HU207867B - Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207867B
HU207867B HU906005A HU600590A HU207867B HU 207867 B HU207867 B HU 207867B HU 906005 A HU906005 A HU 906005A HU 600590 A HU600590 A HU 600590A HU 207867 B HU207867 B HU 207867B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
benzopyran
oxo
Prior art date
Application number
HU906005A
Other languages
English (en)
Other versions
HU906005D0 (en
HUT55794A (en
Inventor
Soth Samreth
Veronique Barberousse
Patrice Renaut
Francois Bellamy
Jean Millet
Original Assignee
Fournier Ind & Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8912452A external-priority patent/FR2652353B1/fr
Priority claimed from FR9003401A external-priority patent/FR2659659B1/fr
Application filed by Fournier Ind & Sante filed Critical Fournier Ind & Sante
Publication of HU906005D0 publication Critical patent/HU906005D0/hu
Publication of HUT55794A publication Critical patent/HUT55794A/hu
Publication of HU207867B publication Critical patent/HU207867B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones

Description

A találmány tárgya eljárás új benzopiranon^-D-tioxilozid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 51023 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés benzoil-fenilozid- és a-hidroxi-benzil-fenilozid-származékokat ismertet, amelyek fekélyellenes, vérlemezke-aggregálódást gátló, antitrombotikus és agyi oxigénellátást javító hatással rendelkeznek.
A 133 103 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés benzil-fenilozidokat ismertet, amelyek hipokoleszterémiás és hipolipidémiás hatással rendelkeznek, a vegyületek közül néhány, különösen az 1. példa terméke emellett antitrombotikus hatással is rendelkezik.
A 290321 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés benzoil-fenil-tioxilozid-, a-hidroxi-benzil-fenil-tioxilozid- és benzil-fenil-tioxilozid-származékokat ismertet, amelyek antitrombotikus hatással rendelkeznek.
Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított benzopiranon-P-D-tioxilozid-származékok, amelyek a technika állása szerint ismert termékektől szerkezetileg eltérnek, előnyösen alkalmazhatók keringési rendellenességekkel kapcsolatos betegségek megelőzésére, különösen vénás antitrombotikumokként.
A találmány szerinti eljárással előállított új benzopiranon-P-D-tioxilozid-származékokat az (I) általános képlet szemlélteti, ahol
R és R’ közül az egyik oxocsoport, a másik R, csoport, ahol
R, jelentése trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport vagy halogénatom, = olyan kettős kötést jelent, amely az R, illetve R’ által képzett CO-csoporthoz képest konjugált helyzetben van,
X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, vagy R| és R2 a benzopiranoncsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 7,8,9,10tetrahidro-dibenzo[b,d]pirán-6-ion csoportot képeznek,
X csoport az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben kapcsolódhat a benzopiranon-gyűrűhöz,
Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket tehát az (la) és (Ib) általános képlet szemlélteti, ahol X, R,, R2 és Y jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X a benzopiranon-gyűrű 7-es helyzetében kapcsolódik, és R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, haiogénatom vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Rj jelentése hidrogénatom nem lehet.
A vegyületekben jelen levő 2-5 szénatomos alkanoilcsoport előnyösen acetilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogénmaradékot értünk, előnyös alkilcsoport a metilcsoport.
Halogénatomon klór-, fluor- vagy brómatomot értünk, előnyös halogénatom a klóratom.
Az (í) általános képletű vegyületek és a megfelelő acilezett vegyületek glikozilezési reakcióval állíthatók elő úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R, R’ és R2 jelentése a fenti, egy tioxilóz-származékkal reagáltatunk, amely lehet (i) egy (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogenid, (ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózszármazék, vagy (iii) egy (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklóracetamidát, ahol
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom,
Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport, a reakciót inért oldószerben hajtjuk végre, 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 0,6-1,2 mól (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, eló'nyösen savmegkötőszer és/vagy Lewis-sav jelenlétében, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban (előnyösen metanolban), fém-alkoholát (előnyösen magnéziummetilát vagy nátrium-metilát) jelenlétében dezacilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Y jelentése hidrogénatom.
A (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek lehetnek α vagy β-konfigurációjú formában, vagy a két konfiguráció anomer elegye formájában.
A (II) általános képletű vegyületek glikozilezését vagy a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva, egy katalizátor, mint például ezüst-, higany, vagy cinksók vagy -oxidok jelenlétében, vagy egy (V) általános képletű vegyületből kiindulva, egy Lewis-sav, különösen bór-trifluorid-éterát vagy cink-klorid jelenlétében, vagy egy (IV) általános képletű vegyületből kiindulva, egy Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1,1-1,2 mól (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzáltatunk inért, poláros vagy apoláros oldószerben (például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, nitrometánban, benzolban, toluolban, xilolban, vagy ezek elegyében), higany-cianid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk benzol és nitro-metán 1: 1 térfogatarányú elegyében vagy diklór-etánban, 1,1—
1,3 mól higany-cianid jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-50 °C-on, a reakciót 1 óra és 4 nap közötti ideig folytatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint 1 mól (II) általános képletű vegyüle2
HU 207 867 Β tét 1,1-1,2 mól (III) általános képletű acil-tioxilozilhalogeniddel kondenzáltatunk inért oldószerben (például metilén-kloridban vagy acetonitrilben), ezüstimidazolát és cink-klorid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk metilén-kloridban vagy metilén-klorid és acetonitril elegyében, 1,5-1,7 mól ezüstimidazolát és 2-2,2 mól cink-klorid jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on, és a reakciót 24-48 óra hoszszat folytatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy harmadik előnyös kiviteli módja szerint 1 mól (II) általános képletű vegyületet 0,6-1 mól (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzáltatunk inért oldószerben (például toluolban és/vagy acetonitrilben), cinkoxid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk toluol és acetonitril elegyében, 0,5-1,2 mól cink-oxid jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on, a reakciót 18-48 óra hosszat folytatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy negyedik előnyös kiviteli módja szerint 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1,1-1,3 mól acil-tioxilozil-triklór-acetamiddal kondenzáltatunk inért oldószerben (például metilénkloridban vagy acetonitrilben), bór-trifluorid-éterát vagy cink-klorid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-triklór-acetimidátot alkalmazunk metilén-kloridban, 0,1-0,4 mól bór-trifluorid-éterát jelenlétében, amelyet metilén-kloridban vagy acetonitrilben oldunk, vagy cink-klorid jelenlétében, -40 °C és szobahőmérséklet (15-25 °C) közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten, a reakciót 1-5 óra hosszat folytatjuk.
A glikolizelési reakcióban minden esetben a- és β-konfigurációjú izomerek elegye képződik, különböző arányban.
A β-konfigurációjú izomer a technika állása szerint ismert módon izolálható, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával, különösen gyors kromatográfiával [azaz szilícium-dioxid oszlopon nyomás alatt végzett kromatográfiával, amely módszert V. C. Still és munkatársai ismertetik a J. Org. Chem. (1978), 42, (no.14) 2923. irodalmi helyen].
Kívánt esetben a kapott származékokat dezacilezzük, közelebbről dezacetilezzük, amit 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, a megfelelő fém-alkoholát jelenlétében végzünk. Előnyösen metanolt és nátriumvagy magnézium-metilátot alkalmazunk.
Kívánt esetben a dezacilezést a glikozilezés után, a kapott acilezett intermedier izolálása nélkül végezzük.
A dezacilezést adott esetben enzimes módszerrel is végezhetjük, például sertésmáj észterázzal.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítását, ahol X jelentése kénatom, úgy végezzük, hogy (i) a (VI) képletű dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot erősen bázikus közegben egy (Ila) általános képletű vegyülettel kondenzáltatjuk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, (ii) a kapott (VII) általános képletű vegyületet hevítéssel Newmann átrendezésnek vetjük alá [J. Org. Chem. 37, 3980 (1966)], így egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, és (iii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, vagy dimetil-formamidban vagy dioxánban fém-alkoholáttal kezeljük, így egy olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X jelentése kénatom.
Az olyan (Π) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése kénatom, R jelentése egy, a gyűrű-szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatom, R’ jelentése R] csoport, és a ~ egy, az R helyettesítő által képzett CO-csoporthoz képest konjugált helyzetben lévő kettős kötés, a megfelelő halogén-benzopirán-2-on nukleofil-helyettesítésével is előállíthatjuk, ahogyan ezt L. Testaferri a Tetrahedron Letters, 11, P. 30993100 (1980) irodalmi helyen ismerteti.
A 2-etil-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on új vegyület, amely szintén a találmány tárgyát képezi.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, új vegyületek, kivéve a 7 -merkapto-3 -fenil-2H-1 -benzopirán-2-on-t, amelyet az 1154272 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet.
Ide tartoznak az olyan (Hb) általános képletű vegyületek, ahol
R, R’, R2 és — jelentése az (I) általános képletnél megadott, kivéve a 3-fenil-csoportot, ha R jelentése oxigénatom, R’ jelentése hidrogénatom és SH-csoport 7-helyzetben kapcsolódik.
Újak továbbá az olyan (VIII) általános képletű vegyületek, ahol R, R’, R2 és — jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, fiziológiailag elfogadható segédanyagok mellett. A készítményekben a hatóanyagot terápiásán hatásos mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antitrombotikumokként alkalmazhatók. Különösen előnyösen alkalmazhatók a vénás keringési rendszer rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti eljárás a következő, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
A példákban az a- és β-konfigurációt akkor jeleztük a vegyületek nevében, ha a konfigurációt meghatároztuk. Ha a konfiguráció nincs jelezve, ez azt jelenti, hogy a termék az a- és β-konfigurációjú vegyületek anomer elegye, ahol az arányt nem határoztuk meg.
HU 207 867 Β
I. előállítási eljárás
4-Etil-2-oxo-2H-]-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (la példa)
2,28 g (12 χ 10-3 mól) 4-etil-7-hidroxi-2H- 1-benzopirán-2-on, 4,7 g (13,2 x IO-3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozil-bromid és 0,4 nm molekulaszűrő 125 toluollal és 120 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját inért atmoszférában, a fény kizárásával 3,28 g (24 χ 10-3 mól) cink-klorid és 2,4 g (14 x 10~3 mól) ezüst-imidazolát jelenlétében keverjük. 55 °C-on 24 óra hosszat végzett hevítés után a reakcióelegyet etil-acetátban celiten (diatómaföld szűréshez) leszűrjük. A szűrletet 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. Szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és toluol 1: 6 térfogatarányú elegyét használva, végzett kromatográfiával, és éterrel végzett kicsapással 0,93 g (17%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 189 ’C.
[ö.]§ = -73,8° (c = 0,25; CHC13).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-6-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (2a példa)
Op.: 179-184 ’C.
M§ = -47,9° (c = 0,33; CHC13).
4-trifluor-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (3a példa)
Op.: 184 ’C.
Md = +29,2° (c = 0,55; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirán-8-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-fi-D-xilopiranozid (4a példa)
Op.: 220-223 ’C.
Md = -121,9’ (c = 0,21; CHC13).
2- oxo-4-propil-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (5 a példa)
Op.: 165-167 ’C.
Mg = -71,2’ (c = 0,11; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-5-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (6a példa)
Op.: 167 ’C.
[a]g = -81’(c = 0,15; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-fi-D-xilopiranoz.id (16a példa
Op.: 193 ’C.
M$ = -72’ (c = 0,5; CHC13).
3- klór~4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4trÍ-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozÍd (17a példa)
Op.: 227 ’C.
Md = -50,7’ (c = 0,27: CHC13).
4- metil-2-oxo-3-fenil-2H-I -benzopirán-7-11-2,3,4tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (18a példa)
Op.:210’C.
Md'5 = -56,5’ (c = 0,l;CHCl3).
4-( 1 -metil-etil)-2-oxo-2H-l-benz.opirán-7-il-2,3,4tri-0-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (19a példa)
Op.: 144-145 ’C.
