JPH03120292A

JPH03120292A - ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物

Info

Publication number: JPH03120292A
Application number: JP2253983A
Authority: JP
Inventors: Patrice Renaut; パトリス　ルノー; Soth Samreth; ソス　サムレス; Jean Millet; ジャン　ミエ; Francois Bellamy; フランソワ　ベラミー; Jerzy Bajgrowicz; ジェルジー　バジグロヴィッツ
Original assignee: Fournier Innovation et Synergie SA
Current assignee: Fournier Innovation et Synergie SA
Priority date: 1989-09-22
Filing date: 1990-09-21
Publication date: 1991-05-22
Anticipated expiration: 2010-11-08
Also published as: DK0421829T3; YU178790A; JPH07103147B2; NO172987C; NO904088D0; AU6253190A; PT95369A; HU906005D0; DE69014064D1; HU207867B; HUT55794A; DE69014064T2; UA13476A; HRP920811A2; CN1050544A; NO904088L; CN1027268C; IE903414A1; ES2066165T3; IE65092B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規な工業製品としての、下記構造式Ｉのベ
ンゾピラノン−β−〇−チオキシロシド化合物に関する
ものである。さらに、またこの発明はそれらの調製方法
及び静脈性抗血栓剤としての治療への利用に関するもの
である。

ヨーロッパ特許公報筒（１０５１０２３号（ＥＰ−Ｂ−
（１０５１０２３）では、既にベンゾイルフェニルオシ
ドとα−ヒドロキシベンジルフェニルオシド誘導体を潰
瘍阻止剤、血小板凝集抑制剤、抗血栓剤、及び大脳酸素
供給剤として開示している。

さらに、ヨーロッパ特許公開公報筒０１３３１０３号（
ＥＰ−Ａ−０１３３１０３）ではベンジルフェニルオシ
ド類を開示している。これは低コレステロール血薬剤及
び低脂肪血薬剤として有用であり、なかんずくその実施
例１の製品は抗血栓作用をも存している。

最後に、ヨーロッパ特許公開公報筒０２９０３２１号（
ＥＰ−Ａ−０２９０３２１）ではベンゾイルフェニルチ
オキシロシド、α−ヒドロキシベンジルフェニルチオキ
シロシド、及びベンジルフェニルチオキシロシド誘導体
を抗血栓薬剤として開示している。

従来技術の公知化合物と構造的に異なるこの発明のベン
ゾピラノン−β−Ｄ−チオキシロシド化合物は、循環障
害に関連する疾患の予防と治療に有用であり、特に静脈
性抗血栓薬剤として有用であることが判明した。

この発明による新規製品は次の構造式を存するベンゾピ
ラノン−β−Ｄ−チオキシロシド類からなる群より選ば
れる。

たＣＯ基と共役した二重結合を表わし、・Ｘは硫黄原子
または酸素原子であり、・Ｒ１及びＲ１は同じであって
も異なっていてもよいが、それぞれ水素原子、Ｃ，−Ｃ
，アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
またはフェニル基であり、Ｒ６とＲ２は一緒になって、
ベンゾピラノン基を有する７、８，９．１０−テトラヒ
ドロジベンゾ（ｂ、ｃｌ）ビラン−６−オン基または１
，２，３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−キサンチン−９−
オン基を形成することができ、・５，６．７及び８位は
ベンゾピラノン環にＸ原子が結合できる位置であり、・Ｙは水素原子または脂肪族アシル基である）（ただし
、この式中、・置換基ＲまたはＲ′の一方は酸素原子で、環状炭素原
子と二重結合を成しており、そして他方はＲ１基であり
、記号＝は置換基ＲまたはＲ′によって作られ換言すると
、この発明による新規物質は次の構造式の化合物から成
る群より選ばれる。

（Ｉａ）（Ｉｂ）（ただし、ここで、ＸＳＲ＋　、Ｒｚ及びＹは上記に定
義した通りである）この発明による好ましい化合物は、Ｘがベンゾビラノン
環の７位につき、Ｒ，とＲ１は同しかもしくは異なって
いるが、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハ
ロゲン原子またはフェニル基であるような構造式■の化
合物である。

この発明による適切な脂肪族アシル基としては、合計で
２〜５個の炭素原子を有するものであり、好ましい脂肪
族アシル基はＣｆ１３ＣＯである。

Ｃ１〜Ｃ４アルキル基とはここでは１〜４個の炭素原子
を有する直鎖または分岐した炭化水素基を意味し、好ま
しいアルキル基はメチル基である。

ハロゲン原子とはここでは塩素、フッ素、または臭素原
子を意味し、好ましいハロゲン原子は塩素原子である。

構造式にの化合物及びそれらのアシル化された化合物は
、次の工程（＋）、（ｉｉ　）から成るグリコジル化反
応によって調製することができる。すなわち、（ｉ）次の構造式■の化合物（Ｘ、Ｒ，Ｒ’及びＲｏは
上で定義した通り）を次の（イ）、（ロ）、（ハ）から成る群より選択したチ
オキジローズ誘導体と、（イ）次の構造式の７シルチオキシロシルハロゲン化物
、（ロ）次の構造式を有する過アシル化チオキジローズ、（ハ）次の構造式を有するアシルチオキシロシルトリク
ロロアセチミデート、〔ただし、ここで、ＨａｔはＣＩまたはＢｒのようなハ
ロゲン原子（ここでは臭素原子が好ましい）で、Ｙはア
シル基、特に合計２〜５個の炭素原子を含有する脂肪族
アシル基で、アセチル基が好ましい〕不活性溶媒中で、特に酸アクセプター及び／またはりニ
ーイス酸の存在下、構造式■、■またはＶの化合物的０
．６〜１．２モルに対し構造式Ｉの化合物１モルの！の
割合で反応させ、（ｉｉ　）もし必要ならば、生成した構造式■の化合物
（ＹがＣオルＣ，アシル基）を０℃と反応媒質の還流温
度の間の温度で、０１〜Ｃ，低級アルコール（メタノー
ルが好ましい）中で、金属アルコラード（マグネシウム
メチラートまたはナトリウムメチラートが望ましい）の
存在下、脱アシル化して、ＹがＨである構造式Ｉの化合
物を得る。

構造式■、■及びＶの化合物はαまたはβ立体配置で、
または両立体配置のアノマー混合物の形で存在する。

構造式■の化合物のグリコジル化反応は、銀、水銀また
は亜鉛の、塩もしくはそれらの酸化物のような触媒の存
在下で構造式■の化合物から出発するか、またはリュー
イス酸、特に三フッ化ホウ素エチラートまたは塩化亜鉛
の存在下で、構造式Ｖの化合物から出発するか、または
りニーイス酸の存在下で、構造式■の化合物から出発し
て行なった。

゛この発明を実施する望ましい方法として、構造式Ｈの
化合物１モルを構造式■のハロゲン化アシルチオキシロ
シル約１．１〜１．２モルと、極性または非極性溶媒（
例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼン
、トルエン、キシレン、及びそれらの混合物）から選ば
れた不活性溶媒中で、シアン化水銀の存在下で、縮合さ
せることを推奨する。

臭化２，３．４−）ソー０−アセチル−５−チオ−Ｄ−
キシロピラノシルを使用して、ベンゼン／ニトロメタン
混合物（１／Ｉ　Ｖ／Ｖ）またはジクロロエタン中で、
シアン化水銀１．１〜１．３モルの存在下、０°Ｃと反
応媒質の還流温度の間の温度で、望ましくは約４０〜５
０°Ｃで１時間〜４日間反応させるのが効果的であろう
。

この発明を実施する望ましい第２の方法として、構造式
■の化合物１モルを構造へ旧のハロゲン化アシルチオキ
シロシルと、不活性溶媒（例えば塩化メチレンまたはア
セトニトリル）中で、銀イミダゾラードと塩化亜鉛の存
在下で、縮合させることを推奨する。

臭化２，３．４−）リーＯ−アセチルー５−チオ−〇−
キシロピラノシルを使用して、塩化メチレンまたは塩化
メチレン／アセトニトリル混合物中で、銀イミダゾラー
ド１．５〜１．７モル及び塩化亜鉛２〜２．２モルの存
在下で、０°Ｃと反応溶媒の還流温度の間の温度で、望
ましくは４０〜６０“Ｃで、２４〜４８時間反応させる
ことが効果的であろう。

この発明を実施する第３の望ましい方法として、構造式
■の化合物１モルを構造式■のハロゲン化アシルチオキ
シロシル約０．６〜１モルと、不活性溶媒（例えばトル
エン及び／またはアセトニトリル）中で、酸化亜鉛の存
在下で縮合させることを推奨する。

臭化２，３．４−１−ソー０−アセチル−５−チオ−Ｄ
−キシロピラノシルを使用して、トルエン／アセトニト
リル混合物中で酸化亜鉛０．５〜１．２モルの存在下、
室温と反応媒質の還流温度の間の温度で、出来れば約４
０〜６０°Ｃで１８〜４８時間反応させると効果的であ
ろう。

この発明を実施する第４の望ましい方法として、構造式
Ｈの化合物１モルをアシルチオキシロンルトリクロロア
セチミデート約１．１〜１．３モルと、不活性溶媒（例
えば塩化メチレンまたはアセトニトリル）中で、三フッ
化ホウ素エチラートまたは塩化亜鉛の存在下において、
縮合させることを推奨する。

２．３．４−）ソー０−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−
キシロピラノシルトリクロロアセチミデートを、塩化メ
チレン中で、塩化メチレンまたはアセトニトリルに溶解
した三フッ化ホウ素エテラ−，）０．１〜０．４モルの
存在下において、または塩化亜鉛の存在下において、−
４０°Ｃと室温（１５〜２５″Ｃ）の間の温度、できれ
ば約−２０“０〜０°Ｃで、１〜５時間使用するのが効
果的であろう。

このグリコジル反応は、いずれの場合も、αとβ立体配
置の異性体の、様々な割合の混合物を生じる。

β立体配置の異性体は、この分野で周知の方法、例えば
分別結晶、あるいはクロマトグラフィー特にフランシュ
クロマトグラフィー〔即ち、讐６Ｃ，５ＴＩＬＬら（Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　（１９７８）　４２　（ｎ　’
　１４）　２９２３）著述の方法に従い、加圧下シリカ
カラムを使用するクロマトグラフィー〕によって単離さ
れる。

場合によっては、得られた誘導体を脱アシル化、また特
に脱アセチル化に付す。これはＯ′Ｃと反応媒質の還流
温度の間の温度で、Ｃ，−Ｃ，の低級アルコール中で、
対応する金属アルコラードの存在下で行なう。低級アル
コールとしてはメタノールを、金属アルコラードとして
はナトリウムまたはマグネシウムメチラートを選ぶのが
好ましい。

必要であれば、グリコジル化の後、生成した中間のアシ
ル化化合物を単離をせずに、脱アシル化反応を行うこと
もできる。

脱アシル化反応を酵素法（例えばブタ肝臓エステラーゼ
を用いる）で行うこともできる。

Ｘ−８である構造式Ｈの中間体を得るには、次の工程（
ｉ）、（１１）、（ｊｉ）を実行することを推奨する。

（１）次の構造式の塩化ジメチルアミノチオカルバモイ
ルを −マン転位（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　（１９６６）　
３１、ｐ、３９８０）に付し、次の構造式■の化合物を
生成させ、次式の化合物（Ｒ，Ｒ’及びＲ２は上記で定
義した通りである）と、強塩基性媒質中で縮合させて、
次式の化合物を生成させ、ｌＪ’＋３（ただし、ここで、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は上記で定義した
通りである）（ｉｉ）生成した構造式■の化合物を加熱してユニ（た
だし、ここでＲ，Ｒ’およびＲ２は上記で定義した通り
である。）（ｉｉｉ）生成した構造式■の化合物を金属アルコラー
ド、好ましくはナトリウムまたはマグネシウムメチラー
トと、Ｃ，−Ｃ４低級アルコール、好ましくはメタノー
ル、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中で処理し
て、構造式■の化合物（Ｘ＝Ｓ）を得る。

構造式■の中間体（Ｘ−３，Ｒは酸素原子で、対応する
環状炭素原子に二重結合で結合しており、Ｒ′はＲ４基
であり、記号二は置換基ＲによってできたＣＯ基と共役
した二重結合を表わしている）は、また、Ｌ、ＴＥＳτ
ＡＦＥＲｆ？ｒ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ。

ｖｏｌ、２１＋ｐ−３Ｏ９９−３１（１０（１９８０）
　）の方法により適当なハロゲノベンゾピラン−２−オ
ン化合物の求核置換によって得ることもできる。

中間体２−エチル−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オンは新規な化合物で、この発明の主題の
１つを形成している。

構造式Ｈの中間体（Ｘ−５）は、７−メルカブトー３−
フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（英国特
許公開公報第１１５４２７２号（ＧＢ−Ａ−１１５４２
７２）に記載）を除いては新規化合物である。

次式の化合物（ただし、この式中、・買換基ＲもしくはＲ′の一方は酸素原子で環状炭素原
子に二重結合で結合し、他方はＲ８基であ・記号二は置
換基ＲもしくはＲ′の一方によって作られたＣＯ基と共
役した二重結合を表わし、・Ｒ５とＲ２は同じでも異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、Ｃ，−Ｃ，のアル
キル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはフ
ェニル基であるが、ただしＲが環状炭素原子に二重結合
で結合している酸素原子であり、Ｒ′が水素原子であり
、ＳＨ基が７位に結合し、記号二＝が置換基Ｒによって
作られたＣＯ基と共役した二重結合を表わしている場合
には３−フェニル基であることはなく、Ｒ，とＲ２は一
緒になって、ベンゾピラン基を有する？、８，９．１０
−テトラヒｒロジベンゾ（ｂ、　　ｄ）ピラン−６−オ
ン基または１，２゜３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−キサ
ンチン−９オン基を形成することができ、・硫黄原子はベンゾピラノン環の５．６．．７及び８位
に結合することができる）は、それ故、この発明のもう一つの主題を形成するもの
である。

構造式■の中間体は新規な化合物である。

次の構造式■の化合物（ただし、この式中、・Ｒ，とＲ２は同じであっても異なっていてもよいが、
それぞれ水素原子、Ｃ８〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基またはフェニル基で、Ｒ８
とＲ２は一緒になってベンゾビラノン基を有する７、８
，９．１０−テトラヒドロジベンソ（ｂ、ｄ）ビラン−
６−オン基または１．２，３．４−テトラヒドロ−９Ｈ
−キサンチン−９−オン基を形成することができ、・硫
黄原子はベンゾビラン環の５．６，７及び８位に結合す
ることができる）は、それ故、この発明のもう一つの主題を形成するもの
である。

この発明では、構造式Ｉの物質から成る群より選ばれた
少くとも１つの化合物を、生理学的に容認できる賦形剤
と共に含有する治療用組成物を提案する。勿論このよう
な組成物中には有効成分が治療上有効な量だけ存在して
いる。

構造式Ｉの化合物は抗血栓剤として治療上有用である。

これらは特に静脈血液循環障害の予防と治療に有効であ
る。

この発明は、静脈血液循環障害の治療に使用する抗血栓
薬を得る目的で構造式Ｉの化合物から成る群に属する物
質を使用することを推奨する。

この発明の詳細な特徴と有利な点は、次に述べる実施例
と薬理学的テストの結果から、より明瞭に理解されるだ
ろう。ここに述べる実施例は何ら限定的なものではなく
、説明のため掲げられたものである。

下記の実施例中、αまたはβ立体配置は、該立体配置が
わかった場合には、化合物名の中に記入されている。立
体配置が示されていない場合は、その物質は、混合割合
不明のα、β立体配置のアノマー混合物である。

４−エテル−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン２．２８　ｇ　　（１２Ｘ１０１モル）と、
臭化２，３．１−）ソー０−アセチル−５−チオＤ−キ
シロピラノシル４．７ｇ　　（１３，２ｘｌＯ弓モル）
と０．４ｎＩ＋＋のモレキュラシーブを、トルエン１２
５−をアセトニトリル１２０ｄ中に懸濁した懸濁液を、
塩化亜鉛３．２８　ｇ　　（２４ｘｌＯ−’モル）と銀
イミダシラー）　４．２ｇ　　（１４Ｘ１０−’モル）
の存在下で、遮光して、不活性雰囲気中で撹拌する。５
５°Ｃで２４時間加熱後、反応混合液を酢酸エチル中Ｃ
ｅ１ｉｔｅ”　　（即ち、濾過用珪藻シリカ）で濾過す
る。炉液をＩＮ塩酸、ＩＮ水酸化ナトリウム？８？Ｖｉ
、、さらに飽和塩化ナトリウム溶液で洗暮し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。ｌ容離液
として酢酸エチル／トルエン混合液（１／６　　Ｖ／Ｖ
）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、エーテル中に沈澱させて、目的の生成物０．９３ｇ（
収率：１７％）を得た。

融点（Ｍ、　　ｐ、　）　−１８９°Ｃ（α）　Ｄ”＝
　　７３．８’　　（Ｃ＝０．２５　；　ＣＩＩＣＩｚ
　）同様の手順により下記の化合物を調製した。

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−イル　２，３．４−）ジ−０−アセチル−５−チオ−
β−Ｄ−キシロピラノシド（例２ａ）融点＝１７９〜１８４°Ｃ〔α〕。”＝−４７，９°　（Ｃ＝０．３３　　；ＣＨ
Ｃｈ　）４−トリフルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ１
−ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−）す０−アセ
チル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例３ａ）融点−１８４’Ｃ〔α）　ｏ”＝＋２９．２　’　　（Ｃ−０，５５；Ｃ
ＨＣｌ３　）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−８−イル　２，３．４−トリー〇−アセチル
ー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例４ａ）融点−２２０〜２２３“Ｃ〔α）　ｂ”＝−１２１，９°　（Ｃ−０，２１１ｃＨ
ｃｈ　）２−オキソ−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−イル　２，３．４−）ソー０−アセチル−
５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例５ａ）融点−１６５〜１６７°Ｃ〔α）ｏ”＝　　７１．２°　（Ｃ＝０．１１　　；Ｃ
ＨＣｌ３）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−５−イル　２．３．４−）ソー０−アセチル−
５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例６ａ）融点＝１６７°Ｃ〔α）ｅ”＝−８１”　　（Ｃ＝０．１５　　ＨＣＨＣ
Ｉｓ　　）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−イル　２，３．４−トリー〇−アセチルー
５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例１６ａ）融点＝１９３°Ｃ〔α３　ｏｔＯ＝　　７２’　　（Ｃ＝０．５ｉＣＨＣ
１ｓ　）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２８−
１−ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−）リー〇−
アセチルー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例１
７ａ）融点＝２２７°Ｃ〔α〕。、２・＝−５０，７＠（Ｃ−０，２７；　ＣＨ
Ｃｌ１　）４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−ト１ノ
ー０−アセチルー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
（例１８ａ）融点＝２１０°Ｃ〔α〕−７・’−−５６．５°　（Ｃ＝　０．１　；　
ＣＨＣｌ３　）４−（１−メチルエチル）−２−オキソ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−ト
リー〇−アセチルー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド（例１９ａ）融点＝１４４〜１４５°Ｃ〔α）　Ｉ、”＝　　２６．４’　　（Ｃ−０，１：　
Ｃ１１３ＯＨ）２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル　２，３．４−）ソー０−アセチ
ル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２０ａ）融点＝１８８°Ｃ〔α〕Ｉｌ！ツー　　７７．４’　　（Ｃ＝０．４７　
　；ＣＪＩＣｌｉ　）２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−）リーＯ−
アセチルー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２
１・ａ）融点＝１５０−１５１°ＣＣ（Ｘ〕１１”＝　　６４”　　（Ｃ＝０．５４　　Ｈ
ＣＨＣｈ　）２．３−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−）リヘＯ−ア
セチルー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２２
ａ）融点−２０３〜２０５°Ｃ［α］　ｅ”−６５’　　（Ｃ＝０．６；ＣＨＣｌ３　
）２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−イル　２，３．４−）ソー０−アセチル−５−チオ
−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２４ａ）融点−１６８〜１８０°Ｃ（（ｒ）　ｏ”＝−８１，９’　　（Ｃ−０，３；ＣＩ
＋Ｃ’ｌｓ　）４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−）リーＯ−アセ
チルー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２５ａ
）融点−２１５°Ｃ〔α）　Ｄ”＝　−６２１（Ｃ＝　０．５１　　；　Ｃ
１１Ｃｈ　）３−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４
Ｈ−１〜ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−トリ０
−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
２８ａ）融点−１９２〜１９４℃ 〔α）ｏ”＝　　５４°　（Ｃ＝　０．５４　　；　Ｃ
１１ＣＩｉ　）臭化２，３．４−トリーＯ−アセチルー
５−チオＤ−キシロピラノシル９７０＋ｎｇ　（２，７
Ｘ１０−３モル）と、シアン化水！！５５０■（２，２
Ｘ１０−’モル）と０．４Ｈｍのモレキュラシーブとを
ニトロメクン５０−とベンゼン５０ａ／中に懸濁した液
を、４５°Ｃ１不活性雰囲気中で２４時間撹拌する０次
いで反応混合液を酢酸エチル中のＣｅ１ｉｌｅ”で濾過
する。炉液をＩＮ塩酸溶液、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液
、さらに塩化ナトリウム飽和溶液で洗滌し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧上蒸発させる。シリカゲル使用の
クロマトグラフィーにより酢酸エチル／トルエン混合液
（１１５Ｖ／Ｖ）を溶離液として精製を行い、エーテル
中で沈澱させて目的の生成物２５０■（収率：２５％）
を得る。

融点＝１８７℃ （ａ　）　ｏ”＝　＋３４．５°　（Ｃ＝　０．１１　
　；　Ｃ１１Ｃ１３）５−メルカプト−４メチル−２Ｈ−１−ベンゾビランー２−オン４２０　ｆｆ１ｇ　（２，２Ｘ１０
−３モル）と、同様の方法を使用して下記の生成物を調
製した。

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８
−イル　２，３．’４−１−リー〇−アセチルー１．５
−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例９ａ）融点−２０５’Ｃ〔α］　ｎ”＝　＋８６．２５°　（Ｃ＝　０．３　；
　ＣＨＣｌ３　）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−イル　２，３．４−トリーアセチル
−１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例］Ｏ
ａ）融点＝１３９〜１４０°Ｃ〔α］。”−一６６．１３°　（Ｃ−０゜３　；　Ｃ１
１ＣＩ３　）７．８，９．１０−テトラヒドロ−６−オ
キソ６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ビラン−３−イル２゜３
．４−）リーＯ−アセチル−Ｉ　５−ジチオβ−Ｄ−キ
シロピラノシド（例１５ａ）融点−１９１°Ｃ〔α〕Ｉｌ″’−＋１４．５°　（Ｃ−０，３；　ＣＨ
ｃＩｘ　）ラン−７−イル　２．３．４−）リーＯ−ア
セチル−１５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
２３ａ）融点−１７１’Ｃ（α）　Ｄ”　＝　＋５４．３°　（Ｃ＝０．１４　　
、ＣＨＣｈ　）２．３−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−
１〜ベンゾピラン−７−イル　２．３．４−）リー○ア
セチルー１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（
例２６ａ）融点＝１６９〜１７３°ＣＣａ〕Ｄ”＝＋５５．５°　（Ｃ＝０．３８　　、ＣＨ
Ｃｌ２　）２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−イル　２，３．４−トリー〇−アセチルー
１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２７ａ
）融点＝８５〜９０°Ｃ〔αＬ”＝＋５８°　（Ｃ＝　０．５　；　Ｃ１１Ｃｈ
　）２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビスｌ
生町７−メルカブトー４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン８　ｇ　（４１，６ｘｌＯ−’モル）と、臭
化２，３．４−）リー〇−アセチルー５−チオ−α−Ｄ
−キシロピラノシル１７．７ｇ　（５０ｘｌＯ−３モノ
のと酸化亜鉛３．４ｇ　　（４２×１０−”モル）をト
ルエン１８０　ｄとアセトニトリル１８０ｄに加えた混
合物を、４５°Ｃで１２時間加熱する。　Ｃｅ１ｉＬｅ
”で炉遇し、得られた残留物を酢酸エチルで洗滌後、有
機層を１Ｎ塩酸溶液、次にＩＮ水酸化ナトリウム溶液、
最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗滌する。得られた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発する。

