PT95369B

PT95369B - Processo para a preparacao de novos benzopiranona-beta-d-tioxilosidos uteis em terapeutica

Info

Publication number: PT95369B
Application number: PT95369A
Authority: PT
Inventors: Soth Samreth; Veronique Berberousse; Patrice Renaut; Francois Bellamy; Jean-Claude Millet
Original assignee: Fournier Ind & Sante
Priority date: 1989-09-22
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 1997-06-30
Also published as: DK0421829T3; YU178790A; JPH07103147B2; NO172987C; NO904088D0; AU6253190A; PT95369A; HU906005D0; DE69014064D1; HU207867B; HUT55794A; DE69014064T2; UA13476A; HRP920811A2; CN1050544A; NO904088L; CN1027268C; IE903414A1; ES2066165T3; IE65092B1

Description

presente invente dis respeito na qualidade de novos produtos industriais, aos compostos benzopiranpona-0~0~tioxilosidos de fórmula Ϊ em baixo. Ele dis igualmente respeito ao seu processo de preparação e sua utilização em terapêutica, enquanto agentes antitrombóticos venosos.

Já foram propostos na EP-8-0 051 023 os derivados de benzoi1-f en i1-osi dos e de «~h i d r ox i bens i1 — fen i1-os i dos c omo agentes ant i-uI c e rosos, an t i-agregantes ρ1aque tár i os, ant itrombóticos e oxigenadores cerebrais.

Conhece-se igualmente da EP-A-O 133 103 os benzilfenil-osidos usuais como agentes hipocolesterolimiantes e hipolipidimiantes, alguns destes compostos, em especial o produto do exemplo 1, apresentado além disso os efeitos antitrombóticos.

Conhece-se por fim a EP-A-O 290 321 dos derivados ds benzo i 1 - f en i 1 -1 i ox i 1 os i dos, #-h i dr ox i benz i 1 - f en i 1 -1 i ox^- i 1 os i dos e benzi1-feni1-tioxilosidos propostos como agentes antitrombóticos.

Desc obr i u-se agor a que os c ompos tos benzopi r anona-8-D-tioxilosidos segundo o invento, estruturalmente diferentes dos produtos conhecidos da ciência anterior, são usados no tratamento e na prevenção das doenças ligadas aos problemas circulatórios, especi aImen te como agen tes an t i t r ombó t i cos venosos.

Os novos produtos segundo o invento são caracterisados no que são escolhidos entre o conjunto constituído pelos benzopiranona-8-D-tioxilosidos de fórmula!

t na quaI, um

?s substituintes R ou K-representa ui» a tomo ds oxx gênio ouplamente Ixgaoo ao carbono cicxxco e grUpO ί/ j jutro representa ui» o sxmbo1o ”**mm representa, l-í rua Uupl. CO representado por ui» dos subi :om grupi

X representa um «tomo de enxofre ou um átomo de oxigénio,· R, ϊ «η «Ω*-* ’

Pc5f-¹ PC-SsOfS Ufii trffH «í, GOfil è< tomo de

R.__t, idêntics hidrogénio, um grupo alquilo em C., —C., um átomo de halogêneo, ifl uor orne t i 1 o, um gr upo f en ?L 1 o;

R„ e R.~,, considerados em conjunto, podendo formar com o grupo benzopiranona ao qual elese estão ligados, um srupo 7,8,9,10“-tetra-“hidrodibenzoCb_zdlpiran-&-ona ou um grupo 1,2,3,4-t-etra-h i dro-3H-xanteno-9-ona, as posições 5,6,7 e 8 representam as possibi1 idades de ligação do átomo X ao ciclo benzopiranonaj e

ϊ.

τ

-e~

V representa o átomo de hidrogénio ou um grtí^d''aci io alifático.

Noutros termos, os novos produtos segundo o invento são caracterízados pelo ' que eles são escolhidos entre o conjunto pelos compostos de fórmulas;

nas quais X, R\ , e R._, e Y têm os significados indicados em cima.

Os compostos preferidos segundo o invento são os produtos de fórmula I em que X está ligado em posição ao cicio henzopiranona e em que PC e R._,, idênticos ou diferentes representam cada um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C,~C,, um i 4 átomo de halogênio ou um grupo fenilo.

De entre os grupos acilos alifáticos que convêm segundo o invento, pode-se mencionar aqueles que encerram no total 2 a 5 átomos de carbono, o grupo aciio alifático preferido sendo o

CH.-.CO.

Por grupo alquilo em C.-C», entende-se aqui um resto 1 4 hídrocarbonado, ramificado ou linear, contendo í a 4 átomos de carbono, sendo o grupo alquilo preferido o grupo metilo.

cloro, de flúor e de bromo, sendo o átomo de halogéneo preferido o átomo de cloro.

Os compostos de fórmula I e os compostos acilados correspondentes podem ser preparados segundo uma reacção de glicosil a ç á o c a r a c t e r i z a d a ρ o r ;

<i) faz-se reagir um composto de fórmula:

(II) em que X, R, RT e R:.__s sSo como definidos em cima, com um derivado de tioxilose escolhido entre o conjunto compreen-

(IV)

©, (iii? 03

tricloroacetimidatos de aciItioxilosilo de formulai

OY

NH

II

C-CC1, (V) nos quais Hal representa um átomo de halogéneo tal como Cl ou Eh(sendo aqui o átomo de bromo o átomo de halogéneo preferido? e Y representa um grupo acilo, especialmente um grupo acilo alifático compreendendo um número total de átomos de carbono de 2 a 5 e de preferência o grupo acetilo, num solvente inerte, na proporção de 1 mole de 11' para cerca de 0,6 a 1,2 moles de composto 111, IV ou V, especialmente em presença de um aceitador de ácido e/ou de um ácido de Lewis, e, (ii? se necessário, submete-se o composto de fórmula I assim obtido em que Y é um grupo acilo em C_o-C_c numa reacção de desciJL· * iação a uma . temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior em Gb-C, (de x 4 preferência o metanol?, em presença de um alcoolato metálico (de preferência o meti lato de magnésio ou o meti lato de sódio?, para obter um composto de fórmula 1 em que Y é H.

Os compostos xll, ÍV e V podem ser de configuração a ou β ou sob forma, de uma mistura anomérica das duas configurações.

As reacções de glicosilação dos compostos de fórmula 11 foram conduzidas, quer a partir do composto 111 em presença de

mercúrio ou de zinco, quer a partir do composto V em presença de um ácido de Lewis, especiaimente o eterato de trifluoreto de boro ou o cloreto de zinco, quer ainda a partir do composto IV sm presença de um ácido de Lewis.