Md =-26,4’(c = 0,1; CH3OH).
2-metil-4-oxo-4H-l -benz.opirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (20a példa)
Op.: 188 ’C.
Md = -77,4° (C = o,47; CHC13).
2-etil-4-oxo-4H-I -benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (21a példa)
Op.: 150-151 ’C.
Md = -64’ (c = 0,54; CHC13).
2,3-diinetil-4-oxo-4H-l-benzopi>'án-7-il-2,3,4-triO-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (22a példa)
Op.: 203-205 ’C.
Md = -65’ (c = 0,6; CHC13).
2- metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-6-il-2,3,4-trí-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (24a példa)
Op.: 168-180 ’C.
Md = -81,9° (c = 0,3; CHC13).
4-oxo-2-fenil-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-0acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (25a példa)
Op.: 215 ’C.
Md = -62° (c = 0,51; CHC13).
3- bróm-2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-2,3,4tri-0-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (28a példa)
Op.: 192-194’C.
Md = -54° (c = 0,54; CHC13).
II. előállítási eljárás
4- Metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (7a példa)
420 mg (2,2 x 10-3 mól) 5-merkapto-4-metil-2Hl-benzopirán-2-on, 970 mg (2,7 x 10~3 mól) 2,3,4-triO-acetil-5-tio-D-xilopiranozil-bromid, 550 mg (2,2 x
10-3 mól) higany-cianid és 0,4 nm molekulaszűrő 50 ml nitrometánnal és 50 ml benzollal készült szuszpenzióját inért atmoszférában 24 óra hosszat 45 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet etil-acetátban celiten leszűrjük. A szú'rletet 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, Szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószerként etil-acetát és toluol 1 :5 térfogatarányú elegyét használva, majd éterrel végzett kicsapással 250 mg (25%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 187 ’C.
Md = +34,5° (c = 0,11; CHC12)·
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-8-il-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (9a példa)
Op.: 205 ’C.
Md = +86,25° (c = 0,3; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-6-il-2,3,4-tri-Daceti.l-1,5-ditio-(5-O-xilopiranozid (10a példa)
Op.: 139-140’C.
Md = -66,13’ (c = 0,3; CHC13).
7,8,9,J0-tetrahidro-6-oxo-6H-di.benzo[b,d)pirán-3i.l-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ditio-$-D-xilopiranozid (15a példa)
Op.: 191 ’C.
Md = +14,5° (c = 0,3; CHC13).
HU 207 867 Β
2-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-ll-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (23a példa)
Op.: 171 ’C.
[a]g = +54,3° (c = 0,14; CHC13).
2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-triO-acetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (26a példa)
Op.: 169-173 ’C.
[a]g = +55,5’ (c = 0,38; CHC13).
2- etil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-^-D-xilopiranozid (27a példa)
Op.; 85-90 ’C.
[a]g = +58’ (c = 0,5; CHC13).
UL előállítási eljárás
4-Metil-2-oxo-2H-I-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (8a példa) g (41,6 x 10“3 mól) 7-merkapto-4-metil-2H-lbenzopirán-2-on, 17,7 g (50 x 103 mól) 2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromid és 3,4 g (42 x 10-3 mól) cink-oxid 180 ml toluollal és 180 ml acetonitrillel készült elegyét 12 óra hosszat 45 °C-on hevítjük. Celiten végzett szűrés után a maradékot etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist 1 n sósavval, 1 n nátriumhidroxiddal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Etiléterrel végzett kicsapással 14,2 g (73%) sárga port kapunk.
Op.: 168 ’C.
[a]g - 46,4° (c = 0,7; CHC13).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-trifluor-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4tri-O-acetil-1,5-dltio-^-D-xilopiranozid (11a példa)
Op.: 184 ’C.
[a]g = +80,25’ (c = 0,5; CHC13).
3- klór-4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4tri-O-acetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid( 12a példa)
Op.: 160-162 ’C.
Mg = +70,2’ (c = 0,5; CHC13).
4- etil-2-oxo-2H-l -benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (I3a példa)
Op.: 153 ’C.
[a]g = +28,11’ (c = 1,5; CHC13).
2-oxo-4-propiL2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (14a példa)
Op.: 137 ’C.
[<x]g = +31,17° (c = 0,5; CHC13).
IV. előállítási eljárás
4-Etil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (1. példa)
0,45 g (0,97 x 10-3 mól) 4-etil-2-oxo-2H-1-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-3-D-xilopiranozid 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 60 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% nátrium-metanolban). A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd AmberliteR IR 120H gyanta hozzáadásával semlegesítjük, tetrahidrofuránnal szolubilizáljuk, leszűrjük, és aktív szénnel kezeljük. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, így 0,285 g (87%) cím szerinti terméket kapunk, amelyet liofilizálunk.
Op.; 192 ’C.
[a]g = -69’ (c = 0,21; dimetil-szulfoxid).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-6-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (2. példa)
Op.: 109-113 ’C.
[a]§ = -63,3° (c = 0,24; dimetil-szulfoxid).
4-trijluor-metil-2-oxo-2H-I -benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (3. példa)
Op.: 210-213 ’C.
[a]§ = +34,1’ (c = 0,5; CH3OH).
4-metil-2-oxo-2H-l-berizopirán-8-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (4. példa)
Op.:'120-125 ’C.
[a]g = -16° (c = 0,12; dimetil-szulfoxid).
2- oxo-4-propil-2H-l-benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (5. példa)
Op.: 192 ’C.
[a]g = -61,3° (c = 0,15; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (6. példa)
Op.: 184-188 ’C.
[a]g = -85,2° (c = 0,11; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il-l,5-ditio-^>-Dxilopiranozid (7. példa)
Op.: 203 ’C.
[a]g = +28,3’ (c = 0,12; CH3OH).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-l,5-ditio-$-Dxilopiranozid (8. példa)
Op.: 216 ’C.
[a]g = -19,4’ (c = 0,3; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-8-il-l ,5-ditio-$-Dxilopiranozid (9. példa)
Op.: 178 ’C.
