SK53699A3 - 6-{3-[4-(fluorobenzyle)-piperidine-1-yl]-propionyl}-3h- -benzoxazole-2-one, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
6-{3-[4-(fluorobenzyle)-piperidine-1-yl]-propionyl}-3h- -benzoxazole-2-one, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK53699A3 SK53699A3 SK536-99A SK53699A SK53699A3 SK 53699 A3 SK53699 A3 SK 53699A3 SK 53699 A SK53699 A SK 53699A SK 53699 A3 SK53699 A3 SK 53699A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- physiologically acceptable
- propionyl
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Description
Vynález sa týka derivátu 6-{3-[4-(4-f luórbenzy^piperidínl-yl] propionyl}-3H-benzoxazol-2-onu vzorca IThe invention relates to a 6- {3- [4- (4-fluorobenzylpiperidin-1-yl) propionyl} -3H-benzoxazol-2-one derivative of the formula I
a jeho fyziologicky vhodných solí.and physiologically acceptable salts thereof.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Deriváty benzylpiperidínu s vysokou afinitou k väzbovým miestam aminokyselinových receptorov sú známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0 709384 Al. S ohladom na tento spis je zlúčenina podlá vynálezu výberovým vynálezom.Benzylpiperidine derivatives with high affinity for amino acid receptor binding sites are known from EP 0 709384 A1. Accordingly, the compound of the invention is a selective invention.
Úlohou vynálezu je vyhladat nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami najmä na výrobu liečiv.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the invention to provide novel compounds having valuable properties, in particular for the manufacture of medicaments.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu je zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky vhodné soli. Zistilo sa, že zlúčenina vzorca I a jej soli majú pri velmi dobrej znášanlivosti velmi hodnotné a výrazne lepšie farmakologické vlastnosti v porovnaní so známym stavom techniky. Predovšetkým vykazujú velmi vysokú afinitu k miestom väzby aminokyxelinových receptorov, najmä k Ifenprodil-väznému miestu N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, ktoré allostericky moduluje väzné miesto polyamínu. Zlúčenina sa hodí na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení vrátane cerebrovaskulárnych ochorení. Nová látka sa môže rovnako používať ako analgetikum alebo anxiolytikum, ako tiež na ošetrovanie epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej, Parkinsonovej prípadne Huntingtonovej choroby, mozgovej ischémie alebo infarktov. Ďalej sa zlúčenina hodí na ošetrovanie psychóz podmienených nadmernou hladinou aminokyseliny.The present invention provides a compound of formula I and physiologically acceptable salts thereof. It has been found that the compound of formula (I) and its salts, with very good tolerability, have very valuable and markedly better pharmacological properties compared to the prior art. In particular, they exhibit a very high affinity for the binding sites of the amino acid oxelin receptors, in particular the Ifenprodil-binding site of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, which allosterically modulates the binding site of the polyamine. The compound is useful in the treatment of neurodegenerative diseases including cerebrovascular diseases. The novel substance can also be used as an analgesic or anxiolytic, as well as for the treatment of epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's or Huntington's disease, cerebral ischemia or heart attacks. Further, the compound is useful in the treatment of psychoses caused by excessive amino acid levels.
Test väzby [3H]-CGP-39653 pre miesto viazania glutamátu NMDA-receptoru sa môže vykonávať napríklad spôsobom, ktorý opísal M.A. Stills a kol., (Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 až 24, 1991). Test pre miesto väzby glycín NMDA-receptoru sa môže vykonávať spôsobom, ktorý opísal M.B. Barón a kol. (Eur. J. Pharmacol. 206, str. 149 až 154, 1991). In vitro uvolňovanie aminokyseliny je doložitelné spôsobom, ktorý opísal D. Lobner a P. Lipton (Neurosci Lett. 117, str. 169 až 174, 1990).The [ 3 H] -CGP-39653 binding assay for the NMDA receptor glutamate binding site can be performed, for example, as described by MA Stills et al., (Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24, 1991). The NMDA receptor glycine binding site assay can be performed as described by MB Baron et al. (Eur. J. Pharmacol. 206: 149-154 (1991)). The in vitro release of the amino acid can be demonstrated by the method of D. Lobner and P. Lipton (Neurosci Lett. 117: 169-174, 1990).
Pôsobenie na Parkinsonovu chorobu, to znamená potenciácia L-DOPA-indukovaného kontralateráIného otáčania hemiparkinsonovských potkanov, je doložitelné spôsobom, ktorý opísal U. Ungerstedt a G.W. Arbuthnott (Brain Res. 24, str. 485, 1970).The treatment of Parkinson's disease, i.e. potentiation of L-DOPA-induced contralateral rotation of hemiparkinsonian rats, is exemplified by U. Ungerstedt and G.W. Arbuthnott (Brain Res. 24, 485 (1970)).
Zlúčenina je osobitne vhodná na ošetrovanie a profylaxiu príhod mŕtvice, ako tiež na ochranu pred a pri ošetrovaní edémov mozgu a nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, predovšetkým hypoxie a anoxie.The compound is particularly suitable for the treatment and prophylaxis of stroke events, as well as for protection against and in the treatment of brain edema and insufficient central nervous system supply, in particular hypoxia and anoxia.
Uvedené pôsobenia sa môžu okrem toho doložiť a preskúšať spôsobmi opísanými v nasledujúcej literatúre: J.W. McDonald,Said actions can additionally be demonstrated and tested by the methods described in the following literature: J.W. McDonald,
F. S. Silverstein a M.V. Johnston Eur. J., Pharmacol. 140, str. 359, 1987; R. Gill, A.C. Foster a G.N. Woodruff, J. NeurosciF. S. Silverstein and M.V. Johnston Eur. J. Pharmacol. 140, p. 359, 1987; R. Gill, A.C. Foster and G.N. Woodruff, J. Neurosci
7, str. 3343, 1987; S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart,7, p. 3343, 1987; S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart.
G. D. Cark a J.S. Soloman, Neurosci 21, str. 73, 1987; a M.P.G. D. Cark and J.S. Soloman, Neurosci 21, p. 73, 1987; and M.P.
Goldbert, P.C. Pham a D.W. Choi, Neurosci Lett. 80, str. 11, 1987).Goldbert, P.C. Pham and D.W. Choi Neurosci Lett. 80, p. 11, 1987).
Z nasledujúcej literatúry sú známe rôzne antagonisty, ktoré môžu blokovať rôzne väzné miesta NMDA-receptoru: W. Danysz, c.G. Parsons, I. Bresink a G. Quack, Drug, News & Perspectives 8, str. 261, 1995; K.R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs 3, str. 1021, 1994; a J.J. Kulagowski a L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37, str. 4053, 1994.Various antagonists are known from the following literature which may block different binding sites of the NMDA receptor: W. Danysz, c.G. Parsons, I. Bresink, and G. Quack, Drug, News & Perspectives 8, p. 261, 1995; K. R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs 3, p. 1021, 1994; me too. Kulagowski and L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37, p. 4053, 1994.
Ifenprodil a Eliprodil vzorca III prípadne vzorca IV môžu blokovať NMDA-receptor, pričom dochádza k vzájomnému, pôsobeniu modulatorického polyamínového väzného miesta (C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic a B. Scatton, J. Pharmocal. Exp. Ther. 253, str. 475, 1990).Ifenprodil and Eliprodil of formula III or formula IV can block the NMDA receptor by interacting with a modulatory polyamine binding site (CJ Carter, KG Lloyd, B. Zivkovic, and B. Scatton, J. Pharmocal. Exp. Ther. 253, p. 475 (1990).
S prekvapením sa teraz zistilo, že zlúčenina pódia vyná lezu vykazuje podstatne zlepšené viazanie v porovnaní s Eliprodilom a s Ifenprodilom. Farmakologické hodnoty sú uvedené v tabulke I.Surprisingly, it has now been found that the inventive podium compound exhibits substantially improved binding compared to Eliprodil and Ifenprodil. The pharmacological values are given in Table I.
Pretože Ifenprodil a Eliprodil s polyamínovým väzným miestom na NMDA-receptor navzájom pôsobia, zisťuje sa antagonistická aktivita v teste väzby spermínom stimulovaného [3Η]ΜΚ-801 (Dizocilpin). V prítomnosti sýtiacej koncentrácie glycínu a NMDA, môže spermín ešte zvyšovať väzbu MK-801, ktorá sa inhibuje Ifenprodilom a Eliprodilom a osobitne účinne zlúčeninou podľa vynálezu.Since Ifenprodil and Eliprodil interact with the NMDA-receptor polyamine binding site, antagonist activity is determined in the sperm-stimulated [ 3 Η] 8-801 (Dizocilpine) binding assay. In the presence of a saturating concentration of glycine and NMDA, spermine can further enhance MK-801 binding, which is inhibited by Ifenprodil and Eliprodil, and particularly effectively by the compound of the invention.
Prídavné sa navzájom porovnávajú tri zlúčeniny v teste uvoľňovania [3H]GABA (gama-aminomaslovej kyseliny) spôsobom, ktorý opísal J. Dreijer, T. Honoré a A. Schousboe, (Neurosci. 7, str. 2910, 1987), ktorý ako in vitro model opisuje antagonistickú funkciu v bunke. Tiež v tomto prípade vykazuje zlúčenina podľa vynálezu lepšiu účinnosť (tabuľka I).Additionally, the three compounds in the [ 3 H] GABA (gamma-aminobutyric acid) release assay are compared to each other as described by J. Dreijer, T. Honore and A. Schousboe, (Neurosci. 7, p. 2910, 1987). an in vitro model describes antagonistic function in a cell. Also in this case, the compound of the invention shows better efficacy (Table I).
Podstatou vynálezu je preto zlúčenina vzorca I a/alebo jej fyziologicky nezávadné soli na výrobu liečiv pre použitie ako antagonistu na receptoroch excitatorických aminokyselín, ako je napríklad kyselina glutamínová prípadne jej soli.Accordingly, the present invention provides a compound of formula I and / or physiologically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament for use as an antagonist at excitatory amino acid receptors, such as glutamic acid or salts thereof.
Podstatou vynálezu je najmä zlúčenina vzorca I a/alebo jej fyziologicky nezávadné soli na výrobu liečiva pre neurodegeneratívne ochorenia vrátane cerebrovaskulárnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej, Parkinsonovej prípadne Huntingtonovej nemoci, mozgových ischémií, infarktov alebo psy chóz.In particular, the present invention provides a compound of formula I and / or physiologically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament for neurodegenerative diseases including cerebrovascular diseases, epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's or Huntington's disease, cerebral ischemia, infarction or dog disease.
Zlúčenina vzorca I sa môže používať ako účinná látka v humánnej a vo veterinárnej medicíne.The compound of formula I can be used as an active ingredient in human and veterinary medicine.
Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I alebo jej solí spočíva podľa vynálezu v tom, že saThe process for the preparation of a compound of formula I or salts thereof according to the invention is characterized in that it comprises:
a) zlúčenina všeobecného vzorca IIa) a compound of formula II
X (II) kde znamenáX (II) where is
X atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylová skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylová skupinu, necháva reagovať s 4-(4-fluórbenzyl)piperidínom, a/aleboX is a chlorine, bromine, iodine, hydroxyl or reactive esterified hydroxyl group, reacted with 4- (4-fluorobenzyl) piperidine, and / or
b) sa zlúčenina vzorca I premieňa spracovaním kyselinou na svoju sol.b) the compound of formula I is converted by acid treatment into its salt.
Zlúčeniny vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.The compounds of formula I and the starting materials for their preparation are prepared by known methods described in the literature (for example, in standard publications such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) under reaction conditions which are known and suitable for the above reactions. It is also possible to use known variants which are not described here in greater detail.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.The starting materials may optionally be formed in situ, i.e. they are not isolated from the reaction mixture, but the reaction mixture is immediately used to prepare compounds of formula I.
Zlúčenina vzorca I sa s výhodou získa tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II necháva reagovať s 4-(4-fluórbenzyl)piperidínom. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú spravidla nové. Môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.The compound of formula I is preferably obtained by reacting the compound of formula II with 4- (4-fluorobenzyl) piperidine. The starting compounds of the formula II are generally novel. They can be prepared by known methods.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená X s výhodou atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíku (s výhodou metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulf onyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina).In the compounds of formula II, X is preferably a chlorine, bromine or iodine atom or a reactively modified hydroxyl group such as a C1-6 alkylsulfonyloxy group (preferably methylsulfonyloxy group) or a 6-10 carbon atom of arylsulfonyloxy group (preferably phenyl or sulfonyloxy group) -tolylsulfonyloxyskupina).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II sa spravidla vykonáva v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti činidla viazajúceho kyselinu, s výhodou v prítomnosti organickej zásady, ako je trietylamin, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín.The reaction of the compounds of formula II is generally carried out in an inert solvent in the presence of an acid binding agent, preferably in the presence of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
Priaznivá môže byt tiež prísada hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia.The addition of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other weak alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably potassium, sodium, calcium or cesium, may also be beneficial.
Reakčný čas je podía použitých reakčných podmienok niekoíko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne -30 až 140’C, spravidla -10 až 90’C a predovšetkým 0 až 70’C.The reaction time is, depending on the reaction conditions used, a few minutes to 14 days, the reaction temperature is approximately -30 to 140'C, generally -10 to 90'C, and especially 0 to 70'C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhíovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhíovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or ethylene glycol monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, dimethylformamide (DMF); nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); carbon disulphide; organic carboxylic acids such as formic or acetic acid; nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; esters such as ethyl acetate; water or mixtures of these solvents.
Zásada vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soí s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínovákyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, diéty loctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky . nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môže používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.The base of formula I can be converted by acid into the appropriate acid addition salt, for example by reacting an equivalent amount of base and acid in an inert solvent such as ethanol and then evaporating the solvent. Suitable acids for this reaction are, in particular, those which give physiologically acceptable salts. Inorganic acids such as sulfuric, nitric, hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acids, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid and organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarboxylic or sulfonic acids may be used. sulfuric acids such as formic, acetic, propionic, pivalic, dietary, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic, isonicotinic, ethanesulfonic, methanesulfonic, -hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene monosulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid and lauryl sulfuric acid. Physiologically acceptable salts. unsuitable acids, for example picrates, can be used to isolate and / or purify the compounds of formula I.
Zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.The compound of formula I and its physiologically acceptable salts can be used for the manufacture of pharmaceutical compositions, in particular by a non-chemical route. For this purpose, they can be converted into a suitable dosage form with at least one solid or liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in admixture with one or more other active substances.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodné soli.The invention therefore also relates to compositions, in particular pharmaceutical compositions, comprising an effective amount of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú hodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu injekčných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizační činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.The compositions of the invention may be used as medicaments in human and veterinary medicine. Suitable carriers are inorganic or organic substances which are suitable for enteral (e.g. oral) or parenteral or topical administration or for administration in the form of inhalation sprays and which do not react with compounds of the formula I, such as water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerin triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starches, magnesium stearate, talc and petrolatum. Especially suitable for oral use are tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, in particular oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical use ointments, creams or powders. The compounds of the invention may also be lyophilized and the resulting lyophilisates used, for example, for the preparation of injectables. The compositions may be sterilized and / or may contain adjuvants such as glidants, preservatives, stabilizing agents and / or wetting agents, emulsifiers, salts for affecting the osmotic pressure, buffers, coloring agents, flavoring agents and / or one or more more other active ingredients such as vitamins.
Pre podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhlovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych zariadení na tento účel.For administration in the form of inhalation sprays, the active ingredient is dissolved or suspended in a propellant or propellant mixture (such as, for example, carbon dioxide or fluorocarbon). In this case, the active ingredient is used in micronized form, and at least one physiologically compatible solvent, for example ethanol, can be added. Inhalable solutions may be administered using known devices for this purpose.
Zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať ako excitatorický aminokyselinový antagonista na liečbu chorôb, osobitne na liečbu neurodegeneratívnych chorôb, vrátane cerebrovaskulárnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej, Parkinsonovej, prípadne Huntingtonovej choroby, mozgových ischémií, infarktov alebo psychóz.The compound of formula I and its physiologically acceptable salts can be used as an excitatory amino acid antagonist for the treatment of diseases, particularly for the treatment of neurodegenerative diseases, including cerebrovascular diseases, epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's, Parkinson's or Huntington's disease, cerebral ischemia or infarct.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe zlúčeniny, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.As a rule, the compounds of the formula I according to the invention are used in dosages similar to those of the commercially known compounds, preferably in a dosage of about 0.05 to 500 mg, in particular 0.5 to 100 mg per dosage unit. The daily dose is preferably about 0.01 to 2 mg / kg body weight. The dose for each individual depends on a variety of factors, such as the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time and route of administration, elimination rate, drug combination, and severity of the disease. . Parenteral administration is preferred.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Temperatures are always given in degrees Celsius. In the following examples, the term "conventional processing" means:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatograf iou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.Optionally, water is added or, depending on the constitution of the final product, the pH is adjusted to 2-10, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried over the organic phase with sodium sulfate, evaporated and purified by silica gel chromatography and / or crystallization.
Príklady rozpracovania vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Suspenzia 5,5 g 6-(3-chlórpropionyl)-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu v 50 ml etanolu sa zmieša s 5,7 g 4-(4-fluórbenzyl)piperidínhydrochloridu a s 7,2 ml trietylamínu. Mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa 8,5 g 6-{3-[4-(4-fluórbenzyl)piperidínl-yl]propionyl)-3H-benzoxazol-2-onu s teplotou topenia 162 až 170eC.A suspension of 5.5 g of 6- (3-chloropropionyl) -2,3-dihydrobenzoxazol-2-one in 50 ml of ethanol is mixed with 5.7 g of 4- (4-fluorobenzyl) piperidine hydrochloride and 7.2 ml of triethylamine. Stir for 1 hour at room temperature and work up in the usual manner to give 8.5 g of 6- {3- [4- (4-fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propionyl) -3H-benzoxazol-2-one at a temperature mp 162-170 e C.
Takto získaný produkt sa suspenduje v 85 ml izopropanolu, zmieša sa so systémom chlorovodík/dietyléter (nasýteným) a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutý 6- { 3- [ 4- (4-f luórbenzyl )piperidín-l-yl ]propionyl }-3H-benzoxazolThe product thus obtained is suspended in 85 ml of isopropanol, mixed with hydrogen chloride / diethyl ether (saturated) and stirred for one hour at room temperature. The resulting 6- {3- [4- (4-fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propionyl} -3H-benzoxazole
2-on-hydrochlorid sa oddelí a vysuší sa, čím sa získa 8,8 g produktu s teplotou topenia 198 až 202“C.The 2-one hydrochloride is collected and dried to give 8.8 g of product, m.p. 198-202 ° C.
Farmakologické testyPharmacological tests
1. Test väzby rádioligandu [3H]MK-8011. Radioligand Binding Assay [ 3 H] MK-801
Homogenizuje sa kortex potkanov Wistar: Homogenizát sa odstreďuje (otáčky 2100/min, 20 minút, teplota 4’C, rotor Sorvall SS-34) a supernatant sa odstreďuje za otáčok 20000/ min počas 10 minút. Peleta sa resuspenduje v ľadovej vode a odstreďuje sa. Pochod sa opakuje trikrát. Následne sa resuspenduje v 5 mM Tris.HCl pri hodnote pH 7,4.The Wistar rat cortex is homogenized: The homogenate is centrifuged (2100 rpm, 20 minutes, 4'C, Sorvall SS-34 rotor) and the supernatant is centrifuged at 20000 rpm for 10 minutes. The pellet is resuspended in ice water and centrifuged. The march is repeated three times. Subsequently, it is resuspended in 5 mM Tris.HCl at pH 7.4.
Pre použitie pri teste sa peleta resuspenduje v Tristlmivom roztoku. Inkubačný roztok obsahuje 8 nM [3H]MK-80l, mg/ml pôvodného tkaniva, 100 μΜ NMDA, 50 μΜ glycínu a 7,5 μΜ spermínu, vždy rôzne množstvo Ifenprodilu, Eliprodilu alebo 6{3-(4-( 4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]propionyl} -3H-benzoxazol2-onu a inkubuje sa pri teplote 0C počas jednej hodiny. Inkubácia sa ukončí rýchlym sfiltrovaním (Whatman GF/C). Nešpecifická väzba sa stanovuje v prítomnosti 100 μΜ MK-801.For use in the assay, the pellet is resuspended in Tris buffer. The incubation solution contains 8 nM [ 3 H] MK-80l, mg / ml original tissue, 100 μΜ NMDA, 50 μΜ glycine and 7.5 μΜ sperm, each varying amounts of Ifenprodil, Eliprodil or 6 {3- (4- (4- Fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propionyl} -3H-benzoxazol-2-one and incubated at 0 ° C for 1 hour.
Výsledky testu väzby s Ifenprodilom, Eliprodilom a s 6(3-(4-( 4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]propionyl} -3H-benzoxazol-2onom (A) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I. Pre test väzby sa uvádzajú hodnoty IC50, to znamená koncentrácie v nmol/liter, ktorá inhibuje 50 % vytváranie ligandov na zodpovedajúcom receptore .The results of the Ifenprodil, Eliprodil and 6 (3- (4- (4-fluorobenzyl) piperidin-1-yl) propionyl) -3H-benzoxazol-2-one (A) binding test results are shown in Table I below. IC 50 , i.e., the concentration in nmol / liter, which inhibits 50% of ligand formation at the corresponding receptor.
Prídavné je uvedený výsledok testu uvoľňovania [3H]GABA, vyjadrený rovnako v nmol/liter.Additionally, the result of the [ 3 H] GABA release assay is also expressed in nmol / liter.
Tabuľka ITable I
Viazanie a uvoľňovanie Ifenprodilu, Eliprodilu a A IC5q hodnoty v nMol/liter, n = počet skúšok, NMDA znamená NMDAreceptor-väzné miestoBinding and release of Ifenprodil, Eliprodil and A IC 5 q values in nMol / liter, n = number of assays, NMDA means NMDAreceptor-binding site
Farmaceutické hodnoty dokladajú prekvapivo dobrú antagonistickou aktivitu zlúčeniny vzorca I pre NMDA-receptor.The pharmaceutical values show surprisingly good NMDA receptor antagonist activity of the compound of formula I.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:The following examples illustrate pharmaceutical compositions:
Príklad A Injekčné ampulkyExample A Injection ampoules
Roztok 100 g účinnej látky vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.A solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered and filled into vials, lyophilized under sterile conditions and the vials sealed. Each vial contains 5 mg of active ingredient.
Príklad B ČapíkyExample B Suppositories
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látkyA mixture of 20 g of an active compound of the formula I with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient
Príklad C RoztokExample C Solution
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.A solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 28.48 g of dihydrogen phosphate with 12 water molecules and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water is prepared. The pH of the solution was adjusted to 6.8, made up to 1 liter and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Príklad D MasťExample D Ointment
Zmieša sa 500 mg účinnej látky vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Príklad E TabletyExample E Tablets
Zo zmesi 1 kg účinnej látky vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.Tablets are compressed in a conventional manner from a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate, so that each tablet contains 10 mg of the active ingredient.
Príklad F DražéExample F Dragees
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.Analogously to Example E, tablets are compressed and then coated in a customary manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
Príklad G Káps1y kg účinnej látky vzorca I sa známym spôsobom plnia do kapsúl z tvrdej želatíny tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.EXAMPLE G Capsules of kg of active compound of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a known manner such that each capsule contains 20 mg of active compound.
Príklad H AmpulyExample H Ampoules
Roztok 1 kg účinnej látky vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofi1 i žuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.A solution of 1 kg of the active compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered and filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and the ampoules are sealed. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.
Príklad I Inhalačný sprejExample I Inhalation Spray
Rozpustí sa 14 g účinnej látky vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.Dissolve 14 g of the active compound of the formula I in 10 l of isotonic sodium chloride solution and fill into conventional commercial spray cans with a pump mechanism. The solution may be sprayed into the mouth or nose. Each injection (about 0.1 ml) corresponds to a dose of about 0.14 mg.
Technická využiteľnosťTechnical usability
6- { 3- [ 4- (4-Fluórbenzyl )piperidín-l-yl ]propionyl }-3H-benzoxazol-2-on a/alebo jeho fyziologicky nezávadné soli na výrobu liečiv pre použitie ako antagonisty na receptoroch excitatoric kých aminokyselín, ako je napríklad kyselina glutamínová alebo jej soli najmä pre liečivá na ošetrovanie neurodegeneratívnych ochorení.6- {3- [4- (4-Fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propionyl} -3H-benzoxazol-2-one and / or its physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for use as an antagonist at excitatory amino acid receptors such as is, for example, glutamic acid or salts thereof, in particular for medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19643790A DE19643790A1 (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Benzoxazole derivative |
| PCT/EP1997/005590 WO1998018793A1 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-10 | Benzoxazole derivative with an affinity to binding sites of amino acid receptors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK53699A3 true SK53699A3 (en) | 2000-03-13 |
Family
ID=7809592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK536-99A SK53699A3 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-10 | 6-{3-[4-(fluorobenzyle)-piperidine-1-yl]-propionyl}-3h- -benzoxazole-2-one, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0938485A1 (en) |
| JP (1) | JP2001502713A (en) |
| KR (1) | KR20000052876A (en) |
| CN (1) | CN1235604A (en) |
| AR (1) | AR008512A1 (en) |
| AU (1) | AU4946597A (en) |
| BR (1) | BR9712577A (en) |
| CA (1) | CA2270359A1 (en) |
| CZ (1) | CZ147999A3 (en) |
| DE (1) | DE19643790A1 (en) |
| HU (1) | HUP9904547A3 (en) |
| NO (1) | NO992063L (en) |
| PL (1) | PL332771A1 (en) |
| SK (1) | SK53699A3 (en) |
| WO (1) | WO1998018793A1 (en) |
| ZA (1) | ZA979725B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9725541D0 (en) * | 1997-12-02 | 1998-02-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino-benzothiazole derivatives |
| DE19812331A1 (en) * | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Merck Patent Gmbh | New benzo-heterocyclic substituted piperidine derivatives useful as excitatory aminoacid receptor antagonists, used e.g. for treating neurodegenerative diseases |
| PE20000728A1 (en) | 1998-06-26 | 2000-08-21 | Cocensys Inc | HETEROCYCLES 4-BENZYL PIPERIDINE ALKYLSULFOXIDE AND THEIR USE AS SUBTYPE-SELECTIVE NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US6476041B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| DE10120159A1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Merck Patent Gmbh | NMDA antagonists and NMDA agonists for the treatment of addictions |
| MXPA04000737A (en) | 2001-07-24 | 2004-07-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists. |
| DE102007047737A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidine and piperazine derivatives |
| DE102009049211A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | sulfoxides |
| US20140322315A1 (en) | 2011-11-22 | 2014-10-30 | The Regents Of The University Of California | Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59504622D1 (en) * | 1994-10-31 | 1999-02-04 | Merck Patent Gmbh | Benzylpiperidine derivatives with high affinity for binding sites of amino acid receptors |
-
1996
- 1996-10-30 DE DE19643790A patent/DE19643790A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-10-10 KR KR1019990703727A patent/KR20000052876A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-10 PL PL97332771A patent/PL332771A1/en unknown
- 1997-10-10 CZ CZ991479A patent/CZ147999A3/en unknown
- 1997-10-10 EP EP97912162A patent/EP0938485A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-10 AU AU49465/97A patent/AU4946597A/en not_active Abandoned
- 1997-10-10 CN CN97199279A patent/CN1235604A/en active Pending
- 1997-10-10 CA CA002270359A patent/CA2270359A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-10 HU HU9904547A patent/HUP9904547A3/en unknown
- 1997-10-10 SK SK536-99A patent/SK53699A3/en unknown
- 1997-10-10 JP JP10519971A patent/JP2001502713A/en active Pending
- 1997-10-10 BR BR9712577-6A patent/BR9712577A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-10 WO PCT/EP1997/005590 patent/WO1998018793A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 ZA ZA9709725A patent/ZA979725B/en unknown
- 1997-10-29 AR ARP970105012A patent/AR008512A1/en unknown
-
1999
- 1999-04-29 NO NO992063A patent/NO992063L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA979725B (en) | 1998-05-22 |
| CZ147999A3 (en) | 1999-08-11 |
| DE19643790A1 (en) | 1998-05-07 |
| HUP9904547A3 (en) | 2001-01-29 |
| PL332771A1 (en) | 1999-10-11 |
| NO992063D0 (en) | 1999-04-29 |
| CA2270359A1 (en) | 1998-05-07 |
| WO1998018793A1 (en) | 1998-05-07 |
| JP2001502713A (en) | 2001-02-27 |
| NO992063L (en) | 1999-04-29 |
| CN1235604A (en) | 1999-11-17 |
| EP0938485A1 (en) | 1999-09-01 |
| AR008512A1 (en) | 2000-01-19 |
| BR9712577A (en) | 1999-10-19 |
| KR20000052876A (en) | 2000-08-25 |
| HUP9904547A2 (en) | 2000-12-28 |
| AU4946597A (en) | 1998-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1485363B1 (en) | Cyclic amides | |
| EP1497279B1 (en) | Substituted indoles and their use as 5ht-reuptake inhibitors and as 5ht ligands | |
| CA2324339C (en) | Piperidine derivatives | |
| NO323544B1 (en) | Urea compounds with muscarinic receptor antagonist activity, pharmaceutical compositions comprising these, use of the compounds, and intermediates. | |
| JP3834098B2 (en) | Benzonitriles and benzofluorides | |
| KR20070038502A (en) | Indole-2 -carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists | |
| SK53699A3 (en) | 6-{3-[4-(fluorobenzyle)-piperidine-1-yl]-propionyl}-3h- -benzoxazole-2-one, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP1124824B1 (en) | Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors | |
| CN105712985A (en) | Beta -LACTAMYL VASOPRESSIN Vla ANTAGONISTS | |
| EP1572646A1 (en) | N-(indolethyl-)cacloamine compounds | |
| AU2008225014B2 (en) | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazapine compounds | |
| JP3057095B2 (en) | Isatin derivatives, their production and use | |
| EP0635505B1 (en) | 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| CZ231898A3 (en) | 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ291446B6 (en) | Piperidinylmethyl oxazolidinedione derivative and pharmaceutical preparation in which the derivative is comprised | |
| DE102006025317A1 (en) | Isoindolin-1-one, isoindolin-3-one and isoindoline-1,3-dione derivatives and their use | |
| WO2006072349A1 (en) | Thiophene-substituited pyrazolines | |
| MXPA99003834A (en) | Benzoxazole derivative with an affinity to binding sites of amino acid receptors | |
| MXPA00009090A (en) | 1-(3-heteroarylpropyl- or -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidines used as nmda receptor antagonists | |
| CZ20003404A3 (en) | Derivative of 1-(3-heteroarylpropyl-or-prop-2-enyl)-4-benzylpiperidine as NMDA receptor antagonist, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised |