CZ414998A3 - Nové glykosidy s antikoagulačním účinkem a z nich připravené farmaceutické kompozice - Google Patents
Nové glykosidy s antikoagulačním účinkem a z nich připravené farmaceutické kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ414998A3 CZ414998A3 CZ984149A CZ414998A CZ414998A3 CZ 414998 A3 CZ414998 A3 CZ 414998A3 CZ 984149 A CZ984149 A CZ 984149A CZ 414998 A CZ414998 A CZ 414998A CZ 414998 A3 CZ414998 A3 CZ 414998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- deoxy
- azido
- solution
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title description 28
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title description 28
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 68
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 63
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 58
- -1 hydroxy, azido, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 claims description 12
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 270
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=C(C#N)C=C1 MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 14
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 4
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002971 pentose derivatives Chemical class 0.000 description 4
- LKFCPWBGBPJDRC-UHFFFAOYSA-M potassium;thiobenzate Chemical compound [K+].[O-]C(=S)C1=CC=CC=C1 LKFCPWBGBPJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVFZTPIRDLQIGF-KXNHARMFSA-N 4-[(2s,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]sulfanylbenzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CS[C@H]1SC1=CC=C(C#N)C=C1 LVFZTPIRDLQIGF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);carbonate Chemical compound [Cd+2].[O-]C([O-])=O GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QWVJFKXOINHVGD-IOVATXLUSA-N (3r,4s,5s)-thiane-2,3,4,5-tetrol Chemical class O[C@@H]1CSC(O)[C@H](O)[C@H]1O QWVJFKXOINHVGD-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDKUWYZOVYKBK-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SWDKUWYZOVYKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000985710 Antennarius striatus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229910021610 Silver(III) fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- WIVZZUMHGBWZRW-VYJXPWFOSA-N [(2r,3s,4s,5r)-4,5,6-triacetyloxy-2-methylthian-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1SC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O WIVZZUMHGBWZRW-VYJXPWFOSA-N 0.000 description 1
- ADLJEAHDCMGZSZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 ADLJEAHDCMGZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229950002852 beciparcil Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000011 cadmium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSOYFJDSVROOT-UHFFFAOYSA-L diiodonickel;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.I[Ni]I IBSOYFJDSVROOT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PGGQSYHSNJQLOQ-UHFFFAOYSA-K silver trifluoride Chemical compound F[Ag](F)F PGGQSYHSNJQLOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002328 two-dimensional heteronuclear correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových 1,5-dithiopyranosidů vzorce (I)
K, kde:
Rj představuje vodík, hydroxyskupinu nebo azidovou skupinu, R2 představuje hydroxyskupinu, azidovou skupinu,aminoskupinu nebo acetamidovou skupinu,
K3 představuje hydroxyskupinu nebo azidovou skupinu,
Rj představuje vodík, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu,
R5 představuje vodík,
R4 a R$ společně představují methylenovou skupinu
R« představuje nitro-, kyano-, amidino-, aminothiokarbonylovou skupinu, skupinu -C(=NH)-OCH3,
-C(=NH)-NH-NH2 nebo -C(=NH)-SCH3 s výhradou, že R6 představuje výlučně jinou skupinu než nitro- nebo kyanoskupinu pokud Rx - R3 představuji hydroxyskupiny a R4 stejně jako R$ představuje vodík, dále že R6 představuje výlučně skupinu jinou než nitroskupinu pokud - R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu a R3 představuje vodík a, pokud je to možné, z nich vytvořené kyselé addiční soli s organickými a anorganickými kyselinami.
·· · « ♦
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmaceutické vlastnosti, zvláště antikoagulační aktivity i při orálním podávání.
Zvláště hodnotnými představiteli formule (I) podle vynálezu jsou tyto:
/1 __ f ττίίι T~k /-\ *1 ( tyi n h b r. vi f ) mril- bi ř 1 r·, m r 1 . '1 \ 1.U r , t. ; o. .·,νγ - lUV Ulij XiVliy J_ J.
R-z-J 4 4-k 4 -,_Ρ_ΓΎ _» uxlíixv |_/ a_'
XV
2. opy i? o. ncoi
4- (aminoth.i oknrbonyl) f enyl-1, 5-dithio-p-D-xylopyranosid
4-(imino) (methylthio)methylfenyl-1, 5-dithio-p-Dxylopyranosid
4-amidinofenyl-1,5-dithio-p-D-xylopyranosid
4-(hydrazi no) (imino)methylfcnyl-1, 5-dithio-p-D-xylopyranosid 4-kyanofcnyi-4-azido-4-deoxy-l, 5-dithio-p~D-xylopyranosid
4-kyanofenvl-3-azido-3-deoxy-1,5-dithio-p-D-xylopyranosid
4-kyanofeny1-2-deoxy-1,5-dlth i,ο-β-D-threo-pentopyranosid 4-kyanofeny1-2-azido-2-deoxy-1,5-dithio-p-D-xylopyranosid 4-(imino)(methoxy)methylfenyl-3-azido-3-deoxy-l,5-dithio-pD-xylopyranosid
4-kyanofenyl-1,5-dithio-p-D-glukopyranosid
4-kyanofenyl-6-deoxy-1,5-dithio-p-D-glukopyranosid
4-(imino) (methoxy)methylfenyl-1, 5-dithio-p-D-glukopyranosid 4-nitrofeny1-3-azido-3-deoxy-1,5-dithio-p-D-xylopyranosid 4-(aminothíokarbonyl)fenyl-6-deoxy-l,5-dithio-p-Dglukopyranosid
4-(aminothíokarbonyl)fenyl-2-deoxy-l,5-dithio-p-D-threopentopyránosid
4-ami dinofeny.l -2-deoxy-l, 5-d.i thío-p~D- threo-pentopyranosid 4- (aminothíokarbonyl) fenyl-1, 5-dithio-p-D-glukopyranosid 4-(imino)(methylthio)methylfenyl-1,5-dithio-p-Dglukopyranosid
4-nitrofenyl-2-deoxy-l,5-dithio-p-D-threo-pentopyranosid Některé deriváty vzorce (I), ve kterých R3 - R3 představuji hydroxyskupiny, R4 a R5 jsou vodík (tj. 1,5dithioxylopyranosidy) a RĚ představuje chlor, nitro-, kyano-, methylovou nebo methoxylovou skupinu, jsou známy z literatury (E.Bellamy a další: Eur.J.Med.Chem., sv. 30, dcriVatU πια j 1 VyhoduOÍI antikoagulační aktivitu při orální administraci takové, v n v-. -,,τ,,-ι i π, ir ,1 v-, ~ l 1 _L 1 C l\£, OL CUC L.CN U J C ÍJ1L1U UCL»U Rý Q 1J U J Λ U U 1 I I U \I_iL O.
365.397). Rovněž 1,5-dithioglukopyranosid vzorce (I), v němž Rj - Rj představují hydroxyskupiny, R4 hydroxymethylovou skupinu, R5 vodík a R6 nítroskupinu, je znám z literatury (B. Joseph a P. Rollin, J. Carbohydr. Chem., sv. 12, 1993, s. 719), ale biologická aktivita této sloučeniny nebyla podrobněji popsána.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu bylo připravit takové nové sacharidové deriváty, které jsou silnějšími, inhibitory koagulačních procesů než známé sloučeniny a jsou rovněž aktivní při orálním podávání.
Překvapivě bylo zjištěno, že lze podstatně zvýšit antithrombotiokou aktivitu sacharidových derivátů záměnou hydroxylových skupin sacharidové strukturní složky (Ri~R3) vodíkem nebo azidovou skupinou. Podobně zvýšená aktivita byla zjištěna u thioglykosidů, v nichž sacharidovým členem byla thiohexóza (R4 představuje hydroxymethylovou skupinu) namísto thiopentózy, stejně jako u dalších derivátů, v nichž kyanový gubstituent na C-4 aglykonu byl transformován na derivát karboxylové skupiny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou synthetizovat * · • · · různými známými způsoby.
a) Sloučenina vzorce (1), v níž Ffi - R3 představují hydroxyskupiny, R4 a R5 jsou vodíky a Re představuje skupinu _C(=NH)-OCH3, se může připravit například působením methoxidu sodného (methylátu sodného) v methanolu na sloučeninu vzorce (I), v níž výraz R3 - R5 odpovídá výše uvedené definici a R6 je kyanoskupina, nebo například zahříváním methanolového roztoku sloučeniny vzorce (T), v němž výraz R3 - R5 odpovídá výše uvedené definici, a R6 je skupina -C (=NH)-SCH3.
b) Sloučenina vzorce (i), v níž RT - R3 představují hydroxyskupiny, R4 a R$ jsou vodíky a R6 představuje aminothiokarbonylovou skupinu, se může připravit například působením sirovodíku na sloučeninu vzorce (I), v níž výraz Ri - Rs odpovídá výše uvedené definici a R6 je kyanoskupina, v organické bázi jako rozpouštědle.
Tato reakce se výhodně provede při pokojové teplotě s použitím směsi tri.ethylaminu a pyridinu v poměru 1 : 1 jako rozpouštědle.
c) Sloučenina vzorce (T), v níž R3 - R3 představují hydroxylové skupiny, Ra a Rb jsou vodíky a R6 představuje skupinu -C(=NH)-SCH3, se může připravit působením methylačního činidla na sloučeninu vzorce (I), v niž výraz Rj - R5 odpovídá výše uvedené definici a R6 je aminothíokarbonylová skupina.
Tato reakce se výhodně provede s použitím acetonu jako rozpouštědla a methyljodidu jako methylačního činidla při teplotě refluxu (zahřívání pod zpětným chladičem).
d) Sloučenina vzorce (I), v níž Rt - R3 představují hydroxylové skupiny, R4 a R5 jsou vodíky a R6 představuje amidinovou skupinu, se může připravit působením octanu amonného nebo čpavku na sloučeninu vzorce (T), v níž výrazy • · · c ·· «· · ·
O «·»··· ·«···»* ·· «»
R] - R5 odpovídají výše uvedeným definicím a R6 je skupina -C (=NH) SCH3, v nižším alifatickém alkoholu jako rozpouštědle.
Tato reakce se může výhodně provést s použitím methanolu nebo ethanolu jako rozpouštědla při teplotě refluxu.
e) Sloučenina vzorce (I), v níž Rj - R3 představují hydroxylové skupiny, R4 a R5 jsou vodíky a RĚ představuje skupinu -C(=NH)-NH-NH2, se může připravit působením hydrazinu na sloučeninu vzorce (I), v níž výrazy Rj - R5 odpovídají výše uvedeným definicím a R6 je skupina -C(-NH/5CH;, v nižším alkoholu jako rozpouštědle.
Tato reakce se může výhodně provést s použitím 98% hydrazinhydrátu jako reageritu a ethanolu jako rozpouštědla.
f) Sloučenina vzorce (I), v níž Ri a R2 představují hydroxyskupiny, Rj představuje azidovou skupinu, R< a R5 jsou vodíky a R, představuje kyanoskupinu, se může připravit', například separací β-anomeru z anomerní směsi vzorce (I1)
kde R představuje kyanovou skupinu, a následným odstraněním acetylových skupin účinkem báze v nižším alifatickém a 1kohoiu,
Tato reakce se výhodně provede rozdělením anomerní směsi vzorce (II), v níž R představuje kyanovou skupinu, sloupcovou chromatografií a odstraněním acetylových skupin z odděleného β-anomeru použitím methoxidu sodného v rnethanolovém roztoku.
Glykosidy vzorce (II), v nichž R představuje kyanoskupinu, jsou nové sloučeniny a lze je připravit například ze sloučeniny vzorce (VII),
CH..OR (Vlf) kde Rj a R2 představují vodík, aplikací chránící skupiny na primární hydroxylovou skupinu a mesylací sekundární hydroxylové skupiny. Získaná sloučenina vzorce (VII), v níž Ri představuje mesylovou (melhansuifonylovou) skupinu a R2 představuje vlastni chránící skupinu, je transformována reakcí s vhodným azidem na sloučeninu vzorce (VI)
SEt kde R představuje hydroxyskupinu chráněnou vhodnou chránící skupinou. Tato chránící skupina se potom odstraní a volná hydroxylová skupina se nejraději mesylací postupně odstraní Reakcí se solí thiokyseliny z ní vzniká odpovídající thioester z kterého se odštěpí ethylmerkaptoskupiny. Ze získaného aldehydu vzorce (V)
CHO
Ο /
se odstraní benzovlová skupina a pak isopropylidenová skupina a výsledný thiosacharid se konvertuje bud1 přímo, nebo přen metiivl nl vkosi d V7nrce /Tyl,
i. J _í - J. - - — ...--\ — ’ ř i
v němž R představuje met.hoxyjkupinu, na tri acetát vzorce (IV), v němž R je acetoxyskupina. Kondenzací této sloučeniny s 4-kyanothiofenolem vzorce (III)
SH
CN vzniká anomerní směs glykosidů vzorce (II), v němž R představuje kyanoskupinu.
V alternativním způsobu přípravy lze získat tutéž směs glykosidů konverzí triacetátu vzorce (IV), v němž R představuje acetoxyskupínu, na diacetát vzorce (IV), v němž
R představuje hydroxyskupinu a následně na trichloracetimidát vzorce (IV), v němž R představuje skupinu *»·
-0-C(NH)-CC13. Jeho kondenzace se sloučeninou (III) poskytuje anomerní směs glykosidů vzorce (II), v němž R představuje kyanovou skupinu.
Tento sled reakcí lze výhodně provést vystavením merkaptalu vzorce (VII), kde a R2 představují vodík, výhodně v prostředí organické báze nejraději pyridinu, působení nejdříve
A) 1,1 ekvivalentu benzoylchloridu a následně mesv1ch1oririn poskytujících sloučeniny vzorce (VII), v nichž Ri představuje mesylovou skupinu a R2 benzoylovou skupinu, nebo působením nejdříve
B) 1.1 ekvivalentu terc.butyldimethylsilylchloridu (TBDMSC1) a následně mesylchloridu, čímž vznikají sloučeniny vzorce (VII), v nichž Ri představuje mesylovou skupinu a R2 skupinu TBDMS. Získaný derivát se nechá zreagovat při 100'150 eC, nejraději při 120 °C, s vhodnou solí kyseliny dusí kovodí ková (.izoimidem), výhodně s azidem sodným, v nepolárním rozpouštědle, výhodně N,N-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Potom se benzoy .lová skupina odstraní ze získaného meziproduktu vzorce (VII), v němž Ri představuje mesylovou skupinu a R2 představuje benzoylovou skupinu, methoxidem sodným v methanolu, zatímco chránící skupina TBDMS meziproduktu vzorce (VII), v němž Rx představuje mesylovou skupinu a R? představuje skupinu TBDMS, se odštěpí tetrabutylamoniumfluoridem (fluoridem tetrabutylamonným) v tetrahydrofuranu. Získaná sloučenina vzorce (VI), kde R představuje hydroxyskupinu, se mesyichloridem v pyridinovém roztoku konvertuje na mesylát vzorce (VI), kde R představuje mesyloxyskupinu. Ta zreaguje se solí thiokarboxylové kyseliny, výhodně s thiobenzoátem draselným v aprotickém rozpouštědle, nejraději v N,N-dimethylformamidu, na ester vzorce (VI), v němž R představuje benzoylthioskupinu.
Odštěpí se ethylmerkaptoskupiny tohoto meziproduktu, výhodně chloridem rtuťnatým ve vodném acetonu v přítomnosti uhličitanu kademnatého a získá se aldehyd vzorce (V). Esterová skupina aldehydu vzorce (V) se odstraní methoxidem sodným v methanolu a následně sc odštěpí isopropylidenová skupina okyselením roztoku chlorovodíkovou kyselinou. Neutralizací tohoto roztoku a reakcí zbytku po odpaření s anhydrid^ni. v pyridinu získá s m θ s ct- £ “ i r i 3 c t d I- Λ vzorce (TV), v němž R představuje acetoxyskupinu. Když se okyselený roztok v methanolu nechá delší dobu stát nebo když se zahřeje před neutralizací a acetylací, získá se směs acetylovaných a- a β-methylglykosidů vzorce (IV), kde R představuje methoxyskupinu. Tuto poslední sloučeninu lze transformovat kyselinou s.í rovou v acetanhydridu na dříve uvedené triacetáty vzorce (IV), v němž R představuje acetoxyskupinu. Když zreaguje roztok této směsi triacetátů v aprotickém rozpouštědle, výh<-driě v dichlorrneth mu, s 4kyanothiofenolem vzorce (III) v přítomnosti promotoru, riejraději trimethylsilyltrif1átu, získá se směs glykosidů vzorce (II), kde R představuje kyanoskupinu.
Alternativně vzniká tatáž směs, když reaguje triacetát vzorce (IV), v němž R představuje acetoxyskupinu, s hydrazinacetátem v N,N-dimethylformamidu a výsledná sloučenina vzorce (IV), v níž R představuje hydroxyskupinu, reaguje s tr.ichloracetonitrilem v dichlormethanu v přítomnosti uhličitanu draselného a poskytuje imidát vzorce (IV), kde R představuje skupinu -0-C(NH)-CCJ3. Reakcí této sloučeniny s 4-kyanothiofenolem vzorce (III) v přítomnosti etherátu fluoridu boritého v dichlormethanu nebo 1,2dichlorethanu při nízké teplotě, nejraději při -15 °C, vzniká tatéž výše popsaná směs glykosidů vzorce (II) , v níž R představuje kyanoskupinu.
« · * · · • · · ♦ * » · · » v «· * *
g) Sloučeninu vzorce (I), v níž Rj a R3 představují hydroxyskupíny, R2 představuje azidoskupinu, R4 a R5 jsou vodíky a R6 představuje kyanoskupinu, lze připravit na příklad reakcí xylopyranózy vzorce (VIII),
J (Vlil) kde R představuje acetoxyskupinu nebo skupinu O-C(NH)-CC13, s 4-kyanothiofenolem vzorce (III) v přítomnosti promotoru a odstraněním acetylových skupin z výsledného glykosidu vzorce (X), *\C'U kde R představuje kyanoskupinu, účinkem báze v prostředí nižšího alifatického alkoholu.
Tuto reakci lze výhodně provést reakcí A) acetátu vzorce (VIII), v němž R představuje acetoxyskupinu, s 4-kyanothiofenolem vzorce (III) v dichlormethanu za nízké teploty, výhodně při -10 °C v přítomnosti tr i methyl silyit.í. i f látu jako promotoru, nebo alternativně
B) imidátu vzorce (VIII), kde R představuje skupinu O-C(NH)CCI3 s 4-kyanothiofenolem vzorce (III) v dichlormethanu nebo
1,2-dichlorethanu v přítomnosti etherátu fluoridu boritého jako promotoru za nízké teploty, výhodně při -15 °C. V obou ► « · • · · « I ft« »<
případech vzniká směs glykosídů, z nichž se sloupcovou chromatografií oddělí β-anomer vzorce (X), v němž R představuje kyanoskupinu. Deacetylace sloučeniny vzorce (X), kde R představuje kyanoskupinu, se může provést methoxidem sodným v methanolu za vzniku sloučeniny vzorce (I), v němž R1 a R3 přestavují hydroxyskupinu, R2 představuje azidovou skupinu, R4 a R5 jsou vodíky a R6 je kyanová skupina.
ΓΊ,-, v- 4 ,TÁ4- ίγι r 1 p v- v. A i-.* . , . — π /JIT X T \ * ΓΪ i/Cx. j_ v a v c*v xvpy r uiiivóý v v í. t; ; v ± J. ± ) f v i i tnu z. r\ představuje acetoxyskupinu, je také nová sloučenina a může se připravit například konverzi známé (rí. Ohrui a daisic Agric. Biol. Chem., sv. 34, 1970, s. 375) 3-azido-3-deoxy1,2_0-isopropyliden-5-0-tosyl-D-xylofuranózy thiobenzoátem draselným na ester vzorce (ΓΧ),
'11 O
Z' který je nejdříve debenzoylován, pak se odštěpí isopropylidenová skupina a výsledný derivát 5-thioxylopyranózy se transformuje na svůj peracetát.
Tento sled reakcí se může výhodně ralizovat reakcí 3azido-3-deoxy-l,2-0-isopropyliden-5-0-tosyl-D-xylofuranózy s thiobenzoátem draselným v N,N-dimethylformamidu při 100 °C. Vzniklý ester vzorce (IX) se debenzoyluje methoxidem sodným v methanolu, roztok se potom okyselí vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny, vaří a získaný trihydroxyderivát se konvertuje acetanhydridem v pyridinu na svůj peracetát vzorce (VIII), v němž R představuje acetoxyskupinu.
h) Sloučenina vzorce (I), v níž Rlf R4 a R5 jsou vodíky, R? a R3 jsou hydroxyskupiny a RĚ představu je kyanoskupinu, se může připravit například addicí bromovodíku v aprotickém rozpouštědle na derivát pentózy vzorce (XI),
OR kde R představuje benzoylové skupiny, a reakcí výsledného bromidu vzorce (XII), (XH) i
OQz v němž R představuje atom bromu, se solí 4-kyanothiofenolu vzorce (III). Esterové skupiny výsledného glykosidů vzorce (XTT), kde R představu je 4-kyanofeny.l t.hioskupinu, se odstraní, reakcí s bází v nižším alifatickém alkoholu a požadovaný výše zmíněný β-anomer vzorce (I) se oddělí krystalizaci z výsledné směsi anomerních glykosidů.
Alternativně lze získat tutéž směs glykosidů vzorce (XII), v němž R představuje 4-kyanofenylthioskupinu, nejdříve náhradou atomu bromu v bromidu vzorce (XII), v němž R představuje atom bromu, acetoxyskupinou, a reakcí výsledného acetátu se strukturou (XII), v němž R je acetoxyskupina, s 4-kyanothiofenolem struktury (III) v přítomnosti promotoru.
Tuto řadu reakcí lze výhodné provést nasycením dvojné vazby derivátu pentózy vzorce (XI), v němž R představuje benzoylovou skupinu, bromovodíkem v benzenovém roztoku a reakci získaného reaktivního meziproduktu vzorce (XII)r kde
R je atom bromu, bez izolace se sodnou solí 4• · • · · · kyanothiofenolu, připravenou in šitu ze sloučeniny (III) a hydridu sodíku. Vzniklá směs anomerů struktury (XII), kde R představuje 4-kyanofenylthioskupinu, se sloupcovou chromatografií oddělí od nežádoucí složky vzorce (XI), v němž R představuje benzoylovou skupinu.
Alternativně se získá tatáž směs glykosidů struktury (XII), kde R představuje 4-kyanofenylthioskupinu, když hromovaný meziprodukt vzorce (XII), v němž R představuje atom bromu, reaguje bez izolace s octanem stříbrným v acetonitrilu a vzniklý acetát vzorce (XII), v němž R představuje acetoxyskupinu, reaguje s 4-kyanothiofenolem vzorce (III) v dichlormethanu v přítomnosti trimethy.l silyltri f látu. Eíenzoylové skupiny získané směsi glykozidů se strukturou (XII) , kde R představuje 4kyanofenylthioskupinu, se mohou odstranit mothoxidem sodným v methanolu a tím vznikne směs anomerních glykosidů, z nichž žádoucí β-anoruor vzorce (I), v němž Rlz R4 a Rb j .sou vodíky, R2 a R3 představují hydroxyskupiny a Rfe představuje kyanoskupínu, oddělí krystalizací.
i) Sloučenina vzorce (I), v němž Ry představuje azidovou skupinu, R2 a R3 představují hydroxyskupiny, R4 a R5 jsou vodíky a Re představuje kyanoskupínu, se může připravit například azidonitrací v aprotickém rozpouštědle derivátu pentózy vzorce (XI), v němě R představuje benzoylovou skupinu, náhradou O-nitroskupiny získaného meziproduktu vzorce (XIII), (Xlíl) v němž R představuje O-nitroskupinu, acetoxyskupjnou, a kondenzaci vytvořeného triesteru vzorce (XIII), kde R představuje acetoxyskupinu, s 4-kyanothiofenolem struktury (III) v přítomnosti promotoru. Dva anomery získané směsi glykosidů struktury (XIII), v níž R představuje 4kyanofenylthioskupinu, se rozdělí a esterové skupiny βanomeru se odstraní reakcí s bází v nižším alifatickém alkoholu.
Tento sled reakcí se výhodně provede použitím acetonitrilu jako rozpouštědla a azidu sodného a dusičnanu ceričito-amonného jako reagenčních činidel azidonitrace derivátu pentózy vzorce (XI), v němž R představuje benzoy]ovou skupinu. Vzniklý meziprodukt vzorce (XIII), v němž R představuje O-nitroskupinu, zreaguje v octové kyselině při zvýšené teplotě (nejraději 100 *C) s octanem draselným za vzniku triesteru vzorce (XIII), v němž R představuje acetoxyskupinu, a ten zreaguje s 4kyanothiofenolem vzorce (III) s použitím t•.rirnethy.lsilyltrif 1 átu iako promotoru. Vzniklá směs glykosidů struktury (XII), v níž R představuje
4-kyanofenylthioskupinu, se rozdělí sloupcovou chromatografií a benzoylové skupiny se odstraní z β-anomeru reakcí s methoxidem sodným v methanolu za vzniku požadovaného glykosidů vzorce (I), v němž Ri představuje azidoskupinu, R2 a R3 představují hydroxyskupiny, R4 a R5 představuje vodíky a R6 představuje kyanoskupinu,
j) Sloučenina vzorce (I), v níž R4 a R3 představuji hydroxyskupiny, Rz představuje aminoskupinu, R4 a R5 představují vodíky a R6 představuje kyanoskupinu, se může připravit například redukcí 3-az.idoskupiny sloučeniny vzorce (I), v němž Rt a R3 představuji hydroxyskupiny, R2 představuje azidoskupinu, R4 a R$ představují vodíky a R6 představuje kyanoskupinu, a to v prostředí nižšího alifatického alkoholu jako rozpouštědla.
Tato reakce se může výhodně provést při použití ethanolu jako rozpouštědla a hydroboritanu sodného chloridu nikelnatého jako reagentu.
k) Sloučenina vzorce (I), v níž Ri a R3 představují hydroxvskupiny, R2 představuje acetamidoskupinu, Rq a R5 představují vodíky a R6 představuje kyanoskupinu, se může připravit například reakcí sloučeniny vzorce (I), v němž Rj a R3 představují hydroxyskupiny. Rj představuje aminoskupinu,R< a R5 představují vodíky a R6 představuje kyanoskupinu, s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti báze a následným odstraněním vzniklých esterových skupin.
Tuto reakci lze výhodně provést použitím pyridinu jako báze a methoxidu sodného v methanolu pro odstraněni esterových skupin.
l) Sloučenina vzorce (I), v níž Ri a R3 představují hydroxyskupiny, R2 představuje azidoskupinu, R4 a R5 předsf.uvují vodíky a R.·. představuje skupinu -C (=NH) -OCH-,, so může připravit například reakcí sloučeniny vzorce (I), v níž výrazy Rj - R5 odpovída jí výše uvedeným def inicím a R6 představuje kyanoskupinu, s methoxidem sodným v methanolu.
m) Sloučenina vzorce (I), v níž R1-R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, R5 představuje vodík a R6 představuje kyanovou skupinu, se může připravit například rozdělením dvou anomerů vzorce (XIV),
OAc v němž R představuje acetoxyskupinu a X představuje kyanoskupinu, a odstraněním acetylových skupin z β-anomeru reakci s bází v nižším alifatickém alkoholu.
Pro izolaci obou anomerů se výhodně používá sloupcová chromatografie a deacetylace isolovaného β-anomeru se provádí methoxidem sodným v methanolu.
Glykosidy vzorce (XIV), kde R představuje acetoxyskupinu a X představuje kyanoskupinu, jsou nové sloučeniny a lze je připravit například reakcí již známé ] n 11 r α η i η λ r ÍÍÁI ΙΑ r· i r + n \ r L· .........-“···*»/ \ ” · ‘ J
1ΠΟ
1982), s. 293) acetobrom-5-thio-D-glukózy s 4Ln n r c, t b i rxAnriA 1 r / T T T 1 n j U i .'.y i-í j .j, v/i Olivu, oni ϊ o vi. OO \ ± -L J. / r~i r· 4— T-r. r·. λά n f i A —» Λ'. t r
1. _L. L- Ulit 1 1 i_) k- _L kXO Δ. t V aprotickém rozpouštědle.
Tuto reakci lze výhodně provést varem pod zpětným chladičem při použití acetonu jako rozpouštědla a uhličitanu draselného jako báze.
n) Sloučenina vzorce (I), v níž Γ<!—R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje methylovou skupinu, Rf) představuje vodík a R6 představuje kyanoskupinu, se může připravit například eliminací acetyl.ových skupin β-anomeru sloučeniny vzorce (XIV), v němž R představuje vodík a X představuje kyanoskupinu, reakcí, s bázi v nižším alifatickém alkoholu.
β-Glykosid vzorce (XIV), v němž R představuje vodík a X představuje kyanoskupinu, je nová sloučenina a může se připravit například
A) konverzí primární hydroxylové skupiny g.lykosidu vzorce (I), v němž R,-R3 představují hydroxylové skupiny, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, R5 představuje vodík a R6 představuje kyanoskupinu, na aktivní ester, který reaguje s jodidem při ochraně zbývajících hydroxy]ových skupin a jodovaný substituent je redukční cestou odstraněn z vytvořeného meziproduktu vzorce (XIV), v němž R představuje □tom jodu a X představuje kyanovou skupinu, nebo
B) známá sloučenina (É. Bozó a další: Carbohydr. Res., sv. 290, (1996), s. 159) 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-6-deoxy-5-thioD-glukopyranóza se konvertuje na acetobromderivát, jehož kondenzace s 4-kyanothiofenolem vzorce (III) se provede v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze. Potom se βanomer izoluje ze získané anomerní směsí vzorce (XIV), v níž R představuje vodík a X představuje kyanovou skupinu.
Sled operací uvedený ve způsobu A) se může výhodně provést takto: Primární hydroxyskupina glykosidu vzorce (I), v němž Ri~R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, Rs představuje vodík a RĚ představuje kyanoskupinu, se mesylací připraví k odštěpení a zbývající hydroxyskupiny se chrání acetylaci. Získaný mesylát vzorce (XIV), v němž R představuje mesyloxyskupinu a X představuje kyanoskupinu, reaguje s jodidem sodným v diethylketonu při teplotě zpětného toku a z jodovaného derivátu výsledné sloučeniny vzorce (XIV), v němž R představ!’, je atom jodu a X představuje kyanovou skupinu, se jod jako substituent odstraní redukční cestou za použiti reagentu hydroboritanu sodného-chloridu nikelnatého.
Sled reakcí uvedený ve způsobu B) se může výhodně provést následujícím způsobem: acetobrom-6-deoxy-5-thio-Dglukóza se konvertuje účinkem 4-kyanothiofenolu vzorce (III) ve vroucím acetonu a v přítomnosti uhličitanu draselného na směs anomerních glykosidů vzorce (XIV), kde R představuje vodík a X představuje kyanovou skupinu, a β-anomer struktury (I), v níž R1-R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje methylovou skupinu, R5 představuje vodík a Re představuje kyanovou skupinu, se oddělí krystalizaci 2 této směsi.
o) Sloučenina vzorce (I), v níž R1-R3 představuji hydroxyskupiny, R4 a R, společně představují methylenovou skupinu a Re představuje kyanovou skupinu, se může připravit fl · flfl • « v · ·· • * · flflfl « fl • · flflfl • «•flflfl · · ♦ · například odstraněním acetylových skupin z β-anomeru vzorce (XV)
OAc (XV) účinkem báze v prostředí nižšího alifatického alkoholu.
Tato reakce se může výhodně provést methoxidem sodným v methanolu.
β-glykosíd vzorce (XV) je nová sloučenina a může se připravit například odštěpením jodovodíku z jodidu sloučeniny vzorce (XIV), kde R představuje atom jodu a X představuje kyanovou skupinu.
Tato eliminační reakce se může výhodně provést v pyridinu za použiti tíuoridu stříbrného jako reagentu.
p) Sloučenina vzorce (I), v niž ký - R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, R$ představuje vodík a RĚ představuje skupinu -C(=NH)-OCH3, se může připravit například reakcí derivátu vzorce (I), kde R3 R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, R5 představuje vodík a R6 představuje kyanovou skupinu, reakcí s methoxidem sodným v methanolu.
q) Sloučenina vzorce (I), v níž R3 a R3 představují hydroxyskupiny, R2 představuje azidoskupinu, R4 a R5 jsou vodíky a R6 představuje nitroskupinu, se může připravit například reakcí derivátu xylopyranózy vzorce (VITI), v němž R představuje acetoxyskupinu, s 4-nitrothiofenolem v přítomnosti promotoru a odstraněním acetylových skupin ze získaného glykosidu vzorce (X), v němž R představuje nitroskupinu, s bází v nižším alifatickém alkoholu.
Tento sled reakcí se může výhodně provést, reakcí derivátu xylopranózy vzorce (VIII), v němž R představuje acetoxyskupinu, se 4-nitrothiofenolem v dichlormethanu za nízké teploty, výhodně při -10 °C za použití trimethylsilyltriflátu jako promotoru, anebo v 1,2dichlorethanu při 20 ’C za použití etherátu fluoridu boritého jako promotoru. Ze získané anomerní směsi se βglykosid vzorce (X), v němž R představuje nitroskupinu, oddělí sloupcovou chromatografií a následně deacetyluje methoxidem sodným v methanolu, čímž se získá sloučenina vzorce (I), v níž Rx a R3 představují hydroxyskupiny, R2 představuje azidoskupinu, R4 a R·, jsou vodíky a RĚ představuje nitroskupinu.
r) Sloučenina vzorce (I), v níž Rj - R-s představují hydroxyskupiny, R4 představuje methylovou skupinu, R5 představuje vodík a Rs představuje ami not.hi okarbonylovou skupinu, se může připravit například reakcí sloučeniny vzorce (I), v němž výrazy Rr - R5 odpovídají výše uvedeným definicím a RĚ je kyanová skupina, se sirovodíkem v organické bázi jako rozpouštědle.
Tato reakce se výhodně provádí při pokojové teplotě za použití směsi triethylamin-pyridin v poměru 1:1 jako rozpouštědla.
s) Sloučenina vzorce (I), v níž Ri, R4 a R5 jsou vodíky, R2 a R3 představují hydroxyskupiny a RÉ představuje aminothiokarbonylovou skupinu, se muže připravit například reakcí sloučeniny vzorce (I), kde výrazy Rj - Rj> odpovídají výše uvedeným definicím a RÉ je kyanová skupina, se sirovodíkem za použití organické báze jako rozpouštědla.
Tato reakce se výhodně provádí při pokojové teplotě za použití směsi triethylamin-pyridin v poměru 1:1 jako * »· • ·· rozpouštědla.
t) Sloučenina vzorce (I), v niž Ri, R, a R5 jsou vodíky, R2 a R3 představují hydroxyskupiny a Re představuje amidinovou skupinu, se může připravit například reakcí sloučeniny vzorce (I), kde výraz Ri - R5 odpovídá výše uvedené definici a R6 představuje aminothiokarbonylovou skupinu, s methylacním činidlem, přičemž se získá jako meziprodukt sloučenina vzorce (I), v němž výrazy Ri - R5 odpovídají výše uvedeným definicím a Re představuje skupinu -C(=NH)-SCH3. Jeho reakce s octanem amonným nebo čpavkem za použití nižšího alifatického alkoholu jako rozpouštědla poskytuje požadovaný produkt formule (I), v němž Rlř R4 a R5 jsou vodíky, R2 a R3 představují hydroxyskupiny a R6 představuje amidinovou skupinu.
Tyto reakce lze výhodně provést použitím methyljodidu jako reagentu a acetonu jako rozpouštědla při methylací a náhradou vzniklé methyLthioskupiny za octan amonný v methanolu nebo ethanolu jako rozpouštědle při teplotě zpětného varu.
u) Sloučenina vzorce (I), v níž Rx- R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, Rs je vodík a R6 představuje aminothiokarbonylovou skupinu, se může připravit například reakcí sloučeniny vzorce (I), v němž výrazy Rx- R5 odpovídají výše uvedeným definicím a R6 je kyanová skupina, se sirovodíkem za použití organické báze jako rozpouštědla.
Tato reakce se výhodně provádí při pokojové teplotě za použití směsi triethylamin-pyridin v poměru 1:1 jako rozpouštědla.
v) Sloučenina vzorce (I), v níž Rj R3 představují hydroxyskupinu, R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, Rs představuje vodík a R6 představuje -C(^NH)-SCH3, se může připravit například reakcí sloučeniny vzorce (Γ), v níž výrazy Fh - R5 odpovídají výše uvedeným definicím a R6 je aminothiokarbonylová skupina, s methylačním činidlem.
Tuto reakci lze výhodně provést při teplotě zpětného toku při použití acetonu jako rozpouštědla a methyljodidu jako reagentu,
w) Sloučenina vzorce (I), v niž Rt - R3 představují hydroxyskupiny, R4 představuje methylskupinu, R5 představuje vodík a R6 představuje nitroskupinu, se může připravit například odstraněním acetylových skupin z β-anomeru vzorce (X.IV), v němž R představuje vodík a X představuje nitroskupinu, účinkem bází za použití nižšího alifatického aLkoholu jako rozpouštědla.
β-Anomer vzorce (XIV), v němž R představuje vodík a X představuje nitroskupinu, je také nová sloučenina a může se připravit například konverzí známé sloučeniny 1,2,3,4-tetraO-acetyl-S-áooxy-S-thio-D-q1. ukopyranózy na její acetobromderivát, jehož reakcí s 4-nitrothiofenolem získáme směs a,β-anomerů vzorce (XIV), v němž R představuje vodík a X představuje nitroskupinu, z níž se izoluje β-anomer.
Tento sled reakcí lze výhodně provést při použití acetonu jako rozpouštědla při reakci acetobrom-6-deoxy-5thio-D-glukopyranózy s 4-nitrothiofenolem a v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě refluxu. β-Anomer se výhodně izoluje ze směsi a,β-anomerů krystalizací.
x) Sloučenina vzorce (I), v níž Rlř R< a R5 jsou vodíky, R;> a R3 reprezentují hydroxyskupiny a Re je nitroskupina, se může připravit například nasycením dvojné vazby derivátu pentenózv formule (XI), kde P. představuje benzoylovou skupinu, bromovodíkem v aprotickém rozpouštědle. Bromídová skupina získaného meziproduktu vzorce (XII), v němž R představuje atom bromu, se nahradí acetoxyskupinou a vzniklý » ·· ester vzorce (XII), v němž R představuje acetoxyskupinu, reaguje s 4-nitrothiofenolem v přítomnosti promotoru. Ze získané anomerní směsi glykosidů vzorce (XII), v níž R představuje 4-nitrofenylthioskupinu, se benzoylové skupiny odstraní bází v nižším alifatickém alkoholu a β-anomer vzorce (I), v němž Rlř R4 a Rs jsou vodíky, R2 a R3 představují hydroxyskupiny a R6 představuje nitroskupinu, se izoluje krystalizaci.
Uvedený sled reakcí se výhodně provede použitím benzenu jako rozpouštědla pro saturaci bromovodíkem dvojné vazby derivátu pentenózy vzorce (XI), v němž R představuje benzoylovou skupinu. Reaktivní, v poloze 1 brómovaná sloučenina vzorce (XII), v němž R představuje atom bromu, reaguje bez izolace s octanem stříbrným v acetonitrilu a vzniklý ester vzorce (XTI), v němž R představuje acetoxyskupinu, reaguje s 4-nitrothiofenolem v dichlormethanu za použiti promotoru Lrimothylsilyltriflálu (trlmethyisilyltrifluormethansulfonátů). Benzoylové skupiny se odstraní methoxidem sodným v methanolu ze vzniklé směsi glykosidů vzorce (XII), v němž R je 4-nitrofenylthioskupina a β-anomer je potom izolován krystalizaci.
y) Sloučenina vzorce (I), v němž Rx a R2 představují hydroxyskupinu, R3 představuje azidoskupinu, R( a R5 jsou vodíky a R6 představuje nitroskupinu, se může připravit například rozdělením anomerní směsi glykosidů vzorce (II), v němž R představuje nitroskupinu, a odštěpením acetylových skupin z β-anomeru bází za použití nižšího alifatického alkoholu jako rozpouštědla.
Tyto reakce se mohou výhodně provést za použití sloupcové chromatografie pro rozdělení anomerů a odstraněním acetylových skupin z β-anomeru methoxidem sodným v methanolu.
• · ··
Glykosidy vzorce (II), kde R představuje nitroskupinu, jsou nové sloučeniny a lze je připravit například reakci triacetátu vzorce (IV), v němž R představuje acetoxyskupinu, s 4-nitrothiofenolem.
Tato reakce se může výhodně provést v aprotickém rozpouštědle, výhodně v dichlormethanu nebo 1,?.dichlorethanu v přítomnosti promotoru, nejraději etherátu fluoridu boritého.
z) Sloučenina vzorce (I), v níž Ri představuje azidoskupinu, R2 a R3 představují hydroxyskupinu, R4 a R5 jsou vodíky a R6 představuje nitroskupinu, se může připravit například syntézou acetátu (XIII), v němž R představuje acetoxyskupinu, podle způsobu i) a jeho kondenzací s 4nitrothiofenolem v přítomnosti, promotoru. Vzniklé dva anomery vzorce (XII), v němž R představuje 4nitrofeny1thioskupinu, se rozdělí a z β-anomeru se odštěpí esterové skupiny bází v nižším alifatickém alkoholu.
Tato kondenzační reakce se může výhodně provést v přítomnosti etherátu fluoridu boritého jako promotoru a benzoylové skupiny se odstraní z izolovaného β-anomeru methoxidem sodným v methanolu.
Jak uvedeno v úvodu, sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu mají cenné antikoagulační aktivity.
Tato antikoagulační aktivita sloučenin vzorce (I) podle vynálezu se určovala na samcích krys SPRD pomoci Pescadorova modelu venózní trombózy (D. Bagdy a další: Thromb. Haemost., sv. 68, (1992), s. 125). Při tomto testu se 12,5 mg každé jednotlivé sloučeniny rozpustilo v 300 μΐ DMSO a tento roztok se zředil na 1 ml fysiologickým roztokem. 12,5 mg tohoto roztoku na 1 kg hmotnosti zvířete bylo podáváno orálně 3 hodiny před vyvoláním trombu.
V tabulce 1 se uvádí antitrombotická aktivita několika • ft ftftftft ft ftft · ····♦· • ft ftft » · · «•••ft »·«··*· ftft ·· * ft·· představitelů sloučeniny podle vynálezu v procentech vyvolané inhibice při stejné dávce a ve srovnání s Beciparcilem použitým jako referenční činidlo (4-kyanofenyl1,5-dithio-p-D-xylopyranosidf Evropský patent 365.397).
Tabulka 1
Antitrombotická aktivita sloučenin vzorce (I) na krysy při orálním podávání a dávce 12,5 mg/kg
| Příkl. | Ri | r2 | R3 | R« | Rs | Rg | Inhib % |
| 1 | OH | OH | OH | H | H | -C(=NH)-OCH3 | 54 |
| 2 | OH | OH | OH | H | H | -CS (NH2) | 66 |
| 3 | OH | OH | OH | H | H | -c (-NH) -SCH3 | 71 |
| 4 | OH | OH | OH | H | H | -C(=NH)-NH2 | 70 |
| 5 | OH | OH | OH | H | H | -C(=NH) -NH-NH2 | 7’3 |
| 6 | OH | OH | h3 | H | H | ”CN ' | 64 |
| 7 | OH | n3 | OH | H | H | -CN | 54 |
| 8 | H | OH | OH | H | H | -CN | 72 |
| 9 | n3 | OH | OH | H | H | -CN | 65 |
| 10 | OH | NH2 | OH | H | H | -CN | 48 |
| 12 | OH | n3 | OH | H | H | -C(-NH)-OCH3 | 70 |
| 13 | OH | OH | OH | ch2oh | H | -CN | 64 |
| 14 | OH | OH | OH | ch3 | H | -CN | 51 |
| 15 | OH | OH | OH | =ch2 | -CN | 45 | |
| 16 | OH | OH | OH | ch2oh | H | -C (=NH) -OCH3 | 52 |
| 17 | OH | n3 | OH | H | H | -no2 | 77 |
| 18 | OH | OH | OH | CH3 | H | -CS (NH2) | 50 |
| 19 | H | OH | OH | H | H | -CS (NH2) | 65 |
| 20 | H | OH | OH | H | H | -C(=NH) -NH2 | 68 |
| 21 | OH | OH | OH | ch2oh | H | -CS (NH2) | 76 |
··« * ··
| 22 | OH | OH | OH | ch2oh | H | -C(=NH) -SOHj | 71 |
| 24 | H | OH | OH | H | H | -no2 | 51 |
| Ref. | OH | OH | OH | H | H | -CN | 44 |
Jak je zřejmé z tabulky 1, antitrombotická aktivita některých představitelů sloučenin vzorce (I) podle tohoto vynálezu předčí aktivitu referenční sloučeniny, v některých případech do značné míry.
Pro therapeutické účely se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli užívat jako takové nebo v podobě vhodných farmaceutických kompozic. Rovněž tyto kompozice spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Tyto farmaceutické kompozice obsahují takové množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, které je potřebné pro dosažení therapeutického účinku, s přísadou dobře známých nosičů, vehikul, ředidel a/nebo jiných aditivú běžně užívaných ve farmaceutické praxi.
Pro perorální administrací se antitrombotická sloučenina formuluje v tobolkách nebo tabletách, které mohou obsahovat vehikula jako pojidla, maziva, desintegrační činidla ap. Pro parenterální podávání se antitrombotická sloučenina formuluje ve farmaceuticky přijatelném ředidle, například fysiologickém roztoku (0,9%), 5% dextróze, Ringerově roztoku ap.
Dávky potřebné k tomu, aby bylo dosaženo žádoucího terapeutického účinku sloučenin podle vynálezu, se mohou lišit podle individuální kondice a věku léčených pacientů a v poslední instanci jsou určovány ošetřujícícm lékařem. Nicméně se pro prevenci a/nebo léčení nemocí vyžadujících aplikaci antikoagulačních činidel užívá denních dávek těchto sloučenin v rozsahu mezi asi 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti a • · · · * *·· * asi. 100 mg/kg tělesné hmotnosti a s výhodou v rozsahu asi 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti a asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním stejně jako při parenterálním např.
intravenózním způsobu.
Sloučeniny podle vynálezu a způsob jejich přípravy podrobně ilustrují následující příklady, které však nejsou ]imitující.
Hodnoty Rf uvedené v experimentální části byly zjištěny chromatografií na tenké vrstvě za použiti povlečených silikagelových desek Silíca Gel 60 F254 firmy E. Merck a těchto rozpouštědel:
(A) benzen (B) benzen-ethanol (100:1) (C) benzen-methanol (9:1) (D) benzen-methanol (4:1) (E) hexan-ethylacetát (1:1) (F) hexan-ethylacetát (2:1) (G) hexan-ethylacetát (3:1) (H) hexan-ethylacetát (4:1) (I) hexan-ethylacetát (5:1) (J) hexan-ethylacetát (9:1) (K) ethylacetát-pyridin-voda-octová kyselina (60:20:11:6)
Skvrny byly detekovány nastříkáním desek 0,02M roztokem jodu a 0, 30M roztokem jodidu draselného v 10% roztoku kyseliny sírové, po němž následovalo zahřátí na asi 200 ’C.
V případě sloupcové chromatografie se použilo silikagelu Kieselgel 60. Teploty tání nebyly korigovány. Optické rotace se zjišťovaly při 20 °C. Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla získána na spektrometru Varian XL-400 při 400 MHz (7H) a 100 Mhz (13C) nebo na spektrometru Bruker AC 250 při 250 MHz (7) a 62,9 MHz (13C) (Me4Si se použilo jako vnitřní standard). Multiplicity (štěpení signálů) fc spekter l3C NMR se zjišťovaly testy DEPT. Specifikace protonů se zakládala na rušeni spin-spinové interakce (homonukleární) a experimentech DNOE. Konektivity identifikovaných protonů a protonovaných uhlíků byly určeny experimenty HETCOR. Hmotová spektra se zaznamenala na hmotovém spektrometru Einnigan MAT 8430. V případě spekter FAB se vzorky rozpouštěly v 3-nitrobenzaldehydu nebo v glycerinu.
Běžný postup při provádění acylačních reakcí v pyridinu znamená, že pokud produkt nevykrystalizoval při vlití reakční směsi do ledové vody, byl extrahován dichlormethanem a organický roztok se promýval 1M roztokem kyseliny sírové až do dosažení pH ~3, potom vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Organický roztok se sušil nad síranem sodným, následovalo zahuštění za sníženého tlaku.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
4- (Imino) (methoxy)methylfenyl-1,5-dithío-fi-D-xylopyranosid (I, Ri = R2 - = OH, Rt = = H, Re = -C (HJH) -0CH3)
Způsob A)
K roztoku 0,45 g 4-kyanofenyl-l,5-dithio-p-Dxylopyranosidu (Evropský patent 365.397) se přidala v 10 ml methanolu 0,1 ml 1M roztoku methoxidu sodného v methanolu.
Po 24 hodinách stání při pokojové teplotě se směs neutralizovala oxidem uhličitým a zahustila. Zbytek se podrobil sloupcové chromatografií (rozpouštědlo C) a poskytl po zahuštěni první frakce (Rf = 0,4) nezměněný výchozí materiál (350 mg). Zahuštění druhé frakce (Rf = 0,3) poskytlo >
• *
V 4 • * ··
100 mg (90 % z výchozího materiálu) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání: 174-177 ĎC; [a]D + 28° (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO-d6), XH: 4,52 (H-l), 3,34 (H-2), 3,12 (H-3) , 3,48 (H-4), 2,62 (H-5a), 2,50 (H-5b), 5,07, 5,10 a 5,50 (OH), 7,50 a 7,75 (aromatický Η), 9,00 (NH), 3,80 ppm (OMe); Jjř2 10,1, ^,38,6, J3j4 8,6 J4,sa 10,9, J4,5b 4,3, Jsa(5b
13,3 Hz; 13C: 51,6 (C-l), 73, 0, 75, 8 a 78,9 (C-2,3,4), 33,6 (C-5), 164,9 (C=NH), 138, 0, 132,5, 129, 5, 127, 5 (aromatický C), 53,2 ppm (OMe), TS: 315 (M)+.
Způsob B)
K roztoku 100 mg 4-(imino)(methylthio)methylfenyl-1,5dithio-p-D-xylopyranosidu (příklad 3) v 10 ml methanolu se přidala 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 1 hodinu. Po ochlazení se směs neutralizovala oxidem uhličitým a potom se zpracovala způsobem popsaným ve způsobu A) za vzniku 20 mg (21 %) sloučeniny uvedené v titulku, identické s produktem způsobu A).
Příklad 2
4-(Amínothiokarbonyl)fenyl-1,5-dithio-fi-D-xylopyranosíd (If Ri = R2 = fí3 = OH, Ri = fý = H, = ~CS (NH2) )
Roztok 0, 5 g 4-kyanofenyl-1, 5-dithio-p-D-xylopyranosidu (Evropský patent 365.397) v 10 ml pyridinu a 10 ml triethylaminu se 5 hodin sytil pomalým proudem bezvodého sirovodíku. Směs se přes noc nechala stát při pokojové teplotě a pak se zahustila. Zbytek se překrystalizoval z methanolu za vzniku 0,46 g (82 %) sloučeniny uvedené v titulku. 'Teplota tání: 174-179 ŮC, Rf (D) =- 0,3, [a]D = t38° (c - 0,5, methanol), NMR (DMSO-dJ : TH: 4,30 (H-l), 3,28
» « • » · · • · ·· ··« v · • « ·
4« *· (H-2), 3,06 (H-3), 3,44 (H-4), 2,64 (H-5a), 2,48 (H-5b), 7,48 a 7,85 (aromatický H) , 5,08, 5,12 a 5,53 (OH), 9,48 a
9,85 ppm (NH) ; Jj.,2 10,1, Jj,3 8,6, J3,4 8.6, J4,sa 10,6, J4,sb 4,6, Jsa,5b 13,3 Hz.
Příklad 3
4-(Imino) (methylthio)methylfenyl-1,5-dithio-fi-Dxylopyranosid (I, Rr = R2 = R3 = OH, P4 = R5 = Η, R6 = -C(=NH) ~SCH3)
K roztoku 350 mg 4-(aminothiokarbonyl)fenyl-1,5-dithioβ-D-xyiopyranosidu (I, Rj = R2 - R3 = OH, R4 = R5 = H, Re = -CS(NH2)) (příklad 2) v 35 ml acetonu se přidaly 0,2 ml methyljodidu a reakční směs se 2 a půl hodiny zahřívala pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se po ochlazení sfiltroval a promyl acetonem s výtěžkem 400 mg (79 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě hydrojodidu. Teplota tání: 191-194 °C, Rť (D) - 0,4, [a]D - (70° (c = 0,4, 503 vodný roztok octové kyseliny), NMR (DMSO-de), 4,54 (Η-1) ,
| 3, 36 | (H-2), 3,12 (H | -3), | 3,48 | (H-4 | ), 2,72 (H-5a) | , 2,52 (H- |
| 5b), | 4,5-5,5 (OH), | 11,0- | -12,0 | (NH), | , 7,65 a 7,80 | (aromatick |
| H), | 2,85 ppm (SMe); | Jl,2 | 11,1, | d2,3 | 9, 5, J3,4 9, 5, | J4,5a 11,0, |
| J4,5b | 4,1, 0&a,5b 13,0 | Hz. |
Příklad 4
4-Amidinofenyl-l ,5-dithio-fi-D-xylopyranosid (I, R3 = R2 = R3 - OH, R4 = J?5 = H, R6 = C(=NH)-NH2)
K roztoku 0,65 g 4-(imino) (methylthio)methylfenyl-1,5dithio-p-D-xylopyranosidu (I, Ri = P,2 = R3 = OH, R4 = Rs = H,
R6 - -C(=NH)-SCH3 (příklad 3) v 30 ml bezvodého ethanolu se za míchání přidaly 0,2 g octanu amonného a míchání fl fl fl ·
.........
pokračovalo 5 hodin při 60 eC, potom se přidaly 0,2 g octanu amonného a míchání pokračovalo další 3 hodiny. Reakční směs se ochladila a vysrážený produkt se sfiltroval s výtěžkem 0,4 g (78 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě acetátu. Teplota tání: 195-199 ’C, Rf (K) = 0,6, [a]D - +30° (c - 0,5, 50% vodný roztok octové kyseliny), NMR (DMSO-dg), *H: 4,42 (H-l) , 3,35 (H-2), 3,12 (H- 3) , 3,45 (H-4), 2,65 (H-5a) , 2,50 (H-5b), 7,5-7,8 (aromatický H); Jt.? 9,9, 8,6, J3.4 8,6,
84,5a 9,8, J4(5b 4,2, J5a,5b 13,2 Hz; 13C: 51,0 (C-l), 73, 0, 75,8 a 79,0 (C-2,3,4), 33,6 (C-5), 165,6 (C(NH2)2 +), 141,7, 128,8,
128,1 a 126,6 ppm (aromatický C).
Příklad 5
4-(Hydrazíno) (imíno)methylfenyl - 1,5~díthio-fi-D-xylopyranosíd (I, Ri - R2 =R-> = OH, R4 = Rs = 1/, Re = ~ (=MV -NH-NH2)
Způsob A)
K roztoku 320 mg 4-(aminothiokarbonyl)ienyl-1,5-dithioβ-D-xylopyranosidu (I, Rx = R2 = R3 = OH, R4 = R5 - H, R6 = -CS(NH2)) (příklad 2) v 50 ml. ethanolu se přidal 1 ml 98% hydrátu hydrazinu a reakční směs se míchala 18 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se sfiltroval a promyl etherem s výtěžkem 380 mg (99 %) sloučeniny uvedené v titulku, znečištěné kyselým sirníkem hydrazinu. Pro jeho odstranění se surový produkt rozpustil v 30 ml 10% vodného roztoku octové kyseliny a zbytek po odpaření se přečistil sloupcovou chromatografií za použití směsi chloroformmethanol-voda v poměru 60:38:10 jako elučního činidla. Odpaření příslušných frakcí poskytlo 125 mg (33 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě acetátu. Teplota táni: 225-230 ’C, RE (K) ~ 0,5, [a]D = +12° (c = 0,5, pyridin), NMR (DMSO-dg), ‘H: 4,15 (H-l), 3,24 (H-2), 3,05 (H-3), 3,40 (H• 4*4
4), 2,58 (H-5a), 2,46 (H-5t>), 5,4-6,2 (OH, NH) , 7,45-7,65 ppm (aromatický H); Jb2 10,1, J2,3 8,6, J3(4 8,6, J4fSa 10,7,
J4,5b 4,6, J5a,5b 13,2 Hz; 13C: 52,4 (C-1), 73,0, 75,8 a 79,0 (C-2,3,4), 33,7 (C-5), 133,8 (C (=NH2+) (NH-NH2) 146, 4, 133, 8,
130,8 a 126,0 ppm (aromatický C) ,
Způsob B)
K roztoku 100 mg hydrojodidu 4-(imino) (methylthio)methylfenyl-1, 5-dithio-p-Dxylopyranosidu (I, Rj = R2 = R3 = OH, R4 = R5 = H, R6 = C (=NH) -SCH3) (příklad 3) v 10 ml ethanolu se přidalo 0,35 ml 98% hydrazinhydrátu a reakční směs se 5 hodin míchala při pokojové teplotě. Vysrážený produkt se sfiltroval, promyl ethanolem a vysušil s výtěžkem 60 mg (88 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 193-196 °C.
Pří klad 6
4-Kyanofeny 1 -4 a zido- 4-deoxy-1,5-dithio β D xylopyranosíd (I, Ri = R2 = OH, R3 - R4 = R5 - b, R6 = CN)
K roztoku 130 mg 4-kyanofenyl-2, 3-di-0-acetyl-4-azido4-deoxy-l,5-dithio-p-D-xylopyranosidu (II, R = CN) v 10 ml methanolu se přidal 0,1 ml 1M roztok methoxidu sodného v methanolu a reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Potom se roztok neutralizoval s použitím pryskyřice Dowex 50 WX a zahustil s výtěžkem 72 mg (70 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 105-110 °C. Rf (C) = 0,2, [Otjo = (139° (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO-d6), *H: 4,54 (H1), 3,44 (H-2), 3,34 (H-3), 3,64 (H-4), 2,80 (H-5a), 2,66 (H-5b), 5,80 a 6,00 (OH), 7,60 a 7,80 (aromatický H); Ji,2
9/0, J2,3 8,5/ J3,4 9,0, J4,5a 11,0, J4,5b 4,4, J5a,5b
13,4 Hz;
Výchozí látku (II, R = CN) lze připravit tímto způsobem:
Způsob A)
Stupeň a)
Diethyldithioacetal 5-0-terc.butyldimethylsilyl-2,3-0isopropylíden-4-0-methansulfonyl-L-arabinózy (Vil, Ri = Ms,
R2 = TBDMS)
K roztoku 7 g diethyldithioacetalu 2,3-0-isopropylidenL-arabinózy (H. Zinner a další, Ber., sv. 90, (1957), s.
2688) v 25 ml pyridinu se při teplotě 20 °C přidalo 3,75 g terč.butyldimethylsilylchloridu a po 1 a půl hodině 2 ml mesylchloridu. Směs se nechala stát 24 hod při teplotě místnosti a po obvyklém zpracování a isolaci sloupcovou chromatografií poskytla při použití rozpouštědla F 10 g (87 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě syrupu. Rf (J) 0,5, [a] D - -57 ° (c = 1, chloroform), NMR (CDC13) , 1H: 3,98 (H-l), 4,50 (H-2), 4,30 (H-3) , 4,64 (H-4), 3,85 (H-5a), 4,00 (H-5b), 2,65-2,80 (SCH2CH3), 1,25 (SCH2CH3), 1,40 a 1,46 (=CMe2), 3,12 (Ms), 0,12 (SiMe2) , 0,92 ppm (SiCMe3); J1(2 3,1, ^2,3 7,2, J3,4 7,2, Ji,5a 6,8, J4,st 3,2, J5a,5b 11,8 Hz; 13C: 52,9 (C-1), 83,8 (C-2), 82,3 (C-3), 76,5 (C-4), 63,1 (C-5), 25,3 a 25,4 (SCH2CH3), 14,3 (SCH2CH3) , 110,5 (=CMe2) , 26,9 a 27,0 (=CMe2) , 38,8 (Ms) , -5,5, 18,3 a 25,8 ppm (SiCMe3) .
Stupeň b)
Diethyldithioacetal 4-azido—deoxy-2,3-O-isopropylÍden-Dxylózy (VI, R = OH)
Roztok 10 g diethyldithioacetalu 5-033 « · · ·
terč.butyldímethylsilyl-2,3-0-isopropyliden-4-0methansulfonyl-L-arabinózy (VII, R3 = Ms, R2 = TBDMS) a 2 g azidu sodného se 15 hodin míchal ve 100 ml N,Ndimethylformamidu při 110 °C. Zbytek po zahuštění se rozpustil v chloroformu, promyl vodou a zahustil. Výsledná směs - což je směs derivátu (Rf (J) = 0,8), 5-O-TBDMS (VI, R = OTBDMS) a derivátu (Rf (J) =0,1) - se rozpustila v 100 mL tetrahydrofuranu a k roztoku se za míchání přidaly 4 g trihydrátu fluoridu tetrabutylamonného. Reakční směs se po 2 hodinách zahustila, zbytek se rozpustil v chloroformu, promyl vodou, vysušil, odpařil a zbytek se podrobil sloupcové chromatografii (I) s výtěžkem 5,8 g (88 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf (I) = 0,3, [a]D = -97° (c = 1, chloroform), NMR (CDC13), ‘Η: 3,90 (H-l), 4,37 (H-2), 4,23 (H-3), 3,67 (H-4), 3,90 (H-5a), 3,90 (H-5b), 2,65-2,80 (SCH2CH3), 1,28 (SCH2CH3), 1,46 a 1,48 ppm (=CMe2); Jlf2 5,8,
J2ř3 /,4, υ3(4 2,6, J^(5a 4,9, J4(5b 7,5 Hz; 13c: 52,5 (C—1) , /9,6 (C-2), /9,5 (C-3) 62,4 (C-4), 63,0 (C-5), 24,9 a 25,3 (SCH2CH3), 14,1 a 14,2 (SCH2CH3) , 110,2 (=CMez) , 26,7 a 26,9 ppm (=CMez) .
Stupeň c)
DiethyIdithíoacetal 4-azído-4-deoxy-2,3-0-isopropylíden-5-0methansulfonyl-D-xylózy (VI, R = OMc)
K roztoku 5,6 g diethyldithioacetalu 4-azido-4-deoxy2,3-O-isopropyliden-D-xylózy (VI, R = OH) v 50 ml pyridinu se za míchání při teplotě pod 10 ’C po kapkách přidalo 2,7 ml mesylchloridu. Směs se nechala stát 1 hodinu při teplotě místnosti a po obvyklém zpracování poskytla 6,3 g (90 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě syrupu. Rf (B) = 0,45, [a]D = -52° (c = 1, chloroform), NMR (CDC13) , 1H: 3,94 (H-l), »♦« · · · ·
4,36 (H-2), 4,15 (H-3), 3,98 (H-4), 4,48 (H-5a), 4,48 (H5b), 2, 65-2, 85 (SCH2CH3) , 1,28 (SCH2CH3), 1,43 a 1,47 (=CMe2), 3,10 ppm (Ms); Ji,2 6,4, J2f3 7,4, J3|4 2,1, J4f3a 6,6, J4,sb 6,6
Hz; l3C: 52,4 (C-l), 79,3 (C-2), 78,2 (C-3) 60,0 (C-4), 68,6 (C-5), 25,0 a 25,5 (SCH2CH3) , 14,1 a 14,3 (SCH2CH3), 110,5 (^CMe2) , 26,6 a 26,9 (=CMe2) 37,5 ppm (Ms) .
Stupeň d) díethyldithioactal 4azído 5 d-benzoyl-4-deoxy-2,3-ΟΙ sopropy1iden~D~xylózy (VI, R = SBz)
Roztok 3,5 g diethyldith.loacetalu 4-azido-4-deoxy-2,30-1sopropyliden-5-O-methansulfonyl-D-xylózy (VI, R = OMs) a
2.2 g thiobenzoátu draselného se 1 hodinu vařil v 40 ml acetonu. Výsledná hustá suspenze se ochladila, sfiltrovala a soli se promy.ly 20 ml acetonu. Filtrát se vařil 4 hodiny, ochladil a zahustil. Získaný zbytek se rozdělil mezi chloroform a vodu a po zahuštění organického roztoku poskytl 3,6 g (93 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf (B) = 0,85, [a]D = -3° (c - 1, chloroform), NMR (CDCIJ , 3H: 3,90 (H-l), 4,36 (H-2), 4,21 (H-3), 3,72 (H-4), 3,46 (H-5a), 3,46 (H5b), 2,60-2,80 (SCH2CH3), 1,25 (SCHZCH3) , 1,44 a 1,46 (=CMe2), 7, 45-7,98 ppm (aromatický H) ; Jlr2 5,9, J2(3 6,5, J3f4 2,2, J4,Sa 8,2, J4r5b 6,5, J5a,5b 11,8 Hz; 13C: 53,0 (C-l), 80,7 (C-2),
79,9 (C-3), 61,0 (C-4), 30,4 (C-5), 25,0 a 25,4 (SCH2CH3),
14.2 a 14,3 (SCH2CH3), 110,4 (=CMe2), 27,0 a 27,2 (=CMe2) , 127,3 - 190,7 ppm (aromatický C).
Stupeň e)
4~Azído-5~S-benzoyJ.~4-deoxy-2,3-0-isopropylíden-5-thío-.Dxylóza (V) • · « «
J b ***«·* ·€♦··♦· *· * ’
Κ roztoku 5,7 g diethyldithioacetalu 4-azido-5-Sbenzoyl-4-deoxy-2,3-0-isopropyliden-D-xylózy (VI, R = SBz) ve 140 ml acetonu se přidalo 35 ml vody, 23 g uhličitanu kademnatého a následně roztok 26 g chloridu rtuťnatého v 70 ml acetonu. Suspenze se 20 hodin míchala, sfiltrovala a zahustila v přítomnosti uhličitanu sodného (2 g). Zbytek se rozdělil mezi chloroform a vodu, vysrážené soli se sfiltrovaly a promyly chloroformem. Organický roztok se promyl 10% vodným roztokem jodidu draselného a vodou a zahuštěním poskytl 4,5 g (~ 100 %) sloučeniny uvedené v titulku, obsahující podle spektroskopie NMR jisté množství jejího hydrátu. Rf (F) = 0,3, (a]D = +59° (c = 1, chloroform), NMR (CDC13) , 'll: 9,85 (H-l), 4,52 (H-2), 4,30 (H-3), 1,40 a ],46 ppm (=CMe2); Ji(2 1,2, J2j3 6,5, J3,4 4,2 Hz; nC: 201,4 (C-l aldehyd) a 96,0 ppm (C—1 hydrát aldehydu).
Stupeň f)
Methyl - 2,3-di-0-acetyl-4-a z Ido -4 -deoxy--5 t. h io-Dxylopyranozid (IV, R = OMe)
V atmosféře dusíku se k roztoku 4,5 g 4-azido-5-Sbenzoyl-4-deoxy-2,3-0-isopropyliden-5-thio-D-xylózy (V) v 45 ml methanolu přidaly 0,5 ml 4M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po dokončení deacylace (TLC, Rf 0,3 -> 0,4, rozpouštědlo G) se upravilo pH roztoku na 1 přídavkem 20%
HC1 v methanolu a směs se vařila 1 hodinu. Ochlazený roztok se zahustil a benzen se odpařil od zbytku. Potom se přidalo 15 ml pyridinu a 10 ml acetanhydridu a po 20 hodinách stání při teplotě místnosti se směs zahustila. Zbytek poskytl pomocí sloupcové chromatografie (rozpouštědlo G) 2,5 g (67 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 85-86 ’C, [a]D t 226° (c - 1, chloroform), NMR (CDC13) , JH: 4,60 (H-l), • *
6
5,12 (H-2), 5,36 (H-3), 3,78 (H-4), 2,82 (H-5a), 2,56 (H5b), 3,40 (OMe), 2,05 a 2,09 ppm (OAc); Jlj2 2,8, J2f3 10,0, ^3,4 10,0, J4,5a 11,8, J4,sb 4,4, Jsa,5bl3,5 Hz; 13C: 81,2 (C-l), 74,7 (C-2), 71,0 (C-3), 63,4 (C-4), 25,1 (C-5), 20,5 a 20,6 (OCOCHí), 169,4 a 170,1 (OCOCH3), 56,3 ppm (OMe).
Stupeň g)
1,2,3-Tri-0-acetyl-4-azído-4~deoxy-5-thio-a-D-xylopyranóza (IV, R = OAc)
K roztoku 5, 8 g methyl-2, 3-di-0-acetyl-4-azido-4-deoxy5-thio-a-D-xylopyranózy (IV, R = OMe) v 15 ml acetanhydridu se při 0 DC přidal 1 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se 30 minut udržovala při 0 ’C a 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlila do směsi 200 ml chloroformu, 35 g ledu a 20 g hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se oddělil, vodný roztok se extrahoval chloroformem (2x100 ml) a spojené chloroformové roztoky se promyly 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Zbytek po zahuštění se přečistil sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo G) s výtěžkem 4,9 g (77 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě syrupu. R£ = 0,45, [a]D = +214° (c = 1, chloroform), NMR (CDC13), XH: 6,06 (H-l) , 5,18 (H-2), 5,34 (H-3), 3,86 (H-4), 2,98 (H-5a), 2,72 (H-5b), 2,00, 2,10 a 2,16 ppm (OAc); Jlr2 3,0, 82,3 10,0, J3f4 10,0, 04,53 11,9, J4,5b 4,4, Jsa,5b 13,7 Hz;
13C: 73,0 (C-l), 71,0 (C-2), 70,8 (C-3), 63,0 (C-4), 26,7 (C5), 20,4 a 20,5 a 20,8 (OCOCHj), 169, 0, 169, 5 a 169,6 ppm (OCOCH3) .
Stupeň h)
4-Kyanofenyl-2,3-di-0-acetyl-4-azído-4-deoxy-l,5-'díthio-p-Dxylopyranozid (II, R = CN) • · ι·« • · · ·
Κ roztoku 1,0 g 1,2,3-tri-0-acetyl-4-azido-4-deoxy-5thio-a-D-xylopyranózy (IV, R = OAc) se pod argonem přidaly při -10 *C 0,63 ml trimethylsilyltriflátu a 0,8 g 4kyanothiofenolu ve 40 ml dichlormethanu, potom se reakční směs míchala hodinu při pokojové teplotě. Po neutralizaci triethylaminem se směs zahustila a zbytek se podrobil sloupcové chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 260 mq (21 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 115-120 °C, [a]D = +78° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), lH: 4,20 (H-l), 5,16 (H-2), 4,96 (H-3), 3,86 (H-4) , 2, 66 - 2,86 (H5a,5b), 2,02 a 2,10 (OAc), 7,45 - 7,60 ppm (aromatický H); Ji,2 10,6, J2,3 9,5, J3,jj 9,5, Jj,5a 9,5, dj,sb 5,6 Hz; C: 50,6 (C-1), 73,3 a 75,1 (C-2,3), 62,8 (C-4), 31,9 (C-5), 169,5 (OCOCH3), 20,5 (OCOCH3), 118,2 (CN) , 147, 6, 132,5, 131,2 a
111,2 ppm (aromatický C).
Způsob B)
Stupeň a)
Diethyldithíoacetal 5-0-benzoyl-4-0-methansulfonyl-2,3-0ísopropyliden-L-arabinózy (VII, Ri = Ms, = Bz)
K roztoku 1,2 g diethyldithioacetalu 2,3-0isopropyliden-L-arabinózy (VII, Ri = R2 = Η) (H. Zinner a další, Ber., sv 90, (1957), s. 2688) v 10 ml pyridinu se během 15 minut při -10 °C přidalo 0,5 ml benzoylchloridu a potom 0,5 ml mesylchloridu při 0 °C. Reakční směs se 2 hodiny míchala při teplotě místnosti, vlila do ledové vody a běžným způsobem zpracovala, takže po zahuštěni a sloupcové chromatografií (rozpouštědlo F) poskytla 1,4 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě syrupu. Rc (F) = 0,6, (a]D = -59° (c = 1, chloroform), NMR (CDC13) , bí: 3,95 (H-l), • ·
4,46 (H-2), 4,46 (H-3), 5,15 (H-4), 4,48 (H-5a), 4,82 (H5b), 2, 65 - 2,80 (SCH2CH3), 1,25 (SCH2CH3) , 1,46 a 1,48 (=CMe2), 3,10 (Ms), 7, 45 - 8,05 ppm (aromatický H) ; Jx,2 3,7, O4,5a 7,0, J4,5b 2,5, J5a,5b 12,7 Hz; 13C: 53,0 (C-l), 82,2 (C-2),
79.5 (C-3), 77,4 (C-4), 63,4 (C-5), 25,1 a 25,3 (SCH2CH3),
14,3 (SCH2CH3), 111,0 (=CMe2) , 27,0 a 27,1 (=CMez), 39,0 (Ms)
128.5 - 166, 0 ppm (aromatický C) .
Stupeň b)
Diethyldithioacetal 4~azido-5-0-bQnzoyl-4-deoxy-2,3-0ísopropyliden-D-xylózy (VI, R = OBz)
K roztoku 19,2 g diethyldithioacetalu 5-0-benzoyl-4-0methansulfonyl-2,3-O-isopropyliden-L-arabinózy (VII, Rx =
Ms, R2 = Bz) ve 300 ml N,N-dimethylformamidu se za míchání přidaly 4 g azidu sodného a míchání pokračovalo 20 hodin při 100 *C. Zbytek získaný po zahuštění směsi se rozdělil, mezi dichlormethan a vodu. Organický roztok se promy.l vodou a zbytek po zahuštění se přečistil sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo A) s výtěžkem 13,6 (80 %) sloučeniny uvedené v titulku. [a]D = -36° (c = 1, chloroform), NMR (CDC13), 1H: 3,94 (H-l), 4,40 (H-2), 4,25 (H-3), 4,00 (H-4), 4,62 (H-5a),
| 4, 65 | (H-5b), 2,60 | - 2,80 <SCH2CH3), 1,26 (SCH2CH3) , | 1, 44 | a |
| 1,47 | (=CMe2), 7,45 | - 8,06 ppm (aromatický H),; Ji,2 | 6,2, | J2,3 |
| 7,4, | J3,4 2,2, J4,5a | 8,1, J4,5b 4,9, J5a,5bHf7 Hz; C: | 52, 6 | (C- |
1), 79,6 (C-2), 78,8 (C-3), 60,3 (C-4), 64,8 (C-5), 25,1 a
25,4 (SCH2CH3), 14,2 a 14,3 (SCH2CH3) , 110,4 (=CMe2), 26,8 a 27,0 (=CMe2), 128,4 - 166, 2 ppm (aromatický C) .
Stupeň c)
Diethyldithioacetal 4-azido-4-deoxy-2,3-0-isopropyliden-Dxylózy (VI, R = OH) • « « · « · • *
K roztoku 8,5 g diethyldithioacetalu 4-azido-5-0benzoyl-4-deoxy-2,3-0-isopropyliden-D-xylózy (VI, R = OBz) ve 40 ml methanolu se přidaly 3 ml 4M roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se 30 minut vařila pod zpětným chladičem. Po neutralizaci oxidem uhličitým se směs zahustila, zbytek se rozpustil v chloroformu, promyl vodou, vysušil a zahustil. Získaná látka syrupovitého charakteru se přečistila sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo I) za vzniku 5,9 g (92 %) sloučeniny uvedené v titulku, identické se sloučeninou ze stupně c) způsobu A).
Stupně d) - h) způsobu B jsou identické se stupni c) - g) způsobu A).
Stupeň i)
2.,3-Di ~0-acev yl- 4-azido--4-deo;\y--5-thío-D-xylopyranóza (IV, R -- OH)
K roztoku 1,0 g 1,2,3-tri-0-acetyl-4-azido-4-deoxy-5thio-a-D-xylopyranózy (IV, R = OAc) ve 30 ml N,Ndimethylformamidu se při teplotě místnosti za míchání v atmosféře argonu přidalo 0,43 g hydrazinacetátu. Po 1 hodině se přidalo 50 ml ethylacetátu a 50 ml diohlormethanu, organická vrstva se promyla solankou, zahustila a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 0,65 g (75 %) sloučeniny uvedené v titulku (α:β jsou v poměru 9:1). Rf (F) = 0,4, NMR (CDClj), 4Η: a-anomer 5,13 (H-I), 5,15 (H-2), 5,45 (H-3), 3,82 (H-4), 3,14 (H-5a), 2,70 (H-5b), 2,13 a 2,10 ppm (OAc); Jlf2 2,8, J2,3 9,7, J3,<
9,7, J4(5a 11,8, J4j5b 4,3, Jsa,5bl3,5 Hz; β-anomer 4,83 ppm (H1); JlrZ 9,8 Hz.
• * » v
Stupeň j)
O- (2,3-di-0~acetyl-4-azído-4-deoxy-5-thio a-Dxylopyranosyl)trlchloracetimidát (IV, R = 0-C (NH) -CC13)
K roztoku 0,5 g 2,3-di-0-acetyl-4-azido-4-deoxy-5-thioD-xyJopyranózy (IV, R = OH) v 10 ml dichlormethanu se za míchání a v atmosféře argonu přidalo 1,8 ml trichloracetonitrilu a 2,5 g uhličitanu draselného. Po 24 hodinách se směs zředila etherem, sfiltrovala přes celit, zahustila a zbytek se podrobil sloupcové chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 0,65 g (85 %) sloučeniny uvedené v titulku; teplota tání 68-72 °C, Rf (H) = 0,6, [a]D = + 195° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDCl3) , *H: 6,18 (Η-1), 5,18 (H2), 5,39 (H-3) , 3,85 (H-4), 3,00 (H-5a), 2,69 (H-5b) , 8,60 (NH), 2,05 a 1,95 ppm (OAc); Jb2 3,0, J2r3 10,1, 10,0,
81,o 13,6, J4,st· 4,3, Jsa,sb 13,6 Hz; 1 6,: 76,0, 73, 5, /0,9 (ΟΙ, 2, 3), 63,0 (C-4), 26,9 (C-5) , 1 69, 8, 169, 4 (CO), '160,7 (ONH), 90,6 (CC13), 20,6 a 20,5 ppm (C0CH3) .
Stupeň k)
4-Kyanofenyl-2,3-dí-0-acetyl-4-azído-4-deoxy-l ,5-di thio-fl-Dxylopyranosíd (II, R = CN)
V prostředí argonu se roztok 210 mg O-(2,3-di-0-acetyl4-azido-4-deoxy-5-thío-a-D-xylopyranosyl)trichloracetimidátu (IV, R = 0-C (NH)-CCI3) a 160 ml 4-kyanothiofenolu v 10 ml dichlormethanu za míchání ochladil na -15 ’C, potom se přidalo 0,5 ml 0, 1M roztoku etherátu fluoridu boritého v dichlormethanu a míchání pokračovalo dalších 15 minut při
-15 °C. Po přidání 0,5 ml triethylaminu se směs zahustila a • · » · a 9 ·
Λ « zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 63 g (32 %) sloučeniny uvedené v titulku, .identické se sloučeninou ze stupně h) způsobu A).
Příklad 7
4-Kyanofenyl-3-azído-3-deoxy-l,5-dithio-fi-D-xylopyranosíd (1, Rr = R3 = OH, = N3, R4 = K5 = H, R6 = CN)
Způsob A)
Při teplotě -10 ’C se pod argonem k roztoku 1,0 g ],2,4-trí-0~acetyl-3-azido-3-deoxy-5-thio-D-xylopyranózy (VIII, R = OAc) a 0,8 g 4-kyanoth.iofenolu v 30 ml dichlormethanu přidalo 0,63 ml trimethylsilyltriflátu, potom se reakční směs 2 hodiny míchala při pokojové teplotě. Po neutralizaci 0,8 ml triethylaminu se směs zahustila a zbytek se podrobil sloupcové chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 0,47 g (38 %) 4-kyanoí’enyl 2,4-di-O-acetyJ-3-azido3-deoxy-l,5-díthio-p-D-xylopyranosidu (1, Ri - R3 = OAc, R2 = N3, Ri = R5 = H, RĚ = CN.) Ten byl rozpuštěn v 30 ml methanolu a přidalo se 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 2 hodinách stání při teplotě místnosti se roztok neutralizoval pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltroval a odpařil s výtěžkem 0,34 g (92 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání byla 192-194 eC, Rf (C) = 0,3, [a]D = + 81° (c - 0,5, methanol), NMR (DMSO-d6) , :H: 4,85 (H-l),
3,35 (H-2), 3,20 (H-3), 3,52 (H-4), 2,75 (H-5a), 2,58 (H5b), 5,45 a 5,92 (OH), 7, 5 - 7,7 (aromatický H) ; Ji(2 10,0,
Jí,3 8,5, J3,4 8,5, J4,5a 10,8, Jj),5b 4,5, Jsa,5b 13,2 Hz.
Výchozí látka (VIII, R = OAc) se může připravit takto:
Stupeň a)
3-Azido-5-S-benzoyl-3-deoxy-l,2-0-isopropyliden-5-thio42
D-xylofuranóza (IX)
K roztoku 5,2 g 3-azido-3-deoxy-l, 2-0-isopropyliden-5O-tosyl-D-xylofuranózy (H. Ohrui a další, Agr. Biol. Chem., sv. 34, (1970), s. 375) v 35 ml N,N-dimethylformamidu se přidalo 2,7 g thiobenzoátu draselného a směs se míchala 30 minut při 110 °. Po zahuštění se zbytek rozpustil v chloroformu, promyl vodou, vysušil a zahustil. Zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 2 g (42 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 71-74 eC, Rf (H) = 0,6, [a]D = - 118° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), XH: 5,92 (H-l), 4,70 (H-2), 4,02 (H-3), 4,38 (H-4), 3,32 (H-5a), 3,42 (H-5b), 1,30 a 1,45 (==CMe2) , 7, 45, 7,55 a 7,97 ppm (aromatický H) ; Jlr2 3,7, J2/3 ~0, J3>4 3,2, J4r5a 7,0, J4,5b 7,0, JSa,5b 13,6 HZ; 13C: 104,7 (C1), 78,4 a 83,4 (C-2,4), 66,8 (C-3), 27,3 (C-5), 127,3,
127,6, 136,5 a 136,5 (aromatický C) ; 190,7 (CO), 26,2 a 26,5 (=CMe2) , 112,3 (=CMe2) .
Stupeň b)
1,2,4-Tri-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5-thio-D~ xylopyranóza (VIII, R = OAc)
K roztoku 2,9 g 3-azido-5-S-benzoyl-3-deoxy-1,2-0isopropyliden-5-thio-D-xylofuranózy (IX) v 40 ml methanolu se za míchání přidaly 4,4 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině stání při teplotě místnosti se směs okyselila 20 ml 4% vodného roztoku HC1 a 2 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení se neutralizovala triethylaminem a zahustila. Zbytek se rozpustil ve 20 ml pyridinu a 10 ml acetanhydridu a přes noc udržoval při teplotě místnosti. Po běžném zpracování se zbytek podrobil sloupcové chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 2 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulku. Poměr α : β = 85 : 15; Rf(H) = 0,4, NMR (CDCls), a-anomer ]H: 6,04 (H-l), 5,02 (H2), 3,86 (H-3), 4,95 (H-4), 2,90 (H-5a), 2,78 (H-5b), 2,15 2,11 a 2,05 ppm (OAc); Jb2 3,0, J2,3 10,5, J3,4 10,2, J4,5a 11,1, J4,5b 4,7, J5a,5b 13,2 Hz; nC: 73, 9, 73, 1, 70,2 (ΟΙ,2,4), 62,3 (C-3), 26,0 (C-5), 169, 5, 169, 3 a 168,8 f r \ a a A a r\ A - a A r ί ,-κ-άοττ i n - — * ... _ .. Itt r- a a f but of čOf o d &\jf u ppm · p~dnunitsi n ; uu ppm (H-l); Jb2 9,1 Hz.
Při sloupcové chromatografií se jako vedlejší produkt získal methyl-2,4-di-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5-thio-Dxylopyranosid (VIII, R = OCH3) v množství 0,2 g (8 %) (bod tání 64-67 °C; Rf(H) = 0,5), který lze transformovat na sloučeninu uvedenou v titulku s 90% výtěžkem podle stupně g) příkladu 6.
Způsob B)
Stupeň a) f 4-Di -O-acetyl - 3-azido-3-deoxy-5-thlo-D-xylopyranóza (VIII, R = OH)
K roztoku 1,0 g 1,2,4-tri-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5thio-D-xylopyranózy (VIII, R = OAc) v 30 ml N,Ndimethylformamidu se za míchání přidalo 0,43 g hydrazinacetátu a míchání pokračovalo 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zpracovala podle stupně i) příkladu 6 s výtěžkem 0,68 g (78 %) sloučeniny uvedené v titulku (Rf(F) = 0,6.
Stupeň b)
O- (2,4-Di -0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5-thio-a-Dxylopyranosyl)trichloracetímídát (VIII, R = O-C (NH)-CC13) • 4
K roztoku 1,35 g 2,4-di-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5thio-D-xylopyranózy (VIII, R = OH) v 20 ml dichlormethanu se za míchání přidalo 6,75 g uhličitanu draselného a 4,8 ml trichloracetonitrilu a v míchání se pokračovalo 24 hodin při teplotě místnosti. Po zředění etherem se reakční směs sfiltrovala přes celit, zahustila a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 1,5 q (73 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rt (H) = 0,8, [a]D = + 223° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), *Η: 6,22 (H-l), 5,10 (H-2), 4,00 (H-3), 5,00 (H-4), 2,95 (H-5a), 2,80 (H-5b),
8,70 (NH) , 2,13 a 2,08 ppm (OAc); Ji,2 2,8, J2,3 10,4, J3i4 10,3, J4,5a 11,2, J4,5b 4,6, JSa,Sb 13,2 Hz; 13C: 75,4, 74,2 a 73,0 (C-1,2,4), 62,3 (C-3), 26, 00 (C-5) , 169, 6, 169, 5 (CO), 160,4 (C=NII), 90,7 (CC13) , 20,8 a 20,6 ppm (COCH3) .
Stupen c)
4-Kyanofenyl-2,4 dl 0-acetyl-3-azido-3 deoxy-1,5-dithio β D-xylopyranosid (I, fíi = R3 = OAc, R2 = V3, R4 = = H, R& =
CN)
K roztoku 0,52 g 0 -(2,4-di-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5thio-a-D-xylopyranosyl)trichloracetimidátu (VIII, R = 0C(NH)-CC13) a 0,42 g 4-kyanothiofenolu (III) v 30 ml 1,2dichlorethanu se při teplotě -15 ’C přidal 1 ml 0,lM etherátu fluoridu boritého v 1,2-dichlorethanu a mícháni pokračovalo 15 minut. Potom se reakce zastavila přidáním triethylaminu do reakční směsi, následovalo zahuštění a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 210 mg (43 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 163-166 °C. Rř (H) = 0,6, [a]D = + 44° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), XH: 4,11 (H-l), 5,08 (H-2), 4,54 • φ (Η-3) , 4,94 (Η-4), 2,70 (H-Sa), 2,87 ppm (H~5b); Jlf2 10,6, ^2,3 9,9, J3/4 9,9, J4,5a 10,8, J4,5b 4,6, J5a,5b 13,5 Hz; 13C: 50,9 (C-l), 73,0 (C-2), 67,2 (C-3), 73,6 (C-4), 31,8 ppm (C-5).
Takto získaná sloučenina se deacetylovala v roztoku methoxidu sodného v methanolu a poskytla finální produkt způsobu A).
Příklad 8
4-Kyanofenyl-2-deoxy-l,5-díthio-fi-D-threo-pentopyranos id (I, Ri = Ri = R$ — H, R2 — R3 — OH, R6 ~ CN)
K roztoku 0,5 g 4-kyanofenyl-3,4-di-0-benzoyl-2-deoxy1,5-dithio-a,β-D-threo-pentopyranosidu (XII, R = 4-kyanofenylthio) v 20 ml methanolu se přidala 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině stání při teplotě místností, se reakční směs neutralizovala pryskyřicí Bowex 50 WX a zahustila. Zbytek se nechal vykrystalizovat z etheru s výtěžkem 0,16 g (57 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 169-172 °C, Rř (D) = 0,4, [a]o = -15° (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO-de), ‘H: 4,58 (H-l) , 1,78 (H2a), 2,45 (H-2b), 3, 30-3, 50 (H-3,4), 2, 55-2, 85 (H-5a,b),
7,60 a 7,80 ppm (aromatický H); Ji(2a 11,7, Ji,2b 3,6, J2a,2b 13,1, J2a,3 11,6, J2b,3 3,5 Hz; 13C: 44,2 (C-l), 33,8 (C-2), 72,7, 73,2 (C-3,4), 42,7 (C-5), 142,0, 132,7, 128,6 a 108,5 ppm (aromatický C), 119,0 (CN).
Výchozí látka (XII, R = 4-kyanofenylthio) se může připravit takto:
Způsob A)
Stupeň a)
3,4-Di-O-acetyl 2,5-anhydro-5-thío-2-deoxy-D-threo-pent-246 cnitol (XI, R = Ac)
K roztoku 11,2 g acetobromthioxylózy (R.L.Whistler a T.V.Es, J. Org. Chem., sv. 28 (1963), s. 2303) v 110 ml bezvodého benzenu se za intenzivního míchání přidalo 3,2 ml 4-pikolinu a 13 g zinkového prášku a míchání pokračovalo 1 hodinu při 80 *C. Po ochlazení se směs sfiltrovala, promyla benzenem, filtrát se zahustil a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 5,8 g (85 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf (E) = 0,7, [a]D =
- 324° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDCl3), 3Η: 6,36 (H-l),
5,75 (H-2), 5,28 (H-3), 5,16 (H-4), 3,00-3,10 (H-5a,b), 2,08 a 2,04 ppm (OAc); Ji,2 10,0, J2(3 4,4, J3,4 4,6, J4,5a ~5,
J4,sb ~5 Hz; 13C: 125,8 (C-l), 117,2 (C-2), 66,7, 66, 4 (C3,4), 26,3 (C-5), 169,8, 169,9 (COCH3) , 21,0 a 20,9 ppm (COCH3) .
Stupeň b)
1,5-Anhydro-3,4 -di -O-benzoyl -5-thío-2-deoxy-D-threo-pent-2enitol. (XI, R = Bz)
X roztoku 4,2 g 3,4-di-O-acetyl-l,5-anhydro-5-thío-2deoxy-D-threo-pent-2-enitol (XI, R = Ac) v 50 ml methanolu se za míchání přidala 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu a míchání pokračovalo další 1 hodinu. Reakční směs se neutralizovala oxidem uhličitým a zahustila. Ke zbytku rozpuštěnému v 15 ml pyridinu a 60 ml dichlormethanu se po kapkách přidal roztok 7 ml benzoylchloridu v 35 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechala přes noc stát při teplotě místnosti a potom se vlila do ledové vody, extrahovala dichlormethanem a běžným způsobem zpracovala. Zbylek po zahuštění se rekrystalizoval z ethanolu s výtěžkem • · ”
4,95 g (75 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 119-122 °C, Rf (J) = 0,6, [ot]D = -468° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), *H: 6,50 (H-l), 5,95 (H-2), 5,75 (H-3), 5,58 (H4), 3,25-3,35 (H-5a,b), 8,02, 7,55 a 7,40 ppm (aromatický 11); Ji,2 10,2, J2,3 4,2, J3|4 4,2, J4,5a -5,5, 8<(5b-5,5 Hz; 13C:
126,1 (C-l), 117,4 (C-2), 67,3, 67,0 (C-3,4), 26,8 (C-5),
165, 5, 165, 4, 133, 3, 133,2, 129, 8, 129, 7, 128, 4 a 128,4 ppm
Stupeň c)
4-Kyanofenyl-3,4~di -0-benzoyl 2 deoxy-1,5díthio- a,β-Dthreo-pentopyranosid (XII, R = 4-kyanofenylthio)
Roztok 1,7 g 1,5-anhydro-3, 4-di-0-benzoyl-5-thio-2deoxy-D-threo-pent-2-enitol (XT, R = Bz) v 20 ml bezvodého benzenu se za míchání sytil 20 minut při 10 ’C bezvodým bromovodíkem, potom byl roztokem probubláván dusík pro odstranění nadbytečného bromovodíku. Získaný roztok byl po kapkách přidán ke směsi 0,6 g 4-kyanothiofenolu (III) a 0,2 g hydridu sodíku (50 % v oleji) v 10 ml N,Ndimethylformamidu. Reakční směs se při teplotě místností míchala přes noc, potom vlila do ledové vody a extrahovala benzenem. Organická vrstva se promyla 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, vysušila a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo 8 potom H). Zahuštění první frakce (Rf(J) - 0,6) poskytlo 0,73 g (43 %) výchozího materiálu. Zahuštění druhé frakce (Rf(H) = 0,4) poskytlo 0,56 g (41% konverze) sloučeniny uvedené v titulku jako a, β-anomerní směs (poměr 3 : 7). NMR (CDC13), α-anomer: 3H: 4,68 (H-l), 2,60 (H-2a), 2,72 (H-2b), 5,70 (H-3), 5,40 (H-4), 3,34 (H-5a), 3,14 (H-5b), 7,3-8,0 ppm (aromatický H); Jb2a 4,4, J1(2b4,4, J2a,2b 13,8, J2a,3 9,6, • »·
J2b,3 4,5, J3,4 9,2, J4,5a 9,3, 84,5b 4,1, Jsa,;* 43,7 Hz; βanomer: ‘li: 4,45 (H-l), 2,35 (H-2a), 2,90 (H-2b) , 5,40 (H3), 5,40 (H-4), 2,98 (H-5a), 3,20 (H-5b) , 7,3 - 8,0 ppm (aromatický H); Ji,2a 11,1/ Ji,2b 2,9, Jía,2b 13,2, J2a,3 11,1,
820,3 3,1, J4,sa 9,4, 84,5b 3,5, Jsa,5b 13,7 Hz; 13C: 46,0 (C-l),
31,1 (C-2), 71,8, 72,0 (C-3,4), 39,5 (C-5), 110,7, 128-134 a 148,0 (aromatický C), 118,3 (CN, 165,5 (CO).
Způsob B)
Stupně a) a b) způsobu B) jsou identické se stupni a) a b) způsobu A).
Stupeň c)
4-Kyanofenyl -3,4-di -0-bcn zoyl -2~dcoxy-l, 5-di thio-a,/}~Dthrco -pentopyranosid (XII, R = 4-kyanofenylthio) !·'· ';/k 1,7 g 1, 5-anhydro-3,4-di.“0“benzoyl-5-thio-2deoxy-f)-threo-pent-2-enitolu (XI, R - Bz) v 20 ml bezvodého benzenu se za míchání sytil 20 minut při 10 ’C bezvodým bromovodíkem, potom byl roztokem probubláván dusík pro odstranění nadbytečného bromovodíku. Získaný roztok byl po kapkách přidán k suspenzi 4,0 g octanu stříbrného v 35 ml acetonitrilu. Po dvou hodinách se soli odfiltrovaly, filtrát se zahustil a zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H). Sloučenina získaná zahuštěním frakcí s Rf =0,4 (1,5 g) se rozpustila v 40 ml dichlormethanu, roztok se ochladil na -10 *C, potom se přidal 1,0 g 4kyanothiofenolu a 0,8 ml trimethylsilyltriflátu. Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě, reakce se ukončila trimethylaminern, následovalo zahuštění a zpracování zbytku sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem
1,6 g (67 %) sloučeniny uvedené v titulku jako a, β-anomerní směs (poměr 15:85).
Příklad 9
4-Kynofenyl-2-azido-2-deoxy-1,5-dithio-fi-Dxylopyranosid (I, Rf = N3, R2 = R3 = OH, R4 = R5 = H, RĚ - CN)
K roztoku 1, 3 g l-0-acetyl-2-azido-2-deoxy-3,4-di-0benzoy.1-5-thj o-D-xyl opvranózy ÍXTTT, R = OAc) a 0,8 g 4kyanothiofenolu (III) v 35 ml dichlormethanu se při -10 °C, pod argonem a za míchání přidalo 0,6 ml trimethylsilylftalátu. Reakční směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě, reakce se ukončila triethylaminem, následovalo zahuštění a zpracování sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 0,35 g (23 %) 4-kyanofenyl-2az ido-3,4-di-0-benzoyl-2-deoxy-l, 5-dithio-p-D-xylopyranosidu (T, R, = N3, R2 - R3 - OH, R< = R5 - H, R6 = CN) , Rf = 0,5.
Tato sloučenina byla deacetylována v 15 ml methanolu v přítomnosti 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině se reakční směs neutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila s výtěžkem 160 mg (77 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě oleje; Rf (C) = 0,3, (<x]D = +91° (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO-dJ , 4,62 (H1), 3,20-3, 60 (H-2, 3, 4), 2,75 (H-5a), 2,52 (H-Sb), 7,65 a 7,80 (aromatický H), 5,40 a 5,75 ppm (OH); Jfj2 10,9, J4(5a 10,9, J4,5b 4,4, Jsa,5b 13,3 Hz.
Výchozí látka (XIII, R = OAc) se může připravit takto:
Stupeň a)
2-Az ido-3,4-di-0-benzoyl-2-deoxy-5-thio-a-Dxylopyranosylnitrát (XIII, R = 0N02) • »
K suspenzi 2,4 g 1,5-anhydro-3,4-di-O-benzoyl-5-thio-2deoxy-D-threo-pent-2-enitolu (XI, R = Bz) a 0,7 g azidu sodného ve 40 ml acetonitrilu se za míchání a pod argonem přidal dusičnan ceričito-amonný při -20 4C a v míchání se pokračovalo dvě hodiny při -20 °C. Pak se reakční směs vlila do 170 ml ledového dichlormethanu, promyla vodou, 6% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušila, zahustila a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo J) s výtěžkem 1,1 g (35 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf (J) = 0,3, [tx] D = +140° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), hk 6,22 (H-l), 4,25 (H-2), 5,80 (H-3), 5,46 (H-4), 3,20 (H5a), 3,04 {H-5b) , 7,3 - 8,0 ppm (aromatický H) ; Jlř2 3,4, J2(3 10,0, J3l,10,0 J4,5a 11,1, J4,5b 4,5, J5a,5b 13,4 Hz; 13C: 81,0 (C-1), 64,9 (C-2), 71,0, 72,8 (C-3,4), 26,4 (C-5) , 128,4 128, 6, 129,8, 133, 6, 164, 9 a 165,1 ppm (aromatický C) ,
Stupeň b)
1-O-Acetyl-2-azido-3,4- dl 0-benzoyl-2-deoxy-5-thío-a,fi-Dxylopyranóza (XIII, R = OAc)
K roztoku 1,34 g 2-azido-3, 4-di-0-benzoyl-2-deoxy-5thio-a-D-xylopyranosylnitrátu (XIII, R = 0N02) v 10 ml kyseliny octové se přidalo 0,5 g octanu sodného a reakční směs se míchala 1 hodinu při 100 ’C. Po ochlazení na teplotu místnosti se zředila 40 ml dichlormethanu, promyla vodou, 6% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušila a zahustila. Zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 0,87 g (65 %) sloučeniny uvedené v titulku jako směsi a, β-anomerů v poměru 1:1. Rf(H) = 0,6,
| NMR (CDC13), α-anomer: 3H: 6,16 (H-l), 4,05 ( | :h-2), | 5, 40 | (H- |
| 3), 5,40 (H-4), 3,15 (H-5a), 3,02 (H-5b), 7, | 3-8,0 | ppm | |
| (aromatický H) ; Jb2 3,1, J2,3 10,5, J4,5a 11,0, | 0i,5b | 4, 6, | Jsa,5b |
13,2 Hz; β-anomer: 5,88 (H-l), 4,16 (H-2), 5,88 (H-3),
5,48 (H-4), 3,15 (H-5a), 2,90 (H-5b), 7,3 - 8,0 ppm (aromatický H) ; Jlf2 9,4, J2,3 9,8, J3,4 10,1, J4,5a 11,1, J4,5b
4,7, J5a,sb 13,3 Hz; a,β-anomer: 13C: 72,9 a 73,2 (C-1), 65,3 a 66,9 (C-2), 72, 6, 72, 5, 72, 3 a 71,1 (C-3,4), 26,4 a 27,9 (C-5), 128, 4, 128, 8, 129,7, 133, 5 165,2 a 165,5 (aromatický C), 20,6 a 21,0 (OCOCH3), 168, 5 168, 8 ppm (OCOCH3) .
Přiklad 10
Kyanofeny1-3-anúno-3-deoxy-1,5-dithio-fi-D-xylopyranosíd (I, Ri - R3 = OH, R2 = NH2, Rt = R5 = H, R6 = CN)
K roztoku 230 mg 4-kyanofenyl-3-azido-3-deoxy-l,5dithiο-β-D-xylopyranosidu (I, Ri = R3 = OH, R2 = N3, R4 = R5 = H, R6 = CN) (příklad 7) v 25 ml ethanolu se za míchání přidaLo 80 mg hydroboritanu sodného a 10 mg hexahydrátu oi.s e idu nikelnatého. Po 30 minutách se reakční směs neutralizovala 4% vodným roztokem HCl, sfiltrovala, zahustila a zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo methanol) s výtěžkem 200 mg (95 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf (K) = 0,9, teplota tání: 195-200 °C, [a]D = +45* (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO-de), *H: 4,55 (H1), 3,46 (H-2), 2,78 (H-3), 3,62 (H-4), 2,73 (H-5a), 2,58 (H-5b), 7,65 a 7,80 (aromatický Η), 4,8-6,5 ppm (OH, NH2); Ji,2 10,1, J2,3 9,4, J3)4 9,5, J4,sa 9,5, J4,5b 4,0, Jsa.sb 13,6 Hz.
Příklad 11
4-Kyanofenyl-3-acetamido-3-deoxy-l,5-díthio-fi-Dxylopyranosid (I, Ri = R3 = OH, R2 = AcNH, K4 = H, R€ =
CN)
K roztoku 200 mg 4-kyanofenyl-3-amino-3-deoxy-l,5dithio-p-D-xylopyranosidu (I, Rx = R3 = OH, R2 = NH2, R4 = R5 =- H, R« = CN) (přiklad 10) v 5 ml pyridinu se přidalo 2,5 ml acetanhydridu a směs se nechala stát přes noc pří teplotě místnosti. Zbytek získaný po běžném zpracování se deacetyloval v 10 ml methanolu v přítomnosti 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině se směs neutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfi.ltrovala a zahustila. Zbytek se překrystalizoval z methanolu s výtěžkem 180 mg (78 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rt (D) = 0,4, teplota tání: 245-248 °C, [cxj D = +50° (c = 0,5, methanol), NMR {DMSO-d6), 4,48 (H-l), 3, 38 - 3, 65 (H-2, 3, 4), 2,74 (H-5a), 2,55 (H-5b) , 7,60 a 7,75 (aromatický H) , 5,10 a 5,50 (OH), 7,75 (NH), 1,86 ppm (NAc); Ji,2 9,5, J4(5a 10,4, J4,5b
3,7, Jsa,5b 13,2 Hz.
Přiklad 12
4- (I/nino) (mot hoxy) methyl fenyl -3-azido-3-deoxy-1,5-dithio-βD-xylopyranosid (I, Rx = Rj = OH, R2 = N3, R, = R5 = H, R6 =
- C(MJH) -0CH3)
K roztoku 0,5 g 4-kyanofenyl-3-azido-3-deoxy-l,5dithio-p-L)-xylopyranosidu (I, Rx = R3 = OH, R2 = N3, R4 = R5 H, Re = CN) (příklad 7) ve 20 ml methanolu se přidala 0,1 ml roztoku 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu a reakční směs se nechala stát při teplotě místnosti přes noc. Po neutralizaci oxidem uhličitým se zahustila a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo C).
Zahuštění první frakce (Rf = 0,3) poskytlo 270 mg (znovuzískané) výchozí látky. Zahuštění druhé frakce poskytlo 130 mg (51% konverze) sloučeniny uvedené v titulku.
9 999
9
9*9 9*9 « • # «9
Rf (C) 0,2, teplota tání: 126-130 ’C, [u]D = +52“ (c - 0,3, methanol), NMR (DMS0-d6) , ‘H: 4,38 (H-l), 3,34 (H-2), 3,25 (H-3), 3,44 (H-4), 2,75 (H-5a), 2,55 (H-5b) , 7,55 a 7,80 (aromatický Η), 5,80 a 6,30 (OH), 9,00 (NH), 3,80 ppm (OMe); Ji,z 9,9, J2,3 9,3, J3(4 9,3, J4,5a 10,8, J4,&b 4,5, Jsa,5b 13,3 Hz; Ms: 340 [M+H] + .
Příklad 13
4-Kyano fenyl-1 r5-dith±o-0-D-glukopyranosid (I, Ri = R2 = R3 =
OH, = CH20H, R5 = H, Re = CM)
K roztoku 0, 9 g 4-kyanofenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl1,5-dithio-p-D-glukopyranosidu (XIV, R = OAc, X = CN) ve 20 ml methanolu se přidala 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině se reakční směs neutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila s výtěžkem 0,55 g, (93 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf (D) = 0,25, teplota tání: 206-209 °C, (a]D = -14° (c = 0,5, methanol), NMR (PMSO-dJ, *H: 4,46 (H-l), 3,32, (H-2), 3,15 (H-3), 3,34 (H-4), 2,95 (H-5), 3,50 (H-6a), 3,76 (H-6b), 7,60 a 7,76 (aromatický Η), 4, 68, 5,00, 5, 10 a 5,56 ppm (OH); Jlf2 10,2,
OI, 3 8,6, J3r4 8,6, J4,5 8,9, Js,6a 6,6, Js,eb 3,3, Jea,6b 11,4 Hz.
Výchozí látka (XIV, R = OAc, X = CN) se může připravit takto:
K roztoku 2,8 g acetobromthioglukózy (W. Korytnyk a další, Carbohydrate Res., sv. 108 (1982), s. 293) v 160 ml acetonu se za míchání přidal 1,0 g 4-kyanothiofenolu (III) a 1,65 g uhličitanu draselného a reakční směs se refluxovala 1 hodinu. Po ochlazeni se soli odfiltrovaly, promyly acetonem, filtrát se zahustil a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo E) s výtěžkem 2,15 g (68 %) sloučeniny uvedené v titulku jako směs alfa a beta anomerú v poměru 15 : 85. Po překrystalizování z etheru dala 1,63 g (52 %) β-anomeru (XIV, R = OAc, X = CN). Rt(E) = 0,7, teplota táníl25-127 ’ NMR (CDC13), lH: 4,27 4), 3,32 (H-5), 4,10 \ΟΙ£ΌΊΙΐυθ l I j f Pf \J\ff
C, [a]D = +38° (c = 0,5, chloroform), (H-l), 5,24 (H-2), 5,1.0 (H-3), 5,28 (H(H-6a), 4,26 (H-6b) , 7,59 a 7,61
O
£.
π Γ*. /' - ____ i r\T\ „ \ . τ i o r bfVo u z. f uu HH1U ii ' ^1,2 íu, oř
J2,3 9,4, J3)4 9,4, J4(5 10,6, Js,6a 3,3, J$(6b 5,3, 12,0 Hz;
13C: 50,1 (C-l), 71,4, 73,3 a 74,3 (C-2,3,4), 44,6 (C-5),
60,9 (C-6), 111,5, 131,5, 132,5 a 138,8 (aromatický C) , 118,1 (CN) , 20, 3 - 20, 5 (OCOCH3) , 169,2 - 170,4 (OCOCH3) .
Příklad 14
4-Kyanofenyl-6-dcoxy-l,5-dithío-fi-D-<jlukopyranosid (I, Rj = Rz = R3 = OH, Rí = CH3, R5 = II, Rs = CN)
K roztoku 180 mg 4-kyanofenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6deoxy-1,5-dithio-p-D-glukopyranosidu (XIV, R = Η, X = CN) v 8 ml methanolu se přidala 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině se reakční směs neutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila s výtěžkem 100 mg (78 %) sloučeniny uvedené v titulku, Rf(C) = 0,3, teplota tání 207-212 °C. [a]D = -28’ (c - 0,5, methanol), NMR (DMSO-d6) : *Η: 4,52 (H-l), 3,32 (H-2), 3,00-3,20 (H-3,4), 2,85 (H-5), 1,12 (H-6), 7,60 a 7,78 (aromatický Η), 5,10, 5,12 a 5,60 ppm (OH); Ji,2 10,2, J2,3 8,4, J5,e 6,9 Hz;
Výchozí látku (XIV, R - Η, X = CN) lze připravit následujícím způsobem:
« ·
Způsob A)
Stupeň a)
4-Kyanofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-6-0methansulfonyl-fi-D-glukopyranosid (XIV, R = OMs, X = CN)
K 1,3 g 4-kyanofenyl-1,5-dithio-p-D-glukopyranosidu (I, Ri = R2 = R3 = OH, R< = CH2OH, R5 = H, Re - CN) (příklad 13) v 18 ml pyridinu se při 0 °C, v průběhů 15 mrnut, po kápkách a za míchání přidal roztok 0,6 ml mesylchloridu v 6 ml chloroformu. Reakční směs se 3 hodiny míchala při teplotě místnosti, potom se přidalo 8 ml acetanhydridu a směs se nechala stát přes noc při teplotě místností. Po běžném zpracování se zbytek zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo E) s výtěžkem 1,15 g (54 %) sloučeniny uvedené v titulku. R((E) = 0,3, teplota tání: 119-122 eC, [a]D = +28° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDClj), 1H: 4,28 (H-l), 5,23 (H-2), 5,12 (H-3), 5,24 (H-4), 3,38 (H-5), 4,24 (H-6a) , 4,30 (H-6b), 7,08 a 7,12 (aromatický Η), 3,05 (Ms), 2,00, 2,05 a 2,06 ppm (OAc); Jb2 10,3, J2,3 9,5, J3,4 9,5, J4,5 10,3, J5,6a
3,7, J5,eb 5,2, Jea,6b 10,9 Hz; 13C: 50,2 (C-l), 71,2, 73,1 a 74,0 (C-2,3,4), 44,4 (C-5) , 64,9 (C-6), 111,7, 131,6, 132,6 a 138,5 (aromatický C), 118,1 (CN), 37,6 (Ms), 20, 3, 20, 4 a
20,5 (OCOCH3), 169, 2, 169, 4 a 169,5 ppm (OCOCH3) .
Stupeň b)
4-Kyanofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6-deoxy-l,5-dlthio-6-jodo-βD-glukopyranosíd (XIV, R = I, X - CN)
K roztoku 1,15 g 4-kyanofenyl~2,3,4-tri-0-acetyl-l,5dithio-6-O-methansulfonyl-p-D-glukopyranosidu (XIV, R = OMs,
X = CN) v 55 ml diethylketonu se přidalo 0,6 g jodidu sodného a reakční směs se vařila pod zpětným chladičem 4 hodiny. Soli se po ochlazení sfiltrovaly a promyly dichlormethanem. Filtrát se zahustil a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 1,2 g (98 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rr (F) = 0,6, [a]D = 0° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC1J, *H: 4,32 (H-l), 5,05-5,30 (H-2,3,4), 3,36 (H-5), 3,04-3,20 (H-6), 7,58 a 7,60 (aromatický H), 2,00, 2,05 a 2,07 ppm (OAc); Ji,2 10,4 Hz;
13r· tn n rc-n ία a va q =. v/ι o tr-? a di áť, 6 n 9 v T v f v \ ·-· -L. ; r . ·-· ř — r ’ ·— f '.-i ' * r *. t, *- r f - , r * ·-- f \ ·- — r r f (C-6), 111,8, 131,5, 132,5 a 138,8 (aromatický C), 118,1 (CN), 20, 3, 20, 4 a 20,5 (OCOCH3) , 169, 1, 169, 2 a 169,5 ppm (OCOCH3) .
Stupeň c)
4-Kyanofenyl -2, 3,4-triO acetyl 6-deoxy-l ,5-di t.hl.o-fi-Dglukopyranosid (XIV, R Η, X = CN)
K roztoku 1,2 g 4-kyanofenyl~2,3,4-tri-O-acetyl-6deoxy-1, 5-di t.h.i.o-6-jodo-p-D-glukopyranosidu (XIV, R = I, X = CN) ve 45 ml ethanolu se za míchání přidalo 0,22 g hydroboritanu sodného a 20 mg hexahydrátu chloridu nikelnatého a míchání pokračovalo dalších 30 minut. Reakční směs se neutralizovala 4% roztokem HCl ve vodě, sfiltrovala a zahustila. Zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 0,4 g (43 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf(F) = 0,4, teplota tání: 134-136 °C, [a]D = +57° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), *H: 4,24 (H-l), 5,00 5,30 (H-2,3,4), 3,08 (H-5), 1,15 (H-6), 7,59, 7,61 (aromatický H), 2,00, 2, 05 a 2,06 ppm (OAc); Ji(2 10,7, J4,5 9,9, J5(6 6,6 Hz; 13C: 50,0 (C-1), 73, 6, 74, 3 a 75,7 (C2,3,4), 40,1 (C-5), 15,3 (C-6), 110,7, 131,3, 132,5 a 138,8 (aromatický C), 118,0 (CN), 20,5 (OCOCH3), 169, 4, 169,5 a 169,6 ppm (OCOCH3) .
• φφφ
Způsob Β)
Κ roztoku 1,3 g 1,2, 3, 4-tetra-0_acetyl-6-deoxy-5-thioD-glukopyranózy (É. Bozó a další, Carbohydrate Res., sv.
290 (1996), s. 159) v 20 ml dichlormethanu se za míchání přidaly 4 mí 33% roztoku bromovodíku v kyselině octové. Po 1 hodině stání při teplotě místnosti se reakční směs vlila do ledové vody, extrahovala dichlormethanem, promyla 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, vodou, vysušila a zahustila. Zbytek se rozpustil ve 110 ml acetonu, přidalo se 0,54 g 4-kyanothiofenolu a 1,1 g uhličitanu draselného a směs se 3 hodiny zahřívala pod zpětným chladičem. Po ochlazení se soli sfiltrovaly a promyly acetonem. Filtrát se zahustil a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 0,97 g (61 %) glykosidů ve formě a,β-anomerní směsí v poměru 1 : 8, která po rekrystalizaci z etheru poskytla 0,6 g (38 %) β-anomeru, identického se sloučeninou připravenou ve stupni c) způsobu A).
Přiklad 15
4-Kyanofenyl~6~deoxy-l,5 díthío-fi-D-xylo-hex 5-enopyranosíd (I, Rr - Rz = R3 = OH, R4 + R5 = CH2, R6 - CN)
K roztoku 4-kyanofenyl-2,3, 4-tri-O-acetyl-6-deoxy-l,5dithío-p-D-xylo-hex-5-enopyranosidu (XV) v 10 ml methanolu se za míchání přidal 3M roztok methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině se roztok zneutralizoval pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltroval a zahustil s výtěžkem 140 mg (91 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rr(D) = 0,4, teplota tání: 152-156 °C, [<x]D = -99° (c = 0,3, methanol), NMR (DMSO-DJ , Hl: 4,44 (H-l), 3,48 (H-2), 3,10 (Η-3), 3,92 (H-4), 5,33 (H-6a), 5,60 (H-6b) , 7,60 a 7,78 (aromatický Η) , 5,36, 5,58
4 4 a 5,75 ppm (OH); Jli2 10,1, J2,3 8,5, J3,4 8,8, J6a,6b~l,0 Hz.
Výchozí látka (XV) se může připravit takto:
K roztoku 0,5 g 4-kyanofenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6deoxy-1,5-dithio-6-iodo-p-D-glukopyranosidu (XIV, R = J, X =
CN) ve 12 ml pyridinu se za míchání přidaly 0,4 g fluoridu stříbrného a po 2 hodinách 50 ml chloroformu. Reakční směs se sfiltrovala, filtrát se zahustil a zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 0,27 g (70 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf = 0,4, teplota tání: 150-153 °C, [a]D = -36° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC1.3), >H: 4,28 (H-l), 5,37 (H-2), 5,08 (H-3), 5,60 (H-4), 5,47 (H-6a), 5,58 (H-6b), 7,55, 7,62 (aromatický Η), 2,02, 2,04 a 2,14 ppm (OAc); Jb2 10,6, J2,3 9,4, J3,4 9,4, J6a,6b ~l,0 Hz;
13C: 50,8 (C-1), 73,6, 73,2 a 73,1 (C-2,3,4), 134,0 (C-5),
118,3 (C-6), 111,4, 131,3, 132,5 a 138,9 (aromatický C),
118,2 (CN), 20,5 (OCOCH3) , 168, 9, 169, 2 a 169,4 ppm (OCOCH3) .
Příklad 16
4- (Imíno) (methoxy)methylfenyl-1,5-dithio -β -D-glukopyranosíd (I, Ri = Rz = R3 = OH, R< = CfyOH, R5 = H, R6 = -C(=NH) -0CH3)
K roztoku 210 mg 4-kyanofenyl-1,5-dithio-p-Dglukopyranosidu (I, Rj = R2 = R3 = OH, R4 = CH2OH, R5 = H, Re = CN) (příklad 13) v 10 ml methanolu se přidalo 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 24 hodinách stání při pokojové teplotě se reakční směs zneutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila. Zbytek se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo D) . Zahuštění první frakce (Rf - 0,25) poskytlo 100 mg (znovuzískané) výchozí látky. Zahuštění druhé frakce (Rf = 0,2) poskytlo 80 mg (66% konverze) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání: 181 až 184 °C. [a)D = -10° (c ~ 0,5,
| methanol), NMR (DMS0-d6) | , 4,30 ( | H-l), 3,30 | (H- | 2), 3,12 |
| (H-3), 3,30 (H-4), 2,98 | (H-5), 3,48 | (H-6a), 3, | 75 | (H-6b), |
| 6, 64, 4, 95, 5,08 a 5,48 | (OH), 9,00 | (NH), 3,80 | ppm | (OCH3) ; |
| Ji,2 10,2, J2,3 8,5, J33 8 | , 5, J4,5 9,7, | J5,6a 6,6, | Js,6b | 3 r 11 Jfia, 6b |
11,5 Hz.
Přiklad 17
4-Nitrofenyl -3-azido-3-deoxy-l, 5 -dithio-fi-D-xylopyranosid (I, R, - R3 - OH, R2 = N3, R4 = R5 - H, fí6 - NO2)
Způsob A)
K roztoku 0,8 g 1,2, 4-tri-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5thio-D-xylopyranózy (VIII, R = OAc) a 0,8 g 4-nitrothiofenolu v 20 ml dichlormethanu se v atmosféře argonu při -10 ’C přidaly 0,45 ml trimethylsily.1 triflátu. Reakční směs se 5 hodin míchala při teplotě místnosti, pak se rakce ukončila triethylaminem, následovalo promytí 5% roztokem hydrogenuhličitnu sodného a vodou. Zbytek získaný po zahuštění organické vrstvy se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) . Zbytek získaný zahuštěním frakce s Rf = 0,6 se rozpustil v 10 ml methanolu a přidala se 0,1 ml 3M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině stání při teplotě místnosti se reakční směs neutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila s výtěžkem 90 mg (11 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání: 145-150 ’C, RE(D) = 0,4, [a]D = -88® (c = 0,1, methanol), NMR (DMSO-d6), ’H: 4,62 (H-l), 3,35 (H2), 3,28 (H-3), 3,48 (H-4), 2,83 (H-5a), 2,60 (H-5b), 5,78 a 6,35 (OH), 7,68 a 8,15 ppm (aromatický H) ; Ji,2 9,8, J2(3 9,1, • · · fc
• •fcfc · • · • fc «·
J3,< 9,1, J4,5a 10,8, J4,5b 4,4, J5a,5b 13,3 Hz; 13C: 50,6 (C-l),
74,8, 73,2 (C-2,4), 72,0 (C-3), 34,0 (C-5), 124,0, 128,5,
144,9 a 145,3 ppm (aromatický C) .
Způsob B)
K roztoku 1,54 g 1,2,4-tri-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-5thio-D-xylopyranózy (VIII, R = OAc) a 0,82 g 4-nitrothiofenolu ve 24 ml 1,2-dichlorethanu se v atmosféře argonu přidalo 0,6 ml etherátu fluoridu boritého. Reakční směs se míchala 24 hodiny při teplotě místnosti, pak promyla 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Zbytek získaný po zahuštění organické vrstvy se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo F) s výtěžkem 0,76 g (38 %) 4-nitrofenyl-2,4-di-0-acetyl-3-azido-3-deoxy-l,5dithio-p-D-xylopyranosidu (I, Ri - R3 = OAc, R2 = N3, R4 = R5 - H, R6 = NCý) . Získaná látka se deacetylovala roztokem methoxidu sodného v methanolu a poskytla sloučeninu totožnou s finálním produktem způsobu A).
Příklad 18
- (Aminothiokarbonyl) fenyl--6-deoxy-l ,5-di thío-β-ϊ)glukopyranosíd (I, R3 = = R3 = OH, R4 CH3, R$ = H, Re -CS(HH2))
Roztok obsahující 0, 3 g 4-kyanofenyl-6-deoxy-l,5dithio-p-D-glukopyranosidu (I, R3 - R2 = R3 = OH, R4 = CH3, R5
H, Rb = CN) (příklad 14) v 6 ml pyridinu a 6 ml triethylaminu se sytily 5 hodin bezvodým sirovodíkem při teplotě místnosti. Po stání přes noc při pokojové teplotě se reakční směs zahustila a zbytek překrystalízoval z etheru s výtěžkem 310 mg (93 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 92-96 C, Rf(D) = 0,3, [<x]D = +5°(c = 0,5, methanol), • · ··
| NMR | (DMS0-DĚ) | , ‘H: | 4,38 (H-l), | 3,28 | (H-2] | 1, 3,08 (H-3), 3,02 |
| (H-4 | ), 2,80 | (H-5), | 1,12 (H-6), | 7,45 | a 7, | 85 (aromatický Η), |
| 5, 05 | , 5,10 a | 5, 55 | (OH), 9,45 a | 9,85 | ppm | (NH); Jb2 10,2, J2,: |
| 8/3, | 83,4 8/ 5, | 84,5 | 8,8, J5,e 6,8 | Hz. |
Příklad 19 (Amínothiokarbonyl) fenyl -2-deoxy-1,5-di thio-β-D-threopcntopyranosid (I, Ri = R4 = Tý = H, R2 = R3 = OH, Re =
- CS (NH2) )
Roztok obsahující 0, 3 g 4-kyanofenyl-2-deoxy-l, 5dithio-p-D-threo-pentopyranosidu (I, Rj = R4 = R$ -- H, R2 = R3
- OH, R6 = CN) (příklad 8) v 6 ml pyridinu a 6 ml triethylaminu se 5 hodin sytil bezvodým sirovodíkem při pokojové teplotě. Po stání přes noc pří teplotě místnosti se reakční směs zahustila a zbytek překrystalizoval z etheru s výtěžkem 300 mg (89 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 169-173 ’C, Rf(D) = 0,3, (a]D = -25° (c - 0,5, pyridin), NMR (DMSO-D6) , 4,62 (H-l), 1,72 (H-2a), 2,42 (H-2b), 3,25, 3, 40 (H-3, 4), 2,55-2, 64 (H-5a,b), 7,48 a 7,90 (aromatický Η), 4,95 a 5,12 (OH), 9,50 a 9,94 ppm (NH); Ji,2a
11,9, Ji,2b 2,5, J2a,2b 12,8, J2a,3 -10,5, J2b,3 ~2,5 Hz.
Přiklad 20
-Amldinofenyl -2-deoxy-l, 5 - dithío-fi-D-threo-pentopyranosíd (I, Rr = R4 = Rf, = H, R2 = R3 = OH, Re = -CS (NH) -NH2)
K roztoku 150 mg 4-(amínothiokarbonyl)fenyl-2-deoxy1,5-dithio-p-D-threo-pentopyranosidu (I, Rx = R4 = R5 = H, R2
- R3 = OH, Re - -CS(NH2)) (příklad 19) v 35 m.1 acetonu se přidaly 0,2 ml methyljodidu, reakční směs se 5 hodin vařila pod zpětným chladičem a zahustila. Zbytek se rozpustil v 10 ml ethanolu, přidalo se 120 mg octanu amonného a směs se 6 hodin míchala při 60 °C a potom zahustila. Zbytek se rozpustil v 10 ml 10% vodného roztoku octové kyseliny a přečistil na pryskyřici Varion AD (10 ml) s výtěžkem po kryosušenl roztoku 70 mg (41 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě octanu. Teplota tání je 183-188. Rf(K) = 0,7, [a]D = -18’(c. = 0,5, methanol), NMR (DMSO-D6), rH: 4,62 (H-l), 1,74 (H-2a), 2,42 (H-2b), 3,28, 4,42 (H-3,4), 2,56-2,66 (H-5a,5b), 7,60 a 7,72 (aromatický H), 4,6 a 5, 6 ppm (NH, OH) ; Ji,2a 11,7, Ol,2b 2,5, J2a,2b 13,0, J2a,3 ~10, J2b,3 3,2 Hz; l3C: 44,5 (C-l), 42,9 (C-2), 72,7, 73, 4 (C-3,4), 33,9 (C-5), 165,7 (C(=NH)-NH2), 141,0, 128, 6, 128, 3 a 127,0 ppm (aromatický C).
Příklad 21
- (Amínothiokarbony1) fenyl-1,5-di tAiío-fi-D-glukopyranosíd (I, R, - R2 = R3 = OH, R< = CH20H, - H, R$ - -CS (NH2))
Roztok 0,9 g 4-kyanofenyl-1, 5-dithio-p-Dglukopyranosidu (I, Rj = R2 = R3 = OH, R4 = CH2OH, R5 = H, == CN) (příklad 13) v 20 ml pyridinu a 20 ml triethylamínu se 5 hodin sytil bezvodým sirovodíkem při teplotě místnosti. Po stání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zahustila a zbytek překrystalizoval z methanolu s výtěžkem 0,68 g (68 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 165-168 ’C, Rt(D) - 0,2, NMR (DMSO-DJ, *H; 4,33 (H-l), 3,32 (H-2), 3,16 (H-3), 3,34 (H-4), 2,93 (H-5), 3,56 (H-6a) , 3,79 (H-6b), 7,50 a 7,88 (aromatický H), 5,48, 5, 08, 4, 98 a 4,64 (OH), 9,45 a 9,85 ppm (NH); Jb2 10,2, J2,3 8,6, J3(4 8,6, J4,5 ~10, Js,6a 6,6, 85,6b 3,1, J6a,6b 11,2 Hz.
Přiklad 22
4- (Imíno) (methyl thio)methylfenyl-1,5-dithÍo-fi-Dglukopyranosid ( (I, R2 = R2 = R-< = OH, Rt = CH2OH, Rb = H, R$ = -C (=HH) -SOh)
K roztoku 80 mg 4-(aminothiokarbonyl)fenyl-1,5-dithioP-D-glukopyranosidu (I, Rx = R2 = R3 = OH, R4 = CH2OH, R5 = H, R6 = -CS(NH2) } ve 20 ml acetonu ce přidala 0,1 ml methyljodidů a reakční směs se vařila 4 hodiny pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se po ochlazení sfíltroval a promyl acetonem s výtěžkem 110 mg (98 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě hydrojodidu. Teplota tání 207-209 ttC.
Rf(D) = 0,4, NMR (DMSO-De), :H: 4,52 (H-l), 3,32 (H-2),
3,15, (H-3), 3,32 (H-4), 2,95 (H-5), 3,50 (H-6a), 3,76 (H6b), 7,80 a 7,65 (aromatický H) , 4,0 - 3,0 (NH, OH), 2,75 ppm (SMe); Ji(2 10,1, J2f3 8,7, 8,7, J4,5 ~10, J5(6a 6,6,
Js,6b 3,1/ Ota,/>b 11,3 Hz.
Příklad 23
4--Nitrofenyl-6-deoxy-l ,5-dithío-f}-D-glukopyranosíd (I, Ri = R2 = Rj = OH, Rt = CH3, R5 = II, Re = NO2)
K roztoku 320 mg 4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6deoxy~l,5-díthio-p-D-glukopyranosidu (XIV, R = Η, X = N02) v 20 ml methanolu se přidalo 0,1 ml 3E roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zneutralizovaia pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila. Zbytek se překrystalizoval z etheru s výtěžkem 130 mg (57 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 157-159 °C. Rf(D) = 0,4, [a]D = +9’(c = 0,5, methanol), NMR (DMS0-D&) , T: 4,58 (H-l), 3,35 (H-2), 3,13, fl flfl (H-3), 3,06 (H-4), 2,86 (H-5), 1,10 (H-6), 8,15 a 7,65 (aromatický Η), 5,64 a 5,12 (OH)); JX(2 10,3, J2f3 8,2, J3f4 8/8, Ja,s 0/8/ J&,6 7,2 Hz.
Výchozí látka (XIV, R = Η, X = NO2) se připravila způsobem B) příkladu 14, ale místo 4-kyanothiofenolu se jako aglykon použil 4-nitrothiofenol. Takto se získal čistý β-anomer s výtěžkem 31 %. Teplota tání byla 138-141 °C,
Rf(F) = 0,6, [a]D = +55° (c = 0,5, chloroform), NMR (CDC13), hí: 4,30 (H-l), 5,26 (H-2), 5,25-5,00 (H-3,4), 3,08 (H-5),
1,16 (H-6), 8,16 a 7,60 (aromatický H), 2,03, 2,02 a 1,96 (OAc); Jlr2 10,6, J2,3 10,0, J4,5 10,0, J5,6 6,4 Hz; 13C: 49,8 (C-l), 75,7, 74,2, 73, 4 (C-2,3,4), 40,1 (C-5), 15,2 (C-6), 169,7, 169, 6, 169, 3 (CO), 124,0, 130, 6, 141,7 a 148,8 (aromatický C) , 20,5 a 20,4 ppm (COCH3) .
Přiklad 24
-Nitrofenyl -2-deoxy-1,5-díthio-fi-D-th.reo-pentopyranosid (I, Rx - R4 = = H, R2 - R3 = OH, R6 = N02)
K roztoku obsahujícímu 0,57 g a,β-směsi (poměr 1:9) 4nitrofenyl-3,4-di-0-benzoyl-2-deoxy-l,5-dithio-D-threopentopyranosidu (XII, R = 4-nitrofenylthio) v 20 ml methanolu a 10 ml dichlormethanu se přidala 0,1 ml 3M roztoku methoxídu sodného v methanolu. Po 24 hodinách se reakční směs při pokojové teplotě zneutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila. Zbytek se překrystalizoval z etheru s výtěžkem 235 mg (71 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 150-152 °C, Rf(C) = 0,3, [a]D = -26° (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO~D6), 3Η:
4,78 (H-l), 1,78 (H-2a), 2,43 (H-2b), 3, 32-3, 44 (H-3,4),
2, 60-2,78 (H-5a,5b), 7,64 a 8,16 (aromatický Η) , 5,15 a 5,04
I * · · tlil • · I • · * · ppm (OH); 81,2$ }Α,Ί, Ji,jb 2,6, J2a,2b 12,7, J2a,3 ~10, 82b,3 2,9 Hz.
Výchozí látka (XII, R = 4-nitrofenylthio) se připravila podle stupně c) způsobu B) příkladu 8, ale místo 4-kyanothiofenolu se jako aglykon použil 4-nitrothiofenol. Takto se získala a, β-anomerní směs v poměru 1:9 s výtěžkem 92 %. Rf(H) = 0,5, NMR (CDC13), 7: 4,52 (H-l), 2,38 (H-2a), 2,94 (H-2b), 5,34-5,50 (H-3,4), 3,02 (H-5a), 3,22 (H-5b),
7, 30 - 8,20 ppm (aromatický Η); 81)23 11,0, Ji,2b 2,9, J2a,2b
12,9, J2a,3 10,8, 82b,3 3,2, 84,5a 9,4, 84,5b 3,7, 853,5b 13,8 Hz; I3C: 45,8 (C-l), 39,3 (C-2), 71,8, 71,6 (C-3,4), 31,0 (C-5), 165, 6, 165, 5 (CO), 124,0, 128,4, 129, 2, 129, 3, 129,6, 129,7, 133,3, 143,1 a 146,4 (aromatický C).
Příklad 25
4-Nitrofenyl-4 axído-4-deoxy-1,5-dithio-fi-D-xy1opyranos id (I, R, = R2 - OH, R3 --- N3, Rt = 10, = H, = NO2)
K roztoku 2,0 g 1,2,3-tri-0-acetyl-4-azido-4-deoxy-5thio-a-D-xylopyranosidu (IV, R = OAc) (stupeň g) způsobu A) příkladu 6) a 1,1 g 4-nitrothiofenolu v 50 ml bezvodého 1,2dichlorethanu se za míchání přidalo 0,78 ml etherátu fluoridu boritého. Po 24 hodinách stání při teplotě místnosti se reakční směs promyla 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Zbytek získaný po zahuštění organické vrstvy se podrobil sloupcové chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 0,65 g (25 %) 4nitrofenyl-2,3-di-0-acetyl-4-azido-4-deoxy-l,5-dithio-p~Dxylopyranosidu (IT, R = N02) . Takto získaná sloučenina se rozpustila ve 20 ml methanolu a přidala se 0,1 ml ÍM roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině stání při teplotě • ·>» místnosti se reakční směs neutralizovala pryskyřicí Dowex 50 WX, sfiltrovala a zahustila. Zbytek získaný po zahuštění se překrystalizoval z etheru s výtěžkem 0,38 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 126-129 °C,
Rf(C) = 0,4, (a]D = +104° (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO-D6),
4,60 (H-l), 3,40 (H-2), 3,30 (H-3), 3,62 (H-4), 2,76 (H5a), 2,66 (H-5b), 5,80 a 5,95 (OH), 7,62 a 8,15 ppm (aromatický H); Jir2 10,0, J2,3 9,8, J3(4 9,3, J4,5a 11,3, J4,5b 4,5, Jsa.Sb 13,4 Hz.
Příklad 26
4-Ní trofenyl-2-azido-2 deoxy-1 , 5-dithio -fi-D-xylopyranosíd (ΐ, R, = N3, R2 - R, - OH, R4 = = H, Rb = N02)
K roztoku 0,85 g l~0-acetyl~2-azido-2-deoxy~3,4-di-Obenzoyl-5-thio-D-xylopyranózy (XIII, R = OAc) (stupeň b) příkladu 9) v 15 ml bezvodého 1,2-dichlorethanu se v atmosféře argonu přidaly 0,33 g 4-nítrothiofenolu a 0,26 ml etherátu fluoridu boritého. Po 24 hodinách stání při teplotě místnosti se reakční směs promyla 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu a vodou. Zbytek získaný zahuštěním organické vrstvy se zpracoval sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo H) s výtěžkem 0,3 g (30 %) 4-nitrofenyl-3,4di-0-benzoyl.-2-azido-2-deoxy-l, 5-dithio-p-D-xylopyranosidu (XIII, R = 4-nitrofenylthio). Takto získaná sloučenina se rozpustila v 20 ml methanolu a 10 ml dichlormethanu, potom se přidala 0,1 ml ÍM roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs zneutralizovala pevným oxidem uhličitým, zahustila a zpracovala sloupcovou chromatografií (rozpouštědlo C) s výtěžkem 80 mg (44 %) sloučeniny uvedené v titulku. Rf(C) = 0,3, [a]D = +120° (c = 0,5, methanol), NMR (DMSO-DJ , TH: 4,70
» » fr« • · · t * ft · • * · · (H-l), 3,55 (H-2), 3,26 (H-3), 3,55 (H-4), 2,76 (H-5a), 2,54 (H-5b), 8,20 a 7,66 (aromatický Η), 5,44 a 5,78 ppm (OH);
Ol,2 10,9, Jí,3 8,9, J3)4 8,9, J4,5a 10,8, J4,5fc 4,4, J5a,5b 13,3 Hz.
• · · · « · · « * · * · • · » · ·
Claims (4)
1. 1,5-dithiopyranosidy vzorce (I) vyznačující se tím, že
Ri představuje vodík, hydroxyskupinu nebo azídovou skupinu, R2 představuje hydroxyskupinu, azídovou skupinu,aminoskupinu nebo acetamidovou skupinu,
R3 představuje hydroxyskupinu nebo azídovou skupinu, představuje vodík, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu,
R5 představuje vodík,
Rfl a FL společně představují methylenovou skupinu R€ představuje nitro-, kyano-, amidino-, aminothiokarbonylovou skupinu, skupinu -C(=NH)-OCH3,
-C (=NH)-NH-NH2 nebo -C(=NH)-SCH3 s výhradou, že Rg představuje výlučně jinou skupinu než nitro- nebo kyanoskupinu pokud R3 - R3 představují hydroxyskupiny a R$ stejně jako R5 představuje vodík, dále že FL představuje * výlučně skupinu jinou než nitroskupinu pokud R3 - R3 představují hydroxyskupiny, R< představuje hydroxymethylovou * skupinu a Rs představuje vodík a, pokud je to možné, z nich vytvořené kyselé addiční soli s organickými a anorganickými kyselinami.
2. 4-(Hydrazino)(imino)methylfenyl-1,5-dithio-p-Dxylopyranosid.
« fefe* • · fefe* '
3 . 4 - (imino} (methyl th.i.o) methyl fenyl - 1,5-dithio-[.bPxvlopyranos id.
4 . 4-Kyanoi'enyl-2-deoxy-l, 5-dithio~3-D-threopentopyranosid.
5. 4 -(Imino) 'meihoxy)methyl fenyl-3-azido-3-deoxy-1, 3dilhio-p-D-xylopyranos i d.
6 . 4-Ni tro feny 1-3- a z i do- 3-deoxy-1,5-di ΙΙιίο-β-Γ.’xylopyranosid.
ant í koácpi 1 aoniuh léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9601756A HUP9601756A3 (en) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ414998A3 true CZ414998A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=89994082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ984149A CZ414998A3 (cs) | 1996-06-25 | 1997-06-23 | Nové glykosidy s antikoagulačním účinkem a z nich připravené farmaceutické kompozice |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0907656A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512989A (cs) |
| AU (1) | AU3354797A (cs) |
| CA (1) | CA2256504A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ414998A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9601756A3 (cs) |
| PL (1) | PL330727A1 (cs) |
| SK (1) | SK175798A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997049716A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1043321A1 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-11 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Process for the preparation of tetrahydropyran derivatives |
| AU2013241341B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-09-08 | Fujifilm Corporation | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
| RS58568B1 (sr) | 2012-08-13 | 2019-05-31 | Fujifilm Corp | Intermedijer za sintezu 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranozil) citozina, intermedijer za sintezu tionukleozida, i metode za proizvodnju ovih intermedijera |
| WO2015125781A1 (ja) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | 富士フイルム株式会社 | チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物 |
| JP6204223B2 (ja) | 2014-02-19 | 2017-09-27 | 富士フイルム株式会社 | チオピラノース化合物等の製造方法 |
| TWI678373B (zh) | 2014-10-31 | 2019-12-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物 |
| MX2019002430A (es) | 2016-08-31 | 2019-07-04 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral, mejorador del efecto antitumoral, y kit antitumoral. |
| TW201932119A (zh) | 2018-01-29 | 2019-08-16 | 日商富士軟片股份有限公司 | 膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| FR2660313B1 (fr) * | 1990-04-02 | 1992-07-03 | Fournier Ind & Sante | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
-
1996
- 1996-06-25 HU HU9601756A patent/HUP9601756A3/hu unknown
-
1997
- 1997-06-23 SK SK1757-98A patent/SK175798A3/sk unknown
- 1997-06-23 JP JP10502570A patent/JP2000512989A/ja active Pending
- 1997-06-23 AU AU33547/97A patent/AU3354797A/en not_active Abandoned
- 1997-06-23 CZ CZ984149A patent/CZ414998A3/cs unknown
- 1997-06-23 PL PL97330727A patent/PL330727A1/xx unknown
- 1997-06-23 WO PCT/HU1997/000031 patent/WO1997049716A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-23 CA CA002256504A patent/CA2256504A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-23 EP EP97929440A patent/EP0907656A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9601756D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUP9601756A3 (en) | 1999-05-28 |
| EP0907656A1 (en) | 1999-04-14 |
| HUP9601756A2 (en) | 1997-12-29 |
| PL330727A1 (en) | 1999-05-24 |
| CA2256504A1 (en) | 1997-12-31 |
| JP2000512989A (ja) | 2000-10-03 |
| SK175798A3 (en) | 1999-05-07 |
| AU3354797A (en) | 1998-01-14 |
| WO1997049716A1 (en) | 1997-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3250581B1 (en) | Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins | |
| Prisbe et al. | Halo sugar nucleosides. V. Synthesis of angustmycin A and some base analogues | |
| US4476301A (en) | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon | |
| Chou et al. | Stereospecific synthesis of 2-deoxy-2, 2-difluororibonolactone and its use in the preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-D-ribofuranosyl pyrimidine nucleosides: the key role of selective crystallization | |
| Dyson et al. | An improved synthesis of benzyl 3, 5-di-O-benzyl-2-deoxy-1, 4-dithio-D-erythro-pentofuranoside, an intermediate in the synthesis of 4′-thionucleosides | |
| NZ229337A (en) | N-glycosyl derivatives of 1-deoxy-nojirimycin and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5744597A (en) | Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| FR2709754A1 (fr) | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. | |
| Unverzagt et al. | Stereoselective synthesis of glycosides and anomeric azides of glucosamine | |
| WO1990015812A1 (fr) | Intermediaire de synthese de 2-alkynyladenosine, production de cet intermediaire, production de 2-alkynyladenosine avec cet intermediaire et derive stable de 2-alkynyladenosine | |
| EP0801071A1 (en) | Lewis x derivative and process for producing the same | |
| JP2009528299A (ja) | グルコシターゼ阻害剤およびその合成方法 | |
| DE69602834T2 (de) | Verfahren zur herstellung von anthracyclin antibiotica | |
| HU226685B1 (en) | Carbohydrate derivatives and pharmaceutical compns. contg. them | |
| CZ414998A3 (cs) | Nové glykosidy s antikoagulačním účinkem a z nich připravené farmaceutické kompozice | |
| FR2773801A1 (fr) | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| Kovács et al. | Thiazole C-nucleosides. III. Synthesis of pyranose analogues of tiazofurin | |
| HU209724B (en) | Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them | |
| Cicero et al. | Synthesis of furanoid and pyranoid derivatives of 6-deoxy-4-thio-D-galactose | |
| Tber et al. | An alternative strategy for the synthesis of 3′-azido-2′, 3′-dideoxy-4′-thionucleosides starting from d-xylose | |
| Bozó et al. | Synthesis of 4-cyanophenyl 4-azido-4-deoxy-1, 5-dithio-β-d-xylopyranoside | |
| Lerner | 5, 6-Unsaturated hexofuranosyl glycosides and 5′, 6′-unsaturated hexofuranosyl nucleosides | |
| Pelyvás et al. | Synthesis of N-trifluoroacetyl-l-acosamine, N-trifluoroacetyl-l-daunosamine, and their 1-thio analogs | |
| Tamura et al. | Synthetic Studies of Glycosyl Serines in the Carbohydrate‐Protein Region of Protoglycans | |
| Bozó et al. | Synthesis of 4-substituted phenyl 2, 5-anhydro-1, 6-dithio-α-d-gluco-and-α-l-guloseptanosides possessing antithrombotic activity |