CZ280513B6 - Deriváty 1,8-benzo/b/naftyridinu, způsob jejich přípravy a antibakteriální kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Abstract

Deriváty 1,c-benzo|b| naftyridinu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená atom vodíku nebo hydroxylový nebo alkylový radikál, R.sub.2.n. znamená alkylový radikál, fluoralkylový radikál, cykloalkylový radikál se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylový radikál, R.sub.3.n. znamená fenylový nebo fenylakylový radikál substituovaný jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkylovými radikály, cykloalkylovými radikály se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovými radikály, kyanovými radikály, aminovými radikály, alkylaminovými radikály, dialkylaminovými radikály, alkoxyalkylovými radikály, hydroxyalkylovými radikály, hydroxyalkoxylovými radikály, methylen-dioxy radikály, aminoalkylovými radikály, alkylaminoalkylovými radikály nebo dialkylaminoalkylovými radiákály nebo R.sub.3.n. také znamená heterocyklický radikál a R.sub.4.n. znamená atom vodíku nebo atom fluoru. Tyto nové produkty jsou použitelné jako antibakteriálně účinné látky nebo při léčení AIDS a mohou být připraveny substitucí piperazinu ŕ

Description

Vynález se týká nových derivátů 1,8-benzo[b]naftyridinu obecného vzorce:

COOH /1/ jejich solí, způsobu jejich přípravy a kompozicí, které tyto deriváty, popřípadě jejich soli obsahují.

Dosavadní stav techniky

V patentech US 4 229 456 a 4 133 885 jsou popsány deriváty naftyridinu obecného vzorce:

ve kterém X může znamenat atomy kyslíku nebo /a dva přilehlé radikály mohou tvořit benzenový kruh.

Tyto produkty jsou užitečné jako inhibitory sekrece žaludečních kyselin.

V patentové přihlášce DE 3 302 126 jsou popsány hypotenzně účinné látky obecného vzorce:

<m

S—COOH ^N—COCHR₂—/CH₂/_n—

-1CZ 280513 B6 ve kterém radikály X, Y a Z mohou znamenat atom kyslíku nebo radikály NR₄ nebo CR₅=CR₅, ve kterém R₅ mohou tvořit benzenový kruh.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nově nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:

R-^ znamená atom vodíku nebo hydroxylový nebo alkylový radikál,

R₂ je alkylový, fluoralkylový, cykloalkylový radikál obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylový radikál,

R₃ znamená fenylový radikál nebo fenylalkylový radikál, popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu nebo alkylovými radikály, cykloalkylovými radikály obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými radikály, kyanoradikály, aminovými radikály, alkylaminovými radikály, dialkylaminovými radikály, alkoxyalkylovými radikály, hydroxyalkoxylovými radikály, methylendioxy-radikály, aminoalkylovými radikály, alkylaminoalkylovými radikály nebo dialkylaminoalkylovými radikály, jejichž alkylové části mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh nebo znamenat 5-členný heterocyklický radikál obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru a

R₄ znamená atom vodíku nebo atom fluoru, kde alkylové radikály jsou přímými nebo rozvětvenými alkylovými radikály obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich soli a jejich izomery vykazují obzvláště výraznou antibakteriální účinnost.

Vzhledem k tomu, že produkty obecného vzorce I mohou také existovat v hydratované formě, je samozřejmé, že i tyto hydráty spadají do rozsahu vynálezu.

V případě, že v obecném vzorci I R₃ znamená heterocyklický radikál, potom může být tento heterocyklický radikál s výhodou zvolen ze skupiny zahrnující furylový, thienylový, pyrrolylový, N-alkylpyrrolylový, imidazolylový, pyrazolylový nebo thiazolylový heterocyklický kruh.

Produkty obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány substitucí piperazinu obecného vzorce II:

/11/

-2CZ 280513 B6 /111/ ve kterém a R₃ mají shora uvedený význam, na 1,8-benzo[bjnaftyridin obecného vzorce III:

COOH ve kterém R₂ má shora uvedený význam, Hal znamená atom fluoru, chloru nebo bromu v případě, že R₄ znamená atom vodíku, anebo Hal a R₄ současně znamenají atomy fluoru, s následnou případnou transformací získaného produktu na 8-/4-methyl-l-piperazinyl/benzo[b] naftyridin v případě,, že R-]_ znamená atom vodíku a že má být získán derivát 1,8-benzo[b]naftyridinu, ve kterém R-j^ znamená methylový radikál.

Působení derivátu piperazinu obecného vzorce II se obecně provádí v přítomnosti přebytku tohoto derivátu jako akceptoru kyseliny ve vhodných organických rozpouštědlech. Je možné pracovat v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě 30 až 120 °C. V případě, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, potom se jako rozpouštědlo s výhodou použije pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril.

Také je možné provádět reakci výhodně v přítomnosti akceptoru kyseliny, jakým je například dusíkatá oganická báze /zejména triethylamin/, uhličitan alkalického kovu /například uhličitan sodný/ nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu žíravých zemin.

Je samozřejmé, že v případě, kdy symbol R₂ produktu obecného vzorce III znamená atom vodíku nebo kdy R₃ obsahuje aminový, alkylaminový, aminoalkylový nebo alkylaminoalkylový substituent, je výhodné předběžně chránit výchozí produkt. Tato ochrana stejně jako odstranění ochranného radikálu po reakci se provádí obvyklými metodami.

Uvedená ochrana může být provedena libovolnou kompatibilní skupinou, jejíž zavedení a odstranění nikterak nepoškodí zbytek molekuly. Zejména lze postupovat podle metod, které jsou popsány T. W. Greene-m v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication /1981/ nebo Mc.Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press /1973/.

Jako příklady těchto ochranných skupin lze uvést trimethylsilylový, tetrahydropyranylový, formylový, acetylový, chloracetylový, trichloracetylový, trifluoracetylový, ethoxykarbonylový, terč.butoxykarbonylový a trichlorethoxykarbonylový radikál.

-3CZ 280513 B6

Případná následná methylační operace piperazinylového radikálu může být s výhodou provedena působením formalinu v přítomnosti kyseliny mravenčí. Obecně se tato reakce provádí ve vodném prostředí při teplotě 90 až 100 °C.

1,8-Benzo[b]naftyrydinové deriváty obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány také z odpovídajícího esteru obecného vzorce IV:

COOAlk /IV/ ve kterém R_lz R₃ a R₄ mají shora uvedený význam, R₂ má shora uvedený význam nebo znamená chráněný alkylaminový radikál a Alk znamená alkylový radikál obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, libovolnou známou metodou pro získání kyseliny z esteru bez narušení zbytku molekuly a případným následným odstraněním ochranné skupiny alkylaminového radikálu a/nebo následnou transformací získaného produktu na 8-/4-methyl-l-piperazinyl/benzo[b]naftyridin v případě, že byl získán produkt obecného vzorce I, ve kterém R-]_ znamená atom vodíku, a že je žádoucí získat odpovídající produkt, ve kterém R^ znamená methylový radikál.

Uvedená příprava kyseliny z esteru se obecně provádí kyselou hydrolýzou. S výhodou se pracuje ve směsi kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové, v kyselině sírové nebo v kyselině methansulfonové při teplotě 20 až 100 °C. Také je možné provést zmýdelnění v přítomnosti hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného ve vodně-alkoholickém prostředí při teplotě 20 až 80 ’C.

Případná methylace chráněného alkylaminového radikálu se provádí shora popsaným způsobem.

Když R₂ znamená chráněný alkylaminový radikál, potom ochranným radikálem může být každá ochranná skupina aminového radikálu, která je kompatibilní s molekulou. Obzvláště výhodné je zvolit ochranný radikál, který může být odstraněn již v průběhu hydrolýzy esteru.

Deriváty 1,8-benzo[b]naftyridinu obecného vzorce III mohou být získány z odpovídajících esterů obecného vzorce V:

-4CZ 280513 B6

COOAlk /V/ ve kterém R₄, Hal a Alk mají shora uvedený význam a R₂ má shora uvedený význam nebo znamená chráněný alkylaminový radikál, libovolnou známou metodou pro získání kyseliny z esteru, při které by nedocházelo k porušení zbytku molekuly, a případnou následnou eliminací ochranné skupiny alkylaminového radikálu.

Pracuje se zejména za podmínek, které již byly popsány shora pro přípravu produktu obecného vzorce I z esteru obecného vzorce IV.

Esterový derivát 1,8-benzo[b]naftyridinu obecného vzorce V může být připraven působením 3-amino-l,2,4-triazinu /za účelem přípravy produktu, ve kterém R₂ znamená atom vodíku/ nebo působením produktu obecného vzorce VI:

R₂-^nh2 ve kterém R₂ znamená popřípadě chráněný alkylový, fluoralkylový, cykloalkylový, alkoxylový nebo alkylaminový radikál, na chinoleinový derivát obecného vzorce VII:

		0
F—ί^Ίί			—COOAlk
Hal—		^Cl	^N/CH^
R4

/VII/ ve kterém R₄, Hal a Alk mají shora uvedený význam, a následnou cyklizací působením činidla akceptujícího kyselinu.

Obecně se reakce 3-amino-l,2,4-triazinu nebo produktu obecného vzorce VI provádí v organickém rozpouštědle, jakým je například alkohol /ethanol, methanol/ nebo chlorované rozpouštědlo /například trichlormethan/ při teplotě 10 až 25 °C.

-5CZ 280513 B6

Uvedená cyklizace se provádí v alkoholu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 20°C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Činidlo akceptující kyselinu může být zejména zvoleno ze skupiny zahrnující dusíkaté báze /například triethylamin/,

1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen nebo přebytek použitého aminu.

Chinoleinový derivát obecného vzorce VII může být získán z ketoesteru obecného vzorce VIII:

COOAlk /VIII/ ve kterém R₄ , Hal a Alk mají shora uvedený význam, působením Ν,Ν-dimethylformamidacetalu obecného vzorce IX:

/CH₃/₂N - CH/0Alk₁/₂ /IX/ ve kterém Alk, znamená alkylový radikál obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.

Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jakým je například ester /například octan ethylnatý/ při teplotě 60 až 75 °C.

Ketoester obecného vzorce VIII, ve kterém R₄ znamená atom vodíku a Hal má shora uvedený význam, může být získán z kyseliny 2,7-dichlor-6-fluorchinolein-3-karboxylové nebo z kyseliny 2-chlor-6,7-difluorchinolein-3-karboxylové, jak je to popsáno dále v příkladu 1, nebo z kyseliny 7-brom-2-chlor-6-fluorcholein-3-karboxylové analogickým způsobem. V případě, že se jako výchozí produkt použije 3-brom-4-fluor anilin, může být tento produkt připraven metodou popsanou W. B. Austin-em a kol. v J. Org. Chem., 46/11/, 2280 /1981/.

Ketoester obecného vzorce VIII, ve kterém R₄ a Hal současně znamenají atomy fluoru, může být získán z kyseliny 2-chlor-6,7,8-trifluor-3-karboxylové, jak je to popsáno dále v příkladu 25.

1,8-Benzo[b]naftyridinový derivát obecného vzorce IV může být získán z benzo[b]naftyridinu obecného vzorce V substitucí piperazinového derivátu obecného vzorce II.

-6CZ 280513 B6

V případě, že R₃ znamená fenylový radikál substituovaný aminovou skupinou, potom může být benzo[b]naftyridinový derivát obecného vzorce IV také získán redukcí odpovídajícího nitrovaného derivátu, jak je to popsáno dále v příkladu 35.

S výhodou se pracuje za podmínek, které byly popsány shora pro přípravu produktu obecného vzorce I z piperazinu obecného vzorce II a 1,8-benzo[b]naftyridinu obecného vzorce III.

Piperazin obecného vzorce II může být získán použitím metod popsaných:

- E. Jucker-em a kol., v Helv. Chim. Acta, 45 /7/, 2383 /1962;

- v evropské patentové přihlášce 230 053,

- v patentové přihlášce FR 2 351 108,

- v japonské patentové přihlášce 01 117 869,

- Toschio Uno-em a kol. v J. Het. Chem.,

393 /1988/;

- W. R. Roderick-em a kol. v J. Med. Chem., 9, 181 /1966/;

- J. D. Behan-em a kol. v J. Org. Chem. 26 3379 /1961/;

- J. W. H. Watthey-em a kol. v J. Med. Chem. 26, 1116 /1983/;

- L. J. Kitchen-em a kol. v J. Am. Chem. Soc., 69, 854 /1947/ a v J. Org. Chem., 8, 342 /1943/;

- J. D. Behun-em a kol. v J. Org. Chem., 26., 3379 /1961/

- nebo použitím případně modifikovaných metod popsaných dále v příkladové části.

Je samozřejmé, že je někdy nezbytné provést chromatografii získaného piperazinu.

Piperaziny obecného vzorce II, ve kterém R-^ znamená hydroxylový radikál a R₃ má jiný význam než atom vodíku, mohou být připraveny oxidací odpovídajících piperazinů, ve kterých byl atom dusíku v poloze 4 předběžně chráněn, metodou popsanou A. J. Biloski-m a kol. v Synthesis, 537 /1983/.

V případě, že R₃ znamená fenylový radikál substituovaný dialkylaminomethylovým radikálem, potom může být piperazin obecného vzorce II získán z 2-/hydroxyfenyl/piperazinu, jehož atomy dusíku byly předběžně chráněny libovolnou kompatibilní skupinou, použitím methody popsané M. Tromontini-m v Synthesis, 703-775 /1973/.

Jestliže je podle vynálezu žádoucí získat izomery benzonaftyridinových derivátů obecného vzorce I, potom se provede separace izomerních forem piperazinů obecného vzorce II libovolnou známou a s molekulou kompatibilní metodou. Tato separace může být například provedena acylací pomocí chirální kyseliny nebo reaktivního derivátu chirální kyseliny, vysoce výkonnou kapalnou chromatografii za účelem separace izomerů a deacylací kyselou hydrolýzou.

V následujících příkladech je izomerem /-/ nazýván izomer /S/ benzonaftyridinového derivátu obecného vzorce I, jehož stáči-7- vost v roztoku v kyselině octové je negativní, získaný z piperazinového derivátu, jehož stáčivost v ethanolu je pozitivní; izomerem /+/ je nazýván izomer /R/ benzonaftyridinového derivátu obecného vzorce I, jehož stáčivost v roztoku v kyselině octové je pozitivní, získaný z piperazinového derivátu, jehož stáčivost v roztoku v ethanolu je negativní. Také je možné provést přímo syntézu chirálního piperazinu, jak je to dále popsáno v příkladech 20 a 21.

Nové produkty podle vynálezu, jakož i jejich syntézní meziprodukty mohou být popřípadě přečištěny fyzikálními metodami, jako například krystalizací nebo chromatografií.

Produkty podle vynálezu mohou být převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením kovové báze /například báze odvozené od alkalického kovu nebo od kovu alkalických zemin/, amoniaku nebo aminu na produkt podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například alkohol, ether nebo voda, anebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vytvořená sůl se po případném zahuštění vysráží z roztoku a oddělí filtrací, dekantací nebo lyofilizou.

Nové produkty podle vynálezu mohou být také převedeny na adiční soli s kyselinami. Produkty obecného vzorce I získané ve formě solí mohou převedeny zase na volné kyseliny a potom převedeny na soli jiných kyselin obvyklými metodami.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí mohou být uvedeny soli s alkalickými kovy /sodík, draslík, lithium/ nebo s kovy alkalických zemin /hořčík, vápník/, amonná sůl, soli dusíkatých bází /ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diisopropylamin, N,N-dimethylethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, N-benzyl-beta-fenethylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin/, stejně jako adiční soli s minerálními kyselinami /chlorhydráty, bromhydráty, sulfáty, nitráty, fosfáty/ nebo organickými kyselinami /sukcináty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty/.

Nové deriváty 1,8-benzo[b]naftyridinu obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují obzvláště výrazné antibakteriální vlastnosti. Tyto produkty vykazují pozoruhodnou účinnost in vitro a in vivo na gram-pozitivní zárodky a obecně na zárodky způsobující většinu infekcí horních a dolních cest dýchacích.

In vitro se produkty obecného vzorce I ukazují účinnými při koncentraci 0,12 až 4 μg/cm³ proti mikroorganismu staphylococcus aureus IP 8203.

In vivo se produkty obecného vzorce I ukazují účinnými proti pokusným infekcím mikroorganismu staphylococcus aureus IP 8203 indukovaným myším při dávkách 2 až 200 mg/kg pro subkutánní aplikaci a při dávkách 4 až 150 mg/kg pro perorální aplikaci.

-8CZ 280513 B6

Dalším výhodným aspektem produktů podle vynálezu je jejich slabá toxicita. Jejich letální dávka 50 /LDg₀/ je obecně vyšší než 500 mg/kg při kutánní aplikaci u myší.

Jinak se produkty podle vynálezu ukázaly obzvláště použitelnými pro profylaxi a léčbu AIDS /syndrom získané ztráty imunity/ a přidružených syndromů ARC.

Studované produkty inhibují cytopatogenní účinek viru HIV v buněčné kultuře při koncentracích, při kterých tyto produkty nevykazují cytotoxický nebo cytostatický účinek.

Účinnost vůči cytopatoqennímu účinku viru HIV

Testované produkty v práškovém stavu byly rozpuštěny v množství 2 mg produktu na ml /asi 4 x 10^-3M/ směsi dimethylsulfoxidu a L-lysinu /báze/ v objemovém poměru 1:19. Nejdříve se přidá 1 objem dimethylsulfoxidu a produkt se co nejlépe solubilizuje, potom se přidá 19 objemů 4xlO^-3M roztoku L-lysinové báze v destilované vodě. Získaná směs se potom udržuje po dobu 15 minut při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá zásobní roztok produktu v 5% dimethylsulfoxidu obsahující molární poměr produkt/lysin blízký 1. Test se provede na lymfoblastoidní linii CEM-klon 13. Na mikrodesce s 96 jamkami se deponuje 25 μΐ/jamku roztoku testovaného produktu v isotonickém fosfátovém pufru /TPI/ nebo samotného isotonického fosfátového pufru při kontrolním /slepém/ stanovení. Produkty se studují při různých koncentracích /často 8/, přičemž na jednu koncentraci připadá šest jamek. Potom se přidá 125 μΐ suspenze buněk CEM /5 až 8xl0⁴buněk na ml/ v prostředí RPMI obsahujícím 10 % fetálního telecího séra, 100 Ul/ml penicilinu, 100 μg/ml streptomycinu a 2 μιηοίγ/ιηΐ glutaminu a mikrodesky se inkubují po dobu jedné hodiny při teplotě 37 C pod atmosférou obsahující 5 % oxidu uhličitého. Pro každou koncentraci se test dělí na dvě části: jedna část /3 jamky/ na infikované buňky pro stanovení antivirové účinnosti a druhá část /3 jamky/ na neinfikované buňky pro stanovení cytotoxicity testovaných produktů. První série se infikuje HIV-1 /100 μΐ na jamku suspenze viru LAV-l-BRU obsahující 200 až 300 TCID50/, zatímco ve druhé sérii se přidá 100 μΐ prostředí RPMI, které již bylo definováno shora. Po sedmidenní inkubaci se odebere 150 μΐ buněk pro změření životnosti buněk [stanovené modifikací techniky popsané R. Pauwels-em a kol. v J. Virol. Meth., 20, 309-321 /1988/]. K odebranému vzorku se přidá 10 μΐ roztoku obsahujícího 7 mg MTT [/4,5-dimethyl-2-thiazolyl/-2,5-difenyltetrazoliumbromid] na ml isotonického fosfátového pufru. Po 3 hodinách inkubace při teplotě 37 °C se odebere supernatant. MTT se uvnitř živých buněk převede na formazanovou sůl /modře zbarvená/, přičemž intenzita modrého zbarvení je přímo úměrná počtu živých buněk, zatímco v jamkách obsahujících pouze mrtvé buňky nedojde k žádnému vybarvení. Potom se přidá 100 μΐ isopropanolu /obsahujícího 0,04 molu/1 kyseliny chlorovodíkové/ a mikrodesky se míchají až do rozpuštění formazanové modři. Potom se pomocí automatického odečítacího zařízení ELISA odečítá absorbance při 540 nm jednotlivých jamek mikrodesky. Tato absorbance je přímo úměrná množství živých buněk. Získané výsledky po 14 dnech jsou uvedeny v následující tabulce.

-9CZ 280513 B6

Tabulka

Studovaný	Koncentrace studovaného	Výsledky při J14	Procento ochrany /%/
		Optická	hustota
produktu
		/ μg/ml/	/DO/
			Infiko-	Neinfiko-
			vaně	vaně
			buňky	buňky
Příklad	1	0	321	1 151	0
		0,014	300	1 285	-2
		0,04	285	1 310	-4
		0,12	335	1 285	1
		0,37	425	1 188	12
		1,11	842	1 010	76
		3,33	747	867	78
		10	850	844	101
Příklad	21	0	489	1 227	0
		0,014	543	1 196	8
		0,04	1086	1 228	81
		0,12	1104	1 162	91
		0,37	1132	1 145	98
		1,11	945	1 021	86

Procento ochrany studovaného produktu se stanoví z následujícího vzorce:

DO/infikované a ošetřené buňky/-DO/infikované a neošetřené buňky/

DO/infikované a ošetřené buňky/-DO/infikované a neošetřené buňky/.

Obzvláště využitelnými produkty jsou produkty obecného vzorce I, ve kterém:

Rj, znamená atom vodíku nebo hydroxylový nebo alkylový radikál,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylový, fluoralkylový, cykloalkylový /obsahující 3 až 6 atomů uhlíku/ nebo alkoxylový radikál,

R₃ znamená fenylový radikál nebo fenylový radikál popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu nebo jedním nebo několika alkylovými radikály, cykloalkylovými radikály obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými radikály, kyanoradikály, aminovými radikály, alkoxyalkylovými radikály, hydroxyalkoxylovými radikály, methylendioxy-radikály nebo znamená 5-členný heterocyklický radikál obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry

-10CZ 280513 B6 a

R₄ znamená atom vodíku nebo atom fluoru.

Z těchto produktů jsou nejzajímavějšími benzonaftyridinovými deriváty:

- kyselina 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová ve formě jejích izomerů a jejich směsí,

- kyselina 7-fluor-l-methyl-8-[3-/4-methylfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová ve formě jejích izomerů a jejich směsí,

- kyselina 7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-3-karboxylová ve formě jejích izomerů a jejich směsí, kyselina 7,9-difluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-

-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě jejích izomerů a jejích směsí a

- kyselina 7-fluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová ve formě jejích izomerů a jejich směsí.

V následující části popisu je vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a které nikterak neomezují rozsah vynálezu daný definicí předmětu vynálezu.

Příklad 1

Suspenze 1,84 g kyseliny 8-chlor-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve 20 cm³ pyridinu, 5,83 g 2-fenylpiperazinu /RS/ a 1,24 g triethylaminu se zahřívá na teplotu blízkou teplotě 115 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na asi 20 C se vyloučená sraženina odstředí a promyje 2-krát 5 cm³ pyridinu, 2-krát 5 cm³ isopropylalkoholu, 2-krát 5 cm³ ethanolu a 1-krát 20 cm³ ethyletheru. Po jediné rekrystalizaci ze směsi 40 cm³ dimethylformamidu a 40 cm³ ethanolu se získá 0,920 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 265 °C.

Kyselina 8-chlor-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová může být připravena následujícím způsobem:

Suspenze 15 g 8-chlor-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve 150 cm³ kyseliny octové a 150 cm³ 17,5 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se za

-11CZ 280513 B6 míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se produkt odstředí a promyje dvakrát 100 cm³ vody, dvakrát 150 cm³ ethanolu a nakonec dvakrát 100 cm³ ethyletheru. Získá se 12,7 g kyseliny 8-chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného béžového produktu sublimujícího při teplotě 400 až 405 °C, který se bez čištění použije v dalších stupních.

8-Chlor-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin se připraví následujícím způsobem:

Míchanou suspenzí 19,3 g 2-/2,7-dichlor-6-fluor-3-chinoleino karbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve 250 cm ethanolu, udržovanou na teplotě 10 až 15 °C se nechá probublávat methylamin tak dlouho, až se absorbuje 16 g plynu. Teplota se potom nechá vystoupit na asi 20 ’C, přidá se 0,8 g 1,8-diazabicyklo [5.4.0.]-7-undecenu /DBU/ a získaná směs se zahřívá na teplotu blízkou 75 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na asi 20 °C se produkt odstředí a promyje dvakrát 150 cm³ ethanolu a dvakrát 100 cm³ ethyletheru. Získá se 15 g 8-chlor-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 360 až 362 °C, který se použije bez dalšího čištění v dalších stupních.

2- /2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylát ethylnatý se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 16,5 g 3-/2,7-dichlor-6-fluor-3-chinolyl/-3-oxopropionátu ethylnatého ve 160 cm³ octanu ethylnatého a 19 cm³ N,N-dimethylformamiddimethylacetalu se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 75 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C. Suchý zbytek se vyjme 50 cm³ isopropyletheru, odstředí a dvakrát promyje 10 cm³ isopropyletheru. Získá se 16,57 g 2-/2,7-dichlor-6-fluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve formě pevného oranžového produktu tajícího při teplotě 122 °C. Tento produkt se použije bez dalšího čištění v dalších stupních.

3- /2,7-dichlor-6-fluor-3-chinolyl/-3-oxopropionát ethylnatý se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 38,75 g kyseliny 2,7-dichlor-6-fluorchinolein-3-karboxylové ve 410 cm³ trichlormethanu a 24 cm³ thionylchloridu se zahřívá za míchání na teplotu blízkou 60 ”C po dobu 6 hodin. Získaný roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C. Suchý zbytek se dvakrát vyjme celkovým množstvím 200 cm³ toluenu a znovu zahustí za sníženého tlaku za stejných podmínek jako v předešlém případě. Získaný pevný žlutý produkt, tající při teplotě 124 C, se rozpustí ve 230 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se po kapkách a za míchání zavede při teplotě 5 až 10 °C a v průběhu 30 minut do 200 cm³ roztoku hořečnatého chelátu v tetrahydrofuranu. Teplota se nechá vystou-12CZ 280513 B6 pit na 20 °C a směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny při této teplotě. Takto získaný roztok se potom po kapkách a za intenzivního míchání zavede při teplotě blízké 5 °C do 1 litru 0,5 N kyseliny sírové. Teplota získané suspenze se nechá vystoupit na 20 ’C a suspenze se míchá ještě 2 hodiny při této teplotě. Suspenze se extrahuje 1 litrem octanu ethylnatého, organická a vodná fáze se zfiltrují přes diatomit pro filtraci, čímž se dosáhne odstranění jemného nerozpustného podílu, potom se vodná fáze ještě dvakrát extrahuje 500 cm² octanu ethylnatého. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 500 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 40 °C. Zbytek se vyjme 100 cm³ isopropyletheru při teplotě 20 °C, odstředí a dvakrát promyje 30 cm³ isopropyletheru. Získá se 40,55 g 3-/2,7-dichlor-6-fluor-3-chinolyl/-3-oxopropionátu ethylnatého ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 112 až 114 ’C. Tento produkt se použije bez dalšího čištění pro další stupně.

Příprava hořečnatého chelátu monomalonanu ethylnatého:

K 6,9 hořčíkových třísek se postupně přidá 5 cm³ absolutního

O ethanolu, 0,2 cm tetrachlormethanu a 2 g monomalonanu ethylnateho. Po zahřátí se v průběhu 15 minut přidá roztok 23,8 g monomalonanu ethylnatého ve 450 cm³ ethanolu. Získaná směs se potom zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu blízkou 78 °C, zahusti za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C. Zbytek se vyjme dvakrát 100 cm toluenu a zahusti za snizeneho tlaku za stejných podmínek jako v předešlém případě. Získaný šedý prášek se převede do roztoku přidáním bezvodého tetrahydrofuranu tak, aby se získal celkový objem 200 cm³.

Monomalonan ethylnatý byl připraven metodou, popsanou D. S. Breslow-em, E. Baumgarten-em a C. R. Hauser-em v J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 /1944/ a destilován za sníženého tlaku /teplota varu = 132 C /2,7 kPa/.

Kyselina 2,7-dichlor-6-fluorchinolein-3-karboxylová se připraví následujícím způsobem:

K míchané suspenzi 69,5 g 2,7-dichlor-6-fluor-3-formyl-1,4-dihydrochinoleinu ve 282 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu draselného a 282 cm³ vody, udržované na teplotě 10 °C, se v průběhu jedné hodiny a za udržování teploty v rozmezí mezi 10 a 14 ”C přidá roztok 89,3 g manganistanu draselného v 1,4 litru vody. Teplota se nechá vystoupit na asi 20 ’C a směs se míchá ještě 30 minut při této teplotě. Potom se přidá 26 g dithionitu sodného a směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě blízké 20 °C, potom se provede filtrace přes diatomit pro filtraci a dvojnásobné promytí 250 cm³ vody. Filtrát a promývací vodné fáze se sloučí,

O potom se ke sloučené frakci přidá 90 cm 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se extrahuje čtyřikrát 500 cm³ octanu ethylnatého. Sloučené organické extrakty se

-13CZ 280513 B6 promyjí třikrát 500 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 C. Zbytek se vyjme 350 cm³ ethyletheru, odstředí a promyje dvakrát 200 cm³ ethyletheru. Získá se 45 g kyseliny 2,7-dichlor-6-fluorchinolein-3-karboxylové ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 230 °C, který se použije bez dalšího čištění pro další stupně.

2,7-Dichlor-6-fluor-3-formyl-l,4-dihydrochinolein byl připraven následujícím způsobem:

Ke směsi 250 cm³ trichlormethanu a 54 cm³ dimethylformamidu se v průběhu 30 minut při teplotě 10 až 15 °C za míchání přidá 55,6 fosforylchloridu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. K získanému roztoku se při teplotě asi 20 °C v průběhu 10 minut postupně přidá za intenzivního míchání 52 g 7-chlor-6-fluor-3,4-dihydrokarbostyrilu. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu blízkou 60 °C a na této teplotě se ještě udržuje za míchání po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C k získání pastovitého produktu. Za intenzivního míchání se přidá směs 250 cm³ vody a 250 g drceného ledu. Získaný pevný produkt se odstředí

O při teplotě asi 5 °C a promyje čtyřikrát 125 cm vody teple 5 °C.

Získaný vlhký produkt a 58 g octanu sodného se současně přidají v průběhu jedné hodiny do 500 cm³ vody teplé 90 °C tak, aby se udrželo pH na hodnotě asi 6. Směs se míchá ještě 15 minut při teplotě 90 °C, potom se teplota nechá opět poklesnout na asi 50 °C. Produkt se odstředí při uvedené teplotě a třikrát promyje 250 cm³ vody teplé asi 20 °C. Získá se 54,3 g 2,7-dichlor-6-fluor-3-formyl-1,4-dihydrochinoleinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 260 °C, který se jako takový použije pro další stupně.

7-Chlor-6-fluor-3,4-dihydrokarbostyril se připraví následujícím způsobem:

Ke 174,4 3'-chlor-4'-fluor-3-chlorpropionanilidu se za intenzivního míchání přidá v průběhu 5 minut 350 g chloridu hlinitého. Tato pevná směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu asi 60 °C. Teplota stoupne sama od sebe na asi 80 ’C a reakční směs se stane kapalnou. V průběhu 15 minut se směs ohřeje na teplotu 110 °C a po dobu 3 hodin se udržuje v teplotním rozmezí 110 až 120 °C. Reakční směs /o teplotě asi 110 °C/ se v průběhu 10 minut a za silného míchání nalije do směsi 550 cm 35% kyseliny chlorovodíkové a 500 g drceného ledu. Teplota se potom nechá vystoupit na 20 °C, produkt se odstředí a šestkrát promyje 500 cm^J vody.

Vlhký produkt se rekrystalizuje z 1,2 litru ethanolu. Získá se 108 g 7-chlor-6-fluor-3,4-dihydrokarbostyrilu ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 215 °C.

3¹-Chlor-4'-fluor-3-propionanilid byl připraven následujícím způsobem:

-14CZ 280513 B6

K roztoku 291 g 3-chlor-4-fluoranilinu v 500 cm³ acetonu, majícímu teplotu blízkou 55 ’C, se za míchání přidá v průběhu 35 minut roztok 127 g chloridu kyseliny 3-chlor-propionové ve 200 cm acetonu a získaná směs se udržuje při této teplotě po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpustný podíl odstraní filtrací a dvakrát promyje 200 cm³ acetonu. Filtrát a spojené promývací podíly se za míchání nalijí do směsi 2 litrů vody a 1 kg ledu. Teplota se nechá vystoupit na asi 20 °C a směs se extrahuje čtyřikrát 500 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se třikrát promyjí 500 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, míchají se 6 g rostlinného uhlí Nořit, zfiltrují přes diatomit pro filtraci a zahustí za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při teplotě 50 °C. Získaný pevný produkt se rekrystalizuje ze směsi 133 cm³ cyklohexanu a 67 cm³ isopropyletheru. Získá se 176 g 3'-chlor-4¹-fluor-N-3-chlorpropionanilidu ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 94 °C, který se použije jako takový v dalších stupních.

Příklad 2

Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ byla připravena za podmínek uvedených v dále zařazeném příkladu 11, přičemž se však v tomto případě vychází ze 2 g kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridino -3-karboxylové, 4,9 g 2-fenylpiperazinu /RS/ a 1,7 cm triethylaminu. Po rekrystalizaci ze směsi 40 cm³ dimethylformamidu a 50

O cm ethanolu se získá 1,16 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 254 ’C.

Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek uvedených v příkladu 1, přičemž se však v tomto případě vychází z 6,1 g 8-chlor-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu. Získá se 4,85 g kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 330 °C, který se bez dalšího čištění použije pro další stupně .

8-Chlor-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridin se připraví za následujících podmínek :

Roztok 20,6 g 2-/2,7-dichlor-6-fluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého a 6 g cyklopropylaminu ve 100 cm³ trichlormethanu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při teplotě 50 ’C. Zbytek se vyjme 180 cm³ ethanolu a 10 g DBU, potom se získaný roztok zahřívá na teplotu blízkou 78 C po dobu 4

-15CZ 280513 B6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se získaná sraženina odstředí a dvakrát promyje 60 cm³ ethanolu. Získá se 13,65 g 8-chlor-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 256 °C, který se bez dalšího čištění použije pro další stupně.

Příklad 3

Kyselina 7-fluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ byla připravena za následujících podmínek:

Suspenze 0,95 g kyseliny 7,8-difluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 1,05 g 2-fenylpiperazinu /RS/ v 10 cm³ dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá při teplotě blízké 100 °C po dobu 20 minut. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpustný podíl odstředí a třikrát promyje 10 cm³ ethanolu o teplotě asi 70 °C. Získá se 1,3 g požadovaného produktu ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 305 “C.

Kyselina 7,8-difluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová byla připravena následujícím způsobem:

Suspenze 2,3 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve 20 cm kyseliny octové a 20 cm³ 5N kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu jedné hodiny. Nerozpustný podíl

O se odstředí při teplotě asi 70 °C a promyje třikrát 10 cm vody a třikrát 10 cm³ ethanolu. Získá se 1,47 g požadovaného produktu ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 291 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin byl připraven následujícím způsobem:

K míchané směsi 1,46 g 2-fluorethylaminchlorhydrátu a 2,06 cm³ triethylaminu ve 30 cm³ trichlormethanu se při teplotě asi 10 °C přidá 2,58 g 2-/2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého. Po 16 hodinách míchání při teplotě asi 20 °C se směs zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při 3 teplotě blízké 50 °C. Zbytek se převede do roztoku ve 30 cm ethanolu a k takto získanému roztoku se přidá 2,3 cm³ triethylaminu. Reakční směs se za míchání zahřeje na teplotu asi 75 °C. Nerozpustný podíl se odstředí a třikrát promyje 5 cm³ ethanolu; získá se 2,3 g požadovaného produktu ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 266 °C, který byl bez dalšího čištění použit pro další reakční stupně.

-16CZ 280513 B6

2-/2-Chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylát ethylnatý může být získán způsobem popsaným v dále uvedeném příkladu 39.

Příklad 4

Suspenze 1,6 g kyseliny 8-chlor-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 3,7 g 2-/4-fluorfenyl/piperazinu /RS/ v 16 cm³ pyridinu se zahřívá na teplotu blízkou 115 °C po dobu 24 hodin. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 60 °C. Zbytek se vyjme 40 cm ethanolu a znovu zahusti za sníženého tlaku stejně jako v předešlém případě. Získaný pevný zbytek se vyjme 10 cm³ vody, přidá se 1,75 10% kyseliny octové a pevný podíl se odstředí a dvakrát promyje 10 cm³ vody, potom se promyje ještě dvakrát 10

O * * Ί cm ethanolu. Po dvou rekrystalizacich pokaždé z 10 cm dimethyl-formamidu se získá 1,1 g kyseliny 7-fluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-1-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 270 až 275 °C.

2-/4-fluorfenyl/piperazin /RS/ byl připraven způsobem popsaným pro 2-fenylpiperazin /RS/ R. Roderick-em a kol. v J. Med. Chem., 9, 181 /1966/.

Vychází se z 20 g 2-/4-fluorfenyl/-3-oxopiperazinu /RS/ a 7,8 g lithiumaluminiumhydridu v 1,5 litru ethyletheru. Získá se 11 g 2-/4-fluorfenyl/piperazinu /RS/ ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 110 až 112 °C.

Ze 65 g l-brom-l-/4¹-fluorfenyl/acetátu ethylnatého a 30 g ethylendiaminu se získá 30 g 2-/4-fluorfenyl/-3-oxopiperazinu /RS/ ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 115 C.

l-Brom-l-/4'-fluorfenyl/acetát ethylnatý byl připraven postupem popsaným J. W. Epstein-em a kol. v J. Med. Chem., 24., 481 /1981/ z /4-fluorfenyl/acetátu ethylnatého.

/4-Fluorfenyl/acetát ethylnatý by připraven metodou popsanou J. W. Corse-m a kol. v J. Am. Chem. Soc. , 70 , 2837 /1948/.

Příklad 5

Roztok 2,1 g kyseliny 7-fluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ v 1,8 cm³ 98% kyseliny mravenčí a 4,4 cm³ 30% vodného roztoku formaldehydu se zahřívá na teplotu blízkou 100 ”C po dobu 2 hodin. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C, ke zbytku se přidá 10 cm³ vody a 1,2 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se zahřívá na teplotu asi 100 °C po dobu 2 minut. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C, se

-17CZ 280513 B6 nerozpustný podíl odstředí a promyje dvakrát 20 cm³ vody. Po 2 rekrystalizacích pokaždé z 15 m³ dimethylformamidu se získá 1,3 g kyseliny 7-fluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-4-methyl-l-piperazinyl]-1-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 313 až 314 °C.

Příklad 6

Postupuje se stejně jako v příkladu 16 s výjimkou, že se vychází z 1,3 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 1,8 g 2-/3-fluorfenyl/ piperazinu /RS/. Po jedné rekrystalizaci z 50 cm³ 50% roztoku dimethylformamidu v ethanolu se získá 1,74 g kyseliny 7-fluor-8-[3-/3-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-l,8-naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 254 °C.

Příklad 7

Postupuje se stejně jako v příkladu 4 s výjimkou, že se vychází z 1,5 g kyseliny 8-chlor-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 3,4 g 2-/4-fluorfenyl/piperazinu /RS/ v 15 cm³ pyridinu. Získá se 0,92 g kyseliny l-ethyl-7-fluor-4-oxo-8-[3-/4-fluorfenyl/-1-piperazinyl]-1,4-dihydro-l , 8-benzo[b]-naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 298 °C.

Kyselina 8-chlor-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová byla připravena za podmínek příkladu 1 s výjimkou, že se vychází z 10,5 g 8-chlor-7-fluor-3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu. Získá se 9,3 g kyseliny 8-chlor-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 380 °C, který se bez dalšího čištění použije pro další reakční stupně.

8-Chlor-3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin byl připraven následujícím způsobem:

Do míchané suspenze 13,5 g 2-/2,7-dichlor-6-fluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve 135 cm³ ethanolu se přidá v průběhu 5 minut při teplotě 10 až 15 °C 16 g ethylaminu, potom se teplota nechá vystoupit na asi 20 °C a ke směsi se za míchání přidá 0,5 g DBU, potom se směs za míchání zahřívá na teplotu blízkou 75 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se vyloučená sraženina odstředí a promyje dvakrát 100 cm³ ethanolu, dvakrát 10 cm³ ethyletheru. Získá se 10,4 g 8-chlor-3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 300 až 301 °C, který se bez dalšího čištění použije pro následující reakční stupně.

-18CZ 280513 B6

Příklad 8

Postupuje se stejně jako v příkladu 16 s výjimkou, že se vychází z 1,5 g kyseliny l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboyxylové a 1,98 g 2-/3-fluorfenyl/ piperazinu /RS/, přičemž se získá kyselina l-ethyl-7-fluor-8-[3-/3-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ v množství 2 g ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 284 °C.

Kyselina l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b] naftyridin-3-karboxylová byla připravena za stejných podmínek jako v příkladu 17 s výjimkou, že se vychází z 8 g 3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu. Získá se 6,70 g požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 330 °C.

3-Ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin může být získán postupem popsaným v příkladu 32.

2- /3-Fluorfenyl/piperazin /RS/ byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108. Z 24 g

3-fluorfenylglyoxalu se získá 6,3 g požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.

3- Fluorfenylglyoxal byl připraven metodou popsanou Nathan

Kornblum-em a kol. v J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 /1957/. Ze 40 g

3'-fluor-2-bromacetofenonu se získá 24 g požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.

3'-Fluor-2-bromacetofenon byl připraven metodou popsanou D. V. C. Awang-em a kol. v Canad. J. Chem. 47, 706 /1969/. Z 25,8 g 3'-fluoracetofenonu se získá 40 g požadovaného produktu ve formě nazelenalého oleje.

Příklad 9

Postupuje se stejné jako v příkladu 16 s výjimkou, že se vychází z 1,5 g kyseliny l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 1,5 g 2-/2-fluorfenyl/ piperazinu /RS/, přičemž se získá kyselina l-ethyl-7-fluor-8-[3-/2-fluorfenyl/-l-piperaziny1]-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 306 °C.

2-/2-fluorfenyl/piperazin /RS/ byl připraven stejnými metodami, jaké byly použity v příkladu 8.

Z 26,8 g 2-fluorfenylglyoxalu se získá 6 g 2-/2-fluorfenyl/ piperazinu /RS/ tajícího při teplotě 70 °C.

Ze 40,3 g 2'-fluor-2-bromacetofenonu se získá 26,8 g 2-fluorfenylglyoxalu , který se bez dalšího čištění použije pro následující reakční stupně.

-19CZ 280513 B6

Z 20 g 2'-fluoracetofenonu se získá 32,6 g 2'-fluor-2-bromacetofenonu ve formě nazelenalého oleje, který se bez dalšího čištění použije pro další reakční stupně.

Příklad 10

Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ byla připravena postupem podle následujícího příkladu 11 s výjimkou, že se v tomto případě vychází ze 2 g kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridin-3-karboxylové a 6,534 g 2-/4-fluorfenyl/piperazinu /RS/ a 9 cm³ triethylaminu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě blízké 60 °C. Suchý zbytek se vyjme 20 cm³ vody a 0,5 cm³ kyseliny octové. Nerozpustný podíl se dvakrát promyje 5 cm³ vody. Po jedné rekrystalizaci ze směsi 37 cm³ dimethylform-amidu a 37 cm³ ethanolu se získá 1,07 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-fluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 306 °C.

Příklad 11

Suspenze 1,84 g kyseliny 8-chlor-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve 20 cm³ pyridinu, 5,83 g 2-/4-methylfenyl/piperazinu /RS/ a 1,24 g triethylaminu se zahřívá na teplotu blízkou 115 °C po dobu 37 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpustný podíl odstředí a promyje dvakrát 5 cm³ ethanolu a 2-krát 5 cm³ ethyletheru. Po rekrystalizaci z 25 cm³ dimethylformamidu se získá 0,8 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-[3-/4-methylfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 282 °C.

2-/4-methylfenyl/piperazin byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108 : ze 38,8 g 4-methylfenylglyoxalu /připraveného ze 4-methylacetofenonu/ se získá 11,55 g 4-methyl-2-fenylpiperazinu /RS/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 96 až 97 °C.

Příklad 12

Suspenze 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[bjnaftyridin-3-karboxylové a 1,92 g 2-/4-methoxyfenyl/piperazinu /RS/ ve 14 cm³ dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 90 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení

O na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 20 cm vody. NerozO pustný podíl se odstředí a dvakrát promyje 5 cm^J vody. Po jedine rekrystalizaci ze 150 cm³ dimethylformamidu se získá 1,35 g kyse-20CZ 280513 B6 líny 7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 312 °C.

Kyselina 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b] naftyridin-3-karboxylová byla připravena následujícím způsobem:

Suspenze 8 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu v 80 cm³ 17,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 80 cm³ kyseliny octové se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu jedné a půl hodiny. Po ochlazení na teplotu asi 20 C se pevný podíl odstředí a šestkrát promyje 100 cm³ vody. Po jediné krystalizaci ze 160 cm³ dimethylformamidu se získá 6,44 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 360 °C.

3- Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin může být získán postupem popsaným v dále uvedeném příkladu 19.

2-/4-Methoxyfenyl/piperazin /RS/ byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108, přičemž se z 23,4 g 2-/4-methoxyfenyl/glyoxalu a 10,26 g ethylendiaminu získá 6,21 g 2-/4-methoxyfenyl/piperazinu /RS/ ve formě olejovitého produktu, který se použije jako takový pro další reakční stupně.

4- Methoxyfenylglyoxal může být připraven metodou popsanou Nathan Kornblum-em a kol. v J. Am. Chem. Soc. , 79, 6562 /1957/. Ze 45,4 g 2-brom-4'-methoxyacetofenonu ve 200 cm³ dimethylsulfoxidu se získá 23,4 g 4-methoxyfenylglyoxalu ve formě oranžového oleje, který se bez dalšího čištění použije pro následující reakční stupně.

2-Brom-4'-methoxyacetofenon byl připraven metodou popsanou NG. PH. Buu-Hoi-em a kol. v J. Chem. Soc., 255 /1951/.

Příklad 13

Suspenze 2 g kyseliny 7,8-difluor-l-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 2,1 g 2-fenylpiperazinu /RS/ ve 30 cm³ dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá na teplotu asi 50 C po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 100 cm³ vody, potom se přidá 1,2 cm³ kyseliny octové, nerozpustný podíl se odstředí, promyje třio o krát 10 cm vody a rekrystalizuje z 80 cm dimethylformamidu. Získá se kyselina 7-fluor-l-methoxy-4-oxo-8-[3-fenyl-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ v množství 2 g ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 284 ’C.

Kyselina 7,8-difluor-l-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo [b]naftyridin-3-karboxylová byla připravena za následujících podmínek:

-21CZ 280513 B6

Suspenze 2,78 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve 30 cm³ 17,5% kyseliny chlorovodíkové a 30 cm³ kyseliny octové se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 100 cm³ vody. Vyloučená sraženina se odstředí a promyje třikrát 30 cm³ vody a dvakrát 5 cm³ ethanolu. Po jediné rekrystalizaci ze 100 cm³ 20% roztoku dimethylformamidu v ethanolu se získá 2,03 g kyseliny 7,8-difluor-l-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 325 až 327 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin se připraví za následujících podmínek:

Suspenze 1,7 g methoxylaminchlorhydratu ve 40 cm trichlormethanu se smísí s 2,13 g triethylaminu. Po 15 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C se k získanému roztoku přidá 3,69 g 2-/2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého a směs se míchá po dobu 4 hodin a 30 minut při teplotě asi 20 °C. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě v blízkosti 50 ’C. Zbytek se vyjme 70 cm³ ethanolu, přidá se 3,6 g triethylaminu a směs se zahřívá po dobu 30 minut při teplotě blízké 75 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se vyloučená sraženina odstředí a třikrát promyje 30 cm³ ethanolu. Získá se 2,67 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě bleděžluté pevné látky tající při teplotě 266 až 268 °C.

2-/2-Chlor-6,7-difluor-2-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylát ethylnatý může být získán způsobem popsaným v příkladu 20.

Příklad 14

Kyselina 8-[3-/4-kyanofenyl/-l-piperazinyl]-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ byla připravena za podmínek příkladu 11 s výjimkou, že se v tomto případě vychází z 1,84 g kyseliny 8-fluor-7-chlor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové, 5,61 g 2-/4-kyanofenyl/piperazinu /RS/ a 1,7 cm³ triethylaminu. Získá se 1,15 g kyseliny 8-[3-/4-kyanofenyl/-l-piperazinyl]-7-fluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 332 °C.

2-/4-kyanofenyl/piperazin /RS/ může být připraven metodou popanou ve francouzské přihlášce vynálezu 2 351 108, přičemž se ze 45 g 4-kyanofenylglyoxalu získá 9,4 g 2-/4-kyanofenyl/piperazinu ve formě oranžového oleje, který se použije jako takový pro následující reakční stupně. 4-Kyano fenylglyoxal se připraví ze

4-kyanoacetofenonu.

-22CZ 280513 B6

Příklad 15

Postupuje se stejně jako v příkladu 16 s výjimkou, že se z 1,16 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo [b]naftyridin-3-karboxylové a 1,82 g 2-/4-methoxymethylfenyl/piperazinu /RS/ získá 1,70 g kyseliny 7-fluor-8-[3-/4-methoxymethylfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 284 °C.

2-/4-Methoxymethylfenyl/piperazin /RS/ byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108 s výjimkou, že se v tomto případě vychází z 33,5 g 4-methoxymethylfenylglyoxalu a 13,48 g ethylendiaminu. Surový produkt byl přečištěn chromatograf icky na 750 g silikagelu 230 až 400 mesh/, suspendovaného ve směsi 70 % dichlormethanu, 26 % ethanolu a 4 % triethylaminu, elucí 1,8 litru téže směsi. Po zahuštění eluátu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C se získá 12,15 g požadovaného produktu ve formě pevné oranžové látky tající při teplotě 79 °C.

4-Methoxymethylfenylglyoxal byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108 s výjimkou, že se v tomto případě vychází ze 30,8 g 4-methoxymethylacetofenonu a 24 g oxidu seleničitého. Získá se 30 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který byl použit bez dalšího čištění pro následující reakční stupně.

4-Methoxymethylacetofenon byl připraven metodou popsanou H. B. Hass-em a kol. v J. Am. Chem. Soc. 71, 1767 /1949/ z 4-methoxymethylkyanobenzenu, získaného ze 4-cyanobenzylbromidu.

Příklad 16

Suspenze 1,015 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 1,7 g 2-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]piperazinu /RS/ v 15 cm³ dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu stopadesáti minut. Po ochlazení na teplotu asi 20 “C se k suspenzi přidá 30 cm³ vody, pevný podíl se odstředí a třikrát promyje 10 cm³ vody.

O ,

Po rekrystalizaci z 15 cm dimethylformamidu se získá 1,2 g kyseliny 7-fluor-8-[3-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]-1-piperazinyl]-1-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 276 °C.

2-[4-/2-Hydroxyethoxy/fenyl]piperazin /RS/ může být připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108 z 18,5 g 2-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]glyoxalu a 6,86 g ethylendiaminu. Získá se 2-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]piperazin /RS/ v množství 4 g ve formě pevné béžové látky tající při teplotě 141 °C.

2-[4-/2-Hydroxyethoxy/fenyl]glyoxal může být připraven metodou popsanou Nathan Kornblum-em a kol. v J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 /1957/. Ze 30,5 g 4'-/2'-hydroxyethoxy/-2-bromacetofenonu se získá 18,5 g 2-[4-/2-hydroxyethoxyfenyl]glyoxalu ve formě žlutého

-23CZ 280513 B6 oleje, který se použije bez dalšího čištění pro následující reakční stupně.

4'/2'—Hydroxyethoxy/-2-bromacetofenon může být připraven metodou popsanou NG.PH. Buu-Hoi-em a kol. v J. Chem. Soc., 255 /1951/. Z 27 g 4-/2-hydroxyethoxy/acetofenonu se získá 28,85 g 4'-/2'-hydroxyethoxy-2-bromacetofenonu ve formě pevné béžové látky tající při teplotě 78 °C.

4-/2-Hydroxyethoxy/acetofenon byl připraven metodou popsanou C. Rufer-em a kol. v J. Med. Chem., 18/3, 253, /1975/.

Příklad 17

Postupuje se stejně jako v příkladu 16 s výjimkou, že se vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 2,09 g 2-/3,4-dimethylfenyl/piperazinu /RS/, přičemž se získá 2,15 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-[3-/3,4-dimethylfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 276 °C.

2-/3,4-Dimethylfenyl/piperazin /RS/ byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108. Z 42,4 g 3,4-dimethylfenylglyoxalu se získá 7,9 g 2-/3,4-dimethylfenyl/ piperazinu /RS/ ve formě pevné béžové látky tající při teplotě 98 až 100 °C.

3,4-Dimethylfenylglyoxal může být připraven metodou popsanou Nathan Kornblum-em a kol. v J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 /1957/. Z 60 g 3',4'-dimethyl-2-bromacetofenonu se získá 40,4 g 3,4-dimethylf enylglyoxalu ve formě olejovitého produktu.

3',4'-Dimethyl-2-bromacetofenon byl připraven metodou popsanou R. M. Laird-em a R. E. Parker-em v J. Am. Chem. Soc. 83, 4277 /1961/.

Příklad 18

Postupuje se stejně jako v příkladu 16, přičemž se však z 1,16 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové a 1,82 g 2-/4-amino-3-methoxyfenyl/piperazinu /RS/ získá 1,40 g kyseliny 8-[3-/4-amino-3-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 259 °C.

2-/4-Amino-3-methoxyfenyl/piperazin /RS/ byl připraven následujícím způsobem:

Do míchaného roztoku 18 g 2-/3-methoxy-4-nitrofenyl/piperazinu /RS/ ve 150 cm³ ethanolu se při teplotě asi 75 °C přidá v průběhu 10 minut roztok 53 g hydrogensiřičitanu sodného ve 200 cm³ vody. Reakční směs se potom míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se potom zahustí za sníženého tlaku /20

-24CZ 280513 B6 kPa/ při teplotě asi 60 C. Zbytek se vyjme 150 cm³ 3,75 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 g uhličitanu draselného. Směs se potom extrahuje čtyřikrát 100 cm³ trichlormethanu. Sloučené organické extrakty se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 40 °C. Získá se 13 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije bez dalšího čištění pro další reakční stupně .

2- /3-Methoxy-4-nitrofenyl/piperazin /RS/ byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108, přičemž se vychází ze 36 g 3-methoxy-4-nitrofenylglyoxalu a 12,1 g ethylendiaminu. Surový produkt se přečistí chromatografíčky na 800 g silikagelu /230-400 mesh/, suspendovaném ve směsi 70 % dichlormethanu, 26 % ethanolu a 4 % triethylaminu, elucí 2 litry stejné směsi. Po zahuštění eluátu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 C se získá 18 g požadovaného produktu ve formě červeného oleje, který byl použit bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.

3- Methoxy-4-nitrofenylglyoxal byl připraven metodou popsanou ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108, přičemž se však vychází ze 33,6 g 3-methoxy-4-nitroacetofenonu a 22 g oxidu seleničitého. Získá se 35 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který byl bez dalšího čištění použit pro další reakční stupně.

3-Methoxy-4-nitroacetofenon byl připraven metodou popsanou v jihoafrickém patentu 67 06 465.

Příklad 19

Roztok 1,07 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ v 10 cm³ kyseliny octové a 10 cm³ 17,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu 40 minut. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 60 °C. Zbytek se vyjme 10 cm³ ethanolu a pevný produkt se odstředí a promyje dvakrat 10 cm^J ethanolu a dvakrát 10 cm³ ethyletheru. Získaný pevný produkt se suspenduje ve 30 cm³ vody a suspenze se zahřívá na teplotu blízkou 95 °C. Po přidání 1,35 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu draselného a míchání po dobu 30 minut se pevný podíl odstředí při teplotě asi 95 °C, promyje třikrát 20 cm³ vody o teplotě asi 80 °C, třikrát 15 cm³ ethanolu o teplotě asi 60 °C a nakonec třikrát 20 cm³ ethyletheru. Po jediné rekrystalizaci ze směsi 12 cm³ dimethylformamidu a 6 cm³ ethanolu se získá 0,7 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /R,S/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 265 °C.

-25CZ 280513 B6

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ může být připraven následujícím způsobem:

Suspenze 0,8 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu, 0,265 g uhličitanu sodného a 0,5 g 2-fenylpiperazinu /RS/ ve 25 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu blízkou 95 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazeo ni na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 75 cm vody , o a směs se extrahuje čtyřikrát 50 cm dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se třikrát promyjí 40 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku k suchu /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C. Získá se 1,07 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 220 až 222 °C, která se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin se připraví následujícím způsobem:

Do míchané suspenze 22,3 g 2-/2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve 480 cm³ ethanolu, udržované na teplotě blízké 0 “C se během 10 minut přiO dá při teplotě 0 až 5 ’C roztok 11,3 g methylaminu v 50 cm^J ethanolu o teplotě asi 0 C, potom se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 5 ’C, teplota se nechá vystoupit na asi 25 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Nerozpustný podíl se odstředí, promyje třikrát 100 cm³ ethanolu a dvakrát o

100 cm ethyletheru. Po jediné rekrystalizaci z 250 cm dimethylformamidu se získá 16 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 323 až 324 °C.

2- /2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl-3-dimethylaminoakrylát ethylnatý se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 6,17 g /2-chlor-6,7-difluor-3-chinolyl/-3-oxopropionátu ethylnatého v 7,15 g Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu a 60 cm³ octanu ethylnatého se zahřívá na teplotu blízkou 75 °C po dobu jedné hodiny a 15 minut. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C. Zbytek se vyjme 50 cm³ isopropyletheru, odstředí a třikrát promyje 25 cm³ uvedeného rozpouštědla. Získá se 6,65 g 2-/2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve formě pevné oranžové látky tající při teplotě 140 ’C.

3- /2-chlor-6,7-difluor-3-chinolyl/-3-oxopropionát ethylnatý se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 14,13 g kyseliny 2-chlor-6,7-difluorchinolein-3-karboxylové ve 29 cm³ thionylchloridu a 220 cm³ trichlormethanu

-26CZ 280513 B6 se zahřívá na teplotu blízkou 60 C po dobu 4 hodin. Získaný roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 60 °C. Získaný zbytek se vyjme 75 cm³ n-hexanu, odstředí a dvakrát promyje 60 cm³ stejného rozpouštědla. Získaných 14,4 g pevného žlutého produktu se převede do roztoku ve 115 cm³ tetrahydrofuranu. Tento roztok se potom zavede za míchání po kapkách v průběhu 35 minut při teplotě 5 až 10 °C do 70 cm³ roztoku hořečnatého chelátu monomalonanu ethylnatého v tetrahydrofuranu, připraveného za dále popsaných podmínek. Teplota se nechá vystoupit na asi 20 °C a směs se za těchto podmínek míchá ještě po dobu 2 hodin. Získaný roztok se potom za míchání po kapkách zavede v průběhu 30 minut při teplotě blízké 5 C do 560 cm³ 0,5 N kyseliny sírové. Teplota získané 20 ’C a suspenze se míchá ještě děné teplotě. Suspenze se potom ethylnatého. Sloučené organické O _x cm vody, vysuší nad síranem k suchu za sníženého tlaku /20 suspenze se nechá vystoupit na jednu hodinu a 30 minut při uve_Λ o trikrat extrahuje 250 cm octanu extrakty se dvakrát promyjí 250 hořečnatým, zfiltrují a zahustí kPa/ při teplotě 50 °C. Získaný zbytek se vyjme 50 cm³ 20% roztoku n-hexanu v isopropyletheru, odstředí, promyje 10 cm³ stejné směsi a rekrystalizuje z 60 cm³ 30% roztoku isopropanolu v n-hexanu. Získá se 11,84 g 3-/2-chlor-6,7-difluor-3-chinolyl/-3-oxopropionátu ethylnatého ve formě pevné krémově zbarvené látky tající při teplotě 107 °C.

Příprava hořečnatého chelátu monomalonanu ethylnatého:

K 2,78 g hořčíkových třísek se postupně přidá absolutní ethanol v množství 2 cm³, 0,1 cm³ tetrachlormethanu a 1 g monomalonanu ethylnatého. Po zahřátí v důsledku proběhnuvší reakce se v průběhu 15 minut přidá roztok 9 g monomalonanu ethylnatého ve 180 cm ethanolu. Směs se potom zahřiva po dobu 20 hodin na teplotu blízkou 75 °C, zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C. Zbytek se dvakrát vyjme 100 cm³ toluenu a zahustí za sníženého tlaku za stejných podmínek jako v předešlém případě. Získaný šedý prášek se uvede do roztoku přidáním bezvodého tetrahydrofuranu v takovém množství, aby bylo dosaženo celkového objemu 70 cm³.

Kyselina 2-chlor-6,7-difluorchinolein-3-karboxylová byla připravena následujícím způsobem:

K míchané suspenzi 70,18 g 2-chlor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydrochinoleinu v 970 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu draselného, ochlazené na teplotu 10 °C, se v průběhu jedné hodiny a při udržování teploty v teplotním rozmezí od 10 do 14 °C přidá roztok 115 g manganistanu draselného v 1,215 litru vody. Teplota se nechá vystoupit na asi 20 °C a směs se míchá při této teplotě ještě 30 minut. Přidá se 38,5 g dithionitu sodného, směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě blízké 20 °C, zfiltruje přes diatomit a třikrát promyje 200 cm³ vody. Filtrát a promývací vodné

-27CZ 280513 B6 podíly se sloučí, potom se k nim přidá 140 cm³ 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se čtyřikrát extrahuje 800 cm³ octanu ethylnatého. Sloučené organické extrakty se dvakrat promyji 500 cm vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C. Zbytek se vyjme 400 cm³ ethyletheru, odstředí a dvakrát promyje 200 cm³ stejného rozpouštědla. Získá se 49,2 g kyseliny 2-chlor-6,7-difluorchinolein-3-karboxylové ve formě pevné béžové zbarvené látky tající při teplotě 232 °C, která se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

2-Chlor-6,7-difluor-3-formyl-l,4-dihydrochinolein byl připraven následujícím způsobem:

Ke směsi 800 cm³ trichlormethanu a 74,35 cm³ dimethylformamidu se v průběhu 30 minut a za míchání přidá při teplotě 10 až 15 °C 76,9 cm³ fosforylchloridu a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. K získanému roztoku se v průběhu 10 minut a za intenzivního míchání přidá při teplotě asi 20 °C 65,8 g 6,7-difluor-3,4-karbostyrilu. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu blízkou 60 °C a při této teplotě se udržuje po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C až k získání pastovité směsi. Za intenzivniho mícháni se přidá směs 500 g ledu a 500 cm vody. Získaný pevný produkt se odstředí při teplotě asi 5 °C a třikrát promyje 300 cm³ vody o teplotě 5 °C. Získaný vlhký produkt a 60 g octanu sodného se současně přidají v průběhu jedné hodiny k 1,5 litru vody o teplotě 90 C tak, aby bylo udržováno pH asi 6. Směs se potom míchá ještě 30 minut při teplotě 90 C, teplota se nechá opět vystoupit na teplotu asi 50 °C, pevný podíl se při této teplotě odstředí a třikrát promyje 300 cm³ vody o teplotě asi 20 °C. Získá se 70,18 g 2-chlor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydrochinoleinu ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 260 C, která se jako taková použije v následujících reakčních stupních.

6,7-Difluor-3,4-dihydrokarbostyril se získá následujícím způsobem:

K 67 g 3',4'-N-3-chlorpropionanilidu se za intenzivního míchání přidá 134 g chloridu hlinitého, potom se po dvou minutách přidá znovu po malých dávkách a v průběhu 15 minut 135,9 g 3',4'-N-3-chlorpropionanilidu a 272 g chloridu hlinitého. Teplota sama od sebe vystoupí na asi 60 °C a reakční směs se stane kapalnou. Reakční směs se potom v průběhu 20 minut zahřeje na teplotu 110 °C a udržuje se v teplotním rozmezí od 110 do 120 ’C po dobu dvou hodin. Reakční směs /o teplotě asi 110 °C/ se v průběhu 10 minut nalije za intenzivního míchání do směsi 840 cm 35% kyseliny chlorovodíkové a 1 kg rozdrceného ledu. Teplota se nechá vystoupit na asi 20 °C, pevný podíl se odstředí a promyje 600 cm³ vody, dvakrát 300 cm³ ethanolu o teplotě 5 °C a dvakrát 400 cm³ ethyletheru o teplotě asi 20 °C. Získá se 131,58 g 6,7-difluor-1,4-dihydrokarbostyrilu ve formě pevné béžové látky

-28CZ 280513 B6 tající při teplotě 216 °C, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.

3',4'-N-3-chlorpropionanilid se připraví následujícím způsobem:

O

K roztoku 125 g 3,4-dif luoranilmu v 80 cm pyridinu a 1,5 litru acetonu, ohřátému na teplotu blízkou 55 °C, se za míchání přidá v průběhu jedné hodiny a 30 minut 139,16 g chloridu kyseliny 3-chlorpropionové a směs se udržuje při této teplotě po dobu jedné a půl hodiny. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se roztok za míchání nalije do směsi 1 litru vody a 500 g rozdrceného ledu. Teplota se nechá vystoupit na asi 20 °C a směs se třikrát extrahuje 500 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí 500 cm³ IN kyseliny chlorovodíkové a 5-krát 500 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C. Získaný pevný podíl se vyjme 500 cm n-hexanu, odstředí a dvakrat promyje 100 cm stejného rozpouštědla. Získá se 202,9 g 3',4'-N-3-chlorpropionanilidu ve formě pevné béžové látky tající při teplotě 76 °C, která se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

2-Fenylpiperazin /RS/ byl připraven způsobem popsaným W. R. Roderick-em a kol. v J. Med. Chem., 9, 181 /1966/.

Příklad 20

Postupuje se stejně jako v příkladu 25, přičemž se však z 0,6 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /S/ získá po rekrystalizaci z 13 cm³ 30% roztoku dimethylformamidu v ethanolu 0,44 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /S/ ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 276 až 278 °C;

[a]²⁰ = -39,3 + 0,8 /c=l; kyselina octová/.

Postupuje se jako v příkladu 25, přičemž se však z 0,8 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridinu a 0,5 g 2-fenylpiperazinu /S/ získá 0,85 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-1-piperaziny1/-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu /S/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 226 °C;

[a]²⁰ = -45° ± 1 /c=0,5; kyselina octová/.

Syntéza 2-fenylpiperazinu /S/ byla provedena způsobem popsaným v příkladu 22.

Ze 14,9 g 2-fenyl-1,4-di/toluen-p-sulfonyl/piperazinu /S/ se získá 3,31 g 2-fenylpiperazinu /S/ ve formě bezbarvé pevné látky tající při teplotě 117 °C;

[a]²⁰ = +39° ± 0,6 /c=2; ethanol/.

-29CZ 280513 B6

Z 16,3 g 2-fenyl-l,4-di/toluen-p-sulfonyl/ethylendiaminu /S/ se získá 15,4 g 2-fenyl-1,4-di/toluen-p-sulfonyl/-piperazinu /S/ ve formě bezbarvé pevné látky tající při teplotě 258 ’C;

[a]²⁰ = -9,9° ± 0,9 /c=0,5; dimethylformamid/.

Z 17,5 g 2-fenylethylendiaminu /S/ se získá 22,5 g 2-fenyl-1,4-di/toluen-p-sulfonyl/ethylendiaminu /S/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 164 °C;

[a]²⁰ = +17,2 ± 0,7 /c=0,7; dimethylformamid/.

Z 20 g alfa-aminofenylacetamidu /S/ se získá 17,5 g 2-fenylethylendiaminu /S/ ve formě žlutého oleje, který se bezprostředně použije v následujícím stupni.

Z 45,1 g 2-fenylglycinátu methylnatého /S/ se získá 21,5 g alfa-aminofenylacetamidu /S/ ve formě bezbarvé pevné látky tající při teplotě 137 až 138 °C;

[a]²⁰ = +114° ± 2 /c=l; ethanol/.

D

Ze 45,3 g 2-fenylglycinu /S/ se získá 45,1 g 2-fenylglycinátu methylnatého /S/ ve formě žlutého oleje.

Příklad 21

Postupuje se stejně jako v příkladu 20, přičemž se však z 66,3 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /R/ získá bez rekrystalizace 59,15 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-1-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové/R/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 276 až 278 °C;

[a]²⁰ = +39,8 ± 0,6 /c=l;

kyselina octová/.

Postupuje se stejně jako v příkladu 20, přičemž se však z 51,6 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu a 31,7 g 2-fenylpiperazinu /R/ získá 66,86 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /R/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 221 °C;

+43 ° ± 1 /c=0,5; kyselina octová/.

2-Fenylpiperazin /R/ může být připraven následujícím způsobem:

Směs 10 g 2-fenyl-1,4-di/toluen-p-sulfonyl/piperazinu /R/ a 9,4 g fenolu ve 100 cm³ 48% kyseliny bromovodikové se zahřívá za intenzivního míchání na teplotu blízkou 120 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 80 ^eC se k reakční směsi přidá 250 cm³ vody ochlazené na teplotu 20 °C a směs se pětkrát promyje 100 cm³ dichlormethanu. Vodná fáze se zahustí za sníženého tlaku

-30CZ 280513 B6 /20 kPa/ při teplotě asi 80 °C. Zbytek se vyjme 100 cm³ octanu ethylnatého, ochladí na teplotu 5 °C a přidá se k němu 100 cm³ 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje třikrát 100 cm³ octanu ethylnatého. Sloučené organické extrakty se čtyřikrát promyjí 20 cm³ 5N vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 30 °C. Získaný zbytek se vyjme 15 cm³ isopropyletheru o teplotě asi 0 °C, odstředí a promyje při této teplotě 10 cm³ stejného rozpouštědla. Získá se 2,3 g 2-fenylpiperazinu /R/ ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 117 °C;

[a]²⁰ = 38° ± 0,6 /c=2; ethanol/.

2-fenyl-l,4-di/toluen-p-sulfonyl/piperazin /R/ byl připraven následujícím způsobem:

Směs 11 g 2-fenyl-l,4-di/toluen-p-sulfonyl/ethylendiaminu /R/ a 13,82 g uhličitanu draselného ve 110 cm³ dimethylformamidu se za míchání zahřívá na teplotu 60 C po dobu 30 minut, potom se k této směsi přidá 18,8 g 1,2-dibromethanu a směs se zahřívá na teplotu 115 “C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakcm směs nalije do 250 cm vody a směs se extrahuje třikrát 200 cm³ dichlormetanu. Sloučené organické extrakty se , , 'λ trikrat promyjí 120 cm vody, vysusi nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 30 °C. Zbytek se vyjme 50 cm³ ethyletheru, odstředí a třikrát promyje 15 cm³ stejného rozpouštědla. Získá se 10,55 g požadovaného produktu ve formě pevného bezbarvého produktu tajícího při teplotě 258 ’C;

[α]θ° = + 9,6 ± 0,8 /c = 0,5; dimethylformamid/.

2-Fenyl-l,4-di/toluen-p-sulfonyl/ethylendiamin /R/ byl připraven metodou popsanou Douglas G. Neilson-em a kol. v J. Chem. Soc., 393 /1966/, přičemž se však vychází ze 7,5 g 2-fenylethylendiaminu /R/. Získá se 12,9 g požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 164 °C;

[a]²^ = -18,2 ± 0,7 /c - 0,7; dimethylformamid/.

2-Fenylethylendiamin /R/ byl připraven metodou popsanou H. C. Brown-em v J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 /1964/, přičemž se o

však vychází z 11 g alfa-aminofenylacetamidu /R/ a 293 cm roztoku /1M/ boranu v tetrahydrofuranu. Získá se 7,5 g požadovaného produktu ve formě nestabilního žlutého oleje, který se bezprostředně použije v následujícím reakčním stupni.

Alfa-aminofenylacetamid /R/ byl připraven metodou popsanou G. Douglas Neilson-em a kol. v J. Chem. Soc., 393 /1966/, přičemž se z 27,9 g 2-fenylglycinátu methylnatého /R/ po jediné rekrystalizaci ze 135 cm³ 26% roztoku octanu ethylnatého v methanolu zís

-31CZ 280513 B6 ká 12,93 g požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky tající při teplotě 137 až 138 °C;

[a]²⁰ = -115° ± 3 /c = 0,5; ethanol/.

2-Fenylglycinát methylnatý /R/ byl připraven metodou popsanou Douglas G. Neilson-em a kol. v J. Chem. Soc., 393 /1966/, přičemž se vychází ze 43 g 2-fenylglycinu /R/ a 22,8 cm³ thionylchloridu v 85 cm³ methanolu. Produkt se získá ve formě žlutého oleje.

Monomethansulfonát kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /R/ byl připraven následujícím způsobem:

Suspenze 3,5 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-1-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové/R/ o _Λ o v 70 cm vody se smísí se 100 cm 0,1 N vodného roztoku kyseliny methansulfonové a získaná směs se zahřívá na teplotu 90 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpustný podíl odstředí a třikrát promyje 25 cm³ vody. Získá se 3,9 g požadované soli ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 335 až 340 °C;

[a]²⁰ = -19° ± 2 /c = 0,2; 50% vodný roztok ethanolu/.

7-Fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylát cholinu /R/ byl připraven následujícím způsobem:

K suspenzi 3,6 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /R/ ve 30 cm³ metanolu se přidá 2,72 cm³ 45% roztoku cholinu v methanolu. K získanému roztoku se potom přidá 200 cm³ isopropyletheru. Vyloučená sraženina se odstředí a promyje trikrat 60 cm téhož rozpouštědla a potom třikrát 60 cm³ acetonu. Získá se 3,97 g požadované soli ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 234 °C;

[a]²⁰ = -33,9° ± 0,9 /c=l; methanol/.

Monoisethionát kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-1-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /R/ byl připraven následujícím způsobem:

K suspenzi 1 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-3-fenyl-1-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové o 3 /R/ ve 40 cm 50% vodného rotoku ethanolu se přidá 2,6 cm IN vodného roztoku kyseliny isethionové. Po rozpuštění při teplotě asi 80 °C a po následném ochlazení na teplotu asi 10 °C se nerozpustný podíl odstředí, dvakrát promyje 15 cm³ 50% vodného roztoku ethanolu, dvakrát promyje 15 cm vody a třikrát promyje 15 cm

-32CZ 280513 B6 ethanolu. Získá se 1 g požadované soli ve formě pevné žluté látky, která se rozkládá při teplotě 334 °C;

[a]²⁰ = +111° ± 6 /c=0,l; dimethylsulfoxid/.

Příklad 22

Kyselina 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /-/,isomer /S/ byla připravena stejným způsobem jako kyselina 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ /příklad 19/, přičemž se však vychází ze 4,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu, 2,7 g 2-fenylpiperazinu /+/; [a]g⁰ = +35,4 ± 0,5 /c=2; ethanol/ a 1,48 g uhličitanu sodného. Získá se 6,3 g pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 226 °C.

Po kyselé hydrolýze za stejných podmínek, jaké byly popsány pro 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /R,S/, se získá 3,95 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /-/, izomer /S/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 276 až 278 °C;

[a]²⁰ = -40,4° ± 1 /c - 1; kyselina octová/.

2-Fenylpiperazin /-/, izomer /R/ a 2-fenylpiperazin /+/, izomer /S/ byly připraveny kyselou hydrolýzou 2 diastareoizomerních sloučenin /R a S/, odpovídajících struktuře 1-/2'-trifluormethyl-2'-methoxyfenylacetyl/-3-fenylpiperazinu a nazývaných dohodou jako A a B. Tyto dvě posledně uvedené sloučeniny se získají acylací 2-fenylpiperazinu /RS/ chloridem chirální kyseliny /chlorid kyseliny 2-trifluormethyl-2-methoxyfenyloctové /R//-/. Příprava se provádí následujícím způsobem:

K roztoku 12,77 g 2-fenylpiperazinu /RS/ ve 220 cm³ trichlormethanu, ochlazenému na teplotu asi -25 °C, se přidá po kapkách v průběhu 25 minut za míchání roztok 19,89 g chloridu kyšeo líny 2-trifluormethyl-2-methoxyfenyloctové /R/ /-/ v 80 cm stejného rozpouštědla, přičemž se teplota udržuje v teplotním rozmezí od -30 do -25 °C. Po 15 minutách míchání za uvedených podmínek se teplota nechá vystoupit na asi 0 °C, potom se ke směsi přidá při teplotě 0 až 5 °C 50 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, teplota se nechá opět vystoupit na asi 20 °C a ke směsi se přidá 150 cm³ vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje dvakrát 200 cm³ trichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí jednou 200 cm³ 0,5 N roztoku hydroxidu sodného a čtyřikrát 200 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahusti za sníženého tlaku /20 kPa/ k suchu při teplotě asi 40 °C. Zbytek /29,8 g/ obsahující oba diastereomery A a B se převede do roztoku přidáním 500 cm³ dichlormethanu. Tato směs se chromatografíčky rozdělí vysoce výkonnou kapalinovou chromátografií ve dvou kolonách o průměru 57 mm a délce 300 mm; každá

-33CZ 280513 B6 z kolon obsahuje 300 g silikagelu /55 až 105 μιη/. Směs se na silikagel zavede v pěti 100 cm³ frakcích. Eluce se provede dichlormethanem obsahujícím 2 % ethanolu. Diastereoizomer A se eluuje 1 litrem této směsi a jímá se ve frakci mezi 2,5 a 3,5 litru. Diastereoizomer B se eluuje 2 litry téže eluční soustavy a jímá se ve frakci mezi 4 a 6 litry. Po zahuštění za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C každé z obou frakcí se získá 13,62 g sloučeniny A ve formě bezbarvé pevné látky tající při teplotě 102 °C a 14 g sloučeniny B stejného vzhledu, která taje při teplotě 130 °C. 13,62 g sloučeniny A se vyjme směsí 140 cm³

48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a 26 cm³ kyseliny octové a zahřívá po dobu 30 minut při teplotě blízké 110 °C. Reakčni směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při _x o teplotě asi 80 °C. Získaný zbytek se vyjme 200 cm octanu ethylnatého. Získaná supenze se ochladí na teplotu asi 10 °C, potom se k ní přidá při teplotě 10 až 20 °C 160 cm³ 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje třikrát 100 cm³ octanu ethylnatého. Sloučené organické extrakty se promyjí jednou 80 cm 4 N vodného roztoku hydroxidu * o sodného, trikrat 80 cm 30% vodného roztoku chloridu sodného a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po vyjmutí získaného zbytku

O cm 10% vodného roztoku kyseliny methansulfonove a trojnásobné

O , , , o extrakci 100 cm^J octanu ethylnatého se k vodné fázi prida 120 cm 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se čtyřikrát extraO huje 150 cm octanu ethylnatého. Sloucene organické extrakty se třikrát promyjí 80 cm³ 30% vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku

O /20 kPa/ při teplotě blízké 50 C. Získaný zbytek se vyjme 30 cm isopropyletheru, odstředí a promyje 10 cm³ stejného rozpouštědla. Získá se 2,45 g 2-fenylpiperazinu /+/ ve formě bezbarvé pevné látky tající při teplotě 114 °C.

[a]²⁰ = +35,4° ± 0,5 /c=2; ethanol/.

g sloučeniny B zpracovaných za stejných podmínek jako sloučenina A vedou ke 3,08 g 2-fenylpiperazinu /-/ ve formě bezbarvé pevné látky tající při teplotě 114 °C;

[α]θ° = -37° ± 0,5 /c=2; ethanol/.

Příklad 23

Kyselina 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /+/ byla připravena stejným způsobem jako kyselina 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ /příklad 19/ z 4,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu, 2,7 g 2-fenylpiperazinu /-/; [a]^{20 =} “37° ± 0,5 /c=2; ethanol/, a

-34CZ 280513 B6

1,48 g uhličitanu sodného. Získá se 6,3 g pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 226 ’C. Po kyselé hydrolýze za stejných podmínek, jaké byly popsány v příkladu 12 pro 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/, se získá 4,26 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b Jnaftyridin-3-karboxylové /+/, izomer /R/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 267 až 278 C;

[a]²⁰ = + 40,6° ± 1 /c=l; kyselina octová/.

Příklad 24

Suspenze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ v 25 cm³ ethanolu a 15 cm³ 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného se zahřívá za míchání na teplotu blízkou 75 °C po dobu 2 hodin. Získaný roztok o teplotě asi 75 °C se sloučí s 9 g 10% vodného roztoku kyseliny octové. Získaný nerozpustný podíl se odstředí při teplotě blízké 75 C a třikrát promyje 30 cm³ o teplotě asi 20 °C. Po jediné rekrystalizaci ze 40 cm dimethylformamidu se získá 1,5 g kyseliny 7,9-difluor-l-methyl-4-oxo8-/3-fenyl-l-piperazinyl-/-l,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného oranžového produktu tajícího při teplotě 298 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-lpiperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ se připraví stejným způsobem:

Suspenze 1,8 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 3,2 g 2-fenylpiperazinu /RS/ ve 30 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C za míchání po dobu jedné a půl hodiny. Získaný roztok o teplotě asi 100 °C se za míchaní nalije do směsi 150 cm^J vody a 50 g ledu. Získaná suspenze se extrahuje při teplotě 20 °C třikrát 40 cm³ trichlormethanu. Sloučené organické extrakty se dvakrát promyjí 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě „ · 3 asi 50 °C. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje ze směsi 40 cm dimethylformamidu a 40 cm³ ethanolu. Získá se 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-1,8-benzo[bjnaftyridin /RS/ v množství 2 g ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 216 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin se připraví následujícím způsobem:

K míchané suspenzi 19,3 g 2-/2-chlor-6,7,8-trifluor-3-chino3 leinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve 150 cm ethanolu, udržované na teplotě blízké 5 °C, se v průběhu 10 minut

-35CZ 280513 B6 přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 10 g methylaminu v 50 cm³ ethanolu o teplotě asi 5 °C, směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu jedné hodiny, potom se teplota nechá vystoupit na asi 20 °C. K získanému roztoku se přidá 7,6 g D.B.U. a směs se potom zahřívá na teplotu asi 30 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 ’C se pevný podíl odstředí a promyje dvakrát 100 cm³ ethanolu a dvakrát 100 cm³ isopropyletheru. Získá se 13,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 320 °C, který se bez dalšího čištění použije pro následující reakční stupně.

2- /2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylát ethylnatý může být připraven následujícím způsobem:

Suspenze 26,7 g 3-/2-chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolyl/-3-oxopropionátu ethylnatého ve 270 cm³ octanu ethylnatého a 32 cm³ N,N-dimethylformamiddimethylacetalu se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 75 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C. Zbytek se vyjme 175 cm³ isopropyletheru, odstředí a dvakrát promyje 85 cm³ stejného rozpouštědla. Získá se 19,32 g 2-/2-chlor-6,7,8-trifluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve formě pevného oranžového produktu tajícího při teplotě 118 °C, který se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

3- /2-chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolyl/-3-oxopropionát ethylnatý se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 46,3 g kyseliny 2-chlor-6,7,8-trifluor-chinolein-3-karboxylove v 640 cm^J trichlormethanu a 84 cm thionylchloridu se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 60 °C po dobu 6 hodin. Získaný roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 C. Získaný suchý zbytek se vyjme 140 cm petroletheru /40 až 60/, odstředí a dvakrát promyje 60 cm³ téhož rozpouštědla. Získaných 47,61 g pevného žlutého produktu se převede do roztoku přidáním 400 cm³ tetrahydrofuranu. Tento roztok se potom po kapkách a za míchání zavede v průběhu jedné hodiny a 30 minut při teplotě 5 až 10 °C do 250 cm³ roztoku hořečnatého chelátu monomalonanu ethylnatého v tetrahydrofuranu, připraveného postupem podle příkladu 19. Teplota se nechá vystoupit na asi 20 °C a směs se za těchto podmínek míchá ještě po dobu dvou hodin. Získaný roztok se za intenzivního míchání po kapkách zave3 de v průběhu jedné hodiny při teplotě blízké 5 °C do 1 750 cm 0,5 N kyseliny sirové. Směs se potom míchá ještě po dobu dvou hodin při této teplotě, potom se extrahuje při teplotě asi 5 ’C třikrát 600 cm³ ethyletheru. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí 500 cm³ vody, vysuší na síranu hořečnatém a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě blízké 30 °C. Zbytek se vyjme směsí 135 cm³ isopropyletheru a 15 cm³ n-hexanu, odstředí při teplotě asi 5 °C a dvakrát promyje 115 cm³ uvedenou směsí při uvedené teplotě. Získá se 47,4 g 3-/2-chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolyl/-3-oxopropionátu ethylnatého ve formě béžové zbarveného produktu tajícího při teplotě 78 až 80 °C, který se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

Kyselina 2-chlor-6,7,8-trifluorchinolein-3-karboxylová se připraví následujícím způsobem:

K míchané suspenzi 45,7 g 2-chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydrochinoleinu v 585 cm³ 1 N roztoku hydroxidu draselného, ochlazené na teplotu asi 10 'C, se v průběhu jedné hodiny a při udržování teploty v teplotním rozmezí 10 až 14 C přidá , l roztok 69,65 g manganistanu draselného v 730 cm vody. Směs se potom míchá ještě 30 minut při teplotě asi 10 °C. Ke směsi se přidá 12 g dithionanu sodného, směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě blízké 10 °C, zfiltruje přes diatomit a pevný podíl se třikrát promyje 400 cm³ vody. Filtrát a promývací vody se sloučí,

O potom se k nim přidá 70 cm 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučena sraženina se třikrát extrahuje 500 cm octanu ethylnatého. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě 50 °C. Zbytek se vyjme směsi 100 cm ethyletheru a 100 cm isopropyletheru, odstředí a promyje 100 cm uvedene směsi. Získá se 46,43 g kyseliny 2-chlor-6,7,8-trifluorchinolein-3-karboxylové ve formě pevného bezbarvého produktu rozkládajícího se při teplotě 225 až 230 °C, který se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydrochinolein se připraví následujícím způsobem:

Ke směsi 525 cm trichlormethanu a 49 cm dimethylformamidu se za míchání v průběhu 40 minut přidá při teplotě 5 až 10 °C 50 cm³ fosforylchloridu, potom se směs míchá 15 minut při uvedené teplotě a teplota se potom nechá vystoupit na asi 20 °C. K získanému roztoku se přidá v průběhu 20 minut při teplotě asi 20 °C postupné a za intenzivního míchání 46,8 g 6,7,8-trifluor-3,4-dihydrokarbostyrilu. Směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 30 minut, potom se zahřeje na asi 60 °C a udržuje se při této teplotě po dobu dvou hodin a 30 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C. Olejovitý zbytek se za intenzivního míchání nalije do 500 g ledu. Potom se po malých částech v průběhu 30 minut přidá 100 g octanu sodného. Získaná suspenze se v průběhu 15 minut za intenzivního míchání nalije do 1 litru vody, která byla předtím ohřátá na teplotu asi 90 °C a získaná směs se při této teplotě míchá ještě po dobu 15 minut. Nerozpustný podíl se odstředí při teplotě asi 90 °C a třikrát se promyje 250 cm³ vody. Získá se 47,7 g 2-chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydrochinoleinu ve formě bezbarvého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 220 °C.

-37CZ 280513 B6

6.7.8- Trifluor-3,4-dihydrokarbostyril se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 24,35 g 6,7,8-trifluorkarbostyrilu v 450 cm³ ethao nolu a 150 cm dimethylformamidu se za míchání hydrogenuje při teplotě asi 50 °C v přítomnosti 5 g Raneyova niklu pod tlakem 0,1 MPa až do ukončení spotřeby vodíku. Použitý Raneyův nikl kvality W-2 se předběžně promyje 50 cm³ 2% vodného roztoku kyseliny octové, dvakrát 50 cm³ vody a nakonec třikrát 50 cm³ ethanolu. K reakční směsi se potom přidá 250 cm³ dimethylformamidu, potom se zfiltruje při teplotě 50 °C přes diatomit. Získaný filtrát se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 70 °C. Zbytek se vyjme 150 cm³ vody, odstředí a dvakrát promyje 50 cm³ vody. Získá se 23,6 g 6,7,8-trifluor-3,4-dihydrokarbostyrilu ve formě pevného světlebéžového produktu tajícího při teplotě 217 °C, který se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

6.7.8- trifluorkarbostyril se připraví následujícím způsobem:

60,83 g 4-chlor-6,7,8-karbostyrilu suspendovaného v 520 cm³

O kyseliny octové a 38,15 cm triethylaminu se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa v přítomnosti 5,25 palladia na uhlí /10%/ až do ukončení spotřeby vodíku při teplotě blízké 25 'C. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu asi 40 °C, zfiltruje při této teplotě přes diatomit pro filtraci. Získaný filtrát se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě blízké 50 °C. Suchý zbytek se vyjme 400 cm³ vody; nerozpustný podíl se odstředí a promyje čtyřikrát 170 cm vody, dvakrát 110 cm³ ethanolu a dvakrát 100 cm³ isopropyletheru. Získá se 48,35 g 6,7,8-trifluorkarbostyrilu ve formě pevné bezbarvé látky sublimující při teplotě 288 ’C, která se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

4-Chlor-6,7,8-trifluorkarbostyril se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 70,4 g 4-chlor-2-ethoxy-6,7,8-trifluorchinoleinu ve O , , o

170 cm 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 420 cm kyseliny octové a 250 cm³ vody se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu dvou a půl hodiny. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 1 100 cm vody o teplote asi 5 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu 15 minut, potom se nerozpustný podíl odstředí a třikrát promyje 220 cm³ vody. Získá se 61 g 4-chlor-6,7,8-trifluorkarbostyrilu ve formě pevného krémově zbarveného produktu tajícího při teplotě 213 °C, který se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

4-Chlor-2-ethoxy-6,7,8-trifluorchinolein se připraví následujícím způsobem:

-38CZ 280513 B6

Suspenze 69,5 g 2-ethoxy-6,7,8-trifluor-4-hydroxychinoleinu o , * ve 430 cm fosforylchloridu se zahřiva za mícháni na teplotu blízkou 100 °C po dobu 30 minut. Získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 60 °C na finální objem o T „ >

100 cm . Zbytek se vyjme 750 cm octanu ethylnateho; získaný roztok se za míchání nalije v průběhu 10 minut do směsi 400 cm³ vody a 200 g ledu a získaná směs se za uvedených podmínek míchá po dobu 30 minut. Po oddělení organického extraktu se vodná fáze znovu dvakrát extrahuje 250 cm octanu ethylnateho. Sloucene organické extrakty se třikrát promyjí 250 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 40 °C. Olejovitý zbytek se vyjme 370 cm³ petroletheru /40-60/. Po filtraci přes diatomit se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 30 °C. Získá se 70,7 g

4-chlor-2-ethoxy-6,7,8-trifluorchinoleinu ve formě pevné béžové látky tající při teplotě 45 °C, která se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

2-Ethoxy-6,7,8-trifluor-4-hydroxychinolein může být připraven následujícím způsobem:

Roztok 122 g 2,3,4-trifluor-N-[2'-/1'-ethoxy-2'-ethoxykarbonyl/ethyliden]anilinu ve 120 cm³ difenyletheru se po kapkách v průběhu 25 minut zavede za míchání do 600 cm³ difenyletheru při teplotě blízké 250 ’C, přičemž se vytvořený ethanol odstraňuje destilací. Po 15 minutovém míchání při uvedené teplotě se roztok ochladí na teplotu asi 20 °C a k roztoku se prida 750 cm^J n-hexanu. Vyloučená sraženina se odstředí a třikrát promyje 200 cm³ n-hexanu. Získá se 69,5 g 2-ethoxy-6,7,8-trifluor-4-hydroxychinoleinu ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 171 °C, který se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

2,3,4-N-[/l'-ethoxy-2'-ethoxykarbonyl/ethyliden]anilin může být připraven následujícím způosbem:

K roztoku 90 g /2-ethoxykarbonyl-l-ethoxy/ethylenaminchlorhydrátu v 820 cm³ ethanolu se najednou za míchání přidá 58,8 g 2,3,4-trifluoranilinu. Po 48 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 ’C se získaná suspenze zfiltruje; filtrát se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě blízké 50 °C. Olejovitý zbytek se vyjme 250 cm^J vody. Získaná směs se trikrat extrahuje 200 cm ethyletheru. Sloučené organické extrakty se čtyřikrát promyjí 150 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 30 °C. Získá se 122 g 2,3,4-trifluor-N-[/1'-ethoxy-2'-ethoxykarbonyl/ethyliden]anilinu ve formě žlutého oleje, který se bez dalšího čištění použije při dalších reakčních stupních.

-39CZ 280513 B6 /2-ethoxykarbonyl-l-ethoxy/ethylidenaminchlorhydrát byl připraven metodou popsanou A. Pinner-em a kol. v Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28, 478 /1895/.

Příklad 25

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však z 0,978 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /R/ získá po o jedine rekrystalizaci z 25 cm dimethylformamidu 0,540 g kyseliny 7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 270 až 272 °C;

[a]²⁰ = + 113° ± 5 /c=2; trichlormethan/.

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však z 1,21 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridinu a 0,7 g 2-fenylpiperazinu /R/ získá po jediné rekrystalizaci z 22 cm³ 30% roztoku dimethylformamidu v ethanolu 1,02 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /R/ ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 216 °C;

[a]²⁰ = + 98° ± 2 /c=0,5; kyselina octová/.

Příklad 26

Postupuje se stejně jako v příkladu 25, přičemž se však z 1,33 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /S/ získá

0,799 g kyseliny 7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /S/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 270 až 272 °C;

[a]²⁰ = + 118° ± 5 /c=0,2; trichlormethan/.

Postupuje se stejně jako v příkladu 26, přičemž se však z 1,38 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridinu a 0,8 g 2-fenylpiperazinu /S/ získá 1,02 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /S/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 216 °C;

[a]²⁰ = - 99° ± 2 /c=0,5; kyselina octová/.

Příklad 27

Kyselina l-cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ byla připravena postupem popsaným v příkladu 24, přičemž se však vychází z 1,8 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-4-oxo

-40CZ 280513 B6

-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/. Po rekrystalizaci ze směsi 30 cm³ dimethylformamidu a 20 cm³ ethanolu a získá se 1,2 g kyseliny l-cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při 274 °C;

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven postupem popsaným v příkladu 19, přičemž se avšak vychází z 1,8 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu a 3,2 g 2-fenylpiperazinu /RS/. Po rekrystalizaci ze směsi 5 cm³ dimethylformamidu a 40 cm³ ethanolu se získá 1,8 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 242 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 7 g 2-/2-chlor-6,7,8-trifluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylatu ethylnateho ve 100 cm trichlormethanu, udržovanému na teplotě blízké 20 ”C se v průběhu 5 minut přidá 4,12 g cyklopropylaminu a směs se míchá při této teplotě ještě po dobu 4 hodin. Reakční směs se zahusti za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 °C. Získaný olejovitý zbytek se vyjme O

100 cm ethanolu a 3 g D.B.U.. Směs se potom ohřeje na teplotu 80 °C a udržuje se při míchání na této teplotě po dobu jedné a půl hodiny. Po ochlazení na teplotu asi 20 'C se nerozpustný podíl odstředí, dvakrát promyje 30 cm³ ethanolu a dvakrát promyje 30 cm^J isopropyletheru. Získá se 4,5 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 260 °C.

Příklad 28

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však z 2,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ získá 1,6 g kyseliny 7,9 difluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-8-/3-fenyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 307 až 310 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,9-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-8-/3-fenyl-1-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za následujících podmínek:

Suspenze 2,8 g 3-ethoxykarbonyl-l-/2-fluorethyl/-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu, 1,7 g 2-fenyl

-41CZ 280513 B6 piperazinu /RS/ a 1,1 g uhličitanu sodného ve 40 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání při teplotě blízké 100 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 200 cm³ vody a extrahuje třikrát 100 cm³ trichlormethanu. Sloučené organické extrakty se jednou promyjí 50 cm³ vody a zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě blízké 40 ’C. Olejovitý zbytek se vyjme 100 cm³ ethanolu a znovu zahustí za sníženého tlaku stejně jako v předešlém případě. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje ze 100 cm³ 20% roztoku dimethylformamidu v ethanolu, odstředí a dvakrát promyje 20 cm³ ethanolu. Získá se 2,4 g požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 208 °C.

3-Ethoxykarbonyl-l-/2-fluorethyl/-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[bjnaftyridin byl připraven za podmínek podobných podmínkám, popsaným v příkladu 3, přičemž se však vychází z

3,9 g 2-/2-chlor-6,7,8-trifluor-3-chinoleinkarbonyl/dimethylaminoaminoakrylátu ethylnatého, 3 g 2-fluorethylaminchlorhydrátu a 4,2 cm³ triethylaminu ve 100 cm³ ethanolu. Po přidáni 1,8 cm³ D.B.U. se roztok zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Po stejném zpracování reakční směsi jako v příkladu 24 se získá 2,8 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-/2-fluorethyl/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo-[bjnaftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 302 až 304 °C.

2-/2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinoleinkarbonyl/dimethylaminoakrylát ethylnatý muže být připraven postupem popsaným v přikladu 24 .

Příklad 29

Suspenze 2,65 g 8-/3-benzyl-l-piperazinyl/-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo-[bjnaftyridinu /RS/ ve 14 cm 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného a 20 cm^J ethanolu se zahřívá na teplotu blízkou 80 °C po dobu 20 minut, potom O se k této suspenzi přidá při uvedené teplotě 32 cm 5% kyseliny octové a směs se míchá po dobu 20 minut. Nerozpustný podíl se odstředí při teplotě asi 80 °C, promyje dvakrát 20 cm³ vody, dvakrát 20 cm³ ethanolu a dvakrát 20 cm³ ethyletheru. Po dvou rekrystalizacích po každé z 50 cm³ dimethylformamidu se získá 2,05 g kyseliny 8-/3-benzyl-l-piperazinyl/-7-fluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 270 až 275 °C.

8-/3-Benzyl-l-piperazinyl/-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ se připraví následujícím způsobem:

Suspenze 1,3 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 1,3 g 2-benzylpiperazinu

-42CZ 280513 B6 /RS/ v 25 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání na teplotu asi 90 C po dobu jedné hodiny a 45 minut. Po ochlazení na teplo• * > tu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cm^J vody a směs se extrahuje třikrát 30 cm³ trichlormethanu. Sloučené organické extrakty se třikrát promyjí 30 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu při teplotě asi 50 °C za sníženého tlaku /20 kPa/. Po jediné rekrystalizaci ze směsi 4 cm³ dimethylformamidu a 1 cm³ ethanolu se získá 1,6 g 8-/3-benzyl-l-piperazinyl/-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 190 °C.

2-Benzylpiperazin /RS/ může být připraven hydrogenací získaného 2-benzylpyrazinu metodou popsanou J. D. Behun-em a R. Levine-m v J. Org. Chem., 26, 3379 /1961/.

Roztok 8 g 2-benzylpyrazinu v 60 cm³ kyseliny octové se sloučí s 0,8 g oxidu platičitého a směs se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa při teplotě asi 20 °C. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odstraní filtrací před diatomit pro filtraci. Roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 60 ’C. Suchý zbytek se potom suspenduje ve 40 cm³ ethanolu, potom se k suspenzi přidá při teplotě asi 20 °C roztok ethylátu sodného připravený z 1,49 g sodíku ve 40 cm ethanolu. Po dvou hodinách míchání při teplotě asi 20 °C se suspenze zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 30 ’C. Suchý zbytek se vyjme 60 cm³ ethyletheru. Nerozpustný podíl se odstraní filtrací přes diatomit pro filtraci. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku stejně jako v předešlém případě. Suchý zbytek se vyjme 20 cm³ isopropyletheru, odstředí a dvakrát promyje 5 cm³ téhož rozpouštědla. Získá se 5,32 g 2-benzylpiperazinu /RS/ ve formě světlebéžového produktu tajícího při teplotě 90 ’C.

Příklad 30

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však z 1,3 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/2-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ získá 0,97 g kyseliny 7-fluor-8-[3-/2-fluorefenyl/-l-piperazinyl]-1-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-2-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 264 ’C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/2-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven postupem popsaným v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,59 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu a 1,08 g 2-/2-fluorfenyl/piperazinu /RS/. Po rekrystalizaci ze 60 cm³ 50% roztoku ethanolu v dimethylformamidu se získá 1,3 g požadovaného produktu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 228 °C.

Příklad 31

Kyselina 7,9-difluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl] -1-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ byla připravena postupem popsaným v příkladu 24, přičemž se však vychází z 1,5 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/. Po jediné rekrystalizaci z 30 cm³ dimethylformamidu se získá 1 g kyseliny 7,9-difluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 266 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven postupem popsaným v příkladu 39, přičemž se však vychází ze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridinu a 4 g 2-/4-fluorfenyl/piperazinu /RS/. Po jediné rekrystalizaci ze směsi 3,5 cm³ dimethylformamidu a 31,5 cm³ ethanolu se získá 2,1 3-ethoxykarbony1-7,9-difluor-8-

-[3-/4-fluorfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 242 °C.

Příklad 32

Kyselina l-ethyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinylJ-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridin-3-karboxylová /RS/ byla připravena za podmínek popsaných v následujícím příkladu 33, přičemž se však vychází z 1,5 g 3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/. Po rekrystalizaci z 30 cm³ dimethylformamidu se získá 0,85 g kyseliny l-ethyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 270 °C.

3-Ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven postupem popsaným v následujícím příkladu 33, přičemž se však vychází z 1,99 g 3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 2,3 g 2-/4-methoxyfenyl/piperazinu /RS/. Získá se 2,2 g 3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 210 až 212 °C.

3-Ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin byl připraven za následujících podmínek:

K suspenzi 20 g 2-/2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého ve 200 cm³ ethanolu o teplotě asi 2 °C se v průběhu 10 minut za míchání přidá při teplotě

-44CZ 280513 B6

O až 5 °C roztok 14,6 g ethylaminu ve 200 cm ethanolu o teplotě asi 2 °C, potom se směs míchá ještě 40 minut při teplotě 2 až 5 °C a teplota se potom nechá v průběhu 2 hodin vystoupit na asi 20 °C. Po 24 hodinách při teplotě asi 20 °C se nerozpustný podíl odstředí, dvakrát promyje 30 cm³ ethanolu a dvakrát 50 cm³ isopropyletheru. Získá se 16,35 g 3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného béžového produktu tajícího při teplotě 290 ’C.

Příklad 33

Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž se však vychází z 1,5 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ v 18,4 cm³ 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného a 18,4 cm³ ethanolu. Po jediné rekrystalizaci z 50 cm³ dimethylformamidu se získá 1,5 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 287 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven následujícím způsobem:

Suspenze 2 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 2,3 g 3-/4-methoxyfenyl/piperazinu /RS/ ve 20 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu blízkou 90 °C po dobu jedné a půl hodiny. Po ochlazení na teplotu asi 20 ”C se nerozpustný podíl odstředí, třikrát promyje 15 cm³ vody a rekrystalizuje ze směsi 100 cm³ ethanolu a 25 cm³ dimethylformamidu. Získá se 2,1 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 199 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin byl připraven následujícím způsobem:

Roztok 20 g 2-/2-chlor-6,7-difluor-3-chinoleinkarbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého a 9,25 g cyklopropylaminu v 80 cm³ trichlormethanu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 5 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 40 °C. Zbytek se vyjme 300 cm³ ethanolu, přidá se k němu 8,2 g D.B.U. a směs se za míchání zahřívá na teplotu asi 75 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu asi 20 ’C se pevný podíl odstředí a dvakrát promyje 30 cm³ ethanolu. Získá se 11,1 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naf tyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 230 °C.

-45CZ 280513 B6

Příklad 34

Kyselina 7,9-difluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /RS/ byla připravena za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází z 2,8 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve 24 cm³ 1 N vodného roztoku hydroxidu draselného a 25 cm³ ethanolu. Získá se kyselina 7,9-difluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová v množství 2 g ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 288 až 290 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven následujícm způsobem:

Suspenze 2,5 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 3,5 g 2-/4-methoxyfenyl/piperazinu /RS/ ve 40 cm³ dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 95 ’C po dobu 2 hodin. Po zpracování reakční směsi způsobem popsaným v příkladu 39 se získá 2,8 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného žlutého poduktu tajícího při teplotě 209 C, který se bez dalšího čištění použije v následujících reakčních stupních.

3-Ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin může být připraven způsobem popsaným v příkladu 24.

2-/4-Methoxyfenyl/piperazin /RS/ byl připraven metodou popsanou v příkladu 12.

Příklad 35

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však z 0,9 g 8-[3-/4-aminofenyl/-l-piperazinyl]-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ získá 0,7 g kyseliny 8-[3-/4-aminofenyl/-l-piperazinyl]-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 315 °C.

8-[3-/4-aminofenyl/-l-piperazinyl]-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven následujícím způsobem:

Suspenze 0,7 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-8-[3-/4-nitrofenyl/-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ a 5 g Raneyova niklu ve 150 cm³ ethanolu se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa při teplotě asi 20 °C po dobu 7 hodin, během

O této doby se spotřebuje teoretické množství vodíku /100 cm při teplotě 20 °C a tlaku 0,1 MPa/. Po přidání 50 cm³ dimethylformamidu se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se zahustí

-46CZ 280513 B6 k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 50 “C. Získaný zbytek /0,550 g/ se chromatografuje na 15 g silikagelu /230 až 400 mesh/ suspendovaného ve 20% roztoku ethanolu v chloroformu, přičemž se k eluci použije 200 cm³ uvedené směsi rozpouštědel. Po zahuštění k suchu za stejných podmínek jako v předešlém případě se získá 0,3 g 8-[3-/4-aminofenyl]/-1-piperazinyl]-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného produktu tajícího při teplotě 180 až 182 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-8-[3-/4-nitrofenyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází z 0,636 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu a 0,5 g 2-/4-nitrofenyl/piperazinu /RS/. Po rekrystalizaci z 10 cm³ dimethylformamidu se získá 0,7 g požadovaného produktu ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě asi 300 °C.

2- /4-Nitrofenyl/piperazin /RS/ byl připraven postupy, které byly použity v příkladu 8.

Z 18 g 4-nitrofenylglyoxalu se získá 6,2 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který byl použit bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.

Z 24,4 g 4'-nitro-2-bromacetofenonu se získá 9 g 4-nitrofenylglyoxalu ve formě hnědého oleje, který byl použit bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.

Příklad 36

Postupuje se stejné jako v příkladu 39, přičemž se však z 2,2 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]-1-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ získá 1,6 g kyseliny 7,9-difluor-8-[3-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]-1-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 226 až 228 ’C.

3- Ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]-1-piperazinyl-l-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,9 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 1,6 g 2-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]piperazinu. Získá se 2,2 g požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 183 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin může být připraven postupem popsaným v příkladu 24.

-47CZ 280513 B6

Příklad 37

Postupuje se obdobně jako v příkladu 39, přičemž se však vychází z 2,4 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/, ke kterému se před zavedením kyseliny methansulfonové přidá 100 cm³ ethanolu s obsahem 50 % vody. Získá se 1,4 kyseliny l-cyklopropyl-7,9-difluor-8-[3-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 228 až 230 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-[4-/2-hydroxyethoxy/fenyl]-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází ze 2 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 1,6 g 2-[4-/2-hydroxyethoxy/fenylJpiperazinu /RS. Získá se 2,4 g požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky tající při teplotě 225 až 226 °C.

1- Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naf tyridin se připraví postupem popsaným v příkladu 27.

2- [4-/2-Hydroxyethoxy/fenylJpiperazin /RS/ může být připraven postupem popsaným v příkladu 16.

Příklad 38

Postupuje se jako v příkladu 39, přičemž se z 2,1 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-8-[3-[/methylen-3,4-dioxy/fenyl]-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu získá po rekrystalizaci z 30 cm³ dimethylformamidu 1,6 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-[3-[/methylen-3,4-dioxy/fenyl]-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 255 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-8-[3-[/methylen-3,4-dioxy/fenyl]-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven obdobným způsobem jako v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,59 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu, 1,25 g 2-/3,4-dioxymethylenfenyl/piperazinu /RS/ a 0,64 g uhličitanu sodného. Získá se 2,15 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-8-[3-[/methylen-3,4-dioxy/-fenyl]-1-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 252 °C.

2-/Methylen-3,4-dioxyfenyl/piperazin /RS/ byl připraven postupem popsaným ve francouzské patentové přihlášce 2 351 108.

Příklad 39

Suspenze 1,3 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-1-methy1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu

-48CZ 280513 B6

O /RS/ ve 12 cm^J 0,5 N vodného roztoku hydroxidu draselného a 12

O cnr ethanolu se zahřiva po dobu jedne hodiny na teplotu blízkou °C, potom se k této suspenzi přidá při uvedené teplotě 6 cm³

N vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpustný podíl odstředí, promyje třikrát O , o o cm vody, trikrat 10 cm ethanolu a trikrat 10 cm ethyletheru, potom se rekrystalizuje ze směsi 13 cm³ ethanolu a 27 cm³ dimethylformamidu. Získá se 0,570 g kyseliny 7-fluor-8-[3-/2-furyl/-1-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 258 až 260 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3/2-furyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven následujícím způsobem:

Suspenze 0,96 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu, 0,6 2-/2-furyl/piperazinu /RS/ a 0,38 g uhličitanu sodného ve 20 cm dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu asi 95 °C po dobu pěti a půl hodiny. Po ochla„ o zeni na teplotu asi 20 °C se směs nalije do 50 cm vody o teplotě blízké 5 °C a třikrát se extrahuje 100 cm dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se třikrát promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 40 °C. Získaný zbytek se vyjme 20 cm³ , o ethanolu, odstředí a promyje dvakrat 20 cm ethanolu a trikrat 30 cm³ ethyletheru. Získá se 1,3 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 198 až 200 °C, který se bez dalšího čištění použije při následujících reakčnich stupních.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin se připraví postupem popsaným v příkladu 19.

2-/2-Furyl/piperazin /RS/ byl připraven postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 230 053.

Příklad 40

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však z 1,25 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-2-furyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ získá 0,95 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 240 až 241 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 29, přičemž se však vychází z 1,05 g l-cyklopropyl-7,8-difluor-3-ethoxykarbonyl-4-oxo-l,4-di-49CZ 280513 B6 hydro-1,8-benzo[b]naftyridinu a 0,6 g 2-/2-furyl/piperazinu /RS/. Získá se 1,3 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 182 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin byl připraven následujícím způsobem:

Roztok 20 g 2-/2-chlor-6,7-difluor-chinolein-3-karbonyl/-3-dimethylaminoakrylátu ethylnatého a 9,25 g cyklopropylaminu v *

cm trichlormethanu se mícha při teplotě blízké 20 C po dobu 5 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku /20 kPa/ při teplotě asi 40 C. Zbytek se vyjme 300 cm³ ethanolu, přidá se k němu 8,2 g D.B.U. a směs se zahřívá za míchání při teplotě asi 75 °C po dobu 30 minut. Po ochlazeni na teplotu asi 20 °C se nerozpustný podíl odstředí a dvakrát promyje 30 cm³ ethanolu. Získá se 11,1 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 230 °C.

Příklad 41

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,58 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/. Získá se 1,07 g kyseliny 7,9-difluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 295 až 296 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,85 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu a 1 g 2-/2-furyl/piperazinu /RS/. Po zahuštění za sníženého tlaku sloučených organických extraktů /20 kPa, asi 40 ’C/ se pevný zbytek rekrystalizuje ze 100 cm³ ethanolu. Získá se 1,72 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-/2-furyl/-l-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 208 až 210 °C.

Příklad 42

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však ze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ získá bez rekrystalizace 1,8 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ v čistém stavu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 268 až 270 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připra

-50CZ 280513 B6 ven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,59 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridinu a 1,02 g 2-/2-thienyl/piperazinu /RS/. Získá se 2,25 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 228 °C.

2-/2-Thienyl/-piperazin /RS/ byl připraven postupem popsaným W. H. Jeffrey-em a kol. v Coll., J. Med. Chem., 26, 1116 /1983/.

Příklad 43

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však ze 2 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ získá 1,75 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperaziny1]-1,4-dihydro-1,8-enzo[b]naftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 245 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,7 g l-cyklopropyl-7,8-difluor-3-ethoxykarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridinu /RS/. Získá se za použití 1 g 2-/2-thienyl/piperazinu /RS/ 2,2 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl] -1,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 210 až 212 °C.

Příklad 44

Postupuje se jako v příkladu 39, přičemž se však z 1,6 g

3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu /RS/ získá 0,75 g kyseliny 7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[bjnaftyridin-3-karboxylové /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 292 až 294 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/~ -l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin /RS/ byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,68 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu a 1,01 g 2-/2-thienyl/piperazinu /RS/. Tímto způsobem se získá 1,68 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-[3-/2-thienyl/-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-1,8-benzo[bjnaftyridinu /RS/ ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 220 °C.

Příklad 45

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž se však z 3,2 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-/4-hydroxy-l-piperazinyl/-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu získá 2,86 g kyseliny 7-fluor-8-/4-hydroxy-l-piperazinyl/-l-methyl-4-oxo-l,4

-51CZ 280513 B6

-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 290 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-8-/4-hydroxy-l-piperazinyl/-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin byl připraven za podmínek popsaných v příkladu 39, přičemž se však vychází ze 3 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu, 1,97 g 1-hydroxypiperazindichlorhydrátu a 1,99 g uhličitanu sodného. Získá se 3,25 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-/4-hydroxy-l-piperazinyl/-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridinu ve formě pevného tuhého produktu tajícího při teplotě 258 až 260 °C.

1-Hydroxypiperazindichlorhydrát byl připraven postupem popsaným Toschio Uno-em v J. Het. Chem., 26, 393 /1988/.

Příklad 46

Postupuje se stejně jako v příkladu 39, přičemž s však z 1,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-(4-hydroxy-l-piperazinyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu získá 0,5 g kyseliny 7,9-difluor-8-(4-hydroxy-l-piperazinyl)-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 285 až 288 °C.

3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-(4-hydroxý-l-l-piperazinyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin byl připraven za podmínek uvedených v příkladu 39, přičemž se však vychází z 1,9 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu, 1 g 1-hydroxypiperazindichlorhydrátu a 1,6 g uhličitanu draselného. Získá se 1,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-8-(4-hydroxy-l-piperazinyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo/b/naf tyridinu ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 255 až 258 °C.

Příklad 47

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 16 s tím, že se použije 1,16 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 1,8 g (RS)-2-(-4-dimethylaminofenyl)piperazinu. Po zahřívání na teplotu cca 100 °C trvajícím 55 minut a po krystalizaci ze 70 ml dimethylformamidu se získá 1,6 g kyseliny (RS)-7-fluor-8-/3-(4-dimethylaminofenyl)-1-piperazinyl/-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu o teplotě tání 322 °C.

(RS)-2-(4-dimethylaminofenyl)piperazin lze připravit postupem popsaným ve francouzské patentové přihlášce č. 2351108, ale za použití 4,7 g 4-dimethylaminofenylglyoxalu a 2,1 ml ethylendiaminu. Tímto způsobem se získá 3,1 g (RS)-2-(4-dimethylaminofenylJpiperazinu ve formě žlutého pevného produktu o teplotě tání 122 °C.

-52CZ 280513 B6

4-dimethylaminofenylglyoxal lze připravit postupem, který popsali R. B. Moffet, B. D. Tiffany, B. D. Aspergren a R. V. Heinzelman v J. Am. Chem. Soc. 79, 1687 /1957).

Vynález se také týká farmaceutických přípravků použitelných v humánní a veterinární medicíně, které jako účinnou látku obsahují alespoň jeden produkt obecného vzorce I v čistém stavu (ve formě kyseliny nebo ve formě soli) nebo společně s jedním nebo několika ředidly nebo přísadami, které jsou farmaceuticky přijatelné a kompatibilní s účinnou látkou. Tyto farmaceutické přípravky mohou být použity perorálně, parenterálně nebo rektálně.

Jako pevné postředky pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto farmaceutických přípravcích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo přísadami, jakými jsou například sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto farmaceutické přípravky mohou také obsahovat i jiné látky než ředidla, například mazivo, jakým je zejména stearát hořečnatý.

Jako kapalné farmaceutické přípravky pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jako například vodu nebo parafinový olej. Tyto farmaceutické přípravky mohou také obsahovat i jiné látky než ředidla, například smáčedla, sladidla nebo aromatizující přísady.

Farmaceutické přípravky pro parenterální podání mohou být tvořeny sterilními vodnými nebo nevodnými roztoky, suspenzemi nebo emulzemi. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum může být propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinný olej, zejména olivový olej nebo injikovatelný organický ester, například oleát ethylnatý. Tyto farmaceutické přípravky mohou také obsahovat přísady, zejména smáčedla a emulgační nebo dispergační prostředky. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například pomocí bakteriologického filtru, zavedením sterilizačních činidel do farmaceutického přípravku, ozářením nebo zahřátím. Tyto přípravky mohou být také připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které se bezprostředně před použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injikovatelném prostředí.

Farmaceutické přípravky pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které mohou kromě účinné látky obsahovat i další pomocné látky, které zahrnují například kakaové máslo a čípkový vosk.

V humánní nebo veterinární terapii mohou být farmaceutické přípravky podle vynálezu použity při léčení infekcí bakteriálního původu.

Nejvhodnější dávkování účinných látek podle vynálezu obecně stanoví ošetřující lékař na základě zejména věku a hmotnosti pacienta a na stupni závažnosti léčeného onemocnění. Obecně se v případě dospělého pacienta a při perorálním nebo parenterálním podání dávkuje 0,2 až 1 g účinné látky dvakrát denně.

-53CZ 280513 B6

V následující části popisu bude uvedeno několik konkrétních příkladů farmaceutických přípravků obsahujících účinnou látku podle vynálezu.

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující 250 mg účinné látky a mající následující složení:

-kyselina 7-fluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-fenyll-piperazinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová /R/ 250 mg

-škrob 50mg

-laktóza 35mg

-talek 15mg

Příklad B

Obvyklou technikou se připraví tablety účinné látky a mající následující složení:

obsahující 250 mg

-kyselina 7-fluor-8-[3-(2-furyl)-1-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo-

[b]naftyridin-3-karboxylová	250	mg
- škrob	50	mg
- laktóza	35	mg
- talek	15	mg.

Produkty obecného vzorce I jsou také použitelné v odvětví agrochemie pro antibakteriální ošetření rostlin. Je tedy samozřejmé, že tyto kompozice pro agrochemické použití obsahující produkt obecného vzorce I také spadají do rámce vynálezu.

Jinak mohou být produkty obecného vzorce I také použity jako konzervační nebo dezinfekční činidla organických nebo minerálních látek. Takto mohou být tyto účinné látky použity zejména v průmyslu barev, tuků, papíru, dřeva a polymerů nebo také v textilním průmyslu, v potravinářském průmyslu nebo při úpravě vody. Je samozřejmé, že i tyto kompozice obsahující bud’ pouze účinnou látku obecného vzorce I, nebo tuto látku společně s kompatibilními ředidly nebo přísadami spadají také do rámce vynálezu.

Příklad 47

Bakteriostatická účinnost in vitro

K sérii ploten obsahujících známý objem /20 cm³/ vhodného kultivačního prostředí /Muller-Hintonův agar/ se přidá 1/10 tohoto objemu série geometrickou řadou rostoucích zředění /každé následné ředění je dvakrát větší než předchozí/ testovaného produktu. Plotny se potom zaočkují multibodovým inokulátorem, který poskytuje stopu 10⁴ kolonii-tvorných jednotek mikroorganismu S.aureus I. P. 8203 v tryptonové sojové půdě inkubované po dobu 18 hodin při teplotě 37 C a zředěné 1/100 shora uvedeným kulti-54CZ 280513 B6 vačním prostředím. Po inokulaci se plotny inkubují po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C. Potom se stanoví minimální inhibiční koncentrace, což je nejnižší koncentrace, která již inhibuje nárůst mikroorganismu S.aureus. Získané výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce.

Účinnost proti intraperitoneálním infekcím u myší

Myším se intraperitonealně injikuje 0,5 cm vhodné 18 hodin staré třepané kultury mikroorganismu S.aureus I. P. 8203 v celebrálně-kardinálním infuzním médiu /Brain Heart Infusionmedium/ Difco, zředěném 5 % prasečího mucinu. Tato inokulace způsobí smrt kontrolní skupiny pokusných zvířat během 24 až 48 hodin. Testovaná sloučenina se podává subkutánně dvakrát v intervalu 5 hodin v den uvedené inokulace, přičemž první dávka se podává jednu hodinu po inokulaci uvedeným mikroorganismem. Použijí se unitární o dávky obsažené v objemu 50 cnr/kg.

Stanoví se léčivá 50% dávka /CD₅₀/, což je dávka testované sloučeniny, která při každém podání způsobí, že polovina pokusných zvířat přežije testovací periodu /8 dnů/. Získané výsledky jsou také uvedeny v následující tabulce.

-55CZ 280513 B6

V této tabulce jsou také uvedeny výsledky stanovení toxicity sloučenin podle vynálezu při subkutánní, popřípadě perorální aplikaci.

Tabulka

Sloučenina z příkladu č.	Bakteriostatická účinnost in vitro: minimální inhibiční koncentrace /mg/1/	Účinnost proti intraperitoneálním infekcím: DC50 s.c. /mg/kg/	Toxicita s.c. nebo 4- p.o. /mg/kg/
1 a 19	0,06	3,2	netoxická 1 000
2	0,12	11	netoxická 1 000
3	0,25	9,5
4	0,12	10	netoxická 1 000
5	1	110 p.o.	netoxická 1 000
6	0,25	11	500 až 1 000
7	0,25	36 p.o.	netoxická 1 000+
8	0,50	28	netoxická 1 000
9	0,50	42 p.o.	netoxická 1 000
10	0,12	11 p.o.	netoxická 1 000+
11	0,06	10
12	0,25	4,2
13	0,25	32 p.o.	netoxická 1 000+
14	0,25	38 p.o.	netoxická 1 000
15	0,50	10	netoxická 1 000
16	0,12	12	netoxická 800
17	0,12	44 p.o.	netoxická 1 000
18	0,25	2,2	netoxická 1 000
20 a 22	0,12	10	netoxická 1 000
21 a 23	0,06	10	netoxická 1 000
24	0,03	1,8	netoxická 1 000
25	0,12	8,5	netoxická 1 000
26	0,015	1,2	netoxická 1 000
27	0,03	11	netoxická 1 000
28	0,25	32	netoxická 1 000
29	0,25	24	netoxická 1 000
30	0,25	15	500 až 1 000
31	0,03	3,6	netoxická 800
32	0,25	60	netoxická 1 000
33	0,12	10	500 až 1 000
34	0,12	3,5	netoxická 1 000
35	0,06	3,2	netoxická 800
36	0,06	5	netoxická 1 000
37	0,12	11	netoxická 1 000
38	0,12	20	netoxická 1 000
39	0,12	2,8	netoxická 500
40	0,12	8,5	netoxická 1 000
41	0,06	4,2	netoxická 1 000
42	0,12	11	netoxická 500
43	15	24	netoxická 1 000
44	0,015	3,2	netoxická 1 000
45	0,5	3,2	vyšší než 1 000
46	1	9,5	nižší než 500

Claims (14)

1, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce IV 0 .COOAlk ΪΙ (IV) R,--N N— w N I 1 r₃ R« 1 r₂

ve kterém Rj, R₂, R₃ a R₄ mají význam uvedený v nároku 1 a Alk znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, převede na odpovídající kyselinu, potom se v případě, že byl získán produkt, ve kterém R^ znamená atom vodíku, a že je žádoucí získat odpovídající produkt, ve kterém R₃ znamená methylový radikál, převede získaný produkt na derivát 8-/4-methyl-l-piperazinyl/benzo[b]naftyridinu, potom se popřípadě připraví sůl derivátu benzo[b]naftyridinu.

1. Deriváty 1,8-benzo[b]naftyridinu obecného vzoce I

COOH (I) ve kterém

R₃ znamená atom vodíku nebo hydroxylový nebo alkylový radikál ,

R₂ znamená alkylový radikál, fluoralkylový radikál, cykloalkylový radikál obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxylový radikál,

R₃ znamená fenylový nebo fenylalkylový radikál popřípadě substituovaný na fenylovém jádru jedním nebo několika atomy halogenu nebo alkylovými radikály, cykloalkylovými radikály obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými radikály, kyanovými radikály, aminovými radikály, alkylaminovými radikály, dialkylaminovými radikály, alkoxyalkylovými radikály, hydroxyalkylovými radikály, methylendioxy-radikály, aminoalkylovými radikály, alkylaminoalkylovými radikály nebo dialkylaminoalkylovými radikály, jejichž alkylové části mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- nebo 6-členný heterocyklus, nebo znamená 5-členný heterocyklický radikál obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru a

R₄ znamená atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž uvedené alkylové radikály jsou přímými nebo rozvětvenými alkylovými radikály obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, v jejich izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i jejich kovové soli, jejich adiční soli s dusíkatými bázemi, jejich adiční soli s kyselinami a jejich hydratované formy.

2, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce IV

COOAlk (IV) ve kterém R^, R₂, R₃ a R₄ mají význam uvedený v nároku 2, a Alk znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, převede na odpovídající kyselinu, potom se v případě, že byl získán produkt, ve kterém Rj^ zname

-61CZ 280513 B6 ná atom vodíku, a že je žádoucí získat odpovídající produkt, ve kterém R^ znamená methylový radikál, převede získaný produkt na derivát 8-/4-methyl-l-piperazinyl/benzo[b]naftyridinu, potom se popřípadě připraví sůl derivátu benzo[b]naftyridinu.

2. Deriváty 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 1, obecného vzorce I

COOH (I) ve kterém

Rj znamená atom vodíku nebo alkylový radikál,

R₂ znamená alkylový radikál, fluoralkylový radikál, cykloalkylový radikál obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxylový radikál,

R₃ znamená fenylový nebo fenylalkylový radikál popřípadě substituovaný na fenylovém jádru jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkylovými radikály, cykloalkylovými radikály obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými radikály, kyanovými radikály, aminovými radikály, alkylaminovými radikály nebo dialkylaminovými radikály, a

R₄ znamená atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž uvedené alkylové radikály jsou přímými nebo rozvětvenými alkylovými radikály obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, v jejich izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i jejich kovové soli, jejich adiční soli s dusíkatými bázemi, jejich adiční soli s kyselinami a jejich hydratované formy.

3. Deriváty 1,8-benzo[bjnaftyridinu podle nároku 1, ve kterých

R^ znamená atom vodíku nebo hydroxylový nebo alkylový radikál ,

R₂ znamená alkylový radikál, fluoralkylový radikál, cykloalkylový radikál obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxylový radikál,

R₃ znamená fenylový nebo fenylalkylový radikál popřípadě substituovaný na fenylovém jádru jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkylovými radikály, cykloalkylovými radikály obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými radikály, kyanovými radikály, aminovými radikály, alkoxyalkylovými radikály, hydroxyalkoxylovými radikály, methylendioxy-radikály nebo znamená 5-členný hetero

-58CZ 280513 B6 cyklický radikál obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a

R₄ znamená atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž uvedené alkylové radikály jsou přímými nebo rozvětvenými alkylovými radikály obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, v jejich izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i jejich kovové soli, jejich adiční soli s dusíkatými bázemi, jejich adiční soli s kyselinami a jejich hydratované formy.

4. Derivát 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 1, jímž je kyselina 7—fluor-1—methyl-4-oxo-8-[3-fenyl-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová v jejich izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i její kovové soli, její adiční soli s dusíkatými bázemi, její adiční soli s kyselinami a její hydratované formy.

5. Derivát 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 1, jímž je kyselina 7-fluor-l-methyl-8-[3-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl] -4-

-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová v jejích izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i její kovové soli, její adiční soli s dusíkatými bázemi, její adiční soli s kyselinami a její hydratované formy.

6. Derivát 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 1, jímž je kyselina 7-fluor-8-[ 3 — (4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová v jejích izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i její kovové soli, její adiční soli s dusíkatými bázemi, její adiční soli s kyselinami a její hydratované formy.

7. Derivát 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 1, jímž je kyselina 7,9-difluor-8-[3-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová v jejích izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i její kovové soli, její adiční soli s dusíkatými bázemi, její adiční soli s kyselinami a její hydratované formy.

8. Derivát 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 1, jímž je kyselina 7-fluor-8-[3-(2-furyl)-1-piperazinyl]-l-methyl-4-oxo-l, 4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboxylová v jejích izomerních formách nebo ve formě jejich směsí, jakož i její kovové soli, její adiční soli s dusíkatými bázemi, její adiční soli s kyselinami a její hydratované formy.

9. Způsob přípravy derivátů 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci piperazin obecného vzorce II

R,—N NH

A (II)

-59CZ 280513 B6 ve kterém R_x a R₃ mají význam uvedený v nároku 1, s 1,8-benzo[b]naftyridinem obecného vzorce III

COOH (III) ve kterém R₂ a R₄ mají význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom chloru, fluoru nebo bromu v případě, že R₄ znamená atom vodíku, nebo Hal a R₄ současně znamenají atomy fluoru, potom se popřípadě v případě, že byl získán produkt, ve kterém R_x znamená atom vodíku, a že je žádoucí získat odpovídající produkt, ve kterém R_x znamená methylový radikál, převede získaný produkt na derivát 8-/4-methyl-l-piperazinyl/benzo[b]naftyridinu a získaný produkt se případně převede na sůl.

10.Způsob přípravy derivátů 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku 2, vyznačený tím, že se uvede v reakci piperazin obecného vzorce II Γ~\ R,—N NH \___/ (II) 1 r₃

ve kterém R_x a R₃ mají význam uvedený v nároku 2, s 1,8-benzo[b]naftyridinem obecného vzorce III

COOH (III) ve kterém R₂ a R₄ mají význam uvedený v nároku 2 a Hal znamená atom chloru, fluoru nebo bromu v případě, že R₄ znamená atom

-60CZ 280513 B6 vodíku, nebo Hal a R₄ současně znamenají atomy fluoru, potom se popřípadě v případě, že byl získán produkt, ve kterém R_x znamená atom vodíku, a že je žádoucí získat odpovídající produkt, ve kterém Rj znamená methylový radikál, převede získaný produkt na derivát 8-/4-methyl-l-piperazinyl/benzo[b]naftyridinu a získaný produkt se popřípadě převede na sůl.

11.Způsob přípravy derivátů 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku

12.Způsob přípravy derivátů 1,8-benzo[b]naftyridinu podle nároku

13.Antibakteriální kompozice schopná také inhibovat cytopatogenní účinek viru HIV, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden derivát podle nároku 1 v čistém stavu nebo společně s alespoň jedním kompatibilním ředidlem nebo přísadou.

14.Antibakteriální kompozice schopná také inhibovat cytopatogenní účinek viru HIV, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden derivát podle nároku 2 v čistém stavu nebo společně s alespoň jedním kompatibilním ředidlem nebo přísadou.