BG60915B1

BG60915B1 - Производни на бензонафтиридин-1,8 ,методи за получаването им и състави които ги съдържат

Info

Publication number: BG60915B1
Application number: BG93114A
Authority: BG
Inventors: Michel Antoine; Michel Barreau; Jean-Francois Desconclois; Philippe Girard; Guy Picaut
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-29
Publication date: 1996-06-28
Also published as: FI905329A0; US5053509A; BG93114A; PL287563A1; YU47694B; JPH03151384A; RO108347B1; HUT55778A; YU205390A; ATE100103T1; PT95743A; FI92068C; NO904683L; HU208138B; KR910007928A; ES2062455T3; FI92068B; TW214550B; DE69005994D1; NZ235890A

Abstract

Производните на бензонафтиридин-1,8 и съставите, които ги съдържат, се прилагат в химическата и фармацевтичната промишленост. Производните са с формула производните и техните фармацевтично приемливисоли имат антибактерицидни свойства. Те са с нискатоксичност и потискат цитопатогенния ефект на нivвируси при клетъчни култури в концентрации, лишени от цитотоксичен и цитостатичен ефект.

Description

Изобретението се отнася до нови производни на бензо[Ь]нафтиридин-1,8 с обща формула

и техните соли, до получаването им и състави, които ги съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са /1/ и /2/ производни на нафтиридина със структура

в която X може да бъде кислород, а два от съседните радикали от R] до R₅ могат да образуват бензолен цикъл.

Посочените продукти са полезни като инхибитори на киселите гастритни секреции. Известни са от /3/ хипотензори с обща формула

,-N-COCHRi в която радикалите X, Y и Z могат да бъдат 0 или NR₄ радикал, или CR₅, в който

R₅ могат да образуват бензолен цикъл.

Установено е, че продуктите с обща формула I, в която Rj означава водород или хидрокси, или алкилов радикал, R₂ е водород или алкилов радикал, флуоралкилов или циклоалкилов, съдържащи от 3 до 6 въглеродни атома, алкокси или алкиламино,

R₃ е фенилов или фенилалкилов радикал, заместен по избор с един или повече халогенни атоми или алкилов, или циклоалкилов радикал, съдържащи от 3 до 6 въглеродни атома, алкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилоксиалкил, хидроксиалкил, хидроксиалкилокси, метилендиокси, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, чиято алкилова част може да образува с азотния атом, към който са прикачени, хетероцикъл с 5 или 6 звена или представлява хетероцикличен радикал с 5 звена, съдържащ 1 или 2 хетероатома, подбрани между азота, кислорода и сярата, и R₄ е водород или флуорен атом, и чиито алкилови радикали са прави или разклонени и съдържат от 1 до 4 атома въглерод, както и техните соли и техните изомери, проявяващи особено интересна антибактерицидна активност.

Продуктите с формула I могат да съществуват под формата на хидрати, като се подразбира, че тези хидрати влизат в рамките на изобретението.

В обща формула I, когато R₃ е хетероцикличен радикал, последният за предпочитане може да бъде подбран между фурил, тиенил, пиролил, N-алкилпиролил, имидазолил, пиразолил или тиазолил.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

ЕК 250/90

Производно на бензо [Ь] нафтиридина 1,8 с обща формула

в която R₍ е водороден атом или хидрокси или алкилов радикал, R₂ е водороден атом или алкилов, флуоралкилов, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, алкокси или алкиламино, R₃ е фенилов радикал или фенилалкилов, евентуално заместен с един или повече халогенни атоми, или радикалите алкилов, циклоалкилов, съдържащи 3 до 6 атома въглерод, алкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилокси, алкилоксиалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, чиято алкилова част може да образува с азотния атом, към който е прикачена, хетероцикъл от 5 или 6 звена или да представлява хетероцикличен радикал с пет звена, съдържащ един или два хетероатома, подбрани между азота, кислорода или сярата, и R₄ е водороден з

или флуорен атом, и чиито алкилови радикали са прави или разклонени и съдържат от 1 до 4 атома въглерод, под формата на изомери и техни смеси, както и металните им соли, както техните присъединителни соли с азотирани бази, както и техните присъединителни соли с киселини и хидратните им форми.

Метод за получаване на производни на бензо[Ь]нафтиридина-1,8, при който се провежда взаимодействие на пиперазина с обща формула

в която R[ и R₃ са дефинирани, както по-горе, с бензо[Ь]-нафтиридин-1,8 с обща формула

в която R₂ и R₄ са дефинирани, както по-горе, a Hal е флуорен, хлорен или бромен атом, ако R₄ е водород или Hal и R₄ са едновременно флуорни атоми и, при получаването на продукт, за който Rj е метил и, при получен продукт, за който Rj е водороден атом, полученият продукт се превръща в производно на (метил-4 пиперазинил-1) -8 бензо [Ь] нафтиридин.

Метод за получаване на производно на бензо [Ь] нафтиридина-1,8, при който се превръща естерът с обща формула

в която R_p R₂, R₃ и R₄ са дефинирани, както по-горе, или R₂ е алкиламинов защитен радикал и А1к е алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 4 атома въглерод, по който и да е от познатите методи така, че да се получи киселина от естер, без да се засяга останалата част от молекулата и в определени случаи - премахване на защитната група на алкиламиновия радикал и/или получаването на продукт, за който Rj е метил, и когато е получен продукт, за който R] е водороден атом, полученият продукт е производно на (метил-4-пиперазинил-1)8 бензо [Ь] нафтиридин и след това при необходимост - получаване на сол на полученото производно на бензо [Ь] нафтиридина.

Взаимодействието на производното на пиперазина с обща формула II се осъществява обикновено в излишък на това производно като киселинен акцептор в подходящи органични разтворители. Възможно е да се работи със или без разтворител при температура межди 30 и 12О°С. Когато се работи в присъствие на разтворител, реакцията се осъществява в присъствие на разтворители като пиридин, диметилформамид, диметилсулфоксид или ацетонитрил.

Удобно е също така да се работи в присъствие на киселинен акцептор напр. азотирана органична база (а именно триетиламин) , алкален карбонат (напр. натриев карбонат) или хидроокис на алкален или алкалоземен метал.

Разбира се в случаите, в които символът Кг продукта с обща формула III е водороден атом, или когато R3 съдържа амино, алкиламино, аминоалкил или алкиламиноалкил заместител^се предпочита предварително да бъде защитен изходния продукт. Защитата и премахването на защитния радикал след реакцията се осъществява по обичайните методи,

Защитата може да се осъществи с всички съвместими групи, чието прилагане и елиминиране не променя останалата част от молекулата. По-точно, работи се с методите^описани в [4] или [5]. Като примери на защитни групи могат да бъдат дадени радикалите триметилсилил, бензхидрил, тетрахидропиранил, Фор5

60919 \

мил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, трифлуорацетил, етоксикарбонил, бутоксикарбонил, трихлоретоксикарбонил.

В случай на нужда последващата операция на метилиране на пиперазиниловия радиккал се осъществява за предпочитане при взаимодействие с Формалин. Обикновено се работи във водна среда при температура между 90 и 100°С. Съгласно изобретението производните на бензо[Ь]нафтиридин-1,8 с обща формула (I) могат да бъдат също така получени,като се излезе от съответния естер с обща формула

COOtfk

IV в която Rj, Rj и R4 са дефинирани, както по-горе, R2 е дефиниран, както по-горе_уили представлява защитен алкиламинов радикал и А1К представлява алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 4 атома въглерод^чрез кой да е познат метод за получаване на киселина, когато се излиза от естер,без да бъде засягана останалата част от молекулата, последвано, ако е необходимо,от елиминиране на защит ната група на алкиламиновия радикал и/или, ако е получен про дукт с обща Формула (I), в която Rj е водороден атом и, ако се желае получаването на съответния продукт^ за който R1 е метил, последвано от трансформиране на получения продукт в (метил-4 пиперазинил-1)-8 бензо[Ь]нафтиридин.

Получаването на киселина .като се излезе от естер се осъществява обикновено чрез киселинна хидролиза. Обикновено се работи в смес на оцетна киселина - солна киселина в сярна киселина или в метонсулфонова киселина при температура между 20 и 100°С. Възможно е също така да се работи чрез осапунване в присъствие на калиева или натриева основа 0бВВодно-алкохолна среда при температура между 20 и 80°С.

Ако е необходимо.метилирането на пиперазиниловия радикал се осъществява^както е описано по-горе.

Когато Rs е защитен алкиламинов радиккал, защитният радикал може да бъде коя да е защитна за аминогрупата група, съвместима с молекулата. Особено се предпочита да се подбере защитен радикал, който може да се елиминира едновременно с хидролизата на естера.

Производното на бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 с обща формула (III) може тер с обща да бъде получено,като се излезе от съответния есФормула

в която Ry., Hal и А1К са дефинирани, както по-горе, a Rg е дефинирано_?както по-горе^или представлява защитен алкиламинов радикал чрез кой да е познат метод за получаване на киселина, когато се излиза от естер, без да се засяга останалата част от молекулата, последвано евентуално от елиминиране на защитната група на алкиламинс-вия радикал.

Работи се при условия, описани по-горе^, за получаване на продукт с обща Формула (I )^ като се излиза от естер с обща формула (IV).

Производният естерна бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 с обща формула (V) може да бъде получен при взаимодействието на амино-3 триазин-1, 2, 4- за получаването на продукт, в който Кг е водороден атом^или чрез взаимодействието на продукт с обша Формула

R2-NH2 VI в която Иг е алкил, флуоралкил, циклоалкил, алкокси, или алкиламино, евентуално защитени с производно на хинолина с обща формула

в която R4, Hal и А1К са дефинирани, както по~горе последвано от циклизация чрез взаимодействие с киселинен акдептор.

Обикновено реакцията на амино-3 триазин-1,2,4 или на продукта с обща формула (VI) се провежда в органичен разтворител като алкохол (етанол, метанол) или хлориран разтворител (напр. трихлорметан) при температура между 10 и 25°С.

Циклизацията се осъществява в алкохол с права или разклонена верига, съдържаш от 1 до 4 атома въглерод„при температура мужду 20°С и температурата на кипене на реакционната смес.

Киселинният акцептор може да бъде подбран между азотираните бази (триетиламин), диаза-1, 8-бицикло[5, 4. 0]ундекан-7 или излишък на използвания амин.

Производното на хинолина с обща формула (VII) може да бъде получено,като се излезе от кетоестер с обща формула

VIII в която Rzy, Hal и А1К са дефинирани,както по-горе, при взаимодействието с ацетала на N N-диметилформамида с обща Формула (СНз)2N-CH(OA1Ki)£ IX в която А1К1 е алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 атома въглерод, с права или разклонена верига.

Реакцията се провежда обикновено в органичен разтвори тел като напр. естер (напр. етилацетат) при температура меж ду 60 и 75°С.

Кетоестерьт с обща формула (VIII), в коДто R4 е водороден атом , a Hal е дефиниран,както по-горе^може да се полу

като се излезе от дихлор-2, 7 флуор-6 хинолин карбокси-3 киселина или хлор-2 диФлуор-6,7 хинолин карбокси-3 киселина, както е описано по-долу в пример 1 или като се излезе от бром-7 хлор-2 флуор-6 хинолин карбокси-3 киселина по анало гия със този метод. В този случай използваният като изходен продукт бром-3 Флуор-4 анилин може да се получи съгласно метод, описан в [6].

Кетоестерът с обща формула (VIII), в коДто R4 и Hal са флуорни атоми,може да се получи,като се излезе от хлор-2 трифлуор-6, 7, 8 карбокси киселина, както е описано по-долу в пример 25.

Производното на бензо [Ь] нафтиридин--1, 6 с обща Формула (IV) може да бъде получено^като се излезе от бензо[Ь]нафтиридин с обща формула (V) чрез заместване с производно на пиперазина с обща формула (II).

Когато R3 е заместен с аминогрупа Фенилов радикал, производното на бензо[Ь]нафтиридина с обща формула (IV) може също така да се получи чрез редукция на съответното нитропроизводно, както е описано по-долу в пример 35.

За предпочитане се работи при условията, описани по-горе,за получаването на продукта с обща формула (I),като се излиза от пиперазин с обща Формула (II) и бензо[Ь]нафтиридин-

1,8 с обща Формула (III).

Пиперазинът с обща Формула (II) може да се получи чрез кой да е от методите, описани в [7-17]^или чрез прилагане на аналогични на описаните в примерите_?дадени по-долу методи. Подразбира се, че понякога е необходимо полученият пиперазин да бъде хроматографиран.

Пиперазините с обща формула (II), за които Rj е хидроксирадикал, a R3 е различен от водороден атом могат да бъдат получени чрез окислението на съответните пиперазини, при което азотният атом в положение -4 е защитен предварително съгласно метод, описан в [18].

Когато R3 е фенилов радикал, заместен с диалкиламинометилов радикал, пиперазинът с обща формула (II) може да бъде получен като се излезе от (хидроксифенил)-2 пиперазин, чиито азотни атоми са предварително защитени с подходяща група чрез прилагане на метода.описан в [19].

Съгласно изобретението, когато се желае получаване на изомерите на производните на бензонафтиридина с обща формула

W (I), разделянето на изомерните Форми на пиперазините с обща формула (II) се осъществява с кой да е от познатите методи, подходящ за молекулата. Разделянето се осъществява например чрез ацилиране в кисела среда или реактивоспособно съединение на хирална киселина, разделяне на изомерите чрез високоефективна хроматография и след това деацилиране чрез киселинна хидролиза.

В следващите примери (-) изомерът се нарича изомер (S) на производното на бензонафтиридина с обща Формула (I), чието специфично въртене в разтвор на оцетна киселина е отрицателно, получено,като се излезе от производно на пиперазина, чието специфично въртене в етанол е положително; изомерът се нарича ( +).

Възможно е също така синтезът на хиралния пиперазин да се осъществи директно,както е описано по-долу в примери 20 и 21, изомерът (R) на производното на бензонафтиридина с обща Формула (I), чието специфично въртене в разтвор на оцетна киселина е положително, получен като се излезе от производно на пиперазина. чието специфично въртене в разтвор на етанол е отрицателно.

Новите продукти съгласно настоящето изобретение, както и междинните продукти на синтеза^могат да бъдат пречистени чрез физични методи като кристализация и хроматография.

Продуктите съгласно настоящето изобретение могат да бъдат превърнати в метални соли или присъединителни соли с азотирани бази по някой от познатите методи. Тези соли могат да бъдат получени при взаимодействието на метална база (алкална или алкалоземна напр. ), амоняк или амин с продукт съгласно изобретението в подходящ разтворител като напр. алкохол,

И етер или вода или чрез обменна реакция със сол на органична киселина. Образуваната сол се утаява след евентуално концентриране на разтвора, отделя се чрез филтруване, декантиране или ли о фили з ация.

Новите продукти съгласно изобретението могат да бъдат също така превърнати в присъединителни соли с киселини. Продуктите с обща формула (I), получени под формата на соли,могат да бъдат освободени и превърнати в соли на други киселини съгласно обичайните методи.

Като примери на фармацевтично приемливи соли могат да бъдат цитирани солите на алкалните метали (натрий, калий, литий) или на алкалоземните метали (магнезий, калции), амониевата сол, солите на азотираните бази (етаноламин, диетаноламин, триметиламин, триетиламин, метиламин, пропиламин, диизопропиламин, N,N-диметилетаноламин, бензиламин, дициклохексиламин, N-бензил-^З-фенетиламин, N, N' -дибензилетилендиамин, дифенилендиамин, бензхидриламин, хинин, холин, аргинин, лизин, леоцин, дибензиламин), както и присъединителните соли на минерални киселини (хлорхидрати, бромхидрати, сулфати, нитрати, фосфати) или органични киселини (сукцинати, фумарати, малеати, метансулфонати, р-толуолсулфонати, изотионати).

