PT2298780E - Derivados antitumorais de ecteinascidina et-743 - Google Patents

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PT2298780E
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Simon Munt
Carmen Cuevas
Valentin Martinez
Maria Flores
Pilar Gallego
Ignacio Manzanares
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Pharma Mar Sa
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    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description

ΡΕ2298780 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS ANTITUMORAIS DE ECTEINASCIDINA ET-743"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As ecteinascidinas tais como a Et-743 são agentes antitumorais extremamente potentes isolados do tunicado marinho Ecteinascidia turbinata. Várias ecteinascidinas foram descritas anteriormente na literatura de patentes e na literatura cientifica. Ver, por exemplo: A patente U.S. N° 5 256 663, que descreve composições farmacêuticas compreendendo matéria extraída do invertebrado marinho tropical Ecteinascidia turbinata, e aí designada como ecteinascidinas, e a utilização dessas composições como agentes antibacterianos, antivirais e/ou antitumorais em mamíferos. A patente U.S. N° 5 089 273, que descreve novas composições de matéria extraída do invertebrado marinho tropical Ecteinascidia turbinata, e aí designadas como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B e 770. Estes compostos são úteis como agentes antibacterianos e/ou antitumorais em mamíferos. A patente U.S. N° 5 478 932, que descreve 2 ΡΕ2298780 ecteinascidinas isoladas do tunicado das Caraíbas Ecteinas-cidia turbinata, que proporcionam protecção in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma do ovário M5076, carcinoma do pulmão de Lewis, e xenoenxertos de pulmão humano LX-1 e carcinoma da mama humano MX-1. A patente U.S. N° 5 654 426, que descreve várias ecteinascidinas isoladas do tunicado das Caraíbas Ecteinascidia turbinata, que proporcionam protecção in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma do ovário M5076, carcinoma do pulmão de Lewis, e xenoenxertos de pulmão humano LX-1 e carcinoma da mama humano MX-1. A patente U.S. N° 5 721 362, que descreve um processo sintético para a formação de compostos ecteinascidinas e estruturas relacionadas. A patente U.S. N° 6 124 293,que descreve ecteinascidinas semi-sintéticas. 0 WO 9846080, que proporciona ecteinascidinas substituídas com nucleófilos de N-óxidos de ecteinascidinas . O WO 9958125, que se relaciona com um metabolito de ecteinascidinas. O WO 0069862, que descreve a síntese de compostos de ecteinascidina a partir de cianossafracina B. 3 ΡΕ2298780 0 WO 0177115, WO 0187894 e WO 0187895, que descrevem novos compostos dietéticos da série da ecteinascidina, a sua síntese e propriedades biológicas.
Ver também: Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792; Rinehart et al. , Pure and Appl. Chem. 1990, "Biologically active natural Products", 62, 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem. 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770 : Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K. E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, Fia., vol. 5, 1985, pp. 71; Barton et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases", 2 0 85; Fukuyama et al. , J. Am. Chem. Soc. 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem Soc. 1990, "Total 4 ΡΕ2298780
Synthesis of ( +)-Saframycin A", 112, 3712; Saito et al., J. Org. Chem. 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem. 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", p. 206, 1979; Lown et al., Biochemistry 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" pp. 613-626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medicai Press B. V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry," 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111: 2721-2722; Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J.
Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Câncer 1996, 73: 875-883; Pommier et al., Biochemistry 1996, 35: 13303- 13309; Rinehart, K. L. Med.
Res. Rev. 2000, 20, 1-27 e Manzanares I. et al. Org. Lett. 2000, 2 (16), 2545-2548; Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96, 3496-3501. 5 ΡΕ2298780
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos de fórmula geral Ia:
de acordo com a reivindicação 1.
Substituintes halogéneo adequados nos compostos da presente invenção icluem F,C1, 13r e I.
Os grupos alquilo preferencialmente têm desde 1 a 24 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquilo tem 1 a cerca de 12 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Outra classe mais preferida de grupos alquilo tem 12 a cerca de 24 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 12 a cerca de 18 átomos de carbono, e mais 6 ΡΕ2298780 preferencialmente ainda 13, 15 ou 17 átomos de carbono.
Metilo, etilo e propilo incluindo isopropilo são grupos alquilo particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Tal como aqui utilizado, o termo alquilo, salvo modificação em contrário, refere-se a grupos cíclicos e não cíclicos, embora os grupos cíclicos compreendam pelo menos três carbonos membros do anel.
Os grupos alcenilo e alcinilo preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações insaturadas e desde a 2 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 2 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os termos alcenilo e alcinilo tal como aqui utilizados referem-se a grupos cíclicos e não cíclicos, embora sejam geralmente mais preferidos grupos não cíclicos lineares ou ramificados.
Os grupos alcoxi preferidos nos compostos da presente invenção incluem grupos com uma ou mais ligações oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Os grupos alquiltio preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações tioéter e de 1 a 7 ΡΕ2298780 cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquiltio com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Os grupos alquilsulfinilo preferidos nos compostos da presente invenção incluem os grupos que têm um ou mais grupos sulfóxido (SO2) e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquilsulfinilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Os grupos alquilsulfonilo preferidos nos compostos da presente invenção incluem os grupos que têm um ou mais grupos sulfonilo (SO2) e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquilsulfonilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Os grupos aminoalquilo preferidos incluem os grupos com um ou mais grupos amina primários, secundários e/ou terciários, e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os grupos amina secundários e terciários são geralmente mais preferidos do que unidades amina primárias. ΡΕ2298780
Os grupos heterocíclicos adequados incluem grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos. Os grupos hetero-aromáticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 ou S e incluem, e.g., cumarinilo incluindo 8-cumarinilo, quinolinilo incluindo 8-quinolinilo, piri-dilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo e benzotiazole. Os grupos heteroalicíclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 ou S e incluem, e.g., os grupos tetra-hidrofuranilo, tetra-hidro-piranilo, piperidinilo, morfolino e pirrolidinilo.
Os grupos arilo carbocíclicos adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos com anéis individuais e múltiplos, incluindo compostos com anéis múltiplos que contêm grupos arilo separados e/ou condensados. Os grupos arilo carbocíclicos típicos contêm 1 a 3 anéis separados ou condensados e desde 6 a cerca de 18 átomos de carbono no anel. Os grupos arilo carbocíclicos especifica-mente preferidos incluem fenilo incluindo fenilo substituído tal como fenilo 2-substituído, fenilo 3-substituído, fenilo 2,3-substituído, fenilo 2,5-substituído, fenilo 2,3,5-substituído e 2,4,5-substituído, incluindo quando um ou mais dos substituintes de fenilo é um grupo electro-atractor tal como halogéneo, ciano, nitro, alcanoílo, sul-finilo, sulfonilo e outros semelhantes; naftilo incluindo 1-naftilo e 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; e antracilo. 9 ΡΕ2298780
As referências aqui feitas a grupos R' substituídos nos compostos da presente invenção referem-se à unidade especificada, tipicamente alquilo ou alcenilo, que pode estar substituída em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, e.g., halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como um grupo Ci_6 alcanoílo tal como acilo e outros semelhantes; carboxamido; grupos alquilo incluindo os grupos com 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono e mais preferencialmente 1-3 átomos de carbono; grupos alcenilo e alcinilo incluindo grupos com uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 12 carbonos ou de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alcoxi com uma ou mais ligações oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluindo as unidades com uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluindo as unidades que têm uma ou mais ligações sulfinilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluindo as unidades que têm uma ou mais ligações sulfonilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos amino alquilo tais como grupos que têm um ou mais átomos de N e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico com 6 ou mais carbonos, particularmente fenilo (e.g., sendo R uma unidade 10 ΡΕ2298780 bifenilo substituída ou não substituída); e aralquilo tal como benzilo; grupos heterocíclicos incluindo grupos heteroalicíclicos e heteroaromáticos, especialmente com 5 a 10 átomos no anel de gue 1 a 4 são heteroátomos, mais preferencialmente grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos ou com 10 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos.
Os grupos R' preferidos estão presentes em grupos de fórmula R', COR' ou OCOR' e incluem alguilo ou alcenilo, gue podem estar substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adeguados, e.g., halo-géneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente ω-cloro ou perfluoro; grupos aminoalguilo tais como grupos com um ou mais átomos de N e desde 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e especialmente incluindo aminoácido, nomeadamente glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteí-na, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina, especialmente formas protegidas desses aminoácidos; arilo carbocíclico com 6 ou mais carbonos, particularmente fenilo; e aralguilo tal como benzilo; grupos heterocíclicos incluindo grupos heteroalicíclicos e heteroaromáticos, especialmente com 5 a 10 átomos no anel de gue 1 a 4 são heteroátomos, mais preferencialmente grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos ou com 10 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos, estando os grupos heterocíclicos opcio- 11 ΡΕ2298780 nalmente substituídos com um ou mais dos substituintes permitidos para R' e especialmente amino tal como dimetilamino ou com ceto.
DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Uma classe de compostos preferidos desta invenção inclui compostos desta invenção que têm um ou mais dos seguintes substituintes:
Ri é C(=0)R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente ω-cloro- ou perfluoro-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ω-cloroetilo ou perfluo-rometilo, etilo ou propilo; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte co-heterocíclico com vantagem com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 heteroátomos, incluindo hetero-alicíclico condensado com 3 heteroátomos, tal como biotina; aminoalquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 2 átomos de carbono, com um grupo ω-amino opcionalmente protegido por exemplo com alcoxicarbonilo tal como (CH3) 3C-0-C=0- ou outro grupo protector; arilalcileno, especialmente cinamoílo; alcileno, especialmente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo; ou C(=0)OR', em que R' é alquilo, mais preferencialmente 12 ΡΕ2298780 alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo ramificado; alcenilo, mais preferencialmente alilo; R2 é hidrogénio, metilo, ou um grupo protector incluindo alcoxicarbonilo tal como (CH3) 3C-0-C=0-. R3 é hidrogénio; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)R', em que R' é alcoxi, especialmente com um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; haloge-noalquilo, mais preferencialmente perfluoroalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente perfluorometilo, etilo ou propilo; arilalcileno, especialmente cinamoilo; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte heterociclico ω com vantagem com 5 a 12 átomos no anel e 1 a 4 hetero-átomos, incluindo heterociclo condensado com 3 átomos no anel, tal como biotina; heterociclilalquilo, com preferencialmente 1 átomo de carbono no grupo alquilo, e mais preferencialmente heteroaliciclilmetilo com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 átomos no anel, especialmente heterociclo condensado com 1 a 4 heteroátomos, tal como dimetilaminocu-marina ou cumarina; alcileno, especialmente alilo; aral-quilo, tal como benzilo; (C=0)0R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcileno, especial- 13 ΡΕ2298780 mente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo. R4 é C(=0)R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente ω-cloro- ou perfluoro-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ω-cloroetilo ou perfluo-rometilo, etilo ou propilo; aralquilo, tal como benzilo ou fenetilo; arilalcileno, especialmente cinamoílo; aminoalquilo, especialmente aminoácido, mais especialmente aminoácido protegido, incluindo cisteinina protegida, nomeadamente Fm-SCH2CH(NHAlloc)-cys ou alanina protegida, nomeaamente (CH3) 3C-0-C=0-ala; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte ω-heterocíclico com vantagem com 5 a 12 átomos no anel e 1 a 4 heteroátomos, incluindo heterociclo condensado com 3 átomos no anel, tal como biotina; heterociclilalquilo, com preferencialmente 1 átomo de carbono no grupo alquilo, e mais preferencialmente heteroaliciclilmetilo com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 átomos no anel, especialmente heterociclo condensado com 1 a 4 heteroátomos, tais como cumarina ou dimetilamino-cumarina; (C=0)0R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcileno, especialmente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo; P=0(0R')2f em que R' é benzilo. R5 é hidrogénio; 14 ΡΕ2298780 alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)OR', em que R' é alcileno, especialmente vinilo.
Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano. X2 é hidrogénio. X3 é OR', em que R' é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilo. X4 é hidrogénio. X5 é hidrogénio. X6 é hidrogénio ou alquilo, especialmente hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mais especialmente hidrogénio.
Os compostos em que R3 não é hidrogénio são uma classe de compostos preferidos. No artigo por Corey et al.r Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96, 3496-3501, é apresentada uma relação estrutura-actividade para compostos do tipo da ecteinascidina, indicando que é essencial um hidrogénio. Afirma-se na página 3498 que "a protecção do outro grupo hidroxilo fenólico da subunidade E resultou em actividade diminuída". Verifica-se agora que o hidrogénio não é essencial, ver compostos 96, 97 e 98, entre muitos outros. 15 ΡΕ2298780
Os compostos em que R4 é um éster ou um éter estão entre os compostos preferidos, por exemplo os compostos 57, 60, 61, 63, 65, 68 e 76. Em geral têm propriedades toxicológicas melhoradas e por isso proporcionam uma melhor janela terapêutica.
Em particular, são preferidos os compostos em que ambos R3 e R4 não são hidrogénio. Destes, são mais preferidos os compostos com um éster ou éter nestas posições, e em particular ésteres e carbonatos. Ver compostos 78, 82, 83, 84, 86, 88, 92. Os ésteres com grupos volumosos (resíduos alifáticos longos ou aromáticos) dão melhores resultados. Exemplos de substituintes particularmente preferidos incluem octanóico, palmitico, cinamoilo, hidrocinamoílo. Ver compostos 86, 92. Entre os carbonatos, o terc-butiloxicarbonilo (tBOC) e viniloxicarbonilo (VOC) são os substituintes mais preferidos para estas posições. Ver compostos 86 e 92, que estão entre os melhores em actividade e toxicologia. Para os substituintes éter nestas posições, é preferido etilo ou um grupo volumoso.
Os compostos com etilo em R5, N 2' são preferidos, uma vez que há actividade a concentrações mais baixas do que aquelas às quais o composto começa a ser tóxico.
Os compostos com alterações em R4 são parte desta invenção, especialmente grupos éster, R4 = R'CO-, com R' um grupo alifático longo ou aromático. Ver compostos 161, 162, 16 ΡΕ2298780 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175. Alguns destes compostos têm substituintes em ambos Ri e R3. Têm boas propriedades de actividade/toxicidade. Por exemplo 170 é activo no coração e não tóxico para a medula. O composto 174 é muito activo (E-10) e tóxico a concentrações mais elevadas (E-8) . Há compostos que têm boas propriedades ADME (absorção-distribuição-metabolismo-excreção) que são boas indicadoras de farmacocinética.
Tal como referido acima, os compostos da presente invenção, preferencialmente os que têm grupos substituintes volumosos, têm uma boa janela terapêutica e a esterificação dos fenóis com diferentes ácidos e carbonatos resulta num melhoramento geral das propriedades farmacêuticas: há um decréscimo significativo da toxicidade para hepatócitos, e também um bom perfil de interacções fármaco-fármaco uma vez que estes derivados não apresentam inibição do citocromo além de terem maior estabilidade metabólica.
Num aspecto relacionado desta invenção, os compostos têm uma ou mais das seguintes caracteristicas:
Ri não é acetilo. Preferencialmente tem pelo menos 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo até 18 ou 24 átomos de carbono. Os substituintes adequados incluem ésteres COR', em que R' é alquilo, alcenilo, frequentemente com um ou mais substituintes. São preferidos 17 ΡΕ2298780 alquilo, alquilo substituído, alcenilo e arilalce-nilo, incluindo os substituintes adequados arilo, heterociclilo. Outras definições de Ri incluem ésteres de fórmula COR' derivados de um aminoácido, opcionalmente um aminoácido protegido. R3 não é hidrogénio. Preferencialmente é R', COR' ou COOR' em que R' é um substituinte com algum volume. Alguns substituintes volumosos incluem os com grupos de cadeia ramificada, grupos insaturados ou grupos cíclicos incluindo grupos aromáticos. Assim, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcenilo ramificado, arilo, heteroaromáticos e grupos relacionados são preferidos para inclusão na estrutura do substituinte R3. Preferencialmente o número total de átomos de carbono em R3 é 2 a 24, mais preferencialmente 6 a 18 átomos de carbono. Tipicamente R3 é um éster, éter ou carbonato, tendo a fórmula COR', R' ou COOR'. R4 não é hidrogénio. Preferencialmente é R', COR' ou COOR' em que R' é um substituinte com algum volume. Esses substituintes volumosos incluem os com grupos de cadeia ramificada, grupos insaturados ou grupos cíclicos incluindo grupos aromáticos. Assim, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcenilo ramificado, arilo, grupos heteroaromáticos e relacionados são preferidos para inclusão na estrutura do substituinte R4. Preferencialmente o número total de átomos de carbono em R4 é 2 a 24, mais preferencialmente 6 a 18 átomos 18 ΡΕ2298780 de carbono. Tipicamente R4 é um éster, éter ou carbonato, tendo a fórmula COR', R' ou COOR'.
Exemplos de grupos protectores de amina e de outros substituintes estão apresentados no WO 0069862, cuja descrição é expressamente dada como aqui incorporada.
Sem ser exaustiva, outra classe de compostos preferidos desta invenção tem uma ou mais das seguintes definições:
Xi é H, -CN ou -OH, mais especialmente -OH ou -CN. X2 é hidrogénio. X3 é metoxi. X4 e X5 são hidrogénio. R3 é preferencialmente H ou acetilo; arilalquilo, especialmente benzilo; alquil-CO- (alquilo tendo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número impar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxilico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3- (CH2) n-CO- em que n é por exemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16; halo- genoalquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbo- 19 ΡΕ2298780 nilo; arilalquil-CO-, especialmente benzil-CO-; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoí1-CO-; mais especialmente Ri é H, acetilo ou cinamoílo. R2 é H; alquilo, especialmente metilo; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO- ou alcenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO-. R3 é preferencialmente H ou acetilo; alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono), especialmente Ci a C3 alquilo; alcenilo, especialmente alilo; arilal-quilo, especialmente benzilo; alquil-CO- tendo alquilo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número ímpar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxílico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3- (CH2) n-C0- em que n é por exemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16 e os seus derivados, como em biotina- (CH2) 4-CO-; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoí1-CO-; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-; arilalquil-O-CO-, especialmente benzil-O-CO-; alcenil-O-CO, especialmente alil-O-CO-. R4 é preferencialmente H, acetilo, alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono) especialmente Ci a C3 alquilo; alcenilo, especialmente alilo; aril-alquilo, especialmente benzilo; alquil-CO- (tendo 20 ΡΕ2298780 alquilo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número impar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxilico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3- (CH2) n_CO- em que n é por exemplo 2, 4, 6, 12, 14 ou 16 e os seus derivados, como em biotino-(CH2) 4-CO-; halogeno-alquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbonilo; acilo de aminoácido ou um seu derivado, como em FmSCH2CH(NHAlloc)CO-; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoíl-CO-; alquil-O-CO-, especialmente terc-butil-O-CO-; alcenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO; arilalquil-O-CO-, especialmente benzil-O-CO-; grupo protector como em PO(OBn)2," mais especialmente ainda R4 é H, acilo ou cinamoilo.
Rs é H ou alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono) e R5 é mais especialmente ainda H ou Ci a C3 alquilo.
Este pedido reivindica prioridade de uma patente britânica. É aqui dada como expressamente incorporada por citação qualquer descrição que esteja na especificação desse pedido de prioridade britânico e que não esteja no presente pedido.
Além disso, incorpora-se expressamente por 21 ΡΕ2298780 citação cada um dos WO 0069862, WO 0177115, WO 0187894 e WO 0187895 pela sua discussão de substituintes que correspondem a substituintes da presente invenção. Quaisquer definições apresentadas em quaisquer destes pedidos anteriores para um dado substituinte podem ser adoptadas para um substituinte de um composto desta invenção.
Além disso, não se reivindica qualquer dos compostos descritos nos pedidos anteriores, e expressamente não são reivindicados quaisquer desses compostos. São aqui dados como expressamente incorporados por citação os pedidos anteriores para qualquer declaração de renúncia expressa que possa ser considerada necessária.
Num aspecto, esta invenção relaciona-se com um derivado de Et-743 ou Et-770 ou Et-729 que difere em um ou mais dos seguintes aspectos:
Ri não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo.
Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propil ou butilo. 22 ΡΕ2298780 R.2 não é metilo. R6 é R3 e não é hidrogénio. R4 não é hidrogénio. R5 não é hidrogénio. R6 e R? são =0.
Xi não é hidroxilo ou ciano.
Num aspecto, esta invenção proporciona um derivado em que: Ri não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; e R6 é R3 e não é hidrogénio.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um derivado em que: Ri não é acetilo, e em particular é um grupo não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; e R4 não é hidrogénio. 23 ΡΕ2298780
Num aspecto relacionado, esta invenção proporciona um derivado em que: Rí é R3 e não é hidrogénio; e R4 não é hidrogénio.
Ainda noutro aspecto, esta invenção proporciona um derivado em que: Ri não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; R6 é R3 e não é hidrogénio; R4 não é hidrogénio.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir do composto intermediário 15 descrito na patente U.S. N° 5 721 362, ET-770 e ET—729. Foram preparados numerosos compostos antitumorais a partir deste composto e crê-se que muitos mais compostos podem ser formados de acordo com os ensinamentos da presente descrição.
£T-729 im
1SÍ34) - 24 - ΡΕ2298780
As actividades antitumorais destes compostos incluem leucemias, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro do rim, cancro da próstata, cancro do ovário, cancro da mama, sarcomas e melanomas.
Outra forma de realização especialmente preferida da presente invenção são composições farmacêuticas úteis como agentes antitumorais que contêm como substância activa um composto ou compostos da invenção, bem como os processos para a sua preparação.
Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer sólido (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquidos (soluções, suspensões ou emulsões) com composição adequada para administração oral, tópica ou parentérica. A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser feita por qualquer método adequado, tal como perfusão intravenosa, preparação oral, preparação intraperitoneal e intravenosa. A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser por qualquer método adequado, tal como perfusão intravenosa, preparações orais, administração intraperitoneal e intravenosa. É preferida a utilização de tempos de perfusão até 24 horas, mais 25 ΡΕ2298780 preferencialmente 2-12 horas, sendo mais preferido 2-6 horas. São especialmente desejáveis os tempos de perfusão curtos que permitem que o tratamento seja realizado sem ficar no hospital de um dia para o outro. Contudo, a perfusão pode ser de 12 a 24 horas ou mesmo mais lonqa se necessário. A perfusão pode ser realizada a intervalos adequados de por exemplo 2 a 4 semanas. As composições farmacêuticas contendo compostos da invenção podem ser administradas por encapsulação em lipossomas ou nanosferas, em formulações de libertação prolongada ou por outros meios de administração correntes. A dosaqem correcta dos compostos vai variar de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação e o sitio especifico, hospedeiro e tumor a ser tratado. Serão tomados em consideração outros factores como idade, peso corporal, sexo, dieta, momento da administração, velocidade de excreção, estado do hospedeiro, associações de fármacos, sensibilidades de reacção e gravidade da doença. A administração pode ser realizada continuamente ou periodicamente dentro da dose máxima tolerada.
Os compostos e composições desta invenção podem ser utilizados com outros fármacos para proporcionar uma terapêutica de associação. Os outros fármacos podem fazer parte da mesma composições ou ser proporcionados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em 26 ΡΕ2298780 momentos diferentes. A identidade do outro fármaco não está particularmente limitada e candidatos adequados incluem: a) fármacos com efeitos antimitóticos, especialmente os que são direccionados para elementos citoesqueléticos, incluindo moduladores de microtúbulos tais como fármacos taxanos (tais como taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofilotoxinas ou alcaloides de vinca (vincristina, vinblastina); b) fármacos antimetabolitos tais como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tais como pentostatina, metotrexato); c) agentes alquilantes tais como mostardas de azoto (tais como ciclofosfamida ou ifosfamida); d) fármacos direccionados ao ADN tais como os fármacos antraciclinas adriamicina, doxorrubicina, farmorrubicina ou epirrubicina; e) fármacos direccionados a topoisomerases tais como etoposido; f) hormonas e agonistas ou antagonistas de hormonas tais como estrogénios, anti-estrogénios (tamoxifeno e compostos relacionados) e androgénios, flutamida, leuproreli-na, goserelina, ciprotrona ou octreotido; g) fármacos direccionados à transdução de sinais em células tumorais incluindo derivados de anticorpos tais como herceptina; h) fármacos alquilantes tais como fármacos de platina (cis- 27 ΡΕ2298780 platina, carboplatina, oxaliplatina, paraplatina) ou nitrosoureias; i) fármacos que potencialmente afectam metástases de tumores tais como inibidores de metaloproteinases da matriz; j) terapia génica e agentes anti-sentido; k) anticorpos terapêuticos; l) outros compostos bioactivos de origem marinha, nomeadamente as didemninas tais como aplidina; m) análogos de esteróides, em particular dexametasona; n) fármacos anti-inflamatórios, em particular dexametasona; e o) fármacos anti-eméticos, em particular dexametasona.
Exemplos de actividades biológicas dos compostos da presente invenção estão incluídos nas tabelas I, II e III no final do documento.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Os processos preferidos para a produção dos compostos estão descritos adiante nos esquemas I-VI. ΡΕ2298780 28
Estrutura de fórmula I
Estrutura de fé naula II
Estrutura de fÓZEEtlla II
$1, 32 and 33
Estrutura de fâzmila I
õ
zs m
ESQUEMA I
0 Esquema I inclui reacções de acilaçao através 29 ΡΕ2298780 de diferentes procedimentos descritos na parte experimental. 0 composto 1 corresponde a Et-770. A partir deste composto é possível obter compostos alvo seguindo os métodos de acilação: A ( (RCO)20/base), B (RCOCl/base), C (RCOOH/DMAP/EDC.HC1) e D (ROCOCl/base). Outras reacções de acilação foram realizadas a partir do composto 25 que pertence à família das estruturas de fórmula I e do composto 47 cuja estrutura está descrita mais adiante.
Os compostos 29, 30, 31, 32 e 33 sao compostos em que Ri, R2 e R3 é um radical vinilo ou um átomo de hidrogénio.
Estrutura fóuaiaia I ACO \ S 1 I m*. .AA/
Estratara tfe formula II
$3 è*7?0 Cosias to I
Estrutara de torsiai a III
ε ímbs}
ESQUEMA. II 30 ΡΕ2298780
No Esquema II o método E envolve reacções de alquilação (RBr/Cs2C03) e o método G (RCHO/NaBCNBH3/AcOH) é a alquilação redutiva em n-2'. Os compostos 34, 35 e 36 são obtidos quando a reacção de alquilação é realizada com Mel. Com estas metodoloqias produz-se derivados N- e O-alquilo a partir do composto 1. No composto 53 é introduzido um grupo fosfato na posição C-6' utilizando fosfito de dibenzilo. ΡΕ2298780 31
ESQUEMA III 32 ΡΕ2298780 0 Esquema III inclui a hidrólise de terc-butilcarbonato em C-6' através do método F (TFA/H2O/CH2CI2) e hidrólise de grupos acetilo em C-5 a partir do composto 42 com K0H/H20/THF e em C-6' a partir do composto 6 com TEA/MeOH/THF. Também se descreve a formação do composto 52 a partir do composto 1 através de uma reacção de oxidação do anel aromático à direita.
Es tru tijrs de formula I
Cospaste* final da estrutura de fórmula I
fornola II
Composto final da estrutura de fórmula II
Estrutura de fórmula III
Composto final da estrutura de fórmula III
ESQUEMA IV 33 ΡΕ2298780
Os diferentes análogos de Et-743 em que Ri, R2 e R3 são grupos acilo, carbonato, carbamato ou alquilo são preparados seguindo o método H (AgNCb/CtbCN/tbO) ou I (CuBr/THF/H20) a partir dos derivados de Et-770 (Esquema IV). Em ambos os casos a reacção envolve a transformação do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo. Outros derivados específicos como os compostos 96, 97, 98, 99, 100, 101 e 102 sao sintetizados a partir dos seus correspondentes análogos de Et-770, os compostos 51, 47, 36, 31, 32, 52 e 48 seguindo a mesma metodologia. ΡΕ2298780 34
estiutiira dás fórrasila VI
ESQUEMA V 35 ΡΕ2298780
No Esquema V o material de partida é o composto 106 obtido a partir do composto 4 por hidrólise do grupo acetilo em C-5 com K0H/THF/H20. A partir do composto 106 e por reacções de esterificação e alquilação podem ser preparados derivados com estruturas de fórmula I. O passo seguinte inclui a hidrólise do grupo terc-butilcarbonato (método F: TFA/H20/CH2C12 ou método J: TMSC1, Nal; CH3CN/H20) para dar derivados de estruturas de fórmula III que são transformados nos compostos finais (estrutura de fórmula IV) por conversão do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo. Este último passo é realizado seguindo o método H (AgN03/CH3CN/H20) , o método I (CuBr/THF/H20) ou o método K (CuC1/THF/H20) . No caso de derivados de estrutura de fórmula I em que Ri e R2 são radicais Boc, Ri são Boc, AlaBoc e Voc a hidrólise do terc-butilcarbonilo envolve também a hidrólise destas funcionalidades éster. Estes compostos são transformados em análogos finais através do método H. ΡΕ2298780 36
37 ΡΕ2298780
ESQUEMA. VI A partir de Et-729 é possível obter compostos alvo através de diferentes condições experimentais. Nas tentativas de preparar o composto 186, foram isolados outros dois compostos (184 e 185) como está descrito no Esquema VI. 0 tratamento do composto 186 com cloroformato de Alloc, piridina e DMAP dá o composto 187. com anidrido Boc com ou sem DIPEA é possível obter derivados Boc (compostos 188, 189 e 190) . A partir do composto 190 através de uma reacção de alquilação (CS2CO3, brometo de alilo) é preparado composto 199 que é transformado em composto 201 por hidrólise dos grupos terc-butil carbonato seguindo o método F. 38 ΡΕ2298780 A partir do composto chave 188 através de reacções de esterificação é possível produzir composto de estrutura de fórmula I mono ou di-substituídos. A hidrólise do grupo terc-butil carbonato (método F) e a transformação do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo (método H) leva aos compostos de estrutura de fórmula III. Também a partir do composto 188 por uma metilação redutiva se obtém o composto 200 com um grupo metilo em posição N-2'. A hidrólise da ligação amida (método F) e a conversão do grupo nitrilo no grupo hidroxilo (método H) dá o composto 217.
ESQUEMA VII
Neste esquema o composto 221 pode ser obtido a partir do composto 218, descrito na patente WO 01/77115 Al como composto 24, seguindo uma reacção de transaminação 39 ΡΕ2298780 para dar 119 e uma ciclização de Pictect-Spengler para dar o composto 220. 0 passo final é a conversão do grupo nitrilo em OH em C-21 com a metodologia habitual (método K) utilizando AgN03. Também o composto 224 pode ser obtido a partir do composto 222, descrito no WO 00/69862 como composto 36, seguindo uma ciclização de Pictect-Splenger para dar o composto 223. O passo final é a conversão do grupo nitrilo em OH em C-21 com a metodologia habitual (método K).
PARTE EXPERIMENTAL Método A: A uma solução de 1 equiv. de ET-770 (1) em CH2CI2 (0, 032 M) sob árgon adiciona-se 2 equiv. do anidrido e 2 equiv. de piridina. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2CI2 e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
Exemplo 1.
2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5,73 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 40 ΡΕ2298780 4,55 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H); 4, 17 (d , 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) , ; 3,78 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H); 3, 51 (d , 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 3,16-3,06 (m, 1H) ; 2 ,94-2,92 (m, 2H) ; 2, 81- 2, 75 (m, 1H) ; 2,64-2,58 (m, 1H) ; 2 ,51-2,44 (m, 1H) ; 2, 35- 2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2, 23 (s , 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13: ) : δ 172, 1, . 168,9, 168,1 r 148 ,4, 147, 8 , 145,3, 143,0, 141,3, 140, 1 , 138,5, 132,5 r 130 ,8, 129,3 , 128,7, 122,4, 121,0, 120, 7 , 118,1, 118, 0 r 114 ,0, 111, 8 , 102,0, 101,8, 64 ,8, 61,1, 60,3, 60, 1, 59, 5, 55 , 1, 54, 7, 53, 3, 42 ,3, 41,9, 41,6, 39,5 f 29,6, 28 ,6, 24, 1, 20 , 5, 20,3, 15,7, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O10S: 812,3 Determinada (M+H+): 813,3
Exemplo 2
3. Ih-nmr (300 MHz, . CDCI3) : δ 6 ,48 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6, 44 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, . 70 (s, 1H) ; 5,50 (s, 1H) ; 4, 70 1 co (m, 2H) ; 4,39 (s, 1H) ; 4 ,24 (dd, 1H) ; 4, 12- O CO (m r 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,55 (d, 1H); 3 ,42- 3, 39 (m, 1H) ; 3,22 (d, 1H) ; 2, 90 (d, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2, 51 (d, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; ' 2, 27- 2,03 (m, 2H) ; 2, 40 (s, 41 ΡΕ2298780 3Η); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 168, 5, 167 r 6 , 147,3, 145, 4, 145, 2, 143, 1, 141 ,8, 140, 7, 130, 8, 129 , 7, 127,0, 126, 3, 125, 3, 122, 5, 121 ,4, 118, 5, 117, 8, 114 ,3, 114,0, 113, 8, 109, 5, 102, 1, 71, 4, 62,2, 61 ,0, 60, 3, 60,2 , 60,1, 55, 3, 55, : L, 54,9, 42, 6, 41, 9, 39, 0, 31, 7 , 29,3, 24, 8, 2 2,8, 20, 5, 15,7, 14,2, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C42H41F3N4O11S: 867,2 Determinada (M+H+): 866,2
Exemplo 3
4. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,68 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4,54 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4,17 (d 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,42 -3,40 (m, 1H) ; 3,14 -3,06 (m, 1H) ; 2,94- -2,92 (m, 2H) ; 2,81 -2, 75 (m, 1H) ; 2,64 -2,58 (m, 1H) ; 2,51- -2, 44 (m, 1H) ; 2,35 -2,21 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1 , 50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,0 , 168,0, 151,5 , 148,5, 147, 8, 145,3, 143,0 , 141,2, 140, 0 , 138,8, 132,4 , 130,7, 129, 2, 128,6, 122, 1 , 122,0, 120,6 , 118,1, 118, 0 , 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5 42 ΡΕ2298780 55.2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20.3, 15,7, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870,3 Determinada (M+H+): 871,3 5: lH -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 92 (s, 1H) ; 6, 69 (s, 1H) ; 6, 55 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) , ? 5,73 (s, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 44 (S, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 93 (d, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 53 (d, 1H) ; 3, 46-: 3, 44 (m, 1H) ; 3,12- -3,04 (m, 1H) ; 2,97 (d, 2H) ; 2,83- 2, 77 (m, 1H) ; 2,65- 2,58 (m, 1H) ; 2 ,51- -2,46 (m, 1H) ; 2,32- 2, 03 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2,04 (s , 3H) r 1,53 (s, 9H) ; 1, 50 (s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172 ,0, 168 ,4, 151,5, 151, 2, 148,5 f 148, 1, 145 ,6, 144, 0, 141 ,3, 140 , 1, 138,9, 132, 3, 131,3 r 130, 3, 128 , 7, 126, 9, 124 ,3, 122 ,2, 121,0, 117, 8, 113,8 r 111, 8, 101, ,9, 83,4, 83,2, 64 9 r J r 61, 1, 60,0, 59, 9, 59,6, 59,1, 55 ,6, 55,2 , 54, 4, 42, 2, 41,9, 41 ,5, 39,5, r 28, 6, 27,6, 27,5, 23 ,9, 20,1 , 15, 7, 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C50H58N4O14S: 970, 1 Determinada (M+H+): 971,3
Exemplo 4
AOfQ. 9% OMÂP f, t 30 h, 83%
1 43 ΡΕ2298780 0 composto 6 é obtido com 45 equiv. de Ac20 e 113 equiv. de piridina e uma quantidade catalítica de DMAP. 6. 3-H -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 95 (s, 1H) , 6, 62 (s, 1H) 6,54 (S, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5, 01 (d, 1H) , 4, 44 (bs, 1H) 4,32 (s, 1H) , 4, 19 (d, 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3, 82 (d, 1H) 3, 77 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3, 47 -3, 43 (m 1H) , 3,14 -3,05 (m, 1H) , 3,00 -2,97 (m, 2H) , 2, 86· -2, 78 (m 1H) , 2,69 -2,58 (m, 1H) , 2,52 -2, 44 (m, 1H) , 2, 38· -2, 15 (m 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H ) , 2, 24 (s 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H46N4O12S: 854,3 Determinada (M+H+): 855,3
Exemplo 5. Método B: A uma solução de 1 equiv. de Et-770 (1) em CH2CI2 (0,032M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatograf ia "flash" dá compostos puros.
O
7 44 ΡΕ2298780
Após purificação cromatográfica recuperou-se 25% de material de partida. 7. !h -NMR (30C 1 MHz, , CDCI3) : δ 6,59 (s, 2H) ; 6, 56 (s , 1H); 6,00 (dd, 2H) ; 5,74 (s, 1H); 5, 01 (d, 1H) ; 4, 55 (s , 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 11 1 (dd , 1H); 3, 78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3, 42 (s , 1H) ; 3,16- 3,05 (m, 1H) ; 2,94-2,93 (m, ; 2H) ; 2,81 -2, 75 (m , 1H) ; 2,64- 2,58 (m, 1H) ; 2,51-2,44 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,35- 2,11 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H) ; 2, 19 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H); 1, 73 (m, 2H); 1, 00 (t , 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 1 , 168,9, 168, 1 r 148,4, 147, 8 , 145,3, 143, 0, 141,3, 140,1 , 132,4, 130, 8 r 129,3, 128,6 , 122,4, 121, 0, 120,7, 118,1 , 114,0, 111, 7 r 107,2, 101,8 , 64,8, 61,0, 60,3, 60, ,0, 59,6, 59,5 55, 1, 54, 7, 54,6, 42,3, 41 ,9, 41,6, 39,5, 35, 8, 33, 7, 29, 6, 28, r 6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O11S: 840,3 Determinada (M+H+): 841,3.
Exemplo 6
Após purificação cromatográfica recuperou-se 28% de material de partida. 45 ΡΕ2298780
Exemplo 7
8. ÍH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7,80 (d, 1H) ; 7, 56-7, 54 (m, 2H) ; 7,41-7,39 (m, 3H) ; 6,69 ' (s, 1H) ; 6 ,60 (s , 2H) ; 6,59 (d, 1H); 6,00 (dd, 2H) ; 5,74 (s, 1H) ; 5 , 03 (d , 1H) ; 4,56 (s, 1H); 4,33 (s, 1H) ; 4,28 (dd, 1H) ; 4 ,17 (d , 1H) ; 4,11 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 52 (d, 1H) ; 3,42- 3,40 (m, 1H) ; 3,16- -3,06 (m, 1H) ; 2,96- -2, 93 (m, 2H) ; 2,82- 2, 75 (m, 1H) ; 2,64- -2,59 (m, 1H) ; 2,54- -2, 46 (m, 1H) ; 2,38- 2,12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,: 20 (s , 3H) ; 2,04 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, cdci3; 1 : δ 172, 1, 169, 0, 148,4, 147,8, 145, 3, 143,0, 141, 3, 140,1, 138, 5, 132, r 5 , 130,8, 129,3, 128, 9, 128,6, 127, 4, 127,3, 122, 4, 121, - 0, 120,7, 118,1, 114, 0, 111,7, 101, 8, 64 ,8, 61,1, 60,3 f 60, 1, 59,6, 59,5, 55, 1 54, 7, 54,( S, 42,3, 41,9, 41,6, 39, ! 5, 29, 7, 28,6, 24,1, 20,6 , 20,4, 15, .8, 9 ,7. ESI- MS m/z: Calculada para C49H48N4O11S : 900 ,3 Determinada (M+H+): 901,3 9 foi obtido utilizando 10 equiv. de cloreto de butirilo e 10 equiv. de TEA.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,54 46 ΡΕ2298780 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4 , 45 (s, 1H) r 4,32 (s, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3 , 80 (d, 1H) r 3, 75 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3 ,16- 3,05 (m, 1H) ; 2,99- -2,97 (m, 2H) ; 2,85- -2, 79 (m, 1H) ; 2 ,64- 2,58 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,51-2,44 (m, 1H) ; ; 2, 48 (t, 2H) ; 2,33 -2,02 Ϊ (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2 ,29 (s, 3H) r 2, 15 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H); 1 ,86 (m, 2H); 1, 73 (m, 2H) ; 1, 09 (t, 3H) ; 1,00 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H54N4O12S: 910,3 Determinada (M+H+): 911,3.
Exemplo 8
10. lH- NMR (300 MHz , CDCI3 ) : δ 7,94 (d, 1H) ; 7, 81 (d, 1H) ; 7,63 -7, 54 (m, 4H) ; 7, 46- -7, .39 (m, 6H) ; 6,99 (s f 1H) ; 6, 70 (s, 1H) r 6,66 (d, 1H) ; 6, 60 (d, 1H) ; 6,59 (s r 1H) ; 6,02 (dd, 2H) ; 5,04 (d; 1H) ; 4 , 55 (s, 1H) ; 4,35 (s r 1H) ; 4,21 (d, 1H) r 4, 13 (dd, 1H) ; 3 ,92 (d, 1H) ; 3, 79 (s r 3H) ; 3,57 (s, 3H) r 3,54 (d, 1H) ; 3 ,48- 3,45 (m, 1H) ; 3, 20 -3, 10 (m, 1H) ; 3, 01 -2,99 (m, 2H) ; 2 , 88- -2,80 (m, 1H) ; 2, 74 ,2,62 (m, 1H) ; 2, 56 -2,50 (m, 1H) ; 2 , 41- 2, 15 (m, 2H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). - 47 - ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C58H54N4O12S: 1030,3 Determinada (M+H+) : 1031,3 .
Exemplo 9
A reacçao foi realizada utilizando 4 equiv. de cloreto de hidrocinamoílo e 2 equiv. de piridina. Após purificação cromatográfica recuperou-se 25% de material de partida. 11. lH- NMR (300 MH2 :, CDCI3) : δ 7, 31-7 ,20 (m, 5H) ; 6, 59 (s 1H) ; 6, 55 (s, 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6, 03 (s, 1H) ; 5, 97 (s 1H) ; 5, 76 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 56 (s, 1H) ; 4, 32 (s 1H) ; 4, 28 (d, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4,11 (dd, 1H) ; 3, 78 (s 3H) ; 3, 56-3,50 (m, 1H) ; 3,51 (s, 3H) ; 3,42 (s, 1H); 3, 14 2,92 (m, 3H) ; 3,02 (t, 2H) ; 2,87-2, 78 (m, 1H) ; 2, 83 (t 2H) ; 2, 67-2,43 (m, 4H) ; 2,3 ,2,25 (m , 1H) ; 2,31 (s , 3H) 2,27 (s , 3H); 2 ,19 (s, 3H); 2 , 03 (s, 3H). 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172 ,2, 171,2, 148,6 f 148 ,0 145, 5, 143,2, 141, 5, 140,4, 140 ,3, 138,7, 132,6 r 131 ,0 129, 6, 128,8, 128, 7, 128,6, 128 ,5, 126,5, 122,6 t 121 ,2 120, 9, 118,3, 118,2 , 114, 2, 111,9 , 102,1, 65, 0, 61, 3, 60 ,5 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7, 42,3, 42,1, 41,8, 39,6 48 ΡΕ2298780 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C49H50N4O11S: 902,3 Determinada (M+H+) : 903,2 .
Exemplo 10
O
6,47 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,59 (s, 1H); 4,37 (s, 1H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4,19-4,16 (m, 2H) ; 3,85 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,53 (s, 1H) ; 3,43 (d, 1H) ; 3,07-2, 80 (m, 5H) ; 3,00 (t, 2H) ; 2,83 (t, 2H) ; 2,61-2,57 (m, 1H) ; 2, 44-2,33 (m, 1H) ; 2,37 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,03 (s; 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H45CIN4O11S: 860,2 Determinada (M+H+): 861,3.
Exemplo 11
49 ΡΕ2298780 13. Ih-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ6,6 9 (s, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 6,59 (S, 1H); 6,04 (s, 1H) ; 5, 96 (s, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H); 4,58 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,28 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H) ; 3, 78 (S, 3H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H) ; 3,14- -3,06 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H) ; 2, 82 -2,76 (m, 1H) ; 2,69 -2,59 (m, 1H) ; 2,54 -2, 48 (m, 1H) ; 2,36 -2,14 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H41F7N4O11S: 966,2 Determinada (M+H+): 967,3.
Exemplo 12 Método C: A uma solução de 1 equiv. de ET-770 (1) em CH2CI2 (0, 032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este período foi diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica seca com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
O
14. 1h-NMR (300 MHz CDCI3) : δ 6,59 (s, 2H) ; 6,56 (s, 1H) ; 50 ΡΕ2298780 6,00 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4,17 (d 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 3,16- -3,05 (m, 1H) ; 2,94- -2,93 (m, 2H) ; 2,81 -2, 75 (m, 1H) ; 2,64- -2,58 (m, 1H) ; 2,51- -2, 44 (m, 1H) ; 2,49 (t, 2H); 2,35- 2, 11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 73- -1,68 (m, 2H) ; 1,25 -1, 15 (m, 8H) ; 1,02 (t, 3H). 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 1, 171 ,8, 148,4, 147, 8, 145 ,3, 143, 0, 141 ,3, 140, 1, 138, 6, 132 , 4, 130,8, 129, 3, 128 ,6, 122, 9, 122 , 4, 121, 0, 120, 7, 120 ,6, 118,1, 114, 0, 111 , 7, 101, 8, 64, 8, 61,0, 60 ,3, 60,0, 59,6 , 59,5, 55, 1, 54, 7, 54,6, 42, 3, 41, 8, 41, 5, 39,5 f 33,9, 33, 7, 31,9, 31, 6, 30, 1, 29,3, 28, 9, 28, 8, 28, 6, 26,9 r 24,9, 24, 1, 22,6, 22, 5, 20, 3, 15, 7, 14, 0, 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N4O11S: 896,3 Determinada (M+H+):897,3.
Exemplo 13 o
O composto 15 é obtido seguindo o método C, utilizando 10 equiv. de ácido octanóico e 10 equiv. de EDC.HC1 e 10 equiv. de DMAP): 51 ΡΕ2298780 15. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 59 (s , 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4, 45 (s , 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H); 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 80 (d , 1H) ; 3, 74 (S, 3H) ; 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s , 1H) ; 3,16 -3,05 (m, 1H) ; 2,99-2,97 (m, 2H) ; 2,88- -2, 79 (m , 1H) ; 2,64 -2,58 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,51 -2, 44 (m , 1H) ; 2,49 (t, 2H) ; 2,35- -2, 15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H) ; 2, 29 (s , 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H); 1,88- -1, 78 (m, 2H) ; 1,74-1,56 (m, 4H) ; 1,39- 1,24 (m, 2 0H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 182, 1, 172,2, 172, 0 171,4, 148, 7, 148,2, 145, 7 , 143,9, 141, 5, 140,4, 138,9 r 132,3, 131, 7, 130,8, 128,8 , 127,4, 124, 6, 122,8, 121, 0 r 118,0, 114, 1, 111,9, 102,2, , 65,1, 61,3, 60,3 , 60,2, 59, 8, 59,4, 56,1 , 55, 3, 54 ,6, 42 ,6, 42,3, 41,8 , 39, 7, 34, 4, 34 ,1, 33,8, 31,8 , 29, 9, 29 ,4, 29 ,2, 29,1, 29,0 , 28, 7, 25, 4, 25 ,2, 24,9, 24,2 , 22, 7, 20 ,5, 16 ,0, 14,2, 9,8. ESI- MS m/z: Calculada para C56H70N4O12S: 1022 , 4 Determinada (M+H+): 1023,5 .
Exemplo 14
ts iT «*%
Os compostos 16 e 17 foram obtidos utilizando o Método C. 52 ΡΕ2298780 16 iH-NMR (300 MHz, . CDCI3) : δ 6 ,61 (s, 2H) ; 6 , 56 (s, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5,75 (s, 1H) ; 5, . 01 (d, 1H) ; 4 , 56 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, , 41 (s, 1H) ; 3, 16 -3,05 (m, 1H) ; 2,95 -2,93 (m, 2H) ; 2,81- -2, r 75 (m, 1H) ; 2, 68 -2,55 (m, 1H) ; : 2,51- -2, 44 (m , 1H) ; 2,49 (t , 2H) ; 2,39- 2, 11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2, , 19 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1,73-1 ,64 (m, 2H); 1, 40-1 ,17 (m, 27H) . 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 171 ,8, 168,0, 148, 4, 147 ,8, 145,3, 143, 0 , 141, 3, 14 0, rir 138 , 6, 132,3, 130, 8, 129 ,8, 129,3, 128, 6 , 122, 4, 121, ,0, 120 , 7, 118,0, 114, 0, 111 , 7, 101,8, 64,8 f 61,0, 60 ,2, 60, 0, 59,6 , 59,5, 55, 1, 54, 6, 54,6, 42,2, 41,8, 41, 5, 39,5 , : 33,9, , 31,8, 29, 7, 29, 63, 29,60, 29, 44 r 2 9,30, . 29 ,21, 29, 07, 28, 9, 28,5, 24, 9, 24, 1, 22,6, 20,3, 15 ,7, 14, 0, 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C56H72N4O11S: 1008, 4 Determinada (M+H+): 1009,5. 17 : Ih-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6, 54 (S, 1H) ; 6,02 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4, 33 (S, 1H) ; 4, 18 (d 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 79 (d, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3, 49 (s, 1H) ; 3, 15 -3,05 (m, 1H) ; 2,99 -2,97 (m, 2H) ; 2,83 -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68 -2,55 (m, 1H) ; 2,62 (t, 2H) ; 2,51 -2, 44 (m r 1H) ; 2,49 (t f 2H) ; 2,36- -2, 11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 29 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,86- -1, 78 (m, 2H) f 1, 72- -1, 75 (m, 2H) ; 1, 40-1, 10 (m, 54H) . ESI-MS m/z: Calculada para C72H102N4O12S: 1246, 7 Determinada (M+H+): 1247,6. 53 ΡΕ2298780
Exemplo 15
0 composto 18 é obtido com 1,5 equiv. de ácido, 2,5 equiv. de DMAP e 2,5 equiv. de EDC.HC1 (Método C). 18 Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 74 (d, 2H) , 7,64 (t, 2H) , 7,38 (t r 2H) , 7,31 -7,27 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6, 55 (s, 1H) , 5, 98 (d, 2H) , 5, 96- -5, 83 (m, 1H) , 5, 72 (s, 1H) r 5, 58 (d, 1H) , 5,37- -5, 18 (m, 2H) , 5, 04 (d, 1H) , co co -4, 79 (m, 1H) , 4, 58 (bd, 3H) , 4,32 (s, 1H) , 4, 25 (d, 1H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 12- -4, 08 (m, 2H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,51 (d, 1H) r 3,45 (s, 3H) , 3,45- -3,42 (m, 1H) , 3,16 -3, 11 (m, 5H) , 2, 95 -2,93 (m, 2H) , 2,82 -2, 75 (m, 1H) , 2,63 -2,50 (m, 1H) , 2, 46- -2, 41 (m, 1H) , 2,32- -2,13 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s , 3H), 2 !, 20 (s, 3H), 2, 03 (s , 3H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C6iH61N50i3S2: 1135,4 Determinada (M+H+) : 1136,3 .
Exemplo 16 D ΜίΐΚ&ίΗ
ΡΕ2298780 54
Obteve-se uma mistura dos compostos 19 e 20 com 1,5 equiv. de biotina, 2,5 equiv. de DMAP e 2,5 equiv. de EDC.HC1. (Método C) 19 : 1H-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,59 (s, 2H) , 6, 56 (s, 1H) , 6, 00 (d, 2H) , 5, 81 (bs, 1H) , 5,26 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 83 (bs, 1H) , 4,57 (bs, 3H) ( . 4,51- -4, 47 ' (m, 1H) , 4,33- 4,29 (m f 3H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 14 -4, 11 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 55 (s, 3H) , 3,52- 3,50 (m, 1H), 3 , 49- 3,42 (m, 1H) , 3 ,19- 3, 13 (m, 2H) , 2,94- 2,87 (m, 3H) , 2 , 78- 2, 70 (m, 2H) , 2 , 62- 2, 48 (m, 4H) , 2,38- -2, 16 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) 1, 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C50H56N6O12S2: 996,3 Determinada (M+H+): 997,3. 20: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H), 6,52 (bs, 1H) , 6 ,01 (d, 2H), 5,57 (bs, 1H) , 5, 40 (bs, 1H) , 5, 01 (d, 1H) , 4, 99 (bs, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,51 -4, 28 (m, 6H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 13 -4,09 (m, 1H), 3,80- -3, 77 (m, 4H) , 3,55 (s, 3H) , 3, 55- 3,52 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3 ,24- 3,12 (m, 3H) , 3, 02- 2,52 (m, 13H), 2,33-2,15 (m, 2H) , 2,33 (s, 6H) , 2, 15 (s, 3H), 2, ,05 (s, 3H) , 1,87-1,47 (m, 12H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C60H70N8O14S3: 1222, 4 Determinada (M+H+) : 1223,3 .
Exemplo 17
55 ΡΕ2298780
Obteve-se 21 utilizando o Método C. ÍH-NMR (300 MHz, CDCls) i : δ 8,66 (s, 1H) ; 7,66 -7, 59 (m, 2H) ; 7, 35 -7, 29 (m, 2H) ; 6, 74 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6, 01 (d, 1H) ; 5, 94 (d, 1H) ; 5, 81 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 13- -4, 06 » (m, 2h; ); 3, 77 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) 1 ; 3, 41 (s, 1H) / 3, 15- -3,06 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H) ; 2,80· -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68- -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 47 (m, 1H) ; 2,37· -2, 11 (m, 1H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C5oH46N4Oi3S: 942, 8 Determinada (M+Na+) : 965, 1.
Exemplo 18
aí 33
Os compostos 22 e 23 são obtidos utilizando o Método C como uma mistura 3:1 e descritos conjuntamente no iH-NMR. 22, 23. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,46 (d, 1H); 7. 43 (d, 1H); 6,89 (s, 1H) ; 6,64-6,34 (m, 9H) ; 6,19 (s, 1H) ; 6,18 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,80 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,99 (d, 1H) ; 4,55 (s, 56 ΡΕ2298780 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,27 -4,23 (m 2H) ; 4, 19- -4, 15 (m, 2H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 4,01-3,90 (m, 2H) ; 3, 85 (s, 4H) ; 3, 77 (s, 6 H) ; 3,68 (s, 2H) ; 3,59 (s, 1H) ; 3,56- 3,46 (m, 2H) ; 3, 49 (s, 6H) ; 3,40 (s, 2H) ; 3,13- -3,06 (m, 2H) ; 3,04 (s, 12H) ; 2,96 (s, 6H) ; 2,92 (d, 4H) ; 2,81 -2, 73 (m, 2H) ; 2,63 -2,56 (m, 2H) ; 2,49- -2, 41 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H53N5O13S (22) 1000, 08 e
Calculada para C66H64N6Oi6S (23) 1229,3. Determinada (M+) : 1000,2 (22) e 1229,2 (23).
Exemplo 19
O
24 foi obtido utilizando o Método C. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,61 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H), 6,56 (s, 1H) , 5, 98 (d, 2H) , 5, 84 (s, 1H) , 5, 09 (bd, 1H) , 5, 00 (d, 1H) , 4,54- -4,51 (m, 2H) , 4,31 (s, 1H) , 4,27 (d, 1H) , 4,17 (d, 1H) , 4, 12 -4, 07 (m, 1H) , 3, 77 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H) , 3,42-3,39 (m, 1H) , 3,13 -3,04 (m, 1H) , 2,94-2,92 (m, 2H) , 2,79-2,75 (m, 1H) , 2,66 -2,56 (m, 1H) , 2,50-2,45 (m, 1H) , 2,35-2,02 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (d, 3H) , 1,43 (s, 9H) . 57 ΡΕ2298780 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8, 145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6, 122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, i—1 OD LO «fc. OO Oh ,0, 60, 2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5, 39,4, 28,5, 28,2, 24,1, O C\l LO \—1 OO \—1 9,6. ESI-MS m/ z : Calculada para C48H55N5O13S: 941,3 Determinada (M+H+) : 942, 3 .
Exemplo 20 Método D: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de cloroformato e 2 equiv. de base e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
A reacção é realizada com 3,3 equiv. de cloreto de Alloc e 3,3 equiv. de piridina. 25. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6, 07-5, 89 (m, 1H) , 6,00 (d, 2H) , 5,76 (s, 58 ΡΕ2298780 1H), 5,42- -5,27 (m, 2H), 5,01 (d, 1H) , 4,69-4,66 (m, 2H) , 4,56 (bs, 1H) , 4,33 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H) , 4,01 (dd, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (bd, 1H) , 3,45-3,40 (m, 1H) , 3,16-3,06 (m, 1H) , 2,97-2,91 (m, 2H) , 2,85-2,75 (m, 1H) , 2,70-2,57 (m, 1H) , 2,53-2,45 (m, 1H) , 2,37-2,12 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2, 20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) . ESI-MS m/ z : Calculada para C44H46N4O12S ; : 854,3 Determinada (M+H+): 855,0 .
Exemplo 21
A reacção foi realizada com excesso de cloreto de Alloc e piridina e DMAP catalítico (método D). Foi recuperado algum material de partida após purificação cromatográfica. 26. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,96 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H), 6,56 (s, 1H) , 6,06 -5, 89 (m, 2H) , 6,01 (d, 2H) , 5, 44- -5,27 (m, 4H) , 5, 00 (d, 1H) r 4, 82- 4,67 (m, 4H) , 4, 47 (bs, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4, 19 -4, 09 (m, 2H) , 3,94 (d, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3, 54 -3,45 (m, 2H) , 3,15 -3,03 (m, 1H) , 2,99 -2,97 (m, 2H) , 2, 84- -2, 77 (m, 1H) , 2, 70 -2,59 (m, 1H) , 59 ΡΕ2298780 2,53-2, 44 (m, 1H) , 2,32-2,17 (m, 8H) , 2,17 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H50N4O14S: 938,3 Determinada (M+H+): 939,3.
Exemplo 22
A reacçao foi realizada com 3,0 equiv. de piridina (Método D). 27. lH- NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7,38- 7,33 (m, 5H) ; 6 , 69 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5 , 75 (s, 1H) ; 5, 21 (s, 2H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4 , 56 (s, 1H) ; 4 , 32 (s, 1H) ; 4, 27 (dd, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4 ,10 (dd, 1H) ; 3 , 78 (s, 3H) ; 3, 54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, , 41 (s, 1H) ; 3, 16-3 , 06 (m, 1H) f 2,94- -2,93 (m, 2H) ; 2,81- -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68-2 , 58 (m, 1H) r 2,49- -2, 44 (m, 1H) ; 2,35- -2, , 13 (m, 2H) ; 2, ,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). 13C- -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 168 , 1, 148,4, 147, 8, 145, 3, 143,0, 141 ,3, 140, 1, 138, 9, 134 ,9, 132,8, 130, 7, 129, 3, 128,7, 128 ,5, 128, 3, 121, 9, 121 ,0, 120,7, 118, 0, 114, 0, 111,9, 101, r 8 , C\] 0 r- r co 61, 0, 60, 3, 60,1, . 59, 6, 59,5, 55,1, 54 , 7, 54, 6, 42, 2, OD \—1 , 41 , 5, 39 ,5, 29,6 OO C\l 6, 24, 1, 20,3, 15, 7, 9,6. 60 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C48H48N4O12S: (M+H+): 905,3.
Determinada
Exemplo 23
como 28: base. Foi obtido seguindo 0 Método ç utilizando TEA iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,40-7,34 (m, 10H) ; 6, 95 (s, 1H) ; 6,69 (S, 1H) ; 6,54 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H) ; 5, 33 (d, 1H) ; 5,23 (S, 1H) ; 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H) ; 4, 43 (s, 1H) ; 4,32 (S, 1H) ; 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H) ; 3, 90 (d, 1H) ; 3, 75 (S, 3H) ; 3,53 (s, 3 H); 3,50 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3,20- -3,01 (m , 1H) ; 2,97 -2,96 (m, 2H) ; 2,82-2,75 (m, 1H) ; 2,68- -2,56 (m , 1H) ; 2,51 -2,42 (m, 1H) ; 2,28-2,00 (m, 2H) ; 2 ,31 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H) ; 2 ,12 (s, 3H) ; 2,03 (s , 3H) . 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 2, 168 , 7, 153,4, 153, 1, 148 ,6, 148, 2, 145 , 7, 144, 3, 141, 5, 140 r 4 , 139,1, 135, 1, 132 ,8, 131, 7, 130 ,8, 129, 0, 128, 9, 128 r 8 , 128,7, 128, 5, 128 ,4, 127, 5, 124 ,5, 122, 4, 122, 2, 121 ,1, 117,9, 114, 0, 113 ,6, 112, 1, 102 rir 70, 7 70,5, 65, 2, 61, 3, 60,4, 60, 2, 59, 8, 59,4, 55 ,7, 55, 3, 54, 6, 42,4 , 45 rir 41 ,lr 39,7, 28, 8, 24, 1, 20,2, 15 ,9, 9,8 φ ESI-MS m/z: Calculada para C56H54N4014S: 1038,3 Determinada (M+H+): 1039,8. 0 0 61 ΡΕ2298780
Exemplo 24
29: foi obtido utilizando o Método D. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 08 (dd, 1H) ; 6, 72 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) j ; 6,03 (s, 1H) ; 5, 96 (s, 1H) ; 5, 77 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 99 (dd, 1H) ; 4,63 (dd, 1H) ; 4,56 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) j ; 4,27 (d, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3 , 78 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 3, 15- 3,06 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) r 2,82- 2, 75 (m, 1H) ; 2,68 -2, 57 (m, 1H) ; 2,52- -2,46 (m, 1H) r 2,36- 2, 14 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2 , 26 (s, 3H) ; 2, 19 (s , 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H44N4O12S: 840,2 Determinada (M+H+): 841,3.
Exemplo 25
1 »9 31 3 A reacçao foi realizada com 5,0 equiv. de TEA e 10 equiv. de cloroformato de vinilo (método D). 62 ΡΕ2298780 30: Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7 , 14 (dd, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6, 73 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6, 04 (d, 1H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5, 03- 4,97 (m, 2H) ; 4, 70 (dd, 1H) f 4,63 (dd, 1H) ; 4,48 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,17 (d, 1H) r 4, 13 (dd, 1H) ; 3,95 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) r 3,54 (d, 1H) ; 3,46 (s, 1H) ; 3,13- -3,05 (m, 1H) ; 2,99 (d r 2H) ; 2,88 -2, 77 (m, 1H) ; 2, 70- -2,59 (m, 1H) ; 2,52 -2,46 (m r 1H) ; 2,27 -2, 12 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2, 05 (s, 3H) . ESI- MS m/ z: Calculada para C46H46N4O14S : 910 ,2 Determinada (M+H+): 911,2. 31: !h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7 ,17 (dd, 1H) ; 7,07 (dd, 1H) ; 7, 02 (dd , 1H) ; 6,86 > (s, 1H) ; 6,74 (s, 1H) ; 6, 33 (s, 1H) ; 6,07 (d, 1H) ; 5, 95 (d, 1H) ; 5, 01 (dd, 1H) ; 4,99 (dd, 1H) ; 4, 83 (d, 1H) ; 4, 75 (dd, 1H) ; 4,68 (dd, 1H) ; 4,65 (dd, 1H) ; 4,51 (s, 1H) ; 4, 43 (dd, 1H) ; 4,35 (s, 1H) ; 4, 12 (d, 1H) ; 4, 05 (dd , 1H) ; 3,92 : (d, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3, 56 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3,46- 3,44 (m, 1H) ; 3,34 (d, 1H); 3 , 02- 2,88 (m, 2H) ; 2, 77 -2,66 (m, 1H) ; 2,52 -2,27 (m, 3H) f 2, 41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2, 14 (s, 3H); 2, 04 (s , 3H) , ESI-MS m/z: Calculada para C49H48N4O16S: 980,2 Determinada (M+Na+ ): 1003,2.
Exemplo 2 6
63 ΡΕ2298780 32: 1 IX! \—1 -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7, .07 (dd, 1H) ; 7,01 (dd, t—1 6, 72 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6,35 (s, 1H) ; 6, 06 (s, 1H) ; 5, 94 (s, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 00 (dd, 1H) ; 4, 84 (d, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4,65 (dd, 1H) ; 4, 62 (s, 1H) ; 4, 41 (dd, \—1 4, 34 (s, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 4, 15- -3,99 (m, 3H) f 3,80 (s, 3H) r 3,55 (s, 3H) ; 3,51- -3,27 (m, 3H) ; 2,96 -2, 82 (m, 2H) ; 2, 77- -2,66 (m, 1H) ; 2,54 -2, 44 (m, 3H) ; 2,33 (s f 3H) ; 2,21 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H46N4O14S: 910,2 Determinada (M+H+) : 911,2. 33: Ifí-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7, 02 (dd, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,17 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5, 95 (d, 1H) ; 5, 75 (S, 1H) ; 5, 47 (s, 1H) ; 4, 82 (d, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4,62 (S, 1H) ; 4, 40 (dd, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 4, 11 (d, 1H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 4, 03 -3,96 (m, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,51- -3,38 (m, 3H); : 3,22 (d, 1H); 2 , 96- 2,82 (m, 2H) ; 2, 72- -2,62 (m, 1H) ; 2,52- -2,40 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,28- -2,18 (m, 1H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H44N4O12S: 840,2 Determinada (M+Na+) : 863,2 .
Exemplo 27 Método E: A uma solução de 1 equiv. de Et-7 70 (1), ou composto 4 em DMF (0,032M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. do halogeneto de alilo. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas -64- ΡΕ2298780 orgânicas secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
3S
Esta mistura de compostos é obtida com 1,5 equiv. de Mel e 1,0 equiv. de CS2CO3. Após purificação cromatográfica recupera-se 21% de material de partida e uma fracção que é uma mistura dos três compostos. 34: lH- NMR (3 0 0 MHz, CDCI3) : δ d 6,60 (S, 1H) , 6, 48 (s, 1H) , 6, 40 (s, 1H) , 6,1 01 (d, 2H) , 5, 72 (s, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 57 (bp, 1H) , 4, 34 (s, 1H) , 4, 28 (d, 1H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 13- -4, 11 (m, 1H) / 3, 80 (s, 3H) , 3, 76 (s, 3H) r 3,61 (s, 3H) t 3,51 (d, 1H) r 3,44- -3, 41 (m, 1H) , 3,17 -3, 10 (m, 1H) , 2, 95 -2, 94 (m, 2H) r 2, 82 -2, 78 (m, 1H) , 2, 70 -2, 62 (m, 1H) , 2, 52- -2,47 (m, 1H) r 2,38- -2, 04 (m, 2H) , 2,33 (s t 3H) , 2,26 (s , 3H), 2 , 20 (s, 3H ), 2, 04 (s h 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784, 8 Determinada (M+H+): 785,3. 35: lH- -NMR (3 00 MHz, CDCI3): 8 d 6, 78 (s, \—1 6, 46 (s, K t—1 6, 40 (s, 1H) , 6, 02 (d, 2H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 47 (bp, m t—1 4, 34 (s, 1H) , 4, 23 (d, 1H) , 4, 20 (d, 1H) , 4, 13- 4, 11 (m, 1H) , 3, 91 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H) , 3,76 (s, r 3H) , 3,60 (S, 3H) , 3, 51 (d, 1H) , 3, 45- -3,42 (m, 1H ) , 3,17 -3,09 (m, 1H) , 2,96 -2, 93 (m, 2H) , 2, 85- -2,81 (m, 1H ) , 2, 71 -2,61 (m, 1H) , 65 ΡΕ2298780 2,53 1 INJ CO (m, 1H) , 2 ,34 -2,01 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2 ,04 (s, 3H). ESI- MS m/z: ( Calculada para C42H46N4O10S : 798 , 3 Determinada (M+H+): 799,2 36: iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 76 (s , 1H) , 6, 4 7 (s , 1H) , 6,42 (s, 1H) , 6,01 (d, 2H) , 5, 41 (bs, 1H) , 5,01 (d , 1H) , 4, 47 (bp, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,22 (d, 1H) , 4,20 (d , 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,61 (s , 3H) , 3,50 (d, 1H) , 3,44-3, ,42 (m, 1H) , 3, 14- 3,06 (m, 1H) , 3,00- 2,87 (m, 2H) , 2,82-2, , 78 (m, 1H) , 2, 67- 2,56 (m, 1H) , 2,50- 2, 44 (m, 1H) , 2,32-2 :, 11 (m, 2H) , 2 ,28 (s, 3H), 2, 23 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2, 04 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ) : δ 172, 6, 168,1, 164,3, 151,7, 148, 6, 145,3, 144,5, 144,2, 141, 2, 140,1, 131,4, 130,2, 129, 0, 127,6, 125,6, 124,3, 121, 3, 118,1, 114,1, 109,7, 101, 8, 64,7, 61,2, 60, 0, 59,7, 59 , 4, 59,1 , 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41, 9, 41, 7, 39,5, 28, 7, 24, 1, 20,2, 15, 8, 9, 7. ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784, 8 Determinada (M+H+): 785,3.
Exemplo 28
37. (Método E) 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 66 ΡΕ2298780 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5,76 ( s , 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,3 2 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,98 (q, 2H) ; 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3 H); 3,51 (d, 1H) ; 3,42 (S, 1H) ; 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H) ; 2,81-2,75 (m, 1H) ; 2,68-2,58 (m, 1H); 2,56-2,42 (m, 1H) ; 2,39-2,10 (m, 2H) ; 2,3 2 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2 ,19 (s, 3H); 2,03 (s , 3H) ; 1,37 (t, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13 ): δ 172,8 , 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5 , 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9 , 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 68,3, 64, ,3, 61,3, 60,5, 60,2 , 5 9,8, 55, 4, 54, 9, 54, 8, 39, 9, 29,6, 29, 1, 24, 4, 22,8 , 20, 6, 16,0, 14,3, 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N, 404oS : 798, . 2 Determinada (M+H+): 799,3. 38. (Método E) : iH-NMR (300 MHz, CDC13 ) : δ 6,72 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,5 0 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H) ; 4,20 (d, 1H) ; 4,13 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H) ; 3,83 (s, 3H); 3,6 0 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H) ; 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H) ; 2,84-2,78 (m, 1H) ; 2,70-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H) ; 2,33-2,11 (m, 2H) ; 2,2 8 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,0 4 (s, 3H) ; 1,4 0 (t, 3H) ; 1,37 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13 ): δ 172,8 , 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5, 141,4, 140,4, 131,4 , 130,4, 129,0, 128,5, 128, 4, 124, 4, 121,5, 118,3, 114,2 , 112,8, 111,0, 102,0, 68,3, 64,3, 61, 5, 60,0, 59,4, 55, 4, 55,3 , 54, 9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39, 8, 29,5, 29,2, 24, 4, 22,8 , 20, 4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8. 67 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C44H50N4O10S: 826,3 Determinada (M+H+): 827,3.
Exemplo 2 9
39. (Método E) lH- NMR (300 1 dHz, CDCI3) : δ 6, 59 (s , 1H) ; 6, 48 (s, 1H); 6, 40 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 74 (s , 1H) ; 5, 02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4, 27 (d , 1H) ; 4, 18 (d, 1H); 4, 11 (dd ., 1H) ; 3,84 (q, 2H) ; 3, 78 (s , 3H) ; 3,59 (s, 3H); 3,51 (d. , 1H) ; 3,41 (S, 1H) ; 3, 16- 3, 06 (m, 1H) ; 2,96-2,92 (m, 2H) ; 2,81 -2, 73 (m, 1H) ; 2, 68- 2, 58 (m, 1H) ; 2,54-2,42 (m, 1H) ; 2,39 -2,10 (m, 2H) ; 2, 31 (s , 3H) ; 2,25 (s, 3H); 2,19 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 80- 1- 71 (m, 2H) ; 0,96 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8 , 167,9, 148,0 r 147,5, 146, 3, 143,2, 141, 7, 141,6, 141,5 , 131,0, 130,1 r 129,5, 129, 0, 128,6, 121, 3, 120,9, 118,3 , 114,2, 112, 8 r 111,3, 102, 1, 70,5, 61,3, 60 ,5, 60 ,2, 60,0, 59,8 r 59, 7, 55,5, 54, 9 , 54,8, 42, 3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9 , 24, 4, 22, 5, 20,6, 16,0 , 10,5, 9,9 • ESI- MS m/z: Calculada para < C43H4gNí 1O10S : 812, r 3 Determinada (M+H+) : 813,3 . 68 ΡΕ2298780 40. (Método E) • Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,77 (s , 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, 40 (s, 1H) ; 6,03 (dd, 2H) ; 5,02 (d , 1H) ; 4,52 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,22 (d, 1H); 4,19 (d , 1H) ; 4,12 (dd, 1H) ; 3 ,87-3,80 (m, 4H) ; 3,82 (s, 3H); 3, 59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H) ; 3,15-3, 06 (m, 1H) ; 2,96- 2,93 (m, 2H) ; 2, 84-2,74 (m, 1H) ; 2,68-2, 58 (m, 1H) ; 2,53- 2,42 (m, 1H) ; 2, 38-2,07 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H); 2, 24 (s, 3H) ; 2,2 0 (s, 3H); 2,04 : (s, 3H) ; 1,83-1 , 72 (m, 4H) ; 1,10 (t, 3H); 0,96 (s, 3H) . 13C-NMR ( 7 5 MH z , CDC13 ) : δ 172, 8, 168, r 2 , 151,2, 147,8, 147,1, 145,5, 141,7, 141,4, 131, 4, 130 , 4, 128,6, 127,8, 125, 4, 124, 4, 121,5, 118,3, 114, 2, 113 ,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70, 5, 61 ,4, 60,0, 59,6, 59,5 , 55,5, 55, 4, 54,9, 42,2, 42,1, 41, 9, 39 ,8, 31, 7, 29,9, 24, 4 , 24,2, 22, 8, 2 2,5, 20,4, 16,0, 14, 3, 11 rir 10,5, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S : 854 , 3 Determinada (M+H+): 855,3.
Exemplo 30
Os compostos 41 e 42 foram obtidos utilizando o Método E. 41: ÍH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 69 ΡΕ2298780 6, 40 (s, 1H); 6, 04 -5, 92 (m, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1Η) ; 5,31 (dd, 1H) ; ; 5,22 (dd , 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,49 (d, 2H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,12 (dd, . 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; : 3,60 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,16-3,06 (m, 1H) ; 2,95- -2,92 (m , 2H) ; 2,82 -2,74 (m, 1H) ; 2,67-2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 42 (m , 1H) ; 2,37 -2,10 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8, 167,9, 148, 0 f 147,2, 143, 2, 141,5, 140, 3, 133,4, 131, 0, 129,5, 128,6 r 126,8, 121, 3, 120,9, 118, 4, 118,3, 117, 9, 114,2, 113,4 r 111,2, 102, 1, 69,9, 64, 7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8 , 59, 7, 55,5, 54, 9 , 54,8, 42 ,4, 42,0, 41,9, 41, 8 , 39,9, 29, 9, 29, . 2 . 24, 4, 20,6 , 16,0, 9, 9 . ESI- MS m/z: Calculada para C43H46N4O10S: 810 , 2 Determinada (M+H+): 811,2. 42: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 7 9 (s, 1H) ; 6, 48 (s , 1H) ; 6, 40 (s, 1H); 6,16- -5,92 (m, 2H) ; 6,03 (dd, 2H) ; 8 >,45 (dd, 1H) ; 5,31 (dd, 1H) ; 5,24 (dd, 1H) ; : 5,21 (dd, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4,82-4,77 (m, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,37- 4,31 (m, 1H) ; 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,17 (d , 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; : 3,82 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d , 1H) ; 3,42 (s, 1H); 3,15- -3,06 (m, 1H) ; 2,96-2,93 (m, 2H) ; 2,84- 2, 74 (m, 1H) ; 2,68- -2,58 (m, 1H) ; 2,53-2,42 (m, 1H) ; 2,34- 2, 11 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8, 169,5, 150, 7 f 149,0, 147, 2, 146,3, 141, 5, 140,3, 134, 8, 133,4, 131,4 r 130,5, 128, 5, 124,9, 124, 7, 121,4, 118, 2, 118,0, 116, 9 r 114,2, 113, 4, 111,2, 102,: 1, 73,1, 69,8, 61,4, 60,( 3, 59, 6, 59,5, 70 ΡΕ2298780 55.4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20.5, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C46H5oN4OioS : 850,3 Determinada (M+H+): 851,3.
Exemplo 31
Os compostos 43 e 44 foram obtidos utilizando o
Método E 43: ÍH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,38-7,26 (m, 5H); 6,59 (s, 1H) ; 6, 51 (s, 1H) ; 6, 41 (s, 1H) ; 6, 02 (dd, 2H) ; 5 , 73 (s, 1H) ; 5, 03 (s, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, , 56 (s, 1H) ; 4 , 32 (s, 1H) ; 4, 27 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 , 78 (S, 3H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, 13-3 , 06 (m, 1H) ; 2 , 94- -2,92 (m r 2H) ; 2,80- -2, 72 (m, 1H) ; 2, 62-2 , 53 (m, 1H) ; 2 , 47 -2,37 (m, 1H) ; 2,34 -2, 10 (m, 2H) ; 2, , 32 (s, 3H) ; 2, 26 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 2 , 03 (s , 3H) . 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDC13) : δ 172, 8, 169,5, 168, 3, 148 ,0, 147 ,3, 145 ,5, 143, 2, 141,5, 140, 3, 137,3, 132, 4, 131 ,0, 128 ,6, 127 ,9, 127, 3, 127,0, 121, 3, 120,9, 118, 3, 114 ,2, 113 ,9, 111, r 4, 102, 1, 70 ,9, 64, 7, 61 ,3, 60, 5, 6 C ), 2 , 59 ,8, 59, 7, 55,5, 54 ,9, 54,8 42,3, 42,0 , 41,8 , 39 ,9, 29,9 , 29 ,1, 24, 4, 20,6, 16 ,0, 9 ,9. 71 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C47H48N4O10S: 860,3 Determinada (M+H+): 861,3. 44: lH- NMR (3 0 C MHz , CDCI3) : δ 7, 47- -7,25 (m, 10H) ; 6, 81 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H) ; 6, 41 (s, 1H) ; 5,01 (dd, 2H) ; 5, 32 (d, 1H) ; 5, 03 (s, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 84 (d, 1H) ; 4, 50 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,21 (d, 1H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4 ,13 (dd, 1H) ; 3, 86 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,49 (d, 1H) ; 3, 40 (s, 1H) ; 3, 15- 3,06 (m, 1H) ; 2,96 -2,93 (m, 2H) ; 2,81- 2, 71 (m, 1H) ; 2, 64- 2,51 (m, 1H) ; 2,50 -2,40 (m, 1H) ; 2,33- 2, 11 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2, 00 (s, 3H) . 13C-NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172,7 168,3, 149,2 f 147 ,4, 147,3 f 145 ,5, 141, 4, 140 ,3, 138,1 , 137,2, 131,5 r 130 ,3, 128,8 r 128 , 7, 128, 6, 128 ,2, 128, 1 , 127,9, 127,3 r 127 ,0, 125, 0 r 124 ,9, 121, 4, 118 ,2, 114,2 , 114,0, 111,3 r 102 ,0, 74,3, 70,9, 64, 9, 61,4, 6 C ,1, 60,0, 59, 7 , 59, 5, 55, 5, 55 ,4, 54,8, 42,2, 42, 1, 41,7, 3 S , 7, 31, 7, 29,9 , 24, 4, 22, 8, 20 rir 16,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C54H54N4O10S: 950,3 Determinada (M+H+): 951,3.
Exemplo 32
72 ΡΕ2298780 A reacção foi realizada com 1,0 equiv. de Mel e 1,0 equiv. de CS2CO3 (Método E) . Após purificação cromatoqráfica foi recuperado material de partida (16%). 45. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6, 42 (s, 1H) , 6, 01 (d, 2H) , 5, 41 (bs, 1—1 5, 01 (d, 1H) , 4, 47 (bp, 1H) , 4 , 33 (s, 1H) , 4,22 (d, 1H) , 4, 20 (d, 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3 , 90 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 61 (s, 3H) , 3, 50 (d, 1H) , 3, 44-, 3,42 (m, 1H), 3 ,14- 3,06 (m, 1H) , 3 , 00- 2, 87 (m, 2H) , 2, 82-, 2, 78 (m, 1H) , 2 ,67- 2,56 (m, 1H) , 2 , 50- 2, 44 (m, 1H) , 2, 32- -2, 11 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2 ,04 (s, : 3H) . 13C-NMR (75 MHz , CDCI3) : 172, 6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144, 5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125, 6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64, 7, 61,2, 60, 0, 59,7, 59,4, 59,1, 55 , 1, 54, 9, 54,5, 42,2, 41,9, 41, 7, 39, 5, 28,7, 24,1, 20,2, 15 ,8, 9,7. ESI-MS m/ z : Calculada para C46H52N4O12S: 884,3 Determinada (M+H+): 985,3.
Exemplo 33
4 4$ 73 ΡΕ2298780 0 composto 46 foi obtido com 15 equiv. de brometo de isopropilo e 15 equiv. de CS2CO3 (Método E) 46. 1-H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,75 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H), 6,57 U 1H) , 6, 03 (d, 1H) , 5, 96 >(d, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) , KD OO -4, 80 (m, 1H) ; 4,51 (s, 1H) , 4, 35 -4, 31 (m, 2H) , 4, 18 (s, 1H) , 4 , 11 (d, 1H), 3, 80 (s h 3H) , 3, 58 (s, 3H) # . 3, 48 (d, 1H) , 3, 41 (s, ih; ), 3,15- -3,08 (m, 1H) , 2,95- -2,93 (m, 2H) , 2,82 -2, 74 (m, 1H) , 2,68- -2,48 (m, 2H) ; 2,27 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,23 (S , 3H) , 2,17- -2, 12 (m, 1H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N4O12S: 912,3 Determinada (M+H+) : 913,3 .
Exemplo 34 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHCC>3, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
74 ΡΕ2298780 47. foi obtido utilizando o Método F 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,93 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ; 6,02 (dd, 2H) ; 5,39 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3,93 (d, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3,46- -3,44 (m, 1H) ; 3,12-3,04 (m, 1H) ; 2,98 (d, 2H) ; 2,83- 2, 76 (m, 1H) ; 2,64- 2,57 (m, 1H) ; 2,51 -2,46 (m, 1H) ; 2,24 -2,03 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,56 (s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,0, 168,4, 151,3, 148,3 145,6, 144,8, 144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129, 4 127,1, 125,7, 124,5, 121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6 109,9, 102,0, 83,4, 67, 4, 61 ,4, 60, 2, 60, 0, 59,8, 59,3 55,9, 24,2, 55,8, 54, 20,3, 16, 7, 42, 4, 42, 1, 0, 9,8. 41,8, 39,8, 29 ,9, 29,0, 27, 8 ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870,3 Determinada (M+H+): 871,3.
Exemplo 35
4$
4§ 75 ΡΕ2298780 48 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-nmr (300 MH z, CDC13) : δ 6, 76 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,44 (S, 1H) , 6,04 (d, 1H), 5,97 (d, 1H); 5, 42 (s, 1H) ; ' 5, 01 (d, 1H) , 4, 89-4,80 (m, 1H) ; 4,53 (s, 1H), 4, 34 (dd, 1H) ; 4,31 (s, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 4, 12 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,49 (d, 1H) , 3,42 (s, 1H), 3,12- -3,04 (m , 1H) , 2, 95 (d , 2H) , 2, 78- -2, 73 (m, 1H), 2,64- -2, 47 (m, 2H) ; 2,30- 2, 10 (m l, 2H) ; 2,28 (s , 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,23 (s , 3H) , 2, 04 (s , 3H) ; 1,45 (d, 3H) ; 1 ,14 (d, 3H). ESI- MS m/z : Calculada para C43H48N4O10S : 812 , 3 Determinada (M+H+): 813,3.
Exemplo 36
Após purificação cromatográfica, foi recuperado material de partida (33%) . 0 composto 36 foi descrito anteriormente.
Outras transformações químicas: 76 ΡΕ2298780
Exemplo 37 0 composto 47 foi acilado segundo o método B.
49. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) ; 7,56-7, 54 (m, 2H) ; 7, 41 .-7,39 (m, 3H) ; 6,93 (s, 1H) ; 6 ,69 (s, 1H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5 , 02 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3,93 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3, 52 (d, 1H) ; 3,46- 3,43 (m, 1H) ; 3,15- -3,06 (m, 1H) ; 2,98- -2, 96 (m, 2H) ; 2,86- 2,80 (m, 1H) ; 2,64- -2,59 (m, 1H) ; 2,54- -2, 46 (m, 1H) ; 2,35- 2, 05 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2, 05 (s, 3H) ; 1,53 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C54H56N4O13S: 1000,3 Determinada (M+H+) : 1001,3 .
Exemplo 38
77 ΡΕ2298780 A uma solução de composto 42 em THF/MeOH 1:1 adicionou-se 2 equiv. de KOH. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após este período a reacção foi desactivada com NaCl ou solução aquosa diluída de HC1, extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca com Na2S04. A cromatografia dá composto 50 puro (79%). 50. iH-NMR 1 (300 MHz , CDCI3) : δ 6, to 1-1 OO 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H ) , 6,17- -5, 90 (m, 2H) , r 5, 94 (d, 2H), 5,45- 5,22 (m, 4H) , 4, 98 (d, 1H ), 4,83 -4, 7 '7 (m, 1H) , 4,56-4,27 (m, 5H) , 4, 16 -4, 02 (m, 3H) , 3,84 (S, 3H) , 3 , 58 (bs, 4H) , 3 ,44- 3,40 (m, 1H ) , 3,20 -2, 16 (m, 8H) , 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O9S: 808,3 Determinada (M+H+): 809,2.
Exemplo 39
A uma solução de composto 6 em MeOH/THF 3:4 (0,011 M) à temperatura ambiente adicionou-se 150 equiv. de Et3N. Após 7 dias o solvente foi evaporado. A cromatografia "flash" dá composto 51 puro. 78 ΡΕ2298780 51. iH-NMR (30 0 MHz, CDCI3) : δ 6,9! 5 (s, 1H) , 6, 49 (s, 1H ) , 6, 40 (bs, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5, 42 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H ) , 4, 45 (bs, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4,21- -4, 10 (m, 2H) , 3,84- -3, 68 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H) , 3,48- -3,44 (m, 1H ) , 3,16 -2, 75 (m, 4H) , 2,67 -2,14 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 2, 35 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H ), 2 ,16 (s , 3H) , 2, C >1 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O11S: 812,3 Determinada (M+H+) : 813,3 .
Exemplo 40
33%
A uma solução de Et-770 (1) (1,0 equiv.) em MeOH (0,032 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se RuCl2(PPh3)3 (0,1 equiv.) e H2O2 (8 equiv.). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após este período, foi diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá composto 52. 52. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,48 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H) ; 6,05 (s, 1H) ; 5,99 (s, 1H) ; 5,42 (s, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 4,50 (s, 1H); 4,22 (s, 1H); 4,18-4,15(m, 1H); 4,12-3,98(m, 79 ΡΕ2298780 2H) ; O \—1 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,58- -3,55 (m, 1H) ; 3,42- 3,37 (m, 2H) ; 3, 12- -3,03 (m, 1H) ; 2,90- -2,59 (m, 3H) ; 2,55- 2,27 (m, 4H) ; 2,24 (s, 3H) ; ' 2, 21 (s, 3H) ; 2, 04 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H40N4O11S: 784, 2. Determinada (M+Na+): 807,2.
Exemplo 41
Uma suspensão de 1, co-evaporada duas vezes com tolueno anidro, em CH3CN (0,03M) sob árgon foi arrefecida a -10°C. A esta temperatura adicionou-se 5 equiv. de CC14, 2,1 equiv. de ipr2NEt, 0,1 equiv. de DMAP e 1,45 equiv. de fosfito de dibenzilo. Após lha reacção foi desactivada com 1,2 equiv. de KH2P04 (0,5 M) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 5 min, diluída com EtOAc e lavada com água. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 53 (75%) puro. 53. lH- NMR (3 01 0 MHz, 1—1 0 Q O 3) : δ 7,29 (s, 10H) , 6, 71 (s, 1H) 6,59 (ε 1H) , 6,52 (s, 1H), 6,00 (d, 2H) , 5, 76 (s, 1H) 5, 12 -5, 07 (m, 2H) , 5, 02 (d, 1H), 4,57 (bs, 1H) , 4, 32 (s 1H) , 4, 27 (d, 1H) , 4, 18 (d, 1H), 4,11 (bd, 1H) , 3, 78 (s 3H) , 3, 50 (bs, 4H) , 3, 44 -3,39 (m, 1H) , 3,12 -3, 03 (m, 1H) 80 ΡΕ2298780 2,60-2, 04 (m, 4H) , , 2,04 (s, 3H). 1030,3 Determinada 2,95-2, 92 (m, 2H) , 2,81-2,72 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C54H55N4O13PS: (M+H+): 1031,3.
Exemplo 42
Método G: A uma solução de Et-770 (1) em CH3CN (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 200 equiv. do aldeído (37% em peso em água) e 10 equiv. de NaCNBH3. Após 1 h 10 min adicionou-se 40 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi agitada durante mais 2 h. Após este periodo, foi diluída com CH2CI2, neutralizada com NaHC03 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
54 foi obtido segundo o método G.
Ih-NMR (30 0 MH: z, CDCI3) : δ 6,47 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6 ,17 (s, 1H), 6 r 02 (dd, 2H) , 5, 73 (bs, 1H) , 5, 44 (bs, 1H) , 4 , 94 (d, 1H), 4 , < 50 (bs, 1H) , 4,35 (d, 1H), 4, , 26 (d , 1H) , 4 :, 07 (d 1H) , 3,88- 3 , 82 (m, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 3 , 52 (bd, 1H) , 3 ,42 -3,3! 9 (m, 1H) , 3,20 (bp, 1H) , 3,00 -2, 44 (m, 5H) , 2,35- 2 ,16 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2 ,21 81 ΡΕ2298780 (bs, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784,3. Determinada (M+H+): 785,2.
Exemplo 43
55 foi obtido segundo o método G. lH- NMR (300 MHz, CD 3OD) : δ 6,41 (s , 1H) , 6,35 (s, 1H) , 6 ,21 (S, 1H) , 6, 09 (d, 2H) , 4,97 (d f 1H) , 4,67 (bs, 1H) , 4 , 36 (bs , 2H ) , 4 ,27 (d, 1H) , 3,95 (dd 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3 , 53 (s, 3H) , 3, 45-3,41 (m, 2H), 2, 98 -2, 47 (m, 6H) , 2,37- 2 , 03 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H), 2 ,25 (s, 3H ), 2, 07 (s, 3H) , 2, 03 (s, 3H), 0,88 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O10S: 798,3. Determinada (M+H+): 799,2.
Exemplo 44
82 ΡΕ2298780 56 foi obtido segundo o método G. lH- NMR (300 MH z, CDCI3 ) : δ 6,46 (s, 1H) , , 6,43 (s, 1H ), 6 , 23 (s, 1H) , 6, 03 (d, 2H ) , 5,86 (s !, ih: ) , 5, 43 (s, 1H) , 4 , 96 (d, 1H) , 4, 63 (bs, 1H) , 4 ,46 (d, 1H) r 4,3 !7 (d, 1H) L 1,0 8 (d 1H) , 3, 95-3 !, 85 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,56 (d, ih; ) , 3 , 52 (s, 3H) , 3 , 46- -3,41 (m, r 1H) , 3,00- -2 , 85 (m, 3H) , 2, 72- 2 ,64 (m, 2H) , 2 , 50- -2, 42 (m , 1H) , 2,36 -2 , 03 (m, 4H) , 2, . 33 (s, 6H) , 2, 07 (s, 3H) , 2, 03 (s, 3H) , 1 , 35 -1,24 (m, 2h: ) , 0 ,87 (t, 3H) • ESI -MS m/ z : : Calculada para C 43H48N 4O 10S : 812, 3. Determi nada (M+H+): 813 ,3.
Exemplo 45 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H2O 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgNCg. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de cloreto de sódio e NaHCCg, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2CÍ2· A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá compostos puros.
83 ΡΕ2298780 57 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s , 2 H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,70 (s, 1H) ; 5 ,12 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,47 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3, ,54 (s, 3H) ; 3,23- -3,20 (m , 1H) ; 3,18 -3, 0 9 (m, 1H) ; 2,88 -2 , 86 (m, 2H) ; 2,86- -2, 78 (m , 1H) ; 2,66 -2, 58 (m, 1H) ; 2,52 -2 ,44 (m, 1H) ; 2,35- -2,12 (m , 2H) ; 2,32 (s 3H); 2,27 (s, 3H) ; 2,23 (s , 3H) ; 2,17 (s , 3H) ; 2,01 (s , 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3 ) : δ 172, 0, 168,9, 148, 3, 147,6, 145, 1, 141,2, 140, 4, 139, 1, 138, 4, 131,4, 130, 8, 128,7, 128, 6, 122,9, 122, 3, 121, 6, 120, 9, 120,6, 115, 8, 111,7, 101, 6, 82, 0, 64, 9, 61, 4, 60 ,3, 57, £ i, 57,6 , 55 ,9, 55,0, 54, 9 , 42,1, 41, 3, 39,5, 29, ,6, 24, 0 , 20 ,5, 15, 7, 9, , 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803,2 Determinada (M-H2O+H+): 786,2.
Exemplo 4 6
58 foi obtido utilizando o Método H. 84 ΡΕ2298780 iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (d, 1H) ; 4, 47- -4, 45 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26 -3,20 (m, 1H) ; 3,18- -3,09 (m, 1H) ; 2,88- -2,86 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69- -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,35- -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1, 78- -1,67 (m, 2H) ; 1,00 (t, 3H). 13C- NMR ( 7 5 1 MHz, CDCI3): δ 171, 8, 167 r 2 , 148,6, 147, 9, 145, 4, 141, 5, 141 ,5, 140, 7, 138, 7, 132 ,9, 132,4, 131, 7, 131, 0, 130, 5, 128 ,8, 127, 8, 122, 6, 121 , 1, 120,8, 116, 2, 112, 0, 101, 9, 82, 3, 65,1, 61 ,6, 60, 5, 58, 0, 56,1, 55, 3, 55, 1 f 42,5, 41, 6, 39, 8, 29, 9, 28,9 , 24,3, 22 co INJ O Οδ 18, 7, 16,0 r 14,3, 13, 7, 9,8 . ESI-MS m/z: Calculada para C43H49N3O12S: 814,3 Determinada (M+-H2O) : 796,3 .
Exemplo 47
59 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,55 85 ΡΕ2298780 (s, 1H) ; 5, 96 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 47- 4, 45 (m, 2H) ; 4, 14 (d, 1H) ; 4, 02 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,56 (d, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,24 -3,18 (m, 1H) ; 3,14 -3,04 (m, 1H) ; 2,86 -2,84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69 -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,35 -2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H) ; : 2 ,01 (s C 3H) ; 1, 73 -1, 61 (m, 2H) ; 1,40 1-1, 14 (m, 11H) . 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDC1 3) : δ 172 ,0, 171, 8, 148,4, 147, 7, 145, i, 142, 9, 141 ,3, 140, r 5 , 13 £ 5,5, 132, 7, 131,5, 129, 9, 128, 6, 122, 4, 121,7, 120 ,9, 115, 8 , 111 , 7, 101,6, 82, 1, 64, E 61,4, 60 ,3, 57, 8, 57 , 7, 55, 9, 55,1, 54, 9, 42,2 , 41, 4, 39, í 5, 33,9, 31 ,6, 29, 6, 28 ,9, 28, 6, 21,0, 24, 0, 22,5 , 20, 4, 15,7, 14,0, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C47H57N3O12S: 888, 0 Determinada (M+-H2O) : 870,3.
Exemplo 48
60 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 5,96 (dd, 2H) ; 5,72 (s, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4,81 86 ΡΕ2298780 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 47- -4, 45 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3, 53 (s, 3H) ; 3,24- -3,19 (m, 1H) ; 3 ,14- -3,09 (m, 1H) ; 2,87- -2, 84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2 ,69- -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,49 (t, 2H) ; 2,37- -2 ,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, , 01 (s, 3H) ; 1, 73- 1,62 (m, 2H) ; 1 ,40- 1,20 (m, 27H). 13C -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172 ,2, 172 ,0, 168,5, 148 ,6 147 ,9, 145, 4 , 143, 2, 141, 5, 140 , 7, 138 ,8, 132,8, 131 , 7 129 , 4, 128,8 , 125, 3, 122, 6, 121 ,9, 121 , 1, 116,0, 111 ,9 101 ,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60 ,5, 58, 0, 57, 8, 56,1, 55 ,3 55, 1, 53,6, 42,4, 41,5, 39, 8, 34,2 , 32,1 , 31,7, 29, 89 29, 85, 29,82 , 29,7 , 29,5, 29,4, 29, 3, 29, 2, 2 8,8, 25 ,3 22,9, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C55H73N3O12S: 1000,2 Determinada (M+-H2O) : 982, 4 .
Exemplo 4 9
61 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) ; 7,57-7,54 (m, 2H) ; 87 ΡΕ2298780 7, 40- -7,38 (m, 3H) ; 6,68 (s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 6, 59 (d, 1H) ; 5, 96 (dd, 2H) ; 5,70 (s, 1H) ; 5,13 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 48- -4, 46 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) r 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,59 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3 , 25- 3,20 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2,88- 2,85 (m, 2H) ; 2 , 86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 70- 2,60 (m, 1H) ; 2,56- 2, 44 (m, 1H) ; 2 , 35- 2,08 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,17 (s r 3H) ; 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H49N3O12S: 892,3 Determinada (M+-H2O) : 874,3.
Exemplo 50
62 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 75-7, 73 (d, 2H) , 7,66-7,61 (m, 2H) , 7, 40- -7,33 (t, 2H) , 7,30- 7, 27 (m, 2H) , 6, 63 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5, 96 (d, 2H) , 5, 98- -5, 85 (m, 1H) , 5,58 (d, 1H) , 5, SO- -5, 18 (m , 2H) , 5, 10 (d, 1H) , 4 ,87- 4, 02 (m, 9H) , 3,80 ís, 3H) , 3, 64- 3,57 (m, 1H) , 3, 44 (s, 3H) , 3,16- -2, 42 (m, 11H) , 2,34 -2, ,17 (m, 2H) , 2, 34 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). 88 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z : Calculada para C60H62N4O14S2: 1126,4 Determinada (M-H2O+H+): 1109,3.
Exemplo 51
63 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 96 (d, 2H) , 5, 96 (bs, 1H) , 5,77 (s, 1H) , 5, 13 (s, 1H) , 5, 11 (d, 1H) , 4, 80 (bs, 1H) , 4,47-4,43 (m, 3H) , 4, 28 (dd, 1H) , 4,16 (d, 1H) , 4, 03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,57 (d, 1H) , 3,53 (s, 3H) , 3,22- -3, 10 (m, 3H) , 2,92- -2,46 (m, 9H), 2,36- 2, 17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 2, 17 (s, 3H) , 2, 01 (s, 3H) , 1, 76- 1,65 (m, 3H), 1, 50-148 (m, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,0, 171,7, 168,5, 163,3 148,2, 147,7, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132, 8 131,5, 129,2, 128,6, 122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115, 8 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61 ,9, 61, 4, 60,3 , 60,0, 57, 7 57,6, 55,9, 55, 4, 55, 1, 54, 8, 42,2, 41,4, 40, 5, 39,5, 33,5 28,6, 28, 1, 24, 7, 24, 0, 20,4, 15,8, 9 ,6. ESI-MS m/z: Calculada para C49H57N5O13S2: 987,3 Determinada (M-H2O+H+): 970,2. 89 ΡΕ2298780
Exemplo 52
64 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,70 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6,59 (S, 1H) , 1 0 5, 89 (m, 1H) , 5,97 (dd, 2H) , 5,69 (s, 1H) , 5, 42 -5,27 (m, 2H) , 5, 12 (d, 1H) , 4, 81 (s, 1H) , 4, 68 (d, 2H) , 4,48-4,45 (m, 2H) , 4, 16 (d, 1H) , 4, 03 (dd, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3,59-3,57 (m, 1H) , 3,21-3,10 (m, 2H) , 2,93-2,79 (m, 3H) , 2,68-2,60 (m, 1H) , 2,52-2,47 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,38 -2,17 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6, 122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1, 64 ,9, 61, 5, 6 0,3, 57, 7, 57, 7, 55, 9, 55,2, 54, 9, 42,2, 41, 4, 39,5, 28, 7, 24, 0, 20, 4, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C43H47N3O13S: 845,3 Determinada (M-H2O+H+): 828,3. 90 ΡΕ2298780
Exemplo 53
65 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,· 40-7,: 33 (m, 5H) ; 6,69 (s , 1H) ; 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H) ; 5, 96 (dd, 2H) ; 5, 70 (s , 1H) ; 5,21 (s, 2H); 5, 11 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (d , 1H) ; 4, 47 -4, 45 (m, 1H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,23-3,20 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2, 87-2, 85 (m, 2H); 2 , 86-2 , 78 (m, 1H) ; 2,69 ,2,58 (m, 1H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2,36- -2, 12 (m , 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2 ,17 ( s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ) : δ 172, 0, 168,9, 148,3 f 147,6, 145, 1, 141 ,2, 140, 4, 139,1, 138, 7, 131,4, 130,8 r 128,7, 128, 5, 122 , 1, 121, 9, 121,1, 120, 9, 120,6, 116, 0 r 112,1, 101, 9, 82, 3, 70,5, 65, 1, 61,7, 60,5, 58,0 , 57, 9, 56,1, 55,3 , 55,1, 42 ,4, 41,6, 39, 7, 29,9 , 29,5 , 24, 2, 22, r 9, 20,6, 16,0 , 9,8. ESI- MS m/z : Calculada para C47H49N3013S: 895, , 9 Determinada (M-H20+H+) : 878,6. 91 ΡΕ2298780
Exemplo 54
66 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, . 70 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 81 (S, 1H) ; 4, 47 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 02 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3, , 58 -3,56 (m, 1H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,23 -3,20 (m, 1H) ; 3,18 -3, 09 (m, 1H) ; 2,87- -2,84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,66 -2, 58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,36 -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,50 (S, 9H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) 1 : δ 172,2 !, 16 8,6, 151, 8, 148,7, 147,9, 145, 4, 143,1, 141,5, 140, 7 , 139 ,0, 133,0, 131,7, 129,4, 128, 8, 122,3, 121,8, 121, 1 , 116 ,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65, 1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55, 4, 55,1, 42,4, 41,2, 39, 8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/ z : Calculada para C44H15N3013S: 861,9 Determinada (M-H20+H+): 844,2. 92 ΡΕ2298780
Exemplo 55
67 foi obtido utilizando o Método H. íh-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,61 (s, 1H) , 6, 47 (s, 1H) , 6, 40 (s, 1H) , 5, 98 (dd, 2H) , 5 , 70 (s, 1H) , 5, 13 (d, 1H) , 4, 82 (s, 1H) , 4,49-4 ί, 46 (m, 2H) , 4 ,17 1 (bd, 1H) , 4, 05 (dd, 1H) , 3,80 (s r 3H), 3, 76 (s, r 3H) , 3,60 (s, 3H) , 3,60 -3,51 (m, 1H) , 3, 22-3,13 (m, 2H) , 2 , 94- -2,82 (m, 3H) , 2, 70 -2,62 (m, 1H) , 2, 53-2,47 (m, 1H) , 2 ,39- -2,07 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,26 (s , 3H), 2 ,18 (s, 3H) , 2, 02 (s :, 3H) φ 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDC1 3) : δ 172,7, 148, 0, 147,9, 146, 7, 145, 3, 143, 1, 141 ,4, 140, 7, 131,7, 129, 3, 128,5, 126, 6, 121, 9, 121, 1, 118,2, 116, 0, 111,2 , 110 ,6, 101,9, 82, 3, 64, í 3, 61,5, 60, 5, 58,0, 57, 9, 56,1, 55,9, 55, .1, 42,3, 41, 6, 39, < 5, 29,2, 24, 2, 20,6, 16, 0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N3O11S: 775, 8 Determinada (M-H2O+H+): 758,2.
Exemplo 56
37 93 ΡΕ2298780 68 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-nmr (300 MH 2 CDCI3) : 56,61 (s, 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6, 40 (s, 1H) ; 5, 97 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H); 5, 12 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; ; 4, 47 (s, 1H); 4, 16 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3 ,97 (q, 2H) ; 3,79 (s, 3H); 3,65 (d, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 23- 3,20 (m, 1H) ; 3,18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2, 86 (m, 2H) ; 2, 86- 2, 78 (m, 1H) ; 2,66-2,58 (m, 1H) ; 2,52-2, 44 (m, 1H) ; 2, 35- 2,12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s , 3H) ; 2,17 (s , 3H) ; 2 :, 02 (s, 3H); 1, 37 (t, 3H) • 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : 5 172,2, 168,8, 165, 4, 148, 1, 145, 8, 143, 4, 141, 2, 141,0, 135,0, 131,4, 130, 1, 129, 8, 129, 0, 127, 9, 121, 0, 120,9, 120,7, 118,6, 115, 4, 112, 9, 102, 0, 81, 7 , 61,9, 60 ,6, 58 ,0, 57,9, 57, 7 , 56 ,2, 55, 2, 52,2 , 42,4, 41, 5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7 , 19, 4, 18,2, 16, 6, 9,7. ESI- MS m/ z : Calculada pcLlTcL C41H47N3O11S l 789 , 8 Determinada (M-H20+H+) : 772 ,2.
Exemplo 57
69 foi obtido utilizando o Método H. 94 ΡΕ2298780 íh-nmr (3 0 C ) MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 5 ,97 (dd , 2H) ; 5, , 6 9 (s, 1H) ; 5, 12 (d d 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4 ,48 (d, 1H) ; 4, 47- -4-46 (m, 1H) ; 4, 16 (d , 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; ' 3, 84 (q, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, 61 -3, 54 (m, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3,22 -3, , 18 (m, 1H) ; 3,18- -3, 09 (m , 1H) ; 2,88 -2, 84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- -2, 58 (m , 1H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2,39- -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s r 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2 ,17 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1,80- -1, 73 (m , 2H) ; 0,96 (t , 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) i · δ 172,9 , 147,9, 14 7,( 147,0, 145, 4, 143 , 1, 141 ,4, 140, 7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121, 1, 116, 0, 112, 7, 111 , 1, , 101,9, 82,3 , 70, 4, 64 ,8, 61,5, 60,5 , 58,0, 57 ,8, 56,1, . 55, 4, 55,1, 42,3 , 41, 6, 39 ,9, 32,1, 28,8 , 29,2, 24 ,2, 22,9, ; 22, 5, 20,6, 16,0 , 14, 3, 10 ,6, 9, 8 . ESI- MS m/ z : Calculada para C42H49N3OHS: 8 03, , 9 Determinada (M-H20+H+): 786,2. Exemplo 58
70 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H); 6,03-5,94 (m, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 95 ΡΕ2298780 5,32 (dd, 1H) ; 5, 21 (dd, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4,81 (s , 1H) ; 4,50 -4, 47 (m, 4H) f 4 :,16 (d 1H); 4, 04 (dd, 1H) ; : 3, 79 (s, 3H) ; 3,61 (d, 1H) r 3 ,59 (s, 3H); 3, 22- -3,18 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2,88- 2, , 84 (m, 2H); 2, 86- -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2 , 44 (m, 1H) ; 2 , 33 -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H); 2, 02 (s, . 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H47N3O11S: 801,2 Determinada (M-H2O+H+): 784,2.
Exemplo 59
71 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,36-7,25 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6, 50 (s, 1H) ; 6,41 (s r 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 5, 02 (s, 2H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 48- -4, 46 (m, 1H) ; 4, 16 (d 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3, 22 -3,18 (m, 1H) ; 3,18- -3,09 (m, 1H) ; 2, 88- -2, 84 (m, 2H) ; 2, 86- -2, 78 (m, 1H) ; 2,64- -2,58 (m, 1H) ; 2, 46- -2,40 (m, 1H) ; 2, 34- -2,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H47N3O11S: 851,9 Determinada (M-H2O+H+): 834,3. 96 ΡΕ2298780
Exemplo 60
0 composto 11 (31%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 72 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 7,31- 7,20 (m, 5H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,55 (s , 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6, 00 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H) ; 5,70(s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 47 (d, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 02 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H) ; 3,50 (s, 3H) ; 3, 21- 3,08 (m, 2H) ; 3, 02 (t, 2H) ; 2,87- -2, 80 (m, 5H) ; 2, 66-2, , 44 (m, 3H) ; 2,36- -2, 22 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s , 3H) ; 2 ,17 (s, 3H); 2, 01 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H51N3O12S: 893,2 Determinada (M-H2O+H+): 876,5.
Exemplo 61
12 71 97 ΡΕ2298780 73 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,61 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (S, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5, 73 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,84 (s f 2H) ; 4, 17-4 15 (m, 1H) ; 4 , 03 (dd , 1H); 3,80 (t, 2H); 3, 79 (s, 3 H) ; 3,65- -3,58 (m , 1H) ; 3,54 (s, 3H); 3,23 -3,10 (m f 2H) ; 2, 9 9 1 (t, 2H) ; 2,88-2 , 80 (m, 4H) ; 2,6 8 -2,46 (m, 3H) r 2,37 -2, 17 (m, 1H) ; 2,. 31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 ,01 (s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC13) : 1 δ 172, 2, 168 ,6, 148, 4, 147 ,9, 145 ,4, 143,2, 141, 5, 140,7 f 138, 3, 133 ,3, 131, 6, 129 ,8, 129 ,7, 129,5, 128, 8, 122,5 r 121, 8, 121 , 1, 115, 9, 112 ,0, 101 ,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60 ,5, 58, 0, 57, 8 , 56 , 1, 55 ,3, 55, 1, 42,4, 41 , 5, 39, 7, 39,0, 37,5 , 29,9, 28, 8, 27,1, 24 ,3, 20, 6, 16,0, 9, 9 . ESI -MS m/z: Calculada para C42H46C1N3012S: 851 ,2 Determinada (M- H20+H+) : 834,2.
Exemplo 62
74 foi obtido utilizando o Método H. 98 ΡΕ2298780 iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (s, 2H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4,04 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,58- -3,56 (m, 1H) ; 3,22- 3,08 (m, 2H) ; 2,93- -2, 75 (m, 3H) ; 2,65- -2, 44 (m, 2H) ; 2,37- 2, 14 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; : 2,25 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H). 13C- NMR ( 7 5 MHz, CDC1 3) : δ 172,7, 147, 9, 145,3, 144, 6, 144, 4, 143, 1, 141 ,4, 140, 7, 131,7, 131, 1, 129,4, 129, 2, 129, 0, 122, 0, 121,1, 116, 1, 114,2 , 110 ,0, 101,8, 82, 3, 65, 7 f 64,8, 61, 5, 60,5, 58, 0, 57,9, 56,1, 55, 3, 55,1, 42, 3, 41,6 r 39,8, 29, 9, 29,5, 29, 0, 24,2, 22,9, 20, 6, 19,4, 16, 0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C43H42F7N3O12S: 957,2 Determinada (M-C4F7O-H2O+2H+) : 744,2.
Exemplo 63
75 foi obtido utilizando 0 Método H. Ih-nmr ( :3oo MHz, CDCI3) : δ 7,08 (dd, 1H) ; 6, 71 (s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 6,00 (d, 1H) ; 5,92 (d, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4,99 (dd, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4,63 (dd, 1H) ; 4, 48 (d, 2H) ; 4,17 (dd, 1H); 3,79 1 (s, 3H) ; 3,60 -3,57 (m, 99 ΡΕ2298780 1H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,24- -3,22 (m, 1H) ; 3,17- -3,09 (m, 1H) ; 2,93- -2, 78 (m, 3H) ; 2,68- -2,46 (m, 2H) ; 3,37- -2,22 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H). !3c-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 151,0, 148,4, 147, 9 145,4, 142,9, 141 ,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5 128,9, 122,0, 121 ,8, 121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101, 9 98, 7, 82,3, 65, 1, 61, 7 , 60,5, 58,0, 57, 8, 56,1, 55, 4, 55, 1 42,2, 41,6, 39, 7, 29,9 , 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C42H45N3O13S: 831,2 Determinada (M-H2O+H+): 814,2.
Exemplo 64
O composto 21 (17%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 76 foi obtido utilizando o Método H. lH -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8, 66 (s, , 1H) ; 7,67 -7 , 70 (m, 2H) ; 7, 36- -7,29 (m, 2H) ; 6, r 74 (s ;, 1H); 6, 60 (s , 2H) ; 5 , 99 (d, 1H) ; 5, 92 (d, 1H) ; 5, 76 (s, 1H) ; 5, 13 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 2H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4, 04 (d, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 57- -3,56 (m, r 1H) ; 3,54 (s, 3H) f 3,47- -3,44 (m, 1H) ; 3,21- 3, 10 (m, 2H) ; 2,: 92- -2, 79 (m, 3H) r 2, 70- -2,48 (m, 2H) ; 2,38- 100 ΡΕ2298780 2,19 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H). 13c- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,2, 160 ,9, 156,5, 155, 6, 150, 0, 148,4, 147 ,9, 145, 3, 143,1, 141 ,5, 140,7, 138, 3, 134, 9, 133,5, 131 , 7, 129, 9, 129,4, 128 ,9, 125,1, 122, 6, 121, 9, 121,1, 118 ,2, 118, 0, 117,4, 117 ,0, 116,0, 112, 0, 101, 9, 82,3, 65,2 r 61, 7, 60 ,5, 58 ,0, 57, 9 , 56,1, 55, 4, 55, 1 f 42,4, 41 r 6 r 39, 7, 29, 9, 28,8, 24,2, 20, 6, 16,0, 9,8 ESI-MS m/z: Calculada para C49H47N3O14S: 933,2 Determinada (M-H2O+H+) : 916,3 .
Exemplo 65
A reacção foi realizada com uma mistura de composto 22 e 23 (3:1) utilizando o Método H, isolando-se assim os compostos 77 e 78 após cromatografia como compostos puros. 77: lH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,44 (d, 1H); 6,61-6,51 (m, 5H) ; 6,19 (s, 1H) ; O O (s, 1H); 5,92 (s, 1H) ; 5,73 (s, 1H) ; 5, 10 (d, 1H) ; 4, 79 (s, 1H); 4,45 (s, 2H) ; 4,15-4,14 (m, 1H) ; 4, 01 (d, 1H) ; 3,85 (s, 2H); 3 , 78 (s, 3H); 3,57- 3,56 (m, 1H) ; 3,49 (s, 3H) ; 3,21-3,00 (m, 3H) ; 3,04 (s, 6H) ; 2,86-2,78 (m, 3H) ; 2,64- -2,43 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (s, 3H) . 101 ΡΕ2298780 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 171,9, 167,1, 161,6, 155, 8 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140, 4 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6 98,3, 82,0, 64, 9, 61,4 , 60,3, 57, 7, 55,9, 55, 0, 54,8, 42, 1 41,3, 40,1, 39, 4, 37,6 , 29,6, 28,6, 24, 0, 20, 4, 15,7, 14, 1 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C52H54N4O14S: 990,3 Determinada (M-H2O+H+): 973,3. 78: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,69 (s, 1H) ; 7,51 (d, 1H) ; 7, 45 (d, 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 6,61-6,48 (m, 5H) ; 6,33 (s, 1H) ; 6,21 (s, 1H) ; 6, 19 (s, 1H) ; 6,01 (s, 1H) ; 5, 94 (s, 1H) ; 5, 08 (d, 1H) ; 4, 74 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32-4,28 (m, 2H) ; 4, 04- -3,94 (m, 3H) ; 3,85 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,61 (d, 1H) ; 3,47 (s, 3H) ; 3,26-2,80 (m, 5H) ; 3, 05 (s, 6H) ; 2,97 (s, 6H) ; 2,60- -2, 42 (m, 2H) ; 2,29 (s, 6H) ; 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C65H65N5O17S: 1220,3 Determinada (M+H+) : 1221,3 .
Exemplo 66
24 102 ΡΕ2298780 79 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H) ( 6,61 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,97 (d, 2H) , 5, 72 (s, 1H) , 5, 12 (d r 1H) , 5, 08 (bd, 1H) , 4, 82 (s, 1H) , 4,55- -4, 44 (m, 3H) , 4, 17 (d, 1H) , 4, 03 (dd, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,59 (d, 1H) , 3, 53 (s, 3H) , 3,25- -3,20 (m, 1H) , 3,15- -3,09 (m, 1H) , 2,92- 2, 78 (m, 3H) , 2,67- -2,59 (m, 1H) , 2,52- -2, 47 (m, 1H) , 2,37- 2, 18 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2, 02 (s, 3H) , 1,50 (d, 3H), 1 ,44 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H56N4O14S: 932,3 Determinada (M-H2O+H+) : 915,3 .
Exemplo 67
0 composto 6 (42%) foi após purificação cromatográfica. 80 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,96 (s, 1H) , 6 ,61 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) f 5, 98 (dd, 2H) , 5 ,12 (d, 1H) , 4, 83 (s, 1H) , 4, 49 (d, 1H) r 4,33 (bs, 1H) , 4, 03 (dd, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3, 70 (d, 1H) r 3,60 (d, 1H) , 3, . 55 (s, 3H) , 3, 29- 3,24 (m, 1H) , 3,18 -3, 09 (m, 1H) , 3,03- -2, , 80 (m, 3H) , 2, 69- -2,59 (m, 1H) , 2,53 -2, 05 (m, 1H) , 2, 42- -2, . 13 (m, 2H) , 2, 37 (s, 3H) , 2,33 103 ΡΕ2298780 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H47N3O13S: 845,3 Determinada (M+H+): 846,3.
Exemplo 68
O composto 9 foi recuperado (25%) após purificação cromatográfica. 81 foi obtido utilizando 0 Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, ! 95 (s , 1H) ; 6,59 ' (s, . 2H) f 6,54 (d, 1H) ; 6,01 (dd, 1H) ; 5, 94 (dd, 2H) ; ! 5, 12 (d, 1H) r 4, 81 (s, 1H) ; 4, 49 (d, 1H) ; 4,34 (s, 1H); 4, 02 (dd, 1H) r 3, 75 (s, 3H) ; 3,67 (d, 1H) ; 3,58 (d, 1H); 3, 53 (s, 3H) ; 3 , 25- 3,23 (m, 1H) ; 3,17- -3,12 (m, 1H) ; 2,92-2, . 80 (m, 3H) ; 2 ,69- 2,63 (m, 1H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,54-2,50 (m, 1H) ; 2, 48 (t, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1,91-1,80 (m, 2H) ; 1, 7 ζ *-1,68 (m, 2H) ; 1,09 (t f 3H) ; 1,00 (t, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172, 1, 171 ,9, 171 ,4, 148,6, 148, 0, 145,5, 143, 7, 141,4, 140, 8, 138 ,8, 132 , 7, 131,6, 104 ΡΕ2298780 131.5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20.5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C47H55N3O13S: 901,3 Determinada (M-H2O+H+): 884,5.
Exemplo 69
82 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; É j, 02 (d, 1H) ; 5, 94 (s , 1H) ; 5, 12 (d, r 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 49 (s, 1H) ; 4,35 (s, 1H) ; 4,02 (d, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,68 -3,67 (m, 1H) ; 3,58 -3,56(m, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26 -3,24 (m, 1H) ; 3,14- -3,08 (m, 1H) ; 2,92 -2,80 (m, 3H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,49 (t, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,83- 1,59 (m, 4H) ; 1,42- 1, 14 (m, 2 0H) . ESI-MS m/z: Calculada para C55H71N3O13S: 1013,4 Determinada (M-H2O+H+): 996,5. 105 ΡΕ2298780
Exemplo 7 0
83 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 47- 4, 45 (m, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,66 (d, 1H) ; 3,59- -3,56 (m, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26 -3,21 (m, 1H) ; 3,18 -3,09 (m, 1H) ; 2,93-2,90 (m, 2H) ; 2, 86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69-2,58 (m, 1H) ; 2, 61 (t, 2H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2, 49 (t, 2H) ; 2,37 -2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2, 12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H) ; 1 .,84- 1,80 (m, 2H); 1,71-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m, 54H).
Exemplo 71
34 106 ΡΕ2298780 84 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,94 (d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 7,61-7,53 (m, 4H) ; 7, 45-7,39 (m, 6H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6,67 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,02 (s, 1H) ; 5,94 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1H) ; 4,83 (s, 1H) ; 4,51 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62- 3,61 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,27-3,16 (m, 1H) ; 2,96-2,88 (m, 3H); 2,70-2,50 (m, 2H); 2,43-2,39 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,234 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H). 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 164 ,9, 164,5, 148, 5, 148, 0, 146, 8, 146, 5, 145, 3, 143, 4, 141 ,2, 140,6, 138, 5, 134, 2, 134, 0, 131, 4, 130, 8, 130, 5, 129 ,0, 128,9, 128, 7, 128, 2, 127, 5, 125, 0, 124, 4, 122, 5, 116 9 r J r 115,8, 111, 7, 101, 7, 81, 7 r 67,6, 65, 0, 61 ,2, 60 ,2, 57, 7 , 56,0, 55, 1, 42,5, 41,4, 39 ,6, 32, 6, 31 9 r J r 29,6 f 26,3, 28, 6, 23,9 , 22, 6, 20,4, 15,8, 14 ,1, 9 ,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C57H55N3O13S: 1021,4 Determinada (M-H2O+H+) : 1004,6 .
Exemplo 72
85 107 ΡΕ2298780 85 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,41-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 5, 93 (s, 1H); 5,35- 5,25 (m, 2H); 5, 11 (d, 1H) ; 4,80 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,52 (s, 3H) ; 3,24 (s, 1H) ; 3,14- -3,06 (m, 1H) ; 2,90- -2, 78 (m, 3H) ; 2,66-2,45 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26-2,16 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 153,5, 153,2, 148, 5, 148,0, 145,5 , 144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135, 1, 133,1, 131,6 , 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128, 4, 127,7, 122,2, 115 ,8, 112,0, 101,9, 82,0, 70,6, O ΟΊ 65,3, 61,6, 60, 4, 57,8, 56,2, 55, 9 , 55,3, 42,4, 41,5, 39, 7, 31,8, 29,9, 28, 8, 24, 1, 22,8, 20,3 , 15,9, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z : Calculada para C55H55N3O15S : 1029,3 Determinada (M-H20+H+): 1012,4. Exemplo 73
86 foi obtido utilizando o Método H. 108 ΡΕ2298780 lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 92 (s, r 1H) ; 6,69 (s, . 1H) ; 6 , 55 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,12 (d, 1H) ; < 1, 81 (s, 1H) ; 4 , 49 (d, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3 , 80 (s, 3H) ; 3, 60- 3,56 (m, 1H) ; 3,57 (s, - 3H) ; 3,26 -3,24 (m, 1H) ; 3,16-3 , 06 (m, 1H) ; 2,90- -2,89 (m, 2H) ; 2,88 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69-2 , 58 (m, 1H) ; 2,53 -2, 44 (m, - 1H) ; 2,34 -2,26 (m, 2H) ; 2, 33 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,: 14 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; i, 53 (s, 9H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDC13) : δ 172, 2, 151 ,8, 151 ,4, 148 , 7, 148 ,1, 145,5, 141, 2, 141,5, 140, 8, 139 ,0, 132 ,8, 131 ,3, 128 ,9, 127,3, 124, 4, 122,4, 121, 9, 116 ,0, 112 , 1, 101 ,9, 83, 5, 83, 2, 82 , 0, 65,4, 61,5, 60,2 , 57,9, 56, 3, 56,0, 55 , 4, 42, 4, 41, 6, 39 ,5, 29,9, 28,9, 27, 8 , 27,7, 24, 1, 20,3, 15 ,9, 14, 3, 9,7 • ESI -MS m/z: Calculada para C49H59N3Oi5S : 961 , 4 Determinada (M- h2o+h+; ) 944, , 4 .
Exemplo 7 4
87 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,76 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 109 ΡΕ2298780 1H) ; 4, 49 (d, 1H); 4 ,36 (s, 1H) ; - 4, 18 (d, 1H) ; 4,11 (d , 1H) ; 4, 03(d, 1H); 3, 90 (s, 3H) ; 3, 81 (s f 3H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3 , 58 (s, 3H) ; 3,58-3 , 56(m, 1H) ; 3, 23-3, 11 (m, 2H) ; 2,94 -2, 81 (m, 3H) ; 2, 71-2,61 (m r 1H) ; 2,53-2, 47 (m, 1H); 2,35- 2,27 (m, 1H) ; 2, 27 (s, 3H) r 2,22 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H) • 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172, 7, 151 ,8, 148, 7 r 148 ,0, 146 ,6, 145,4, 141 ,4, , 140, - 7, 131, 4, 131 ,3, 128,5 126 ,6, 124 ,6, 124,4, 122 :,o , 116 ,1, 111 ,2 , 110,6, 101, 9, 81 , 7, 64, 9, 61,3, 60, 2, 59, 6, 58 ,0, 57, 9 f 56,2, 55, 9, 55 ,3, 55 ,2, 42, 3, 41,7, 39, 9, 31, .8, 29 ,9, 29,2 r 24,3, 22, 8, 20 , 4, 16 ,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O11S: 789,2 Determinada (M-H2O+H+): 772,2.
Exemplo 75
88 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,77 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H) ; 5, 13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4, 49 (d, 1H); 4,39 (s, 1H); 4, 10 (d 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3,99 (q, 2H) ; 3,9 6 (q, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,61-3,54 (m, 1H) ; 3,58 110 ΡΕ2298780 (s, 3H) ; 3,24-3,18 (m, 1H) ; 3,18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2,85 (m, 2H) ; 2,86-2,78 (m, 1H) ; 2,69-2,58 (m, 1H) ; 2,54-2,44 (m, 1H) ; 2,35-2,12 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,17 (s , 3H); 2,03 (s, 3H) ; 1 ,40 (t, 3H) ; 1, 36 (t, 3H). ESI- MS m/z : Calculada para C43H51N3OHS: 817,3 Determinada (M-H20+H+): 800,3.
Exemplo 7 6
89 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,79 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5, 13 > (d, 1H) ; L 1, 81 (s, 1H) r 4, 48 (d, 1H) ; 4, 42 (s, 1H) ; 4, 10 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) r 3,86 (q, 2H) ; 3,84 (q, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 3 ,60- 3,58 (m, 1H) ; 3,24- -3,18 (m, 1H) ; 3,18- 3, , 09 (m, 1H) ; 2 , 88- 2,84 (m, 2H) ; 2,86- -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2, , 58 (m, 1H) ; 2 , 52- 2, 44 (m, 1H) ; 2,39 -2, 12 (m, 2H) ; ; 2,28 (s, 3H) ; 2, 25 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,84 -1 ., 74 (m, 4H) r 1, 10 (t, 3H); 0,96 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H55N3O11S: 845,3 Determinada (M-H2O+H+): 828,0. 111 ΡΕ2298780
Exemplo 77
90 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 79 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, 40 (s, 1H) ; 6,16- 5, 92 (m, 2H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 45 (dd, 1H) ; 5,31 (dd, 1H) ; 5 ,24 (dd, 1H) ; 5,50 (dd, r 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4,49 (d, 2H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,35 (dd, 1H) ; 4 ,11 (d, 1H) ; 4,04 (dd, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3, 59- 3,58 (m, 1H) ; 3,24- -3,18 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2, 90- 2,88 (m, 2H) ; 2,88- -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2,58 (m, 1H) ; 2, . 52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,37 -2, 12 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2 ,16 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C45H51N3O11S: 841,3 Determinada (M-H2O+H+): 824,3.
Exemplo 7 8
44 112 ΡΕ2298780 91 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDCls) : δ 7,48-7 , 25 (m, 10H) r 6, 82 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5, 98 (dd, 2H) ; 5, 32 (d, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 5,0 2 ! (s, 2H); 4, 84 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,50- 4, 00 (m , 2H) ; 3 , 85 (s, 3H) ; 3 ,61- 3,57 (m, 1H); 3,60 (s, 3H) ; 3, 24- 3, 18 (m, 1H) ; 3, 18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2,84 (m, 2H) ; 2, 86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 64-; 2,58 (m, 1H) ; 2,46-2,40 (m, 1H) ; 2, 36- 2, 12 (m, 2H) ; 2, 30 (s, 3H); 2,03 (s, 9H) . [0417] 13C -NMR ( 7 5 MH z , CDCI3) : δ 172,6, 150,5 f 149 , 1, 147 ,3, 145 , 4, 141,4, 140,7, 138,4 :, 137,3, 131,4 r 131 ,3, 128 , 7, 128 ,6, 128,5, 128,1, 128,0 i, 127,9, 127,3 r 125 , 1, 124 ,9, 122, 1, 116,2, 116 ,1, 113,9, 11,3, 101, 8, 82, .0, . 74 ,2, 71, 0, 64,9, 61, 4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2 , 55, 7, 55, 4, . 42 , 4, 42, 2, 41,5, 39, 8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1 , 16, 0, 9, ( 2. ESI -MS m/ z : Calculada para C53H55N3O11S: 941, , 4 Determinada (M- H20+H+) : 924 ,3.
Exemplo 7 9
30 113 ΡΕ2298780 0 composto 30 (15%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 92 foi obtido utilizando o Método H. !h-NMR (300 MHz, CDCI3): : δ 7,17 (dd, 1H) ; 7, 08 (dd, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6, 72 (s, 1H); 6,58 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 94 (d, 1H) ; 5, 12 (d, 1H); 4,99 (dd, 2H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4,69 (dd, 1H) ; 4,63 (dd, 1H) ; 4,50 -4,48 (m, 1H) ; 4,39 -4,37 (m, 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3,84-3,79 (m, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,61 -3,59 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H); 3,29- -3,26 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2,93- -2,80 (m, 3H) ; 2, 70 -2, 47 (m, 2H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,30-2,24 (m, 1H) ; 2, 15 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8, 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98, 7, 82, 0, 65, 3, 61,6, 60,6, 57, 8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39, 7, 29, 9, 28, 9, 24, 1, 20,4, 15,9, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C45H47N3O15S: 901,2 Determinada (M-H20+H+): 884,3.
Exemplo 80
114 ΡΕ2298780 93 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,47 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (S, 1H) , 5, 98 (dd, , 2H) r 5, 70 (bp, 1H), 5 ,01 (d, 1H) , 4, 83 (d, 1H) , 4, 48 (bp, , 1H) f 4, 42 (d, 1H), 4, 14 (dd, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3, 78 (dd, , 1H) r 3, 58 (d, 1H), 3, 53 (s, 3H) , 3,23- 3,20 (m, 2H) , 2,91-2,70 (m, 2H) , 2,63-2, . 47 (m, 5H) , 2, 30 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 2 ,15 1 (s ;, 3H), 2,01 (s, 3H) • 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 168, 7, 147, 4, 145, ,4, 144, 4, 144, 1, 142,6, 141 , 7, 140, 8, 131, 3, 129, 6, 129 , 1, 127, 1, 122, 1, 121,3, 118 ,0, 116, 1, 113, 8, 111, 6, 110 ,5, 101, 7, 83,2 , 71, 2, 62 ,5, 60,1, 59, 2, 57, 7 , 55,3, 54, 9, 49,0, 43, 1, 42, 1 , 41, 6, 38 ,9, 28,5, 24, 8, 20,3 , 15,6, 9, 7 . ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N3O11S: 775,3. Determinada (M+H+) : 776, 1 .
Exemplo 81
94 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 48 (s, 1H), 6, 44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,69 (bs, 1H) , 4, 99 (d, 1H) , 4,87 (d, 1H), 4,50-4,44 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89-3,84 (m 115 ΡΕ2298780 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,58-3,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H) , 3,26- 3,22 (m, 1H), 3, 02- -2, 42 (m, 6H) , 2,37-2,02 (m, 4H) , 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) , 0,88 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O11S: 789,3. Determinada (M-H2O+H+): 772,3.
Exemplo 82
O composto 32 foi recuperado após purificação cromatográfica (15%). 95 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (3 00 MHz, CDCI3) : : δ 7 , 05 (dd, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,46 (s f 1H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,03 (s, 1H) ; 5, 92 (s, 1H) ; 5, 73 (s r 1H) ; 4, 91 (dd, 1H) ; 4, 83 (s, 1H) ; 4, 72 (dd, 1H) ; 4, 45 -4,· 48 (m, 3H) ; 4, 13 (d, 1H) ; 4, 01- -3,94 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) r 3, 71- -3,66 (m, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,23 -3,20 (m, 3H) ; 2, 83 -2,81 (m, 2H) ; 2, 72 -2,62 (m, 1H) ; 2,54 -2, 42 (m, 2H) ; 2, 33 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H45N3O13S: 831,3. Determinada (M-H2O+H+): 814,2. ΡΕ2298780 116
Exemplo 83
96 foi obtido utilizando o Método H. lH -NMR (3 00 MHz, CDCI3) : δ 7 , 00 (bs, 1H), 6, 49 (s, 1H) , 6, 42 (bs, 1H) , 6, 00 (dd, 2H) , 5, 40 (bs, 1H) , 5, 12 (d, 1H) , 4, 84- -3,69 (m, . 4H) , 3,84- -3,50 (m, 5H) , 3,50 (s, 3H ), 3 ,24- 2, 57 (m, 7H) , 2, 42-2,13 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H ) , 2,29 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H ) , 2,03 (s, 3H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803,3 Determinada (M-H2O+H+): 804.
Exemplo 84
97 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,42 117 ΡΕ2298780 (s, 1H); 5 co (dd, 2H) ; 5,13 (d, 1H); i 1, 81 (s, 1H) ; 4 , 50 (d, 1H); 4, . 36 (s, 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3 , 79 (s, 3H) ; 3, 62- 3,58 (m, 1H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,27-3, 24 (m, 1H) ; 3, 18-3 , 06 (m, 1H) ; 2 ,91- 2,89 (m, 2H) ; 2,86-2, 78 (m, 1H) ; 2, 68-2 , 56 (m, 1H) ; 2 , 52- 2, 44 (m, 1H) ; 2,33-2, 12 (m, 2H) ; 2, , 32 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H); 2, , 04 (s, 3H) ; i, , 53 (s, 9H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC1 3) · δ 172,6, 151 ,4, 148 , 1, 145 ,4, 144 ,6, 144 ,4, 144, 2, 141,5, 140,0, 131 ,4, 131 ,3, 129 ,4, 127 ,3, 126 , 1, 124, 4, 122,1, 116,0, 114 ,2, 110 ,0, 101 ,8, 83, 2, 82,0, 65, 1, 61,4, 60,2, 57,9, 56,3, 56, 1, 55,3 , 42 , 4, 41, 3, 39,8, 32, 1, 30,6, 29,9, 29,5, 29,0, 27, 8, 24,1 , 22 ,8, 20, 3, 15,5, 14, 2, 9 ,8. ESI -MS m/z : Calculada para C44H5iN3013S: 861 , 2 Determinada (M- H20+H+) : 844 ,2.
Exemplo 85
0 composto 36 (11%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 98 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ d 6,77 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 118 ΡΕ2298780 6,42 (s, 1H) , 5, 98 (dd, 2H) , 5, 40 (bp, 1H) , 5, 13 (d , 1H) , 4, 81 (s, 1H) , 4, 49 (bs, 1H) , 4,37 (bp, 1H) , 4, 11 (d , 1H) , 4, 03 (dd, 1H) ( . 3,91 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 60 (s , 3H) , 3,58 -3,56 (m, 1H) , 3,23 -3,21 (m, 1H) , 3,16- -3, 09 (m , 1H) , 2,95 -2, 79 (m, 3H) , 2,67 -2,57 (m, 1H) , 2,50- -2, 45 (m , 1H) , 2,34 -2,13 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2, 17 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, cdci3: ) : δ 172, 5, 168,1, 151,6 r 148,5, 145, 1, 144,4, 144, 2, 141,2, 140, 5, 131,2, 131,0 r 129,1, 126, 0, 124,5, 124, 2, 122,0, 115, 9, 114,0, 109,8 r 101,6, 81, 7 , 64, 8, 61 , 1, 60,0, 59,4, 57, 8 , 57,7 , 56, 0, 55, 1, 55,1, 42,2 , 42, 2, 41 ,5, 39,6, 28,8, 24, 1 , 20,2 , 15, 8, 9,6 . ESI- MS m/z: Calculada para C40H45N3OHS: 7 75, , 8 Determinada (M-H20+H+; ): 758,7.
Exemplo 86
99 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (dd, 1H) ; 7, 08 (dd, 1H) ; 7, 04 (dd, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,31 (s, 1H) ; 6,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H) ; 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H) ; 4,92 (d, 1H); 4,83 (s, 1H) ; 4,75 (d, 1H) ; 4,69-4, 63 (m 119 ΡΕ2298780 2H) ; 4, 45 -4, 42 (m, 2H) ; 4, 01 -3,96 (m, 2H) ; 3,84 (s, 3H); 3,81- -3,89 (m, 1H); 3,60- -3,57 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,37- 3,25 (m, 2H) ; 2,90-2,87 (m, 2H) ; 2,77-2,67 (m, 1H); 2,53- 2,28 (m, 3H) ; 2, 41 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H); 2,12 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H49N3O17S: 971,2 Determinada (M-H2O+H+): 954,3.
Exemplo 87
100 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,08 (dd, 1H) ; 7,04 (dd, 1H) ; 6, 72 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,34 (s, 1H) ; 6,04 (s, 1H) ; 5, 91 (s, 1H) ; 5, 73 (s, 1H) ; 5, 00 (dd, 1H) ; 4, 93 (dd, 1H) ; 4, 83 (s, 1H) ; 4, 73 (d, 1H) ; 4,64 (dd, 1H) ; 4,51 (s, 1H) ; 4, 44- -4, 40 (m, 2H) ; 4, 14 (d, 1H) ; 4,07-4,01 (m, 1H) ; 3,96 (dd, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,58-3,49 (m, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,35- -3,20 (m, 2H) ; 2,81 (d, 2H) ; 2,76-2,66 (m, 1H) ; 2,56- 2,46 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H47N3O15S: 901,9 Determinada (M-H2O+H+): 884,2. 120 ΡΕ2298780
Exemplo 88
0 composto 52 (19%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 101 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6 ,48 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,03 (d, 1H) ; 5,93 (d, 1H) ; 5, ,39 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 72 (s, 1H) f 4, 41-4,39 (m, 2H) t 4,: 11-3, , 99 (m, 3H) ; 4, 10 (s , 3H) ; 3,6 4 -3, 61 (m, 1H) 1 ; 3,6 1 (s, 3H) ; 3 , 26- -3,06 (m, 3H); 2,81- 2,2 9 (m, 8H) ; 2, 23 (s 3H) ; 2, . 18 (s, 3H) ; 2,05 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C39H41N30i2S: 775,2 Determinada (M+Na+): 798,2.
Exemplo 89
121 ΡΕ2298780 102 foi obtido util izando 0 Método H. Ih-NMR (3 0 0 MH z, CDC13) : δ 6, 77 (s, 1H) , 6,46 . (s, 1H) , 6 ,44 (s, 1H), 6,01 (d , 1H) , 5, 94 (d, 1H ); 5, 13 (d, 1H) , 4, 89- 4,80 (m, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) , 4, 48 (d, 1H) ; 4, 42 (s , 1H) , 4,21 (d, 1H) , 4, 05 (dd , 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3, 61 (s , 3H) , 3,55 (d, 1H) , 3, 20 (s, 1H) , 3,16-3 , 08 (m, 1H) r 2,89-2 , 86 (m, 2H) , 2,80 -2, 76 (m, 1H) , 2,64-2 , 47 (m, 2H) r 2,32-2 ,12 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) , 2,25 ( s, 3H), 2, 20 (s, 3H) , 2, 03 (s, 3H); 1,45 (d, 3H) ; 1,14 (d, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC1 3): δ 172,7, 168,5, 149,3 148 ,8, 145,2, 1' 44,6, 144,4, : 141,3, 140,7, 135,8, 13 1,1, 129 ,2, 128,6, 126,3, 124,3, 116,1, 114, 2 , : 109,9, 1 01, 8, 81 ,9, 73,3, 64, 9, 61 ,2, 59,1, 58,2, 58,1, 56, 2, 55, 3, 42 ,2, 42 ,1, 41,7, 39, 6, 31 ,8, 29,9, 29,0, 24,2, 23, 8, 22, 8, 20 ,5, 16 ,0, 14,3, 9,8 • ESI-MS m/z: Calculada para C42H49N3011S : 803 ,4 Determinada (Μ+Η+): 804,4.
Exemplo 90 Método I: A uma solução de 1 equiv. de composto 3 em THF/H20 4,5:0,5 (0,0052 M) adicionou-se 5 equiv. de
CuBr. Após 24 h a reacção foi desactivada com NaHC03, diluída e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4. A cromatografia dá o composto 104 puro (50%). 122 ΡΕ2298780
104 foi obtido utilizando o Método I.
Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,47 (s , 2H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 5 ,98 (dd, 2H) ; 5,68 (s, 1H) ; 4 ,87 (s, 1H) ; 4 , 77 (d, 1H) ; 4 ,57 (s, 1H) ; 4 ,45 (d, 1H) ; 4, 15 (d, 1H); 4, 05 (dd, 1H) ; 3 , 79 (s, 3H) ; 3 i, 64 (d, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3 ,25- -3,20 (m , 2H) ; 2,80 -2, 82 (m, 3H) ; 2,67-2, . 63 (m, 2H) ; 2 :, 52- -2, 44 (m , 1H) ; 2,32 -2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2, 12 (s, 3H) ; 2, 02 ( :s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC1 3 ) · δ 172, 0, 168, r 9 , 148, 3, 147 ,6, 145, 1, 141 ,2, 140, 4, 139, 1, 138, 4, 131 , 4, 130, 8, 128 , 7, 128, 6, 122 ,9, 122, 3, 121, 6, 120, 9, 120 ,6, 115, 8, 111 , 7, 101, 6, 82, 0, 64, 9, 61 , 4, 60 ,3, 57,8, 57,6 , 55 ,9, 55 ,0, 54, 9 , 42,1, 41 ,3, 39,5, 29, 6, 24, 0 , 20,5, 15, 7, 9, , 6 . ESI- MS m/ z : Calculada para l C41H42F3N3O12S: 857 , 8 Determinada (M-H20+H+) : 840,2.
Exemplo 91
106 4 123 ΡΕ2298780 A uma solução de composto 4 em THF/H2O 3:1 (0, 027M) adicionou-se 15 equiv. de KOH. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente for 5 h. Após este período a reacção foi desactivada com NaCl ou solução aquosa diluída de HC1, extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4. A cromatografia dá composto puro 106. 106. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6, 53 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H) ; 5, 84 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 4, 97 (d, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4, 16 (d 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 1H) ; 3, 55 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H) ; 3 ,18-3,08 (m, 1H); 2,95- 2, 93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2 ,69-2,58 (m, 1H); 2,45- 2, 24 (m, 2H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H); 2,15 (s, 3H) ; 1, 50 (s, 9H). 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 171,7, 148, 6, 148,0, 146, 2, 146, 0, 143, 1, 139 ,0, 136, 1, 132,4, 130, 7, 129,4, 128, 7, 122, 4, 122, 7, 11E 5,2, 118, -1, 113,1 , 111 , 6, 101,2, 83, 5, 64, 4 r 60,9, 60, 7, 60,4, 59, 8, 59,3, 55,2, 54, .7, 54,6, 51, 7, 43,1 r 41,5, 39, 5, 30,1, 29, 8, 29, 7, 28,6, 27, .6, 25,5, 24, 2, 15,9, 8,7. ESI-MS m/z: Calculada para C43H48N4O11S: 828, 9 Determinada (M+H+):829,3.
Exemplo 92 Método A: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. do 124 ΡΕ2298780 anidrido e 2 equiv. de piridina. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
107 foi obtido utilizando o Método A.
Ih-nmr (300 MH z, cdci3; 1 : δ 6, 7 0 (s, 1H); 6,59 (s, 1H) ; 6 , 58 (S, 1H) ; 6,04 (dd, 2H ); 5,69 (s, 1H); 5,02 (d, 1H) ; 4 , 58 (s, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4,29 (dd, 1H); 4,21 (d 1H) ; 4 ,13 (dd, . 1H ); 3,76 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H); 3,50 (dd, 1H) ; 3, 44- 3,4] L (m , 1H) ; 3,19-3, 10 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2,8 1-2 ,73 (m, 1H) ; 2,69- -2,58 (m , 1H); 2,54- 2, 46 (m, 1H) ; 2,3 4-2 ,04 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 1, 50 (s, 9H) . 13C- -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,0 , 168,0, 157, 9, 151 , 7, 149, 0, 148,2, 145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130, 7, 122 , 7, 120, 7, H8,l, 117,8, 114,7, 113, 1, 112,0, 102 ,5, 97 , 6, 83,7, 6· 4,7, 61 ,3, 60,4 , 60,0, 59,4, 55, 7, 54, 8, 54,6, 41 ,8, 41,7, 39,6, 32 ,1, 29,9 , 29,5, 27,8, 24, 1, 20, 8, 1 6,0, 14 ,3, 9,4. ESI-MS m/z: Calculada para C45H47F3N4O12S: 924,3 Determinada (M+H+): 925,3. 125 ΡΕ2298780
Exemplo 93
108 foi obtido utilizando o Método A.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H); 1 6,03 (d, 1H); 5,96 (d , 1H) ; 5, 69 (s, 1H); 5, 00 (d, 1H) ; 4,68 (s, 1H) ; 4,29-4,27 (m, 2H) ; 4,16-4,09 (m, 2H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H); 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,15-3,06 (m, 1H) ; 2,98-2,94 (m, 2H) ; 2,80-2,74 (m, 1H) ; 2,69-2,59 (m, 1H) ; 2,50-2,45 (m, 1H) ; 2,37-2,21 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H) ; 1,51 (s, 9H) ; 1,47 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N4Oi3S: 928, 4 Determinada (M+H+): 929,3.
Exemplo 94
126 ΡΕ2298780
Se a reacção de acilação do composto 106 for realizada com TEA (10 equiv.) como base em vez de piridina obtém-se o composto 109 (Método A). 109. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,89 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,16 (d, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 4,76 (d, 1H) ; 4,54 (s, 1H) ; 4,41 (s, 1H) ; 4,12 (d, 1H) ; 4,08 (dd, 1H) ; 3, 79-3, 70 (m, 2H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,57 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,47 (d, 1H) ; 3,29 (d, 1H) ; 2,97 (d, 2H) ; 2,73-2,68 (m, 2H) ; 2,54 (d, 1H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,24-2,12 (m, 1H) ; 2,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,51 (s, 9H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 167, 0, 151,5, 149,8, 147, 4, 146.2, 142,1, 141,9, 139,8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129.2, 126, 7, 123,3, 122, 7, 121,5, 117, 9, 114, 4, 112, 4, 111.3, 102, 8, 84,1, 71,5, 62, 0, 60,6, 60,3, 59,6, 55, 4, 54,5, 42, 7, 42,2, 41, 8, 39,0, 29,0, 27, 7, 24, 4, 15, 8, 9, 6. ESI-MS m/z: Calculada para C47H46F6N4O13S: 1020,2 Determinada (M+H+): 1021,3.
Exemplo 95
A reacção é realizada com 6 equiv. de anidrido e 9 equiv. de base (Método A) . Também se obtém vestígios do composto 110 quando a reacção de acilação é realizada com 127 ΡΕ2298780 piridina como base e obtém-se composto 108 como o produto principal. 110. Ih-NMR (2 SOO MHz , CDCI3) : δ 6, 9 2 (s, 1H) ; 6 ,69 (S, 1H) ; 6, 58 (s, 1H) ; 6,03 (d, 1H) ; 5, 96 (d, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 4, 6 4 (s, 1H) ; 4,27 (s, 2H) ; 4, 13 (s, 1H); 4, 1 .2 (dd, 1H) ; 3, 97 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3, 53 (d, 1H) ; 3, 43- 3,41 (m, 1H) ; 3,15 -3, 05 (m, 1H) ; 2,97- -2, 95 (m, 2H) ; 2, 80- 2, 74 (m, 1H) ; 2, 70 -2,60 (m, 1H) ; 2,50- -2, 45 (m, 1H) ; 2, 37- 2, 18 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H ); 2, 09 (s, 3H) ; 1,53 (s, 9H) ; 1 ,51 (s, 9H); 1, 48 (s , 9H) ESI-MS m/z: Calculada para C53H64N4O15S: 1028,4 Determinada (M+H+): 1029,3.
Exemplo 96 Método B: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraida com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
106
111 128 ΡΕ2298780 111 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,( > 8 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,56 (S, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5,67 (s, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 58 (s, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4, 19 (d 1H) ; 4, 12 (dd, 1H ); 3 , 77 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3 ,43- 3,40 (m ., 1H ); 3,17 -3,08 (m, 1H) ; 2, 92 (d, 2H) ; 2,86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 72- 2,60 (m, , 1H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2,50 (t, 2H) ; 2, 3 4-2, ,04 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,E 3 2 — 1 ,67 (m, 2H); 1, ,50 (; s, 9H) ; 1,0 0 (t , 3H) . ESI- MS m/ z : Calculada para C47H54N4O12S: 898, , 3 Determinada (M+H+) : 899, 3 .
Exemplo 97
10® *12 0 composto 111 também é isolado como composto minoritário nestas condições reaccionais (10 equiv. de cloreto de butirilo e 10 equiv. de TEA). 112 foi obtido utilizando o Método B. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,54 (s, 129 ΡΕ2298780 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4,07 (dd, 1H); 3, 79 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) ; 3, 69-3, 31 (m, 1H) ; 3 , 58 (s , 3H) ; 3 , 52 (d, 1H) ; 3,43 (s, ih; 1 ; 3, 18 -3,08 (m, 1H) ; 2, 98 (d , 2H) ; 2,85 -2, 79 (m, 1H) ; í 2, 68-2, 44 (m, 2H) ; 2 ,60 (t , 2H) ; 2 , 55 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H); 2, 02 (s, 3H) ; 1, 89- 1, 74 (m , 4H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1 ,08 (t, 3H); 1, 01 (t, 3H). 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172, 1, 171, 3, 151,8, 148 ,8, 148, 2, 145,7, 143 ,9, 141, 5, 140, 3, 139 , 1, 132,4, 131 , 7, 130, 9, 128,8, 127 ,4, 124, 6, 122, 4, 120 ,8, 119,9, 118 ,1, 114, 0, 112,0, 105, 0, : 102,2 r 83, 7, 61,2, 60, 3, 59,9, 59 ,6, 56,1 , 55,4, 54 ,5, 42,6 , 42, 2, 41, 8 , 39,8, 36 ,3, 36,0, 29 ,9, 28, 7 , 27,8, 24 ,3, 18,9 , 18, 5, 16,0 , 14,1, 14 ,0, 10,0 . ESI- MS m/z: Calculada para C5iH6oN4013S: 968 1,3 Determinada (M+H+): 969,3 .
Exemplo 98
113 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,88 (d, 1H) ; 7,62-7,58 (m, 2H) ; 7, 47-7, 44 (m, 3H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,03 (dd, 2H) ; 5,42 (s, 1H) ; 5,01 (d, 130 ΡΕ2298780 1H) ; 4, 58 (s, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4 ,19 (d 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 ,61 (s, 3H) , ; 3,55 (d, 1H) ; 3, 46 (s, 3H) ; 3, 43-: 3,40 (m, 1H) ; 3 ;, 16- -3,08 : (m, 1H) ; 2,92 (d , 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2, 72-2 ,60 (m, 1H); 2,52 -2, 44 (m , 1H) ; 2,34 -2, 04 (m, 2H) ; 2, 47 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 08 (s, 3H) ; 1, 50 ( :s, 9H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC13): δ 172, 2, 151 ,8, 148, 8 r 147 ,9, 145, 6, 143 ,2, 141, 3, 141, - 6, 140, 4, 139 , 1, 134, 4 r 132 ,6, 131, 0, 129 ,6, 129, 3, 129, rir 128, 8, 128 ,4, 122, 4 r 121 ,5, 120, 7, 118 ,3, 118, 1, 116 ,8, 114 ,3, 112,1, 102, 1, 83 ,6, 65,2 , 61,4, 60 ,2, 59,9 , 59 ,5, 55, 4 , 54,8, 54, ,7, 42, 4, 42 ,3, 41, 8 , 39,8, 29 ,9, 28,7 , 27 ,8, 24,3 , 15,9, 10, . 0 . ESI- MS m/ z : Calculada para C52H54N4O12S: 958, 3 Determinada: (M+H+): 959,3.
Exemplo 99 / .0
114 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 85 (d, 2H); 7,55-7,21 (m, 10H) ; 6,93 (s, 1H) ; 6,73 (s, 1H); 6, 70-6,50 (m, 2H) ; 6,56 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,03 (d, 1H) ; 4,53 (s, 131 ΡΕ2298780 1H) ; 4, 39 (s, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4, 11 (dd 1H) ; 3, 91 (d, 1H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3, 45 (s, 3H) ; 3,20-3 ,11 (m, 1H) ; 2 , 99 (d, 2H) ; 2 , 74 -2,65 (ir i, 1H) ; 2,53 -2, 47 (m, 1H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H); 1 ,52 (s, 9H) • 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172, 1, 164 , 7, 164, 3, 151 ,8, 148 ,8, 148 , 4, 147, 5, 147,4, 145, 9, 143 ,5, 141, 5, 140 ,6, 139 , 1, 134 ,3, 133, 9, 132,4, 131, 7, 131 ,2, 131, 0, 130 ,9, 129 ,2, 129 , 1, 128, 9, 128,5, 128, 3, 127 ,3, 124, 5, 122 ,5, 121 ,3, 118 ,0, 116, 6, 116,2, 114 ,3, 112,0, 102 ,2, 83 , 7, 65, 4, 61,4, 60 ,2, 59,7 , 59,2, 55, 7 , 55,3, 54, 6, 42,7, 41 ,8, 39, 9, 32,1, 31 ,8, 29,9 , 29,6, 28,8 , 27,8, 22, 8, 16,0, 14 ,3, 10, 1 . ESI -MS m/ z : Calculada para 1 C61H6oN4013S: 1088 , 3 Determinada (M+H+): 1089,4 .
Exemplo 100
Ò 2ft» isS%
115 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 2H) ; 6,04 (d, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 5, 96-5, 85 (m, 1H) ; 5,71 (s, 1H) ; 5,38 (dd, 1H) ; 5,27 (dd, 1H) ; 5,00 (d, 1H) ; 4,67 (s, 1H) ; ΡΕ2298780 132 4,64 -4, 61 (m, 2H) ; 4 r 3 0 (s, 1H) ; 4,28 (dd, 1H) ; 4, 11 (dd, . 1H) f 3 ,77 (s, 3H) ; : 3, 58 (s, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3 , 16-3,08 (m, 1H) ; 2, 93 2, 74 (m, 1H) ; 2,69 -2 r 59 (m, 1H) ; 2,51-2 ,45 (d, 1H) ; 2 ,31 (s, 3h; 1; 2,21 -2,16 (m, . 1H) ; 2,09 (s , 3H) ; 1,50 (s f 9H) . 13C- NMR (7 5 MH z, CDC13) : δ 172, 3, 15, 5, 148, 1, 145 ,6, 143, 2, 141,4, 140, 5, 139 , 1, 130, 9, 129 ,5, 128, 8, 122,5, 121, 5, 120 , 7, 118, 2, 114, 2, 113,5 r 112,0, 102,2, 83 , 7, 69, 60,5 , 60,2, 59 ,8, 55, 4 , 54,9, 54, 8 , 42 ,6, 41, 29,9 , 28,8, 27 ,8, 24, 3 , 16,0, 9,5. ESI- MS m/ z : Calculada para C47H52N4013S: 912 (M+H+): 913 ;,3. 1H); 4,17 (d, 3 H); 3,50 (d, (d, 2H); 2,81- (m, 1H); 2,39 2,19 (s, 3H) ; 151,8, 148,7, 132,7, 131,4, 119,1, 118,3, 4, 64,9, 61,3, 8, 41,7, 39,7, , 3 Determinada
Exemplo 101
11$
bN B. (s, 1H) ; 6,56 116 foi obtido utilizando o Método iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,74 (s, 1H) ; 5,00 (d 1H) ; 4,52 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,17 (d 133 ΡΕ2298780 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 84 (ddd , 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3,12- -3 , 02 (m, 1H) r 3,04 (t, 2H) r 2,93 (d, 2H) r 2,81- -2, 75 (m, 1H) ; 2,69 -2, 58 (m, 1H) ; 2, 50- -2, 44 (m, , 1H) r 2,31 (s, 3H) ; 2 ,18 (s, 3H) r 2,04 (s, 3H) ; 1 , 50 (s, 9H) . ESI -MS m/ z : Calculada para C46H51ClN40i2S : 918 ,3 Determinada (M+H+): 919,7.
Exemplo 102
117 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6 ,11 (d, 1H); 6, 04 (d , 1H) ; 5,67 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4,33 (s, 2H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4, 20 (s, 1H) ; 4, 11 (dd , 1H) ; 3, 73 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3,21- -3,11 (m, 1H) ; 3,05- -2,93 (m, 2H) ; 2,84 -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2,60 (m, 1H) ; 2,52- -2, 47 (m, 1H) ; 2,35 (s ’ r 3H) ; 2,20 (s, 2H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C47H47F7N4O12S: 1024,3 Determinada (M+H+): 1025,2. ΡΕ2298780 134
Exemplo 103
118 foi obtido utilizando o Método B. lH-NMR (3 00 MHz, CDCI3) : δ ' 6,98 (dd, 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6, 58 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 98 (dd, 1H) ; 4,65 (s, 1H) ; 4,60 (dd, 1H) ; 4 ,31 (s, 2H) ; 4,28 (d, 1H) ; 4, 18 (s, 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 , 75 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3, 18- 3,10 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,81- -2, 74 (m, 1H) ; 2,68- 2, 58 (m, 1H) ; 2,51- -2,46 (m, 1H) ; 2,38 (d, 1H) ; 2,31 (s, 3H D ; 2,20 (s, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C46H50N4O13S: 898,3 Determinada (M+H+): 899,3.
Exemplo 104 Método C: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção 135 ΡΕ2298780 foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este período foi diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
119 foi obtido utilizando o Método C.
Ih-NMR (3 00 MHz :, CDCI3) : δ 6,68 (s, r 1H OO LO LO (s, 1H) ; 6 , 56 (s, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5, 66 (s, 1H) ; 4,99 (d, 1H) ; 4 , 53 (s, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4, 26 (dd, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4 , 09 (dd, 1H) ; 3 , 77 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 42- 3,40 (m, 1H) ; 3,16 -3,05 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,82-2 , 74 (m, 1H) ; 2, . 69- 2,58 (m, 1H) ; 2,51 -2,44 (m, 1H); 2, 53 (t, 2H) ; 2,34 -2, , 14 (m, 2H) ; 2,31 (; s, 3H); 2 ,18 (s, 3H); 2, 01 (s, 3H) ; 1, 75 -1, , 70 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1,35-1, 25 (m, 1 1H) • 13C- NMR (75 i MHz, CDCI3 ): δ 172, 0, 170,8, 151,5, 148 ,5, 147, 7, 145, 3, 143, 0, 1' 41,4, 141, 3, 140,0, 138,9, 132 ,4, 130, 8, 129, 2, 128, 6, 122,1, 121, 0, 120,6, 118,2, 118 ,0, 113, 9, 111, 9, 101, 9, 83 ,3, 6 '4,8, 61, 0, 60,2, 60,1, 59 ,7, 59,6 , 55, 2, 54, 7, 54,6, 42,3, 41,8 , 41 ,5, 39, 6, 33,9, 31 ,6, 29,6 , 29, 3, 28, 9, 2 8,6, 27,5, 24, 8 , 24 ,2, 22, 5, 15,7, 14 ,0, 9, 7. 136 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C51H62N4O12S: 954, 4 Determinada (M+H+): 955,5.
Exemplo 105
120 é obtido com 10 equiv. de cada reagente (Método C) .
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 4, 44 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3,86 (d, 1H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,44 -3,42 (m , 1H) ; 3,16 -3,05 (m, 1H) ; 2,97 (d, 2H) ; 2,84- 2, 79 (m, 1H) ; 2,64- 2, 44 (m, 6H) ; 2,35 -2, 15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1, 94- -1,58 (m, 8H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,38- 1, 18 (m, 18H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,2, 171,4 170,8, 151, 8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132, 5, 131,6, 130,8, 128,8, 127, 4, 124, 7, 122,4, 120,9 118, 0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1, 61, 3, 60,3, 60,2, 59, 9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41, 8, 39,8, 34, 4, 34, 1, 137 ΡΕ2298780 31.8, 29,6, 29,5, 29,2, 29, 1, 29, 0, 28, 8, 27, 8, 25, 4, 24, 9, 22.8, 16,0, 14,2, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C59H76N4O13S: 1080,5 Determinada (M+H+) : 1081,3 .
Exemplo 106
Utilizou-se 1 equiv. de ácido palmítico (Método C) . 121: iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6 ,68 (s, 1H) ; 6, . 58 (s, 1H) ; 6, 56 (s, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5, 6 6 (s, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 4, 53 (s, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3 ,77 (s, 3H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42- -3,40 (m, ih; ); 3,16- -3,08 (m, 1H) ; 2 ,93 (d, 2H) ; 2,84- 2, 76 (m, 1H) ; 2, 69 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) r 2,35 -2, 15 (m 2H) ; 2,31 (s f 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 ,01 (s, 3H) ; 1, 74- 1, 69 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1, , 38- -1,10 (m , 27H). 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 171 ,8, 148,4, 148, 0, 145, 5, 143, 2, 141 ,6, 140, 2, 139, 1, 137 , 4, 132,6, 131, 0, 129, 5, 128, 8, 122 , 4, 121, 2, 120, 9, 118 ,3, 114,2, 112, 1, 102, 0, 65, 1 r 61,3 Οδ o ΟΊ 60 ,3, 59 ,9, 59,8 , 55,4, 54, 9, 54, í 3, 42,5, 42 ,0, 41, 8 , 39, r 8 , 34,2 f 32,1, 29, 9, 29,7, 29, 6, 29,5, 28,8, 27 ,8, 25, 1 , 24, r 4 , 22,8 r O KD \—1 14, 3, 9,9. 138 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C59H78N4Oi2S: 1066,5 Determinada (M+H+): 1067,4. 122: Ih-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,55 (S, 1H) r 6 , 02 (dd, 2H) ; 5 , 00 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) r 4 ,18 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 79 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) 1; 3 ;, 58 (s, 3H) ; 3 , 52 (d, 1H) ; 3, 46 -3, 43 (m, 1H) ; 3,15 -3, 05 (m, 1H) ; 2,99 -2 ,97 (m, 2H) ; 2, 68 -2, 45 (m, 7H) ; 2,36 -2, 11 (m, 2H) ; 2,32 ( s, 3H) ; 2,15 (s r 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,86- -1 ,60 (m, 4H) ; 1, , 50 (s, 9H) ; 1, 40- -1, 10 (m, 54H) . ESI-MS m/z: Calculada para C75H108N4O13S: 1302, 7 Determinada (M+H+): 1303,6.
Exemplo 107
O composto 124 é isolado impuro com DMAP. 123 foi obtido utilizando o Método C. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,74 (s, 1H); 6,96 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) f 6,54 (s, 2H) ; 6,04 (d, 1H) ; 5, 96 (d, 1H) ; 5, 09 (s, 1H) ; 5, 00 (d, 1H); 4,51-4,48 (m, 2H) ; 4,34 (s, 2H) ; 4,30 (d, 1H) f 4, 19 (d, 1H) ; 4,06 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H) r 3,52 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,19-3,08 (m, 2H) ; 2,92 -2, 80 (m, 3H); 2,75-2,44 (m, 5H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,17 139 ΡΕ2298780 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,82-1,66 (m, 6H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H62N60i3S2: 1055, 2 Determinada (M+H+): 1056,3. 124 foi obtido utilizando o Método C: ESI-MS m/z: Calculada para C63H76N8Oi5S3: 1281,5 Determinada (M+H+) : 1282,4.
Exemplo 108
125 foi obtido utilizando o Método C.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 2H) ; 6,05 (d, 1H) ; 5 ,97 (d, 1H) ; 5, 00 (d , 1H) r 4, 61 (t, 1H) ; 4, 51 (S, 1H) ; 4, , 3 4 (s, 1H) ; 4, 27 (d, : 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 1 2- 4, 06 (m, 2H) ; 3 , 76 (s, 3H) ; 3, 57 (s , 3H) t 3, 50 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, , 14- 3,06 (m , 1H ); 2, 92 (d, 1H ); 2, 84- CO ro 1 (m f 1H) ; 2,69 -2, 60 (m, 1H) ; 2, 50- -2, 45 (m, 1H ); 2, 30 (s, 3H) r 2,17 (s, 3H) ; 2 , 02 (s, 3H) ; 1, 61 (d , 3H) r 1, 50 (s, 9H) ; 1, 43 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C51H61N5O14S: 999,4 Determinada (M+H+): 1000,3. 140 ΡΕ2298780
Exemplo 109 Método E: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em DMF (0,032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. de brometo de alilo. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatograf ia "flash" dá compostos puros.
*86 *26 127 126: foi obtido utilizando o Método E. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,97 (d, 1H) ; 5 , 90 (d, 1H); 5, 79 (s , 1H); 5,00 (d, 1H) ; 4, 88 (s, 1H) ; 4, 30- -4, 29 (m, 3H) ; 4, 15- -4,11 (m, 2H) ; 3,85- 3, 82 (m, 2H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 40 (s, 1H) ; 3, 12- -3,00 (m, 1H) ; 2,92 (d, 2H) ; 2,83- -2, 79 (m r 1H) ; 2,67 -2, 60 (m, 1H) ; 2,50- 2,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H D; 2 ,28- 2,37 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H50N4O11S: 842,3 Determinada (M+H+): 843,4. 127 foi obtido utilizando o Método E:
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,58 141 ΡΕ2298780 (s, 1H) φ c 00 Οδ i r\ (s, 1H); 5 ,91 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 15 (s, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3, 96 (S, 3H) ; 3,85 -3, 74 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3, 74 (s, 3H) r 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H); 3 , 41 (s, 1H) ; 3 ,10- 3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2, 85- 2,80 (m, 1H) ; 2, 70- 2,59 (m, 1H) r 2,51 -2, 44 (m, 1H) ; 2,31- -2,20 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2, 24 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H); 1, 51 (s , 9H) • ESI- MS m/ z: Calculada para C45H52N4O11S: 856 , 3 Determinada (M+H+): 857,3.
Exemplo 110
0 composto 106 (15%) é recuperado após purificação cromatográfica. 128: foi obtido utilizando o Método E.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 5 ,97 (s, 1H) ; 5, 90 (s, 1H) f 5, 75 (s , 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4, 91 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 2H) ; 4, 16 (s, 1H) ; 4,14 (dd, 1H) ; 3, 82 (q, 2H) ; 3, , 80 (s , 3H) ; 3, ,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3, 11- 3,03 (m, 1H) f 2,92 (d, 2H) ; 2 ,84- 2,80 (m, 1H) ; 2,70-2, 60 (m, 1H) ; 2, 50 -2, 45 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2 , 23 (s, 2H) ; 2, 20 (s, 3H) f 2, 17 (s , 3H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1, 39 (t, 3H) . 142 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C45H52N4O11S: 856,3 Determinada (M+H+): 857,3. 129 foi obtido utilizando o Método E.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 5 ,97 (d, 1H) ; 5, 91 (d , 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 87 (s, 1H) ; 4, ,29- -4,26 (m, 2H) ; 4 , 1- 4, 13 (m, 2H) ; 3,89- -3, 81 (m, 4H) ; 3, 85 (s, 3 H); 3,58 (: 3, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, 11- 3,04 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H) ; 2 , 85- -2,80 (m r 1H) ; 2, 70 -2, 60 (m, 1H); 2,52- 2, 44 (m, 1H) ; 2 ,27 (s, 3H) r 2,22 (s, 2H) ; 2 ,20 (s, 3H); 2, 17 (s , 3H) ; 1, 51 (s, 9H) ; 1, 41 (t, 3H) ; 1, 40 (t, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172,0, 151 r 8 , 151,0, 149, 6, 149, 0, 148, 7, 145 ,8, 139, 0, 138,7, 132 ,6, 131,4, 130, 5, 129, 0, 124, 7, 124 ,3, 122, 5, 122,0, 118 ,3, 114,0, 113, 2, 111, 9, 101, 7, 83, 7, 69,2, 68 ,2, 65, 6, 61, 7, 60,6, 60, 3, 59, 7 f 59,6, 55, 3, 54, 9, 42, 9, 42,1, 41,9, 39 ,8, 29,9 , 28, 9, 27, 8 r 24,5, 16, 4, 16, 0, 15, 6, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C47H56N4O11S: 884,3 Determinada (M+H+): 885,5.
Exemplo 111
131 143 ΡΕ2298780 0 composto 106 (33%) é recuperado após purificação cromatográfica. 130 foi obtido utilizando o Método E.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 2H) ; 5,96 (s, 1H) ; 5 , 90 (s, 1H) ; 5, .68 (s , 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; : 4, 90 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 2H) ; 4,15 (s , 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3,85- 3, 78 (m, 2H) ; 3 ,79 (s, 3H) ; 3, . 58 (s , 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; : 3,40 (s, 1H) ; 3, 12- -3,04 (m , 1H) r 2, 92 (d, 2H) ; 2, 86- -2,80 (m, 1H) ; 2, 71 -2, 60 (m, 1H) ; 2,50- -2, 43 (m, 1H) ; 2, 30 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) r 2,19 (s, 3H) / 2, 16 (s, 3H) ; 1, 83- -1, 76 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1,06 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O11S: 871,3 Determinada (M+H+): 872,5. 131 foi obtido utilizando o Método E. lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 75 (s, , 1H); 6, 70 (s, 1H) ; 6,58 (S, 1H) ; 5,97 (d, 1H); 5 , 90 (d , 1H); 5,00 (d, 1H) j í 4, 88 (s, 1H) ; 4, 28-4,11 (m, 4H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3, 82- -3,64 (m , 4H); 3,58 (s !, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3, 12 -3, 05 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H); 2,86 -2,80 (m, 1H) ; 2, 74- -2,62 (m , 1H); 2,51-2, 46 (m, 1H); 2,27 (s, 3H) ; 2,22 (s, 2H) ; 2, 20 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H); 1,81 -1, 75 (m, 4H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,07 (t, 3H) ; 1,02 (t, 3H). 13c -NMR (75 MHz, CDCI3) 1 : δ 170, 9, 150,6, 150, 0, 148,3, 147 ,8, 147,4, 144,6, 137,8, 137, 4, 131,4, 130, 1, 129,3, 127 ,8, 123,4, 123,1, 121,3, 120, 7, 117,1, 112, 7, 112,0, 110 , 7, 100,4, 82,4, 73, 6, 73 ,3, 64,4, 60, 4 , 59 ,5, 59,1, 58, 6, 58,5, 54 , 1, 54,0, 53,6, 41,8 , 40,8 , 40, 7, 38,6, 28,6, 27, 7, 26,5, 23 ,3, 22,9, : 22, 4, 14, 7 , 9,9, 9,4, 8,5. 144 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C49H60N4O11S: 912,4 Determinada (M+H+): 913,5.
Exemplo 112
Com 1 equiv. de brometo de alilo e 1 equiv. de carbonato de césio a reacção fica completa e é isolada outra fracção após purificação cromatográfica que é uma mistura de composto 131 e composto 132 (Método E). 132: lH -NMR (300 MHz , CDCI3) : 5 6, 70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 2H) ; 6,15- -6, 02 (m, 1H) ; 5,98 (d, 1H) ; 5, 91 (d, 1H) ; 5, 69 (s, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5,26 (d, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 91 (s, 1H) ; 4, 48 (dd, 1H) ; 4,29-4,28 (m, 2H) ; 4,23- -4, 12 (m, 3H) ; 3,80 (£ b 3H) ; 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,12- -3, 03 (m, 1H) ; 2,95-2,91 (m, 2H) ; 2,88- -2,80 (m, 1H) ; 2, 70- -2, 60 (m, 1H) ; 2,50-2,45 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H). 13C- -NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172, 3, 168, 5, 152,0, 149, 7, 148, 9, 148,2, 146 ,0, 143, 5, 139, 3, 139, .0, 134,0, 132, 8, 131, 3, 129,7, 129 ,3, 129, 2, 122, 7, 122, .2, 121,0, 118, 5, 118, 4, 117,9, 114, 2, 113,4, , 112,1, 101,9, 83, LO r- 05 , 65, 8, 61, E 60,8, 60 ,6, 60, 0, 55, - 5, 55, 1 , 55,1, 43, .1, 42,3 , 42, 0, 145 ΡΕ2298780 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1. ESI-MS m/z: Calculada para C46H52N4O11S: 868,3 Determinada (M+H+): 869,3.
Composto 133: Ih-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6, 7Ί ' (s, 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,14 -6,01 (m, 2H) ; 5,97 (s, 1H) ; 5, 91 (s, 1H) ! 5, 43 (dd, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5, 23 (dd, 1H) ; 5, 19 (dd, 1H) ; : 5,00 (d, 1H) ; 4, 89 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4, 71- -4,36 (m, 2H) ; 4, 28 -4,12 (m, 4H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,12- -3,03 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,86- -2,80 (m, 1H) ; 2, 72- -2,60 (m, 1H) ; 2,51- 2,46 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172, 1, 151, 8, 150,8, 149, 3, 149, 0, 148, 7, 145 ,8, 139, 1, 138, 8, 134, 7, 133,6, 132, 5, 131, 4, 130, 5, 129 ,0, 124, 7, 124, 5, 122, 5, 122,0, 118, 3, 118, 0, 117, 2 !, 113, 9, 113,2, , 111,8, 101,7, 83, 7, 74,2, 73, 3, 65, ( 3, 61,6, 60 ,5, 60, 3 , 59, r 8 , 59, 7 , 55,3, 54, 8, 43,0, . 42, 0, 41, í >, 39,8, 38 ,9, 27, 8 , 24, 5, 16,0 , 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C49H56N4O11S: 909, 1 Determinada (M+H+): 910,3.
Exemplo 113
146 ΡΕ2298780 134 foi obtido utilizando 0 Método E : Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7,. 52-7, 50 (m , 2H) j ? 7, ,43-7, 37 (m, 3H); 6, 70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H); 5, 56 (s, 1H); 5,01 (d, 1H) ; 4,99 (d, 1H); 4, 87 (s, 1H); 4, 74 (d, 1H); 4,30 (s, 1H) ; 4,20 -4, 14 (m 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H); 3,41 (d, 2H) ; 3,13 -3, 02 (m , 1H) ; 2,90-2, 88 (m, 2H) ; 2,88 -2, 78 (m, 1H) ; 2,64 -2, 58 (m , 1H) ; 2,51-2, 44 (m, 1H) ; 2,34- -2,10 (m, 2H) ; 2,30 (s , 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 1, ,50 (s, 9H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0, 137,4, 132,6, 131, 1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 122,5, 120, 8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101,8, 83 ,7, 74,8, 6 5,6 , 61, 8, 60,6, 60,4, 59, 7, 55, 4, 54 ,8, 43,0, - 42,2, 41, 8 , 39, 9, 29, ,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9, 9 . ESI-MS m/z: Calculada para C50H54 N4O11S : 918 ,3 Determinada (M+H+): 919,3 . 135 foi obtido utilizando 0 Método E . Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 47-7, 43 (m , 2H) ; ? 7, ,32-7, 20 (m, 8H); 6, 79 (s, 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 5,96 (dd, 2H); 5, 24 (d, 1H); 5,03 -4, 93 (m, 4H) ; 4,68 (d , 1H) ; 4,28 (s, 1H) ; 4,18 -4,08 (m, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3, 6 0 (s , 3H) ; 3,43 (d , 1H) ; 3,35-3,32 (m, 1H) ; 3,15- -3,08 (m, 1H) ; 2,92- 2,91 (m ., 2H) ; 2,88-2,80 (m, 1H) ; 2, 72- -2,60 (m, 1H) ; 2,54- 2,46 (ir i, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2, 22 (d , 1H) ; 2,05 (d, 1H); 1,84 (s, 3H); 1,51 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C57H60N4O11S: 1008, 4 Determinada (M+H+) : 1009,3 . 147 ΡΕ2298780
Exemplo 114 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12/H20/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHCCb, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas sobre Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
136 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-nmr (300 MHz, CDC13) : δ 6,6 1 (s , 1H); 6,49 (s, 1H) ; 6 ,39 (s, 1H) ; 5,92 (dd, 2H) ; 5 ,69 (s, 1H); 4,90 (d, 1H) ; 4 ,48 (S, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H) ; 4 , 03 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3 , 63- -3-59 (m, 1H); 3,60 (s , 3H); 3, 44 -3, 40 (m, 1H) ; 3, 16- 3, 08 (m, 1H); 2,94 (d, 2H) ; 2, 82- 2, 73 (m , 1H); 2,69- -2,54 (m, 1H) ; 2,51-2,46 (m, 1H) ; 2, 41- 2,24 (m , 2H); 2,39 (s, 3H); ; 2, 19 ( s, 3H); 2,16 (s, , 3H 0 · 13c- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 148,2, 146, 4, 144 ,5, 136, 3, 130,8, 129, 6, 125, 9, 120, 9, 118,3, 114, 5, 113 ,4, 109, 7, 101,4, 64,2 , 61, 1, 60 , 7, 60,0, 59,3 , 55 ,4, 54 ,9, 148 ΡΕ2298780 54, 8, 43,3, 41, 7, 41,5, 39,8, 29, 9, 29,5, 28, 9, 24, 4, 16, 1, 14,3, 8,9. ESI-MS m/z: Calculada para C38H40N4O9S: 728,2 Determinada (M+H+): 729,3.
Exemplo 115
30 minufcoa
137 foi obtido utilizando o Método F. íh-nmr (300 MHz, CDCI3 ) : δ 7,87 (d, 1H) ; 7,60 1 ΟΊ (m, 2H) ; 7, 46 -7, 44 (m, 3H) ; 6, 58 (d, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6, 49 (s, 1H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6, 03 (dd, 2H) ; 5, 42 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 60 (s, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3 ,64 (s, 3H) ; 3,55 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 3H) ; 3, 44- 3,40 (m, 1H) ; 3,16 -3,08 (m, 1H) ; 2,92 (d f 2H) ; 2,84 -2, 78 (m, 1H) ; 2, 69- 2,58 (m, 1H) ; 2,49- 2, 42 (m r 1H) ; 2,38 -2, 29 (m, 2H) ; 2, 24 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 09 (s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172,2, 147,9, 146, 7 r 145,6, 144, 7, 144 ,5, 143, 2, 141,6, 134, 4, 131,0, 129,5 r 129,3, 128, 4, 125 ,9, 121, 7, 120,8, 118, 3, 118,1, 116, 9 r 114,4, 114, 2, 110 ,0, 102, 0, 65, 0, 61,4, 60,2, 60,1 , 59, 9, 59,5, 149 ΡΕ2298780 55,3, 54,9, ΟΊ CO 42,5, 42,3 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, ESI-MS m/ z : Calculada para (M+H+) : 859, 3 . 41, 8, 39,9, 32,1, 31, 7, 30,6, 14,3, 10,0. C47H46N4Oio: 858,2 Determinada
Exemplo 116
138 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,87 (d, 1H) ; 7, 82 (d f 1H) ; 7,56-7, 53 (m, 4H) ; 7,46- -7,31 (m, 6H) ; 6,93 (s, 1H) r 6,64 (d, 1H) ; 6 , 52 (d, 1H); 6, ,51 (s, 1H) ; 6, 43 (s, 1H) ; 6, 10 (s, 1H) ; 6, 00 (s, 1H) ; 5,43 (s , 1H) ; 5,04 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4, 40 (s, 1H) ; 4,23 (d, - 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3, 92 (d, 1H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 3,59 (d, , 1H) ; 3,51 -3,46 (m, 1H) r 3,44 (s, 3H) r 3,19 -3,11 (m, 1H) ; 3,00 (d, 2H) ; 2,93 -2, 86 (m, 1H) ; 2, 74- -2,63 (m , 1H) ; 2,! 50-2,45 (m, 1H) ; 2,36 -2, 24 (m, 2H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 2, 13 (s, 3H) • ESI -MS m/: z: Calculada para C56H52N40HS : 989, , 1 Determinada (M+H+): 990,2. 150 ΡΕ2298780
Exemplo 117
139 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (S, 1H) ; 6 ,04 (d, 1H); 5, 97 (d, 1H) f 5,67 (s, 1H) ; 5, . 41 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4, , 32 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3 , 78 (s, 3H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3, 15- 3,08 (m, 1H) ; 2 ,93 (d, 2H) r 2,82 -2, 76 (m, 1H) ; 2,61- -2, 42 (m, 2H) ; 2, 53 (t, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1,79-1 , 72 (m, 2H); 1,02 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O10S: 798,3 Determinada (M+H+): 799,3.
Exemplo 118
112 14Õ 151 ΡΕ2298780 140 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (S, 1H) ; 6,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,42 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,11 (dd, 1H) ; 3, 81-3,66 (m, 2H) ; 3 , 74 (s, 3H); 3,61 (s, 3H) ; 3 ,51 (d, 1H) ; 3,44 (s, 1H) ; 3 ,16- -3,06 (m, 1H) ; 2,98 (d , 2H) ; 2,83 -2, 79 (m, 1H) ; 2,64-2 ,48 (m, 2H); 2,60 (t, 2H) ; 2 , 55 (t, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 15 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H); 1, 93- 1, 73 (m , 4H) ; 1,09 (t, 3H) ; 1, 01 (t, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC1 3) : δ 171, 4, 170,0, 147, 0, 144 , 4, 143, 5, 143,2, 142, 6, 140, 3, 139, 1, 130,4, 129, 6, 128 , 1, 126, 2, 124,4, 123, 4, 119, 8, 116, 8, 113,0, 112, 9, 108 , 7, 100, 7, 63, 7, 60,1, 59 ,0, 58 9 r J r 58, 7, 58,3 , 54 ,9, 54 ,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38, 7, 35, 0, 34, 8, 28,6, 27, 7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7. ESI-MS m/ z : Calculada para C46H52N4O11S: 868,3 Determinada (M+H+) : 869,3 . Exemplo 119
152 ΡΕ2298780 141 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,58 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6 , 45 (s, 1H) ; 6, 05 (d, 1H) ; 5, 98 (d, 1H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5 ,37 (dd, 1H) ; 5 , 26 (dd, , 1H) ; 5 1, 01 (d, 1H) ; 4,67 (s, 1H) ; 4 , 62 (d, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4 ,13 (dd, 1H) ; 3 , 77 (s, 3H) ; 3, ,61 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3 ,41 (s, 1H) ; 3, 16- 3,08 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,80 -2, 74 (m, 1H) ; 2,68 -2, , 56 (m, 1H) ; 2, r 48- -2,36 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,19 (s, : 3H) ; 2 ,18- 2, 14 (m, 2H); 2, • 09 (s , 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O11S: 812,3 Determinada (M+H+) : 813,3 .
Exemplo 120
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H) ; 6 , 06 (d, 1H); 5, 99 (d, 1H); 5,75 (s, 1H) ; 5, 41 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,53 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H); 3,83 (ddd, 2H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H) ; 3,16-3 , 08 153 ΡΕ2298780 (m, 1H) ; 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H) ; 2, 82-2, 76 (m, 1H) ; 2,68-2,58 (m, 1H) ; 2,48,2,42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H43CIN4O10S: 818,2 Determinada (M+H+): 819,2.
Exemplo 121
$ Q~Í .0
143 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H) ; 5, 04 (d, 1H) ; 4,57 (s, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 29 (d, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4, 14 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3,43 (s, 1H) ; 3,18- -3,09 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) r 2,80- -2, 72 (m, 1H) ; 2,68- -2,56 (m, 1H) ; 2,52- 2, 45 (m, 1H) r 2,35- -2,04 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H39F7N4O10S: 924,2 Determinada (M+H+): 925,2. 154 ΡΕ2298780
Exemplo 122
144 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (S, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5,68 (s, 1H) t 5,01 (d, 1H) ; 4 , 56 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) r 4, 18 (d, 1H) ; 4 ,12 (dd, 1H) ; 3, 78 : (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H); 3, 43- 3,40 (m, 1H) ; 3,18 -3,06 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,82-2 , 76 (m, 1H) ; 2,63 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 (t r 2H) ; 2,36 -2, 15 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,75-1 , 70 (m, 2H) ; 1,40- 1,21 (m, 11H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC1 3) : δ 172, 5, 170,9, 147, 7, 145 ,2, 144, 5, 144,2, 143, 0, 141,3, 140, 0, 130,7, 129, 2, 129 , 1, 127, 1, 125,7, 121, 1, 120,7, 118, 1, 114,0, 113, 2, 109 ,8, 101, 7, 64,6, 61,1, 60 ,3, 60 ,0, 59, Ί 1 59,6 , 55 , 1, 54 , 7, 54,6 , 42, 2, 41 ,7, 41,5, 39, 7, 34, 0 , 31 f 6, 29, 6, 29,3, 28 ,9, 28, 7 , 24, 8, 24 ,2, 22,5, 15, 7, 14, 0 , 9, 1 ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S: 854,3 Determinada (M+H+): 855,3. 155 ΡΕ2298780
Exemplo 123
145 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,41 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,79 (d, 1H) ; 3, 73 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,45-3,42 (m, 1H) ; 3,16-3,04 (m, 1H) ; 2,99-2,97 (m, 2H) ; 2,82-2,78 (m, 1H) ; 2,64-2,54 (m, 5H) ; 2,48-2,42 (m, 1H) ; 2,36-2,09 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,85-1,77 (m, 2H) ; 1 \—1 1 00 r- . 66 (m, 2H) ; 1, 44- -1, 18 (m, 22H) • 13C -NMR ( 7 5 i MHz, CDCI3): δ 172, 6, 171, 5, 148,2, 145, 6, 144 ,8, 144, 5, 143 ,9, 141, r 5 , 140, 3, 131, 7, 130,8, 129, 3, 127 ,4, 125, 6, 124 ,6, 121, rO, 118, 1, 115, 0, 114,9, 114, 2, 114 ,1, 109, 9, 102 ,1, 64, 8 r 61,1, 60, 3, 60, 1, 59,9, 59, 5, 56, 1, 55,2, 54, 6, 42,6 , 42 rir 41, 8 , 39 79, 34 ,5, 34,1, r 32, 0, 31, 9, 29,9, 29, 6, 29,5 , 29 ,2, 29,1 , 28 1,9, 25 ,4, 24,9, r 24, 2, 22, 8, 16,0, 14, 2, 9,9 . ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S: 980,5 Determinada (M+H+): 981,5. 156 ΡΕ2298780
Exemplo 124
-JLJ
146 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6, i (S, 1H) ; 6, 01 (dd, 2H) ; 5,66 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,31 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,77 (d, 1H) ; 3, 42- 3,40 (m, 1H) ; (m, 2H) ; 2, 82- 2, 74 (m, 1H) ; 2H) ; 2, 36-2 , 15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 1,78-1 ,59 (m, 4H) ; 1 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 143 ,2, 141, 5, 140, 5, 138,7, 129 ,0, 125, 9, 121, 4, 120,9, 61, 3, 6 0,5, 60, 2, 59,9, 59,8, 41, 8, 39,9, 34, 2, 32,1, 31, 7, 29, O LO CM O 24, 4, 22,8, 16,0, ESI -MS m/ z : Calculada para (M+H+): 967, . 5 . 9 (s, 1H); 6,47 ' (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H); 5,39 (S, 1H) ; 5, 02 (s, 1H); 4 , 26 (dd, 1H) ; 4,17 (s, 3H); 3,61 (s, 3H) ; 3,51 3,16-3,04 (m, 1H) ; 2,94- -2-92 2,66-2,44 (m, 2H) ; 2,53 (t, (s, 3H); 2,18 (s, 3H) ; 2,02 ,40-1,16 (m, 25H). 172, 0, 148, 0, 144, 7, 144,5, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 55,3, 54,9, Ui co 42,5, 42,0, 29,9, 29, 7, 29,6, 29,5, 29,4, 14,2, 9,9 . C54H70N4O10S: 966, 4 Determinada 157 ΡΕ2298780
Exemplo 125
147 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 58 (s, 1H); 6,91 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6, 40 (s, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 5, 96 (d, 1H) ; 5,66 ( s, 1H); 5,26 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,50- 4, 46 (m, 2H) ; 4,34 (s, 1H); 4,31-4,26 (m, 2H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,08 (dd, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3,40 (s, 1H); 3,17-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 4H) ; 2 , 74- 2,35 (m, 5H) ; 2,28 (s, 3H) j ; 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H) ; 1,80-1,70 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H54Ng OnS2: 954 , 4 Determinada (M+H+) : 955, 4. ESI-MS m/z: Calculada para C58H68N8Oi3S3: 1180,4 Determinada (M+H+) : 1181,3 .
Exemplo 126
ΡΕ2298780 158
Exemplo 127
149 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6 , 58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H) f 6,44 (s, 1H) ; 5 ), 99 (s, 1H) ; 5 ,91 (s, 1H) ; 5,78 (s, 1H) ; 5, 41 (s, 1H) ; 5, 00 (d, ih; ); 4,87 (s, 1H) • 1 1,30-4,29 (m, 2H) ; 4 , 15- 4, 13 (m, 2H) ; 3, 8 0 (s, 3H) ; 3, 65 (s, 3H); 3,62 (s f 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 40 (s, 1H) ; 3, 12- -3,02 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,82- -2,78 (m, 1H) ; 2,' 66-2, . 58 (m, 1H) ; 2,48- -2, 43 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,2 0 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C39H42N4O9S: 742,3 Determinada (M+H+) : 743,3 .
Exemplo 128
159 ΡΕ2298780 150 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6,44 (S, 1H) ; 6 5,00 (s, 1H); 5 ,92 (s , 1H) ; 5,39 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4,30 -4, 25 (m, 2H) ; 4, 16- -4, 13 (m f 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) r 3, 74 (s, 3H) ; 3,62 (s r 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) r 3,12- -3,02 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,87 -2,80 (m, 1H) ; 2, 66- -2,58 (m, 1H) ; 2,49- -2, 43 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2 , 23 (s, 3H); 2, 18 (s , 3H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C40H44N4O9S: 756,3 Determinada (M+H+): 757,3.
Exemplo 129
151 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,58 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,00 (d, 1H) ; 4, 90 (s, 1H) ; 4,30 (d, 2H) ; 4,17 (s, 1H) ; 4,15 (dd, 1H) ; 3,88 (q, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 3,12- -3,02 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2 , 86- 2,80 (m, 1H) ; 2,68- -2,56 (m, 1H) ; 2,48- -2,42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,23- -2,21 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1,39 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H44N4O9S: 756,3 Determinada (M+H+): 757,5 160 ΡΕ2298780
Exemplo 130
152 152 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5,92 (d, 1H) r 5, 42 (s, 1H); 5 , 001 (d, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 4,35- 4,27 (m, 3H) ; 4, 18 (s, 1H) ; 4, 16 (dd, 1H) ; 3, 97-3, r 80 (m, 4H) ; 3 ,85 (s, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 43 (s, 1H) ; 3, 14 -3,06 (m, 1H) ; 2,95 (d, 2H) ; 2,88 -2,80 (m , 1H) ; 2, 70- 2, 58 (m, 1H) ; 2,50- 2, 45 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,21 (s d 3H) f 2, 18 (s, 3H) ; 1, 41 (t, 3H) ; 1,40 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H48N4O9S: 784,3 Determinada (M+H+): 785,3.
Exemplo 131
161 ΡΕ2298780 153 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,40 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,90 (s, 1H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,14-3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,48- 2,42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 1,82-1,76 (m, 2H); 1,06 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H46N4O9S: 770,3 Determinada (M+H+): 771,3.
Exemplo 132
154 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 44,32-4, 12 (m, 5H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,82-3,59 (m, 4H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,43 (s, 1H) ; 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,71- 162 ΡΕ2298780 2,60 (m, 1H); 2, 49-2, 44 (m, 1H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1, 82-1,67 (m, 4H) ; 1,07 (t, 3H) ; 1,02 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H52N4O9S: 812,3 Determinada (M+H+) : 813,3 .
Exemplo 133
155 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,58 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,15- -6,02 (m, 1H) f 5, 99 (s, 1H) ; 5, 92 (s, 1H) ; 5, 70 (s, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) f 5,26 (dd, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 91 (s, 1H) ; 4, 49 (dd, 1H) r 4,32- -4,28 (m, 2H) ; 4,21- 4, 13 (m, 3H) ; 3, 79 (s, 3H); 3 , 62 (s , 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3,11 Ϊ-3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,86- -2,82 (m, 1H) ; 2,67 -2,58 (m, 1H) ; 2,48 -2,43 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 2H) ; 2,20 (s, 3H); 2 ,18 (s , 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O9S: 768,3 Determinada (M+H+): 769,2 163 ΡΕ2298780
Exemplo 134
87%
156 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : S 6,77 (s, 1H); 6,49 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H) ; 6, 15- 6,01 (m, 2H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 92 (d, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5,37 (dd, 1H); 5,24 -5, 18 (m, 2H) ; (dd, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 89 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4, 48 -4,35 (m, 2H) ; 4,29 -4,26 (m, 2H) ; 4,23-4,13 (m, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,14- -3, 05 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2,86 -2,82 (m, 1H) ; 2,70-2,60 (m, 1H) ; 2,49- -2,43 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2, 19 (s, 3H); 2,18 (s, 3H). 13C- NMR ( 7 5 ) MHz, CDCI3): δ 172, 2, , 150, 8, 149,4, 149, 0, 145, 8, 144, 7, 144 ,4, 138 ,8, 134, 7 , 133, 6, 131,4, 130, 5, 129, 5, 124, 7, 124 r 5 , 122 ,2, 118, 3 , 118, 0, 117,2, 114, 4, 114, 0, 113, 2, 109, 7, 101, 7, 74,2, 73,3, 65, 4, 61,6, 60, 5, 60,3 f 59,8, 59 , 7, 55, 3, 55 ,2, 54, 8 f 42,9, 42 σδ \—1 O . 40, 0, 29,9 r 29,0, 24 ,5, 16, 0, 9, 8 . ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O9S: 808,3 Determinada (M+H+): 809,5. 164 ΡΕ2298780
Exemplo 135
157 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,53-7,50 (m, 2H); 7, 44-7,37 (m, 3H) ; 6,57 (s, 1H); 6,49 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,56 (s, 1H); 5,02 (d, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 4, 76 (d, 1H); 4,31 (s, 1H) ; 4,20- -4, 14 (m, 3H) ; 3, 76 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H); 3,41 (d, 2H) ; 3,13 -3,05 (m, 1H) ; 2,92 (d, 2H) ; 2,84-2,78 (m, 1H) ; 2,69- 2,58 (m, 1H) ; 2 , 49- 2,42 (m, 1H) ; 2,35-2,04 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) . 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3) : δ 72, 5, 148, 9, 148,0, 145, 9, 144, 4, 143,3, 139, 0, 137, 3, 131 ,0, 129 ,6, 128,6, 128, 4, 128, 2, 120,8, 118, 4, 118, 2, 114 ,9, 114 , 4, 114,2, 113, 3, 109, 8, 101,8, 92,6 , 65,4, 61 ,6, 60, 6, 60, 4, 59,7, 55, 2, 54, í 3, 42,9, 42,02, 41,8, 40, 0, 31, 8, 29, 9, 24,4, 22, 8, 16,0, 14,3, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C45H46N4O9S: 818,3 Determinada (M+H+): 819,2. 165 ΡΕ2298780
Exemplo 136
158 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,51-7,· 47 (m, 2H) ; 7,30-7, 25 (m, 5H) ; 7, 22-7,18 (m, , 3H) ; 6, 79 (s, 1H) ; 6 , 50 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, 01 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H); 5,43 (s, 1H) ; 5, 24 (d, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 5, 01 (s, 2H) ; 4, 95 (d, 1H) ; 4, 66 (d, 1H) ; 4, 28 (s, 1H) ; 4,: 18-4, 09 (m, 3H) ; 3 , 88 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3 ,43 (d, 2H) ; 3, 36- -3,34 (m, 1H); 3,16 i_3, 07 (m, 1H) ; 2, 91 (d, 2H) ; 2, 88-2, , 80 (m, 1H) ; 2 :, 69- -2,59 (m , 1H) ; 2,50-2, 45 i (m, 1H) ; ; 2,37-2, 29 (m, 2H) ; 2 , 32 (s, 6H) ; 2,23 (s, 3H) • 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172, 7, 150, 8, 149, 3, 148,9, 146 , 1, 144 ,9, 144 ,6, 139, 2, 138, 0, 137 ,3, 131, 6, 131,2, 130 ,8, 128 , 7, 128 ,6, 128, 5, 128, 4, 128 ,3, 126, 0, 125,1, 124 ,8, 122 ,6, 118 ,6, 114, 6, 114, 4, 113 ,6, 110, 0, 101,9, 74, 8, 74,6, 65 ,5, 61,9, . 60, 7, 60,1 , 59,9, 55, 4, 55,0, 53,8, 43, 3, 42,2, 41 , 7, 40,1, 29, 3, 24, 7 , 16,2, 10, 0 . ESI -MS m/ z : Calculada para C52H52N4O9S: 908, 3 Determinada (M+H+): 909 ,3. ΡΕ2298780 - 16 6 -
Exemplo 137 Método J: A uma de partida em CH3CN/CH2C12 e TMSC1 (6 equiv.)· Após solução aquosa saturada foi extraída com CH2C12. Na2SC>4. A cromatografia dá solução de 1 equiv. 1,2:1 adicionou-se lha reacção foi de cloreto de sódio, A camada orgânica composto puros. de material Nal (6 equiv.) desactivada com a fase aquosa foi seca sobre
159 foi obtido utilizando o Método J. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (S, 1H) ; 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,69 (s, 1H ); 5, 04 (d, 1H) ; 4, 58 (s, 1H) ; 4, r 3 4 (s, 1H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4, 14 (dd , 1H) ; 3 1,76 (s, 3H ); 3,63 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 43 (s, 1H) ; 3, 20-3,08 (m, 1H); 2, 95 (d, 2H) ; 2, 90- 2,84 (m ., 1H) ; 2, 78- -2, 72 (m, 1H) ; 2,91-2, 48 (m, 1H) ; 2, 34- 2,03 (m , 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2 ,20 (s, 3H); 2,0 6 ( s, 3H). ESI- MS m/z: Calculada para C 4θΗ39 F 3N4OioS: 824 ,2 Determinada (M+H+): 825,2. ΡΕ2298780 167
Exemplo 138
-NH ρβ Ον 160 foi obtido utilizando o Método J.
Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ É ),89( s, 1H) ; 6,50 (s, IH) ; 6,13 (d, 1H); 6,04 (d, 1H) ; 6 ,01 (s, 1H) ; 5, 50 (s, ih: ); 4, 80 (d, 1H) ; 4,56 (s, ih; ); 4,21 (s, 1H) ; 4 , 14 -4, 10 (m, 2H) ; 3, 79- 3,65 (m, 2H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3, 59 (s, 3H) ; 3,4 7 (s , IH) ; 3,20 (d, 1H); 2, 98 (d, 2H) ; 2, 67 (t, 3H) ; 2,5 1 (d , IH) ; 2,26 (s, 3H); 2,0 8 (s, 3H); 2,06 (s , 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H38F6N4O11S: 920,2 Determinada (M+H+): 921,3.
Exemplo 139 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H2O 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgNC>3. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de cloreto de sódio e de NaHCCé, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá composto puros. 168 ΡΕ2298780
161 foi obtido utilizando o Método H. íh-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89 (d, 1H) ; 7,60 1 ΟΊ (m, 2H) ; 7,46- -7, 44 (m, 3H) ; 6, 57 (d, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6, 44 (s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5, 43 (s, 1H) ; 5, 14 (d, 1H) ; 4, 86 (s, 1H) ; 4,52- -4,50 (m, 2H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4, 06 (dd, 1H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,25- -3,02 (m, 3H) ; INJ CO CO -2, 85 (m, 3H) ; 2, 73- -2,59 (m, 1H) ; 2,50- -2,24 (m, 3H) ; 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H47N3O11S: 849,3 Determinada (M+H+): 850,3.
Exemplo 140
162 foi obtido utilizando o Método H. 169 ΡΕ2298780 iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,88 (d, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7, 45 -7, 31 (m, 10H) ; 6, 94 (s, 1H) ; 6, 63 (d, 1H) ; 6, 52 (d, 1H) ; 6, 51 (s, 1H) ; 6, 43 (s, 1H) ; 6, 07 (s, 1H) ; 5, 97 (s, 1H) ; 5, 42 (s, 1H) ; 5, 16 (d, 1H) ; 4, 88 (s, 1H) ; 4, 54 (s, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4,1 06 (d, 1H) ; 3,80-3,78 (m, 1H) ; 3 ,64 (s, 3H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,2 8- -3,15 (m , 2H) ; 3,00- 2, 88 (m, 3H) ; 2, 76-2,66 (m, 1H) 1; 2,50 -2,17 (m , 4H) ; 2,28 (s , 3H) ; 2, 14 (s , 3H) ; 2, 11 (s, 3H) • 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172,3, r 164,5, 164,2 f 148 ,0, 147, 2, 146,9, 145 , 4, 144 ,5, 144,2 r 143,1, 141,2 r 140 , 7, 134, 1, 133,7, 131 ,3, 130 ,9, 130, 7 r 129,1, 129,0 r 128 ,9, 128, 2, 128,1, 127 ,3, 125 ,6, 124, 1 r 121,8, 116,6 r 116 , 1, 116, 0, 114,0, 112, 5, 109,7, 101,7, 81 ,6, 64, 9, 61, 1, 59 ,9, 57, 7 , 57,6, 56 ,1, 55,8, . 54 :,9, 42, 7, 42 !,5, 41, 4, 39, 8, 29 ,6, 28, 7, 23,9, 22,6, 15, 8, 9, 7. ESI-MS m/z: Calculada para C55H53N3O12S: 979,3 Determinada (M+H+): 980,3.
Exemplo 141
163 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,43 170 ΡΕ2298780 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, (d, 1H) ; 3,21-3,10 (m, 2H) ; (m, 2H) ; 2,54-2,38 (m, 2H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 790,1.
Exemplo 142 (d, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 3H) ; 3,60- -3,59 (m, 1H) ; 3,58 2,87- 2, 79 (m, 3H) ; 2,68- 2,58 2,52 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 1, 81- -1, 73 (m, 2H) ; 1,02 (t, C41H47N3OHS: 789 , 3 Determinada
164 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,96 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ; ( 5,02 (d, 1H) ; 5, 93 (d -, 1H) ; 5, 40 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4, 18 -4, 16 (m, 1H) ; 4, 03 (d, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 71- 3, 70 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,23 -3,10 (m, 2H) ; 2,87- -2, 79 (m, 3H) ; 2,68- -2,40 (m, 3H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,84-1,73 (m, 4H); 1-09 (t, 3H); 1,03 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H53N3O12S: 859,3 Determinada (M+H+): 860,3. ΡΕ2298780 171
Exemplo 143
165 foi obtido utilizando 0 Método H. Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,59 (s f 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6 , 45 (S, 1H) ; 6,03 (d, 1H); 5 , 98-5 ,85 (m , D; 5,95 (d, 1H) ; 5 , 70 (S, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5,26 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4 , 80 (s, 1H) ; 4,64 -4,62 (m, 2H) ; 4,58 (s, 1H); 4, 48 (d , 1H) ; 4,17 (d , 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 77 (s, 3H); 3,60 (s , 3H) ; 3,57 (d , 1H) ; 3,22- -3,10 (m, 2H) ; 2 ,87-2,78 (m, 3H); 2, 68- 2,58 (m ., 1H); 2,49 -2,20 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2,( 0 8 (s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172, 7, , 152,7, 147, 9, 145 ,3, 144, 6, 144,4, 143, 1, 141,3, 140, 9 , 131,5, 129, 4, 129 ,2, 126, 2, 122,3, 121, 0, 119,0, 116, 1 , 114,2, 112, 6, 109 ,9, 101, 9, 82,3, 69,3, 64, 7, 61,4, 60,5, 57,9 , 57 ,8, 56 ,2, 55,3 , 55,0, 42 ,5, 42,0, 41,6, 39,8 f 29,9, 28, 9, 24,2, 16 ,0, 9,5. ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803,3 Determinada (M+H+): 804,3. 172 ΡΕ2298780
Exemplo 144
166 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6 , 32 (s, 1H) ; 6, 03 (d, 1H); 5 ,95 (d, 1H) ; 5,72 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H) ; 4, 43 (s, 1H) ; 4,17-4 , 14 (m, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H); 3,85 (ddd, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3 ,61 (s, 3H) ; 3 ,60- -3,57 (m, 1H) ; 3,24- -3,10 (m, 2H) ; 3, 03 (t, 2H) ; 2, 88-2 !, 78 (m, 3H) ; 2,68 -2,56 (m, 1H) ; 2,49 -2, 43 (m, 1H) ; 2, 38-2 ,13 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2 ,04 (s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC13 ) : δ 172,6 , 167,8, 147, í 3, 145 ,4, 144 ,6, 144, 4, 143,2, 141,1, 140, S d 131,6, 129, : 3, 126 , 1, 121 ,8, 114, 2, 109,9, 101,9, 82,2, 64, 7, 61, ! 5, 60 ,6, 58 ,0, 57, 8, 56,1, 55 ,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41,6 , 39, 9, 38 !, 8, 37 , 7, 29, 9, 29,5, 29 ,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3 , 9,9 • ESI -MS m/ z : Calculada para C40H44CIN3O11S: : 809 , 2 Determinada (M+H+): 810 ,3.
Exemplo 145
143 173 ΡΕ2298780 167 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H) ; 6,07 (s, 1H); 6, 00 (s, 1H); 5, 64 (s , 1H) ; 5,39 (s, 1H) ; 5,16 (d, 1H) ; 4, , 83 (s , 1H) ; 4 , 49 (s, 1H) ; 4,19-< 1, 18 (m, 1H) ; 4, 06 (dd, 1H) ; 3,76 (d, 1H) ; 3, 62 (s, 3H); 3, 57- 3,56 (m, 1H) ; 3,24- -3, 12 (m, 2H) ; 2, 89- 2, 85 (m, 2H); 2, . 79- 2, 73 (m, 1H) ; 2,68- -2, 58 (m, 1H) ; 2, 52- 2, 45 (m, 1H); 2, .37- 2,10 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2, 03 (s ;, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H40F7N3O11S: 915,2 Determinada (M+H+): 916,2.
Exemplo 146
168 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6,47 (s , 1H) ; 6,43 (S, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,64 = (s, 1H) ; 5,32 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (s, 1H) ; 4, 48- -4,45 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3,24- -3,08 (m, 2H) ; 2,94- 2, 78 (m, 3H) ; 2 , 66- 2,42 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 2,38 -2,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,80- 1,68 (m, 2H) ; 1 ,42- 1,23 (m, 11H). 174 ΡΕ2298780 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114 ,2, 110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, LO O co 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55, 1 , 42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3 , 22,8, 16,0, 14,3, 9,9 . ESI-MS m/z : Calculada para C45H55N3OHS: 845, 4 Determinada (Μ+Η+): 846,7.
Exemplo 147
169 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H) ; 6 , 03 (s, 1H); 5, 94 (s , 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 49 (s, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; 4, 03 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) ; 3, 67- -3,57 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,24- -3,10 (m, 2H) ; 2,92 -2, 80 (m, 3H) ; 2,68- -2,44 (m, 2H) ; 2,61 (t, ; 2H) ; 2,56 (t, 2H) r 2,38- -2,18 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 12 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H); 1,84-1,68 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 22H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H69N3O12S: 971,5 Determinada (M+H+): 972,7. 175 ΡΕ2298780
Exemplo 148
170 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz , CDCI3) : δ É >,59 (s , 1H) ; 6, 47 ' (s, 1H) ; 6 ,43 (S, 1H) f 6, 01 (dd, 2H) ; 5, 66 (s, 1H) ; 5,39 (S, 1H) ; 5 , 02 (d, 1H) r 4, 55 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4 , 26 (dd, 1H) ; 4 ,17 (d, 1H) r 4, 11 (dd, 1H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3 ,51 (d, 1H) r 3, 42- 3,40 (m, 1H) r 3,16 -3,04 (m, 1H) ; 2,94- -2 ,92 (m, 2H) r 2, . 82- 2, 74 (m, 1H) r 2,66 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 2, 36 -2 ,15 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 , 02 (s, 3H) t 1,' 78-1 ,59 (m, 2H) ; 1, 40-1 ,16 (m , 27H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H71N3O11S: 957,5 Determinada (M+H+) : 958,4.
Exemplo 149
176 ΡΕ2298780 0 composto 147 foi recuperado (19%) após purificação cromatográfica. 171 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (3 0 C i MHz ;, CDC13) : δ 7, 50 (s, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H) ; 5, 21 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4,51-4,46 (m, 2H) ; 4 , 41 (s, 1H) ; 4,32 -4,21 (m, 3H); - 4, 01 (dd , 1H) ; 3,75 (s d 3H) ; 3,75-3, 71 (m, 1H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3, 59 (s, 3H) ; 3, 23 (s, 1H) ; 3, 17-3,10 (m, 2H) ; 2,89- -2,80 (m , 3H) ; 2,74-2, 37 (m, 4H) ; 2, 29 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 0 0 (s, 3H) ; i, 80-1 ,68 (m, 4H) ; 1,55- -1,39 (m , 2H) . 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172,6 , 171 , 4, 164,5 d 148,4, 145 , 4, 144 , 7, 144 :,6, 143,4, 141,8 >, 140 , 7, 131, ] - r 129,2, 129 ,0, 122 ,0, 120,6, 116,2, 114, 3, 110,1, 101, 9, 82,1, 70, 7, 65,0, 62, 4, 61,8 , 60,5, 60,3, 58,1, 57, 9, 56 , 1, 55,2, 55, 0, 42,5, 41, 6, 40,8 , 40,1, 33, 7, 32,1, 29, 9, 29 r 5, 28, 7, 28, 2, 24,7, 24, 3, 16, 1 , 14,3, 9,9 . ESI -MS m/ z : Calculada para C47H55N5O12S2: 945 , 3 Determinada (M- H20+H+) : 928 ,3.
Exemplo 150
148
172 177 ΡΕ2298780 172 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,39 (S, 1H) ; 6,26 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H); 5, 94 (d, 1H) ; 5 ,57- 5,55 (m, 2H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 48-4,45 (m, 3H) ; 4,32 -4,22 (m, 3H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3 , 75- 3, 71 (m, 1H) ; 3,67 -3,64 (m, 6H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,25- 3,24 (m, 1H) ; 3,19- -3,10 (m, 3H) ; 2,92- -2,83 (m, 4H) ; 2,74- 2,60 (m, 6H) ; 2,46- -2, 14 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 11 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 91- 1,66 (m, 8H); 1, 59-1, ,44 (m, 4H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H55N5O12S2: 1171,4 Determinada (M-H2O+H+): 1154,3.
Exemplo 151
173 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H); 6 , 00 (s, 1H); 5, 92 (s , 1H) ; 5,66 (s , 1H); 5,11 (d, 1H) ; 4,7 8 (s, 1H); 4,59 (s, 1H) ; 4, 46 (d, 1H) ; 4,15 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H) ; 3,7 9 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H); 3,56-3,52 178 ΡΕ2298780 (m, 1H) ; 3,21-3,09 (m, 2H) ; 2,87-2,75 (m, 3H); 2,69-2,38 (m, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,30- -2,10 (m, 2H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,06 (s , 3H) ; 1,50 (s, 9H), ? 1, 48 (s, 9H) . !3c-NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172 ,2, 151 ,8, 150,9, 148, 6, 147,9, 145,3, 143 ,1, 141, 3, 140 ,6, 138 ,9, 133,1, 131, 7, 129,3, 128,8, 122 ,3, 121, 0, 118 , 1, 115 9 r J r 112,7, 112, 1, 101,8, 83,6, 83,3 , 82,3, 65 , 1, 61 ,6, 60, 4 , 57,9, 56, 2, 55,4, 55,1, 42 ,5, 42,0, 41, ,6, 39, 7, 29,9, 28, 8, 27,9, 27, 8, 24,3, 16,0, 9,5. ESI-MS m/z: Calculada para C47H57N3O14S: 919,4 Determinada (M+H+): 920,3
Exemplo 152
174 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,92 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,01 (s, 1H) ; 5,93 (s, 1H) ; 5,10 (d, 1H) ; 4,76 (s, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4, 46 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H); 3, 84 (d, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,61- -3,58 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H); 3,24- 3,10 (m, 2H) ; 2,99- -2, 77 (m, 3H) ; 2, 70- -2,60 (m, 1H) ; 2,51- 2,17 (m, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,07 (s , 3H) ; 179 ΡΕ2298780 1,55 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,49 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C52H65N3O16S: 1019,4 Determinada (M+H+) : 1020,4
Exemplo 153
175 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,55 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 94 (d , 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4,61 (t, 1H) ; 4,49 (d, 1H) ; 4, 41 (s, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 00 (dd, 1H) ; 3,77 (s, 3H); 3,57-3,55 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,22- 3,09 (m, 2H); 2,86- 2, 8 0 (m, 3H) ; 2, 69-2,60 (m, 1H) ; 2,50- -2,36 (m, 2H) ; 2,30 (s , 3H) ; 2,15 (s , 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,61 (d, 3H); 1,50 (s , 9H) ; 1,43 (s , 9H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172,2, r 171,3, 155,5 f 151,8, 148, 7, 147,9, 145, 5, 143,3, 140, 9 , 139,0, 132,8 r 131,7, 129, 6, 128,8, 122, 4, 122,0, 120,9 , 118,1, 116,2 r 112,1, 102, 0, 83,6, 82,1, 65,3 , 61, .5, 60,6, 58,0 , 56, 2, 55, 4, 54, 9 , 49,3, 42 ,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28, 5, 21, .8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8. 180 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 991,4.
Exemplo 154 C50H62N4O15S: 990, 4 Determinada
176 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6 , 99 (dd, 1H) ; 6, 69 (s , 1H) ; 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (d, 1H) ; 5, 95 (d , 1H) ; 5, 70 (s, 1H); 5, 12 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H) ; 4, 80 (s , 1H) ; 4,60 (dd, 1H) ; 4,56 (s, 1H); 4,48 (d, 1H) ; 4, 18 (d , 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H) ; 3, , 58- 3, 56 (m, 1H) ; 3,47 (d, 1H) ; 3,24-3,12 (m, 2H) ; 2,87- -2, 78 (m , 3H) ; 2,68 -2,58 (m, 1H) ; 2,52-2,47 (m, 1H) ; 2,43- -2, 20 (m , 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2, 08 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172, 3, 151,8, 150,5 r 148,7, 148, 0, 145,4, 143,1 , 141,1, 140, 9, 139,0, 133,1 r 131,6, 129, 4, 128,8, 122, 4 , 122,3, 120, 9, 116,1, 112,6 r 112,0, 102, 0, 98,6, 86,6, 82,2, 64 ,8, 61,4, 60,5 f 57, 9, 57, 7, 56,2 , 55,5, 55,0, 42 ,5, 42,0, 41,6 , 39,7 , 29, 9, 2 8, .8, 27,8, 24, 1 , 16,0, 9, 5 . ESI- MS m/z: Calculada para C45H51N3O14S: 889, r 3 Determinada (M+H+): 890,2 181 ΡΕ2298780
Exemplo 155 Método I: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em THF/H20 4:1 (0,009 M) adicionou-se 5 equiv. de BrCu. Após 24 h a reacção foi desactivada com NH4C1, diluída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e NaHC03 e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatograf ia dá compostos puros.
177 foi obtido utilizando o Método I. ESI-MS m/z: Calculada para C39H45N3OioS : 747,3 Determinada (M+H+): 748,1.
Exemplo 156
17» 153 182 ΡΕ2298780 178 foi obtido utilizando o Método I. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,87 (s, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 85 (s, 1H) ; 4, 78 (s, 1H) ; 4, 49 (s, 1H) ; 4, 20-4,18 (m, 1H) ; 4, 08 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3 ,61 (s, 3H) ; 3,23- 3,10 (m, 2H) ; 2,87- 2,80 (m, 2H) ; 2,70-2 , 58 (m, 1H) ; 2,49- 2,42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 -2,22 (m, 2H) ; 2 ,18 (s, 3H) ; 2, 15 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C40H47N3O10S: 761,3 Determinada (M+H+): 762,3.
Exemplo 157
179 foi obtido utilizando o Método I.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 79 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6,15-6,02 (m, 2H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5, 88 (d, 1H) ; 5, 46 -5,35 (m, 3H) ; 5,20 (dd, 2H) ; 5, 13 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4, 78-4, 74 (m, 2H) ; 4,49-4,38 (m, 3H) ; 4,21 -4, 08 (m, 3H) ; 3,8 4 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,57 (d, 1H) ; 3, 49 (s, 1H) ; 3,22-3,08 (m, 2H) ; 2,92-2,82 (m, 3H) ; 2, 72 -2,60 (m, 1H) ; 2,52-2,46 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,26- -2,23 (m, 2H) ; 2,17 (s, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H49N3O10S: 799,3 Determinada (M+H+): 800,2. ΡΕ2298780 183
Exemplo 158
180 foi obtido utilizando o Método I. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,54-7,51 (m, 2H) ; 7, 40-7, 29 (m, 3H) ; 6, 58 (S, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 91 (d, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 5, 14 (d, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4, 79 (s, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4, 49 (d, 1H) ; 4, 12- -4, 07 (m, 2H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) r 3,22- 3,10 (m, 2H) ; 2,87- -2,82 (m, 2H) ; 2, 70- 2,60 (m, 1H) r 2,49- -2,43 (m, 1H) ; 2,34- -2,10 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H47N3O10S: 809,3 Determinada (M+H+): 810,3.
Exemplo 159
181 foi obtido utilizando o Método I. 184 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C51H53N3O10S: 899, 4 Determinada (M+H+): 900,3.
Exemplo 160 Método K: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em THF/H2O 4:1 (0,009 M) adicionou-se 5 equiv. de ClCu. Após 24 h a reacção foi desactivada com NH4CI, diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e NaHC03 e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatograf ia dá compostos puros.
v f i
H
ÒH 149 182 182 foi obtido utili zando 0 Método I. lH-NMR (30 0 MHz, CDCI3) : δ 6,61 0 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 5 ,97 (s, 1H); 5, 88 (s , 1H); 5, 76 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4,48· -4, 46 (m, 1H) ; 4,20- -4, 18 (m, 1H) ; 4,07 (dd, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3, 74 -3,60 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H); 3,22 -3,08 (m, 2H) ; 2,87- -2, 78 (m, 3H) ; 2,66 -2,58 (m, 1H); 2,49- 2, 44 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H); 2 ,31- 2,24 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2, 17 (s, 3H ) · ESI-MS m/z: Calculada para C38H43N3O10S: 733,3 Determinada (M+H+): 734,2. ΡΕ2298780 185
Exemplo 161
183 foi obtido utilizando o Método I.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 6, 15- -6,02 (m, 1H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5, 88 (d. , 1H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5,24 (dd, 1H) ; 5, 12 (d , 1H) ; 4, 85 (s, 1H) ; 4, 78 (s, 1H) ; 4,52- 4, 47 (m, 2H) ; 4 ,21-4,15 (m, 2H) ; 4, 08 (dd, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,64- -3,57 (m , 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,22- -3,20 (m, 1H) ; 3 i, 16- -3,08 (m, 1H) ; 2,87- 2,80 (m, 3H) ; 2,68 -2,58 (m, 1H) ; 2,49 -2,43 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (d, 2H); 2 ,18 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3 ) : δ 172,5 , 149,4, 147,9, 145,6, 144, 6, 144,4, 143, 2, 139,2, 134, C l, 129,5, 122,9, 121,0, 117, 5, 115,9, 114,3 , 112 ,4, 109,8, 101, 8, 82, 3, 74, 1, 65, 4, 61, 7 , 60, 6, 58 ,4, 58,0, 56,5, 55,2, 55, 1, 43, 1, 42, 3, 41,6, 40,0 , 29, 9, 29 ,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16, 0, 14, 3, 9,8 • ESI- MS m/z: Calculada para C40H45N 3O10S : 759 , 3 Determinada (M+H+) : 760,3 . 186 ΡΕ2298780
Exemplo 162
A uma solução de Et-743 em MeOH (0,19 M) adicionou-se 15 equiv. de KOH. The mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Após este período a reacção foi desactivada com NH4C1, diluída e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá Et-701 puro.
Et-701 iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 5, 93 (d, 2H) ; 5, 84 (d, 1H) ; 5, 08 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4, 46 (d, 1H) ; 4, 43 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 3, 70 (s, 3H) ; 3,65 (d, 1H) ; 3, 57 (s, 3H) ; 3,23-3,08 (m, 2H) ; 2,88-2,78 (m, 3H) ; 2,65 -2, 55 (m, 1H) ; 2,49-2,36 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C37H41N3O10S: 719,3 Determinada (M-H2O+H+): 702,2.
Exemplo 163
184 187 ΡΕ2298780 A uma solução de ET—729 em MeOH (0, 005 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 30 equiv. de KCN. A mistura reaccional foi agitada durante 6 h. Após este período a reacção foi diluída com CH2C12, lavada com NaCl, extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 184 (20%) puro. 184. Ih-nmr (300 MH: z, CDCI3) : δ 6, í >4 (s, *·. K 1—1 6, , 5C • (s, *·. K t—1 6,39 (s, 1H) r 5, 94 (d, 2H) , 5, 42 (bs, 1H) , 5, 00 (d, 1H) , 4,54 (d, 1H) r 4, 48 (s, 1H) , 4, 36 (s, 1H) , 4, 19 (d, 1H) , 4, 04 (dd 1H) r 3, 88- -3, 83 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H) t 3,60 (bs, 4H) , 3,17 -3, 06 (m, 2H) , 2, 99 (dd, 1H) , 2, 82 -2, 74 (m, 1H) , ISO Oh θ'! -2,55 (m f 1H ) , 2,54 -2,04 (m, 3H) , 2,34 (s t 3H) , 2, 16 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C37H38N4O9S: 714,2. Determinada (M+H+): 715,2.
Exemplo 164
A uma solução de ET-729 em acetonitrilo (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 200 equiv. ΡΕ2298780 de formol e 10 equiv. de NaBH3CN. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, depois adicionou-se ácido acético (40 equiv.) e a reacção foi deixada durante mais 1 hora. Após este período a reacção foi diluída com CH2C12, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 185 (60%) puro. 185. Ifí-NMR (300 MHz ;, CD3OD) : δ 6,40 (s, 1H) , . 6,35 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) r 6, 06 (d, 2H) , 5, 01 (d, 1H) , 4, 63 (bs, 1H) , 4, 26 (d, 1H) 1 < 3,88- 3, 85 (m, 2H) , 3, 74 (s, 3H) , 3, 52 (s, 3H) , 3,32 -3, 11 (m, 4H) , 3, 00 -2, 79 (m, 3H) , 2,66 -2, 51 (m, 3H) , 2,50 -2, 20 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C4oH45N3OioS : 759,3. Determinada (M+H+): 760,2.
Exemplo 165
A uma solução de ET—729 em MeOH (0,005 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 4,2 equiv. de KCN e 4,2 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi 189 ΡΕ2298780 agitada durante 1 h 30 min. Após este período a reacção foi diluída com CH2C12, desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 186 (93%) puro. 186. Ih-NMR (3 00 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s , 1H) , 6,43 (S , 1H) , 6,42 (s, 1H) , 6,00 (d, 2H) , 5,96 (bs, 1H) , 5, 01 (d , 1H) , 4, 55 (bs, 1H) , 4,49 (d, 1H) , 4,32 (S, 1H) , 4, 18 (d , 1H) , 4, 10 (dd 1H) , 3,82 (bd, 1H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,57 (s , 3H) , 3,50 (d, 1H) , 3,12-2,92 (m, 3H), 2, 79- -2, 75 (m, 1H 0 , 2,61- 2,53 (m, 1H) , 2,46-2,41 (m, 1H) , 2 r 3 7 -2,03 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2 , 03 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ): δ 172,5, 1( 58,1, 145, 7 r 145,2, 144, 5, 1· 44,3, 142,7, 1 41,2, 140,0, 131,2, 129,4 r 129,0, 125, 5, 124,3, 121,2, 121,0, • 118,0, 1 14,1, 113, 8 t 113,3, 109, 8, li 01,8, 64,5, 61, rir 60,2, 5E >,8, 58, 9, 58, 7, 55,0, 48,5 , 47, 5, 42 ,0, 41,8, 39,6 , 28,7, 28, 0, 20 r3, 15, 6, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C39H40N4O10S: 756,2. Determinada (M+H+): 757,2.
Exemplo 166
187 190 ΡΕ2298780 A uma solução de 1 equiv. de composto 186 em CH2CI2 (0,036 M) sob árgon à temperatura ambiente, adicionou-se 40 equiv. de Pyr, 20 equiv. de cloroformato de alilo e uma quantidade catalítica de DMAP em pequenas porções durante 26 h. Em seguida a reacção foi desactivada com água/gelo. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 187 (88%) puro. 187. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 72 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (bs, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,04-5,76 (m, 2H) , 5,69-5,57 (m, 1H), 5,42-4,97 (m, 6H), 4,69-4,49 (m, 5H) , 4,34-4,29 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3, 78-3,48 (m, 2H) , 3,22-3,05 (m, 3H) , 2,89-2,43 (m, 3H) , 2,36-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,05, 2,04 (2s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H4sN40i4S : 924,3. Determinada (M+H+): 925,3. Exemplo 167 Método A: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12 (0,032M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. do anidrido e 2 equiv. de base. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros. 191 ΡΕ2298780
0 composto 188 é obtido com 1,5 equiv. de ( (CH3) 3COCO) 2O sem base em CH3CN) . Os compostos 189 e 190 são obtidos com 1 equiv. de ( (CH3) 3C0C0) 2O e 4 equiv. de 1Pr2NEt em CH3CN. A proporção destes dois compostos pode ser modificada utilizando outras condições experimentais (tempo de reacção e equiv. de reagentes); mesmo o composto 190 pode ser obtido (78%) após 5 dias quando a reacção é realizada com 7 equiv. de (CH3) 3C0C0) 2O e 21 equiv. de ipr2NEt. 188: lH- NMR (300 MHz, CDC1 -3) : δ 6 , 58 (s, 1H) , 6, 46 (s, 1H) , 6, 45, 6, 43 (2s, 1H) , 6,36, . 5, ! 30 (bs, s, 1H) , 6, 05- -5, 97 (m, 2H ) , 5, 7 9, 5,44 (2d, 1H) , 5, 48 (bs, 1H), 5, 05 -4, 94 (m, 2H) , 4, 67, 4, ,61 (2bs , 1H ) , 4, 31 (s, 1H) ' , 4 , 23- 4, 1 0 (m, 2H) , 3, 76, 3, 75 (2s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3, 52-3 , 46 (m, 1H) , 3 ,18- 3, 05 (m, 3H) , 2 , 78-2 !, 04 (m, 5H) , 2, ,29 (s, 3H) r 2,27 (s, 3H ) , 2,0 4, 1,98 (2s, 3H) , 1, 46 , 1 , 32 (2s, 9H) • 13C-NMR ( 7 5 MH z , CDC13) : δ 172 ,8, 172 ,4, 16E , 15 4,5, 152,9, 146,9, 145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2 192 ΡΕ2298780
142,7, 141,2, 141,1, 140,0, 139,6, 131,0, 130,4, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 125,5, 125,3, 121,6, 121,3, 121,1, 121,0, 120,6, 120,0, 116,8, 116,4, 114,1, 113,6, 113,3, 109,8, 101,7, 1—1 i—1 00 80, 7, 64, 3, 61, 2, 60,8, 60,2, i—1 O 59, 9, 59,3, 58,3, 58,2, 58,1, 57, 4, 55, 0, 48,4, 48,2, 47,2, 45, 8, 42,0, 41,7, 41,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28, 0, 27,9, 27,2, 20, 7, 20,2, 15, 7, 14,0, 9,6, 9,4. ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O12S: 856,3. Determinada (M+H+): 857,2. 189: Ifí-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H) , 4, 54 (bs, 1H) , 4,50 (d, 1H) , 4,35 (s, 1H), 4,18 (d 1H) , 4, 09 (dd, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2 , 83- 2, 75 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2 ,37- 2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O12S: 856,3. Determinada (M+H+): 857,3. 190: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H), 6,59-6,56 (m, 2H) , 6,05-5, 97 (m, 2H) , 5, 93, 5, 77 (2s, 1H) , 5,68, 5,43 (2d, 1H), 5,04-4,99 (m, 2H), 4,64-4,58 (m, 1H), 4,32-4,08 (m, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H) , 3,47-3,44 (m, 1H) , 3,11-3,06 (m, 3H), 2,83-2,02 (m, 11H), 2,04, 2,02 (2s, 3H), 1,50, 1,45, 1,33 (3s, 18H). ESI-MS m/z: Calculada para C49H56N4O14S: 956,3. Determinada (M+H+): 957,2. 193 ΡΕ2298780
Exemplo 168
0 composto 191 é obtido utilizando 3 equiv. de anidrido acético como o anidrido e 5 equiv. de pyr como base (Método A). 191. lH- NMR (300 MHz , CDC13) : δ 6, 61, 6 ,60 (2s, 1H) , 6,57, 6, 56 (2s , 2H), 6 ,40, 5, 81 (bs, s, 1H) , 6 ,04-5, 97 (m, 2H) , 5, 79, 5, 44 (2d, 1H) , 5, 05-5 , 00 (m , 1H) ,4 ,94-4, 90 (m, 1H) , 4, 67, 4, 60 (2bs, r 1H) , 4,31 (s f 1H) , 4, 22-4,08 (m, 2H) , 3, 77, 3, 76 (2s, 3H), 3,55 (s , 3H) , 3,51- -3, 46 (m, 1H) , 3,18- 3, 10 (m, 3H), 2, 79-2 , 72 (m, 1H) r 2,66- 2,! 56 (m, 1H) , 2,51- 2, 45 (m, 1H), 2, 39-2 , 03 (m, 2H) r 2,29 (s , 3H) , 2, 28, 2,27 (2s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2, 03, 1, 97 (2s, 3H) , 1, 46, 1,32 (2s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,3, 172,1, 169,0, 168, 1 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142, 8 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128, 7 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,6, 116,4, 113,4 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64 ,7, 61,2, 60,9 , 60,3, 60,1 59,8, 58,4, 58, 2, 57, 9, 55,1, 48,5, 48,2, 47, 3, 45,9, 42,3 41,5, 39,6, 39, 5, 28, 6, 28,3, 28,2, 28, 1, 27, 4, 20,6, 20,4 15,8, 9,7. 194 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C46H5oN4013S: 898,3. Determinada (M+H+): 899,3.
Exemplo 169 Método B: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2 (0, 032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
O
188 1Í2 O composto 192 é obtido com 2,5 equiv. de cloreto de butirilo e 3,5 equiv. de piridina. Algum material de partida (11%) foi recuperado após purificação cromatográfica (Método B). 192. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60-6,55 (m, 3H) , 6,47, 5, 82 (2bs, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H) , 5,81, 5, 44 (2d, 1H) , 5,05- -5,00 (m, 1H) , 4,95-4,93 (m, 1H), 4,67, 4, 59 (2bs, 1H) , 4, 31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H ), 3,77, 3, 76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,52-3, 46 (m, 1H) , 3,18-3,10 (m, 195 ΡΕ2298780 3H) , 2, 79- 2, 75 (m, 1H) , 2 , 65-2,55 (m, 1H) , 2,5C 1-2, 45 (m, 1H) , 2,48 (t, 2H) , 2 ,38-2, 03 (m, 2H) , 2, 29 (s, 3H), 2, 28, 2,27 (2s, 3H) # 2, 04 , 1,96 (2s, 3H) , i ,79 -1,67 (m , 2H) , 1,47 , 1,32 (2s, 9H) r 1,00 I :t, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172, 3, 172, ,1, 171, 6, 168 ,0, 154, 6, 152 ,9, 148, 5, 146, 7, 145, 9, 145 ,2, 143, 2, 142 ,8, 141, 4, 138 , 7, 132, 3, 131, 2, 130, 7, 130 ,0, 129, 8, 128 , 6, 122, 5, 121 , 7, 121, 3, 120, 8, 120, 5, 116 , 7, 116, 4, 113 , 7, 113, 4, 111 ,8, 101, 9, 81,2, , : 80, 9, 64, ,7, 61, 2, 6C ',9, 60 ,3, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57, 9, 55, 1 , 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 35, 8, 28,6 , 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 18,5, 15, 8, 13,5, 9,7, 9,6. ESI-MS m/ z : Calculada para C 48H54N4O 13S: 926,3. Determinada (Μ+Η+): 927,3. Exemplo 170
O composto 193 é obtido utilizando 10 equiv. de cloreto de butilo como o cloreto de ácido e 10 equiv. de Et3N como base (Método B). 0 composto 192 (13%) é recuperado após purificação cromatográfica. 193. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 196 ΡΕ2298780
6,55 (s r 1H) , 6, 01 (d, 2H) , 5,34-5 ,32 (m, 0, 4H) , 5, 11- 4, 93 (m, 2,6H) , 4,52-4, 50 (m, 1H) , 4,32-4,30 (m, 1H) , 4, 21 (d, 1H), 4, 13 -4, 09 (m, 1H) , 3,75 , 3,74 (2s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,48-3, 46 (m, 1H) , 3, 22-3,08 (m, 3H) , 2,82- -2, 78 (m, 1H) , 2,66-2, 59 (m, 1H) , 2, 62 (t, 2H) , 2,51- 2,46 (m, 1H) , 2, 49 (t, 2H) r 2,35- -2,17 (m( . 2H) , 2,32, 2,31 (2s, 6H) , 2, 04 (s, 3H), 2, 01 -1, 85 (m, 2H) , 1,80 -1,67 (m, 2H), 1 ,44, 1,37 (2s, 9H), 1, 12 (t, 3H) , 1,00 (t, 3H). ESI-MS m/ z: Calculada para C52H60N4O14S: 996, 4. Determinada (M+H+): 997,3. Exemplo 171 0 composto 194 é obtido utilizando 2,5 equiv. de cloreto de cinamoilo como o cloreto de ácido e 3,5 equiv. de pyr como base (Método B). 0 composto 188 (8%) é recuperado após purificação cromatográfica. 194. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,80 (d, 1H) , 7,68-7, 54 (m, 2H) , 7, 50- -7, 38 (m, 3H) , 6,69- 6,57 (m, 4H) , 6, 47, 5, 84 (2bs 1H) , 6, 04 -5, 97 (m, 2H) , 5,81, 5,45 (2d, 1H) , 5, 06-5, 01 (m 1H) , 4, 95- -4, 93 (m, 1H) , 4,68, 4,61 (2bs, 1H) , 4, 32 (s f 1H) 4, 23- -4, 10 (m r 2H) , 3, 77, 3, 76 (2s, 3H) , 3 ,57 (s, 3H) , 3 , 52 3,47 (m, 1H) r 3, 19 -3,09 (m, 3H) , 2,82-2, 78 (m, 1H) , 2 , 69- 197 ΡΕ2298780 2,62 ( :m, 1H), 2,54 -2,‘ 47 (: m, 1H) , 2, 41-2, . 20 (m, 2H) , 2,3 Ό, 2,28 ( 2s, 6H), 2, 0z 1, 1 ,97 (2s , 3H) f 1,47, 1, 33 (2s, 9H) . 13C- NMR (75 1 MHz, CDC13) : δ 172, 3, 172 ,1, 16 8,1, 164, 9, 152, 9, 148, 6, 146, - 7, 146, ,5, 145, 9, 145 ,5, 143,2, 142, 8, 138, 6, 134, 2, 132, ' 3, 131, ,2, 130, 7, 130 ,6, 13 >0,3, 130, 0, 129, 8, 128, 9, 128, - 7, 128, ,2, 128, 1, 122 ,6, 12 :i,3, 120, 8, 120, 5, 116, 9, 116, - 7, 116, ,5, 113, 7, 113 , 4, 11 .1,8, 101, 9, 81,2 f 64,8, 61 ,2, 60,9 , 60 ,3, 60,3 f 60,2, 59 ,8, 58,4 , 58, 2, 57, 9 r 55,2, 48 ,5, < 18,2 , 47 ,3, 45, 9 r 42,3, 41 ,5, 39,6 , 39, 5, 28,6 r 28,3, 28 ,2, 28,1 , 27 ,4, 20,6 r 20,4, 15 ,8, 9, 7, 9,6 . ESI- MS m/ z : Calculada para C53H54N to 13S : 986, r 3 . Determinada (M+H+) : 987, 3 .
Exemplo 172 Método C: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12 (0, 032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este periodo foi diluída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
1$* 195 18* S3W. 198 ΡΕ2298780
Utilizando 1,5 equiv. de ácido octanóico como o ácido, obtém-se uma mistura dos compostos 195 e 196. 195: ÍH-NMR (300 MHz 1 r CDCI3) : δ 6, 59 -6,55 (m, 3H) , Ob 0 co 5, 78 (bs, s, 1H), 6, 04 -5, 97 (m, 2H) f 5, 72, 5,44 (2d , 1H) , 5, 05- 4, 99 1 (m, 1H), 4, 95 -4, 92 (m, 1H) r 4,65, 4,60 (2bs , 1H) , 4,31, 4,30 (2s, 1H) , 4, , 22-4,18 (m, 1H), 4,14-4,09 (m , 1H), 3, 77 (ls, 3H) , 3, 54 (ε 5, 3H), , 3,47 (d ., 1H), 3,18-3, 06 (m, 3H) , 2, 79- 2, 75 (m , 1H) , 2,65-2,55 (m , 1H) , 2,52-2, 44 (m, 1H) , 2,49 (t, 2H) , , 2 ,37-2,14 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H) , 2, , 04 f 2,00 (2s, 3H), 1, 74 -1,64 (m, 2H) , 1,46, 1,33 (2s, 9H) , lr 37-1,28 (m, 8H) , 0,87 (t, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6 , 152 ,9, 148 ,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142, 8 , 141 , 4, 140 , 1, 139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8 , 129 ,9, 129 ,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6 , 116 ,6, 116 ,5, 114,7, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64, 8, 61, 2, 60,9, 60,4, 60 rir 59 , 9, 58,4, 58,2, O OD LO 55,1, 48, 5, 48, 2, 47,3, 45,9, 42 ,3, 41 ,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31, 6, 28, 9, 28,9, 28,6, 28 ,4, 28 ,2, 28,1, 27,4, 25, 0, 22,6, 20, 5, 20, 4, 15,8, 14,0, 9, 7 . ESI-MS m/z: Calculada para C52H62N4O13S: 982, 4. Determinada (M+H+) : 983,3 . 196: ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6, 55 (s, 1H) , 6,01 (d, 2H) , 5 ),34-5 ,30, 5, 11- 4, 93 (2m, 3H) , 4, 52 -4, 49 (m, 1H) , 4,34-4,32 (m, 1H) , 4,22- -4, 09 (m, 2H) , 3, 74 , 3,73 (2s , 3H) , , 3,55 (s, 3H) , 3,48- -3,45 (m, 1H), 3 , 22- 3, 07 (m, 3H) , 2,82- -2,79 (m, 1H) , 2,65- -2,60 (m, 1H) , 2,62 (t f 2H) , 2,52- -2, 45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H) , 2,37 -2,17 (m, 199 ΡΕ2298780 2Η), 2,31, 2,30 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1, 75- 1,65 (m, 2H) , 1, 59 '-1, 23 (m, 16H) , 1, 44, 1, 37 (2s , 9H) , 1 0 (77 O 0,85 (m, 6H) . !3c-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,2, 171 r 8 , 170,1, 167, 7, 153,1 , 148,5, 147 ,8, 145, ,6, 141,3, 140 ,2, 138,8, 132, 1, 131,9 , 131,3, 128 ,8, 127, r 7, 126,6, 125 , 1, 122,5, 120, 5, 116,2 , 114,7, 113, 7, 113,6 , 111,7, 102,0, 81, 5, 64, 8, 61, 2, O O KD 59,9, 58 ,6, 58, 4, 58 ,0, 55,1, 48,5, 47, 8, 46, 4, 42, 5, KD \—1 39,6, 34 ,3, 34, 0, 31 , 7, 29,3, 29,2, 28, 9, 28, 9, 28, 6, 28,1, 28,0, 27 ,5, 25, 2, 25 ,0, 22,6, 20,3, 15, 9, 14, 0, 9, 7 . ESI-MS m/z: Calculada para C60H76N4O14S: 1108,5. Determinada (M+H+): 1109,4.
Exemplo 173
1#8
Utilizando 1,5 equiv. de ácido palmítico como o ácido, obtém-se uma mistura dos compostos 197 e 198 (Método C) . 197: Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,59-6,55 (m, 3H) , 6,25, 5, 78 (bs, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,77, 5,44 (2bd, 1H) , 5, 05- -5, 00 (m, 1H) , 4,96-4,93 (m, 1H), 4,66, 4,60 (2bs, 1H), 4,31 (bs, 1H) , 4,23-4,19 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,77, 200 ΡΕ2298780 3, 76 (2s, 3H) , 3,54 (s , 3H), 3,50-3,47 (m, 1H) , 3,18-3,07 (m, 3H) , 2, 79- -2,75 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H) , 2,52-2,47 (m, 1H) , 2,49 (t, 2H), 2,39-2,13 (m, 2H) , 2,30, 2,28, 2,27 (3s, 6H), 2, 04, 1, 98 (2s, 3H) , 1,71-1,64 (m, 2H) , 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,46-1,25 (m, 24H), 0,88 (t, 3H). 13C -NMR ( 7 5 1 MHz, CDCI3): δ 172, 3, 172 ,1, 171,8 f 168, 1, 154 ,6, 152, 9, 148 ,5, 146, 6, 145, 9, 145 r 5, 143,1 r 142, 7, 141 ,4, 140, 1, 138 , 7, 132, 3, 131, 2, 130 ,8, 129,8 r 128, 6, 122 ,5, 121, 7, 121 ,3, 120, 6, 116, 6, 116 ,5, 113, 7 r 113, 4, 111 ,8, 102, 0, 81, 2, co 0 64 ,8, 61,2, 60, E 60, 4, 60, 1, 59, 9, 58,4, 58, 2, 58, 0 , 55, 1, 53,4 f 48,5, 48, 2, 47, 3, 45, 9, 42, 3, 41,6, 41, 5, 39, 6 , 39, 5, 34, 0 r 31,6, 29, 7, 29, 6, 29, 6, 29, 5, 29,3, 29, 3, 29, 0 , 28, 6, 28,2 r 28,1, 27, 4, 25, 0, 22, 7, 20, 5, 20,4, 15, 8, 14, 1 , 9,7 1 ESI-MS m/z: Calculada para C60H78N4O13S: 1094,5. Determinada (M+H+) : 1095, 4. 198: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H) , 6,01 (d, 2H) , 5 >,34-5 ,33, 5, 11- -4, 93 (2m, 3H) , 4,53 -4,52 (m, 1H) , 4, 32-4,29 (m, 1H) , 4,22 -4, 09 (m, 2H) , 3, 74 , 3,73 (2s , 3H) , 3 r 5 5 (s r 3H) , 3,48 -3,46 (m, 1H), 3 , 22- 3,09 (m, 3H) , 2,82- -2, 78 (m, 1H) , 2,65 -2,60 (m, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2,52 -2, 47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H) , 2,37 -2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2, 3 0 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 1,89- 1, 81 (m, 2H) , 1, 72- 1,64 (m, 2H) , 1 , 44-1 , 25 (m, 48H), 1 ,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 171,8, 170,4, 170, 1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138, 8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122, 5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81, ΟΊ Οδ co 61, 2, 201 ΡΕ2298780 0 0 hO 58,6, 58,1, 55,1, 48,5 34,3, 34, 0, 31,9, 29, 7, 29, 7 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25, 2 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29, 0 25,0, 22, 7, 20,3, 15,9, 14, 1 9,7. 76H108N4Oi4S: 1332,8. Determinada ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 1333,6.
Exemplo 174
A uma solução de 1 equiv. de composto 190 em DMF (0,02 M) sob árgon à temperatura ambiente, adicionou-se 0,7 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. de brometo de alilo. A reacção foi agitada durante 72 h e depois desactivada com AcOH. 0 produto em bruto foi diluído com Hex/EtOAc 1:3, lavado com uma solução saturada de NaCl, como camadas aquosas foram extraídas com Hex/EtOAc 1:3, e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 199 (66%) puro. 199. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,79 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 6,28-6,01 (m, 1H), 6,01 (d, 1H) , 5,56-5,24 (m, 3H), 5,07-4,43 (m, 5H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,20- 202 ΡΕ2298780 4, 08 (m, 2H), 3,84, 3,81 (2s, 3H), 3,58 (s, 3H) , 3,48-3,45 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 3H) , 2,83-2,77 (m, 1H) , 2,69-2,59 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H) , 2,36-2,17 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50 , 1,43, 1,40 (3s, 18H) ESI- MS m/z: Calculada para C 52H60N4O14S : 996,4. Determinada (Μ+Η+): 997,2. Exemplo 175
A uma solução de composto 188 em CH3CN (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 100 equiv. de formol (37% em peso em água) e 5 equiv. de NaCNBH3. Após 1 h adicionou-se 20 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi agitada durante mais 2 h. Após este período, foi diluída com CH2CI2, neutralizada com NaHC03 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto puro (86%). 200. Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,47-6,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H) , 6,09-5,96 (m, 2H) , 5, 77, 5, 42 (2s, 1H) , 5,66, 5, 43 (2d, 1H), 4,99-4,87 (m, 2H) , 4,66, 4,62 (2bs, 1H) , 4,35- 4,32 (m, 1H), 4,13, 4, 05 (2d, 1H), 3,90-3, 83 (m, 1H) , 3, 77 203 ΡΕ2298780 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) , 3,49-3,44 (m, 1H) , 3,23-3,13 (m, 2H), 3,04- -2,93 (m, 1H) , 2,71-2,56 (m, 3H) , 2,47-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,30 (2s, 3H) , 2,2,20, 2, 17 (2s, 6H), 2,02, 2,01 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870,3. Determinada (M+H+): 871,2.
Exemplo 176 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHCCh, extraida com CH2CI2 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
201 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6, 8 2 (s, 1H) , 6, 49 (s, 1H) , 6,41 (bs, 1H), 6,16- -5,98 (m, 1H) , 6,03 (d, 2H ) , 5, 46 -5, 23 (m, 2H) , 5,03 (d, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H) , 4, 56- -3, 81 (m, 7H) , 3,63 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H) , 3,49 (s t 3H) , 3, 14- 2, 96 (m, 3H), 2,86-2 ,17 (m, 8H), 2, 25 (b >s, 3H ) , 2, 04 (1 s, 3H). 204 ΡΕ2298780 ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O10S: 796,3. Determinada (M+H+): 797,3.
Exemplo 177
202 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-nmr (300 MHz :, CDCI3) : δ 6,62 (s , 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6 , 56 (S, 1H) , 6, 00 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4 , 56 (bs, 1H) , 4 ,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H) , , 4, 19 (d 1H) , 4 , 11 (dd, 1H) , 3 ,86 -3,83 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,56 (s , 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3,14-3,09 (m, 2H) , 2,99 (dd, 1H) , 2,83-2 , 73 (m, 1H) , 2, 68- 2,59 (m, 1H) , 2,51 -2,45 (m, 1H) , 2,38-2 ,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2, ,27 (s , 3H), 2, 24 (s, 3H) , - 2, 03 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 169,0, 168, 2, 148 , 4, 145, 7, 145, 4, 142,7, 141,3, 140, 1, 138,5, 132, 4, 131 ,3, 129, 5, 128, 6, 124,3, 122,5, 121, 3, 120,9, 118, 1, 113 ,9, 111, 7, 101, 9, 64,8, 61, 2, 60 ,4, 60,0, , 59,0 , 58 ,8, 55 ,1, 48,6 , 47,6, 41, 9, 39,6, ; 28,6, 28,1 , 20, 6, 20, 4, 15,8, 9, 7 . [0810] ESI- -MS m/z : Calculada para C41H42 N4Oní 798 ,3.
Determinada (M+H+): 799,3. 205 ΡΕ2298780
Exemplo 178
203 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz ;, CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6 ,57 (S, 1H) , 5,97 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4 , 56 (bs, 1H) , 4,50 (d, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4, 19 (d 1H) , 4 ,10 (dd, 1H) , 3,86- -3,83 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3,14- -3,09 (m, 2H) , 2,99 (dd, 1H) , 2,82- -2 , 75 (m, 1H) , 2,63- 2,55 (m, 1H) , 2,52- -2,46 (m, 1H) , 2, 48 (t, 2H) , 2,38 -2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2 , 03 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H46N4O11S: 826,3. Determinada (M+H+): 827,3.
Exemplo 179
O O
206 ΡΕ2298780 204 foi obtido utilizando o Método F. íh-nmr (300 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, , 1H) , 7,58 !-7,54 (m, 2H) , 7, 41 -7, 39 (m, 3H) , 6, 66 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6, 6 0 (s, 1H) , 6, 57 (s, 1H) , 6, 01 1 (d, 2H) , 5,79 (bs, 1H) , 5, 04 (d, 1H) , 4, 57 (bs, r 1H) r L- 1,51 (d, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4 ,20 (d 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , , 3 ,87- 3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3 ,54 (bd, 1H) , 3 , 15- -3,09 (m, 2H) , 3,00 (dd , 1H) , 2,83 -2, 78 (m, 1H) , 2, 75-2 ,62 (m, 1H), 2,54- -2,48 (m , 1H) , 2, 41 -2, 19 (m, 2H) , 2, 32 (s, 3H) , 2,28 (S, 3H) , 2, 03 (s, 3H) . 13C- NMR (300 MHz, CDCI3) : : δ 172, 2, 168 ,2, 164, 9, 148,6, 146, 5, 145 ,8, 145, 4, 142 ,8, 141, 4, 140 , 1, 138, 6, 134,2, 132, 5, 131 ,3, 130, 6, 129 ,6, 128, 9, 128 , 7, 128, 3, 124,4, 122, 6, 121 ,0, 118, 1, 116 ,9, 113, 9, 113 ,4, 111, 8, 101,9, 64, 9 , 61,2, 60 ,4, 60,0 , 59 , 1, 58,8 , 55,2, 48, 6, 47,6, 42,2, 42,0 , 39,6, 28 ,7, 28,2 , 20 , 4, 15, 8 , 9,7. ESI- MS m/ z : Calculada para C48H46N40iiS : 886, 3. Determinada (M+H+): 887,2.
Exemplo 180
O
205 foi obtido utilizando o Método F. 207 ΡΕ2298780 iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,02 (d, 2H), 5, 79 (bs, 1H) , 5, 03 (d, 1H) , 4,57 (bs, 1H) , 4,51 (d, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4,20 (d 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3,87 -3,84 (m, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,55 (S, 3H) , 3,54 (bd, 1H) , 3,15- -3,09 (m, 2H) , 3,00 (dd, 1H) , 2,82- -2, 78 (m, 1H) , 2,68- 2,60 (m, 1H) , 2,53- -2,46 (m, 1H) , 2,50 (t, 2H) , 2,39 -2,18 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 1, 73- 1,65 (m, 2H) , 1,39- -1,24 (m, 8H) , 0, 88 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H54N4O11S: 882,3. Determinada (M+H+) : 883,3 .
Exemplo 181
206 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 95 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 45 (bs, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4,20 (d f 1H) , 4, 11 (dd, 1H) , 4, 04 (d, 1H), 3 , 88- 3,85 (m, 1H) , 3, 74 (S, 3H) , 3,54 (bs, 4H) , 3,17 -3, 08 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H) , 2, 83-2,78 (m, 1H) , 2,64 -2,59 (m, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2, 52 -2,47 (m, 1H) , 2,50 (t, 2H) , 2,38- 2,17 208 ΡΕ2298780 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) , 1,87- 1, 77 (m, 2H) , 1,72-1,64 (m, 2H) , 1,49-1,23 (m, 16H) , 0,89- 0,85 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C55H68N4O12S: 1008,5. Determinada (M+H+): 1009,4.
Exemplo 182
207 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,01 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4,56 (bs, 1H) , 4,50 (d, 1H) , 4,33 I (s, 1H) , 4, 19 (d 1H) , 4, 10 (dd, 1H) , 3,86 -3,83 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,54 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3,14- -3,08 (m, 2H) , 2,99 (dd, 1H) , 2,81- 2, 78 (m, 1H) , 2,68- 2,55 (m, 1H) , 2,52- -2, 45 (m, 1H) , 2, 49 (t, 2H) , 2,38 -2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1, 72- 1,64 (m, 2H) , 1,38- 1,25 (m, 24H), 0, 87 (t, 3H) . 994,5. Determinada ESI-MS m/z: Calculada para C55H70N4O11S: (M+H+): 995,5. 209 ΡΕ2298780
Exemplo 183
208 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 96 (s , 1H) , 6,60 1 (s ;, 1H), 6,53 (s, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 45 (bs , 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4,20 (d, 1H) , 4, 10 (dd, 1H) , 4, 05 (d, 1H) , 3 , 88- 3,85 (m, 1H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,55 (bs, 4H) , 3, 17-3,07 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H) , 2,84-2,80 (m, 1H) , 2,69 -2, 59 (m, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2,52 -2, 47 (m, 1H) , 2,50 (t, 2H) , 2,37- 2,19 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 1 ,87- 1, 77 (m, 2H) , 1, 74- -1,64 (m, 2H) , 1, 45- 1,25 (m, 48H) , 0,88 (t, 6H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 171,9, 171,3, 167, 6, 148,4, 147,6, 145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132, 1, 131,6, 131,3, 130,1, 128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117, 8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, ΟΊ ο Οδ 9, 61, 2, 6 0,2, 59, 9, 58,9, ΟΊ CO 55,1, 48, 7, CO 42,3, 42,2, 39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29, 7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 27, 7, 25,2, 25, 0, 22, 7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7. ESI-MS m/z: Calculada para C7iH10oN4Oi2S: 1232, 7. Determinada (M+H+): 1233,6. 210 ΡΕ2298780
Exemplo 184
209 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (3 ; 0 0 MH z, CDCI3) : δ 6, 50 (s , 1H) , , 6,44 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 6, 02 (d, 2H) , 5, 77 (bp 1H) , 5, 46 (bp, 1H) , 4, 96 (d, 1H) , 4, 59 (bp, 1H) , 4,5 0 (d, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4, 10 (d, 1H) , 3, 87- -3,82 (m, 2H) , 3, 78 (S, 3H) , 3,54 (s , 3H) , 3,53 (d, 1H ) , 3,30- -3,15 (m, 1H) , 3,07- 2,91 (m, 2H) , 2,69- 2,55 (m, 3H D , 2,46 -2,39 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2, 23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H42N4O10S: 770,3. Determinada (M+H+): 771,3.
Exemplo 185 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H20 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções saturadas de cloreto de sódio e de NaHCCb, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatografia dá compostos puros. 211 ΡΕ2298780
210 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 99, 5,97 (2d, 2H) , 5, 13 (d, 1H) , 4,84, 4,74 (2s, 1H) , 4,52 (d, 1H) , 4, 45 (bs, 1H) , 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,64- -3,54 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H), 3,17- 3,00 (m, 2H) , 2,92- 2,80 (m, 2H) , 2,69- -2,46 (m, 2H) , 2,40- 2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H43N3O12S: 789,3. Determinada (M-H2O+H+): 772,3.
Exemplo 186
211 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 5, 99, 5, 98 (d, dd, 2H) , 5,76 (bp, 1H) , 5,14 (d, 212 ΡΕ2298780 1H) , 4, 84 , 4, 74 (2s , 1H) , 4,. 52-4 ,37 (m, 3H) , 1, 1 to 0 00 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,67- -3,54 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3, . 12- 3,00 (m, 2H) , 2,92- 2,80 (m, 2H) , 2,68- 2,60 (m, 1H) , 2, . 51- 2,46 (m, 1H) , 2,48 (t, 2H) , 2, 40-1,99 (m, 2H) , 2, 31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 1,80- -1,67 (m, 2H) , ] L, 00 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H47N3O12S: 817,3. Determinada (M-H2O+H+): 800,2.
Exemplo 187 O ô
212 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, 1H) , 7,57-7,54 (m, 2H) , 7, 41 -7, 39 (m, 3H) , 6,66 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6, 58 (s, 1H) , 5, 99, 5, 98 (2d, 2H) , 5, 75 (bp, 1H) , 5, 15 (d, 1H) f 4, 85, 4, 75 (2s, 1H) , 4,54 -4,38 (m, 3H) , 4, 06- 4, 03 (m, 1H) r 3, 79 (s, - 3H) , 3,65- 3,56 (m, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,18 -3, 02 (m, 2H) , 2,93- -2,80 (m, 2H) , 2,66 -2,62 (m, 1H) , 2,54 -2, 49 (m, 1H) , 2,42- -2,20 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) f 2,02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H47N3O12S: 877,3. Determinada (M-H2O+H+): 860,3. 213 ΡΕ2298780
Exemplo 188
213 foi obtido utilizando o Método F. íh-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,59 (s d 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 99, 5, 98 (2d, 2H) , 5 , 72 (bs, 1H) , 5, 14 (d, 1H) , 4, 84 , 4 , 74 (2s, 1H) , 4,51-4,37 (m, 3H) , 4, 06- -4, 04 (m, 1H) , 7, 78 , 3 , 76 (2s , 3H), 3, 64-3,54 (m, 2H), 3, 54, 3,53 (2s, 3H) , 3, 15-3 !, 00 (m, 2H) , 2,92-2 , 83 (m, 2H) , 2, 68 -2, 47 (m, 2H) , 2, 49 (t, 2H) , 2,40- -2,27 (m, 2H) , 2,31 (s f 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , 1,72-1, . 65 (m, 2H) , 1, 39 -1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H55N3O12S: 873,4. Determinada (M-H2O+H+): 856,3.
Exemplo 189
214 foi obtido utilizando o Método F. 214 ΡΕ2298780 iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5, 99 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 4 , 84, 4, 77 (2s, 1H) , 4,54 (bp, 1H) , 4,36 (bp, 1H) , 4, 02 (dd, 1H) , , 3,90 (d, 1H) , 3, 75 (s, 3H) , 3,62- -3,49 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,15- 2,86 (m, 4H) , 2,64- 2, 47 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 2, 41 -2,17 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,85 -1,67 (m, 4H) , 1,50 -1,25 (m, 16H) , 0,90 -0, 85 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C54H69N3O13S: 999,5. Determinada (M-H2O+H+): 982,4.
Exemplo 190
215 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H), 5,99, 5, 98 (2d, 2H) , 5, 13 (d , 1H), 4,84, 4, 74 (2s, 1H) , 4,52 (d, 1H) , 4, 45 (bs, 1H) , r 4 ,38 (d 1H) , 4, 02 (dd, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3, 76- -3,53 (m, 2H) , 3,53 (s, 3H) , 3,16- 3,00 (m, 2H) , 292- 2,80 (m, ; 2H) , 2,63-2,58 (m, 1H) , 2,52- 2, 47 (m, 3H) , 2,40 -2, 19 (m, 2H) , 2, 31 (s, 3H) ( . 2 ,27 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 1, 72- -1,67 (m, 2H) , 1,38- -1,25 (m , 24H), 0,87 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C54H71N30i2S: 986,2. Determinada (M-H2O+) : 968,5. ΡΕ2298780 215
Exemplo 191
216 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,96 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6,54 (S, 1H) , O O 5,99 (d, dd, 2H) , 5, 14 (d, 1H), 4 co ΟΊ 4, 78 (2s, 1H) , 4, 54 (bp, 1H) , 4,35 (bp, 1H) , 4, 02 (dd, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 3, 75 (s, 3H) , 3,62 -3,49 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,17 -2,86 (m, 4H) , 2, 70- -2,59 (m, 3H) , 2,52- -2, 47 (m, 3H) , 2,40 -2,17 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2, 03 (s, 3H) , 1, 85- -1,67 (m, 4H) , ] L, 45- 1,25 (m, 48H), 0 ,88 (t, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C70H101N3O13S: 1224,6. Determinada (M-H2O+) : 1206,6 .
Exemplo 192
2Q9
216 ΡΕ2298780 217 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 6,43 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H) , 6,06 (d, 2H) , O LO (d, 1H) , 4, 75 (d, 1H) r 4 ,60 (bp, 1H) , 4, 42 (d 1H) , 4, 10 (d, 1H) , 3,81 (dd, 1H) r 3 , 72 (s, 3H) , 3,65- 3,60 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,13 -3, 01 (m, 2H) , 2,86 (d, 1H) , 2,61 S-2,32 (m, 5H) , 2,32 (s, 3H) r 2 ,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C39H43N3O11S: 761,3 Determinada (M+H+): 762,3.
Exemplo 193
Uma solução de iodeto de IV-metilpiridino-4-carboxaldeído em DMF anidra (0,26 M) foi tratada com tolueno anidro (2x5 mL) . Adicionou-se uma solução de composto 218 (118,7 mg, 1 equiv.) (previamente tratada com tolueno anidro, 2x5 mL) em CH2CI2 anidro (0,03 M) , através de uma cânula, a 23 °C à solução de iodeto de N- metil-piridino-4-carboxaldeido. A mistura reaccional foi agitada a 23°C durante 4 horas. Após este período adicionou-se DBU (1,0 equiv.) gota a gota a 23°C e agitou-se durante 15 minutos a 23°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de ácido oxálico preparada de fresco (5,4 mL) à mistura reaccional e agitou-se durante 30 minutos a 23°C. Em seguida a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se NaHCCU em porções seguido pela adição de solução aquosa saturada de NaHCCé. A mistura foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e o solvente foi removido a pressão 217 - ΡΕ2298780 reduzida. A cromatografia "flash" dá composto 219 puro (54%) .
219. Ih-NMR (300 MHz, CDC13 ) : δ 6,46 (s, 1H) f 6,06 (dd, 2H) , 5, 59 (s, 1H) , . 5, 08 (d, 1H) , 4,66 (bs, 1H) r 4,54 (bs, 1H) , 4, 38 (s, 1H) , . 4,28 (dd, 1H) , 4,20 (dd, 1H) , 4,14 (d, 1H) , 3, 54 (d, . 1H) , 3,43 -3,41 3 (m, 1H) , 2, 93 -2, 82 (m, 2H) , 2, 71 -2, 55 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H ) , 2,13 (s, 3H) , 2, 04 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 186, 5, 16 8, 7, 16 0, 5, 146,4, 143, 5, 141,6, 140 ,6, 13 ;8,2, 127, 2, 123,3, 12 1, 0, 120,0, 118, 0, 117 ,5, 113, 4, 113 ,3, 102,2, . 61,8 , 61, 3, 59, 8, 59,0, 54, 6 , 54,5 , 43,1, 41,6, 36,9, 23,9 , 20,4 = , 15, 7, 9, r 7. ESI- MS m/ 5 7 · Calculada para C30H29N3O9S: 607 ,3 Determinada (M+H+) : 60 8,2
Exemplo 194 A uma solução de 1 equiv. de composto 219 em EtOH (0,03 M) adicionou-se 5 equiv. de AcOH e 3,5 equiv. de 2-[3-hidroxi-4-metoxifenil]etilamina. A reacção foi aqitada de um dia para o outro. Em seguida o solvente foi eliminado 218 ΡΕ2298780
a pressão reduzida. A cromatografia "flash" dá composto puro (62%).
220. Ih-NMR (3 0 0 MH [z, CDCI3) : δ 6, 54 (s, 1H), 6,44 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H), 6,01 (d, 2H) , 4, 98 (d, 1H), 4,58-4,40 (bm, 4H) , 4,29 (s, 1H) , 4,2 6 (d, 1H) , 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,51- -3, 49 (m, 1H) , 3,41- -3,38 (m, : LH), 3,21 (dt, 1H) , 3,00-2,85 > (m, 3H) , 2, 71 .-2,60 (m, 1H), 2,42-1,9 7 (m, 3H) , 2,28 (s, 6H) , 2,21 (s, 3H), 2 ,04 (s, 3H) • 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3): δ 172, 1, 145,6, 145,3, 1 44,7, 144, 5, 141,4, 140, 0, : 138,5, 128, 7, 127,8, 124,9, 120,8, 119, 8, 118,1, 118, 0, 114,0, 113 ,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9 , 60,6, 60 ,2, 59,6, 55,2, 54,9 , 54,6, 42, 2, 41,7, 41,6, 28,3 , 24,2, 20 ,5, 1 5,9, 9,7.? ? ? ESI- MS m/z: Calculada para C39H40 N4O10S: 756 , 3 Determinada (M+H+): 757,2.
Exemplo 195
A uma solução de 1 equiv. de composto 220 em CH3CN/H20 3:2 (0,015 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. A reacção foi agitada durante 24 h ao abrigo da luz. Após este período, adicionou-se 2 mL de uma solução saturada de 219 ΡΕ2298780
NaCl e 2 mL de uma solução saturada de NaHC03 e a mistura em bruto foi agitada durante 10 min. Depois foi diluída com CH2C12, lavada com 15 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromatografia preparativa dá composto puro (11%).
221. 1H-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,57 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) 6,44 (S, 1H), 5, 99 (d, 2H), 5,10 (d, 1H) , 4, 80 (S, 1H) ΟΊ O 1 4,46 (m, 2H) , 4, 16 (d, 1H), 4,07 (m, 1H) , 3,62 (S 3H) , 3,58-3,57 (m, 1H) , 3,23-3,19 (m, 1H) , 3,00- -2, 83 (m 3H) , 2,71-2,60 (m, 1H) , 2,48-1,97 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C38H41N3O11S: 747,3 Determinada (M-H2O+H+): 730,2.
Exemplo 196 A uma solução de 1 equiv. de composto 222 em EtOH (0,064 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 3,5 equiv. de cloridrato de α-etil-3-hidroxi-4-metilfene- 220 ΡΕ2298780 tilamina e 2 equiv. de K2CO3 e gel de sílica. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. Em seguida o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromato-grafia "flash" dá composto puro (68%). O composto 223 é isolado como uma mistura de dois isómeros. Estes compostos também podem ser obtidos quando a reacção é realizada com ácido acético como solvente e aquecendo a 50°C durante 24 horas (99%) .
222 t&l 223. Ih-nmr (300 MH z, CDCI3): δ 6, 1 '9 (s, 1H) , , 6,57 (s, 1H) , 6,54 (S, 1H) f 6, 51 (s, 1H) , 6, 19 (s, 1H) , 6,13' -6, 08 (m, 3H) , 6,03 -6, 02 (m, 2H) , 5, 74 (s, 1H) , 5, 71 (d, 1H) ; 5, 03 (d, 1H) ; 4, 9 4 (d r 1H) , 4,56 (s, 2H), 4,34- 4, 08 (m, 1 0H) ; 3, 77 (s, 3H) r 3, 76 (s, 3H) , 3,51 -3-49 (m, 2H) , 3, 41 (s, 2H) , 2, 96 -2, 87 (m, 4H) , 2,51 -2,37 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) r 2, 26 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2, 09 (s, 3H) r 2, 06 (s, 3H) , 2, 04 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,47-1,34 (m, 4H); 0,98 (t, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O9S: 782,3 Determinada (M+H+) : 783,3 . 221 ΡΕ2298780
Exemplo 197
A uma solução de 1 equiv. de composto 223 em CH3CN/H20 3:2 (0,01 M) adicionou-se 30 equiv. de AgNC>3. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h ao abrigo da luz. Após este período, a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCl e NaHCCb, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromatografia dá uma mistura dois isómeros do composto 224 (72%) .
224A Primeiro isómero: Ih-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,59(s, 1H) ,* 6,52 (s, 1H) ; 6,29 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 6, 01 (d, 1H) ; 5,68 (s, 1H) ; 5, 06 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 48 (m, 2H) ,* 4,16 (d, 1H) ; 4,07 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,59 (d, 3H) ; 3,23-3,21 (m, 1H) ; 3,05-3,01 (m, 1H) ; 2,87 -2, 84 (m, 2H) ; 2,44-2,20 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2 ,14 (S, 3H); 2,06 (s, 3H), 2, 01 (s, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1, 01 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O10S: 773,3 Determinada (M-H20+H+): 756,2. 224B Segundo isómero: lH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,80(s, 1H); 6,55 (s, 1H) ; 6,26 (s, 1H) ; 6,09 (d, 1H) ; 6,00 (d, 222 ΡΕ2298780 1H) ; 5, 66 (s, 1H); 5, 12 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) > CO (m, 2H) ; 4, 20-4,13 (m, 3H) > ; 3,7 7 (s, 3H); 3,57 (d, 1H) ; 3 ,21 (s, 1H) ; 2 , 83- 2,80 (m , 2 H); 2,55-2,50 (m, 1H) ; : 2,33-2 , 06 (m, 2H) , 2, 30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,0 8 (s, 3H ), 2,03 (s, 6H) , 1, 45-1 ,37 (m, 2H), r 1,01 (t, 3 H) . ESI -MS m/ z : Calculada para C44H47N3O10S : 773 ,3 Determinada (M- H20+H+) : 756 ,3.
BIOENSAIOS PARA RASTREIO ANTITUMORAL A finalidade destes ensaio é interromper o crescimento de uma cultura de células tumorais "in vitro" por meio de uma exposição continuada das células à amostra a ser testada.
LINHAS CELULARES
Nome N° ATCC Espécie Tecido ascites Características P-388 OCL-46 murganho fluido neoplasia linfóide K-562 CCL-243 ser humano leucemia eritroleucemia (efusão pleural) A-549 CCL-185 ser humano pulmão carcinoma "NSCL" do pulmão SK-MEL-28 HIB-72 ser humano melanoma melanoma maligno HT-29 HTB-38 ser humano cólon adenocarcinoma do cólon LoVo OCL-229 ser humano cólon adenocarcinoma do cólon ΡΕ2298780 223 (continuação)
LoVo-Dox CCL-228 ser humano cólon adenocarcinama do cólon (MDR) SW620 CCL-228 ser humano cólon DU-145 HTB-81 ser humano próstata
LNCaP CRL-1740 ser humano próstata SK-BR-3 ΗΓΒ-30 ser humano mama M3F-7 ΗΓΒ-22 ser humano mama MDA-MB-231 HTB-26 ser humano mama IGROV-1 ser humano ovário adenocarcinoma do cólon (metástase dos nódulos linfáticos) carcinoma da próstata, adenocarcinoma da próstata não de recep-tores de androgénios com receptores de androgénios carcinoma da mama Her2/neu+, (efusão pleural) adenocarcinoma da mana (efusão pleural) adenocarcinoma da mama, Her2/neu+, (efusão pleural) adenocarcinama do ovário adenocarcinoma do ovário caracterizado cano ET- 743
IGROV-ET ser humano SK-OV-3 ΗΓΒ-77 ser humano OVCAR-3 HTB-611 ser humano ovário células resistentes adenocarcinoma do ovário ovário (ascites malignas) ovário adenocarcinama do ovário ΡΕ2298780 224 (continuação)
HeLa QCL-2 ser humano colo do útero
HeLa-APL OCL-3 ser humano cólo do útero A-498 HTB-44 PANC-1 CRL-1469 HMEC1 ser humano ser humano ser humano rrm pâncreas endotélio carcinoma epitelial do colo do útero carcinoma epitelial do colo do útero caracterizado como células resistentes a aplidina carcinoma do rim epitelial pancreático 1° - Inibição do crescimento celular por contagem de células.
Esta forma de ensaio utiliza placas com 24 poços com 16 mm de diâmetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). As linhas celulares tumorais utilizadas são: P-388 (ATCC CCL 46), cultura em suspensão de uma neoplasia linfóide de um murganho DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultura em monocamada de um carcinoma do pulmão humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultura em monocamada de um carcinoma do cólon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultura em monocamada de um melanoma humano e DU-145 (ATCC HTB-81), cultura em monocamada de um carcinoma da próstata humano. 225 ΡΕ2298780
As células foram mantidas, em fase logarítmica de crescimento em Meio Essencial Mínimo de Eagle, com Sais Equilibrados de Earle, com aminoácidos não essenciais, com L-Glutamina 2,0 mM, sem bicarbonato de sódio (EMEM/neaa), suplementado com 10% de soro fetal de vitelo (FCS), carbonato de sódio 10~2 m e 0,1 U/L de penicilina G+0,1 g/L de sulfato de estreptomicina. Para como experiências, como células são colhidas de culturas subconfluentes utilizando tripsina e ressuspensas em meio fresco antes de serem plaqueadas. Células P-388 foram semeadas em poços de 16 mm de diâmetro a lxlO4 células por poço em alíquotas de 1 mL de ΕΜΕΜ com 5% de FCS contendo diferentes concentrações da amostra a ser testada. Um conjunto de culturas separadas sem fármaco foi cultivado como controlo de crescimento, para assegurar que como células permaneciam em fase exponencial de crescimento. Todos das determinações são feitas em duplicado. Após três dias de incubação a 37°C, em atmosfera de 5% de CO2 com 98% de humidade, foi determinada uma IC50 aproximada por comparação do crescimento em poços com fármaco com o crescimento em poços de controlo. Células A-549, HT-29, MEL-28 e DU-145 foram cultivadas em poços com 16 mm de diâmetro a 1 x 104 células por poço em alíquotas de 1 mL de EMEM 5% de FCS contendo diferentes concentrações da amostra a ser testada. Um 226 ΡΕ2298780 conjunto de culturas separadas sem fármaco foi cultivado como controlo de crescimento, para assegurar que como células permaneciam em fase exponencial de crescimento. Todas das determinações são feitas em duplicado. Após três dias de incubação a 37°C, em atmosfera de 5% de CO2 com 98% de humidade, como células foram coradas com violeta cristal a 0,1%. Foi determinada uma IC50 aproximada por comparação do crescimento em poços com fármaco com o crescimento em poços de controlo.
Para quantificação da actividade, após o tempo de incubação, como células são tripsinizadas e contadas num contador Coulter ZM. Todas as contagens (número de células por poço) representam a média de poços em duplicado. % de G, a percentagem de crescimento em relação a culturas sem fármaco. Os resultados destes ensaios são utilizados para produzir curvas de resposta à dose a partir das quais são determinados valores mais exactos da IC50 (a concentração de amostra que produz uma inibição de 50% do crescimento celular).
Os resultados obtidos podem predizer a utilidade de um dado fármaco como um potencial tratamento do cancro. Para esta técnica, os compostos que apresentam valores da IC50 menores do que 1 pg/mL são seleccionados para estudos adicionais. Os dados da IC50 permitem predizer não só se um fármaco pode ser citostático, mas também se pode ter potencial em termos da redução de tumores. 227 ΡΕ2298780 2° - Inibição do crescimento celular por ensaio colo- rimétrico
Um ensaio de tipo colorimétrico, utilizando a reacção com sulforrodamina B (SRB), foi adaptado para determinação quantitativa do crescimento e viabilidade celulares [seguindo a técnica descrita por Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Câncer Inst.r 82:1107-1112] .
Esta forma de ensaio utiliza microplacas de cultura de células com 96 poços de 9 mm de diâmetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). A maioria das linhas celulares são provenientes da American Type Culture Collection (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cancros humanos.
As células são mantidas em RPMI 1640 com 10% de FBS, suplementado com 0,1 g/L de penicilina e 0,1 g/L de sulfato de estreptomicina e depois incubadas a 37°C, 5% de CO2 e 98% de humidade. Para como experiências, como células foram colhidas de culturas subconfluentes utilizando tripsina e ressuspensas em meio fresco antes de plaqueadas. 228 ΡΕ2298780
As células são cultivadas em placas de microtitulação com 96 poços, a 5 x 10^ células por poço em alíquotas de 195 pL de meio, e deixa-se que se fixem à superfície da placa por crescimento em meio isento de fármaco durante 18 horas. Em seguida, como amostras são adicionadas em alíquotas de 5 pL numa gama desde 10 a 10-8 pg/mL, dissolvidas em DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Após 48 horas de exposição, os efeitos antitumorais são medidos pela metodologia SRB: como células são fixadas por adição de 50 pL de ácido tricloroacético (TCA) a 50% (p/v) frio e incubando durante 60 minutos a 4°C. As placas são lavadas com água desionizada e secas. Adiciona-se cem pL de solução de SRB (0,4% p/v em ácido acético a 1%) a cada poço de microtitulação e incuba-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. O SRB não ligado é removido por lavagem com ácido acético a 1%. As placas são secas ao ar e o corante ligado é solubilizado com tampão Tris. Faz-se como leituras das densidades ópticas num leitor espectrofotométrico de placas automatizado a um único comprimento de onda de 490 nm.
Calcula-se os valores da média ± desvio padrão de poços em triplicado. Pode calcular-se alguns parâmetros das respostas celulares: GI = inibição do crescimento, TGI = inibição do crescimento total (efeito citostático) e LC = morte celular (efeito citotóxico). 229 ΡΕ2298780
Os resultados obtidos podem predizer a utilidade de um determinado fármaco como um tratamento potencial do cancro. Para esta técnica, os compostos que apresentam valores de GI50 menores do que 10 yg/mL são seleccionados para continuar estudos adicionais. Os dados de GI50 permitem prever não só se um fármaco pode ser citostático, mas também se pode ter potencial em termos da redução de tumores.
Dados de actividade
Cosposto ÍC50 0T»>lãp F-38S A-549 HT-29 84EL-2S OU-145 2 1.4SE-1Q 1.48E-10 1.48Ξ-10 1..4SE-10 3 1 ..1BE-0B 115E-09 1.15E439 1.15E-09 1.15E-09 4 1 15E-1D 1.15E-1D 1.15E-1G 1.15E-40 Í.15E-10 5 5 15E-10 5.15E-10 5.15E-1G 5.15E-1Q 5.15E-10 6 1.41E-Q9 2.93E-Q9 2.93E-09 2.93E-0S 7 1.19E.-10 1.19E-10 S.9SE-Í0 1.19E-10 5.95E-10 8 1.11E.-10 1.11 E-10 5.56 E-10 1.11E-10 5.56E-10 9 1.10E-1O 1.Í0E-1C 1.10E-1G 1.1SE-10 1.10E-10 19 9 70E-OS 9.7QE-09 9 7GE-0S 9.70E-09 9.73E-09 11 5.54E-10 5.54 E-10 12 1.18E-10 1.16E-10 14 1.11 Ξ.-09 1.11E-09 1.11E-09 111E-D9 1.11E-09 15 9.7SE-08 9.7SE-03 9.78E-08 9.78E-GS S.7SE-03 1© 9.91 £-09 9.91 E-Õ9 9.91E-08 931E-09 9.91 E-09 17 3.G2E-S8 8.G2E-D8 8.02E-08 8.92E-G8 8.02E-08 18 4.41 £-10 4.41 E-10 4.41E-1G 4.41E-10 4.41 E-10 IS 5U2E-1Q 5.G2E-10 5.92 E-10 5.Q2E- í 0 5.02E-10 28 8.18E-Q9 S.18E-09 8.18E-09 8.18E-03 8.18E-0S 24 5.31 E-10 S.31E-10 :25 1.41E-IQ 1.41 E-10 1.41E-1G 1.41 E-10 230 ΡΕ2298780 (continuação)
COHpOSfcQ \C,(Í fínolarj P-3S8 A-549 HT-29 MEL-2.S DU-145 m 5.33E-S9 S.33E-SS 5.33E-99 5.33E-G9 27 1.41E-10 1.11E-10 1.11E-1Q 3.11 E-10 1.11 E-1:0 2S 9.62E-SS 8.62E-09 9.62E-09 9.S2E-09 S.S2E-QS 3? 1.25E-1Q 1.25E-10 1.25E-1Q 1.25E-1G 38 1.21E-08 1.21E-S8 1.21E-08 1 21E-G6 1.21 £-03 39 6.1:S£-1G 6.16E-1Q 6.Ί6Ε-10 6-..16E-10 10 1.1:7E-S6 1.17E-Q6- 1.17E-Q6 1..17E43S 1.17E-Q6 41 1.23E-8S 1 23E-09 1.23E-08 1.23E-B9 1.23E-QS 42 1::1âE-08 1 18E-C»â 1.18E-QS 11SE-DS 1.1SE-SS 43 t.mE-m 1.1SE-OS 1 16E-09 116E-09 1.16E-9S 44 1.G5E-07 1.B5E-87 1LOSE-07 ? 05E-Q7 1 .05E-07 45 1.13E-1G 1-13E-1G 47 1.15E-S9 1.15E-QS USE-OS 1 15E-09 1.15E-09 49 9.89E-10 9..S9E-10 9.98E-10 9.98E-10 9.9SE-W
CGBÇíOSfcO ICM {molar? P-3S8 A-549 HT-29 &SEL-2S DU-145 53 1.24 E-07 1.24Ε-07 1.24 E-07 1.24 E-07 1.24E-07 51 6.16E-1G 1.23E-G9 1..23E-09 1 23E-09 52 1.27E-09 1.27E-0S 53 4.85E-G9 9.71E-09 9.71 E-0S 9.71 E-09 54 1.28E-10 1.2SE-10 1.28E-1D 1.23E-10 55 3.13E-09 3J3E-09 3..13E-QS 8.26E-09 56 1.23E-10 1.23E-10 1.23E-1D 1.23E-10 57 1.4SE-10 1.49E-1C 1.49Ε-10 Í.49E-1S 58 1.2DE-10 1.2.0E-1Q 1.20E-1G 1.2DE-10 1..2.GE-1G 59 1.13E-10 1.13E-1Q 1.13E-T0 1.13E-10 1..13E-1G 5§ 1.00 E-00 5.00E-09 5.S0E-O9 5.SOE-09 5.00E-B9 51 1.12E-10 1.12E-10 1.12E-10 1.12E-10 1.12E-10 62 S.83E-10 3.82E-10 8..3SE-1G 8.S8E-1S e.SSE-10 53 5.06E-10 5.06E-10 5.I56E-10 5.S6E-19 5-..06E-1G 64 1.1 SE-10 5..92E-1G 5.82E-10 5.92E-19 55 1.12E-10 1..12E-1G 1.12E-10 1.12E-19 1..12E-1G 66 116E-1S 1.1 SE-10 1.1SE-10 1.16E-10 1.1 SE-10 68 - 6.33E-10 6.33E-10 68 1L25E-10 6.23E-10 6.23E-1G 6.23E-10 S.23E-1Q 231 ΡΕ2298780 (continuação)
Ccssposte ÍCjg ImeEar} P-388 A-549 HT-29 &SEL-2S 00-145 ?α 1.25E-10 1.25E-1D 1.2SE-1S 1.25E-10 1.25E-1D 71 5.88Ε-1Ω 5.8SE-1G 5.88E-10 5.88E-18 5.88E-10 79 1.Q7E-1Q I.07E-10 89 2..SSE-Q9 5.92E-09 5.S2E-S9 5.92E-OS 81: 5.54E-03 5.54E-8S 82 9.8SE-08 9.8SE-88 83 8.08E-D8 8.08Ξ-08 &9SE-Q8 S.08E-08 8.08Ξ-08 84 4.89E-0S 4.S9E-08 85 8.71E-G9 S.71E-09 86 5.2GE-10 5.20E-10 5.28E-10 5.20E-10 5.20E-10 85 122E-08 122E-OB 1.22E-Q3 1..22E-Q8 1.22E-08 89 5 31 E-07 5.91 E-07 5.91 £-07 5.31 E-07 5.31 E-07 99 1.19E-08 1.19E-08 USE-OS 1.1SE-08 1.19Ε-08 31: 1.06E-D7 1.96E-Q? 1.08E-37 1.06E-07 1QSE-07 34 1.52E-18 152E-10 1.52E-10 1.S2E-10 COBÇÍOS to fC5e ftmoíafl P-388 Ã-549 OT-29 MEL-2S DU-145 36 1.2SE-D9 1.25E-G9 1.25E-09 1 25E-Q9 38 1.29E-10 1.2SE-10 104 1.17E-10 5.83E-10 5.83E-10 5.S3E-10 S.83E-1G 100 1..21E-0S 1.21 E-0S 1.21 £-09 1.21 £-09 121 E-0S 107 1..38E-Q9 1.03E-0S 1.08E-09 1.08E-03 108E-0S 108 1.08E-1G 1.08E-10 109 9.80E-10 S.80E-10 119 S.72E-11 3.72E-11 111 1.11E-09 1.11E-G3 1.11E-0S 1.11E-09 1.11E-09 112 1.03E-G8 1.G3E-08 113 t.S4E-:Q8 1.S4E-08 1.C4E-08 1 04E-OS 1.04E-QS 114 S.18E-09 S.18E-0S 115 1.1ΩΕ-10 1.10E-10 116 1.09E-1Q 1.G9E-1G 119 1.05E-G8 1..05E-G8 1.G5E-QS 1.05E-08 105E-OS 120 4.63E-07 4.83E-07 4.83E-07 4 S3E-Q7 4.S3E-07 121: 4.88E-07 4.69E-B7 4.69E-Q7 4.SSE-G7 4.S9E-07 122 8.3GE-D7 8.39E-B7 8.39E-07 δ 30E-Q7 S.3QE-07 232 ΡΕ2298780 (continuação)
COESpOSfcQ fCS8 {molar) F-388 Ã-549 HT-28 MEL-M DU-145 126 1.19E-10 1.1SE-10 12? 1.Ί7Ε-10 1.17Ε-1Ώ 128 1..17E-09 1.17E-0S 128 U3E-0S 1.13E-03 13S 1.15E-09 1.15E-0S 131 1.18E-D7 1.10E-07 132 1.15E-D9 1.15E-0S 133 1.18E-G7 1..1GE-Q7 134 5.44 E-10 5.44Ε-Ί0 5.44E-10 S.44E-10 5.44E-1Q 135 4.96E-09 4.9SE-09 4.98Ξ-08 4.96 E-09 4.9SE-SS 136 1.37E-10 1.37E-1Q 1.37E-1C Í.37E-10 1..37E-10 137 117E-19 1,17E-1Q 1.17E-10 1.17Ε-1Ω 1.17E-10 138 1.91E-09 1.D1E-09 130 1.25E-D9 1.25E-Q9 140 1.15E-BS 1..15E-09 141 1.23E-10 1.23E-1B
Composto {ÇM (mofar) P-38S Â-549 HT-29 KL-28 DU-145 142 1..22E-0S 1.22E-09 144 117E-G9 1.17E-0S 1.17E-09 1 I7E-09 1.17E-09 145 1.Q2E-B7 1.02E-07 146 1.03E-Q7 1.Q3E-B7 1.03E-07 1.S3E437 133E-07 149 1.35E-1Q 135E-1D 150 1.32E-0S 132E-0S 151 132E-Í0 1 ..32E-10 152 1.28E-0S 128E-0S 153 1..30E-10 1.30E-10 154 1..23E-0S 1.23E-08 155 1.30E-09 1.30E-QS 156 1.24E-BS 124E-08 157 1.22Ξ-10 122Ε-10 15S 1.1SE-SS 1.1 CIE-OS 158 1L37E-G9 1..37E-08 1.37E-09 137E-89 1.37E-08 ISO 1.08E-09 1.D9E-Q9 1S1 1L18E-10 1..18E-10 118E-10 11SE-10 1.18E-1G 233 ΡΕ2298780 (continuação)
CsjkçkísIo tc&5 í»ROl3!'} P-388 A-54S HT-29 MEL-M DU-145 162 S.1QE-S9 5.106-09 164 USE-OS· 1.18E-08 168 5.91 E-10 5.91 E-10 5.91 E-10 5.91 E-10 5.91 E-10 169 1 .Q3E-S3 1G3E-0S 178 5 22E-G8 5.22E-08 5.22E-02 5.22E-98 5..22E-GS 177 1..34E-1G 134E-10 178 1..316-09 1.31E-9S 179 1.25E-B8 1256-08 189 6.186-10 6.186-10 181: 1.11 £-08· 1.116-08 183 1.32E-10 1.32E-1G 184 6.99E-1S 6.99E-I0 6.9ΘΕ-10 6.99E-10 185 1.32E-08 1..326-08 1.32E-03 1.326-08 186 1 585-10 1.59 E-10 1596-10 1S9E-10 187 1.03E-D9 1.086-09 1086-09 1 08E-09 {CS0 {molar} P-38S Â-549 HT-29 8JEL.-28 DU-145 18Θ 5,836-1:0 5.83Ε-1Ω 5.83E-10 5.83E-1Q 189 5.83E-10 5.83E-1S 5.83E-10 5.6 3 E-10 198 S.22E-08 5 22E-09 5.22E-09 5.22.6-09 191 1.11 E-09 1.11 6-09 111 E-0'S 1,11 E-09 1.11 £-08 192 5.39E-09 5.3SE-03 5.3SE-0B 5.39E-09 5.39E-Q8 194 5.07E-0S 5.Q7E-08 5.Q7E-0S 5..07E-0S 5.076-08- 195 1.026-08 1 02E-08 1 02Έ-08 1.02.6-08 1026-08 196 S.C2E-0S 9.026-05 9.02E-G6 9.02.6-06 9.026-06 197 9.1>Ε-δ6 9.13E-0S 9.1SE-G6 9.136-06 S.136-06 198 7.5QE-0S 7.50E-06 7.5GE-GS 7..5QE-SS 7.59E-Q6 291 1.2SE-08: 157E-0S 157E-GS 1 ..57E-0S 202 1256-1:0 1.25E-10 1.25E-10 6.25E-11 6.25E-11 203 1.21 E-10 1.21: E-10 121:6-10 1216-10 1216-10 204 1.13E-10· 1.13E-13 1136-10 1.136-10 1136-10 205 113E-10 1.13E-10 1136-10 1.136-10 1.136-10 206 4.956-08: 4.96E-Q8 4.96E-08 4.90E-O8 4.9SE-08 207 5.036-09 5.Q3E-Q8 5.03E-09 5.036-09 5.03E-09 208 8.11 E-06· 8.11 E-06 8.11 E-06 8.11 E-06 8.11E-06 234 ΡΕ2298780 (continuação)
CoMpast© iC5a ffíscdarl P-3S8 A-543 HT-29 SIEt-28 DU-145 213- 1.14E-1Q 1J4E-10 214 5.SOE-OS 5.00E-09 215 8.16E-QS 8.16E-G8 221 134E-09 1.34E-S9
CeEÇKJsto 13 Coispu sto 21 CcsBçwjsto 291 A-549 108E-G9 3.24 E-09 8.S5E-09 3..34E-09 1,S6E-QS 1.S6E-05 2.16E-09 4.32E-S3 1S8E-S8 TGl iCss H-T29 Giss 3.24E-10 3..24E-10 1.Q8E-0S 5.31 E-09 1.86Ε4Ϊ7 106E-D5 2.16E-QS 2.16E-0S 1.08E-Q6 T6^ SW-S2S G^ TGI iyíEL-28 ®ss TG1 1-¾ OVC AR. TGS lg50 A-4 38 6½ TG! DU-145 oy Tm L^so MCF 6½ TG! MB-231 TG3 LCgg H»EC-1 Gy TGl i Γ L^§s 235 ΡΕ2298780 (continuação)
CoErposto 13 CoEigtostG 2:1 CoEçw-sto 291 LNCÂP 'Gíss TGJ Lft-- SK-OV3 TGÍ Ltgjj ÍGRGV 6½ TGÍ LC-- *Ήίίϊ IGSO¥-ET 0½ TGÍ *-^5S TGÍ K-SS2 gí® TGÍ \ c Lv50 PAKC-1 Gí:=§ TGÍ *-Q&q LOVO GSgj TGÍ LGgg LOVO-DOX Gís^j TGÍ í-Qhj «ELA SS53 TGÍ \ f* ·5ϋ HELA-APL 0½ TGÍ LGgj
CoHipasto 3Θ COBjpQSfcQ 31 CoEÇM&s to 32 Gigj 3.29E-0S 4.S8E-S8 2.20E-09 A-549 TGÍ 5.49E-G8 9.17E-0S §.SSE-S9 ΡΕ2298780 236 (continuação)
CoEÇíoa to .36 CctEÇíca to 31 Cosmos to 32 LC?fyn 3.28E-QS 1 g2e-oí:í 1.1GE-88 H-T2Ô 'GSg; S.78E-Q8 S.78E-G8 110E-S5 8.15E-D8 8.15E-D8 1.02E-0S 1.10E-S9 6.8DE-SS 9.88E-8S TG: LCW SW-620 TG! lc50. «EL-28 0½ TG! J-Csj OVC AR TG] LO53 A-4S8 TG] LC-iCjj DU 1-15 TG] ^5: «CF <3® TG! i-Csa «8-231 G3ss TG] LOljn, HMEC-1 ®5S TG] LGíyrj LMCÃP 'G]§5 TG] SK-OV3 G3-g^ TG! lc50. ÍGRGV G3SS TG! J-Csj ®5S 237 ΡΕ2298780 (continuação)
Cesposto 3§ CoEpasto 31 Ctssgjosfco 32 IGROV-ET TGl 1-¾¾ SK-BR3 6^ TGl t ^ L^m K,5®2 TGl i-Cso PANC-1 ®ss TGl 1-¾¾ LOVO 0¾ TGl LC5g LOVO-DOX GSgfX TGl 1-¾¾ UELA TGl i ^ HELÂ-APL Gl^ TGl 1-¾¾ CoHçposto 33 Cospos tc· 34 Composto 35 A-549 Gl.rjx 4.37E-C® 2.50E-GS 1.27E-G5 7.S4E-10 2.84E-QS 9.06E-QS 5 .©SE-OS 7.22E-0S 2.15E-06 TGl 1-¾¾ H-T29 3.42E-0S 1.2SE-07 125E-G5 8.0SE-10 1.28E-0® 1.27E-05 5.41 E-OS 125E-08 1.25E-S5 TGl LCçg SVY-62G Gs.c^\ TGl 1-¾¾ MEL-28 TGl lc5Q ΡΕ2298780 238 (continuação)
CDHpOStO 33 Cosijxista 34 COH^KOStG 35 OVCAR Gígg TO: LC5S A-49S Giss TGS )-¾} DÍJ-145 Ô!K TG: i f* MCF TGS )-¾ &ΪΒ-231 G*ss TG; )-¾ HPEC-1 TG! )-¾) LNCAP TGS )-¾ SK-QV3 GÍSS TGS )-¾} fSROV GSk; TGS S-C5a ÍGROV-O TGS )-¾} SK-8R3 G)SS TGS )-¾} K-5S2 GSk; TGS LGga PANC-1 TGS 239 ΡΕ2298780 (continuação)
Composto 33 CoEÇK>sto 34 Composto 3:5 LOTO <^58 TG! lo53 LOVO-DOX Gi® TO! f-Qsss HELÂ TG! HELA-ÂPL TO! :{-%ϊ
Composto 3S Composto 46 CoEçsost.o 48 S.26£-G§ 17SE-Q7 2.72E-07 A-549 TG! 1S3E-07 4.0SE-07 7. SOE-O? LC5D 4.14E-0S §.27£-07 3.80E-0S 6½ 5.S7E-QS 3.98E-07 1.S7E-0S M-12B TG! 2.55E-08 LS5E-Q6 1.23E-05 lc50 1.27E-G5 110E-05 1.23E-05 ®ss 5VV-620 TG! LCg0 G!ss 1.10E-06 ÍSEL-28 TO! 2.87E-06 1-¾¾ 7 Q6E-06 0VCÂ& TG! LC5Q 0:1=^. A-498 TG! lc,d 6½ €· 14E-0? DU-145 TG! 3.20E-0S 1-C5D 1.23E-05 Gl®5 ΡΕ2298780 240 (continuação)
CoBÇ>osto 3S Composto 46 CoBÇKJsfcis 48 MCF TG! M8-231 TG! :LCS0 GíSS t .52E-D7 HRSEC-1 TG! 5.13E-Q7 LCgjj 11GE-Q5 ®sss LNCAP TG! :1¾ 6.14E-07 SK-OV3 TG! 3.40E-QS iCso 1.23E-05 Gí;S 4.39E-07 SGROV TG! 1.78E-0S LC.;,;: 7.98E-0S L^=2 S.78E-97 ÍGROV-ET TG! 2.93E-Q6 LC;:0 1.23E-05 ®S'5S 4.43E-07 SK-BR3 TG! 1.54E-06 LCsg S.97E-0S «i» 2.23E-07 K-562 TG! 5.47E-07 LCç.s 1.23E-06 Gio S.10E-97 PANC-1 TG! 5:1 GE-OS iQ.c 1.23E-QS 7.13E-07 LOVO TG! 2.95E-06 LÇs„ 1.23E-95 GíSS 7.80E-07 LQVQ-DOX TG! 4.18E-QS LCgjj 'L23E-05 ®sss HELA TG! LCso 241 ΡΕ2298780 (continuação)
Cocaste 36 CsssgjOHto 46 CoEÇsosto 48 0½ HEL&-APL TGS ^50 CQBÇJOStO ST CcEÇfOsfco 7 2 Cosposta 73· -3½ 1.31E-09 1 12E-09 3.52E-1Q Â-54Í TGS 3J3E-GÍ 3.36E-Q9 2.35E-0S LCf-D ' €' 1E-CS 7.83E-09 5 87E-09 Giss 7.41 E-1D 2.24E-09 8.39E-10 HT-29 TGS 5.mE-m 7.83E-G9 7.04E-9S LC-55 1 29E-05 1.12E-OS 1.G6E-03 2.24ETB 3.52E-10 SW-62.8 TGS 3.36Ε-Ώ9 1.17E-S8 lc53 1.12ED8 S.3SE-S9 Gí&s 4.11 E-19 2.24E-09 8.22E-1G 8SEL-2S TOS 9.90E-I9 3.36E-C9 S.3SE-1B ^50 S.24E-M 7.83E-G9 3.52E-99 G^ss OVCÂR TGS ;LC5S GS:Jg 2.24E-Q9 3.52E-10 A-498 TGS 4.47E-G9 7 G4E-1C LC5Q 1.12E-B8 3.52E-09 Gíss 4.33E-10 2.24E-09 2.35E-10 011-145 TGS 8.61 E-19 3.36E-Q9 3.52E-10 LC-X: 4.47E-GS 8.S5ET® S.39E-10 2.24E-© 7.G4E-10 MCF TGS 4.47E-G9 3.52E-9S lc53 1.12E-08 1Í7E-S8 GÍ5S 2.24E-G9 2.35E-1G 8SS-.231 TOS 3.36E-08 4.6SE-11 :LO‘gg 112E-08 1 17E-09 1.92E-G9 HR9EC-1 TGS S 49E-G9 LCgg 5.05E-G6 GSigj 3.S7E-10 LNCAP TGS 5.ÍÍ9E-10 242 ΡΕ2298780 (continuação)
Ccaagsosfco 74 Ce®ç«>st-o 75 Csspssto 78 Gíss 3.9SE-10 4.2SE-09 2.GÈE-G9 A-54 3 TG! S.G4E-10 •8.23E-09 4.31 E-OS OSE-OS 4.9QE-08 9.07E-QS 3.54E-10 3.89E-0S 1L28E-QS HT-2‘3 T'3I LCgg. 8.35E-10 1.04E-S5 1.1SE-08 1.20E-G7 6.18E-QS 4.52E-0S ΡΕ2298780 243 (continuação)
Cosigosfce 74 CoBipos t.ci 75 CoEiposto 70 SW-S20 TGl 1-¾ G!ss 2.75E-10 2..QQE-0S S.22E-10 MEL-28 TGl 5.22 £-10 4J2E-09 2.51 E-D9 1-¾} S.94E-1Q 1.17E-08 8.28E-00 GVCAR to; 1-¾ GÍÍS A-438 TGl 1-¾ GJ® 3.6BE-10 5...53E-10 2 45E-10 DU-14S TG; 7.61E-10 9.47E-1G 6.16E-10 1-¾} 2.79E-OS 8.33E-D6 2.14E-DS GSg; MCF TGl 1-¾} 0½ MB-231 TGl G3® 5.9SE-1G S.97E-09 1.S3E-G9 HÍ8EC-1 TGl 1.45E-G8 5.77E-G8 6.55E-09 1-¾ 4.70E-S6 1.20E-D5 1 .S6E-07 Giss 1.29E-Í0 5.79E 10 2.17E-10 Lf4CÃP TGl 2.69E-10 &31 E-10 4.40E-1G 1-¾ S.64E-Í0 1.1SE-09 8.91 E-19 GiS5 2.4SE-ÍB 2.19Ξ-09 2.93E-19 SK-OV3 TGl 4.7Í5E-10 1...Q4E-0S 8.93E-10 ^¾ 1.11 £-09 1..20E-05 4.81 E-GS GJ® 2.3.7E 10 5.20E-1Q 1.92E-1G IGROV TGl 465E-1G 1.63E-D9 4.56E-1SJ 1-¾ 9.11: E-1C 1.SOE-OS 1.86E-09 Gi® 1.76E-09 3.3SE-G9 1.52E-G9 ICiROV-ET TGl 4.69E-SS S.5SE-D9 3.92E-D9 1-¾ 1.S7E-S8 1.2QE-D8 2.1DE-DS SK-BR3 6½ TGl 2.75E-Í0 7.64E-10 1.2QE-09 321E-08 3/37 E-10 1.24E-G9 244 ΡΕ2298780 (continuação)
Compottnd 74 ΟϋίϊΐροϊΜί} 75 Compsund 76 J-CgO 4L18E-09 8.58E-GQ S.17E439 5..28E-T1 3.S4E-10 2.78E-12 K-582 TGi 2.10E-10 7.42E-1D 3.78E-11 LC,0 6.61E-10 4...16E-0S 3.51 E-10 eis® 3.13E-10 3..ME-0S 1.22E-D9 PANC-1 TGI 6.77E-1B S.45E-09 4X8E-GS Í-C;50 2.55E-69 3.5SE-S8 4.41E-G® 6½ 3.69E-1B 2.25E-B9 183E-G9 LOVO TGi I.16E-0S 4.S2E-GB 3.30E-09 L-í··:· 110E-S8 1.20E-B8 1.83E-C3 6.31E-S9 4..2SE-B8 1.39E-ES LOVO-DOX TGi 6.33E-08 1.23E-0? 4.70E-G® Í-C:5S 3.SSE-07 1.20E-05 IXfJE-GJ 6½ HELA TGi i-CM HELA-APL TGl i-Qgo
Caj^xjsfco 7 7 CsEÇpíJsto 78 Cosçioato 87 2.11E-09 9.59E-0S 2 38E-08 Ã.-S4S TGi 3.64E-09 1.S9E-QS 4.77E-08 S.29£-B§ 4.1'IE-OS 9.58E-08 2.9SE-09: 1.7'IE-OS 2.44E-08 HT -29 TGi 9.52E-0S 1.1GE-G7 1.12E-07 lg53 121E-05 6.1SE-G6 3.80E-G7 5W-62Ô TGi í-Q&a Gíss 2.SSE-18 Z15E-QS 1 .S2E-Q8 fôEL-28 TGi 5.3SE-13 4.48E-09 4.57E-S8 te» 9.52E-13 1S9E-0S 1.0SE457 ®ss OVCAR TGi LQso ΡΕ2298780 245 (continuação)
Composto 77 Campaste 7® COB^QStO 87 A-498 TGS LCsj, 4 aSF-ir.i 3.21 E-09 1.35E-3S 011-145 TGS 1.45E-09 S 52 E 9*9 5.22E-08 tC:so 1Q1E-Q5 SiSE-Oõ 1.8GE-Q7 MCF TGI lc50 ®ss SB-231 TGI Í-Qso ®ss 5.28E-G3 2.83E-08 1.67Ξ-03 H&1EC-1 TGS 5.28E-D® 2.35E-07 S.6SE-O8 J-C-50 T01E-S5 8.1SE-QS 1.27E-G5 ®*5S 3 2Ç.E-10 2.74E-09 4.73E-03 LNCÂP TGI SJ2E-19· 4.S5E-Q9 1.12E-SS LCja 1.58E-D9 5.9SE-G9 4 05Ξ-08 2.5ÕE-04 3.7SE-09 2J6E-S8 5K-OV3 TGI 7.7SE-09 S.27E-GS 6.56E-08 ECgjj taiE-ES S.tSE-QS 3.99E-0S 4.54E-10 2.3SE-Q9 4.80E-SS tGROV TGS TS3E-D9 6.27E-Q9 1.63E-0S i-Cgo S.32E-0& 5.38E-GS 8.G4E-Q8 4.22E-09 1 14E-07 2.84E-Q8 ÍGROV-ET TGI 9.57E-G8 7.42E-Q7 7.77E-SS lcsq 3.03E-S7 S.tSE-OS 5..S4E-06 GSss 4 75E-10 4.31 E-09 1 65Ξ-08 SK-BR3 TGI 2.04E-09 1.7SE-0S 4.C8E-08 ÍC.50 8.12E4S S.33E-03 1.D1E-Q7 ? 77F-1H 124E-Q9 8.71 E-10 X-SS2 TGI 7.77E-1S 2.56E-09 2.9SE-0S Í-C50 3.79E-0S 7.5BE-09 7.15E-09 6½ 3.27E-09 5 42E-C9 2.53E-08 PANC-1 TGI 9.ME-0Í 3.24E-G3 7.3SE-0S 8.39E-SS 4.90E-06 8.76E-07 Giso 1.91E-03 1.07E-08 2.27E-03 LOVD TGI J-Cgo 3.96E-09 8.21E-S9· 2 S3E-C8 7.43E-05 5.27E-88 1.23E-Q7 246 ΡΕ2298780 (continuação) €<2®ç>osta 77 Coeçkib t.o 78 Cobçíos to 87 gsís 3.13E-08 8.E5E-08 3.S7E-08 LOVO-DOX TGi 9.39E-08 8.77=--0/ 1.42E-07 1..01E-05 S.19E-0S 1.27E-05 0½ «ELA TGi '-'--,ο HELÂ-ÂPL 5½ TGi :LCSfi
Cosposto 92 Coagjostst 93 Cobçíos to §5 ®sb 3.33E-09 •4..S3E-10 2.68E-S8 A-549 TGi 7.77E-DS 2..SDE-09 S.55E-S8 i p 3.33E-G8 1.28E-0S 1.47E-G7 Slí.Q 111 E-89 6.35E-10 4 G4E-QS HT-29 TG3 111 Ε-Ω9 i.2se-os 1.27E-S7 i-G50 5.55E-B8 1..2SE-05 1.20E-Q5 SW-S2S TGi LCSS Glm 2.B1E-10 2.52EHG8 SSEL-2S TGi S.24E-10 4.58E-38 *-G50 3..5SE-0S 8.32E-03 QVCAR GÍsb TGi *-Gsc A-498 TGi Gísb 3.31 E-1Q 3.76E-98 D LM 45 TGi S.3BE-1S B.92E-08 LCS0 1.2SE-D9 101E-S6 ®55 SSCF TGi ] c MB-231 TGi ΡΕ2298780 247 (continuação) COHpOS fca 92 CoHpasfco 93 CoEipos ta 95 LC5D 0½ 3.70E-11 S.36E-88 HftEC-1 T'3! 1.55E-Í8 2.8QE-S8 1-0:.0 4..87E-1Q 7.5-BE-S8 6½ 2.35E-09 1.77E-08 LNCAP TGS 6.77iz.^0S 3,41 E-08 1-¾ 129E.07 S.SDE-03 4.Q9E-19 2.81 E-08 SK-OV3 TG: . 1 2SE-C3 6.59E-08 LC50 1.29E-05 3.S3E-S? 6½ 2.14E-1Q 2.8DE-08 JGROV TO S.4SE-10 8.67E-S3 oc50 1.29E-07 1 .C9E-06 2 15C-03 51Q5E-00 ÍGROV-EJ IG! 131 E-Q7 1JSE-07 1-¾ 1.29E-05 1.2 GE-05 Glss 4.45E-10 2.SBE.-83 SKBR-3 TG; 196E-09 7 52E-08 1-¾ 9.5GE-Í® 5.22Έ-07 0½ §.11 E-10 1.53E-83 K-5S.2 TGâ 1 2SE-08 5.39E-83 1-¾ S.54E-0S 2.22E-0S GiSS 3.Ί4Ε-10 3.88E-S3 PARC-1 TG·: 1.29E-DS 1.9SE-87 lg50 1..29E-G5 1 99E-06 0½ 7.88E-10 2.S2E-S8 LGVO TG! 4.58E-09 5.40E-S8 LC50 1.29Ε-05 1.11 E.-S7 Giss 7.71 E-09 2.40E-0? LOVO-DOX TGi 9.87E^0S 8.ME-0? íc50 1.29E-05 1.2DE-85 C%5 «ELA TGS 1-¾ G%2 HELA-APL TGS 1-¾ ΡΕ2298780 248 (continuação)
Cospost^ 9Ί CoHjxjsto 93 Cosçpasfco ISO 348E-10 4.35E-98 2..9ÍE-08 A5-4S TGI 9.28E-1D &.&6E-03 6.20E-0S LCgg 3.48E-Q9 1..C3E-05 1.12E-07 9.28E-1D 343E-03 3.58E-0S HT-2S TGt 2.32E-09 1..C3E-07 8.07E-08 LCsj 9.2SE-GS 1.D3E-G5 1 11E-05 5.80E-1S SW-S20 í Gl: 2.32E-QS 5 ^'5-3 9.28E-G9 34SE-1S 2..S5E-08 &JEL-28 TGI 9.28E-10 5.84E-08 LCgg 3.48E-09 S.58E-08 />} OVCAR TGI ^53 r^s 5.80E-10 A-4S8 TGI 2 32E-CS iCs-a 9.28E-G9 2..32E-10 4.31E-08 DU-145 TGI 3.48E-10 1.03E-07 LGí;^ 9.28E-1G S.32E-08 />} i 1 16E-09 MCF TGI 3.48Ε-09 ^53 1 16E-Q8 3.48E-1G MB-231 TGI S.96E-18 Í-Csq 3 4-3Έ-0 8 Gl·- 275E-08 HMEC-1 TGI: 5J4E-GS LGíÇj 9.61 E-08 Gl58 2 15E-08 LNCAP TGI 3.78E-08 ^555 S.65E-08 2.S2E-08 SK-OV3 TGI: 5.74E-08 Í-Csq 1..11E-07 Q{ __ 3.51 E-08 ÍGROV TGI: S.54E-0S 249 ΡΕ2298780 (continuação)
Composto 1S1 Cosposte 1Q2 CoBçsosfca .110 3.59E-09 1.52E-07 2.34 E-QS A5-43 TQ; 6 52E-09 4.24E-07 8.90E-08 :LOé;,"í 1.15E-0S 1.19E-0S 2.22 E-06 3.S7E-09 t.7QE-C:8 7.79E-09 HT-29 TG; 1.D3E-0S 2.19E-0B 7.79E-Q8 Í-Cgg 'L2SE-05 1.24E-05 111: E-05 SW-S2Í tg» LCSS 3.35E-09 3.79E-08 ΡΕ2298780 250 (continuação)
CospoatoIOi COESÍMSt.Q 102 CoB^KJHfco 118 MEL-2» TGi 7.02Ε-0θ S.39E-BS LCs, 2.SSE-C8 1.28E-S7 0VCAR TGi LC:SS A-498 TG3 L.-'-,o 3.74E-GS 3.98E-BB DU-145 TGi 7.46E-D9 7.84E-B3 1 Qk· 1 7SE-CS 1.24E-S7 Gíss #SCF TGÍ LGgj Gsss MB-23-Í TGÍ LCjb ^ss 3.SSE-GS H8&EC-1 TGi 1.17E--D3 1.2SE-D5 0¾ 2.5BE-D9 175E-BS U4CAP TGÍ 4.40E-GS 4.0-8E-SB LCgj 7.71E-DS S.54E-B6 ®sss 4.4SE-DS 4.13E-68 SK-QV3 TGi 9 77E-D9 1.10S-B7 LC-k 1.2SE435 1.24E-S7 2.5SE-GS 3.S3E-G8 JGROV TGi 5.17E--GS TS3E-S® LC>;.n 1.07E-DS 1.34E-B7 Gí:õs 3.05E-DS 1.01E-B7 SG-ROV-ET TGÍ S.88E-CB 1.53E-0S LDSÍ 2.4SE-G7 7.S1E-GS 2.S3E-GS SK-BR3 TGi 6.44E-D9 LC%. 4.S8E438 Gsss 2.50E-10 1 .G2E-GB K-5&1 TGi t-c® S.20E-10 1.92E408 4.35E-SB 1.2SE-B7 251 ΡΕ2298780 (continuação)
Cospasto lEtl Coiapcsto 102 CoBifXjstíi 118 5.66E-0S 5.54E-0S PA8e-i TGÍ 2 27E-08 1.39E-07 LCÍ;Í, 1.34E-DS 1.24E-05 g%3 1.34E-0S 6.98E-GS LGVO TGÍ 4.S3E-D8 4.58E-07 :LC;SS 2.1SE-G7 1..24E-05 Qiss 2.51 E-Q7 4.17E-Q7 LGVG-OOX TGÍ S.23E-G7 1.02E-0S 1.2SE-05 Í.24E-C5 HELA TGÍ ICgg ®sa Í4ELÂ-ÂPL TGÍ iG;S3 COEÇK3StO 123 CosçKísto 124 Cosçxjsto 125 .4-549 ^53 7.33E-B9 2.QSE-08 7.33E-08 ÍIS7E-09 7.33E-D7 - 7.80E-GS 1. DOE-OS 3.BQE-0S 8.0QE-08 TGÍ :f-C5S HT -29 0½ 3.14E-09 3.14E-DS 3,14E--QS 3.56E-09 7.S0E-G8 7J0E-QS 2. G0E-10 2.00E-10 3. QQE-Q9 TG:I. LC;gí SW-S20 ey TGÍ LLgj MEL-28 ®ss TGÍ tCg, OVCÂR. G%--3 TGÍ LC,0 Â-4§8 Gí;ig TGÍ Dlt-145 Gíjs TGÍ ΡΕ2298780 252 (continuação)
Cospcsto 123 CcssçKJsfc» 124 COBIfKjSt.Q 125 LCso RSCF TGJ LCíf^j JSB-231 03¾ TGÍ LCy; HSSEC-1 3:¾ TGÍ LNCAP TGí LCíf^j SK-OV3 Sisa TGÍ ÍGROV 33¾ TGÍ LCss tGROV-O G^ TGí LCíf^j SK-BR3 SigQ TGÍ 15¾ K-5«2 33¾ TGÍ i^ss PÂHC-t G%>3 TGÍ LOf^ LOVQ 33¾ TGÍ t-Csj LGVO-QOX 33¾ TGÍ \ C-tr G^ 253 ΡΕ2298780 (continuação)
Cospsst;© 123 Ccaíg>osto 124 Casposto 125 HELA TGi LC>;,; HELA-APL TGi 0½
CoEipDsfcG 143 Capjsto 147 CoEÇiosto 148 A-5 49 -3½ 2.Í6E438 4 32E-08 tQgETS7 3.2SE-GS 6.84E-GS 1Q5E-0S 2.55E-07 5.19E-Q7 2.S6E-QS TGi 0½ HT-2® '•%5 1.08E-D8 1.08E-08 1.08Ε-05 1.S7E-08 105E-07 1.D5E-05 1.40Ε-Ω7 3.32Ε-Ω7 7.86Ε-Ω7 TGi ϊ-CflD SW-620 Gi^ TGi 1--½ ftiSEE-28 ^53 TGi OVCAR ^so TGi 1-0¾ A-4S8 Gigg TGi LCK DU-145 TGi LCÍ0 fiSCF ^:53 TGi LCçj fctB-231 Gigg TGi LCgg HMEC-1 TGi 254 ΡΕ2298780 (continuação)
Cobros to 143 CoBposto 147 CoB^x>st.o 148 LÍÍC AP GSgjj TG^ LCgjj SK-OV3 G^-s TGl i-Cw SGSOV eiss TGã LCgg IGROV-ET 6½ TGâ SK-BR3 TGl 1¾ K-5S2 C%S TGS Í-G53 PANC-1 T<1 LOVQ TGl LQVO-BOX Glgg TGl L^-sa RELA G%-a tgi LC.-.a HELA-APL GSsj TGl í-^'53
Cospasto 163 Cosipos to 165 CosgKJsto 166 01=3 3.8QE-18 1.24E-1Q 8.8SE-10 A-S4S TGl 2 53E-0S 3.73E-1Q 3.70E-SS 255 ΡΕ2298780 (continuação)
Coiaposto· 1S3 Campos fco 165 Oospost» 166 iC5S S.86E-G9 1.24E-Q» S.88E-9S 3.80E-10 Z4SE-10 1..23E-SS HT-2S tgí 1.14E-G9 3...73E-10 3..7DE-SS LCsb 3.SGE-D9 a.§5E-10 8.88E-09 6½ 3.8GE-1Q 1.24E-10 3.7DE-10 SW-82 TGÍ 2.53E-G9 4.9SE-1Q 3.7DE-9S LCX 1.01 E-GS S.22E-9 1.11E-SS «to 2.53E-1G 1.24E-19 4.94E-10 MEL-2 8 TGÍ 1.01E-D9 3.73E-10 123E-03 1-¾ 3.8GE-Q9 S.95E-10 4.S4E-99 OVC AR TGÍ LC-52 ey 3.8OE-10 2.4SE-10 1..23E-99 A-498 TGÍ 1.27E-G9 6..22E-10 4..S4E-99 LÇf^ 1.27E-DS 2.4SE-09 1.11 E-S8 2.53E-10 2.49E-11 3.7CK-10 DU-1:45 TGÍ 3.8DE-1Q 6.22E-11 4.94E-10 íc:S3 1.01 E-G9 Z4SE-19 1..23E-S9 Qlso 2.S3E-D9 9.95E-10 2.47E-Í39 RSCF TGÍ S.9SE-D9 4.S8E-09 8.84E-SS ÍC52 1.27E-G8 1.12E-08 1.11 F-Ci8 2.53E-10 Z4SE-10 4.. 84 £-10 MB-281 TGÍ 6.33E-10 1.24E-G9 2..47E-0S í-CgB 127E-DS 1.12E-D8 1.23E-Í59 essa HSSEC-1 TGÍ L«%: «%3 LMC.ÂP TGÍ LCso Gíjg SK-0V3 TGÍ :1¾ GSss iSRGV TGÍ LCí2 «to 256 ΡΕ2298780 (continuação) C-asçiosfcíO 163 Cosapcsfco 165 Composto 166 ÍGRGV-ET TGi LCco SK-BR3 TGi LC33 K-562 TGi 0¾ PANG-1 TGi LCS LOVO Gigg TGi LCS LOYO-OGX ^3½ TGi LCffi «ELA TGi LC.:>;; HELA-APL Gigg TGi LGgg
Cosposto 167 CoEÇíOBto 171 CoHposfco 172 ®5S 2.83E-G8 2.28E-08 241E-Q7 A-5-43 TGi S.54E-G8 4.68E-G8 4.5SE-Q7 GCgg 4.S2E-07 9.-80E-08 &53E-G7 2.8SE-CS 3.S1E-09 3.S8E-CM HT-23 TGi 1.51E-G7 3.24E-0S 143E-07 Í-C58 1.G9E-G5 1G6E-0S S.53E-06 SW-62D TGi LCgs GS5E 2.3SE-GB 5.-65E-0S 131E-G8 SSEL-28 TGi 5.06E-C8 2.33E-88 G22E-G8 i-Cgg 107E-07 1.G2E-S7 7.97E-03- ΡΕ2298780 257 (continuação)
Coiaposto· 1§7 CoEç>oate Ϊ 71 CoHÇiost>3 172 essa OVCAR roí LCjg *3%3 A-488 TGÍ 4.88E-G8 5.G5E-QS 3JSE-08 OU-145 TGÍ 1..01E-07 2.96E-08 8.31 E-GS LC'5; 1.Q9E-05 1.06E-05 S.53E-G6 GSss PrtCF TGÍ 1¾ Gto RSB-231 TGÍ lc;53 ^53 5.15E-G8 2.S4E-09 4.32E-07 HSSEC-1 TGÍ 3.49E-Q7 S.S0E-S9 S.53E-06 Í-Cgj 1..03E-G5 1 .06E-05 S.53E-06 esg, 1.97E-G8 1.66E-Q9 277E-08 LNCAP TGÍ 3.8QE-0S 3.14E-0S 4.31 E-08 LGgg 7..5SE-GS 5.84E-3S &S3EHQ8 Gko 4.02E-08 6.39E-0S 2.TSE-07 SKJQV3 TGÍ t .48E-G7 S.73E-Q3 5. Q9E-07 :LC5S t .09E-05 J.06E-05 S 535-07 ®53 i:i 4òE 09 1 53E 0» 1.42E-08 ÍGROV TGÍ 2.43E-QS 4.12E-QS 3.01 E-08 «-CK &92E-Q8 8-30E-0S S.3SE-08 7.78E-08 2.25E-Q7 1S5E-07 IGROV-ET TGÍ 9..05E-07 7.Θ8Ε-07 4.13E-07 LGgg 5.24E-0S 1.QSE-Õ5 8.53E-07 Gi® 1.7SE-08 2.47E-OS 5.02E-Q8 SK-8R3 TGÍ 5.19E-G8 S.54E-QS 2 90E-07 LCgg 2.38E-07 3.75E-OS 7 85E-07 ®50 7..00E-09 2.43E-1G 6.03E-09 K-562 TGÍ 9.64E-09 4.88E-1C 9.98E-09 LC;53 7.17E-G8 S.82E-10 3..53E-08 GÍsj 4.65E-G8 7.30E-0S 3.26E-07 PARC-1 TGÍ . 1..09E-07 4.63E-08 8.34E-07 258 ΡΕ2298780 (continuação)
Cosposto 167 Casposfeo 1.71 Cosgxisi© 172 t-Cgg 1.09E-BS iOSE-SS 8.53E43S 3.3SE-0S 2.37E-9S 2.26E-07 LQVQ TGI 6.J4E-0a. 7.66E-08 4.61 E-C7 LCgg 1.9SE-S7 1.GSE-05 B.63E-C7 6½ 4..1SE-07 9.3SE-07 2.S8E-06 LOVG-DOX TGI 1,5SE-06 1.23E-96 7.23E4B5 1"C5S 1.09E-Q5 1.0SE-95 8.53Ε-βδ 6½ HELA TGS Lt-g.3 HELA-APL tg;
CcaEçsestQ 173 Composto 174 Composto 175 Giss 3.26E-0S 9.83E-10 2.25E-CS A-549 TGH 4.35E-D9 2.S4E-G9 4.24E-99 l-Cgg 1.0SE-08 S.80E-M 7.97E-Q9 G%s 2.17E-DS íME-m 4.15E-93 HT-2S TG^ S. 52E-03 8.88E-03 1.54E-08 1-¾ 9.78E-Q3 9.SOE-09 1 .01 E-05 0½ 3.2SE-Q9 9.SOE-10 SW-620 'TGI S..52E-09 6J6E-09 Lǧs 2..17E-Q8 6.86E-07 Sisa 2..17E-Q9 1.96E-C9 3.28E-Q9 «EL-28 TG^ 5.43E-D3 4.90E-G9 6.S3E-09 Í-Csj 1.G3E-D8 9.S0E-G9 2.52E-0S OVC AR TGÍ LUjg 0½ 2. Í7E-G9 L96E-03 A-498 T£1 A35E-DS 3.32E-D9 l-C:53 2.17E-B8 S,S9E-09 1.0SE-D9 2.94E-1Q 3.67E-89 DU-145 TG^ 2.17E-G3 9..80E-I9 9.2DE-0S 1-¾ 3.2SE-G3 3..92E-0S 1.01 E-05 0½ 3.2SE-09 3.92E-G& ΡΕ2298780 259 (continuação)
Cotapasta 173 CoBgjosfce 174 Composto 175 *SCF TGÍ 9.7SE-Q9 1.96E-GS LCgg 1 QSE-C' 8.82E-G8 2 17E 05 9SSE-10 M8-231 TGÍ 7 61E 09 5.88E-G9 lch 2.1Í7E-0S B.SSE-9S 0½ 3.54E-S3 HMEC-1: TGi 1.29E-98 UCgj 1.01E-S5 0½ 3.S2E-1G UíCAP TGi 1.12E-SS tc:K3 3.S4E-9S 0½ 3..5SE-S9 SK-GV3 TGÍ 8.77E-S9 LCgg 1 .Q1E-S5 0½ S..41E-10 ÍGRQV TGÍ 2.37E-S9 LCgg 8.13E-QS *i:· 3.97E-QS SGROY-ET TGÍ S.SSE-OB LCr.e. 1.72E-06 1.31E-S9 SK-BR.3 TGi 3..73E-Q9 10¾ 1.32E-3S 2.93E-10 K-mi TGi 4.76E-10 LO·;..;: 7.75E-1D GíS5 4.3EE-QS PAHC-t TGÍ 1.33E-S8 LCgg 1.01E-85 0½ 2.3SE-09 LOVO TG! 4.3EE 00 lch 8.33E-S9 0½ 4.33E-SS LOVG-DOX TGi 1.55E-87 1¾ 1.01E-S5 0½ RELA TGi LO·;.;;: 260 ΡΕ2298780 (continuação)
CoEÇiosto 173 CoEÇiosto 174 CoBÇio-s t.o 175 HELÀ-AFt 8 O TGÍ LCc-
Conp<3sto 176 Ceragjos to 132 Et-701 2.7SE-09 4.09E-1G 2.89E-09 A-54S TGÍ ôCHE-Q-9 1.36E-09 7.DSE-0S ^-W-c 1 12E-0-B 6.81 E-D8 1..3SE-GS 0½ 3.S3E-0S Z72E-1G 4..24E-G9 HT-2S TGI 7J6E-0S 1.C9E-B9 3..72E-08 1.12E-05 1.36E-09 3.5SE-06 1.09E-G9 §W -6213 TG! 4.09E-G8 *-USG OSE-OS 0½ 2 58 E-08 4.Q9E-1G S.74E-0S SSEL-28 TGÍ 4.S7E-08 1.3BE-G9 3.5QE-08 ^56 9.5SE-G8 5-.45E-QS 1.22E-0? 0½ OVGAR TGÍ ^SQ. G%-s 4.G9E-1G A-498 TGÍ 1.36E-09 5.45E-0S 0½ 5.24E-GS 2.72E-10 4..64E-09 Dl!-145 TGÍ 1.10E-08 4.GSE-10 9.7GE-G9 ^'5Q: S 36E-06 1 .Q9E-09 2.97E-06 ®§S 2.72E-09 MCF TGÍ 5.45E-09 ^55 1.38E-G8 G15S 2.72E-10 MB-231 TGÍ 6.81 E-10 ^50 8.T7E-09 GfgS 3.46E-0â 3.99E-09 HMEC-1 TGÍ 1 43E-07 1.35E-08 *-C6G 1 12E-05 4..S7E-06 G*5S 1.S2E-09 3..24E-1 D LNCAP TGÍ 3.2SE-09 1.S6E-GS 261 ΡΕ2298780 (continuação)
Cosçxjsfco 1:76 Ccssposto 182 E.f-701 ^50 6.49E4)9 5.2BE-S9 Slgg 3.26E-DS 2.10E-S9 SK-OV3 TGâ 8..07E-09 íME-m LL-^g 1..1:0Ε-β3 9.85E-86 Gígg 1 74E-09 2.33E-S9 ÍGROV T£1 4.30E-DQ S.S8E-S8 ^55 1.07E-CSS 1.11 £-08 4.88E-DQ 1.84E-03 IGRGV-ET TGâ 3 38E-G8 7..7SE-0S LCf0 3..45E4J6 3.75E-86 Gígg 2 70E-G9 2.21 E-ÕS SK-SR3 TG! 7.73E-D9 6.2ÕE-0S LCsc 4.06E438 2.75E-08 GÍSS 737E-18 1.33E-09 K-5S2 TG3 1..52E-09 3..50E-09 LC%g δ S9E-G9 t.13E-9S Gígg 5 31E-G9 4.61 E-m PARC-1 TGi! 1.97E-B8 1.19Ε-Ω8 Ι-Οδβ 3.20E4D6 2.0SE-07 1.11E-B8 4.5SE-09 LOVO TGâ 5.12Ε4Ϊ8 1..18E-0S LC5S 1.12E-Q7 3.75E-86 Gígg 4 73E-G8 5.06E-8S LOVO-OOX TGi! 1.15E-DS 5.4SE-07 LQsc 1.12E-B5 1.3SE-05 ey HELA TG3 LC5g Gígg HELA-APL TGI LQsb C'oEÇi>osto 1S3 CeBgsosfco 203 COBlXJStO 209 4.01 E-1G 2.30E-0S SL0SE-11 A-549 TG! 4.01 E-BS 3.45E-08 3.9GE-1Q 1..0SE-07 1.15Ε-Ω7 117E-08 1..0ΩΕ-10 2 30E-08 7.7SE-11 ΡΕ2298780 262 (continuação)
CsmpoatG 193. Composta 20(1 CoEpost© 2(19 i-ÍT-28 TGI 2.01 E-OS 3 05E-0§ 3.9QE-10 lcS2 2..G1E-G5 1 15E-36 1.17E-G9 G!ãC 7.79E-11 SW-62S tgi 3..9SE-1Q LCss O0E-G9 Gtsc S.49E-11 MEL-28 TGI: 2.60E-1:Q LCgg 13QE-09 GtSB OVCAR TGI: lg5S eíss 1..3SE-1Q A-4m TGI 3.90Ε-Ϊ9 LCg2 1.3GE-09 Gíõe 1.30E-11 DU-145 TGI 3,SOE-ti iCss 1.30E-I9 0t5CÍ 2.6GE-Í9 SSCF iei 7 79E-10 5.19E-G9 Gt5B 1.30Ε-Ί1 ΜΒ-23Ί TGI: 2.S0E-1:S lc5S 1SSE-09 Gíss H&EC-Í TGI LCgj GÍ5S LfiCAP TGI lcS2 ^50 SK-OV3 TGI LC® Gtsc IGRQV TGI: LCgg GtSB KiKOV-ET TGI: lc5S 263 ΡΕ2298780 (continuação)
Comp-asto 193 Cosposto 283 CoEç»st-o 209· SK-BR3 TGI LC5S K-5-62 Glst TGÍ LCSS PAMC-1 GígC, TGI L0¥0 ^50 IGÍ LOVQ-DQX Gi5C; TGI LCgg HELA TGI HELA-APL Glso IGÍ LOsr; Vií € oposto .218 CeEÇtosto 211 Co^osto 212 G%S 6.33E-14 3.67E-12 9.11 E-09 A-549 TGI 5.S6E-13 6.11 £-09 2.28E-0S LC,0 3.S0E-C5 6.11 E-05 Τ14Ε-07 ®5S 6.33E-14 1..22E-12 2..2SE-09 HT-29 TGI S.33E-0S 1.22E-12 4..SSE-09 Í-Cgg S.33E-05 6.11E-95 1.14E-08 GI5.3 2.28E-11 SW-S20 TGI 1 14E-0S L‘-'riO 2.28E-06 01:53 1 ..14E-09 SSEL-28 TGI 3.42E-09 9.11 E-09 Gljg 3.42E-1G QVC.AR TGI 3.42E-09 ΡΕ2298780 264 (continuação)
Composto· 21:8 Composto 211 Corços to 212 LCK: 2.2SE-36 A-4S8 '^53 2.28E-GS 1 14E-08 114Ε-0ο TGÍ LCgg DiJ-145 GS53 114E-10 6,83 E-10 1.14E-08 TGÍ LCK RSCF Gãgg 3.42E.-10 1..14E-0S 3.42E-S7 TGí 11¾ MB-2.31 GSss 2.2SE-1G 5.ÊSE-09 1 14E-07 TGi LCK HMEC-1 6½ TGÍ LNGAP <Slm TGÍ LCsj SK-OV3 Gi?0 TGÍ Íf“S5 IGROV GÍ555 TGÍ LCgs ÍGROV-E.T G%s TGÍ LCso SK-BR3 0½ TGÍ 1¾ K-562 Gi® TGÍ ICgj PANC-1 GI® TGÍ LC%Í Giví 265 ΡΕ2298780 (continuação)
C<SB®sost« 210 toffipoato 211 C<5Bçsosto 212 LOVO TG3 LCÍS3 LOVO-DOX TGI J-C* HELA oy TGi LCgg HELA-ÂPL TGI
CosgKJsto 2:15 Cca^josto 247 CoBipesto 21S Gs53 9.24Ε-08 2.10E-G9 3.24Ξ-00 A-54S TGI 1 01 £-05 S.18E-G9 1.S5E-06 lc55 1,01 E-05 4.57E-C3 1 .S5E.-05 sy &68E-08 1.31E-GS 8..24E-03 H-T20 TGI 1.01 £-05 1.31 E-05 1..65Ξ-06 lg53 1.01 E-05 1.31 E-05 1.65E-G5 Gí§3 SW-620 TGI f-C;g3 1 37 £-08 5.37E-10 MEL-28 TGI 4 54E-08 1 4SE-09 i-Csj 1..18E-07 S.39E-03 ey OVC AR TGI u.%3 Â-498 TGI t-CfiD 4 22Έ-08 5.03E-10 BO-145 TGI 8-..06E-0S S-.77E-4I3 Í-Csa 1.01 E-05 1.3-1 £-09 ey mcf TGI lg53 ΡΕ2298780 266 (continuação) C®Hposfca 215 OsEspast® 217 Cosposto 2IS »18-231 TG! Glgg 6.76E-10 1.S2E-10 HS5EC-1 TG! 7.S5E-10 4..QSE-10 1.01E-G8 9J8E-10 GiK 3.65E433 3.44E-09- LN€AP TG! 5.50E438 9.78E-G& ! 01E-07 6.60E-0S Gíss S.4SE-G3 4.7SE-1Q SK-OV3 TG! 1.29E-07 1.31E-B9 1.01E-D5 5.31E-B5 Gk-s 2.68E-G8 2.63E-QB iGROV TG! 5.82E-G3 S.35E-08 :LC5S 101E-G7 1.31E-07 2.87E-07 2.44E-08 IGROV-ET TG! 7.32E-G7 1.31E-07 LC» 1.S1E-GS 1..31E-Q5 3½ 1.S2E-D3 4.S4E-10 S&-8R3 TG! 4.85E-08 2.14E-B9 LC>;.r 3.88E-G7 8.34E-D9 e%s 3.3SE-C7 3..S8E-10 K-5S2 TG! 2.7SE-DS 1.42E-G9 LC-ss T31E-05 4.27E-0S GIk3 2.S2E438 6.0SE-10 PANC-1 TG! 1.74E-G7 9..32E-0S ^sa 1S1E-GS 1..31E-CS -¾ 2.35E-C3 138E-B9- LOVO TG! 5.1SE-08 5.47E-0& LCso 1.01 C-C7 131E-0B Qsss 6.07E-G7 3..S5E-08 LQYG-DOX TG! LCgg 1 01 E-BS 1.01E-G5 131E-G7 1.31 E-05 G%S MELA TG! LCK 5½ H:ELA-APL TG! 267 ΡΕ2298780 (continuação)
CoB^íOsfco 215· CeEp»st.o 217 CoBipo stxs 219 LCK
Cc*gp3.tísts:l 226 ^3?SBP§Éflíí223 Co^pssiiHl 224 0½ 1..32E-07 3...67E-GS 5.32E-09 Ã-549 TG1 3.9SÍE-07 1.01 E-68 1 10E-08 iC5S 6.61 E-DS 1.2SE-C5 1.29E-05 6½ 1.32E-D7 6.54E-Q9 5.19E-09 M-12S TG3 5.28E-G7 1.28E-07 Í.36E-68 LCgg 1.32E-06 1.28E-GS Í.26E-S5 SW-620 TG1 Í-Cgg GL.53 2.79E-09 MEL-28 im 5.35E-09 LCga 1.02E-68 Giss OVCAR TG1 Í-Cgg GL.53 A-4S8 im lck 5.07E-03 OU-145 TG1 1 .G8E-0S Í-Cgg 3.32E-08 G^ MCF TGS LCgg ^5G MB-231 TG1 Í-Cgs 6½ 1.01E-0S HMEC-1 TG3 2.58 £-03 Ltgg 6.91 E-09 ^5G 1.83E-09 LRCAP TG1 3.62 E-09 Í-Cgs 7.1SE-09 4.47E-09 ΡΕ2298780 268 (continuação)
Composto 220 Cosposto 223 CoEçiosto 224 SK-GV3 TGi 8.33&Q» tC ss 6.60E-G6· 3.S5E-08 iSROV TGi 8.61 E-GS í-c» 4.35E-S9 ®SD 4.16E-08 SGROV-ET TGi 1.11 E-Q7 LCgj 1.29E-G5 G'® 4.61 E-QS SK-fiR.3 TGi ' ?7F 06 LCgg 3.08E-G7 ®so 1.72E-G9 K-5S2 TGÍ 3.44E-SS LCso 5.94E-08 ©I® 3.49E-QS PANC-1 TGi 1.C1E-S8 1-¾ 5.12E-07 5.07E-Q& LOVO Iqí 2.57E-08 1-¾ 4.19E-S6 ®so &.41E-88 LOVO-DOX TGi 7.0QE-Q7 1-¾ 12SE-S5 «ELA TGi 1-¾ G)ss HELA-ÂPL TGi 1-¾
DADOS DE TOXICIDADE A toxicidade foi avaliada pelos métodos descritos em Toxicology in Vitro, 15 (2001) 571-577, J. Luber Narod et ai.: "Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxicity". ΡΕ2298780 269
Composto Fígado Coração Medula óssea Esqsieiê-fci <s» Rim 57 4.6SE-Q® 3.48E-G9 1.85E-G8 REDO 3.35E-G9 59 2.53E-DS S. 14 E-08 4.18E-D8 1.4SE-07 2.87E-G8 61 132E-08 2.7SE-08 1.6SE-BS 1.47E-B8 5.12E-G9 COHpQStO Fígado Coração Medula óssea Esquelé tica Rim 63 1.44E-Q8 6.66E-D6 1.52E-0S 3.0SE-B9 1.53E-D8 64 2.57E-08 5.50E-08 1.&8E-08 16SE-DS ‘1 _77Ε-0β 65 5.3QE-09 9.0BE-G9 1.79E-B8 3.77E-G9 3.15E-G9 67 3.2QE-Q8 4.54E-G8 3.27E-Q8 2.37E-0S 5.36E-D8 68 176E-08 1.13E-G8 1 .89E-B8 1.27E-08 5.10E-09 76 3.ÍSE-Q8 2.2SE-D7 6.61 E-08 3.67E-08 1.07E-07 72 1.55E-08 3.78E-D8 2.15E-08 1.38E-08 1.85E-08 74 3.07E-08 2.SSE-DS 3.30E-Q8 8.3QE-10 3.05E-08 75 4.11 E-08 3.17 E-08 5.S5E-08 4.Q6E-G9 3.86E-08 75 1.35E-0S 1.S2E-GS 8.19E-O0 2.15E-B9 3.20E-Q9 77 9.53E-09 1.54 E-08 8.52E-O0 2.20E-D9 3.22E-Q9 78 5.88E-08 S.1SE-G7 MT 1.9SE-08 2.5SE-07 78 2.28E-08 3.46E-GS 1.35E-G8 2.75E-DS 1.74 E-08 86 1 47E-08 8.16E-GS 8.35E-08 3.88E-08 1.37E-08 87 6.18E458 3.60Ε-08 2.44E-07 2.00E-G7 8.0SE-D6 92 2.30E-G8 2.8SE-D8 1.S2E-08 1.21 E-08 1.35E-D8 93 1.13E-0S 4.46E-D8 3.35E-09 5.52Ξ-10 6.32E-D8 94 124E-08 S.86E-G8 1.13E-08 1.44E-09 3.4SE-09 97 157E-08 9.83E-C8 1.77E-D8 4.62E-09 1.43E-D8 98 4.21 E-08 4::9.SE-9.8 3.79E-D8 1.24E-08 1 .Q8E-0S 99 4,S0E-08 E-D7 1.45E-G7 9.71 E-08 2.56E-08 101 5.46F-Q8 7. S7FQ8 1.96E-08 3.40E-09 3.17E-D8 104 4.1SE-Q9 3..4E-D9 1.9SE-G8 4.1QE-07 2.67E-D9 161 S.58E-09 1.13E-08 2.27E-08 1.65E-GS 2 506-39 163 9.SQE-07 4.8E5E-Q7 2.38E-07 2.S3E-08 S.33E-Q7 165 1.68E-08 2.7SE-08 2.87E-08 1.47E-G® 1 .SSE-08 167 4.83E-07 4.28E-07 1.GÍE-Q6 1.09E-07 2.77E-07 176 3.5SE4B7 MT MT 3.29E-07 3.01 E-07 171 8.37E-Q8 3.13E-G8 1.37E-07 3.58E-08 2.70E-08 172 2.47E-G7 7.52E-D7 3.81 E-07 8.53E-D7 7.93E-D7 173 4.03E-Q8 1.19E-D7 4.9BE-06 2.49E-06 7.0SE438 174 1.34 E-08 2.7SE-D8 7.27E-08 9.80E-D7 1.24E-D8 175 3.S7E-Q9 2.82E-GS 1.59E-D8 2.12E-07 2.84E-09 T7S 2.95E-08 1.9BE-G3 142E-08 2.41 E-08 2.80E-09 182 3.98E-09 3.S5E-G8 3.19E-08 1.49E-S8 1.26E-D8 183 3.03E-08 3.72E-Q8 2.39E-08 2.67E-08 6.72E-D3 212 8.S8E-G8 3.20E-D6 Θ.58Ε-09 2.21 E-08 3.34E-D9 213 3.93E-08 182E-D7 2.70E-G8 1.72E-D7 1.48E-Q8 ΡΕ2298780 270 (continuação) COBlfKJSfcO Fígado Coração Medula óssea Esquelé tico R±ra 217 1..07E-09 TT TT 3.37E-12: 2.66E-13
Lisboa, 29 de Novembro de 2012 ΡΕ2298780 1
REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral Ia:
ÍM em que os grupos substituintes definidos por Ri, R2, R4, R5 são seleccionados independentemente de H, C(=0)R', C(=0)0R', Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; em que R6 e R7 são ambos =0 e as linhas a tracejado indicam um anel de quinona, ou R6 é -OR3, em que R3 é H, C(=0)R', C(=0)0R', C1-C18 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, R7 é H, e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo; 2 ΡΕ2298780 em que cada um dos grupos R' é seleccionado independentemente do grupo que consiste em H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogéneo, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, CO2H, PO (OR 1 ) 2, Cr “Ci8 alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído ou arilo substituído ou não substituído; em que os grupos substituintes para X2, X3, X4, X5, Χβ sao seleccionados independentemente de H, OH, OR' , SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R' , C(=0)OR', N02, nh2) NHR' , N(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, =0, C1-C2 alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroaromático substituído ou não substituído; em que Xi é seleccionado independentemente de ORi, CN, (=0) , ou H; em que os grupos substituintes para Ri, R2, R3, R4 e R5 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em OH, 0R', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C (=0) 0R' , N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, =0, Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído. ΡΕ2298780 3 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que :
Ri, R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, R', C(=0)R' ou C(=0)0R', em que R' é alquilo ou alcenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes opcionais seleccionados de halogéneo, amino incluindo amino derivado de aminoácido, arilo ou heterociclo; R2 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alquilo;
Rs é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alcileno;
Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano; X2, X4 e X5 são hidrogénio; X3 é OR', em que R' é alquilo; e Χδ é hidrogénio ou alquilo. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ri é: hidrogénio; alquilo; 4 ΡΕ2298780 C(=0)0R', em que R' é alquilo, halogenoalquilo, hetero-cicloalquilo, aminoalquilo, arilalcileno, alcileno, aral-quilo; ou C(=0)OR', em que R' é alquilo ou alcenilo. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que R2 é hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R3 é: hidrogénio; alquilo; C(=0)R', em que R' é: alquilo, halogenoalquilo, arilalcileno, heterociclo- alquilo. alcileno, aralquilo,; C(=0)0R', em que R' é alquilo, alcileno ou aralquilo. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 é: C(=0)R', em que R' é alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, arilalcileno, aminoalquilo, heterocicloalquilo C(=0)OR', em que R' é alquilo, alcileno, aralquilo, 0=0 (OR') 2/· em que R' é benzilo. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R5 é: hidrogénio; alquilo; C(=0)0R', em que R' é alcileno. 5 ΡΕ2298780 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X2 é hidrogénio. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X3 é OR', em que R' é alquilo. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X4 é hidrogénio. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X5 é hidrogénio. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Xe é hidrogénio ou alquilo. 14. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Ri é COR', em que R' é alquilo opcionalmente substituído com pelo menos 4 átomos de carbono ou alcenilo opcionalmente substituído. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o substituinte opcional de Ri é arilo ou heterociclilo, ou R' é derivado de um aminoácido opcionalmente protegido. 6 ΡΕ2298780 16. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriore, em que R3 é R', COR' ou COOR' em que R' é um substituinte com algum volume seleccionado de alquilo ramificado opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ramificado opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroaromático opcionalmente substituído. 17. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 é R', COR' ou COOR' em R' é um substituinte com algum volume seleccionado de alquilo ramificado opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ramificado opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroaromático opcionalmente substituído. 18. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Ri não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo; e R6 é OR3 e não é hidrogénio. 19. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, em que Ri não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo; e R4 não é hidrogénio. 7 ΡΕ2298780 20. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, em que R6 é OR3 e não é hidrogénio; e R4 não é hidrogénio. 21. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, em que Ri não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo; R6 é OR3 e não é hidrogénio. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1 e que é um composto numerado aqui descrito. 23. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, e um veiculo farmacêutico. 24. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, na preparação de um medicamento para tratamento de um cancro
Lisboa, 29 de Novembro de 2012

Claims (15)

  1. ΡΕ2298780 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral Ia:
    ÍM em que R2, R4, R5 são seleccionados independentemente de H, C (=0) R' , C (=0) OR' , P=0(0R')2, Ci-Ci8 alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; em que Ri é C(=0)R" ou C(=0)0R", e R" é um alquilo opcionalmente substituído com pelo menos 4 átomos de carbono ou um alcenilo opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são seleccionados de arilo ou heterociclo; ou R" é derivado de um aminoácido opcionalmente protegido; em que Rg e R7 são ambos =0 e as linhas a tracejado indicam um anel de quinona, ou R6 é -OR3, em que R3 é 2 ΡΕ2298780 H, C(=0)R', C(=0)0R', C1-C18 alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, R7 é H, e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo; em que X2, X3, X4, X5, Xe são seleccionados independentemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)0R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(=0)R', CN, halogéneo, =0, C1-C24 alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroaromático substituído ou não substituído; em que Xi é seleccionado independentemente de OH, CN, (=0) ou H; em que cada um dos grupos R' é seleccionado independentemente do grupo que consiste em H, OH, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, C(=0)H, C(=0)CH3, CO2H, P0(0R')2r Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; em que quando R2, R3, R4 e R5 estão substituídos, os substituintes são seleccionados independentemente do 3 ΡΕ2298780 grupo que consiste em OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C (=0) R ' , C (=0) OR ' , N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, =0, Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R6 é 0R3; R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, C(=0)R' ou C(=0)0R', em que R' é alquilo ou alcenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes opcionais seleccionados de halogéneo, amino incluindo amino derivado de aminoácido, arilo ou heterociclo; R2 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alquilo; R5 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alcenilo; Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano; 4 ΡΕ2298780 Χ2, Χ4 e Χ5 são hidrogénio; Χ3 é OR', em que R' é alquilo; X6 é hidrogénio ou alquilo; R7 é H e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R3 é: hidrogénio; alquilo; (C=0)R', em que R' é alquilo, halogenoalquilo, arilalcenilo, heterocicloalquilo, alcenilo, aralquilo ou (C=0)OR', em que R' é alquilo, alcenilo, aralquilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 é: (C=0)R', em que R' é alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, arilalcenilo, heterocicloalquilo, aaminoalquilo, heterocicloalquilo (C=0)OR', em que R' é alquilo, alcenilo, aralquilo ou P=0(0R')2, em que R' é benzilo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R5 é: 5 ΡΕ2298780 hidrogénio; alquilo; (C=0)0R', em que R' é alcenilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R6 é OR3 em que R3 é hidrogénio, R7 é hidrogénio e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X2 é hidrogénio.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X3 é OR', em que R' é alquilo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X4 é hidrogénio.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X5 é hidrogénio.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X6 é hidrogénio ou alquilo. 6 ΡΕ2298780
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, e um veiculo farmacêutico.
  15. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, na preparação de um medicamento para tratamento de um cancro Lisboa, 29 de Novembro de 2012 1 ΡΕ2298780 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citados na Descrição ♦ mnmmà * W0OS8Í62A • wosrrmsA » νκο-mmm a * - W0177115 AI * us 5256663 a * US S&3S273 A * US 54?8932 A * US 0174426 A * US5?213«3A * US5t242S3A * wommmA Literatura que não é de patentes citada na Descrição €®w, E.J, J: Am. Cisem. Soa., 19S8, «sá, 118» 8282-9203 Rineftart et s3v Btoscfhíe Compcunds to» Acptôc snd TersTgsM Srafces, Jmmsi tâNsâcmt Fíacf-íiCtA 1S80, vai. 53» 771-792 Rinehart «4 aL BsdogtosOjf sc8«e nstoirsí pf&áyds. Písm mtí App*. €fàm„. 1890, vai 62, 1:277-1250 Rinehart et sL EdeteassÈtSí® 723, 743, 745,759A, 7588, and 77S: Ftotsft Anitoiot Agersís toa Éhe Csnbbsars Turasste EtástossMe testssnate. J. Qrg. CAem, 1990, ¥»f„ £5.. 4512-4S15 Wífgftt ei ai Anttonor Tstratsydsaísoquto^ASsa:-issds from tOe GcfedsS Âsc&Ssn Ecteiassddte turtii-RisÉa, J. Otg. Chem... 1890, wi. 55, 45SS-4512 Ssfeaí et sL AdsSItesá anítanar «detotógns fto ri s CMtoi totcete: Cs^síai strerctoas and ssiMSsss in vtv®. Pme. Na®. Asad. Sei USA, 1882. vol 88, 51456-1¾ 480 Cteemlcai Frospsatocs Soowtt» Sess í«f Prwíissrsg Dr^S, Srasjce, 1394.. ml 265, 1324 itoaníg, K.E, MvFrsínsIslc %ntossis. Âcasisírcte Press, inc;. 1985, ml 5, 71 Barten et af. Synthssis and Pmpesliss ef a Sssfes of StsdsaBy Hindeted Snandídine Bsses. J. Chem Soe.· Psikm ífsras,, 1962. vot. 5.,25585 Futo^ama et aí. Stereocontoisd Totsi %'Rtossls o5 {♦l-Ssfiwnydn B. J. Am Ctosm. Ssc·., 1362. vot,104, 4957 Fufcuyama et ai. Testei Syí*thess sí (+)-Satonyrât A, J. Am Chsm Soe .. 1990, vof, 112, 3712 Safe et si Synlhesk ef Ssirajnysíns. Pispafatksrs o? e Ksy Trânsito Lseiasn IstomesSaie to Sa&as^m Â. J, Qrg,, €t.sem., 1S89, vol. 54, 5381 Stffi et ai. Rapíd: Shíosnafegraplas Techniqae ias Pf8Ss3rsÉí¥-& Sepsíattes s® Modesto Siesoíufion. J, Q?g.· Cimm.. 1978, vol43, 2S23 * Kafroft, W.«. ç Baeto^d» L.I8. .7 O®. Chmm.·, 1976, vst. 41 1879 * 43ísars et sf, J. Stòmeiec. Struc. ã Dyrsam., 1333, w!. 10,739-817 * &twmm et A Carbm-13 mR M Abb&mm&s cfAite mdAttetíÍG&s> 1979,20S * Leem. Bkxiiemlstx, 1S82, v»i, 21,419-428 [80121 * Smijewskí et sf. Cisem. S®#« hsieiBcBofss, 136S, voí, 52, 361-375 * to CRC CRU. Rev. Arm Ctoem,. 1366, vei 17, 65-143 * Rinefsart et aL in RaKmactoicá S«f«si»s, Amst«6ant Met^ctd Psem B.V, 1383, 613-828 * RfrMitSNt et af. Btótogscaf Msss SpedsOnwír/, Bse-vter, 1880,233-256 * βιιβη, Jíríí" Stsfítâec. SbvcL A Djmam,, 13SS, ved, 10, 793-817 * HafeaesM» et at. jf. Amer. Cftset. Soc.. 1988,. vol 111, 2721-2722 * titohte et «L Feod attã Dsags 6¾¾ 8» Sea Píoceed-togp, ilafine TesctsTsfogy Sodsty, 1972, 11:7-127 * Safes* et ai J. Amor. Cisam. Soa, 1396, v*A 118, 3017 * <3sf«te-Rsc6s st st. Biil J. Csnmr, 19S6, vai. 73, 875-883 * Ponsnter et af. Biscfrmmstr}',. 1336, vof. 35, 13303-13399 * SBnehart, K. L. fésd R&& Rev., 2000, vol. 28,1-27 * StaRzaaares t si af, Qrg. Leit, 2008, vwf. 2 (15), 2545-2548 * Csre^- Pfsx; As«, Arad, Sd·. USA. 1S3S, voi 95. 3438-35*31 * Cetef et aí. fisc. TfeS Aoad. Sei USA, 1939, voi. 36, 3486-3501 ΡΕ2298780 - 2 - J, Lufeer Ksrad eí aí. Evatafers «f 8i« :ssse of sa tf&a íTseihíSsioSogses m tosÉs for scrseafog vts^s wm-pomds 5'sr poíssiSaí sn «vo to1Míy. F&ífcofogyfo ¥# m, 3X31. ííoL '35.571-577 1 Písisp §«8Κ3ϊϊ aí, fíew «askHSseífw cvieíssKiSy sssayfor snífoaíiser drag scrsesfog. J. NsiÍ úsnaer kisi, Í», vai 82, 1187-1112
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