PT1406907E - Derivados antitumorais de et-743 - Google Patents

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PT1406907E
PT1406907E PT02747577T PT02747577T PT1406907E PT 1406907 E PT1406907 E PT 1406907E PT 02747577 T PT02747577 T PT 02747577T PT 02747577 T PT02747577 T PT 02747577T PT 1406907 E PT1406907 E PT 1406907E
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Maria Flores
Pilar Gallego
Valentin Martinez
Carmen Cuevas
Simon Munt
Ignacio Manzanares
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Pharma Mar Sa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

ΡΕ1406907 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS ANTITDMORAIS DE ET-743" A presente invenção relaciona-se com derivados das ecteinascidinas, particularmente ecteinascidina 743, ET-743 .
As ecteinascidinas tais como a Et-743 são agentes antitumorais extremamente potentes isolados do tunicado marinho Ecteinascidia turbínata. Várias ecteinascidinas foram descritas anteriormente na literatura de patentes e na literatura cientifica. Ver, por exemplo: A patente U.S. N° 5 256 663, que descreve composições farmacêuticas compreendendo matéria extraida do invertebrado marinho tropical Ecteinascidia turbínata, e ai designada como ecteinascidinas, e a utilização dessas composições como agentes antibacterianos, antivirais e/ou antitumorais em mamíferos. A patente U.S. N° 5 089 273, que descreve novas composições de matéria extraida do invertebrado marinho tropical Ecteinascidia turbínata, e ai designada como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B e 770. Estes compostos são úteis como agentes antibacterianos e/ou antitumorais em mamíferos. 2 ΡΕ1406907 A patente U.S. N° 5 478 932, que descreve ecteinascidinas isoladas do tunicado das Caraíbas Ecteinas-cidia turbinata, que proporcionam protecção in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma do ovário M5076, carcinoma do pulmão de Lewis, e xenoenxertos de pulmão humano LX-1 e carcinoma da mama humano MX-1. A patente U.S. N° 5 654 426, que descreve várias ecteinascidinas isoladas do tunicado das Caraíbas Ecteinascidia turbinata, que proporcionam protecção in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma do ovário M5076, carcinoma do pulmão de Lewis, e xenoenxertos de pulmão humano LX-1 e carcinoma da mama humano MX-1. A patente U.S. N° 5 721 362, que descreve um processo sintético para a formação de compostos ecteinascidinas e estruturas relacionadas. A patente U.S. N° 6 124 293,que descreve ecteinascidinas semi-sintéticas. O WO 9846080, que proporciona ecteinascidinas substituídas com nucleófilos de N-óxidos de ecteinascidinas . O wo 9958125, que se relaciona com um metabolito de ecteinascidinas. 3 ΡΕ1406907 O WO 0069862, que descreve a síntese de compostos de ecteinascidina a partir de cianossafracina B. O WO 0177115, WO 0187894 e WO 0187895, que descrevem novos compostos dietéticos da série da ecteinascidina, a sua síntese e propriedades biológicas.
Ver também: Corey, E. j., j. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem. 1990, "Biologically active natural Products", 62, 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem. 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K. E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, Fia., vol. 5, 1985, pp. 71; Barton et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases", 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc. 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", 4 ΡΕ1406907 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", 112, 3712; Saito et al., J. Org. Chem. 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem. 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", p. 206, 1979; Lown et al., Biochemistry 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" pp. 613-626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medicai Press B. V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry," 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. &
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SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos de fórmula geral la:
em que R2, R4, R5 são cada um seleccionados independentemente de H, C(=0)R', C(=0)0R', P=0(0R')2f Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; em que Ri é C(=0)R" ou C(=0)0R", e R" é um alquilo com pelo menos 4 átomos de carbono opcionalmente substituído ou um alcenilo opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são seleccionados de arilo ou heterociclo; ou R" é derivado de um aminoácido opcionalmente protegido; em que R6 e R7 são ambos =0 e as linhas a tracejado indicam um anel de quinona, ou R6 é -OR3, em que R3 é H, C(=0)R', 6 ΡΕ1406907 C(=0)0R'; Ci-Cig alquilo substituído ou não substituído, C2-Cie alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, R7 é H, e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo; em que X2, X3, X4, X5, X6 são seleccionados independentemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C (=0) OR', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, C1-C24 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroaromático substituído ou não substituído; em que X2 é seleccionado independentemente de ORi, CN, (=0), ou H; em que cada um dos grupos R· é seleccionado independentemente do grupo que consiste em H, OH, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, P=0(0R')2, Ci-Ci8 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; e em que quando R2, R3, R4 e R5 estão substituídos, os substi-tuintes são cada um deles seleccionados independentemente do grupo que consiste em OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C (=0) R', C (=0) OR' , N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, 7 ΡΕ1406907 halogéneo, =0, Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído.
Mais particularmente, a invenção proporciona compostos de fórmula (I):
em que R2, R4 e R5 são cada um deles seleccionados independentemente de H, C(=0)R', C(=0)0R', Cq-Cig alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Cis alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, ou p=o(or')2; em que Ri é C(=0)R" ou C(=0)0R", e R" é alquilo opcionalmente substituído com pelo menos 4 átomos de carbono ou um alcenilo opcionalmente substituído, em que os substi-tuintes opcionais são seleccionados de arilo ou hete- ΡΕ1406907 rociclo; ou R" é derivado de um aminoácido opcionalmente protegido; em que R3 é H, C(=0)R', C(=0)0R', Ci-Ci8 alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, R7 é H, e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo; em que cada um dos grupos R' é seleccionado independentemente do grupo que consiste em H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogéneo, -0, C(=0)H, C(=0)CH3, alquiloxicarbonilo, CO2H, P=0(0R')2, Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-Cis alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; e em que os grupos substituintes para X2, X3, X4, X5 são seleccionados independentemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)0R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-Cis alcenilo substituído ou não substituído, C2-Cis alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroaromático substituído ou não substituído; em que x2 é seleccionado independentemente de ORi, CN, (=0), ou H; 9 ΡΕ1406907 em que quando R2, R3, R4, e R5 estão substituídos, os substituintes são seleccionados independentemente do grupo que consiste em OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C (=0)OR', N02, nh2, nhr', n(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, =0, Ci-Cie alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Cis alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroaromático substituído ou não substituído .
Num aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que: R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, R', C(=0)R', ou C00R', em que R' é alquilo ou alcenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes opcionais seleccionados de halogéneo, amino incluindo amino derivado de aminoácido, arilo ou heterociclo; R2 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alquilo; R5 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alcenilo; Xi é hidrogénio, hidroxilo, ou ciano; X2, X4 e X5 são hidrogénio; X3 é OR', em que R' é alquilo; e 10 ΡΕ1406907
Xg é hidrogénio ou alquilo; R7 é H, e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo.
Os substituintes halogéneo adequados nos compostos da presente invenção incluem F, Cl, Br e I.
Os grupos alquilo preferencialmente têm desde 1 a 24 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquilo tem 1 a cerca de 12 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Outra classe mais preferida de grupos alquilo tem 12 a cerca de 24 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 12 a cerca de 18 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda 13, 15 ou 17 átomos de carbono.
Metilo, etilo e propilo incluindo isopropilo são grupos alquilo particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Tal como aqui utilizado, o termo alquilo, salvo modificação em contrário, refere-se a grupos ciclicos e não ciclicos, embora os grupos ciclicos compreendam pelo menos três carbonos membros do anel.
Os grupos alcenilo e alcinilo preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações insaturadas e desde a 2 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 2 a cerca de 6 átomos de 11 ΡΕ1406907 carbono, mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os termos alcenilo e alcinilo tal como aqui utilizados referem-se a grupos cíclicos e não cíclicos, embora sejam geralmente mais preferidos grupos não cíclicos lineares ou ramificados.
Os grupos alcoxi preferidos nos compostos da presente invenção incluem grupos com uma ou mais ligações oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Os grupos alquiltio preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquiltio com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Os grupos alquilsulfinilo preferidos nos compostos da presente invenção incluem os grupos que têm um ou mais grupos sulfóxido (SO) e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquilsulfinilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. 12 ΡΕ1406907
Os grupos alquilsulfonilo preferidos nos compostos da presente invenção incluem os grupos que têm um ou mais grupos sulfonilo (S02) e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquilsulfonilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
Os grupos aminoalquilo preferidos incluem os grupos com um ou mais grupos amina primários, secundários e/ou terciários, e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os grupos amina secundários e terciários são geralmente mais preferidos do que unidades amina primárias.
Os grupos heterociclicos adequados incluem grupos heteroaromáticos e heteroaliciclicos. Os grupos hetero-aromáticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 ou S e incluem, e.g., cumarinilo incluindo 8-cumarinilo, quinolinilo incluindo 8-quinolinilo, piri-dilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo e benzotiazole. Os grupos heteroaliciclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ou S e 13 ΡΕ1406907 incluem, e.g., os grupos tetra-hidrofuranilo, tetra-hidro-piranilo, piperidinilo, morfolino e pirrolidinilo.
Os grupos arilo carbocíclicos adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos com anéis individuais e múltiplos, incluindo compostos com anéis múltiplos que contêm grupos arilo separados e/ou condensados. Os grupos arilo carbociclicos tipicos contêm 1 a 3 anéis separados ou condensados e desde 6 a cerca de 18 átomos de carbono no anel. Os grupos arilo carbociclicos especifica-mente preferidos incluem fenilo incluindo fenilo substituído tal como fenilo 2-substituído, fenilo 3-substituído, fenilo 2,3-substituído, fenilo 2,5-substituído, fenilo 2,3,5-substituído e 2, 4,5-substituído, incluindo quando um ou mais dos substituintes de fenilo é um grupo electro-atractor tal como halogéneo, ciano, nitro, alcanoílo, sul-finilo, sulfonilo e outros semelhantes; naftilo incluindo 1-naftilo e 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; e antracilo.
As referências aqui feitas a grupos R' substituídos nos compostos da presente invenção referem-se à unidade especificada, tipicamente alquilo ou alcenilo, que pode estar substituída em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, e.g., halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como um grupo Ci_6 alcanoílo tal como acilo e outros semelhantes; carboxamido; grupos alquilo incluindo os grupos com 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono e mais preferencialmente 1-3 14 ΡΕ1406907 átomos de carbono; grupos alcenilo e alcinilo incluindo grupos com uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 12 carbonos ou de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alcoxi com uma ou mais ligações oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluindo as unidades com uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluindo as unidades que têm uma ou mais ligações sulfinilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluindo as unidades que têm uma ou mais ligações sulfonilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos amino alquilo tais como grupos que têm um ou mais átomos de N e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; arilo carbociclico com 6 ou mais carbonos, particularmente fenilo (e.g., sendo R uma unidade bifenilo substituída ou não substituída); e aralquilo tal como benzilo; grupos heterocíclicos incluindo grupos heteroalicíclicos e heteroaromáticos, especialmente com 5 a 10 átomos no anel de que 1 a 4 são heteroátomos, mais preferencialmente grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos ou com 10 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos.
Os grupos R' preferidos estão presentes em grupos de fórmula R', COR' ou OCOR' e incluem alquilo ou alcenilo, que podem estar substituídos em uma ou mais posições 15 ΡΕ1406907 disponíveis por um ou mais grupos adequados, e.g., halo-géneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente ω-cloro ou perfluoro; grupos aminoalquilo tais como grupos com um ou mais átomos de N e desde 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e especialmente incluindo aminoácido, nomeadamente glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteí-na, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina, especialmente formas protegidas desses aminoácidos; arilo carbocíclico com 6 ou mais carbonos, particularmente fenilo; e aralquilo tal como benzilo; grupos heterocíclicos incluindo grupos heteroalicíclicos e heteroaromáticos, especialmente com 5 a 10 átomos no anel de que 1 a 4 são heteroátomos, mais preferencialmente grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos ou com 10 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos, estando os grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais dos substituintes permitidos para R' e especialmente amino tal como dimetilamino ou com ceto.
DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Uma classe de compostos preferidos desta invenção inclui compostos desta invenção que têm um ou mais dos seguintes substituintes:
Ri é C(=0)R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente 16 ΡΕ1406907 alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente ω-cloro- ou perfluoro-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ω-cloroetilo ou perfluo-rometilo, etilo ou propilo; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte ω-heterocíclico com vantagem com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 heteroátomos, incluindo heteroaliciclico condensado com 3 heteroátomos, tal como biotina; aminoalquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 2 átomos de carbono, com um grupo ω-amino opcionalmente protegido por exemplo com alcoxicarbonilo tal como (CH3) 3C-0-C=0- ou outro grupo protector; arilalcileno, especialmente cinamoílo; alcileno, especialmente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo; ou C(=0)0R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo ramificado; alcenilo, mais preferencialmente alilo; R2 é hidrogénio, metilo, ou um grupo protector incluindo alcoxicarbonilo tal como (CH3) 3C-0-C=0-. R3 é hidrogénio; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)R', em que R' é alcoxi, especialmente com um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, 17 ΡΕ1406907 preferencialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente perfluoroalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente perfluorometilo, etilo ou propilo; arilalcileno, especialmente cinamoílo; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte heterocíclico ω com vantagem com 5 a 12 átomos no anel e 1 a 4 hetero-átomos, incluindo heterociclo condensado com 3 átomos no anel, tal como biotina; heterociclilalquilo, com preferencialmente 1 átomo de carbono no grupo alquilo, e mais preferencialmente heteroaliciclilmetilo com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 átomos no anel, especialmente heterociclo condensado com 1 a 4 heteroátomos, tal como dimetilaminocu-marina ou cumarina; alcileno, especialmente alilo; aral-quilo, tal como benzilo; (C=0)0R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcileno, especialmente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo. R4 é C(=0)R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente ω-cloro- ou perfluoro-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente co-cloroetilo ou perfluo-rometilo, etilo ou propilo; aralquilo, tal como benzilo ou fenetilo; arilalcileno, especialmente cinamoílo; aminoal-quilo, especialmente aminoácido, mais especialmente amino-ácido protegido, incluindo cisteínina protegida, nomeadamente Fm-SCH2CH(NHAlloc)-cys ou alanina protegida, 18 ΡΕ1406907 nomeadamente (CH3) 3C-0-C=0-ala; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte ω-heterocíclico com vantagem com 5 a 12 átomos no anel e 1 a 4 heteroátomos, incluindo heterociclo condensado com 3 átomos no anel, tal como biotina; heterociclilalquilo, com preferencialmente 1 átomo de carbono no grupo alquilo, e mais preferencialmente heteroaliciclilmetilo com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 átomos no anel, especialmente heterociclo condensado com 1 a 4 heteroátomos, tal como cumarina ou dimetilamino-cumarina; (C=0)0R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcileno, especialmente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo; P=0(OR')2, em que R' é benzilo. R5 é hidrogénio; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)0R', em que R' é alcileno, especialmente vinilo.
Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano. X2 é hidrogénio. X3 é OR', em que R' é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilo. X4 é hidrogénio. 19 ΡΕ1406907 X5 é hidrogénio. X6 é hidrogénio ou alquilo, especialmente hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mais especialmente hidrogénio.
Os compostos em que R3 não é hidrogénio são uma classe de compostos preferidos. No artigo por Corey et al.r Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96, 3496-3501, é apresentada uma relação estrutura-actividade para compostos do tipo da ecteinascidina, indicando que é essencial um hidrogénio. Afirma-se na página 3498 que "a protecção do outro grupo hidroxilo fenólico da subunidade E resultou em actividade diminuída". Verifica-se agora que o hidrogénio não é essencial, ver compostos 96, 97 e 98, entre muitos outros.
Os compostos em que R4 é um éster ou um éter estão entre os compostos preferidos, por exemplo os compostos 57, 60, 61, 63, 65, 68 e 76. Em geral têm propriedades toxicológicas melhoradas e por isso proporcionam uma melhor janela terapêutica.
Em particular, são preferidos os compostos em que ambos R3 e R4 não são hidrogénio. Destes, são mais preferidos os compostos com um éster ou éter nestas posições, e em particular ésteres e carbonatos. Ver compostos 78, 82, 83, 84, 86, 88, 92. Os ésteres com grupos volumosos (resíduos alifáticos longos ou aromáticos) dão 20 ΡΕ1406907 melhores resultados. Exemplos de substituintes particularmente preferidos incluem octanóico, palmitico, cinamoilo, hidrocinamoilo. Ver compostos 86, 92. Entre os carbonatos, o terc-butiloxicarbonilo (tBOC) e viniloxicarbonilo (VOC) são os substituintes mais preferidos para estas posições. Ver compostos 86 e 92, que estão entre os melhores em actividade e toxicologia. Para os substituintes éter nestas posições, é preferido etilo ou um grupo volumoso.
Os compostos com etilo em R5, N 2' são preferidos, uma vez que há actividade a concentrações mais baixas do que aquelas às quais o composto começa a ser tóxico.
Os compostos com alterações em Ri são parte desta invenção, especialmente grupos éster, Ri = R'CO-, com R' um grupo alifático longo ou aromático. Ver compostos 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175. Alguns destes compostos têm substituintes em ambos Ri e R3. Têm boas propriedades de actividade/toxicidade. Por exemplo 170 é activo no coração e não tóxico para a medula. O composto 174 é muito activo (E—10) e tóxico a concentrações mais elevadas (E—8) . Há compostos que têm boas propriedades ADME (absorção-distribuição-metabolismo-excreção) que são boas indicadoras de farmacocinética.
Tal como referido acima, os compostos da presente invenção, preferencialmente os que têm grupos substituintes 21 ΡΕ1406907 volumosos, têm uma boa janela terapêutica e a esterificação dos fenóis com diferentes ácidos e carbonatos resulta num melhoramento geral das propriedades farmacêuticas: há um decréscimo significativo da toxicidade para hepatócitos, e também um bom perfil de interacções fármaco-fármaco uma vez que estes derivados não apresentam inibição do citocromo além de terem maior estabilidade metabólica.
Num aspecto relacionado desta invenção, os compostos têm uma ou mais das seguintes caracteristicas:
Ri não é acetilo. Preferencialmente tem pelo menos 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo até 18 ou 24 átomos de carbono. Os substituintes adequados incluem ésteres COR', em que R' é alquilo, alcenilo, frequentemente com um ou mais substituintes. São preferidos alquilo, alquilo substituído, alcenilo e arilalcenilo, incluindo os substituintes adequados arilo, heterociclilo. Outras definições de Ri incluem ésteres de fórmula COR' derivados de um aminoácido, opcionalmente um aminoácido protegido. R3 não é hidrogénio. Preferencialmente é R', COR' ou COOR' em que R' é um substituinte com algum volume. Alguns substituintes volumosos incluem os com grupos de cadeia ramificada, grupos insaturados ou grupos cíclicos incluindo grupos aromáticos. Assim, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcenilo ramificado, arilo, heteroaromáticos e grupos relacionados são preferidos 22 ΡΕ1406907 para inclusão na estrutura do substituinte R3. Preferencialmente o número total de átomos de carbono em R3 é 2 a 24, mais preferencialmente 6 a 18 átomos de carbono. Tipicamente R3 é um éster, éter ou carbonato, tendo a fórmula COR', R' ou COOR'. R4 não é hidrogénio. Preferencialmente é R', COR' ou COOR' em que R' é um substituinte com algum volume. Esses substituintes volumosos incluem os com grupos de cadeia ramificada, grupos insaturados ou grupos ciclicos incluindo grupos aromáticos. Assim, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcenilo ramificado, arilo, grupos heteroaromáticos e relacionados são preferidos para inclusão na estrutura do substituinte R4. Preferencialmente o número total de átomos de carbono em R4 é 2 a 24, mais preferencialmente 6 a 18 átomos de carbono. Tipicamente R4 é um éster, éter ou carbonato, tendo a fórmula COR', R' ou COOR'.
Exemplos de grupos protectores de amina e de outros substituintes estão apresentados no WO 0069862, cuja descrição aqui é expressamente dada como incorporada.
Sem ser exaustiva, outra classe de compostos preferidos desta invenção tem uma ou mais das seguintes definições:
Xi é H, -CN ou -OH, mais especialmente -OH ou -CN. 23 ΡΕ1406907 Χ2 é hidrogénio. X3 é metoxi. X4 e X5 são hidrogénio.
Ri é preferencialmente H ou acetilo; arilalquilo, especialmente benzilo; alquil-CO- (tendo alquilo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número impar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxilico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6, especialmente CH3-(CH2)n-CO- em que n é por exemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16); halo- genoalquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbo-nilo; arilalquil-CO-, especialmente benzil-CO-; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoíl-CO-; mais especialmente Ri é H, acetilo ou cinamoílo. R2 é H; alquilo, especialmente metilo; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO- ou alcenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO-. R3 é preferencialmente H ou acetilo; alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono), especialmente C3 a C3 alquilo; alcenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente benzilo; alquil-CO- (tendo alquilo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 24 ΡΕ1406907 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número ímpar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxílico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO- em que n é por exemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16 e os seus derivados, como em biotina-(CH2) 4-CO-; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoíl-CO-; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-; arilalquil-O-CO-, especialmente benzil-O-CO-; alcenil-O-CO, especialmente alil-O-CO-. especialmente alil-O-CO; R4 é preferencialmente H, acetilo, alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono) especialmente Ci a C3 alquilo; alcenilo, especialmente alilo; aril-alquilo, especialmente benzilo; alquil-CO- (tendo alquilo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número ímpar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxílico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3- (CH2)n-CO- em que n é por exemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16 e os seus derivados, como em biotina-(CH2) 4-CO-; halogeno-alquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbonilo; acil aminoácido ou um seu derivado tal como em FmSCH2CH(NHAlloc)CO-; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoíl-CO-; alquil-O-CO-, especialmente terc-butil-O-CO-; alcenil-O-CO-, 25 ΡΕ1406907 arilalquil-O-CO-, especialmente benzil-O-CO-; grupo protector como em PO(OBn)2; mais especialmente ainda R.4 é H, acilo ou cinamoilo.
Rs é H ou alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono) e R5 é mais especialmente ainda H ou Ci a C3 alquilo.
Este pedido reivindica prioridade de uma patente britânica. É aqui dada como expressamente incorporada por citação qualquer descrição que esteja na especificação desse pedido de prioridade britânico e que não esteja no presente pedido.
Além disso, incorpora-se expressamente por citação cada um dos WO 0069862, WO 0177115, WO 0187894 e WO 0187895 pela sua discussão de substituintes que correspondem a substituintes da presente invenção. Quaisquer definições apresentadas em quaisquer destes pedidos anteriores para um dado substituinte podem ser adoptadas para um substituinte de um composto desta invenção.
Além disso, não se reivindica qualquer dos compostos descritos em pedidos anteriores, e expressamente não são reivindicados quaisquer desses compostos. São aqui dados como expressamente incorporados por citação os pedidos anteriores para qualquer declaração de renúncia expressa que possa ser considerada necessária. 26 ΡΕ1406907
Num aspecto, esta invenção relaciona-se com um derivado de Et-743 ou Et-770 ou Et-729 que difere em um ou mais dos seguintes aspectos:
Ri não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo.
Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propil ou butilo. R2 não é metilo. Rí é R3 e não é hidrogénio. R4 não é hidrogénio.
Rs não é hidrogénio. R6 e R7 são =0.
Xi não é hidroxilo ou ciano.
Num aspecto, esta invenção proporciona um derivado em que: Ri não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou 27 ΡΕ1406907 etilo, ou que não é COR' em que R' é hidroqénio, metilo, etilo ou propilo; Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; e R6 é R3 e não é hidrogénio.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um derivado em que: Ri não é acetilo, e em particular é um grupo não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; e R4 não é hidrogénio.
Num aspecto relacionado, esta invenção proporciona um derivado em que: R6 é R3 e não é hidrogénio; e R4 não é hidrogénio.
Ainda noutro aspecto, esta invenção proporciona um derivado em que: R4 não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; R4 não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; R6 é R3 e não é hidrogénio; R4 não é hidrogénio.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir do composto inter- 28 ΡΕ1406907 mediário 15 descrito na patente U.S. N° 5 721 362, ET-770 e ET-729. Foram preparados numerosos compostos antitumorais a partir deste compostos e crê-se que muitos mais compostos podem ser formados presente descrição. de acordo com os ensinamentos da
ET-770 (1)
As actividades antitumorais destes compostos incluem leucemias, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro do rim, cancro da próstata, cancro do ovário, cancro da mama, sarcomas e melanomas.
Outra forma de realização especialmente preferida da presente invenção são composições farmacêuticas úteis como agentes antitumorais que contêm como substância activa um composto ou compostos da invenção, bem como os processos para a sua preparação.
Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer sólido (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquidos (soluções, suspensões ou emulsões) com composição adequada para administração oral, tópica ou parentérica. 29 ΡΕ1406907 A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser feita por qualquer método adequado, tal como perfusão intravenosa, preparação oral, preparação intraperitoneal e intravenosa. A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser por qualquer método adequado, tal como perfusão intravenosa, preparações orais, administração intraperitoneal e intravenosa. É preferida a utilização de tempos de perfusão até 24 horas, mais preferencialmente 2-12 horas, sendo mais preferido 2-6 horas. São especialmente desejáveis os tempos de perfusão curtos que permitem que o tratamento seja realizado sem ficar no hospital de um dia para o outro. Contudo, a perfusão pode ser de 12 a 24 horas ou mesmo mais lonqa se necessário. A perfusão pode ser realizada a intervalos adequados de por exemplo 2 a 4 semanas. As composições farmacêuticas contendo compostos da invenção podem ser administradas por encapsulação em lipossomas ou nanosferas, em formulações de libertação controlada ou por outros meios de administração correntes. A dosagem correcta dos compostos irá variar de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação e situação, hospedeiro e tumor a ser tratado. Serão tomados em consideração outros factores como idade, peso corporal, sexo, dieta, momento da administração, velocidade de excreção, estado do hospedeiro, associações de fármacos, 30 ΡΕ1406907 sensibilidades de reacção e gravidade da doença. A administração pode ser realizada continuamente ou periodicamente dentro da dose máxima tolerada.
Os compostos e composições desta invenção podem ser utilizados com outros fármacos para proporcionar uma terapêutica de associação. Os outros fármacos podem fazer parte da mesma composições ou ser proporcionados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. A identidade do outro fármaco não está particularmente limitada e candidatos adequados incluem: a) fármacos com efeitos antimitóticos, especialmente os que são direccionados para elementos citoesqueléticos, incluindo moduladores de microtúbulos tais como fármacos taxanos (tais como taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofilotoxinas ou alcaloides de vinca (vincristina, vinblastina); b) fármacos antimetabolitos tais como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tais como pentostatina, metotrexato); c) agentes alquilantes tais como mostardas de azoto (tais como ciclofosfamida ou ifosfamida); d) fármacos direccionados ao ADN tais como os fármaco antraciclinas adriamicina, doxorrubicina, farmorrubicina ou epirrubicina; e) fármacos direccionados a topoisomerases tais como etoposido; f) hormonas e agonistas ou antagonistas de hormonas 31 ΡΕ1406907 tais como estrogénios, anti-estrogénios (tamoxifeno e compostos relacionados) e androgénios, flutamida, leuproreli-na, goserelina, ciprotrona ou octreotido; g) fármacos direccionados à transdução de sinais em células tumorais incluindo derivados de anticorpos tais como herceptina; h) fármacos alquilantes tais como fármacos de platina (cis-platina, carboplatina, oxaliplatina, paraplatina) ou nitrosoureias; i) fármacos que potencialmente afectam metástases de tumores tais como inibidores de metaloproteinases da matriz; j) terapia génica e agentes anti-sentido; k) anticorpos terapêuticos; l) outros compostos bioactivos de origem marinha, nomeadamente as didemninas tais como aplidina; m) análogos de esteróides, em particular dexametasona; n) fármacos anti-inflamatórios, em particular dexametasona; e o) fármacos anti-eméticos, em particular dexametasona .
Exemplos de actividades biológicas dos compostos da presente invenção estão incluídos nas tabelas I, II e III no final do documento.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Os processos preferidos para a produção dos compostos estão descritos adiante nos esquemas I-VI. ΡΕ1406907 32 R*C\ ΜβΟ
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Est-rutura de fèriaula I Estrutoira de fórmula II Sr©. MeO:
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Estrutura de fémula I Estrutura de fórmula II
ESQUEMA I ‘'-O bn Compus ’0B 29s 31.32 and 33 0 Esquema I inclui reacções de acilação através de diferentes procedimentos descritos na parte experi- ΡΕ1406907 33 mental. O composto 1 corresponde a Et-770. A partir deste composto é possível obter compostos alvo seguindo os métodos de acilação: A ((RCO) 20/base), B (RCOCl/base), C (RCOOH/DMAP/EDC.HC1) e D (ROCOCl/base). Outras reacções de acilação foram realizadas a partir do composto 25 que pertence à família das estruturas de fórmula I e do composto 47 cuja estrutura está descrita mais adiante.
Os compostos 29, 30, 31, 32 e 33 são compostos em que Ri, R2 e R3 é um radical vinilo ou um átomo de hidrogénio.
Estrutura de fórmula I
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ESQUEMA II 34 ΡΕ1406907
No Esquema II o método E envolve reacções de alquilação (RBr/Cs2C03) e o método G (RCHO/NaBCNBH3/AcOH) é a alquilação redutiva em N-2'. Os compostos 34, 35 e 36 são obtidos quando a reacção de alquilação é realizada com Mel. Com estas metodologias produz-se derivados N- e O-alquilo a partir do composto 1. No composto 53 é introduzido um grupo fosfato na posição C-6' utilizando fosfito de dibenzilo. ΡΕ1406907 35
ESQUEMA III 36 ΡΕ1406907 O Esquema III inclui a hidrólise de terc-butilcarbonato em C-6' através do método F (TFA/H20/CH2C12) e hidrólise de grupos acetilo em C-5 a partir do composto 42 com K0H/H20/THF e em C-6' a partir do composto 6 com TEA/MeOH/THF. Também se descreve a formação do composto 52 a partir do composto 1 através de uma reacção de oxidação do anel aromático à direita.
Estrutura de formula I
fórmula II
Composto final da estrutura de formula II
Estrutura de formula III
ESQUEMA IV 37 ΡΕ1406907
Os diferentes análogos de Et-743 em que Ri, R2 e R3 são grupos acilo, carbonato, carbamato ou alquilo são preparados seguindo o método H (AgN03/CH3CN/H20) ou I (CuBr/THF/H20) a partir dos derivados de Et-770 (Esquema IV). Em ambos os casos a reacção envolve a transformação do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo. Outros derivados específicos como os 96, 97, 98, 99, 100, 101 e 102 são sintetizados a partir dos seus correspondentes análogos de Et-770, os compostos 51, 47, 36, 31, 32, 52 e 48 seguindo a mesma metodologia. ΡΕ1406907 38 Α Αν ,νη ívieO f > ·. I 5 Η0.ν Α.
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AcO \ β IaC r ‘'νχ "γ ' Ν-{-Μ« ό-ο CN 4 >õ4
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ESQUEMA V 39 ΡΕ1406907
No Esquema V o material de partida é o composto 106 obtido a partir do composto 4 por hidrólise do grupo acetilo em C-5 com K0H/THF/H20. A partir do composto 106 e por reacções de esterificação e alquilação podem ser preparados derivados com estruturas de fórmula I. O passo seguinte inclui a hidrólise do grupo terc-butilcarbonato (método F: TFA/H20/CH2C12 ou método J: TMSC1, Nal; CH3CN/H20) para dar derivados de estruturas de fórmula III que são transformados nos compostos finais (estrutura de fórmula IV) por conversão do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo. Este último passo é realizado seguindo o método H (AgN03/CH3CN/H20), o método I (CuBr/THF/H20) ou o método K (CuC1/THF/H20) . No caso de derivados de estrutura de fórmula I em que Ri e R2 são radicais Boc, Rx são Boc, AlaBoc e Voc a hidrólise do terc-butilcarbonilo envolve também a hidrólise destas funcionalidades éster. Estes compostos são transformados em análogos finais através do método H. ΡΕ1406907 40 KGN, MçOH:
KCfcí, AeO«, MeQH
AftçjoCi / DMAP
ÇN 18?
iae 41 ΡΕ1406907
306 30¾ 21? ESQUEMA VI A partir de Et-729 é possível obter compostos alvo através de diferentes condições experimentais. Nas tentativas de preparar o composto 186, foram isolados outros dois compostos (184 e 185) como está descrito no Esquema VI. O tratamento do composto 186 com cloroformato de Alloc, piridina e DMAP dá o composto 187. com anidrido Boc com ou sem DIPEA é possível obter derivados Boc (compostos 188, 189 e 190) . A partir do composto 190 através de uma reacção de alquilação (Cs2C03, brometo de alilo) é preparado composto 199 que é transformado em composto 201 por hidrólise dos grupos terc-butil carbonato seguindo o método F. 42 ΡΕ1406907 A partir do composto chave 188 através de reacções de esterificação é possível produzir composto de estrutura de fórmula I mono ou di-substituídos. A hidrólise do grupo terc-butilcarbonato (método F) e a transformação do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo (método H) leva aos compostos de estrutura de fórmula III. Também a partir do composto 188 por uma metilação redutiva se obtém o composto 200 com um grupo metilo em posição N-2'. A hidrólise da ligação amida (método F) e conversão do grupo nitrilo no grupo hidroxilo (método H) dá o composto 217.
ESQUEMA VII
Neste esquema o composto 221 pode ser obtido a partir do composto 218, descrito na patente WO 01/77115 Al como composto 24, seguindo uma reacção de transaminação para dar 119 e uma ciclização de Pictect-Spengler para dar 43 ΡΕ1406907 o composto 220. Ο passo final é a conversão do grupo nitrilo em OH em C-21 com a metodologia habitual (método K) utilizando AgN03. Também o composto 224 pode ser obtido a partir do composto 222, descrito no WO 00/69862 como composto 36, seguindo uma ciclização de Pictect-Splenger para dar o composto 223. O passo final é a conversão do grupo nitrilo em OH em C-21 com a metodologia habitual (método K).