Новите производни на бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 с обща формула (I) съгласно настоящето изобретение и техните фармацевтично приемливи соли проявяват особено интересни антибактерицидни свойства. Те показват забележителна активност in vi tro и in vi vo върху грамположителните бактерии и найобщо казано върху бактериите, причинителите на инфекции на горните и долнитедихателни пътища.

]п vitro продуктите с обща формула (I) показват ак/2 тивност при концентрация между 0, 12 и 4 мг/смЗ върху ауреозните стафилококи IP 8203.

Jn vivo продуктите с обща формула (I) показаха активност при експерименталните инфекции, причинени от ауерозни стафилококи IP 8203 при мишки при дози между 2 и 200 мг/кг при подкожно прилагане или при орални дози между 4 и 150 мг/кг.

Продуктите съгласно изобретението са интересни също и заради ниската си токсичност. Тяхната DL50 θ обикновено поголяма от 500 мг/кг при подкожно въвеждане при мишка. Между другото продуктите съгласно изобретението са особено интересни при профилактиката и лечението на СПИН (синдром на придобита имунна недостатъчност) и свързаните с него синдроми [ARC (свързани със СПИН)].

Изучаваните продукти подтискат цитопатогенния ефект на HIV вируса при клетъчни култури в концентрации, лишени от цитотоксичен и цитостатичен ефект.

Активност срещу цитопатогенния ефект на HIV вируса.

Прахообразните продукти са разтворени в количество 2 мг продукт/мл (4. 10-Зм) в смес на диметилсулфоксид (ДМСО) и L-лизин (база) при обемно съотношение 1:19. След това се добавя 1 обем ДМСО и продуктът се разтваря в средата и се добавят 19 обема разтвор на L-лизин база в концентрация

4. 10^-Зм _в дестилирана вода. Сместа се държи 15 мин при 60°С, По този начин се получава едно количество 5’/-ен разтворен в ДМСО продукт, имащ молно съотношение (продукт/лизин) близко до 1., Тестът се провежда върху лимфобластоидния ред СЕМ клон 13. Върху микроплака, съдържаща 96 гнезда,се отлагат 25 мкл/гнездо от тестувания продукт във фосфатно изотоничен тампон (TPI) или TPI самостоятелно в случая на контролни- те проби. Продуктите са изследвани при различни концентрации (често 8) в количество 6 гнезда на концентрация. Добавят се 125 мкл суспензия на СЕМ клетки (между 5 и 8. 10^ клетки/ мл) в RPMI среда, съдържаща 10Z зародишен говежди серум, 100 UI/ml пеницилин, 100 мкг/мл стрептомицин и 2 микромола/мл глутамин и микроплаките се инкубират 1 час при 37°С в атмосфера, съдържаща 5Z въглероден двуокис. За всяка концентрация опитът е разделен на две части: едната част (3 гнезда) върху инфектирани клетки за определяне на антивиралната активност и друга част (3 гнезда) върху неинфектирани клетки за определяне на цитотоксичността на продуктите. Тогава се инжектира първата серия с HIV-1 (100 мкл на гнездо в суспензия от вируса LAV-1-BRU, съдържащ 200 до 300 TCID 50), докато другата серия получава 100 мкл от средата RPMI, както е дефинирано по-горе, В края на седмия ден инкубиране, 150 мкл от клетките се отделят за измерване на клетъчна жизнеспособност (определена съгласно модификацията на метода, описана в [20]). Към тази проба се добавят 10 мкл разтвор, съдържащ 7 мг МТТ [бромид на (4,5-диметил тиазол-2-ил)-2, 5-дифенилтетразолиум] на мл изотоничен фосфатен тампон. След 3 часа инкубиране при 37ОС, оцелелите се отделят. МТТ се превръща в сол на формазана (син) в живите клетки и пропорционално на. техния брой, докато в гнездата, съдържащи единствено мъртви клетки не се наблюдава нищо, Тогава се добавят 100 мкл изопропанол (съдържащ 0,04 мол/л солна киселина) и микроплаките се разбъркват до разтварянето на синия Формазан. Абсорбдията при 540 нм е отчетена с автоматичен брояч ELISA. Тази абсорбция е пропорционална на количеството на живите клетки. Получените резултати на 14-ия ден са дадени в долната таблица I.

/Y

Таблица I

Изследван	Концентрация на	Резултати	на 14-ия ден	X -на
продукт	изследвания про-	Оптичнаплътност(ОП)
	дукт, ц.г/мл инфектирани неинФектирани защита
		клетки	клетки
Пример 1	0	321	1151	ОХ
	0, 014	300	1285	-2Z
	0, 04	285	1310	-4Z
	0, 12	335	1285	1Z
	0, 37	425	1188	1 2 Z
	1, и	842	1010	76Z
	3, 33	747	867	78Z
	10	850	844	101 Z
Пример 21	0	489	1227	0Z
	0, 014	543	1196	8Z
	0, 04	1086	1228	81 Z
	0, 12	1104	1162	91Z
	0, 37	1132	1 145	98Z
	1.11	945	1021	86 Z
Количеството за защита (в X) за	определен продукт се
определя	по формулата
ОП (трет.	и инфект. клетки)	-ОП (нетрет. и неинфект.	клетки)

ОП (трет. и неинфект. клетки)-ОП (нетрет. и инфект. клетки)

Особен интерес представляват продуктите с обща формула (I)в която:

- R1 е водороден атом или хидрокси или алкилов радикал,

- R? е водороден атом или алкилов, флуоралкилов, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до б въглеродни атома,или алкокси,

- R3 е фенилов или фенилалкилов радикал, заместен с един или повече халогенни атоми или алкилов или циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, алкокси, циано, амино, алкилоксиалкил, хидроксиалкилокси, метилендиокси или е хетероциклен петчленен радикал, съдържащ 1 или 2 хетероатома, подбрани между азота, кислорода или сярата и

- R4 е водороден или флуорен атом.

Между тези продукти особено интересни са следните производни на бензонаФтиридина.

- флуор-7 метил-1 [(метил-4 фенил)-3 пиперазинил-1]- 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина под формата на изомери или техните смеси;

- флуор-7 [(метокси-4 Фенил-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин- 1, 8 карбокс-и-З киселина под формата на изомери и техни смеси;

- флуор-7, 9 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина под формата на изомери и техните смеси;

-- Флуор-7 [ (Фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина подформата на нейните изомери и техните смеси.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример £

Суспензия на 1,84 г хлор-8 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина в 20 см³ пиридин, 5,83 г фенил-2 пиперазин (RS) и 1,24 г триетиламин се нагрява при температура около 115°С в продължение на 5 часа. След охлаждане до около 20<>С образуваната утайка се отделя, промива с два пъти по 5 см³ пиридин, два пъти по 5 cm3 изопропилов алкохол, два пъти по 5 см³ етанол и един път с 20 см³ етилов етер. След 1 час рекристализиране в смес на 40 см³ диметилформамид и 40 см³ етанол се получават 920 г флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-б дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 карбокси-3(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 265°С.

Хлор-8 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселината може да бъде получена по следния начин:

Суспензия на 15 г хлор-8 етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1,8 в 150 см³оцетна киселина и 150 см³ солна киселина (17,5Х-ен воден разтвор) се нагрява при температура около 100°С при разбъркване в продължение на 4 часа. След охлаждане до температура около 20°С продуктът се отделя, промива се 2 пъти с по 100 см°С вода, промива се 2 пъти с по 150 см³ етанол и след това два пъти с по 100 см³ етилов етер. Получават се 12,7 г хлор-8 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина под Формата на твърдо бежово вещество, сублимиращо при 400-405°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Хлор-8 етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1, 4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 се получава съгласно следния метод.

Към суспензия на 19, 3 г (дихлор-2, 7 флуор-6 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино~3 етилакрилат в 250 см³ етанол при температура^поддържана между 10 и 15ОС_ли разбъркване се пуска да барботира метиламин до абсорбирането на 16 г газ. Температурата се оставя да се повиши до около 20θΌ, доба/7 вят се Ο, 8 г диазо-1,8-бицикло [5.4.0.] ундекан-7 (DBU) и се нагрява при температура 75°С в продължение на 2 часа. След охлаждане до около 20°С продуктът се отделя, промива се 2 пъти с по 150 см³ етанол и два пъти със 100 см³ етилов етер. Получават се 15 г хлор-8 етоксикарбонил-3 флуор-7 метил- 1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 360-362^0, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване, (Дихлор-2,7 флуор-6 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламиноЗ етилакрилатът се получава по следния начин:

Суспензия на 16,5 г (дихлор-2,7 флуор-6 хинолил-3)-3 оксо-3 етилпропионат в 160 см³ етилацетат и 19 см³ N,Nдиметилформамид диметилацетат се нагрява при температура 75°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (20 кРа) при 50°С. Сухият екстракт се отделя с 50 см³ изопропилов етер, отд&ля се, промива се 2 пъти с по 10 см³ изопропилов етер. Получават се 15,57 г (дихлор-2, 7 Флуор-6 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат под Формата на твърдо оранжево вещество, топящо се при 122°С. Този продукт се използва в следващите етапи без друго пречистване.

(Дихлор-2,7 флуор-6 хинолил-3)-3 оксо-3 етилпропионатът се получава по следния начин.

Суспензия на 38,75 г (дихлор-2,7 флуор-б хинолинкарбокси-З киселина в 410 см³ трихлорметан и 24 см³ тионилхлорид се нагрява при температура около 60°С при разбъркване в продължение на 6 часа. Полученият разтвор се концентрира до сухо при понижено налягане (20 кРа) при 50°С. Сухият екстракт се отделя с 2 пъти с общо 200 см³ толуол и отново се концентрира до сухо при същите условия. Полученото жълто /8 вещество, топящо се при 124°С се разтваря в 230 см³ безводен тетрахидрофуран. Полученият разтвор се въвежда на капки при разбъркване в продължение на 30 мин и температура между 5 и 10°С в 200 см³ разтвор на магнезиев хелат в тетрахидрофуран. Температурата се оставя да се повиши до 20<>С и се'разбърква в продължение на 1,5 часа при тази температура. Полученият разтвор се въвежда на капки при интензивно разбъркване и температура около 5°С в един литър 0,5N сярна киселина. Оставя се температурата на получената суспензия да се повиши до 20°С и се разбърква още 2 часа при тази температура. Екстахира се с 1 л етилацетат, органичната и водната фази се филтруват през диатомиран силициев двуокис за Филтриране, което позволява да се отдели неразтворимото, водната фаза се екстрахира още два пъти с 500 см³ етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се два пъти с 500 см³ вода, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане (20 кРа) и 40°С. Остатъкът се отнема със 100 см³ изопропилов етер при 20°С, отделя се и се промива 2 пъти с по 30 см³ изопропилов етер. Получават се 40, 55 г (дихлор~2,7 флуор-6 хинолил-3)-3 оксо-3 етилпропионат под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 112-114°0. Този продукт се използва в следващите етапи без друго пречистване.

Получаване на магнезиевия хелат на етилмономалоната:

Към 6,9 г магнезиеви стружки се добавят последователно 5 см³ абсолютен алкохол, 0, 2 см³ тетрахлорметан и 2 г етилмономалонат. След подгряване се добавя за 15 мин разтвор на 23,8 г етилмономалонат в 450 см³ етанол. Сместа се нагрява 20 часа при температура около 78°С, концентрира се при понижено налягане (20 кРа) и 50<>С. Утайката се отнема /5

60^15 с 2 пъти по 100 cm3 толуол и се концентрира при понижено налягане при описаните по-горе условия, Полученото сиво прахообразно вещество се превръща в разтвор чрез прибавянето на безводен тетрахидрофуран по такъв начин, че да се получи общ обем 200 cm3,

Етиловият мономалонат се получава съгласно метод, описан в [213 и се дестилира при понижено налягане (точка на кипене 132°С/2,7 кРа).

Дихлор-2, 7 Флуор-6 хинолинкарбокси-3 киселината се получава по следния начин:

Към суспензия на 69, 5 г дихлор-2,7 флуор-6 формил-3 дихидро-1,4 хинолин в 282 см³ 2N воден разтвор на калиева основа и 282 см³ вода, охладена до 10°С при разбъркване,се

У добавя в продължение на 1 час и температура между 10 и

14°С разтвор на 89, 3 г калиев перманганат в

1,4 л вода. Оставя се температурата да се повиши до около

20°С и с§. разбърква още 30 мин при тази температура. Добавят се г натриев дитионит, разбърква се 10 мин при температура около

20°С, филтрува се през диатомиран силициев двуокис за филтруване, промива се 2 пъти с

250 см³ вода, филтратът и водните Фази от промиването се смесват и към тях се добавят 90 солна киселина. Получената утайка се ектрахира 4 пъти с 500 см³ етилацетат.

органични екстракти се промиват 3 пъти с 500 см³ шат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се

Смесените вода, сукондентрират при понижено налягане 20 кРа и температура 50°С. Остатъкът се отделя с 350 см³ етилов етер, отделя се, промива се 2 пъти с по 200 см³ етилов етер. Получават се 45 г ди хлор-2, 7 флуор-6 хинолинкарбокси-3 киселина под Формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 23О°С, което се из ползва в следващите етапи без друго пречистване.

Дихлор-2, 7 флуор-6 Формил-3 дихидро-1,4 хинолинът може да се получи по следния начин:

Към смес на 250 см³ трихлорметан и 54 см³ диметилформамид се добавят за 30 минути при разбъркване и температура между 10 и 15°С 55,6 см³ фосфоририлхлорид и се разбърква в продължение на 1 час при температура около 20°С. Към получения разтвор се добавят за 10 мин при около 20<>С постепенно и при интензивно разбъркване 52 г хлор-7 флуор-6 дихидро-3,4 карбостирил. Получената суспензия се нагрява до температура около 60°С и се поддържа при тази температура при разбъркване в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане (20 кРа) и 50°С до получаването на пастообразна смес. При интензивно разбъркване се добавя смес на 250 см³ вода и 250 см³ счукан лед. Полученото твърдо се отцежда при около 5°С и се промива 4 пъти с по 125 см³ вода при 5°С. Полученият влажен продукт и 58 г натриев ацетат се добавят едновременно в продължение на 1 час към 500 см³ вода при 90°С така, че средата да се поддържа с pH около 6. Разбърква се още 15 мин при 90°С, оставя се температурата да се понижи до около 50°С, отделя се при тази температура и се промива 3 пъти с 250 см³ вода при около 20°С. Получават се 54, 3 г дихлор-

2,7 флуор-6 'формил-3 дихидро-1,4 хинолин под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 260°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване,

Хлор-7 флуор-6 дихидро-3, 4 карбостирилът се получава по следния начин:

Към 174,4 г хлор-3' 4nyop-4^J К-хлор-3 пропиоанилид при интензивно разбъркване за 5 мин се добавят 350 г алуминиев

2/

60515 хлорид. Твърдата смес се нагрява за 30 мин до около 60°С. Температурата се покачва от само себе си до около 80θ0 и реакционната смес се втечнява. Нагрява се до около 110°С за 15 мин и се поддържа между 110 и 120^0 в продължение на 3 часа. Реакционната смес (при около 110°С) се излива за 10 мин при интензивно разбъркване в смес на 550 см³ 35Хна солна киселина и 500 г счукан лед. Температурата се оставя да се повиши до 20°C, отделя се, промива се б пъти с 500 см³ вода.