[a]g = -61,5° (c = 0,2; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-6-il-l ,5-ditio-fi-Dxilopiranozid (10. példa)
Op.; 182 ’C.
[a]g = +6,9° (c = 0,6; tetrahidrofurán).
4-trifluor-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán- 7-il-1,5-ditlo-^-D-xilopiranozid (ll. példa)
Op.: 178-180 ’C.
[ct]g = +40,8’ (c = 0,26; CH3OH).
3- klór-4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-l ,5-ditio-$-D-xilopiranozid (12. példa)
Op.: 230 ’C.
[a]g = +32,7° (c = 0,3; dimetil-szulfoxid).
4- etil-2-oxo-2R-l-benzopirán-7-il-l,5-ditÍo-$-Dxilopiranozid (13. példa)
Op.: 184 ’C.
[a]g = +0,6° (c = 0,3; tetrahidrofurán).
2-oxo-4-propil-2H-l-benzopirán-7-il-l,5-ditio-$D-xilopiranozid (14. példa)
HU 207 867 Β
Op.: 176-178 ’C.
[otJo = +3,0° (c = 0.3; tetrahidrofurán).
7,8,9,10-tetrahidro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pirán-3il-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (15. példa)
Op.: 182-183 ’C.
[a]ő = +20,6° (c = 0,3; dimetil-szulfoxid).
4-metii-2-oxo-2H-l -benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (16. példa)
Op.: 190-206 ’C.
[a]® = -72’ (c = 0,5; dimetil-szulfoxid).
3- klór-4-metil-oxo-2H-l-benzopirán-7-U-5-tio-^>D-xilopiranozid (17. példa)
Op.: 208-210 ’C.
[a]§ = -22,9° (c = 0,24; dimetil-szulfoxid).
4- metll-2-oxo-3 -fenil-2H-l -benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (18. példa)
Op.: 188-200 ’C.
[a]g = -59,2’ (c = 0,12; CH3OH).
4-(l-metil-etil)-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (19. példa)
Op.: 186-190 ’C.
[a]g = -74,3’ (c = 0,14; CH3OH).
2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (20. példa)
Op.: 193-195 ’C.
[a]§ = -92’ (c = 0,5; metanol).
2-etil-4-oxo-4H-l-benz,opirán-7-Íl-5-tio-$-D-xilopiranozid (21. példa)
Op.: 130-137 ’C.
Md = -84° (c = 0,54; metanol).
2.3- dimetil-4-oxo-4H-I-benzopirán-7-il-5-tio-$-Dxilopiranozid (22. példa)
Op.: 177-194’C.
[α]β = -88,6° (c = 0,45; tetrahidrofurán).
2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-l ,5-ditio-$-Dxilopiranozid (23. példa)
Op.: 194-196 ’C.
[α]β = + 19,1° (c = 0,2; dimetil-szulfoxid).
2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-6-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (24. példa)
Op.: 108 ’C (bomlás: 200-240 ’C).
[α]§ = -107,7’ (c = 0,3; metanol).
4-oxo-2-fenil-4H-I-benzopirán-7-ll-5-tio-^-D-xilopiranozid (25. példa)
Op.: 222 ’C.
[cc] d = -90° (c = 0,5; tetrahidrofurán).
2.3- dimetil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-l ,5-ditiofi-D-xilopiranozid (26. példa)
Op.: 204-208 ’C [o.]q = +28,3° (c = 0,35; metanol).
2- etil-4-oxo-4H-I-benzopirán-7-il-l ,5-ditio-$-Dxilopiranozid (27. példa)
Op.: 155 ’C.
[a]p = +26.2° (c = 0,53; metanol).
3- bróm-2-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (28. példa)
Op.: 135-138 ’C.
[cc]d = -43° (c = 0,5; dimetil-szulfoxid).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott intermediereket a következő eljárásokkal állítjuk elő.
V. előállítási eljárás
O-(4-Metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-5-il)-dimetiltiokarbamát g (5,7 x 1(6 mól) 5-hidroxi-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on 10 ml vízzel és 10 ml acetonnal készült szuszpenziójához inért atmoszférában hozzáadunk 410 mg (7,3 x 10-3 mól) kálium-hidroxidot. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 ’C-on hozzáadunk 770 mg (6,2 x 10-3 mól) dimetil-tiokarbamoil-kloridot 10 ml acetonban. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont lepároljuk, és a terméket vízben kicsapjuk, így 1,35 g (90%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 166-168 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a III. és IV. táblázatban felsorolt termékeket.
VI. előállítási eljárás
S-(4-Metil-2-oxo-2H-l-benz.opirán-5-i.l)-dimetiltlo-karbamát
3,7 g (14 x 1(6' mól) O-(4-metil-2-oxo-2H- 1-benzopirán-5-il)-dimetil-tiokarbamát 50 ml 1,2,3,4tetrahidronaftalinnal készült oldatát 14 óra hosszat 220 ’C-on tartjuk. Lehűtés után a terméket éterrel kicsapjuk. A kapott kristályokat ciklohexánnal leöblítjük, így 2,95 g (80%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 129 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő az V. és VI. táblázatban felsorolt termékeket.
VII. előállítási eljárás
Metil-3-(2-lvdroxi-6-(dimetil-amino-karbonil-tiofenil)-but-2-enoát g (7,6 x 10“3 mól) S-(4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il)-dimetil-tiokarbamát 20 ml metanollal készült oldatához inért atmoszférában hozzáadunk 4,4 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% nátrium-metanolban). A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges sósavba öntve hidrolizáljuk, a kapott csapadékot leszűrjük, így 1,7 g (76%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 152’C.
Vili. előállítási eljárás
7-Merkapto-4-metil-2H-l-benz.opirán-2-on g (3,4 x 10-3 mól) metil-3-[2-hidroxi-6-(dimetilamino-karbonil-tio)-fenil]-butén-2-oát 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 60 ’C-on hozzáadunk 4 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf% nátrium-metanolban). A reakcióelegyet 6 óra hosszat 60 ’C-on tartjuk, majd sósav és jég elegyével hidrolizáljuk, így 0,550 g (85%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 136 ’C.
