JP5856063B2 - 治療特性を有する1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよび関連化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願番号61/262,010(2009年11月17日仮出願)に優先権を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書中にて参考として援用される。
なし。
本発明は、選択的なRhoキナーゼ(ROCK)インヒビタとして特徴付けられる新たな化合物、上記化合物を発見するための方法、ならびにそれらの治療上、研究上および診断上の使用を提供する。特に、本発明は、選択的なROCK阻害活性を有する、1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよび関連化合物、ならびにROCK活性に関連する多くの状態を処置するために治療薬として上記化合物を使用する方法を提供する。
1981年のRasの発見に続けて、関連した低分子量のGTP結合タンパク質(低分子量のGTP加水分解酵素)が数多く同定され、そしてそれらの生理的機能が広く研究されている。これら低分子量のGTP加水分解酵素(分子量20〜30kDa)は、不活性なGDP結合の状態と活性なGTP結合の状態を切り替えて高く調節される。そのプロセスは、主にグアニン交換因子(GEFs)およびタンパク質を活性化しているGTP加水分解酵素(GAPs)によるものである(例えば、Hall, A., Science (1990) 249:635-640; Bourne, H. R. et al., Nature (1991) 349:117-127を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。)。
Rhoキナーゼ(ROCK)は、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼファミリーの1つである。ROCKには、2つのアイソフォーム、ROCK1およびROCK2が存在する(例えば、T. Ishizaki et al., EMBO J., 1996, 15, 1885-1893を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。)。本発明は、選択的なROCKインヒビタ(例えば、ROCK1および/またはROCK2のインヒビタ)としての特徴付けられる新たな化合物、それらを発見するための方法ならびにそれらの治療上、研究上および診断上の使用を提供する。特に、本発明は、ROCK阻害活性を有する、1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよび関連化合物、ならびに選択的なROCK活性に関連する多くの状態を処置するために治療薬として上記化合物を使用する方法を提供する。そのような化合物および使用が本出願を通して開示され、そして組成物および応用の様々な収集物を表す。いくつかの好ましい組成物および使用は下記にて開示される。本発明は、これらの特定の組成物および使用に限定されない。本発明は本出願を通して開示される、多くの有用な組成物を提供する。
本発明を円滑に理解するために、多くの用語および慣用句は、以下に定義される。
Rhoキナーゼ(ROCK)は、セリン/トレオニンタンパク質キナーゼファミリーの1つである。ROCKキナーゼには2つのアイソフォーム、ROCK1およびROCK2が存在する(例えば、T. Ishizaki et al., EMBO J., 1996, 15, 1885-1893を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。)。ROCKは、多様な細胞のシグナル経路において重要な役割を果たす、RhoA、低分子量のGTP結合タンパク質(Gタンパク質)のエフェクタ分子として同定されている。ROCKおよびRhoAは、組織を超えて、偏在的に発現される。RhoA/ROCKのシグナル経路は、多くの細胞の機能(例えば、組織化機能、細胞接着、細胞移動、および細胞***)に関連付けられる(例えば、K. Riento and A. J. Ridley, Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4, 446-56を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。)。これはまた、平滑筋の収縮を調整することに直接的に関連付けられる(例えば、A. P. Somlyo, Nature, 1997, 389, 908-911を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。)。受容体の活性化において、RhoAは、活性化され、次にROCKを活性化する。活性化されたROCKは、ホスファターゼの活性を阻害し、収縮をもたらす、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化する。脈管構造における平滑筋の収縮は、血圧を上昇させ、高血圧をもたらす。さらに、活性化したROCK(例えば、ROCK2)は、次に結果的に炎症性サイトカン(例えば、IL−17および/またはIL−21)の発現を減少させる、IRF4のリン酸化反応を阻害することが示されている(例えば、Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120(9), 3280-3295を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。)。
本発明の典型的な化合物が以下に開示される。特定の1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン誘導体は開示されている(例えば、米国特許出願番号09/700,101;米国特許番号6,506,744;Kamal, et al., 2004 Synlett 14:2533-2535; Hulme, et al., 1998 J. Org. Chem. 63:8021-8022; Raboisson et al., 2005 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1857-1861; Raboisson et al., 2005 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:765-770; Rabiosson et al., 2005 J. Med. Chem. 48:909-912;米国特許出願番号2007/0111994を参照のこと。これらは、その全体が本明細書中にて参考として援用される。)。本発明は、新たな1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンおよび関連化合物ならびにそれら化合物の使用を提供する。
検討された種々の薬剤および薬学的組成物の典型的な実施形態は、以下に提供される。
本発明の化合物は、ROCK活性に関連付けられた様々な状態(例えば、心循環器疾患、癌、神経疾患、腎臓病、気管支喘息、***不全および緑内障)を処置するための薬剤の調製において有益である。さらに、化合物の有効性が知られている、または予測される、他の障害を処置するための薬剤を調製するために、上記化合物は、また有益である。本発明の化合物の薬剤を調製するための方法および技術は、当業者において周知である。運搬の典型的な薬学的な処方および経路は、以下に開示される。
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は単独で投与される。一方、いくつかの他の実施形態において、組成物は好ましくは、上記にて定義された少なくとも1つの活性成分/物質を含んでいる薬学的処方にて、固体担体と共にまたは代わりに用いる薬学的形態にて、1つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療薬と共に用いる薬学的形態にて存在する。各キャリアは、上記処方の他の成分と相溶性があり、対象に対して有害でないという意味の「受容可能」であるべきである。
様々な送達系が公知であり、本発明の治療薬(例えば、上記第I節に記載の典型的化合物)の投与に利用することができる(例えば、リポソームにおけるカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、受容体依存性エンドサイトーシス等)。運搬方法は、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路を含むが、それらに限定されない。具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、治療を必要とする範囲への局所的に投与することが望まれ得、これは、例えば、手術中の局所注入、注射、あるいはカテーテルによって達成され得るが、それらに限定されない。
本発明は、本明細書中にて開示される化合物が、1つまたは複数のさらなる活性物質と同時投与すること(併用すること)に関連する方法もまた含む。実際、本発明に記載の化合物を共に投与することによって、先行技術の治療法および/または薬学的組成物を改善する方法を提供することは、本発明の別の局面である。同時投与の手順において、物質は同時または連続して投与され得る。1つの実施形態において、本明細書中にて開示される化合物は、他の活性物質よりも前に投与される。薬学的処方および投与の方法は、上記のいずれであってもよい。さらに、2つまたは複数の共に投与される化学物質、生物物質、または、放射線は、それぞれ異なる方式あるいは異なる処方を用いて投与され得る。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物、および必要に応じて他の有益な化合物は、活性を調節している(例えば、活性化している、阻害している)ROCKのためにスクリーニングされる。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物、および必要に応じて他の有益な化合物は、炎症性サイトカン活性(例えば、IL−17および/またはIL−21、ならびに/あるいは、炎症性サイトカン活性(例えば、IRF−4)と関連付けられる経路)の評価を通して、活性を調節している(例えば、活性化している、阻害している)ROCKのためにスクリーニングされる。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ROCK活性に関連付けられた多くの状態(例えば、心循環器疾患、癌、神経疾患、腎臓病、気管支喘息、***不全および緑内障)の任意の1つまたは複数に苦しむ患者に、病気に冒された細胞または組織におけるROCK活性を調節する(例えば、阻害するまたは促進させる)ことによって、治療効果を提供することを検討される。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ROCK活性に関連付けられる状態および/または障害(例えば、心循環器疾患、癌、神経疾患、腎臓病、気管支喘息、***不全および緑内障)を処置するために用いられる。
以下の実施例は、実証するために提供され、さらに本発明の好ましいある実施形態を例証し、その範囲に限定することとして解釈されない。
この実施例は、本発明の実施形態の化合物の合成を開示する。
[中間体A:(R)−7−クロロ−3−(4−ヨードベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン]
[中間体C:(S)−7−クロロ−3−(4−ヨードベンジル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2,5−ジオン]
[中間体D:5−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン]
[中間体G:7−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン]
[中間体J:8−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン]
この実施例は、本発明の化合物1、2、3、4および5(実施例Iを参照のこと)を用いた、ROCK1およびROCK2の阻害を開示する。
最終的な反応溶液の体積が25μLとなるように、ROCK−I(h、アミノ酸17−535)(5−10mU)を、pH7.0の8mMのMOPS、0.2mMのEDTA、30μMのKEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mMの酢酸マグネシウム および[γ32P−ATP](特有の活性は約500cpm/pmolであり、必要に応じて濃縮する。)を用いてインキュベートした。MgATPの混合物を加えることによって、その反応を開始した。室温にて40分間のインキュベートの後に、5μLの3%のリン酸水溶液を加えることによって、その反応を止めた。次いで10μLの反応溶液をP30のフィルターに滴下し、乾燥およびシンチレーションの計算の前に、75mMのリン酸を用いて5分間に3回、メタノールを用いて1回洗浄した。
最終的な反応溶液の体積が25μLとなるように、ROCK−II(h、アミノ酸11−552)(5−10mU)を、pH7.5の50mMのトリス、0.1mMのEGTA、30μMのKEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mMの酢酸マグネシウム および[γ32P−ATP](特有の活性は約500cpm/pmolであり、必要に応じて濃縮する。)を用いてインキュベートした。MgATPの混合物を加えることによって、その反応を開始した。室温にて40分間のインキュベートの後に、5μLの3%のリン酸水溶液を加えることによって、その反応を止めた。次いで10μLの反応溶液をP30のフィルターマットに滴下し、乾燥およびシンチレーションの計算の前に、75mMのリン酸を用いて5分間に3回、メタノールを用いて1回洗浄した。
Claims (8)
- RおよびSのエナンチオマーの形態ならびにラセミ混合物を含み、
上記R2が、H、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択されたものであって;
上記R3が、H;ハロゲン;OH;からなる群より選択されたものであって;
上記R4が、C、Nからなる群より選択されたものであって;
上記R5が、H、アルキル、置換されたアルキル、一置換されたアリール、二置換されたアリール、および三置換されたアリールからなる群より選択されたものであって;
上記R6が、C、Nからなる群より選択されたものであって;
上記R7、R8、R9およびR10が、H、ハロゲン、CF3、
上記R11、R12、R13およびR14が、H、アルキル、フルオロアルキル、
上記R15、R16、R17およびR18が、C、Nからなる群より独立して選択されたものであって;
上記R19がケトンであって、
上記R20がケトンであって;
上記R21、R22、R23およびR24が、H、ハロゲン、
上記R25、R26、R27およびR28が、水素、アルキル、フルオロアルキル、
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能なキャリアを1つまたは複数含んでいる、医薬品。
- Rhoキナーゼ活性を阻害するための方法に用いられる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、上記方法は、
a.標的細胞および請求項1に記載の化合物を含んでいる組成物を供給すること;および、
b.上記標的細胞中にてRhoキナーゼ活性を阻害するために、上記組成物が上記標的細胞と結合する条件下にて、上記標的細胞を上記組成物に晒すことを含んでいる化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 前記標的細胞がインビトロの細胞である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記標的細胞がインビボの細胞である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記標的細胞がエキソビボの細胞である、請求項4の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記標的細胞が癌細胞である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
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