PT944619E - Novos antagonistas dos receptores da integrina - Google Patents

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PT944619E
PT944619E PT97950692T PT97950692T PT944619E PT 944619 E PT944619 E PT 944619E PT 97950692 T PT97950692 T PT 97950692T PT 97950692 T PT97950692 T PT 97950692T PT 944619 E PT944619 E PT 944619E
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John Wityak
Aleksandra Ewa Tobin
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA INTEGRINA"
Esta invenção refere-se a novos heterociclos fundidos que são úteis como antagonistas dos receptores de integrina 0^3 e relacionados, a composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e a estes compostos para utilização na inibição da adesão celular e no tratamento de distúrbios angiogénicos, inflamação, degradação óssea, tumores, metástases, tromboses e outros estados de agregação celular relacionados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A angiogénese ou a neovascularização são críticas para processos fisiológicos normais, tais como desenvolvimento embrionário e cicatrização de feridas (Folkman e Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267:10931-10934; D'Amore e Thompson, Ann. Rev. Physiol. 1987, 49:453-464). No entanto, a angiogénese ocorre patologicamente, por exemplo, na neovascularização ocular (conduzindo a retinopatia diabética, glaucoma neovascular, oclusão da veia central da retina e cegueira), em artrite reumatóide e em tumores sólidos (Folkman e Shing, J. Biol. Chem., 1992, 267:10931-10934; Blood e Zetter, Biochim. Biophys. Acta 1990, 1032 :118-128) . A disseminação do tumor ou metástases, envolve vários componentes distintos e complementares, incluindo a penetração e transverção das células tumorais através das membranas basais e 1 o estabelecimento de loci tumorais auto-suficientes em vários sistemas de órgãos. Para este fim, é crítico para a sobrevivência do tumor, o desenvolvimento e proliferação de novos vasos sanguíneos ou angiogénese. Sem a neovascularização, as células tumorais ficam sem alimento para se dividir e não serão capazes de deixar o local do tumor primário (Folkman e Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267:10931-10934). A inibição da angiogénese em modelos animas de cancro mostrou resultar na supressão do crescimento tumoral e na prevenção do crescimento de metástases (Herblin et. al., Exp. Opin. Ther. Patents. 1994, 1-14). Muitos inibidores angiogénicos têm sido direccionados no sentido de bloquear o crescimento de novos vasos cuja indução é inicialmente dependente de citocinas, e. g. anticorpos para factores de crescimento de células endoteliais. No entanto, estas abordagens são problemáticas porque as células tumorais e as inflamatórias podem secretar múltiplos activadores da angiogénese (Brooks, et al., Cell 1994, 7_9:1157-1164) . Portanto, seria vantajosa uma abordagem mais geral que permitisse a inibição da angiogénese devido a uma variedade de estímulos. A integrina ανβ3 é expressa, de um modo preferido, em vasos sanguíneos angiogénicos em pintos e no homem (Brooks, et al., Science 1994, 264:569-571; Enenstein e Kramer, J. Invest.
Dermatol. 1994, 103:381-386). A integrina ανβ3 é o membro mais promíscuo da família de integrinas, permitindo a interacção das células endoteliais com uma grande variedade de componentes da matriz extracelular (Hynes, Cell 1992, 6_9:ll-25). Estas interacções de adesão são consideradas críticas para a angiogénese uma vez que as células vasculares têm, em última 2 análise, de ser capazes de invadir, virtualmente, todos os tecidos.
Enquanto a integrina ανβ3 promove importantes acontecimentos de adesão para a angiogénese, este receptor transmite sinais do ambiente extracelular para o compartimento intracelular (Leavesley, et al., J. Cell Biol. 1993, 121:163-170, 1993) . Por exemplo, a interacção entre a integrina ανβ3 e componentes da matriz extracelular promove um sinal de cálcio necessário para a mobilidade celular.
Durante a lesão do endotélio, as zonas basais das membranas dos vasos sanguíneos expressam várias proteínas adesivas, incluindo, mas não limitado a estas, o factor von Willebrand, a fibronectina e a fibrina. Adicionalmente, vários membros da família da integrina dos receptores de adesão são expressos na superfície das células endoteliais, do músculo liso e de outras células circulantes. Entre estas integrinas está a ανβ3, o receptor das células endoteliais, fibroblastos e células do músculo liso para proteínas adesivas, incluindo o factor von Willebrand, fibrinogénio (fibrina), vitronectina, trombospondina e osteopontina. Estas integrinas iniciam um via de sinalização dependente de cálcio que pode conduzir à migração da célula endotelial e da célula do músculo liso e, por isso, podem desempenhar um papel fundamental na biologia celular vascular.
Foi desenvolvido um anticorpo para a integrina ανβ3 que inibe a interacção desta integrina com agonistas, tal como a vitronectina (Brooks, et al., Science 1994, 264:569-571). A aplicação deste anticorpo mostrou quebrar a angiogénese em curso na membrana corioalantóica do pinto (CAM) levando à rápida regressão do tumor humano, histologicamente distinto, 3 transplantado para o CAM (Brooks, et al., Cell 1994, 79:1157-1164). Neste modelo, os antagonistas da integrina ανβ3 induziram a apoptose das células vasculares angiogénicas em proliferação, não afectando os vasos sanguíneos pré-existentes em repouso. Assim, os antagonistas da integrina ανβ3 mostraram inibir a angiogénese. Com base nesta propriedade, é esperada uma utilidade terapêutica dos referidos agentes em doenças humanas tais como cancro, artrite reumatóide e vasculopatias oculares (Folkman e Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267:10931-10934).
Foi identificado um número crescente de outros receptores na superfície das células, os quais se ligam a ligandos da matriz extracelular ou outros ligandos de adesão celular, mediando, desse modo, processos de adesão célula-célula e célula-matriz. Estes receptores pertencem a uma super-família de genes chamada integrinas e são compostos de glicoproteínas heterodiméricas transmembranares contendo subunidades α e β. As sub-famílias de integrinas contêm uma subunidade β comum, combinada com diferentes subunidades a, para formar receptores de adesão com especificidade única. Foram já clonados e sequenciados os genes para oito subunidades β distintas.
Dois membros da sub-família βι, α4βι e οίδβΐ/ foram relacionados com vários processos inflamatórios. Anticorpos contra a cq previnem a adesão de linfócitos a células endoteliais sinoviais in vitro, um processo que pode ser importante na artrite reumatóide (VanDinther-Janssen, et al., J. Immunol. 1991, 147:4207). Estudos adicionais com anticorpos monoclonais anti-a4 fornecem evidência de que α4βι pode, para além disso, desempenhar um papel na alergia, asma e distúrbios autoimunes (Walsh, et al., J. Immunol. 1991, 146:3419; Bochner, et al., J. Exp. Med. 1991 17 3:1553; Yednock, et al., Nature 1992, 356:63) . 4
Os anticorpos anti-cq também bloqueiam a migração de leucócitos para o local da inflamação (Issedutz, et al., J. Immunol. 1991, 147:4178) . 0 heterodimero ανβ3 é um membro da sub-familia da integrina β 3 e foi identificado em plaquetas, células endoteliais, melanoma, células do músculo liso e osteoclastos (Horton e Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4_: 803-808; Davies, et al., J.
Cell. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol. 1990, 7_1* 741-759) . Tal como o GPIIb/IIIa, o receptor da vitronectina liga-se a uma variedade de proteínas adesivas contendo RGD, tais como vitronectina, fibronectina, VWF, fibrinogénio, osteopontina, sialoproteina II do osso e trombospondina de um modo mediado pela sequência de RGD. Um acontecimento chave na reabsorção óssea é a adesão de osteoclastos à matriz do osso. Estudos com anticorpos monoclonais envolvem o receptor ανβ3 neste processo e sugerem que um antagonista selectivo de ανβ3 teria utilidade a bloquear a reabsorção óssea (Horton, et al., J. Bone Miner. Res. 1993, 8_:239-247; Helfrich, et al., J. Bone Miner. Res. 1992, 7_:335- 343) . O Pedido de Patente PCT WO 94/22835 revela compostos tendo a fórmula geral:
(M1) n-Q- (M2)!-n-L-A O Pedido de Patente Europeia com Número de Publicação 614664 revela compostos tendo a fórmula geral: 5
OR1 O Pedido de Patente PCT WO 94/29273 revela compostos tendo a fórmula geral: R* 4 It>K séK. D4
A
R R, R* = grupo alquilo possuindo um carboxilo R6 = grupo possuindo uma amina 0 Pedido de Patente PCT WO 96/18602 revela compostos tendo a fórmula geral:
Q-CO^R'
Publicação O Pedido de Patente Europeia com Número de EP 635492 revela compostos tendo a fórmula geral: 6
ÍRoKft R XaCC^R: Q = grupo possuindo uma amina L = ligante opcional 0 Pedido de Patente PCT WO 96/22288 revela compostos tendo a fórmula geral:
Nenhuma das referências acima ensina ou sugere os compostos da presente invenção, os quais são descritos em detalhe em baixo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos os quais se ligam a receptores da integrina alterando, assim, processos de adesão célula-matriz e célula-célula. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios angiogénicos, inflamação, degradação óssea, tumores, metástases, tromboses e outros estados relacionados com agregação celular em mamíferos. 7
Um aspecto desta invenção proporciona novos compostos de Fórmulas III e IV (descritos abaixo) os quais são úteis como antagonistas do receptor ανβ3. Os compostos desta invenção inibem a ligação da vitronectina ao ανβ3, inibem a adesão celular e podem ser utilizados para inibir a angiogénese e/ou para o tratamento de distúrbio angiogénicos. Esta invenção inclui também composições farmacêuticas contendo os referidos compostos de Fórmulas III e IV. A presente invenção proporciona, também, novos compostos, composições farmacêuticas e a utilização das mesmas no tratamento ou prevenção de doenças que envolvem processos de adesão celular, incluindo, mas não limitado a artrite reumatóide, asma, alergias, sindrome de insuficiência respiratória do adulto, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante de órgãos, choque séptico, psoriase, eczema, dermatite de contacto, osteoporose, osteoartrite, aterosclerose, metástases, cicatrização de lesão, retinopatia diabética, vasculopatias oculares, tromboses, doença inflamatória do intestino e outras doenças autoimunes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos de Fórmulas III e IV (descritas abaixo) os quais se ligam a receptores da integrina alterando assim processos de adesão célula-matriz e célula-célula. Os compostos desta invenção são úteis para o tratamento de distúrbios angiogénicos, inflamação, degradação óssea, tumores, metástases, tromboses e outros estados relacionados com agregação celular em mamíferos.
Um aspecto desta invenção proporciona novos compostos de Fórmulas III e IV (descritos abaixo) os quais são úteis como antagonistas do receptor ανβ3. Os compostos desta invenção inibem a ligação da vitronectina ao ανβ3 e inibem a adesão celular. Esta invenção inclui também composições farmacêuticas contendo os referidos compostos de Fórmulas III e IV e métodos para a utilização dos referidos compostos para a inibição da angiogénese e/ou para o tratamento de distúrbios angiogénicos.
[lb] Numa primeira forma de realização, a presente invenção compreende compostos de Fórmula III:
(III) incluindo as suas formas estereoisoméricas ou misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: 9
RZaN / U é seleccionado de -(CH2)n-, - (CH2) nO (CH2) m-, -NH(CH2)n-, - (CH2)nC(=0) (CH2)m-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2) n-; R2 e R3 são independentemente seleccionados de: H, alcoxiloCi-C4, NR31R12, halogéneo, N02, CN, CF3, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , aril (alquilCi-Ce) (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-C6) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, 10 alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbociclico de 5-7 membros ou heterociclico aromático ou não aromático de 5-7 membros, sendo o referido anel carbociclico ou heterociclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e NO2/
Ra é seleccionado de: H, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alceniloC5-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloCs-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquiloCs-Cs substituído com 0-1 R6, cicloalceniloC5-C6 substituído com 0-1 R6, alquilcarboniloCi-Cio, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) -, fenilo substituído com 1-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterociclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, parcialmente saturado, ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterociclico substituído com 0-2 R7; R9 é seleccionado de: 11 H, hidroxilo, alcoxiloC5-Ci0, nitro, N(R10)R11, N(R16)R17, aril (alquilC0-C6) carbonilo, aril (alquiloC3-C6) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a, S02NR18aR2°, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alceniloCs-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloCs-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquiloC3-C8 substituído com 0-1 R6, cicloalceniloC5-C6 substituído com 0-1 R6, alquilcarboniloCi-Cio, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) -, fenilo substituído com 1-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, e um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R6 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilcarboniloCi-Cio, -N(R11)R12, ciano, halogeno, CF3, CHO, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, OC(=0)R10, OR10, OC (=O)NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, SfCOpR11, SO2NR10R11, arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)mMe e -NMe2, 12 aril(alquilCi-C4)sendo o referido arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe e -NMe2 e um anel heterocíclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado, ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7; R7 é seleccionado de: arilo, C02R18a, H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, aril (alquilCi-C4) -, (alquilC4-C4) carbonilo, S02Rn, SO2NR10R11, OR10 e N(R71)R12; R10 é seleccionado de: H, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, arilo, (cicloalquilCs-Cn)metilo, aril(alquiloCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo e alquilCi-Cio substituído com 0-2 R4, alternativamente, quando R10 e R11 são ambos substituintes no mesmo átomo de azoto (como em -NR10R1:L) eles podem ser tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um heterociclo 13 seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolinilo, l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo e 1-piperazinilo; sendo o referido heterociclo substituído com 0-3 grupos seleccionados de: alquiloCi-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquilCi-C4)(alquilCi-C6)carbonilo, (cicloalquilC3-C7)carbonilo, (alcoxiCi-C6)carbonilo, aril(alcoxiCi-C4)carbonilo, alquilsulfoniloCi-Cs e arilsulfonilo; é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-Ce) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, (alquilCi-Ce) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, CÍcloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril(alquilCi-Ce)carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilCi-Ce)-, (alquilCi-Ce)carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfoniloCi-C6, arilsulfonilo, aril(alquilCi-Ce)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquilCi-Cô)sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril (alcoxiCi-Ce) carbonilo, em que os referidos grupos arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; é seleccionado de H, alquiloCi-C4 e fenil(alquiloCi-C4); R16 é seleccionado de -C(=0)0R18a, -C(=0)R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -S02R18a e -S02N (R18b) 2; R17 é seleccionado de: H, alquilCi-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4)arilo, aril(al- quilCi-C6) - e heteroaril (alquiloCi-Cô) ; R18a é seleccionado de: alquiloC7-C8, cicloalquiloC3-Cn, aril(alquilCi-Ce)o referido arilo substituído com 0-4 R19, heteroaril (alquilCi-Ce)o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, (alquilCi-Ce)heteroarilo, o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 3-4 R19 e naftilo substituído com 0-4 R19; R18b é H ou R18a R19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR71R12, OCF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cii, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, aril(alquilC4-C6)-, alcoxiloC4-C6, alcoxiCarboni- loC4-C4, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos 15 seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquiloCi-C3 e alcoxiloCi-C3; 2 0 / R e seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cn, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilcarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarbonilC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilcarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxicarboniloxiC3-Cio (alquilCi~C2) oxi-, cicloalcoxicarbonilC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-Cs (alquilCi-C5) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCR-Cs)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l, 3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo e (R10) (R11)N- (alcoxiCi-Cio) -/ R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloal- quilC3-Cn) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; m é 0 - 2 / n é 0-3/ e 16 Ρ é 0-2 / em que o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou naftilo, opcionalmente substituído com 1-3 R19 e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros, o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; com as seguintes condições: (1) nem são escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e -COR20 na Fórmula (III) está entre 8-14, (2) se R8 é H, então R9 não pode ser um radical piridilo não substituído, (3) se R9 é H, então R8 não pode ser um radical piridilo não substituído.
[lc] Uma forma de realização preferida da presente invenção são os compostos de Fórmula III incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas, ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: 17 i Η’
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N HHRi2
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M H * í e R2 e R3 são, independentemente, seleccionados de: NR21R12, NO2, CN, CF3, alquiloCs-Ce, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, aril (alquilCi-Cô) -, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , (alquilC2-C6) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substutuído com 0-4 R7.
[ld] Numa forma de realização mais preferida da presente invenção estão os compostos de Fórmula III, incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: 18 é seleccionado de: HKR°
é seleccionado de -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2)n-; é H; é H; é seleccionado de: H, hidroxilo, alcoxiCs-Cio, nitro, N(R10)R11, N(R16)R17, aril (alquilCo-Ce) carbonilo, aril (alquiloC3-Ce) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a, S02NR18aR2°, desde que qualquer dos qrupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; é seleccionado de: H, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C6, arilo, (cicloal- quilC3-C6) metilo, aril (alquiloCi-C4) e alquiloCi-C4; é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6/ cicloalquiloC3-C6, (cicloalquilC3-C6) metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)aril(alquiloCi-C4), adamantilmetilo e alquiloCi-C4 substituído com 0-2 R4, R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil(alquilCi-C4)fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil(alcoxiCi-C4)carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci-C4, halogeno, CF3 e nitro; e R14 é seleccionado de H, metilo, etilo, benzilo e feniletilo.
[le] Compostos de Fórmula III especificamente preferidos incluindo as suas formas enantioméricas ou diastereoméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diastereoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis seleccionadas do grupo consistindo de: ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il-sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,β-trimetilfenil)-sulfonilamino)-propiónico, 20 ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona 3- ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbenzeno)-sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4 ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin 4- ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3—[7—[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1 metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3—[7—[(4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-2-ilamino)metil] l-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3 — [ 7 — (2-aminopiridin-6-il)quinolin-4-ona-3 ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil]-sulfonilamino]-propiónico, ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-l-metilquinolin-4 ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil]-sulfonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)]metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino]propiónico, ácido 3 —[7 —[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) quinolin 4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico 21 ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin 4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)- sulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(piridin-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4 ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbenzeno)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[ (4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-2-ilamino)metil] 1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)1-(2-feniletil)quinolin-4-ona 3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dimetil-4-fenilbenzeno)sulfonilamino)propiónico, 22 ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbenzeno)sulfonilamino)propiónico.
[2b] Numa segunda forma de realização, a presente invenção compreende compostos de Fórmula IV:
misturas formas das suas salinas incluindo as suas formas estereoisoméricas, formas estereoisoméricas ou as suas farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R 1 é seleccionado de:
23 e
N H
M
N H K- s
N H2w
M
I R2 e R3 são, independentemente, seleccionados de: H, alcoxiloCi-C4, NRi:lR12, halogéneo, N02, CN, CF3, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , aril (alquilCi-Cô) -, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-Cô) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico de 5-7 membros ou heterocíclico aromático ou não aromático de 5-7 membros, sendo o referido anel carbociclico ou heterociclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e NCb; R2a é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cu, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , arilo, aril (al- 24 quilCi-C4)-, (alquilC2-C7) carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxiC2-Cio) carbonilo, bicicloalcoxiC7-Cncarbonilo, aril (alcoxiCi-Cio) carbonilo, COXÍC1-C4) carbonilo, C4) carbonilo e ciclo X1C1-C4) carbonilo; é seleccionado de: cicloalcoxiC3-C7carbonilo, ariloxicarbonilo, alquilcarboniloxiCi-C6 (al-arilcarboniloxi(alcoxiCi-lquilC3-C7carboniloxi(alço- H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilcarboniloCi-Cio, -N(R11)R12, ciano, halogeno, CF3, CHO, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, 0C(=0)R1C1, OR10, OC(=O)NR10Rn, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(0)pRn, SO2NR10R11, arilo substituido com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)mMe e -NMe2, aril(alquilCi-C4)-, sendo o referido arilo substituido com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxi-I0C1-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe e -NMe2, e um anel heterociclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, 0, ou S, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel η heterociclico substituido com 0-2 R ; é seleccionado de: H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, arilo, aril (alquilCi-C4)(alquilCi-C4) carbonilo, C02R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 e N (R11) R12 ; U é seleccionado de: - (CH2) n-, - (CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) -NHC (=0) (CH2)n- e -C (=0) N (R10) - ; G é N ou CR19; R8 é seleccionado de: H, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alceniloC2-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloC2-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquiloCs-Cs substituído com 0-1 R6, cicloalceniloCs-Ce substituído com 0-1 R6, (alquilCi-Cio) carbonilo, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) -, fenilo substituído com 0-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterocíclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7; R9 é seleccionado de: alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alcoxiloCi-Cio substituído com 0-2 R7, 26 H, nitro, Ν (R11) R12, OC(=0)R10, OR10, OC (=0) NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10RU, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, aril (alquilCo-Ce) carbonilo, aril(alquiloCi-C6) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, CF3, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, arilo, (cicloalquilC3-Cn) metilo, arilo (alquilCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn) metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4; R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, (alquilCi-Ce) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril(alquilCi-C6)carbonilo, 27 heteroarilcarbonilo, aril(alquilCi-Ce)(al- quilCi-C6)carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfoni- loCi-C6, arilsulfonilo, aril (alquilCi-C6) sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril (alquilCi-C6) sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril(alcoxiCi-C6)carbonilo, em que os referidos grupos arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; R16 é seleccionado de: -C (=0) 0R18a, -C (=0) R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -S02R18a e -S02N(R18b)2; R17 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cõ, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (al-quilCi-C4)-, arilo, aril (alquilCi-C6) - e heteroaril(al-quiloCi-Cõ) ; R18a é seleccionado de: alquiloCi-Cs, cicloalquiloC3-Cn, aril(alquilCi-Ce)-, o arilo referido substituído com 0-4 R19, heteroaril(alquilCi-Ce)-, o heteroarilo referido substituído com 0-4 R19, (alquilCi-Ce)heteroarilo, o heteroarilo referido substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 0-4 R19, e naftilo substituído com 0-4 R19; 28 R18b
é H ou R 18a .
R 19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR11R12, OCF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) aril (alquilCi-C6)alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C4carbonilo, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquiloCi-C3, e alcoxiloCi-C3; R20 é seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cn, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-C5 (alquilCi-C5) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-Cs)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopentan-2-ona-il)metiloxilo, e 29 21 (R10) (R11) N-(alcoxiCi-Cio)
R é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloal- quilC3-Cn) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7;
R 22 é seleccionado de: -C (=0) -R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -C (=0)NHS02R18a, -C (=0)NHC (=0)R18b, -C (=0)NHC (=0) OR18a e -C (=0) NHS02NHR18b; m n é 0 - 2 ; é 0 - 4 ; e é 0-2; em que o termo "arilo" se refere a um grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com 1-3 R19 e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros, o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos, independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; com as seguintes condições: (1) nem são escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e -COR20, na Fórmula (III) , está entre 8-14, 30 (2) quando R10 é hidrogénio, alquiloCi-C4 ou fenil (alquiloCi-C4) e todos os grupos R19 são H, G é N, (3) quando G é CR19, pelo menos, um grupo R19 não pode ser H.
[2c] Na segunda forma de realização, os compostos mais preferidos são compostos de Fórmula IV, incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
MF—
J t
N U é seleccionado de: -(CH2)n—, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2)n; R8 é H; R9 é seleccionado de: 31 H, nitro, Ν (R11) R12, OC(=0)R10, OR10, OC (=0) NR10Rn, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, -N(R10)Rn, -N(R16)R17, aril (alquilC0-C4) carbonilo, aril (alquiloCi-C4) , heteroaril (alquiloCi-C4) , CONR18aR20, S02R18a, e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, CF3, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C6, arilo, (cicloalquilC3-C6) metilo, aril (alquiloCi-C4) e alquiloCi-C4 substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C6, (cicloalquilC3-C6) metilo, alcoxiloCi-C4, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril(alquiloCi-C4), adamantilmetilo e alquiloCi-C4 substituído com 0-2 R4; R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4)-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil (alcoxiCi-C4) carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; 32 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, cicloalquiloC3-C6, cicloalquilC3-C6 (al-quilCi-C4)-, arilo, aril (alquilCi-C6) - e heteroaril (al-quiloCi-Ce) ; R18a é seleccionado de: alquiloCi-C4, cicloalquiloC3-C6, aril (alquilCi-C4)-, o referido arilo substituído com 0-4 R19, heteroaril(alquilCi-C4)o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, (alquilCi-C4)heteroarilo, o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 0-4 R19, e naftilo substituído com 0-4 R19;
R 19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR11R12, OCF3, alquiloCi-C6, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, cicloalquilC3-C6 (alquilCi-C4) -, aril (alquilCi-C4) -, alcoxiloCi-C6/ alcoxiCi-C4carbonilo, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquiloCi-C3 e alcoxiloCi-C3;
R 20 é seleccionado de 33 hidroxilo, alquiloxiloCi-C6, cicloalquilC3-C60xilo, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alquilC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-Cs (alquilCi-C5) carboniloxi (alquilCi~C2) oxi-, (5-(alquilCi-C5)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo e (R10) (Rn)N- (alcoxiCi-Cio) R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, (cicloalquilC3-Ce) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; [2d] Compostos especificamente preferidos da invenção acima, são compostos de Fórmula IV, incluindo as suas formas enantioméricas ou diastereoméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diastereoméricas ou as suas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados do grupo consistindo de: ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3, 5-dimetilisoxasol-4-ilsulfonilamino)propiónico, 34 ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-buti1sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico, ácido 3- [7- [ (2-aminotiazol-4-il)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, 35 ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7- [ (imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3- [7- [ (imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7-[ (imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7- [ (imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(1-naftilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3—[7—[(4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-2-ilamino)metil l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7-[ (piridin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, 36 ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-l-metil-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2- (benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) -6, 8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1- (2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, 37 ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1- (2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico, ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— teimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6, 8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) -6, 8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6,diclorofenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, 38 ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3—[7—[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3—[7—[ (4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-2-ilamino)metil]- 1- (2-feniletil) -6, 8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]- 2- ((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6, 8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico.
[3b] Numa terceira forma de realização, a presente invenção compreende compostos de Fórmula IV: 39 (IV)
incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
A é -CH2- ou -N (R12) -; A1 e B são, independentemente, -CH2- ou -N(R10)-; D é -N (R12) - ou -S-; 40
E-F R2 e R: p2a é -C (R2) 2C (R3) 2- ou -CH (R2) CH (R3)-; são, independentemente, seleccionados de: H, alcoxiloCi-C4, NR21R12, halogéneo, N02, CN, CF3, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , aril (alquilCi-Cõ) -, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico de 5-7 membros ou heterocíclico aromático ou não aromático de 5-7 membros, sendo o referido anel carbocíclico ou heterociclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e N02; é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , arilo, aril (al- quilCi-C4)-, (alquilC2-C7) carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxiC2-Cio) carbonilo, cicloalcoxiC3-C7carbonilo, bicicloalcoxiC7-Cncarbonilo, ariloxicarbonilo, aril (alcoxiCi-Cio) carbonilo, alquilCi-Cecarboniloxi (al-coxiCi-C4) carbonilo, arilcarboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo e cicloalquilC3-C7carboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo; 41 R6 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilCi-Ciocarbonilo, -N (R11) R12, ciano, halogeno, CF3, CHO, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, OC(=0)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=O)NR10Rn, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S (0) pR11, SO2NR10R1:L, arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)mMe, e -NMe2, aril(alquilCi-C4)sendo o referido arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxi-I0C1-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe e -NMe2, e um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S , em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7; r7 é seleccionado de: H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, arilo, aril (alquilCi-C4)-, (alquilCi-C4) carbonilo, C02R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10, e N (R11) R12/ U é seleccionado de: -(CH2)n—, - (CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0)-, -NHC(=0) (CH2)n-, e -C (=0) N (R10) - ; 42
é N ou CR
G 19 . f R8 é seleccionado de: H, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alceniloC2-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloC2-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquilC3-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalceniloCs-Ce substituído com 0-1 R6, (alquilCi-Cio) carbonilo, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) -, fenilo substituído com 0-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7; R9 é seleccionado de: alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alcoxiloCi-Cio substituído com 0-2 R7, H, nitro, N(R71)R12, 0C(=0)R1C1, OR10, OC (=0) NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, aril (alquilCo-Ce) carbonilo, aril (alqui-loCi-Ce) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a e S02NR18aR2°, 43 desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, CF3, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, arilo, (cicloalquilC3-Cn) metilo, aril (alquiloCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn) metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4; R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, (alquilCi-C6) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril(alquilCi-Cô)carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilCi-Ce)-, (alquilCi-Cô)carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfoniloCi-C6, arilsulfonilo, aril(alquilCi-Cô)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquilCi-Cô)sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril (alcoxiCi-Ce) carbonilo, em que os referidos grupos 44 arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; R17 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7(alquilCi-C4)arilo, aril (al- quilC4-C6) - e heteroaril (alquiloCi-Ce) ; R18a é seleccionado de: alquiloCi-Cs, cicloalquiloC3-Cn, aril(alquilC4-C6)o arilo referido substituído com 0-4 R19, heteroaril(alquilC4-C6)-, o heteroarilo referido substituído com 0-4 R19, (alquilC4-C6)heteroarilo, o heteroarilo referido substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 0-4 R19, e naftilo substituído com 0-4 R19; R18b é H ou R18a; R19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR71R12, OCF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquilC4-C4) -, aril (alquilC4-C6)-, alcoxiloC4-C6, alcoxiC4-C4carbonilo, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e 45 heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquilCi-C3, e alcoxiloCi-C3; é seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cn, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-C5 (alquilCi-C5) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-Cs)-1,3-dioxa-ciclopentan-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopentan-2-ona-il)metiloxilo, e (R10) (R^JN-(alcoxiCi-Cio)-; é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloal- quilC3-Cn) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; é seleccionado de: -C (=0) -R18b, -c (=0) N (R18b) 2, -c (=0)NHS02R18a -C (=0)NHC (=0)R18b e (=0) NHC (=0) 0R18a; m n
P r é 0 - 2 ; é 0-4; é 0-2 e; é 0-2; em que o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou naftilo, opcionalmente substituído com 1-3 R19, e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros, o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; com a condição de n e m serem escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e -COR20, na Fórmula (III), esteja entre 8-14.
[3c] Os compostos preferidos da terceira forma de realização são os de Fórmula IV, incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: 47
R8 é H; R9 é seleccionado de: H, nitro, N(R1:1)R12, OC(=0)R10, OR10, OC (=0) NR10RU, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, N(R10)R11, N(R16)R17, aril (alquilCo-Ce) carbonilo, aril (alquiloC3-C6) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a, S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou substituídos, independentemente, com 1-2 R7; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cu, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril(alquiloCi-C^), adamantilmetilo e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4; e R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil(alquilCi-C4)-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil (alcoxiCi-C4) carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados 48 do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3, e nitro; [3d] Compostos especificamente preferidos da invenção acima são compostos de Fórmula IV, incluindo as suas formas enantioméricas ou diastereoméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diastereoméricas ou as suas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis seleccionados do grupo consistindo de: ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona- 3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona- 3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona- 3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona- 3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)- propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)-propiónico, 49 ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)-aminopropiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, 50 ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8 difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6, 8 difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[ (imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) -6, 8 difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8 difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, 51 ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)-aminopropiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-l-metil-6, 8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n butilsulfonilamino)propiónico, 52 ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico.
[4b] Numa quarta forma de realização, a presente invenção compreende compostos de Fórmula III:
incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas, ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
53 ΗΗ ΝΗ
Α Α1 D E-F R2 e R3 é -CH2- ou -N(R12)-; e B são, independentemente, -CH2- ou -N(R10)-; é -N (R12) - ou -S-; é -C (R2) =C (R3) - ou -C (R2) 2C (R3) 2-; são, independentemente, seleccionados de: H, alcoxiloCi-C4, NR1:LR12, halogéneo, N02, CN, CF3, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-CU) , aril (alquilCR-Ce) -, (alquilCi-Cô) carbonilo, (alcoxiCi-Cô) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico de 5-7 membros ou heterocíclico aromático ou não aromático de 5-7 54 membros, sendo o referido anel carbocíclico ou heterociclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e N02; R2a é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cu, cicloalquilC3-C7 (alquiloC4-C4) , arilo, aril (al- quilCi-C4)-, (alquilC2-C7) carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxiC2-C4o) carbonilo, cicloalcoxiC3-C7carbonilo, bicicloalcoxiC7-Cncarbonilo, ariloxicarbonilo, aril (alcoxiCi-Cio) carbonilo, alquilcarboniloxiCi-C6 (alcoxiCi-C4) carbonilo, arilcarboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo e (cicloalquilC3-C7) carboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo; R6 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilcarboniloCi-Cio, -N(R11)R12, ciano, halogeno, CF3, CHO, C02R18b, C(=0)R18b, CoNR17R18b, OC(=0)R10, OR10, OC (=O)NR10Rn, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(0)pRn, SO2NR10R1:l, arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S (O)mMe, e -NMe2, aril(alquilCi-C4)-, sendo o referido arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxi-I0C1-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe, e -NMe2, e um anel heterociclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, 0, ou S, em que o referido anel 55 heterociclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterociclico substituído com 0-2 R7; é seleccionado de: H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, arilo, aril (alquilCi-C4)(alquilCi-C4) carbonilo, C02R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 e N(R11)R12; é seleccionado de: — (CH2) n-, - (CH2)nO(CH2)m-, - (CH2)nN(R12) (CH2)m-, -NH (CH2) n-, -N (R10) C (=0) -NHC (=0) (CH2)n-; é N ou CR19; é H; é seleccionado de: H, C02R18b, C(=0)R18b, CONR17R18b, alquiloCi-C6 substituído com 0-1 R6, alceniloC2-C4 substituído com 0-1 R6, alciniloC2-C4 substituído com 0-1 R6, cicloalquiloCa-Cs substituído com 0-1 R6, cicloalceniloCs-Ce substituído com 0-1 R6, (alquilCi-C4)carbonilo, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) -, fenilo substituído com 0-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S , em que referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7, alcoxiloCi-C4 substituído com 0-2 R7, hidroxilo, CO2H, nitro, -N(R10)R11, -N(R16)R17, fenil (alquilC0-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4) -, heteroaril (alquilCi-Cg)-, CONR18aR20, S02R18, e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo ou heteroarilo em cima possam ser não substituídos ou substituído independentemente com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, CF3, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, fenilo, (cicloalquilC3-Cn) metilo, fenil (alquiloCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloC4-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilC4-C4)-, aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4; alternativamente, quando R10 e R11 são substituintes no mesmo átomo de azoto (como em -NR10R11) , eles podem ser tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um heterociclo seleccionado de: 57
R 12 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, e 1-piperazinilo; sendo o referido heterociclo substituído com 0-3 grupos seleccionados de: alquiloCi-C6, arilo, heteroarilo, aril (al-quilCi-C4)-, (alquilCi-C6) carbonilo, (cicloal-quilC3-C7) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, aril (alcoxiCi-C4) carbonilo, alquilsulfoniloCi-C6 e arilsulfonilo; é seleccionado de:
R 14 H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-C6) carbonilo, (alquilCi-C6) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril(alquilCi-Cô)carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilCi-Cô)-, (alquilCi-Ce)carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfoniloCi-C6, arilsulfonilo, aril(alquilCi-Ce)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquilCi-Cô)sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril (alcoxiCi-Ce) carbonilo, em que os referidos grupos arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; é seleccionado de: H, CH3, benzilo e feniletilo; 58 é seleccionado de: -C (=0) 0R18a, -C (=0) R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -C (=0) NHS02R18a, -C (=0) NHC (=0) R18b, -C (=0) NHC (=0) 0R18a, -C (=0) NHS02NHR18b, -S02R18a, -S02N (R18b) 2 e -S02NHc (=0) 0R18b; R17 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4)arilo, aril(al- quilCi-C6) - e heteroaril (alquiloCi-Ce) ; R18a é seleccionado de: alquiloCi-C6, aril-, fluoro (alquiloC3-Ce) , aril (alquilCi-C4) -, di (alquilC4-C4) amino (alquiloC4-C4) , morfolino(alquiloCi-C4) , piperidino(alquiloCi-C4) , N-(alquilC4-C4) piperidino (alquilC4-C4) e fenilo substituído por um ou dois grupos opcionais seleccionados de alquiloC4-C4, alcoxiloC4-C4 e halogéneo; R18b é H ou R18a; R19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NRnR12, 0CF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, aril (alquilCi-C6)-, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C4carbonilo, 59 arilo, aril-O-, aril-SCg-, heteroarilo e heteroaril-S02~, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquilCi-C3, e alcoxiloCi-C3; R20 é seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cn, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-Cs (alquilCi-Cs) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-C5)-1,3-dioxa-ciclopentan-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopentan-2-ona-il)metiloxilo, e (R10) (Rn)N- (alcoxiCi-Cio)-/ R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn) me-tilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; m é 0 - 2 ; 60 η é 0-4; ρ é 0-2; r é 0 - 2; em que o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com 1-3 R19 e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos, independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; com as seguintes condições: (1) nem são escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e -COR20 na Fórmula (III) está entre 8-14, (2) um dos grupos R8 ou R9 tem de ser hidrogénio.
[4c] Os compostos preferidos da quarta forma de realização da presente invenção são os de Fórmula III/ incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: 61
U é seleccionado de: -(CH2)n—, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) e -NHC (=0) (CH2)n; R9 é seleccionado de: H, hidroxilo, C02H, nitro, -N(R10)R11, -N(R16)R17, fenil (alquilCo_C4) carbonilo, fenil (alquilCo-C4) heteroaril (alquilCi-Ce)CONR18aR20 e S02NR18aR2°. desde que qualquer dos grupos fenilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou substituídos, independentemente, com 1-2 R7; R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alco- XÍC1-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4)-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil(alcoxiCi-C4)carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3, e nitro; R14 é seleccionado de H, CF3, CH3 e benzilo; R18a é seleccionado de: 62 alquiloCi-C6, aril-, fluoro (alquiloC3-Ce) , aril (alquilCi-C4) -, di (alquilCi-C4) amino (alquiloCi-C4) , morfolino(alquiloCi-C4) , piperidino(alquiloCi-C4) , N- (alquilCi-C4) piperidino (alquilCi-C4) e fenilo substituído por um ou dois grupos opcionais, seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4 e halogéneo; e R18b é H ou R18a; [4 d] Os compostos mais preferidos da quarta forma de realização da presente invenção são aqueles de Fórmula III, incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
U é seleccionado de: -(CH2)n—, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2)n; 63 R1 é H; R9 é seleccionado de: H, hidroxilo, C02H, -N(R10)Rn, -N(R16)R17, fenil (al- quilCo-C4) carbonilo, fenil (alquilCo-C4)-, heteroaril (al-quilCi-Ce)-, CONR18aR20, S02R18a e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos fenilo ou heteroarilo acima possam ser não substituidos ou substituídos, independentemente, com 1-2 R7; R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil(alquilCi-C4)-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil(alcoxiCi-C4)carbonilo, em que os referidos grupos fenilos são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3, e nitro; e R14 é seleccionado de H, CF3, CH3 e benzilo; [4e] Os compostos especificamente preferidos da invenção acima são compostos de Fórmula III, incluindo as suas formas enantioméricas ou diastereoméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diastereoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados do grupo consistindo de: 64 ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropililquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4, 6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopentilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbenzeno)sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4- ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6- trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico, ácido 3— [7— [ (4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1- trifluorometilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6- diclorofenil)sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-l-fenilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico, ácido 3 —[7 —[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-1-ciclo-hexilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbenzeno)sulfonilamino)-propiónico.
Numa quinta forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de Fórmulas III e IV para utilização no tratamento de metástases tumorais, retinopatia diabética, glaucoma neovascular, tromboses, restenose, osteoporose, ou degeneração macular.
Numa sexta forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (III) ou Fórmula (IV). 65
Foi verificado que os compostos de Fórmulas III e IV acima são úteis como inibidores de processos de adesão célula-matriz e célula-célula. A presente invenção inclui novos compostos de Fórmula III e IV e os referidos compostos para utilização na prevenção ou tratamento de doenças que resultem de uma adesão celular anormal à matriz extracelular.
Foi também verificado que os compostos de Fórmulas III e IV acima são úteis como inibidores de ανβ3· Os compostos da presente invenção inibem a ligação de vitronectina a θίνβ 3 e inibem a adesão celular.
Os compostos de Fórmulas III e IV da presente invenção são úteis para o tratamento (incluindo prevenção) de distúrbios angiogénicos. 0 termo "distúrbios angiogénicos" tal como aqui utilizado inclui estados envolvendo uma neovascularização anormal, tal como metástases tumorais, e neovascularização ocular, incluindo, por exemplo, retinopatia diabética, glaucoma neovascular, degeneração macular relacionada com a idade, e oclusão da veia retinal.
Os compostos de Fórmulas III e IV da presente invenção podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de outras doenças as quais envolvem processos de adesão celular, incluindo, mas não limitados a inflamação, degradação óssea, distúrbios trombolíticos, restenose, artrite reumatóide, asma, alergias, sindrome da insuficiência respiratória do adulto, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante de órgãos, choque séptico, psoriase, eczema, dermatite de contacto, osteoporose, osteoartrite, aterosclerose, doença inflamatória do intestino e outras doenças autoimunes. Os compostos de Fórmula IV da 66 presente invenção podem também ser úteis para a cicatrização de ferimentos. 0 termo "distúrbios tromboembólicos", tal como aqui utilizado,inclui estados que envolvem a activação e agreqação de plaquetas, tais como distúrbios tromboembólicos cardiovasculares ou cerebrovasculares, venosos ou arteriais, incluindo, por exemplo, trombose, angina instável, primeiro enfarte do miocárdio ou enfarte recorrente, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, ataque cardiaco, aterosclerose, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronária e cerebral, enfarte do miocárdio, embolismo cerebral, embolismos renais, embolismos pulmonares ou os referidos distúrbios associados com a diabetes.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para outras aplicações ex vivo para prevenir a adesão celular em amostras biológicas.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais seleccionados de: anti-coagulantes ou agentes inibidores da coagulação, tais como heparina ou warfarina; antiplaquetas ou agentes inibidores das plaquetas, tais como aspirina, piroxicam, ticlopidina ou clopidogrel; inibidores do factor Xa; inibidores da trombina tais como boropéptidos, hirudina ou argatroban; ou agentes tromboliticos ou fibrinoliticos, tais como os activadores de plasminogénio, anistreplase, urocinase ou estreptocinase.
Os compostos de Fórmulas III e IV da presente invenção podem ser administrados em combinação com um ou mais dos agentes 67 terapêuticos adicionais anteriores para, assim, reduzir as doses de cada fármaco necessárias para atingir o efeito terapêutico desejado. Deste modo, o tratamento de combinação permite a utilização de doses mais baixas de cada componente, com reduzidos efeitos adversos e tóxicos de cada componente. Uma dosagem mais baixa minimiza o risco potencial de efeitos secundários dos compostos, proporcionando, assim, um aumento na margem de segurança em relação à margem de segurança de cada componente quando utilizado como agente único. As referidas terapias de combinação podem ser utilizadas para atingir efeitos terapêuticos adicionais ou sinergéticos para o tratamento de distúrbios tromboembólicos.
Por "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende-se dizer uma quantidade de um composto de Fórmulas III e IV que quando é administrado, isolado ou em combinação com um agente terapêutico adicional, a uma célula ou mamifero é eficaz para prevenir ou melhorar o estado da doença tromboembolitica ou a progressão da doença.
Por "administrados em combinação" ou "terapia de combinação" pretende-se significar que os compostos de Fórmulas III e IV e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados concomitantemente ao mamifero em tratamento. Quando administrados em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente, por qualquer ordem, em diferentes pontos no tempo. Deste modo, cada componente pode ser administrado separadamente, mas suficientemente próximos no tempo, de forma a proporcionar o efeito terapêutico desejado. 0 termo agentes anti-coagulantes (ou agentes inibidores da coagulação), tal como aqui utilizado, significa agentes que inibem a coagulação sanguínea. Tais 68 agentes incluem warfarina (disponível como COUMADIN™) e heparina. O termo agentes anti-plaquetários (ou agentes inibidores de plaquetas), tal como aqui utilizado, denota agentes que inibem o funcionamento das plaquetas, tais como inibindo a agregação, a adesão ou a secreção granular das plaquetas. Os referidos agentes incluem os vários fármacos conhecidos anti-inflamatórios não-esteróides (NSAIDS), tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona e piroxicam, incluindo os seus pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Dos NSAIDS, a aspirina (ácido acetilsaliciclico ou ASA) e o piroxicam. O piroxicam está disponível comercialmente pela Pfizer, Inc. (New York, NY) , como Feldane®. Outros agentes anti-plaquetas adequados incluem ticlopidina e clopidogrel, incluindo os seus pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Ticlopidina e clopidogrel são, também, compostos preferidos, uma vez que são conhecidos como sendo suaves para o trato gastrointestinal, em utilização. Todavia, outros agentes inibidores de plaquetas adequados incluem antagonistas do receptor de tromboxano A2 e inibidores da sintetase do tromboxano A2, bem como os seus pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase inibidores de trombina (ou agentes anti-trombina), tal como aqui utilizada, refere-se a inibidores da serina protease trombina. Inibindo a trombina são interrompidos vários processos mediados pela trombina, tais como a activação das plaquetas mediada pela trombina (isto é, por exemplo, a agregação das plaquetas, e/ou a segregação granular do inibidor do tipo 1 dos activadores do plasminogénio e/ou da serotonina) e/ou formação da fibrina. Os referidos inibidores incluem 69 derivados de boroarginina e boropéptidos, hirudina e argatroban, incluindo os seus pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Os derivados de boroarginina e boropéptidos, incluem derivados N-acetilo e peptídicos do ácido borónico, tais como derivados ácido α-aminoborónico C-terminais de lisina, ornitina, arginina, homoarginina e os seus correspondentes anólogos isotiourónio. 0 termo hirudina, tal como aqui utilizado, inclui derivados ou análogos adequados de hirudina, aqui referidos como hirulogs, tal como dissulfato-hirudina. Os inibidores de boropéptido da trombina incluem compostos descritos em Kettner et al., Patente U.S. N° 5187157 e Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 293881A2, as suas revelações são, aqui, por este meio, incorporadas por referência. Outros derivados de boroarginina adequados e inibidores do boropéptido de trombina incluem aqueles revelados no Pedido PCT com Número de Publicação 92/07869 e Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 471651A2, cujas revelações são, aqui, por este meio, incorporadas por referência, na sua totalidade.
A frase os agentes tromboliticos (ou fibrinoliticos) (ou tromboliticos ou fibrinoliticos), tal como aqui utilizada, refere-se a agentes que lisam os coágulos sanguíneos (trombos). Os referidos agentes incluem activador do plasminogénio tecidular, anistreplase, urocinase ou estreptocinase, incluindo os seus pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis. O activador do plasminogénio tecidular (tPA) está disponível comercialmente da Genentech Inc., South San Francisco, Califórnia. 0 termo anistreplase, tal como aqui utilizado, refere-se a complexo activador de estreptoquinase-plasminogénio anisoilado, tal como descrito, por exemplo, na Pedido de Patente Europeia N° 028489, cujas divulgações são, por este meio, aqui incorporadas, por referência, na sua totalidade. A anistreplase 70 está disponível como Eminase®. Pretende-se que o termo urocinase, tal como aqui utilizado, se refira a urocinase de cadeia dupla e de cadeia simples, sendo a úlima também aqui referida como pró-urocinase. A administração dos compostos de Fórmulas III e IV da invenção, em combinação com o referido agente terapêutico adicional, pode resultar numa vantagem de eficácia em relação aos compostos e agentes isolados e pode fazê-lo enquanto permite a utilização de doses mais baixas de cada um. Uma dosagem mais baixa minimiza o risco de efeitos secundários, proporcionando, assim, um aumento da margem de segurança.
Os compostos da presente invenção também são úteis como padrões ou compostos de referência, por exemplo, como um padrão de qualidade ou controlo, em testes ou ensaios que envolvem a ligação de vitronectina ou fibrinogénio a ανβ3· Os referidos compostos podem ser fornecidos num conjunto comercial, por exemplo, para utilização em investigação farmacêutica envolvendo ανβ3. Os compostos da presente invenção podem, também, ser utilizados em ensaios de diagnóstico envolvendo a ανβ3·
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Salvo indicação em contrário, estão incluídas, na presente invenção todas as formas quirais, diastereoméricas e racémicas. Muitos isómeros geométricos das olefinas, ligações duplas C=N e outras semelhantes podem estar, também, presentes nos compostos aqui descritos e todos os isómeros estáveis referidos estão contemplados na presente invenção. Será entendido que os compostos da presente invenção contendo átomos de carbono assimetricamente substituídos, podem ser isolados em formas opticamente activas ou racémicas. É bem conhecido na técnica 71 como se preparam formas opticamente activas, tais como pela resolução de formas racémicas ou por síntese, a partir de materiais de partida opticamente activos. Estão compreendidas todas as formas quirais, diasteroméricas, racémicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, salvo se é especificamente indicada a estereoquimica específica ou a forma isomérica.
Quando qualquer variável (por exemplo, mas não limitado a R2, R4, R6, R7, R8, R12 e R14, n, etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em todas as outras ocorrências. Assim, por exemplo, se um grupo é apresentado como sendo substituído com 0-2 R4, então o referido grupo pode ser opcionalmente substituído com até dois R4 e o R4 em cada ocorrência é seleccionado, independentemente, a partir da lista definida de possíveis R4. Também, a título de exemplo, para o grupo -N(R5a)2, cada um dos dois substituintes R5a do N é seleccionado, independentemente, a partir da lista definida de possíveis R5a. De modo semelhante, a título de exemplo, para o grupo -C (R7) 2~, cada um dos dois substituintes R7 do C é seleccionado, independentemente, da lista definida de possíveis R7.
Quando uma ligação para um substituinte é apresentada a cruzar a ligação que liga dois átomos num anel, então o referido substituinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel. Quando a ligação que junta um substituinte a um outro grupo não é especificamente apresentada ou o átomo no outro grupo referido ao qual a ligação vai juntar não é apresentado especificamente, então o referido substituinte pode formar uma ligação com qualquer átomo no outro grupo referido. 72
Quando um substituinte é listado sem indicação do átomo através do qual o referido substituinte está ligado ao resto do composto de Fórmulas III e IV, então o referido substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo no referido substituinte. Por exemplo, quando o substituinte é piperazinilo, piperidinilo ou tetrazolilo, salvo especificado em contrário, o referido grupo piperazinilo, piperidinilo ou tetrazolilo pode estar ligado ao resto do composto de Fórmulas III e IV através de qualquer átomo no referido grupo piperazinilo, piperidinilo ou tetrazolilo.
Combinações de substituintes e/ou variáveis são apenas admissíveis caso as referidas combinações resultem em compostos estáveis. Por composto estável ou estrutura estável entende-se, aqui, um composto que é suficientemente resistente para resistir ao isolamento, a partir de uma mistura reaccional, num grau de pureza útil e à formulação num eficaz agente terapêutico. 0 termo "substituído", tal como aqui utilizado, significa que qualquer um ou mais hidrogénios num átomo designado é substituído com uma selecção a partir de um grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte num composto estável. Quando um substituinte é ceto (í e., =0), então são substituídos 2 hidrogénios no átomo.
Tal como aqui utilizado, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados, de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, "Ci-Cio" refere-se a alquilo tendo 1 a 10 átomos de carbono); "halogenoalquilo" pretende incluir grupos 73 hidrocarbonetos alifáticos saturados, de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono especificado, substituído com 1 ou mais halogéneos (por exemplo -CVFW em que v =la3ew=la (2v+l)); "alcoxilo" representa um grupo alquilo com número de átomos de carbono indicado ligado através de uma ponte de oxigénio; "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anel saturados, incluindo sistemas mono-, bi- ou policiclicos de anel, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, cicloctilo e adamantilo; e "bicicloalquilo" pretende incluir grupos de anéis biciclicos saturados, tais como [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2] biciclooctano,e assim por diante. "Alcenilo" pretende incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas, as quais podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tal como etenilo, propenilo e seus semelhantes; e "alcinilo" pretende incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada, e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, as quais podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tal como etinilo, propinilo e seus semelhantes.
Os termos "alquileno", "alcenileno", "fenileno" e outros semelhantes, referem-se respectivamente a grupos alquilo, alcenilo e fenilo, os quais estão ligados através de duas ligações ao resto da estrutura de Fórmulas I-IV. Os referidos "alquileno", "alcenileno", "fenileno" e outros semelhantes, podem ser aqui referidos, alternativamente e equivalentemente como "-(alquil)-", "-(alcenil)-" e "-(fenil)-" e outros semelhantes. 74 "Halogeno" ou "halogéneo", tal como aqui utilizado, referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo; e "contra-ião" é utilizado para representar espécies pequenas e carregadas negativamente, tais como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado, "arilo" ou "resíduo aromático" pretende significar fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com 1-3 R19; o termo "arilalquilo" representa um grupo arilo ligado através de uma ponte de alquilo.
Tal como aqui utilizado, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" pretende significar qualquer anel de carbono, estável, monocíclico ou bicíclico de 3 a 7 membros ou um bicíclico ou tricíclico de 7 a 14 membros ou um policíclico de até 26 membros, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbocilos incluem, mas não estão limitados a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, adamantilo ou tetra-hidronaftilo (tetralina) .
Tal como aqui utilizado, o termo "heterociclo" ou "heterocíclico" pretende significar um anel heterocíclico estável monocíclico ou bicíclico de 5 a 7 membros ou um bicíclico de 7 a 10 membros, os quais podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos e os quais consistem de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S e em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar, opcionalmente, oxidados e o azoto pode ser, opcionalmente, quaternizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer dos anéis heterocíclicos definidos acima está fundido a um anel de 75 benzeno. 0 anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo de ligação por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do qual resulta numa estrutura estável. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no átomo de carbono ou num azoto, se o composto resultante for estável. Exemplos dos referidos heterociclos incluem, mas não estão limitados a, piridilo (piridinilo), pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indolenilo, isoquinolinilo, pirrolidinilo, hidrofuranilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, quinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetra- tetra-hidroquinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo ou octa- hidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5- tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4#-quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, β-carbolinilo, fenantrolinilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, indolinilo, oxazolidinilo. fundidos pteridinilo, 4aff-carbazole, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenarsazinilo, fenoxazinilo, isocromanilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, Estão também incluídos anéis carbazole, perimidinilo, fenotiazinilo, cromanilo, imidazolinilo, piperazinilo, morfolinilo ou compostos espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima. 76
Tal como aqui utilizdao, o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico de 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros o qual consiste de átomos de carbono e desde 1 a 4 heteroátomos, independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S, em que os átomos de azoto e enxofre podem estar oxidados e o azoto pode estar quaternizado. Exemplos dos referidos grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a piridilo (piridinilo) , pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, quinolinilo ou isoquinolinilo.
Tal como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos revelados em que o composto originador de Fórmulas III e IV é modificado por produção de sais de ácido ou de base do composto de Fórmulas III e IV. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de ácidos minerais ou orgânicos, de resíduos básicos tais como aminas; sais básicos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como ácidos carboxílicos; e outros semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas III-IV incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário dos compostos de Fórmulas III e IV formados, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, os referidos sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros semelhantes; e os sais 77 preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico e outros semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir dos compostos de Fórmulas III e IV, os quais contêm uma porção básica ou acídica, através de métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados por reacção da base ou ácido livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido ou base inorgânico ou orgânico, formador do sal desejado, ou num solvente adequado ou várias combinações de solventes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos de Fórmulas III e IV com uma quantidade apropriada de uma base, tais como um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e. g. sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio, ou uma base orgânica tal como uma amina e. g., dibenziletilenodiamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina, benzilamina e outras semelhantes, ou um hidróxido de amónio quaternário, tal como hidróxido de tetrametilamónio e outros semelhantes.
Tal como discutido acima, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser preparados por reacção da forma de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica, respectivamente, da base ou ácido apropriada, em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; em geral são preferidos, meios não-aquosos como éter, 78 acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetonitrilo. Listas de sais adequados são encontradas na Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.
SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias formas bem conhecidas para os especialistas na técnica da sintese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com os métodos de sintese conhecidos na técnica de quimica orgânica de sintese ou suas variações, como entendido pelos especialistas na matéria. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados aqueles descritos abaixo. Toda a literatura aqui citada é incorporada, na sua totalidade, por referência.
Os compostos de Fórmulas III e IV podem ser convenientemente preparados por ciclização de aminometilenomalonatos derivados da anilina (reacção de Gould-Jacobs, para uma revisão de sintese de quinolona, ver Radl, S.; Bouzard, D. Recent Advances in the Synthesis of Antibacterial Quinolones. Heterocycles 1992, 34:2143-2177) . 0 esquema I ilustra uma sequência de sintese, a qual irá fornecer as quinolonas desta invenção. A reacção de uma 3-bromoanilina com etoximetilenomalonato de dietilo (Albrect, R. Prog. Drug Res. 1977, 2_1:9) resulta numa amida viniloga, a qual é ciclizada em éter difenilico, a refluxo, para proporcionar a 7-bromoquinolona. Após uma alquilação-N1, o brometo é convertido numa olefina via acoplamento de Stille a uma espécie de 79 vinilestanho ou por olefinação de Heck utilizando estireno. A ozonólise da olefina proporciona o aldeído. A aminação redutiva do aldeído intermediário (para métodos adequados consultar, Abdel-Magid, A. F.; Maryanoff, C. A./ Carson, K. G. Tetrahedron Lett. 1990, .31:5595-5598, e referências aqui contidas) com uma variedade de heteroarilaminas, as quais podem, adicionalmente, conter grupos protectores adequados, proporciona as aminas substituídas. Alternativamente, dependendo da natureza da amina heterocíclica, a aminação redutiva pode ser realizada num procedimento em dois passos, em que a formação inicial de uma imina é realizada pelo tratamento do aldeído com a amina desejada, na presença de um agente desidratante, tal como sulfato de magnésio, sulfato de sódio ou peneiras moleculares, num solvente adequado, tais como tetracloreto de carbono, cloreto de metileno, benzeno ou tolueno (consultar por exemplo, Modern Synthetic Reactions 2a ed., House, H. O., Benjamin/Cummings Publishing Co., Menlo Park, Ca., 1972) . A imina é subsequentemente reduzida, utilizando um de uma variedade de agentes redutores tais como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, num solvente adequado, tais como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano ou 1,2-dicloroetano, para proporcionar a amina desejada. A subsequente saponificação do éster, utilizando métodos conventionais conhecidos para um especialista na técnica da síntese orgânica, resulta nos ácidos desejados. No caso dos ésteres terc-butílicos, o ácido pode ser produzido pela acção do ácido trifluoroacético, com ou sem um solvente inerte, tal como cloreto de metileno, ou pela acção de HC1 anidro num solvente tal como éter ou dioxano. O acoplamento dos ácidos resultantes a a- ou β-aminoésteres apropriadamente substituídos proporciona um intermediário que pode ser desprotegido, para se obterem 80 compostos de Fórmulas I-IV. 0 acoplamento é realizado utilizando qualquer um dos muitos métodos para a formação de ligações amida, conhecidos para os especialistas na técnica da sintese orgânica. Estes métodos incluem, mas não estão limitados a conversão do ácido para o cloreto do ácido correspondente ou utilização de procedimentos de acoplamento padrão, tais como o método da azida, método misto do anidrido do ácido carbónico (cloroformato de isobutilo), método da carbodiimida (diciclo-hexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida ou carbodiimidas solúveis em água), método do éster activo (éster p-nitrofenílico, éster imido-N-hidroxisuccinico) , método do carbonildiimidazole, reagentes de fósforo, tais como B0P-C1. Alguns destes métodos (especialmente as carbodiimidas) podem ser optimizados pela adição de 1-hidroxibenzotriazole. A desprotecção global dos restantes grupos protectores pode ser acompanhada por métodos conhecidos para um especialista na técnica (consultar, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis 2a ed. Greene, T. W. e Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991.). 81
Esquema I
PdíPPh3)4 3) 03, CH3Cl3
Os compostos da presente invenção em que Y é um grupo oxialcoxilo, e. g. alcoxicarboniloxialcoxilo, podem ser preparados fazendo reagir um ácido carboxílico de Fórmulas I-IV convenientemente protegido, com e. g. um cloreto de alcoxicarboniloxialquilo na presença de uma fonte de iodeto, tal como iodeto de tetrabutilamónio ou iodeto de potássio e um captador de ácido, tais como trietilamina ou carbonato de 82 potássio, utilizando procedimentos conhecidos para os especialistas na técnica.
Como uma alternativa para a sintese da quinolona delineada acima, o núcleo da quinolona pode ser formado utilizando a via ilustrada no Esquema II. Metodologia semelhante para a preparação de quinolonas foi primeiro descrita no Pedido de Patente Alemão DE3142854. Partindo de um cloreto de 4-bromo-3-fluor-benzoílo, a condensação com o sal monopotássico do éster mono-etilico do ácido malónico resulta num acetato de benzoilo que é, subsequentemente, colocado em reacção com ortoformato de trietilo. 0 derivado etoximetileno resultante é colocado em reacção com uma amina primária e ciclizada para a quinolona.
Esquema II
Os β-aminoácidos racémicos substituídos de modo apropriado podem ser comprados comercialmente ou tal como é mostrado no Esquema III, Método 1, preparados a partir do aldeído 83 apropriado, ácido malónico e acetato de amónio, segundo o procedimento de Johnson e Livak, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299. Os ésteres β-ηΓηίηο-β-Ξυόε^^ίάοΒ racémicos podem ser preparados através da reacção de dialquilcupratos ou alquil-lítios com 4-benzoiloxi-2-azetidinona seguida por tratamento com etanol anidro (Esquema III, Método 2) ou por aminação redutiva de β-cetoésteres, tal como está descrito na pedido de patente PCT publicada WO9316038 (consultar também Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 5_8, 7948-51). β-aminoácidos β-substituídos enantiomericamente puros podem ser obtidos através da resolução óptica da mistura racémica ou podem ser preparados utilizando inúmeros métodos, incluindo: homologação de Arndt-Eistert dos a-aminoácidos correspondentes, tal como mostrado no Esquema III, Método 3 (consultar Meier e Zeller, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 1_4, 32; Rodriguez, et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 2_8, 434 e referências nele citadas); e através de uma hidrogenação enantiosselectiva de um desidroaminoácido, tal como é apresentado no Esquema III, Método 4 (consultar Asymmetric Synthesis, Vol. 5, (Morrison, ed.) Academic Press, New York, 1985). Um tratado compreensivo sobre a preparação de derivados de β-aminoácidos pode ser encontrado na pedido de patente PCT publicada WO 9307867.
Esquema III Método 1
o
1) NH4OAc
84 Método 2 Κι ,ο
Xi ÍRS) jCaLi
COjEE ο 2) BtÔK, HCl Método 3 “T"' lí I0CF, 2 ) e«s% SOcí-
CHíií
Ag\ HeOH Bçpi£‘ ÇÓjHe Método 4
Boem. ananti&88i»IectÍv-o· hidro-genâção toem* CÔa|4e A síntese dos derivados do ácido diaminopropiónico N2-substituído pode ser realizada através do rearranjamento de Hoffman de um grande variedade de derivados de asparagina, tal como descrito em Waki, M., et al. , Synthesis, 266-268, (1981). 85
No Esquema IV é delineada uma preparação conveniente de 2-aminoimidazoles adequadamente protegidos.
Esquema IV
Compostos adicionais de Fórmulas III e IV em que R9 é N (R16) R17 podem ser preparados a partir dos compostos do Esquema I, em que R16 é Cbz (benziloxicarbonilo), são mostrados no Esquema V. A remoção selectiva do grupo Cbz pode ser conseguida pela hidrogenação utilizando paládio em carvão, num solvente adequado, tais como metanol ou etanol. compostos uma grande de acilo, sulfonilo, utilizando
As aminas resultantes podem ser convertidas em adicionais de Fórmulas III e IV por tratamento com variedade de reagentes, por exemplo, halogenetos cloroformatos, isocianatos, cloretos de clorossulfonamidas e isocianatos de sulfonilo, etc., métodos correntes. 86
Esquema V
0 esquema VI ilustra uma sequência sintética, a qual irá fornecer as naftiridinas desta invenção. A reacção do ácido 2,4-dicloronicotinico com pentacloreto de fósforo origina o cloreto do ácido, o qual reage com malonato de etilo produzindo o acetato de nicotinilo. A reacção do acetato de nicotinilo com o ortoformato de etilo fornece o malonato de etoxietileno, o qual depois reage com a amina desejada, resultando em intermediários que podem ser ciclizados na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio, para produzir a 6-cloronaftiridina desejada (J. Med. Chem. 1992, 35, 518-525). 0 acoplamento da 6-cloronaftiridina desejada com tributilvinilestanho fornece uma olefina, a 6-vinilnaftiridina, (J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 191) após o qual a ulterior 87 transformação sintética sobre esta, tal como no Esquema I, fornece as naftiridinas desta invenção.
Esquema VI
Os processos detalhados para a preparação dos compostos de Fórmulas III e IV são ilustrados através dos seguintes Exemplos. É, no entanto, entendido que esta invenção não está limitada aos detalhes específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (RMN de ΧΗ) foram medidos em clorofórmio-d (CDC13) , salvo se especificado em contrário, e referidos em partes por milhão (ppm) subtraído ao tetrametilsilano (TMS). Os padrões de acoplamento são referidos como se segue: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; qt, quinteto; m, multipleto.
Exemplo 1 1-Trifenilmetil-2-aminoimidazole
Parte A. 2-Ftalamidoimidazole:
Sulfato de 2-aminoimidazole (2,64 g, 20 mmol) foi dissolvido em 200 mL de metanol anidro e arrefecido a -78 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de metóxido de sódio a 25% em metanol (4,57 mL, 20 mmol) . A mistura reaccional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 3 h. A solução foi filtrada e concentrada no evaporador rotativo, para se obter um óleo castanho (1,6 g, 96,4%); RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 5,0 (bs, 2H) , 6,32, (s, 2H) .
Anidrido ftálico (4,14 g, 29,2 mmol) e 2-aminoimidazole (2,32 g, 29,2 mmol) foram aquecidos a 170 °C durante 15 min. A mistura reaccional em bruto foi purificada utilizando cromatografia flash (gradiente: clorofórmio:metanol = 95:5— 80:20), para se obter 4,66 g (75%) de um sólido castanho; RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 7,16 (bs, 2H) , 7, 94-8, 06 (m, 4H) , 12,35 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 214,2 (M+H)+.
Parte B. l-Trifenilmetil-2-ftalamidoimidazole. O produto do Ex. 1, Parte A, (4,66 g, 21,9 mmol) foi dissolvido em 100 mL de piridina anidra e foi adicionado cloreto 89 de trifenilmetilo (9,15 g, 32,82 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 24 h. A piridina foi removida e o residuo foi purificado utilizando cromatografia flash (clorofórmio:metanol 5-10%), para se obter o produto desejado (2,74 g, 27,5% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 6,80 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 7H) , 7,28 (d, 6H, 7,64, s 4H) ; MS (NH3-DCI) m/z 456 (M+H) +.
Parte C. l-Trifenilmetil-2-aminoimidazole. O produto do Ex. 1, Parte B, (2,60 g, 5,7 mmol) e hidrazina (1,83 g, 57 mmol) foram aquecidos a refluxo, em 250 mL de etanol anidro, durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente removido in vacuo. O residuo sólido foi purificado utilizando cromatografia flash (CHCl3:MeOH = 10:1), para se obter 1,8 g (97%) do composto do titulo como um sólido amarelo; RMN de
ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 6H), 7,33-7 44 (m, 9H) ; MS (NH3-DCI) m/z 326 (M+H)+.
Exemplo 2 3-Carboxi-l-metil-7-[(l-trifenilmetilimidazol-2-ilamino)me-til]quinolin-4-ona
Parte A. 7-Bromo-3-(etoxicarbonil)quinolin-4-ona 3-Bromoanilina (50 g, 291 mmol) e etoximetilenomalonato de dietilo (63 g, 291 mmol) foram misturados e deixados à 90 temperatura ambiente, durante a noite. Cristais brancos foram filtrados e recristalizados a partir de uma mistura de etilo e éter de petróleo (1:1). 0 produto foi, depois, aquecido a refluxo, em éter difenilico (700 mL) durante 2 h. Após arrefecimento, o sólido foi filtrado e lavado várias vezes com éter, para se obter um sólido incolor (59,6 g, 68%) o qual era a mistura de isómeros (93:7), em que o isómero desejado era o componente maioritário; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,59 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH3-C1) m/z 296 (M+H)+.
Parte B. 7-Bromo-3-etoxicarbonil-l-metilguinolin-4-ona O produto do Ex. 2, Parte A (20 g, 68 mmol) foi suspenso em DMF. Foram adicionados iodeto de metilo (48,1 g, 339 mmol) e carbonato de potássio (23,4 g, 170 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reaccional foi vertida sobre gelo e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água, para se obter um sólido branco (18,96 g, 90 %); RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,97 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,23 (q, 2H) , 1,28 (t, 3H); MS (NH3-CI) m/z 312 (M+H)+.
Parte C. 7-Etenil-3-etoxicarbonil-l-metilguinolin-4-ona
Uma solução do produto do Ex. 2, Parte B (0,492 g, 1,59 mmol) em tolueno foi desgaseifiçada e mantida sob azoto. Foram adicionados tributilvinilestanho (0,506 g, 1,59 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (37 mg, 0,032 mmol) e a 91 mistura reaccional aquecida a refluxo durante 3 h. Após arrefecimento, o produto foi filtrado e lavado com éter, para se obter 301 mg (73 %) ; RMN de 1ti (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,45 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H, J = 1,1, 8 Hz , 7,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , r 6, 83 (dd, 1H, J = 11 Hz 17 r χ ' r 6 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 17,6 Hz) , 5,49 (d, 1H, J = 11 Hz) , 4,4 (q, 2H, J = 7 Hz) , 3,89 (s, 1H), 1 ,42 (t, 3H, J = 7 Hz) ; MS (NH3-CI) m/ z 258 (M+H) + .
Parte D. 3-Etoxicarbonil-7-formil-l-metilguinolin-4-ona O produto do Ex. 2, Parte C (150 mg, 0,58 mmol) e um pequeno cristal de Vermelho de Sudão foram dissolvidos em 15 mL de diclorometano e a mistura reaccional foi arrefecida a -78 °C. Ozono foi purgado através da solução durante cerca de 5 min, até a cor mudar de vermelho vivo para verde-claro. A mistura reaccional foi purgada com azoto durante 5 min, foram adicionados 0,9 mL de sulfito de dimetilo e a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado numa coluna de silica gel, eluida com um gradiente de 2-5% MeOH/CHCl3, para dar um sólido branco (95 mg, 63%) t RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8, 39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 2,6 Hz) , 7, 93 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,01 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7Hz); MS (NH3-CI) m/z 260 (M+H)+. 92
Parte E. 3-Etoxicarboxi-l-metil-7-[(1-trifenilmetilimida-zol-2-ilamino)metil]guinolin-4-ona l-Trifenilmetil-2-aminoimidazole (0,201 g, 0,62 mmol) e o produto do Ex. 2, Parte D, (0,16 g, 0,62 mmol) foram aquecidos a refluxo em tolueno (25 mL) . O progresso da reacção foi monitorizado por RMN de 1H. Após 6 h, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado triacetoxiboro-hidreto (0,52 g, 2,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 24 h. Foi adicionada água (100 mL), a camada orgânica foi separada e a camada de água foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia flash (MeOH/CHCls) , para se obter o produto como um sólido incolor (0,22 g , 61% ) ; RMN de XH (300 MHz, DMSO- d6) δ 8, 63 (s , 1H), 7,98 (d, J = 8 ,1 Hz, 1H) , 7, 41-7,32 (m, 10H) , 7, 14 (dd, J = 6,6, 14,5 Hz, 6H) , 6,73 (d , J = 8 , 1 Hz, 1H) , 6, 50 (d, J = 1, . 8 Hz, 1H) , 6, 29 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,32 (d, J = 5 ,9 Hz, 2H) r 4,21 (q, J = = 7, 3 Hz, 2H) , 4 :, 02 (t, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 1,28 (t, J = 7,3Hz, 3H); MS (NH3-CI) m/z 569 (M+H) + .
Parte F._3-Carboxi-l-metil-7-[(l-trifenilmetilimidazol-2- ilamino)metil]quinolin-4-ona
Uma mistura do produto do Ex. 2, Parte E (200 mg, 0,35 mmol) e hidróxido de lítio a 0,5 M (2,1 mL, 1,0 mmol) em THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionada água (10 mL), os voláteis foram evaporados e a solução aquosa acidificada com HC1 para pH 2. A solução resultante foi extraída com CHCI3, para se obter 160 mg de um sólido amarelo. O ácido em bruto foi purificado numa coluna de silica gel, eluída com 5-10% MeOH/CHCl3, para se obter um sólido 93 branco (113 mg, 59 %) ; RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 9, 0 (s, 1H) , 8,11 (d , 1H, J = = 8 Hz ), 7, , 56 (s, 1H) , 7, 31-7 , 2 (m, 9H) , 7,13 (d, 6H, J = 7 Hz ) , 6, 87 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6, 9 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , 6, 3 0 (d, 1H, J = 1,8 Hz ), 4 ,39 (d, 2H, J = 5,9 Hz) , 4,18 (t , 1H) , 3, 98 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 541 (M+H)+.
Exemplo 3
Cloridrato de 3-amino-(2 S)-[N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfo-nilamino]pronionato de terc-butilo
Parte A. N-(2,4,6 trimetilfenil)sulfonil-L-asparagina L- Asparagina (20.0 g, 0.15 mol) foi suspensa numa mistura de tetra-hidrofurano (130 mL) e água (250 mL) . Foi adicionada trietilamina (49 g, 0,48 mol) seguido de cloreto de mesitilenossulfonilo (49,7 g, 0,227 mol). A mistura reaccional tornou-se ligeiramente exotérmica e os sólidos dissolveram-se ao longo de um período de 0,5 h, para se obter uma solução amarela. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente, depois lavada com éter e cloreto de metileno. A camada aquosa foi separada e acidificada para um pH = 1,5 (aprox.) com HC1 conc., tempo durante o qual se formou um precipitado espesso. Após 0,5 h, o produto foi filtrado, lavado com água e seco para se obter um sólido branco (34 g, 72%); pf: 193,5- 195 ' °C; RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ 2,24 (s, 3H) , 2,28 (dd, 1H) , 2 ,45 (dd, 1H) , 2,55 (s, 6H), 3, , 98 (m, 1H) , 6, 88 (bs, 1H) , 6,99 (s, 2H) , 7,32 (bs, 1H) , 7,82 (d, 2H) , 12, 58 (bs, 1H) ; Espectro de massa (ESI) m/z 315,2 (M+H)+. 94
Parte B. Ácido 3-amino-(2S)-N-(2,4,6-trimetilfenil)-sulfo-nilaminopropiónico
Hidróxido de sódio (32 g, 0,80 mol) foi dissolvido em água (200 mL) e arrefecido num banho de gelo. Foi adicionado bromo (19,2 g, 0,12 mol), gota a gota, ao longo de 5 min e a mistura deixada a agitar durante 15 min. O produto do Ex.3, Parte A, (31,44 g, 0,10 mol), foi adicionado, em diversas porções, ao longo de um período de aprox. 10 min., tempo durante o qual a cor amarela empalideceu. A mistura reaccional foi aquecida suavemente num banho de vapor, tempo durante o qual a temperatura interna subiu para aprox. 85 °C. Após 1 h, a mistura reaccional foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente e depois arrefecida num banho de gelo. A mistura reaccional foi cautelosamente acidificada a pH = 6 com HC1 conc., tempo durante o qual se formou um sólido e se desenvolveu gás. O sólido foi filtrado, lavado com água fria e deixado a secar durante a noite, para se obter o produto como um sólido branco (23, 9 g, 83%) ; RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 2,26 (s, 3H) , 2,59 (s, 6H) , 2,80 (dd, 1H), 2, 94 (dd, 1H) , 3,07 (dd, 1H) , 7,06 (s, 2H) ;
Espectro de massa (ESI) m/z 287,2 (M+H)+.
Parte C. 3-Amino-(2S)-N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino-propionato de terc-butilo O produto do Ex.3, Parte B, (11,45 g, 0,04 mol), foi colocado num frasco de Parr e dissolvido em dioxano (170 mL) e foi adicionado ácido sulfúrico conc. (11 mL) . A mistura reaccional foi arrefecida num banho seco de acetona gelada e foi adicionado aprox. 185 mL de isobutileno. O frasco foi selado e agitado durante 114 h. O frasco foi despressurizado e, depois, 95 purgado com azoto durante um breve período. A mistura reaccional foi vertida para uma mistura de água (225 mL) , em agitação rápida, contendo hidróxido de sódio (17 g) e éter (600 mL) , o qual tinha sido pré-arrefecido num banho de gelo. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter adicional. O pH da camada aquosa foi cuidadosamente ajustado para pH = 11 com HC1 conc. e extraído quatro vezes com éter. As camadas orgânicas da extracção ajustada a pH 11 foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas, para se obter o produto como um óleo viscoso, o qual solidificou (8,64 g, 63%); RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,28 (s, 9H) , 2,28 (s, 3H) , 2,67 (s, 6H) , 2,93 (m, 2H) , 3,69 (m, 1H) , 6, 95 (s, 2H) .
Exemplo 4 Ácido_3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4- ona-3-ilcarbonilamino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilami-no]-propiónico
Parte A. 3-[7-[(Imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-(2 S)-[N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfo-nilamino]-propionato de terc-butilo
Foi adicionada trietilamina (0,1 mL, 0,72 mmol) a uma solução do composto do Ex. 2 (150 mg, 0,28 mmol), do composto do Ex. 3 (95 mg, 0,28 mmol) e tetraf luoroborato de 2 — (1H- benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU, 90 mg, 0,28 mmol) em DMF (10 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado acetato de etilo (75 mL) e a solução foi lavada com água (2x), bicarbonato 96 de sódio saturado e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca e o solvente evaporado in vacuo, para se obter um sólido amarelo (210 mg, 88%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 10,25 (t, 1H), 8, 62 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, N LU 00 II >“0 ), 8,02 (s 1H) , 7,29-7,3 (m, 9H) , 7,17-7,20 (m, 6H) , 6,9 (bs, 1H) , 6,83 (s 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,2 (d, 1H), 4,44 (d J = 5,9 Hz, 2H) 4,05 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H), 3, 6-3, 8 (m, 2H) , 2, 63 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Parte B._Ácido_3- [7- [ (imidazol-2-ilamino) metil] -1- metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino]propiónico
O composto do Ex. 4, Parte A (210 mg, 0,243 mmol) foi aquecido a refluxo, durante a noite, em ácido trifluoroacético (5 mL). O solvente foi evaporado in vacuo, foram adicionados 5 mL de água e o pH foi ajustado a 7. O produto bruto foi purificado utilizando HPLC de fase reversa, eluindo com 20-100% acetonitrilo/água. As fracções contendo o produto foram retiradas, concentradas in vacuo para remover o acetonitrilo e liofilizadas, para se obter um pó branco (70 mg, 42%) ; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12 ,37 (s, 2H) . , 9,95 (t, 1H) , 8,70 (t, 1H) , 8, 63 (s, 1H) , 8 , 33 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) , 8,10 (d, 1H, J = 6 i, 8 Hz) , 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,01 (s, 2H) , 6, 61 (s, 2H) , 4,69 (d, 2H, J = = 6, 2 Hz) , 3,99 (s, 3H) , 3,9 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 2,47 (s, 6H) , 1, .76 (s, 3H) ; MS (ESI) m/ z 567 (M+H)+.
Os exemplos listados na Tabela 1 foram preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 4. 97
Tabela 1.
Ex. R1 U Rz MS (M+H)+ 5 imidazol-2-ilo nhch2 Ph (2, 6-Cl2) 593 6 imidazol-2-ilo nhch2 Ph (2, 6-Cl2-4-Ph) 669 7 imidazol-2-ilo nhch2 Ph (2,4, 6-Me3) 567 8 amino(imino)-metilo nhch2 Ph (2, 6-Cl2) 569 9 amino(imino)-metilo nhch2 Ph (2,4, 6-Me3) 543 10 imidazolin-2-ilo nhch2 Ph (2, 6-Cl2) 595 11 tetra-hidro-pirimidin-2-ilo nhch2 Ph (2,4, 6-Me3) 583 12 imidazolin-2-ilo nhch2 Ph (2,4, 6-Me3) 569 13 imidazol-2-ilo nhch2 Ph (2,6-Me2-4-Ph) 629 14 imidazol-2-ilo nhch2 isoxazol-4-il (3,5 — Me2) 544
Utilidade
Os compostos de Fórmula III e IV da presente invenção possuem actividade como antagonistas de integrinas, tais como, por exemplo, o receptor vitronectina ou ανβ3, ανβ5 ou α5βι e, como tal, têm utilidade no tratamento e diagnóstico de adesão celular, distúrbios angiogénicos, inflamação, degradação óssea, metástases tumorais, retinopatia diabética, trombose, restenose, degeneração macular e outros distúrbios mediados por adesão celular e/ou migração celular e/ou angiogénese A actividade 98 antagonista de integrina dos compostos da presente invenção está demonstrada utilizando ensaios, os guais medem a ligação de uma integrina especifica a um ligando nativo, por exemplo, utilizando o ensaio de ELISA descrito abaixo para a ligação de vitronectina ao receptor ανβ3·
Os compostos da presente invenção possuem selectividade para o receptor ανβ3 em relação ao receptor GPIIb/IIIa, tal como demonstrado pela sua reduzida actividade em ensaios padrão de agregação de plaquetas, tal como o ensaio de agregação de plaquetas descrito em baixo.
Uma das principais funções das integrinas in vivo é a de mediar interacções celulares com células adjacentes. Os ensaios baseados na adesão celular podem ser utilizados para mimetizar estas interacções in vitro. Um ensaio celular é mais representativo de uma situação in vivo do que um ELISA, uma vez que o receptor é mantido em membranas no seu estado nativo. Os compostos da presente invenção têm actividade em ensaios celulares de adesão, por exemplo, tal como demonstrado na utilização dos ensaios de adesão celular descritos em baixo.
Os compostos de Fórmula III e IV da presente invenção podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de outras doenças, as quais envolvem processos de adesão celular, incluindo, mas não limitado a osteoporose, artrite reumatóide, distúrbios autoimunes, degradação óssea, artrite reumatóide, asma, alergias, sindrome de insuficiência respiratória do adulto, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante de órgãos, choque séptico, psoriase, eczema, dermatite de contacto, osteoartrite, aterosclerose, metástases, cicatrização de lesão, doença inflamatória do intestino e outras doenças angiogénicas. 99
Os compostos de Fórmula III e IV têm a capacidade de suprimir/inibir a angiogénese in vivo, por exemplo, tal como demonstrado utilizando modelos animais de neovascularização ocular.
Os compostos fornecidos por esta invenção são, também, úteis como padrões e reagentes para a determinação da capacidade de um potencial fármaco inibir a ligação integrina-ligando. Estes podem ser fornecidos num kit comercial compreendendo um composto desta invenção.
Tal como aqui utilizado "pg" indica micrograma, "mg" indica miligrama, "g" indica grama, "pL" indica microlitro, "mL" indica mililitro, "L" indica litro, "nM" indica nanomolar, "pM" indica micromolar, "mM" indica milimolar, "M" indica molar e "nm" indica nanómetro. "Sigma" representa a Sigma-Aldrich Corp. de St. Louis, MO. A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser estabelecida testando em um ou mais dos seguintes ensaios, tal como descrito abaixo em detalhe: ανβ3 purificada (placenta humana) - ELISA de Vitronectina, ensaio de ligação ανβ3-
Vitronectina, Ensaio de Migração das Células do Músculo Liso da Aorta Humana, Modelo de Angiogénese In Vivo, Modelo de Restenose de Porco, Modelo de Retinopatia de Ratinho. Um composto da presente invenção é considerado como sendo activo se tem uma IC50 ou um valor Ki inferior a cerca de 10 mM para a inibição do Ensaio da Ligação de cp^3_Vitronectina, tendo os compostos, de preferência, valores de Ki inferiores a cerca de 0,1 mM. Os compostos testados da presente invenção são activos no Ensaio de Ligação a^3-Vitronectina. 100 ανβ3 purificada (placenta humana) - ELISA de Vitronectina 0 receptor ανβ3 foi isolado a partir de extractos de placenta humana preparados utilizando octilglucósido. Os extractos foram passados por uma coluna de afinidade composta por anticorpo monoclonal anti-o^3 (LM609) ligado ao Affigel. A coluna foi, subsequentemente, extensamente lavada a pH 7 e pH 4,5, seguido por eluição a pH 3. A amostra resultante foi concentrada por cromatografia com aglutinina do gérmen de trigo, para se obter duas bandas por electroforese em gel com SDS, as quais foram confirmadas como ανβ3 por transferência de Western. A proteína purificada por afinidade foi diluída a diferentes níveis e colocada em placas de 96 poços. Foi realizada uma ELISA, utilizando concentrações fixas de vitronectina biotinilada (aproximadamente 80 nM/poço) . A preparação deste receptor contém ο ανβ3 com níveis não detectáveis de ανβ5 de acordo com o gel e de acordo com os efeitos de anticorpos bloqueadores para as integrinas ανβ3 ou ανβ5 no ELISA.
Uma concentração submaximal de vitronectina biotinilada foi seleccionada baseada numa curva de resposta de concentração com uma concentração fixa do receptor e concentrações variáveis de vitronectina biotinilada.
Ensaio de Ligação o^3-Vitronectina tampão de revestimento a 2,0 mM, MgCl2.6H20 a O receptor purificado é diluído com (Tris HC1 a 20 mM, NaCl a 150 mM, CaCl2 101 1,0 mM, MnCl2.4H20 a 1,0 mM) e revestido (100 yL/poço) em placas de ligação de elevada capacidade da Costar (3590) durante a noite, a 4 °C. A solução de revestimento é removida e as placas são lavadas uma vez com tampão de bloqueamento/ligação (tampão B/B, Tris HC1 a 50 mM, NaCl a 100 mM, CaCl2 a 2,0 mM, MgCl2.6H20 a 1,0 mM, MnCl2.4H20 a 1,0 mM) . O receptor é, depois, bloqueado (200 yL/poço) com BSA a 3,5% em tampão B/B, durante 2 horas à temperatura ambiente. Após a lavagem, uma vez, com BSA a 1,0% em tampão B/B, são adicionados a cada poço vitronectina biotinilada (100 yL) e inibidor (11 yL) ou tampão B/B c/ BSA a 1,0% (11 yL).
As placas são incubadas durante 2 horas à temperatura ambiente. As placas são lavadas duas vezes com tampão B/B e incubadas 1 hora à temperatura ambiente com fosfatase alcalina anti-biotina (100 yL/poço) em tampão B/B contendo BSA a 1,0%. As placas são lavadas duas vezes com tampão B/B e é adicionado substrato para a fosfatase alcalina (100 yL) . A cor é desenvolvida à temperatura ambiente. O desenvolvimento da cor é parado pela adição de NaOH a 2N (25 yL/poço) e a absorvência é lida a 405 nm. O IC50 é a concentração da substância teste que bloqueia 50% da ligação da vitronectina ao receptor.
Ensaios celulares de adesão de integrina
Nos ensaios de adesão, uma placa de 96 poços foi revestida com o ligando (i. e., fibrinogénio) e incubado durante a noite a 4 °C. No dia seguinte, as células foram recolhidas, lavadas e carregadas com um corante fluorescente. Os compostos teste e as células foram adicionadas em conjunto e, depois, foram imediatamente adicionadas à placa revestida. Após a incubação, as células soltas são removidas da placa e a placa (com células aderentes) é contada num fluorimetro. A capacidade dos compostos 102 de teste para inibir a adesão celular em 50% é dada pelo valor de IC50 e representa uma medida do potencial de inibição da ligação mediada por integrinas. Os compostos foram testados para a sua capacidade de bloquear a adesão celular, utilizando ensaios específicos para as interacções das integrinas ανβ3, ανβ5 e α5βι.
Ensaio de Agregação de Plaquetas
Foi obtido sangue venoso a partir de cães rafeiros anestesiados ou a partir de dadores humanos saudáveis que não tomavam fármacos incluindo aspirina durante, pelo menos, duas semanas antes da recolha de sangue. O sangue foi recolhido em tubos tipo Vacutainer com citrato. O sangue foi centrifugado durante 15 minutos a 150 x g (850 rpm numa centrífuga Sorvall RT6000 de bancada, com um rotor H-1000 B) à temperatura ambiente e foi removido o plasma rico em plaquetas (PRP). O sangue restante foi centrifugado durante 15 minutos a 1500 x g (26.780 rpm) à temperatura ambiente e o plasma pobre em plaquetas (PPP) foi removido. As amostras foram ensaiadas num PAP-4 Platelet Aggregation Profiler, utilizando PPP como branco (100% transmitância) . Foram adicionados 200 mL de PRP (5 x 108 plaquetas/mL) a cada microtubo de teste e a transmitância foi fixada a 0%. Foram adicionados 20 mL de ADP (10 mM) a cada tubo e foram traçados os perfis de agregação (% transmitância versus tempo). Foi adicionado o agente de teste (20 mL) a diferentes concentrações anteriormente à adição do agonista das plaquetas. Os resultados são expressos como % de inibição da agregação das plaquetas induzida pelo agonista. 103
Ensaio de migração das células do músculo liso da aorta humana
Um método para avaliar a migração das células do músculo liso mediada por ανβ3 e os agentes que inibem a migração das células do músculo liso mediada por ανβ3 está descrito em Liaw et al., J. Clin. Invest. (1995) 95: 713-724).
Modelo de Angiogénese In Vivo
Um método quantitativo para avaliar a angiogénese e os agentes antiangiogénicos está descrito em Passaniti et al., Laboratory Investigation (1992) 67: 519-528
Modelo de Restenose de Porco
Um método para avaliar a restenose e os agentes que inibem a restenose está descrito em Schwartz et al., J. Am. College of Cardiology (1992) 19: 267-274.
Modelo de Retinopatia de Ratinho
Um método para avaliar a retinopatia a os agentes que inibem a retinopatia está descrito em Smith et al., Invest. Ophthal. & Visual Science (1994) 35: 101-111. 104
Dosagem e Formulação
Os compostos desta invenção podem ser administrados por quaisquer meios que obtenham o contacto do agente activo com o local de acção do agente, a integrina ανβ3, no corpo de um mamifero. Eles podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para utilização em conjunção com fármacos, como agentes terapêuticos individuais ou numa combinação de agentes terapêuticos, tais como um agente antiplaquetário, tal como aspirina, piroxicam ou ticlopidina, os quais são agonista-especificos, ou um anti-coagulante, tal como warfarina ou heparina, ou um inibidor de trombina, tal como um boropéptido, hirudina ou argatroban, ou um agente trombolítico tal como activador do plasminogénio tecidular, anistreplase, urocinase ou estreptocinase, ou suas combinações. Os compostos da invenção, ou compostos da invenção em combinação com outros agentes terapêuticos, podem ser administrados isolados mas, em geral, são administrados com um veiculo farmacêutico seleccionado com base na escolha da via de administração e prática farmacêutica corrente. A dosagem administrada dos novos compostos desta invenção será, com certeza, variável dependendo de factores conhecidos, tais como as caracteristicas farmacodinâmicas do agente em particular e do seu modo e via de administração; a idade, saúde e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo; a frequência do tratamento; e o efeito desejado. Uma dosagem diária do ingrediente activo pode ser esperado que seja cerca de 0,001 a 10 miligramas por quilograma de peso corporal. 105
As formas de dosagem (composições adequadas para administração) contêm desde cerca de 0,1 miligrama a cerca de 100 miligrama do ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente activo estará, normalmente presente numa quantidade de cerca de 0,5-95% em peso baseado no peso total da composição. O ingrediente activo pode ser administrado por via oral em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos e pós, ou em formas de dosagem liquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode também ser administrado por via parentérica, em formas de dosagem liquidas estéreis. Cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Podem ser utilizados diluentes semelhantes para fazer comprimidos prensados. Os comprimidos e as cápsulas podem ser produzidos como produtos de libertação sustentada, para proporcionar uma libertação continua da medicação ao longo de um periodo de horas. Comprimidos prensados podem ser revestidos de açúcar ou revestidos com um filme para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para desintegração selectiva no tracto gastrointestinal.
As formas de dosagem liquidas para administração oral podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação pelo doente.
Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glucose) e soluções de açúcares relacionadas e glicóis, 106 tais como propilenoglicol ou polietilenoglicóis, são veículos adequados para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérica contêm, de preferência, um sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizantes adequados e, caso necessário, substâncias tampão. Agentes antioxidantes, tais como bisulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, quer isolados ou combinados, são agentes estabilizantes adequados. São também utilizados ácido cítrico e os seus sais e EDTA de sódio. Para além disso, as soluções parentéricas podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcónio, metil ou propilparabeno e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos adequados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto corrente de referência neste campo.
Formas de dosagem farmacêuticas úteis para administração dos compostos desta invenção podem ser ilustradas do seguinte modo: Cápsulas
Um grande número de cápsulas unitárias são preparadas por enchimento corrente de duas peças de cápsulas de gelatina dura, cada uma com 10 miligramas do ingrediente activo em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio. 107 Cápsulas de Gelatina Mole É preparada uma mistura do ingrediente activo num óleo digerível, tais como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite, e injectada, através de uma bomba peristáltica, para dentro da gelatina, para formar cápsulas de gelatina mole contendo 10 miligramas do ingrediente activo. As cápsulas são lavadas e secas.
Comprimidos
Um grande número de comprimidos são preparados por procedimentos convencionais, de modo que a unidade de dosagem foi de 10 miligramas do ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 8,8 miligramas de lactose. Podem ser aplicados revestimentos apropriados para aumentar a palatabilidade ou adiar a absorção.
Os produtos de combinação desta invenção, tais como os novos compostos antagonistas de ανβ3 desta invenção em combinação com um agente anti-coagulante, tais como warfarina ou heparina, ou um agente anti-plaquetário, tais como aspirina, piroxicam ou ticlopidina, ou um inibidor de trombina, tais como um boropéptido, hirudina ou argatroban, ou um agente trombolítico tais como o activador do plasminogénio tecidular, anistreplase, urocinase ou estreptocinase, ou suas combinações, podem estar em qualquer forma de dosagem, tais como aquelas descritas acima e podem também ser administrados por várias formas, tal como descrito em cima. 108
Numa forma de realização preferida, os produtos de combinação da invenção são formulados em conjunto, numa única forma de dosagem (isto é, combinados em conjunto numa cápsula, comprimido, pó ou liquido, etc.)· Quando os produtos de combinação não são formulados em conjunto numa única forma de dosagem, os compostos antagonistas de ανβ3 desta invenção e o agente anticoagulante, o agente anti-plaquetário, o inibidor de trombina e/ou o agente trombolitico podem ser administrados ao mesmo tempo (isto é, em conjunto), ou por qualquer ordem, por exemplo, os compostos desta invenção são administrados primeiro, seguidos pela administração do agente anti-coagulante, do agente anti-plaquetário, do inibidor de trombina, e/ou do agente trombolitico. Quando não são administrados ao mesmo tempo, é preferido que a administração do composto desta invenção e de qualquer agente anti-coagulante, agente anti-plaquetário, inibidor de trombina, e/ou agente trombolitico ocorra com menos de uma hora de intervalo, de um modo mais preferido com menos de cerca de 30 minutos de intervalo, de um modo ainda mais preferido, com menos de cerca de 15 minutos de intervalo e, de um modo muito mais preferido, com menos de cerca de 5 minutos de intervalo. De um modo preferido, a administração dos produtos de combinação da invenção é oral. Os termos agente oral, inibidor oral, composto oral, ou semelhantes, tal como aqui utilizado, denotam compostos que podem ser administrados por via oral. Embora seja preferido que os compostos antagonistas de ανβ3 desta invenção e os agentes anti-coagulantes, agentes anti- plaquetários, inibidores de trombina e/ou agentes tromboliticos sejam ambos administrados do mesmo modo (isto é, por exemplo, ambos por via oral), caso seja desejado, cada um pode ser administrado por vias diferentes (isto é, por exemplo, um produto componente da combinação pode ser administrado por via 109 oral e um outro componente pode ser administrado por via intravenosa). A dosagem dos produtos de combinação da invenção pode variar dependendo de vários factores, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração, a idade, estado de saúde e peso do receptor, a natureza e extensão dos sintomas, o tipo de tratamento simultâneo, a frequência do tratamento e os efeitos desejados, tal como descrito em cima.
Tal como discutido acima, em geral, onde dois ou mais dos agentes terapêuticos anteriores são combinados ou co-administrados com os compostos desta invenção, a quantidade de cada componente numa dosagem diária tipica e numa forma de dosagem tipica podem ser reduzidas em relação à dosagem habitual do agente quando administrado isolado, idealizando o efeito aditivo ou sinérgico, que seria obtido como resultado da adição de mais agentes.
Em particular, quando fornecido como uma forma de dosagem única, existe o potencial para uma interacção química entre os ingredientes activos combinados (por exemplo, o novo composto desta invenção e um anti-coagulante, tais como warfarina ou heparina, ou um novo composto desta invenção e um agente anti-plaquetário, tais como aspirina, piroxicam ou ticlopidina, ou um novo composto desta invenção e um inibidor de trombina, tal com um boropéptido, hirudina ou argatroban, um novo composto desta invenção e um agente trombolítico, tais como o activador do plasminogénio tecidular, anistreplase, urocinase ou estreptocinase, ou suas combinações). Por esta razão, as formas de dosagem preferidas dos produtos de combinação desta invenção são formuladas de tal modo que embora os ingredientes activos 110 são combinados numa única forma de dosagem, o contacto físico entre os ingredientes activos é minimizado (isto é, reduzido).
De modo a minimizar o contacto quando o produto é administrado por via oral, podem ser fornecidos produtos de combinação em que um ingrediente activo tem um revestimento entérico. Revestindo entericamente um dos ingredientes activos, é possível não só minimizar o contacto entre os ingredientes activos combinados, como também é possível controlar a libertação de um destes componentes no tracto gastrointestinal, de modo que um destes componentes não é libertado no estômago mas, em vez disso, é libertado nos intestinos. Outra forma de realização desta invenção, onde é desejada a administração oral, fornece um produto de combinação em que um dos ingredientes activos é revestido com um material de libertação sustentada, o qual efectua uma libertação sustentada ao longo de todo o trato gastrointestinal e serve, também, para minimizar o contacto físico entre os ingredientes activos combinados. Para além disso, o componente de libertação sustentada pode ter, suplementarmente, um revestimento entérico de modo a que a libertação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda uma outra abordagem seria envolver a formulação de um produto de combinação, no qual um componente é revestido com um polímero de libertação sustentada e/ou entérica e o outro componente é também revestido com um polímero, tal como um hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de grau de viscosidade baixo ou outro material apropriado, tal como conhecido na técnica, de modo a separar ainda mais os componentes activos. 0 polímero de revestimento serve para formar uma barreira adicional para a interacção com o outro componente. 111
As formas de dosagem dos produtos de combinação da presente invenção, em que um ingrediente activo tem um revestimento entérico, podem estar na forma de comprimidos, de modo a que o componente com revestimento entérico e o outro ingrediente activo são misturados em conjunto e depois compressados num comprimido, ou de modo a que o componente com revestimento entérico é compressado numa camada do comprimido e o outro ingrediente activo é compressado numa camada adicional.
Opcionalmente, no sentido de separar ainda mais as duas camadas, podem estar presentes uma ou mais camadas de placebo, de tal modo que a camada de placebo está entre as camadas dos ingredientes activos. Para além disso, formas de dosagem da presente invenção podem estar na forma de cápsulas em que um ingrediente activo é compressado num comprimido ou na forma de uma pluralidade de microcomprimidos, particulas, grânulos ou non-perils, os quais são, depois, revestidos entericamente. Estes microcomprimidos com revestimento entérico, particulas, grânulos ou non-perils são, depois, colocados numa cápsula ou prensados numa cápsula juntamente com um granulado do outro ingrediente activo.
Estas, tais como outras maneiras de minimizar o contacto entre os componentes dos produtos de combinação, quer administrados numa única forma de dosagem ou administrados em formas separadas mas ao mesmo tempo pelo mesmo modo, serão imediatamente evidentes aos especialistas na técnica, uma vez na posse da presente divulgação.
Lisboa, 9 de Janeiro de 2007 112

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula III: incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: N D rv N 12
1 e
U é seleccionado de -(CH2)n-, (CH2) nO (CH2) m-, -NH(CH2)n-, - (CH2)nC(=0) (CH2)m-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2) n- ; R2 e R3 são independentemente seleccionados de: H, alcoxiloCi-C4, NR31R12, halogéneo, N02, CN, CF3, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , aril (alquilCi-Cô) -, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico de 5-7 membros ou heterocíclico, aromático ou não aromático, de 5-7 membros, sendo o referido anel carbocíclico ou heterocíclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e N02; Rb é seleccionado de: H, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, 2 alceniloCs-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloCs-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquiloCs-Cs substituído com 0-1 Rb, cicloalceniloCs-Ce substituído com 0-1 R6, alquilcarboniloCi-Cio, cicloalquilC3-Cio (alquilCi~C4) -, fenilo substituído com 1-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado, ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7; R9 é seleccionado de: H, hidroxilo, alcoxiloC5-Ci0, nitro, N(R10)Ri:l, N(R16)R17, aril (alquiloC3-C6) , 18ar>20 S02NR aR aril (alquilCo-C6) carbonilo, heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alceniloCs-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloC5-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquiloCs-Cs substituído com 0-1 R6, cicloalceniloC5-C6 substituído com 0-1 R6, alquilcarboniloCi-Cio, cicloalquilC3-Cio (alquiloCi-C4) , fenilo substituído com 1-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, e saturado um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente 3 saturado, ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R6 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilcarboniloCi-Cio, -N(R11)R12, ciano, halogeno, CF3, CHO, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, 0C(=0)R10, OR10, OC (=O)NR10Rn, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(0)pRn, SO2NR10R1:L, arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)mMe e -NMe2, aril(alquilCi-C4)-, sendo o referido arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe e -NMe2 e um anel heterocíclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, 0, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado, ou completamente insaturado, sendo o -j referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R ; R7 é seleccionado de: H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloC4-C4, arilo, aril (alquilCi-C4)-, (alquilC4-C4) carbonilo, C02R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 e N(R1:1)R12; 4 R10 é seleccionado de: H, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, arilo, (cicloalquilC3-Cn)metilo, aril (alquiloCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo e alquilCi-Cio substituído com 0-2 R4, alternativamente, quando R10 e R11 são ambos substituintes no mesmo átomo de azoto (como em -NR10Ri:l) eles podem ser tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolinilo, l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo e 1-piperazinilo; sendo o referido heterociclo substituído com 0-3 grupos seleccionados de: alquiloCi-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquilCi-C4)-, (alquilCi-C6) carbonilo, (cicloalquilC3-C7) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, aril (alcoxiCi-C4) carbonilo, alquilsulfoniloCi-C6 e arilsulfonilo; R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, 5 trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-C6)carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, (alquilCi-C6) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril (alquilCi-Ce) carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril (alquilCi-C6) -, (alquilCi-Ce) carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfoniloCi-CG, arilsulfonilo, aril (alquilCi-Ce) sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril (alquilCi-C6) sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril (alcoxiCi-Ce) carbonilo, em que os referidos grupos arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; R14 é seleccionado de H, alquiloCi-C4 e fenil (alquiloCi-C4) ; R16 é seleccionado de -C(=0)0R18a, -C(=0)R18b, C (=0) N (R18b) 2, -S02R18a e -S02N (R18b) 2; R17 é seleccionado de: H, alquiloCi-Ce, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, aril (alquilCi-C6) - e heteroaril (alquiloCi-C6) ; R18a é seleccionado de: alquiloC7-C8, cicloalquiloC3-Cn, aril (alquilCi-C6)-, o referido arilo substituído com 0-4 R19, 6 heteroaril(alquilCi-Ce)o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, (alquilCi-Ce)heteroarilo, o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 3-4 R19 e naftilo substituído com 0-4 R19; R18b é H ou R18a R19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR11R12, OCF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cii, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, aril (alquilCi-C6)-, alcoxiloCi-C6, alcoxicarboniloCi-C4, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquiloCi-C3 e alcoxiloCi-C3; R20 é seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cn, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilcarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarbonilC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilcarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxicarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, 7 cicloalcoxicarbonilC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-C5 (alquilCi-C5) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-Cs)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo e (R10) (R11)N- (alcoxiCi-Cio)-; R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloal- quilC3-Cn) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; m é 0 - 2 ; n é 0-3; e p é 0 - 2 ; em que o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com 1-3 R19 e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros, o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; com as seguintes condições: (1) n e m são escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e -COR20 na Fórmula (III) está entre 8-14, (2) se R8 é H, então R9 não pode ser um radical piridilo não substituído, (3) se R9 é H, então R8 não pode ser um radical piridilo não substituído.
2. Composto da reivindicação 1 incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: e SHRU
3. Composto da reivindicação 1 incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: ÍÍHR0
U é seleccionado de -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) - e -NHC(=0) (CH2)n-; R6 é H; R8 é H; R9 é seleccionado de: 10 H, hidroxilo, alcoxiC5-Ci0, nitro, N(R10)R11, N(R16)R17, aril (alquilC0-C6) carbonilo, aril (alquiloC3-C6) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a, S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C6, arilo, (cicloalquilC3-C6) metilo, aril (alquiloCi-C4) e alquiloCi-C4; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C6, (cicloalquilC3-C6) metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril(alquiloCi-C4), adamantilmetilo e alquiloCi-C4 substituído com 0-2 R4, R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4) -, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil(alco-xiCi-C4) carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci~C4, halogeno, CF3 e nitro; e 11 R14 é seleccionado de H, metilo, etilo, benzilo e feniletilo.
4. Composto da reivindicação 1, incluindo as suas formas enantioméricas ou diasteroméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diasteroméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis seleccionadas do grupo consistindo de: ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il-sulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)- sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-l-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbenzeno)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1- metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1- metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6- trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3—[7—[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1- metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, 12 ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-2-ilamino)-metil]-l-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil]-sulfonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-1- metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil]sulfonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)]metil]-1-(2- feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6- trimetilfenil)-sulfonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6- trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)- quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)- quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbenzeno)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, 13 ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3—[7—[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-2-ilamino)-metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dimetil-4-fenilbenzeno)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbenzeno)sulfonilamino)propiónico.
5. Composto de Fórmula IV:
6. Composto da Reivindicação 5 incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: 22
Ν U é seleccionado de: — (CH2) n-/ -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2)n- R8 é H; R9 é seleccionado de: H, nitro, N (R11) R12, 0C(=0)R1C1, OR10, OC (=0) NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, N(R10)R11, N(R16)R17, aril (alquilCo-C4) carbonilo, aril(al- quiloCi-C4), heteroaril (alquiloCi-C4) , CONR18aR20, S02R18a, S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: 23 H, alceniloC3_C6, cicloalquiloC3-C6, arilo, (cicloalquilC3-C6) metilo, aril (alquiloCi-C4) e alquiloCi-C4; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C6, (cicloalquilC3-C6) metilo, alcoxiloCi-C4, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4) aril(alquiloCi-C4), adamantilmetilo e alquiloCi-C4 substituído com 0-2 R4, R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4) -, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil(alço- xiCi-C4) carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci-C4, halogeno, CF3 e nitro; R17 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, cicloalquiloC3-C6, cicloal- quilC3-C6 (alquilCi-C4)-, arilo, aril (alquilCi-C6) - e heteroaril (alquiloCi-Ce) ; R18a é seleccionado de: alquiloCi-C4, cicloalquiloC3-C6, 24 aril(alquilCi-C4)o referido arilo substituído com 0-4 R19, heteroaril(alquilCi-C4)o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, (alquilCi-C4)heteroarilo, o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 0-4 R19, e naftilo substituído com 0-4 R19; R19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR11R12, OCF3, alquiloCi-C6, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, cicloalquilC3-C6 (alquilCi-C4) aril (alquilCi-C4)-, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C4carbonilo, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo, e heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquiloCi-C3, e alcoxiloCi-C3; R20 é seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-C6, cicloalquilC3-C60xilo, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alquilC2-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiC2-Ciocarbonil (alquilCi-c2) oxi-, cicloalquilC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxiC3-Ciocarbonil (alquilCi-C2) oxi-, 25 ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-C5 (alquilCi-C5) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-Cs)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, e (R10) (Rn)N- (alcoxiCi-Cio)-; e R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, (cicloal- quilC3-C6)metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e al-quiloCi-Cio substituído com 0-2 R7;
7. Composto da Reivindicação 5, incluindo as suas formas enantioméricas ou diasteroméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diasteroméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados do grupo consistindo de: ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxasol-4-ilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, 26 ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-buti1sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-meti 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-meti 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-meti 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-meti 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico, ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-meti 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, 27 ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(1-naftilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-meti 6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]- metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7- [ (4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol- ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7-[ (piridin-2-ilamino)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-l-metil-6,8-difluoroqu nolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfe-nil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-l-metil-6, difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, 28 ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilami-no]propiónico, ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) - 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-buti1sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1- (2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-(7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, 29 ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1- (2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico, ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) - 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico, 30 ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,β-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,β-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazol-2- ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sul-fonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)- 6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)-6, 8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7-[ (7-azabenzimidazol-2-il)metil]-1-(2- feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico.
8. Composto de Fórmula IV:
31 incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
A é -CH2- ou -N (R12) - ; A1 e B são, independentemente, -CH2- ou -N(R10)-; D é -N (R12) - ou -S-; E-F é -C (R2) =C (R3) - ou -C (R2) 2C (R3) 2-; R2 e R3 são, independentemente, seleccionados de: 32 H, alcoxiloCi-C4, NR^R12, halogéneo, NO2, CN, CF3, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , aril (alquilCi-Ce) -, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-C6) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico de 5-7 membros ou heterocíclico aromático de 5-7 membros ou não aromático, sendo o referido anel carbocíclico ou heterocíclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e NO2; R2a é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, alceniloC2_C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , arilo, aril (al- quilCi-C4)-, (alquilC2-C7) carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxiC2-Cio) carbonilo, cicloalcoxiC3-C7carbonilo, bicicloalcoxiC7-Cncarbonilo, ariloxicarbonilo, aril (alcoxiCi-Cio) carbonilo, alquilcarboniloxiCi-C6 (alcoxiCi-C4) carbonilo, arilcarboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo, e (cicloalquilC3-C7) carboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo; R6 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilcarboniloCi-Cio , -N(Rn)R12, ciano, halogeno, CF3, 33 CHO, C02R18b, C(=0)R18b, CoNR17R18b, OC(=0)R10, OR10, OC (=0) NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10Rn, NR10SO2R21, S(0)pRn, SO2NR10R11, arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-Cô, alquiloCi-C6, CF3, S (O) mMe, e -NMe2, aril(alquilCi-C4)sendo o referido arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe, e -NMe2, e um anel heterocíclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, 0, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7; R7 é seleccionado de: H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, arilo, aril (alquilCi-C4)-, (alquilCi-C4) carbonilo, C02R18% S02Rn, SO2NR10Ri:L, OR10 e N(Rn)R12/ U é seleccionado de: — (CH2) n—, - (CH2)nO(CH2)m-, -NH (CH2) n-, -N (R10) C (=0)-, -NHC (=0) (CH2)n- e -C (=0) N (R10) ; G é N ou CR19; g R é seleccionado de: H, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, 34 alceniloC2-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloC2-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquiloC3-C8 substituído com 0-1 R6, cicloalceniloC5-C6 substituído com 0-1 R6, alquilcarboniloCi-Cio, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) -, fenilo substituído com 1-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel ~j heterocíclico substituído com 0-2 R ; R9 é seleccionado de: alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, alcoxiloCi-Cio substituído com 0-2 R7, H, nitro, N(R11)R12, OC(=0)R10, OR10, OC (=0) NR10R1X, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR^R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, -N(R10)R11, -N (R16) R17, aril (alquilC0-C6) carbonilo, aril (al- quiloCi-Ce) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, CF3, alceniloC3-6, cicloalquiloC3-Cn, arilo, 35 (cicloalquilC3-Cn)metilo, aril(alquiloCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4, R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-C6) carbonilo, (alquilCi-C6) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril(alquilCi-C6)carbonilo, heteroarilcar-bonilo, aril (alquilCi-Ce)-, (alquilCi-C6) carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfoniloCi-C6, arilsulfonilo, aril (alquilCi-Ce) sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril (alquilCi-Ce) sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril (alcoxiCi-Ce) carbonilo, em que os referidos grupos arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; R17 é seleccionado de: 36 H, alquilCi-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloal- quilC3-C7 (alquilCi-C4)arilo, aril (alquilCR-Ce) - e heteroaril (alquiloCi-Ce) ; R18a é seleccionado de: alquiloCi-Cs, cicloalquiloC3-Cn, aril(alquilCi-C6)o referido arilo substituído com 0-4 R19, heteroaril(alquilCi-Ce)o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, (alquilCi-Ce)heteroarilo, o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 3-4 R19 e naftilo substituído com 0-4 R19; R18b é H ou R18a R19 é seleccionado de: H, haloqéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR11R12, OCF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, aril (alquilCi-C6)-, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C4carbonilo, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e hetero-aril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquilCi-C3 e alcoxiloCi-C3; R20 é seleccionado de: 37 hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cu/ ariloxilo, aril(alquilCi-C4)oxilo, alquilcarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarbonilC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilcarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxicarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxicarbonilC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-Cs (alquilCi-Cs) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-C5)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo e (R10) (R11)N- (alcoxiCi-Cio) -; R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloal- quilC3-Cn) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; R22 é seleccionado de: -C (=0) -R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -C (=0)NHS02R18a, C (=0)NHC (=0)R18b e -C (=0)NHC (=0) OR18a; m é 0 - 2; n é 0 - 4 ; 38 p é 0-2 e; r é 0 - 2 ; em que o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com 1-3 R19, e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros, o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; com a condição de n e m serem escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e COR20 na Fórmula (IV) esteja entre 8-14. 9. Composto da Reivindicação 8 incluindo estereoisoméricas, misturas das estereoisoméricas ou as suas farmaceuticamente aceitáveis em que: as suas suas formas formas formas salinas R1 é seleccionado de:
Ra é H; 39 R9 é seleccionado de: H, nitro, N (R11) R12, OC(=0)R10, OR10, OC (=0) NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, NtR10^11, N(R16)R17, aril (alquilC0-C6) carbonilo, aril (al- quiloCi-C6) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a, S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cu, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril (alquiloCi-C^) , adamantilmetilo e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4, e R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alco- xiCi-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4)-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil (alcoxiCi-C4) carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halogeno, CF3 e nitro;
9 R2 e R3 são, independentemente, seleccionados de: NRnR12, NO2, CN, CF3, alquiloC5-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, aril (alquilCR-Ce) -, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , (alquilC2-Ce) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substutuído com 0-4 R7.
10. Composto da Reivindicação 8, incluindo as suas formas enantioméricas ou diastereoméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diastereoméricas ou as suas formas 40 salinas farmaceuticamente aceitável seleccionadas do grupo consistindo de: ácido 3- [7- [ (imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)- propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)- propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfon-ilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino) propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonil-amino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)-propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfo-nilamino)propiónico, 41 ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfe-nil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbo nilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsul-fonil)aminopropiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6— trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul- fonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, 42 ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] -2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-l-metil-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil) 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, 43 ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] 2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] 2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3 —[7 —[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsul-fonil)aminopropiónico, ácido 3 —[7 —[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil 6.8- difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] 2-(benziloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] 2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] 2-(fenilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] 2-(n-butilsulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(tetra-hidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino] 2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico.
11. Composto de Fórmula III: 44
COR20 incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
A é -CH2- ou -N (R12) - ; 45 A1 e B são, independentemente, -CH2- ou -N(R10)-; D é -N (R12) - ou -S-; E-F é -C (R2) =C (R3) - ou -C (R2) 2C (R3) 2-/ R2 e R3 são, independentemente, seleccionados de: H, alcoxiloCi-C4, NRi:lR12, halogéneo, N02, CN, CF3, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , aril (alquilCi-Cô) -, (alquilCi-Cô) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico de 5-7 membros ou heterocíclico aromático ou não aromático de 5-7 membros, sendo o referido anel carbocíclico ou heterocíclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e N02; R2a é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , arilo, aril (al- quilCi-C4)-, (alquilC2-C7) carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxiC2-Cio) carbonilo, cicloalcoxiC3-C7arbonilo, bicicloalcoxiC7-Ciicarbonilo, ariloxicarbonilo, 46 aril (alcoxiCi-Cio) carbonilo, alquilcarboniloxiCi-C6 (alcoxiCi-C4) carbonilo, arilcarboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo, e (cicloalquilC3-C7) carboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo; R6 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilcarboniloCi-Cio , -N(R1:L)R12, ciano, haloqeno, CF3, CHO, C02R18b, C (=0) R18b, CoNR17R18b, OC(=0)R10, OR10, OC (=O)NR10R11, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(0)pR11, SO2NR10R11, arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S (O) mMe, e -NMe2, aril(alquilCi-C4)-, sendo o referido arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe, e -NMe2, e um anel heterocíclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R ; R7 é seleccionado de: H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, arilo, aril (alquilCi-C4)-, (alquilCi-C4) carbonilo, C02R18a, S02Rn, SO2NR10Ru, OR10 e N(Rn)R12; U é seleccionado de: 47 - (CH2)n-, - (CH2)nO(CH2)m-, - (CH2)nN(R12) (CH2)m-, NH (CH2) η-, -N (R10) C (=0)e -NHC (=0) (CH2)n-; G é N ou CR19; R8 é H; R9 é seleccionado de: H, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, alquiloCi-C6 substituído com 0-1 R6, alceniloC2-C4 substituído com 0-1 R6, alciniloC2-C4 substituído com 0-1 R6, cicloalquiloC3-C8 substituído com 0-1 R6, cicloalceniloCs-Ce substituído com 0-1 R6, (alquilCi-C4)carbonilo, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) -, fenilo substituído com 0-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7, alcoxiloCi-C4 substituído com 0-2 R7, hidroxilo, C02H, nitro, -N(R10)R11, -N(R16)R17, fenil (alquilCo-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4) -, heteroaril (alquilCi-Ce)-, CONR18aR20, S02R18, e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo ou heteroarilo acima possam ser não 48 substituídos ou substituídos independentemente com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, CF3, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, fenilo, (cicloalquilC3-Cn) metilo, fenil (alquiloCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4)-, aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo, e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4; alternativamente, quando R10 e R11 são ambos substituintes no mesmo átomo de azoto (como em -NR10R1:L) eles podem ser tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, e 1-piperazinilo; sendo o referido heterociclo substituído com 0-3 grupos seleccionados de: alquiloCi-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquilCi-C4)-, (alquilCi-Ce) carbonilo, (cicloalquilC3-C7) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, aril (alcoxiCi-C4) carbonilo, alquilsulfoniloCi-C6 e arilsulfonilo; R12 é seleccionado de: 49 H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-Ce) carbonilo, (alcoxiCi-Ce) carbonilo, (alquilCi-C6) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril(alquilCi-Ce)carbonilo, heteroarilcar-bonilo, aril (alquilCi-C6)(alquilCi-Ce) carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfoniloCi-C6, arilsulfonilo, aril(alquilCi-Ce)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquilCi-Ce)sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril (alcoxiCi-Ce) carbonilo, em que os referidos grupos arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloC4-C4, halogeno, CF3 e nitro; R14 é seleccionado de H, CH3, benzilo e feniletilo; R16 é seleccionado de: -C (=0) OR18a, -C (=0) R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -C (=0) NHS02R18a, -C (=0) NHC (=0) R18b, -C (=0) NHC (=0) 0R18a, -C (=0) NHS02NHR18b, -S02R18a, -S02N (R18b) 2 e -S02NHc (=0) 0R18b; R17 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4)-, arilo, aril (alquilC4--Ce) - e heteroaril (alquiloC4-C6) ; R18a é seleccionado de: 50 alquiloCi-C6, aril-, fluoro (alquiloC3-C6) , aril (alquilCi-C4) di (alquilCi-C4) amino (alquiloCi-C4) , morfolino(alquiloCi-C4) , piperidino(alquiloCi-C4) , N-(alquilCi-C4) piperidino (alquiloCi-C4) e fenilo substituído por um ou dois grupos opcionais seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4 e halogeno; R18b é H ou R18a R19 é seleccionado de: H, halogéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR11R12, OCF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) aril (alquilCi-Cô)-/ alcoxiloCi-Cô, alcoxiCi-C4carbonilo, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquilCi-C3 e alcoxiloCi-C3; R20 é seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cn, ariloxilo, aril(alquilCi-C4)oxilo, alquilcarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarbonilC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilcarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxicarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, 51 cicloalcoxicarbonilC3-Ci0 (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-Cs (alquilCi-Cs) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-Cs)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo e (R10) (R11)N- (alcoxiCi-Cio) R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloal- quilC3-Cn) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; m é 0 - 2 / n é 0-4; p é 0-2 e; r é 0 - 2 ; em que o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com 1-3 R19 e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros, o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindode N, O e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; 52 com as seguintes condições: (1) n e m são escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e COR20 na Fórmula (III) está entre 8-14; e (2) um dos grupos R8 ou R9 tem de ser hidrogénio.
12. Composto da reivindicação 11 incluindo as suas formas estereoisoméricas, ou misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
U é seleccionado de: — (CH2) n-/ -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2)n- R9 é seleccionado de: 53 H, hidroxilo, C02H, -N (R10) R11, -N(R16)R17, fenil (alquilCo-C4) carbonilo, fenil (alquilCo-C4) -, heteroaril (alquilCi-Cg)CONR18aR20, S02R18ae S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos fenilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou substituídos independentemente com 1-2 R7; R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo, (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4) fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil(alcoxiCi-C4)carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3, e nitro; R14 é seleccionado de H, CF3, CH3 e benzilo; R18a é seleccionado de: alquiloCi-C6, aril-, fluoro (alquiloC3-C6) , aril (alquilCi-C4) -, di (alquilCi-C4) amino (alquiloCi-C4) , morfolino (alquiloCi-C4) , piperidino (alquiloCi-C4) , N-(alquilCi-C4) piperidino (alquiloCi-C4) e fenilo substituído por um ou dois grupos opcionais seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4 e halogeno; e R18b é H ou R18a 54 formas
13. Composto da Reivindicação 11 incluindo as suas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de:
U é seleccionado de: — (CH2) n-/ -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0) - e -NHC (=0) (CH2) n-R8 é H; R9 é seleccionado de: H, hidroxilo, C02H, -N(R10)R1:l, -N(R16)R17, fenil (alquilCo-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4) heteroaril (alquilCi-Ce)CONR18aR20, S02R18a e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos fenilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou substituídos independentemente com 1-2 R7; R12 é seleccionado de: 55 Η alquiloCi-C4, (alquilCi-C4) carbonilo (alcoxiCi-C4) carbonilo, fenil (alquilCi-C4) fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo e fenil(alcoxiCi-C4)carbonilo, em que os referidos grupos fenilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; e R14 é seleccionado de H, CF3, CH3 e benzilo;
14. Composto da reivindicação 11, incluindo as suas formas enantioméricas ou diastereoméricas, misturas das suas formas enantioméricas ou diastereoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados do grupo consistindo de: ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopro-pililquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3- [7- [ (imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopentilqui-nolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbenzeno)sulfoni lamino) propiónico, ácido 3-[7-[(benzimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilqui-nolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)-sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-trifluorometilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-l-fenilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-teimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico, 56 ácido 3-[7-[(7-azabenzimidazol-2-il)metil]-1-ciclo-hexilquinolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico, ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilqui-nolin-4-ona-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbenzeno)-sulfonilamino)propiónico.
15.
16. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para utilização em terapia. a 14 para tumorais, trombose, Composto de qualquer uma das reivindicações 1 utilização no tratamento de metástases retinopatia diabética, glaucoma neovascular, restenose, osteoporose ou degeneração macular.
14 incluindo as suas formas estereoisoméricas, misturas das suas formas estereoisoméricas ou as suas formas salinas farmaceuticamente aceitáveis em que: R1 é seleccionado de: E a*“SK /
0~ c>- Η . H
| ....... N
H3€. N.
N H
N t e H2M
? R2 e R3 são, independentemente, seleccionados de: 15 halogéneo, NO2, CN, CF3 H, alcoxiloCi-C4, NRnR12, alquiloCi-C6, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , aril (alquilCi-C6) (alquilCi-Cô) carbonilo, (alcoxiCi-Cg) carbonilo, arilcarbonilo e arilo substituído com 0-4 R7, alternativamente, quando R2 e R3 são substituintes em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico de 5-7 membros ou heterocíclico aromático de 5-7 membros ou não aromático, sendo o referido anel carbocíclico ou heterocíclico substituído com 0-2 grupos seleccionados de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, ciano, amino, CF3 e NO2," R2a é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquiloCi-C4) , arilo, aril (al- quilCi-C4)-, (alquilC2-C7) carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxiC2-Cio) carbonilo, cicloalcoxiC3-C7carbonilo, bicicloalcoxiC7-Cncarbonilo, ariloxicarbonilo, aril (alcoxiCi-Cio) carbonilo, alquilcarboniloxiCi-C6 (alcoxiCi-C4) carbonilo, arilcarboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo, e (cicloalquilC3-C7) carboniloxi (alcoxiCi-C4) carbonilo; R6 é seleccionado de: H, alquiloCi-Cio, hidroxilo, alcoxiloCi-Cio, nitro, alquilcarboniloCi-Cio, -N(R11)R12, ciano, halogeno, CF3, CHO, C02Rl8b, C (=0) R18b, CONR17R18b, OC(=0)R10, OR10, 16 OC (=0) NR10R11/ NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=O)NR10Rn, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(0)pR11, so2nr10r11, arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)mMe e -NMe2, aril(alquilCi-C4)sendo o referido arilo substituído com 0-3 grupos seleccionados de halogéneo, alcoxiloCi-C6, alquiloCi-C6, CF3, S(0)pMe e -NMe2 e um anel heterocíclico com 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos N, 0, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-2 R7; R7 é seleccionado de: H, hidroxilo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, arilo, aril (alquilCi-C-j)-, (alquilCi-Cí) carbonilo, C02R18% S02R71, SO2NR10R11, OR10 e N(R11)R12; U é seleccionado de: -(CH2)n-, - (CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N (R10) C (=0)-, -NHC (=0) (CH2) n- e -C(=0)N(R1C1) ; G é N ou CR19; g R é seleccionado de: H, C02R18b, C (=0) R18b, CONR17R18b, alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, 17 alceniloC5-Cio substituído com 0-1 R6, alciniloC5-Cio substituído com 0-1 R6, cicloalquiloC3-C8 substituído com 0-1 R6, cicloalceniloC5-C6 substituído com 0-1 R6, alquilcarboniloCi-Cio, cicloalquilC3-Cio (alquilCi-C4) ~, fenilo substituído com 1-3 R6, naftilo substituído com 0-3 R6, um anel heterocíclico de 5-10 membros contendo 1-3 heteroátomos de N, O, ou S, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel ~j heterocíclico substituído com 0-2 R ; R9 é seleccionado de: alquiloCi-Cio substituído com 0-1 R6, η alcoxiloCi-Cio substituído com 0-2 R , H, nitro, N(R71)R12, OC(=0)R10, OR10, OC (=0) NR10Rn, NR10C (=0) R10, NR10C (=0) OR21, NR10C (=0) NR10Rn, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, hidroxilo, OR22, -NtR^R11, -N(R16)R17, aril (alquilCo-Ce) carbonilo, aril (alquiloCi-Ce) , heteroaril (alquiloCi-Ce) , CONR18aR20, S02R18a e S02NR18aR2°, desde que qualquer dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo acima possam ser não substituídos ou independentemente substituídos com 1-2 R7; R10 é seleccionado de: H, CF3, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, arilo, 18 (cicloalquilC3-Cii) metilo, aril (alquiloCi-C4) e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R6; R11 é seleccionado de: H, hidroxilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloalquilC3-Cn)metilo, alcoxiloCi-C6, benziloxilo, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilCi-C4) aril (alquiloCi-C4) , adamantilmetilo e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R4, R12 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquilCi-C6) carbonilo, (alcoxiCi-C6) carbonilo, (alquilCi-C6) aminocarbonilo, alceniloC3-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, arilo, heteroaril(alquilCi-Cô)carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilCi-Cô)-, (al-quilCi-C6)carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfo-niloCi-C6, arilsulfonilo, aril (alquilCi-Ce) sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril (alquilCR-Ce) sulfonilo, ariloxicarbonilo e aril(alcoxiCi-Ce)carbonilo, em que os referidos grupos arilo são substituídos com 0-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, halogeno, CF3 e nitro; R16 é seleccionado de: -C (=0) OR18a, -C (=0) R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -S02R18a e -S02N(R18b)2; 19 R17 é seleccionado de: H, alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C7, cicloal- quilC3-C7 (alquilCi-C4)arilo, aril (alquilCR-Ce) - e heteroaril (alquiloCi-Ce) ; R18a é seleccionado de: alquiloCi-Cs, cicloalquiloC3-Cn, aril(alquilCi-Ce)o referido arilo substituído com 0-4 R19, heteroaril(alquilCi-Ce)o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, (alquilCi-C6)heteroarilo, o referido heteroarilo substituído com 0-4 R19, heteroarilo substituído com 0-4 R19, fenilo substituído com 3-4 R19 e naftilo substituído com 0-4 R19; R18b é H ou R18a R19 é seleccionado de: H, haloqéneo, CF3, C02H, CN, N02, -NR11R12, OCF3, alquiloCi-Cs, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, cicloalquilC3-C7 (alquilCi-C4) -, aril (alquilCi-C6)-, alcoxiloCi-C6, alcoxicarboniloCi-C4, arilo, aril-O-, aril-S02-, heteroarilo e heteroaril-S02-, em que os referidos grupos arilo e heteroarilo são substituídos com 0-4 20 grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CF3, alquiloCi-C3 e alcoxiloCi-C3/ R20 é seleccionado de: hidroxilo, alquiloxiloCi-Cio, cicloalquiloxiloC3-Cn, ariloxilo, aril (alquilCi-C4) oxilo, alquilcarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarboniloxiC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, alcoxicarbonilC2-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalquilcarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxicarboniloxiC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, cicloalcoxicarbonilC3-Cio (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarbonil (alquilCi-C2) oxi-, ariloxicarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, arilcarboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, alcoxiCi-Cs (alquilCi-C5) carboniloxi (alquilCi-C2) oxi-, (5-(alquilCi-C5)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo, (5-aril-l,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxilo e (R10) (R11)N- (alcoxiCi-Cio) R21 é seleccionado de: alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cn, (cicloal- quilC3-Cn) metilo, arilo, aril (alquilCi-C4) - e alquiloCi-Cio substituído com 0-2 R7; R22 é seleccionado de: -C (=0) -R18b, -C (=0)N (R18b) 2, -C (=0)NHS02R18a, -C (=0)NHC (=0)R18b, -C (=0)NHC (=0) OR18a e -C (=0) NHS02NHR18b; 21 m é 0-2; n é 0-3; e p é 0-2; em que o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com 1-3 R19 e o termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico com 5-6 membros ou um grupo bicíclico fundido de 8-10 membros, o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de N, O e S e em que os átomos de azoto e de enxofre podem ser oxidados e o azoto pode ser quaternizado; com as seguintes condições: (1) nem são escolhidos de tal modo que o número de átomos que ligam R1 e -COR20 na Fórmula (IV) está entre 8-14, (2) quando R10 é H, alquiloCi-C4, ou fenil (alquiloCi-C4) e todos os grupos R9 são H, G é N, (3) quando G é CR19, pelo menos um grupo R19 não pode ser H.
17. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmacêuticamente aceitável e um composto das reivindicações 1 a 14.
18. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14 na produção de um medicamento para utilização no tratamento de metástases tumorais, retinopatia diabética, glaucoma neovascular, trombose, restenose, osteoporose ou degeneração macular. Lisboa, 9 de Janeiro de 2007 57
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