Segundo o método preferido de execução do invento, preconiza-se condensar 1 mole do composto de fórmula ΣΙ com cerca de 1,1 a 1,2 moles de halogeneto de aci1tioxilosilo III num solvente inerte escolhido entre os solventes polares ou apoiares (corno por exemplo a dimetiIformamida, o tetrahidrofurano, o dioxano, o acetonitrilo, o nitrometa.no, o benzeno, o tolueno, os xilenos e suas misturas), em presença de cianeto mercurico.

Utilizar-se-á vantajosamente o brometo de 2,3,4-tri-O-aceti 1-5-tio-D-xilopiranosilo numa mistura benzeno/nitrometano 1/1 (v/v) ou o diclorometano, em presença de 1,1 a 1,3 moles de cianeto mercurico, a uma temperatura compreendida entre 0° e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferência a cerca de 40-50°, durante 1 hora a 4 dias.

Conforme um segundo método preferido de execução do invento, preconiza-se condensar 1 mole do composto de fórmula 11 ·-/ com cerca, de 1,1 a. 1,2 moles de halogeneto de ac i 1 tioxi losi lo ΠΙ num solvente inerte (como por exemplo o diclorometa.no ou o acetonitrilo) em presença de imidazolato de prata e de cloreto de zinco.

Utiliza.!—se-á vant-ajosamente o brometo de 2,3,4-tri-G-acetiΙ-5-tio-D-xilopiranosilo em diclorometano ou uma mistura diclorometano/acetonítrilo em presença de 1,5 a 1,7 moles de imidazolato de prata e de 2 a 2,2 moles de cloreto de zinco, a uma temperatura compreendida entre 0° e tempe r a tur a

compreendida entre 0° e a temperatura de refluxo do meio reaccio— nal ,· de preferência a cerca, de 40-60°C, durante 24 a.4S' horas.

Segundo um terceiro método de execução do invento, preconiza-se condensar í mole do composto de fórmula II com cerca de 0,6 a 1 mole de halogeneto de fórmula II com cerca de 0,6. a 1 mo 1 e de ha I ogeneto de ac i 11 i o.x i 1 os i 1 ο III num so 1 ven te i ne r te (corno por exemplo o tolueno e/ou o acetonitrilo) em presença de óxido de zinco.

Uti 1 izar-se-à vantajosamente o brometo de 2,3,4-tri-O-aceti1-S-tio-D-xilopi ranozilo numa mistura tolueno/acetonitrilo, em presença de 0,5 a 1,2 moles de óxido de zinco, a. uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferência, a. cerca, de 40-6.0°, durante 18 a 48 horas.

Segundo um método de execução preferido do invento, preconiza-se condensar 1 mole do composto de fórmula. 11, com cerca de 1,1 a. 1,3 moles de tricloroacetimidato de ac i 11 ioxi losilo num solvente inerte (como por exemplo o diclorometano ou o> acetonitrilo) em presença de eterato de trifluoreto de boro ou de c1o reto de z i n c o.

Uti 1 izar-se-à vanta.josamente o tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-0-aceti 1-S-tio-«-D-xi lopi ranosi lo em dic lorometa.no, em presença, de 0,1 a 0,4 mole de eterato de trifluoreto de boro em solução em diclorometano ou em acetonitrilo, ou em presença de cloreto de zinco, a uma temperatura compreendida entre -40°C e a temperatura ambiente (ÍS-2S°C), de preferência a cerca de ~20°C a 0°C, durante 1 a S horas.

A reacção de glicosilação conduz em todos os casos a uma misturei dos isómeros ds configuração & <a B sm proporções var iáveis.

isómero de configuração é isolado segundo os métodos conhecidos do homem da ciência, como por exemplo a cristalização fraccionada ou a cromatografia, especialmente a cromatografia flash Ci.e. cromatografia sobre coluna ds silica e sob pressão segundo a técnica descrita por W.C. STILL e col. em J. Org. Chem. (1978), 42 (Nà 14) 23231.

Os derivados obtidos são desacilação, mais especificamente submetidos, se calhar, a uma a uma desacetilação, que é realizada a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatu_r ra de refluxo do meio reaccional num álcool inferior em Cfí 4' em presença de alcoolato metálico correspondente. De preferência, escolher-se-á o metanol como álcool inferior e o metanolato de sódio ou de magnésio como alcoolato metálico.

A reacção de desacilação pode eventualmente ser conduzida após glicosilação sem isolar o composto acilado intermediário formado.

F’ode-se igualmente realizar a reacção de desac ilação por via enzimática, por exemplo por acção de esterase de fígado de porco.

Para se chegar aos compostos intermediários de formula II em que X = S preconiza-se;

(i) condensar, em meio básico forte, o cloreto de dimetil-amino-tiocarbamoilo, de fórmula;

ϊ

erfí cirna

em que R, R^; ·} Ar.·

L-Síi’! os signif içados indicados em cisis.

rn a g n é s i o, nu rn a 1 c o o 1 i n f e r i o 5 nol, a dimetí1formamida ou r fórmula íí eg a — 8.

órmula	VI11	—. t JVj ,

ncia. 0	me tano	lato
	•C , de	prefe
m Cf 1	— i
1 i oxano	P 5*.	obter

ncia o meta· i_ o rn ρ o s ί- o o *intermediários de fórmula II em gue a — 3, R rsprsssnwi um ax-omo oe oxigénio dup lamente ligado ao carbono cic lico. R' representa um grupo Rf Ir e o simbolo -------- representa urna dupla ligação conjugada, a.o grupo

CO representado pelo substituinte R, por substituição nucleofila de urn composto halogenobenzopiran—2—ona apropriado segundo o método descrito por L. Testaferri em Tetrahedron Letters Vol. 21 o. 3099-3100 ¢1980).

composto intermediário 2-etil — /-“hidroxx”4Hí“'benzopi' ra.n-4-ona. é um composto novo i nvento.

constitui um dos objectivos do £~η’ί A

US C OfftpO'5 X-O'=5 I h-SΡfii£rd I -έ?.Ρ IOQ© TÒPniLÍ i«L i 1 ^Γί’ΐ ^:~í’_hc? A. ·:

í5íHÓ-J LJS? ζθ V? Π i ρ L.* j5 t· LJ Sj («·~.*ΓΠ fcf.·**. C fcrp·⁵ Ç <sV»J OO Z**~Bffe?P í,. íjjipb^^^d^T cfll X Z J. *

-benzopi ran-2-ona des cri to na GB-A-11S4272.