エチルエーテルの添加により沈澱させて、黄色粉末１４
．２ｇ　（収率ニア３％）を得る。

融点＝１６８°ＣＣα］　Ｄ”＝４６．４＠（Ｃ＝　０．７　；　ＣＨＣ
ｌ５　）同様の方法により下記の物質を調製した。

４−トリフルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ〜１−ベン
ゾピラン−７−イル　２，３．４−トリー〇−アセチル
ー１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例］１
ａ）融点＝１８４°Ｃ〔α）　ｏ”＝　＋８０．２５°　（Ｃ＝　０．５　；
　ＣＨＣｌ５　）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ
−２Ｈ１−ベンゾピラン−７−イル　２，３．４−）ジ
−０−アセチル−１，５−ジチオ−β−Ｄ〜キシロピラ
ノシド（例１２ａ）融点＝１６０〜１６２°Ｃ〔α）　ｏ”＝　＋７０．２°　（Ｃ＝　０．５　；　
ＣＨＣｈ　）４−エチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル　２，３．４−）リーＯ−アセチル
ー１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例１３
ａン融点＝１５３°Ｃ（ｃｒ〕、”＝＋２８．１１°　（Ｃ＝０．５ＢＣＩＣ
Ｉａ　）２−オキソ−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−イル　２，３．４−）ソー０−アセチル−
ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例１４ａ）融点−１３７℃ Ｃｃｒ）　ａｌ：ｌ＝　＋３１．１７　＠（Ｃ＝０．５
；ＣＨＣｌ３）４−エチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル　２，３．４−トリー〇−アセチ
ルー５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド０．４５ｇ　
（０，９７ｘｌＯ−”モル）をメタノール５−に加えた
溶液に、ナトリウムメチラー）６０ｔｌＩ！（メタノー
ル中Ｎａ８％（Ｗ／Ｖ）　）を加える。室温で２４時間
撹拌後、反応媒質にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ”　ｒＲ１２０
Ｈ”樹脂を加えて中和し、テトラヒドロフランで可溶化
し、枦遇し、獣炭処理を行う、溶媒を減圧下で留去し、
凍結乾燥後、目的の化合物０．２８５ｇ（収率：８７％
）が得られる。

融点＝１９２°Ｃ〔α）ｅ”＝−６９″’　（Ｃ＝０．２１　　ｉジメチ
ルスルホキシド）同様の方法により下記の物質が得られた。

４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−イル　５−チオ−β−ローキシロピラノシド（例２）融点−１０９〜１１３℃ 〔α）　ｎ！０＝　　６３．３＠（Ｃ＝　０．２４　　
；ジメチルスルホキシド）４−トリフルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル　５−チオ−β−ローキシロピラノ
シド（例３）融点−２１０〜２１３℃ （α）　ｏ”＝＋３４．１°　（Ｃ−０，５；　ＣＨ！
Ｏｆｆ　”）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−８−イル　５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シド（例４）融点−１２０〜１２５’Ｃ〔α）＋＋”−−１６°（Ｃ−０，１２ｉジメチルスル
ホキシド）融点＝１８４〜１８８°ＣＣｒｒ〕ｏ”＝　　８５．２　’　（Ｃ＝０．１１　　
；ジメチルスルホキシド）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５
−イル　Ｉ、５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（
例７）融点＝２０３°Ｃ（α）　ｏ”＝　＋２８．３’　　（Ｃ＝　０．１２　
　ＦＣＨ３ＯＨ）２−オキソ−４−プロピル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル　５−チオ−β−Ｄ−キシロ
ピラノシド（例５）融点＝１９２℃ 〔α）　ｏ”＝　　６１．３６（、Ｃ−０，１５、ジメ
チルスルホキシド）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７
−イル　１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（
例８）融点＝２１６℃ 〔α〕。”−−１９，４”　（Ｃ＝　０．３　；ジメチ
ルスルホキシド）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５
−イル　５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例６）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８
−イル　１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシドＣ
例９）融点−１７８°Ｃ〔α）　Ｄ”＝−６１，５０（Ｃ−０，２；ジメチルス
ルホキシド）融点−２３Ｏ℃ 〔α〕。”＝＋３２．７°（Ｃ−０，３；ジメチルスル
ホキシド）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−イル　１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（
例１０）融点＝１８２°Ｃ〔α）　Ｄ”＝　＋６．９°（Ｃ−０，６；テトラヒド
ロフラン）４−エチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７
−イル　１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（
例１３）融点＝１８４°Ｃ（α）　ｎ”＝　＋　０．６’　（Ｃ＝　０．３　；テ
トラヒドロフラン）４−トリフルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル　１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロ
ピラノシド（例１１）融点−１７８〜１８０°Ｃ〔α〕。”　＝　＋４０．８°　（Ｃ−０，２６ｉｃＨ
，ＯＨ）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−７−イル　１，５−ジチオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例１２）２−オキソ−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル　ｌ、５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
（例１４）融点＝１７６〜１７８℃ 〔α）ｏ”−＋３．０＠（Ｃ＝０．３；テトラヒドロフ
ラン）７．８，９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−
ジベンゾ（ｂ、、ｄ）ビラン−３−イル　ｌ。

５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例１５）融点
向１８２〜１８３℃ 〔α〕６！χ−＋２０．６°（Ｃ−０，３ｉジメチルス
ルホキシド −１−ベンゾピラン−７ーイル　５−チオ−β−ローキ
シロピラノシド（例１８）融点−１８８〜２（１０℃ 〔α）　ｅ””　　５９．　２　＠（Ｃ−０．１２　　
；ＣｌｌｓＯＨ　）４−メチル−２−オキソ−２１（−
１−ベンゾピラン−７ーイル　５−チオ−β−ローキシ
ロピラノシド（例１６）融点−１９０〜２０６℃ 〔α〕。！６，＝ー７２°（Ｃ−０．５ｉジメチルスル
ホキシド）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７ーイル　５−チオ−β−ローキシロピラノ
シド（例１７）融点嘗２０８〜２１０℃ 〔α〕．！・−−２２．９’　（Ｃ−０．２４　　、ジ
メチルスルホキシド）４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ４−（１
−メチルエチル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７ーイル　５−チオ−β−ローキシロピラノシド（
例１９）融点−１８６〜１９０℃ 〔α〕．！雪−　７４．３”　　（　Ｃ　＝　０　、１
４　　；　ＣＨｓＯＨ　）２−メチル−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−７ーイル　５−チオ−β−ロー
キシロピラノシド（例２０）融点−１９３〜１９５℃ 〔α〕。１ｍ＝　　９２°　（Ｃ＝０．５；メタノール
）２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
７ーイル　５−チオ−β−ローキシロピラノシド（例２
１）融点＝１３Ｏ〜１３７℃ Ｃａ〕ａ”−　　８４＠　（Ｃ−０．５４　７メタノー
ル）融点−１０８℃　（分解；　　２（１０〜２４０°
Ｃ）〔α）　ｏ”＝−１０７．７　”　　（Ｃ−０．３
；メタノール２、３−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−７ーイル　５−チオ−β−ローキシロ
ピラノシド（例２２）融点−１７７〜１９４℃ Ｃａ〕＊”　−　−８８．６’　（Ｃ　−　０　、４５
　　；　ｆ　）　ラヒｌ’ｅｔフラン）４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
７ーイル　５−チオ−β−ローキシロピラノシド（例２
５）融点−２２２℃ （、ｒ）、”・−−９０°（Ｃ−０．５；テトラヒドロ
フラン）２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７
ーイル　１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（
例２３）融点−１９４〜１９６℃ 〔α）　ｏ”＝　＋１９．１＠（Ｃ　＝　０　、２　；
ジメチルスルホキシド）２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−６
ーイル　５−チオ−β−ローキシロピラノシド（例２４
）２、３−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７ーイル　ｌ，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シド（例２６）融点−２０４〜２０８℃ Ｃａ）　ｏ”−　＋２８．３°　（Ｃ−０．３５　ｉメ
タノール）２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７ーイル　１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピ
ラノシド（例２７）融点−１５５℃ Ｃａ　〕ｎｚ０＝　＋２６．２＠（Ｃ＝　０．５３　　
；　／’　夕／　−ル）３−ブロモ−２−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル　５〜チオ
−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２８）融点−１３５〜１３Ｂ”Ｃ〔α］Ｉ、ｚ１＝−４３″′（Ｃ＝０．５；ジメチルス
ルホキシド）る。反応混合物を室温で２時間撹拌し、アセトンを蒸発
させたのち、目的の誘導体を水中に沈澱させて目的化合
物１・３５ｇ（収率：９０％）を得る。

融点＝１６６〜１６８°Ｃ同様の方法によって下記表■と■の化合物を調製した。

５−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン１　ｇ　　（５，７ｘｌＯ−３モル）を水Ｉ
ｏｍｌとアセトンＩｏｔａ／の混合溶液に加えた懸濁液
に、不活性雰囲気中で、水酸化カリウム４１０ｍｇ　（
７，３ＸＩＯ−３モル）を加える。室温で１０分経過後
、アセトン１０ｍ／に塩化ジメチルチオカルバモイル７
７０■（６，２・１０−３モル）を溶解した液を、０°
Ｃで加え與袈ジメチルチオカルバミン酸〇−（４−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル）３．７ｇ　　
（１４Ｘ１０−３モル）を１．２，３．４−テトラヒド
ロナフタレン５０−に加えた溶液を、２２０°Ｃに１４
時間保つ。冷却後、所期化合物をエーテル中で沈澱させ
る。得られた結晶をシクロヘキサンで洗い、所期化合物
２．９５　ｇ　（収率；８０％〕を得た。

融点−１２９°Ｃ同様の方法により下記の表■と■の化合物を調製した。

ナトリウムメチラート（メタノール中Ｎａ８％（−／ν
））４．４ａ／を、ジメチルチオカルバミン酸５−（４
−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−
イル）　２　ｇ　（７，６Ｘ１０−”モル）のメタノー
ル（２０ｍ）？ｆｌ液中に、不活性雰囲気中で加える。

室温で４時間経過後、反応媒質を氷／塩酸混合物中で加
水分解し、生じた沈澱を枦取し、目的化合物１．７ｇ（
収率ニア６％）を得た融点−１５２°Ｃナトリウムメチラート（メタノール中Ｎａ８％（ｗ／ｖ
）　４　ｄ　）を、メチル　３−（２−ヒドロキシ６−
（ジメチルアミノカルボニルチオ）フェニル）ブチ−２
−フェート１　ｇ　（３，４Ｘｌ０−’モル）の無水ジ
メチルホルムアミド（１０ｍＺ）溶液に６０’Ｃで加え
る。６０°Ｃで６時間経過後、反応媒質を塩酸／水混合
物中で加水分解し目的物質０．５５０ｇ（収率：８５％
）を得た。

融点−１３６’Ｃジメチルチオカルバミン酸５−（４−メチル２−オキソ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）２６．３ｇ　（
０，１モル）を、窒素雰囲気中メタノール３Ｏ〇−中に
懸濁する。ナトリウムメチラート（メタノール中Ｎａ８
％（ｗ／ｖ）　）　０．２モルを、室温で加え、混合物
を４時間４５°Ｃで加熱する。出発物質の消失を溶離液
として酢酸エチル／トルエン混合？Ｆ１．（１／４　　
ｖ／ｖ）を使用した薄層クロマトグラフイ−でモニター
する。冷却後、反応媒質を氷／ｆＡ塩酸混合物で加水分
解し、３Ｏ分間撹拌した後生じた沈澱を枦取し、水洗す
る。　ｐｔｏ、により乾燥後、目的の化合物１９．２ｇ
　（収率−１（１０％）を得る。

融点ミ１３２’Ｃ同様の方法により下記表■と■に示した化合物を調製し
た。

した後、残留溶媒を再び減圧下で留去する。シリカゲル
を使用したクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル
混合液（６／Ｉ　　Ｖ／Ｖ）により溶離して精製し、目
的の生成物２ｇ（収率：２０％）を得る。

融点−８４°Ｃ１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン５　ｇ
　（３２，２ｘｌＯ−３モル）と酢酸ナトリウム４ｇ（
４Ｂ、８Ｘ１０−３モル）とのプロピオン酸無水物（４
〇−）溶液を、不活性雰囲気中で１７０℃に２０時間保
つ０反応混合物を重炭酸ソーダの存在下で加水分解し、
生成物を酢酸エチルで抽出し、ついで水洗する。得られ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
で留去する。トルエンを添加２−エチル−７−（１−オ
キソプロポキシ）−３−（ｌ−オキソプロ（ル）−４Ｈ
−１ベンゾピラン−４−オン、６．５ｇ　（２１，５Ｘ
１０弓モル）と炭酸ナトリウム５　ｇ　（４７Ｘ１０１
モル）とを水（６５ｍＺ）に懸濁させた懸濁液を、１５
０℃に９時間保つ６反応混合物をＩＮ塩酸で加水分解す
る。生成物を酢酸エチルで抽出する。エーテル／塩化メ
チレン混合液（１／２　　Ｖ／Ｖ）を溶離液として用い
たシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製で、目的
生成物２．４５　ｇ　（収率：６１％）を得る。

融点閤１８９°ＣスＭ！ｎ３−プロモー７−ヒドロキシ−２−メチル−４臭素の酢
酸溶液（１０％）　７７．５−を、７−アセチル−２−
メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン８．８ｇ　
（４０Ｘ１０−コモル）の酢酸（８０ｍ１７）溶液に、
不活性雰囲気中６０°Ｃで加える０反応混合物を６０℃
に２時間保ち、その後１２時間放置する。減圧下で濃縮
し、次に残留物を重炭酸ソーダ飽和溶液で中和する。酢
酸エチルで抽出後、有機層を洗棉液のｐＨが中性になる
まで水洗を繰り返し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥
するまで濃縮する６塩化メチレン／メタノ一ル混合液（
１２／Ｉ　Ｖ／Ｖ）を溶離液に使用したシリカゲルのク
ロマトグラフィーによる精製後、目的生成物２．３ｇ（
収率コ１９％）を得る。

融点＝１２４℃ 亥１劃Ｌ（皿ナトリウムメチラート（メタノール中Ｎａ８％（Ｗ／Ｖ
）　）　２．２−を、７−アセチル−３−プロモー２−
メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２．３ｇ　
（７，７ｘｌＯ−”モル）のメタノール（４０ｍＺ）懸
濁液に不活性雰囲気下で加える。３Ｏ分後、反応混合物
を水冷塩酸で加水分解する。生成した沈澱を枦取し、次
に洗櫓液のｐＨが中性になるまで洗滌する。その結果、
目的生成物１．９ｇ（収率：９６％）を得る。

融点＝３Ｏ５〜３１０’Ｃ（分解）この発明による化合物を多数下記の表１と表Ｈに示した
が、これは何ら限定的なものではない。

この発明による物質の抗血栓作用は、静脈血栓症に対す
る以下のプロトコルを実行して実証された。

凝血先進による静脈うっ血は、ＷＥＳＳＬＥＲらによる
方法（Ｊ、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｓｉｃｉｌ、１９５
９．ｐ、９４３−９４６）に従って作った。　　Ｊ、Ｈ
ＡＵＰＭＡＮらによる方法（Ｔｈｒｏ＋ｍｂｏｓｉｓ　
ａｎｄ　　Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ　４３（２）、１９
８０．ｐ、１１Ｂ）と同様に、使用した凝固亢進剤はＦ
ｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって提供された
活性因子Ｘ　（Ｘａ）の溶液（等張溶液１２．５−に対
し７１Ｋｎａｔ）である。

実験は体重２５０〜２８０ｇの絶食させていない雄のウ
ィスターラットを、１０匹ずつのグループに分けて行っ
た。テスト薬剤をＰＥＧ４（１０の懸濁液として経口投
与した。血栓症はこの処置の４時間後にひき起され、生
じた血栓を取り出して、計量した。

３■／ｋｇの薬用量で経口投与した結果を表Ｉと表■に
記載した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式のベンゾピラノン−β−Ｄ−チオキシロシド
類から成る群より選択されたオシド化合物▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ）（ただし、上記式中、・置換基ＲとＲ′のどちらか一方は環状の炭素原子と二
重結合で結合した酸素原子であり、他方はＲ＿１基であ
り、・記号■は置換基ＲとＲ′のどちらか一方により作られ
るＣＯ基と共役した二重結合を示し、・Ｘは硫黄原子ま
たは酸素原子であり、・Ｒ＿１とＲ＿２は同じであっても異っていてもよいが
、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基またはフェニル基であ
り、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒になって、ベンゾピラノン基
を有する７，８，９，１０−テトラヒドロジベンゾ〔ｂ
，ｄ）ピラン−６−オン基または１，２，３，４−テト
ラヒドロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン基を形成するこ
とができ、・Ｙは水素原子またはＣ＿２〜Ｃ＿５の脂肪族アシル基
である）。
（２）次式のベンゾピラン−２−オン−β−Ｄ−チオキ
シロシド類からなる群より選ばれたことを特徴とする請
求項１記載のオシド化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（ただし、この式中、・Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、・Ｒ＿１とＲ＿３は同じであっても異なっていてもよい
が、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはフェニル基
であり、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒になって、ベンゾピラン
−２−オン基を有する７，８，９，１０−テトラヒドロ
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン基を形成すること
ができ、・Ｙは水素原子または脂肪族アシル基である）。
（３）次式のベンゾピラン−４−オン−β−Ｄ−チオキ
シロシド類から成る群より選ばれたことを特徴とする請
求項１記載のオシド化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（ただし、この式中、・Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、・Ｒ＿１とＲ＿２は同じであっても異なっていてもよい
が、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはフェニル基
であり、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒になって、ベンゾピラン
−４−オン基を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−
９Ｈ−キサンテン−９−オン基をつくることができ、・Ｙは水素原子またはＣ＿２〜Ｃ＿５脂肪族アシル基で
ある）。
（４）Ｘはベンゾピラン環の７位に結合し、Ｒ＿１とＲ
＿２は同じであっても異なっていてもよいが、それぞれ
水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、ハロゲン原子
、またはフェニル基であることを特徴とする請求項１な
いし３のいずれかに記載のオシド化合物。
（５）ＹがＣＨ＿３Ｏ基であることを特徴とする請求項
１ないし４のいずれかに記載のオシド化合物。
（６）４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド。
（７）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル１，５−ジチオ−β−Ｄ−キ
シロピラノシド。
（８）４−エチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド。
（９）請求項１から８のいずれかに記載のオシド化合物
を少くとも１つ、生理学的に容認できる賦形剤と一緒に
含有する治療用組成物。
（１０）静脈循環障害の治療を目的とした抗血栓薬剤を
得るために用いられることを特徴とする請求項１ないし
８のいずれかに記載の化合物。
（１１）以下の工程（ｉ）、（ｉｉ）より成ることを特
徴とする請求項１記載の構造式 I のベンゾピラノン−
β−Ｄ−チオキシロシドを調製する方法。（ｉ）次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（ただし、この式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ′及びＲ＿２は上記で
定義された通りである）を、次の（イ）、（ロ）、（ハ
）から成る群より選ばれたチオキシロース誘導体と、（
イ）次式のハロゲン化アシルチオキシロシル▲数式、化
学式、表等があります▼（III）（ロ）次式の過アシル化チオキシローズ ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（ハ）次式のアシルチオキシロシルトリクロロアセチミ
デート ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔ただし、この式中、ＨａｌはＣｌまはたＢｒのような
ハロゲン原子であり（ここでは臭素原子の方が望ましい
）、ＹはＣ＿２〜Ｃ＿５の脂肪族アシル基である〕構造式IIの化合物１モルに対して構造式III、IV、また
はＶの化合物約０．６〜１．２モルの割合で、酸アクセ
プター及び／またはリューイス酸の存在下で不活性溶媒
中で反応させ、（ｉｉ）必要ならば、生じた構造式 I の化合物（Ｙは
Ｃ＿２〜Ｃ＿５の脂肪族アシル基）を、０℃と反応媒質
の還流温度の間の温度で、Ｃ＿１〜Ｃ＿２低級アルコー
ル（好ましくはメタノール）中で金属アルコラード（好
ましくはマグネシウムメチラートまたはナトリウムメチ
ラート）の存在下で、脱アシル化反応に付し、構造式
I の化合物（Ｙ＝Ｈ）を得る。
（１２）工程（ｉ）の構造式IIの化合物（Ｘは硫黄原子
）を次の工程ａ）、ｂ）、ｃ）から調製することを特徴
とする請求項１１記載の方法。ａ）次式の塩化ジメチルアミノチオカルバモイル ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）を強塩基性媒質中で次式の化合物（Ｒ、Ｒ′及びＲ＿２
は上記定義の通りである）と縮合させて、▲数式、化学
式、表等があります▼（IIａ）次式の化合物（Ｒ、Ｒ′及びＲ＿２は上記定義の通りで
ある）を生じさせ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）ｂ）生じた構造式VIIの化合物を加熱によって転位させ
て次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（この式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ＿２は上記定義の通りであ
る）を得て、ｃ）生じた構造式VIIIの化合物を金属アルコラード、好
ましくはナトリウムまたはマグネシウムメチラートと、
Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルコール、ジメチルホルムアミド
またはジオキサン中で反応させ、構造式IIの化合物（Ｘ
＝Ｓ）を得る。
（１３）次式の化合物から成る群より選ばれた請求項１
ないし第３のいずれかに記載の構造式 I （Ｘ＝Ｓ）の
ベンゾピラノン−β−Ｄ−チオキシロシドの合成に於け
る中間体 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）（ただし、この式中、・置換基ＲとＲ′のどちらか一方は環状の炭素原子に二
重結合で結合した酸素原子であり、他方はＲ＿１基であ
り、・記号■は置換基ＲまたはＲ′によって与えられたＣＯ
基に共役した二重結合を表し、・Ｒ＿１とＲ＿２は同じであっても異なっていてもよく
、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはフェニル基
であるが、ただしＲが環状の炭素原子に二重結合で結合
した酸素原子であり、Ｒ′が水素原子であり、ＳＨ基が
７位に結合し、記号■が置換基ＲによってつくられたＣ
Ｏ基に共役した二重結合を表わしている場合には３−フ
ェニル基であることはなく、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒にな
って、ベンゾピラノン基を有する７，８，９，１０−テ
トラヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６−オン基また
は１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−キサンテン−
９−オン基を形成することができる）。
（１４）請求項１ないし３のいずれかに記載の構造式
I （Ｘ＝Ｓ）のベンゾピラノン−β−Ｄ−チオキシロシ
ド類の合成に於ける中間体であって、次式の化合物から
成る群より選ばれることを特徴とする中間体 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（この式中、・Ｒ＿１とＲ＿２は同じであっても異っていてもよいが
、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、またはフェニル基で
あって、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒になって、ベンゾピラノ
ン基を有する７，８，９，１０−テトラヒドロジベンゾ
〔ｂ、ｄ〕ピラン−６−オン基または１，２，３，４−
テトラヒドロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン基を形成す
ることができる）。
（１５）構造式 I ｂの化合物の合成に於ける中間体と
しての２−エチル−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン。