil)-piperazinból indulunk ki. így 1,3 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor8-[3-(2-furil)-pí perazín- l-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[1,8-b]-naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 182 ’C-on olvad.
Az l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:
g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3dimetil-amino-akrilát és 9,25 g ciklopropil-amin 80 ml triklór-metánnal készített oldatát 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük 5 órán keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük, a kapott maradékot 300 ml etanollal felveszszük, 8,2 g 7,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá, és keverés közben hevítjük 75 °C körüli hőmérsékleten 30 percen keresztül. 20 °C-ra lehűtjük, a nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 30-30 ml etanollal mossuk. így 11,1 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8difluor-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 230 ’C-on olvad.
41. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,58 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(2-furil)piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki, így 1,07 g (RS)-7,9-difluor8-[3-(2-furil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk, sárga, szilárd anyagként, amely 295-296 ’C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(2-furil)piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,85 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1 g (RS)-2-(2-furil)-piperazinból indulunk ki. Az egyesített szerves extraktumokat csökkentett nyomáson (20 kPa), és 40 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 100 ml etanolban átkristályosítjuk. így 1,72 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-[3-(2-furil)piperazin-1 -il]-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8bjnaftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 208-210’C-on olvad.
42. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-[3(2-tienil)-piperazin-1 -il]-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridinből indulunk ki és kapott terméket kristályosítás nélkül 1,8 g (RS)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-[3-(2-tienil)piperazin-1 -il]-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridin-3karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 268-270 ’C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-1 -metil-4-oxo-8[3-(2-tien il)-piperazin-1 -il]-1,4-dihidro-benzo[l ,8-]naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,59 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1,02 g (RS)-2(2-tienil)-piperazinból indulunk ki. így 2,25 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-[3-(2-tienil)-piperazin-l-il]-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 228 ’C-on olvad.
Az (RS)-2-(2-tienil)-piperazint a Jeffrey, W. H.
HU 208 138 Β
Watthey és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [26, 1116 (1983)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
43. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo8-[3-(2-tienil)-piperazin-l-il]-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből indulunk ki, és így 1,75 g (RS)-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-8-[3-(2-tienil)- piperazin-l-il]-1,4dihidro-benzo[l,8]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 245 °C-on olvad.
Az (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4oxo-8-[3-(2-tienil)-piperazin-l-iI]-l,4-dihidro-benzo[1,8-b]naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,7 g l-ciklopropil-7,8-difluor-3-etoxi-karbonil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1 g (RS)-2-(2-tienil)-piperazinból indulunk ki. így 2,2 g (RS)-l-cikIopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor4-oxo-8-[3-(2-tienil)-piperazin-1 -il]-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 210-212 °C-on olvad.
44. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,6 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo8-[3-(2-tienil)-piperazin-1 -il]-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b] naftiridinből indulunk ki, és így 0,75 g (RS)-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-[3-(2-tienil)-piperazin-l-il]-l,4dihidro-benzo[l ,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 292-294 °C-on olvad.
Az (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4oxo-8-[3-(2-tienil)-piperazin-1 -il]-1,4-dihidro-benzo[1,8-b]-naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,68 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-lmetil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1,01 g (RS)-2-(2-tienil)-piperazinból indulunk ki. így 1,68 g (RS)-3-etoxi-karboniI-7,9-difluor-l-metil-4oxo-8-[3-(2-tienil)-piperazin-1 -il]-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 220 ’C-on olvad.
45. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
3,2 g 3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-(4-hidroxi-piperazin1 -il)-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]-naftirid inbői indulunk ki, és így 2,86 g 7-fluor-8-(4-hidroxi-piperazin-1 -il)- l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 290 ’C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-(4-hidroxi-piperazin1 -il)- l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftir id int a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 3 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrobenzo[l,8-b]naftiridinből és 1,97 g 1-hidroxi-piperazin-dihidrokloridból és 1,99 g nátrium-karbonátból indulunk ki. így 3,25 g 3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-(4hidroxi-piperazin-l-il)-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 258-260 ’C-on olvad.
Az l-hidroxi-piperazin-dihidrokloridot Toschio
Unó és munkatársai által a J. Hét. Chem.-ben [26, 393 (1988)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
46. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,4 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-(4-hidroxi-piperazin-1 -il) -1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l ,8 -bjnaftiridinből indulunk ki, és így 0,5 g, 7,9-difluor-8-(4-hidroxipiperazin-l-il)-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 285-288 ’C-on olvad.
A 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-(4-hidroxi-piperazin-1 -il)-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[l ,8-b] naftiridint a 39. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,9 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-benzo[l,8-b]naftiridinből és 1 g 1-hidroxi-piperazin-dihidrokloridból, valamint 1,6 g kálium-karbonátból indulunk ki. így 1,4 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8(4-hidroxi-piperazin-l-il)-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-benzo[l,8-b])naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 255-258 ’C-on olvad.
47. példa
A 16. példában leírt módon dolgozunk, de 1,16 g 7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavból és (RS)-2-(4-/dimetil-amino/fenilj-piperazinból kiindulva és az elegyet 55 percig 100 °C körüli hőmérsékleten melegítve, majd 70 ml dimetil-formamidból átkristályosítva 1,6 g (RS)-7-fluor-8-[3-(4-/dimetil-amino/-fenil)-l-piperazinil]-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-benzo[ 1,8-b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 332 ’Con olvad.
Az (RS)-2-(4-/dimetil-amino/-fenil)-piperazint a 2351 108 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő 4,7 g 4-(dimetil-amino)-fenilglioxálból és 2,1 ml etilén-diaminból kiindulva; így 3,1 g (RS)-2-(4-/dimetil-amino/-fenil)-piperazint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 122 ’C-on olvad.
A 4-(dimetil-amino)-fenilglioxált a J. Am. Chem. Soc. 79. 1687 (1957) közleményben leírt módon állíthatjuk elő.
A találmány tárgyát képezi azon gyógyszerkészítmények előállítási eljárása, amelyeket a humán vagy az állatgyógyászatban lehet alkalmazni, és amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egyedül (szabad alakban vagy sója alakjában) egy vagy több vivőanyaggal, vagy gyógyászatban alkalmazható segédanyaggal együtt. A készítményeket lehet orálisan, párénterálisan vagy rektálisan alkalmazni.
Szilárd orális készítmények a tabletták, pirulák, porok vagy a granulátumok. Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot egy vagy több vivőanyaggal, vagy inért segédanyaggal, mint szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel összekeverve tartalmazzák. Ezek a készítmények a vivőanyagokon és segédanyagon kívül tartalmazhatnak más anyagot is, mint lubrifikánst, így magnézium-sztearátot.
Orális folyékony készítményekként említjük a gyó23
HU 208 138 B gyászaiban alkalmazható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixíreket, amelyek inért vivőanyagként tartalmazhatnak vizet vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények a hígítószeren kívül tartalmazhatnak nedvesítőszert, édesítőszert vagy ízanyagot.
Parenterális készítményekként a steril vizes vagy nemvizes oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat említhetjük meg. Oldószerként vagy vivőanyagként megemlítjük a propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban az olívaolajat, ennek befecskendezhető szerves észtereit, mint az etil-oleátot. Ezek a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, elsősorban nedvesítőszereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, A sterilezést többféleképpen el lehet végezni, például bakteriológiai szűrő segítségével, a sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Szilárd steril készítményeket is előállíthatunk, amelyet az alkalmazás előtt közvetlenül oldunk steril vízben vagy más steril, befecskendezhető közegben.
Rektális készítmények a kúpok vagy a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagot, mint kakaóvajat vagy szuppocire-t tartalmazhatnak.
A humán vagy az állatgyógyászatban a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok elsősorban bakteriális eredetű fertőzések kezelése során alkalmazhatók.
Az adagolást orvos határozza meg, amely a beteg korától, testtömegétől, a fertőzés mértékétől és más egyéb, a beteg egyéni faktoraitól függ. Egy adag általában 0,2 és 1 g közötti, naponta kétszer orálisan vagy parenterálisan felnőttek esetében.
A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket mutatják be korlátozó jelleg nélkül.
A) példa
A szokásos eljárással 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő, amelyek összetétele a következő:
- (R)-7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(3-fenil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-benzo[ 1,8b]naftiridin-3-karbonsav 250 mg
- keményítő 50 mg
- laktóz 35 mg
- talkum 15 mg
B) példa
A szokásos eljárással 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő összetétellel állítunk elő:
- (RS)-7-fluor-8-[3-(2-furil)-piperazin-lil]-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[l,8-b]naftiridin-3-karbonsav 250 mg
- keményítő 50 mg
- laktóz 35 mg
-talkum 15 mg
A (I) általános képletű vegyületek a mezőgazdaságban is értékesek növények antibakteriális kezelésében. A (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó agrokémiai készítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezik.
A (I) általános képletű vegyületeket konzerválószerként vagy fertőtlenítőszerként alkalmazhatjuk szerves és ásványi anyagoknál, és a következő iparágakban: festékipar, zsíranyag, papíripar, faipar, polimereket előállító iparban, ezenkívül a textiliparban, élelmiszeriparban vagy vizek kezelésére. Természetesen ezek a készítmények is, amelyek a (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák, egyedül vagy vivőanyaggal, vagy más kompatíbilis segédanyaggal együtt szintén a találmány tárgyát képezik.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékok - a képletbenR, jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy alkilcsoport, R2 jelentése alkil-, fluor-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy alkoxicsoport,R3 jelentése hidrogénatom, fenil-alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, alkil-, alkoxi-, ciano-, amino-, dialkil-amino-, hidroxi-alkoxi-, alkoxi-alkil- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált vagy R3 5 tagú telítetlen heterociklusos gyűrűt jelent, amely oxigén- vagy kénatomot tartalmaz,R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, izomerjeik és izomerelegyeik, fémsóik, nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addíciós sóik és savakkal képzett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű piperazin-származékot- a képletben R, és R3 a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékkal- a képletben R2 és R4 a fenti jelentésűek, Hal jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, ha R4 jelentése hidrogénatom, vagy Hal és R4 jelentése egyidejűleg fluoratom reagáltatunk, vagyb) egy (IV) általános képletű észtert - a képletbenR|, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek, és Alk egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportismert módon savvá alakítunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rj metilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatom, alkilezünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet a tárgyi körben meghatározott sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 29.)
- 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékot - a képletben R!~R4 az 1. igénypontban meghatározottak - vagy izomerjét vagy izomere legyét, fémsóját, nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sóját vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménynyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 29.)HU 208 138 B
- 3. Eljárás az (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridinszármazékok - a képletbenR] jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,R2 jelentése alkil-, fluor-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy alkoxicsoport,R3 jelentése fenil-alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, alkil-, alkoxi-, ciano-, amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált,R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, izomerjeik és izomerelegyeik, fémsóik, nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addíciós sóik és savakkal képzett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű piperazin-származékot- a képletben R, és R3 a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékkal- a képletben R2 és R4 a fenti jelentésűek, Hal jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, ha R4 jelentése hidrogénatom, vagy Hal és R4 jelentése egyidejűleg fluoratom reagáltatunk, vagyb) egy (IV) általános képletű észtert - a képletbenR], R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek, és Alk egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportismert módon savvá alakítunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R, metilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj hidrogénatom, alkilezünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet a tárgyi körben meghatározott sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 10. 30.)
- 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékot - a képletben R,-R4 a 3. igénypontban meghatározottak - vagy izomerjét vagy izomerelegyét, fémsóját, nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sóját vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége:1989. 10. 30.)
- 5. Eljárás az (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékok - a képletbenR, jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy alkilcsoport, R2 jelentése alkil-, fluor-alkil-, 3-6 szénatomos atomos cikloalkil- vagy alkoxicsoport,R3 jelentése fenil-alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely halogénatommal, alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-, ciano-, amino-, dialkil-amino-, hidroxi-alkoxivagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált vagy R3 5 tagú telítetlen heterociklusos gyűrűt jelent, amely oxigén- vagy kénatomot tartalmaz,R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, izomerjeik és izomerelegyeik, fémsóik, nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addíciós sóik és savakkal képzett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű piperazin-származékot- a képletben R| és R3 a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékkal- a képletben R2 és R4 a fenti jelentésűek, Hal jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, ha R4 jelentése hidrogénatom, vagy Hal és R4 jelentése egyidejűleg fluoratom reagáltatunk, vagyb) egy (IV) általános képletű észtert - a képletben R,, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek, és Alk egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportismert módon savvá alakítunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R, metilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom, alkilezünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet a tárgyi körben meghatározott sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 07. 10.)