Влажният продукт се рекристализира в 1, 2 л етанол. Получават се 108 г хлор-7 флуор-6 дихидро-3, 4 карбостирил под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 215°С.

Хлор-З' флуор-4' N-хлор-З пропиоанилидът се получава по следния начин:

Към разтвор на 291 г хлор-3 флуор-4 анилин в 500 см³ацетон при температура около 55°С се добавя при разбъркване за 35 мин разтвор на 127 г хлорид на хлор-3 пропионовата киселина в 200 см³ ацетон и се държи при тази температура в продължение на 2 часа. След охлаждане до около 20°С неразтворимата част се отделя чрез филтруване и промива 2 пъти с по 200 см³ ацетон. Филтратът и промивните течности се смесват и изливат при разбъркване в 2 л вода и 1 кг лед. Температурата се оставя да се повиши до около 20°С, екстрахира се 4 пъти с 500 см³ дихлорметан. Събраните в едно органични екстракти се промиват 3 пъти с по 500 см³ вода, сушат се върху магнезиев сулфат, разбъркват се 15 мин с б г животински въглен Norit, филтруват се през диатомиран силициев двуокис за филтруване и концентрират при понижено налягане 2, 7 кРа и 50°С. Полученото твърдо вещество се рекристализира в смес на 133 см³ циклохексан и 67 см³ изопропилов п

етер. Получават се 176 г хлор-3' флуор-4' N-хлор-З пропиоанилид под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 94°С, което се използва в следващите етапи така, както е получено.

Пример 2

Циклопропил-1 флуор-7 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин карбокси-3 -(RS) киселината се получава при условията,описани по-долу в пример 11, но като се излиза от 2 г хлор-8 циклопропил-i флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина, 4,9 г фенил-2 пиперазин-(RS) и 1,7 см³ триетиламин. След рекристализиране в смес от 40 см³ диметилформамид и 50 см³ етанол се получават 1,16 г циклопропил-1 флуор-7 оксо-4 (фенил3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [L·] нафтиридин карбокси-3-(RS) киселина под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 254°С.

Хлор-8 циклопропил-1 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселината се получава при условията, описани в пример 1, но като се излиза от 6, 1 р хлор-8 циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8. Получават се 4,85 г хлор-8 циклопропил-1 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина под формата на жърто твърдо вещество, топящо се при 330°С, която се използва в следващите етапи без допълнително пречистване. Хлор-8 циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 се получава при следните условия.

Разтвор на 20,6 г (дихлор-2, 7 Флуор-6 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат и 6 г циклопропиламин в 100 см³ се разбърква при температура около 20<>С в продълже *4 ние на 24 ч. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане 2,7 кРа и 50°С. Утайката се отделя със 180 см³етанол и 10 г DBU и полученият разтвор се нагрява при температура около 78°С в продължение на 4 часа. След охлаждане при температура около 20°С полученият остатък се отделя от течната фаза и се промива 2 пъти с по около 60 см³ етанол. Получават се 13,65 г хлор-8 циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 под формата на бледожълто твърдо вещество, топящо се при 256°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Пример 3 флуор-7 (Флуор-2 етил)-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3(RS) киселината се получава при следните условия,

Суспензия на 0,95 г дифлуор-7, 8 (флуор-2 етил)~1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина и 1,05 г фенил-2 пиперазин (RS) в 10 см³ диметилсулфоксид се загрява при температура около 100°Ό при разбъркване в продължение на 20 мин. След охлаждане до около 20°С неразтворимото се отделя и промива 3 пъти с по 10 см³ етанол при около 70°С. Получават се 1,3 г от очаквания продукт под Формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при ЗО5°С.

Дифлуор-7, 8 (Флуор-2 етил)-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-З киселината се получава по следния начин:

Суспензия на 2,3 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 (флуор-2 етил)-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 в 20 см³ оцетна киселина и 20 см³ 5Ν солна киселина се нагрява при разбъркване при температура около 100°С в продълже24 ние на 1 час. Неразтворимата част се отделя при 70<>С и се промива с три пъти по-10 см³ и 3 пъти по 10 см³ етанол. Получават се 1,47 г от очаквания продукт под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 291°C. Етоксикарбонил-3 дифлуор-7,в (флуор-2 етил)-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь] нафтиридин-1,8 се получава по следния начин:

Към смес на 1,46 г хлорхидрат на флуор-2 етиламина и 2, 06 см³ триетиламин в 30 см³ трихлорметан при разбъркване и температура около 10°С се добавят 2, 58 г (хлор-2 диФлуор-6,7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат. След разбъркване при около 20<>С в продължение на 16 часа сместа се концентрира при понижено налягане 20 кРа и температура около 50°С. Утайката се разтваря в 30 см³ етанол и се добавя 2, 3 см³ триетиламин. Сместа се нагрява при разбъркване и температура около 75°С. Неразтворимото се отделя, промива се 3 пъти с по 5 см³ етанол; получават се 2,3 г от очаквания продукт под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 266<>с, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

(Хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилатът може да се получи, съгласно даденото в пример 39 описание.

Пример 4

Суспензия на 1,6 г хлор-8 Флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[D]нафтиридин карбокси-3 киселина и 3, 7 г (Флуор-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) в 16 см³ пиридин се нагрява при температура около Иб^С в продължение на около 24 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане 20 кРа при около 60°С. Утайката се отделя с 40 см³ етанол и концентрира отново при понижено налягане при същите условия.

Полученото твърдо вещество се отделя с 10 см³ вода, добавят се 1,75 см³ ЮХ-на оцетна киселина, филтрува се, промива се 2 пъти с по 10 см³ вода и 2 пъти с по 10 см³ етанол, След две прекристализации в 10 см³ диметилформамид за всяко рекристализиране се получават 1,1 г флуор-7 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 27О-275°С.

(флуор-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод описан за Фенил-2 пиперазин-(RS) в [12],

Излиза се от 20 г (Флуор-4 фенил)-2 оксо-3 пиперазин(RS) и 7, 8 г алуминиево-литиев хидрид в 1,5 л етилов етер. Получават се 11 г (Флуор-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 110-112°С,

Излиза се от 65 г бром-1 ('флуор-4' Фенил)-1 етилацетат и 30 г етилендиамин и се получават 30 г (флуор-4 фенил)-2 оксо-3 пиперазин-(RS) под формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 115°С.

Бром-1 (флуор-4·* фенил)-1 етилацетатът се получава съгласно [22] като се излиза от (флуор-4 фенил) етилацетат.

(флуор-4 фенил) етилацетатът се получава съгласно метод, описан в [23].

Пример 5

Разтвор на 2, 1 г флуор-7[(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина в 1,8 см³ 987.-ма мравчена киселина и ЗОХ-ен разтвор на 4, 4 см³ формалдехид се нагрява при температура около 100°С в продължение на 2 часа. Реакционната. смес се концентрира при понижено налягане 20 кРа и температура около 50°С, добавят се 10 см³ вода, 1,2 см³

2Ь £N воден разтвор на калиева основа и се нагрява при около 100°С в продължение на 2 минути. След охлаждане при температура около 20°С неразтворимото се отделя и промива 2 пъти с по 20 см³ вода. След 2 прекристализации с по 15 см³диметилформамид се получават 1,3 г флуор-7[(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 313-314°С.

Пример 6

Работи се при условията^описани в пример 16, но като се излиза от дифлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина и 1,8 г (флуор-3 Фенил) -2 пиперазин-(RS). След рекристализация в 50 см³ 50Z-ен разтвор на диметилформамид в етанол се получават 1,74 г флуор-7[(флуор-3 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 254°С.

Пример 7

Работи се при условията^описани в пример 4, но като се излиза от 1,5 г хлор-8 етил-i флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин- 1 , 8 карбокси-3 киселина и 3,4 г (флуор-4 Фенил) -2 пиперазин-(RS) в 15 см³ пиридин. Получават се 0,92 г етил-1 флуор-7 оксо-4 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 (RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 298°С.

Хлор-8 етил-1 Флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин- 1,8 карбокси-3 киселината се получава при условията_?описани в пример 1, но като се излиза от 10,5 г хлор-8 Флуор-7 етоксикарбонил-3 етил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8. Получават се 9,3 г хлор-8 етил-1 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[b]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 380<>С, което се използва без допълнително пречистване в по-нататъш ните етапи.

Хлор-8 етоксикарбонил-3 етил-1 Флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава по следния начин:

В суспензия на 13,5 г (дихлор-2, 7 флуор-б хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-З етилакрилат в 135 см³ етанол при разбъркване се добавят за 5 минути при температура между 10 и 15°С 16 г етиламин, оставя се температурата да се повиши до около 2О°С, добавят се 0,5 г DBU и се нагрява при разбъркване в продължение на 2 часа при температура около 75°С. След охлаждане до температура около 20°C утайката се отделя и промива се 2 пъти с по 100 см³ етанол, 2 пъти по 100 см³ етилов етер. Получават се 10, 4 г хлор-8 етоксикарбонил-3 етил-1 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[fc>L нафтиридин- 1, 8 под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при ЗОО-ЗО1°С, което се използва в следващите етапи без до пълнително пречистване.

Пример 8

Работи се при условията описани в пример 16, но като се излиза от 1,5 г етил-1 дифлуор-7,8 оксо-4 дихидро-1,4 бен зо [Ь] нафтиридин- 1 , 8 карбокси-3 киселина и 1,98 г (Флуор-З Фенил)-2 пиперазин-(RS). Получават се 2 г етил-1 флуор-7 [('Флуор-З Фенил)-3 пиперазинил-1 ]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 (RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 284°С.

Етил-1 дйфлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтири дин-!, 8 карбокси-3 киселината се получава при условията^опи сани в пример 17, но като се излиза от 8 г етоксикарбонил-3 етил-1 дифлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8. Получават се 6,70 г от желания продукт под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при температура 330°С.

Етоксикарбонил-3 етил-1 дйФлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 може да бъде получен, както е описано в следващия по-долу пример 32.

(флуор-3 Фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод описан в [9]. Излизайки от 24 г флуор-3 фенилглиоксал се получават 6, 3 г от желания продукт под Формата на жълта маслообразна течност.

флуор-3 Фенилглиоксалът се получава съгласно метод описан в [24]. Излизайки от 40 г флуор-3' бром-2 ацетофенон се получават 24 г от желания продукт под формата на жълта маслообразна течност.

флуор-3' бром-2 ацетофенонът се получава съгласно метод описан в [25]. Излизайки от 25,8 г флуор-3' ацетофенон се получават 40 г от желания продукт под Формата на зеленикава маслообразна течност.

Пример 9

Работи се при условията, описани в пример 16, но като се излиза от 1,5 г етил-1 дйФлуор-7,8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин карбокси-3 киселина и 1,5 г (Флуор-2 фенил)-2 пиперазин-(RS). Получават се 2 г етил-1 флуор-7 [(флуор-2 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 306°С.

(флуор-2 Фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно методите описани в пример 8.

Излизайки от 26, 8 г флуор-2 фенилглиоксал се получават г (флуор-2 фенил)-2 пиперазин-(RS), топящ се при 70°0.

Σ9

Излизайки от 43 г флуор-2' бром-2 ацетофенон се получават 26, 8 г флуор-2 фенилглиоксал, който се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Излизайки от 20 г флуор-2·* ацетофенон се получават

32,6 флуор-2' бром-2 ацетофенон под формата на зелениккава маслообразна течност, която се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Пример 10

Циклопропил-i флуор-7 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1J-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 (RS) киселината се получава при условията, описани в дадения по-долу пример 11, но като се излиза от 2 г хлор-8 циклопропил-1 флуор-7 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина и 6,534 г (флуор-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) и 9 см³ триетиламин. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане 20 кРа и температура около 60©С. Сщсият екстракт се отнема с 20 см³ вода и 0,5 см³ оцетна киселина. Неразтворимата част се отделя, промива се 2 пъти с по 5 см³ вода. След рекристализация в смес на 37 см³ диметилформамид и 37 см³ етанол се получават 1,07 г циклопропил-1 Флуор-7 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1,8 карбокси-3 (RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 30б°С.

Пример 11

Суспензия на 1,84 г хлор-8 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина в £0 см³ пиридин, 5,83 г (метил-4 фенил)-2 пиперазин (RS) и 1,24 г триетиламин се загрява при температура около 115<>С в продължение на 37 часа . След охлаждане до температура около 20°С неразтворимото се отделя, промива се 2 пъти с по 5

3<2 см³ етанол и 2 пъти с по 5 см³ етилов етер. След рекристализация в 25 см³ диметилформамид се получават 0, 8 г флуор-7 метил-1 [(метил-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 282°С.

(Метил-4 фенил)-2 пиперазинът се получава съгласно метод описан в [9]. Излизайки от 38,8 г метил-4 фенилглиоксал (получен, излизайки от метил-4 ацетофенон) се получават 11,55 г метил-4 фенил-2 пиперазин (RS) под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 96-97°С.

Пример 12

Суспензия на 1,45 г дйфлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина и 1,92 г (метокси-4 фенил)-2 пиперазин (RS) в 14 см³ диметилсулфоксид се нагрява при разбъркване и температура Около 90°С в продължение на 2 часа. След охлаждане до около 20°С към реакционната смес се добавят 20 см³ вода. Неразтворимата част се отделя и промива с 2 пъти по 5 см³ вода. След рекристализация в 150 см³ диметилформамид се получават 1,35 г Флуор-7 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 (RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 312°С.

Ди'Флуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселината се получава по следния начин:

Суспензия на 8 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 в 80 см³ 17,5/.-ен воден разтвор на солна киселина и 80 см³ оцетна киселина се нагрява при разбъркване и температура около 100°С в

3* продължение на 1,5 часа. След охлаждане до около 20°С твърдото вещество се отделя и промива 6 пъти с по 100 см³ вода. След рекристализация в 150 см³ диметилформамид се получават 6,44 г дйфлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,6 карбокси-3 киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 360°С.

Етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-

1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава, както е описано в следващия по-долу пример 19.

(Нетокси-4 Фенил)-2 пиперазин (RS) се получава съгласно метод описан в [9] като се излиза от 23, 4 г (метокси-4 фенил)-2 глиоксал и 10,26 г етилендиамин се получават 6,21 г (метокси-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) под Формата на маслообразен продукт, който се използва така, както е получен.

Нетокси-4 фенилглиоксалът може да бъде получен съгласно метод описан в [24]. Излизайки от 45,4 г бром-2 метокси-4' ацетофенон в 200 см³ диметилсулфоксид се получават 23, 4 г метокси-4 фенилглиоксал под Формата на маслообразен продукт, който се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Бром-2 метокси-4·’ ацетофенонът се получава съгласно метод описан в [26].

Пример 13

Суспензия от 2 г дйфлуор-7, 8 метокси-1 оксо-4 дихидро-

1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина и 2, 1 г (фенил)-2 пиперазин-(RS) в 30 см³ диметилсулфоксид се нагрява при разбъркване в продължение на 15 минути при около 50°С. След охлаждане до около 20<>С реакционната смес се излива в 100 см³ вода и се добавят 1,2 см³ оцетна киселина. Неразтворимата част се отделя, промива се 3 пъти с по 10 см³

Ъ2 вода и се рекристализира в 80 см³ диметилформамид. Получават се 2 г флуор-7 метокси-1 оксо-4 [(фенил)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 (RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 284°С.

Ди'Флуор-7, 8 метокси-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселината се получава при следните условия:

Суспензия на 2,78 г етоксикарбонил-3 дйФлуор-7, 8 метокси-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 в 30 см³17, 5Х-на солна киселина и 30 см³ оцетна киселина се загрява при температура около 1ОО°С в продължение на 1 час. След охлаждане до около 20°С реакционната смес се излива в 100 см³ вода. Образуваната утайка се отделя, промива се 3 пъти с по 30 см³ вода и 2 пъти с по 5 см³ етанол. След рекристализация в 100 см³ диметилформамид в НОХ-ен етанол се получават 2,03 г диФлуор-7,8 метокси-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 325-327°С.

Етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 8 метокси-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава при следните условия:

Към суспензия на 1,7 г метоксиламин хлорхидрат в 40 см³ трихлорметан се добавят 2,13 г триетиламин. След 15 минути разбъркване при температура около 20°С към получения разтвор се добавят 3,69 г (хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат и се разбърква в продължение на 4, 5 часа при около 20°С. Реакционната смес се концентрира ;до сухо при понижено налягане 20 кРа и температура около 50°С. Остатъкът се отделя със 70 см³ етанол, 3, 6 г триетиламин и се нагрява в продължение на 30 минути при температура 7 5°С. След охлаждане до около 20°С получената утайка се отделя и промива 3 пъти с по 30 см³ етанол. Получават се 2, 67 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7,8 метокси-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 под формата на бледожълто твърдо вещество, топящо се при 266-268°C.

(Хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолинкарбонил-2)-2 диметиламино-3 етилакрилатът може да бъде получен в следващия по-долу пример 20.

Пример 14 [(Циано-4 Фенил)-3 пиперазинил-1]-8 Флуор-7 метил-1 оксо~4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(RS) киселината се получава при условията описани в пример 11 но като се излиза от 1,84 г Флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь] нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина, 5,61 1¹ (циано-4 Фенил)-2 пиперазин (RS) и 1.7 см³ триетиламин. Получавах се

1, 15 г (циано-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-ί,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 332°С.

(Циано-4 фенил)-2 пиперазин (RS) се получава съгласно метод описан в [9] като се излиза от 45 г циано-4 Фенилглиоксал и се получават 9,4 г (циано-4 фенил)-2 пиперазин под Формата на оранжева маслообразна течност, която се използва така в следващите етапи. Циано-4 фенилглиоксалът се получава като се излезе от циано-4 ацетофенон.

Пример 15

Работейки, както е описано в пример 16, но като се излиза от 1, 16 г дифлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензоtb) нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина и 1,82 г (метоксиметил57

-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получават 1,7 г флуор-7 [(метоксиметил-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 284°С.

(Метоксиметил-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод, описан в [9], но като се излезе от 33,5 г метоксиметил-4 фенилглиоксал и 13,48 г етилендиамин. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху 750 г с 230 до 400 меш в суспензия на смес от 70/. дихлорметан, 26Z етанол, 4Z триетиламин и елуиране с 1,8 л от сместа. След концентриране на елуата при понижено налягане 20 кРа и 50°С се получават 12, 15 г от ОЗ-Зквания продукт под формата на твърдо вещество, топящо при 79°С.

Метоксиметил-4 фенилглиоксалът се получава съгласно метод описан в [9], но като се излиза от 30,8 г метоксиметил-4 ацетофенон и 24 г селенов двуокис. Получават се 30 г от очаквания продукт под формата на кафява маслообразна течност, която се използва без допълнително пречистване.

Метоксиметил-4 ацетофенонът се получава съгласно метод описан в [27] като се излиза от метоксиметил-4 цианобензол, получен като се излиза от 4-цианобензилбромид.

Пример 16

Суспензия на 1,015 г дифлуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] на'фтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина и 1,7 г [(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 пиперазин-(RS) в 15 см³ диметилсулфоксид се нагрява при разбъркване и температура около 100°С в продължение на 2,5 часа. След охлаждане до около '20°С към суспензията се добавят 30 см³ вода, филтрува се и се промива 3 пъти с по 10 см³ вода. След рекристализация в 15 см³ диметилформамид се получават 1,2 г флуор-7 ί[(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-3 пиперазинил-1 ]-8 метил-i оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 (RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 276°С.

[(Хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод описан в [9], но като се излиза от [(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 глиоксал и 6, 86 г етилендиамин. Получават се 4 г [(Хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 пиперазин-(RS) под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 141°С.

[(Хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 глиоксалът може да бъде получен съгласно метод^описан в [24]. Излиза се от 30,5 г (хидрокси-2’ етокси)-4' бром-2 ацетофенон и се получават 18,5 г [(хидрокси-2 етокси)-4 Фенил]-2 глиоксал под формата на жълта маслообразна течност, която се използва в следващите етапи без допълнително пречистване. — (Хидрокси-2¹ етокси)-4' бром-2 ацетофенонът се получава съгласно метод описан в [26]. Излиза се от 27 г (хидрокси-2 етокси)-4 ацетофенон и се получават 28,85 г (хидрокси-2' етокси)-4' бром-2 ацетофенон под Формата на твърдо бежово вещество, топящо се при 78°С, (Хидрокси-2 етокси)-4 ацетофенонът се получава съгласно метод описан в [28].

Пример 17

Работейки при условията,описани в пример 16, но като се излиза от 1,45 г дифлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина и 2, 09 г (диметил-3,4 фенил)-2 пиперазин (RS) се получават 2,15 г Флуор-7 метил-1 [(диметил-3, 4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 цихидро-1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1,8 карбокси-3 (RS) киселина под Фор мата на твърдо жълто вещество, топящо се при 27б°С.

(Диметил-3, 4 фенил)-2 пиперазин (RS) се получава съгласно метод> описан в [9]. Излизайки от 42,4 г диметил-3, 4 феHMnrnHOKcan_zсе получават 7,9 г (диметил-3, 4 Фенил)-2 пиперазин (RS) под формата на твърдо бежово вещество, топящо се при 98-1ОО°С.

Диметил-3,4 фенилглиоксалът се получава съгласно метод, описан в [24]. Излизайки от диметил-34' бром-2 ацетофенон се получават 40, 4 г диметил-3,4 фенилглиоксал под формата на масло.

Диметил-34' бром-2 ацетофенонът се получава съгласно методописан в [29].

Пример 18

Работейки при условията_гописани в пример 16, но като се излиза от 1, 16 г дифлуор-7,8 метил-i оксс-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин карбокси-3 киселина и 1,82 г (амино-4 метокси-3 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получават 1,4 г [(амино-4 метокси-3 фенил)-2 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин карбокси-3 (RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 259°С.

(Амино-4 метокси-3 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава по следния начин;

В разтвор на 18 г (метокси-3 нитро-4 Фенил)-2 пиперазин- (RS) в 150 см³ затоплен етанол при разбъркване и температура около 75°С се добавя за 10 минути разтвор на 53 г натриев хидросулфит в 200 см³ вода. Сместа се държи при разбъркване и същата температура 1 час. Сместа се концентрира при понижено налягане 20 кРа и температура окколо 60<>C. Остатъкът се отнема с 150 см³ 3,75N воден разтвор на натриева основа и 50 г калиев карбонат. Сместа се екстрахира 4 пъти с по 100 см³ трихлорметан. Органичните екстракти се смесват, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват и концентрират при понижено налягане 20 кРа и около 40°С. Получават се 13 г от желания продукт под формата на кафява маслообразна течност, която се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

(Метокси-3 нитро-4 фенил)-2 пиперазин (RS) се получава съгласно метод,описан в [9], но като се излиза от 36 г метокси-3 нитро-4 фенилглиоксал и 12,1 г етилендиамин. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху 800 г силициев двуокис 230-400 меш суспендиран в смес на 70/. дихлорметан, 26/ етанол, 4/. триетиламин елуиран с 2 л от същата смес.

След концентрация на елуата при понижено налягане 20 кРа при около 50°С се получават 18 г от очаквания продуккт под формата на червено масло, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване. ·Метокси-3 нитро-4 фенилглиоксалът се получава съгласно метод,описан в [9], но като се излиза от 33,6 г метокси-3 нитро-4 ацетофенон и 22 г селенов двуокис. Получават се 35 г от желания продукт под формата на кафяво масло, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Метокси-3 нитро-4 ацетофенонът се получава съгласно метод,описан в [30].

Пример 19

Разтвор на 1,07 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 (RS) в 10 см³ оцетна киселина и 10 см³ 17, 5Х-ен воден разтвор на солна киселина се нагрява при температура около 100°С в продължение на 40 мин. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане 20 кРа и температура около 60°С. Сухият ектстракт се отделя с 10 см³ етанол, Филтрува се, промива се 2 пъти с по 10 см³ етанол и 2 пъти с по 10 см³ етилов етер. Полученото твърдо вещество се суспендира в 30 см³ вода и се нагрява до температура около 95<>С. След добавяне на 1,35 см³ 2N воден разтвор на калиева основа и разбъркване в продължение на 30 минути полученото твърдо вещество се филтрува при около 95°С, промива се 3 пъти с по 20 см³ вода при около 80°С, 3 пъти по 15 см³ етанол при около 60°С и 3 пъти по 20 см³ етилов етер. След рекристализация в смес на 12 см³ диметилформамид и 6 см³ етанол се получават 0, 7 г флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-6 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 (RS) киселина под формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 265°C.

Етоксикарбонил флуор-7 метил-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил- 1) -8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) може да бъде получен по следния начин:

Суспензия на 0, 8 г етоксикарбонил дифлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8, 0,265 г натриев карбонат и 0, 5 г фенил-2 пиперазин (RS) в 2 5 см³ диметилсулфоксид се нагрява при температура около 95°С в продължение на 2 часа.. След охлаждане до около 20°С реакционната смес се излива в 75 см³ вода и се еккстрахира 4 пъти с по 50 см³ дихлорметан. Органичните екстакти се смесват, промиват се 3 пъти с по 40 см³ вода, сушат се върху магнезиев сулфат, Филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 20 кРа и около 50°С. Получават се 1,07 г етокси карбонил Флуор-7 метил-i оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 220-222°C, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване,

Етоксикарбонил-3 дифлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-

1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава по следния начин:

Суспензия на 22, 3 г (хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат в 480 см³ етанол при разбъркване и температура, поддържана около 0°С се добавя за 10 минути между 0 и 5 °C разтвор на 11,3 г метиламин в 50 см³ етанол. Разбърква се 1 час при температура между 0 и 5°С, оставя се температурата да се повиши до около 25°С и се разбърква 16 часа при същата температура. Неразтворимата част се отделя, промива се 3 пъти с по 100 см³етанол и 2 пъти с по 100 см³ етилов етер. След рекристализация в 250 см³ диметилформамид се получават 16 г етокликарбонил-3 дифлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 323-324ОС.

(Хлор-2 дифлуор-6,7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилатът се получава по следния начин:

Суспензия на 6, 17 г (хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолил-3) оксо-3 етилпропионат в 7,15 г Ν,Ν-диметилформамид диметилацетат и 60 см³ етилацетат се нагрява при температура около 75°С в продължение на 1 ч. 15 мин. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане 20 кРа и температура около 50°С. Утайката се отделя с 50 см³ изопропилов етер, филтрува се и се промива 3 пъти с по 25 см³ от същия разтворител. Получават се 6, 65 г (хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат под формата на оран40 «а жево твърдо вещество, топящо се при 140°С.

(Хлор-2 диФлуор-6, 7 хинолил-3) оксо-3 етилпропионатът се получава по следния начин:

Суспензия на 14,13 г хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолин карбокси-3 киселина в 29 см³ тионилхлорид и 220 см³ трихлорметан се нагрява при температура окколо 60°C в продължение на 4 часа. Полученият разтвор се концентрира до сухо при понижено налягане 20 кРа при около 60°С. Получената утайка се отнема с 75 см³ n-хексан, филтрува се и се промива 2 пъти с по 60 см³ от същия разтворител. 14,4 г от полученото жълто твърдо вещество се разтварят в 115 см³ тетрахидрофуран. Този разтвор се въвежда на капки при разбъркване за 35 минути и температура между 5 и 10°С в 75 см³ разтвор на магнезиев хелат на етилмономалоната в тетрахидрофуран, получен при описаните по-долу условия. Оставя се температурата да се повиши до около 20°С и се разбърква още 2 часа при тези условия. Полученият разтвор се въвежда на капки при разбъркване в продължение на 30 минути и температура около 5°С в 560 см³ 0, 5N сярна киселина. Оставя се температурата на получената суспензия да се повиши до 20°С и се разбърква още 1,5 часа при тази температура. Екстахира се 3 пъти с по 250 см³ етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се 2 пъти с по 250 см³ вода, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 20 кРа и 50°С. Утайката се отделя с 50 см³ 207.-ен разтвор на n-хексан в изопропилов етер, промива се с 10 см³ от същата смес и се рекристализира в 60 см³30Z разтвор на изопропанол в п-хексан. Получават се 11,84 г (хлор-2 дйфлуор-6, 7 хинолил-3)-3 оксо-3 етилпропионат под формата на твърдо кремаво вещество, топящо се при 107°С.

Към 2, 78 г магнезий на стружки се добавят последовател но 2 см³ абсолютен етанол, Ο, 1 см³ тетрахлорметан и 1 г етилмономалонат. След загряване се добавя за 15 минути разтвор на 9 г етилмономалонат в 180 см³ етанол. Сместа се нагрява 20 часа при температура 75°С, концентрира се при понижено налягане 20 кРа и 50°С. Утайката се отделя с 2 пъти по 100 см³ толуол и се концентрира при понижено налягане при дадените по-горе условия. Полученото сиво прахообразно вещество се разтваря като към него се добавя безводен тетрахидрофуран по такъв начин, че да се получи общ обем 70 см³.

Хлор-2 дйфлуор-б, 7 хинолин карбокси-3 киселината се по лучава по следния начин:

Към суспензия на 70, 18 г хлор-2 дифлуор-6, 7 формил-3 дихидро-1,4 хинолин в 970 см³ 1N воден разтвор на калиева основа, охладена до 10°С_?при разбъркване се добавя в продължение на 1 час като температурата се поддържа между 10 и 14°С разтвор на 115 г калиев перманганат в 1,215 л вода. Оставя се температурата да се повиши до около 20°С и се разбърква още 30 минути при същата температура. Добавят се 38,5 г натриев дитионит, разбърква се 10 минути при температура около 20°С, филтрува се върху диатомиран силициев двуокис и се промива 3 пъти с по 200 см³ вода, филтратът и промивната вода се смесват и към тях се добавят 140 см³35Z воден разтвор на солна киселина. Образуваната утайка се екстрахира 4 пъти с 800 см³ етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се 2 пъти с по 500 см³ вода, сушат се върху магнезиев сулфат, Филтруват се и се концентрират при понижено налягане 20 кРа при 50<>С. Остатъкът се от42 нема с 400 см³ етилов етер, филтрува се и се промива 2 пъти с по 200 см³ от същия разтворител. Получават се 49, 2 г хлор-2 дифлуор-6,7 хинолин карбокси-3 киселина под формата на твърдо бежово вещество, топящо се при 232°С, което се използва без допълнително пречистване в следващите етапи.

Хлор-2 дифлуор-6, 7 формил-3 дихидро-1,4 хинолинът се получава по следния начин:

Към смес на 600 см³ трихлорметан и 74, 35 см³ диметилформамид се добавят за 30 минути при разбъркване и температура между 10 и 15°С 76, 9 см³ фосфорилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час при температура около 20°С. Към получения разтвор се добавят за 10 минути при около 20°С и интензивно разбъркване 65,8 г дифлуор-6, 7 дихидро-3, 4 карбостирил. Получената суспензия се нагрява до температура около 6О°С и се поддържа при тази температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане 20 кРа и 50°С до получаване на пастообразна смес. При интензивно разбъркване се добавя смес на 500 г лед и 500 см³ вода. Полученото твърдо вещество се отделя при около 5°С и промива 3 пъти с по 300 см³ вода при б^С. Полученият влажен продукт и 60 г натриев ацетат се добавят едновременно за 1 час към 1,5 л вода при температура 90°0 по такъв начин, че pH да се поддържа около 6. Разбърква се още 30 минути при 90°С и се оставя температурата да спадне до 50°С, филтрува се при тази температура и се промива с 3 пъти по 300 см³ и температура около 20^0. Получават се 70,18 г хлор-2 дифлуор-6,7 формил-3 дихидро-1,4 хинолин под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 260°С, което се използва такова, каквото е в следващите етапи.

Дифлуор-6, 7 дихидро-3, 4 карбостирилът се получава по следния начин;

Към 67 г дйфлуор-3', 4' N-хлор-З пропиоанилид се добавят при интензивно разбъркване 134 г алуминиев хлорид и след около 2 минути се добавят отново на малки порции в продължение на 15 минути 135,9 г дифлуор-3', 4' N-хлор-З пропиоанилид и 272 г алуминиев хлорид. Температурата се покачва от само себе си до около 60°С и реакционната смес се втечнява. Нагрява се до 110°С за 20 минути и се поддържа между 110 и 120°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес (при около 110°С) се излива за 10 минути при интензивно разбъркване в смес на 840 см³ 35Z солна киселина и 1 кг раздробен лед. Оставя се температурата да се повиши до около 20°С, Филтрува се, промива се 2 пъти с 600 см³ вода, 300 см³етанол при 5°С и 2 пъти по 400 см³ етилов етер при около 20°С. Получават се 131,58 г дифлуор-б,7 дихидро-3, 4 иарбостирил под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 216°С, което се използва такова, каквото е в следващите етапи.

Дйфлуор~3', 4^-1 N-хлор-З пропиоанилидът се получава по следния начин:

Към разтвор на 125 г 3, 4-дйФлуоранилин в 80 см³ пиридин и 1,5 ацетон, нагрят до температура около 55°С се добавят при разбъркване за 1,5 часа 139,16 г хлорид на хлор-3 пропионовата киселина и тази температура се поддържа в продължение на 1,5 часа. След охлаждане до около 20°С разтворът се излива при разбъркване в смес на 1 л вода и 500 г счукан лед. Оставя се температурата да се повиши до около 20<>С и се екстрахира 3 пъти с по 500 см³ дихлорметан. Органичните екстракти се смесват, промиват се с 500 см³ 1N солна киселина, 5 пъти с 500 см³ вода, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане 20 кРа при около 50<>С. Полученото твърдо вещество се отделя с 500 см³ n-хексан, филтрува се и се промива 2 пъти по 100 см³ от същия разтворител. Получават се 202, 9 г дифлуор-3', 4' Н-хлор-З пропиоанилид под формата на твърдо бе жово вещество, топящо се при 76°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

фенил-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод описан в [12].

Пример 20

Работейки при условията на пример 25, но като се излиза от 0, 6 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 (S) след рекристализация в 13 см³ 30/. разтвор на диметилформамид в етанол, се получават 0,44 г флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси -3 -(S) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разла гащо се при 276-278°С.

[α]θ^ΰ = -39, ^{3 +} Θ, 8(с=1; оцетна киселина)

Работейки при условията на пример 25, но като се излиза от Ο, 8 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 и 0,5 г фенил-2 пиперазин-(S) се получават 0,85 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 ок со-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 (S) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 225^ОС.

[а]^° + 4 (с = 0, 5; оцетна киселина) i СинтезбТ на Фенил-2 пиперазин-(S) се осъществява съглас но същата процедура, описана в пример 22.

\ 4^

Като се излиза от 14,9 г Фенил-2 ди(толуол-р-сулфонил) -1,4 пиперазин (S) се получават 3,31 г фенил-2 пиперазин-(S) под Формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 117°С.

=4-39° + Q, 6(с=2; етанол)

Като се излиза от 16,3 г фенил-2 ди(толуол-р-сулфонил)-1,4 етилендиамин-(S) се получават 15,4 г фенил-2 ди(толуол-р-сулфонил)-1,4 пиперазин-(S) под Формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 258^0.

[а]^⁵ =-3,9° + Θ, 9(с = 0, 5; диметилформамид)

Като се излиза от 17,5 г фенил-2 етилендиамин-(S) се получават 25,5 г фенил-2 ди(толуол-р-супфонил)-1,4 етилендиамин-(S) под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 164°С.

[α]^Λυ + Θ, 7(с = 0, 7; диметилформамид)

D

Като се излиза от 20 г α-аминофенилацетамид-(S)*.ce получават 17,5 г фенил-2 етилендиамин-(S) под формата на жълта маслообразна течност, която веднага се използва в следващите етапи.

Като се излиза от 45, 1 г фенил-2 метил-(S)-глицинат се получават 21,5 г α-аминофенилацетамид-(S) под Формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 137-138°С.

χϋ [α] - ⁺ &(с=1; етанол) о “

Като се излиза от 54, 1 фенил-2 глицин-(S) се получават

45,1 г фенил-2 метил-(S)глицинат под формата на жълто масло.

Пример 21

Работейки при условията^описани в пример 20, но като се излиза от 66, 3 г етоксикарбонил-3 Флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(R) след рекристализиране се получават 59,15 г флуор-7 меЧЬ тил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 (R) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 276-278^оС.

4*39,8 + 0, 6 (с= 1;

оцетна киселина).

Работейки при условията^описани в пример 20, но като се излиза от 51,5 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 31,7 г фенил-2 пиперазин- (R) се получават 66,86 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-! оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(R) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 221 °C.

r ,ζο ^[“’о +43° + 4 (с = 0, 5; оцетна киселина).

фенил-2 пиперазин-(R) се получава по следния начин:

Смес на г фенил-2 ди(толуол-р-сулфонил)-1,4 пиперазинил- (R) и 9, 4 г фенол в 100 см³ 48Х бромоводородна лина се нагрява при много интензивно разбъркване при кисетемпература около 120°С В продължение до около 80°С към реакционната вода, охлажда се до около 20°С на 5 смес и се часа. След охлаждане се добавят 250 см³ промива 5 пъти с по

100 см³ дихлорметан. Водната фаза се концентрира при жено налягане 20 кРа около 80°С. Остатъкът се отнема

100 см³ етилацетат, охлажда се до около 5°С и се при температура между 5 и 20°С 100 см³ 307. воден на натриева основа. Органичната Фаза се отделя и понисъс добавят разтвор водната фаза се екстрахира отново с 3 пъти по 100 см³ етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се 4 пъти с по 20 см³ 5N воден разтвор на натриева основа, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 20 кРа и около 30<>С. Полученият остатък се отделя с 15 см³ изопропилов етер при температура около

А!

О°С, филтрува се и се промива при същата температура с 10 см³ от същия разтворител. Получават се 2,3 г Фенил-2 пиперазин- (R) под Формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 117°С.

[α]^° ζ 38° + 0, б(с = 2; етанол) фенил-2 ди(толуол-р-сулфонил)-1,4 пиперазин-(R) се получава по следния начин:

Смес на 11 г фенил-2 ди(толуол-р-сулфонил)-1,4 етилендиамин-(R) и 13,82 г калиев карбонат в 110 см³ диметилформамид се нагрява при разбъркване и температура 6О°С в продължение на 30 минути. След това се добавят 18, 8 г дибром1,2 етан и се нагрява в продължение на 1 час при 115°С.

След охлаждане до около 20°С реакционната смес се излива в

250 см³ вода, екстрахира се 3 пъти с по 200 см³ дихлорметан. Органичните екстракти се смесват, промиват се 3 пъти с по 120 см³ вода, сушат се върху магнезиев сулфат и с«и концентрират при понижено налягане 20 кРа и 30°С. Остатъкът се отнема с 50 см³ етилов етер, промива се 3 пъти с по 15 см³ от същия разтворител. Получават се 10, 55 г от очаквания продукт под формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 258°С.

[α]·^⁰ = +9,δ^ύ + 0, 8(с = 0, 5; диметилформамид) фенил-2 ди(толуол-р-сулфонил)-4 етилендиамин (R) се получава съгласно метод,описан в [31], но като се излиза от

7,5 г Фенил-2 етилендиамин-(R). Получават се 12,9 г от желания продукт под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 164°С.

[α]^^ΰ -1&Λ + ©,7(с = О,7; диметилформамид)

Фенил-2 етилендиамин-(R) се получава съгласно метод описан в [32], но като се излиза от 11 г α-аминофенилацетамид (R) и 293 см 1М³разтвор на боран в тетрахидрофуран. Получават се 7,5 г от желания продукт под формата на жълто нестабилно масло, което се използва веднага в следващия етап.

α-аминоФенипацетамид-(R) се получава съгласно метод, описан в [31], но като се излиза от 27,9 г фенил-2 метил- (R)-глицинат. След рекристализапия в 135 см³ 26Z разтвор на етилацетат в метанол се получават 12, 93 г от очаквания продукт под формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 137-138°С.

[а]^⁵ = - -115° + 3 (с = О, 5; етанол) фенил-2 метил-(R)-глицинатът се получава съгласно метод описан в [31], но като се излиза от 43 г фенил-2 глицин-(R) и 22,8 см³ тионилхлорид в 85 см³ метанол под формата на жълто масло.

Монометансулфонатът на Флуор-7 метил-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(R)-киселината се получава по следния начин:

Към суспензия на 3, 5 г флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(R)-киселина в 70 см³ вода се добавят 100 см³ 0, 1N воден разтвор на метансулфонова киселина и се загрява при около 90°С. След охлаждане до около 20С>С неразтворимата част се отделя и се промива 3 пъти с по 25 см³ вода. Получават се 3,9 г от очакваната сол под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 335-349°С.

[α]ρ^ΰ = - -19° + 2 (с = 0, 2; 50/. воден разтвор на етанол).

флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 хинолин-(К) карбоксилат-3 се получава по следния начин:

Към 3, 5 г флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(R) киселина, суспендирана в 30 см³ метанол се добавят 2, 72 см³45Z разтвор на холин в метанол. Към получения разтвор се добавят 200 см³ изопропилов етер. Утайката се отделя, промива се 3 пъти с по 60 см³ от същия разтворител и след това 3 пъти с по 60 см³ ацетон. Получават се 3, 97 г от желаната сол под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 234°С.

[а]р°: -33,9° + 0,9 (с=1; метанол).

Моноизетионатът на флуор-7 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил- 1 ) -8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(R) киселината се получава по следния начин:

Към суспензия на 1 г флуор-7 метил-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(R) киселина в 40 см³ воден разтвор на етанол се добавят 2, 6 г 1N воден разтвор на изотионова киселина. След разтваряне при около 80°С, охлаждане до около 10°С, неразтво-

римата	част се	отделя, промива	се	2 пъти с	по	15 см³ воден
разтвор	на етанол, 2 пъти с по	15	см³ вода	и 3	пъти с по
15 см³	етанол.	Получава се 1 г	от	желаната	сол	под Формата

на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 234°C.

[α]ί.^υ ' +111° + 6 (с=0,1; диметилсулфокD “ сид).

Пример 22

Изомер (S) на флуор-7 метил-1 оксо-4(фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(-) киселина на получава по съшия начин, както флуор-7 метил-1 оксо-4(фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]наФтири50 дин-1,8 карбокси-3-(RS) киселината (Пример 19), но като се излиза от 1,4 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 метил-i оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8, 2, 7 г фенил-2 пиперазин-2-( + ); [а]^° = 4*35,4° + Θ, 5 (с = 2; етанол) и 1,48 г натриев карбонат. Получават се б, 3 г жълто твърдо вещество, топящо се при 226°Ο.

След киселинна хидролиза при същите условия като тези^ описани за етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4(фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(R, S) се получават 3,95 г изомер (S) на флуор-7 метил-1 оксо-4(Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(-) киселина под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 27б-278°С.

[α)ρ^Ο = -40,4° + 1 (с=1; оцетна киселина) фенил-2 пиперазин-(-) изомер (R) и Фенил-2 пиперазин-(+) изомер (S) се получават при киселинна хидролиза на двете диастереоизомерни съединения (R и S), съответстващи на структурата на (трифлуорметил-2' метокси-2' фенилацетил-1) фенил-3 пиперазин, наречени А и Б. Тези съединения се получа ват чрез ацилиране на фенил-2 пиперазин-(RS) с хлорид на хирална киселина (хлорид на трифлуорметил-2 метокси-2 фенилоцетна-(R)-(-) киселина). Получаването е следното:

Към разтвор на 12,77 г фенил-2 пиперазин-(RS) в 220 см³ трихлорметан, охладен до около -25°С_?се добавя на капки за 25 минути при разбъркване разтвор на 19,89 г хлорид на трифлуорметил-2 метокси-2 фенилоцетна-(R)-(-) киселина в 80 см³ от същия разтворител като температурата се поддържа между -30 и -25°С. След 15 мин. разбъркване при тези условия се оставя температурата да се повиши до около 0°С, добавят се между 0 и 5°С 50 см³ 2Н воден разтвор на натрие.5/ ва основа, оставя се температурата да се повиши до около 20°С и се добавят 150 см³ вода. Органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира отново с 2 пъти по 200 см³ трихлорметан. Органичните екстракти се смесват, промиват се веднъж с 200 см³ Ο, 5N натриева основа, 4 пъти с 200 см³ вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват и концентрират до сухо при понижено налягане 20 кРа при около 40°С. Остатъкът (29,8 г)^съдържащ двата диастереоизомера А и Б^се разтварй в 500 см³ дихлорметан. Тази смес се разделя чрез високоефективна течна хроматография през две колони с диаметър 57 мм и дължина 300 мм, всяка от тях съдържаща по 300 г силициев двуокис 55-105 мк при 5 инжектирания с по 100 см³. Като елуент се използва 2Х-на смес на дихлорметан в етанол.

Диастереоизомерьт А се елуира с 1 л от тази смес във фракция между 2,5 и 3,5 л. Диастереоизомерьт Б се елуира с 2 л от същата смес във фракция между 4 и 6 л. След концентриране при понижено налягане 20 кРа и температура около 50°С от всяка от двете фракции се получават съответно 13,62 г от съединението А под Формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 102°С и 14 г от съединение Б със същия вид, топящо се при 130°С. Тези 13,62 г от съединение А се отделят със смес на 140 см³ 48/. воден разтвор на бромоводородна киселина и 26 см³ оцетна киселина, нагряват се в продължено на 30 часа при температура около 110°С. Реаккционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане 20 кРа и температура около 80°С. Полученият остатък се отнема с 200 см³етилацетат. Получената суспензия се охлажда до около 10°С и към нея се добавят при температура между 10 и 20°С 160 см³ 30Z воден разтвор на натриева основа. Органичната фаза се екстрахира отново с 3 пъти по 100 см³ етилацетат. Орга3Z ничните екстракти се смесват, промиват се 1 път с 80 см³4N натриева основа, 3 пъти с по 80 см³ 30Z воден разтвор на натриев хлорид и се концентрират до сухо при понижено налягане. След отделяне на получения остатък с 80 см³ 10Z воден разтвор на метансулфонова киселина и екстрахират 3 пъти с по 100 см³ етилацетат. Към водната фаза се добавят 120 см³ 30Z натриева основа и се екстрахират 4 пъти с по 150 см³ етилацетат. Органичните екстракти се смесват .промиват се 3 пъти с по 80 см³ ЗОХ-ен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане 20 кРа и температура около 50°С. Полученият остатък се отделя с 30 см³ изопропилов етер, филтрува се и се промива с 10 см³ от същия разтворител. Получават се 2,45 г фенил-2 пиперазин-(+) под формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 114<>С.

о [а]р = 1’35,4 +0,5 (с = 2; етанол)

14-те грама от съединение Б, обработени при същите условия, при които се обработва съединение А_ддават 3, 08 г фе нил-2 пиперазин-(-) под формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 114°С.

.0

-37° +0,5 (с = 2; етанол)

Пример 23.

флуор-7 метил-1 оксо-4(фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(+) киселината се получава по същия начин, както флуор-7 метил-1 оксо-4(Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-l, 8 карбокси-3-(RS) киселината (Пример 19)_укато се излиза от 4,4 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин-1, 8, 2,7 г фенил-2 пиперазин-(-), [а]^° = -37° +0,5 (с = 2; етанол) и 1,48 г натриев карбонат. Получават се 6, 3 г жълто твърдо вещество, топящо се при 226ОС. След киселинна хидролиза, както тези, описани в пример 12 за етоксикарбонил-3 Флуор-7 метил-1 оксо-4(фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8(RS)^ce получават 4,26 г флуор-7 метил-1 оксо-4(Феяил-з пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3(+) изомер (R) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 276-278ОС.

= 4-40, б + 1 (с=1; оцетна киселина).

Пример 24,

Суспензия на 2 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин- 1 , 8- (RS) в 25 см³ етанол и 15 см³ 1N калиева основа се разбърква при температура около 75°С в продължение на 2 часа. Към получения разтвор при температура около 75°С се добавя 9 г 10 Z-ен воден разтвор на оцетна киселина. Полученото неразтворимо вещество се отделя при температура около 75°С и се промива 3 пъти с по 30 см³ вода при около 20°С. След прекристализация в 40 см³ диметилформамид се получават 1,5 г дйфлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 карбокси-3- (RS) киселина под формата на твърдо оранжево вещество, топящо се при 298^ОС.

Етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [fc] нафтиридин-1, 8-(RS) се получава по следния начин.

Суспензия на 1,8 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 и 3, 2 г Фенил-2 пиперазинил-(RS) в 30 см³ диметилсулфоксид се нагрява при температура около 100°С при разбъркване в дродълже54

60915 ₄ ние на 1 час и половина. Полученият разтвор се излива при около 100°С и при разбъркване в смес на 150 см³ вода и г лед. Получената суспензия се екстрахира при около 20 °C с 3 пъти по 40 см³ трихлорметан. Смесените органични екстракти се промиват 2 пъти с по 50 см³ вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане (20 кРа) при около 5О°С. Полученото твърдо вещество се прекристализира в смес на 40 см³ етанол. Получават се 2 г етоксикарбонил-3 ди’Флуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ъ] нафтиридин- 1 , 8- (RS) под формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 216ОС.

Етоксикарбонил-3 трифпуор-7,8,9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 се получава по следния начин:

В суспензия на 19, 3 г (хлор-3 трифлуор-6, 7, 8 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат в 150 см³ етанол при разбъркване и при температура около 5°С се добавят за 10 минути при температура между 5 и 10°С разтвор, с температура около 5°С, на метиламин в 50 см³ етанол, разбърква се 1 час между 5 и 10°С и се оставя температурата да се повиши до около 20°С. Към получения разтвор се добавят 7, б г D.В. U. и се нагрява при температура около 30°С в продължение на 1 час. След охлаждане до температура около 20<>С, продуктът се отделя, промива се 2 пъти с по 100 см³ етанол и 2 пъти с по 100 см³ изопропилов бтер. Получават се 13,4 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7,8,9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 320°, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

, 60915 (Хлор-г трифлуор-6, 7, 8 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилатът може да се получи по следния начин:

Суспензия на 26,7 г (хлор-2 трифлуор-6, 7, 8 хинолил-3)-3 оксо-4 етилпропионат в 270 см³ етилацетат и 32 см³Ν,N-диметилФормамиддиметилацетал се нагрява при температура около 75°С при разбъркване в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (20 кРа) при около 50°С. Сухият екстракт се отделя с 175 см³ изопропилов етер, течната фаза се отделя, промива се два пъти с по 85 см³ от същия разтворител. Получават се 19,32 г (хлор-2 трифлуор-6, 7, 8 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат под Формата на оранжево твърдо вещество, топящо се при 118°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

(Хлор-2 трифлуор-6, 7, 8 хинолил-3)-3 оксо-4 етилпропионат може да се получи по следния начин: —

Суспензия на 46, 3 г хлор-2 трифлуор-6,7,8 хинолин карбокси-3 киселина в 640 см³ трихлорметан и 84 см³ тионилхлорид се нагрява при разбъркване и температура около 60°С в продължение на 6 часа. Полученият разтвор се концентрира до сухо при понижено налягане (20 кРа) и температура около 50°С. Полученият сух екстракт се отнема с 140 см³ петролев етер (40-60), течната Фаза се отделя, промива се два пъти с по 60 см³ от същия разтворител. Получените 47,61 г жълт продукт се разтварят в 400 см³ тетрахидрофуран. Този разтвор на капки за час и половина при температура между 5 и 10°С и при разбъркване се добавя в 250 см³ разтвор на магнезиев халат на етилмономалонат в тетрахидрофуран, приготвен при условията.описани в пример 19. Оставя се температурата да се повиши до около 20°С и се разбърква още 2 часа

5Ь при същите условия. Полученият разтвор се добавя на капки при интензивно разбъркване за 1 час и температура около 5°С в 1750 cm3 ο, 5N сярна киселина. Разбърква се още 2 часа при същата температура, екстахира се при около 5С»С с 3 пъти по 600 cm3 етилов етер. Смесените органични Фази се промиват 3 пъти с по 500 cm3 вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане (20 кРа) и температура около 30°С. Сухият екстракт се отнема със смес на 135 cm3 изопропилов етер и 15 cm3 n-хексан, течната фаза се отделя при около 5<>С, промива се 2 пъти с по 115 см³ _от същата смес и при същата температура. Получават се

47,4 г (хлор-2 трифлуор-6, 7,8 хинолил-3)-3 оксо-4 етилпропионат под Формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 78-80°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Хлор-2 трифлуор-6,7, 8 хинолин карбокси-3 киселината се получава по следния начин.

При разбъркване и температура около 10°С към суспензия на 45,7 г хлор-2 трифлуор-6, 7, 8 формил-3 дихидро-1,4 хинолин в 585 cm3 in калиева основа се добавя за 1 час при температура между 10 и 14°С разтвор на 69,65 г калиев перманганат в 730 см³ вода. Разбърква се още 30 мин при температура около 10°С. Добавят се 12 г натриев дитионат, разбърква се 10 мин при температура около 10°С, филтрува се през диатомиран силициев двуокис и се промива с 3 пъти по 400 см³ вода, филтратът и промивните води се смесват и се добавят 70 см³ 35 Z-ен воден разтвор на солна киселина. Получената утайка се екстрахира 3 пъти с по 500 см³ етилацетат. Екстрактите се смесват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане (20кРа) и *4 температура 50<>С. Остатъкът се отнема със смес на 100 см³ етилов етер и 100 см³ изопропилов етер, отделя се течната фаза, промива се с 100 см³ от същата смес. Получават се 46,43 г хлор-2 трифлуор-6, 7, 8 хинолин карбокси-3 киселина под формата на безцветно твърдо веществ, разлагащо се при 225-23О°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Хлор-2 трйфлуор-6, 7, 8 формил-3 дихидро-1,4 хинолинът се получава по следния начин:

Към смес на 525 см³ трихлорметан и 49 см³ диметилформамид за 40 мин при разбъркване и температура между 5 и 10°С се добавят 50 см³ фосфорилхлорид, разбърква се 15 мин при същата температура и се оставя температурата да се повиши до около 20°С. Към получения разтвор се добавят постепенно за 20 мин и при температура около 20°С и при интензивно разбъркване 46, 8 г трйфлуор-б, 7,8 дихидро-3^4 карбостирил. Разбърква се 30 мин при температура около 20°С, нагрява се до около 60°С и се поддържа при тази температура 2 часа и половина. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (20 кРа) и температура около 50°С. Маслообразната утайка се излива при интензивно разбъркване в 500 г лед. На малки порции за 30 мин се добавят 100 г натриев ацетат. Получената суспензия се излива при интензивно разбъркване за 15 мин в 1 литър вода предварително нагрята до около 90°С и се разбърква при същата температура още 15 мин , Неразтворимата част се отделя при около 90°С и се промива 3 пъти с по 250 см³ вода. Получават се

47,7 г хлор-2 трифлуор-6, 7, 6 Формил-3 дихидро-1,4 хинолин под формата на твърдо безцветно вещество, разлагащо се при 220°С.

Трифлуор-6, 7, 8 дихидро-3,4 карбостирилът се получава по следния начин.

24, 35 г три'флуор-6, 7, 8 карбостирил суспендиран в смес на 450 см³ етанол и 150 см³ диметилформамид се хидрогенира при разбъркване и температура около 5ООС в присъствие на Реней никел при налягане 1 атм. до прекъсване на абсорбцията на водород. Използваният Реней никел с качество W-2 е промит предварително с 50 см³ 2 Z-ен воден разтвор на оцетна киселина, 2 пъти по 50 см³ вода и 3 пъти с по 50 см³етанол. Към реакционната смес се добавят 250 см³ диметилформамид, филтрува се през диатомиран силициев двуокис при температура около 50°С. филтратът се концентрира при понижено налягане (20 кРа) при около 70°С. Сухият екстракт се отнема с 150 см³ вода, филтрува се и се промива с 2 пъти по 50 см³ вода. Получават се 26, 3 г трифлуор-6, 7, 8 дихидро-3,4 карбостирил под формата на светло бежово твърдо вещество, топящо се при 217°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Трйфлуор-6, 7, 8 карбостирилът се получава по следния начин.

60,83 г хлор-4 трифлуор-6, 7, 8 карбостирил суспендирани в 520см³ оцетна киселина и 38, 15 см³ триетиламин се хидрогенират при налягане 1 атм. в присъствие на 5, 25 г паладий, нанесен върху въглен ЮХ.до прекъсване на абсорбцията на водород и при температура около 25°С. Реакционната смес се нагрява до около 40<>С и се филтрува се при същата температура през диатомеран силициев двуокис, филтратът се концентрира при понижено налягане (20 кРа) и температура около 50°С. Сухият екстракт се отделя с 400 см³ вода, неразтворимата част се отделя, промива се 4 пъти с по 170 см³ во да, 2 пъти с по 110 cm3 етанол и 2 пъти с 100 см³ изопропилов етер. Получават се 48,35 г трифлуор-6,7,8 карбостирил под формата на безцветно твърдо вещество, сублимиращо при 288°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Хлор-4 трифлуор-6, 7, 8 карбостирилът се получава по следния начин.

Суспензия на 70, 4 г хлор-4 етокси-2 трифлуор-6,7, 8 хинолин в 170 см³ 35 V.-ен воден разтвор на солна киселина, 420 см³ оцетна киселина и 250 см³ вода се нагрява при разбъркване и температура около 100<>С в продължение на 2 часа и половина. След охлаждане до около 20°С реакционната смес се излива в 1100 см³ вода при около 5°С, разбърква се 15 мин при същата температура и след това неразтворимата част се отделя и промива с 3 пъти по 220 см³ вода. Получават се 61 г хлор-4 трифлуор-6, 7, 8 карбостирил под формата на кремаво твърдо вещество, топящо се при 213°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Хлор-4 етокси-2 три'флуор-6, 7, 8 хинолинът се получава по следния начин.

Суспензия на 69, 5 г етокси-2 трифлуор-6,7,8 хидрокси-4 хинолин в 430 см³ фосфорилхлорид се нагрява при разбъркване и температура около 100°С в продължение на 30 мин. Полученият разтвор се концентрира при понижено налягане (20 кРа) и температура около 60°С до обем 100 см³. Остатъкът се отделя с 750 см³ етилацетат; полученият разтвор се излива при разбъркване за 10 мин в смес на 400 см³ вода и 200 г лед и се разбърква при тези условия в продължение на 30 мин. След отделяне на органичния екстракт водната фаза отново се екстрахира с 2 пъти по 250 см³ етилацетат. Органичните екстракти се смесват и промиват с 3 пъти по 250 см³ вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане (20 кРа) и около 40<>С. Наслообразният остатък се отделя с 370 см³ петролев етер (40-60). След Филтруване през диатомиран силициев двуокис, филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (20 кРа) и окол 30°С. Получават се 70, 7 г хлор-4 етокси-2 трйфлуор-6, 7,β хинолин под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 45°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Етокси-2 трйфлуор-6, 7, 6 хидрокси-4 хинолинът може да се получи по следния начин.

Разтвор на 122 г трйфлуор-2,3,4

Ν-[(етокси-1'етоксикарбонил-2¹) етилиден]-анилин в 120 см³дйфенилов етер се въвежда на капки за 25 мин при разбъркване в 600 см³ дйфенилов етер при температура около 250°С, като образуваният етанол се отделя чрез дестилация. След разбъркване в продължение на 15 мин при същата температура разтворът се охлажда до около го^С и се добавят 750 см³n-хексан. Образуваната утайка се отделя и промива 3 пъти с по 200 см³ н-хексан. Образуваната утайка се отделя и се промива 3 пъти с по 200 см³ н-хексан. Получават се 69,5 г етокси-2 трйфлуор-6, 7, 8 хидрокси-4 хинолин под формата на твърдо бежово вещество, топящо се при 171 °C, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

ТрйФлуор-2, 3, 4 Ν-[(етокси-1' етоксикарбонил-2') етилиден] анилинът може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 90 г хлорхидрат на (етоксикарбонил-2 етокси-1) етилиденамин в 820 см³ етанол се добавят наведнъж при разбъркване 58, 8 г трйфлуор-2, 3, 4 анилин. След 48 часа разбъркване при температура около 20°С получената сус

6/ пензия се филтрува, филтратът се концентрира при понижено налягане 20 кРа и температура около 5О°С. Маслообразната утайка се отнема с 250 см³ вода. Получената смес се екстрахира 3 пъти с по 200 см³ етилов етер. Органичните екстракти се смесват и промиват 4 пъти с по 150 см³ вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане (20 кРа) и температура около 30°С. Получават се 122 г трифлуор-2, 3, 4 N-[(етокси~1¹ етоксикарбонил-2') етилиден] анилин под формата на жълто масло, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Хлорхидратът на (етоксикарбонил-2 етокси-1) етилиденамина се получава съгласно метода^описан в [33].

Пример 25

Работейки при условията_?описани в пример 39, но като се излиза от 0,978 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] иафтиридин-1,8-(Р) и след прекристализация в 25 см³ диметилформамид се получават 0,540 г дифлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(Ю киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 270-272^оС.

[а]р' = +-113° + 3 (с = 2; трихлорметан)

Работейки при условията на пример 39, но като се излиза от 1,21 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8,9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ъ] нафтиридин-1,8 и 0, 7 г фенил-2 пиперазин (R) след рекристализация в 22 см³ ЗОХ-ен разтвор на диметилформамид в етанол се получават 1,02 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8-(R) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 216°С.

6Ζ [a]^° = 4^98° + . (с = 0, 5; ойетна киселина)

Пример 26,

Работейки при условията например 25, но като се излиза от 1,33 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7,9 метил-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ъ] нафтиридин-1, б-(S) се получават 0,779 г дифлуор-7,9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3- (S) киселина под Формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 27O-272°C.

[а]^³ = +118°+ 5 (с = 0, 2; трихлорметан)

Работейки при условията на пример 26, но като се излиза от 1,38 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7,8,9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 и 0,8 г фенил-2 пиперазин-(S) се получават 1,02 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8-(S) под формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 216°С.

[а]^° = -99° + 2 (с=О,5; оцетна киселина).

Пример 27,

Циклопропил-1 дифлуор-7, 9 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселината се получава при условията на пример 24, но като се излиза от 1,8 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дйфлуор-

7,9 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8-(RS). След рекристализиране в смес на 30 см³ диметилформамид и 20 см³ етанол се получават 1,2 г циклопропил-i дйфлуор-7, 9 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 274°С.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8(RS) се получава при условията_fописани в пример 19, но като се излиза от 1,8 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 трифлуор-

7,8,9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 и 3, 2 г фенил-2 пиперазин (RS). След рекристализация в смес на 5 см³ диметилформамид и 40 см³ етанол се получават 1,8 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дифлуор-7,9 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8-(RS) под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 242<>С.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8,9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 може да се получи при следните условия;

В разтвор на 7 г (хлор-2 трифлуор-6,7,8 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат в 100 см³ трихлорметан при температура около 20°С се добавят за 5 мин 4, 12 ж циклопропиламин и се разбърква още 4 часа при тази температура. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане 20 кРа и температура около бО^С. Полученият маслообразен остатък се отнема със 100 см³ етанол и 3 г D. В. U. Сместа се нагрява при 80°С и се поддържа при тази температура и разбъркване в продължение на 1 час и половина. След охлаждане до около 20°С неразтворимата част се отделя, промива се 2 пъти с по 30 см³ етанол и 2 пъти с по 30 см³ изопропилов етер. Получават се 4, 5 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 трифлуор-7,8, 9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 под Формата на безцветно твърдо вещество, топящо се при 260°С.

Пример 28,

Работейки при условията на пример 39, но като се изли6 А

60915<

за от 2,4 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 (флуор-2 етил)-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-1)-в дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин- 1,8- (RS) се получават 1,6 г дифлуор-7,9 (флуор-2 етил)-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на твърдо вещество ,разлагащо се при 307-310<>С.

Етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 (флуор-2 етил)-1 оксо-4 (фенил-3 пиперазинил-1)-8 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8-(RS) се получава при следните условия.

Суспензия на 2, 8 г етоксикарбонил-3 (флуор-2 етил)-1 трйфлуор-7,8, 9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8,

1,7 г фенил-2 пиперазин-(RS) и 1, 1 г натриев карбонат в 40 см³ диметилсулфоксид се нагрява при разбъркване и температура около 100°С в продължение на 2 часа. След охлаждане до около 20°С реакционната смес се излива в 200 см³ вода и се екстрахира с 3 по 100 см³ трихлорметан. Органичните екстракти се смесват, промиват се с 50 см³ вода и се концентрират при понижено налягане (20 кРа) и температура около 40С»С. Маслообразната утайка се отделя с 100 см³ етанол и се концентрира отново при понижено налягане при същите условия. Полученото твърдо вещество се прекристализира в 100 см³ 20*/.-ен етанол в диметилформамид, течната фаза се отделя и се промива 2 пъти с по 20 см³ етанол. Получават се

2,4 г от желания продукт под Формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 208°С.

Етоксикарбонил-3 (Флуор-2 етил)-1 трйфлуор-7,8,9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 се получава при условия близки на тези^описани в пример 3, но като се излиза от

3,9 г (хлор-2 трйфлуор-б, 7, 8 хинолинкалбонил-3)-2 диметиламино етилакрилат, 3 г хлорхидрат на флуор-2 етиламин, 4, 2 г

5 триетиламин в 100 см³ етанол. След добавяне на 1,8 г

D.В. U. разтворът се нагрява в продължение на 2 часа при 80ОС. След същата обработка,както в пример 24, се получават 2, 8 г етоксикарбонил-3 (флуор-2 етил)-1 трифлуор-7, 8, 9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 6 под формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 302-304ОС.

(Хлор-2 трифлуор-6,7,8 хинолинкалбонил-3)-2 диметиламино етилакрилатът може да се получи.както е описано в пример 24.

Пример 29.

Суспензия на 2,65 г (бензил-3 пиперазинил-1)-8 етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ъ] нафтиридин- 1,8 в 14 см³ 1N воден разтвор на калиева основа и 20 см³ етанол се нагрява при температура около 80°С в продължение на 20 мин и при същата температура се добавят 32 см³ 5Х-на оцетна киселина и се разбърква в продължение 20 мин. Неразтворимата част се отделя при около 80°С, промива се с 2 пъти по 20 см³ вода, 2 пъти с по 20 см³ етанол и 2 пъти с по 20 см³ етилов етер. След 2 прекристализации в по 50 см³ диметилформамид се получават 2,05 г (бензил-3 пиперазинил-1)-8 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 270-275^оС, (Бензил-3 пиперазинил-1)-8 етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8-(RS) се получава следния начин.

Суспензия на 1,3 г етоксикарбонил-3 диФлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 и 1,3 г бензил-2 пиперазин-(RS) в 25 см³ диметилсулфоксид се нагрява до около 90°С при разбъркване в продължение на 1 час и 45

6 мин. След охлаждане до температура около 2О°С към реакционната смес се добавят 100 см³ вода, екстрахира се 3 пъти с по 30 см³ трихлорметан. Органичните екстракти се смесват, промиват се 3 пъти с по 30 см³ вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (20 кРа). След прекристализация в смес на 4 см³ диметилформамид и 1 см³ етанол се получават 1, 6 г (бензил-3 пиперазинил-1)-в етоксикарбонил-3 Флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8-(RS) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 190°С.

Бензил-2 пиперазинил-(RS) може да се получи чрез хидрогениране на бензил-2 пиперазин съгласно метод^описан в [17].

Към разтвор на 8 г бензил-2 пиперазин в 60 см³ оцетна киселина се добавят 0,8 г платинов двуокис и хидрогениране при налягане 1 атм и 20С>С. След завършване на абсорбцията на водород, катализаторът се отделя чрез филтруване през диатомиран силициев двуокис. Разтворът се концентрира до сухо при понижено налягане 20 кРа и 20°С. Сухият екстракт се суспендира в 40 см³ етанол, добавя се при около 20°С разтвор на натриев етилат, получен като се излезе от 1,49 г натрий в 40 см³ етанол. След 2 часа разбъркване при около 20°С, суспензията се концентрира до сухо при понижено налягане 20 кРа и около 30°С. Сухият екстракт се отнема с 60 см³ етилов етер. Неразтворимата част се отделя чрез Филтруване през диатомиран силициев двуокис, филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане при същите условия. Сухият екстракт се отнема с 20 см³ изопропилов етер, отделя се течната фаза и се промива с 2 пъти по 5 см³ от същия разтворител. Получават се 5,32 г бензил-2 пиперазинил-(RS) под Формата на светло бежово твърдо вещество, топящо се при

9О°С.

Пример 30.

Работейки при условията на пример 39, но като се излиза от 1,3 г етоксикарбонил-3 флуор-7 [(флуор-2 фенил)-3 пиперазинил- 1] -8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) се получават 0,97 г флуор-7 [(флуор-2 фенил)-3 пиперазинил- 1 ] -8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 264°С.

Етоксикарбонил-3 флуор-7 [(Флуор-2 фенил)-3 пиперазинил- 1] -8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1, 8-(RS) се получава при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 1,59 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 и 1,08 г (флуор-2 фенил)-2 пиперазин-(RS). След рекристализация в 80 см³ 50/. диметилформамид в етанол се получават 1,3 г от желания продукт под формата на жълто твърдо вещество, топящо се «при 228°С.

Пример 31,

Дйфлуор-7, 9 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1 ]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(RS) киселина се получава при условията, описани в пример 24, но като се излиза от 1,5 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин- 1 , 8- (RS) . След рекристализация в 30 см³ диметилформамиц се получава 1 г дифлуор-7,9 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо~4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 266°C.

Етоксикарбонил-3 дифлуор-7,9 [(Флуор-4 фенил)-3 пипера

ЬЪ зинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) се получава при условията на пример 39, но като се излезе от 2 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 4 г (флуор-4 фенил)-2 пиперазин-(RS). След рекристализация в смес на 3, 5 г диметилформамид и 31,5 см³ етанол се получават 2, 1 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7,9 [(флуор-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) под формата на твърдо бежово вещество, топящо се при 242°С.

Пример 32.

Етил-1 флуор-7 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселината се получава при условията, описани в следващия подолу пример 33, но като се излиза от 1,5 г етоксикарбонил-3 етил-1 Флуор-7 [(метокси-4 Фенил)-3 пиперазинил-1)-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS). След рекристализация в 30 см³ диметилформамид се получават 0,85 г етил-1 флуор-7 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 270°С.

Етоксикарбонил-3 етил-1 флуор-7 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) се получава при условията на пример 33, но като се излиза от 1,99 г етоксикарбонил-3 етил-1 дифлуор-7,8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 2, 3 г (метокси-4 фенил)-2 пиперазин-(RS). Получават се 2,2 г етоксикарбонил-3 етил-1 флуор-7 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1)-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 210-211°С.

Етоксикарбонил-3 етил-1 дифлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 се получава при следните условия.

Суспензия на 20 г (хлор-2 дифлуор-6,7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат в 200 см³етанол при около 2°С се добавя за 10 минути между 2 и 5°С при разбъркване и около 2°С 14, 6 г етиламин в 200 см³ етанол. Разбърква се още 40 минути между 2 и 5°С и след това се оставя температурата да се повиши до около 20°С за 2 часа. . След 24 часа при около 20°С неразтворимата част се отделя, промива се 2 пъти с по 30 см³ етанол и 2 пъти с по 50 см³ изопропилов етер. Получават се 15,35 г етоксикарбонил-3 етил-1 дйфлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин-1, 8 под формата на бежово твърдо вещество, топящо се при 290°С.

Пример 33.

Циклопропил-1 флуор-7 [(метокси-4 Фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-З-(RS) киселината се получава при условията на пример 29, но като се излиза от циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 [(метокси-4 Фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) в 18,4 см³ 1N воден разтвор на калиева основа и 18,4 см³ етанол. След прекристализация в 50 см³ диметилформамид се получават 1,5 г циклопропил-1 Флуор-7 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на твърдо жълто вещество, разлагащо се при 287ОС.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 [(метокси-4 фенил) -3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) се получава по следния начин.

Суспензия на 2 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 и 2,3 г (метокси-4 фенил)-3 пиперазин-(RS) в 20 см³ диметилсулфоксид се нагрява при температура около 9OQC в продължение на

1,5 часа. След охлаждане до около 20<>С неразтворимата част се отделя, промива се 3 пъти с по 15 см³ вода и се рекристализира в смес на 100 см³ етанол и 25 см³ диметилформамид. Получават се 2, 1 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 199°С.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава по следния начин.

Разтвор на 20 г (хлор-2 дифлуор-6, 7 хинолинкарбонил-3)-2 диметиламино-3 етилакрилат и 9, 25 г циклопропиламин в 80 см³ трихлорметан се разбърква при температура около 20°С в продължение на 5 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане 20 кРа и около 40°С. Остатъкът се отнема с 300 см³ етанол, добавят се 8,2 г D. В. U. и се разбърква при нагряване при 75°С в продължение на 30 минути. След охлаждане до около 20°С неразтворимата част се отделя и се промива 2 пъти с по 30 см³ етанол. Получават се 11,1 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 230°С.

Пример 34.

Дйфлуор-7, 9 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселината се получава при условия, подобни на тези от пример 39, но като се излиза от 2, 8 г етоксикарбонил-3 диФлуор-7,9 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо //

-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) в 24 см³ 1N воден разтвор на калиева основа и 25 см³ етанол. Получават се 2 г Дйфлуор-7, 9 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 288~29О°С.

Етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 [(метокси-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридинi,8-(RS) се получава при следните условия.

Суспензия на 2,5 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 3, 5 г (метокси-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) в 40 см³ диметилсулфоксид се нагрява при температура около 95°С в продължение на 2 часа при разбъркване. След обработване на реакционната смес съгласно условията, описани в пример 39_?се получават 2, 8 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 [(метокси-4 фенил)-3 пип^разинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под формата на жълрго твърдо вещество, топящо се при 2О9°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Етоксикарбонил-3 трйфлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 може да се получи, както е описано в пример 24.

(Метокси-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод.описан в пример 12.

Пример 35,

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 0,9 г [(амино-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS)се получават 0, 7 г [(амино-4 Фенил)-3 пипе72 разинил-1]-8 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 315<>С.

[(Амино-4 Фенил)-3 пиперазинил-1]-8 етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) се получава при следните условия.

Суспензия на 0,7 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 [(нитро-4 фенил-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) и 5 г Реней-никел в 150 см³ етанол се хидрира при налягане 1 атм при температура 20°С в продължение на 7 часа, което позволява дда се абсорбира теоретичното количество водород (100 см³ при 20°С и 1 атм).

След добавяне на 50 см³ диметилформамид катализаторът се елиминира чрез филтруване и филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане 20 кРа и окколо 50°С. Получената утайка (0,550 г) се хроматографира през ±5 г силициев двуокис (230-400 меш), суспендиран в 20Z хлороформ в етанол и се елуира с 200 см³ от същия разтворител. След концентрация до сухо при същите условия, както по-горе?се получават 0,3 г [(амино-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 етоксикарбонил-3 Флуор-7 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) под формата на твърдо вещество, топящо се при 180-182ОС.

Етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 [(нитро-4 фенил-3 пиперазинил-1 ] -8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8(RS) се получава при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 0, 536 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 0, 5 г (нитро-4 фенил)-2 пиперазин-(RS). След рекристализация в 10 см³ диметилформамид се получават 0, 7 г от желания продукт под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при около 300°С.

(Нитро-4 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно методите, описани в пример 8.

Излизайки от 18 г нитро-4 фенилглиоксал се получават 6,2 г от желания продукт под формата на кафява маслообразна течност, който се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

Излизайки от 24,4 г нитро-4·' бром-2 ацетофенон се получава 9 г нитро-4 фенилглиоксал под формата на кафява маслообразна течност, който се използва без допълнително пречистване в следващите етапи.

Пример 36.

Работейки при условията на пример 39, но като се излиза от 2, 2 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 ([(хидрокси-2 етокси)-4 Фенил]-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,в-(RS)^се получават 1,6 г дйфлуор-7, 9 {[(хидрокси-2 етокси)-4 Фенил]-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 226-228°С.

Етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 ([(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-3 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8-(RS) се получава при условията_;описани в пример 39, но като се излиза от 1,9 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7,8,9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 1,6 г [(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 пиперазин-(RS). Получават се 2,2 г от желания продукт под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 183°С.

Етоксикарбонил-3 трйфлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8,както е описано в пример 24.

Пример 37,

Работейки при условия_fблизки до пример 39, но като се излиза от 2,4 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 {[(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-3 пиперазинил-1}-8 оксо-4 дихидро-1, 4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8-(RS) и добавяйки 100 см³ 50'/.-ен воден разтвор на етанол в реакционната смес преди въвеждането на метансулфоновата киселина, се получават

1,4 г циклопропил-1 дйфлуор-7, 9 {[(хидрокси-2 етокси)-4 Фенил]-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 228-230<>С.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 {[(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8-(RS) се получава при условията на пример 39, но като се излиза от 2 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 триФлуор-7, 8, 9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Г>] нафтиридин-1,8 и 1,6 г [(хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 пиперазин(RS). Получават се 2,4 г от желания продукт под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 225-226°С.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 трйфлуор-7, 8, 9 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1, 8 се получава^както е описано в пример 27.

[(Хидрокси-2 етокси)-4 фенил]-2 пиперазин-(RS) може да се получи,както е описано в пример 16.

Пример 38.

Работейки при условията на пример 39, но като се излиза от 2, 1 г етоксикарбонил-3 Флуор-7 метил-1 {[(метилендиокси-3,4) фенил]-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS), след рекристализация в 30 см³ диметилформамид, се получават 1,6 г флуор-7 метил-1 {[(метиленди окси-3, 4) фенил]-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, разлагащо се при 255°С.

Етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 {[(метилендиокси-3, 4) Фенил]-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(КБ) се получава при условия₅близки до тези от пример 39, но като се излиза от 1,59 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8, 1,25 г (диоксиметилен-3,4 фенил)-2 пиперазин-(RS) и 0, 64 г натриев карбонат. Получават се 2, 15 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 ([(метилендиокси-3, 4) фенил]-3 пиперазинил-1}-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под Формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 252°C.

(Метиленокси-3,4 фенил)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод,описан в [9].

Пример 39.

Суспензия на 1,3 г етоксикарбонил-3 флуор-7 [(Фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин- 1 , 8- (RS) в 12 см³ 0,5N воден разтвор на калиева основа и 12 см³ етанол се нагрява в продължение на 1 час при температура около 80<>С, добавят се при тази температура 6 см³ N воден разтвор на метансулфонова киселина. След охлаждане до около 20°С неразтворимата част се отделя, промива се 3 пъти с по 10 см³ вода, 3 пъти с по 10 см³ етанол, 3 пъти с по 10 см³ етилов етер и се прекристализира в смес на 13 см³ етанол и 27 см³ диметилформамид. Получават се 0,570 г флуор-7 [(фурил-2)-3 пиперазинйл-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на твърдо жълто вещество, топящо се при 258Z6

26О°С.

Етоксикарбонил-3 флуор-7 [(фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) се получава по следния начин.

Суспензия на 0,96 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7,8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8, 0, 6 г (Фурил-2)-2 пиперазин-(RS) и 0,38 г натриев карбонат в 20 см³диметилсулфоксид се загрява при температура около 95°С в продължение на 5, 5 часа. След охлаждане до около 20°С сместа се излива в 50 см³ вода при температура около 5°С и се екстрахира с 3 пъти по 100 см³ дихлорметан. Органичните екстракти се смесват, промиват се 3 пъти с по 50 см³ вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 20 кРа и температура около 40°С. Получената утайка се отнема с 20 см³ етанол, отделя се течната фаза, промива се 2 пъти с по 20 см³ етанол и 3 пъти с по 30 см³ етилов етер. Получават се 1,3 г етоксикарбонил-3 флуор-7 [(фурил-2)-3 пиперазинил-1 ]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1,8-(RS) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 198-200°С, което се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.

1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава, както е описано в пример 19.

(фурил-2)-2 пиперазин-(RS) се получава съгласно метод, описан в [8].

Пример 40.

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 1,25 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 Флуор-7 [(фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1,8-(RS)_?се получават 0,95 г циклопропил-i флуор7Z

-7 [(фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]наФтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 240-241 °C.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 [(фурил-2)-3 пиперазинил- 1 ] -8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Jo]нафтиридин-1,8(RS) се получава при условията на пример 39, но като се излиза от 1,05 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 и 0, 6 г (Фурил-2)-г пиперазин-(RS). Получават се 1,3 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 [(фурил-2)-3 пиперазинил-1]-6 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 182°С.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава по следния начин:

Разтвор на 20 г (хлор-2 дифлуор-6,7 хинолинкарб£»нил-3) -2 диметиламино-3 етилакрилат и 9, 25 г циклопропиламин в 80 см³ трихлорметан се разбърква при температура около 20°С в продължение на 5 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане 20 кРа и 40°С. Утайката се отделя с 300 см³етанол, добавят се 8,2 г DBU и се нагрява при 75°С при разбъркване в продължение на 30 минути. След охлаждане до около 20°С неразтворимата част се отделя и се промива 2 пъти с по 30 см³ етанол. Получават се 11,1 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 дйФлуор-7, 8 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]наФтиридин-1,8 под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 230°С.

ПРИМЙР.41»

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 1,58 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 [(фурил-2)

-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин- 1 , 8- (RS) се получават 1,07 г дифлуор-7, 9 [(фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин- 1, 8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 295-296ОС.

Етоксикарбонил-3 дифяуор-7, 9 [(фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) се получава при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 1,85 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 и 1 г (фурил-2)-2 пиперазин-(RS). След концентриране при понижено налягане 20 кРа органичните екстракти се смесват (температура около 40°С) твърдата утайка се рекристализира в 100 см³ етанол. Получават се 1,72 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 [(Фурил-2)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 208-210°С.

Пример 42,

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 2 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтириflHH-l,8-(RS) без рекристализиране се получават 1,8 г флуор-7 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 268-270°С.

Етоксикарбонил-3 Флуор-7 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) се получава при условията,описани в пример 39, но като се излезе от 1,59 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 1,02 г (тиенил-2)-2 пипе разин-iRS). Получават се 2,25 г етоксикарбонил-3 флуор-7 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо [Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 228°С.

(Тиенил-2)-2 пиперазин-(RS) се получава при условията, описани в [34].

Пример 43,

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 2 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо [^нафтиридин-! , 8-(RS), се получават 1,75 г циклопропил-1 флуор-7 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 245°С.

Циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-U , 8(RS) се получава при условията_jописани в пример 39, но като се излезе от 1, 7 г циклопропил-1 дйфлуор-7, 8 етоксикарбонил-3 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 и 1 г (тиенил-2)-2 пиперазин-(RS). Получават се 2,2 г циклопропил-1 етоксикарбонил-3 флуор-7 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8-(RS) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 21O-212°C.

Пример 44>

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 1,6 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин- 1, 8-(RS)_f се получават 0,75 г дйфлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин- 1,8 карбокси-3-(RS) киселина под формата на жълто твър до вещество, топящо се при 292-294°С.

Етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8(RS) се получава при условията_fописани в пример 39, но като се излезе от 1,68 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 и 1,01 г (тиенил-2)-2 пиперазин-(RS). Получават се 1,68 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7,9 метил-1 оксо-4 [(тиенил-2)-3 пиперазинил-1]-8 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8-(RS) под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 220°С.

Пример 45.

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 3, 2 г етоксикарбонил-3 Флуор-7 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получават 2,86 г флуор-7 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3 киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 29О°С.

Етоксикарбонил-3 флуор-7 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава при същите условия, както в пример 39, но като се излиза от 3 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8, 1,97 г хидрокси-1 пиперазин дихлорхидрат и 1,99 г натриев карбонат. Получават се 3,25 г етоксикарбонил-3 флуор-7 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил— 1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 под Формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 258-260°С.

Хидрокси-1 пиперазин дихлорхидратът се получава съгласно метод_;описан в [11].

2/

Пример 46.

Работейки при условията, описани в пример 39, но като се излиза от 1,4 г етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8_?се получават 0, 5 г дифлуор-7, 9 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1, 8 карбокси-3 киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 285-288°С.

Етоксикарбонил-3 дифлуор-7, 9 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 се получава при същите условия, както в пример 39, но като се излиза от 1,9 г етоксикарбонил-3 трифлуор-7, 8, 9 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8, 1 г хидрокси-1 пиперазин дихлорхидрат и 1,6 г натриев карбонат. Получават се 1, 6 г етоксикарбонил-3 дйфлуор-7, 9 (хидрокси-4 пиперазинил-1)-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-L, 8 под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 255-258°С.

Настоящото изобретение се отнася също така до фармацевтични състави, приложими в хуманната и ветеринарната медицина, които съдържат като активен продукт поне един продукт с обща формула I в чисто състояние (в свободно състояние или под Формата на сол) или под формата на смеси с един или повече разтворители, или съвместими добавки и фармацевтично приемливи. Тези състави могат да бъдат прилагани орално, парентерално или ректално.

Като твърди състави за орално въвеждане могат да бъдат използвани таблетки, хапчета, прахове и гранулати. В тези състави активният продукт съгласно изобретението е смес от един или повече разредители или инертни добавки като захаро за, лактоза или амйдон. Тези състави могат също така да съдържат и други вещества, различни от разредителите като например смазка, напр. магнезиев стеарат.

Като течни състави за орално приложение могат да се използват фармацевтично приемливите емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсир, съдържащи инертни разтворители,като вода или парафиново масло. Тези състави могат също така да съдържат вещества различни от разтворителите, например омокрящи агенти, обезнветяващи или ароматизиращи добавки.

Съставите за парентерално приложение могат да бъдат стерилни водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или носител може да се използва пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла в частност олио и годните за инжектиране органични естери, например етилолеат. Тези състави могат също така да съдържат добавки, в частност омокрители, емулгатори или диспергатори. Стерилизирането може да се проведе по различни начини, например с помощта на бактериологичен филтър, чрез въвеждане в състава на стерилизиращи агенти, облъчване или нагряване. Те могат също така да се приготвят под формата на твърди стерилни състави, които ще се разтварят в момента на употреба в стерилна вода или каквато и да е друга инжектируема среда.

Съставите за ректално администриране са ректални свещички или капсули, които могат да съдържат освен активния продукт и други инертни вещества_?като какаово масло, восък.

В хуманната или ветеринарната медицина съставите съгласно изобретението са особено полезни при лечение на бактериални инфекции.

Най-общо медицината ще определи най-подходящата употреба в зависимост от възрастта, теглото, степента на инфекция ¢3 та и други фактори, свързани с обекта на лечение. Обикновено дозите са между О, 2 и 1 г активен продукт два пъти на ден при орално или парентерално за възрастен.

Следните примери илюстрират съставите съгласно изобретението без да го ограничават.

Пример А.

Приготвят се съгласно обичайните техники таблетки, съдържащи 250 мг активен продукт, имащи следния състав: -флуор-7 метил-1 оксо-4 (Фенил-3 пиперазинил-i)-8 дихидро-

1,4 бензо[Ъ]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(R) киселина. 250 мг

-амидон................................................50 мг

-лактоза..............................................35 мг

-талк..................................................15 мг

Пример Б.

Приготвят се съгласно обичайните техники таблетки, съдържащи 250 мг активен продукт, имащи следния състав: -флуор-7[(фурил-2)-3 пиперазинил-1]-вметил-1 оксо-4 дихидро-

1,4 бензо[Ь]нафтиридин-1,8 карбокси-3-(RS) киселина. ..250 мг

-амидон................................................50 мг

-лактоза....................... 35 мг

-талк...... .......... . 15 мг

Продуктите с обща формула I са също така интересни в агрохимията за антибактерицидна обработка на растенията и зеленчуците. Подразбира се, че съставите за агрохимична употреба, включващи продукт с обща формула I₇представляват също обект на изобретението.

Освен това продуктите с обща Формула I могат също така да се използват като консервиращи или дезинфекциращи агенти на органични и минерални материали, по-специално в индустриите, свързани с оцветители, производство на мазнини и хартия,

8^

Пример 47. Работи се така, както е описано в пример 1, но като се излиза от 1,16 g дифлуор-7,8-метил-1 -оксо-4-дихидро-1,4-бенз [Ь] нафтиридин-1,8-карбокси-3 киселина и 1,8 g (диметиламино-4-фенил)-2 пиперазин-(R, S), след нагряване в продължение на 55 min при температура около 100°С и прекристализация в 70 cm³ диметилформамид се получават 1,6 g [ (диметиламино-4 фенил)-3 пиперазинил-1]-8 метил-1 оксо-4 дихидро-1,4 бензо [Ь] нафтиридин-1,8 карбокси-3-(R, S) киселина под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 322°С.

Известен е метод, описан в патент на FR 2351108, съгласно който може да бъде получен (диметиламино-4-фенил)-2 пиперазин-(R, S), но като се излиза от 4,7 g диметиламино-4 фенилглиоксал и 2,1 cm³ етилендиамин се получава 3,1 g (диметиламино-4 фенил)-2 пиперазин-(R, S) под формата на твърдо вещество, топящо се при 122°С.

Диметиламино-4 фенилглиоксал може да бъде получен съгласно метод, описан от R.B.Moffet, B.D.Tiffany, B.D.Aspergren et R.V.Heinzelman, J.Am.Chem.Soc., 79, 1687 (1957).

Claims

Патентни претенции

1. Производно на бензо [b] нафтиридина-1,8 с обща формула в която R, означава водороден атом или хидрокси или алкилов радикал, R₂ е водороден атом или алкилов, флуоралкилов, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, алкокси или алкиламино, R₃ е фенилов радикал или фенилалкилов, евентуално заместен с един или повече халогенни атоми, или радикалите алкилов, циклоалкилов, съдържащи 3 до 6 атома въглерод, алкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилокси, алкилоксиалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, чиято алкилова част може да образува с азотния атом, към който е прикачена, хетероцикъл от 5 или 6 звена или да представлява хетероцикличен радикал с пет звена, съдържащ един или два хетероатома, подбрани между азота, кислорода или сярата, и R₄ е водороден или флуорен атом, и чиито алкилови радикали са прави или разклонени и съдържат от 1 до 4 атома въглерод, под формата на изомери и техни смеси, както и металните им соли, както и техните присъединителни соли с азотирани бази, както и техните присъединителни соли с киселини и хидратните им форми.
2. Метод за получаване на производно на бензо [Ь] нафтиридина-1,8 съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се провежда взаимодействие на пиперазина с обща формула в която Rj и R₃ са дефинирани, както по-горе, с бензо [Ь]-нафтиридин-1,8 с обща формула в която R₂ и R₄ имат значенията, посочени по-горе, a Hal е флуорен, хлорен или бромен атом, ако R₄ е водород или Hal и R₄ са едновременно флуорни атоми и при получаването на продукт, за който R] е метил, и при получен продукт, за който R] е водороден атом, полученият продукт се превръща в производно на (метил-4 пиперазинил-1)-8 бензо [Ь] нафтиридин.
3. Метод за получаване на производно на бензо [Ь] нафтиридина-1,8 съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се превръща естерът с обща формула

0 J J I * 1

в която R_p R₂, R₃ и R₄ имат значенията, посочени по-горе, или R₂ е алкиламинов защитен радикал и А1к е алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ 1 до 4 атома въглерод, като се получава киселина от естер, без да се засяга останалата част от молекулата, и в определени случаи се премахва защитната група на алкиламиновия радикал и/или се получава продукт, за който R_t е метил и, когато е получен продукт, за който Rj е водороден атом, продуктът е производно на (метил-4 пиперазинил-1)8 бензо [Ь] нафтиридин и след това при необходимост получаване на сол на полученото производно на бензо [Ь] нафтиридина.
4. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа поне едно производно съгласно претенция 1 в чисто състояние или свързано с един или няколко разтворителя или добавки.