Os compostos de fórmula ,'

(VIU) lia pua 1 um dos substituintes

ΟΧ I ’^ίίτΓί IO OL!p I <Snií£?n ] representei um grupo R<

•OU R^? P£?PP 5tO C? cx P O<3 Π O o outre

- o símbolo ------ representa uma dupla ligação conjugada ao #PLtpO CO P&ppi-S&nv&do por bííii dO“j subst-i t-uint^s R OU R * f

Kj ¢5 R.~_t j idêotXCOS OU Oí f I^PíSntíSS_} P£?pPfêS©ni’Hft} CEuJa UFh X d c» oííio de h ϊ d r o gen 1 o, um g r ugo a 1 gu 11 o em u .j ό i um a tomo ue ba1ogéneo, um gr upo t r i f Iuo r orne t i1o, um g r upo fenilo, c om excepção do grupo 3—fenilo guando R representa um átomo de oxigénio duplamente ligado ao carbono cíclico, R^-’ representa o átomo de hidrogénio, o grupo SH está ligado na posição 7 e o simbolo ------ representa uma dupla· ligação conjugada ao grupo ço representado pelo substituinte R, R^ e R._, considerados sm conjunto, podendo formar com o grupo benzopiranona

ao qual eles estão ligados um grupo 7,8,3,lO-tetra-hidrobenzolb,dlpiran-8-ona ou um grupo 1,2,3,4-tetrahidro--3H“xanteno~9™ona, — as posições 5,8,7 e © representam as possibi1 idades dí ligação do átomo de enxofre ao ciclo benzopiranona, constituem então um outro objectivo do invento.

._> Os compostos intermediários de fórmula VIΣΣ são os novos compostos,

Os compostos de fórmula?

(Ilb) na qual:

it-omo de hidrogénio, u •'4^J

tam	cac	ia um
um á	ton	!'iC^! de
f eni 1	o,	R/ e
		“·
c om		gpUpO
um		g r UpO

halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo, R^

P r-rd ί Hav» oro r nn it n~j f.Q · pOQGnCfc o 1 o<= benzop i ranona quaI eJ

17’

7,8, S, 10-tetra-hidrodibenzoCb,dlpiran-S-ona ou

Líffl

1,2,3,4-tetra-hidro-9H-xanteno-8-ona,

- as posições 5, 8, 7 e 8 representam as possibilidades de ligação do átomo de enxofre ao ciclo benzopiranona, constituem então um grupo objectivo do invento.

Segundo o invento, propõe-se uma composição terapêutica caracterizada por ela encerrar, em associação com um excipiente fisiológicamente aceitável, pelo menos um composto escolhido entre o conjunto constituído pelos produtos de fórmula 1. Sem entendido, numa tal composição o ingrediente activo intervém em quant idades terapêuti camente ef i caz.

Os compostos de fórmula 1 são usados em terapêutica como agentes antitromboticos. Eles são especialmente usados na prevenção e no tratamento dos problemas da circulação venosa.

Segundo o invento, preconiza-se a utilização de uma substância pertencendo ao conjunto dos compostos de fórmula 1 pars. obtenção de um medicamento antitrombótico destinado a uma utilização terapêutica em face dos problemas da circulação venosa.

Outras caracteristicas e vantagens do invento serão melhor compreendidas na leitura que se vai seguir, os exemplos de preparações, em nada 1imitativos, dados a titulo de ilustração, e o_S posu1tados dos ensa i os f arma c οIóg i c os.

Nos exemplos de preparação que se seguem, os compostos foram nomeados precisando a configuração « ou β quando a dita configuração foi determinada. Desde que a configuração não

X

sst-eja indicada ·, isto uma mistura anomérica d não foram determinadas.

SSBllf 1 C £?. ’Ή’-ίίν? O prOQtrft·¹configurações «βδ r o r respondente ρρ ορο r ç Ões qu ^y

PREPARAÇÃO I

Obtenção do 4—eti l-2-oxo~2H~í-benzopi ran-7-i 1-2,3,4-tr i-O-aceti 1— 5—tio—B-D-xilopiranosido (exemplo la)

Uma suspensão de 2,28 g <12.10 .. , , „ —3 mole.3 de 4~eti1-7-hidroxi-2H”l”benzopiran”2-ona, de 4,7 g <13.10 mole) de brometo de 2,3,4—tri—0—acetiI-5—tio—D—xilopiranosilo e de tamis molecular 0,4 nm, em 125 ml de tolueno e 120 ml de acxetonitrilo, é mantida sob agitação, em presença de 5-,23 g <24.10 mole) de cloreto de zinco e de 4,2 g <14.10 mole) de imidazolato de prata, ao abrigo da luz, sob atmosfera inerte. Apôs aquecimento a 55-^sC durante 24 h, filtra-se a mistura reaccional sobre celite’ <i.e. s i í i c a d i a tom i zada po r f i11 ra ç ão) em ac e ta to de e t i1o. 0 f i11 r ado é lavado por meio de uma solução de ácido clorídrico IN, de uma solução de soda IN depois de uma solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. Após purificação por cromaio— girar ia sobre gel de silica eluindo por meio oe uma mistura acetato de etiIo/tolueno 1/6· <v/v) e precipitação em éter, (rendimento,* 17%) do produto esperado.

F = 133^CC . 20 r«r

-73,3° <c = 0,25; CHC1.. )

Operanuo 1US¹ Oiuuu ana.lugo prepararam*—Se u*S segui nf·***~*proour-o

4—met i l-2~oxo-2H-l-benzopi ran—S—i 1—2, 3_;4—tr i—0—aceti 1—5—tio—fi-D^-

F = 173-184°C

-O-acst- i 1 -54 -i- r i f1 uo p om© t- i

3° C c = 0,33; Cf-fC 1')

-·2--οχο-·2Η- í -bsnzop i ran' £ ? C \ ?™i 1-2,3,4~ir t i ο—β —D—x i 1 op i p anos i do C sxsmp 1 o 2a3

C c = 0, SB CHG13

3.34 o Ç: , 20

Γ nrl „ = +?3,W

4-meti l~2~oxo-2H-l-bsnzopx pan—8—i 1—2,3,4— tri — 0—acst-i i~5—tio—β—Dx i 1 op i r anos i do <sxsmp 1 o 2a.3 = -121-3° f‘c = 0-21; r:H01_/>

D 3

2—0x0—4—propi 1-2H-1-benzopi ran—7—i 1— 2,3,4—tri—0—aceti 1—5—tio—β—Οχ i 1 op x r anos x do < sxsmp 1 o -5a.3

F = 16-5-167 °C _-7-j -Ofr -- ο 1 -i r-ur-i ·-.

X , -S. *. « — ί A J. s VI IV A ... .>

υ 3

XO

4-meti l-2-oxo-2H-l-benzopi ra.n-8-χ 1-2,3,4~tri-O-aceti 1 -5™t-iο-β-Dx x 1 op i p anos i do < sxsmp 1 o 6a ’>

£<?3 • .** 3 — ..C1 0 ,·

4—mst-i l-2-oxo-2H—í—benzopi ran-S-i I -2,3,4-f r i -O-aceti 1-5-txo—β-Dxi 1 op- x panos ido Csxsmp lo 16a. 3 c: — i 33 0 f;

C«3²²„ = -72° Cc = 0,5) CHC1_,3

3—c Iopo—4-msf i 1— 2—οχο—2H— 1— bsnzopx ran- 7— i 1 2,3,4—tri — 0—aceti 1—5· — f i ο—β—0—x x 1 op x p a. nos x 00 c sxsmp 1 o x / a. 3

F = 227°C “~O “r

50,7° Cc = 0,27; CHC1.-O

4—mst-i 1 -2-oxo~2H-l-bsnzopx pan-S-i 1 —2,3,4—t-p i — 0—acst-x 1—5—t-iο—β—D· xxlopxpanosido Csxsmplo 18a) £

F = 210°C •-1-? C r ~ ”, “ ' >

1. U .1 m <í: = 0, í; CHC1..,3

4-C 1-met-i 2et-i 1 3-2-oxo-2H-l-benzopx ran-7-ί 2-2,3,4-tri-O-acet-i 1-5t- x ο-β-D-xi 1 opx ranos ido < exemp 1 o 1 9a)

144-145°C

C«3 •25,4 ⁰ ( c ⁼ 0,1,' CH.-.UH )

2;—met-i l-4~oxo-4H-í-benzopx ran—7— i 1—2,3,4—t-r i—O—acst- i 1—5—t-xo—β—D~ x i1op ipanosi do C exemp1o 20a3 *“t *s

E«3 p = —77,4* (c = 0,47; CHC2.-.3

2—et-x 1— 4—oxo—4H- 1— benzopi ran—/—x 1—2,3,4—t-r i—0—acet-x l-S-t-xo—fê—Qxi lopi. ranos xdo (exemplo 20a)

F = 150-151°C

Γλ-Τ

-54° (c =0,54; CHC2.-,) χ χ1op x r anos x do < exemp1o 22a3

203-20^°'

-65 ⁰ (c = 0,5CHC 13

2—met-i 1 — 4—oxo—4H— 1 — foenzopx ran—7—x 1—2,3,4— t-r x— 0—acet-x 1—5~t-xo—,3—Οχ χ i opxranosx do (exemp2 o z4a 3 F = 1S8-18O°C «3²*_d = -81,9° (c = 0,3; CHCI..,) r-í

4-oxo-2—feni 1-4H—2-benzopi ran—7—i 2—2,3,4-t-r i -O-acet-x 1-5-t-i o—β-Dx i1opx r anos x do (exemp2 o 25a 3 F = 21 -5 ⁰ C

-62° (c = 0,51; CHC2.-.3

)

FREFARACgQ II

Qfeten£So do kLLzl^FdiMozâ^^

-p

Unis suspensão de 420 mg <2,2.10 ' mole) de 5-mercapto—

-4-meti1-2H-1-bsnzopiran-2-ona, de 970 mg <2.7.10 ~ mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-D-xilopirs.nosido, ds 550 mg _P <2,2.10 ~ mole) de cianeto mercurico e ds tamis molecular 0,4 nm em 50 mi ds nitromsia.no e 50 mi de benzeno ê mantida sob agitação a 45Ê sob atmosfera inerte durante 24h. A mistura reaccional é então filtrada sobre Céiite em acetato ds acetilo. 0 filtrado é lavado por meio ds uma solução de ácido clorídrico IN, de uma solução de soda IN, depois ds uma solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado sob pressão reduzida. Obtém-se, após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura de acetato de etilo/tolueno 1/5 <v/v) depois precipitação em éter 250 mg (rendimento 25%) do produto esperado.

F = 187°C

Γ<χ3^“₀ = +34,5° <c = 0,11; CHOl..,)

Operando ds modo análogo preparam-se os seguintes produtos!

4-metil-2~oxo~2H~l~benzopi ran-8-χ1-2,3,4-tr i-O-aceti1-5-tio-R-Q— xi1op i ranos i do < exemp1o 9a)

F = 205°C

Ea3²³r = +36,25° <c = 0,3; CHC1..,) u o

4-meti l-2-oxo-2H-l~benzopi ran-S-i 1-2,3,4-tri-0-aceti l~5~tio~íí~D— x i1op i ranosi do < exemp1o 10a3 F = 139-140°C ·>* 3

-66,13° (c = 0,3,' CHCl.-,)

7,8, '3, íO”t.et-rshidro~S~oxo“SH”dibenzoCb,d3piran~3-i 1--2,3,4-tri-O sc&tíl ί ,5 d ι ί· ί ο β L? χ ι 1 op i rsnos i so (.exemplo ii>a) ρ* ss j cj j ο C fffi3^2JD = +14,5° Cc = 0,3; CHCl.-,) x i 1 op i ranos i do < axerap 1 o 23) p- = π?® C

E«3^Zl = +54,3° <0,14; CHCl.-,)

2,3~ di met· i l-4~oxo”4H-l—benzopi Γ5Π—7—i Ια! tio-B-D-xi lopiranosido (exemplo 25a3

2,3,4-t-r:

í £o_ ? 7?;-: o r-τ ®³'^V0 ^{= +55}'^δ° ($>38; CHCl.-,) * ·¹«··ί· l· Ί 1 on. rf μ,.~,·.,·>·“.ιηι rf ÍmÍwih *} «HO/“·.·♦. vn·{ VI —. 1”1«mm~?mm. 1 *J HH« •Λ. «? »,· X X *{· ·„*.···.'_ Μ-i £ X *JC7£ !Λ.·η.«Ρ X £ ·»< t ? X * —“L/“X χ 1 Op χ P 3.BO’S 1 do C OXOííip 10 / <·?. J p = pe —CiA0£

Ε σ 3 - *58 ⁰ < 0_; B ; CHC 13

2, 3,4-tri““O~'-£.ceí i 1-1 _f 5-di t-io-Hl·

PREPARAÇÃO III

Êlblenção__do_ármjet il.-2rox?t=2H-.í.rbg.n7;.op.l.ra.n-7 i 1 -2,3,4-tr i -Q-ace11112:1 D=xi.l.ggiTanosido (exemp 1 o Sa)

Uma mistura ds 8 g <41.6.10 mole) de 7-mercapto-4-metil“2H“l“benzopiran“2-ona, de 17,7 g <60.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-«-D-xi lopiranosi lo e de 3,4 g <42.10 mole) ds óxido de zinco em ISO ml ds tolusno s 180 ml ds acetonitrilo é aquecida durante 12 horas a 46°. Após filtração sobre Célite^ e lavagem do resíduo obtido por meio de acetato de etilo, a fase orgânica é lavada por meio de uma solução de ácido clorídrico IN, depois de uma solução ds soda IN s por fim ds uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica obtida é seca sobre sulfato ds magnésio s evaporada sob pressão reduzida. Cíbtém-se, apôs precipitação por adição de éter etílico, 14,2 g <rendimento; 73%) ds um pó amarelo.

F = 1S8°C [«3^ = -46,4° <c = 0,7; CHCl.-,)

Operando ds modo análogo preparam-se os seguintes produtos;

4-tr i fluorometil“2-oxo“2H-l“benzopi ran-7-i1-2,3,4-tr i-0-aceti1-6tio-β-Ο-χϊiopiranosido <sxempio lía)

F = 184«C f«3²= +80,26° <c = 0,6; CHCl.-,)

3-cloro-4-msti1-2-oxo-benzopi ran-7-i1-2,3,4-tr i-0-aceti1-1,5-d i t i ο-β -D-.x i 1 op i ranos i do < exemp 1 o 12a 3 F = 160™152°C

F«3^2; ^!d = +70,2° <c = 0,6; CHCl.-,) tt

2~όκο—4~ργορϊ 1™2H~Í-henzopi ran—7—i 1—2, 3,4—tri—O—acst-i 1 —í , -5—di tio D L? xilopirsnosioo (exsinplo 14a)

F = 13‘7°C +31,-17° (c = 0,5; CHC1.-,} £ >?. 3

nosido (exemplo 1)

A uma soxuçáo oe 0,46 g C0,3Z. ÍO mole.·* oe 4 em. 1—x nosido em 6 ml de metanol, adiciona-se 60/jl de meti lato de sódio \ o/} oe IMa *. p/v.* em metano 11. Apõs 24 n sob agx tacao a temperatura ambiente o mexo reacc xonal e neutral xzado por adxcão de resxna

R

Amberlite' IF· Í20H+, soiubi 1 izado com tetrahidrofurano, filtrado, trataoo com negro anxmal. ds soxventss são evaporatoos sob pressao reouzx oa depox s após x x oTx x x xacáo, ootêm—se d,2ρ·5 g <rendimento; 87%1 do produto esperado.

SS⁰ Cc - 0,21; dimeti 1sulfóxido>

Operando de modo análogo preparam-se os seguintes produtos

4-me til-2-OXO-2H-1-benzopi ran-6-x1-5-1i ο-β-D-x i1op i ranos ido (exemp1o 2)

F = 109-113°C £«3“^í}p = -63,3¹° Cc = 0,24; dimetiIsulfóxido)

4-tr i f luorometi 1-2-oxo—2H—1— benzop i ran-7-i 1-6-tio—β—D-x i 1 opi ra.nosx oo C exemp1o 31 F = 2!0-213^eC

Cs3 £ = +34,1° Cc = 0,5; CH.-/3H)

4—met xI—2—οχο-2H—1—benzopi C exemp 1 o *·,· 1

P ₌ ! 1 0 f;

2“oxo-4-propi 1 — 2H— 1 —benzopi ran—7— i 1 —5—t·iο—β—ο—χί iop j panosidc <exemp 1 o 5')

P — '1 pO 0 £

61,3 ° ( c = 0, 1 5; d i me t i 1 su 1 f ôx i do)

4—meti 1—2—oxo—2H—l—benzopi ran—3—i 1—5—tio—B—D—xi lopi ranosido (exemp1o 6) p *i í-ízl” 1 fíí-í 8 C

Ε«3”·'θ = -85,2° (c - 0,11; dimeti 1 sulfóxido)

4-meti1~2~οχο~2Η~1-benzopiran~5~i1-1,5-ditio-B-E?-xilopi ranosido (exemplo 7?

F = 203 °C ·*ζί·*ζ:

= +28,3° (c = 0,12,‘ CH.-_tOH?

4—meti 1-2—οχο—2H—1-benzopiran—7-i1-1,5-di tio-β—D—xilopiranosido s exemp 1 o 8 .*

F - 2Í6°C

LcíI θ = —18,4° (c — 0,3; di met i 1 sul f ôxi do?

4-meti1-2-OXO-2H-1-benzopi ran-8-i1-1,5-ditio-B-D-xilopiranosido (exemp1o 8?

F sj jogar:

E « j ‘“’-'ρ = -51,5 ⁰ < c = 0,2; d i met i 1 su 1 f ôx i do ?

4-meti1-2-ΟΧΟ-2Ή-1-benzopi ran-S-i1-1,5-di tio-B-D-xilopi ranosido (exemp1o 10? ρ- ₌ j po 0 .20

Ε«Γ~„ = +6,3° (c = 0,6; tetrahidrofurano? Lj

3— cloro—4—meti 1—2—oxo—2H—í—benzopi ran—7—ΐ 1 —ί , 5—di tio—B—D—xi lopi· r anosi do (exemp1o 12)

F = 230*0

Ea3~’~p = +32,7° Cc = 0,3,' d ime til sulf óxido)

4- eti l-2“Oxo~2H“í-benzopí ran~7~i 1 — 1, 5~di tio—B—D—xi lopi ranosido <exempIo 1 3)

F = 184°C

ΕβΠ^’-'ρ = +0,6° Cc = 0,3; tetrahidrofurano)

2—oxo—4-propi1—2H-1—benzopiran—7—i1 — 1,5—ditio* (exemplo 14 5

B-D-xilopi ranosxoo

F = 176-178°C pp

Cc = 0,3; tetrahidrofurano)

7,8,3,10- tetrah i-dro-6-oxo-GH-d i benzo E b, d 3p i ran-3- i 1 · ac e t i 1 -1,S—di t i o-B—D-x i1op i ranos ido C exemp1o 1Sa) p· = i pp—; pp c c:

fa) _ — +20,F,° ?’ r = f).Hi η·„==·ί·. j ϊ — ul f ó*i dr,)

D ................'

4-metil“£“Oxo“2H~l~benzopi ran-7-il-S-tio-B-D-xilopi ranosido x exemp .1 o* 1 ρ·)

F - 130-206°C

L « 3 = -72 ° C 0,5; di me t i 1 su 1 f ôx i do

U * *« — l~.%—v~n*·« vi ·“. yn».

aLí i i £_.*ÇTI <

— i 1 — 5— t i o—B—D—x i 1 ορ i ranos i do C exemp1o 17) p = pop-pi nor:

ί«3

2(.)

í se a

-, 9⁰ Cc — 0124 j di met iIsuIf óxi do ’

4—meti l-2-oxo-3-feni 1—2H—Í—benzopi ran—7 s x oo Cexemp1o 1o l P ss 1 pp—f;

Ca3²²0 = -59,2° Cc = 0,12: CH.-/3H5 j j ».r..... f. jo—j3”-D~xi 1 opi rano*

4-( 1 -meti leti 15-2—oxo—2H-Í—benzopi ran-7-i 1 -5-t i o—íi—D-xi lopi r anosi do (exemplo 195 F = 186- i 80 ^c C

r.·~ο i ,1 . r-u nu’t

ÍJ .4

2—meti Ι— 4—oxo—4H— 1 — benzopi ran—7—i 1— 5— tio—3—D—xi lopi ranosido < exemp1o 20 5

F = 1 95;— 2 9.5 ⁰ c »~1 ♦·*>

fc-ί3~~·_Λ ⁼ —92° Cc 0,5,' metanol 5 Lf

2~e£i l~4-~oxo-4H~í-benzopi ran-7-i I-S-tio-B-D-xi lopi ranosido t GXSHip lo 2 1

C«r'^_ip - -84° Cc = 0,54 j metanol 5

2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopiran-/-ii~5-tio~3-D~xilopiranosido (exemplo 225 F = 177-13402

Γ«]' !8,5^C Cc - 0,45,' tetrahidrofurano!

2—meti 1-4-OXO-4H-Í-benzopiran—7—i 1 — 1,5— tio—ís—D—xi lopi ranosido ». exemp 1 o 48 s F = 2 34-i'36 °C

1° Cc

0,2; dimetiIsulfóxido!

2-eti 1“4“θχο~4Η”ί “benzopi ran-7~i l~í_; 5~di t-io-B—D—xi iopi ranosido i, exemp X ο -**¹ z z

F = 155 ⁰ C - 2-^c.

£ Gí.! ” ⁼ (c — o,53; metano£z

3bromo”2-meti l”4~oxo”4H~í-benzopi ran-/-x l-S-tio-B-D-xi iopi ranos x do exemp 1 o Z

c.i £«3' r - 135-138*3 ,21

D ⁰ C c = 0,5; di me t i1su1f óx ido1>

Obtenção......dg_dimetil t„lo,ça,r,bamato.....de.............0z.<4rmetd..l.,-2g:o,^-2Hr.lz.be.nzoz

A uma suspensão de 1 g <5/7.10 mole? de 5~hidroxi~4-meti1-2’H-í-benzopiran-2-ona em 10 ml de água e 10 ml de acetona, _q adiciona-se sob atmosfera inerte, 410 mg <7,3.10 mole? de potassa. Após 10 minutos á temperatura ambiente, adiciona-se a —Si

0/ 770 mg <6,2.10 mole? de cloreto de dimeti1carbamoiio em 10 ml de acetona. Mantém-se sob agitação durante 2 horas ã temperatura ambiente depois apôs evaporação em acetona, precipita-se o derivado esperado em água. Obtém-se 1,35 g <rendimento;30%? do produto esperado.

F = ISS-ISS^C

Operando de modo análogo prepararam-se os produtos reagrupados nos quadros 111 e IV a seguir.

s_>

RREFARfiÇgQ VI

Ob tenç ão do di me t- 111 i oc arbamaí-o de S— ( 4—met-i 1 —2—οχο—2H— 1 —benzo* pi ran-5-i1o

Uma solução de 3,7 g (14.10 mole) de dimetiItiocarbarnato de 0— (4—meti 1—2—οχο—2H—1— benzopirsrs-5— i lo) em 50 ml de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno é mantida a 220^eC durante 14 horas. Após arrefecimento o produto esperado é precipitado em éter. Os cristais obtidos sao lavados com cic1ohexano e obtém-s (rendimento ! 30%) do produto esperado.

F = 123°C

Operando de modo análogo prepararam—se nos guaoros V e VI a seguir.

.7 3 P F O Cr U X· O 3

PPEPAPACffQ VII

- h i d r o x i — 6—d i me t i 1 am i no c a. rboni 3.~~ t i o) f en i 1) 2—bu tenó i c o

	A uma	solução de 2 g (7,6	' . 1 O	mo1e) de d i me t i11
bamato de	' zl	meti l~-2-oxo~2H~í-be	nzop ir	an-P-x1o 1 em 2ó
metanol,	adie ion	a—s e s o b a t m o s í e r a	X f~ítx⁵F ví£?	4,4 ml de meti la
sodio (8%	dis IM a	(p/v) em metanol).	Após	4 horas è tempe
cSíltO 1 cu £·©	o me i o	reac c i ona1 é hi	drolis	ado -soore uma m
gelo/ãcid	o clor	i d r i co e o pr sei	pi tado	f o r mado ê f i1
Obtêm—se	1,7 g í	r end i men to;76%) do	produt	O S? cí P © F QC· .

iocarto de

trado.

F= 152^ÔC.

£5EZâSACãOJ/lIÃ ^ten£ão.jdo.

A uma solução de 1 g (3,4.10 '* mole? de éster metílico do ácido 3”<2-hidrox:i-S-<dimetilaminocarboni 1 tio?feni 1 >~2-buienoico em 10 mi de dimetilformamida anidra, adiciona-se, a 60°C, .4 mi de meti lato de sódio (8% de Na (p/v? em metanol). Após & noras a 50 °C, o meio reaccional é hidrolisado sobre uma mistura ácido cloridrico/geio. Obtém-se 0,650 g (rendimento;85%) do ρrodu to esper ado.

F = 136°C.

$

Qbtgn.Ç..go.......do......Z-mercapfo-^^^til-gji^í-tenzoEi.ran-grona

Sob atmosfera ds azoto, põe-se em suspensão 26,3 3 (0,1 mole) de dimeti1tiocarbamato de S-C4-metiI~2“OXo-2H-l-benzopi ran--7-11) em 300 ml de metanol. Adiciona-se, â temperatura ambiente, 0,2 mole de meti lato de sódio (solução a 3% de Na (p/v) em metanol) e aquece-se a 4S°C durante 4 horas. Controla-se em cromatografia sobre camada fina eluindo com uma mistura acetato de etilo/tolueno 1/4 Cv/v) e desaparecimento do produto de arranque. Após arrefecimento, o meio reaccional é hidrolisado sobre uma mistura gelo//é.cido clorídrico concentrado e após 30 minutos de agitação o precipitado obtido ê filtrado depois lavado com água. Após secagem sobre P_o0_c, obtém-se 13,2 g (rendimento ~ 100%) do produto esperado.

F = I32°C

Operando de modo análogo prepararam-se os produtos reagrupados nos quadros VII e VIII a seguir.

ranrázsilâ.

Mantêm-se durante 20 horas sob atmosfera inerte a uma temperatura de 170®C uma solução de 5 g <32,2.10”-3 ., .

mo 1 e > oe —-Z;

1—(2,4-dihidroxifeni 1 lei-anona e de 4 g <48,8.10 mole) de acetato de sódio em 40 ml de anidrido de ácido propanôico. Hidro!iza-se a mistura reaccional em presença.de bicarbonato de sódio e o produto é extraído por meio de acetato de etilo depois lavado por meio de água. A fase orgânica obtida é seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida. Após adição de tolueno evapora-se de novo sob pressão reduzida os restantes solventes. Após purificarão por cromatografia sobre silica gel eluindo por meio de uma mistura hexa.no/acetato de etilo 6/1 (v/v) obtém-se 2 g (rendimento?20%) do produto esperado.

cr — p * o f *

Mantém-se a uma temperatura de 150°C durante 9 horas uma suspensão de 6,5 g (21,5.10 moie) de 2-sti1-7-(1-oxopropoxi )-3-( 1-oxopropi 1 )-4H-l-benzopiran-4-ona s de 5 g <4/. 10 mole) de carbonato de sódio em 65 mi de água. Hidroliza-se a mistura reaccional por meio de uma solução de ácido clorídrico IN. 0 produto é extraído por meio de acetato de etilo. Apôs purificação por meio de uma mistura éter/diclorometano 1/2 (v/v) obtém-se 2,45 g (rendimento i 61%) do produto esperado.

F = 189°C.

.1

eSE£âSACSO„XI.i _q

A uma solução de 8,8 g (40.10 '“ mole) de 7-acetil-2~metil-4H-í-benzopiran-4-ona em 80 ml de ácido acético adiciona-se a 602 sob atmosfera inerte, 77,5 ml de uma solução de bromo a 10% em ácido acético. A mistura reaccional é mantida 2 horas a 602 depois deixada 12 horas em repouso. Concentra-se sob pressão· reduzida depois neutral iza-se o resíduo· por meio· de uma de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrai-se por meio· de acetato de etilo. fi fase orgânica é lavada com água até pH neutro, seca, sobre sulfato de magnésio· e concentrada a seco. Após cromatografia sobre sílica gel eluindo por meio de uma mistura dic ioromeiano/maia.nol 12/1 (v/v) obtém-se 2,3 g (rendimento; 13%) do produto esperado.

F = 242C.

-p

A uma suspensão d© 2,3 g <7,'7. 10 mole? de 7-acetil™ -3-bromo-2-metil-4H-l-benzopiran-4-ona em 40 ml de metanol, adiciona-se 2,2 ml de metanolato de sódio <8% de Na Cp/v? sob atmosfera inerte. Apôs 30 minutos a mistura reaccional é hidrΟΙ i zada por uma solução gelada de ácido clorídrico. 0 precipitado formado é filtrado depois lavado até pH neutro. Obtém-se assim 1,3 g (rendimento;96%? do produto esperado.

F = 305-3102 (Dec ompos i ç ão ?.

De modo não limitativo, consignaram-se um certo número de compostos seguindo o invento nos quadros 1 e II a seguir.

A actividade anti-trombótica dos produtos segundo o invento foi posta em evidência segundo o protocolo operatório de trombose venosa a seguir;

Realiza-se uma estase venosa sob hipercoagulação segundo a técnica descrita por Wessier e col. (J. Applied Phisiol. 1359, p. 343-346?. 0 agente hipercoagulante utilizado é, como na técnica descrita por J. HAOPMAN e col. (fhrombosís and Haemostasie 43 <2? 1330, p. 113?, uma solução de factor X activado (Xa? fornecida pela sociedade dita Flow Laboratories (71 Knat para 12,5 ml de soro fisiológico?.

estudo é realizado sobre ratos machos Wistar, não em jejum, de 250 a 230 g repartidfos sm lotes de 10 animais cada um. Os produtos a testar são administrados por via oral, em suspensão

sm k *~.g ^ϊΌΟ. Unta irviúouse é xnduzxda 4 buras após asc-ís T^ra^aníen^u e o trombo formado é recolhido e pesado.

Os resultados ?nsignados nos quaoros obtidos na dose de 3 mg/kg V.O. foram

. ί

QUADRO

Ο Ού

ο íflj ϋ- Μ Η Λ X) •Η ϊ C Β •Η CO <” ζβϊ Ό 'w Η	lOt-fO—I Ν ο w Ν (Ο te 1 coaomco-írcoinmTroj β
>	<*> Λ rt rj η rí X X X X χ X Ο Ό Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο οχοχοχυχυχο ι I 1 1 I 1 1 1 1 1 1
Ν Οί	χχχχχχχχχχχ ι 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
^4 «	η η X X η η U Ο X X II U U rt η η rtrtrtN<MM I 1 X X ϋ X X ~ -~· χ wn ο υυοοοΜ^υ XXI 1 1 1 1 1 X χ 1 ου υ ο II 1 1
ο ιω η 0 &	>>ύωο^ωω>ι>ιη
X	οοοοοοοοοοο
Exemplo	rt d rt rt rt rt T-tr-íCMCMCOCO^r^tOintO

-J +3 c

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H

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				O» 00	o o	O O1
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				O CL,	ο,ω	Q. Cl,
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•Η		c-	t>	Ό <—	•o cn	Ό 00
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CL.				4-5 r-H	4-5 rH	43 r-i
				0 O,	3 G,	3 G,
				•σ ε	•σ s	ο E
				o <u	π <n	O <D
X				t X	G X	G X
	O		Ol, (U	0-, <D	cl, ra
ο

tf		eti
a		05	05	<	CQ	O
ϋ		rX	1-^
X
ω

Notas : (1) produto testado em 12,5 mg ( 2 ) produto testado em 3 mg/kg

QUADRO II

• η exemplo	X	Posição	Y	Rl	Rz	X de inibição à 3 mg/kg
20a	0	7	-COCH3	-CH3	-H	20
20	0	7	-H	-CH3	-H	53
21a	0	7	-COCH3	-C2H5	-H	42
21	0	7	-H	-C2H5	-H	70
22a	0	7	-COCH3	-CH3	-CH3	66
22	0	7	-H	-CHa	-CH3	36
23a	s	7	-COCH3	-CH3	-H	-
23	s	7	-H	-CH3	-H	26
24a	0	6	-COCH3	-CH3	-H	-
24	0	6	-H	-CH3	-H	36
25a	0	7	-COCH3	-CeHs	-H	-
25	0	7	-H	-C6H5	-H	28
26a	s	7	-COCH3	-CH3	-CH3	-
26	s	7	-H	-CH3	-CH3	27
2 7a	s	7	-COCH3	-C2H5	-H	23
27	s	7	-H	-C2H5	-H	26

QUADRO II (cont.) exemplc posição

Ri

Rl de inibição

28a

-COCH3 -CHa - H -CHs

-Br

Produto exemplo de comparação descrito no 1 de EP-A-0 133 103

Produto de comparação descrito no no exemplo 97 de EP-B-0 051023

Produto de comparação descrito no exemplo 3 de EP-A-0 290 321

Notes : (1) Produto testado em 12,5 mg/kg p.o.

í 2 ) Produto testado em 3 mg/kg p.o.

14(1)

5,5(1)

20(2)

Posição	Ri	R2	F (' C)
5	-CH3	-H	166-168
7	-CHa	-H	216
8	-CH3	-H	194
6	-CH3	-H	164
7	-CF3	-H	160
7	-CH3	-Cl	184,5
7	-CH2-CH3	-H	158-160
7	-CHz -CH2 -CH3	-H	118-120
7(1)	-CH2-CH2-CH2	-CH2-	159-160

Not a : (1) dimetiltiocarbamato de 0-(7,8,9,10tetrahidro-6-oxo-6H-dibenzo/ b,d7piran-3-ilo)

QUADRO IV

Posição	Ri	R2	F CC)
7	-CHa	-H	137
7	-CH3	-CH3	160
7	-CH2-CH3	-H	140

y,

Posição	Ri	Rz	F CC)
5	- CH3	-H	129
7	-CH3	-H	154
8	-CH3	-H	154
6	-CH3	-H	137
7	-CF3	-H	138
7	-CH3	-Cl	229
7	-CH2-CHs	-H	124
7	-CH2-CH2-CH3	-H	99-100
7 ( 1 )	-CH2-CH2	-CHz-CH2-	132

Nota : (1) dimeti 1tiocarbamato de S-(7,8,9,1Otetrahidro-6-oxo-6H-dibenzo/b,d7piran-3-ilo )

Posição	Ri	R2	F CC)
7	-CHa	-H	164
7	-CH3	-CH3	138
7	-CH2-CH3	-H	116

QUADRO VII

Posi ção .	Rl	R2	F CC)
7	-CH3	-H	136
7	-CH3	-H	132
8	-CH3	-H	114-115
6	-CH3	-H	138-140
7	-CF3	-H	115
7	-CH3	-Cl	153
7	-CH2-CH3	-H	152
7	-CH2-CH2-CH3	-H	88-89
7 (1)	-CH2-CH2	-CH2-CH2-	139

Not : il) 7,8 , 9 ,1 0-tetrá-hidro-3-tnercapto-6Hdibenzo/.b,d7piran-6-ona

Claims

“ Ufft dos SUbst· í tbí X ί'ΐί-Ο'Ξ R OU R^POpPO nio duplamente ligado ao carbono cíclico grupo Rp

'.7? ΐτ»'ί Ϊ t iÁ UFl! Íí I Ff í' i il X Oil·^-,·¹ e o outro representa um

O S i FFibO 10 representa uma dupla ligaçao conjugada com jrupo CO representado por um dos substituinfes R ou R', ~~ R„ e R._,, idênticos ou diferentes, representam cada um um dtyRiO oe hidrogénio, um grupe* alquilo em ο»—, um átomo oe X «M· halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo, podendo R^ e R..,, considerados em conjunto, formar com o grupo benzopiranona em que X, R, R' , e R...₍ são oer «niuCb como sntsrionssrivs, com um derivado da t-i oxi los© escolhido entre o conjunto compreendendo?

< i ') os halogenetos de ac i 1 t-i oxi los i lo de fórmula?

'J bfl >>·>

ΟΥ (V) nos quais Hal representai um átomo de halogéneo' tàl como Cl ou Br (sendo o bromo o átomo de halogéneo aqui preferido) e Y representa um grupo acilo alifático em C^-C,», num solvente inerte, na

x. O proporção de 1 mo 1 e de 1í para cercas de 0,8 a 1,2 moles ds composto III, ÍV ou V, em presença de um aceitador de ácido e/ou de um ácido de Lewis e, (ii) se necessário, se submeter o composto de fórmula I assim obtido em que Y é um grupo acilo alifático em C..-CL. a uma reaeção

x. O de desac ilação a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior em CL-C. (de preferência o metanol) em presença de um alcoolato
2 4 metálico Cde preferência o metilato de magnésio ou o metilato de sódio), para obter um composto de fórmula I em que Y é H.

í

2ê.™ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado além disso por o composto de fórmula II em que X representa o átomo de enxofre interveniente no estado (i) ser preparado segundo as seguintes etapas.:

a) condensação, em meio básico forte de cloreto de dimetilaminotiocarbamoilo de fórmula

CH, I ³

S (VI) r

L? j P fcf i * Ρ ο. ι ΐ 3C *·.· Fí ϊ P O Ό to do ’F 0 PFiíLrf 1 d Ζ Z 0.0 £5 X FFf 00tdd0 POP o.^L-íOC 1 FiíOPiX*O} p<ãPc& ubwr LíFFi COffipOrSLO CP“ T ÓPÈTíUlSl í em que R, R'e R.-, sSo definidos como indicado anteriormente e,

c) tratamento do composto de fôrmula VIII assim obtido por

preferênc ia O metanolato de sodio ou de íor em ’ /5 ^J** em d i me χ* i I τ o r mam i da. ,· ou c o m ρ o s t o d e f ώ >rmuia II em pue X — d.

ds. Ι^-'rocesse de acordo com a. rei vindica.çâ?.o i $ pa.ra obi-ençao de uro comp^osto ósido escolbido entre o conjunx*o compre enoenoo os oens?apira.n™.dⁱ*ona“li“D*”X‘ioxx lôsidos oe rormuia»

F na qual·.'

X representa um átomos de enxofre ou um átomo de oxigénio.

R.j e R.._t, idênticos ou diferentes, representam cada um um atomo de hiorogenio, um grupo alquilo em u., um âx-omo de nalogèneo, um grupo trif xuorometilo, um grupo fenilo, podendo R^ e R.~,, consioerados em conjunx-o, rormar com o grupo benzc-ρirsn-Zona ao qual eles estão ligados, um grupo 7,8,S,íO—tetra—hidrodi— benzo £ b, d 3 p i r an-S-onaa, representa o atomo de hidrogénio ou um grupo acilo difático,* caracterizado por se utilizar um composto de fórmula II de acordo c om a reivindicaçáo 1, em que R e n.» e n a — O.

Processo de acordo- com a reivindicação i, para a obtenção de um composto osido escolhido entre o conjunto compre— endendo os benzopiran-4--ona—β—0—txo.xilôsidos de fórmula!

or (ib)

X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio·,

Pb e E.~, idênticos ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em í Utui halogêneo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo, podendo Pj e R.._;i, considerados em conjunto, formar com o grupo benzopiran4—ona ao qual eles estão ligados, um grupo ί,2,3,4~tetra~hidro— 9H~xan teno-9-onaj e,

- y representa o átomo de hidrogénio í 1 i τ ale x co em u..,-0-1-.,' ou um grupo acilo a r a c te r i zaoo po r se u x1 i za r um c ompos x*u oe f ώi¹ mu la. I x oe a. c u1 * ou :om a reivindicação 1 em que P