JP3080629B2 - ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体
類、それらの塩類、それらの調製およびそれらを含有す
る組成物に関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである：式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル（３〜6C）、アルコキシ、アルキルアミノまたはア
ミノ保護基であり、Halは、Ｒ′が水素である場合、フ
ッ素、塩素およびブロモであるか、あるいはHalおよび
Ｒ′は同時にフッ素である、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体、およびそ
れらの塩類は、局所的適用のための抗バクテリア剤およ
び中間体として有用である。

式： 式中、Ｘは酸素であることができ、そして基R₁〜R₅の２
つの隣接する基はベンゼン環を形成する、 のナフチリジン誘導体は、米国特許第4,229,456号およ
び米国特許第4,133,885号に記載されている。これらの
生成物は胃酸分泌の抑制剤として開示されている。

ドイツ国特許出願3,30,2,126号は、 式中、基Ｘ、ＹおよびＺはＯまたはNR₄基またはCR₅＝CR
₅基であることができ、ここでR₅は接合してベンゼン環
を形成することができる、 の低血圧剤を記載している。

本発明は、一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩を提供する。

Ｒが保護基であるとき、保護基は、化合物と適合性で
ありかつその使用および除去が分子の残部を変更しない
で除去することができる、任意の基であることができる
基でありそして、とくに、T.W.グリーン（GREENE）、有
機合成における保護基（Protective Groups in Orga
nic Synthesis）、A.Wiley−Interscience Publicati
on（1981）、またはマクオミエ（McOMIE）、有機化学に
おける保護基（Protective Groups in Organic Che
mistry）、Plenum Press（1973）に記載されている。
一例として、保護基はトリメチルシリル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ベンズヒドリル、トリチル、テト
ラヒドロピラニル、ホルミル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルお
よびトリクロロエトキシカルボニルから選択することが
できる。

本発明の１つの面によれが、式（Ｉ）のベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン誘導体は、式： 式中、 HalおよびＲ′は上に定義した通りであり、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノ（前記アルキ
ル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしく
は分枝鎖状である）であり、そして Alkは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Ｒがアミン保護基であるべンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき、アミ
ン保護基を１−位置に導入するか、あるいはアルキルア
ミノ基から前記保護基を除去し、そして必要に応じて得
られる生成物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化
することによって、調製される。

Ｒが保護されたアルキルアミノ基であるとき、保護基
は分子およびこの方法の実施条件と適合性である任意の
アミノ保護基であることができる。とくに、エステルの
加水分解と同時に除去することができる基、例えば、ホ
ルミル基を有利に使用される。

エステルからの酸の調製は、一般に、酸加水分解によ
り実施する。反応は、有利には、酢酸／塩酸混合物中
で、硫酸中で、あるいはメタンスルホン酸中で、60〜10
0℃の温度において実施する。また、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に水性−アルコール性媒
質中で20〜80℃の温度において鹸化により実施すること
ができる。

適当ならば、１−位置において保護基の導入は上の文
献に記載されている方法により実施される。

式（II）のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体
は、３−アミノ−1,2,3−トリアジン（Ｒが水素である
生成物を調製しようとするとき）を作用させるか、ある
いは一般式： Ｒ−NH₂ （III） 式中、Ｒはアルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたは保護されたアルキルアミノであ
る、 の生成物を、式： 式中、Ｒ′、HalおよびAlkは上に定義した通りである、 のキノリン誘導体に作用させ、次いで得られる生成物
を、酸受容体を作用させて、環化させることによって調
製することができる。

一般に、３−アミノ−1,2,3−トリアジンまたは一般
式（III）の化合物の反応は、有機溶媒、例えば、アル
コール（例えば、エタノールまたはメタノール）または
塩素化溶媒（例えば、トリクロロメタン）中で10〜25℃
の温度において実施する。

環化は、とくに、窒素の塩基（例えば、トリエチルア
ミンまたは過剰の使用するアミン）または1,8−ジアザ
［5.4.0］ビシクロ−７−ウンデセンの存在下に、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コール中で20℃〜反応混合物の還流温度において実施す
る。

一般式（IV）のキノリン誘導体は、式： 式中、Ｒ′、HalおよびAlkは上に定義した通りである、 のケト−エステルから、一般式： （CH₃）₂N−CH（OAlk₁）_２ （IX） 式中、Alk₁は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基である、 のN,N−ジメチルホルムアミドアセタールの作用により
調製することができる。

この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エステル
（例えば、酢酸エチル）中の60〜75℃の温度において実
施する。

Ｒ′が水素原子でありそしてHalが上に定義した通り
である、式（Ｖ）のケト−エステルは、2,7−ジクロロ
−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸または２−ク
ロロ−6,7−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸から
実施例１および６において後述するように調製するか、
あるいは７−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキノリ
ン−３−カルボン酸からこの方法に類似する方法により
調製することができる。この場合において、出発物質と
して使用する３−ブロモ−４−フルオロアニリンは、W.
B.オースチン（Austine）ら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、46（11）、2
280（1981）に記載されている方法により調製すること
ができる。

Ｒ′がフッ素原子中の式（Ｖ）のケト−エステルは、
実施例９において後述するようにして２−クロロ−6,7,
8−トリフルオロキノリン−３−カルボン酸から調製す
ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、式： 式中、 R₁は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 R₂は水素、アルキル、３〜６個の炭素原子を有するフ
ルオロアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはア
ルキルアミノであり、 R₃はアルキルでありかつR₄およびR₅は異なりそして水
素またはアルキルであるか、あるいは R₃は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
R₄およびR₅は水素であり、そして Ｒ′は水素またはフッ素原子である、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体類、それら
の塩類および、適当ならば、これらの水和物および異性
体の調製のための中間体として有用である。

式（VII）の化合物は、式： 式中、R₁、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 のピペラジン誘導体を、式（Ｉ）のベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンと反応させ、次いで、適当ならば、R₁
が水素でありかつR₁がメチルである、ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン誘導体を得ようとする場合、得られる
生成物を８−（４−エチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンに転化し、次いで適当な
らば、１−位置における保護基除去することによって調
製することができる。

式（VIII）のピペラジン誘導体の作用は、一般に、酸
受容体として過剰のこの誘導体の存在下にあるいは有機
または無機の酸受容体の存在下に適当な有機溶媒中で実
施する。この反応はは溶媒を使用するか、あるいは使用
しないで30〜120℃の温度において実施することができ
る。溶媒の存在下に実施するとき、この反応は有利に
は、溶媒、例えば、ピリジン、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中
で実施する。

R₂が水素原子である式（III）の生成物を調製しよう
とするとき、Ｒが保護基である式（Ｉ）のベンズナフチ
リジン誘導体から出発する反応を実施することができ
る。保護および反応後の保護基の除去は、慣用方法で実
施することができる。

適当ならば、ピペラジニル基のメチル化の引き続く実
施は有利にはギ酸の存在下にホルムアルデヒドを作用さ
せることによって実施する。この反応は、一般に、水性
媒質中で90〜100℃の温度において実施する。

本発明の式（Ｉ）の生成物および式（VII）の生成物
は、必要に応じて、物理学的方法、例えば、結晶化また
はクロマトグラフィーにより精製することができる。

本発明の式（Ｉ）の生成物および式（VII）の生成物
は、それ自体既知の方法により金属塩または窒素塩基と
の塩に転化することができる。これらの塩は、金属（例
えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属）含有塩
基、アンモニアまたはアミンを式（Ｉ）および式（VI）
の生成物へ適当な溶媒、例えば、アルコール、エーテル
または水中の作用させるか、あるいは有機酸の塩との交
換反応により調製することができる。形成する塩は、必
要に応じてその溶液の濃縮後、沈澱する；それは濾過、
デカンテーションまたは凍結乾燥により分離する。

式（VII）のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体
およびそれらの製薬学的に許容されうる塩は、とくに価
値ある抗バクテリア活性を有する。それらはグラム陽性
微生物に対しておよび、一般的方法で、上および下の空
気の通路（air passage）の感染の大部分の原因である
微生物に対して、顕著な生体外および生体内の活性を示
す。

生体外において、式（VII）の生成物は、黄色ブドウ
球菌（Staphylococcus aureus）IP8203に対して0.12〜
50μg/cm³の濃度で活性であることを示した。

生体内において、式（VII）の生成物は、黄色ブドウ
球菌（Staphylococcus aureus）IP8203を使用するマウ
スの実験的感染に対して、２〜150mg/kgの経口的または
皮下的投与量で活性であることを示した。

そのうえ、これらの生成物の他の価値ある特性は、そ
れらの低い毒性である。それらのLD₅₀は、一般に、それ
らをマウスに皮下的に投与したとき、500mg/kgである。

Ｒが保護基以外の式（Ｉ）のベンゾ［ｂ］ナフチリジ
ン誘導体、およびそれらの塩類は、また、生体外で抗バ
クテリア活性をもつので、とくに価値がありそして、こ
の事実のため、ブドウ球菌（staphylococci）による皮
膚感染の場合において局所的適用にとくに使用すること
ができる。

生体外において、式Ｉのベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン誘導体は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus au
reus）IP8203に対して0.2〜500μg/cm³の濃度で活性で
あることを示した。

それらのLD₅₀は、同様に、マウスに皮下に投与したと
き500mg/kgより大きい。

式（Ｉ）の化合物の試験管内静菌性活性は下記の試験
により呈示された： 試験管内の静菌性活性 適当な培地（ミュラー・ヒントン［Muller−Hinton］
アガー）の既知容量（20cm³）を含む一連の平板培養基
に、この容量の1/10の、試験中の生成物の等比級数的な
一連の希釈物（比＝２）を添加した。平板にトリプシン
大豆ブロス中に微生物の単位を形成する10⁴のコロニー
のスポットを配布する多点接種器で接種し、37℃で18時
間インキュベートし、同じ培地中で1/100に希釈した。

接種後、平板を37℃で24時間インキュベートした。

最低阻害濃度は微生物の発育が阻害される最低の濃度
である。

下記の結果が得られた： マウスに経口的に又は皮下的に投与された時の式（Ｉ）
の化合物のLD₅₀は下記の通りである： 製剤学的に許容されうる塩として、次のものを述べるこ
とのできる：アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リ
チウム）との塩またはアルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基
（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルア
ミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノー
ルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ−ベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミ
ン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニ
ン、リジン、ロイシン、ジベンジルアミン）の塩。

とくに興味ある一般式（Ｉ）の生成物は、各記号が次
の意味を有するものである：式中、 Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フ
ルオロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保護
されたメチルアミノであり、そして Halはフッ素または塩素でありかつＲ′は水素原子で
あるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
る． これらの生成物のうちで、次のものは非常に価値があ
る： 7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸； ８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸； １−メチル−４−オキソ−7,8,9−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸； 7,8−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸； １−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ ８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸は、次の方法で調製することができる： 17.5％の水溶液として150cm³の酢酸および150cm³の塩
酸中の15gの８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの懸濁液を、100℃
付近の温度に、４時間撹拌しながら加熱する。20℃付近
の温度に冷却後、生成物を排液し、150cm³のエタノール
で２回、次いで100cm³のジエチルエーテルで２回洗浄す
る。12.7gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボン酸がベージュ色固体の形態で得
られ、これは400〜405℃において昇華し、そしてそれ以
上精製しないで引き続く工程において使用する。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の方法で調製する： 10〜15℃に保持した、250cm³の19.3gのエタノール中
のエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トの撹拌した懸濁液中にメチルアミンを、16gのガスが
吸収されてしまうまで、泡立てて通入する。温度を約20
℃に上昇させ、0.8gの1,8−ジアザ［5.4.0］ビシクロ−
７−ウンデセン（DBU）を添加し、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に２時間加熱する。約20℃に冷却後、生
成物を排液し、２回150cm³のエタノールで、次いで２回
100cm³のジエチルエーテルで洗浄する。15gの８−クロ
ロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形態で得ら
れ、融点360−362℃、これをそれ以上精製しないで引き
続く工程において使用する。

エチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する： 160cm³の酢酸エチルおよび19cm³のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール中の16.5gのエチル３−
（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−キノリニル）−
３−オキソプロピオネートの懸濁液を、20℃付近の温度
に撹拌しながら２時間加熱する。反応混合物を減圧（20
kPa）下に50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を50c
m³のジエチルエーテル中に取り、排液し、そして２回10
cm³のジエチルエーテルで洗浄する。16.57gのエチル２
−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−カ
ルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートが、オレ
ンジ色固体の形態で得られる、融点122℃。この生成物
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

エチル３−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−キ
ノリニル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で
調製する： 410cm³のトリクロロメタンおよび24cm³の塩化チオニ
ル中の38.75gの2,7−ジフルオロ−６−フルオロ−キノ
リン−３−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹
拌しながら６時間加熱する。得られる溶液を減圧（20kP
a）下に℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を合計200
cm³のトルエン中に取り、そして再び同一条件下に減圧
下に濃縮乾固する。得られる黄色固体、融点124℃、を2
30cm³のの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。得ら
れる溶液を、撹拌しながら30分かけて５〜10℃の温度に
おいて、200cm³ののテトラヒドロフラン中のマグネシウ
ムキレートの溶液（その調製は後述する）中に滴々添加
する。温度を20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこの
温度において1.5時間撹拌する。得られる溶液を、激し
く撹拌しながら５℃付近の温度において、１の0.5N硫
酸中に導入する。得られる懸濁液の温度を20℃に上昇さ
せ、そしてこの懸濁液をこの温度においてさらに２時間
撹拌する。この懸濁液を１の酢酸エチルで抽出し、有
機相および水性相をケイ藻土シリカで濾過し、これによ
り少量の不溶性物質を除去し、そして水性相をさらに２
回500cm³の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出
液を２回500cm³のの水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧（20kPa）下に40℃において
濃縮乾固する。残留物を20℃において100cm³のジエチル
エーテル中に取り、排液し、そして２回30cm³のジエチ
ルエーテルで洗浄する。40.55gのエチル３−（2,7−ジ
クロロ−６−フルオロ−３−キノリニル）−３−オキソ
プロピオネートが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点112℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続
く工程において使用する。

エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの調製： 5cm³の無水エタノール、0.2cm³のトリクロロメタンお
よび2gのエチルモノマロネートを順次に6.9gのマグネシ
ウム削りくずに添加する。加熱後、450cm³のエタノール
中の23.8gのエチルモノマロネートの溶液を15分かけて
添加する。この混合物を70℃付近の温度に20時間加熱
し、そして減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾固す
る。残留物を２回100cm³のトルエン中に取り、そして上
と同一条件下に濃縮乾固する。得られる灰色粉末を無水
テトラヒドロフランの添加により溶解して、200cm³の合
計体積にする。

エチルモノマロネートは、D.S.ブレスロウ（Breslo
w）、E.バウムガルテン（Baumgarten）、C.R.ハウセル
（Hauser）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（J.Am.Chem.Soc.）、66、1287（194
4）に記載されている方法により調製し、そして減圧下
に蒸留する（沸点＝132℃/2.7kPa）。

2,7−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボ
ン酸は、次の方法で調製する： 1.4の水中の89.3gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、282cm³の2N水性水酸化カリウム溶液および282cm³の
水中の69.5gの2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホル
ミル−1,4−ジヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹
拌した懸濁液に、10〜14℃の温度に保持しながら、１時
間かけて添加する。温度を約20℃に上昇させ、そしてこ
の混合物をこの温度においてさらに30分間撹拌する。26
gのナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を20
℃付近の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで
濾過し、そして濾過ケークを２回250cm³の水で洗浄す
る。濾液および水性洗浄相を一緒にし、そして90cm³の3
5％の塩酸の水溶液を添加する。形成する沈澱を４回500
cm³の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を
３回500cm³の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾
固する。残留物を350cm³のジエチルエーテル中に取り、
排液し、そして２回200cm³のジエチルエーテルで洗浄す
る。45gの2,7−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−
カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点
230℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。

2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−1,4−
ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した： 55.6cm³のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において撹拌しながら、250cm³のトリクロロメタン
および54cm³のジメチルホルムアミドの混合物に添加
し、そしてこの混合物を20℃付近の温度において１時間
撹拌する。52gの７−クロロ−６−フルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを、激しく撹拌しながら約20℃にお
いて得られる溶液に少しずつ添加する。得られる懸濁液
を60℃付近の温度に加熱し、そしてこの温度においてさ
らに２時間撹拌する。反応混合物を、ペースト状混合物
が得られるまで、減圧（20kPa）下に50℃において濃縮
乾固する。250cm³の水および250gの砕いた水の混合物
を、激しく撹拌しながら、添加する。得られる固体を約
５℃において排液し、そして５回５℃において125cm³の
水で洗浄する。得られる湿った生成物および58gの酢酸
ナトリウムを、１時間かけて、90℃において500cm³の水
に、pHを約６に維持するように、同時に添加する。この
混合物を90℃においてさらに15分間撹拌し、温度を約50
℃に上昇させ、生成物をこの温度において排液し、そし
て約20℃において３回250cm³の水で洗浄する。54.3gの
2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロキノリンが、黄色固体の形態で得られる、融点26
0℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
において使用する。

７−クロロ−６−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する： 350gの塩化アルミニウムを、５分かけて激しく撹拌し
ながら、174.5gの３′−クロロ−４′−フルオロ−３−
（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドに添加する。固体の
混合物を30分かけて約60℃に加熱する。温度はそれ自体
で約80℃に上昇し、そして反応混合物は液体となる。次
いで、それを110℃に15分かけて加熱し、そして110〜12
0℃に３時間保持する。この混合物（約110℃）をを、10
分かけて激しく撹拌しながら、550cm³の35％塩酸および
500gの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を20℃に上昇さ
せ、生成物を排液し、そして６回500cm³の水で洗浄す
る。

湿った生成物を1.2のエタノールから再結晶化す
る。108gの７−クロロ−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点215℃。

３′−クロロ−４′−フルオロ−３−（Ｎ−クロロ）
−プロピオンアニリドは、次の方法で調製した： 200cm³のアセトン中の127gの３−クロロプロピオニル
クロライドの溶液を、撹拌しながら35分かけて、500cm³
のアセトン中の291gの３−クロロ−４−フルオロアニリ
ンの、55℃付近の温度の、溶液に添加し、そしてこの混
合物をこの温度に２時間保持した。約20℃に冷却後、不
溶性物質を濾過により除去し、そして２回200cm³のアセ
トンで洗浄した。濾液および一緒にした洗液を、撹拌し
ながら、２の水および1kgの氷中に注いだ。温度を約2
0℃に上昇させ、そしてこの混合物を４回500cm³のジク
ロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出液を３回水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、6gのノリット
（Norit）植物木炭とともに15分間撹拌し、ケイ藻土シ
リカで濾過し、そして減圧（20kPa）下に℃において濃
縮乾固する。得られる固体を133cm³のシクロヘキサンお
よび67cm³のジエチルエーテルの混合物から再結晶化す
る。176gの３′−クロロ−４′−フルオロ−３−（Ｎ−
クロロ）−プロピオンアニリドが、ベージュ色固体の形
態で得られる、融点94℃。この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

実施例２ 反応を実施例１の条件下に実施するが、10.5gの８−
クロロ−７−フルオロ−３−エトキシカルボニル−１−
エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンから出発する。9.3gの８−クロロ
−７−フルオロ−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点380
℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

８−クロロ−７−フルオロ−３−エトキシカルボニル
−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の方法で調製する： 16gのエチルアミンを、５分かけて10〜15℃におい
て、135cm³のエタノール中の13.5gのエチル２−（2,7−
ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボニル）−
ｓ−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添
加し、温度を約20℃に上昇させ、0.5gのDBUを添加し、
そしてこの混合物を20℃付近の温度に撹拌しながら２時
間加熱する。20℃付近の温度に冷却後、沈澱を排液し、
そして２回100cm³のエタノールおよび２回100℃のジエ
チルエーテルで洗浄する。10.4gの８−クロロ−７−フ
ルオロ−３−エトキシカルボニル−１−エチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが、黄色固体の形態で得られる、融点300−301℃。こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。

実施例３ 164cm³の酢酸中の16.4gの８−クロロ−３−エトキシ
カルボニル−７−フルオロ−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンおよび164cm³の水性17.5％
塩酸溶液の懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら４
時間加熱する。10℃付近の温度に冷却した後、165cm³の
30％の消和石炭を10〜20℃において添加する。生成物を
排液し、３回150cm³の水で、３回150cm³のエタノール
で、そして３回150cm³のジエチルエーテルで洗浄する。
13.64gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点354−356℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。８−クロロ−３−
エトキシカルボニル−７−フルオロ−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、実施例１の条件下
に調製するが、200cm³のエタノール中の19.25gのエチル
２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−
カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレート、4.05
gのＮ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンおよび1.6gのD
BUから出発する。16.4gの８−クロロ−３−エトキシカ
ルボニル−７−フルオロ−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル
アミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが、無色固体の形態で得られる、
融点296−298℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンは、カールTh.
ペダーセン（Carl Th.Pedersen）、Acta.Chem.Scan
d.、18（９）、2199（1964）に記載されている方法によ
り調製することができる。

実施例４ 反応を実施例１の条件下に実施するが、6.1gの８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンから出発する。4.85gの８−
クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
330℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。

８−クロロ−１−シクロプロピル−３−エトキシカル
ボニル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の条件下に調
製する： 20.6gのエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−
キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアク
リレートおよび6gのシクロプロピルアミンの溶液を、20
℃付近の温度に撹拌しながら時間加熱する。反応混合物
を減圧（20kPa）下に20℃において濃縮乾固する。残留
物を180cm³のエタノールおよび10gのDBU中に取り、そし
て得られる溶液を78℃付近の温度に４時間加熱する。20
℃付近の温度に冷却後、得られる沈澱を排液し、そして
60cm³のエタノールで洗浄する。13.65gの８−クロロ−
１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られ
る、融点256℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

実施例５ 10cm³のエタノール中の1.88gの８−クロロ−３−エト
キシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−
ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン、5cm³の水および15cm³の2N水性水酸化カリウム溶
液の懸濁液を75℃付近の温度に撹拌しながら１時間加熱
する。2cm³の酢酸を得られる溶液に添加する。形成する
沈澱を排液し、そして３回10cm³の水および３回10cm³の
エタノールで洗浄する。50cm³のジメチルホルムアミド
から再結晶化後、1.7gの８−クロロ−７−フルオロ−４
−オキソ−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点398℃。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンは実施例４の条件下に調
製するが、8.86gのエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートおよび4.03gのｔ−ブチルアミンを45c
m³のトリクロロメタン中、次いで4.53gのDBUおよび45cm
³のエタノール中において出発する。5gの８−クロロ−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−
１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点239
℃。

実施例６ 20cm³の17.5％の塩酸および20cm³の酢酸中の1.95gの
１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温
度に1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、反応混合物を1
00cm³の水中に注ぐ。沈澱を排液し、そして３回20cm³の
水で洗浄する。30cm³のジメチルホルムアミドおよび30c
m³のエタノールの混合物から１回再結晶化後、1.31gの
１−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点284
−285℃。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,8
−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の方法で調製する： 2.22gの1,8−ジアザ［5.4.0］ビシクロデク−７−エ
ン（DBU）および120cm³のエタノール中の5.27gのエチル
２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−３−
カルボニル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート
の撹拌した懸濁液を、75℃付近の温度に35分間加熱す
る。約20℃に冷却後、反応混合物を100cm³の水中に取
り、そして１回100cm³および２回50cm³のトリクロロメ
タンで抽出する。一緒にした有機抽出液を３回50cm³の
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧（20kPa）下に約20℃において濃縮乾固する。得
られる乾燥抽出液を30cm³のジイソプロピルエーテル中
に取り、排液し、そして75cm³のエタノールおよび75cm³
のジメチルホルムアミドの混合物から再結晶化する。3.
57gの１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−
7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得ら
れる、融点22.9−230℃。

エチル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−シクロプロピルアミノアク
リレートは、次の方法で調製する： 2.91gのシクロプロピルアミンおよび25cm³のトリクロ
ロメタンの6.25gのエチル２−（２−クロロ−6,7−ジフ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートの溶液を、20℃付近の温度において３
時間撹拌する。反応混合物を減圧（20kPa）下に約50℃
において濃縮乾固する。乾燥抽出液を50cm³のジイソプ
ロピルエーテル中に取り、排液し、次いで20cm³の同一
溶媒で洗浄する。

5.27gのエチル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−
キノリン−３−カルボニル）−３−シクロプロピルアミ
ノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる、
融点116−117℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

エチル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する： 7.15gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルおよび60cm³の酢酸エチル中の6.17gのエチル３−（２
−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−キノリル）−３−オ
キソプロピオネートの懸濁液を、75℃付近の温度に１時
間15分間加熱する。反応混合物を減圧（20kPa）下に約5
0℃において濃縮乾固する。残留物50cm³のジイソプロピ
ルエーテル中に取り、排液し、そして３回25cm³の同一
溶媒で洗浄する。6.65gのエチル２−（２−クロロ−6,7
−ジフルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメ
チルアミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得
られる、融点140℃。

エチル３−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−キ
ノリル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で調
製する： 29cm³の塩化チオニルおよび220cm³のトリクロロメタ
ン中の14.13gの２−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン
−３−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に４時間
加熱する。得られる溶液を減圧（20kPa）下に約60℃に
おいて濃縮乾固する。得られる残留物を75cm³のｎ−ヘ
キサン中に取り、排液し、そして２回60cm³の同一溶媒
で洗浄する。14.4gの得られる黄色固体を115cm³のテト
ラヒドロフラン中に注ぐ。この溶液を、撹拌しながら35
分かけて５〜10℃において、後述する条件下に調製し
た、50cm³のテトラヒドロフラン中のエチルモノラウレ
ートのマグネシウムキレートの溶液中に導入する。温度
を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこれらの条件
下にさらに２時間撹拌する。得られる溶液を、撹拌しな
がら30分かけて約50℃において、560cm³の0.5N硫酸中に
滴々導入する。得られる懸濁液の温度20℃に上昇させ、
次いでこの懸濁液をこの温度においてさらに1.5時間撹
拌する。それを３回250cm³の酢酸エチルで抽出する。一
緒にした有機抽出液を２回250cm³の水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（20kPa）下
に50℃において濃縮乾固する。得られる残留物を50cm³
の20％のジイソプロピルエーテルを含有するｎ−ヘキサ
ン中に取り、排液し、10cm³の同一混合物で洗浄し、そ
して60cm³の30％のｎ−ヘキサンを含有するイソプロパ
ノールから再結晶化する。11.8gのエチル３−（２−ク
ロロ−6,7−ジフルオロ−３−キノリル）−３−オキソ
プロピオネートが、クリーム色固体の形態で得られる、
融点107℃。

エチルモノラウレートのマグネシウムキレートの調製： 2cm³の無水エタノール、0.1cm³のテトラクロロメタン
および1gのエチルモノラウレートを、順次に2.78gのマ
グネシウム切屑に添加する。加熱後、180cm³のエタノー
ル中の9gのエチルモノラウレートの溶液を15分かけて添
加する。この混合物を75℃付近の温度に20時間加熱し、
そして減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾固する。
残留物を２回100cm³のトルエン中に取り、そしてこの混
合物を上と同一条件下に減圧濃縮乾固する。得られる灰
色粉末を無水テトラヒドロフランを70cm³の合計体積に
添加して溶解する。

２−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン−３−カルボ
ン酸は、次の方法で調製した： 1.215の水中の115gの過マンガン酸カリウムの得ら
れる溶液をを、１時間かけて温度を10〜14℃に維持しな
がら、970cm³の1N水性水酸化カリウム溶液中の70.18gの
２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹拌した懸濁液に
添加した。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物
をこの温度においてさらに30分間撹拌する。38.5gのナ
トリウムジチオネートを添加し、この混合物を20℃付近
の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過
し、そして濾過ケーク３回200cm³の水で洗浄する。濾液
および水性洗液を一緒にし、そして140cm³の35％の水性
塩酸溶液を添加する。形成する沈澱を４回800cm³の酢酸
エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を２回500cm³
の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾固する。残
留物を400cm³のジエチルエーテル中に取り、排液し、そ
して２回200cm³の同一溶媒で洗浄する。49.2gの２−ク
ロロ−6,7−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸が、
ベージュ色固体の形態で得られる、融点232℃。この生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。

２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−ホルミル−1,4−
ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した： 76.9cm³のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において、800cm³のトリクロロメタンおよび74.35cm
³のジメチルホルムアミドの混合物に添加し、そしてこ
の混合物を20℃付近の温度において１時間撹拌する。6
8.5gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
を、10分かけて約20℃において激しく撹拌しながら、得
られる溶液に添加する。得られる溶液を60℃付近の温度
に加熱し、そしてこの温度に２時間保持する。反応混合
物を、ペースト状混合物が得られるまで、減圧（20kP
a）下に50℃において濃縮乾固する。500gの氷および500
cm³の水の混合物激しく撹拌しながら添加する。得られ
る固体を約５℃において排液し、そして５℃において３
回300cm³の水で洗浄する。湿った得られる生成物および
60gの酢酸ナトリウムを、１時間かけて、pHを約６に維
持するように、1.5の90℃の水に同時に添加する。こ
の混合物をさらに30分間90℃において撹拌し、温度を約
50低下させ、生成物を排液し、そして３回300cm³の約20
℃水で洗浄する。70.18gの２−クロロ−6,7−ジフルオ
ロ−３−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、黄色固
体の形態で得られる、融点260℃。この生成物をこの形
態で引き続く工程において使用する。

6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルは、
次の方法で調製する： 134gの塩化アルミニウムを67gの３′,4′−ジフルオ
ロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドに添加し、
次いで、約２分後,salani135.9gの３′,4′−ジフルオ
ロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドおよび272g
の塩化アルミニウムを、少しずつ15分かけて添加する。
温度はそれ自体で約60℃に上昇し、そして反応混合物は
液体となる。次いで、それを110℃30分かけて加熱し、
そして110〜120℃に２時間保持する。反応混合物（約11
0℃）を10分かけて激しく撹拌しながら、840cm³の35％
塩酸および1kgの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を約2
0℃に上昇させ、そして生成物を排液し、そして600cm³
の水で、２回300cm³ののエタノールで５℃において、次
いで２回400cm³のジエチルエーテルで約20℃において洗
浄する。131.58gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、融
点216℃。この生成物をこの形態で引き続く工程におい
て使用する。

３′,4′−ジフルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピ
オアニリドは、次の方法で調製する： 139.16gの３−クロロ−ピロピオニルクロライドを、
撹拌しながら1.5時間かけて、55℃に加熱した80cm³のピ
リジンおよび1.5のアセトン中の125gの3,4−ジフルオ
ロアニリンの溶液に添加し、そしてこの混合物をこの温
度に1.5時間保持する。約20℃に冷却後、溶液を、撹拌
しながら、１の水および500gの砕いた氷の混合物中に
注ぐ。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物を３
回500cm³のジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機
抽出液を500cm³の1N塩酸および５回500cm³の水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固する。得られる
固体を500cm³のｎ−ヘキサン中に取り、排液し、そして
100cm³の同一溶媒で洗浄する。202.9gの３′,4′−ジフ
ルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドが、ベ
ージュ色固体の形態で得られる、融点76℃。この生成物
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

実施例７ 30cm³の17.5％の塩酸および30cm³の酢酸中の2.78gの
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メト
キシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に１時間
加熱する。20℃冷却後、反応混合物を100cm³の水中に注
ぐ。形成する沈澱を排液し、そして３回30cm³の水で、
次いで２回5cm³のエタノールで洗浄する。100cm³の20％
のエタノールを含有するジメチルホルムアミドから再結
晶化後、2.03gの7,8−ジフルオロ−１−メトキシ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点325−327℃。

３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
トキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンは、次の条件下に調製する： 2.13gのトリエチルアミンを、40cm³のトリクロロメタ
ン中の1.7gのメトキシルアミンの懸濁液に添加する。20
℃付近の温度において15分間撹拌した後、3.69gのエチ
ル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−３
−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートを得
られる溶液にを添加し、そしてこの混合物を約20℃にお
いて4.5時間撹拌する。反応混合物を減圧（20kPa）下に
50℃付近において濃縮乾固する。残留物を70cm³のエタ
ノール中に取り、そしてこの混合物を75℃付近の温度に
30分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる沈澱を排液
し、そして３回30cm³のエタノールで洗浄する。2.67gの
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メト
キシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られる、融
点266−268℃。

実施例８ 80cm³の17.5％の塩酸水溶液および80cm³の酢酸中の8g
の３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹拌し
ながら1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、固体を排液
し、そして６回100cm³の水で洗浄する。160cm³のジメチ
ルホルムアミドから１回再結晶化後、6.44gの7,8−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、分解360℃。

３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンは、次の方法で調製する： 50cm³のエタノール中の11.3gの約０℃の溶液を、10分
かけて０〜５℃の温度において、約０℃に保持した480c
m³のエタノール中の22.3gのエチル２−（２−クロロ−
6,7−ジフルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−
ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添加
し、この混合物を０〜５℃において１時間撹拌し、温度
を約25℃に上昇させ、そしてこの混合物をこの温度にお
いてさらに16時間撹拌する。不溶性物質を排液し、そし
て３回100cm³のエタノールおよび２回100cm³のジエチル
テーテルで洗浄する。250cm³のジメチルホルムアミドか
ら１回再結晶化後、16gの３−エトキシカルボニル−7,8
−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、黄色固体の
形態で得られる、融点323−324℃。

実施例９ 30cm³の酢酸および30cm³の50％塩酸中の4gの３−エト
キシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に２時間加熱す
る。約20℃に冷却後、100cm³の水を添加する。形成する
沈澱を排液し、３回50cm³の水で洗浄し、そして80cm³の
ジメチルホルムアミドから再結晶化する。3.4gの7,8,9
−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、無色固体の形態で得られる、融点350−352℃。

３−エトキシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンは、次の方法で調製する： 50cm³のエタノール中の10gのメチルアミンの約５℃の
溶液を、10分かけて５〜10℃において、約５℃に保持し
た150cm³のエタノール中の19.3gのエチル２−（２−ク
ロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−３−カルボニ
ル）−３−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁
液に添加し、この混合物を５〜10℃において時間撹拌
し、そして温度を約20℃に上昇させる。7.6gのDBUを得
られる溶液に添加し、そしてこの混合物を約30℃に１時
間加熱する。約20℃に冷却後、生成物を排液し、そして
２回100cm³のエタノールおよび２回100cm³のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。13.4gの３−エトキシカルボ
ニル−7,8,9−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
が、黄色固体の形態で得られる、融点320℃。この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

エチル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キ
ノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリ
レートは、次の方法で調製することができる： 270cm³の酢酸エチルおよび32cm³のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール中の26.7gのエチル３−
（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−３−
カルボニル）−３−オキソプロピオネートの懸濁液を、
75℃℃付近の温度に撹拌しながら２時間加熱する。反応
混合物を減圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固す
る。乾燥抽出液を175cm³のジイソプロピルエーテル中に
取り、排液し、そして２回85cm³の同一溶媒で洗浄す
る。19.32gのエチル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られ
る、融点118℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

エチル３−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−３
−キノリル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法
で調製する： 640cm³のトリクロロメタンおよび84cm³の塩化チオニ
ル中の46.3gの２−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリ
ン−３−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹拌
しながら６時間加熱する。得られる溶液を減圧（20kP
a）下に約50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を140
cm³の石油エーテル（40−60）中に取り、排液し、そし
て２回60cm³の同一溶媒で洗浄する。47.61gの得られる
黄色固体を400cm³のテトラヒドロフラン中に溶解する。
この溶液を、撹拌しながら1.5時間かけて５〜10℃にお
いて、実施例23の条件下に、250cm³のテトラヒドロフラ
ン中のエチルモノラウレートのマグネシウムキレートの
溶液中に滴々導入する。温度を約20℃に上昇させ、そし
てこの混合物をこれらの条件下にさらに２時間撹拌す
る。得られる溶液を、激しく撹拌しながら１時間かけて
約５℃において、1750cm³の0.5N硫酸中に滴々導入す
る。この混合物をこの温度においてさらに２時間撹拌
し、そして約５℃において３回600cm³のジエチルエーテ
ルで抽出する。一緒にした有機相を３回500cm³の水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（20kP
a）下に約30℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を135
cm³のジイソプロピルエーテルおよび15cm³のｎ−ヘキサ
ンの混合物中に取り、約５℃において排液し、そして同
一温度において２回115cm³の同一混合物で洗浄する。4
7.4gのエチル３−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ
−３−キノリル）−３−オキソプロピオネートが、褐色
固体の形態で得られる、融点78−80℃。この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

２−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリン−３−カ
ルボン酸は、次の方法で調製する： 730cm³の水中の69.65gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、１時間かけて温度10〜14℃に保持しながら、585cm³
の1N水酸化カリウム溶液中の45.7gの２−クロロ−6,7,8
−トリフルオロ−３−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリ
ンの約10℃に冷却した撹拌した懸濁液に添加する。この
混合物を約10℃においてさらに30分間撹拌する。12gの
ナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を約10℃
において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そし
て濾過ケークを３回400cm³の水で洗浄する。濾液および
洗液を一緒にし、そして70cm³の35％の塩酸水溶液を添
加する。形成する沈澱を３回500cm³の酢酸エチルで抽出
する。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧（20kPa）下に50℃において濃
縮乾固する。残留物を100cm³のジエチルエーテルおよび
100cm³のジイソプロピルエーテルの混合物中に取り、排
液し、そして100cm³の同一混合物で洗浄する。46.43gの
２−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリン−３−カル
ボン酸が、無色固体の形態で得られる、225−230℃で分
解。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−３−ホルミル−
1,4−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製する： 50cm³のホスホリルクロライドを、40分かけて５〜10
℃において、525cm³のトリクロロメタンおよび49cm³の
ジメチルホルムアミドの混合物に添加し、この混合物を
この温度において15時間撹拌し、そして温度を約20℃に
上昇させる。46.8gの6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを漸進的に20分かけて約20℃におい
て激しく撹拌しながら、得られる溶液に添加する。この
混合物を20℃付近の温度において30分間撹拌し、約60℃
に加熱し、そしてこの温度に2.5時間保持する。反応混
合物を減圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固す
る。油状残留物てら激しく撹拌しながら500gの氷中に注
ぐ。100gの酢酸ナトリウムてら少しずつ30分かけて添加
する。得られる懸濁液を、15分かけて激しく撹拌しなが
ら、前以て約90℃に加熱した１の水中に注き、そして
この混合物をこの温度においてさらに15分間撹拌する。
不溶性物質を約90℃において排液し、そして３回250cm³
の水で洗浄する。47.7gの２−クロロ−6,7,8−トリフル
オロ−３−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、無色
固体の形態で得られる、融点220℃。

6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
は、次の方法で調製する： 450cm³のエタノールおよび150cm³のジメチルホルムア
ミドの混合物中の24.35gの6,7,8−トリフルオロカルボ
スチリルの懸濁液を、撹拌しながら約50℃において5gの
ラネーニッケルの存在下に１気圧下に、水素の吸収が止
むまで水素化する。使用するＷ−２等級のラネーニッケ
ルを、前以て50cm³のの水性２％酢酸溶液、２回50cm³の
水および３回50cm³のエタノールで洗浄する。250cm³の
ジメチルホルムアミドを反応混合物に添加し、そしてこ
の混合物を約50℃においてケイ藻土シリカで濾過する。
濾液を減圧（20kPa）下に約70℃において濃縮する。乾
燥抽出液を150cm³の水中に取り、排液し、そして２回50
cm³の水で洗浄する。23.6gの6,7,8−トリフルオロ−3,4
−ジヒドロカルボスチリルが、薄いベージュ色固体の形
態で得られる、融点217℃。この生成物をそれ以上精製
しないで引き続く工程において使用する。

6,7,8−トリフルオロカルボスチリルは、次の方法で
調製する： 520cm³の酢酸および38.15cm³のトリエチルアミン中の
60.83gの４−クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチ
リルの懸濁液を、１気圧下に5.25gの10％炭素担持パラ
ジウムの存在下に、水素の吸収が止むまで、約25℃にお
いて水素化する。次いで、反応混合物を約40℃に加熱
し、そしてこの温度においてケイ藻土シリカで濾過す
る。濾液を減圧（20kPa）下に約20℃において濃縮す
る。乾燥抽出液を400cm³の水中に取る。不溶性物質を排
液し、そして４回170cm³の水、２回110cm³のエタノール
および２回100cm³のジイソプロピルエーテルで洗浄す
る。48.35gの6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、
無色固体の形態で得られる、288℃において昇華する。
この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

４−クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチリル
は、次の方法で調製する： 170cm³の35％塩酸水溶液、420cm³の酢酸および250cm³
の水中の70.4gの４−クロロ−２−エトキシ−6,7,8−ト
リフルオロキノリンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹
拌しながら時２間加熱する。約20℃に冷却後、反応混合
物を約５℃において1,100cm³の水中に注ぎ、この混合物
をこの温度において15分間撹拌し、次いで不溶性物質を
排液し、そして３回220cm³の水で洗浄する。61gの４−
クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、黄色
固体の形態で得られる、融点213℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。

４−クロロ−２−エトキシ−6,7,8−トリフルオロキ
ノリンは、次の方法で調製する： 430cm³のホスホリルクロライド中の430cm³の２−エト
キシ6,7,8−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリンの
懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら30分間加熱す
る。得られる溶液を、体積が100cm³になるまで、減圧
（20kPa）下に約60℃において濃縮する。残留物を750cm
³の酢酸エチル中に取る。得られる溶液を、撹拌しなが
ら10分かけて、400cm³の水および200gの氷の混合物中に
注ぎ、そして混合物をこれらの条件下30分間撹拌する。
有機抽出液を分離した後、水性相を再び２回250cm³の酢
酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を３回250c
m³の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧（20kPa）下に約40℃において濃縮する。得られる油
状残留物を370cm³の石油エーテル（40−60）中に取る。
ケイ藻土シリカで濾過した後、濾液を減圧（20kPa）下
に約30℃において濃縮する。70.7gの４−クロロ−２−
エトキシ−6,7,8−トリフルオロキノリンが、ベージュ
色固体の形態で得られる、融点45℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。

２−エトキシ6,7,8−トリフルオロ−４−ヒドロキシ
キノリンは、次の方法で調製することができる： 120cm³のフェニルオキシド中の122gの2,3,4−トリフ
ルオロ−Ｎ−［（１′−エトキシ−２′−エトキシカル
ボニル）エチリデン］−アニリンの溶液を、25分かけて
約250℃において、600cm³のフェニルオキシド中に導入
し、その間生成するエタノールを蒸留により除去する。
この温度において15分間撹拌した後、この溶液を約20℃
に冷却し、そして750cm³のｎ−ヘキサンを添加する。形
成する沈殿を排液し、そして３回200cm³のｎ−ヘキサン
で洗浄する。69.5gの２−エトキシ6,7,8−トリフルオロ
−４−ヒドロキシキノリンが、ベージュ色固体の形態で
得られる、融点171℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

2,3,4−トリフルオロ−Ｎ−［（１′−エトキシ−
２′−エトキシカルボニル）エチリデン］−アニリン
は、次の方法で調製することができる： 2,3,4−トリフルオロアニリンを、撹拌しながら、820
cm³のエタノール中の90gの２−エトキシカルボニル−１
−エトキシ−エチリデンアミン塩酸塩の溶液に一度に添
加する。約20℃において48時間撹拌した後、得られる懸
濁液を濾過する。濾液を減圧（20kPa）下に約50℃にお
いて濃縮する。油状残留物を250cm³の水中に取る。得ら
れる混合物を３回200cm³のジエチルエーテルで抽出す
る。一緒にした有機抽出液を４回150cm³の水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（20kPa）下に
約30℃において濃縮する。122gの2,3,4−トリフルオロ
−Ｎ−［（１′−エトキシ−２′−エトキシカルボニ
ル）エチリデン］−アニリンが、黄色油の形態で得られ
る。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

２−エトキシカルボニル−１−エトキシ−エチリデン
アミン塩酸塩は、A.ピンナー（Pinner）ら、Ber.Dtsch.
Chem.Ges.28、478（1985）に記載されている方法より調
製した。

実施例10 6,7,8−トリフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸は実施例９の条件下に調製したが、9gの３
−エトキシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−１−メ
トキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンから出発する。7.7gの6,7,8−トリ
フルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点322℃。

３−エトキシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−１
−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の方法で調製した： 8.7cm³のトリエチルアミンを120cm³のトリクロロメタ
ン中の5.1gのメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液
に添加する。得られる溶液に、約20℃において、7.8gの
エチル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノ
リン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレ
ートを添加する。この温度において２時間撹拌した後、
この溶液を減圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固
する。得られる残留物を150cm³のエタノールおよび10cm
³のトリエチルアミン中に取り、そしてこの混合物を撹
拌しながら30分間加熱する。約20℃に冷却後、不溶性物
質を排液し、そして３回50cm³のエタノールおよび２回5
0cm³のジイソプロピルエーテルで洗浄する。120cm³のジ
メチルホルムアミドから再結晶化した後、9gの３−エト
キシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−１−メトキシ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点298−3
00℃。

実施例11 実施例９の条件下に反応を実施するが、1.8gの１−シ
クロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,8,9−トリ
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンから出発すると、1.1gの１−シク
ロプロピル−7,8,9−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点304℃。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,8,
9−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の方法で調製するこ
とができる： 4.12gのシクロプロピルアミンを、約20℃に保持した1
00cm³のトリクロロメタン中の7gのエチル２−（２−ク
ロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−３−カルボニ
ル）−３−ジメチルアミノアクリレートの溶液に５分か
けて添加し、そしてこの混合物をこの温度においてさら
に４時間撹拌する。この混合物を減圧（20kPa）下に約5
0℃において濃縮する。得られる油状残留物を100cm³の
エタノールおよび3gのDBU中に取る。この混合物を80℃
に℃に加熱し、そしてこの温度に撹拌しながら1.5時間
保持する。約20℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そし
て２回30cm³のエタノールおよび２回30cm³のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。4.5gの１−シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジンが、無色固体の形態で得られる、融点260℃。

実施例12 120cm³の水、120cm³のエタノールおよび47.5cm³の2N
水性水酸化カリウム溶液中の6gの８−クロロ−３−エト
キシカルボニル−１−エトキシメチル−７−フルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンの懸濁液を、75℃付近の温度に撹拌しながら2.
5時間加熱する。少量の不溶性物質を同一温度において
濾過により除去する。約20℃に冷却後、6cm³の酢酸の添
加し、３回20cm³の水で洗浄し、そして60cm³のジメチル
ホルムアミドから再結晶化する。4gの８−クロロ−１−
エトキシメチル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、分解285℃。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−エトキシ
メチル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の方法で調製
する： 120cm³のジメチルホルムアミド中の6gの８−クロロ−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンおよ
び5.16gの炭酸カリウムの表面を、110℃付近の温度に１
時間加熱する。約15℃に冷却後、5.44cm³のクロロメチ
ルエチルエーテルを添加し、そしてこの混合物を15〜20
℃において５時間撹拌する。反応混合物を減圧（20kP
a）下に約60℃において濃縮乾固する。一緒にした有機
抽出液を濾過して不溶性物質を除去する。濾液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧（20kPa）下に約40℃
において濃縮する。5.6gの８−クロロ−３−エトキシカ
ルボニル−１−エトキシメチル−７−フルオロ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点261℃。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンは、次の方法で調製した： 60cm³のトリクロロメタン中の11.3gのエチル２−（2,
7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−カルボニ
ル）−３−ジメチルアミノアクリレートおよび5.65gの
３−アミノ−1,2,4−トリアジンの混合物を、20℃付近
の温度において16時間撹拌する。残留物を60cm³のエタ
ノールおよび5.6gのDBU中に取り、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に20時間加熱する。約20℃に冷却後、不
溶性物質を排液し、そして２回40cm³のエタノールで洗
浄する。6.1gの８−クロロ−３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、褐色固体の形態で得ら
れる、融点378−380℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

実施例13 60cm³の17.5％の塩酸中の5.75gの８−クロロ−３−エ
トキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの懸濁液
を、100℃付近の温度に撹拌しなから30分間加熱する。
約20℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そして３回20cm
³のエタノールおよび３回20cm³のジエチルエーテルで洗
浄する。3.05gの８−クロロ−７−フルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られ
る、融点416℃。

実施例14 80cm³の17.5％の塩酸および80cm³の酢酸中の8gの３−
エトキシカルボニル−１−エチル−7,8−ジフルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹拌しながら
1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、不溶性物質を排液
し、３回20cm³の水で洗浄し、そして50cm³のジメチルホ
ルムアミドから再結晶化する。6.3gの１−エチル−7,8
−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点330℃。

３−エトキシカルボニル−１−エチル−7,8−ジフル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンは、次の方法で調製した： 200cm³のエタノール中の14.6gのエチルアミンの約２
℃の溶液を、10分かけて２〜５℃において撹拌しなが
ら、約２℃の200cm³のエタノール中の20gのエチル２−
（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−３−カル
ボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートの懸濁液に
添加し、この混合物を２〜５℃においてさらに40分間撹
拌し、次いで温度を約20℃に上昇させる。約20℃におい
て20時間後、不溶性物質を排液し、そして２回30cm³の
エタノールおよび２回50cm³のジイソプロピルエーテル
で洗浄する。16.35gの３−エトキシカルボニル−１−エ
チル−7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、ベージュ色固体
の形態で得られる、融点290℃。

実施例15 ８−クロロ−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を実施例９の条件下
に調製するが、2.2gの８−クロロ−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンから出発する。２回10cm³のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化後、８−クロロ−７−フルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点310℃。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、次の方
法で調製した： 2.7cm³のトリエチルアミンを25cm³のトリクロロメタ
ン中の1.9gの２−フルオロエチルアミンの懸濁液に添加
する。3.5gのエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオ
ロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメチルアミノア
クリレートを、得られる溶液に約20℃において添加す
る。16時間撹拌後、この溶液を減圧（20kPa）下に約50
℃において濃縮乾固する。残留物を20cm³のエタノール
および3cm³のトリエチルアミン中に取り、そして約75℃
に撹拌しながら２時間加熱する。約20℃に冷却後、不溶
性物質を排液し、そして２回10cm³のエタノールおよび
２回10cm³のジイソプロピルエーテルで洗浄する。1.9g
の８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、黄色固
体の形態で得られる、融点268℃。この生成物をそれ以
上精製しないで引き続く工程において使用する。

参考例１ 40cm³のピリジン中の3.5gの８−クロロ−７−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および4.6
gの２−メチルピペラジンの懸濁液を、115℃に近い温度
に、13時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を、減圧
（20kPa）下に60℃において濃縮乾固する。残留物を30c
m³のエタノールで２回取り、そして上の条件下に減圧下
に濃縮する。得られる固体を60cm³の水および10cm³の30
％水性水酸化カリウム溶液中に取る。水性相を100cm³の
トリクロロメタンで２回洗浄し、10.28gのメタンスルホ
ン酸を添加し、そして水性相を再び２回100cm³のトリク
ロロメタンで洗浄する。10cm³の30％水性水酸化カリウ
ム溶液を添加する。形成した沈澱を排液し、そして３回
10cm³の水で、次いで２回10cm³のエタノールで洗浄す
る。2.7gの７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点360−363℃。

参考例２ ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（１−
ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例１の条件下に
調製するが、100cm³のピリジン中の10gの８−クロロ−
７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン
酸および28gのピペラジンから出発する。5.5gの７−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸ヘミハイドレートが、黄色固体の
形態で得られる、融点370−375℃。

参考例３ ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考
例１の条件下に調製するが、50cm³のピリジン中の5gの
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸および16gの１−メチルピペラジンから出
発する。反応混合物を減圧下に濃縮した後、25cm³の酢
酸を残留物に添加し、これを100cm³の水中に懸濁する。
非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除
去する。200cm³の3N水性水酸化カリウム溶液を濾液に添
加し、そして再び非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シ
リカで濾過して除去する。5cm³の酢酸を濾液に添加す
る。形成する沈澱を排液し、そして３回50cm³の水で洗
浄する。17cm³のジメチルホルムアミドから再結晶化し
た後、3.2gの７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点356℃。

参考例４ ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考
例５に後述する条件下に調製するが、20cm³のピリジン
中の1.85gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボン酸および2.75gの１−エチルピ
ペラジンから出発する。1.3gの８−（４−エチル−１−
ピペラジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
285−286℃。

参考例５ ７−フルオロ−８−［４−（２−ヒドロキシルエチ
ル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸を、参考例１の条件下に調製するが、16cm
³のピリジン中の1.6gの８−クロロ−７−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および6.8gの１
−（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジンから出発す
る。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物を50cm³
の水中に取る。この混合物を0.4cm³の酢酸の添加により
pH6.9とする。得られる沈澱を排液し、２回10cm³の水で
洗浄し、そして２回10cm³のジメチルホルムアミドから
再結晶化する。得られる沈澱を排液し、２回10cm³の水
で洗浄し、そして10cm³のジメチルホルムアミドから再
結晶化する。1.1gの７−フルオロ−８−［４−（２−ヒ
ドロキシルエチル）−１−ピペラジニル］−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点275−276℃。

参考例６ ８−（3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、
参考例３の条件下に調製するが、30cm³のピリジン中の
1.7gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸および2.5gの2,6−ジメチルピペラ
ジンから出発する。1.1gの８−（3,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸ヘミハイドレートが、黄色固体の形態
で得られる、融点294−295℃。

参考例７ １−エチル−７−フルオロ−８−（１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン３−カルボン酸を、参考例５の条件下
に調製するが、20cm³のピリジン中の1.6gの８−クロロ
−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸および4.3gのピペラジンから出発する。合計300cm³
のジメチルホルムアミドから３回再結晶化後、0.94gの
１−エチル−７−フルオロ−８−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸トリハイドレートが、黄色
固体の形態で得られる、融点320−322℃。

参考例８ １−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考
例５の条件下に調製するが、16cm³のピリジン中の1.6g
の８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸および4.5gの４−メチルピペラジンから
出発する。合計120cm³のジメチルホルムアミドから４回
再結晶化した後、1.2gの１−エチル−７−フルオロ−８
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸の１％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で
得られる、融点285−286℃。

参考例９ １−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考
例１の条件下に調製するが、2.1gの８−クロロ−１−エ
チル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸、20c
m³のピリジンおよび2.4gの２−メチルピペラジンから出
発する。

エタノール中に取りそして減圧（20kPa）下に℃にお
いて濃縮乾固した後、固体の残留物を20cm³の水および1
0cm³の2Nの水酸化カリウム溶液中に取る。得られる水溶
液を２回20cm³のトリクロロメタンで洗浄し、10cm³の酢
酸を添加し、この混合物を再び２回40cm³のトリクロロ
メタンで洗浄する。23cm³の4.5Nの水酸化カリウム溶液
を添加し、そして得られる懸濁液を90℃付近の温度に冷
却した後、沈澱を排液し、そして３回10cm³の水および
２回10cm³のエタノールで洗浄する。各回120cm³のジク
ロロメタンから２回再結晶化した後、1.7gの１−エチル
−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点310−312℃。

参考例10 １−エチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考
例５の条件下に調製するが、16cm³のピリジン中の1.6g
の８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸および2.3gの１−エチルピペラジンから
出発する。1.4gの１−エチル−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸の1.6％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得
られる、融点287−288℃。

参考例11 １−エチル−７−フルオロ−８−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸を、参考例５の条件下に調製するが、16cm³
のピリジン中の1.6gの８−クロロ−７−フルオロ−１−
エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および2.6gの１
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンから出発す
る。1.3gの１−エチル−７−フルオロ−８−［４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
264−265℃。

参考例12 ７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例５の
条件下に調製するが、30cm³のピリジン中の2.25gの８−
クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸および2.4gのピペラジンから出発する。
合計400cm³のジメチルホルムアミドから３回再結晶化
後、0.82gのフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ
−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の13.6％
のジメチルホルムアミドの溶媒和物が、黄色固体の形態
で得られる、融点322−324℃。

参考例13 ７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
を、参考例１に類似する条件下に調製するが、20cm³の
ピリジン中の1.93gの８−クロロ−７−フルオロ−１−
メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および2.4
gの１−メチルピペラジンから出発する。合計15cm³のジ
メチルホルムアミドから結晶化した後、0.9gの７−フル
オロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点263−264℃。

参考例14 ７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
を、参考例５の条件下に調製するが、40cm³のピリジン
中の1.93gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルア
ミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸および4gの２−メチ
ルピペラジンから出発する。得られる粗生成物を30cm³
の水および7cm³の2N水性水酸化カリウム溶液中に取る。
非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除
去する。濾液を２回20cm³のジエチルエーテルで洗浄
し、次いで生成物を3.5cm³の4Nメタンスルホン酸により
沈澱させる。得られる沈澱を排液し、そして３回20cm³
の水および３回20cm³のエタノールで洗浄する。2.2gの
７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の3.7
％の水の溶媒和物が、深い黄色の固体の形態で得られ
る、融点343−345℃。

参考例15 １−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチルアミ
ノ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、参考例５の条件下に調製するが、10cm³のピ
リジン中の1gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および2.6gのピ
ペラジンから出発する。0.6gの１−シクロプロピル−７
−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８−（１
−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点342−343℃。

参考例16 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
を、参考例５の条件下に調製するが、10cm³のピリジン
中の1gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸および3gの１−メチルピ
ペラジンから出発する。10cm³のジメチルホルムアミド
から再結晶化後、0.63gの１−シクロプロピル−７−フ
ルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点250℃。

参考例17 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
を、参考例１の条件下に調製するが、10cm³のピリジン
中の1gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸および3gの２−メチルピ
ペラジンから出発する。純粋な生成物は200cm³のジメチ
ルホルムアミドから再結晶化により補助的に精製した後
得られる。0.5gの１−シクロプロピル−７−フルオロ−
８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点343
℃。

参考例18 １−シクロプロピル−８−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
を、参考例５の条件下に調製するが、20cm³のピリジン
中の2gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸および2.74gの１−エチ
ル−ピペラジンから出発する。25％のジメチルホルムア
ミドを含有する105cm³のエタノールからの第１再結晶化
および引き続く50cm³のジメチルホルムアミドを含有す
る75cm³のエタノールからの第２再結晶化後、純粋な生
成物が単離される。0.67gの１−シクロプロピル−８−
（４−エチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸が、黄緑色固体の形態で得られ
る、融点254℃。

参考例19 １−シクロプロピル−８−［４−（２−ヒドロキシエ
チル−１−ピペラジニル］−７−フルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸を、参考例５に類似する条件下に調製す
るが、40cm³のピリジン中の4gの８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン
酸および6.7gの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラ
ジンから出発する。反応混合物を115℃の温度において2
2時間加熱する。純粋な生成物は、10％のジメチルホル
ムアミドを含有する200cm³のエタノールから３回再結晶
化後単離される。0.94gの１−シクロプロピル−８−
［４−（２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル］−
７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点255℃。

参考例20 ７−フルオロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニ
ル）−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ−
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を参考例
５の条件下に調製するが、20cm³のピリジン中の1.7gの
８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチ
ル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸および4.3gのピペラジンから出発す
る。純粋な生成物は,20cm³のジメチルホルムアミドから
再結晶化後得られる。1.5gの７−フルオロ−４−オキソ
−８−（１−ピペラジニル）−１−ｔ−ブチル−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の4.5％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で
得られる、融点290℃。

参考例21 7.44gの2,2−ジメチルピペラジンおよび20cm³のピリ
ジン中の2gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、115℃付近の温
度に44時間加熱する。反応混合物を減圧（20kPa）下に
約60℃おいて濃縮乾固する。残留物を50cm³のエタノー
ル中に取り、そして再び上の条件下に減圧下に濃縮乾固
する。得られる固体を50cm³のジエチルエーテル中に取
り、排液し、２回30cm³の同一溶媒および2gのメタンス
ルホン酸中に取る。非常に少量の不溶性物質をケイ藻土
シリカで濾過して除去する。2cm³の50％の水性水酸化カ
リウム溶液を得られる溶液に添加する。形成する沈澱を
排液し、そして約50℃において３回25cm³の水でおよび
１回50cm³のエタノールで洗浄する。1.6gの８−（3,3−
ジメチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸の4.9％の水の溶媒和
物が、黄色固体の形態で得られる、融点362−365℃。

参考例22 ８−（3,4−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−エ
チル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を参
考例21の条件下に調製するが、2.3gの１−エチル−７−
フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸、2.26cm³の98％ギ酸および5.6
cm³の30％のホルムアルデヒド水溶液から出発する。1.7
5gの８−（3,4−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−
エチル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点293−294℃。

参考例23 １−シクロプロピル−８−（3,4−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を参考例21の条件下に調製するが、1.9gの１−シク
ロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸、1.38cm³
のギ酸および3.30cm³の30％のホルムアルデヒド水溶液
から出発する。粗生成物を50cm³のエタノールから再結
晶化後、1.3gの１−シクロプロピル−８−（3,4−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点21
9℃。

参考例24 7cm³のジメチルスルホキシドにおいて0.47gの１−シ
クロプロピル−7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸および0.6gの１−メチルピペラジンの懸濁液を、
80℃付近の温度に15分間加熱する。反応混合物を25cm³
の水中に注ぎ、そして9cm³の1N塩酸を添加する。得られ
る固体を排液し、そして３回5cm³の水で洗浄する。4.5c
m³のエタノールおよび4.5cm³のジメチルホルムアミドの
混合物から１回再結晶化後、0.29gの１−シクロプロピ
ル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点250℃。

参考例25 2.8gのピペラジンおよび40cm³のジメチルスルホキシ
ド中の2gの7,8−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸の懸濁液を、40℃付近の温度において
分間撹拌する。約20℃に冷却後、反応混合物を150cm³の
水中に注ぎ、そして27.75cm³の2Nメタンスルホン酸を添
加する。非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾
過して除去する。15cm³の2N水性水酸化カリウム溶液を
得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、３回
15cm³の水で洗浄し、この混合物を150℃付近の温度にお
いて10分間撹拌する。この懸濁液を約100℃に冷却す
る；不溶性物質を排液し、100cm³のエタノール中に取
り、そしてこの混合物を75℃付近の温度に１時間加熱す
る。不溶性物質を約50℃において排液し、そしてこの温
度において40cm³の同一溶媒で洗浄する。1.8gの７−フ
ルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸の2.4％の水の溶媒和物が、褐
色固体の形態で得られる、融点298−300℃。

参考例26 0.6gの１−メチルピペラジンおよび20cm³のジメチル
スルホキシド中の0.93gの7,8−ジフルオロ−１−メトキ
シ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、80℃付近の
温度に５分間加熱する。約20に冷却後、1.5cm³の2Nメタ
ンスルホン酸を添加し、そして生成物を排液し、そして
３回5cm³の水で洗浄する。30cm³の30％エタノールを含
有するジメチルホルムアミドから再結晶化後、0.55gの
７−フルオロ−１−メトキシ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、褐色
固体の形態で得られる、融点270℃。

参考例27 7.44gの2,2−ジメチルピペラジンおよび20cm³のピリ
ジン中の2gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、115℃付近の温
度に44時間加熱する。参考例１に前述の反応を実施する
と、1.6gの８−（3,3−ジメチル−１−ピペラジニル）
−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の4.9％no
水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、融点362
−365℃。

参考例28 60cm³のジメチルスルホキシドおよび3gの１−メチル
ピペラジン中の4gの7,8,9−トリフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、80℃において
1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、18cm³の10％酢酸を
得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、３回
50cm³の水で洗浄し、そして50cm³のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化する。4gの7,9−ジフルオロ−１−メチ
ル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
316℃。

参考例29 40cm³のジメチルスルホキシド中の2gの6,7,8−トリフ
ルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸お
よび2.8gのピペラジンの懸濁液を、約50℃の温度に撹拌
しながら分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる懸濁
液を,9.22gのメタンスルホン酸添加をした、100cm³の水
中に注ぐ。少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過し
て除去する。32cm³の2N水性水酸化カリウム溶液を濾液
に添加する。得られる沈澱を排液し、３回50cm³の水で
洗浄し、そして80cm³のジメチルスルホキシドから再結
晶化する。1.4gの7,9−ジフルオロ−１−メトキシ−４
−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点305−308℃。

参考例30 12cm³のピリジンおよび3.52gの１−メチルピペラジン
中の1.2gの８−クロロ−７−フルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液
を、110℃付近の温度に撹拌しながら６時間加熱する。
参考例３に記載する条件下にに処理した後、0.6gの７−
フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点306
−308℃。

本発明は、その範囲内に、活性成分として、少なくと
も１種の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは保護基以外
である）（遊離塩基または塩の形態）を純粋な形態であ
るいは１種または２種以上の適合性の製剤学的に許容さ
れうる希釈剤または添加剤と組み合わせて含有する、ヒ
トおよび獣の医学における局所的製剤学的組成物を提供
する。

使用できる局所的適用の固体の組成物は、散剤、クリ
ーム、ポマードまたはゲルを包含する。これらの組成物
において、本発明による活性化合物を１種または２種以
上の不活性希釈剤、例えば、スクロース、セルロース誘
導体またはタルクと混合する。これらの組成物は、ま
た、希釈剤以外の物質、例えば、脂肪酸およびそれらの
誘導体または動物、植物または合成物由来の脂肪物質を
含有することができる。

局所的適用のために製剤学的に許容されうる液状組成
物は、不活性希釈剤、例えば、水、油（例えば、パラフ
ィン系油、白色石油ゼリーまたはオリーブ由来）または
有機エステルを含有する、製剤学的に許容されうる乳濁
液、溶液および懸濁液を包含する。これらの組成物は、
また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、分散剤また
は安定剤を含有することができる。

これらの組成物は、また、使用時に溶解することがで
きる固体組成物の形態で調製することができる。

一般式（Ｉ）の生成物を含有する組成物は、連鎖球菌
属（Streptococcus）の菌類による皮膚の感染の処置の
ためにとくに有用である。

一般に、組成物は0.01〜１％の濃度の活性化合物を含
有する。

次の実施例は、一般式（Ｉ）の生成物を含有する局所
的適用のための組成物を例示する。

実施例 １−シクロルプロピル−7,8−ジフルオロ−−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 1 g 酸化亜鉛 1.5g タルク 100 g 一般式（Ｉ）の生成物は、また、有機または無機の材
料のための防腐剤または消毒剤として、とくに、染料、
脂肪物質、紙、木材およびポリマーの工業においてある
いは繊維材料の工業、食品工業または水の処理におい
て、使用することができる。一般式（Ｉ）の生成物を純
粋な形態でまたは適合性の希釈剤または添加剤と組み合
わせて含有する組成物は、また、本発明の範囲内に入
る。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、 一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々の直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩。

２、 式中、 Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フ
ルオロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保護
されたメチルアミノであり、そして Halはフッ素または塩素でありかつＲ′は水素原子で
あるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
る、 上記第１項記載のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩。

３、 7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩
である、上記１項記載のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン誘導体。

４、 ８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基と
の付加塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン誘導体。

５、 １−メチル−４−オキソ−7,8,9−トリフルオロ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付
加塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン誘導体。

６、 7,8−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付加
塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン誘導体。

７、 １−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基と
の付加塩である、上記第１項記載のベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン誘導体。

８、 式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々の直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフちリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩を調製する方法であっ
て、式： 式中、 HalおよびＲ′は上に定義した通りであり、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノ（前記アルキ
ル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしく
は分枝鎖状である）であり、そして Alkは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Ｒがアミン保護基であるベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき、アミ
ン保護基を導入するか、あるいはアルキルアミノ基から
前記保護基を除去し、そして必要に応じて得られる生成
物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することを
特徴とする方法。

９、 一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、または
アルキルアミノであり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして１〜４個の炭素原子を有する、 の少なくとも１種のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩から
なることを特徴とする防腐剤または殺菌剤としての局所
的適用のための製薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイリツプ・ジラール フランス国91290アルパジヨン・リユデ ユボワ‐ゴードロンアランビル ７ (72)発明者 ギ・ピコー フランス国94550シユビーイラリユ・リ ユアンリクレテ 30 (56)参考文献 特開 昭60−260577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−92385（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 A01N 43/90 103 A61K 31/4375 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素で
   あるか、あるいはHalおよびＲ′は両者共フッ素であ
   り、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
   して１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体、その金属
   塩およびその窒素塩基との付加塩。
2. 【請求項２】式： 式中、 Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素で
   あるか、あるいはHalおよびＲ′は両者共フッ素であ
   り、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたは保護されたアルキルアミノ（前記アルキル
   基は各々１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分
   枝鎖状である）であり、そして Alkは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
   テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
   適当ならば、Ｒがアミン保護基であるベンゾ［ｂ］［1,
   8］ナフチリジン誘導体を製造したい場合には、アミン
   保護基を導入し、あるいは生成物中のＲが保護されたア
   ルキルアミノである場合には、該保護されたアルキルア
   ミノ基から保護基を除去し、そして必要に応じて、得ら
   れる生成物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化す
   ることを特徴とする一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたはアミノ保護基であり、そして HalおよびＲ′は上に定義した通りであり、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
   して１〜４個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体、その金属
   塩およびその窒素塩基との付加塩の製造方法。
3. 【請求項３】一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシまたはアル
   キルアミノであり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素で
   あるか、あるいはHalおよびＲ′は両者共フッ素であ
   り、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
   して１〜４個の炭素原子を有する、 の少なくとも１種のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
   誘導体、その金属塩またはその窒素塩基との付加塩を有
   効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
4. 【請求項４】一般式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシまたはアル
   キルアミノであり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素で
   あるか、あるいはHalおよびＲ′は両者共フッ素であ
   り、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
   して１〜４個の炭素原子を有する、 の少なくとも１種のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
   誘導体、その金属塩またはその窒素塩基との付加塩を有
   効成分として含有することを特徴とする防腐剤または消
   毒剤。