- 6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzo[l,8-b]naftiridin-származékot - a képletben R,-R4 az 5. igénypontban meghatározottak - vagy izomerjét vagy izomerelegyét, fémsóját, nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sóját vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége:1990. 07. 10.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8914203A FR2653663A1 (en) | 1989-10-30 | 1989-10-30 | Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
FR9008757A FR2664595B1 (fr) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU906926D0 HU906926D0 (en) | 1991-05-28 |
HUT55778A HUT55778A (en) | 1991-06-28 |
HU208138B true HU208138B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=26227626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906926A HU208138B (en) | 1989-10-30 | 1990-10-29 | Process for producing benzo-1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5053509A (hu) |
EP (1) | EP0431991B1 (hu) |
JP (1) | JPH03151384A (hu) |
KR (1) | KR910007928A (hu) |
AT (1) | ATE100103T1 (hu) |
AU (1) | AU629997B2 (hu) |
BG (1) | BG60915B1 (hu) |
CA (1) | CA2028730A1 (hu) |
CZ (1) | CZ280513B6 (hu) |
DE (1) | DE69005994T2 (hu) |
DK (1) | DK0431991T3 (hu) |
ES (1) | ES2062455T3 (hu) |
FI (1) | FI92068C (hu) |
HU (1) | HU208138B (hu) |
IE (1) | IE65099B1 (hu) |
IL (1) | IL96159A (hu) |
NO (1) | NO175433C (hu) |
NZ (1) | NZ235890A (hu) |
PL (1) | PL164270B1 (hu) |
PT (1) | PT95743B (hu) |
RO (1) | RO108347B1 (hu) |
RU (1) | RU2047613C1 (hu) |
TW (1) | TW214550B (hu) |
YU (1) | YU47694B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9309574B1 (en) | 1984-08-22 | 2016-04-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Molecular cloning of HIV-1 from immortalized cell lines |
FR2681865B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1993-11-19 | Bel Laboratoire Roger | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
FR2703681B1 (fr) * | 1993-04-08 | 1995-05-12 | Bellon Labor Sa Roger | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
US5883098A (en) * | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
FR2787452B1 (fr) * | 1998-12-21 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE69915688T2 (de) | 1998-12-21 | 2005-02-10 | Aventis Pharma S.A. | Benzonaphtyridin-1,8 derivate |
JP2003503495A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム | 新規なベンゾ[f]ナフチリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物 |
FR2795729B1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant |
KR101599524B1 (ko) * | 2015-07-31 | 2016-03-03 | (주)기억되는 사람들 | 유골함 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133885A (en) * | 1977-07-18 | 1979-01-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones |
DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
NZ232091A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-fluoro-8-(piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1990
- 1990-10-22 RO RO146164A patent/RO108347B1/ro unknown
- 1990-10-29 CZ CS905297A patent/CZ280513B6/cs unknown
- 1990-10-29 AT AT90403047T patent/ATE100103T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 DK DK90403047.5T patent/DK0431991T3/da active
- 1990-10-29 ES ES90403047T patent/ES2062455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 BG BG93114A patent/BG60915B1/bg unknown
- 1990-10-29 AU AU65551/90A patent/AU629997B2/en not_active Ceased
- 1990-10-29 NO NO904683A patent/NO175433C/no unknown
- 1990-10-29 PL PL90287563A patent/PL164270B1/pl unknown
- 1990-10-29 DE DE90403047T patent/DE69005994T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-29 FI FI905329A patent/FI92068C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 CA CA002028730A patent/CA2028730A1/fr not_active Abandoned
- 1990-10-29 IL IL9615990A patent/IL96159A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 HU HU906926A patent/HU208138B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 EP EP90403047A patent/EP0431991B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-30 JP JP2293501A patent/JPH03151384A/ja active Pending
- 1990-10-30 YU YU205390A patent/YU47694B/sh unknown
- 1990-10-30 IE IE389790A patent/IE65099B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-30 TW TW079109196A patent/TW214550B/zh active
- 1990-10-30 PT PT95743A patent/PT95743B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-30 KR KR1019900017460A patent/KR910007928A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-30 US US07/605,340 patent/US5053509A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-30 NZ NZ235890A patent/NZ235890A/en unknown
-
1992
- 1992-07-08 RU SU925011989A patent/RU2047613C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005286965B2 (en) | Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors | |
NO163406B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater. | |
PL176679B1 (pl) | Kombinacja związków farmakologicznie czynnych do zapobiegania infekcji HIV lub leczenia infekcji HIV lub leczenia AIDS albo ARC | |
HU208138B (en) | Process for producing benzo-1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5004745A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them | |
JP2005516957A (ja) | ピリドキノキサリン抗ウイルス剤 | |
CA2015981A1 (en) | Compounds | |
March et al. | Antimalarials. 2. Dihydro-1, 3-oxazinoquinolines and dihydro-1, 3-pyridobenzoxazines | |
EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
JPH07215973A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
US4587341A (en) | 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials | |
US4970213A (en) | Benzo(1,8)naphthyridine derivatives as intermediates | |
JPS6333378A (ja) | ピリド〔1,8〕ナフチリジノン、その製造方法及びそれらの化合物を含有する製剤 | |
US4990515A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials | |
EP0790996B1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
HU187834B (hu) | Eljárás új n-szubsztituált-2-|3,5-bisz(alkoxikarbonil)-6-metil-2-piridil]-eténaminok előállításár | |
PL176649B1 (pl) | Kombinacja związków farmakologicznie czynnych do zapobiegania infekcji HIV lub leczenia infekcji HIV lub leczenia AIDS albo ARC | |
HU206501B (en) | Process for producing new 1,8-benzonaphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HU214595B (hu) | Eljárás 5,11-dihidro-6H-dipirido [3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
NO893611L (no) | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. | |
JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された1−(4−アミノ−6,7−ジアルコキシ−キナゾリニル)−4−シクロクロヘキセニル誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |