JP4653950B2

JP4653950B2 - 新規なｅｔ−７４３の抗腫瘍性誘導体

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Publication number: JP4653950B2
Application number: JP2003513982A
Authority: JP
Inventors: バレンタイン・マルチネス; マリア・フローレス; ピラル・ガジェゴ; カルメン・クエヴァス; シモン・ムント; イグナシオ・マンサナーレス
Original assignee: ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-07-17
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2022-07-17
Also published as: EP2298780A1; ES2394772T3; DK1406907T3; WO2003008423A1; EP1406907B1; NO340213B1; EP2298780B1; US7759345B2; AU2008207381A1; EP1406907A1; EP1854800A1; SI2298780T1; DE60222135D1; JP2004536132A; PT1406907E; AU2002317967C1; NO20140711L; AU2008207381B2; GB0117402D0; CA2453991A1

Description

本発明は、エクチナサイジン、特にエクチナサイジン７４３、ＥＴ−７４３の誘導体に関する

Ｅｔ−７４３のようなエクチナサイジンは、海洋尾索類動物Ectinascidia turbinataから単離された非常に強力な抗腫瘍剤である。いくつかのエクチナサイジンは、特許文献及び科学文献において以前に報告されている。例えば以下のものを参照：

米国特許第５，２５６，６６３号は、熱帯海洋無脊椎動物、Ectinascidia turbinataから抽出され、エクチナサイジンと命名された物質を含む製薬組成物、及び哺乳動物における抗菌剤、抗ウイルス剤、及び／または抗腫瘍剤としてのそのような組成物の使用を記載している。

米国特許第５，０８９，２７３号は、熱帯海洋無脊椎動物、Ectinascidia turbinataから抽出され、エクチナサイジン７２９、７４３、７４５、７５９Ａ、７５９Ｂ、及び７７０と命名された物質の新規な組成物を記載している。これらの化合物は、哺乳動物における抗菌剤及び／または抗腫瘍剤として有用である。

米国特許第５，４７８，９３２号は、カリブ海尾索類動物Ectinascidia turbinataから単離されたエクチナサイジンを記載し、それはＰ３８８リンパ腫、Ｂ１６メラノーマ、Ｍ５０７６卵巣サルコーマ、ルイス肺カルシノーマ、並びにＬＸ−１ヒト肺及びＭＸ−１ヒト乳カルシノーマ移植片に対してin vivo保護を提供する。

米国特許第５，６５４，４２６号は、カリブ海尾索類動物Ectinascidia turbinataから単離されたいくつかのエクチナサイジンを記載し、それはＰ３８８リンパ腫、Ｂ１６メラノーマ、Ｍ５０７６卵巣サルコーマ、ルイス肺カルシノーマ、並びにＬＸ−１ヒト肺及びＭＸ−１ヒト乳カルシノーマ移植片に対してin vivo保護を提供する。

米国特許第５，７２１，３６２号は、エクチナサイジン化合物及び関連構造体の形成のための合成方法を記載している。

米国特許第６，１２４，２９３号は、半合成化エクチナサイジンに関する。

ＷＯ９８４６０８０は、求核置換化及びＮ−オキシドエクチナサイジンを提供する。

ＷＯ９９５８１２５は、エクチナサイジン代謝産物に関する。

ＷＯ００６９８６２は、シアノサフラシンＢからのエクチナサイジン化合物の合成を記載している。

ＷＯ０１７７１１５、ＷＯ０１８７８９４、及びＷＯ０１８７８９５は、エクチナサイジンシリーズの新規な合成化合物、それらの合成、及び生物学的特性を記載している。

さらに以下の文献を参照：
〔参考文献〕

米国特許第５，２５６，６６３号米国特許第５，０８９，２７３号米国特許第５，４７８，９３２号米国特許第５，６５４，４２６号米国特許第５，７２１，３６２号米国特許第６，１２４，２９３号ＷＯ９８４６０８０ＷＯ００６９８６２ＷＯ０１７７１１５ＷＯ０１８７８９４ＷＯ０１８７８９５

本発明は、一般式Ｉａの化合物に関する：

[式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５によって規定される置換基はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリールから選択され；
Ｒ_６及びＲ_７は両方＝Ｏであり、点線はキノン環を示し、またはＲ_６は−ＯＲ_３であり、Ｒ_３はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリールであり、Ｒ_７はＨであり、点線はフェニル環を示し；
Ｒ’基のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリールからなる群から選択され；
Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６についての置換基は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリール、置換化または非置換化へテロ芳香族から選択され；
Ｘ_１は独立に、ＯＲ_１、ＣＮ、（＝Ｏ）、またはＨから選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５についての置換基はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリール、置換化または非置換化複素環からなる群から選択される]。

とりわけ本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：

[式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５によって規定される置換基はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリール、またはＰ＝Ｏ（ＯＲ’）_２から選択され；
Ｒ_３はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリールであり、Ｒ_７はＨであり、点線はフェニル環を示し；
Ｒ’基のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、アルキルオキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリールからなる群から選択され；
Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６についての置換基は独立に、Ｈ，ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリール、置換化または非置換化へテロ芳香族から選択され；
Ｘ_１は独立に、ＯＲ_１、ＣＮ、（＝Ｏ）、またはＨから選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５についての置換基はそれぞれ独立に、Ｈ，ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換化または非置換化アリール、置換化または非置換化へテロ芳香族からなる群から選択される]。

一つの特徴点では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
[式中、
Ｒ_１、Ｒ_３、及びＲ_４は独立に、ハロゲン、Ｒ’、Ｃ＝ＯＲ’、またはＣＯＯＲ’から選択され、Ｒ’は、任意に置換化されたアルキルまたはアルケニルであり、任意の置換基は、ハロ、アミノ酸から由来するアミノを含むアミノ、アリール、または複素環から選択され；
Ｒ_２は水素、アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’はアルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’はアルキレンであり、
Ｘ_１は水素、ヒドロキシ、またはシアノであり；
Ｘ_２、Ｘ_４、及びＸ_５は水素であり；
Ｘ_３はＯＲ’であり、Ｒ’はアルキルであり；及び
Ｘ_６は水素またはアルキルである]。

本発明の化合物における適切なハロゲン置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む。

アルキル基は好ましくは、１から２４の炭素原子を有する、一つの特に好ましいクラスのアルキル基は、１から約１２の炭素原子を有し、またさらに好ましくは１から約８の炭素原子を有し、またより好ましくは１から約６の炭素原子を有し、最も好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する。たのより好ましいクラスのアルキル基は、１２から約２４の炭素原子を有し、またより好ましくは１２から約１８の炭素原子を有し、最も好ましくは１３、１５、または１７の炭素原子を有する。メチル、エチル、及びイソプロピルを含むプロピルが、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。ここで使用されるような、用語「アルキル」は、他に記載がなければ、環状及び非環状基の両者を指すが、環状基は少なくとも３の炭素環数を含むであろう。

本発明の化合物における好ましいアルケニル及びアルキニル基は、意図対状の不飽和結合を有し、２から約１２の炭素原子、より好ましくは２から約８の炭素原子、さらにより好ましくは２から約６の炭素原子、さらにより好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する。ここで使用される用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、環状及び非環状基の両者を指すが、直鎖状または分枝状非環状基が一般的により好ましい。

本発明の化合物における好ましいアルコキシ基は、一つ以上の酸素結合を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子、最も好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する基を含む。

本発明の化合物における好ましいアルキルチオ基は、一つ以上のチオエーテル結合を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子を有する。１、２、３、または４の炭素原子を有するアルキルチオ基が特に好ましい。

本発明の化合物における好ましいアルキルスルフィニル基は、一つ以上のスルホキシド（ＳＯ）基を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子を有するものを含む。１、２、３、または４の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。

本発明の化合物における好ましいアルキルスルホニル基は、一つ以上のスルホニル（ＳＯ_２）基を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子を有するものを含む。１、２、３、または４の炭素原子を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。

好ましいアミノアルキル基は、一つ以上の第一級、第二級、及び／または第三級アミン基を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子、さらにまたより好ましくは１、２、３、または４の炭素原子を有する基を含む。第二級及び第三級アミン基は、第一級アミン基より一般的に好ましい。

適切な複素環基は、ヘテロ芳香族基及びヘテロ脂環式基を含む。本発明の化合物における適切なヘテロ芳香族基は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子から選択される一つ、二つ、または三つのヘテロ原子を含み、例えば８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾールを含む。本発明の化合物における適切なヘテロ脂環式基は、Ｎ、Ｏ、及びＳ原子から選択される一つ、二つ、または三つのヘテロ原子を含み、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニル基を含む。

本発明の化合物における適切な炭環式アリール基は、別個の及び／または融合したアリール基を含む複数の環化合物を含む、単一及び複数の環化合物を含む。典型的な炭環式アリール基は、１から３の別個のまたは融合した環を含み、６から約１８の炭素環原子を含む。特に好ましい炭環式アリール基は、２−置換化フェニル、３−置換化フェニル、２，３−置換化フェニル、２，５−置換化フェニル、２，３，５−置換化及び２，４，５−置換化フェニルのような置換化フェニルを含むフェニルを含み、一つ以上のフェニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニル等のような電子誘引性基であるものを含み、さらに、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル；ビフェニル；フェナントリル；及びアントラシルを含む。

本発明の化合物における置換化Ｒ’基についての参考は、特定の基、典型的にアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを指し、それら特定の基は一つ以上の適切な基、例えばハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル、例えばＣ１−６アルカノイル基、例えばアシル等；カルボキサミド；１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子、より好ましくは１−３の炭素原子を有する基を含むアルキル基；一つ以上の不飽和結合を含み、２から約１２の炭素原子、または２から約６の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基；一つ以上の酸素結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；一つ以上のチオエーテル結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基を含むアルキルチオ基；一つ以上のスルフィニル結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基を含むアルキルスルフィニル基；一つ以上のスルホニル結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有するアルキルスルホニル基；一つ以上のＮ原子を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基のようなアミノアルキル基；６以上の炭素を有する炭環式アリール基、特にフェニル（例えばＲが置換化または非置換化ビフェニル基である）；アラルキル、例えばベンジル；ヘテロ脂環式基及びヘテロ芳香族基を含む複素環、特に５から１０の環原子の１から４がヘテロ原子であるもの、より好ましくは５または６の環原子を有し１または２のヘテロ原子を有する、または１０の環原子を有し１から３のヘテロ原子を有する複素環基といった、一つ以上の適切な基によって一つ以上の利用可能な位置で置換されても良い。

好ましいＲ’基は、式Ｒ’、ＣＯＲ’、またはＯＣＯＲ’の群に存在し、アルキルまたはアルケニルを含む、それらは例えばハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、特にω−クロロまたはパーフルオロ；アミノアルキル基、例えば一つ以上のＮ原子を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基、特にアミノ酸、とりわけグリシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン、特にそのようなアミノ酸の保護化形態；６以上の炭素を有する炭環式アリール、特にフェニル；及びアラルキル、例えばベンジル；ヘテロ脂環式基及びヘテロ芳香族基を含む複素環基、特に５から１０の環原子のうち１から４がヘテロ原子であるもの、とりわけ５または６の環原子と１または２のヘテロ原子を有する、または１０の環原子と１から３のヘテロ原子を有する複素環であって、複素環基は任意に、一つ以上のＲ’について許容される置換基で置換され、特にジメチルアミノのようなアミノまたはケトで置換される複素環といった、一つ以上の適切な基によって一つ以上の利用可能な位置で置換されても良い。

本発明の好ましい化合物の一つのクラスは、以下の置換基の一つ以上を有する本発明の化合物を含む：
Ｒ_１は水素；アルキル、とりわけ１から６の炭素原子のアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はアルキル、より好ましくは１から２４の炭素原子のアルキル、特に１から８または１２から１８の炭素原子を有する；ハロアルキル、より好ましくは１から４の炭素原子のω−クロロ−またはパーフルオロ−アルキル、特にω−クロロエチルまたはパーフルオロメチル、エチル、またはプロピル；複素環アルキル、より好ましくはビオチンのような３のヘテロ原子を有する融合複素脂環式を含む、５から１０の環原子と１から４のヘテロ原子を適宜有するω−複素環置換基を有する１から６の炭素原子をアルキル；アミノアルキル、より好ましくは（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−のような例えばアルコキシカルボニルまたは他の保護基で任意に保護されたω−アミノ基を有する、１から６の炭素原子、特に２の炭素原子のアルキル；アリールアルキレン、特にシンナモイル；アルキレン、特にビニルまたはアリル；アラルキル、例えばベンジルである]；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキル、より好ましくは１から６の炭素原子のアルキル、特に分枝状アルキル；アルケニル、より好ましくはアリルである]であり；
Ｒ_２は水素、メチル、または（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−のようなアルコキシカルボニルを含む保護基であり；
Ｒ_３は水素；アルキル、とりわけ１から６の炭素原子のアルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はアルコキシ、特に１から６の炭素原子のアルキル基を有するもの；アルキル、より好ましくは１から２４の炭素原子のアルキル、特に１から８または１２から１８の炭素原子を有する；ハロアルキル、より好ましくは１から４の炭素原子のパーフルオロアルキル、特にパーフルオロメチル、エチル、またはプロピル；アリールアルキレン、特にシンナモイル；複素環アルキル、より好ましくはビオチンのような３のヘテロ原子を有する融合複素環を含む、５から１２の環原子と１から４のヘテロ原子を適宜有するω複素環置換基を有する１から６の炭素原子のアルキル；アルキル基に好ましくは１の炭素原子を有する複素環アルキル、より好ましくは５から１０の環原子と１から４の環原子を有するヘテロ脂環式メチル、特に１から４のヘテロ原子を有する融合複素環、例えばジメチルアミノクマリンまたはクマリン；アルキレン、特にアリル；アラルキル、例えばベンジルである]；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキル、より好ましくは１から６の炭素原子のアルキル；アルキレン、特にビニルまたはアリル；アラルキル、例えばベンジルである]であり；
Ｒ_４はＣ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はアルキル、より好ましくは１から２４の炭素原子のアルキル、特に１から８または１２から１８の炭素原子を有する；ハロアルキル、より好ましくは１から４の炭素原子のω−クロロ−またはパーフルオロアルキル、特にω−クロロエチルまたはパーフルオロメチル、エチル、またはプロピル；アラルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；アリールアルキレン、特にシンナモイル；アミノアルキル、特にアミノ酸、とりわけ保護化アミノ酸、特に保護化システイン、特にＦｍ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｌｌｏｃ）−ｃｙｓ、または保護化アラニン、特に（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ａｌａ；複素環アルキル、より好ましくはビオチンのような３の環原子を有する融合複素環を含む、５から１２の環原子と１から４のヘテロ原子を適宜有するω複素環置換基を有する１から６の炭素原子のアルキル；アルキル基に好ましくは１の炭素原子を有する複素環アルキル、より好ましくは５から１０の環原子と１から４の環原子を有するヘテロ脂環式メチル、特に１から４のヘテロ原子を有する融合複素環、例えばクマリンまたはジメチルアミノクマリンである]；またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキル、より好ましくは１から６の炭素原子のアルキル；アルキレン、特にビニルまたはアリル；アラルキル、例えばベンジルである]；Ｐ＝Ｏ（ＯＲ’）_２[式中、Ｒ’はベンジルである]であり；
Ｒ_５は水素；アルキル、より好ましくは１から６の炭素原子のアルキル；（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキレン、特にビニルである]であり；
Ｘ_１は水素、ヒドロキシ、またはシアノであり；
Ｘ_２は水素であり；
Ｘ_３はＯＲ’[式中、Ｒ’は１から６の炭素原子のアルキル、特にメチルである]であり；
Ｘ_４は水素であり；
Ｘ_５は水素であり；
Ｘ_６は水素またはアルキル、特に水素または１から６の炭素原子のアルキル、とりわけ水素である。

Ｒ_３が水素ではない化合物は、好ましい化合物の一つのクラスである。Corey等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501の文献では、構造−活性の関係が、エクチナサイジンタイプの化合物について示されており、水素が必須であることを示している。3498頁では、「Ｅサブユニット状の他のフェノール製ヒドロキシル基の保護が、最小の活性を引き起こした」と述べられてている。我々は水素が必須ではないことを見出し、多くの他のものの中で化合物９６、９７及び９８を参照されたい。

Ｒ_４がエステルまたはエーテルである化合物は、例えば化合物５７、６０、６１、６３、６５、６８、及び７６といった好ましい化合物である。一般的に、それらは改良された毒物学的特性を有し、より広い治療上の可能性を与える。

特にＲ_３及びＲ_４が水素でない化合物が好ましい。もちろん、これらの位置でエステルまたはエーテルを有する化合物が最も好ましく、特にエステル及びカルボナートを有する化合物が好ましい。化合物７８、８２、８３、８４、８６、８８、９２を参照。嵩高い基（長い脂肪族または芳香族残基）を有するエステルは、より優れた結果を与える。特に好ましい置換基の例は、オクタン酸、パルミチン酸、シンナモイル、ヒドロキシシンナモイルを含む。化合物８６、９２を参照。カルボナートの中では、tert-ブチルオキシカルボニル（ｔＢＯＣ）及びビニルオキシカルボニル（ＶＯＣ）が、これらの位置について最も好ましい置換基である。化合物８６及び９２を参照し、これらは活性及び毒性の点で最高である。これらの位置でのエーテル置換基については、エチルまたは嵩高い基が好ましい。

化合物が毒性を発揮するものより低い濃度で活性が存在するため、Ｒ_５でエチル、Ｎ２’を有する化合物が好ましい。

Ｒ_１で変化を有する化合物、特にエステル基、Ｒ_１＝Ｒ’ＣＯ−[Ｒ’は長い脂肪族または芳香族基である]を有する化合物は、本発明の一部である。化合物１６１、１６２、１６４、１６５、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７４、１７５を参照。これらの化合物のあるものは、Ｒ_１とＲ_２の両者で置換基を有する。それらは、良好な活性／毒性特性を有する。例えば１７０は活性であり、心臓において脊髄非毒性である。化合物１７４は非常に活性であり（Ｅ−１０）、より高濃度（Ｅ−８）で毒性である。

薬物動力学の良好な指標である良好なＡＤＭＥ特性（吸収−分配−代謝−排出）を有する化合物が存在する。

前述のように、本発明の化合物、好ましくは嵩高い置換化基を有するものは、良好な治療上の可能性を有し、各種の酸及びカルボナートでのフェノールのエステル化は、製薬特性の一般的な増強を引き起こす：これらの誘導体は、さらにより高い代謝安定性を有するチトクローム阻害を示さないため、肝細胞毒性が有意に減少し、薬剤−薬剤相互作用の良好なプロフィールも存在する。

本発明の関連する特徴点では、化合物は以下の特徴の一つ以上を有する：
Ｒ_１はアセチルではない。好ましくはそれは少なくとも４、５、または６の炭素原子、例えば１８または２４までの炭素原子を有する。適切な置換基はエステルＣＯＲ’[式中、Ｒ’はしばしば一つ以上の置換基を有するアルキル、アルケニルである]を含む。アリール、複素環を含む適切な置換基を有するアルキル、置換化アルキル、アルケニル、及びアリールアルケニルが好ましい。Ｒ_１についての他の定義は、アミノ酸、任意に保護化アミノ酸から由来する式ＣＯＲ’のエステルを含む。
Ｒ_３は水素ではない。好ましくはそれはＲ’、ＣＯＲ’、またはＣＯＯＲ’[式中、Ｒ’はある嵩を有する置換基である]である。そのような嵩高い置換基は、分枝鎖基、不飽和基、または芳香族基を含む環状基を有するものを含む。かくして、分枝状アルキル、シクロアルキル、分枝状アルケニル、アリール、ヘテロ芳香族、及び関連基が、置換基Ｒ_３の構造の範囲内に含まれることを好ましい。好ましくは、Ｒ_３における炭素原子の総数は、２から２４、より好ましくは６から１８の炭素原子である。典型的にＲ_３は、エステル、エーテル、またはカルボナートであり、式ＣＯＲ’、Ｒ’、またはＣＯＯＲ’である。
Ｒ_４は水素ではない。好ましくはそれは、Ｒ’、ＣＯＲ’、またはＣＯＯＲ’[式中、Ｒ’はある嵩を有する置換基である]である。そのような嵩高い置換基は、分枝鎖基、不飽和基、または芳香族基を含む環状基を有するものを含む。かくして、分枝状アルキル、シクロアルキル、分枝状アルケニル、アリール、ヘテロ芳香族、及び関連基が、置換基Ｒ_４の構造の範囲内に含まれることを好ましい。好ましくは、Ｒ_４における炭素原子の総数は、２から２４、より好ましくは６から１８の炭素原子である。典型的にＲ_４は、エステル、エーテル、またはカルボナートであり、式ＣＯＲ’、Ｒ’、またはＣＯＯＲ’である。

アミノ及び他の置換基についての保護基の例はＷＯ００６９８６２に記載されており、この開示は明白に取り込まれる。

網羅的ではないが、本発明の好ましい化合物の別のクラスは、以下の定義の一つ以上を有する：
Ｘ_１はＨ、−ＣＮ、または−ＯＨ、とりわけ−ＯＨまたは−ＣＮであり；
Ｘ_２は水素であり；
Ｘ_３はメトキシであり；
Ｘ_４及びＸ_５は水素であり；
Ｒ_１は好ましくはＨまたはアセチル；アリールアルキル、特にベンジル；アルキル−ＣＯ−（アルキルは２５までの炭素原子、例えば１７、１９、または２１までの炭素原子であり、好ましくは偶数の炭素原子の脂肪酸カルボン酸に対応する奇数の炭素原子、または１から６のような低い数の炭素原子である）、特にＣＨ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−[式中、ｎは例えば１、２、４、６、１２、１４、または１６である]；ハロアルキル−ＣＯ−、特にトリフルオロメチルカルボニル；アリールアルキル−ＣＯ−、特にベンジル−ＣＯ−；アリールアルケニル−ＣＯ−、特にシンナモイル−ＣＯ−；とりわけＲ_１はＨ、アセチル、またはシンナモイルであり；
Ｒ_２はＨ；アルキル、特にメチル；アルキル−Ｏ−ＣＯ−、特にｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−、またはアルケニル−Ｏ−ＣＯ−、特にアリル−Ｏ−ＣＯ−であり；
Ｒ_３は好ましくはＨまたはアセチル；アルキル（アルキルは１から６の炭素原子である）、特にＣ_１からＣ_３アルキル；アルケニル、特にアリル；アリールアルキル、特にベンジル；アルキル−ＣＯ−（アルキルは２５までの炭素原子、例えば１７、１９、または２１までの炭素原子であり、好ましくは偶数の炭素原子の脂肪酸カルボン酸に対応する奇数の炭素原子、または１から６のような低い数の炭素原子である）、特にＣＨ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−[式中、ｎは例えば１、２、４、６、１２、１４、または１６である]及びそれらの誘導体、例えばビオチン−（ＣＨ_２）_４−ＣＯ−；アリールアルケニル−ＣＯ−、特にシンナモイル−ＣＯ−；アルキル−Ｏ−ＣＯ−、特にｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−；アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−、特にベンジル−Ｏ−ＣＯ−；アルケニル−Ｏ−ＣＯ−，特にアリル−Ｏ−ＣＯ−であり；
Ｒ_４は好ましくはＨ、アセチル、アルキル（アルキルは１から６の炭素原子である）、特にＣ_１からＣ_３アルキル；アルケニル、特にアリル；アリールアルキル、特にベンジル；アルキル−ＣＯ−（アルキルは２５までの炭素原子、例えば１７、１９、または２１までの炭素原子であり、好ましくは偶数の炭素原子の脂肪酸カルボン酸に対応する奇数の炭素原子、または１から６のような低い数の炭素原子である）、特にＣＨ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−[式中、ｎは例えば１、２、４、６、１２、１４、または１６である]及びそれらの誘導体、例えばビオチン−（ＣＨ_２）_４−ＣＯ−；ハロアルキル−ＣＯ−、特にトリフルオロメチルカルボニル；アミノ酸アシルまたはそれらの誘導体、例えばＦｍＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＡｌｌｏｃ）ＣＯ−；アリールアルケニル−ＣＯ−、特にシンナモイル−ＣＯ−；アルキル−Ｏ−ＣＯ−、特にtert-ブチル−Ｏ−ＣＯ−；アルケニル−Ｏ−ＣＯ−、特にアリル−Ｏ−ＣＯ−；アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−、特にベンジル−Ｏ−ＣＯ−；ＰＯ（ＯＢｎ）_２のような保護基であり；とりわけＲ_４はＨ、アシル、シンナモイルであり；
Ｒ_５はＨまたはアルキル（アルキルは１から６の炭素原子である）であり、Ｒ_５はとりわけＨまたはＣ_１からＣ_３のアルキルである。

本願は、英国特許出願の優先権を享受する。当該英国優先権主張出願の明細書に存在し、本願の明細書に存在しないいずれの開示も、参考として明白に取り込まれる。

さらに、本発明に置換基に対応する置換基の議論について、ＷＯ００６９８６２、ＷＯ０１７７１１５、ＷＯ０１８７８９４及びＷＯ０１８７８９５のそれぞれが参考として明白に取り込まれる。特定の置換基についてこれらの以前の出願のいずれかに与えられているいずれの定義も、本発明の化合物について採用できる。

さらに、以前の出願に開示されたいずれの化合物もクレームに記載されておらず、そのような化合物のいずれも明白にクレームから除外される。飽きたかに、必要であるいずれのクレームからの除外の記載について、以前の出願のそれぞれが参考として明白に取り込まれる。

一つの特徴点では、本発明は、以下の特徴点の一つ以上において異なるＥｔ−７４３またはＥｔ−７７０またはＥｔ−７２９の誘導体に関する：
Ｒ_１はアセチルではなく、特にＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチルまたはエチルであり、またはＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
Ｒ_１はＲ’ではなく、ここでＲ’はメチルまたはエチルであり、またはＲ’はメチル、エチル、またはプロピルであり、またはＲ’はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
Ｒ_２はメチルではない。
Ｒ_６はＲ_３であり、水素ではない。
Ｒ_４は水素ではない。
Ｒ_５は水素ではない。
Ｒ_６及びＲ_７は＝Ｏである。
Ｘ_１は水素またはシアノではない。

一つの特徴点では、本発明は以下の誘導体を提供する：
Ｒ_１はアセチルではなく、特にＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチル、またはエチルであり、またはＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチル、エチル、またはプロピルであり；Ｒ_１はＲ’ではなく、ここでＲ’はメチルまたはエチルであり、またはＲ’はメチル、エチル、またはプロピルであり、またはＲ’はメチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；及びＲ_６はＲ_３であり、水素ではない。

更なる特徴点では、本発明は以下の誘導体を提供する：
Ｒ_１はアセチルではなく、特にＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチル、またはエチルであり、またはＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチル、エチル、またはプロピルであり；Ｒ_１はＲ’ではなく、ここでＲ’はメチルまたはエチルであり、またはＲ’はメチル、エチル、またはプロピルであり、またはＲ’はメチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；及びＲ_４は水素ではない。

関連する特徴点では、本発明は以下の誘導体を提供する：
Ｒ_６はＲ_３であり、水素ではなく；Ｒ_４は水素ではない。

また更なる特徴点では、本発明は以下の誘導体を提供する：
Ｒ_１はアセチルではなく、特にＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチル、またはエチルであり、またはＣＯＲ’ではない基であり、ここでＲ’は水素、メチル、エチル、またはプロピルであり；Ｒ_１はＲ’ではなく、ここでＲ’はメチルまたはエチルであり、またはＲ’はメチル、エチル、またはプロピルであり、またはＲ’はメチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；Ｒ_６はＲ_３であり、水素ではなく；Ｒ_４は水素ではない。

本発明の化合物、ＥＴ−７７０及びＥＴ−７２９は、米国特許代５，７２１，３６２号に記載された中間体化合物１５から合成的に調製できる。数多くの活性抗腫瘍性化合物がこの化合物から調製されており、多くの更なる化合物が、本開示の教示に従って形成できると解される。

これらの化合物の抗腫瘍性活性は、白血病、肺ガン、大腸ガン、腎臓ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、乳ガン、サルコーマ、及びメラノーマを含む。

本発明の別の特に好ましい実施態様は、本発明の化合物（類）を活性成分として含む、抗腫瘍剤として有用な製薬組成物、並びにその調製方法である。

製薬組成物の例は、適切な組成を有し、経口、局所的、または全身性の投与のための、いずれかの固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等）、または液体（溶液、懸濁液、またはエマルション）を含む。

本発明の化合物または組成物の投与は、静脈点滴、経口調製物、腹膜内及び静脈内調製物のようないずれかの適切な方法であって良い。

本発明の化合物または組成物の投与は、静脈点滴、経口調製物、腹膜内及び静脈内調製物のようないずれかの適切な方法であって良い。２４時間までの点滴時間、より好ましくは２−１２時間、最も好ましくは２−６時間を使用することが好ましい。病院での一晩の滞在を要しないで治療を実施できる短い点滴時間が特に所望される。しかしながら点滴は、必要であれば１２から２４時間、またはそれ以上であっても良い。点滴は約２から４週間の適切な間隔で実施されて良い。本発明の化合物を含む製薬組成物は、持続放出製剤においてリポソームまたはナノスフェアカプセル化によって、または他の標準的な輸送手段によって輸送されて良い。

化合物の正確な投与量は、特定の製剤、適用の態様、並びに治療される特定の部位、宿主、及び腫瘍によって変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排出速度、宿主の状態、薬剤の組合せ、反応感度、及び疾患のひどさのような他の因子も考慮されるであろう。投与は、最大の寛容投与量の範囲で継続的にまたは定期的に実施できる。

本発明の化合物及び組成物は、組合せ治療を提供するための他の薬剤と共に使用されて良い。他の薬剤は同じ組成物の一部を形成しても良く、または同時若しくは異時での投与のための物故の組成物として準備されても良い。他の薬剤の同定は特に制限されず、適切な候補は以下のものを含む：
ａ）抗有糸***効果を有する薬剤、特にタキサン薬剤（例えばタクソール、パクリタキセル、タクソテレ、ドセタキセル）、ポドフィロトキシン、またはビンカアルカノイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）のような微小管調節剤を含む細胞骨格エレメントを標的とするもの；
ｂ）代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲンシタラビン、プリン類似体、例えばペントスタチン、メトトレキサート；
ｃ）アルキル化剤、例えば窒素マスタード（例えばシクロホスファミドまたはイホスファミド）；
ｄ）アントラサイクリン薬剤アドリアマイシン、ドクソルビシン、ファルモルビシン、またはエピルビシンのようなＤＮＡを標的化する薬剤；
ｅ）エトポシドのようなトポイソメラーゼを標的化する薬剤；
ｆ）ホルモン及びホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、例えばエストロゲン、抗エストロゲン（タモキシフェン及び関連化合物）、及びアンドロゲン、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン、シプロトロン、またはオクトレオチド；
ｇ）ヘルセプチンのような抗体誘導体を含む腫瘍細胞におけるシグナル伝達を標的化する薬剤；
ｈ）アルキル化剤、例えば白金薬剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、またはニトロソウレア；
ｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターのような腫瘍の転移に強力に影響する薬剤；
ｊ）遺伝子治療剤及びアンチセンス薬剤；
ｋ）抗体治療剤；
ｌ）海洋起源の他の生体活性化合物、特にアプリジンのようなジデミン；
ｍ）ステロイド類似体、特にデキサメタゾン；
ｎ）抗炎症剤、特にデキサメタゾン；並びに
ｏ）抗嘔吐剤、特にデキサメタゾン。

本発明の化合物の生物学的活性の例は、本明細書の末尾の表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに含まれる。

化合物を生産するための好ましい方法は、スキームＩ−ＶＩで以下に記載されている。

スキームＩ

スキームＩは、実施例において記載される各種の方法を通じたアシル化反応を含む。化合物１はＥｔ−７７０に対応する。この化合物から開始して、アシル化方法に引き続き標的化合物を得ることが可能である：Ａ（（ＲＣＯ）_２Ｏ／塩基）、Ｂ（ＲＣＯＣｌ／塩基）、Ｃ（ＲＣＯＯＨ／ＤＭＡＰ／ＥＤＣ．ＨＣｌ）、及びＤ（ＲＯＣＯＣｌ／塩基）。他のアシル化反応は、式Ｉの構造のファミリーに属する化合物２５と、さらに記載される構造を有する化合物４７から実施されている。
化合物２９、３０、３１、３２、及び３３は、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３がビニル残基または水素原子である化合物である。

スキームＩＩ

スキームＩＩでは、方法Ｅはアルキル化の反応を含み（ＲＢｒ／Ｃｓ_２ＣＯ_３）、方法Ｇ（ＲＣＨＯ／ＮａＢＣＮＢＨ_３／ＡｃＯＨ）はＮ−２’での還元アルキル化である。アルキル化反応がＭｅＩで実施される場合、化合物３４、３５、及び３６が得られる。これらの方法体系では、化合物１で開始してＮ及びＯ−アルキル誘導体が生産される。化合物５３では、ジベンジルホスファイトを使用してＣ−６’でホスファート基が導入される。

スキームＩＩＩ

スキームＩＩＩは、方法Ｆ（ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を通じてＣ−６’においてtert-ブチルカルボナートの加水分解を含み、ＫＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦでの化合物４２からのＣ−５における、及びＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦでの化合物６からのＣ−６’におけるアセチル基の加水分解を含む。さらに、右側の芳香環の酸化反応を通じた、化合物１から開始する化合物５２の形成も記載されている。

スキームＩＶ

Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３がアシル、カルボナート、カルバマート、またはアルキル基であるＥｔ−７４３の各種の類似体が、Ｅｔ−７７０の誘導体から方法Ｈ（ＡｇＮＯ_３／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）またはＩ（ＣｕＢｒ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ）に従って調製される（スキームＩＶ）。両者の場合では、反応は、Ｃ−２１におけるニトリル基のヒドロキシル基への変換を含む。化合物９６、９７、９８、９９、１００、１０１、及び１２０のような他の特定の誘導体は、Ｅｔ−７７０の対応する類似体、化合物５１、４７、３６、３１、３２、５２、及び４８から同じ方法体系に従って合成される。

スキームＶ

スキームＶでは、開始材料は、ＫＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２ＯでのＣ−５におけるアセチル基の加水分解による化合物４から得られた化合物１０５である。化合物１０６からエステル化とアルキル化反応によって、式Ｉの構造を有する誘導体が調製できる。次の工程は、tert-ブチルカルボナート基の加水分解（方法Ｆ：ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２または方法Ｊ：ＴＭＳＣｌ、ＮａＩ；ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）を含み、式ＩＩＩの構造の誘導体が得られ、それがＣ−２１におけるニトリル基のヒドロキシル基への変換によって最終化合物（式ＩＶの構造）に変換される。この最後の工程は、方法Ｈ（ＡｇＮＯ_３／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）、方法Ｉ（ＣｕＢｒ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ）、または方法Ｋ（ＣｕＣｌ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ）に引き続き達成される。Ｒ_１及びＲ_２がＢｏｃであり、Ｒ１がＢｏｃ、ＡｌａＢｏｃ、及びＶｏｃ残基である式Ｉの構造の誘導体の場合、tert-ブチルカルボニルの加水分解は、これらのエステル官能性の加水分解をも含む。これらの化合物は、方法Ｈを通じて最終類似体に変換される。

スキームＶＩ

Ｅｔ−７２９から、各種の実験条件を通じて標的化合物を得ることが可能である。化合物１８６を調製する試みでは、他の二つの化合物（１８４及び１８５）を、スキームＶＩに記載されているように単離した。Ａｌｌｏｃクロロホルミアート、ピリジン、及びＤＭＡＰでの化合物１８６の処理は、化合物１８７を与える。ＤＩＰＥＡを使用するまたは使用しないＢｏｃ無水物では、Ｂｏｃ誘導体（化合物１８８、１８９、及び１９０）を得ることが可能である。アルキル化反応（Ｃｓ２ＣＯ３、アリルブロミド）を通じて化合物１９０から、化合物１９９を調製し、それを方法Ｆに引き続くtert-ブチルカルボナート基の加水分解によって化合物２０１に変換する。
鍵となる化合物１８８から、エステル化反応を通じて、モノまたはジ置換化した式Ｉの構造の化合物を生産可能である。tert-ブチルカルボナート基の加水分解（方法Ｆ）及びＣ−２１におけるニトリル基のヒドロキシル基への変換（方法Ｈ）は、式ＩＩＩの構造の化合物を導く。さらに化合物１８８から還元メチル化によって、Ｎ−２’位でメチル基を有する化合物２００を得る。アミド結合の加水分解（方法Ｆ）及びニトリル基のヒドロキシル基への変換（方法Ｈ）は、化合物２１７を与える。

スキームＶＩＩ

このスキームでは、化合物２２１が、化合物２１８から、特許ＷＯ０１／７７１１５Ａ１に記載されたように、化合物２４として得ることができ、トランスアミン化反応に引き続き２１９が得られ、Pictect-Splenger環状化により化合物２２１０が得られる。最終工程は、ＡｇＮＯ３を使用する通常の方法体系（方法Ｋ）でのＣ−２１におけるニトリル基のＯＨへの変換である。化合物２２４は、化合物２２２から、ＷＯ００／６９８６２に記載されたように化合物３６として得ることができ、Pictect-Splenger環状化により化合物２２３が得られる。最終工程は、通常の方法体系（方法Ｋ）でのＣ−２１におけるニトロリル基のＯＨへの変換である。

方法Ａ：アルゴン下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量のＥｔ−７７０（１）の溶液に対して、２当量の無水物と２当量のピリジンを加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

実施例１

実施例２

実施例３

実施例４

化合物６を、４５当量のＡｃ_２Ｏと１１３当量のピリジンと触媒量のＤＭＡＰで得る。

実施例５
方法Ｂ：室温でアルゴン下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量のＥｔ−７７０（１）の溶液に対して、２当量の塩基と２当量のピリジンを加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

クロマトグラフィー精製の後、２５％の開始材料が回収された。

実施例６

クロマトグラフィー精製の後、２８％の開始材料が回収された。

実施例７

１０当量のブチリルクロリド及び１０当量のＴＥＡを使用して、９が得られた。

実施例８

実施例９

４当量のヒドロシンナモイルクロリドと２当量のピリジンを使用して、反応を実施した。クロマトグラフィー精製の後、２５％の開始材料が回収された。

実施例１０

実施例１１

実施例１２
方法Ｂ：アルゴン下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量のＥｔ−７７０（１）の溶液に対して、２当量の酸と２当量のピリジンを加えた。反応を室温で２時間攪拌した。この時間の後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、塩水で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

実施例１３

１０当量のオクタン酸と１０当量のＥＤＣ・ＨＣｌと１０当量のＤＭＡＰを使用して、方法Ｃに引き続き化合物１５を得る。

実施例１４

化合物１６及び１７を、方法Ｃを使用して得た。

実施例１５

１．５当量の酸、２．５当量のＤＭＡＰ、及び２．５当量のＥＤＣ・ＨＣｌ（方法Ｃ）を使用して、化合物１８を得る。

実施例１６

化合物１９及び２０の混合物を、１．５当量のビオチン、２．５当量のＤＭＡＰ、及び２．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ（方法Ｃ）を使用して得た。

実施例１７

２１を方法Ｃを使用して得た。

実施例１８

化合物２２及び２３を、３：１の混合物として方法Ｃを使用して得、^１Ｈ−ＲＭＮでともに記載した。

実施例１９

２４を方法Ｃを使用して得た。

実施例２０
方法Ｄ：アルゴン下でのＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、２当量のクロロホルミアートと２当量の塩基を加え、混合物を室温で攪拌した。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

反応を、３．３当量のＡｌｌｏｃクロリドと３．３当量のピリジンで実施する。

実施例２１

反応を、過剰量のＡｌｌｏｃクロリドとピリジンと触媒ＤＭＡＰ（方法Ｄ）で実施した。ある量の開始材料が、クロマトグラフィー精製の後に回収された。

実施例２２

反応を３．０当量のピリジン（方法Ｄ）で実施した。

実施例２３

２８は、塩基としてＴＥＡを使用して方法Ｃに引き続き得られた。

実施例２４

２９は、方法Ｄを使用して得られた。

実施例２５

反応を、５．０当量のＴＥＡと１０当量のビニルクロロホルミアート（方法Ｄ）で実施した。

実施例２６

実施例２７
方法Ｅ：室温でアルゴン下でのＤＭＦ（０．０３２Ｍ）における１当量のＥｔ−７７０（１）または化合物４の溶液に対して、２当量のＣｓ_２ＣＯ_３と２当量のアルキルハライドを加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

化合物の混合物を、１．５当量のＭｅＩと１．０当量のＣｓ_２ＣＯ_３で得る。クロマトグラフィー精製の後、２１％の開始材料が回収され、三つの化合物の混合物の分画が回収される。

実施例２８

実施例２９

実施例３０

化合物４１及び４２は、方法Ｅを使用して得られた。

実施例３１

化合物４３及び４４は、方法Ｅを使用して得られた。

実施例３２

反応を、１．０当量のＭｅＩと１．０当量のＣｓ_２ＣＯ_３（方法Ｅ）を使用して実施した。クロマトグラフィー精製の後、開始材料（１６％）が回収された。

実施例３３

化合物４６は、１５当量のイソプロピルブロミドと１５当量のＣｓ_２ＣＯ_３（方法Ｅ）を使用して得られた。

実施例３４
方法Ｅ：ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ２：１：３．３（０．０１３Ｍ）における１当量の開始材料の溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

４７は、方法Ｆを使用して得られた。

実施例３５

４８は、方法Ｆを使用して得られた。

実施例３６

クロマトグラフィー精製の後、開始材料（３３％）が回収された。化合物３６は以前に記載されている。
他の化学的変換：

実施例３７
化合物４７は、方法Ｂに引き続きアシル化された。

実施例３８

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ１．１における化合物４２の溶液に対して、２当量のＫＯＨを加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。この時間の後、反応をＮａＣｌで停止し、またはＨＣｌの水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。クロマトグラフィーは純粋な化合物５０（７９％）を与える。

実施例３９

室温でＭｅＯＨ／ＴＨＦ３：４（０．０１１Ｍ）における化合物６の溶液に対して、１５０当量のＥｔ_３Ｎを加えた。７日後、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な化合物５１を得る。

実施例４０

室温でアルゴン下でのＭｅＯＨ（０．０３２Ｍ）におけるＥｔ−７７０（１）（１．０当量）の溶液に対して、ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３（０．１当量）及びＨ_２Ｏ_２（８当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。この時間の後、それをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、塩水で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより化合物５２を得る。

実施例４１

アルゴン下でのＣＨ_３ＣＮ（０．０３Ｍ）において、無水トルエンで二度共蒸発された１の懸濁液を、−１０℃に冷却した。この温度で、５当量のＣＣｌ_４、２．１当量の^ｉＰｒ_２ＮＥｔ、０．１当量のＤＭＡＰ、及び１．４５当量のジベンジルホスファイトを加えた。１時間後、反応を１．２当量のＫＨ_２ＰＯ_４（０．５Ｍ）で停止した。反応混合物を室温まで温め、５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な化合物５３（７５％）が得られる。

実施例４２
方法Ｇ：室温でアルゴン下でのＣＨ_３ＣＮ（０．０１６Ｍ）におけるＥｔ−７７０（１）の溶液に対して、２００当量のアルデヒド（水中に３７重量％）と１０当量のＮａＣＮＢＨ_３を加えた。１時間１０分後、４０当量の酢酸を加えた。反応混合物を２時間以上攪拌した。この時間の後、それをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

５４は方法Ｇに引き続き得られた。

実施例４３

５５は方法Ｇに引き続き得られた。

実施例４４

５６は方法Ｇに引き続き得られた。

実施例４５
方法Ｈ：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ３：２（０．００９Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、３０当量のＡｇＮＯ_３を加えた。２４時間後、塩水の飽和溶液とＮａＨＣＯ_３の１．１の混合物で停止し、１０分間攪拌し、希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

５７を方法Ｈを使用して得た。

実施例４６

５８を方法Ｈを使用して得た。

実施例４７

５９を方法Ｈを使用して得た。

実施例４８

６０を方法Ｈを使用して得た。

実施例４９

６１を方法Ｈを使用して得た。

実施例５０

６２を方法Ｈを使用して得た。

実施例５１

６３を方法Ｈを使用して得た。

実施例５２

６４を方法Ｈを使用して得た。

実施例５３

６５を方法Ｈを使用して得た。

実施例５４

６６を方法Ｈを使用して得た。

実施例５５

６７を方法Ｈを使用して得た。

実施例５６

６８を方法Ｈを使用して得た。

実施例５７

６９を方法Ｈを使用して得た。

実施例５８

７０を方法Ｈを使用して得た。

実施例５９

７１を方法Ｈを使用して得た。

実施例６０

化合物１１（３１％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
７２を方法Ｈを使用して得た。

実施例６１

７３を方法Ｈを使用して得た。

実施例６２

７４を方法Ｈを使用して得た。

実施例６３

７５を方法Ｈを使用して得た。

実施例６４

化合物２１（１７％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
７６を方法Ｈを使用して得た。

実施例６５

反応を、方法Ｈを使用して化合物２２及び２３（３：１）の混合物で実施し、かくして化合物７７及び７８を、純粋な化合物としてクロマトグラフィーの後に単離した。

実施例６６

７９を方法Ｈを使用して得た。

実施例６７

化合物６（４２％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
８０を方法Ｈを使用して得た。

実施例６８

化合物９（２５％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
８１を方法Ｈを使用して得た。

実施例６９

８２を方法Ｈを使用して得た。

実施例７０

８３を方法Ｈを使用して得た。

実施例７１

８４を方法Ｈを使用して得た。

実施例７２

８５を方法Ｈを使用して得た。

実施例７３

８６を方法Ｈを使用して得た。

実施例７４

８７を方法Ｈを使用して得た。

実施例７５

８８を方法Ｈを使用して得た。

実施例７６

８９を方法Ｈを使用して得た。

実施例７７

９０を方法Ｈを使用して得た。

実施例７８

９１を方法Ｈを使用して得た。

実施例７９

化合物３０（１５％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
９２を方法Ｈを使用して得た。

実施例８０

９３を方法Ｈを使用して得た。

実施例８１

９４を方法Ｈを使用して得た。

実施例８２

化合物３２（１５％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
９５を方法Ｈを使用して得た。

実施例８３

９６を方法Ｈを使用して得た。

実施例８４

９７を方法Ｈを使用して得た。

実施例８５

化合物３６（１１％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
９８を方法Ｈを使用して得た。

実施例８６

９９を方法Ｈを使用して得た。

実施例８７

１００を方法Ｈを使用して得た。

実施例８８

化合物５２（１９％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収した。
１０１を方法Ｈを使用して得た。

実施例８９

１０２を方法Ｈを使用して得た。

実施例９０
方法Ｉ：ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ４．５：０．５（０．００５２Ｍ）における１当量の化合物３の溶液に対して、５当量のＣｕＢｒを加えた。２４時間後、反応をＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物１０４を与える（５０％）。

１０４を方法Ｉを使用して得た。

実施例９１

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ３：１（０．０２７Ｍ）における化合物４の溶液に対して、１５当量のＫＯＨを加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。この時間の後、反応をＮａＣｌで停止し、ＨＣｌの水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物１０６を与える。

実施例９２
方法Ａ：アルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量の化合物１０６の溶液に対して、２当量の無水物と２当量のピリジンを加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

１０７を方法Ａを使用して得た。

実施例９３

１０８を方法Ａを使用して得た。

実施例９４

もし化合物１０６のアシル化反応を、塩基としてピリジンの代わりにＴＥＡ（１０当量）で実施したならば、化合物１０９が得られる（方法Ａ）。

実施例９５

反応を、６当量の無水物と９当量の塩基で実施する（方法Ａ）。微量の化合物１１０もまた、アシル化反応をピリジンで実施した場合に得られ、化合物１０８が主たる産物である。

実施例９６
方法Ｂ：室温でアルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量の化合物１０６の溶液に対して、２当量の塩基と２当量の酸塩化物を加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

１１１を方法Ｂを使用して得た。

実施例９７

化合物１１１もまた、これらの反応条件（１０当量のブチリルクロリドと１０当量のＴＥＡ）においてマイナー化合物として単離される。
１１２を方法Ｂを使用して得た。

実施例９８

１１３を方法Ｂを使用して得た。

実施例９９

１１４を方法Ｂを使用して得た。

実施例１００

１１５を方法Ｂを使用して得た。

実施例１０１

１１６を方法Ｂを使用して得た。

実施例１０２

１１７を方法Ｂを使用して得た。

実施例１０３

１１８を方法Ｂを使用して得た。

実施例１０４
方法Ｃ：アルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量の化合物１０６の溶液に対して、２当量の酸、２当量のＤＭＡＰ、及び２当量のＥＤＣ．ＨＣｌを加えた。反応を室温で２時間攪拌した。この時間の後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、塩水で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

１１９を方法Ｃを使用して得た。

実施例１０５

１２０を１０当量の各試薬で得た（方法Ｃ）。

実施例１０６

１当量のパルミチン酸を使用した（方法Ｃ）。

実施例１０７

化合物１２４を、ＤＭＡＰで不純状態で単離した。
１２３を方法Ｃを使用して得た。

１２４を方法Ｃを使用して得た。

実施例１０８

１２５を方法Ｃを使用して得た。

実施例１０９
方法Ｅ：室温でアルゴン下でＤＭＦ（０．０３２Ｍ）における１当量の化合物１０６の溶液に対して、２当量のＣｓ_２ＣＯ_３及び２当量のアルキルブロミドを加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を与える。

１２６を方法Ｅを使用して得た。

１２７を方法Ｅを使用して得た。

実施例１１０

化合物１０６（１５％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収する。
１２８を方法Ｅを使用して得た。

化合物１０６（１５％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収する。
１２９を方法Ｅを使用して得た。

実施例１１１

化合物１０６（３３％）を、クロマトグラフィー精製の後に回収する。
１３０を方法Ｅを使用して得た。

１３１を方法Ｅを使用して得た。

実施例１１２

１当量のアリルブロミド及び１当量のセシウムカルボナートで反応を完成させ、他の分画をクロマトグラフィー精製の後に単離し、それは化合物１３１と化合物１３２の混合物である（方法Ｅ）。

実施例１１３

１３４を方法Ｅを使用して得た。

１３５を方法Ｅを使用して得た。

実施例１１４
ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ２：１：３．３（０．０１３Ｍ）における１当量の開始材料の溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで純粋な化合物を得る。

１３６は方法Ｆを使用して得た。

実施例１１５

１３７は方法Ｆを使用して得た。

実施例１１６

１３８は方法Ｆを使用して得た。

実施例１１７

１３９は方法Ｆを使用して得た。

実施例１１８

１４０は方法Ｆを使用して得た。

実施例１１９

１４１は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２０

実施例１２１

１４３は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２２

１４４は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２３

１４５は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２４

１４６は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２５

１４７は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２６

実施例１２７

１４９は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２８

１５０は方法Ｆを使用して得た。

実施例１２９

１５１は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３０

１５２は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３１

１５３は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３２

１５４は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３３

１５５は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３４

１５６は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３５

１５７は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３６

１５８は方法Ｆを使用して得た。

実施例１３７
方法Ｊ：ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１．２：１における１当量の開始材料の溶液に対して、ＮａＩ（６当量）及びＴＭＳＣｌ（６当量）を加えた。１時間後、反応を塩水で停止し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで純粋な化合物を得る。

１５９を方法Ｊを使用して得た。

実施例１３８

１６０を方法Ｊを使用して得た。

実施例１３９
方法Ｈ：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ３：２（０．００９Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、３０当量のＡｇＮＯ_３を加えた。２４時間後、反応を塩水の飽和溶液とＮａＨＣＯ_３の１：１混合物で停止し、１０分間攪拌し、希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで純粋な化合物を得る。

１６１を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４０

１６２を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４１

１６３を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４２

１６４を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４３

１６５を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４４

１６６を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４５

１６７を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４６

１６８を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４７

１６９を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４８

１７０を方法Ｈを使用して得た。

実施例１４９

１７１を方法Ｈを使用して得た。

実施例１５０

１７２を方法Ｈを使用して得た。

実施例１５１

１７３を方法Ｈを使用して得た。

実施例１５２

１７４を方法Ｈを使用して得た。

実施例１５３

１７５を方法Ｈを使用して得た。

実施例１５４

１７６を方法Ｈを使用して得た。

実施例１５５
方法Ｉ：ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ４：１（０．００９Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、５当量のＢｒＣｕを加えた。２４時間後、反応をＮＨ_４Ｃｌで停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、塩水とＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで純粋な化合物を得る。

１７７を方法Ｉを使用して得た。

実施例１５６

１７８を方法Ｉを使用して得た。

実施例１５７

１７９を方法Ｉを使用して得た。

実施例１５８

１８０を方法Ｉを使用して得た。

実施例１５９

１８１を方法Ｉを使用して得た。

実施例１６０
方法Ｋ：ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ４：１（０．００９Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、５当量のＣｌＣｕを加えた。２４時間後、反応をＮＨ_４Ｃｌで停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、塩水とＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで純粋な化合物を得る。

１８２を方法Ｉを使用して得た。

実施例１６１

１８３を方法Ｉを使用して得た。

実施例１６２

ＭｅＯＨ（０．１９Ｍ）におけるＥｔ−７４３の溶液に対して、１５当量のＫＯＨを加えた。反応混合物を室温で１時間３０分攪拌した。この時間の後、反応をＮＨ_４Ｃｌで停止し、希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。クロマトグラフィーにより純粋なＥｔ−７０１を得る。

実施例１６３

室温でアルゴン下でＭｅＯＨ（０．００５Ｍ）におけるＥｔ−７２９の溶液に対して、３０当量のＫＣＮを加えた。反応混合物を６時間攪拌した。この時間の後、反応をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＣｌで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物１８４を得る（２０％）。

実施例１６４

室温でアルゴン下でアセトニトリル（０．０１６Ｍ）におけるＥｔ−７２９の溶液に対して、２００当量のホルマリンと１０当量のＮａＢＨ_３ＣＮを加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸（４０当量）を加え、反応を１時間以上放置した。この時間の後、反応をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加え、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物１８５を得る（６０％）。

実施例１６５

室温でアルゴン下でＭｅＯＨ（０．００５Ｍ）におけるＥｔ−７２９の溶液に対して、４．２当量のＫＣＮと４．２当量の酢酸を加えた。反応混合物を１時間３０分攪拌した。この時間の後、反応をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物１８６を得る（９３％）。

実施例１６６

室温でアルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３６Ｍ）における１当量の化合物１８６の溶液に対して、４０当量のＰｙｒ、２０当量のアリルクロロホルマート、及び触媒量のＤＭＡＰを、２６時間の間で短い期間で加えた。次いで反応を水／氷で停止した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物１８７を得る（８８％）。

実施例１６７
方法Ａ：アルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、２当量の無水物と２当量の塩基を加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を得る。

化合物１８８を、ＣＨ_３ＣＮにおいて塩基の存在しない１．５当量の（（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＯ）_２Ｏで得る。化合物１８９及び１９０を、ＣＨ_３ＣＮにおける１当量の（（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＯ）_２Ｏと４当量の^ｉＰｒ_２ＮＥｔで得る。これらの二つの化合物の割合は、他の実験条件（反応時間と試薬の当量）を使用して変更できる；反応を７当量の（（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＯ）_２Ｏと２１当量の^ｉＰｒ_２ＮＥｔで実施すると、化合物１９０が５日後に得られる（７８％）。

実施例１６８

化合物１９１は、３当量の無水物としての無水酢酸と５当量の塩基としてのｐｙｒを使用して得られる（方法Ａ）。

実施例１６９
方法Ｂ：室温でアルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、２当量の塩基と２当量の酸塩化物を加えた。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を得る。

化合物１９２を、２．５当量のブチリルクロリドと３．５当量のピリジンで得る。一定量の開始材料（１１％）が、クロマトグラフィー精製の後に回収された（方法Ｂ）。

実施例１７０

化合物１９３は、１０当量の酸塩化物としてのブチリルクロリドと、１０当量の塩基としてのＥｔ_３Ｎを使用して得られる（方法Ｂ）。化合物１９２（１３％）が、クロマトグラフィー精製の後に回収される。

実施例１７１

化合物１９４は、２．５当量の酸塩化物としてのシンナモイルクロリドと、３．５当量の塩基としてのｐｙｒを使用して得られる（方法Ｂ）。化合物１８８（８％）が、クロマトグラフィー精製の後に回収される。

実施例１７２
方法Ｃ：アルゴン下でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３２Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、２当量の酸、２当量のＤＭＡＰ、及び２当量のＥＤＣ．ＨＣｌを加えた。反応を室温で２時間攪拌した。この時間の後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、塩水で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を得る。

１．５当量の酸としてのオクタン酸を使用して、化合物１９５と１９６の混合物を得る。

実施例１７３

１．５当量の酸としてのパルミチン酸を使用して、化合物１９７と１９８の混合物を得る（方法Ｃ）。

実施例１７４

室温でアルゴン下でＤＭＦ（０．０２Ｍ）における１当量の化合物１９０の溶液に対して、０．７当量のＣｓ_２ＣＯ_３と２当量のアリルブロミドを加えた。反応を７２時間攪拌し、次いでＡｃＯＨで停止した。粗物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：３で希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、水性相をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：３で希釈で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物１９９を得る（６６％）。

実施例１７５

室温でアルゴン下でＣＨ_３ＣＮ（０．０１６Ｍ）における化合物１８８の溶液に対して、１００当量のホルマリン（水中に３７重量％）と５当量のＮａＣＮＢＨ_３を加えた。１時間後、２０当量の酢酸を加えた。反応混合物を２時間以上攪拌した。この時間の後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を得る（８６％）。

実施例１７６
方法Ｆ：ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ２：１：３．３（０．０１３Ｍ）における１当量の開始材料の溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応をＴＬＣによって継続し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物を得る。

２０１を方法Ｆを使用して得た。

実施例１７７

２０２１を方法Ｆを使用して得た。

実施例１７８

２０３を方法Ｆを使用して得た。

実施例１７９

２０４を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８０

２０５を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８１

２０６を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８２

２０７を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８３

２０８を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８４

２０９を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８５
方法Ｈ：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ３：２（０．００９Ｍ）における１当量の開始材料の溶液に対して、３０当量のＡｇＮＯ_３を加えた。２４時間後、反応を、塩水の飽和溶液とＮａＨＣＯ_３の１：１混合物で停止し、１０分攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。クロマトグラフィーにより純粋な化合物を得る。

２１０を方法Ｈを使用して得た。

実施例１８６

２１１を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８７

２１２を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８８

２１３を方法Ｆを使用して得た。

実施例１８９

２１４を方法Ｆを使用して得た。

実施例１９０

２１５を方法Ｆを使用して得た。

実施例１９１

２１６を方法Ｆを使用して得た。

実施例１９２

２１７を方法Ｆを使用して得た。

実施例１９３
無水ＤＭＦ（０．２６Ｍ）におけるＮ−メチルピリジン−４−カルボキシアルデヒドイオディドの溶液を、無水トルエン（２×５ｍＬ）で処理した。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３Ｍ）における化合物２１８（１１８．７ｍｇ、１当量）（無水トルエン２×５ｍＬで以前に処理された）の溶液を、Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキシアルデヒドイオディドの溶液に２３℃で漏斗を介して加えた。反応混合物を２３℃で４時間攪拌した。この時間の後、ＤＢＵ（１．０当量）を２３℃で滴下し、２３℃で１５分攪拌した。新鮮なシュウ酸の飽和水溶液（５．４ｍＬ）を反応混合物に加え、２３℃で３０分攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３を少しずつ加え、引き続きＮａＨＣＯ_３の水性飽和溶液を加えた。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物２１９（５４％）を得る。

実施例１９４
ＥｔＯＨ（０．０３Ｍ）における１当量の化合物２１９の溶液に対して、５当量のＡｃＯＨと３．５当量の２−[３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル]エチルアミンを加えた。反応を一晩攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物（６２％）を得る。

実施例１９５
ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ３：２（０．０１５Ｍ）における１当量の化合物２２０の溶液に対して、３０当量のＡｇＮＯ_３を加えた。反応を光から保護して２４時間攪拌した。この時間の後、２ｍＬのＮａＣｌの飽和溶液と２ｍＬのＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を加え、粗物を１０分間攪拌した。次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１５ｍＬの塩水で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。予備的クロマトグラフィーにより、純粋な化合物（１１％）を得る。

実施例１９６
室温でアルゴン下でＥｔＯＨ（０．０６４Ｍ）における１当量の化合物２２２の溶液に対して、３．５当量のａ−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルフェネチルアミンクロルヒドラートと、２当量のＫ_２ＣＯ_３と、シリカゲルを加えた。反応を室温で７時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な化合物（６８％）を得る。化合物２２３を、二つの異性体の混合物として単離する。これらの化合物はまた、反応を溶媒として酢酸を使用して実施し、５０℃で２４時間加熱した際に得ることができる（９９％）。

実施例１９７
ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ３：２（０．０１Ｍ）における１当量の化合物２２３の溶液に対して、３０当量のＡｇＮＯ_３を加えた。反応を光から保護して室温で２４時間攪拌した。この時間の後、反応をＮａＣｌとＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液の１：１の混合物で停止し、１０分間攪拌し、希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィーにより、二つの異性体化合物２２４の混合物を得る（７２％）。

抗腫瘍スクリーニングのためのバイオアッセイ
これらのアッセイの結果は、治療されるサンプルに対する細胞の継続的な曝露による"in vitro"の腫瘍細胞培養物の増殖を阻害することである。
細胞系
名称 ATCC No. 種組織特徴
P-388 CCL-46 マウス腹水液リンパ性新生物
K-562 CCL-243 ヒト白血病赤白血病（胸膜滲出液）
A-549 CCL-185 ヒト肺肺カルシノーマ”ＮＳＣＬ”
SK-MEL-28 HTB-72 ヒトメラノーマ悪性メラノーマ
HT-29 HTB-38 ヒト大腸大腸アデノカルシノーマ
LoVo CCL-229 ヒト大腸大腸アデノカルシノーマ
LoVo-Dox ヒト大腸大腸アデノカルシノーマ（ＭＤＲ）
SW620 CCL-228 ヒト大腸大腸アデノカルシノーマ（リンパ節転移）
DU-145 HTB-81 ヒト前立腺前立腺カルシノーマ、アンドロゲンレセプ
ター前立腺アデノカルシノーマではない
LNCaP CRL-1740 ヒト前立腺アンドロゲンレセプター乳アデノカルシノ
ーマを有する
SK-BR-3 HTB-30 ヒト *** Ｈｅｒ２／ｎｅｕ＋（胸膜滲出液）
乳アデノカルシノーマ
MCF-7 HTB-22 ヒト *** （胸膜滲出液）
乳アデノカルシノーマ
MDA-MB-231 HTB-26 ヒト *** Ｈｅｒ２／ｎｅｕ＋（胸膜滲出液）
IGROV-1 ヒト卵巣卵巣アデノカルシノーマ
IGROV-ET ヒト卵巣卵巣アデノカルシノーマ、ＥＴ−７４３
耐性細胞の特徴を有する
SK-OV-3 HTB-77 ヒト卵巣卵巣アデノカルシノーマ
（悪性腹水）
OVCAR-3 HTB-161 ヒト卵巣卵巣アデノカルシノーマ
HeLa CCL-2 ヒト子宮頸子宮頚類上皮カルシノーマ
HeLa-APL CCL-3 ヒト子宮頚子宮頚類上皮カルシノーマ
アプリジン耐性細胞の特徴を有する
A-498 HTB-44 ヒト腎臓腎臓カルシノーマ
PANC-1 CRL-1469 ヒト膵臓膵臓類上皮カルシノーマ
HMEC1 ヒト内皮

１°−細胞のカウントによる細胞増殖の阻害
このアッセイの形態は、１６ｍｍの直径の２４穴マルチ皿を使用する(Bergeron, 1984; Schroeder, 1981)。使用される腫瘍細胞系は、Ｐ−３８８(ATCC CCL 46)、ＤＢＡ−２マウス由来のリンパ性新生物の懸濁培養物；Ａ−５４９(ATCC CCL 185)、ヒト肺カルシノーマの単一層培養物；ＨＴ−２９(ATCC HTB-38)、ヒト大腸カルシノーマの単一層培養物；ＭＥＬ−２８(ATCC HTB-72)、ヒトメラノーマの単一層培養物、及びＤＵ−１４５(ATCC HTB-81)、ヒト前立腺カルシノーマの単一層培養物である。

細胞を、エールバランス塩、非必須アミノ酸、２．０ｍＭＬ−グルタミンを含み、二炭酸ナトリウムを含まず、１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、１０^−２Ｍ、二炭酸ナトリウム、及び０．１Ｕ／ｌペニシリンＧ＋０．１ｇ／ｌ硫酸ストレプトマイシンを補ったイーグルス最小必須培地（ＥＭＥＭ／ｎｅａａ）で対数増殖期に維持した。実験のため、細胞をトリプシンを使用して飽和前培養物から回収し、プレーティングの前に新鮮な培地で再懸濁した。

Ｐ−３８８細胞を、各種の濃度の試験サンプルを含むＥＭＥＭ５％ＦＣＳの１ｍｌの等量物でウェル当たり１×１０^４細胞で１６ｍｍ直径のウェルに蒔いた。薬剤を含まない別個のセットの培養物を、増殖のコントロールとして蒔き、細胞が対数増殖期で維持されていることを確認した。全ての測定を二重に実施する。３７℃、５％ＣＯ_２、９８％の相対湿度でインキュベートした３日後、コントロールウェルにおける増殖に対する薬剤と、ウェルにおける増殖を比較することによっておよそのＩＣ５０を測定した。

Ａ−５４９、ＨＴ−３９、ＭＥＬ−２８、及びＤＵ−１４５細胞を、各種の濃度の試験サンプルを含むＥＭＥＭ５％ＦＣＳの１ｍｌ等量物にウェル当たり１×１０^４細胞で１６ｍｍの直径のウェルに蒔いた。薬剤を含まない別個のセットの培養物を、増殖のコントロールとして蒔き、細胞が対数増殖期で維持されていることを確認した。全ての測定を二重で実施する。３７℃、５％ＣＯ_２、９８％の相対湿度でインキュベートした３日後、細胞を０．１％クリスタルバイオレットで染色する。コントロールウェルにおける増殖に対する薬剤と、ウェルにおける増殖を比較することによっておよそのＩＣ５０を測定した。

活性の定量化のため、インキュベーション時間の後、細胞をトリプシン処理し、Coulter Counter ZMでカウントした。全てのカウント（ウェル当たりの全細胞）は、二重のウェルの平均値を表す。％Ｇは薬剤を含まない培養物に対する細胞色のパーセンテージである。これらのアッセイの結果を使用して、投与量応答曲線を生産し、それはより正確なＩＣ５０を決定する（５０％細胞増殖阻害を生産するサンプル濃度）。

得られた結果は、潜在的なガンの治療としての特定の薬剤の有用性を示すであろう。この方法のため、１μｇ／ｍｌより小さいＩＣ５０値を示す化合物を選択し、更なる研究を継続する。ＩＣ５０のデータは、薬剤が細胞静止性であることだけでなく、腫瘍の減少の観点で可能性を有することを予測させる。

２°−発色アッセイによる細胞増殖の阻害
スルホホダミンＢ（ＳＲＢ）反応を使用する発色測定タイプのアッセイが、細胞増殖と生存可能性の定量的測定のために測定されている(Philip Shehan等, (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112に記載された方法による)。

このアッセイ形態は、９ｍｍの直径の９６穴細胞培養ミクロプレートを使用する(Faircloth, 1988; Mosmann, 1983)。ほとんどの細胞系を、各種のヒトガンタイプから由来するAmerican Type Culture Collection (ATCC)から得る。

細胞を、０．１ｇ／ｌのペニシリン及び０．１ｇ／ｌの硫酸ストレプトマイシンで補ったＲＰＭＩ１６４０１０％ＦＢＳで維持し、次いで３７℃、５％ＣＯ_２、９８％の相対湿度でインキュベートする。実験のため、トリプシンを使用して細胞を飽和前の培養物から回収し、プレーティングの前に新鮮な培地に再懸濁した。

細胞を、１９５μｌの培地の等量物においてウェル当たり５×１０^３細胞で９６穴ミクロタイタープレートに蒔き、１８時間薬剤を含まない培地で増殖させることによって、細胞をプレートの表面に結合させる。その後、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（０．５：０．５：９９）に溶解した、１０から１０^−８μｇ／ｍｌの範囲で５μｌの等量物においてサンプルを加える。４８時間の曝露の後、ＳＲＢ方法体系によって抗腫瘍効果を測定する：冷却５０％（ｗｅ／ｖｏｌ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の５０μｌを加え、４℃で６０分間インキュベートすることによって細胞を固定する。プレートを脱イオン水で洗浄し、乾燥する。１００μｌのＳＲＢ溶液（１％酢酸において０．４％ｗｔ／ｖｏｌ）を各ミクロタイターウェルに加え、室温で１０分間インキュベートする。非結合ＳＲＢを１％酢酸で洗浄することによって除去する。プレートを風乾し、結合染料をトリスバッファーで溶解する。４９０ｎｍの単一の波長で自動化分光光度プレートリーダーで、光学密度を読み取る。

三重のウェルから得られたデータの平均＋／−ＳＤの値を計算する。細胞応答のためのいくつかのパラメーターは以下のように計算できる：ＧＩ＝増殖阻害、ＴＧＩ＝全増殖阻害（細胞静止効果）、及びＬＣ＝細胞殺傷（細胞毒性効果）。

得られた結果は、潜在的なガンの治療としての特定の薬剤の有用性を示すであろう。この方法のため、１０μｇ／ｍｌより小さいＧＩ５０値を示す化合物を選択し、更なる研究を継続する。ＧＩＩＣ５０のデータは、薬剤が細胞静止性であることだけでなく、腫瘍の減少の観点で可能性を有することを予測させる。

活性データ

毒性データ
毒性を、Toxicology in Vitro, 15 (2001) 571-577, J. Luber Narod等："Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxicity"に報告された方法によって評価した。

Claims

一般式Ｉａの化合物：

[式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_５はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｐ＝Ｏ（ＯＲ’）_２、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、或いは置換化または非置換化アリールから選択され；
Ｒ_６及びＲ_７は両方＝Ｏであり、点線はキノン環を示し、またはＲ_６は−ＯＲ_３であり、Ｒ_３はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、或いは置換化または非置換化アリールであり、Ｒ_７はＨであり、点線はフェニル環を示し；
Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、アリール、またはヘテロ芳香族から選択され；
Ｘ_１は独立に、ＯＲ_１、ＣＮ、（＝Ｏ）、またはＨから選択され；
Ｒ’基のそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、置換化または非置換化Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、或いは置換化または非置換化アリールからなる群から選択され；
Ｒ_４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｐ＝Ｏ（ＯＲ’）_２、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、或いは置換化または非置換化アリールから選択され；
Ｒ_４がＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’またはＰ＝Ｏ（ＯＲ’）_２であるとき、Ｒ’はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換化または非置換化Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、或いは非置換化アリールからなる群から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５基が置換基を有するとき、当該置換基のそれぞれは独立に、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、アリール、または複素環から選択され；及び
Ｒ’基が置換基を有するとき、当該置換基はそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル、カルボキサミド、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルスルフォニル、Ｃ_１−Ｃ_１２アミノアルキル、炭環式アリール、アラルキル、及び複素環からなる群から選択される]。
Ｒ_６はＯＲ_３であり；
Ｒ_１及びＲ_３は独立に、水素、Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、またはＣ（=Ｏ）ＯＲ’から選択され、Ｒ’は、任意に置換化されたアルキルまたはアルケニルであり、任意の置換基は、ハロ、アリール、または複素環から選択され；
Ｒ_２は水素、アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’はアルキルであり；
Ｒ_５は水素、アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’はアルケニルであり；
Ｘ_１は水素、ヒドロキシ、またはシアノであり；
Ｘ_２、Ｘ_４、及びＸ_５は水素であり；
Ｘ_３はＯＲ’であり、Ｒ’はアルキルであり；
Ｘ_６は水素またはアルキルであり；
Ｒ_７は水素であり；及び
点線はフェニル環を示す；
請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１は
水素；
アルキル；
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、アリールアルケニル、アルケニル、またはアラルキルである]；または
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキルまたはアルケニルである]
である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ_２は水素、メチル、またはアルコキシカルボニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３は
水素；
アルキル；
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はアルキル、ハロアルキル、アリールアルケニル、複素環アルキル、アルケニル、またはアラルキルである]；または
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキル、アルケニル、またはアラルキルである]
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４は
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリールアルケニル、複素環アルキルである]；または
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アラルキルである]；
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５は
水素；
アルキル；または
（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はアルケニルである]
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_１は水素、ヒドロキシ、またはシアノである、請求項１または３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_２は水素である、請求項１または３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_３はＯＲ’[式中、Ｒ’はアルキルである]である、請求項１または３〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_４は水素である、請求項１または３〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_５は水素である、請求項１または３〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_６は水素またはアルキルである、請求項１または３〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１はＣＯＲ’であり、Ｒ’は少なくとも４の炭素原子を有する任意に置換化されたアルキル、または任意に置換化されたアルケニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１の任意の置換基はアリールまたは複素環であり、またはＲ’は任意に保護化されたアミノ酸から由来する、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_３は
水素；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
シンナモイル；
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はＣ_１−Ｃ_１８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル、または炭素数１から６のアルキルを含むω−複素環置換アルキルである]；または
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はＣ_１−Ｃ_６アルキル、ビニル、アリル、またはベンジルである]
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４は
シンナモイル；
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’[式中、Ｒ’はＣ_１２−Ｃ_１８アルキル、ω−クロロもしくはパーフルオロＣ_２−Ｃ_４アルキル、フェネチル、または炭素数２から６のアルキルを含むω−複素環置換アルキルである]；または
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’[式中、Ｒ’はＣ_２−Ｃ_６アルキル、ビニル、またはアリルである]
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
化学式：

で表される、請求項１に記載の化合物。
化学式：

で表される、化合物。
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物と製薬学的キャリアーとを含む製薬組成物。
ガンの治療のための医薬の調製における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。