IX. előállítási eljárás
7-Merkapto-4-metil-2H-1 -benz.opirán-2-on
26,3 g (0,1 mól) S-(4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il)-dimetil-tiokarbamátot nitrogénatmoszférában 300 ml metanolban szuszpendálunk. Szobahőmérsék6
HU 207 867 Β létén hozzáadunk 0,2 mól nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% nátrium-metanolban), majd az elegyet 4 óra hosszat 45 °C-on hevítjük. A kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük, eluálószerként etil-acetát és toluol 1 : 4 térfogatarányú elegyét használjuk. Hűtés után a reakcióelegyet jég és koncentrált sósav elegyével hidrolizáljuk, 30 percig végzett keverés után a kapott csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. Foszfor-pentoxidon végzett szárítás után 19,2 g (kb. 100%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 132 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a VII. és VHI. táblázatban felsorolt vegyületeket.
X. előállítási eljárás
2-Etil-7-(l -oxo-propoxi)-3-( l-oxo-propil)-4H-lbenzopirán-4-on g (32,2 x 10-3 mól) l-(2,4-dihidroxi-fenil)-etanon és 4 g (48,8 x 103 mól) nátrium-acetát 40 ml propionanhidriddel készült oldatát inért atmoszférában 20 óra hosszat 170 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet nátríum-hidrogén-karbonát jelenlétében hidrolizáljuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Toluol hozzáadása után a maradék oldószereket csökkentett nyomáson ismét lepároljuk. Kromatográfiás tisztítással, szilikagélen, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyét használva 2 g (20%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 84 ’C.
XI. előállítási eljárás
-Etil-7-hidroxi-4H-l -benzopirán-4-on
6,5 g (21,5 x 10-3 mól) 2-etil-7 -(l-oxo-propoxi)-3-(loxo-propil)-4H-l-benzopirán-4-on és 5 g (47 x 10“3 mól) nátrium-karbonát 65 ml vízzel készült szuszpenzióját 9 óra hosszat 150 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 n sósavval hidrolizáljuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiával eluálószerként éter és metilén-klorid 1:2 térfogatarányú elegyét használva 2,45 g (61%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 189 ’C.
XII. előállítási eljárás
7-Acetil-3-bróm-2-metil-4H-l-benzopirán-4-on
8,8 g (40 x 10-3 mól) 7-acetil-2-metil-4H-l-benzopirán-4-on 80 ml ecetsavval készült oldatához inért atmoszférában, 60 °C-on hozzáadunk 77,5 ml 10%-os ecetsavas bróm-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 60 ’C-on tartjuk, majd 12 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a szerves fázist a mosóoldatok semleges pH-jáig vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószerként metilénklorid és metanol 12 : 1 térfogatarányú elegyét használva, 2,3 g (19%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 124’C.
XIII. előállítási eljárás
3- Bróm-7-hidroxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4-on
2,3 g (7,7 x 10~3 mól) 7-acetil-3-bróm-2-metil-4H1- benzopirán-4-on 40 ml metanollal készült szuszpenziójához inért atmoszférában hozzáadunk 2,2 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% metanolban). 30 perc múlva a reakcióelegyet jeges sósav oldattal hidrolizáljuk. A kapott csapadékot leszűrjük, és a mosóoldatok semlegességéig mossuk. így 1,9 g (96%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 305-310 ’C (bomlik).
Az (I) általános képletű vegyületeket még a következő eljárásokkal is előállíthatjuk.
XIV. előállítási eljárás
4- Etil-2-oxo-2H-]-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-dÍtio-fi-D-xilopiranozid (J 3 a példa)
Keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 4 ml diklóretán és 1 ml acetonitril elegyében, 0,6 g molekulaszűrő jelenlétében feloldunk 150 mg (0,728 mmól) 7-merkapto4-etil-2H-l-benzopirán-2-ont. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 365 mg (1,092 mmól) 1,2,3,4-tetra-Oacetil-5-tio-xilopiranózt, majd cseppenként 132 pl (0,728 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, a keverést ezen a hőmérsékleten 12 óra hosszat, majd 60 °C-on 6 óra hosszat folytatjuk. Diizopropil-etil-aminnal végzett semlegesítés és a reakcióelegy feldolgozása után 0,1 g (28%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 153 ’C.
[<x]g = +28,11° (c = 0,5; CHC13).
2-Metil-4-oxo-4H-I-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (23a példa)
A fenti módon, 150 mg (0,728 mmól) 7-merkapto2- metil-2H-l-benzopirán-4-onból kiindulva 0,055 g (15%) kívánt terméket kapunk.
Op.; 171’C.
[ajo = +54,3° (c = 0,14; CHC13).
XV. előállítási eljárás
2-Metil-4-oxo-4H-] -benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (20a példa)
Keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 4 ml diklór-etánban, 320 mg molekulaszűrő jelenlétében szuszpendálunk 80 mg (0,454 mmól) 2-metil-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-ont. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 238 mg (0,545 mmól) 2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-triklór-acetimidátot és cseppenként 454 jllI 0,1 mól/l-es (0,045 mmól) bór-trifluorid-éterátot. A reakcióelegyet -30 °C-on 6 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, és a reakcióelegy feldolgozása után 80 mg (39%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 188 ’C.
[ctjg = -77,4’ (c = 0,47; CHCI3).
2-Metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-l,5-ditio-$-D-xllopiranozÍd (23a példa)
A fenti módon 100 mg (0,520 mmól) 7-merkapto2-metil-4H-l-benzopirán-4-onból kiindulva 100 mg (40%) kívánt terméket kapunk.
HU 207 867 Β
Op.: 171 ’C.
[α]^ = +54,3’ (c = 0,14; CHC13).
4-Etil-2-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (la példa)
A fenti módon, 435 mg (2,3 mmól) 4-etil-7-hidr- 5 oxi-2H-l-benzopirán-2-onból kiindulva 475 mg (45%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 189 ’C.
[a]g = -73,8° (c = 0,25; CHC13).
4-Etil-2-oxo-2H-I-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-ace- 10 til-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (13a példa)
A fenti módon, 100 mg (0,485 mmól) 7-merkapto4-etil-2H-l-benzopirán-2-onból kiindulva 95 mg (41%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 153 ’C.
[a]23 =« +28,11’ (c = 0,5; CHC13).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a korlátozás szándéka nélkül összefoglaltuk az I. és
II. táblázatban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 20 antitrombotikus aktivitását a vénás trombózisra a következő módszerrel vizsgáltuk:
Hiperkoagulációs vénás pangást hoztunk létre Wessler és munkatársai által ismertetett módszerrel (J. Applied Physiol. 1959,943-946). Hiperkoagulánsként, ahogyan J. Haupman és munkatársai módszerében ismerteti [Thrombosis and Haemostasis 43(2), 118, (1980)] aktivált X-faktor-oldatot (Xa) használtunk (Flow Laboratories gyártmány) (71 Knat per 12,5 ml izotóniás oldat).
A vizsgálatot 250-280 g testtömegű, nem éheztetett hímnemű Wistar-patkányokon végeztük, amelyeket tízes csoportokba osztottunk. A vizsgált vegyületeket orálisan, PEG 400-ban szuszpendálva adagoltuk. A 15 trombózist 4 órával a kezelés után indikáltuk, majd a képződött trombust eltávolítottuk és mértük.
A 3 mg/kg orális dózisnál kapott eredményeket az I. és II. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat (la) képletű vegyületek
Példaszám X Helyzet Rí Rz Y %-os gátlás 3 mg/kg dózisnál
la 0 7 -CH2-CH3 -H -coch3 65
1. 0 7 -ch2-ch3 -H -H 87
2a 0 6 -ch3 -H -coch3 53
2. 0 6 -ch3 -H -H 81
3a 0 7 -cf3 -H -coch3 47
3. 0 7 -cf3 -H -H 80
4a 0 8 -ch3 -H -COCH3 51
4. 0 8 -ch3 -H -H 52
5a 0 7 -(CH2)2-CH3 -H -COCH3 46
5. 0 7 -(ch2)2-ch3 -H -H 26
6a 0 5 -ch3 -H -coch3 -
6. 0 5 -ch3 -H -H 42
7a s 5 -ch3 -H -COCH3 -
7. s 5 -CH, -H -H 38
8a s 7 -ch3 -H -coch3 65
8. s 7 -ch3 -H -H 46
9a s 8 -ch3 - -H -coch3 -
9. s 8 -ch3 -H -H 31
10a s 6 1 n -H -coch3 32
10. s 6 -ch3 -H -H 37
1 la s 7 -cf3 -H -COCH3 -
11. s 7 -cf3 -H -H 36
12a s 7 -ch3 -Cl -coch3 32
12. s 7 -ch3 -Cl -H 65
13a s 7 -ch2ch3 -H -coch3 58 .
HU 207 867 Β
Példaszám X Helyzet Rí r2 Y %-os gátlás 3 mg/kg dózisnál
13. s 7 -ch2ch3 -H -H 54
14a s 7 -(CH2)2-CH3 -H -COCH3 25
14. s 7 -(CH2)2-CH3 -H -H 43
15a s 7 -ch2-ch2-ch2-ch2- -COCH3 23
15. S 7 -ch2-ch2-ch2-ch2- -H 31
16a 0 7 -ch3 -H -COCH3 63
16. 0 7 -ch3 -H -H 63
17a 0 7 -ch3 -Cl -COCH3 67
17. 0 7 -ch3 -Cl -H 64
18a 0 7 -ch3 -ö -COCH3 20,
18. 0 7 -ch3 -H 43
19a 0 7 -CH(CH3)2 -H -C0CH3 -
19. 0 7 -CH(CH3)2 -H -H 36
A EP-A-0133103 1. példájának terméke 14(1)
B EP-B-0051023 97. példájának terméke 5,5 (1)
C EP-A-0 290 321 3. példájának terméke 20(2)
Megjegyzés:
(1) orálisan 12,5 mg/kg dózisban adagolva (2) orálisan 3 mg/kg dózisban adagolva
11. táblázat (Ib) képletű vegyületek
Példaszám X Helyzet Y Rí r2 %-os gátlás 3 mg/kg dózisban
20a O 7 -COCH3 -ch3 -H 20
20. 0 7 -H -ch3 -H 53
21a 0 7 -COCH3 -c2h5 -H 42
21. 0 7 -H -c2h5 -H 70
22a 0 7 -coch3 -ch3 -ch3 66
22. 0 7 -H -ch3 -ch3 36
23a s 7 -C0CH3 -ch3 -H -
23. s 7 -H -ch3 -H 26
24a 0 6 -coch3 -ch3 -H -
24. 0 6 -H -ch3 -H 36
25a 0 7 -coch3 -C6H5 -H -
25. 0 7 -H -CA -H 28
26a s 7 -coch3 -ch3 -ch3 -
26. s 7 -H -ch3 -ch3 27
27a s 7 -coch3 -c2h5 -H 23
27. s 7 -H -c2h5 -H 26
HU 207 867 Β
Példaszám X Helyzet Y Rí r2 %-os gátlás 3 mg/kg dózisban
28a 0 7 -COCH-, -ch3 -Br 25
28. 0 7 -H -ch3 -Br 49
A EP-A-0 133 103 1. példájának terméke 14(1)
B EP-B-0051023 97. példájának terméke 5,5(1)
C EP-A-0290 321 3. példájának terméke 20 (2)
Megjegyzés:
(1) orálisan 12,5 mg/kg dózisban adagolva (2) orálisan 3 mg/kg dózisban adagolva.
Hí. táblázat (Iaa) képletű vegyületek
Helyzet Rí r2 Op. (’C)
5 -ch3 -H 166-168
7 -ch3 -H 216
8 -ch3 -H 194
6 -ch3 -H 164
7 -cf3 -H 160
7 -ch3 -Cl 184,5
7 -ch2-ch3 -H 158-160
7 -ch2-ch2- CH3 -H 118-120
7(1) -ch2-ch2-ch2-ch2- 159-160
Megjegyzés:
(1) 0-(7,8,9,10-teírahidro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]-pirán-3-il)-dimetil-tiokarbamát
IV. táblázat (Iba) képletű vegyületek
Helyzet Rí r2 Op. (’C)
7 -ch3 -H 137
7 -ch3 -ch3 160
7 -ch2-ch3 -H 140
V. táblázat (láb) képletű vegyületek
Helyzet R, r2 Op. (’C)
5 -ch3 -H 129
7 -ch3 -H 154
8 -ch3 -H 154
6 -ch3 -H 137
7 -cf3 -H 138
7 -ch3 -Cl 229
7 -ch2-ch3 -H 124
7 -ch2~ch2- ch3 -H 99-100
7(1) -ch2-ch2-ch2-ch2~ 132
Megjegyzés:
(1) S-(7,8,9,10-tetrahidro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]-pirán-3-il)-dimetil-tiokarbamát
VI. táblázat (Ibb) képletű vegyületek
Helyzet Rí r2 Op. (’C)
7 -ch3 -H 164
7 -ch3 -ch3 138
7 -ch2-ch3 -H 116
VII. táblázat (liba) képletű vegyületek
Helyzet Rí r2 Op. (’C)
7 -ch3 -H 136
7 -ch3 -H 132
8 -ch3 -H 114-115
6 -ch3 -H 138-140
7 -cf3 -H 115
7 -ch3 -Cl 153
7 -ch3-ch3 -H 152
7 -ch2-ch2-ch3 -H 88-89
7(1) -ch2-ch2-ch2-ch2- 139
Megjegyzés:
(1) 7,8,9,10-tetrahidro-3-merkapto-6H-dibenzo[b,d]-pirán-6-on
Vili. táblázat (Ilbb) képletű vegyületek
Helyzet Rí r2 Op. (’C)
7 -ch3 -H 120
7 -ch3 -ch3 122
7 -ch2ch3 -H 74
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

  1. 55 1. Eljárás (I) általános képletű benzopiranon-p-Dtioxilozid előállítására, ahol
    R és R’ közül az egyik oxocsoport, a másik R( csoport, ahol
    Rj jelentése trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil60 vagy fenilcsoport vagy halogénatom,
    HU 207 867 Β — olyan kettős kötést jelent, amely az R, illetve R’ által képzett CO-csoporthoz képest konjugált helyzetben van,
    X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport,
    R, és R2 együttesen egy 7,8,9,10-tetrahidro-dibenzo[b,d]-pirán-6-on csoportot képeznek a benzopiranoncsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak,
    Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy (i) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol X, R,
    R’ és R2 jelentése a fenti, egy (ül) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel, egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal vagy egy (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklór-acetamidáttal reagáltatunk, a képletekben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, inért oldószerben, amelynek során 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 0,6-1,2 mól (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, egy savmegkötőszer és/vagy egy Lewis-sav jelenlétében, és (ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 0 °C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, egy fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében dezacilezzük. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X jelentése kénatom, és amelyet úgy állítunk elő, hogy
    i) egy (VI) képletű dimetil-amino-tiokarbamoilkloridot erősen bázikus közegben egy (Ha) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, ii) a kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, hevítéssel átrendeződésnek vetünk alá, iii) az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, egy fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnézium-metiláttal, 1-4 szénatomos alkoholban, dimetil-formamidban vagy dioxánban kezelünk, így olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X jelentése kénatom. (Elsőbbsége: 1990.03. 16.)
  3. 3. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rb R2, X, Y és — jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy (i) egy (H) általános képletű vegyületet, ahol X, R, R’ és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel, egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal vagy egy (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklór-acetamidáttal reagáltatunk, a képletekben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, inért oldószerben, amelynek során 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 0,6-1,2 mól (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, egy savmegkötőszer és/vagy egy Lewis-sav jelenlétében, és (ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, egy fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében dezacilezzük. (Elsőbbsége: 1989.09.22.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RI( R2, X, Y és — jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.03. 16.)
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X a benzopiranoncsoport 7-helyzetéhez kapcsolódik, R| jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.03.16.)
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-metil-2-oxo-2H1- benzopirán-7-il-l,5-ditio-P-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.09.22.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-klór-4-metil2- oxo-2H- l-benzopirán-7 -il-1,5-ditio-P-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 09. 22.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-2-oxo-2H1 -benzopirán-7-il-5-tio-P-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 09.22.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzopiranon-P-D-tioxilozidok előállítására, ahol X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (Ilb) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    R, R’, R2 és — jelentése az 1. igénypont szerinti, kivéve a 3-fenil-csoportot, ha R jelentése oxocsoportés az SH-csoport 7-helyzetben kapcsolódik. (Elsőbbsége: 1990.03.16.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzopiranon-P-D-tioxilozidok előállítására, ahol X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R, R’, R2 és — jelentése az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1990.03. 16.)
  12. 12. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
    HU 207 867 Β hogy kiindulási anyagként 2-etil-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
  13. 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezye, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület, 5 ahol R, R’, R2, Y és — jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
HU906005A 1989-09-22 1990-09-21 Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207867B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8912452A FR2652353B1 (fr) 1989-09-22 1989-09-22 Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR9003401A FR2659659B1 (fr) 1990-03-16 1990-03-16 Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906005D0 HU906005D0 (en) 1991-03-28
HUT55794A HUT55794A (en) 1991-06-28
HU207867B true HU207867B (en) 1993-06-28

Family

ID=26227568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906005A HU207867B (en) 1989-09-22 1990-09-21 Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5169838A (hu)
EP (1) EP0421829B1 (hu)
JP (1) JPH07103147B2 (hu)
KR (1) KR0142670B1 (hu)
CN (1) CN1027268C (hu)
AT (1) ATE113956T1 (hu)
AU (2) AU631456B2 (hu)
CA (1) CA2024476C (hu)
DE (1) DE69014064T2 (hu)
DK (1) DK0421829T3 (hu)
ES (1) ES2066165T3 (hu)
FI (1) FI100183B (hu)
GR (1) GR3014966T3 (hu)
HR (1) HRP920811B1 (hu)
HU (1) HU207867B (hu)
IE (1) IE65092B1 (hu)
IL (1) IL95582A (hu)
NO (1) NO172987C (hu)
NZ (1) NZ245783A (hu)
PT (1) PT95369B (hu)
RU (1) RU1838323C (hu)
SK (1) SK280827B6 (hu)
UA (1) UA13476A (hu)
YU (1) YU47867B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801055B1 (fr) 1999-11-17 2002-02-08 Fournier Ind & Sante Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2824559B1 (fr) 2001-05-11 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
FR2846966A1 (fr) * 2002-11-07 2004-05-14 Fournier Lab Sa Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl 5-thio-beta-d- xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
US7439260B2 (en) * 2003-06-11 2008-10-21 Merck Forsst Canada & Co. 7-(1,3-thiazol-2-YL)thio-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
FR2860234B1 (fr) 2003-09-25 2005-12-23 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 666 du thioxylose
AR054226A1 (es) * 2005-02-18 2007-06-13 Smithkline Beecham Corp Composicion farmaceutica en forma de comprimido que comprende el compuesto 4-metil-2oxo-2h-1-benzopiran-7-il-tio-b-d-xilopiranosido, uso de sulfato de dermatan y de dicho compuesto para prepararla y metodo para su preparacion
FR2903698B1 (fr) 2006-07-13 2009-01-30 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose.
FR2906248B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
FR2906247B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
US20090075914A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched odiparcil
CN101397315B (zh) * 2007-09-24 2013-08-07 中国医学科学院药物研究所 香豆素苷类化合物、其制法和其药物组合物与用途
FR3011468B1 (fr) * 2013-10-04 2015-12-04 Inventiva Utilisation de l'odiparcil dans le traitement d'une mucopolysaccharidose
US10092540B2 (en) 2013-10-04 2018-10-09 Inventiva Method of treatment of a mucopolysaccharidosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2034306A1 (de) * 1970-07-10 1972-01-20 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof 2 (3,4 Dimethyl-cumarin 7 yl) oxy alkylcarbonsaure Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2492830A1 (fr) * 1980-10-29 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6013788A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクマリン誘導体
FR2549476B1 (fr) * 1983-07-20 1986-04-25 Rech Ind Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4681954A (en) * 1985-10-07 1987-07-21 Pennwalt Corporation 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo(b,d)pyranyloxy-propanes
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DK0421829T3 (da) 1995-01-16
YU178790A (sh) 1992-12-21
JPH07103147B2 (ja) 1995-11-08
NO172987C (no) 1993-10-06
NO904088D0 (no) 1990-09-19
AU6253190A (en) 1991-03-28
PT95369A (pt) 1991-05-22
HU906005D0 (en) 1991-03-28
DE69014064D1 (de) 1994-12-15
HUT55794A (en) 1991-06-28
DE69014064T2 (de) 1995-05-18
UA13476A (uk) 1997-04-25
HRP920811A2 (en) 1995-10-31
CN1050544A (zh) 1991-04-10
NO904088L (no) 1991-03-25
CN1027268C (zh) 1995-01-04
IE903414A1 (en) 1991-04-10
ES2066165T3 (es) 1995-03-01
IE65092B1 (en) 1995-10-04
FI904614A0 (fi) 1990-09-19
HRP920811B1 (en) 1998-12-31
SK463890A3 (en) 2000-08-14
FI100183B (fi) 1997-10-15
YU47867B (sh) 1996-02-19
ATE113956T1 (de) 1994-11-15
NZ245783A (en) 1993-07-27
SK280827B6 (sk) 2000-08-14
RU1838323C (ru) 1993-08-30
EP0421829A1 (fr) 1991-04-10
CA2024476C (en) 1999-10-12
AU642829B2 (en) 1993-10-28
JPH03120292A (ja) 1991-05-22
EP0421829B1 (fr) 1994-11-09
GR3014966T3 (en) 1995-05-31
IL95582A (en) 2001-06-14
AU2539792A (en) 1992-11-26
IL95582A0 (en) 1991-06-30
KR0142670B1 (ko) 1998-07-01
US5169838A (en) 1992-12-08
NO172987B (no) 1993-06-28
AU631456B2 (en) 1992-11-26
CA2024476A1 (en) 1991-03-23
KR910006283A (ko) 1991-04-29
PT95369B (pt) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207867B (en) Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4107423A (en) Process for preparing daunomycin and analogues thereof
EP0628037B1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIBENZO b,d]PYRANS
JPS63313796A (ja) ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類
JPS63280092A (ja) β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体
Rutschow et al. Membrane-permeant derivatives of mannose-1-phosphate
US4360664A (en) Anthracycline glycoside 14-halo,4&#39;-ether
EP0199920B1 (en) New antitumor anthracyclines
EP0086430B1 (en) Anthracyclinone derivatives and process for their production
US4216157A (en) Substituted antitumor anthracyclines
HU210689B (en) Process for producing tigogenin-beta-cellobioside
US4749693A (en) Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
US4921948A (en) Sialosyl glyceride and process for producing the same
CS200538B2 (en) Method of producing derivatives of oleandomycin
US4496485A (en) Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones
HU215596B (hu) Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Srivastava et al. Synthesis of seven-and eight-carbon sugar derivatives from 2, 3: 5, 6-di-O-isopropylidene-D-gulono-1, 4-lactone and preparation of a new anhydro sugar
KR920000620B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체
EP0490311B1 (en) Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals
CZ286343B6 (cs) Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
EP0535083A1 (en) Process for 2-deoxyglucosides
JPH06797B2 (ja) １４−フルオロダウノルビシン誘導体
FR2652353A1 (fr) Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
Shah et al. Syntheses of p-aminophenyl 1-thio-α-and-β-d-idopyranosides as analogs of glycosidase substrates
JPH05178775A (ja) 新規の１，５−ジイン−３−シクロアルケン、その製造方法および薬剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees