ES2270475T3 - Nuevos antagonistas de receptores de integrina. - Google Patents
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- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS HETEROCICLOS FUSIONADOS QUE SON UTILES COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA INTEGRINA AL NI BE 3 Y RELACIONADOS DE FORMULA (I), A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y A PROCEDIMIENTOS PARA EL USO DE DICHOS COMPUESTOS, SOLOS O COMBINADOS CON OTROS AGENTES TERAPEUTICOS, PARA LA INHIBICION DE LA ADHERENCIA CELULAR, EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS ANGIOGENICOS, INFLAMACION, DEGRADACION OSEA, METASTASIS DEL CANCER, RETINOPATIA DIABETICA, TROMBOSIS, RE - ESTENOSIS, DEGENERACION MACULAR Y OTRAS CONDICIONES MEDIADAS POR LA ADHERENCIA CELULAR Y/O LA MIGRACION DE LAS CELULAS Y/O LA ANGIOGENESIS.
Description
Nuevos antagonistas de receptores de
integrina.
Esta invención se refiere a nuevos heterociclos
fusionados que son útiles como antagonistas de los receptores de
integrina \alpha_{v}\beta_{3} y afines, a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y a estos compuestos
para uso en la inhibición de la adhesión celular y en el tratamiento
de trastornos angiogénicos, inflamación, degradación ósea, tumores,
metástasis, trombosis, y otros estados relacionados con la
agregación celular.
La angiogénesis o neovascularización es crítica
en procesos fisiológicos normales tales como el desarrollo
embrionario y la cicatrización de heridas (Folkman y Shing, J. Biol.
Chem. 1992, 267:10931-10934; D'Amore y
Thompson, Ann. Rev. Physiol. 1987,
49:453-464). Sin embargo, la angiogénesis se
produce patológicamente, por ejemplo en la neovascularización ocular
(que conduce a la retinopatía diabética, glaucoma neovascular,
oclusión venosa retinal y ceguera), en la artritis reumatoide, y en
los tumores sólidos (Folkman y Shing, J. Biol. Chem., 1992,
267:10931-10934; Blood y Zetter, Biochim.
Biophys. Acta 1990, 1032:118-128).
La diseminación tumoral, o metástasis, implica
varios componentes distintos y complementarios, entre los que se
cuentan la penetración y transversión de células tumorales a través
de membranas basales y el establecimiento de focos tumorales
autosostenidos en diversos sistemas de órganos. A este respecto, el
desarrollo y proliferación de nuevos vasos sanguíneos, o
angiogénesis, es crítico para la supervivencia tumoral. Sin
neovascularización, las células tumorales carecen de alimento para
dividirse, y no serán capaces de abandonar el sitio tumoral primario
(Folkman y Shing, J. Biol. Chem., 1992,
267:10931-10934).
Se ha demostrado que la inhibición de la
angiogénesis en modelos animales de cáncer da como resultado la
supresión del crecimiento tumoral y la prevención del crecimiento
metastático (Herblin y otros, Exp. Opin. Ther. Patents 1994,
1-14). Muchos inhibidores angiogénicos han estado
dirigidos hacia el bloqueo de la inducción inicial, que depende de
citocinas, del crecimiento de nuevos vasos, por ejemplo anticuerpos
contra factores de crecimiento de células endotélicas. Sin embargo,
estos enfoques no son adecuados porque las células tumorales e
inflamatorias pueden segregar múltiples activadores de la
angiogénesis (Brooks y otros, Cell 1994,
79:1157-1164). Por tanto, sería beneficioso
un enfoque más general que permita la inhibición de la angiogénesis
debida a diversos estímulos.
La integrina \alpha_{v}\beta_{3} se
expresa de manera preferencial en vasos sanguíneos angiogénicos en
pollos y en seres humanos (Brooks y otros, Science 1994,
264:569-571; Enenstein y Kramer, J. Invest.
Dermatol. 1994, 103:381-386). La integrina
\alpha_{v}\beta_{3} es el miembro más promiscuo de la
familia de las integrinas, y permite a las células endotélicas
interaccionar con una amplia variedad de componentes de la matriz
extracelular (Hynes, Cell 1992, 69:11-25). Se
considera que estas interacciones adhesivas son críticas para la
angiogénesis, ya que en último extremo las células vasculares deben
ser capaces de invadir virtualmente todos los tejidos.
Aunque la integrina \alpha_{v}\beta_{3}
promueve sucesos de adhesión importantes para la angiogénesis, este
receptor transmite también señales desde el ambiente extracelular
hacia el compartimento intracelular (Leavesley y otros, J. Cell
Biol. 1993, 121:163-170, 1993). Por ejemplo,
la interacción entre la integrina \alpha_{v}\beta_{3} y los
componentes de la matriz extracelular favorece una señal de calcio
que es necesaria para la motilidad celular.
En las lesiones del endotelio, las zonas de
membrana basal de los vasos sanguíneos expresan varias proteínas de
adhesión, entre ellas, pero sin quedar limitadas a éstas, el factor
de von Willebrand, la fibronectina, y la fibrina. Además, en la
superficie de las células endotélicas, de las células del músculo
liso, y de otras células circulantes, se expresan varios miembros de
la familia de receptores de adhesión denominada "de las
integrinas". Se incluyen entre estas integrinas la
\alpha_{v}\beta_{3}, el receptor presente en las células
endotélicas, en los fibroblastos, y en las células del músculo liso,
para proteínas de adhesión tales como el factor de von Willebrand,
el fibrinógeno (fibrina), la vitronectina, la tromboespondina, y la
osteopontina. Estas integrinas inician una ruta de señalización
dependiente del calcio que puede llevar a la migración de células
endotélicas y de células del músculo liso, y desempeñar, por tanto,
un papel fundamental en la biología de las células vasculares.
Se ha desarrollado un anticuerpo contra la
integrina \alpha_{v}\beta_{3}, que inhibe la interacción de
esta integrina con agonistas tales como la vitronectina (Brooks y
otros, Science 1994, 264:569-571). Se ha
demostrado que la administración de este anticuerpo interrumpe la
angiogénesis cuando ésta ya se ha iniciado en la membrana
corioalantoica (siglas inglesas CAM) del pollo, y conduce a una
rápida regresión de tumores humanos histológicamente bien
diferenciados, que han sido transplantados a la CAM (Brooks y otros,
Cell 1994, 79:1157-1164). En este modelo, los
antagonistas de la integrina \alpha_{v}\beta_{3} indujeron
la apoptosis de las células vasculares angiogénicas proliferantes,
dejando intactos los vasos sanguíneos quiescentes preexistentes. Por
tanto, se ha demostrado que los antagonistas de la integrina
\alpha_{v}\beta_{3} inhiben la angiogénesis. Basándose en
esta propiedad, se espera la utilidad terapéutica de estos agentes
en enfermedades humanas tales como el cáncer, la artritis reumatoide
y las vasculopatías oculares (Folkman y Shing, J. Biol. Chem. 1992,
267:10931-10934).
Se ha identificado un número creciente de otros
receptores de la superficie celular que se fijan a ligandos de la
matriz extracelular o a otros ligandos de adhesión celular, y que
intervienen así en procesos de adhesión
célula-célula y célula-matriz. Estos
receptores pertenecen a una superfamilia génica denominada "de las
integrinas", y están constituidos por glicoproteínas
transmembranosas heterodímeras que contienen subunidades \alpha y
subunidades \beta. Las subfamilias integrínicas contienen una
subunidad \beta común combinada con diferentes subunidades
\alpha, para formar receptores de adhesión con especificidad
única. Hasta la fecha se han clonado y se ha determinado la
secuencia de genes para ocho subunidades \beta distintas.
Se ha implicado a dos miembros de la subfamilia
\beta_{1}, las integrinas \alpha_{4}\beta_{1} y
\alpha_{5}\beta_{1}, en diversos procesos inflamatorios. Los
anticuerpos contra \alpha_{4} impiden la adhesión de linfocitos
a células endotélicas sinoviales in vitro, un proceso que
puede tener importancia en la artritis reumatoide
(vanDinther-Janssen y otros, J. Immunol. 1991,
147:4207). Estudios adicionales con anticuerpos monoclonales
anti-\alpha_{4} proporcionan pruebas de que la
\alpha_{4}\beta_{1} puede intervenir además en la alergia,
el asma, y trastornos autoinmunitarios (Walsh y otros, J. Immunol.
1991, 146:3419; Bochner y otros, J. Exp. Med. 1991,
173:1553; Yednock y otros, Nature 1992, 356:63). Los
anticuerpos anti-\alpha_{4} bloquean también la
migración de leucocitos al lugar de la inflamación (Issedutz y
otros, J. Immunol. 1991, 147:4187).
El heterodímero \alpha_{v}\beta_{3} es
un miembro de la subfamilia integrínica \beta_{3}, y ha sido
identificado en plaquetas, células endotélicas, melanomas, células
de músculo liso, y osteoclastos (Horton y Davies, J. Bone Min. Res.
1989, 4:803-808; Davies y otros, J. Cell.
Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton. Int. J.
Exp. Pathol. 1990, 71:741-759). Al igual que
el GPIIb/IIIa, el receptor de vitronectina fija diversas proteínas
de adhesión que contienen RGD, tales como vitronectina,
fibronectina, VWF, fibrinógeno, osteopontina, sialoproteína ósea II,
y tromboespondina, de una manera en la que interviene la secuencia
RGD. Un suceso clave en la resorción ósea es la adhesión de
osteoclastos a la matriz del hueso. Los estudios con anticuerpos
monoclonales han implicado en este proceso al receptor
\alpha_{v}\beta_{3}, y sugieren que un antagonista selectivo
de \alpha_{v}\beta_{3} tendría utilidad para bloquear la
resorción ósea (Horton y otros, J. Bone Miner. Res. 1993,
8:239-247; Helfrich y otros, J. Bone Miner.
Res. 1992, 7:335-343).
La Solicitud de Patente PCT número WO 94/22835
describe compuestos que tienen la fórmula general:
(M^{1})_{n}-Q-(M^{2})_{1-n}-L-A
La Solicitud de Patente Europea con número de
publicación 614664 describe compuestos que tienen la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
La Solicitud de Patente PCT número WO 94/29273
describe compuestos que tienen la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Solicitud de Patente PCT número WO 96/18602
describe compuestos que tienen la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Solicitud de Patente Europea con número de
publicación EP 635492 describe compuestos que tienen la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Solicitud de Patente PCT número WO 96/22288
describe compuestos que tienen la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ninguna de las anteriores referencias enseña ni
sugiere los compuestos de la presente invención que se describen con
detalle a continuación.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que se fijan a receptores de integrinas, alterando así
procesos de adhesión célula-matriz y
célula-célula. Los compuestos de la presente
invención son útiles para tratar trastornos angiogénicos,
inflamación, degradación ósea, tumores, metástasis, trombosis, y
otros estados relacionados con la agregación, en un mamífero.
Un aspecto de esta invención proporciona nuevos
compuestos de Fórmulas III y IV (descritos más adelante) que son
útiles como antagonistas del receptor \alpha_{v}\beta_{3}.
Los compuestos de esta invención inhiben la fijación de vitronectina
a \alpha_{v}\beta_{3} e inhiben la adhesión celular, y se
pueden emplear para inhibir la angiogénesis y/o para el tratamiento
de trastornos angiogénicos. Esta invención incluye también
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos de
Fórmulas III y IV.
La presente invención proporciona también nuevos
compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para uso en
el tratamiento o prevención de enfermedades en las que intervienen
procesos de adhesión celular, entre las cuales se incluyen, pero sin
quedar limitadas a éstas, la artritis reumatoide, el asma, alergias,
síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedad de
injerto contra huésped, trasplante de órganos, choque séptico,
psoriasis, eczema, dermatitis por contacto, osteoporosis,
osteoartritis, aterosclerosis, metástasis, cicatrización de heridas,
retinopatía diabética, vasculopatías oculares, trombosis, enfermedad
inflamatoria intestinal, y otras enfermedades autoinmunitarias.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de Fórmulas III y IV (descritas más adelante) que se
fijan a receptores de integrinas, alterando así procesos de adhesión
célula-matriz y célula-célula. Los
compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos
angiogénicos, inflamación, degradación ósea, tumores, metástasis,
trombosis, y otros estados relacionados con la agregación celular,
en un mamífero.
Un aspecto de esta invención proporciona nuevos
compuestos de Fórmulas III y IV (descritas más adelante) que son
útiles como antagonistas del receptor \alpha_{v}\beta_{3}.
Los compuestos de esta invención inhiben la fijación de vitronectina
a \alpha_{v}\beta_{3}, e inhiben la adhesión celular. Esta
invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen
dichos compuestos de Fórmulas I-IV, y métodos de uso
de tales compuestos para inhibir la angiogénesis y/o para tratar
trastornos angiogénicos.
\newpage
[1b] En una primera realización, la presente
invención comprende compuestos de Fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con inclusión de formas
estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras
de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los
cuales:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1,5cmy
\hskip0,5cm
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-,
-NH(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}C(=O)(CH_{2})_{m-},
-N(R^{10})C(=O)-, y
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\newpage
R^{8} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 1-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alcoxi C_{5}-C_{10}, nitro, N(R^{10})R^{11}, N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})-carbonilo, aril(alquilo C_{3}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 1-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
\newpage
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
- de manera alternativa, cuando tanto R^{10} como R^{11} son sustituyentes en el mismo átomo de nitrógeno (como ocurre en el caso de -NR^{10}R^{11}), pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinilinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, y 1-piperazinilo;
- estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de: alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (cicloalquil C_{3}-C_{7})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, y arilsulfonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, alquilo
C_{1}-C_{4}, y fenil(alquilo
C_{1}-C_{4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{16} está seleccionado de
-C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b},
-C(=O)N(R^{18b})_{2}, -SO_{2}R^{18a}, y
SO_{2}N(R^{18b})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{7}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},
- aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- fenilo sustituido con 3-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})-(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-3; y
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
- (1)
- n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y -COR^{20} en la Fórmula (III) está en el intervalo de 8-14,
- (2)
- si R^{8} es H, entonces R^{9} no puede ser un radical piridilo sin sustituir,
- (3)
- si R^{9} es H, entonces R^{8} no puede ser un radical piridilo sin sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
[1c] Constituyen una realización preferida de la
presente invención compuestos de fórmula III, con inclusión de
formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas
estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los cuales:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- NR^{11}R^{12}, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{5}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
[1d] Constituyen una realización más preferida
de la presente invención compuestos de Fórmula III, con inclusión de
formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas
estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los cuales:
\newpage
R^{1} está seleccionado de:
U está seleccionado de
-(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{10})C(=O)-, y
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alcoxi C_{5}-C_{10}, nitro, N(R^{10})R^{11}, N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})-carbonilo, aril(alquilo C_{3}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, metilo, etilo,
bencilo y feniletilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[1e] Compuestos específicamente preferidos de
fórmula III, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras
de los mismos, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras de
los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, seleccionados del grupo consistente en:
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dimetil-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
\newpage
[2b] En una segunda realización, la presente
invención comprende compuestos de Fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con inclusión de formas
estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras
de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los
cuales:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-, y -C(=O)N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es N ó CR^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 0-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\newpage
R^{9} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{16} está seleccionado de:
- -C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}N(R^{18b})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},
- aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{22} está seleccionado de:
- -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, -C(=O)NHC(=O)OR^{18a}, y -C(=O)NHSO_{2}NHR^{18b};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-4; y
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
- (1)
- n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y -COR^{20} en la Fórmula (IV) esté en el intervalo de 8-14,
- (2)
- cuando R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil(alquilo C_{1}-C_{4}), y todos los grupos R^{19} son H, G es N,
- (3)
- cuando G es CR^{19}, al menos un grupo R^{19} no puede ser H.
\vskip1.000000\baselineskip
[2c] Son compuestos preferidos en la segunda
realización los compuestos de Fórmula IV, con inclusión de formas
estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras
de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los cuales:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{4})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{6}, ariloxi,
- aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,
\newpage
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
[2d] Son compuestos específicamente preferidos
de la anterior invención, compuestos de Fórmula IV, con inclusión de
formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o mezclas de
formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o formas salinas
farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionadas del grupo
consistente en:
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolidin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benci-
loxicarbonilamino)propiónico,
loxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxi-
carbonilamino)propiónico,
carbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbo-
nilamino)propiónico,
nilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(1-naftilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxi-
carbonilamino)propiónico,
carbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxi-
carbonilamino)propiónico,
carbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,
4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
[3b] En una tercera realización, la presente
invención comprende compuestos de Fórmula IV:
con inclusión de formas
estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras
de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los
cuales:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es -CH_{2}- ó
-N(R^{12})-;
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} y B son, de manera independiente,
-CH_{2}- ó -N(R^{10})-;
D es -N(R^{12})- ó -S-;
\vskip1.000000\baselineskip
E-F es
-C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}- ó
-CH(R^{2})CH(R^{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-, y -C(=O)N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es N ó CR^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})-carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 0-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},
- aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquilC_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{22} está seleccionado de:
- -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, y -C(=O)NHC(=O)OR^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2; y
\vskip1.000000\baselineskip
r es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que n y m estén elegidos de
manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y COR^{20}
en la Fórmula (IV) esté en el intervalo de 8-14.
\vskip1.000000\baselineskip
[3c] Son compuestos preferidos de la tercera
realización los compuestos de Fórmula IV, con inclusión de formas
estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras
de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los cuales:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4}; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
[3d] Son compuestos específicamente preferidos
de la anterior invención, compuestos de Fórmula IV, con inclusión de
formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o mezclas de
formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o formas salinas
farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionadas del grupo
consistente en:
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarboni-
lamino)propiónico,
lamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonila-
mino)propiónico,
mino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfoni-
lamino)propiónico,
lamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfoni-
lamino)propiónico,
lamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
\vskip1.000000\baselineskip
[4b] En una cuarta realización, la presente
invención comprende compuestos de Fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con inclusión de formas
estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras
de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los
cuales:
\newpage
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es -CH_{2}- ó
-N(R^{12})-;
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} y B son, de manera independiente,
-CH_{2}- ó -N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
D es -N(R^{12})- ó -S-;
\vskip1.000000\baselineskip
E-F es
-C(R^{2})=C(R^{3})- ó
-C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}N(R^{12})(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es N ó CR^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 0-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
- alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{7},
- hidroxi, CO_{2}H, nitro, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
- de manera alternativa, cuando tanto R^{10} como R^{11} son sustituyentes en el mismo átomo de nitrógeno (como ocurre en el caso de -NR^{10}R^{11}), pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, y 1-piperazinilo;
- estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de: alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (cicloalquil C_{3}-C_{7})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, y arilsulfonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, CH_{3},
bencilo y feniletilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{16} está seleccionado de:
- -C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, -C(=O)NHC(=O)OR^{18a}, -C(=O)NHSO_{2}NHR^{18b}, -SO_{2}R^{18a}, SO_{2}N(R^{18b})_{2}, y -SO_{2}NHC(=O)OR^{18b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, fluoro(alquilo C_{3}-C_{6}), aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{4}), morfolino(alquilo C_{1}-C_{4}), piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), y fenilo sustituido con uno o dos grupos opcionales seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\newpage
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11}, ariloxi,
- aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2; y
\vskip1.000000\baselineskip
r es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
- (1)
- n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y COR^{20} en la Fórmula (III) esté en el intervalo de 8-14; y
- (2)
- uno de los grupos R^{8} ó R^{9} debe ser hidrógeno.
\newpage
[4c] Son compuestos preferidos de la cuarta
realización de la presente invención los compuestos de Fórmula III,
con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de
formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:
R^{1} está seleccionado de:
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, CO_{2}H, nitro, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, CF_{3},
CH_{3}, y bencilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, fluoro(alquilo C_{3}-C_{6}), aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{4}), morfolino(alquilo C_{1}-C_{4}), piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), y fenilo sustituido con uno o dos grupos opcionales seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y halógeno; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a}.
\vskip1.000000\baselineskip
[4d] Son compuestos más preferidos de la cuarta
realización de la presente invención, compuestos de Fórmula III, con
inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de
formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n} -, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, CO_{2}H, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, CF_{3},
CH_{3}, y bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[4e] Son compuestos específicamente preferidos
de la anterior invención los compuestos de Fórmula III, con
inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o
mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o
formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos,
seleccionados del grupo consistente en:
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopentilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-trifluorometilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-fenilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-ciclohexilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
En una quinta realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmulas III y IV para uso en el
tratamiento de metástasis cancerosa, retinopatía diabética, glaucoma
neovascular, trombosis, restenosis, osteoporosis, o degeneración
macular.
En una sexta realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III) o de
Fórmula (IV).
Se ha descubierto que los compuestos de las
anteriores Fórmulas III y IV son útiles como inhibidores de procesos
de adhesión célula-matriz y
célula-célula. La presente invención incluye nuevos
compuestos de Fórmulas III y IV, y dichos compuestos para uso en la
prevención o tratamiento de enfermedades que se originan por una
anormal adhesión celular a la matriz extracelular.
Se ha descubierto también que los compuestos de
las Fórmulas III y IV anteriores son útiles como inhibidores de
\alpha_{v}\beta_{3}. Los compuestos de la presente invención
inhiben la fijación de vitronectina a \alpha_{v}\beta_{3}, e
inhiben la adhesión celular.
Los compuestos de Fórmulas III y IV de la
presente invención son útiles para el tratamiento (que incluye la
prevención) de trastornos angiogénicos. Tal como se emplea en la
presente memoria, la expresión "trastornos angiogénicos"
incluye estados que implican una neovascularización anormal, tales
como la metástasis tumoral y la neovascularización ocular, que
comprende, por ejemplo, la retinopatía diabética, el glaucoma
neovascular, la degeneración macular relacionada con la edad, y la
oclusión venosa retinal.
Los compuestos de Fórmulas III y IV de la
presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o
prevención de otras enfermedades en las que están implicados
procesos de adhesión celular, que incluyen, aunque sin quedar
limitadas a éstas, inflamación, degradación ósea, trastornos
tromboembólicos, restenosis, artritis reumatoide, asma, alergias,
síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad del
injerto contra el huésped, rechazo de trasplante de órganos, choque
séptico, psoriasis, eczema, dermatitis de contacto, osteoporosis,
osteoartritis, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, y
otras enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de Fórmula IV de
la presente invención pueden ser útiles también en la cicatrización
de heridas.
Tal como se emplea en la presente memoria, la
expresión "trastornos tromboembólicos" incluye estados que
implican la activación y la agregación plaquetarias, tales como
trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares,
arteriales o venosos, que incluyen, por ejemplo, trombosis, angina
inestable, infarto de miocardio primario o recurrente, muerte súbita
isquémica, ataque isquémico transitorio, derrame cerebral,
aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de venas profundas,
tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y
cerebral, infarto de miocardio, embolia cerebral, embolia renal,
embolia pulmonar, o trastornos semejantes asociados con la
diabetes.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser empleados en otras aplicaciones ex vivo para evitar la
adhesión celular en muestras biológicas.
También se pueden administrar los compuestos de
la presente invención en combinación con uno o más agentes
terapéuticos adicionales seleccionados de: agentes anticoagulantes o
que inhiben la coagulación, tales como heparina o warfarina; agentes
antiplaquetarios o inhibidores plaquetarios, tales como ácido
acetilsalicílico, piroxicam, ticlopidina, o clopidogrel; inhibidores
de factor Xa; inhibidores de trombina tales como boropéptidos,
hirudina o argatroban; o bien agentes trombolíticos o fibrinolíticos
tales como activadores de plasminógeno, anistreplasa, urocinasa, o
estreptocinasa.
Los compuestos de Fórmulas III y IV de la
presente invención pueden ser administrados en combinación con uno o
más de los agentes terapéuticos adicionales antes mencionados,
reduciéndose así las dosis de cada fármaco requeridas para conseguir
el efecto terapéutico deseado. Así, el tratamiento en combinación
permite emplear dosis más bajas de cada componente, produciéndose
unos efectos tóxicos o adversos de cada componente, reducidos. Una
dosis inferior minimiza la posibilidad de efectos secundarios de los
compuestos, proporcionando así un margen de seguridad mayor que el
margen de seguridad de cada componente cuando se utiliza éste como
un agente único. Se pueden emplear estas terapias de combinación
para conseguir efectos terapéuticos sinérgicos o aditivos, en el
tratamiento de trastornos tromboembólicos.
Se entiende por "cantidad terapéuticamente
eficaz" una cantidad de un compuesto de Fórmulas III y IV que,
cuando es administrada sola o en combinación con un agente
terapéutico adicional, a una célula o a un mamífero, es eficaz para
prevenir o mejorar el estado de la enfermedad tromboembólica, o la
progresión de la enfermedad.
Con las expresiones "administrado en
combinación" o "terapia de combinación" se quiere significar
que al mamífero que está siendo tratado se le administran
simultáneamente el compuesto de Fórmulas III y IV, y uno o más
agentes terapéuticos adicionales. Cuando se realiza una
administración en combinación, se pueden administrar todos los
componentes al mismo tiempo, o bien secuencialmente en cualquier
orden, y en momentos distintos. Por ejemplo, se puede administrar
cada componente por separado, pero de manera suficientemente próxima
en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Tal como se emplea en la presente memoria, la
expresión "agentes anticoagulantes" (o "agentes inhibidores
de la coagulación") significa agentes que inhiben la coagulación
sanguínea. Estos agentes incluyen la warfarina (disponible como
COUMADIN^{TM}) y la heparina.
Tal como se emplea en la presente memoria, la
expresión "agentes antiplaquetarios" (o "agentes inhibidores
plaquetarios") significa agentes que inhiben la función
plaquetaria, por ejemplo inhibiendo la agregación, la adhesión, o la
secreción granular de las plaquetas. Estos agentes incluyen los
distintos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
conocidos, tales como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno,
sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco,
sulfinpirazona, y poiroxicam, así como sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE (se
prefieren) el ácido acetilsalicílico (ASA) y el piroxicam. El
piroxicam se puede obtener comercialmente de Pfizer, Inc. (Nueva
York, NY), como Feldane®. Otros agentes antiplaquetarios adecuados
incluyen la ticlopidina y el clopidogrel, así como sales o
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. También son
compuestos preferidos la ticlopidina y el clopidogrel, ya que se
sabe que su empleo no es agresivo para el tracto gastrointestinal.
Otros agentes inhibidores plaquetarios adecuados incluyen
antagonistas de receptor A2 de tromboxano e inhibidores de
tromboxano-A2-sintetasa, así como
sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se emplea en la presente memoria, la
expresión "inhibidores de trombina" (o "agentes
anti-trombina") significa inhibidores de la
serin-proteasa trombina. Al inhibir la trombina,
quedan interrumpidos diversos procesos en los que interviene la
trombina, tales como la activación plaquetaria mediada por trombina
(es decir, por ejemplo, la agregación plaquetaria y/o la secreción
granular de inhibidor-1 de activador de plasminógeno
y/o de serotonina) y/o la formación de fibrina. Estos inhibidores
incluyen derivados de boroarginina y boropéptidos, hirudina y
argatroban, así como sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los
boropéptidos incluyen derivados N-acetilados y
peptídicos de ácidos borónicos, tales derivados de ácido
\alpha-aminoborónico C-terminales
de lisina, ornitina, arginina y homoarginina, y los correspondientes
análogos de isotiouronio de los mismos. El término "hirudina",
tal como se emplea en la presente memoria, incluye derivados o
análogos adecuados de la hirudina, denominados "hirúlogos" en
la presente memoria, tales como disulfatohirudina. Los inhibidores
boropeptídicos de trombina incluyen compuestos descritos en la
Patente de EE.UU. número 5,187,157, de Kettner y otros, y en la
Solicitud de Patente Europea con número de publicación 293 881 A2,
cuyas descripciones quedan incorporadas en la presente memoria, por
referencia. Otros derivados boroarginínicos e inhibidores
boropeptídicos de trombina, adecuados, incluyen los descritos en la
publicación de Solicitud PCT número 92/07869 y en la Solicitud de
Patente Europea con número de publicación 471 651 A2, cuyas
descripciones quedan incorporadas en su totalidad en la presente
memoria, por referencia.
La expresión "agentes trombolíticos" (o
"fibrinolíticos") (o simplemente "trombolíticos" o
"fibrinolíticos"), tal como se emplea en la presente memoria,
significa agentes que lisan los coágulos sanguíneos (o trombos).
Estos agentes incluyen el activador tisular de plasminógeno, la
anistreplasa, la urocinasa o la estreptocinasa, así como sales o
profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El activador
tisular de plasminógeno (siglas inglesas tPA) se puede obtener
comercialmente de Genetech, Inc., South San Francisco, California.
Tal como se emplea en la presente memoria, el término
"anistreplasa" se refiere al complejo activador de plasminógeno
anisoilado y estreptocinasa, tal como se describe, por ejemplo, en
la solicitud de patente europea número 028,489, cuya descripción
queda incorporada en su totalidad en la presente memoria, por
referencia. La anistreplasa se puede obtener comercialmente como
Eminase®. Se pretende que el término "urocinasa", tal como se
emplea en la presente memoria, designe tanto a la urocinasa de
cadena doble como a la de cadena sencilla: En la presente memoria, a
esta última también se la denomina
pro-urocinasa.
La administración de los compuestos de Fórmulas
III y IV de la invención en combinación con tales agentes
terapéuticos adicionales puede presentar un beneficio, en cuanto a
eficacia, sobre los compuestos y agentes solos, y puede ser así
permitiendo al mismo tiempo emplear dosis inferiores de cada uno de
ellos. Una dosis más baja reduce la posibilidad de efectos
secundarios, proporcionando así un margen de seguridad mayor.
Los compuestos de la presente invención son
útiles también como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo
como un patrón o testigo en ensayos que impliquen la fijación de
vitronectina a \alpha_{v}\beta_{3}. Se pueden disponer estos
compuestos en un paquete comercial destinado, por ejemplo, a ser
empleado en la investigación farmacéutica relacionada con
\alpha_{v}\beta_{3}. También se pueden emplear los
compuestos de la presente invención en pruebas diagnósticas
relacionadas con \alpha_{v}\beta_{3}.
Los compuestos descritos en la presente memoria
pueden contener centros quirales. A menos que se indique otra cosa,
en la presente invención se incluyen todas las formas quirales,
diastereómeras y racémicas. También pueden estar presentes en los
compuestos aquí descritos muchos isómeros geométricos de olefinas,
dobles enlaces C=N, y similares, y en la presente invención se
contemplan todos estos isómeros estables. Se observará que los
compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono
sustituidos de manera asimétrica pueden ser aislados en formas
ópticamente activas o en formas racémicas. En la técnica es bien
conocida la manera de preparar formas ópticamente activas, por
ejemplo por resolución de formas racémicas, o bien por síntesis a
partir de materiales ópticamente activos. Se pretende que estén
incluidas todas las formas quirales, diastereómeras, y racémicas, y
todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a menos que
se indique específicamente la estereoquímica o la forma isómera.
Cuando una variable cualquiera (por ejemplo
R^{2}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{12} y R^{14}, n,
etc., pero sin limitarse a éstas) aparece más de una vez en
cualquier constituyente o en cualquier fórmula, la definición de la
misma en cada aparición es independiente de su definición en
cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se dice que un grupo
está sustituido con 0-2 R^{4}, dicho grupo puede
estar sustituido, opcionalmente, con hasta dos R^{4}, y en cada
aparición cada R^{4} está seleccionado, de manera independiente,
de la lista de posibles R^{4} que haya sido definida. También, por
ejemplo, en el caso del grupo
-N(R^{5a})_{2}, cada uno de los dos sustituyentes
R^{5a} situados en N está seleccionado, de manera independiente,
de la lista de posibles R^{5a} que haya sido definida. De manera
similar, por ejemplo, para el grupo
-C(R^{7})_{2}-, cada uno de los dos sustituyentes R^{7} situados en C está seleccionado, de manera independiente, de la lista de posibles R^{7} que haya sido definida.
-C(R^{7})_{2}-, cada uno de los dos sustituyentes R^{7} situados en C está seleccionado, de manera independiente, de la lista de posibles R^{7} que haya sido definida.
Cuando un enlace a un sustituyente figura
cruzando el enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces
dicho sustituyente puede estar enlazado a cualquiera de los átomos
del anillo. Cuando un enlace que une un sustituyente a otro grupo no
está representado específicamente, o bien el átomo del otro grupo al
cual se une el enlace no está representado específicamente, entonces
dicho sustituyente puede formar un enlace con cualquier átomo de
este otro grupo.
Cuando se cita un sustituyente sin indicar el
átomo a través del cual dicho sustituyente se encuentra enlazado al
resto del compuesto de Fórmulas III y IV, entonces dicho
sustituyente puede estar enlazado a través de cualquiera de sus
átomos. Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo,
piperidinilo, o tetrazolilo, y a menos que se especifique otra cosa,
dicho grupo piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo puede estar
enlazado al resto del compuesto de Fórmulas III y IV a través de
cualquier átomo de dicho grupo piperazinilo, piperidinilo, o
tetrazolilo.
Sólo son permisibles combinaciones de
sustituyentes y/o de variables si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables. En la presente memoria se entiende
por compuesto estable o estructura estable un compuesto que es lo
suficientemente robusto para sobrevivir, con un grado de pureza
útil, al aislamiento a partir de una mezcla de reacción, y a la
formulación para preparar un agente terapéutico eficaz.
El término "sustituido", tal como se emplea
en la presente memoria, significa que uno o más hidrógenos
cualesquiera presentes sobre el átomo designado han sido
reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que no se
exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución
dé como resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente es
ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos del
átomo.
Tal como se emplea en la presente memoria, se
pretende que el término "alquilo" incluya grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto ramificados como de
cadena lineal, que tengan el número de átomos de carbono que se
especifica (por ejemplo, "C_{1}-C_{10}"
significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono); se
pretende que "haloalquilo" incluya grupos hidrocarbonados
alifáticos saturados, tanto ramificados como de cadena lineal, que
tengan el número de átomos de carbono que se especifica, y que estén
sustituidos con uno o más halógenos (por ejemplo C_{v}F_{w},
donde v = 1 hasta 3 y W = 1 hasta (2v+1)); "alcoxi" representa
un grupo alquilo con el número de átomos de carbono que se indica,
unido a través de un puente de oxígeno; se pretende que
"cicloalquilo" incluya grupos anulares saturados, entre ellos
sistemas anulares mono-, bi-o policíclicos, tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, y adamantilo; y se pretende que
"bicicloalquilo" incluya grupos anulares bicíclicos saturados
tales como [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano,
[4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.0]biciclooctano,
etc. Se pretende que "alquenilo" incluya cadenas
hidrocarbonadas, que tengan configuración tanto lineal como
ramificada, y uno o más enlaces carbono-carbono
insaturados que se pueden situar en cualquier punto estable a lo
largo de la cadena, por ejemplo etenilo, propenilo y similares; y se
pretende que el término "alquinilo" incluya cadenas
hidrocarbonadas, que tengan configuración tanto lineal como
ramificada, y uno o más enlaces triples
carbono-carbono que se pueden situar en cualquier
punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo etinilo,
propinilo y similares.
Los términos "alquileno",
"alquenileno", "fenileno" y similares hacen referencia a
grupos alquilo, alquenilo y fenilo, respectivamente, que están
conectados mediante dos enlaces al resto de la estructura de
Fórmulas I-IV. Estos "alquileno",
"alquenileno", "fenileno" y similares pueden ser
designados en la presente memoria, de manera alternativa y
equivalente, como "-(alquilo)-", "-(alquenilo)-" y
"-(fenilo)-", y similares.
Tal como se emplean en la presente memoria, los
términos "halo" o "halógeno" se refieren a fluoro, cloro,
bromo y yodo; y se emplea el término "contraión" para
representar una especie pequeña y cargada negativamente tal como
cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares.
Tal como se emplean en la presente memoria, se
pretende que los términos "arilo" o "resto aromático"
signifiquen fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con
1-3 R^{19}; el término "arilalquilo"
representa un grupo arilo unido a través de un puente de
alquilo.
Tal como se emplean en la presente memoria, se
pretende que el término "carbociclo" o la expresión "resto
carbocíclico" signifiquen cualquier anillo carbonado monocíclico
o bicíclico con 3 a 7 miembros, o bicíclico o tricíclico con 7 a 14
miembros, o policíclico con hasta 26 miembros, estable, de los
cuales cualquiera puede ser saturado, parcialmente insaturado, o
aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo,
adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina), pero sin estar
limitados a éstos.
Tal como se emplean en la presente memoria, se
pretende que los términos "heterociclo" o "heterocíclico"
signifiquen un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico con 5 a
7 miembros, o bicíclico con 7 a 10 miembros, estable, que puede ser
saturado, parcialmente insaturado, o aromático, y que consiste en
átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera
independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en el cual los
heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente
oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente
cuaternizado, y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual
cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos esté
fusionado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede
estar enlazado a su grupo pendiente a través de cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura
estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria
pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el
compuesto resultante es estable. Los ejemplos de tales heterociclos
incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: piridilo (piridinilo),
pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
indolilo, indolenilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo,
4-piperidonilo, pirrolidinilo,
2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
decahidroquinolinilo u octahidroisoquinolinilo, azocinilo,
triazinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo,
fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolinilo, isoxazolilo,
oxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
indolilo, 1H-indazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, isoquinolinilo,
quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo,
4aH-carbazol, carbazol,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenarsazinilo,
fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo,
indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo u
oxazolidinilo. También están incluidos compuestos con anillos
fusionados y espiránicos que contengan, por ejemplo, los anteriores
heterociclos.
Tal como se emplea en la presente memoria, el
término "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico con
5-6 miembros o a un grupo bicíclico fusionado, con
8-10 miembros, que consiste en átomos de carbono y
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del
grupo consistente en N, O y S, y en donde los átomos de nitrógeno y
de azufre pueden estar oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar
cuaternizado. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen,
pero sin quedar limitados a éstos: piridilo (piridinilo),
pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo.
Tal como se emplea en la presente memoria, la
expresión ``sales farmacéuticamente aceptables se refiere a
derivados de los compuestos descritos, en los cuales el compuesto
progenitor de Fórmulas III y IV ha sido modificado por la
preparación de sales del compuesto de Fórmulas III y IV con ácidos o
con bases. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
incluyen, pero sin quedar limitadas a éstas: sales con ácidos
minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas: sales con
álcalis u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos;
y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de Fórmulas III-IV incluyen las sales no
tóxicas convencionales, o bien las sales de amonio cuaternario de
los compuestos de Fórmulas III y IV formadas, por ejemplo, a partir
de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales
no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos tales como el ácido acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico,
metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, y
similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden ser sintetizadas a partir de los
compuestos de Fórmulas III y IV que contengan un resto básico o
ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las
sales se preparan haciendo reaccionar la base o el ácido libres con
cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base
formadores de sal, inorgánicos u orgánicos, deseados, en un
disolvente adecuado o en diversas combinaciones de disolventes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
ácidos de las Fórmulas III y IV con una cantidad adecuada de una
base, por ejemplo un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, por
ejemplo de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, o una base
orgánica tal como una amina, por ejemplo dibenciletilendiamina,
trimetilamina, piperidina, pirrolidina, bencilamina, y similares, o
bien un hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de
tetrametilamonio, y similares.
Como ya se ha indicado, se pueden preparar sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención
haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos
compuestos con una cantidad estequiométrica de, respectivamente, la
base o el ácido apropiados, en agua o en un disolvente orgánico, o
bien en una mezcla de ambos; generalmente se prefieren medios no
acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o
acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª
edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, página 1418, cuyo
contenido se incorpora a la presente memoria por referencia, se
encuentran listas de sales adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados de diversas maneras bien conocidas para un
especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos
de la presente invención pueden ser sintetizados empleando los
métodos que se describen a continuación, junto con métodos
sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica de
síntesis, o variaciones de los mismos, como observarán los
especialistas en la técnica. Los métodos preferidos incluyen los
abajo descritos, pero no quedan limitados a éstos. Toda la
bibliografía que se cita queda incorporada en su totalidad en la
presente memoria por referencia.
Los compuestos de Fórmulas III y IV pueden ser
preparados convenientemente por ciclización de aminometilenmalonatos
derivados de anilinas (reacción de Gould-Jacobs,
véase una panorámica de la síntesis de quinolonas en Radl, S.;
Bouzard, D.; Recent Advances in the Synthesis of Antibacterial
Quinolones. Heterocycles 1992,
34:2143-2177).
El Esquema I ilustra una secuencia sintética que
proporciona las quinolonas de la invención. La reacción de una
3-bromoanilina con etoximetilenmalonato de dietilo
(Albrect, R. Prog. Drug Res. 1977, 21:9) origina una
amida viníloga, que se cicliza en difeniléter a reflujo, para
proporcionar la 7-bromoquinolona. Tras la
N^{1}-alquilación, se convierte el bromuro
en una olefina a través de una copulación de Stille con un compuesto
de vinilestaño, o a través de una olefinación de Heck con estireno.
La ozonólisis de la olefina proporciona el aldehído.
La aminación reductora del aldehído intermedio
(véanse métodos adecuados en Abdel-Magid, A.F.;
Maryanoff, C.A.; Carson, K.G. Tetrahedron Lett. 1990,
31:5595-5598, y las referencias allí
contenidas) con diversas heteroarilaminas, que pueden contener
además grupos protectores adecuados, proporciona las aminas
sustituidas. De manera alternativa, y dependiendo de la naturaleza
de la amina heterocíclica, se puede llevar a cabo la aminación
reductora en un procedimiento de dos etapas, en el cual la formación
inicial de imina se efectúa por tratamiento del aldehído con la
amina deseada, en presencia de un agente deshidratante tal como
sulfato magnésico, sulfato sódico, o tamices moleculares, en un
disolvente adecuado tal como tetracloruro de carbono, cloruro de
metileno, benceno o tolueno (véase, por ejemplo, Modern Synthetic
Reactions, 2ª edición, House, H.O., Benjamin/Cummings Publishing
Co., Menlo Park, Ca, 1972). Posteriormente se reduce la imina
mediante diversos agentes reductores, tales como borohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio,
en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol,
tetrahidrofurano, dioxano o 1,2-dicloroetano, para
proporcionar la amina deseada. La posterior saponificación del éster
por métodos convencionales conocidos para los especialistas en la
técnica de la síntesis orgánica, proporciona los ácidos deseados. En
el caso de ésteres de t-butilo, se puede
obtener el ácido, o bien por la acción del ácido trifluoroacético
con o sin un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, o bien
mediante la acción de HCl anhidro en un disolvente tal como éter o
dioxano. La copulación de los ácidos resultantes con \alpha- ó
\beta-aminoésteres adecuadamente sustituidos,
proporciona un intermedio que puede ser desprotegido para
proporcionar compuestos de Fórmulas I-IV. La
copulación se lleva a cabo empleando cualquiera de los muchos
métodos disponibles para formar enlaces amida, que son conocidos
para el especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Estos
métodos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos, la conversión
del ácido en el correspondiente cloruro de ácido, o el empleo de
procedimientos de copulación habituales, tales como el método de la
azida, el método del anhídrido mixto de ácido carbónico
(cloroformiato de isobutilo), el método de la carbodiimida
(diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimidas
solubles en agua), el método del éster activo (éster
p-nitrofenílico, imidoéster
N-hidroxisuccínico), el método del
carbonildiimidazol, reactivos fosforados tales como
BOP-Cl. Algunos de estos métodos (en especial el de
la carbodiimida) pueden ser acelerados mediante la adición de
1-hidroxibenzotriazol. La desprotección global de
los grupos protectores remanentes puede lograrse por métodos
conocidos para un especialista en la técnica (véase, por ejemplo,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, Greene, T.W., y
Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991).
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Esquema
I
Los compuestos de la presente invención en los
cuales Y es un grupo oxialcoxi, por ejemplo alcoxicarboniloxialcoxi,
pueden ser preparados haciendo reaccionar un ácido carboxílico de
Fórmulas I-IV, adecuadamente protegido, con, por
ejemplo, un cloruro de alcoxicarboniloxialquilo en presencia de una
fuente de yoduro tal como yoduro de tetrabutilamonio o yoduro
potásico, y un captador de ácido tal como trietilamina o carbonato
potásico, empleando procedimientos conocidos para los especialistas
en la técnica.
Como alternativa a la síntesis de quinolonas que
se acaba de describir a grandes rasgos, se puede formar el núcleo
quinolónico empleando la vía que se ilustra en el Esquema II. En la
Solicitud de Patente Alemana DE3142854 se describió por primera vez
una metodología similar para la preparación de quinolonas. Partiendo
de un cloruro de
4-bromo-3-fluorobenzoílo,
la condensación con la sal monopotásica del éster monoetílico del
ácido malónico proporciona un acetato de benzoílo que se hace
reaccionar después con ortoformiato de trietilo. Se hace reaccionar
el derivado etoximetilénico resultante con una amina primaria, y se
cicliza para formar la quinolona.
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Esquema
II
Los \beta-aminoácidos
racémicos adecuadamente sustituidos pueden ser adquiridos
comercialmente o bien, tal como se muestra en el Esquema III, Método
1, se pueden preparar a partir del aldehído adecuado, ácido malónico
y acetato de amonio, de acuerdo con el procedimiento de Jonson y
Livak, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299. Los
\beta-aminoésteres
\beta-sustituidos racémicos pueden ser preparados
a través de la reacción de dialquilcupratos o
alquil-litios con
4-benzoiloxi-2-azetidinona,
seguida de tratamiento con etanol anhidro (Esquema III, Método 2) o
por aminación reductora de \beta-cetoésteres tal
como se describe en la Solicitud publicada de Patente PCT WO9316038
(véase también Rico y otros, J. Org. Chem. 1993, 58,
7948-51). Se pueden obtener
\beta-aminoácidos
\beta-sustituidos enantioméricamente puros a
través de la resolución óptica de la mezcla racémica, o bien se
pueden preparar empleando numerosos métodos, entre ellos la
homologación de Arndt-Eistert de los
\alpha-aminoácidos correspondientes, tal como se
muestra en el Esquema III, Método 3 (véase Meier y Zeller, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodríguez y otros,
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med.
Chem. 1985, 28, 434, y citas allí contenidas), y a través
de una hidrogenación enantioselectiva de un dehidroaminoácido tal
como se muestra en el Esquema III, Método 4 (véase Asymmetric
Synthesis, volumen 5 (compilado por Morrison) Academic Press, Nueva
York, 1985). En la Solicitud publicada de Patente PCT WO 9307867 se
puede encontrar un completo tratado sobre la preparación de
derivados de \beta-aminoácidos.
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Esquema
III
Método
1
\newpage
Método
2
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Método
3
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Método
4
La síntesis de derivados de ácido
diaminopropiónico N^{2}-sustituidos se puede
realizar mediante la transposición de Hoffman de una amplia variedad
de derivados de asparagina, tal como se describe en Kaki, M., y
otros, Synthesis, 266-268 (1981).
En el Esquema IV se expone a grandes rasgos una
conveniente preparación de 2-aminoimidazoles
adecuadamente protegidos.
Esquema
IV
Se pueden preparar compuestos adicionales de
Fórmulas III y IV, en los cuales R^{9} es
N(R^{16})R^{17}, a partir de los compuestos del
Esquema I en los cuales R^{16} es CBz (benciloxicarbonilo), según
se muestra en el Esquema V. La eliminación selectiva del grupo Cbz
puede lograrse mediante hidrogenación con de paladio sobre carbono,
en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol.
Las aminas resultantes pueden ser convertidas en
compuestos adicionales de Fórmulas III y IV mediante tratamiento con
una amplia variedad de reactivos, por ejemplo haluros de acilo,
cloroformiatos, isocianatos, cloruros de sulfonilo,
clorosulfonamidas, e isocianatos de sulfonilo, etc., empleando
métodos habituales.
Esquema
V
El Esquema VI ilustra una secuencia sintética
que proporciona las naftiridinas de esta invención. La reacción del
ácido 2,4-dicloronicotínico con pentacloruro de
fósforo proporciona el cloruro de ácido, que reacciona con malonato
de etilo proporcionando el acetato de nicotinilo. La reacción del
acetato de nicotinilo con ortoformiato de etilo proporciona el
etoxietilenmalonato, que reacciona después con la amina deseada,
dando como resultado un intermedio que puede ser ciclizado en
presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico
para proporcionar la 6-cloronaftiridina deseada (J.
Med. Chem. 1992, 35, 518-525). La copulación de la
6-cloronaftiridina deseada con tributilvinilestaño
proporciona una olefina, 6-vinilnaftiridina (J.
Heterocyclic Chem. 1991, 28, 191) que, tras experimentar una
ulterior transformación sintética de la manera que se ha expuesto
en el Esquema I, proporciona las naftiridinas de esta invención.
Esquema
VI
Los siguientes Ejemplos ilustran los
procedimientos detallados para preparar los compuestos de Fórmulas
III y IV. Se entenderá, no obstante, que esta invención no está
limitada a los detalles específicos de estos Ejemplos. Los espectros
de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H NMR) han sido
medidos en d-cloroformo (CDCl_{3}) a menos que se
indique otra cosa, y se expresan en partes por millón (ppm) campo
abajo desde el tetrametilsilano (TMS). Los patrones de acoplamiento
se designan de la manera siguiente: s, singlete; d, doblete; t,
triplete; q, cuadruplete; qt, quintuplete; m, multiplete.
Parte
A
Se disolvió sulfato de
2-aminoimidazol (2,64 g, 20 mmol) en 200 ml de
metanol anhidro, y se enfrió hasta -78°C.
Se añadió gota a gota una solución de metóxido sódico al 25% en metanol (4,57 ml, 20 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se continuó agitando durante 3 horas más. Se filtró la solución, y se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar un aceite pardo (1,6 g, 96,4%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,0 (s ancho, 2H), 6,32 (s, 2H).
Se añadió gota a gota una solución de metóxido sódico al 25% en metanol (4,57 ml, 20 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se continuó agitando durante 3 horas más. Se filtró la solución, y se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar un aceite pardo (1,6 g, 96,4%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,0 (s ancho, 2H), 6,32 (s, 2H).
Se calentaron a 170°C durante 15 minutos
anhídrido ftálico (4,14 g, 29,2 mmol) y
2-aminoimidazol (2,32 g, 29,2 mmol). La mezcla cruda
de reacción se purificó mediante cromatografía relámpago (gradiente
cloroformo:metanol = 95:5-80:20) para proporcionar
4,66 g (75%) de un sólido pardo; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,16 (s ancho, 2H),
7,94-8,06 (m, 4H), 12,35 (s ancho, 1H); MS (ESI)
m/z 214,2 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se disolvió el producto del Ej. 1, Parte A (4,66
g, 21,9 mmol) en 100 ml de piridina anhidra, y se añadió cloruro de
trifenilmetilo (9,15 g, 32,82 mmol). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 24 horas. Se eliminó la piridina, y se
purificó el residuo mediante cromatografía relámpago
(cloroformo:metanol = 5-10%) para proporcionar el
producto deseado (2,74 g, rendimiento 27,5%); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,80 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 7H), 7,28 (d, 6H), 7,64 (s, 4H); MS
(NH_{3}-DCI) m/z 456
(M+H)^{+}.
Parte
C
Se calentaron a reflujo durante 1 hora, en 250
ml de etanol anhidro, el producto del Ej. 1, Parte B (2,60 g, 5,7
mmol) e hidrazina (1,83 g, 57 mmol). Se enfrió la mezcla de
reacción, y se eliminó en vacío el disolvente. El residuo sólido se
purificó mediante cromatografía relámpago (CHCl_{3}:MeOH = 10:1)
para proporcionar 1,8 g (97%) del compuesto del título como un
sólido amarillo; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13
(d, J = 7 Hz, 6H), 7,33-7,44 (m, 9H); MS
(NH_{3}-DCI) m/z 326
(M+H)^{+}.
Parte
A
Se mezclaron 3-bromoanilina (50
g, 291 mmol) y etoximetilenmalonato de dietilo (63 g, 291 mmol), y
se dejaron reposar a temperatura ambiente durante una noche. Se
filtraron los cristales blancos, y se recristalizaron en una mezcla
de éter etílico y éter de petróleo (1:1). Después se calentó a
reflujo en difeniléter (700 ml), durante 2 horas, el producto. Tras
enfriar se filtró el sólido, y se lavó varias veces con éter para
proporcionar un sólido incoloro (59,6 g, 68%), que era la mezcla de
isómeros (93:7), en la cual el isómero deseado era el componente
principal; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,59 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7 Hz),
1,28 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH_{3}-CI) m/z
296 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se suspendió en DMF el producto del Ej. 2, Parte
A (20 g, 68 mmol). Se añadieron yoduro de metilo (48,1 g, 339 mmol)
y carbonato potásico (23,4 g, 170 mmol), y se agitó la mezcla de
reacción a 60°C durante una noche. Se vertió sobre agua de hielo la
mezcla de reacción, y se filtró y se lavó con agua el precipitado
resultante para proporcionar un sólido blanco (18,96 g, 90%);
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67
(s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,28 (t, 3H); MS
(NH_{3}-CI) m/z 312 (M+H)^{+}.
Parte
C
Se desgasificó una disolución del producto del
Ej. 2, Parte B (0,492 g, 1,59 mmol) en tolueno, y se conservó bajo
nitrógeno. Se añadieron tributilestaño (0,506 g, 1,59 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg,
0,032 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3
horas. Después de enfriar, se filtró el producto y se lavó con éter
para proporcionar 301 mg (73%); ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
8,45 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 1,1, 8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1,5
Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17,6 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 17,6 Hz),
5,49 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,4 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,89 (s, 1H), 1,42
(t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH_{3}-CI) m/z 258
(M+H)^{+}.
Parte
D
Se disolvieron el producto del Ej. 2, Parte C
(150 mg, 0,58 mmol) y un pequeño cristal de Rojo Sudán en 15 ml de
diclorometano, y se enfrió la mezcla de reacción hasta
-78°C. Se hizo pasar ozono a través de la disolución durante unos 5
minutos, hasta que el color cambió desde rojo brillante a verde
claro. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5
minutos, se añadieron 0,9 ml de sulfito de dimetilo, y se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
eliminó el disolvente, y se purificó el producto bruto a través de
una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
2-5% de MeOH/CHCl_{3}, para proporcionar un sólido
blanco (95 mg, 63%); ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s, 1H), 8,78 (s, 1H),
8,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J =
9,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,01 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7
Hz); MS (NH_{3}-CI) m/z 260
(M+H)^{+}.
Parte
E
Se calentaron a reflujo en tolueno (25 ml)
1-trifenilmetil-2-aminoimidazol
(0,201 g, 0,62 mmol) y el producto del Ej. 2, Parte D (0,16 g, 0,62
mmol). Mediante ^{1}H NMR se siguió el avance de la reacción. Al
cabo de 6 horas se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, y
se añadió triacetoxiborohidruro (0,52 g, 2,5 mmol). Se agitó durante
24 horas la mezcla de reacción. Se añadió agua (100 ml), se separó
la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo.
Se concentraron las fases orgánicas combinadas, y se purificaron
mediante cromatografía relámpago (MeOH/CHCl_{3}) para proporcionar
el producto como un sólido incoloro (0,22 g, 61%); ^{1}H NMR (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (s, 1H), 7,98 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 10H), 7,14 (dd, J =
6,6, 14,5 Hz, 6H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (q, J
= 7,3 Hz, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
MS (NH_{3}-CI) m/z 569
(M+H)^{+}.
Parte
F
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
una mezcla del producto del Ej. 2, Parte E (200 mg, 0,35 mmol), e
hidróxido de litio 0,5 M (2,1 ml, 1,0 mmol) en THF (10 ml). Se
añadió agua (10 ml), se evaporaron los volátiles, y se acidificó con
HCl hasta pH 2 la solución acuosa. Se extrajo con CHCl_{3} la
solución resultante, para proporcionar 160 mg de sólido amarillo. El
ácido bruto fue purificado a través de una columna de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de 5-10% de
MeOH/CHCl_{3}, para proporcionar un sólido blanco (113 mg, 59%);
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,0 (s,
1H), 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,31-7,2
(m, 9H), 7,13 (d, 6H, J = 7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,9 (d,
1H,
J = 1,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,39 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,18 (t, 1H), 3,98 (s, 3H); MS (ESI) m/z 541 (M+H)^{+}.
J = 1,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,39 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,18 (t, 1H), 3,98 (s, 3H); MS (ESI) m/z 541 (M+H)^{+}.
Parte
A
Se suspendió L-asparagina (20,0
g, 0,15 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano (130 ml) y agua (250
ml). Se añadió trietilamina (49 g, 0,48 mol), seguida de cloruro de
mesitilensulfonilo (49,7 g, 0,227 mol). La mezcla de reacción
presentó una ligera exotermia, y los sólidos se disolvieron en el
transcurso de 0,5 horas, para proporcionar una solución amarilla. Se
agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente,
y después se lavó con éter y con cloruro de metileno. Se separó la
capa acuosa, y se acidificó hasta pH aproximadamente 1,5 con HCl
concentrado, con lo cual se formó un espeso precipitado.
Transcurridas 0,5 horas, se filtró el producto, se lavó con agua, y
se secó, para proporcionar un sólido blanco (34 g, 72%); punto de
fusión (p.f.): 193,5-195°C; ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,28 (dd, 1H),
2,45 (dd, 1H), 2,55 (s, 6H), 3,98 (m, 1H), 6,88 (s ancho, 1H), 6,99
(s, 2H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,82 (d, 2H), 12,58 (s ancho, 1H);
espectro de masas (ESI) m/z 315,2 (M+H)^{+}.
Parte
B
Se disolvió hidróxido sódico (32 g, 0,80 mol) en
agua (200 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a
gota bromo (19,2 g, 0,12 mol) en el transcurso de 5 minutos, y se
agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió el producto del Ej. 3,
Parte A (31,44 g, 0,10 mol) en varias porciones, a lo largo de un
período de aproximadamente 10 minutos, durante los cuales el color
amarillo desapareció. Se calentó suavemente la mezcla de reacción en
un baño de vapor, y durante este tiempo la temperatura interior
subió hasta unos 85°C. Al cabo de 1 hora se dejó que la mezcla de
reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y después se
enfrió en un baño de hielo. Con precaución se acidificó con HCl
concentrado la mezcla de reacción hasta pH = 6, con lo cual se formó
un sólido y se desprendió gas. Se filtró el sólido, se lavó con agua
fría, y se secó durante una noche, para proporcionar el producto
como un sólido blanco (23,9 g, 83%); ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 6H),
2,80 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 7,06 (s, 2H); espectro
de masas (ESI) 287,2 (M+H)^{+}.
Parte
C
Se colocó en un frasco Parr el producto del Ej.
3, Parte B (11,45 g, 0.04 mol), se disolvió en dioxano (170 ml), y
se añadió ácido sulfúrico concentrado (11 ml). Se enfrió la mezcla
de reacción en un baño de hielo seco y acetona, y se añadieron
aproximadamente 185 ml de isobutileno. Se cerró herméticamente el
frasco, y se agitó durante 114 horas. Se despresurizó el frasco, y
después se purgó con nitrógeno durante un breve tiempo. Se vertió la
mezcla de reacción sobre una mezcla de agua (225 ml) que contenía
hidróxido sódico (17 g) y éter (600 ml), agitada a gran velocidad, y
que había sido pre-enfriada en un baño de hielo. Con
HCl concentrado se ajustó cuidadosamente el pH de la fase acuosa a
pH = 11, y se extrajo cuatro veces con éter. Se combinaron las fases
orgánicas de la extracción ajustada a pH 11, se secaron con sulfato
de sodio anhidro, se filtraron, y se evaporaron para proporcionar el
producto como un aceite viscoso que solidificó (8,64 g, 63%);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 2,28 (s,
3H), 2,67 (s, 6H), 2,93 (m, 2H) 3,69 (m, 1H), 6,95 (s, 2H).
Parte
A
Se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) a una
solución del compuesto del Ej. 2 (150 mg, 0,28 mmol), el compuesto
del Ej. 3 (95 mg, 0,28 mmol), y tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU, 90 mg, 0,28 mmol) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió
acetato de etilo (75 ml), y se lavó la solución con agua (dos veces)
con bicarbonato sódico saturado, y con salmuera. Se secó la fase
orgánica, y se evaporó en vacío el disolvente para proporcionar un
sólido amarillo (210 mg, 88%). ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (t, 1H), 8,62 (s, 1H),
8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,29-7,3 (m,
9H), 7,17-7,20 (m, 6H), 6,9 (s ancho, 1H), 6,83 (s,
2H), 6,75 (d, 1H), 6,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 6,2 (d, 1H), 4,44 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,80 (s,
3H), 3,6-3,8 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,13 (s, 3H),
1,29 (s, 9H).
Parte
B
Se calentó a reflujo el compuesto del Ej. 4,
Parte A (210 mg, 0,243 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml),
durante una noche. Se evaporó en vacío el disolvente, se añadieron
5 ml de agua, y se ajustó a 7 el pH. El producto bruto fue
purificado empleando HPLC en fase invertida, y eluyendo con
acetonitrilo/agua 20-100%. Se combinaron las
fracciones que contenían el producto, se concentraron en vacío para
eliminar el acetonitrilo, y se liofilizaron para proporcionar un
polvo blanco (70 mg, 42%); ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,37 (s, 2H), 9,95 (t, 1H),
8,70 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J
= 8,8 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (s, 2H), 6,61
(s, 2H), 4,69 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,7
(m, 2H), 2,47 (s, 6H), 1,76 (s, 3H); espectro de masas (ESI)
m/z 567 (M+H)^{+}.
Los Ejemplos enumerados en la Tabla 1 fueron
preparados de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 4.
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Los compuestos de Fórmulas III y IV de la
presente invención poseen actividad como antagonistas de integrinas
tales como, por ejemplo, el \alpha_{v}\beta_{3} o receptor
de vitronectina, el \alpha_{v}\beta_{5} o el
\alpha_{5}\beta_{I}, y son útiles por tanto en el
tratamiento y diagnosis de la adhesión celular, trastornos
angiogénicos, inflamación, degradación ósea, metástasis cancerosas,
retinopatía diabética, trombosis, restenosis, degeneración macular,
y otros estados en los que interviene la adhesión celular y/o la
migración celular y/o la angiogénesis. La actividad de antagonista
de integrina de los compuestos de la presente invención se demuestra
empleando ensayos que miden la fijación de una integrina específica
a un ligando nativo, por ejemplo a través del ensayo ELISA que se
describe a continuación para la fijación de vitronectina al receptor
\alpha_{v}\beta_{3}.
Los compuestos de la presente invención poseen
selectividad hacia el receptor \alpha_{v}\beta_{3} frente al
receptor GPIIb/IIIa, tal como demuestra su actividad reducida en
ensayos habituales de agregación plaquetaria, por ejemplo el ensayo
de agregación plaquetaria que se describe a continuación.
Uno de los principales papeles de las integrinas
in vivo es intervenir en interacciones celulares con células
adyacentes. Se pueden emplear ensayos de adhesión celular basados en
células para simular in vitro estas interacciones. Un ensayo
basado en células es más representativo de la situación que se da in
vivo que un ELISA, ya que el receptor es mantenido en membranas en
el estado nativo. Los compuestos de la presente invención poseen
actividad en ensayos de adhesión basados en células, tal como se
demuestra en los ensayos de adhesión celular que se describen a
continuación.
Los compuestos de Fórmulas III y IV de la
presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención
de otras enfermedades que implican procesos de adhesión celular,
entre ellas, pero sin quedar limitados a éstas, la osteoporosis,
artritis reumatoide, trastornos autoinmunitarios, degradación ósea,
artritis reumatoide, asma, alergias, síndrome de la dificultad
respiratoria en el adulto, enfermedad del injerto contra el huésped,
trasplante de órganos, choque séptico, psoriasis, eczema, dermatitis
por contacto, osteoartritis, aterosclerosis, metástasis,
cicatrización de heridas, enfermedad inflamatoria intestinal, y
otros trastornos angiogénicos.
Los compuestos de Fórmulas III y IV tienen la
capacidad de suprimir o inhibir la angiogénesis in vivo, tal
como se ha demostrado, por ejemplo, empleando modelos de
neovascularización ocular.
Los compuestos proporcionados por esta invención
son también útiles como patrones y reactivos para determinar la
capacidad de un potencial compuesto farmacéutico para inhibir la
fijación de integrina y ligando. Se pueden poner a disposición en un
paquete comercial que comprenda un compuesto de la invención.
Tal como se emplea en la presente memoria
"\mug" significa microgramo, "mg" significa miligramo,
"g" significa gramo, "\mul" significa microlitro,
"ml" significa mililitro, "l" significa litro, "nM"
significa nanomolar, "\muM" significa micromolar, "mM"
significa milimolar, "M" significa molar, y "nm" significa
nanómetro. "Sigma" representa la compañía
Sigma-Aldrich Corp. de St. Louis, MO.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención puede ser evaluada ensayándolos en uno o varios de los
siguientes ensayos que se describen con detalle a continuación:
ELISA de \alpha_{v}\beta_{3} purificada (placenta humana) -
vitronectina, ensayo de fijación
\alpha_{v}\beta_{3}-vitronectina, ensayo de
migración de células del músculo liso aórtico humano, modelo de
angiogénesis in vivo, modelo de restenosis en cerdo, modelo de
retinopatía en ratón. Se considera que un compuesto de la presente
invención es activo si posee un valor de CI_{50} o de K_{i}
inferior a aproximadamente 10 \muM para la inhibición en el ensayo
de fijación
\alpha_{v}\beta_{3}-vitronectina, y
preferiblemente valores de K_{i} inferiores a aproximadamente 0,1
\muM. Los compuestos de la presente invención ensayados son
activos en el ensayo de fijación
\alpha_{v}\beta_{3}-vitronectina.
Se aisló el receptor \alpha_{v}\beta_{3}
a partir de extractos de placenta humana preparados empelando
octilglucósido. Se hicieron pasar los extractos a través de una
columna de afinidad compuesta por anticuerpo monoclonal
anti-\alpha_{v}\beta_{3} (LM609) fijado a
Affigel. Después se lavó abundantemente la columna a pH 7 y a pH
4,5, y seguidamente se eluyó a pH 3. La muestra resultante fue
concentrada mediante cromatografía sobre aglutinina de germen de
trigo, para proporcionar dos bandas por electroforesis en gel de
SDS, que fueron confirmadas como \alpha_{v}\beta_{3} por
tinción tipo Western.
Se diluyó a distintos niveles la proteína
purificada por afinidad, y se distribuyó en placas de 96 pocillos.
Se llevó a cabo un ELISA empleando concentraciones fijas de
vitronectina biotinilada (aproximadamente 80 nM/pocillo). Esta
preparación de receptor contenía el \alpha_{v}\beta_{3} sin
niveles detectables de \alpha_{v}\beta_{5}, de acuerdo con
el gel y de acuerdo con los efectos de anticuerpos bloqueantes para
las integrinas \alpha_{v}\beta_{3} o
\alpha_{v}\beta_{5} en el ELISA.
Se eligió una concentración submáxima de
vitronectina biotinilada, basándose en una curva de
concentración/respuesta con una concentración de receptor fija, y
concentraciones variables de vitronectina biotinilada.
Se diluye con tampón de revestimiento (Tris HCl
20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,0 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O
1,0 mM, MnCl_{2}\cdot4H_{2}O 1,0 mM) el receptor purificado, y
se aplica como revestimiento (100 \mul/pocillo) sobre placas de
fijación de alta capacidad Costar (3590) durante una noche a 4°C. Se
desecha la solución de revestimiento, y se lavan las placas una vez
con tampón de bloqueo/fijación (siglas inglesas B/B, Tris HCl 50 mM,
NaCl 100 mM, CaCl_{2} 2,0 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1,0 mM,
MnCl_{2}\cdot4H_{2}O 1,0 mM). Después se bloquea el receptor
(200 \mul/pocillo) con BSA al 3,5% en tampón B/B durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después de lavar una vez con BSA al 1,0% en
tampón B/B, se añade a cada pocillo vitronectina biotinilada (100
\mul), o bien inhibidor (11 \mul), o bien tampón B/B con BSA al
1,0% (11 \mul). Se incuban las placas durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se lavan las placas dos veces con tampón B/B y
se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente con fosfatasa
alcalina anti-biotina (100 \mul/pocillo) en tampón
B/B que contiene 1,0% de BSA. Se lavan dos veces las placas con
tampón B/B, y se añade sustrato de fosfatasa alcalina (100 \mul).
El color se desarrolla a temperatura ambiente. Se detiene el
desarrollo de color mediante la adición de NaOH 2N (25
\mul/pocillo), y se lee la absorbancia a 405 nm. La CI_{50} es
la concentración de sustancia de prueba necesaria para bloquear 50%
de la fijación de vitronectina al receptor.
En los ensayos de adhesión se revistió una placa
de 96 pocillos con el ligando (es decir, fibrinógeno), y se incubó
durante una noche a 4°C. Al día siguiente se cosecharon las células,
se lavaron, y se cargaron con un colorante fluorescente. Se
reunieron los compuestos de prueba y las células, e inmediatamente
después se añadieron a la placa revestida. Tras la incubación, se
eliminaron de las placas las células sueltas, y se recontó en un
fluorómetro la placa (con las células adherentes). El valor de
CI_{50} indica la capacidad de los compuestos de prueba para
inhibir en un 50% la adhesión celular, y representa una medida de la
potencia de inhibición de la fijación mediada por integrina. Se
ensayaron los compuestos en cuanto a su capacidad de bloquear la
adhesión celular, empleando ensayos específicos para interacciones
con integrina \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5} y \alpha_{5}\beta_{1}.
Se obtuvo sangre venosa de perros sin raza,
anestesiados, o de donantes humanos sanos que no habían tomado
fármacos ni aspirina durante al menos dos semanas antes de la
extracción de sangre. Se recogió la sangre en tubos Vacutainer
citratados. Se centrifugó la sangre durante 15 minutos a 150 x g
(850 r.p.m. en una centrífuga de sobremesa Sorvall RT6000 con rotor
H-1000 B), a temperatura ambiente, y se separó el
plasma rico en plaquetas (PRP). El resto de la sangre se centrifugó
durante 15 minutos a 1500 x g (26.780 r.p.m.) a temperatura
ambiente, y se separó el plasma pobre en plaquetas (PPP). Se
analizaron las muestras en un aparato para determinar el perfil de
agregación de las plaquetas PAP-4 Platelet
Aggregation Profiler, empleando PPP como blanco (100% de
transmitancia). A cada microtubo de ensayo se añadieron 200 \mul
de PRP (5x10^{8} plaquetas/ml), y se fijó la transmitancia en 0%.
Se añadieron a cada tubo 20 \mul de ADP (10 \muM), y se
representaron gráficamente los perfiles de agregación (% de
absorbancia frente al tiempo). Se añadió agente de prueba (20
\mul) a distintas concentraciones antes de añadir el agonista de
plaquetas. Se expresan los resultados como % de inhibición de la
agregación de plaquetas inducida por el antagonista.
En Liaw y otros, J. Clin. Invest. (1995)
95: 723-724) se describen un método para evaluar la
migración de células de músculo liso en la que interviene
\alpha_{v}\beta_{3}, y agentes que inhiben dicha migración
de células de músculo liso en la que interviene
\alpha_{v}\beta_{3}.
En Passaniti y otros, Laboratory
Investigation (1992) 67: 519-528, se describe un
método cuantitativo para evaluar la angiogénesis y agentes
antiangiogénicos.
En Schwartz y otros, J. Am. College of
Cardiology (1992) 19: 267-274, se describe un
método para evaluar la restenosis y agentes que inhiben la
restenosis.
En Smith y otros, Invest. Ophtal. &
Visual Science (1994) 35: 101-111, se describe
un método para evaluar la retinopatía y agentes que inhiben la
retinopatía.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados por cualquier medio que produzca el contacto del
agente activo con el lugar de acción del agente, la integrina
\alpha_{v}\beta_{3}, en el cuerpo de un mamífero. Pueden ser
administrados mediante cualquier medio convencional disponible para
ser usado en relación con productos farmacéuticos, sea como agentes
terapéuticos individuales o en una combinación de agentes
terapéuticos, por ejemplo agentes antiplaquetarios tales como
aspirina, piroxicam o ticlopidina, que son específicos para
agonistas, o un anticoagulante tal como warfarina o heparina, o un
inhibidor de trombina tal como un boropéptido, hirudina o
argatroban; o un agente trombolítico tal como activador de
plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa, o estreptocinasa, o
combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención, o
compuestos de la invención en combinación con otros agentes
terapéuticos, pueden ser administrados solos, pero generalmente son
administrados junto con un vehículo farmacéutico seleccionado en
función de la vía de administración elegida y de la práctica
farmacéutica habitual.
La dosis administrada de los nuevos compuestos
de esta invención variará, como es natural, dependiendo de factores
conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente
particular y de su modo y vía de administración; de la edad, estado
de salud y peso del receptor; de la naturaleza y grado de los
síntomas; de la clase de tratamiento concurrente; de la frecuencia
del tratamiento; y del efecto deseado. Se puede esperar que una
dosis diaria de ingrediente activo se sitúe en aproximadamente 0,001
a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal.
Las formas farmacéuticas (composiciones
adecuadas para la administración) contienen desde aproximadamente
0,1 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos de ingrediente
activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas el
ingrediente activo estará presente de ordinario en una cantidad de
aproximadamente 0,5-95% en peso, basada en el peso
total de la composición.
El ingrediente activo puede ser administrado por
vía oral en formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos, o en formas farmacéuticas líquidas tales como
elixires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar por
vía parenteral, en formas farmacéuticas líquidas estériles.
Las cápsulas de gelatina contienen el
ingrediente activo y vehículos en forma de polvo, tales como
lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato magnésico, ácido
esteárico, y similares. Se pueden emplear diluyentes similares para
preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden
ser fabricados como productos de liberación sostenida, a fin de
proporcionar una liberación continua de medicación a lo largo de un
período de varias horas. Se pueden revestir con azúcar o con una
película los comprimidos, para enmascarar cualquier gusto
desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o bien se les
puede aplicar un revestimiento entérico para conseguir una
desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas farmacéuticas líquidas para
administración por vía oral pueden contener colorantes y
saborizantes para aumentar la aceptación por el paciente.
En general, son vehículos adecuados para
soluciones parenterales el agua, un aceite idóneo, solución salina,
dextrosa (glucosa) en agua, y soluciones de azúcares relacionados y
de glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol.
Preferiblemente, las soluciones para la administración parenteral
contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes
estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias
tamponadoras. Son agentes estabilizantes adecuados los agentes
antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico, o ácido
ascórbico, sea solos o combinados. También se emplean el ácido
cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones
parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de
benzalconio, metil-parabeno o
propil-parabeno, y clorobutanol.
En Remington's Pharmaceutical Sciences, de Mack
Publishing Company, que es un texto de referencia clásico en este
campo, se describen vehículos farmacéuticos adecuados.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles
para administrar los compuestos de esta invención pueden ser
ilustradas de la manera siguiente:
Se prepara un gran número de cápsulas unitarias
llenando cápsulas de gelatina dura habituales, de dos piezas, con 10
miligramos cada una de ingrediente activo pulverizado, 150
miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de
estearato magnésico.
Se prepara una mezcla de ingrediente activo en
un aceite digerible tal como el aceite de soja, aceite de semilla de
algodón o el aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de
desplazamiento positivo en gelatina, a fin de formar cápsulas de
gelatina blanda que contienen 10 miligramos de ingrediente activo.
Se lavan y se secan las cápsulas.
Se prepara un gran número de comprimidos
mediante procedimientos convencionales, de manera tal que la unidad
de dosificación está constituida por 10 miligramos de ingrediente
activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos
de estearato magnésico, 275 miligramos de celulosa microcristalina,
11 miligramos de almidón, y 98,8 miligramos de lactosa. Se pueden
aplicar revestimientos adecuados para hacer más agradable el gusto,
o para retardar la absorción.
Los productos en combinación de esta invención,
por ejemplo los nuevos compuestos antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3} de esta invención en combinación con un
agente anticoagulante tal como warfarina o heparina, o con un agente
antiplaquetario tal como aspirina, piroxicam o ticlopidina, o un
inhibidor de trombina tal como un boropéptido, hirudina o
argatroban, o un agente trombolítico tal como activador de
plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa o estreptocinasa, o
combinaciones de los mismos, pueden ser preparados en cualquier
forma farmacéutica, por ejemplo en las antes descritas, y pueden ser
administrados también de diversas maneras, tal como se ha descrito
antes.
En una realización preferida, los productos en
combinación de la invención son formulados juntos en una única forma
farmacéutica (es decir, combinados juntos en una cápsula,
comprimido, polvo o líquido, etc.). Cuando los productos en
combinación no son formulados juntos en una única forma
farmacéutica, los compuestos antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3} de esta invención y el agente
anticoagulante, agente antiplaquetario, inhibidor de trombina, y/o
agente trombolítico pueden ser administrados al mismo tiempo (es
decir, juntos), o en cualquier orden, por ejemplo se administran
primeramente los compuestos de esta invención, seguidos por la
administración del agente anticoagulante, agente antiplaquetario,
inhibidor de trombina, y/o agente trombolítico. Cuando no son
administrados al mismo tiempo, preferiblemente la administración del
compuesto de esta invención y la de cualquier agente anticoagulante,
agente antiplaquetario, inhibidor de trombina, y/o agente
trombolítico se producen con un intervalo inferior a aproximadamente
1 hora, más preferiblemente inferior a aproximadamente 30 minutos, e
incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 15 minutos, y
muy preferiblemente inferior a aproximadamente 5 minutos.
Preferiblemente, la administración de los productos en combinación
de la invención se realiza por vía oral. Las expresiones "agente
por vía oral", "inhibidor por vía oral", "compuesto por
vía oral" o similares, tal como se emplean en la presente
memoria, designan compuestos que pueden ser administrados por vía
oral. Aunque es preferible que los compuestos antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3} de esta invención y el agente
anticoagulante, agente antiplaquetario, inhibidor de trombina, y/o
agente trombolítico sean administrados todos de la misma manera (es
decir, por ejemplo todos por vía oral), si se desea pueden ser
administrados cada uno de manera diferente (es decir, por ejemplo se
puede administrar por vía oral un componente del producto de
combinación, y se puede administrar por vía intravenosa otro
componente). La dosificación de los productos en combinación de la
invención puede variar, dependiendo de factores tales como las
características farmacodinámicas del agente particular y de su modo
y vía de administración, de la edad, estado de salud y peso del
receptor; de la naturaleza y grado de los síntomas; de la clase de
tratamiento concurrente; de la frecuencia del tratamiento; y del
efecto deseado, tal como se ha descrito antes.
Como ya se ha discutido antes, cuando se
combinan o se co-administran dos o más de los
agentes terapéuticos anteriores junto con los compuestos de esta
invención, generalmente la cantidad de cada componente en una
dosificación diaria típica y en una forma farmacéutica típica puede
haber sido reducida respecto a la dosis usual del agente cuando éste
es administrado solo, en virtud del efecto aditivo o sinérgico que
se obtuviese como resultado de la adición de más agentes.
En particular, cuando son administrados como una
única forma farmacéutica, existe la posibilidad de una interacción
química entre los ingredientes activos combinados (por ejemplo un
nuevo compuesto de esta invención y un anticoagulante tal como
warfarina o heparina, o un nuevo compuesto de esta invención y un
agente antiplaquetario tal como aspirina, piroxicam o ticlopidina, o
un nuevo compuesto de esta invención y un inhibidor de trombina tal
como un boropéptido, hirudina o argatroban, o un nuevo compuesto de
esta invención y un agente trombolítico tal como activador de
plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa o estreptocinasa, o
combinaciones de los mismos). Por esta razón, las formas
farmacéuticas preferidas de los productos de combinación de esta
invención son formuladas de manera tal que, aunque se combinen los
ingredientes activos en una única forma farmacéutica, se haya
minimizado (es decir, reducido) el contacto físico entre los
ingredientes activos.
Para minimizar el contacto cuando el producto es
administrado por vía oral, se puede proporcionar un producto en
combinación en el cual un ingrediente activo está dotado de un
revestimiento entérico. Aplicando a uno de los ingredientes activos
un revestimiento entérico, es posible no sólo minimizar el contacto
entre los ingredientes activos combinados, sino también controlar la
liberación de uno de estos componentes en el tracto
gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no sea
liberado en el estómago, sino que sea liberado en el intestino. Otra
realización de esta invención, cuando se desea la administración por
vía oral, proporciona un producto en combinación en el cual uno de
los ingredientes activos ha sido revestido con un material de
liberación sostenida que produce una liberación sostenida a través
de todo el tracto gastrointestinal, y sirve también para minimizar
el contacto físico entre los ingredientes activos combinados.
Además, el componente de liberación sostenida puede ser dotado
adicionalmente de un revestimiento entérico, de manera que la
liberación de este componente se produzca sólo en el intestino. Otro
enfoque más implicaría la formulación de un producto en combinación,
en el cual uno de los componentes estuviese revestido con un
polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente
estuviese también revestido con un polímero tal como un tipo de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad, u otro
material apropiado, como es conocido en la técnica, para separar aún
más los componentes activos. Este revestimiento polímero sirve para
formar una barrera adicional a la interacción con el otro
componente.
Las formas farmacéuticas de los productos en
combinación de la presente invención en las cuales un ingrediente
activo ha sido revestido entéricamente, pueden adoptar la forma de
comprimidos, de manera que se mezclan el componente revestido
entéricamente y el otro ingrediente activo, y se comprimen para
formar un comprimido, o bien se comprime el componente revestido
entéricamente en una capa del comprimido, y se comprime el otro
ingrediente activo en una capa adicional. Opcionalmente, para
separar aún más las dos capas, pueden estar presentes una o más
capas de placebo, de manera tal que la capa de placebo se sitúe
entre las capas de ingredientes activos. Además, las formas
farmacéuticas de la presente invención pueden adoptar la forma de
cápsulas en las cuales un ingrediente activo ha sido comprimido
para formar un comprimido, o bien se encuentra en forma de una
pluralidad de microcomprimidos, partículas, gránulos o "non
pareilles", que después son revestidos con un revestimiento
entérico. Después se disponen en una cápsula estos microcomprimidos,
partículas, gránulos o "non pareilles" revestidos
entéricamente, o bien se les comprime junto con un granulado del
otro ingrediente activo, para formar una cápsula.
Estas y otras maneras de minimizar el contacto
entre los componentes de productos de combinación, sean
administrados en una única forma farmacéutica, o sean administrados
en formas separadas, pero al mismo tiempo y del mismo modo, serán
evidentes con facilidad para los especialistas en la técnica, una
vez provistos de la presente memoria descriptiva.
Claims (18)
1. Un compuesto de Fórmula III:
con inclusión de formas
estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas
estereo-isómeras del mismo, o formas salinas
farmacéuticamente aceptables del mismo, en el
cual:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-,
-NH(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}C(=O)(CH_{2})_{m}-,
-N(R^{10})C(=O)-, y
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 1-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alcoxi C_{5}-C_{10}, nitro, N(R^{10})R^{11}, N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{3}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 1-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
\newpage
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
- de manera alternativa, cuando tanto R^{10} como R^{11} son sustituyentes en el mismo átomo de nitrógeno (como ocurre en el caso de -NR^{10}R^{11}), pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinilinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, y 1-piperazinilo;
- estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de: alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (cicloalquil C_{3}-C_{7})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, y arilsulfonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, alquilo
C_{1}-C_{4}, y fenil(alquilo
C_{1}-C_{4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{16} está seleccionado de
-C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b},
-C(=O)N(R^{18b})_{2}, -SO_{2}R^{18a}, y
SO_{2}N(R^{18b})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{7}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},
- aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- fenilo sustituido con 3-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-3; y
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
- (1)
- n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y -COR^{20} en la Fórmula (III) está en el intervalo de 8-14,
- (2)
- si R^{8} es H, entonces R^{9} no puede ser un radical piridilo sin sustituir,
- (3)
- si R^{9} es H, entonces R^{8} no puede ser un radical piridilo sin sustituir.
2. Un compuesto según la reivindicación
1, con inclusión de formas estereo-isómeras del
mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas
salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- NR^{11}R^{12}, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{5}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7}.
3. Un compuesto según la reivindicación
1, con inclusión de formas estereo-isómeras del
mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas
salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:
R^{1} está seleccionado de:
U está seleccionado de
-(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{10})C(=O)-, y
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alcoxi C_{5}-C_{10}, nitro, N(R^{10})R^{11}, N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{3}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, metilo, etilo,
bencilo y feniletilo.
4. Un compuesto según la reivindicación
1, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo,
o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o
formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado
del grupo consistente en:
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dimetil-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico.
5. Un compuesto de Fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con inclusión de formas
estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del
mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en
el
cual:
\newpage
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-, y -C(=O)N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es N ó CR^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 0-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{16} está seleccionado de:
- -C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}N(R^{18b})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},
- aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{22} está seleccionado de:
- -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, -C(=O)NHC(=O)OR^{18a}, y -C(=O)NHSO_{2}NHR^{18b};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-4; y
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
- (1)
- n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y -COR^{20} en la Fórmula (IV) esté en el intervalo de 8-14,
- (2)
- cuando R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil(alquilo C_{1}-C_{4}), y todos los grupos R^{19} son H, G es N,
- (3)
- cuando G es CR^{19}, al menos un grupo R^{19} no puede ser H.
6. Un compuesto según la reivindicación
5, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de
formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el cual:
\newpage
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8}es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{4})-carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{4})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{6},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7}.
7. Un compuesto según la reivindicación
5, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo,
o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o
formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado
del grupo consistente en:
\newpage
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolidin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(1-naftilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxi-
carbonilamino)propiónico,
carbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,
4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
ácido
3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico.
8. Un compuesto de Fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con inclusión de formas
estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del
mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en
el
cual:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es -CH_{2}- ó
-N(R^{12})-;
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} y B son, de manera independiente,
-CH_{2}- ó -N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
D es -N(R^{12})- ó -S-;
\vskip1.000000\baselineskip
E-F es
-C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}- ó
-CH(R^{2})CH(R^{3})-;
\newpage
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-, y -C(=O)N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es N ó CR^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{10})-carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 0-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},
- alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},
- aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
- heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},
\newpage
- fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y
- naftilo sustituido con 0-4 R^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquilC_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{22} está seleccionado de:
- -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, y -C(=O)NHC(=O)OR^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2; y
\vskip1.000000\baselineskip
r es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que n y m estén elegidos de
manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y COR^{20}
en la Fórmula (IV) esté en el intervalo de 8-14.
9. Un compuesto según la reivindicación
8, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de
formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el cual:
R^{1} está seleccionado de:
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4}; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro.
10. Un compuesto según la reivindicación
8, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo,
o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o
formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado
del grupo consistente en:
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarboni-
lamino)propiónico,
lamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarboni-
lamino)propiónico,
lamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfoni-
lamino)propiónico,
lamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfoni-
lamino)propiónico,
lamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,
bonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,
fonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,
11. Un compuesto de fórmula III:
con inclusión de formas
estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del
mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en
el
cual:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es -CH_{2}- ó
-N(R^{12})-;
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} y B son, de manera independiente,
-CH_{2}- ó -N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
D es -N(R^{12})- ó -S-;
\vskip1.000000\baselineskip
E-F es
-C(R^{2})=C(R^{3})- ó
-C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera
independiente, de:
- H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},
- de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},
- arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},
- aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{7} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}N(R^{12})(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es N ó CR^{19};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},
- alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},
- cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},
- (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,
- fenilo sustituido con 0-3 R^{6},
- naftilo sustituido con 0-3 R^{6},
- un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};
- alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{7},
- hidroxi, CO_{2}H, nitro, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} está seleccionado de:
- H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} está seleccionado de:
- H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};
- de manera alternativa, cuando tanto R^{10} como R^{11} son sustituyentes en el mismo átomo de nitrógeno (como ocurre en el caso de -NR^{10}R^{11}), pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, y 1-piperazinilo;
\global\parskip0.990000\baselineskip
- estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de: alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (cicloalquil C_{3}-C_{7})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, y arilsulfonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, CF_{3},
CH_{3}, bencilo y feniletilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{16} está seleccionado de:
- -C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, -C(=O)NHC(=O)OR^{18a}, -C(=O)NHSO_{2}NHR^{18b}, -SO_{2}R^{18a}, SO_{2}N(R^{18b})_{2}, y -SO_{2}NHC(=O)OR^{18b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, fluoro(alquilo C_{3}-C_{6}), aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{4}), morfolino(alquilo C_{1}-C_{4}), piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), y fenilo sustituido con uno o dos grupos opcionales seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{19} está seleccionado de:
- H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{20} está seleccionado de:
- hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},
- ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,
- (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,
- (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,
- (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y
- (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21} está seleccionado de:
- alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
p es 0-2; y
\vskip1.000000\baselineskip
r es 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el término "arilo" se refiere a un
grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con
1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se
refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a
un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que
consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados,
de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en
donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y
el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado;
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
- (1)
- n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y COR^{20} en la Fórmula (III) esté en el intervalo de 8-14; y
- (2)
- uno de los grupos R^{8} ó R^{9} debe ser hidrógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación
11, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de
formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el cual:
R^{1} está seleccionado de:
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, CO_{2}H, nitro, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, CF_{3},
CH_{3}, y bencilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18a} está seleccionado de:
- alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, fluoro(alquilo C_{3}-C_{6}), aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{4}), morfolino(alquilo C_{1}-C_{4}), piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), y fenilo sustituido con uno o dos grupos opcionales seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y halógeno; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18b} es H ó R^{18a}.
13. Un compuesto según la reivindicación
11, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de
formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el cual:
R^{1} está seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
U está seleccionado de:
- -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n} -, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8} es H;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} está seleccionado de:
- H, hidroxi, CO_{2}H, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},
- siempre que cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} está seleccionado de:
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{14} está seleccionado de H, CF_{3},
CH_{3}, y bencilo.
14. Un compuesto según la reivindicación
11, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo,
o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o
formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado
del grupo consistente en:
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopentilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-trifluorometilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-fenilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-ciclohexilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,
ácido
3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico.
15. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, para uso en terapia.
16. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, para uso en el tratamiento de
metástasis cancerosa, retinopatía diabética, glaucoma neovascular,
trombosis, restenosis, osteoporosis, o degeneración macular.
17. Una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto
según las reivindicaciones 1 a 14.
18. Uso de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de metástasis cancerosa,
retinopatía diabética, glaucoma neovascular, trombosis, restenosis,
osteoporosis, o degeneración macular.
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