PARTE EXPERIMENTAL Método A: A uma solução de 1 equiv. de ET-770 (1) em CH2C12 (0,032M) sob árgon adiciona-se 2 equiv. do anidrido e 2 equiv. de piridina. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2CI2 e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
Exemplo 1.
2. iH-NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,56 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5, 73 (S, 1H); 5,01 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H) ; 44 ΡΕ1406907 4,11 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H); 3,51 (d , 1H); 3, 42 (s, 1H) ; 3,16· -3 , 06 (m, 1H) ; 2 ,94-2,92 (m, 2H); 2, 81- 2, 75 (m, 1H) ; 2, 64· -2 ,58 (m, 1H) ; 2 ,51-2,44 (m, 1H); 2,35- 2,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2,23 (s , 3H); 2,19 (s, 3H) ; 2, 03 (s , 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 1, , 168,9, 168,1, 148,4, 147, 8 , 145,3, 143, 0, 141,3, 140, 1 , 138,5, 132,5, 130,8, 129,3 , 128,7, 122, 4, 121,0, 120, 7 , H8,l, 118,0, 114,0, 111,8 , 102,0, 101, 8, 6 4, 8, 61,1, 60,3, 60, 1, 59,5, 55,1, 54,7, 53, 3, 42 ,3, 41, 9, 41,6, 39,5 r 29,6, 28 ,6, 24,1, 20, 5, 20, 3, 15, 7, 9, 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O10S: 812,3 Determinada (M+H+): 813,3
Exemplo 2
3. 1h-NMR (300 MHz, , CDCI3) : δ 6 ,48 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, , 70 (s, 1H) ; 5,50 (s, 1H) ; 4, 70 -4, 78 (m, 2H) ; 4,39 (s, 1H) ; 4 ,24 (dd, 1H) ; 4,12- 4, 08 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,59 (s, - 3H); 3,55 (d, 1H); 3 ,42- 3,39 (m, 1H) ; 3,22 (d, 1H) ; 2, 90 (d, 2H) ; 2, 65 (t, 2H) ; 2,51 (d, 1H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2, 27- 2, 03 (m, 2H) ; 2, 40 (S, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) . 45 ΡΕ1406907 13c-NMR (75 MHz, CDC13): δ 168,5, 167,6, 147,3, 145, 4 145,2, 143,1, 141,8, 140,7, 130,8, 129,7, 127,0, 126,3 125,3, 122,5, 121,4, 118,5, 117, 8, 114,3, 114,0, 113, 8 109,5, 102,1, 71,4, 62,2, 61 ,0, 60, 3, 60,2 , 60,1, 55,3 55,1, 54,9, 42, 6, 41,9, 39,0, 31,7, 29,3, 24, 8, 22,8, 20, 5 15,7, 14,2, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C42H41F3N4O11S: 86 7, 2 Determinada (M+H+): 866,2
Exemplo 3
4. iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,68 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6, 57 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 54 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 17 (d 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 42 -3, 40 (m, 1H) ; 3, 14- -3, 06 (m, : 1H); 2, 94- -2, 92 (m, 2H) ; 2, 81 -2, 75 (m, 1H) ; 2, 64- -2, 58 (m, : 1H); 2,51- -2, 44 (m, 1H) ; 2, 35 -2,21 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H); 1 ,50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 : MHz, CDCI3) : δ 172, 0 , 168,0, 151,5 , 148,5, 147, 8, 145,3, 143, 0 , 141,2, 140, 0 , 138,8, 132, 4 , 130,7, 129, 2, 128,6, 122, 1 , 122,0, 120, 6 , U8,l, 118,0 , 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5 -46 - ΡΕ1406907 55.2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20.3, 15,7, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870, 3 Determinada (M+H+): 871,3 5: lH -NMR (300 MHz, r CDCI3) : δ 6,92 (s, 1H) ; 6, 69 (s , 1H) 6, 55 (S, 1H) ; 6,00 (dd, 2H), ; 5,73 (s, 1H) ; 5, 00 (d , 1H) 4, 44 (S, 1H) ; 4,32 (s, 1H); 4, 18 (d, 1H) ; 4,09 (dd , 1H) 3, 93 (d, 1H) ; 3, 79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H) ; 3, 53 (d , 1H) 3, 4 6- 3, 44 (m, 1H) ; 3,12-3,04 (m, 1H) ; 2, 97 (d, 2H) ; 2, 83 2, 77 (m, 1H) ; 2, 65- -2,58 (m, 1H); 2 ,51- -2,46 (m, 1H) ; 2,32 2, 03 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H) ; 2, 17 (s , 3H) 2, 04 (s, 3H) ; 1,53 (s, 9H); 1 ,50 (s , 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0 , 168,4, 151,5 r 151,2 148,5 , 148,1, 145, 6, 144,0, 141, 3 , 140,1, 138,9 r 132,3 131,3 , 130,3, 128, 7, 126,9, 124,3 , 122,2, 121,0 r 117, 8 113,8 , 111,8, 101,! 9, 83,4, : 33,2, ( 54, 9 , 61, 1, 60, 0, 59, 9 59 ,6, 59, 1, 55 ,6, 55,2, 54,4, 42,2, 41, 9, 41 ,5, 39, ,5, 28, 6 27 ,6, 27, 5, 23 ,9, 20,1, 15,7, 9, 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C5oH58N40i4S: 970, 1 Determinada (M+H+): 971,3
Exemplo 4
Ag?íX fay, ÍMAP ÍiiftWAVwwvmvwvwwft mu f„ 130ti, 83%
1 47 ΡΕ1406907 o composto 6 é obtido com 45 equiv. de AC2O e 113 equiv. de piridina e uma quantidade catalítica de DMAP. CDCI3) : δ 6,95 (s, (dd, 2H), 5,01 (d, (d, 1H), 4,12 (dd, (s, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,00-2,97 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 2,32 (s, 3H), 2,30 2,04 (s, 3H). 6. Ih-NMR (300 MHz, 6,54 (s, 1H), 6,02 4,32 (s, 1H), 4,19 3,77 (s, 3H), 3,65 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3H), 2,15 (s, 3H), 1H), 6,62 (s, 1H) 1H), 4,44 (bs, 1H) 1H), 3,82 (d, 1H) 1H), 3,47-3,43 (m 2H) , 2,86-2,78 (m 1H), 2,38-2,15 (m (s, 3H), 2,24 (s 854,3 Determinada ESI-MS m/z: Calculada para C44H46N4O12S: (M+H+): 855,3
Exemplo 5. Método B: A uma solução de 1 equiv. de Et-770 (1) em CH2C12 (0,032M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraida com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatograf ia "flash" dá compostos puros.
O
1 7 48 ΡΕ1406907
Após purificação cromatográfica recuperou-se 25% de material de partida. 7. lH- -NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ 03 LO (s, 2H) ; 6 ,56 (s, 1H) ; 6, 00 ( ;dd, 2H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4 ,55 (s, 1H) ; 4, 32 ( s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3, 78 i !s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, ,42 (s, 1H) ; 3, 16-3 , 05 (m, 1H) ; 2, 94- -2, 93 (m, 2H) ; 2, 81- -2, ,75 (m, 1H) ; 2,64-2 ,58 (m, 1H); 2 ,51-2,44 (m, 1H) ; 2, 48 (t, 2H); 2,35- 2,11 ( :m, 2H); 2,31 (s, , 3H); 2,26 (: s, 3H); 2,19 (s , 3H); 2,03 ( s, 3H); 1,73 (m 1 2H); 1 ,00 ( t, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC1 -3) : δ 172, 1, 168 ,9, 168,1, 148, 4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140, 1, 132 ,4, 130,8, 129, 3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118, 1, 114 ,0, 111,7, 107, 2, 101,8, 64,8, 61,0, 60 ,3, 60,0, 59, 6, 59,5 i, 55,1, 54, 7, 54,6, 42,3, 41 ,9, 41, 6, 39,5, 35,8 , 33,7, 29, ,6, 28,6, 24, 1, 20, 3, 18,5, 15 ,7, 14, 0, 9, 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C44H48 N40; 11S: 840 , 3 Determinada (M+H+): 841,3. Exemplo 6
1 S
Após purificação cromatográfica recuperou-se 28% de material de partida. 49 ΡΕ1406907 8. IH-NMR (300 MHz , CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) ; 7, 56-7, 54 (m, 2H) ; 7, 41-7,39 (m, 3H) ; 6,69 1 (s, 1H) ; 6 , 60 (s , 2H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5,74 (s, 1H) ; 5 , 03 (d , 1H) ; 4,56 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,28 (dd, 1H) ; 4 ,17 (d , 1H) ; 4,11 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 52 (d, 1H) ; 3,42- U) O (m , 1H); 3,16- -3,06 (m, 1H) ; 2,96- 2, 93 (m, 2H) ; 2, 82- 2, 75 (m , 1H); 2, 64- -2,59 (m, 1H) ; 2,54- -2, 4 6 (m, 1H) ; 2,38- 2,12 (m ., 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,: 20 (s , 3H) ; 2, 04 (s, , 3H) . 13C- NMR (75 MHz, cdci3; 1 : δ 172, 1, 169, 0, 148,4, 147,8, 145, 3, 143,0, 141, 3, 140,1, 138, 5, 132, ,5, 130,8, 129,3, 128, 9, 128,6, 127, 4, 127,3, 122, 4, 121, -0, 120,7, 118,1, 114, o, 111,7, 101, 8, 64 r8, 61,1, 60,3 r 60, 1, 59,6, 59,5, 55, 1 54 ,7, 54,( 5, 42,3, 41,9, 41,6, . 39,! 5, 29, 7, 28,6, 24,1, 20, 6 , 20,4, 15, 8, 9 ,7. ESI- MS m/z: Calculada para C49H48: N4O11S : 900 ,3 Determinada (M+H+) : 901,3
Exemplo 7 ο
9 foi obtido utilizando 10 equiv. de cloreto de butirilo e 10 equiv. de TEA.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): 6,95 (s, 1H); 6,60 (s, 1H) ; 6,54 50 ΡΕ1406907 (S, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4,32 (S, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3,80 (d, 1H) ; 3,75 (S, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3,16- 3, 05 (m , 1H); 2, 99- -2,97 (m, 2H) ; 2,85- -2,79 (m, 1H) ; 2,64- 2,58 (rr i, 1H) ; 2, 61 (t, 2H) ; 2,51-2,44 i (m, 1H) i : 2, 48 (t, 2H) ; 2, 33-2,02 : (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H); 1 ,86 (m, 2H); 1, 73 (m, 2H) ; 1, 09 (t, 3H) ; 1, 00 (t, 3H) . ESI- MS m/z: Calculada para C48H54N4O12S : 910 , 3 Determinada (M+H+) : 911,3.
Exemplo δ
10. 1H-NMR (300 MHz , CDCI3 ): δ 7,94 (d, 1H) ; 7, 81 (d, 1H) ; 7, 63 -7,54 (m, 4H) ; 7, 46- -7, 39 (m, 6H) ; 6,99 (s r 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,66 (d, 1H) ; 6, 60 (d, 1H) ; 6,59 (S 1 1H) ; 6,02 (dd, 2H) ; 5, 04 (d; 1H) ; 4 ,55 (s, 1H) ; 4,35 (S r 1H) ; 4,21 (d, 1H) ; 4,13 (dd, 1H) ; 3 ,92 (d, 1H) ; 3, 79 (S r 3H) ; 3, 57 (s, 3H) ; 3, 54 (d, 1H) ; 3, ,48- 3,45 (m, 1H) ; 3, 20 -3,10 (m, 1H) ; 3,01 -2, 99 (m, 2H) ; 2 , 88- -2, 80 (m, 1H) ; 2, 74 ,2,62 (m, 1H) ; 2,56 O LO Cn] 1 (m, 1H) ; 2 ,41- 2,15 (m, 2H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H) . 51 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C58H54N4O12S: 1030,3 Determinada (M+H+): 1031,3.
Exemplo 9
A reacção foi realizada utilizando 4 equiv. de cloreto de hidrocinamoílo e 2 equiv. de piridina. Após purificação cromatográfica recuperou-se 25% de material de partida. 11. lH- NMR (300 MHz, CDC1; 3) : δ 7,31-7,20 (m, 5H) ; 6, 59 (s 1H) ; 6 , 55 (S, 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,03 1 (s, 1H) ; 5, 97 (s 1H) ; 5, 76 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,56 1 (s, 1H) ; 4, 32 (s 1H) ; 4 , 28 (d, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4,11 (dd, 1H) ; 3, 78 (s 3H) ; 3, 56-3,50 (m, 1H); 3 ,51 (s, 3H); 3, 42 (s, 1H); 3, 14 2, 92 (m, 3H) ; 3, 02 (t, 2H); 2,87-2,78 ( !m, 1H) ; 2, 83 (t 2H) ; 2, 67-2,43 (m, 4H) ; 2,3 ,2,25 (m, 1H 1); 2,31 (s , 3H) 2,27 (s , 3H); 2 , 19 (s, 3H) ; 2 ,03 ( s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 2, 171, 2, 148, 6 r 148 ,0 145, 5, 143,2, 141, 5, 140 ,4, 140, 3, 138, 7, 132, 6 1 131 ,0 129, 6, 128,8, 128, 7, 128 ,6, 128, 5, 126, 5, 122,6 r 121 ,2 120, 9, 118,3, 1 18,2 , 114,2 , 111,9, 102,1, 65, 0, 61, • 3, 60 ,5 60, 3 , 5 9,8, 59, 7, 55,3, 54 ,8, 54,7 , 42,3, 42, 1, 41, 8, 39 ,6 52 ΡΕ1406907 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C49H50N4O11S: 902, 3 Determinada (M+H+) : 903,2 .
Exemplo 10
O
1 12 12. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ6, 68 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H); 5,97 (d, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4,59 (s, 1H) ; 4,37 (s, 1H); 4,29 (d, 1H) ; 4,19 -4,16 (m, 2H) ; 3,85 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,53 (s, 1H) ; 3,43 (d, 1H); 3,07-2,80 (m, 5H) ; 3, 00 (t, 2H) ; 2, 83 (t, 2H) ; 2, 61 -2,57 (m, 1H) ; 2,44- -2,33 (m, 1H) ; 2,37 (m, 3H) ; 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H) ; 2, 03 (s ; 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C43H45CIN4O11S: 860,2 Determinada (M+H+) : 861,3 .
Exemplo 11
1 13 53 ΡΕ1406907 13. IH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ6, 69 (s, 1H); 6,63 (s, 1H) ; 6,59 (S, 1H); 6,04 (s, 1H) ; 5,96 (s, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H); 4,58 (s, 1H) ; 4,33 (S, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H) ; 3, 78 (S, 3H) ; 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3, 42 (s, 1H) ; 3,14- -3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H) ; 2,82-2,76 (m, 1H) ; 2,69 -2, 59 (m, 1H); 2,54 -2,48 (m, 1H) ; 2,36-2,14 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H41F7N4O11S: 966,2 Determinada (M+H+): 967,3.
Exemplo 12 Método C: A uma solução de 1 equiv. de ET-770 (1) em CH2CI2 (0,032M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este periodo foi diluida com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica seca com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
O aco \ s I I ..................—'”·"up iQjt yy rxzKtm
S\ i
v-o HOs
14. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 2H) ; 6^56 (s^ lH); 54 ΡΕ1406907 6,00 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4, 17 (d 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3,16-3,05 (m, 1H) ; 2, 94- -2, 93 (m, 2H) ; 2, 81 -2, 75 (m, 1H) ; 2,64-2,58 (m, 1H) ; 2, 51- -2, 44 (m, 1H) ; 2, 49 (t, 2H); 2,35- 2,11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1, 73- -1, 68 (m, 2H) ; 1,25 -1, 15 (m, 8H) ; 1, 02 (t, 3H) . 13C -NMR (75 i MHz, CDC13): δ 172, 1, 171 r 8 , 148,4, 147, 8, 145 r 3, 143, o, 141 -,3, 140, 1, 138, 6, 132 ,4, 130,8, 129, 3, 128 f 6, 122, 9, 122 :,4, 121, o, 120, 7, 120 f 118,1, 114, 0, 111 ,1, 101, 8, 6 4, 8, 61,0, 60 ,3, O O 59, 6 , 59,5, 55, 1, LO 7, 54,6, 42, 3, 41, 8, 41, 5, 39,5 r 33,9, 33, 7, 31,9 , 31, 6, 30, 1, 29,3, 28, 9, 28, OD C\1 OD 6, 26,9 r 24,9, 24, 1, 22,6 , 22, 5, 20, 3, 15,7, 14, 0, 9, 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N40iiS : 896,3 Determinada (M+H+):897,3.
Exemplo 13
O composto 15 é obtido seguindo o método C, utilizando 10 equiv. de ácido octanóico e 10 equiv. de EDC.HC1 e 10 equiv. de DMAP): 55 ΡΕ1406907 15 . Ih-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6, 53 (S, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3,80 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3, 16-3,05 (m, 1H) ; 2, 99 -2, 97 (m, 2H) ; 2, 88- -2, 79 (m, 1H) ; 2, 64-2,58 (m, 1H) ; 2, 61 (t, 2H) ; 2,51- -2, 44 (m, 1H) ; 2, 49 (t , 2H); 2,35- -2,15 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2, 15 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,88- -1,78 (m, 2H) ; 1, 74- -1,56 (m, 4H); 1, 39- 1,24 (m, 20H) • 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 182, 1, 172 ,2, 172, 0 171, 4, 148 ,7, 148, .2, 145 ,7, 143, 9, 141, 5, 140, 4, 138,9, 132, 3, 131 ,7, 130, 8, 128 ,8, 127, 4, 124, 6, 122, 8, 121,0, 118, 0, 114 ,1, 111, 9, 102 ,2, 65,1, 61,3, 60,3, 60, oo 05 LO C\] 59, 4, 56, 1, 55,3, 54 ,6, 42,6 , 42, 3, 41,8 , 39,7, 34 ,4, 34,1, , 33, 8, 31, 8, 29,9, 29 ,4, 29,2 , 29, 1, 29,0 , 28,7, 25 ,4, 25,2, , 24, 9, 24, 2, 22,7, 20 ,5, 16,0 , 14, 2, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C56H70N4O12S: 1022, 4 Determinada (M+H+): 1023,5.
Exemplo 14
f,
ú C)t5fCH3í,.AQH
16 ΰ
17 ¢1¾
Os compostos 16 e 17 foram obtidos utilizando o Método C. 56 ΡΕ1406907 16: 1H-NMR (300 MHz, . CDCI3) : δ 6,61 (s, 2H) ; 6 ,56 (s, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5,75 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4 ,56 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, ,41 (s, 1H) ; 3, 16 -3, 05 (m, 1H) ; 2, 95 -2, 93 (m, 2H) ; 2, 81- -2, ,75 (m, 1H) ; 2, 68' -2,55 (m, 1H); ; 2, 51- -2,44 (m, 1H) ; 2, 49 (t , 2H); 2,39- 2, 11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2, ,19 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1,73-1 , 6 4 (m, 2H); 1, 40-1 ,17 (m, 27H) . 13C -NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, r 0, 171 ,8, 168,0, 148, 4, 147 ,8, 145, 3 , 143, 0 r 141, 3, 140 ,1, 138 ,6, 132,3, 130, 8, 129 ,8, 129,3 , 128, 6 r 122, 4, 121 ,0, 120 ,7, 118,0, 114, 0, 111 ,7, 101, 8 , 64,8 t 61,0, 60 ,2, 60, 0, 59, í 5, 59,5, 55, 1, LO 6, 54,6, 42,2, 41, 8, 41, 5, 39,5, 33, 9 , 31,8, 29, 7, 29, 63, 29,60, 29, 44 r 29 ,30, 29 ,21 , 29 ,07, 28, 9, 28,5, 24, 9, 24, 1, 22,6, 20,3, 15 ,7, 14, 0, 9, 6 • ESI -MS m/ z: Calculada para C56H72 N4O11 S: 1008 , 4 Determinada (Μ+Η+): 1009,5. 17 : iH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6, 54 (s, 1H) ; 6 , 02 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4, 33 (s, 1H) ; 4 ,18 (d : 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 79 (d, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3 ,54 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3, 49 (s, 1H) ; 3, 15 LO O PO 1 (m, 1H) ; 2, 99 -2, 97 (m, 2H) ; 2, 83- -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68 -2,55 (m, 1H) ; 2, 62 (t, 2H) ; 2,51- -2, 44 (m r 1H) ; 2, 49 (t r 2H) ; 2,36- -2, ,11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 29 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H) ; 2 ,04 (s, 3H) ; 1,86- -1,78 (m, 2H) f 1, 72- -1, 75 (m, 2H); 1,40-1,10 (m, 54H). ESI-MS m/z: Calculada para C72H102N4O12S: 1246,7 Determinada (M+H+) : 1247, 6 . 57 ΡΕ1406907
Exemplo 15
1 RWSCH^HjNHWleejeOjM f í 4 li, ΪΤ54
18 O composto 18 é obtido com 1,5 equiv. de ácido, 2,5 equiv. de DMAP e 2,5 equiv. de EDC.HC1 (Método C). 18 iH-NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ 7, 74 (d, 2H), 7, 64 (t, 2H), 7,38 (t f 2H), 7, 31- -7, 27 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H) , 6, 55 (s, 1H), 5, 98 (d, 2H), 5,96- -5,83 (m, 1H), 5, 72 (s, 1H) f 5,58 (d, 1H), 5,37- -5,18 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), co co -4, 79 (m, 1H) , 4,58 (bd, 3H), 4,32 (s, 1H) , 4,25 (d, 1H) , 4, 18 (d, 1H), 4,12- -4,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3, 51 (d, 1H) r 3, 45 (S, 3H), 3, 45- -3,42 (m, 1H), 3,16 -3,11 (m, 5H) , 2, 95 -2,93 (m, 2H) , 2,82- -2, 75 (m, 1H), 2,63 -2,50 (m, 1H), 2, 4 6 -2, 41 (m, 1H), 2, 32- -2,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s , 3H), 2 1,20 (S, 3H), 2, 03 (s , 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C6iH6iN50i3S2: 1135,4 Determinada (M+H+): 1136,3.
Exemplo 16 9 S t® HM:
58 ΡΕ1406907
Obteve-se uma mistura dos compostos 19 e 20 com 1,5 equiv. de biotina, 2,5 equiv. de DMAP e 2,5 equiv. de EDC.HC1. (Método C) 19: 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6, 00 (d, 2H), 5, 81 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 5, 02 (d, 1H), 4, 83 (bs, 1H), 4,57 (bs, 3H)( , 4,51- -4,47 (m, 1H) , 4,33-4,29 (m 7 3H), 4,18 (d, 1H), 4, 14 -4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3, 55 (s, 3H), 3, 52- 3,50 (m, 1H), 3 , 49- 3,42 (m, 1H), 3,19- 3, 13 (m, 2H), 2, 94- 2,87 (m, 3H) , 2 ,78- 2,70 (m, 2H), 2,62- 2, 48 (m, 4H), 2, 38 -2, 16 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C50H56N6O12S2: 996,3 Determinada (M+H+): 997,3. 20: Ih-NMR (300 MHz , CDC13) : δ 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (bs, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,57 (bs, 1H) , 5, 40 (bs, 1H), 5, 01 (d, 1H), 4,99 (bs, 1H) , 4,92 (bs, 1H), 4,51 -4,28 (m, 6H) , 4,18 < (d, 1H), 4, 13 -4,09 (m, 1H), 3,80 -3, 77 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3, 55- 3,52 (m, ih), : 3,46- 3,42 (m, 1H), 3 ,24- 3,12 (m, 3H), 3, 02- 2,52 (m, 13H), 2,33 -2,15 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2, , 05 (S, 3H) , V 37-1,47 (m, 12H) ESI-MS m/z: Calculada para C6oH7oN8Oi4S3: 1222, 4 Determinada (M+H+) : 1223, 3 .
Exemplo 17
21 1 59 ΡΕ1406907
Obteve-se 21 utilizando o Método C.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,66 (s, 1H) ; 7, 66-7,59 (m, 2H); 7,35- -7, 29 (m, 2H) ; 6, 74 (s, 1H) ; S , 60 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6, 01 (d, 1H) ; 5, 94 (d, 1H) ; 5, 81 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4, 13- 1 O σο (m, 2H) ; 3,77 (s, 3H) r 3,55 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) f 3, 41 (s, 1H) ; 3,15 1 u> 0 <3b (m r 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2, 80· -2, 75 (m, 1H) ; 1 00 C\] -2, 58 (m, 1H) f 2,52- -2, 47 (m, 1H) ; 2,31- -2, 11 (m, 1H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2, 26 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C50H46N4O13S: 942, 8 Determinada (M+Na+): 965,1.
Exemplo 18
Os compostos 22 e 23 são obtidos utilizando o Método C como uma mistura 3:1 e descritos conjuntamente no lH- NMR. 22, 23. 1h- -NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,46 (d, 1H) ; 7. 43 (d, 1H) ; 6, 89 (S, 1H); 6, 64- -6,34 (m, 9H); 6,19 (s, 1H); 6 ,18 (s, 1H) ; 6, 03 ( is, 1H); 6, 02 (d, 1H) ; 5,97 (d, , 1H) ; 5,95 (d, 1H) ; 5, 80 (s, 1H); 5, 01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H) ; 4,55 (s, 60 ΡΕ1406907 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,27 -4,23 (m 2H) ; 4,19- -4,15 (m, 2H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 4,01-3,90 (m, 2H) ; 3, 85 (s, 4H) ; 3,77 (S, 6H) ; 3, 68 (S, 2H) ; 3,59 (s, 1H) ; 3, 56- 3, 46 (m, 2H) ; 3, 49 (s, 6H) ; 3, 40 (s, 2H) ; 3,13- -3,06 (m, 2H); 3, 04 (s, 12H) ; 2, 96 (s, 6H) ; 2, 92 (d, 4H) ; 2, 81 -2, 73 (m, 2H) ; 2,63 -2,56 (m, 2H) ; 2, 49- -2,41 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H53N5O13S (22) 1000, 08 e
Calculada para C66H64N60i6S (23) 1229,3. Determinada (M+) : 1000,2 (22) e 1229,2 (23) .
Exemplo 19
O
24 foi obtido utilizando o Método C.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,98 (d, 2H) r 5, 84 (s, 1H), 5, 09 (bd, 1H), 5, 00 (d, 1H), 4,54 -4,51 (m P 2H), 4,31 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4, 12 -4, 07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H), 3, 42 -3, 39 (m, 1H), 3,13- -3, 04 (m, 1H), 2, 94 -2, 92 (m, 2H), 2, 79- -2, 75 (m, 1H), 2, 66- -2,56 (m, 1H) , 2,50 -2, 45 (m, 1H) , 2, 35- -2, 02 (m, 2H), 2, 31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), : 2, 18 (S, 3H), 2/ ,02 (s , 3H), 1, 48 (d, 3H), 1,43 (S, 9H) . 61 ΡΕ1406907 13C -NMR (75 i MHz, CDC13) : δ 172, 0, 171, 5, 168,1, 154, 9, 148 ,1, 147, 8, 145 ,3, 142,9, 141, 2, 140 ,0, 138,2, 132, 7, 130 ,7, 129, 3, 128 ,6, 122,2, 120, 9, 120 ,6, 118,0, 113, 9, 113 ,3, 111, 7, 101 r 8, OO 03 r~-~ Oh co 61, 0, 60,2 , 60,1, 59, 5, 59, 5, 55,1, 54, 6, 54,5 , 42,1, 41,8 , 41 -,5, 39, 4, 28,5, K3 OO 2, 24, 1, 20,4, 18, 7, 15, 7 , 9,6. ESI -MS m/z: Calculada para C48H55 N5O13 ;S: 941, 3 Determinada (M+H+) : 942, .3.
Exemplo 20 Método D: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de cloroformato e 2 equiv. de base e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
A reacção é realizada com 3,3 equiv. de cloreto de Alloc e 3,3 equiv. de piridina. 25. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6, 07-5, 89 (m, 1H) , 6,00 (d, 2H) , 5,76 (s, 62 ΡΕ1406907 1H), 5,42- -5,27 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,69-4,66 (m, 2H) 4,56 (bs, 1H), 4,33 (S, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H) 4, 01 (dd, 1H), 3, 79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (bd, 1H) 3, 45- -3, 40 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H) 2, 85- -2, 75 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H) 2,37- -2,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,20 (s 3Η), 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H46N4Oi2S: 854, 3 Determinada (M+H+) : 855, 0 .
Exemplo 21
A reacção foi realizada com excesso de cloreto de
Alloc e piridina e DMAP catalítico (método D). Foi recuperado algum material de partida após purificação cromatográfica. 26. 1H-NMR (300 MHz , CDC13) : δ 6,96 i ;s, 1H), 6, 70 (s, 1H), 6,56 (s, 1H) , 6,06- -5, 89 (m, 2H), 6, 01 (d, 2H), 5, 44- -5,27 (m, 4H) , 5, 00 (d, 1H) , 4,82- 4,67 (m 4H) , 4, 47 (bs, 1H) , 4,34 (s, 1H), 4, 19 -4, 09 (m, 2H) , 3, 94 (d, 1H), 3, 79 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H), 3, 54-3,45 (m, 2H ), 3,15 -3, 03 (m, 1H), 2, 99-2, 97 (m, 2H), 2, 84-2, 77 (m, 1H), 2, 70-2,59 (m, 1H) 63 ΡΕ1406907 2,53-2, 44 (m, 1H) , 2,32-2,17 (m, 8H) , 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H50N4O14S: 938, 3 Determinada (M+H+) : 939,3 .
Exemplo 22
A reacção foi realizada com 3,0 equiv. de piridina (Método D). Γ- CM lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,38-7,33 (m, nu LO 6 ,69 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5 ,75 (S, 1H) ; 5, 21 (s, 2H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, ,56 (s, 1H) ; 4 ,32 (S, 1H) ; 4, 27 (dd, 1H) ; 4,17 ' (d, 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3 r 78 (S, 3H) ; 3, 54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3, 16-3 , 06 (m, 1H) ; 2 , 94- -2,93 (m, 2H) ; 2,81 -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68-2 ,58 (m, 1H) ; 2 :, 49 -2, 44 (m, 1H) ; 2,35 -2, 13 (m, 2H) ; 2, r 31 (s, 3H) ; 2, 26 ( :s, 3H) ; 2,19 1 (s, 3H); 2 , 03 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 168 rir 148, 4, 147 ,8, 145, 3, 143 ,0, 141, 3, 140,1, 138, 9, 134 :,9, 132, 8, 130 ,7, 129, 3, 128 ,7, 128, 5, 128,3, 121, 9, 121 .,0, 120, 7, 118 ,0, 114, 0, 111 r 9, 101, 8, 70, 2, 64,8, 61 ,0, 60,: 3, 60 d , 59 r 6 , 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 29,6, 28,6 24, 1, 20,3, 15, 7, 9, 6. -64 - ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C48H48N4O12S: 904, 3 Determinada (M+H+): 905,3.
Exemplo 23
17 3¾ «Ofr 28: Foi obtido seguindo o Método C utilizando tea como base. 1—1 1 NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,40- 7,34 m, 10H) ; 6, 95 s, 1H) ; 6, 6 9 ( s, 1H) ; 6, 54 ( s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5, 33 d, 1H) ; 5, 23 s, 1H) ; 5, 21 s, 2H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 43 s, 1H) ; 4, 32 ( s, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4,10 (dd, 1H) ; 3, 90 d, 1H) ; 3, 75 s, 3H) ; 3, 53 s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 44 s, 1H) ; 3, 20-3 ,01 (m 1H ); 2 ,97 -2,96 (m, 2H) ; 2,82- 2, 75 m, 1H) ; 2, 68-2 ,56 (m 1H ); 2 ,51 -2,42 (m, 1H) ; 2,28- 2, 00 m, 2H) ; 2, 31 (£ 3, 3H); 2,1 9 (s, 3H) ; 2 ,12 (s ,3H) ; 2,03 (£ >, 3H) . 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 2, 168,7, 153, 4 r 153, 1, 148 ,6, 148, 2, 145 ,7, 144, 3, 141, 5, 140,4, 139,1 r 135, 1, 132 ,8, 131, 7, 130 ,8, 129, 0, 128, 9, 128,8, 128,7 r 128, 5, 128 ,4, 127, 5, 124 ,5, 122, 4, 122, 2, 121,1, 117, 9 r 114, 0, 113 ,6, 112, 1, 102 1, 70,7 70,5, 65,2, 61, 3, 60, 4, 60, 2, 03 LO 8, 5 9,4, 55, 7, 55,3 , 54, 6, 42,4 , 42,1 , 41 ,7, 39, 7, 28, 8, 24, 1, 20,2, 15, 9, 9,8. ESI -MS m/ z: Calculada para C 56H54N4O14S: 1038,3 Determinada (M+H+) : 1039, 8 . 65 ΡΕ1406907
Exemplo 24 Ο
1 29 29: foi obtido utilizando o Método D. lH -NMR ( 300 MHz, CDCI3) : δ 7, 08 (dd, 1H) ; 6,72 (S, 1H) ; 6, 60 (S, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6,03 (s, 1H) ; 5, 96 (S, 1H) ; 5, 77 (S, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 99 (dd, 1H) ; 4,63 (dd, 1H) ; 4, 56 (S, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 11 (dd , 1H); 3 ,78 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, 15-3,06 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,82- 2, 75 (m r 1H) ; 2,68- -2, 57 (m, 1H) ; 2,52- 2, 46 (m, 1H) ; 2,36- 2,14 (m r 1H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2 ,26 ( !s, 3H) ; 2, 19 (s V 3H), ; 2,02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H44N4O12S: 840, 2 Determinada (M+H+): 841,3.
Exemplo 25
S£l M >·<* A reacção foi realizada com 5,0 equiv. de TEA e 10 equiv. de cloroformato de vinilo (método D). 66 ΡΕ1406907 30: Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7 ,14 (dd, 1H) ; 7, 08 (dd, 1H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5, 03- 4, 97 (m, 2H); ' 4, 70 (dd, 1H) ; 4, 63 (dd, 1H) ; 4, 48 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4,13 (dd, 1H) ; 3, 95 (d, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,54 (d, 1H) ; 3,46 (s, 1H) ; 3,13- -3, 05 (m, 1H) ; 2,99 (d, 2H) ; OD OD CN -2, 77 (m, 1H) ; 2, 70- -2, 59 (m, 1H) ; 2,52 -2, 46 (m, 1H) ; 2,27 -2,12 (m, 2H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 05 (s, 3H). ESI- MS m/ z: Calculada para C46H46N4044S: 910 , 2 Determinada (M+H+): 911,2. 31: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7 ,17 (dd, 1H) ; 7, 07 (dd, 1H) ; 7, 02 (dd, 1H) ; 6,86 i (s, 1H) ; : 6,74 (s, 1H) ; 6,33 (s, 1H) ; 6,07 (d, 1H) ; 5, 95 (d, 1H) ; 5, 01 (dd, 1H) ; 4, 99 (dd, 1H) ; 4,83 (d, 1H) ; 4, 75 (dd, 1H) ; 4, 68 (dd, 1H) ; 4,65 (dd, 1H) ; 4,51 (s, 1H) ; 4, 43 (dd, 1H) ; : 4,35 (s, 1H) ; 4, 12 (d, 1H) ; 4,05 (dd, 1H) ; 3,92 ! (d, 1H) ; : 3,83 (s, 3H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3, 46- 3, 44 (m, 1H); : 3,34 (d, 1H); 3 , 02- OD OD CN (m, 2H) ; 2, 77 -2, 66 (m, 1H) ; 2,52- 2, 27 (m, 3H) ; 2, 41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C49H48N4Oi6S: 980, 2 Determinada (M+Na+ ): 1003,2.
Exemplo 26
38 M 33 «to .¾¾ 67 ΡΕ1406907 32: lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 07 (dd, : 1H) ; 7, 01 (dd, 1H) ; 6, 72 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,35 (s, 1H) ; 6,06 (s, 1H) ; 5, 94 (s, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 00 (dd, 1H) ; 4,84 (d, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4, 65 (dd, 1H) ; 4, 62 (s, 1H) ; 4, 41 (dd, 1H) ; 4, 34 (s, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 4,15- -3,99 (m, 3H) ; 3, 80 (s, 3H) f 3, 55 (s, 3H) ; 3, 51 -3,27 (m, 3H) ; 2, 96 -2,82 (m, 2H) ; 2, 77 -2, 66 (m, 1H) ; 2, 54 -2,44 (m, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,21 (s , 3H) ; 2,16 (s, 3H); 2 ,01 (s , 3H) • ESI- MS m/ z: Calculada para C46H46N 4O14S: 910 , 2 Determinada (M+H+) : 911,2. 33: 1h- NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7, 02 (dd, 1H) ; 6,46 ; (s, 1H) ; 6,46 (S f 1H) ; 6,17 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5, 95 (d, 1H) ; 5, 75 (S r 1H) ; 5,47 (s, 1H) ; 4,82 (d, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4, 62 (S r 1H) ; 4,40 (dd, 1H) ; 4, 33 (s, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 4,11 (d t 1H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 4, 03 -3, 96 (m, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3, 59 (s, 3H) ; 3, 51- -3, 38 (m, 3H); : 3,22 (d, 1H); 2 , 96- 2, 82 (m 7 2H) ; 2, 72- -2, 62 (m, 1H) ; 2,52- -2, 40 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) f 2,28- -2,18 (m, 1H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2, 03 (s , 3H) . ESI- MS m/ z: Calculada para C43H44N 40i2S : 840 , 2 Determinada (M+Na+): 863,2. Exemplo 27 Método E: A uma solução de 1 equiv. de Et-770 (1), ou composto 4 em DMF (0,032M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. do halogeneto de alilo. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas 68 ΡΕ1406907 orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatograf ia "flash" dá compostos puros.
Esta mistura de compostos é obtida com 1,5 equiv. de Mel e 1,0 equiv. de Cs2C03. Após purificação cromatográfica recupera-se 21% de material de partida e uma fracção que é uma mistura dos três compostos. 34: 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ d 6,60 (s, 1H), 6, 48 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5, 72 (S, 1H), 5, 02 (d, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4, 18 (d, 1H) , 4,13-4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) r 3, 61 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3, 17 -3, 10 (m, 1H), 2,95-2,94 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,70 -2, 62 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,38-2,04 (m, 2H), 2,33 (s f 3H) , 2,26 (s, 3H), 2 ,20 ( (s, 3H), 2,04 (s , 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784, 8 Determinada (M+H+): 785,3. 35: lH- -NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 d 6,78 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 6, 40 (s, 1H) , 6, 02 (d, 2H) , 5, 02 (d, 1H), 4, 47 (bp, 1H), 4, 34 (s, 1H) , 4, 23 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4, 13- 4, 11 (m, 1H) , 3, 91 (s, 3H), 3, 82 (: 3, 3H) , 3,76 (s, - 3H), 3, 60 (s, 3H), 3, 51 (d, 1H) , 3, 45- -3, 42 (m, 1H), 3,17 -3, 09 (m, 1H), 2, 96 -2, 93 (m, 2H) , 2, 85- -2, 81 (m, 1H), 2, 71 -2, 61 (m, 1H), 69 ΡΕ1406907 2,53-2, 48 (m, 1H) , 2,34-2,01 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4OioS : 798, 3 Determinada (M+H+): 799,2 36: 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6, 42 (s, 1H), 6,01 (d, 2H) , 5, 41 (bs, 1H), 5, 01 (d, 1H) 4, 47 (bp, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,22 (d, 1H), 4, 20 (d, 1H) 4, 12 (dd, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H), 3, 61 (s, 3H) 3, 50 (d, 1H), 3, 44-, 3,42 (m, 1H), 3 ,14- U) 0 σ^ (m, 1H), 3 , 00 2, 87 (m, 2H), 1 CN OD CN 2,78 (m, 1H), 2 ,67- 2,56 (m, 1H), 2 ,50 2, 44 (m, 1H), 2,32- -2, 11 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,23 (s 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2 ,04 (s, : 3H) . 13c- -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 6, 168 ,1, 164,3, 151, 7, 148, 6, 145,3, 144 ,5, 144, 2, 141, 2, 140 ,1, 131,4, 130, 2, 129, 0, 127,6, 125 ,6, 124, 3, 121, 3, 118 ,1, 114,1, 109, 7, 101, 8, 64,7, 61,2 r o 0 59 ,7, 59 ,4, 59,1 , 55,1, 54, 9, 54, í 3, 42,2, 41 9 r J r 41, 7, 39, r 5, 28,7 f 24,1, 20, 2, 15,8 , 9,7 . ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784, 8 Determinada (M+H+): 785,3.
Exemplo 28
37. (Método E) iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 70 ΡΕ1406907 6, 47 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, . 76 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4, 27 (d, 1H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4,12 (dd, 1H) ; 3, 98 (q, 2H) ; 3, . 78 (s, 3H) ; 3, 59 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, r 15 -3, 06 (m, 1H) ; 2,94 -2, 92 (m, 2H) ; 2, 81 -2, 75 (m, 1H) ; 2, , 68- -2,58 (m, 1H) ; 2,56 -2, 42 (m, 1H) ; 2, 39- -2, 10 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2, 26 (s, : 3H); 2 19 (s, 3H); 2, 03 (s , 3H) ; 1, 37 (t, 3H) . 13C- -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 8, 167, ,9, 148,0, 147, 5, 146, 3, 143, 2, 141 ,7, 141, 6, 141, 5, 132 ,7, 131,0, 130, 1, 129, ,5, 129, 0, 128 ,6, 121, 3, 120, 9, 118 ,3, 114,2, 112, 8, 111, 3, 102, 1, 68, 3, 64,3, 61 ,3, 60, 5, 60,2 , 59,8, 55, 4, 54, S 3, 54,8, 39, 9, 29,6, 29, 1, 24,4 , 22,8, 20, 6, 16,0, 14, 3, 9, 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O10S: 798, 2 Determinada (M+H+): 799,3. 38 • (Método E) : 1h- NMR (300 MHz, ΓΟ 1-1 0 Ω O ): δ δ r 72 (s, 1H) ; 6, 47 (S, 1H) ; 6,40 (S, 1H) ; 6, 02 (dd, 2H) ; 5, . 02 (d, 1H) ; 4, 50 (S, 1H) ; 4,32 (S, 1H) ; 4, ,24 (d, 1H) ; 4, 20 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3, 99 (q, 2H) ; 3 , 96 (q, 2H) ; 3, . 83 (s, 3H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3 ,42 (S, 1H) ; 3, ,15- -3, 06 (m, 1H) ; 2,96 -2, 93 (m, 2H) ; 2, 84 -2 r 78 (m, 1H) ; 2, ,70- -2,58 (m, 1H) ; 2,53 -2, 42 (m, 1H) ; 2, 33 -2 ,11 (m, 2H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2, 25 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2, ,04 (s, 3H) ; 1, 40 (t, 3H) ; 1,37 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,8, 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145, 5 , 141,4, 140,4, 131,4, 130,4, 129,0, 128,5, 128,4, 124, 4 , 121,5, 118,3, 114,2, 112,8, 111,0, 102,0, 68, 3, 64,3, 61,5, O O qo 59,4, 55,4, 55,3, 54,9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 29,5, 29,2, 24,4, 22, 8, 20,4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8. 71 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C44H50N4O10S: 826,3 Determinada (M+H+): 827,3.
Exemplo 29
39. (Método E) 1h- NMR (300 1 MHz, CDC1; 3): δ 6, 59 (s, 1H); 6,48 ( s, 1H); 6,40 (S, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 74 (s, 1H); 5,02 ( d, 1H) ; 4,55 (S, 1H) ; 4,31 1 (s, 1H) ; 4, 27 (d, 1H); 4,18 ( d, 1H); 4,11 (dd, 1H) ; 3, 84 (q, 2H) ; 3, 78 (s, 3H); 3,59 ( s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3, 16- 3,06 (m, 1H); 2 !, 96-2, 92 (m, 2H) ; 2, 81 -2, 73 (m, 1H) ; 2, 68- 2,58 (m, 1H); 2 !, 54-2, 42 (m, 1H) ; 2, 39 -2,10 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H); 2,25 ( s, 3H); 2,19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 80- -1-71 (m, 2H) ; 0 ,96 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3 ): δ 172,8, 167,9, 148, 0 , 147,5, 146,3, 143,2, 141, 7, 141,6, 141,5, 131,0, 130,1 , 129,5, 129,0, 128,6, 121, 3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8 , 111/3, 102,1, 70,5, 61,3, 60, 5, 60 ,2, 60 ,0, 59, 8 f 59, 7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,1, 41,8, 39,9, 29, 9, 24, 4, 22, ,5, 20,6, 16,0, 10,5, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para 1 C43H48N4O10S : 812, ,3 Determinada (M+H+) : 813,3. 72 ΡΕ1406907 40. (Método E) . lH- -NMR (300 MHz, 1—1 0 Ω O 3) : δ 6,77 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,40 (S, 1H) ; 6,03 (dd, 2H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,52 (s, 1H) ; 4,32 (S, 1H) ; 4,22 (d, 1H) ; 4,19 (d, 1H) ; 4,12 (dd, 1H) ; 3,87 ?-3,80 (m, 4H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 43 (s, 1H) ; 3,15- 3, 06 (m, 1H) ; 2 , 96- 2,93 (m, 2H) ; 2, 84- 2, 74 (m, 1H) ; 2, 68- 2,58 (m, 1H) ; 2 ,53- 2, 42 (m, 1H) ; 2, 38- -2, 07 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,83 -1,72 (m, 4H) ; 1, 10 (t, 3H); 0,96 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,8, 168, 2, 151,2, 147, 8, 147,1, 145, 5, 141 ,7, 141 ,4, 131,4, 130, 4, 128,6, 127, 8, 125,4, 124, 4, 121 ,5, 118 ,3, 114,2, 113, o, 111,3, 102, o, 74,3, 70,5, 61, 4, 60, 0, 59 ,6, 59,5, 55,5, 55, ,4, 54,9 , 42, 2, 42,1, 41,9, 39, 8, 31, 7, 29 ,9, 24,4, 24,2, 22, .8, 22,5 , 20, 4, 16,0, 14,3, 11, 1, 10, 5, 9, 8 . ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S: 854, 3 Determinada (M+H+): 855,3.
Exemplo 30
Os compostos 41 e 42 foram obtidos utilizando o Método E. 41: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 73 ΡΕ1406907 6,40 (s, 1H); 6,04 -5, 92 (m, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1Η) ; 5,31 (dd, 1H) i : 5,22 (dd , 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,49 (d, 2H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,12 (dd, . 1H) ; 3,78 > (s, 3H) j : 3,60 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3, 16- -3, 06 (m, 1H); 2,95- -2, 92 (m , 2H); 2,82 -2,74 (m, 1H) ; 2,67- -2, 58 (m, 1H); 2,52- -2, 42 (m , 1H) ; 2,37 -2,10 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8, 167,9, 148, 0 r 147,2, 143, 2, 141,5, 140, 3, 133,4, 131, 0, 129,5, 128,6 r 126,8, 121, 3, 120,9, 118, 4, 118,3, 117, 9, 114,2, 113,4 1 111,2, 102, 1, 69,9, 64,7, 61,3 , 60,5, 60,2, 59,8 , 59, 7, 55,5, 54, 9 , 54,8, 42 ,4, 42,0, 41,9, 41,8 , 39,9, 29, 9, 29, ,2. 24,4, 20, 6 , 16,0, 9, 9. ESI- MS m/z: Calculada para C43H46N4O10S: 810 , 2 Determinada (M+H+): 811,2. 42: 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,79 (s, 1H); 6,48 (S , 1H); 6,40 (s, 1H); 6,16- -5,92 (m, 2H) ; 6,03 (dd, 2H); 1 >,45 (dd, 1H) ; 5,31 (dd, 1H) ; 5,24 (dd, 1H) ; : 5,21 (dd, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4,82-4,77 (m, 1H) ; 4, 53 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,37- 4,31 (m, 1H); 4,32 (s, 1H) ; 4,24 (d, 1H); 4, 17 (d , 1H); 4,12 (dd, 1H); : 3,82 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H); 3,51 (d , 1H); 3, 42 (s, 1H); 3, 15- -3,06 (m, 1H) ; 2,96-2,93 (m, 2H); 2, 84- 2, 74 (m, 1H); 2, 68- -2,58 (m, 1H) ; 2,53-2,42 (m, 1H); 2,34- 2,11 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H); 2,19 (s , 3H) ; 2, 03 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8, 169,5, 150, 7 r 149,0, 147, 2, 146,3, 141, 5, 140,3, 134, 8, 133,4, 131,4 r 130,5, 128, 5, 124,9, 124, 7, 121,4, 118, 2, 118,0, 116,9 r 114,2, 113, 4, 111,2, 102,: 1, 73, 1, 69,8, 61,4, 60,( 0, 59, 6, 59,5, 74 ΡΕ1406907 55.4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20.5, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C46H50N4O10S: 850, 3 Determinada (M+H+) : 851,3 .
Exemplo 31
Os compostos 43 e 44 foram obtidos utilizando o
Método E 43: lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,38-7,26 (m, 5H) ; 6 03 LO (s, 1H) ; 6, 51 (s, 1H) ; 6,41 (s, 1H) ; 6, 02 (dd, 2H) ; 5 03 (s, 1H) ; 5, 03 (s, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, ,56 (s, 1H) ; 4 ,32 (s, 1H) ; 4, 27 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 ,78 (s, 3H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, 13-3 , 06 (m, 1H) ; 2 , 94- -2,92 (m, 2H) ; 2, 80· -2, 72 (m, 1H) ; 2, 62-2 ,53 (m, 1H) ; 2 ,47 -2, 37 (m, 1H) ; 2,34 -2, 10 (m, 2H) ; 2 ,32 (s, 3H) ; 2, 2 6 (s, 3H) ; 2,19 (S, 3H); 2 , 03 (s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8, 169 ,5, 168, 3, 148 ,0, 147 ,3, 145 ,5, 143, 2, 141,5, 140, 3, 137 ',3, 132, 4, 131 ,0, 128 ,6, 127 ,9, 127, 3, 127,0, 121, 3, 12C 09, 118, 3, 114 ,2, 113 ,9, 111, ' 4, 102, 1, 70 ,9, 64,7, 61 ,3, 60,! 5, 6C 1,2 , 59 ,8, 03 LO 7, 55,5, 54 ,9, 54,8, 42,3, 42,0 , 41,8, 39, 9, 29,9 , 29 ,1, 24, 4, 20,6, 16 ,0, 9 ,9- 75 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C47H48N4O10S: 860, 3 Determinada (M+H+) : 861,3 . 44: lH- NMR (30C MHz ro 1—1 0 Ω O ): § 7, 47- -7,25 (m, 10H) ; 6, 81 s, 1H) ; 6, 48 ( s, 1H) ; 6,41 (s, 1H) ; 5,01 (dd, 2H) ; 5, 32 d, 1H) ; 5, 03 s, 2H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4, 84 (d, 1H) ; 4, 50 s, 1H) ; 4, 32 ( s, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4,19 (d, 1H); 4 ,13 (dd, 1H) ; 3, 86 S, 3H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 3, 49 (d, 1H) ; 3, 40 s, 1H) ; 3, 15-3 , 06 (m, 1H) ; 2, 96 -2, 93 (m, 2H) ; 2,81- 2, 71 m, 1H) ; 2, 64-2 ,51 (m, 1H) ; 2,50 -2, 40 (m, 1H) ; 2,33- 2, 11 m, 2H) ; 2, 32 s, 3H) ; 2, 04 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 2, 00 s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 7 168,3, 149,2 f 147, 4, 147 ,3, 145, 5, 141, 4, 140 ,3, 138,1 , 13 7,2, 131,5 f 130, 3, 128 ,8, 128, 7, 128, 6, 128 ,2, 128,1 , 12 7,9, 127,3 f 127, 0, 125 ,0, 124, 9, 121, 4, 118 ,2, 114,2 , 114,0, 111,3 r 102, 0, 74, 3, 70,9, 6 4, 9, 6 1,4, 60 ,1, 60,0, 59, 7 , 59 5, 55, 5, 55, 4, 54, 8, 42,2, 42, 1, 41,7, 39 ,7, 31,7, 29,9 , 24 4, 22, 8, 20, 1, 16,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C54H54N4O10S: 950, 3 Determinada (M+H+): 951,3.
Exemplo 32
4 76 ΡΕ1406907 A reacção foi realizada com 1,0 equiv. de Mel e 1,0 equiv. de Cs2C03 (Método E) . Após purificação cromatográfica foi recuperado material de partida (16%). 45. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 2H) , 5, 41 (bs, 1H), 5,01 (d, 1H) 4,47 (bp, 1H), 4,33 (s, 1H) , 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H) 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) 3,50 (d, 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 3,14- 3, 06 (m, 1H), 3 , 00 2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,67- 2,56 (m, 1H), 2 ,50 2, 44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,23 (s 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : 172, 6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64, 7, 61,2, 60, 0, 59,7, 59,4, 59,1, 55 , 1, 54, 9, 54,5, 42,2, 41, 9, 41,7, 39,5, 28, 7, 24,1, 20,2, 15 ,8, 9,7. ESI-MS m/z: Calculada para C46H52N4O12 S: 884,3 Determinada (M+H+): 985,3. Exemplo 33
4 46 77 ΡΕ1406907 O composto 46 foi obtido com 15 equiv. de brometo de isopropilo e 15 equiv. de Cs2C03 (Método E) 46. i-H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H), 6,57 (S, 1H), 6, 03 (d, 1H), 5, 96 >(d, ih; »; 4,99 (d, 1H), 4,86 -4,80 (m, 1H) ; 4,51 (S, 1H), 4,35 -4, 31 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4 /11 (d, 1H), 3, 80 (ε ;, 3H) , 3, 58 (s, 3H) ( , 3,48 (d, 1H) , 3,41 (S, 1H) , 3,15- -3, 08 (m, 1H), 2, 95- -2,93 (m, 2H), 2,82 -2, 74 (m, 1H) , 2,68- -2,48 (m, 2H) ; 2, 27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (S, - 3H), 2,17- -2,12 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (S, 9H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N4O12S: 912,3 Determinada (M+H+): 913,3.
Exemplo 34 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHC03, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
aw 78 ΡΕ1406907 47. foi obtido utilizando o Método F ÍH-NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ 6,93 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H); 6 ,42 (s, 1H) ; 6 , 02 (dd, 2H) ; 5,39 > (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H); 4 ,47 (s, 1H) ; 4 ,33 (s, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4,13 (dd, 1H); 3 ,93 (d, 1H) ; 3 ,79 (s, 3H) ; 3, 62 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H); 3 , 46- -3,44 (m , 1H); 3,12 -3, 04 (m, 1H) ; 2, 98 (d, 2H) ; 2,83-2, 76 (m, 1H); 2, 64- 2,57 (m, 1H) ; 2,51 -2,46 (m, 1H) ; 2,24-2 , 03 (m, 2H) ; 2 ,32 (s, 3H) ; 2, 31 (s, 3H); 2 ,17 ( s, 3H); 2,06 (s, 3H) ; 1, 56 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ): δ 172, 0, 168, 4, 151, 3, 148 ,3, 145, 6, 144,8, 144, 5, 141,5, 140, 4, 131, ,6, 130, 5, 129 ,4, 127, 1, 125,7, 124, 5, 121,4, 118, 1, 114, ,3, 114, 2, 113 ,6, 109, 9, 102,0, 83, 4 , 67, 4, 61,4, 60,2, 60, 0 , 59 ',8, 59 ,3, 55, 9 , 55, 8, 54 ,7, 42,4, 42,1, 41,8 , 39,8, 29, 9, 29,0, 27 ,8, 24, 2 , 20, 3, 16 ,0, 9 , 8 · ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870, 3 Determinada (M+H+): 871,3.
Exemplo 35
79 ΡΕ1406907 48 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MH z, CDC13) : δ 6, 76 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,44 (S, 1H) , 6,04 (d, 1H), 5,97 (d, 1H); 5, 42 (s, 1H) ; : 5, 01 (d, 1H) , 4, 89-4,80 (m, 1H) ; 4,53 (s, 1H), 4,34 (dd, 1H) ; 4,31 (s, 1H) , 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,61 (S, 3H) , 3,49 (d, 1H) , 3,42 (s, 1H), 3,12- -3,04 (m , 1H), 2, 95 (d , 2H), 2, 78-2,73 (m, 1H), 2,64- -2,47 (m, 2H) ; 2,30- 2,10 (m l, 2H) ; 2,28 (s , 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s , 3H), 2, 04 (s , 3H); 1,45 (d, 3H) ; 1 ,14 (d, 3H). ESI- MS m/z: Calculada para C43H48N4O10S : 812, • 3 Determinada (M+H+) : 813,3.
Exemplo 36
Após purificação cromatográfica, foi recuperado material de partida (33%). O composto 36 foi descrito anteriormente.
Outras transformações quimicas: 80 ΡΕ1406907
Exemplo 37 0 composto 47 foi acilado segundo o método B.
Q
49. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 80 (d, r 1H); 7, 56-7, 54 (m, 2H) ; 7, 41 .-7,39 (m, 3H) ; 6,93 (s, 1H) ; 6,69 (s , 1H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,57 ( s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5,02 (d , 1H) ; 4,45 (s, 1H) ; 4,34 ( s, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4, 13 (dd , 1H) ; 3,93 (d, 1H) ; 3,80 ( s, 3H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3,46- 3, 43 (m, 1H); 3 ,15- -3,06 (m, 1H) ; 2,98- -2,96 (m, 2H) ; 2,86- 2, 80 (m, 1H); 2 , 64- -2,59 (m, 1H) ; 2,54- -2,46 (m, 1H) ; 2,35- 2, 05 (m, 2H); 2 :,33 (s, 3H) ; 2,3 1 (s, 3H) ; 2,: 18 (s , 3H); 2, 05 (s, 3H); 1, 53 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C54H56N4O13S: 1000,3 Determinada (M+H+): 1001,3.
Exemplo 38
42 81 ΡΕ1406907 A uma solução de composto 42 em THF/MeOH 1:1 adicionou-se 2 equiv. de KOH. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após este período a reacção foi desactivada com NaCl ou solução aquosa diluída de HC1, extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca com Na2S04. A cromatografia dá composto 50 puro (79%) . 50. iH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6, 81 (s, 1H) , 6,47 ( s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,17- -5,90 (m, 2H), , 5,94 (d, 2H), 5, 45- 5,22 (m, 4H), 4,98 (d, 1H), 4,83 -4,77 (m, 1H), 4,56- -4 ,27 (m, 5H) , 4,16' -4,02 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3 ,58 (bs, 4H) , 3 ,44- 3, 40 (m, 1H), 3,20 -2,16 (m, 8H) , 2,31 (s, 3H), 2 ,25 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O9S: 808,3 Determinada (M+H+): 809,2.
Exemplo 39
A uma solução de composto 6 em MeOH/THF 3:4 (0,011 M) à temperatura ambiente adicionou-se 150 equiv. de EtsN. Após 7 dias o solvente foi evaporado. A cromatografia 82 ΡΕ1406907 "flash" dá composto 51 puro. 51. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : 6,40 (bs, 1H), 6, 02 (dd, 2H), 4,45 (bs, 1H), 4, 35 (s, 1H), (m, 4H), 3, 62 (s, 3H), 3,53 3,16-2,75 (m, 4H) , 2,67-2,14 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (; ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 813,3. δ 6,95 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,42 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 3,84-3,68 (bd, 1H), 3,48-3, 44 (m, 1H) , (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,35 3, 3H), 2,01 (s, 3H) . C42H44N4O11S: 812,3 Determinada
Exemplo 40
A uma solução de Et-770 (1) (1,0 equiv.) em MeOH (0,032 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se RuCl2(PPh3)3 (0,1 equiv.) e H202 (8 equiv.). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após este periodo, foi diluida com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 52. 52. IH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,48 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,99 (s, 1H) ; 5,42 (s, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 83 ΡΕ1406907
4,50 (s , 1H) ; 4,22 (s, 1H); 4,18-4,15 ( m, 1H) ; 4,12-3, 98 (m, 2H); 4, 10 (s , 3H); 3,61 (s, 3H); 3,58 -3,55 (m, 1H) ; 3,42- 3,37 (m 2H) ; 3,12- 3,03 (m, 1H); 2,90· -2,59 (m, 3H) ; 2,55- 2,27 (m, 4H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H); 2,02 (s , 3H) . ESI-MS m/ z: Calculada para C4oH4qN4OiiS : 784, 2. Determinada (M+Na+) : 807, 2. Exemplo 41
Uma suspensão de 1, co-evaporada duas vezes com tolueno anidro, em CH3CN (0,03M) sob árgon foi arrefecida a -10°C. A esta temperatura adicionou-se 5 equiv. de CC14, 2,1 equiv. de ipr2NEt, 0,1 equiv. de DMAP e 1,45 equiv. de fosfito de dibenzilo. Após lha reacção foi desactivada com 1,2 equiv. de KH2P04 (0,5 M) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 5 min, diluida com EtOAc e lavada com água. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 53 (75%) puro. 53. lH- -NMR (300 MHzi , CDC13): δ 7,29 (s, 10H), 6, 71 (s, 1H), 6,59 ( S, 1H), 6,52 (s, 1H), O O <x> (d, 2 H) , 5, 76 (S, 1H), 5,12 -5 j r 0 7 (m, 2H) , 5, 02 (d, 1H) , 4,57 (bs, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 4 ,27 (d, 1H), 4, 18 (d, 1H) , 4,11 (bd, 1H), 3,78 (s, 84 ΡΕ1406907 3H), 3,50 (bs, 4H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H) 2,95- -2,92 (m, 2H), 2, 81-2,72 (m, 1H), 2,60-2,04 (m, 4H) 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (S, 3H), 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C54H55N4O13PS: 1030,3 Determinada (M+H+): 1031,3.
Exemplo 42
Método G: A uma solução de Et-770 (1) em CH3CN (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 200 equiv. do aldeído (37% em peso em água) e 10 equiv. de NaCNBH3. Após 1 h 10 min adicionou-se 40 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi agitada durante mais 2 h. Após este período, foi diluída com CH2CI2, neutralizada com NaHC03 e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
54 foi obtido segundo o método G. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,73 (bs, 1H), 5,44 (bs, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,07 (d 1H), 3,88-3, 82 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 3,52 (bd, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,20 (bp, 1H), 3,00-2,44 (m, 85 ΡΕ1406907 5Η) , 2,35-2,16 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,21 (bs, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784,3. Determinada (M+H+) : 785,2 .
Exemplo 43
55 f c >i obtido segundo 0 métodc > G 1h- -NMR (300 MHz, CD3OD) : 6, 41 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (S, 1H), 6, 09 (d, 2H). 4, 97 (d, 1H), 4,67 (bs, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4, 27 (d, 1H) 3, 95 (dd 1H), 3, 73 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H), 3, 45- -3, 41 (m 2H) , 2,98-2,47 (m, 6H), 2, 37- -2,03 (m, 4H), 2, 33 (s, 3H) 2, 25 (s, 3H), 2,07 1 (s, 3H), 2, 03 (s, 3H) , 0,88 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O10S: 798,3. Determinada (M+H+) : 799,2 .
Exemplo 44
86 ΡΕ1406907 56 foi obtido segundo o método G. lH- NMR (300 MHz, CDCls) : δ 6,46 (s, 1H), 6,43 < (s, 1H), 6 ,23 (s, 1H) , 6, 03 (d, 2H), 5,86 (s ;, 1H) / 5,43 (s, 1H) , 4,96 (d, 1H) , 4, 63 (bs, 1H) , 4/ ,46 (d, 1H), 4,27 (d, 1H) , 4,08 (d 1H) , 3, 95-3 1,85 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3 , 52 (S, 3H) , 3 ,46- -3,41 (m, 1H), 3,00- 2, 85 (m, 3H), 2,72-2 ,64 (m, 2H) , 2 ,50- -2, 42 (m, 1H), 2,36- -2, 03 (m, 4H), 2,33 (s, 6H) , 2, 07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,35- -1,24 (m, 2H), 0 ,87 (t, 3H) • ESI -MS m/ z: Calculada para C 43H48N40ioS : 812, 3. Determinada (M+H+) : 813 ,3.
Exemplo 45 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H20 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de cloreto de sódio e NaHC03, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá compostos puros.
2 87 ΡΕ1406907
57 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s , 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H) ; 5 ,12 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,47 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3, , 54 (s, 3H) ; 3,23- -3,20 (m , 1H); 3,18 -3, 09 (m, 1H) ; 2, 8 :8-2 , 86 (m, 2H) ; 2, 86- -2, 78 (m , 1H); 2,66 -2, 58 (m, 1H) ; 2,52-2 ,44 (m, 1H) ; 2,35- -2,12 (m , 2H) ; 2,32 (s i, 3H); 2,27 (s, - 3H) ; 2,23 1 (s, 3H) ; 2,17 (s , 3H); 2, 01 (S , 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, 0, 168,9, 148, 3, 147,6, 145, 1, 141,2, 140, 4, 139, 1, 138, 4, 131,4, 130, 8, 128,7, 128, 6, 122,9, 122, 3, 121, 6, 120, 9, 120,6, 115, 8, 111,7, 101, 6, 82,0, 64,9, 61 ,4, 60 ,3, 57,8, 57, 6 , 55 ,9, 55,0, 54, 9 , 42,1, 41, 3, 39,5, 29, -6, 24,0 , 20, 5, 15, 7, 9, , 6 . ESI- MS m/z: Calculada para 1 341H45 N30i2S : 803, , 2 Determinada (M-H20+H+): 786 ,2. 58 foi obtido utilizando o Método H. 88 ΡΕ1406907 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (S, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4, 81 (S, 1H) ; 4, 47 (d, ih; > ; 4,47- -4, 45 (m, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 ( S, 3H) ; 3, 58 (d, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26- -3,20 (m, 1H) ; 3, 18- -3, 09 (m, 1H) ; 2, 88- -2, 86 (m, 2H) ; 2, 86· -2, 78 (m, 1H) ; 2, 69- -2, 58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2, 48 (t, 2H) ; 2, 35- -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H) ; 1,78- -1,67 (m, 2H) ; 1, 00 (t, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171, 8, 167, ,2, 148,6, 147, 9, 145, 4, 141, 5, 141 ,5, 140, 7, 138, 7, 132 ,9, 132,4, 131, 7, 131, 0, 130, 5, 128 ,8, 127, 8, 122, 6, 121 ,1, 120,8, 116, 2, 112, 0, 101, 9, 82, 3, 65,1, 61 ,6, 60, 5, 58, 0 , 56,1, 55, 3, 55, 1 f 42,5, 41, 6, 39,8, 29, 9, 28,9 , 24,3, 22, to O C\1 OD , 18, 7, 16,0 f 14,3, 13, 7, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C43H49N3O12S: 814,3 Determinada (M+-H20): 796,3.
Exemplo 47
59 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,55 89 ΡΕ1406907 (S, 1H) f 5,96 (dd, 2H) ; 5, 69 (s, 1H) ; 5,11 (d, 1H) ; 4, 80 (S, 1H) f 4, 47- 4, 45 (m, 2H) ; 4, 14 (d, 1H) ; 4, 02 (dd, 1H) ; 3, 78 (s 1 3H) ; 3, 56 (d, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,24 -3,18 (m, 1H) ; 3, 14 -3, 04 (m, 1H) ; 2, 86 -2, 84 (m, 2H) ; 2,86 -2,78 (m, 1H) ; 2, 69 -2,58 (m, 1H) ; 2, 52- -2,44 (m, 1H) ; 2, 48 (t, 2H) ; 2,35 -2, 12 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3Η); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,61 (m, 2H) ; 1,40-1,14 (m, 11H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172,0, 171,8, 148,4, 147, 7 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,5, 132,7, 131,5, 129,9 128,6, 122,4, 121,7, 120,9, 115, 8 , 111,7, 101,6, 82,1 64, 9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,7, 55,9, 55,1, 54, 9, 42,2, 41, 4 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 28,9, 28,6, 21,0, 24, 0, 22,5, 20, 4 15,7, 14,0, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C47H57N3O12S: 888, 0 Determinada (M+-H2O) : 870, 3 .
Exemplo 48
60 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H) ; 5,72 (s, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4,81 90 ΡΕ1406907 (S, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4,47- -4, 45 (m, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, 58 (d, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,24- -3,19 (m, 1H) ; 3 ,14- -3, 09 (m, 1H) ; 2, 87- -2, 84 (m, 2H) ; CD OD Cd -2, 78 (m, 1H) ; 2 , 69- -2, 58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2, 49 (t, 2H) ; 2, 37- -2 ,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2/ , 01 (s, 3H) ; 1, 73- 1, 62 (m, 2H); 1 ,40- 1,20 (m, 27H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,2, 172,0, 168,5, 148,6 147,9, 145, 4 , 143,2, 141, 5, 140,7, 138,8, 132,8, 131, 7 129,4, 128, 8 , 125,3, 122, 6, 121,9, 121,1, 116,0, 111, 9 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58, 0, 57, 8, , 56,1, 55,3 55,1, 53,6, 42,4, 41,5, 39,8, 34,2, 32,1, 31,7, 29, 89 29,85, 29, 82 , 29, 7, 29, 5, 29, 4, 29,3, 29,2 , 28,8, 25,3 22, 9, 22,8, 20, 6, 16,0, 14, 3, 9, 8. ESI-MS m/z: Calculada para C55H73N3O12S: 1000,2 Determinada (M+-H20): 982,4.
Exemplo 49
61 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,80 (d, 1H); 7, 57-7,54 (m, 2H); 91 ΡΕ1406907 7, 40- -7,38 (m, 3H) ; 6,68 (s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 6, 59 (d, 1H) ; 5,96 (dd, 2H) ; 5,70 (s, 1H) ; : 5,13 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,48- -4,46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H) r 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, 59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H) ; 3 ,25- 3,20 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2,88-2,85 (m, 2H) ; 2 , 86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 70- 2,60 (m, 1H) ; 2,56-2,44 (m, 1H) ; 2 ,35- 2, 08 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H); 2,17 (s r 3H) ; 2, 01 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H49N3O12S: 892, 3 Determinada (M+-H20): 874,3.
Exemplo 50
IS 62 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 75-7, 73 (d, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H) , 7, 40- -7,33 (t, 2H), 7, 30- 7, 27 (m, 2H), 6,63 (s, 1H) 6,57 (S, 1H), 6,54 (s, 1H) , 5, 96 (d, 2H), 5, 98- -5, 85 (m 1H), 5,58 (d, 1H), 5, 30- -5, 18 (m , 2H), 5,10 (d, 1H), 4 ,87- 4, 02 (m, 9H), 3, 80 (s, 3H) , 3, 64- 3,57 (m, 1H), 3, 44 (s 3H) , 3,16- -2,42 (m, 11H) , 2,34 -2, ,17 (m, 2H), 2,34 (s, 3H) 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). 92 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C60H62N4O14S2: 1126,4 Determinada (M-H2O+H+): 1109,3.
Exemplo 51
63 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,96 (bs, 1H), 5, 77 (s, 1H), 5,13 (s, 1H) , 5,11 (d, 1H), 4,80 (bs, 1H) , 4,47- 4, 43 (m, 3H), 4, 28 (dd , 1H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3, 78 (s, 3H) , 3,57 (d , 1H), 3,53 (s, 3H), 3, 22- -3,10 (m, 3H), 2,92-2,46 (m, 9H) , 2,36- 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s , 3H), 2, 01 (s, 3H), 1, 76- 1, 65 (m, 3H), 1 ,50-148 (m, , 3H) 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ): δ 172, 0, 171,7, 168, 5, 163,3, 148, 2, 147,7, 145, 1, 142,9, 141, 2, 140,4, 138, 3, 132,8, 131, 5, 129,2, 128, 6, 122,4, 121, 6, 120,8, 118, 0, 115,8, 111, 6, 101,7, 82, 0 , 64, ,9, 61 ,9, 61,4, 60,: 3, 60 ,0, 57,7, 57, 6 , 55, 9, 55 ,4, 55,1, 54,8, 42,2 , 41,4, 40, ,5, 39,5, 33, 5, 28, 6 , 28, 1, 24 ,7, 24,0, 20,4, 15,8 , 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C49H57N5O13S2: 987, 3 Determinada (M-H2O+H+): 970,2. 93 ΡΕ1406907
Exemplo 52
25 $4 64 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,70 (s, - 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6, 04- 5, 89 (m, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,69 (s , 1H), 5,42-5, 27 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4, 81 (s, 1H), 4, 68 (d, 2H) , 4, 48-4 ,45 (m, 2H), 4, 16 (d, 1H), < 1, 03 (dd, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 57 (s, 3H), 3, 59 -3,57 (m, 1H), 3, 21 -3, 10 (m, 2H) , 2, 93-2 ,79 (m, 3H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,52 -2, 47 (m, 1H) , 2, 32 ( s, 3H), 2,38 -2,17 (m, 2H), 2, 27 (s, 3H) , 2,17 (S, 3H) , 2,02 (s, 3H). 13C -NMR (75 1 MHz, cdci3; 1 : δ 172, 0, 168,4, 153, 1, 148,3, 147 ,7, 145, 1, 142, 9, 141,3, 140, 5, 138,7, 133, 2, 131,5, 131 ,2, 129, 1, 128, 6, 122,0, 121, 7, 120,9, 119, 1, 117,9, 115 ,8, 111, 9, 101, 7, 82 ,1, 69,1, 64,9, 61,5 ), 60 ,3, 57,7, 57, 7, 55,9, 55, .2, 54,9, 42,2, 41,4 , 39,5 , 28, 7, 24,0, 20,4, 15, 8, 9 ,6. ESI -MS m/z: Calculada para C43H47N3O13S: 845, 3 Determinada (M- H20+H+) : 828 ,3. ΡΕ1406907 94
Exemplo 53
2? «λ-9m
aco\ s 1 I 1 jS 9 ^“ò bn 65 65 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,· μΡ» Ο 1 -J 33 (m, Ή LO 6,69 (s , 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5, 96 (dd, 2H) ; 5,70 (s , 1H); 5,21 (s, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4,47 (d , 1H) ; 4,47- 4,45 (m, 1H) ; 4,15 (d, 1H) ; 4 , 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3, O C\] 00 1 00 C<1 (m, 1H) ; 3,18- U) 0 k<0 (m, 1H) ; 2, 87-2,85 (m, 2H) ; 2 , 86-2 08 (m, 1H) ; 2,69, 2,58 (m, 1H) ; 2,52-2,44 (m, 1H) ; 2,36- -2,12 (m , 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2 ,17 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 168,9, 148,3 1 147,6, 145,1 , 141,2, 140, 4, 139,1, 138, 7, 131,4, 130, 8 r 128,7, 128,5 , 122,1, 121, 9, 121,1, 120, 9, 120,6, 116,0 r 112,1, 101,9 , 82,3, 70,5, 65,1, 61,7, 60 ,5, 58, 0 , 57, 9, 56,1, 55, 3, 55,1, 42 ,4, 41,6, 39,7, 29,9 f 29,5 , 24, 2, 22, O, 20, 6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C47H49N3O13S: 895, 9 Determinada (M-H2O+H+): 878,6. 95 ΡΕ1406907
Exemplo 54
66 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,68 (s , 1H); 6,60 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5 ,97 (dd, 2H) ; 5, 70 (s, 1H) ; 5,11 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4 ,47 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4,02 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3, 58 -3,56 (m, 1H) ; 3,57 (s , 3H); 3,23 -3, 20 (m, 1H) ; 3, 18 -3, 09 (m, 1H) ; 2, 87- -2, 84 (m , 2H); 2, 86 -2, 78 (m, 1H) ; 2, 66 -2, 58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m , 1H); 2,36 -2, 12 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2, 02 1 :s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ): δ 172, 2, 168,6, 151, 8, 148,7, 147, 9, 145 ,4, 143, 1, 141,5, 140, 7, 139,0, 133, 0, 131,7, 129, 4, 128 ,8, 122, 3, 121,8, 121, 1, 116,0, 112, 1, 101,9, co U) σ^ , 82,3, 65 ,1, 61,6, 60,5, 58,0 , 57,8 , 56, 1, 55,4, 55,1, 42, 4 , 41,2, 39 ,8, 29,9, 28,9, 27, 8 , 24,2 , 20, 6, 16,0, 9, 8. ESI- MS m/z : Calculada para ( TT -44-^15 N3O13S: 861, , 9 Determinada (M-H20+H+): 844,2. 96 ΡΕ1406907
Exemplo 55
67 foi obtido utilizando o Método H. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,61 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,40 (S, 1H), 5,98 (dd, 2H) , 5, 70 (s, 1H) , 5,13 (d, 1H), 4, 82 (S, 1H), 4,49- 4,46 (m, 2H) , . 4 ,17 (bd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (S, 3H), 3, 76 (s, , 3H) , 3,60 (s, 3H), 3,60 -3,51 (m, 1H), 3,22 -3,13 (m, 2H) , 2, 94- -2, 82 (m, 3H), 2,70 -2,62 (m, 1H), 2,53 -2, 47 (m, 1H) , 2, 39- -2,07 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,7, 148,0, 147,9, 146,7, 145,3, 143, 1, 141,4, 140,7, 131,7, 129,3, 128,5, 126,6, 121,9, 121, 1, 118,2, 116,0, 111,2, 110,6, 101,9, 82,3, σ^ co 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55, 9, 55, 1, 42,3, 41, 6, 39, 9, 29,2, 24,2, 20,6, 16,0, 9, 8. ESI-MS m/z: Calculada para C4oH45N3OhS: 775, 8 Determinada (M-H20+H+): 758,2.
Exemplo 56
37
68 97 ΡΕ1406907 68 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,61 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, 40 (s, 1H) ; 5, 97 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) i : 4,47 (s, 1H); 4,16 (d, 1H) ; 4, 04 (dd , 1H); 3 ,97 (q, 2H) ; 3,79 (s, 3H); 3, 65 (d, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 23- 3,20 (m, 1H) ; 3,18-3,09 (m, 1H) ; 2, 8 ; 8—2, 86 (m, 2H) ; 2, 86- 2,78 (m, 1H) ; 2,66-2,58 (m, 1H) ; 2,52-2, 44 (m, 1H) ; 2, 35- 2,12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s , 3H); 2,17 (s, , 3H) ; 2 :, 02 (s, 3H); 1, 37 (t, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172,2, 168,8, 165, 4, 148, 1, 145 ,8, 143, 4, 141, 2, 141,0, 135,0, 131,4, 130, 1, 129, 8, 129 ,o, 127, 9, 121, 0, 120,9, 120,7, 118,6, 115, 4, 112, 9, 102 ,o, 81,7 , 61,9, 60 ,6, 58 ,0, 57,9, 57, 7 , 56 ,2, 55, 2, 52, 2, 42,4, 41, 5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7 ', 19, 4, 18,2, 16, 6, 9,7 • ESI -MS m/z: Calculada pcLlTcL C41H47N3O11S ; 789 , 8 Determinada (M- H20+H+) : 772 ,2.
Exemplo 57
69 foi obtido utilizando o Método H. 98 ΡΕ1406907 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (S, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 69 (s, 1H) ; 5, 12 (c L, 1H) ; 4, 81 (S, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 47- 4-46 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3,84 (q, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, . 61 -3,54 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 22- -3, 18 (m, 1H) ; 3, 18- -3, 09 (m, 1H) ; 2, 88 -2, 84 (m, 2H) ; LO OD C\] -2, 78 (m, 1H) ; 2, 68- -2, 58 (m, 1H) ; C\] LO C\] -2, 44 (m, 1H) ; 2,39- -2, 12 (m, 2H) ; 2, 32 (s r 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1, 80- -1, 73 (m, 2H) ; 0, 96 (t, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,9, 147,9, 147,6, 147,0, 145,4, 143, 1, 141, 4, 140, 7, , 131,7 , 128 ,5, 126,6, 121,9, 121,1, 116,0, 112,7, 111,1, 101,9, 82, 3, 70,4, 64,8, 61,5, 60, 5, 58, 0, 57, 8, 56,1, 55,4 , 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 32,1, 28, 8, 29,2, 24,2, 22,9, 22,5 , 20,6, 16,0, 14,3, 10,6, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C42H49N3O11S: 803, 9 Determinada (M-H20+H+): 786,2. Exemplo 58
70 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H) ; 6,03-5, 94 (m, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,72 (s, 1H) ; 99 ΡΕ1406907 5,32 (dd, 1H) ; 5,21 (dd, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4,81 (s , 1H); 4,50 -4,47 (m, 4H) ; 4 /16 (d 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) i ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,61 (d, 1H) ; 3 ,59 (s, 3H) ; 3, 22- -3,18 (m, 1H) ; 3,18- 3, 09 (m, 1H) ; 2, 88- 2, ,84 (m, 2H) ; 2, 86- -2,78 (m, 1H) ; 2,68- 2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2 ,44 (m, 1H) ; 2 ,33 -2,12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H); 2, 02 (s, . 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C42H47N3O11S: 801,2 Determinada (M-H2O+H+): 784,2.
Exemplo 59
71 foi obtido utilizando o Método H. lH -NMR (300 MHz, CDCI3 ) : δ 7,36-7,25 (m, 5H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6, 50 (£ 1H) ; 6,41 (s r 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 5, 02 (£ 3/ 2H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 48- -4, 46 (m, 1H) ; 4, 16 (d 1H) ; 4,04 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 3, 22 -3,18 (m, 1H) ; 3,18 1 u> 0 KO (m, 1H) ; 2, 88- -2, 84 (m, 2H) ; 2, 86· -2, 78 (m, 1H) ; 2, 64- -2,58 (m, 1H) ; 2, 4 6 - -2, 40 (m, 1H) ; 2, 34- -2,12 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H47N3O11S: 851,9 Determinada (M-H2O+H+): 834,3. 100 ΡΕ1406907
Exemplo 60
0 composto 11 (31%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 72 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 7,31-' 7,20 (m, 5H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,55 (s , 1H); 6,53 (s, 1H) ; 6, 00 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H) ; 5, 70 (s, 1H); 5, 11 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 47 (d, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4,02 (dd, 1H) ; 3, 79 (: 3, 3H); 3,58 (d, 1H) ; 3, 50 (s, 3H) ; 3,21- 3,08 (m, 2H) ; 3, 02 (t, 2H) ; 2, 87- -2,80 (m, 5H) ; 2, 66-2,44 (m, 3H) ; 2, 36- -2, 22 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s, , 3H); 2 ,17 (s, 3H); 2, 01 (s, 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C48H51N3O12S: 893, 2 Determinada (M-H2O+H+): 876,5.
Exemplo 61
12 73 101 ΡΕ1406907 73 foi obtido utilizando o Método H. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,61 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (S, 1H); 6, 00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,84 (s r 2H) ; 4, 17-4 , 15 (m, 1H) ; 4 , 03 (dd , 1H); 3,80 (t, 2H); 3, 79 (s, 3 H) ; 3,65- -3,58 (m , 1H); 3,5 4 (s, 3H) ; 3,23 -3,10 (m r 2H) ; 2, 99 (t, 2H) ; 2, 8 ; 8-2 , 80 (m, 4H) ; 2 :, 68 -2, 46 (m, 3H) f 2,37 -2, 17 (m, 1H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,26 ( :s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 ,01 (s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC13) : 1 δ 172, 2, 168 ,6, 148, 4, 147 ,9, 145 ,4, 143 ,2, 141, 5, 140,7 r 138, 3, 133 ,3, 131, 6, 129 ,8, 129 ,7, 129 ,5, 128, 8, 122,5 t 121, 8, 121 ,1, 115, 9, 112 ,0, 101 ,9, 82, 3, 65,1, 61,6, 60 ,5, 58, 0, 57, 8 , 56 ,1, 55 ,3, 55, 1, 42,4, 41 , 5, 39,7, 39, 0, 37,5 , 29,9, 28, 8, 27,1, 24 ,3, 20, 6, 16,0, 9, 9. ESI -MS m/ z : Calculada para C42H46CIN3C >i2S: 851 ,2 Determinada (M- H20+H+) : 834,2.
Exemplo 62
74 foi obtido utilizando o Método H. 102 ΡΕ1406907 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 2H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4,04 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,22- 3,08 (m, 2H); 2,93-2,75 (m, 3H); 2,65-2,44 (m, 2H); 2,37- 2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . 13C -NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172,7, 147, 9, 145,3, 144, 6, 144 ,4, 143, 1, 141 ,4, 140, 7, 131,7, 131, 1, 129,4, 129, 2, 129 ,0, 122, 0, 121,1, 116, 1, 114,2 , 110 ,0, 101,8, 82, 3, 65, 7, co 61, 5, 60,5, 58, o, 57,9, 56,1, 55, 3, 55,1 , 42, 3, 41, 6, 39,8, 29, 9, 29,5, 29, 0, 24,2, 22,9, 20, 6, 19,4 , 16, 0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C43H42F7N3O12S: 957, 2 Determinada (M-C4F7O-H2O+2H+) : 744, 2.
Exemplo 63
75 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7 , 08 (dd, 1H); 6,71 (s, 1H) ; 6,60 (s , 2H) ; 6,00 (d, 1H) ; 5,92 (d, 1H); 5,74 (s, 1H) ; 5,12 (d, , 1H) ; 4,99 (dd, 1H) ; 4,81 (s, 1H); 4,63 (dd, 1H) ; 4,48 (d , 2H) ; 4,17 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H); 3,60 -3,57 (m, 103 ΡΕ1406907 1H); : 3,57 (s, 3H) ; 3, 24-3, , 22 (m, 1H); 3 ,17- -3, 09 (m , 1H) ; 2,93-2,78 (m, 3H) ; 2, 68-2, 4 6 (m, 2H) ; 3 ,37- -2, 22 (m , 1H) ; 2,31 i Is, 3H); 2 ,26 (S, 3H) ; 2 ,17 (s, 3H); 2, 01 (s, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172, 1, 151, 0, 148,4, 147,9, 145,4, 142 ,9, 141 ,5, 140, 7, 138, 5, 133, 7, 131,6, 129,5, 128,9, 122 ,0, 121 ,8, 121, 1, 118, 0, 116, 0, 112,2, 101,9, <0 CO 82,3, 65, 1, 61,7 , 60, 5, 58,0 , 57,8, 56, 1, 55, 4, 55,1, 42,2, 41,6, 39, 7, 29,9 , 28, 8, 24,2 , 20,6, 16, 0, 9,8 • ESI-MS m/z : Calculada para C42H45N3O13S: 831, ,2 Determinada (M-H20+H+): 814 ,2.
Exemplo 64
0 composto 21 (17%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 76 foi obtido utilizando o Método H. lH -NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8, 66 (s, , 1H) ; 7,67 -7 ,70 (m, 2H) ; 7, 36- -7,29 (m, 2H) ; 6, ,74 ( s, 1H); 6, 60 (s , 2H); 5 , 99 (d, 1H) ; 5, 92 (d, 1H) ; 5, 76 (s, 1H) ; 5, 13 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 2H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4, 04 (d, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 57- -3,56 (m, , ih; ' ; 3, 54 (s, 3H) r 3, 47- -3,44 (m, 1H) ; 3,21- 3, 10 (m, 2H) ; 2, 92- -2,79 (m, 3H) r 2,70- OD C\] (m, 2H) ; 2,38- 104 ΡΕ1406907 2,19 ( |m, 1H); 2,31 (s, 3H) ; 2,27 ( s, 3H); 2,16 (s , 3H); 2,01 ( s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,2, 160,9, 156,5, 155,6, 150,0, 148,4, 147,9, 145,3, 143,1, 141,5, 140,7, 138,3, 134,9, 133,5, 131,7, 129,9, 129,4, 128,9, 125,1, 122,6, 121,9, 121,1, 118,2, 118,0, 117, 4, 117,0, 116,0, 112,0, 101,9, 82,3, 65,2, 61,7, 60 ,5, 58, .0, 57,9 , 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41, 6, 39, 7, 29, 9, 28,8, 24,2, 20, 6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C49H47N30 14S: 933, , 2 Determinada (M-H20+H+): 916,3.
Exemplo 65
33 η η η A reacção foi realizada com uma mistura de composto 22 e 23 (3:1) utilizando o Método H, isolando-se assim os compostos 77 e 78 após cromatografia como compostos puros. 77: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,44 (d, 1H); 6,61-6,51 (m, 5H) ; 6, 19 (s, 1H) ; o o (s, 1H ); 5 ,92 (s, 1H) ; 5,73 (s, 1H) ; 5, 10 (d, 1H) ; 4, 79 (s, 1H) ; 4, 45 (s, 2H) ; 4,15-4,14 (m, 1H) f 4,01 (d, 1H) ; 3, 85 (s, 2H) ; 3 ,78 (s, 3H); 3,57- 3,56 (m, 1H) ; 3, 49 (s, 3H) ; 3, 21-3 , 00 (m, 3H) ; 3,04 (s, 6H) ; 2, 86- -2, 78 (m, 3H) ; 2, 64- -2, 43 ( m, 2H) ; 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (s, 3H) . 105 ΡΕ1406907 13c-NMR (75 MHz, CDC13): δ 171,9, 167,1, 161,6, 155,8 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6 98,3, 82,0, 64, 9, 61,4 , 60,3, 57,7, LO LO cr» LO LO 0, 54, 8, 42,1 41,3, 40,1, 39, 4, 37,6 , 29,6, 28,6, 24,0, 20, 4, 15,7, 14,1 9, 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C52H54N4O14S: 990, 3 Determinada (M-H2O+H+): 973,3. 78: iH-NMR (300 MHz, , CDCI3): δ 7,69 ( s, 1H) ; 7, 51 (d, 1H) ; 7, 45 (d, 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 6,61 -6, 48 (m, 5H) ; 6,33 (s, 1H) ; 6,21 (s, 1H) ; 6,19 (s, 1H) ; 6, 01 (s, 1H) ; 5, 94 (s, 1H) ; 5,08 (d, 1H) ; 4, 74 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4, 32- -4, 28 (m, 2H) ; 4, 04- -3, 94 (m, 3H) ; 3, 85 (s f 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,61 (d, 1H) ; 3, 47 (s, 3H) ; 3,26- -2, 80 (m, 5H) ; 3, 05 (s, 6H) ; 2,97 (s, 6H) ; 2,60- -2,42 (m, 2H) ; 2,29 (s, 6H) ; 2, 19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C65H65N5O17S: 1220,3 Determinada (M+H+) : 1221,3 .
Exemplo 66
24 106 ΡΕ1406907 79 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H), , 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5, 97 (d, 2H), 5, 72 (s, 1H), 5,12 (d f 1H), 5,08 (bd, 1H), 4, 82 (s, 1H), 4, 55- -4, 44 (m, 3H), 4, 17 (d, 1H), 4, 03 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3, 59 (d, 1H), 3, 53 (s, 3H) , 3,25· -3,20 (m, 1H), 3, 15 -3, 09 (m, 1H), 2, 92- 2, 78 (m, 3H) , 2,67- -2,59 (m, 1H), 2, 52 -2, 47 (m, 1H), 2,37- 2, 18 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2, 02 (s, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,44 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C47H56N4Oi4S: 932, 3 Determinada (M-H20+H+): 915,3.
Exemplo 67
O composto 6 (42%) foi após purificação cromatográfica. 80 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,96 i (s, 1H), 6 ,61 (s, 1H), 6,54 (S, 1H) r 5,98 (dd, 2H), 5 ,12 (d, 1H), 4, 83 (s, 1H), 4, 49 (d, 1H) r 4,33 (bs, 1H), 4, 03 (dd, 1H), 3, . 78 (s, 3H), 3, 70 (d, 1H) r 3, 60 (d, 1H), 3, 55 (s, 3H), 3, 29- -3,24 (m, 1H), 3,18 -3, 09 (m, 1H), 3, 03 -2/ , 80 (m, 3H), 2, 69- -2,59 (m, 1H), 2,53 -2, 05 (m, 1H), 2, 42 -2, . 13 (m, 2H) , 2, 37 (s, 3H), 2,33 107 ΡΕ1406907 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H47N3O13S: 845, 3 Determinada (M+H+) : 846,3 .
Exemplo 68
O composto 9 foi recuperado (25%) após puri ficação cromatográfi .ca. 81 foi obtido ut: ilizando 0 Método : H. 1h-NMR (300 MH: z, CDCI3) : δ 6,' 95 (ε 5, 1H); 6,59 (s, . 2H) ; 6 ,54 (d, 1H) ; 6,01 (dd, 1H) ; 5,94 (dd , 2H); 5,12 (d, 1H) ; 4 ,81 (s, 1H) ; 4,49 (d, 1H) ; 4,34 (s, 1H); 4, 02 (dd, 1H) ; 3 ,75 (s, 3H) ; 3,67 (d, 1H) ; 3,58 (d, 1H); 3, 53 (s, 3H) ; 3, 25- 3,23 (m , 1H); 3, 17- -3,12 (m, 1H) ; 2,92-2, 80 (m, 3H) ; 2, 69- 2, 63 (m, 1H); 2, 60 1 (t, 2H) ; 2,54-2,50 (m, 1H) ; 2, 48 (t, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1, 91-1,80 (m, 2H) ; 1, 7S )-1,68 (m, 2H); 1,09 (t , 3H); 1, 00 (t , 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 112, ,1, 171 ,9, 171 ,4, 148 ,6, 148, 0, 145,5, 143, 7, 141,4, 140 ,8, 138 ,8, 132 ,7, 131 ,6, 108 ΡΕ1406907 131.5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20.5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C47H55N3O13S: 901,3 Determinada (M-H2O+H+): 884,5.
Exemplo 69
O
82 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (S, 1H); í i, 02 (d, 1H); 5, 94 (s , 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4,49 (s, 1H); 4,35 (s, 1H) ; 4,02 (d, 1H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,68 -3,67 (m, 1H) ; 3, 58 -3, 56 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26 -3,24 (m, 1H); 3,14- -3, 08 (m, 1H); 2,92- -2, 80 (m, 3H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,49 (t, 2H) ; 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,83- 1,59 (m, 4H) ; 1,42-1,14 (m, 20H). ESI-MS m/z: Calculada para C55H71N3O13S: 1013,4 Determinada (M-H2O+H+): 996,5. 109 ΡΕ1406907
Exemplo 70
83 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) 03 LO (s, 1H); 6,54 (s, 1H) ; 5,98 (dd, 2H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 47- 4, 45 (m, 1H); 4 ,17 (d, 1H); 4 A 01 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3, 66 (d, 1H) ; 3,59- -3,56 ; (m, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26 -3,21 (m, 1H) ; 3,18- 3, 09 (m, 1H) ; 2,93-2,90 (m, 2H) ; 2, 86 -2,78 (m, 1H) ; 2,69- -2, 58 (m, 1H) ; 2, 61 (t. 2H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2, 49 (t, 2H) ; 2, 37 -2,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,12 ( s, 3H); 2,03 (s, 3H) ; 1 .,84- 1, 80 (m, : 2H); 1 -, 71- 1, 64 (m, 2H) ; 1, 40-1 , 17 (m , 54H).
Exemplo 71
10 S4 110 ΡΕ1406907 84 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,94 (d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 7,61 -7, 53 (m, 4H) ; 7, 45- -7,39 (m, 6H) ; 6,99 (s, 1H) ; (. 5,67 (d, 1H) ; 6 , 66 (d, 1H); 6, ,60 (s, 1H) ; 6, 57 (d, 1H) ; 6, 02 (s, 1H) ; 5, 94 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1H) ; 4, 82 S (s, 1H) ; 4, 51 (d, 1H) ; 4, 48- 4, 46 (m, 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, . 62- 3,61 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,27- -3,16 (m, 1H) ; 2,96-2 >,88 (m, 3H) ; 2, 70- -2, 50 (m, 2H) ; 2,43- -2,39 (m, 2H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2/ 234 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H); 2 :, 05 (s, 3H). 13C- -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, o, 164 ,9, 164,5, 148, 5, 148, 0, 146, 8, 146, 5, 145, 3, 143, 4, 141 ,2, 140,6, 138, 5, 134, ,2, 134, 0, 131, 4, 130, 8, 130, 5, 129 ,0, 128,9, 128, 7, 128, ,2, 127, 5, 125, 0, 124, 4, 122, 5, 116 ,9, 115,8, 111, 7, 101, 7, 81,7 f 67,6, 65, 0, 61 ,2, 60 ,2, 57, 7 , 56,0, 55, 1, 42,2 3, 41,4, 39 ,6, 32, 6, 31, 9, 29,6 r 26,3, 28, 6, 23,9, , 22, 6, 20, < 1, 15,8, 14 ,1, 9 ,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C57H55N3O13S: 1021,4 Determinada (M-H2O+H+): 1004, 6 .
Exemplo 72
85 111 ΡΕ1406907 85 foi obtido utilizando o Método H. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41-7,34 (m, 10H) ; 6,95 (s, 1H) ; 6, 69 (s, 1H); 6, 54 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 5, 93 (s, 1H) ; 5, 35-5,25(m, 2H); 5, 11 (d, 1H) ; 4,80 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H); 4, 03 (dd , 1H); 3, 75 (s, 3H) ; 3, 52 (s, 3H) ; 3, 24 (s, 1H); 3, 14- -3,06 (m, 1H); 2 , 90- -2, 78 (m , 3H); 2,66 -2, 45 (m, 2H); 2, 31 (s, 3H) ; 2,26-2 ,16 (m, 2H) ; 2 ,20 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H); 2, 02 (s, 3H) • 13C- NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,1 , 153, 5, 153,2 r 148 ,5, 148, o, 145,5, 144,1, 141,5, 140, 7 , 139, ,0, 135,2 r 135 ,1, 133, 1, 131,6, 128,9, 128,8, 128,8 , 128, ,7, 128, 6 t 128 ,4, 127, 7, 122,2, 115,8, 112, 0, 101,9, 82, 0, 70, 6, 70, 5, 65 ,3, 61, 6 , 60,4, 57 ,8, 56,2 , 55,9, , 55,3, 42,4, 41, 5, 39, 7, 31 ,8, 29, 9 , 28,8, 24 ,1, 22,8 , 20,3, - 15,9, 14,3, 9,8 • ESI- MS m/z: Calculada para CssHssNsi Ci5S: 1029 , 3 Determinada (M-H20+H+) : 1012,4 . Exemplo 73
86 foi obtido utilizando o Método H. 112 ΡΕ1406907 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (S, 1H); 5,97 (dd, 2H) ; 5,12 (d, 1H) ; < 1, 81 (s, 1H); 4 , 49 (d, 1H); 4,33 (s, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H); 3 , 80 (s, 3H) ; 3, 60- 3,5 6 (m, 1H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,26 -3, 24 (m, 1H) ; 3, 16-3 , 06 (m, 1H); 2,90- -2,89 (m, 2H) ; 2, 88- -2, 78 (m, 1H) ; 2, 69-2 ,58 (m, 1H); 2,53 -2, 44 (m, 1H) ; 2,34 -2, 26 (m, 2H) ; 2, ,33 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2, 04 (s, 3H) ; i, ,53 (s, 9H) ; 1,5 0 (s, 9H) . 13C -NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, 2, 151 ,8, 151 ,4, 148 ,7, 148 ,1, 145,5, 141, 2, : 141,5, 140, 8, 139 ,0, 132 ,8, 131 ,3, 128 ,9, 127,3, 124, 4, : 122,4, 121, 9, 116 ,0, 112 ,1, 101 ,9, co U) 5, 83,2, 82 LO 0 61,5, 60,2 , 57,9, 56, 3, : 56,0 , 55 ,4, 42, 4, 41,6, 39 ,5, 29,9, 28,9, 27, 8 , 27,7, 24, 1, : 20,3 , 15 ,9, 14, 3, 9,7. ESI -MS m/z: Calculada para C49H59N3O15S: 961 , 4 Determinada (M- H20+H+) 944, r 4 .
Exemplo 74
87 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 113 ΡΕ1406907 1Η); 4,49 (d, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,18(d, 1H); 4,11(d, 1H); 4, 03(d, 1H) ; 3, 90 (s , 3H); 3, 81 (s , 3H); 3, 75 (s, 3H) ; 3 ,58 (s, 3H) ; 3, 58-3 , 56 (m , 1H); 3, 23-3, 11 (m, 2H) ; 2, 94 -2, 81 (m, 3H) ; 2, 71-, 2,61 (m, 1H) ; 2,53-2, 47 (m, 1H); 2,35- 2,: 27 (m, 1H) ; 2, 27 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC13): δ 172, 7, 151 ,8, 148, 7 r 148 ,0, 146 f 6, 145 ,4, 141, 4 , 140, r 7 , 131, 4, 131 ,3, 128,5 i, 126 / 6, 124 ,6, 124 ,4, 122, 0 , 116 ,1, 111 ,2, 110,6, 101, 9, 81 ,1, 6 4, 9, 61,3, 60, 2, 59 ,6, 58 ,0, 57, 9 , 56,2, 55, 9, 55 ,3, 55 ,2, 42, 3, 41,7, 39, 9, 31 ,8, 29 ,9, 29,2 , 24,3, 22, 8, 20 ,4, 16 ,0, 14, 3, 9 ,8. ESI -MS m/z : Calculada para C41H47 N3O11S: 789, 2 Determinada (M- H20+H+) : 772 ,2.
Exemplo 75
88 foi obtido utilizando o Método H. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,77 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H) ; 5,13 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4,49 (d, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,10 (d 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H) ; 3,96 (q, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,61-3,54 (m, 1H) ; 3,58 114 ΡΕ1406907 (S, 3H) ; 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2,85 (m, 2H) ; 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H) ; 2,54-2,44 (m, 1H) ; 2,35-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,40 (t, 3H) ; 1, 36 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H51N3O11S: 817,3 Determinada (M-H2O+H+): 800,3.
Exemplo 76
89 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H) ; 5,98 (dd, 2H) ; 5, 16 5 (d, 1H); < 1, 81 (s, 1H) r co (d, 1H) ; 4,42 (s, 1H) ; 4,10 (d, 1H); 4, 04 (dd, 1H) f 3, 86 (q, 2H) ; 3,84 (q, 2H) ; 3, 79 (s, 3H); 3, 60 (s, 3H) ; 3 , 60- 3,58 (m, 1H) ; 3, 24- -3,18 (m, 1H) ; 3,18-3, , 09 (m, 1H) ; 2 , 88- 2, 84 (m, 2H) ; 2, 86- -2,78 (m, 1H) ; 2,68-2, ,58 (m, 1H) ; 2 ,52- 2, 44 (m, 1H) ; 2, 39 '-2, 12 (m, 2H) , ; 2,28 (s, 3H) ; 2, 25 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; : 1,84-1 .,74 (m, 4H) r 1, 10 (t, 3H); 0,96 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H55N3O11S: 845, 3 Determinada (M-H2O+H+): 828,0. 115 ΡΕ1406907
Exemplo 77
90 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6, 79 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 6,16- 5, 92 (m, . 2H) ; 5, 97 (dd, 2H) ; 5,45 (dd, 1H) ; 5,31 (dd, 1H) ; 5 ,24 (dd, 1H) ; 5,50 (dd, - 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4,49 (d, 2H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,35 (dd, 1H) ; 4 ,11 (d, 1H) , ? 4,04 (dd, 1H) ; 3, 83 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3, 59- 3,58 (m, 1H); : 3,24- -3,18 (m, 1H); 3,18- 3, 09 (m, 1H) ; 2, 90- 2,88 (m, 2H); : 2,88- -2, 78 (m, 1H); 2, 68- 2,58 (m, 1H) ; 2, .52- -2, 44 (m, 1H) ; 2, 37 -2, 12 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2 ,16 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C45H51N3O11S: 841,3 Determinada (M-H2O+H+): 824,3.
Exemplo 78
44 116 ΡΕ1406907 91 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,48-7 ,25 (m, 10H); 6, 82 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H) ; 6,41 (s, 1H); 5, 98 (dd, 2H) ; 5, 32 (d, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 5, 02 ! (s, 2H); 4, 84 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H); 4,50- 4,00 (m, 2H) ; 3 , 85 (s, 3H) ; 3 ,61- 3, 57 (m, 1H); 3,60 (s, 3H) ; 3, 24- 3, 18 (m, 1H) ; 3, 18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2,84 (m, 2H) ; 2,86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 64-2,58 (m, 1H) ; 2,46-2,40 (m, 1H) ; 2,36- 2, 12 (m, 2H) ; 2/ 30 (s, 3H); 2 , 03 (s, 9H) . [0417] 13C -NMR (75 MHz , CDCI3) : δ 172,6, 150,5 r 149 ,1, 147, 3, 145 ,4, 141, 4 , 140,7, 138,4 [, 137,3, 131, 4 t 131 ,3, 128, 7, 128 ,6, 128, 5 , 128,1, 128,C ), 127,9, 127,3 r 125 ,1, 124, 9, 122, 1, 116,2, 116 ,1, 113,9, 11,3, 101, 8, 82, -0, . 74 ,2, 71, 0 , 64,9, 61, 4, 59 ,8, 58,1, 58,0, 56,2 , 55, 7, 55, -4, . 42 ,4, 42, 2 , 41,5, 39, 8, 29 ,9, 29, 1, 24,3, 20,1 , 16, 0, 9, ( 3. ESI- MS m/z : Calculada para C53H55N 3O11S: 941, r 4 Determinada (M-H20+H+): 924 ,3.
Exemplo 79
117 ΡΕ1406907 0 composto 30 (15%) fo: 1 recuper, ado após puri ficação cromatográfi ca. 92 foi obtido util: Izandc > 0 Método H. 1h -NMR ( 300 MHz, CDCI3) : δ 7 ,17 (dd, 1H) ; 7, 08 (dd, 1H) ; 6, 96 (s, 1H) ; 6,72 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 94 (d, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4, 99 (dd, 2H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4, 69 (dd , 1H); : 4,63 (dd, 1H) ; 4,50 -4, 4! B (m, 1H) ; 4,39 -4,37 (m r 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 84 -3, 79 (m, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3, 61' -3,5' 9 (m, 1H) ; 3, 58 (s, 3H); 3,29- -3,26 (m, 1H); 3,18- 3, 09 (m, 1H) ; 2, 93- -2, 80 (m, 3H) ; 2,70 -2, 47 (m, 2H) ; 2,53 (s r 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,30- -2,24 (m, 1H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2, 04 (s, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,1, 168,8, 151,0, 150, 8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140, 8, 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121, 6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98,7, 82 ,0, 65, 3, 61,6, 60, 6, 57, 8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39, 7, 29, 9, 28, 9, 24, 1, 20,4, 15,9, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C45H47N3O15S: 901,2 Determinada (M-H2O+H+): 884,3.
Exemplo 80
54 118 ΡΕ1406907 93 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,47 (s, , 1H) , 6 i, 44 (s, 1H) , 6, 19 (S, 1H) , 5, 98 (dd, . 2H) , 5, 70 (bp, 1H), 5 ,01 (d, 1H) , 4, 83 (d, 1H) , 4, 48 (bp, . 1H) , 4, 42 (d, 1H), 4, 14 (dd, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3, 78 (dd, . 1H) , 3, 58 (d, 1H), 3, 53 (s, 3H) , 3,23- 3,20 (rr 1, 2H), 2,91-2,70 (m, 2H), 2, 63 -2, 47 (m, 5H) , 2, 30 (s, 3H) , 2,: 23 (s, 6H), 2,15 ' (£ ;, 3H), 2, 01 (S, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168, 7, 147, 4, 145, -4, 144, 4, 144 ,1, 142, 6, 141 ,7, 140, 8, 131, 3, 129, 6, 129 ,1, 127, 1, 122 ,1, 121, 3, 118 ,0, 116, 1, 113, 8, 111, 6, 110 ,5, 101, 7, co U) 2, 71,2, 62 ,5, 60,1, 59, 2, 57, 7 , 55, 3, 54, 9, 49,0, 43, 1, 42, 1, 41,6, 38 ,9, 28,5, 24, 8, 20,3 , 15, 6, 9,7 • ESI -MS m/ z: Calculada para C 40H45K [3O11S: 775, 3. Determinada (M+H+): 776,1.
Exemplo 81
94 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,69 (bs, 1H) , 4,99 (d, 1H) , 4,87 (d, 1H), 4, 50-4, 44 (m, 2H) , 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89-3,84 (m 119 ΡΕ1406907 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,55 1 !s, 3H), 3,26- 3,22 (m, 1H), 3,02-2,42 (m, 6H), 2,37-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 ( s, 3H), 2,05 (s, 3H) , 0,88 (t, 3Η) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O11S: 789,3. Determinada (M-H2O+H+): 772,3.
Exemplo 82
O composto 32 foi recuperado após purificação cromatográfica (15%) . 95 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : : δ 7 , 05 (dd, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,03 (s, 1H) ; 5, 92 (s, 1H) ; 5, 73 (s, 1H) ; 4, 91 (dd, 1H) ; 4,83 (s, 1H) ; 4,72 (dd, 1H) ; 4, 45- -4, 48 (m, 3H) ; 4,13 (d, 1H) ; 4, 01- -3, 94 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3, 71- -3, 66 (m, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3, 23 -3,20 (m, 3H) ; 2,83 -2, 81 (m, 2H) ; 2, 72 -2, 62 (m, 1H) ; 2,54 -2,42 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . 120 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C42H45N3O13S: 831,3. Determinada (M-H2O+H+): 814,2.
Exemplo 83
96 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,00 (bs, 1H) , 6,49 (s, 1H), 6,42 (bs, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,40 (bs, 1H), 5,12 (d, 1H), 4, 84-3, 69 (m, 4H) , 3, 84-3, 50 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 3,24- 2,57 (m, 7H) , 2,42-2,13 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803, 3 Determinada (M-H2O+H+): 804.
Exemplo 84
97 foi obtido utilizando o Método H. 121 ΡΕ1406907 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (S, 1H) ; 5,98 (dd, 2H) ; 5,13 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H ) ; 4, 50 (d, 1H) ; 4, 36 (s, : 1H) ; 4, 05 1 (dd, 1H) r 3, 79 (s, 3H) ; 3 , 62- 3,58 (m, 1H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3,21- -3, 24 (m, 1H) ; 3, 18- 3, 06 (m, 1H) ; 2,91- -2,89 (m, 2H) ; 2, 86- -2, 78 (m, 1H) ; 2, 68- 2,56 (m, 1H) ; 2, 52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,33 -2, 12 (m, 2H) ; 2, ,32 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2/ , 04 (s, 3H) ; i, ,53 (s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,6, 151,4, 148,1, 145, 4 144,6, 144,4, 144 ,2, 141,5, 140,0, 131,4, 131,3, 129, 4 127,3, 126,1, 124 ,4, 122,1, 116,0, 114,2, 110,0, 101, 8 83, 2, 82,0, 65, 1, 61,4 , 60,2, 57,9, 56,3, 56, 1, 55,3, 42, 4 41,3, 39,8, 32, 1, 30,6 , 29,9, 29,5, 29, 0, 27, 8, 24,1, 22, 8 20, 3, 15,5, 14, 2, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C44H51N3O13S: 861,2 Determinada (M-H2O+H+): 844,2.
Exemplo 85
36 t8 O composto 36 (11%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 98 foi obtido utilizando o Método H. 122 ΡΕ1406907 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ d 6,77 (s, 1H), 6,47 (S, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,40 (bp, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,37 (bp, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), . 3,91 (s, 3H), 3, 82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,16- -3, 09 (m, 1H), 2,95-2,79 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,50- -2, 45 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,5 , 168,1, 151, 6 , 148,5, 145,1, 144,4, 144,2, 141,2, 140,1 >, 131,2, 131,0 , 129,1, 126,0, 124,5, 124,2, 122,0, 115, S ), 114,0, 109,8 , 101,6, 81,7, 64,8, 61 ,1, 60,0, 59,4, 57,8, 57, 7 , 56, 0, 55, 1, 55,1, 42,2, 42,2, 41 , 5, 39, 6, 28, 8, 24,1, 20,2 , 15, 8, 9, í ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N 3O11S: 775, , 8 Determinada (M-H2O+H+): 758,7.
Exemplo 86
99 foi obtido utilizando o Método H. lH -NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (dd, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 7, 04 (dd, lH); 6,87 (s, 1H) ; 6,73 (s, 1H) ; : 6,31 (s, 1H) ; 6, 04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H) ; 5,01 (dd, 1H) ; 4,99 (dd, 1H) ; 123 ΡΕ1406907 4, 92 (d, 1H) ; 4, 83 (s, 1H) ; 4, 75 (d, 1H) ; 4, 6 9-4, 63 (m, 2H) ; 4,45 -4, 42 (m, 2H) ; 4, 01 -3, 96 (m, 2H) ; 3, 84 (s , 3H) ; 3, 81- -3, 89 (m, 1H) ; 3, 60- -3, 57 (m f 1H) ; 3, 55 (s, 3H) ; 3,37- 3, 25 (m, 2H) ; 2, 90- -2,87 (m, 2H) r 2,77- -2,67 (m, 1H) ; 2,53- 2, 28 (m, 3H) ; 2, 41 (s, 3H) ; 2, 23 (s, 3H) ; 2, 12 (s , 3H); 2, 03 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H49N3O17S: 971,2 Determinada (M-H2O+H+): 954,3.
Exemplo 87
100 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,08 (dd, 1H) ; 7,04 (dd, 1H) ; 6,72 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H); 6,34 (s, 1H) ; 6,04 (s, 1H) ; 5, 91 (s, 1H) ; 5, 73 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H) ; 4,93 (dd, 1H) ; 4, 83 (s, 1H) ; 4,73 (d, 1H); 4,64 (dd, 1H) ; 4,51 (s, 1H) ; 4, 44- -4, 40 (m, 2H) ; 4, 14 (d, 1H); 4,07 -4, 01 (m, 1H) ; 3, 96 (dd, 1H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3,58-3,49 (m, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,35- -3,20 (m, 2H) ; 2, 81 (d, 2H); 2, 76- 2,66 (m, 1H); 2,56- 2,46 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H47N3O15S: 901,9 Determinada (M-H2O+H+): 884,2. ΡΕ1406907 124
Exemplo 88
0 composto 52 (19%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 101 foi obtido utilizando o Método H. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,72 (s, 1H) ; 4,41-4,39 (m, 2H) ; 4,11-3,99 (m, 3H) ; 4,10 (s, 3H) ; 3,64-3,61 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,26-3,06 (m, 3H); 2,81-2,29 (m, 8H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C39H41N3O12S: 775, 2 Determinada (M+Na+): 798, 2 .
Exemplo 89
102 125 ΡΕ1406907 102 foi obtido utilizando o Método H. 1h- NMR (300 MH z, CDC1 3) : δ 6, 77 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,44 (S, 1H) , 6,01 (d , 1H), 5, 94 (d, 1H); 5,13 (d, 1H), 4,89- 4,80 (m ., 1H) ; 4, 80 (s, 1H), 4,48 (d, 1H) ; 4,42 (s , 1H), 4,2 1 (d , 1H), 4, 05 (dd , 1H), • 3, 81 (s, 3h) , 3,61 (s , 3H), 3,55 (d , 1H), 3, 20 1 !s, 1H), 3,16-3 , 08 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 2H) , 2,80- -2, 76 ( m, 1H), 2,64-2 ,47 (m, 2H); 2,32-2,12 (m, 2H) , ; 2,28 (s, 3H) I 2,25 ( S, 3H), 2, 20 (s, 3H), 2, 03 (s, 3H) ; 1,' 45 (d, 3H) ; 1, 14 (d, 3H). 13C -NMR (75 MHz, CDCl 3) · δ 172,7, 168,5, 149,3, 148,8, 145 ,2, 144,6, 144,4, 141,3, 140,7, 135,8, 131,1, 129,2, 128 ,6, 126,3, 124,3, 116,1, 114,2 , : 109,9, 101,8, 81,9, 73, 3, 6· 4,9, 61 ,2, 59, 1, 58,2, 58,1, 56, 2, 55, 3, 42,2, 42,1, 41, 7, 39,6, 31 ,8, 29, 9, 29,0, 24,2, 23, 8, 22, 8, 20,5, 16,0, 14, 3, 9, f 8. ESI -MS m/z: Calculada para C42H49N3O11S : 803 , 4 Determinada (M+H+): 804,4.
Exemplo 90 Método I: A uma solução de 1 equiv. de composto 3 em THF/H2O 4,5:0,5 (0, 0052 M) adicionou-se 5 equiv. de CuBr. Após 24 h a reacção foi desactivada com NaHC03, diluída e extraída com CH2C12. A camada orqânica foi seca com Na2S04. A cromatografia dá o composto 104 puro (50%) . 126 ΡΕ1406907
104 foi obtido utilizando o Método I.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,47 (s , 2H) ; 6,45 (s, 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5 ,68 (s, 1H); 4 :,87 (s, 1H); 4 ,77 (d, 1H) ; 4, 57 (s, 1H) ; 4, 45 (d, 1H); 4, 15 (d, 1H); 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 79 (S, 3H) ; 3, 64 (d, 1H); 3 ,58 (s, 3H) ; 3 ,25- -3,20 (m , 2H) ; O OD CN -2, 82 (m, 3H) ; 2,67-2 , 63 (m, 2H); 2 :, 52- -2, 44 (m , 1H); 2,32 -2, 12 (m, 2H) ; 2,31 1 (s, 3H) ; 2,24 (S, 3H) ; 2, 12 ( s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 168, -9, 148, 3, 147, 6, 145, 1, 141, 2, 140, 4, 139, .1, 138, 4, 131 ,4, 130, 8, 128, 7, 128, 6, 122, 9, 122, 3, 121, .6, 120, 9, 120 ,6, 115, 8, 111, 7, 101, 6, 82,0 r 6 4,9, 61,4, 60 ,3, 57,8, . 57, 6 , 55 ,9, 55, 0, 54, 9 , 42,1, 41 ,3, 39,5, 29 ,6, 24,0 , 20,5, 15, 7, 9, , 6 . ESI- MS m/z: Calculada para C41H42F3N3O12S: 857 ,8 Determinada (M-H20+H+): 840,2.
Exemplo 91
4 106 127 ΡΕ1406907 A uma solução de composto 4 em THF/H20 3:1 (0,027M) adicionou-se 15 equiv. de KOH. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente for 5 h. Após este período a reacção foi desactivada com NaCl ou solução aquosa diluida de HC1, extraida com CH2CI2. A camada orgânica foi seca com Na2S04. A cromatografia dá composto puro 106. 106. lH- -NMR (: 300 MHz, CDCI3) : δ 6,70 (s, 1H); : 6,61 (s , 1H); 6,53 (s, r 1H); 5,92 (dd, 2H) ; 5, 84 (s, 1H); 5,41 (s , 1H); 4,97 (d, r 1H); 4,48 (d, 1H) ; 4,34 ( S, 1H); 4,31 (dd . 1H); 4,16 (d 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3,80 (s, 3H); 3,59 (d . 1H); 3,55 (s, - 3H) ; 3,43- -3, 40 (m, 1H); 3, 18-3,08 (m, 1H); 2,95- 2, 93 (m. r 2H); 2, 81- -2,75 (m, 1H); 2, 69-2,58 (m, 1H); 2,45- 2,24 (m , 2H); : 2,34 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 2,15 (s , 3H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3 ): δ 171,7, 148,6, 148,0, 146,2, 146,0 r 143,1, 139, 0, 136,1, 132,4, 130,7, 129,4, 128,7, 122,4 r 122,7, 118, 2, 118,1, 113,1 , 111.6, 101,2, 83,5, 64, 4, 60,9, 60,7, 60,4, 59,8, 59,3, 55,2, 54,7, 54,6, 51,7, 43, 1, 41,5, 39,5, 30,1, 29, 8, 29, 7, 28, 6, 27, 6, 25,5, 24,2, 15, 9, 8,7. ESI -MS m/z: Calculada para C43H48N40iiS : 828,9 Determinada (M+H+):829,3.
Exemplo 92 Método A: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. do 128 ΡΕ1406907 anidrido e 2 equiv. de piridina. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCR, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
107 foi obtido utilizando o Método A. 1h-NMR ( 300 MH 2 :, CDCI3) : δ 6, 70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H) ; 6, 58 (S, 1H) ; 6, 04 (dd, 2H) ; 5,6í ) (s, 1H); 5,02 (d, 1H) ; 4, 58 (S, 1H) ; 4, 34 (s, 1H)j : 4,29 (dd, 1H); 4,21 (d 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3, ,76 (s, 3H); : 3,59 (s, 3H); 3,50 ( dd, 1H) ; 3,44- 3, 41 (m, 1H) ; 3,19-3,10 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2, 8 1-2, 73 (m, 1H) ; 2, 69- 2,58 (m, 1H) ; 2,54- 2,46 (m, 1H) ; 2,3 4-2, 04 (m, 2H) ; 2,31 ( s, 3H); 2,20 ( s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 1, 50 ( s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, 0 , 168,0, 157, 9, 151, 7, 149, 0, 148, 2, 145,8, 143,4, 141, l 1, 139,4, 130, 7, 122, 7, 120, 1, : 118, 1, 117,8, 114,7, 113, 1, 112,0, 102 ,5, 97, 6, 83, 7 , 6 4 ,7, 61, 3, 60,4, 60,0, 59,4, 55, 7, 54, 8, 54,6, 41, 8, 41, 7 , 39 ,6, 32, 1, 29,9, 29,5, 27,8, 24,1, 20, 8, 16,0, 14, 3, 9, 4 . ESI-MS m/z: Calculada para C45H47F3N4O12S: 924,3 Determinada (M+H+): 925,3. ΡΕ1406907 129
Exemplo 93
10ê m 108 foi obtido utilizando o Método A. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,00 (d, 1H) ; 4,68 (s, 1H) ; 4, 29 -4, 27 (m, 2H) ; 4,16- -4, 09 (m, 2H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3, 15- -3, 06 (m, 1H) ; 2, 98- -2, 94 (m, 2H) ; 2, 80- -2, 74 (m, 1H) ; 2, 69- -2,59 (m, 1H) ; 2, 50- -2, 45 (m, 1H) ; 2,37- -2, 21 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 1, 51 (s, 9H) ; 1,47 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N40i3S : 928, 4 Determinada (M+H+) : 929,3 .
Exemplo 94
106 m ΡΕ1406907 130
Se a reacção de acilação do composto 106 for realizada com TEA (10 equiv.) como base em vez de piridina obtém-se o composto 109 (Método A). 109. 1h- -NMR (300 MH z, CDCI3) : δ 6,ι 89 (S, 1H) ; 6,72 (S, 1H); 6,18 (S , 1H); 6,16 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,54 (S , 1H); 4,41 (s, 1H); 4,12 (d , 1H); 4,08 (dd, 1H); 3, 79 -3,· 70 (m, 2H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3, 57 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3, 47 (d, 1H); 3,29 (d, 1H); 2, 97 (d, 2H); : 2,73-2,68 (m, 2H) ; 2,54 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,24 -2,12 (m, 1H); 2, 08 (s, , 3H); 2, 05 (s, 3H); 1 ,51 ( s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 167, 0, 151,5, 149, 8 , 147,4, 146, 2, 142,1, 141, 9, 139,8, 139, 7, 132,8, 132,6 , 131,1, 129, 2, 126,7, 123, 3, 122,7, 121, 5, 117,9, 114,4 , 112,4, 111, 3, 102,8, 84,1 , 71,5, 62,0, 60, 6, 60, 3, 59, 6, 55,4, 54,5 , 42,7, 42 ,2, 41,8, 39,0, 29,0 , 2 7,7, 24 ,4, 15, .8, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C47H46F6N4O13S: 1020,2 Determinada (M+H+): 1021,3.
Exemplo 95
106 110 A reacção é realizada com 6 equiv. de anidrido e 9 equiv. de base (Método A) . Também se obtém vestígios do composto 110 quando a reacção de acilação é realizada com 131 ΡΕ1406907 piridina como base e obtém-se composto 108 como o produto principal. 110. iH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,92 (s , 1H); 6,69 (s, 1H) ; 6, 58 (S, 1H) ; 6,03 (d, 1H) ; 5 , 96 (d, 1H); 4, 99 (d, 1H) ; 4, 6 4 (S, 1H) ; 4,27 (s, 2H) ; 4, 13 (s, 1H); - 1,12 (dd, 1H) ; 3, 97 (d, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3 ,59 (s, 3H) ; 3,53 (d, 1H) ; 3, 43- -3, 41 (m, 1H) ; 3,15 -3, 05 ( m, 1H) ; 2, 97- -2, 95 (m, 2H) ; 2, 80- -2, 74 (m, 1H) ; 2, 70 -2, 60 ( m, 1H) ; 2,50- -2, 45 (m, 1H) ; 2, 37- -2,18 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 1,53 (s, 9H); 1 ,51 (s, 9H) ; 1, 48 ( s, 9H) ESI-MS m/z: Calculada para C53H64N4O15S: 1028, 4 Determinada (M+H+) : 1029, 3 .
Exemplo 96 Método B: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraida com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
106
111 132 ΡΕ1406907 111 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (S, 1H) ; O O CD (dd, 2H) ; 5/ .67 (s, 1H) ; 5,00 (d, 1H) ; 4 ,58 (S, 1H) ; 4,36 (s, 1H) ; 4, 27 (dd, 1H) ; 4,19 (d 1H) ; 4 ,12 (dd, 1H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3, 59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3 f 43- 3, 40 (m, 1H) ; 3,17 OD O PO 1 (m, 1H) ; 2, 92 (d, 2H); 2, 86- 2 ,78 (m, 1H) ; 2, 72- -2, 60 (m, 1H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2,50 (t, 2H) ; 2,34 -2, 04 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 ,01 (s, 3H) ; 1,82-1 -,67 (m, 2H); 1, 50 ( s, 9H) ; 1,00 (t , 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H54N4O12S: 898, 3 Determinada (M+H+): 899,3.
Exemplo 97
O composto 111 também é isolado como composto minoritário nestas condições reaccionais (10 equiv. de cloreto de butirilo e 10 equiv. de TEA). 112 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,54 (s 133 ΡΕ1406907 1H) ; 4, 32 (S, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4,07 (dd, 1H) ; 3, 79 (d, 1H) ; 3, 74 (S, 3H) ; 3,69-3,31 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 52 (d, 1H) r 3, 43 (s, 1H) ; 3,18- -3, 08 (m, 1H) ; 2,98 (d, 2H) ; 2, 85 -2, 79 (m, 1H) ; C\] l OD d£) c\i (m, 2H) ; 2, 60 (t, 2H) ; 2,55 (t, 2H); 2,31 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,89- 1, 74 (m , 4H) f 1,50 (s, 9H) ; 1, , 08 (t , 3H); 1, 01 (t, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172 ,1 , 171, 3, 151, 8 r 148, 8, 148, 2, 145, 7, 143 ,9, 141, 5, 140 ',3 , 139, ,1, 132,4 r 131, 7, 130, 9, 128, 8, 127 ,4, 124, 6, 122 d 4 , 120, r 8 , 119,9 r 118, 1, 114, 0, 112,0, 105, 0, 102,2 , ! 33, 7 r 61,2, 60, 3, 59, 9, 59, 6, 56,1 , 55,4, 54 ,5, 42,6, 42, 2, 41, 8, 39,8, 36 ,3, 36, 0, 29, 9, 28, 7 , 27,8, 24 ,3, 18,9, 18, 5, 16, 0, 14,1, 14 ,0, 10, 0. ESI- MS m/z: Calculada para CsiHeoN, 1O13S: 968, 3 Determinada (M+H+) : 969, 3 .
Exemplo 98
113 foi obtido utilizando o Método B. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,88 (d, 1H); 7, 62-7,58 (m, 2H) ; 7, 47-7, 44 (m, 3H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,03 (dd, 2H) ; 5,42 (s, 1H) ; 5,01 (d, 134 ΡΕ1406907
1H); 4, 58 (s, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4 ,19 (d 1H); 4, 12 (dd, 1H) ; 3 ,61 (s, 3H) , ; 3,55 (d, 1H) ; 3, 4 6 (s, 3H); 3, 43-: 3, 40 (m, 1H); 3 ;, 16- -3,08 ; (m, 1H); 2, 92 (d , 2H); C\] 1 kQ OD C\] 78 (m, 1H) ; 2, 72-2 , 60 (m, 1H); 2 >,52- -2, 44 (m , 1H) ; 2,34-2, 04 (m, 2H) ; 2, 47 (S, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 08 (s, 3H); 1, 50 ( :s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 2, 151 ,8, 148, 8 r 147 ,9, 145,6, 143 ,2, 141, 3, 141, - 6, 140, 4, 139 ,1, 134,4 r 132 , 6, 131,0, 129 ,6, 129, 3, 129, -1, 128, 8, 128 ,4, 122,4 r 121 ,5, 120,7, 118 ,3, 118, 116 ,8, 114 ,3, 112,1, 102, 1, 83 ,6, 65,2, 61,4, 60 ,2, 59,9 , 59 ,5, 55,4 , 54,8, 54, 7, 42, -4, 42 ,3, 41,8, 39,8, 29 ,9, 28,7 , 27 ,8, 24,3 , 15,9, 10, 0. ESI-MS m/ z : Calculada para C 52H54N [4O12S: ! 958, 3 Determinada: (M+H+) : 959,3. Exemplo 99 114 foi obtido utilizando o Método B. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 85 (d, 2H) ; 7,55-7,21 (m, 10H); 6,93 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,70-6,50 (m, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,53 (s, 135 ΡΕ1406907 1Η) ; 4,39 (s, 1H); 4,21 (d, 1H) ; 4,11 (dd 1H) ; 3,91 (d, 1H) ; 3,61 (s, 3H); 3,45 (s, 3H) ; 3,20-3,11 (m, 1H) ; 2,99 (d, 2H) ; 2, 74-2, 65 (m, 1H) ; 2,53-2,47 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2 ,17 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H); 1,52 (S, 9H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,1, 164, 7, 164,3, 151, 8, 148 ,8, 148, 4, 147 ,5, 147, 4, 145,9, 143, 5, 141,5, 140, 6, 139 134, 3, 133 ,9, 132, 4, 131,7, 131, 2, 131,0, 130, 9, 129 ,2, 129, 1, 128 ,9, 128, 5, 128,3, 127, 3, 124,5, 122, 5, 121 r 3, 118, o, 116 i,6, 116, 2, 114,3, 112 ,0, 102,2, 83, 7, 65, 4, 61,4, 60 ,2, 59,7, 59, 2, 55,7, 55,3, 54, 6, 42,7, 41, 8, 39, 9, 32,1, 31 ,8, 29,9, 29, 6, N) CO co CO 22, 8, 16,0, 14, 3, 10, 1. ESI -MS m/ z: Calculada para C 6lH60N4Oi3 S: 1088 , 3 Determinada (M+H+) : 1089,4 .
Exemplo 100
O
115 foi obtido utilizando o Método B.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,99 (d, 1H) ; 5, 96-5, 85 (m, 1H) ; 5,71 (s, 1H) ; 5,38 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 136 ΡΕ1406907 4,64-4,61 (m, 2H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,28 (dd, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, . 1H) ; 3, 77 (s, 3H) ; : 3, 58 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3,16-3, 08 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2, 81- 2, 74 (rr i, 1H) ; 2, 69 -2,59 (m, 1H) ; 2,51-2 ,45 (m, 1H) ; 2 ,39 (d, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 21 -2,16 (m, - 1H); 2,19 (s , 3H); 2, 09 (s , 3H); 1,50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC13): δ 172, 3, 15, 5, 151 ,8, 148 ,7, 148, 1, 145,6, 143, 2, 141, 4, 140, 5, 139 ,1, 132 ,7, 131 ,4, 130, 9, 129,5, 128, 8, 122, 5, 121, 5, 120 ,7, 119 ,1, 118 ,3, 118, 2, 114,2, 113,5 , 112,0 , 102,2, 83 ,7, 69, 4, 64,9, 61 ,3, 60, 5 , 60,2, 59 ,8, 55,4, 54, 9, 54,8 , 42 ,6, 41, 8, 41,7, 39 ,7, 29, 9 , 28,8, 27 ,8, 24,3, 16, 0, 9,5. ESI- MS m/z: Calculada para C47H52] N4O13 S: 912 ,3 1 Determinada (M+H+) : 913,3.
Exemplo 101
116 foi obtido utilizando o Método B. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1H) ; 4,52 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,17 (d, 137 ΡΕ1406907 1Η); 4,09 (dd, 1H); 3,84 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,12-3,02 (m, 1H) ; 3,04 (t, 2H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,81-2,75 (m, 1H) ; 2, 69-2,58 (m, 1H) ; 2,50-2, 44 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H51CIN4O12S: 918,3 Determinada (M+H+) : 919,7 .
Exemplo 102
117 foi obtido utilizando o Método B. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (S, 1H) ; 6 /11 (d, 1H); 6, 04 (d , 1H) ; 5,67 (s, 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4, 4 6 (s, 1H); 4, 33 (s, 2H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4,20 (s, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H); 3 /73 ; (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H); 3, 21- -3,11 (m, 1H) ; 3, 05- -2, 93 (m, 2H) ; 2, 84 -2, 78 (m, 1H); 2, 68- -2, 60 (m, 1H) ; 2,52- -2, 47 (m, 1H) ; 2,35 (s C 3H) ; 2,20 (s C 2H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2, 04 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C47H47F7N4O12S: 1024,3 Determinada (M+H+) : 1025, 2 . ΡΕ1406907 138
Exemplo 103
118 foi obtido utilizando o Método B. lH -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,98 (dd, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6, 58 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 98 (dd, 1H) ; 4,65 (s, 1H) ; 4, 60 (dd, 1H) ; 4 , 31 (s, 2H) ; 4, 28 (d, 1H) ; 4,18 (s, 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 ,75 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3, 18- 3,10 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2, 81- -2, 74 (m ! 1H) ; 2, 68- -2, 58 (m, 1H) ; 2,51- -2, 46 (m, 1H) ; 2,38 (d, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C46H50N4O13S: 898,3 Determinada (M+H+): 899,3.
Exemplo 104 Método C: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2C12 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção 139 ΡΕ1406907 foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este período foi diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
119 foi obtido utilizando o Método C. íh-nmr (300 MH 2 :, CDCI3) : δ 6, 68 (s, , 1H ); ' 6,58 (s, 1H) ; 6, 56 (s, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5,6( 5 (s, 1H) ; 4 , 99 (d, 1H) ; 4, 53 (s, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4 ,16 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3 ,77 (s, 3H) ; 3, 57 (s, 3H) ; ; 3, 51 (d, 1H) ; 3,42- 3, 40 (m, 1H) ; 3,16 -3, 05 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,82-2, 74 (m, 1H) ; 2, 69- 2, 58 (m, 1H) ; 2,51 -2, 44 (m, 1H) ; 2, 53 ( t, 2H) ; 2, 34 -2, . 14 (m, 2H) ; 2,31( s, 3H); 2 ,18 (s, 3H) ; 2, 01 ( s, 3H) ; 1, 75 -1, . 70 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1,35-1, 25 ( m, 11H) . 13C- NMR (75 1 MHz, CDCI3 ): δ 172, 0, 170, 8, 151, 5, 148, 5, 147, 7, 145, 3, 143, 0, 1 41,4, 141, 3, 140 ,0, 138, ,9, 132, 4, 130, 8, 129, 2, 128, 6, 122,1, 121, 0, 120 , 6, 118, r 2, 118, 0, 113, 9, 11 -1, 9, 101, 9, 83 :,3, ' 64,8, 61, 0, 60,2, 60,1, 59, 7, 59, 6 , 55, 2, 54, 7, 54,6, 42,3, 41,8 , 41 ,5, 39, 6, 33,9, 31, 6, 29, 6 , 29, 3, 28, 9, 28,6, 27,5, 24,8 , 24 ,2, 22, 5, 15,7, 14, 0, 9,7. 140 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C51H62N4O12S: 954, 4 Determinada (M+H+) : 955,5 .
Exemplo 105
o 2í*,9S% ... / 0
120 é obtido com 10 equiv. de cada reagente (Método C) .
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H) ; 6,54 (S, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 4, 44 (s, 1H) ; 4,31 (S, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3,86 (d, 1H) ; 3,73 (S, 3H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,44 -3,42 (m , 1H); 3,16 -3, 05 (m, 1H) ; 2, 97 (d, 2H) ; 2, 84- 2,79 (m, 1H) ; 2, 64- 2, 44 (m, 6H) ; 2, 35 -2, 15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1, 94- -1, 58 (m, 8H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,38- 1,18 (m, 18H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,2, 171, 4 170,8, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132,5, 131,6, 130,8, 128,8, 127, 4, 124, 7, 122,4, 120,9 118,0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1, 61, 3, 60, 3, 60,2, 59,9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 34,4, 34,1, 141 ΡΕ1406907 31, 8, 29, 6, 29,5, 29,2, 29, 1, 29,0, 28, 8, 27, 8, 25, 4, 24, 9, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C59H76N4O13S: 1080,5 Determinada (M+H+): 1081,3.
Exemplo 106
Utilizou-se 1 equiv. de ácido palmítico (Método C). 121: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 68 ( s, 1H); 6, . 58 (s , 1H); 6,56 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s , 1H); 4, 99 (d , 1H); 4,53 (s, 1H) ; 4,31 (s , 1H); 4,26 (dd , 1H); 4, 16 (d , 1H); 4, 09 (dd, 1H) ; : 3,77 ( s, 3H); 3,58 (s , 3H); 3, 51 (d , 1H); 3, 42 -3, 40 (m, 1H) ; 3,: 16-3,08 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2, 84- 2, 76 (m, 1H) ; 2, 69 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 2,35-2,15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,74- 1,69 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1, 38-1 ,10 (m, 27H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, : 171,8, 148,4, 148,0, 145, 5, 143,2, 141, 6, 140,2, 139, 1, 137,4, 132,6, 131,0, 129, 5, 128,8, 122, 4, 121,2, 120, 9, 118,3, 114,2, 112,1, 102, 0, 65,1, 61,3, 60,5, 60 ,3, 59, 9 , 59,8 r 55,4, 54,9, 54, 8 , 42, 5, 42 ,0, 41,8 , 39,8, 34,2 , 32 ,1, 29, 9, 29,7, 29,6, 29, 5 , 28, 8, 27 ,8, 25,1 , 24,4, 22,8 , 16 ,0, 14, 3, 9,9. 142 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C59H78N4O12S: 1066,5 Determinada (M+H+) : 1067, 4 . 122: 1h-NMR (300 MHz CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,55 (S, 1H) r 6, 02 (dd, 2H) ; 5 , 00 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4,33 (S, 1H) f 4, 18 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 79 (d, 1H) ; 3, 74 (S, 3H) f 3, , 58 (s, 3H) ; 3 ,52 (d, 1H) ; 3, 4 6 -3, 43 (m, 1H) ; 3,15 -3, 05 ( m, 1H) ; 2, 99 -2 ,97 (m, 2H) ; 2, 68 -2,45 (m, 7H) ; 2,36 -2, 11 ( m, 2H) ; 2,32 ( s, 3H) ; 2,15 (s r 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1, 86- 1, 60 (m, 4H) ; 1, , 50 (s, 9H) ; 1, 40· -1,10 (m, 54H) . ESI-MS m/z: Calculada para C75H108N4O13S: 1302, 7 Determinada (M+H+) : 1303, 6 .
Exemplo 107
KtN-O
TM
0 composto 124 é isolado impuro com DMAP. 123 foi obtido utilizando o Método C. 1H-NMR (300 MH z, CDCI3): δ 7,74 (s, 1H) j : 6 , 96 (s, 1H) ; 6, 69 (s, 1H); 6, 54 (s, 2H) ; 6 ,04 (d, 1H); 5, 96 (d, 1H) ; 5, 09 ( s, 1H) ; 5,00 (d, 1H) ; 4,51- -4,48 ( X 2H) ; 4, 34 ( s, 2H) ; 4, 30 (d, 1H); 4, 19 (d, 1H) ; 4,06 (dd, 1H) ; 3, 75 ( s, 3H) ; 3, 57 (s, 3H); 3, ,52 (d, 1H) ; 3,41 ( s, 1H) ; 3, 19-3 , 08 (m, 2H :) ; 2, 92 -2,80 ( m, 3H) ; 2,75- -2,44 ( m, 5H) ; 2, 29 ( s, 3H) ; 2, 17 143 ΡΕ1406907 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,82-1,66 (m, 6H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H62N6O13S2: 1055,2 Determinada (M+H+): 1056,3. 124 foi obtido utilizando o Método C: ESI-MS m/z: Calculada para C63H76N8Oi5S3: 1281,5 Determinada (M+H+) : 1282, 4 .
Exemplo 108
125 foi obtido utilizando o Método C.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,05 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,51 (s, 1H) ; 4,34 (s, 1H); 4,27 (d, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4,12-4,06 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50 (d, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 3,14-3,06 (m, 1H) ; 2,92 (d, 1H) ; 2, 84-2, 80 (m, 1H) ; 2, 69-2, 60 (m, 1H) ; 2,50-2, 45 (m, 1H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C5iH6iN50i4S: 999, 4 Determinada (M+H+) : 1000, 3 . 144 ΡΕ1406907
Exemplo 109 Método E: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em DMF (0,032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. de brometo de alilo. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatograf ia "flash" dá compostos puros.
126: foi obtido utilizando o Método E.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,97 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (S, 1H) ; 4,30-4,29 (m, 3H) ; 4,15-4,11 (m, 2H) ; 3,85-3,82 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 3,12-3,00 (m, 1H) ; 2,92 (d, 2H) ; 2,83-2,79 (m, 1H) ; 2,67-2,60 (m, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,28-2,37 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H50N4O11S: 842,3 Determinada (M+H+): 843, 4 . 127 foi obtido utilizando o Método E: 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,58 145 ΡΕ1406907 (S, 1H) ; J 5, 98 (s, 1H); 5 ,91 ( s, 1H) ; 5,oi (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H) ; 4,15 (s, 1H) ; 4,13 (dd, 1H) ; 3, 96 (s, 3 H) ; 3,85 -3,74 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3, 74 (s, 3H) f 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3 ,41 (s, 1H); 3 ,10- 3, 04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,85- 2,80 (m, 1H) ; 2, 70- 2,59 (m, 1H) f 2, 51 -2,44 (m, 1H) ; 2,31- -2,20 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2, 24 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1, 51 (s , 9H) • ESI- MS m/ 'z: Calculada para C45H52N 4O11S: 856 , 3 Determinada (Μ+Η+): 857,3. Exemplo 110
i($ 128 128 19¾ 6¾ 0 composto 106 (15%) é recuperado após purificação cromatográfica. 128: foi obtido utilizando o Método E. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H) ; 4,91 (s, 1H); 4,29 (s, 2H) ; 4,16 (s, 1H) ; 4,14 (dd, 1H) ; 3,82 (q, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,11-3,03 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84- 2,80 (m, 1H) ; 2, 70-2, 60 (m, 1H) ; 2, 50-2, 45 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,39 (t, 3H). 146 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C45H52N4O11S: 856,3 Determinada (M+H+): 857,3. 129 foi obtido utilizando o Método E. lH- NMR (300 MH Z, CDCI3) : δ 6,75 (s , 1H); 6,70 (s, 1H) ; 6, 58 (S, 1H) ; 5, 97 (d, 1H) ; 5,91 (d , 1H); 5,00 (d, 1H) j ; 4, 87 ( s, 1H) ; 4, .29-^ 1,26 i (m ., 2H); 4,1- 4,13 (m, 2H); 3, 89 -3, 81 ( m, 4H) ; 3, 85 (s, 3H) ; 3,. 58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 42 ( s, 1H) ; 3, 11-3 ;, 04 (m , 1H) ; 2,94 (d, 2H); 2,85- -2, 80 (m , 1H); 2,70-2, 60 ( m, 1H) C\] l C\] LO C\] (m, 1H); 2,27 (s, 3H) ; 2, 22 (S, 2H) ; 2, 20 (s, 3H) ; 2,17 (s , 3H); 1,51 (s, 9H) j ; 1, 41 ( t, 3H) ; 1/ 40 ( t, 3H) . 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 151,8, 151, 0, 149, 6, 149 ,0, 148, 7, 145 ',8, 139,0, 138, 7, 132,6, 131, 4, 130, 5, 129 ,0, 124, 7, 124 / 3, 122,5, 122, 0, 118,3, 114, 0, 113, 2, 111 ,9, 101, 7, 83, 7, 69,2, 68 ,2, 65,6, 61,7 , 60 ,6, 60, 3, 59, 7, 5 9,6, 55 ,3, 54,9, 42,9, 42,1 , 41,9, 39, 8, 29,9, 28, 9, 27, 8, 24,5, 16 ,4, 16,0, 15,6, 9, 8. ESI -MS m/z: : Calculada para C47H56: N4O11S: 884, 3 Determinada (M+H+) : 885 ,5.
Exemplo 111
trs s·5* 147 ΡΕ1406907 O composto 106 (33%) é recuperado após purificação cromatográfica. 130 foi obtido utilizando o Método E.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,96 (S, 1H) ; 5 , 90 (s, 1H); 5, 68 (s , 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4,90 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 2H) ; 4,15 (s , 1H); 4,13 (dd, 1H) ; 1 LO OD OO 3, 78 (m, 2H) ; 3 ,79 (s, 3H); 3, 58 (s , 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 3, 12- -3, 04 (m , 1H); 2, 92 (d, 2H) ; 2, 86- -2, 80 (m, 1H) ; 2, 71 -2, 60 (m, 1H) ; 2,50- -2, 43 (m, 1H) ; 2, 30 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) f 2,19 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H) ; 1, 83- -1,76 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1,06 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O11S: 871,3 Determinada (M+H+): 872,5. 131 foi obtido utilizando o Método E. 1h-NMR (30C ) MHz, CDCI3) : δ 6,75 (s, r 1H); 6,70 (s, 1H) ; 6 ,58 (s, 1H); 5, 97 (d, 1H); 5, 90 (d , 1H); 5,00 (d, 1H) i : 4, 88 (s, 1H) ; 4,28-' 4,11 (m, 4H); 3, , 85 (s, 3H) ; 3, 82- -3,64 (m , 4H) ; 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,12 -3, 05 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2,86 -2, , 80 (m, 1H) ; 2, 74- -2, 62 (m , 1H) ; 2,51 -2, 46 (m, 1H); 2,27 (s, 3H) ; 2,22 (s, 2H) ; 2, 20 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H); 1,81- -i, , 75 (m, 4H) ; 1, 50 (s, 9H) ; 1 ,07 (t, 3H); 1, 02 (t, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDC13) : δ 170, 9, 150,6, 150, 0, 148 ,3, 147, 8, 147 ,4, 144,6, 137, 8, 137, 4, 131,4, 130, 1, 129 ,3, 127, 8, 123 ,4, 123,1, 121, 3, 120, 7, 117,1, 112, 7, 112 ,0, 110, 7, 100 ,4, 82,4, 73, 6, 73 ,3, 64,4, 60, 4 , 59 ,5, 59 ,1, 58, 6 , 58,5, 54 ,1, 54,0, 53, 6, 41,8 , 40,8 , 40, 7, 38,6, 28 ,6, 27, 7 , 26,5, 23 ,3, 22,9, 22, 4, 14,7 , 9,9, 9,4, 8,5. 148 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C49H60N4O11S: 912,4 Determinada (M+H+): 913,5.
Exemplo 112
Com 1 equiv. de brometo de alilo e 1 equiv. de carbonato de césio a reacção fica completa e é isolada outra fracção após purificação cromatográfica que é uma mistura de composto 131 e composto 132 (Método E). 132: lH -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 70 (s, 1H) ; 6,58 (s , 2H) ; 6,15 -6, 02 (m, 1H); 5 ',98 (d, 1H) ; 5, 91 (d, 1H) ; 5, 69 (s, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5,26 (d, 1H) , ; 5,oi (d, 1H) ; 4, 91 (s, 1H) ; 4, 48 (dd, 1H) ; 4,29-4,28 (m, 2H); < 1,23- -4,12 (m , 3H); 3, 80 ( £ s, 3H); 3,58 1 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3, 41 (s , 1H) ; 3,12 -3, 03 (m, 1H); 2 ,95-2,91 (m, 2H); 2 !, 88- -2, 80 (m , 1H); 2, 70 -2, 60 (m, 1H); 2 ,50-2,45 (m, 1H); 2 ,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 2H) ; 2, 20 (s, 3H) ; 2,18 (s , 3H); 1,51 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 3, 168, r 5 , 152, 0 1 149,7, 148, 9, 148 ,2, 146,0, 143,5, 139, 3, 139 ,0, 134,0 r 132,8, 131, 3, 129 ,7, 129,3, 129,2, 122, 7, 122 ,2, 121,0 r 118,5, 118, 4, 117, 9, 114,2, 113,4, 112,1, 101,9, 83, 9, 74, ,5, 65,8, 61, 8 , 6 0,8, 60 ,6, 60, 0, 55,5, 55,1 , 55,1, 43, 1, 42, 3, 42,0, 149 ΡΕ1406907 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1. ESI-MS m/z: Calculada para C46H52N4O11S: 868, 3 Determinada (M+H+) : 869,3 .
Composto 133: iH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,77 (s, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,58 (S, 1H) ; 6,14 -6,01 (m, 2H) ; 5,97 (s, 1H) ; 5, 91 (s, 1H) í 5,43 (dd, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5,23 (dd, 1H) ; 5,19 (dd, 1H) ; 5, 0C ) (d, 1H) ; 4,89 (s, 1H) ; 4,78 (dd, 1H) ; 4, 71- -4,36 (m, 2H) ; 4,28 -4,12 (m, 4H) ; 3, 84 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3,12- -3,03 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2, 86- -2,80 (m, 1H) ; 2,72- -2,60 (m, 1H) ; 2,51- 2,46 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,17 ( s, 3H); 1,50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 1, 151, 8, 150,8, 149, 3, 149, 0, 148,7, 145 ,8, 139, 1, 138, 8, 134, 7, 133,6, 132, 5, 131, 4, 130,5, 129 ,0, 124, 7, 124, 5, 122, -5, 122,0, 118, 3, 118, 0, 117,2, 113, 9, 113,2, 111,8, 101,7, 83, 7, 74,2, 73, 3, 65, 6 f 61,6, 60 ,5, 60,3 , 59, 8, 59,7 , 55,3, 54, .8, 43,0, 42, o, 41, 9 r 39,8, 38 ,9, 27, 8 , 24, 5, 16,0 , 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C49H56N40iiS : 909, 1 Determinada (M+H+): 910,3.
Exemplo 113
m 150 ΡΕ1406907 134 foi obtido utilizando o Método E: 1h-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,52-7,50 (m, 2H); 7,43-7,37 (m, 3H); 6, 70 (s, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5, 97 (dd, 2H) ; 5, 56 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 4,87 (s, 1H); 4, 74 (d, 1H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,20- 4,14 (m, 3H) ; 3, 76 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3, 41 (d, 2H) ; 3,13 -3,02 (m, 1H) ; C\] 1 0 05 C\] 88 (m, 2H) ; 2, 88- -2, 78 (m, 1H) ; 2, 64 -2,58 (m, 1H) ; 2,51-2, 44 (m, 1H) ; 2,34- -2,10 (m, 2H) ; 2, 30 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 1, 50 (s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 1, 149,0, 148, 7, 148,0, 145,9, 139,0, 137, 4, 132,6, 131, 1, 129,5, 129, 1, 128,7, 128,6, 128,3, 128, 2, 122,5, 120, 8, 118,3, 118, 2, 114,1, 113,4, 112,0, 101, 8, 83, .7, 74,8, 65,6, 61, 8, 6C ', 6, 60,4, 59, 7, 55, 4, 54 ,8, 43,0, 42,2, 41,8 , 39,9 , 29, ,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9, 9. ESI-MS m/z: Calculada para C50H54N4O11S: 918 , 3 Determinada (M+H+) : 919,3. 135 foi obtido utilizando 0 Método E. 1h-nmr (300 MHz, CDCI3): δ 7,. 47-7, 43 (m, 2H) j ; 7,32-7,20 (m, 8H); 6, 79 (s, 1H) ; 6, 71 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 5, 96 (dd, 2H); 5, 24 (d, 1H) ; 5,03- -4,93 (m, 4H) ; 4,68 (d, 1H) ; 4, 28 (s, 1H) ; 4,18 -4, 08 (m, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,43 (d , 1H); 3, 35- -3,32 (m, 1H) ; 3,15-3,08 (m, 1H) ; 2,92- 2,91 (m , 2H); 2, 88- -2,80 (m, 1H) ; 2,72-2,60 (m, 1H) ; 2,54- 2,46 (rr 1, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,22 (d, 1H) ; 2,05 (d , 1H); 1, 84 (s, 3H); 1 ,51 (s, 9H) ESI-MS m/z: Calculada para C57H60N4O11S: 1008, 4 Determinada (M+H+) : 1009, 3 . 151 ΡΕ1406907
Exemplo 114 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHCCb, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros. W "i YvísA* ..NM QMe
0 T \~à t» 107
MeO'
136 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,61 (s , 1H); 6,49 (s, 1H) ; 6 , 39 (S, 1H) ; 5,92 (dd, 2H) ; 5 ,69 (s, 1H); 4,90 (d, 1H) ; 4 ,48 (S, 1H) ; 4,34 (s, 1H); 4, 31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H) ; 4 ,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H) ; 3 ,63-3-59 (m, 1H); 3,60 (s , 3H); 3,44 -3, 40 (m, 1H); 3,16-3, 08 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2, 82- 2, 73 (m ., 1H); 2, 69- -2,54 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H) ; 2, 41- 2,24 (m , 2H); 2,39 (s, 3H); : 2,19 ( s, 3H); 2,16 (s h 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 148,2, 146, r 4 , 144 ,5, 136, 3, 130,8, 129, 6, 125, 9, 120, 9, 118,3, 114 , 5, 113 ,4, 109, 7, 101,4, 64,2 , 61,1, 60,7, 60,0, 59,3 , 55,4, 54 ,9, 152 ΡΕ1406907 54, 8, 43,3, 41, 7, 41,5, 39, 8, 29,9, 29,5, 28, 9, 24, 4, 16, 1, 14,3, 8,9. ESI-MS m/z: Calculada para C38H40N4O9S: 728,2 Determinada (M+H+): 729,3.
Exemplo 115
137 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3 ) : δ 7,87 (d, , 1H); 7, 60 -7,57 (m, 2H) ; 7, 46 -7, 44 (m, 3H) ; 6, 58 (d, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6, 49 (s, 1H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6, 03 (dd, 2H) ; 5, 42 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 60 (s, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3 , 6 4 (s, 3H) ; 3,55 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 3H) ; 3, 44- 3, 40 (m, 1H) ; 3,16 -3,08 (m, 1H) ; 2, 92 (d r 2H) ; 2, 84 -2, 78 (m, 1H) ; 2, 69- 2, 58 (m, 1H) ; 2, 49- 2, 42 (m r 1H) ; 2,38 -2, 29 (m, 2H) ; 2, 24 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 09 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,: 2, 147,9, 146,7 r 145,6, 144, 7, 144 ,5, 143, 2, 141,6, 134, 4, 131,0, 129,5 1 129,3, 128, 4, 125 ,9, 121, 7, 120,8, 118, 3, 118,1, 116,9 1 114,4, 114, 2, 110 ,0, 102, 0, 65, 0, 61,4, 60,2, 60,1 , 59, 9, 59,5, 153 ΡΕ1406907 55, 3, 54, 9, 54,8, 42,5, 42,3, 29, 9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 859, 3 . 41,8, 39, 9, 32, 1, 31, 7, 30, 6, 14,3, 10,0. C47H46N4Oio: 858,2 Determinada
Exemplo 116
138 foi obtido utilizando o Método F. 1h-nmr (300 MHz, CDC13) : δ 7, 87 (d, 1H) ; 7, 82 (d r 1H) ; 7,56 -7, 53 ( ;m, 4H) ; 7,46- 7,31 (m, 6H) ; 6,93 (s, 1H) f 6,64 (d, 1H) ; 6, 52 (d, 1H); 6, 51 ( s, 1H) ; 6, 43 (s, 1H) ; 6, 10 (s, 1H) ; 6, 00 (s, 1H) ; 5,43 (s, 1H) ; 5,04 (d, 1H) ; 4, 55 (S, 1H) ; 4, 40 (s, 1H) ; 4,23 (d, 1H) ; 4,13 (dd, 1H) ; 3, 92 (d, 1H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 3,59 (d, 1H) ; 3,51 -3,46 (m, 1H) f 3, 44 (s, 3H) ; 3 ,19 -3,11 (m, 1H) ; 3,00 (d, 2H) ; 2, 93 -2, 86 (m, 1H) ; 2, 74-2,61 > (m , 1H); 2,50-2,45 (m, 1H) ; 2,36 -2, 24 (m, 2H) ; 2, 28 ( s, 3H) ; 2,17 ( s, 3H); 2, 13 ( s, 3H) • ESI- MS m/z : Calculada para C56H52N40hS : 989, , 1 Determinada (M+H+) : 990 ,2. 154 ΡΕ1406907
Exemplo 117
139 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MH z, CDCls ) : δ 6, 58 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, , 43 (S, 1H) ; 6, 04 (d, 1H); 5, 97 i (d, 1H) ; 5,67 (s, 1H) ; 5, 41 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd , 1H); 3, 78 (S, 3H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3,15-3 , 08 (m, 1H) ; 2, , 93 (d, 2H) ; 2 , 82 -2, 76 (m, 1H) ; 2,61- -2, 42 (m, 2H) ; 2, 53 (t, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,79-1, , 72 (m, 2H); 1,02 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4OioS : 798, 3 Determinada (M+H+): 799,3.
Exemplo 118
112 140 155 ΡΕ1406907 140 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s , 1H); 6,48 (s, 1H) ; 6,41 (S, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5,98 (d, 1H); 5,42 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,18 (d, : 1H) ; 4,11 (dd, 1H) ; 3, 81-3, , 66 (m, , 2H) ; 3 ,74 (s, 3H) ; 3 ,61 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3 ,16- -3, 06 (m, 1H); 2,98 (d , 2H); 2,83 -2, 79 (m, 1H) , ; 2,64-2 ,48 (m, 2H) ; 2 , 60 (t, 2H) ; 2,55 (t, 2H) ; 2, 32 (S, 3H) ; 2, 15 (s, 3H); 2, 03 (s, 3H); 1,93- 1, 73 (m , 4H) r 1, 09 (t, 3H) ; 1, .01 (t, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 171, 4, 170, .0, 147, 0, 144,4, 143, 5, 143, 2, 142 ,6, 140, .3, 139, 1, 130 ,4, 129, 6, 128,1, 126, 2, 124, 4, 123 ,4, 119, 8, 116, 8, 113 ,0, 112, 9, 108,7, 100, 7, 63,7 f 60,1 59 ,0, 58 9 1 J 1 58,7, 58,3 , 54 ,9, 54,0, 53, 4 , 41,4, 40 ,9, 40,6, 38 ,7, 35,0 , 34,8, 28, 6, 27,7, 23, 0, 17, 6 , 17,2, 14 ,8, 12,9, 12 ,8, 8,7. ESI- MS m/z: Calculada para ' 246H52 N4O11S: 868, , 3 Determinada (M+H+) : 869, 3 .
Exemplo 119
141 156 ΡΕ1406907 141 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz , CDCls) : δ 6,58 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6 ,45 (S, 1H) ; 6, 05 (d, 1H) ; 5,98 (d, 1H) ; 5,72 (s, 1H) ; 5 ,37 (dd, 1H); 5, ,26 (dd, , 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,67 (s, 1H) ; 4 , 62 (d, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4,26 (d, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4 ,13 (dd, 1H); 3 ,77 (s, 3H) ; ; 3,61 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3 ,41 (s, 1H) ; 3, 16- 3, 08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H) ; 2, 80 -2,74 (m, 1H) ; 2, 68-2, ,56 (m, 1H) ; : 2,48-2,36 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,19 (s , 3H) ; 2 ,18- 2,14 (m, 2H); 2, ,09 (s , 3H) • ESI- MS m/z: Calculada pcLlTcL C42H44N4O11S ; 812, 3 Determinada (M+H+) : 813, 3 .
Exemplo 120
142 foi obtido utilizando o Método F. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,41 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H); 4,53 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,83 (ddd, 2H); 3,78 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 3,16-3,08 157 ΡΕ1406907 (m, 1H); 3,04 (t, - 2H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,82-2,76 (m, 1H); 2,68 -2,58 (m, 1H) ; 2,48, , 2, 42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H43CIN4O10S: 818,2 Determinada (M+H+): 819,2.
Exemplo 121
143 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H) ; 5, 04 (d, 1H) ; 4,57 (s, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4, 14 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3,43 (s, 1H) ; 3,18- -3,09 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H) r 2,80- -2,72 (m, 1H) ; 2, 68- -2,56 (m, 1H) ; 2,52- -2, 45 (m, 1H) r 2,35- -2, 04 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H39F7N4O10S: 924,2 Determinada (M+H+) : 925,2 . 158 ΡΕ1406907
Exemplo 122
144 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s , 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6 ,43 (s, 1H) ; 6, 01 (dd, 2H) ; 5,68 (s, 1H) f 5,01 (d, 1H) ; 4 , 56 (S, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) f 4,18 (d, 1H) ; 4 ,12 (dd, 1H); 3 ,78 1 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H); 3, 43- 3, 40 (m ., 1H) ; 3,18 -3,06 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,82-2 ,76 (m, 1H) ; 2, 63 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 < (t r 2H) ; 2, 36 -2, 15 (m, 2H) ; 2, 32 ( s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,75-1 ,70 (m, 2H) ; i,40- 1,21 (m, 11H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, 5, 170,9, 147, 7, 145 ,2, 144, 5, 144, 2, 143, 0, 141,3, 140, 0, 130,7, 129, 2, 129 ,1, 127, 1, 125, 7, 121, 1, 120,7, 118, 1, 114,0, 113, 2, 109 ,8, 101, 7, 64,6 r 61,1, 60 ,3, 60 ,0, 59, 7 1 59, 6 , 55 ,1, 54 ,7, 54, 6 , 42,2, 41 ,7, 41,5, 39,7, 34,0 , 31 r 6, 29, 6, 29,3, 28 ,9, 28, 7 , 24,8, 24 ,2, 22,5, 15,7, 14,0 , 9, 1 • ESI- MS m/z: Calculada para 1 r~* TT ^46^54 N4O10 s : 854 , 3 Determinada (M+H+) : 855, 3 . 159 ΡΕ1406907
Exemplo 123
145 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,94 (s, , 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,41 (s, 1H) ; 6,01 (dd , 2H); 5 ,01 (d, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32 (S, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,79 (d, 1H) ; 3,73 (S, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3 ,50 (d, 1H) ; 3,45- 3,42 (m , 1H); 3,16-3, 04 (m, 1H) ; 2,99 -2 ,97 (m, 2H) ; 2, 82- -2, 78 (m , 1H); 2,64-2, 54 (m, 5H) ; 2,48 -2 ,42 (m, 1H) ; 2,36- -2, 09 (m , 2H) ; 2,31 (s d 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2,03 i (s, 3H) ; 1, 85 -1, 77 (m, 2H); 1, 73-1,66 (m, 2H) ; 1, 44-1 ,18 (m, 22H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3 ) : δ 172, 6, 171,5, 148, 2, 145,6, 144,8, 144,5, 143 ,9, 141, 5, 140, 3, 131,7, 130, 8, 129,3, 127,4, 125,6, 124 ,6, 121, o, 118, 1, 115,0, 114, 9, 114,2, 114,1, 109,9, 102 ,1, 64 t 8 , 61,1, 60,3 , 60,1 -, 59 ,9, 59,5, 56,1, 55,2, 54, -6, 42,6, 42 ,1, 41,8 , 39, 9, 34, 5, 34,1, 32, 0, 31, 9, 29, 9, 29, -6, 29,5, 29 ,2, 29,1 , 28, 9, 25, 4, 24,9, 24,2, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S: 980, 5 Determinada (M+H+): 981,5. 160 ΡΕ1406907
Exemplo 124
146 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz :, CDC13) : δ 6,59 (s , 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6, 43 (S, 1H) ; 6, 01 (dd, 2H) ; 5,66 (s, 1H) f 5,39 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4 , 26 (dd, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,77 (S, 3H) f 3, 61 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42- 3,40 (m, 1H) ; 3,16 -3, 04 (m, 1H) ; 2,94-2- 92 (m, 2H) ; 2, 82- 2, 74 (m, 1H) ; 2,66 -2, 44 (m, 2H) ; 2, 53 (t, 2H) ; 2, 36-2 ,15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) f 2,18 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1,78-1 ,59 (m, 4H); 1, 40-1 ,16 (m , 25H). 13c -NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, 0, 148,0, 144, 7, 144, 5, 143 ,2, 141, 5, 140, 5, : 138,7, 137, 5, 131,0, 129, 5, 129, 3, 129 ,o, 125, 9, 121, 4, 120,9, 118 ,3, 114,2, 102 ,0, 64, 8, 61, 3, 6 0,5, 60, 2, 59,9, 59,8, 55,3 , 54 ,9 , 54, 8, 42,5, 42, 0, 41, 8, 39,9, 34, 2, 32,1, 31,7, 29,9 , 29 ,7 , 29, 6, 29,5, 29, 4, 29, 0, 25,0, 24, 4, 22,8, 16,0, 14,2 , 9, 9. ESI -MS m/z: Calculada para < S54H70N4O10S: 966 , 4 Determinada (M+H+) : 967, .5. 161 ΡΕ1406907
Exemplo 125
147 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 ME [z, CDC13) : δ 7, 58 (s, 1H) ; 6,91 (: 3, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H); 6, 40 (s, 1H); 6, 04 (d, 1H) ; 5,96 (d, 1H); 5, 66 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 5 ,01 (d, ih; 1 ; 4, 50- 4, 46 (m, 2H) ; 4,34 (s, 1H); 4,3: L-4,26 ( ;m, 2H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,08 (dd, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3,40 (s , 1H); 3,17-3,08 (m, 2H); 2, 92- 2,80 (m, 4H); 2 ,74- 2,35 (m, 5H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1,80-1, 70 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para c48h54n6o nS2 : 954 ,4 Determinada (M+H+) : 955, 4 . ESI-MS m/z: Calculada para C58H68N8Oi3S3: 1180,4 Determinada (M+H+) : 1181,3 .
Exemplo 126 H
ΡΕ1406907 162
Exemplo 127
149 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,78 (s, 1H) ; 5,41 (s, 1H) ; 5,00 (d, 1H) ; 4, 87 (s, 1H) r 4,30-4,29 (m, 2H); 4 ,15- 4,13 (m, 2H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3, 65 (s, 3H); 3, 62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 40 (s, 1H) ; 3, 12 -3,02 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,82 -2,78 (m, 1H) ; 2,' 66-2, 58 (m, 1H); 2,48- -2,43 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2 ,20 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C39H42N4O9S: 742,3 Determinada (M+H+) : 743,3 .
Exemplo 128
163 ΡΕ1406907 150 foi obtido utilizando o Método F. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,75 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (S, 1H); í S, 00 (s, 1H); 5 ,92 (s , 1H) ; 5,39 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 30 -4,: 25 (m, 2H) ; 4,16- -4,13 (m, 2H); 3, 95 (s, 3H) ; 3, 83 (s, 3H) f 3,74 (s, 3H) ; 3, 62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) f 3,12- -3,02 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,87 -2,80 (m, 1H) ; 2, 66- -2, 58 (m, 1H) ; 2,49- -2,43 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2 ,23 (s, 3H); 2, 18 (s , 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C40H44N4O9S: 756,3 Determinada (M+H+): 757,3.
Exemplo 129
151 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,00 (d, 1H) ; 4,90 (s, 1H) ; 4, 30 (d, 2H) ; 4,17 (s, 1H) ; 4, 15 (dd, 1H) ; 3,88 (q, 2H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3, 62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 3, 12- -3, 02 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H); 2 , 86- 2, 80 (m, 1H) ; 2, 68- -2,56 (m, 1H) ; 2, 48- -2, 42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,23- -2,21 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 1,39 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H44N4O9S: 756,3 Determinada (M+H+) : 757, 5 164 ΡΕ1406907
152 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (S, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 5,92 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5 , 001 (d, 1H) ; 4, 87 (s, 1H) ; 4,35 -4,27 (m, 3H) ; 4,18 (s, 1H) ; 4,16 (dd, 1H) ; 3, 97-3, ,80 (m, 4H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3, 63 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H) ; 2, 95 (d, 2H) ; 2,88 -2,80 (m , 1H); 2, 70-2,58 (m, 1H) ; 2,50- 2, 45 (m, 1H); : 2, 28 (s, 3H) ; 2,21 ( s, 3H); 2,18 (s, 3H) ; 1,41 (t, 3H) ; 1, 40 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H48N409S: 784,3 Determinada (M+H+): 785,3.
Exemplo 131
130
153 165 ΡΕ1406907 153 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (S, 1H); ! 5, 98 (s, 1H); 5, 91 (s, 1H) ; 5, 70 (s, 1H) ; 5,40 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4, 90 (s, 1H); 4,30 (s, 2H) ; 4,17 (s, 1H) ; 4,15 (dd, 1H) ; 3,85 -3,73 (m, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, 62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,14- -3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2, 86- 2,82 (m, 1H); : >, 70- -2,60 (m, 1H) ; 2 ,48- 2, 42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 1,82-1,76 (m, 2H); 1,06 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C^H^N^gS: 770,3 Determinada (M+H+) : 771,3 .
Exemplo 132
154 foi obtido utilizando o Método F. IH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H) ; 4,88 (s, 1H); 44,32-4, 12 (m, 5H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,59 (m, 4H); 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,43 (s, 1H) ; 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,71- 166 ΡΕ1406907 2,60 (m, 1H); 2, 49-2, 44 (m, 1H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 4H) ; 1,07 (t, 3H) ; 1,02 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H52N4O9S: 812,3 Determinada (M+H+): 813,3.
Exemplo 133
132 155 155 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 58 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5, 99 (s, 1H) ; 5,92 (s, 1H) ; 5,70 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H) ; 5,26 (dd, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,91 (s, 1H); 4,49 (dd, 1H) ; : 4,32- 4,28 (m, 2H) ; 4,21- -4,13 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H) ; 3,12-3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2, 86-2, 82 (m, 1H) ; 2, 67-2,58 (m, 1H) ; 2, 48-2, 43 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O9S: 768,3 Determinada (M+H+): 769,2 167 ΡΕ1406907
Exemplo 134
156 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : S 6,77 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (S, 1H) ; 6,15- 6,01 (m, 2H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5,92 (d, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5, 37 (dd, 1H) ; 5,24- -5,18 (m, 2H) ; (dd, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 89 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4, 48- -4,35 (m, 2H) ; 4,29 -4,26 (m, 2H) ; 4, 23- -4,13 (m, 3H) ; 3, 84 (s, 3H) ; 3, 62 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,14- -3, 05 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2, 86 -2, 82 (m, 1H) ; 2, 70 -2, 60 (m, 1H) ; 2, 49- -2, 43 (m, 1H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2,19 (s, 3H); 2,18 (s, 3H). 13C- NMR (75 1 MHz, CDCI3) : δ 172, 2, 150, 8, 149,4, 149, 0, 145, 8, 144, 7, 144 ,4, 138,8, 134, 7, 133, r 6 , 131,4, 130, 5, 129, 5, 124, 7, 124 , 5, 122,2, 118, 3, 118, -0, 117,2, 114, 4, 114, 0, 113,. 2, 109, 7, 101,7, 74,2, 73,3, 65, 4, 61,6, 60, 5, 60,3 r 59,8, 59 ,1, 55,3, 55,2, 54,8 , 42,9, 42 ,0, 41,9, 40, 0, 29, 9 r 29,0, 24 ,5, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N409S: 808,3 Determinada (M+H+): 809,5. 168 ΡΕ1406907
Exemplo 135
157 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7, 53-7, 50(m, 2H); 7, 44-7, 37 (m, 3H) ; 6, 57 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 56 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 5 ,00 (d, 1H) ; 4, 87 (s, 1H) ; 4, 76 (d, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4 / .20- 4,14 (m, 3H) ; 3,76 (s, 3H) f 3, 64 (s, 3H) ; 3 !, 41 (d, 2H) ; 3,13 -3,05 (m , 1H); 2, 92 (d r 2H) ; 2, 84- -2,78 (m, 1H) ; 2, 69-2 ,58 (m, 1H) ; 2,49- 2, 42 (rr 1H) ; 2, 35 -2, 04 (m, 2H) ; 2 ,31 (s, 3H) ; 2, 25 (s, 3H) ; 2,: 17 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC13) : : δ 72,; 3, 148 ,9, 148, 0, 145,9, 144, 4, 143,3, 139, 0, 137 ,3, 131, 0, 129,6, 128, 6, 128,4, 128, 2, 120,8, 118, 4, 118 ,2, 114, 9, 114,4, 114, 2, 113,3, 109, 8, 101,8, 92, 6 , 65,4 , 61,6, 60 ,6, 60, 4, 59 ,7, 55,2, 54, 8 , 42, 9, * 42,02, 41,8, 4C >,o, 31/ - 8, 29,! 3, 24 ,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C45H46N409S: 818,3 Determinada (M+H+): 819,2. 169 ΡΕ1406907
Exemplo 136
158 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,51-7,47 (m, 2H); 7,30-7,25 (m, 5H) ; 7,22- -7,18 (m, 3H); 6,79 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H); 6 ,01 (d, 1H); 5,93 (d , 1H) ; 5,43 (s, 1H) ; : 5,24 (d, 1H) ; 5,02 (d, 1H); 5,01 (s, 2H) ; 4, 95 (d, 1H) ; 4,66 (d, 1H) ; 4,28 (s, 1H); 4,18-4,09 (m, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3, 64 (s, 3H) ; 3, 43 (d, 2H); 3,36- 3,34 (m, 1H) ; 3,16 -3,07 (m, 1H) ; 2,91 (d, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H) ; 2, 69- -2,59 (m, 1H) ; 2,50 -2, 45 (m, 1H); 2,37-2,29 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 6H) ; 2,23 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,7, 150,8, 149,3, 148,9, 146,1, 144,9, 144,6, 139,2, 138,0, 137,3, 131,6, 131,2, 130,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 126,0, 125,1, 124,8, 122,6, 118,6, 114,6, 114,4, 113,6, 110,0, 101,9, co 74,6, 65, 5, 61,9, 60,7, 60,1, 59,9, 55, 4, 55,0, 53, 8, 43,3, 42,2, 41, 7, 40,1, 29,3, 24,7, 16,2, 10, 0. ESI-MS m/z: Calculada para C52H52N4O9S: 908, . 3 Determinada (M+H+) : 909,3. 170 ΡΕ1406907
Exemplo 137 Método J: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/CH2C12 1,2:1 adicionou-se Nal (6 equiv.) e TMSC1 (6 equiv.). Após lha reacção foi desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a fase aquosa foi extraída com CH2C12. A camada orqânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatografia dá composto puros.
159 foi obtido utilizando o Método J.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,43 (s, 1H); 3, 20-3, 08 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,90- 2,84 (m, 1H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,91-2,48 (m, 1H); 2,34- 2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H39F3N4O10S: 824,2 Determinada (M+H+) : 825,2 . 171 ΡΕ1406907
Exemplo 138
1Q9 160 foi obtido utilizando o Método J. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,89(s, 1H) ; 6,50 (s, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,80 (d, 1H) ; 4,56 (s, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,14-4,10 (m, 2H); 3,79- 3,65 (m, 2H); 3,77 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,47 (s, 1H) ; 3,20 (d, 1H); 2,98 (d, 2H) ; 2,67 (t, 3H) ; 2,51 (d, 1H) ; 2,26 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H38F6N4O11S: 920,2 Determinada (M+H+): 921,3.
Exemplo 139 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H2O 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de cloreto de sódio e de NaHC03, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre
Na2S04. A cromatografia dá composto puros. 172 ΡΕ1406907
161 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,89 (d, 1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7, 46- -7, 44 (m, 3H) ; 6, 57 (d, 1H) ; 6,56 ( s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5,43 (s, 1H) ; 5,14 (d, 1H) ; 4,86 (s, 1H) ; 4, 52- -4,50 (m, 2H) ; 4, . 19 (d, 1H) ; 4, 06 (dd, 1H) ; 3, 63 (s, 3H) ; 3, 46 (s, 3H) ; 3 ,25- -3, 02 (m, 3H) ; 2, 88- -2, 85 (m, 3H) ; 2, 73- -2, 59 (m, 1H) ; 2, ,50- -2,24 (m, 3H) ; 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H47N3O11S: 849, 3 Determinada (M+H+): 850,3.
Exemplo 140
162 foi obtido utilizando o Método H. 173 ΡΕ1406907 1h- NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ -J co co (d, 1H) ; 7, 85 (d , 1H); 7,45-7, 31 (m, 10H) ; 6, 94 (s, 1H) ; 6, 63 (d, 1H) ; 6, 52 (d, 1H) ; 6, 51 (s, 1H) ; 6, 43 (s, 1H) ; 6, 07 (s, 1H) ; 5, 97 (s, 1H) ; 5, 42 (s, 1H) ; 5, 16 (d, 1H) ; 4, 88 (s, 1H) ; 4, 54 (s, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4, ( D6 (d, 1H) ; 3,80-3 ,78 (m, 1H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,46 (s, 3H) ; 1 S, 28 -3,15 (m , 2H) ; 3, 00- 2, 88 (m, 3H) ; 2, 76-2,66 (m, , 1H) ; 2,50 -2,17 (m , 4H); 2,28 (s , 3H); 2,14 (s , 3H) ; 2,11 (S, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,3 f 164, -5, 164,2 f 148,0, 147 ,2, 146,9, 145 ,4, 144 ,5, 144,2 r 143 ,1, 141,2 r 140,7, 134 ,1, 133,7, 131 ,3, 130 ,9, 130, 7 r 129 ,1, 129,0 r 128,9, 128 ,2, 128,1, 127 ,3, 125 ,6, 124,1 t 121 ,8, 116,6 t 116,1, 116 ,0, 114,0, 112, 5, 109,7, 101,7, 81 ,6, 6 4, 9, 61, 1, 59,9, 57, 7, 57,6, 56 55,8, 54 9 r J r 42,7, 41 !,5, 41, 4, 39, 8, 29,6, 28, 7, 23,9, 22 ,6, 15,8, 9, 7 . ESI -MS m/z: Calculada para C55H53N; 30i2 >S: 979 , 3 Determinada (M+H+) : 980,3.
Exemplo 141
163 foi obtido utilizando o Método H. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6,43 174 ΡΕ1406907 (S, 1H); ( 5, 02 (d, 1H); 5, , 93 (d, 1H) ; 5,64 (s , 1H), ; 5,12 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,15 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 3,60- -3,59 (m, 1H) ; 3, 58 (d, 1H) ; 3,21- -3,10 (m, 2H) ; 2, 87- 2, 79 (m, 3H) ; 1 OD CD Cd 2,58 (m, 2H) ; 2,54- -2,38 (m, 2H) ; 2,52 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H) ; 1,81- -1, 73 (m, 2H) ; 1, 02 (t, 3Η) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O11S: 789, 3 Determinada (M+H+) : 790, 1.
Exemplo 142
164 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,96 (s, 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6,42 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4,47 (s, 1H) ; 4,18- -4,16 (m, 1H) ; 4, 03 (d, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 71- -3, 70 (m, 2H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3,23- -3,10 (m, 2H) ; 2, 87 -2, 79 (m, 3H) ; OO CD Cd -2, 40 (m, 3H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H) ; 1, 84- -1, 73 (m, 4H) ; 1-09 (t, 3H); 1, 03 (t ·, 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C45H53N3O12S: 859, 3 Determinada (M+H+) : 860,3 . ΡΕ1406907 175
Exemplo 143
165 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,! 59 (s, , 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6,45 (S, 1H) ; 6,03 (d, 1H); 5 , 98-5 ,85 (m, 1); 5,95 (d, 1H) ; 5,70 (S, 1H) ; 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4,80 (S, 1H) ; 4,64 -4,62 (m, 2H) ; 4,58 (s, 1H); 4,48 (d , 1H); 4,17 (d , 1H); 4,05 (dd, 1H) ; 3,77 (s, 3 H); 3, 60 (s , 3H); 3,57 (d , 1H); 3,22-3,10 (m, 2H) ; 2,87-2,78 (m, 3H) ; 2,68- 2,58 (m ., 1H) ; 2,49-2,20 1 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2, ( 38 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ): δ 172, 7, 152,7, 147, 9, 145,3, 144, 6, 144,4, 143,1, 141,3, 140, 9, 131,5, 129, 4, 129,2, 126, 2, 122,3, 121,0, 119,0, 116, 1, 114,2, 112, 6, 109,9, 101, 9, 82,3, 69,3, 64, 7, 61,4, 60,5, 57,9 , 57 ,8, 56,2, 55, 3 , 55,0, 42 ,5, 42,0, 41,6, 39,8 , 29,9, 28, 9, 24,2, 16,0, 9,5. ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803, 3 Determinada (M+H+): 804,3. 176 ΡΕ1406907
Exemplo 144
166 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,32 (s, 1H); 6, 03 (d, 1H); 5 ,95 (d, 1H) ; 5,72 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H); 4,48 í (d, 1H) ; 4,43 (s, 1H) ; 4,17-4,14 (m, 1H); 4, 04 (dd, 1H); 3, 85 (ddd, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3 , 60- -3,57 (m, 1H) ; 3,24- -3, 10 (m, 2H) ; 3, 03 (t, 2H) ; 2,88-2 :, 78 (m, 3H) ; 2,68 -2, 56 (m, 1H) ; 2,49 -2, 43 (m, 1H) ; 2,38-2 , 13 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,04 (S, 3H) . 13c -NMR (75 MHz, CDC13 ): δ 172, 6 , 167,8, 147, ! 3, 145,4, 144 ,6, 144, 4, 143,2, 141,1, 140, Ç ), 131,6, 129, 3, 126,1, 121 ,8, 114, 2, 109,9, 101,9, 82,2, 64,7, 61,! 5, 60 ,6, 58, 0, 57, 8, 56,1, 55, ,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41, 6 , 39, 9, 38,8, 37,7, 29, 9, 29,5, 29, ,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3 , 9,9 • ESI -MS m/ z : Calculada para C40H44CIN3O11S: : 809 ,2 Determinada (M+H+): 810 ,3.
Exemplo 145
143 177 ΡΕ1406907 167 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,07 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,39 (s, 1H) ; 5,16 (d, 1H); 4,83 (s, 1H) ; 4,49 (s, 1H) ; 4,19-4,18 (m, 1H); 4,06 (dd, 1H) ; 3,76 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,57- 3,56 (m, 1H); 3,24-3,12 (m, 2H); 2,89-2,85 (m, 2H); 2,79- 2,73 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H); 2,37- 2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,03 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H40F7N3O11S: 915,2 Determinada (M+H+) : 916,2 .
Exemplo 146
168 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (S, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 64 : (s, 1H) ; 5,32 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (s, 1H) ; 4,48- -4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3, 78 ; (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H); 3,58 (d, 1H) ; 3, 24- -3,08 (m, 2H) ; 2,94- 2,78 (m, 3 H); 2,66 — 2, 42 (m, 2H) ; 2, 53 (t, 2H) ; 2,38 -2,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H) ; 1, 80- 1, 68 (m, 2H); 1,42- 1,23 (m, 11H) . 178 ΡΕ1406907 13c-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172, 6, 171,3, 147, 8, 145,3, 144 ,6, 144, 4, 143 ,1, 141,5, , 140,6 , 131, ,6, 129,3, 129, 2, 121 ,9, 121, 1, 114, 2, 110,0, 101,8, 82, 3, 6 4, 9, 61,6, 60, 5, 58, 0, 57,9, 56,1, 55, 2, 55,1 , 42,3, 41,6, 39, 9, 34,2, 31, 9, 29, 9, 29,6, 29,2, 25, 1, 24, 3 , 22,8, 16,0, 14, 3, 9, 9 . ESI -MS m/z: : Calculada para C45H55N3 iOnS: 845 ,4 Determinada (M+H+) : 846, 7 .
Exemplo 147
169 foi obtido utilizando o Método H. lH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H) ; 6 , 03 (s, 1H); 5, 94 (s , 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; : 4,81 (s, 1H) ; 4, 49 (s, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; 4, 03 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) ; 3, 67- -3,57 (m, 2H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 3,24- -3,10 (m, 2H) ; 2, 92 -2, 80 (m, 3H) ; 2, 68- -2, 44 (m, 2H) ; 2, 61 (t, 2H) ; 2,56 (t, 2H) r 2,38- -2,18 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H); 1,84-1,68 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 22H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H69N3Oi2S: 971,5 Determinada (M+H+) : 972, 7 . ΡΕ1406907 179
Exemplo 148
.,nb
7t» cm^hr-o\ s I I 71,4 ÀAÂ_ -< V
VfN-J-Mft V .7 *
l-o ÒH 170 170 foi obtido utilizando o Método H. 1h- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H); 6,47 ' (s, 1H) ; 6, 43 (s, 1H) ; 6, 01 ( dd, 2H) ; 5,66 (s, 1H); 5,39 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 55 ( s, 1H) ; 4,31 (s, 1H); 4 , 26 (dd, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 11 ( dd, 1H) ; 3,77 (s, 3H); 3, 61 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42-3 ,40 (m, 1H) ; 3,16-3,04 (m, 1H) ; 2, 94- -2, 92 (m, 2H) ; 2, . 82-2 ,74 (m, 1H) ; 2,66-2,44 (m, 2H) ; 2,53 ( t, 2H) ; 2, 36-2 ,15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; V 78-1, 59 (m, 2H); 1, 40-1,16 (m , 27H). ESI -MS m/z: Calculada para C53H71N3O11S: 957 , 5 Determinada (M+H+) : 958, , 4 .
Exemplo 149
180 ΡΕ1406907 O composto 147 foi recuperado (19%) após purificação cromatográfica. 171 foi obtido utilizando o Método H. 1h- NMR (300 MH 2 :, CDC13 ) : δ 7, 50 (s, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H); 6, 45 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H) ; 5,21 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4,84 (s, 1H) ; 4,51-4,46 (m, 2H); 4, ,41 (s, 1H) ; 4,32 -4, 21 (m, 3H) ; - 4, 01 (dd , 1H); 3,75 (s, 3H) ; 3,75-3, 71 (m, 1H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 3, 59 (s, 3H) ; 3,23 (s, 1H) ; 3, 17-3,10 (m, 2H); 2,89- -2, 80 (m , 3H); 2,74-2,37 (m, 4H) ; 2, 29 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 00 (s, 3H) ; 1,80-1 ,68 (m, 4H) ; 1,55- 1,39 (m , 2H) . 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 6 , 171 ,4, 164,5 >, 148,4, 145 ,4, 144, f 7, 144 :,6, 143,4, 141,1 >, 140 ,7, 131, ] - F 129,2, 129 ,0, 122 ,0, 120,6, 116,2, 114, 3, 110,1, 101, 9, 82,1, 70, 7, 65,0, 62, 4, 61,8 , 60,5, 60,3, 58,1, 57, 9, 56 ,1, 55, 2, LO LO 0, 42,5, 41, 6, 40,8 , 40,1, 33,7, 32,1, 29, 9, 29 r 5, 28,7, OD C\1 2, 24,7, 24, 3, 16,1 , 14,3, 9, 9. ESI -MS m/ z : Calculada para C47H55N5O12S2: 945 , 3 Determinada (M- H20+H+) : 928 ,3.
Exemplo 150
m 181 ΡΕ1406907 172 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,39 (S, \—1 6,26 (s, \—1 6,02 \—1 "d 5, 94 (d, 1H); 5 ,57- 5,55 (m, 2H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,48-4,45 (m, 3H) ; 4,32 -4,22 (m, 3H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H); 3 ,75- 3, 71 (m, 1H) ; 3,67 -3, 64 (m, 6H) ; 3, 59 (s, 3H); 3,25- 3,24 (m, 1H) ; 3,19- -3,10 (m, 3H) ; 2,92- -2,83 (m, 4H); 2,74- 2,60 (m, 6H) ; 2, 46· -2,14 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1, 91- 1, 66 (m, 8H); 1, 59-1, ,44 (m, 4H). ESI-MS m/z: Calculada para C47H55N5O12S2: 1171,4 Determinada (M-H2O+H+): 1154,3.
Exemplo 151
173 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,11 (d, 1H) ; 4,78 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,15 (d, 1H) ; 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,56-3,52 182 ΡΕ1406907 (m, 1H) ; 3, 21 -3,09 (m, 2H) ; 2, 87 -2, 75 (m, 3H); 2,69-2, 38 (m, 3H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2, 30 -2,10 (m, 2H) ; 2,16 (s , 3H); 2, 06 (s, , 3H) r 1,50 (s, 9H) ; 1 ,48 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, 2, 151 ,8, 150,9, 148, 6, 147, 9, 145, 3, 143, 1, 141, 3, 140, 6, 138 ,9, 133,1, 131, 7, 129, 3, 128, 8, 122, 3, 121, o, 118, 1, 115 ,9, 112,7, 112, 1, 101, 8, 83,6 r 83,3, 82 ,3, 65 ',1, 61, 6, 60, 4 , 57,9, 56, 2, 55, 4 , 55,1, 42 ,5, 42,0, 41, 6, 39,7 , 29,9, 28, 8, 27,9, 27, 8, 24, 3 , 16,0, 9, 5. ESI- MS m/z: Calculada para C47H57. N30 14S: 919 , 4 Determinada (M+H+) : 920, 3
Exemplo 152
174 foi obtido utilizando o Método H. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,76 (s, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,46 (d, 1H) ; 4,04 (dd, 1H) ; 3,84 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,61-3,58 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,24- 3,10 (m, 2H); 2,99-2,77 (m, 3H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,51- 2,17 (m, 3H); 2,30 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 183 ΡΕ1406907 1,55 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,49 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C52H65N3O16S: 1019,4 Determinada (M+H+): 1020,4
Exemplo 153
175 foi obtido utilizando o Método H.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,55 (S, 1H) ; 6,02 (d, 1H); 5, 94 (d ., 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 61 (t, 1H) ; 4,49 (d, 1H) ; 4, 41 (s, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 00 (dd, 1H) ; 3,77 (s, 3H); 3,57-3,55 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3, 22- -3,09 (m, 2H) ; 2, 86- 2, 80 (m, 3H) ; 2, 69-2,60 1 (m, 1H) ; 2, 50- -2,36 (m, 2H) ; 2,30 (s , 3H) ; 2,15 (s , 3H) ; 2, 01 (s, 3H) ; 1,61 (d, 3H); 1,50 (s , 9H) ; 1, 43 (S , 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,2, , 171,3, 155,5 r 151,8, 148, 7, 147,9, 145, 5, 143,3, 140, 9 , 139,0, 132,8 t 131,7, 129, 6, 128,8, 122, 4, 122,0, 120, 9 , U8,l, 116,2 r 112,1, 102, 0, 83,6, 82,1, 65,3 , 61, ,5, 60,6, 58,0 , 56, 2, 55,4, 54, 9 , 49,3, 42 ,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28, 5, 27, -8, 24,2, 18, 6 , 16,0, 9, 8. 184 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C50H62N4O15S: 990, 4 Determinada (M+H+) : 991,4 .
Exemplo 154
118 m 176 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6 , 99 (dd, 1H) ; 6, 69 (s, 1H); 6,60 ( s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (d, 1H) ; 5, 95 (d, 1H); 5,70 ( s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4, 97 (dd, 1H) ; 4, 80 (s, 1H); 4,60 ( dd, 1H) ; 4,56 (s, 1H); 4,48 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H); 4,04 ( dd, 1H) ; 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H) ; 3, ,58- -3,56 (m, 1H) ; 1 >/47 (d, 1H) ; 3,24-3,12 (m, 2H) ; 2, 87- -2, 78 (m, 3H); 2,68-2 ,58 (m, 1H) ; 2,52-2,47 (m, 1H) ; 2, 43- -2, 20 (m, 2H) ; 2,31 ( s, 3H); 2,18 ( s, 3H); 2, 08 ( s, 3H) ; 1/50 (s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172, 3, 151,8, 150,5 , 148,7, 148,0, 145,4, 143,1 , 141,1, 140, 9, 139,0, 133,1 / 131,6, 129,4, 128,8, 122, 4 , 122,3, 120, 9/ 116,1, 112,6 / 112,0, 102,0, 98,6, 86,6, 82,2, 64 ,8, 61,4, 60,5 r 57, 9, 57,7, 56,2, 55,5, 55 '/0, 42 ,5, 42,0, 41,6 , 39,7 '/ 29, 9, 28, , 8, 2 7,8, 24,1, 16,0, 9, 5. ESI-MS m/z: Calculada para C45H51 N3O14S: 889, , 3 Determinada (M+H+) : 890,2 185 ΡΕ1406907
Exemplo 155 Método I: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em THF/H20 4:1 (0,009 M) adicionou-se 5 equiv. de BrCu. Após 24 h a reacção foi desactivada com NH4C1, diluída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e NaHC03 e extraída com CH2C12. a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatograf ia dá compostos puros.
151 177 177 foi obtido utilizando o Método I. ESI-MS m/z: Calculada para C39H45N3O10S: 747, 3 Determinada (M+H+): 748, 1.
Exemplo 156
178 186 ΡΕ1406907 178 foi obtido utilizando o Método I. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6 ,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6 ,44 (S, 1H) ; 5,96 (s, 1H); 5, 87 (s, 1H); 5,67 (s, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4, 85 (s, 1H) ; 4,78 (s, , 1H); 4,49 (s, 1H) ; 4,20-4 ,18 (m, 1H) ; 4,08 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H); 3 ,61 (s, 3H); 3, 23- 3,10 (m l, 2H); 2, 87- 2,80 (m, 2H); 2,70-2 ,58 (m, 1H); 2, 49- 2, 42 (m, 1H); 2, 31 (s, 3H) ; 2,26-2,22 (m, 2H) ; : 2,18 (s, 3H) ; 2, 15 (s, 3H) . ESI- MS m/z: Calculada para C40H47N3O10S: 761 , 3 Determinada (M+H+) : 762,3.
Exemplo 157
179 foi obtido utilizando o Método I. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,45 (s, 1H) f 6,15- -6,02 (m, 2H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5,88 (d, 1H) ; 5, 46 -5, 35 (m, 3H) ; 5,20 (dd, 2H) ; 5,13 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4, 78- -4, 74 (m, 2H) ; 4, 49- -4, 38 (m, 3H) ; 4,21- -4,08 (m, 3H) ; 3, 84 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,57 (d, 1H) ; 3,49 (s, 1H) ; 3, 22- -3, 08 (m, 2H) ; 2, 92- -2, 82 (m, 3H) ; 2,72- -2,60 (m, 1H) ; 2, 52- -2, 46 (m, 1H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2,26- -2,23 (m, 2H) ; 2,17 (s, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H49N3O10S: 799, 3 Determinada (M+H+): 800,2. ΡΕ1406907 187
Exemplo 158
180 foi obtido utilizando o Método I. 1h-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,54-7,51 (m, 2H) ; 7, 40-7, 29 (m, 3H) ; 6, 58 (S, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6 ,48 (s, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 91 (d, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 5 ,14 (d, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4, 79 (s, 1H) ; 4 ,72 (d, 1H) ; 4, 49 (d, 1H) ; 4, 12- -4, 07 (m, 2H) ; 3,77 (s, 3H); : 3,64 (s, 3H) f 3, 50 (d, 1H) f 3,22- 3,10 (m, 2H) ; INJ CO 1 2, 82 (m, 2H) ; INJ O 1 2,60 (m, 1H) r 2, 49- -2, 43 (m, 1H) ; 2,34- 2 / , 10 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H47N3O10S: 809, 3 Determinada (M+H+): 810,3.
Exemplo 159
181 foi obtido utilizando o Método I. 188 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C51H53N3O10S: 899, 4 Determinada (M+H+): 900,3.
Exemplo 160 Método K: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em THF/H20 4:1 (0,009 M) adicionou-se 5 equiv. de CICu. Após 24 h a reacção foi desactivada com NH4C1, diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e NaHC03 e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatograf ia dá compostos puros.
182 foi obtido utilizando o Método I.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,88 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,11 (d, 1H) ; 4,80 (s, 1H); 4, 48-4, 46 (m, 1H) ; 4,20-4,18 (m, 1H) ; 4,07 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3, 74-3, 60 (m, 2H); 3,61 (s, 3H) ; 3,22-3, 08 (m, 2H) ; 2,87-2, 78 (m, 3H) ; 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,31-2,24 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C38H43N3OioS : 733,3 Determinada (M+H+): 734,2. ΡΕ1406907 189
Exemplo 161
183 foi obtido utilizando o Método I. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6 ,59 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,45 (S, 1H) ; 6,15- -6,02 (m, 1H) ; 5 ,97 (d, 1H) ; 5,88 (d, 1H) ; 5,69 (s , 1H); 5, 43 (dd, 1H) ; 5 ,24 (dd, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4, 85 (s , 1H); 4, 78 (s, 1H) ; 4 ,52- -4, 47 (m, 2H) ; 4,21- -4,15 (m, 2H) ; 4,08 (dd, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3,64- -3,57 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H); 3,22-3,20 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,87-2,80 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,31 3H) ; 2,26 (d, 2H); 2,18 (s , 3H) ; 2,17 (s, , 3H) . NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,5, 149,4, 147,9, 145,6, 6, 144,4, 143 ,2, 139,2, 134,0, 129,5, 122,9, 121,0, 117,5, 115,9, 114,3, 112,4, 109,8, 101,8, 82,3, 74,1, 65,4, 61, 7, 60, 6, 58, 4, 58,0, 56,5, 55,2, 55, 1, 43, 1, 42,3, 41, 6, 40,0, 29,9, 29,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N3O10S: 759, 3 Determinada (M+H+): 760,3. 190 ΡΕ1406907
Exemplo 162
A uma solução de Et-743 em MeOH (0,19 M) adicionou-se 15 equiv. de KOH. The mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Após este periodo a reacção foi desactivada com NH4C1, diluida e extraida com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá Et-701 puro. (S, 1H) ; 6, 47 (s, (d, 1H) ; 5, 08 (d, (d, 1H); 4, 18 (d, (d, 1H); 3, 57 (s, 3H); 2,65 -2, 55 (m, 2,14 (s, 3H) t 2,13 719,3 Determinada
Et-701 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 1H) ; 6,40 (s, 1H); 5,93 (d, 2H) ; 5,84 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,46 (d, 1H) ; 4,43 1H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,65 3H) ; 3,23-3,08 (m, 2H) ; 2,88-2, 78 (m, 1H) ; 2,49-2,36 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H) ; (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C37H41N3O10S: (M-H2O+H+): 702,2.
Exemplo 163
191 ΡΕ1406907 A uma solução de ET-729 em MeOH (0, 005 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 30 equiv. de KCN. A mistura reaccional foi agitada durante 6 h. Após este periodo a reacção foi diluida com CH2C12, lavada com NaCl, extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 184 (20%) puro. 184. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,64 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,94 (d, 2H) , 5,42 (bs, 1H), 5,00 (d, 1H) , 4,54 (d, 1H), 4,48 (S, 1H), 4,36 (S, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 4,04 (dd 1H), 3,88-3,83 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H), 3,60 (bs, 4H), 3,17-3,06 (m, 2H) , 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2, 66-2,55 (m, 1H) , 2,54-2, 04 (m, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C37H38N409S: 714,2. Determinada (M+H+): 715,2.
Exemplo 164
A uma solução de ET-729 em acetonitrilo (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 200 equiv. 192 ΡΕ1406907 de formol e 10 equiv. de NaBH3CN. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, depois adicionou-se ácido acético (40 equiv.) e a reacção foi deixada durante mais 1 hora. Após este periodo a reacção foi diluída com CH2C12, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCCh e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 185 (60%) puro. 185. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 6,40 (S, 1H) , 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,06 (d, 2H) , 5, 01 (d, 1H), 4,63 (bs, 1H), 4,26 (d, 1H), 3, 88- -3, 85 (m, 2H) , 3, 74 (s, 3H), 3,52 (S, 3H) , 3,32-3,11 (m, 4H), 3,00 -2, 79 (m, 3H), 2,66 -2,51 (m, 3H) , 2,50-2,20 (m, 2H), 2,33 (S, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 ( is, 3H), 2 ,03 (£ ;, 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N3O10S: 759,3. Determinada (M+H+): 760,2.
Exemplo 165
A uma solução de ET-729 em MeOH (0, 005 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 4,2 equiv. de KCN e 4,2 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi 193 ΡΕ1406907 agitada durante 1 h 30 min. Após este período a reacção foi diluída com CH2CI2, desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 186 (93%) puro. 186. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H), 6,43 (s, lH), 6, 42 (S, 1H), 6, 00 (d, 2H) , 5, 96 (bs, 1H), 5, 01 (d, 1H), 4, 55 (bs, 1H), . 4 , 49 (d, 1H) , 4,32 (s, 1H), 4, 18 (d, 1H), 4, 10 (dd 1H), 3, 82 (bd, 1H) , 3,74 (s, 3H), 3, 57 (s, 3H), 3, 50 (d, 1H), 3, 12- 2, 92 (m, 3H), 1 !, 79- 2,75 (m, 1H) , 2,61- 2, 53 (m, 1H) , 2, 46- 2, 41 (m, 1H), 2,37 -2,03 (m , 2H), 2,30 (s r 3H), 2,24 (s, 3H), 2 ,03 1 :s, 3h) • 13C- -NMR (75 1 MHz, CDCI3) : δ 172,5, 168,1, 145,7, 145, 2, 144, 5, 144, 3, 142 ,7, 141, 2, 140,0, 131,2, 129,4, 129, o, 125, ,5, 124, 3, 121 ,2, 121, o, 118,0, 114,1, 113,8, 113, 3, 109, ' 8, 101, 8, 64, 5, 61,1, 60 ,2, 59, 8, 58, 9, 58,7, 55, 0, 48, í 3, 4’ 7,5, 42, 0, 41,8, 39, 6, 28, 7, 28,0, 20 ,3, 15,6 , 9,6 • ESI-MS m/z: Calculada para C39H40N4O10S: 756,2. Determinada (M+H+): 757,2.
Exemplo 166
186
18? 194 ΡΕ1406907 A uma solução de 1 equiv. de composto 186 em CH2C12 (0,036 M) sob árgon à temperatura ambiente, adicionou-se 40 equiv. de Pyr, 20 equiv. de cloroformato de alilo e uma quantidade catalítica de DMAP em pequenas porções durante 26 h. Em seguida a reacção foi desactivada com água/gelo. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 187 (88%) puro. 187. Ih-NMR (300 MHZ , CDC13) : δ 6,72 (s, 1H), 6, 60 (s, 1H) , 6,56 (bs, 1H), 6,02 (d, 2H) , 6,04 -5, 76 (m, 2H) r 5,69 -5,57 (m, 1H), 5,42- -4,97 (m, 6H), 4,69- -4,49 (m, 5H) 1 4,34- -4,29 (m, 1H), 4,22- -4, 09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,: 57 (S, 3H), 3, 78 -3,48 (m, 2H), 3,22 -3,05 (m, 3H), 2,89 -2,- 43 (m, 3H) , 2,36 -2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 t 05, 2,04 (2 s, 3H) . ESI- MS m/ z: Calculada para C47H4gN40i4S : 924, 3. Determinada (M+H+) : 925,3 .
Exemplo 167 Método A: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12 (0, 032M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. do anidrido e 2 equiv. de base. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros. 195 ΡΕ1406907
43% ?«·» O composto 188 é obtido com 1,5 equiv. de ( (CH3) 3C0C0) 20 sem base em CH3CN) . Os compostos 189 e 190 são obtidos com 1 equiv. de ( (CH3) 3C0C0) 20 e 4 equiv. de 1Pr2NEt em CH3CN. A proporção destes dois compostos pode ser modificada utilizando outras condições experimentais (tempo de reacção e equiv. de reagentes); mesmo o composto 190 pode ser obtido (78%) após 5 dias quando a reacção é realizada com 7 equiv. de (CH3) 3COCO) 20 e 21 equiv. de ipr2NEt. 188: 1h-nmr ( 300 MHz , CDC1 .3) : δ 6, 58 (s, 1H), 6,46 ( s, 1H), 6,45 , 6,43 (2 )s, 1H), 6,36, 5,80 (: bs, s, 1H), 6,05-5 ,97 (m, 2H) , 5,79, 5, 44 (2d, 1H), 5,48 (bs ;, 1H), 5, 05 -4,94 ( m, 2H), 4,67 , 4,61 ( |2bs , 1H), 4, 31 (s, 1H) , 4 , 23- 4,10 (m, 2H), 3, 76 , 3,75 (2 :s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3, 52-3 , 46 (m, 1H) , 3,18- 3, 05 (m, 3H) , 2 ,78- 2, 04 (m, 5H) , 2, 29 (s, 3H) , 2 ,27 (s, 3H) , 2,04, 1, 98 (2 s, 3H), 1,46, 1, 32 (2 s, 9H) • 13C- NMR (75 MHz , CDC13) : δ 172, 8, 172 ,4, 168,1, 154,5, 152, 9, 146,9 , 145,9 , 145 ,3, 144, 9, 144 ,5, 144,3, 143,2, 196 ΡΕ1406907 142, 7, 141, 2, 141, 1 , 140,0, 139,6, 131 ,0, 130,4 f 130,1, 129, 7, 129, 0, 128, 9 , 125,5, 125,3, 121 ,6, 121,3 r 121,1, 121, 0, 120, 6, 120, 0 , H6,8, 116,4, 114 ,1, 113,6 r 113,3, 109, 8, 101, 7, 81,1, 80, 7, 64,3, 61,2, 60, 8, 60, 2, 60,1, 59, 9 , 59,3, 58, 3, 58 ,2, 58,1, 57, 4, 55, 0, 48 ,4, 48, .2, 47,2, 45, 8 , 42,0, 41, 7, 41 ,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28 ,0, 27, .9, 27,2, 20, 7 , 20,2, 15, 7, 14 ,0, 9,6, 9, 4 . ESI- MS m/z: Calculada para C44H48N4O12S: 856, , 3. Determinada (M+H+): 857, 2 . 189: 1h-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,68 (s, 1H) , 6, , 61 (s , 1H), 6,57 (S, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (bs, 1H), 5, 02 (d , 1H), 4,54 (bs, 1H), 4, 50 (d, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4 ,18 (d 1H), 4, 09 (dd, 1H), 3,87· -3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) , 3, 58 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2, 98 (dd , 1H), 2, 83- 2, 75 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,52-2, , 43 (m, 1H), 2,37- 2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2, 03 (s , 3H), 1,50 (s, 9H) • ESI- MS m/z: Calculada para C44H48N4012S: 856, , 3. Determinada (M+H+): 857, 3 . 190: Ih-nmr (300 MHz , CDCI3): δ 6,69 (s, 1H) , 6 ,59- -6, 56 (m, 2H) , 6,05-5 ,97 (m, 2H), 5,93, 5,77 (2s , 1H), 5, 68 , 5,43 (2d, 1H), 5 ,04 -4, 99 (m, 2H) , 4,64-4,58 (m, ih; >, ' i, 32-4, 08 (m, 3H), 3, 77 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H) , 3,4/ '-3, 44 (m , 1H), 3,11 -3,06 (m, 3H), 2 ,83-2,02 (m, 11H), 2, 04, 2, 02 (2 s , 3H), 1,50, 1,45, 1,33 (3s, 18H). ESI-MS m/z: Calculada para C49H56N4O14S: 956,3. Determinada (M+H+): 957,2. 197 ΡΕ1406907
Exemplo 168
Ο
0 composto 191 é obtido utilizando 3 equiv. de anidrido acético como o anidrido e 5 equiv . de pyr como base (Método A). 191. !h- NMR (300 MHz, , CDCI3) : δ 6, 61 , 6,60 (2 s, lH), 6,57, 6,56 (2 s , 2H), 6,40, 5,81 (bs, s, 1H), 6 ,04- -5,97 (m , 2H), 5,79, 5, 44 (2d, 1H), 5,05-5, 00 (rr 0 lH), 4 , 94- -4,90 (m , 1H), 4,67, 4, 60 (2bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4, 22- 4,08 (m( , 2H) , 3,77, 3, 76 (2 s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3 ,51-3, 4 6 (m, 1H), 3,18- 3,10 (m, 3H), 2,79-2 ,72 (m, 1H), 2, 66-2,. 56 (m, 1H), 2,51- 2,45 (m, 1H), 2,39-2 ,03 (m, 2H), 2, 29 (s , 3H), 2,28 , 2,27 (2 s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2,03, 1, 97 (2 s, 3H), 1,46, , 1,32 (2 s, 9H) • 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172, 3, 172, 1, 169,0, 168,1, 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145, 9, 145, 2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130, 7, 130, 0, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120, 5, 116, 6, 116,4, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80, 9, 64, 7, 61 .,2, 60,9 , 60,3, 60,1, 59,8, 58 ,4, 58,2, 57, 9, 55,1, 48,5 r 48,2, 47, 3, 45,9, 42,3, 41,5, 39 ,6, 39,5, 28, 6, 28,3, 28,2 r 28,1, 27, 4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7. 198 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C46H50N4O13S: 898,3. Determinada (M+H+): 899,3.
Exemplo 169 Método B: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12 (0, 032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
m 0
O composto 192 é obtido com 2,5 equiv. de cloreto de butirilo e 3,5 equiv. de piridina. Algum material de partida (11%) foi recuperado após purificação cromatográfica (Método B). 192. Ih-NMR (300 MHz, CDC13 .) : δ 6,60-6,55 (m, 3H) , 6,47, 5, 82 (2bs, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,81, 5,44 (2d, 1H), 5,05- -5,00 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,67, 4,59 (2bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3, 52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 199 ΡΕ1406907 3H) , 2,79-2 ,75 (m, 1H), 2 , 65 -2,55 (m ., 1H), 2,50-2, 45 ( m, 1H) , 2,48 ( t, 2H), 2, 38-2, 03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,2 8, 2,2 7 (2 s, 3H), 2, 04, 1,96 ( 2s, 3H), . 1,79· -1,67 (m , 2H), 1,4 7, 1,32 (2 s, 9H) , : L, 00 ( t, 3H) . 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 3, 172,1, 171,6, 168, 0, 154 ,6, 152, 9, 148, 5, 146, 7, 145, 9, 145,2, 143,2, 142, 8, 141 ,4, 138, 7, 132, 3, 131, 2, 130, 7, 130,0, 129,8, 128, 6, 122 ,5, 121, 7, 121, 3, 120, 8, 120, 5, 116,7, 116,4, 113, 7, 113 ,4, 111, 8, 101, 9, 81,2, 80,9, 6 4, 7, 61, 2, 60,9, 60, 3, 60, 3, 60,1, 59, 8, 5 8,' 1, 58, 2, 57, 9 , 55 ',1, 48 ,5, 48,2, 47, 3, 45, 9, 42,3, 41, 5, 39,i 5, 39, 5, 35,8 , 28 ,6, 28 ,3, 28,2, 28, 1, 27, 4, 20,6, 20, 4, 18,í 3, 15, 8, 13,5 , 9, 7, 9,6 ESI-MS m/z: Calculada para C48H54N4O13S: 926,3. Determinada (M+H+): 927,3.
Exemplo 170
O composto 193 é obtido utilizando 10 equiv. de cloreto de butilo como o cloreto de ácido e 10 equiv. de Et3N como base (Método B). O composto 192 (13%) é recuperado após purificação cromatográfica. 193. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H), 6,61 (s, 1H) , 200 ΡΕ1406907
Ο
6,55 (s , 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5 ,32 ( m, 0, 4H), 5,11- 4, 93 (m, 2,6H), 4,52-4, 50 (m, 1H), 4,32 :—4,30 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4, 13-4,09 (m, 1H) , 3,75, 3,74 (2 s, 3H), 3, 55 (s, 3H) , 3,48-3, 46 (m, 1H), 3, 22-3,08 (m, 3H), 2, 82- -2, 78 (m, 1H) , 2,66-2, 59 (m, 1H) , 2, 62 (t, 2H), 2,51- -2, 46 (m, 1H), 2, 49 (t, 2H) , 2,35- -2,17 (m, 2H), 2,32, 2,31 (2 s, 6H), 2, 04 (s, 3H), 2, 01-1,85 (m, 2H) , 1,80-1,67 (m, 2H), 1 ,44, 1,37 (2 s, 9H), 1, 12 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C52H6oN4 Oi4S: 996, 4. Determinada (M+H+) : 997,3. Exemplo 171 Ο composto 194 é obtido utilizando 2,5 equiv. de cloreto de cinamoilo como o cloreto de ácido e 3,5 equiv. de pyr como base (Método B). O composto 188 (8%) é recuperado após purificação cromatográfica. 194. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) , 7, 68-7, 54 (m, 2H) , 7 , 50- -7, 38 (m, 3H), 6,69 — 6,57 (m, 4H) , 6, 47, 5,84 (2bs, 1H) , 6 ,04- -5, 97 (m, 2H), 5,81, 5,45 (2d, 1H), 5, 06-5, 01 (m, 1H) , 4 ,95- -4, 93 (m, 1H), 4,68, 4,61 (2bs, 1H) , 4, 32 (s , 1H), 4,23- -4 ,10 (m , 2H), 3,77, 3, 76 (2 s, 3H), 3 ,57 (S, 3H), 3,52- 3,47 ( m, 1H) , 3,19 -3,09 (m, 3H), 2,82-2, 78 (m, 1H) , 2,69- 201 ΡΕ1406907 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 2,30, 3H) f 1,47, 1, 33 (2 s, 9H) . 172, 3, 172, 1, 168,1, 164, 9, 145, 9, 145, 5, 143,2, 142, 8, 130, 7, 130, 6, 130,3, 130, 0, 128, 1, 122, 6, 121,3, 120, 8, 113, 7, 113, 4, 111,8, 101, 9, 60,3 r 60,2, 59 ,8, 58,4 , 58, 2, 45,9 r 42,3, 41 ,5, 39,6 , 39, 5, 20,6 r 20,4, 15 ,8, 9,7, 9,6. C53H54N4O13S: 986,3. Determinada 2,62 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 2,28 (2s, 6H), 2, 04, 1, 97 (2s 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 152.9, 148,6, 146,7, 146,5, 138,6, 134,2, 132,3, 131,2, 129,8, 128,9, 128,7, 128,2, 120,5, 116,9, 116,7, 116,5, 81,2, 64,8, 61,2, 60,9, 60,3, 57.9, 55,2, 48,5, 48,2, 47,3, 28, 6, 28,3, 28,2, 28, 1, 27, 4, ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 987,3.
Exemplo 172 Método C: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este período foi diluída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04· A cromatografia "flash" dá compostos puros.
18« 202 ΡΕ1406907
Utilizando 1,5 equiv. de ácido octanóico como o ácido, obtém-se uma mistura dos compostos 195 e 196. 195: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59-6,55 (m, 3H) , 6,08, 5, 78 (bs, s, 1H), 6, LO 1 o r 9 7 (m, 2H) , 5 ,72, . 5, 44 (2d, 1H) , 5, 05- -4, 99 (m, 1H), 4, 95-4 r 92 (m, 1H), 4, ,65, 4 ,60 (2bs, 1H), 4, 31, 4,30 (2 s , 1H), 4,22 Ϊ-4, 18 (m, 1H), 4, 14 -4 ,09 (m, 1H), 3, 77 (ls, 3H), 3,54 (s, 3H) , 3, 47 (d, 1H) , 3 ,18-3,06 (m, 3H) , 2,79- 2, 75 (m, 1H), 2,65-2, 55 (m, 1H), 2 ,52-2,44 (m, 1H), 2,49 (t, 2H) , 2 , 37-: 2,14 (m, 2H), 2,30 (s , 3H), 2 ,28, 2, 27 (2s, 3H) , 2,04 , 2, 00 (2 s, 3H), 1, 74- 1, 64 (m, 2H) , 1, 4 6, 1, 33 (2 s , 9H), 1, 37 -í,: 28 (m, 8H), 0, 87 (t , 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152, 9, 148 ,5, 146, 6, 145, 9 145, .5, 145,3, 143, 1, 142,8, 141, 4, 140 ,1, 139, 9, 138, 7 J 132, 3, 132,1, 131, 2, 130,8, 129, 9, 129 ,8, 128, 7, 122,5 i, 121, 7, 121,3, 120, 7, 120,6, 116, 6, 116 ,5, 114, 7, 113, 7 1 113, 4, 111,8, 102, o, 81,2, ! 80, 9, 6 4 ,8, 61, 2, , 60, .9, 60,4, 60 ,1, 59, 9, 58,4 , 58, 2, O 00 LO 55,1, 48 ,5, 48, 2, , 47, 3, 45,9, 42 ,3, 41, 6, 41,5 , 39, 6, 39,5, : 34,0, 31 ,6, 28, 9, , 28, 9, 28,6, 28 ,4, 28, 2, 28,1 , 27, 4, O LO C\] 22,6, 20 ,5, 20, 4, , 15, 8, 14,0, 9, 7. ESI-MS m/z: Calculada para C52H62N4Oi3S : 982, 4. Determinada (M+H+) : 983,3 . 196: 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6, 55 (S, 1H), 6,01 (d, 2H), 5 ,34-5 ,30, 5, 11- 4, 93 (2m, 3H), 4, 52 -4, 49 (m, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4, .22- -4, 09 (m, 2H) , 3, 74 , 3,73 (2 s , 3H), , 3,55 (s, 3H), 3,48- -3, 45 (m, 1H), 3 ,22- 3, 07 (m, 3H) , 2, 82- -2,79 (m, 1H), 2, 65- -2, 60 (m, 1H), 2, 62 (t r 2H), 2, 52- -2, 45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2, 37 -2,17 (m, 203 ΡΕ1406907 2Η), 2,31, 2,30 (2 s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1, 89-1, 82 (m, 2H), 1,75-1, 65 (m, 2H), 1,59-1, 23 (m, 16H) , 1, 44, 1,37 (2 s , 9H), O 1 0 03 O 85 (m, 6H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172 ,2, 171, ,8, 170, 1, 167, 7, 153,1, 148,5, 147 ,8, 145 ,6, 141 ,3, 140 ,2, 138, 8, 132, 1, 131,9, 131,3, 128 ,8, 127 ,7, 126 ,6, 125 ,1, 122, 5, 120, 5, 116,2, 114, 7, 113, 7, 113 ,6, 111,7, 102,0, 81,5, 03 CO 61,2, O O 59,9, 58,6, 58,4, 58,0, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,7, 29,3, 29,2, 28,9, 28,9, 28, 6, 28,1, O OD CN 27,5, 25,2, 25,0, 22,6, 20,3, 15,9, 14,0, 9,7. ESI-MS m/z: Calculada para C60H76N4O14S: 1108,5. Determinada (M+H+) : 1109,4 .
Exemplo 173
IBS
Utilizando 1,5 equiv. de ácido palmitico como o ácido, obtém-se uma mistura dos compostos 197 e 198 (Método C) . 197: 1h-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,59-6,55 (m, 3H) , 6,25 5, 78 (bs, s, 1H), 6,04-5,97 ( m, 2H), 5,77, 5, 44 (2bd, 1H) 5, 05- -5, 00 (m, 1H) , 4,96-4,93 (m, 1H), 4,66, 4, 60 (2bs, 1H) 4,31 (bs, 1H) , 4, 23-4,19 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3, 77 204 ΡΕ1406907 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2, 66-2,57 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,39-2,13 (m, 2H), 2,30, 2,28, 2,27 (3s, 6H), 2,04, 1,98 (2s, 3H) , 1,71-1,64 (m, 2H) , 1,46, 1,33 (2 s, 9H), 1, 46-1, 25 (m, 24H), 0,88 (t, 3H) . 13C -NMR (75 1 MHz, CDCI3): δ 172, 3, 172 ,1, 171,8, 168, 1, 154 ,6, 152, 9, 148 u5, 146, 6, 145, 9, 145 ,5, 143,1, 142, 7, 141 ,4, 140, 1, 138 ,7, 132, 3, 131, 2, 130 ,8, 129,8, 128, 6, 122 ,5, 121, 7, 121 -,3, 120, 6, 116, 6, 116 ,5, 113,7, 113, 4, 111 ,8, 102, 0, 81, 2, co 0 L.0 6 4 ,8, 61,2, 60, 9 , 60,4, 60, 1, 59, 9, 58,4, 58, 2, 58, 0, 55, 1, 53,4 r 48,5, 48, 2, 47,3, 45, 9, 42, 3, 41,6, 41, 5, 39, 6, 39, 5, 34,0 t 31,6, 29, 7, 29,6, 29, 6, 29, 5, 29,3, 29, 3, 29, 0, 28, 6, 28,2 r 28,1, 27, O LO C\] 22, 7, 20, 5, 20,4, 15, 8, 14, 1, 9,7. ESI-MS m/z: Calculada para C60H78N4O13S: 1094,5. Determinada (M+H+) : 1095, 4 . 198: 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5 ,34-5 ,33, 5,11- -4, 93 (2m, 3H), 4,53 -4,52 (m, 1H), 4, 32-4,29 (m, 1H), 4,22- -4, 09 (m, 2H) , 3, 74 , 3,73 (2 s , 3H) , 3 ,55 (s, 3H), 3,48 -3,46 (m, 1H), 3 ;, 22- 3, 09 (m, 3H) , 2, 82 -2, 78 (m, 1H), 2, 65 -2, 60 (m, 1H), 2, 62 (t, 2H), 2, 52- -2, 47 (rr 1, 1H), 2,50 (t, 2H), 2, 37 -2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2, 30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1, 89- -1, 81 (m, 2H) , 1,72- 1,64 (m, 2H), 1 , 44-1 , 25 (m, 48H), 1 ,44, 1,37 (2 s, 9H) , 0, 90 -0, 85 (m , 6H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,1, 171,8, 170,4, 170, 1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138, 8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122, 5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81, 5, 64,8, 61, 2, 205 ΡΕ1406907 CT) 0 0 58,6, 58,1, 55,1, 48,5, 0^ co 46,4, 42,5, 41,6, 39, 6 34,3, 34,0, 31,9, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29, 0 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25,2, 25,0, 22,7, 20, 3, 15,9, 14,1 9,7. ESI-MS m/z: Calculada para C76H108N4O14S: 1332, 8. Determinada (M+H+) : 1333, 6 .
Exemplo 174
190 m A uma solução de 1 equiv. de composto 190 em DMF (0,02 M) sob árgon à temperatura ambiente, adicionou-se 0,7 equiv. de Cs2C03 e 2 equiv. de brometo de alilo. A reacção foi agitada durante 72 h e depois desactivada com AcOH. O produto em bruto foi diluído com Hex/EtOAc 1:3, lavado com uma solução saturada de NaCl, como camadas aquosas foram extraídas com Hex/EtOAc 1:3, e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 199 (66%) puro. 199. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 6,28-6,01 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,56-5,24 (m, 3H), 5,07-4,43 (m, 5H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,20- 206 ΡΕ1406907 4, 08 (m , 2H) f 3,84, 3, 81 (2 s, 3H), 3,58 (s, 3H) , 3,48- 3, 45 (m, 1H) , 3, 17- -3,06 (m , 3H) , 2,83- 2, 77 (m, 1H) , 2,69- 2,59 (m, 1H) , 2, 55 -2, 47 (m , 1H), 2,36- -2,17 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2, 24 ( s, 3H), 2, r 04 (s, 3H), 1,50 , 1 ,43, 1,40 (3 s, 18H) • ESI- MS m/ z: Calculada para C 52H60N4 O14S: 996, 4. Determinada (M+H+) : 997, 2 .
Exemplo 175
A uma solução de composto 188 em CH3CN (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 100 equiv. de formol (37% em peso em água) e 5 equiv. de NaCNBH3. Após 1 h adicionou-se 20 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi agitada durante mais 2 h. Após este período, foi diluída com CH2CI2, neutralizada com NaHC03 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto puro (86%). 200. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,47-6,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,09-5, 96 (m, 2H), 5, 77, 5, 42 (2s, 1H) , 5,66, 5,43 (2d, 1H), 4, 99-4, 87 (m, 2H), 4, 66, 4, 62 (2bs, 1H), 4,35- 4,32 (m, 1H), 4,13, 4,05 (2d, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,77 207 ΡΕ1406907 (s, 3H), 3,55 (S, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H) , 3,23-3,13 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 3H) , 2,47-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,30 (2 s, 3H), 2,2,20, 2, 17 (2 s, 6H), 2,02, 2, 01 (2 s, 3H), 1,46, 1,32 (2 s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870,3. Determinada (M+H+): 871,2.
Exemplo 176 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.
Método F. s, 1H), 6,49 (S, 1H), 6,41 03 (d, 2H) , 5, 46 -5,23 (m, r 1H), 4,56- -3, 81 (m, 7H) , r 3, 49 (s, 3H), 3,14- -2, 96 201 foi obtido utilizando c ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,82 ( (bs, 1H), 6,16-5,98 (m, 1H) , 6, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,86-4,79 (m 3,63 (s, 3H) , 3,55-3,52 (m, 1H) (m, 3H), 2,86-2,17 (m, 8H), 2,25 (bs, 3H), 2,04 (ls, 3H). 208 ΡΕ1406907 ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O10S: 796,3. Determinada (M+H+): 797,3.
Exemplo 177
202 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR ( 300 MH 2 CDCI3) : δ 6, 62 (s , 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6, 56 (S, 1H), 6, 00 (dd, 2H), 5,78 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H) , 4, 56 (bs, 1H) , 4 ,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), , 4,19 (d 1H) , 4, 11 (dd, 1H) , 3 , 86 -3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s , 3H '), 3,53 (bd , 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2, 99 (dd, 1H), 2,83-2, 73 (m, 1H), 2, 68- 2,59 (m, 1H), 2,51 -2, 45 (m, 1H), 2,38-2, 17 (m, 2H), 2,31 ( s, 3H), 2, ,27 ( s, 3H), 2, 24 (s, 3H), 2, 03 ( s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 169,0, 168,2, 148, 4, 145, 7, 145, 4, 142,7, 141,3, 140, 1, 138,5, 132,4, 131, 3, 129, 5, 128, 6, 124,3, 122,5, 121, 3, 120,9, 118,1, 113, 9, 111, 7, 101, 9, 64,8, 61, 2, 60,4, 60,0, , 59,0 1 58,8, 55, 1, co σ^ , 47 ,6, 41, 9, 39,6, 28,6, 28,1 , 20, 6, 20, 4, 15,8, 9,7 • [0810] ESI- -MS m/z: Calculada para C41H42 N4O11S: 798, 3.
Determinada (M+H+): 799,3. 209 ΡΕ1406907
Exemplo 178
m 203 203 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (S, 1H), 5,97 (dd, 2H) , 5,78 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4, 56 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4, 10 (dd, 1H), 3,86 -3, 83 (m, 1H), 3, 78 (S, 3H), 3,55 (S, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,14- -3, 09 (m, 2H), 2, 99 (dd, 1H), 2, 82- -2, 75 (m, 1H), 2, 63- 2, 55 (m, 1H), 2,52- -2, 46 (m, 1H), 2,48 ( t, 2H) , 2,38 -2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2, 03 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H46N4O11S: 826,3. Determinada (M+H+): 827,3.
Exemplo 179
210 ΡΕ1406907 204 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13 ): δ 7,81 (d, , 1H), 7 , 58 1-7,54 (m, 2H) , 7, 41 -i, 39 ( m, 3H), 6, 66 (d, 1H), 6,63 ( s, 1H), 6, 60 (s, 1H), 6, 57 (s, 1H), 6, 01 i (d, 2H) , 5,79 (bs, 1H), 5, 04 (d, 1H) , 4, 57 (bs, , 1H) / L- 1,51 (d, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4 ,20 (d 1H) , 4, 12 ( :dd, 1H) , , 3 ,87- 3,84 (m, 1H), 3, , 79 (s, 3H) , 3,57 (S, 3H) , 3, 54 (bd, 1H), 3 ,15- -3, 09 (m, 2H), 3, 00 (dd , 1H), 2,83 -2, 78 ( m, 1H), 2, 75-2 , 62 (m, 1H), 2, 54- -2, 48 (m , 1H) , 2, 41 -2, 19 ( m, 2H), 2, 32 (s, 3H) , 2,28 ( s, 3H), 2, 03 (s, 3H) . 13C- NMR (300 MHz, CDCI3): : δ 172, 2, 168, 2, 164, 9, 148,6, 146, 5, 145, 8, 145, 4, 142 ,8, 141, 4, 140, 1, 138, 6, 134,2, 132, 5, 131, 3, 130, 6, 129 ,6, 128, 9, 128, 7, 128, 3, 124,4, 122, 6, 121, 0, 118, 1, 116 ,9, 113, 9, 113, 4, 111, 8, 101,9, 64, 9 , 6 1,2, 60 ,4, 60,0 , 59 ,1, 58,8 , 55,2, 48, 6, 4' 7,6, 42,2, 42, 0 , 39,6, 28 ,7, 28,2 , 20 ,4, 15,8 , 9,7. ESI- MS m/ z: Calculada para C 48H46N 4O11S: 886, 3. Determinada (M+H+) : 887 ,2.
Exemplo 180
ú
205 foi obtido utilizando o Método F. 211 ΡΕ1406907 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (S, 1H), 6,02 (d, 2H), 5, 79 (bs, 1H), 5,03 (d, 1H) , 4,57 (bs, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,87 -3, 84 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (bd, 1H), 3,15- -3, 09 (m, 2H), 3, 00 (dd, 1H), 2, 82- -2, 78 (m, 1H), 2, 68- 2, 60 (m, 1H), 2,53- -2, 46 (m, 1H), 2,50 (t, 2H) , 2,39 -2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2, 04 (s, 3H), 1, 73- 1, 65 (m, 2H), 1,39- -1, 24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H54N4O11S: 882,3. Determinada (M+H+) : 883,3 .
Exemplo 181
10$
m 206 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,95 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H) Cn] O LO (d, 1H), 4, 45 (bs , 1H), 4, 35 (s, 1H) , 4, 20 (d, 1H), 4, 11 (dd, 1H), 4, 04 (d, 1H), 3 , 88- 3, 85 (m, 1H), 3, 74 (s, 3H), 3,54 (bs, 4H), 3, 17-3,08 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H) , 2, 83-2,78 (m, 1H), 2,64 -2, 59 (m, 1H), 2, 62 (t, 2H) , 2,52 -2,47 (m, 1H), 2, 50 (t, 2H) , 2,38- 2,17 212 ΡΕ1406907 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,49-1,23 (m, 16H), 0,89-0,85 (m, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C55H68N40i2S: 1008,5. Determinada (M+H+): 1009,4.
Exemplo 182
O
207 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (S, 1H), 6,01 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H), 5, 02 (d, 1H), 4, 56 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,33 > (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4, 10 (dd, 1H), 3,86 -3, 83 (m, 1H), 3, 78 (s, 3H), 3,54 (S, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,14- -3,08 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,81- 2, 78 (m, 1H), 2, 68- 2, 55 (m, 1H), 2,52- -2, 45 (m, 1H), 2,49 ( t, 2H) , 2,38 -2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2, 03 (s, 3H), 1, 72- 1,64 (m, 2H) , 1, 38- 1,25 (m, 24H), 0, 87 ( t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C55H70N4O11S: 994,5. Determinada (M+H+) : 995,5 . 213 ΡΕ1406907
Exemplo 183 Ο
1«β
208 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz, CDC13) : : δ 6,96 (s, 1H) , 6,60 (s, . lH), , 6,53 (s, 1H) , 6, 02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4, 45 (bs, 1H), 4, 35 (s, 1H) , 4, 20 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4, 05 (d, 1H), 3,88- 3, 85 (m, 1H), 3,74 ( s, 3H), 3,55 (bs, 4H), 3, 17-3, 07 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,69 -2, 59 (m , 1H), 2, 62 (t, 2H), 2,52-2 ,47 (m, 1H), 2, 50 (t, 2H) , 2,37-2 ,19 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2, 04 (s, 3H), 1, 87- 1, 77 (m, 2H), 1,74-1 ,64 (m, 2H) , 1,45- -1,25 (m, 48H) , 0 , 88 (t, 6H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC13): δ 172, 1, 171,9, 171,3, 167 ,6, 148, 4, 147,6, 145,6, 141,4, 141, 3, 140,2, 138,7, 132 ,1, 131, 6, 131,3, 130,1, 128,6, 128, 0, 122,5, 120,7, 117 ,8, 113, 8, 111,7, 102,0, 72,5, 65,0, 64, 9 , ei,: 2, 60,2, 59 ,9, 58, 9 , 58,4, 55, 1, 48, 1, 48,4, 42,3 , 42, 2, 39, 6, 34,2, 34 ,0, 31, 9 , 29, 7, 29, 6, 29, 5, 29,3, 29,2 , 29, 0, 28, 6, 27,7, 25 ,2, 25, 0 , 22,7, 20, 3, 15, 8, 14,1, 9,7. ESI- MS m/z: Calculada para C71H100N4O12S: 1232, 7. Determinada (M+H+) : 1233, 6 . 214 ΡΕ1406907
Exemplo 184
209 foi obtido utilizando o Método F.
Ih-NMR (300 MH [z, CDC13) : δ 6, 50 (s , 1H) , r 6,44 = (S , 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (d, 2H) , 5, 77 (bp 1H), 5, 46 (bp, 1H), 4, 96 (d, 1H), 4,59 (bp, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4, 10 (d, 1H), 3,87 -3,82 (m, 2H), 3, 78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,30- -3,15 (m, 1H), 3,07- 2,91 (m, 2H) , 2 ,69- 2,55 (m, 3H), 2, 46 :-2,39 (m, 2H) , 2,3C i (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,19 (S, 3H), 2,02 (s, 3H). ESI- MS m/ z: Calculada para C4qH42N40ioS : 770, 3. Determinada (M+H+): 771,3.
Exemplo 185 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H20 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AqN03. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções saturadas de cloreto de sódio e de NaHC03, agitada durante 10 min e diluida e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá compostos puros. 215 ΡΕ1406907
210 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MH; 2, CDCls) : δ 6, 62 (s, , 1H) , 6,60 (s, 1H), 6,56 (S, 1H) , 5,99, 5, 97 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2 s, 1H) , 4, 52 (d, 1H), 4, 45 (bs, , 1H), 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H) , 3, 78 (s, 3H), 3, 64- -3, 54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,17- 3, 00 (rr l, 2H), 2, 92- -2,80 (m, 2H) , 2,69- -2,46 (m, 2H), 2,40- 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s , 3H) . ESI- MS m/z: Calculada para C40H43N3O12S: : 789 , 3. Determinada (M-H 20+H+): 772 ,3.
Exemplo 186
211 foi obtido utilizando o Método F. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (d, dd, 2H), 5,76 (bp, 1H) , 5,14 (d, 216 ΡΕ1406907 1H), d^ co , 4, 74 (2 s , 1H) , 4,. 52-4, 37 (m, 3H), 1, l kD O 00 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H), 3,67- -3, 54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12- 3, 00 (m, 2H), 2, 92- 2,80 (m, 2H) , INJ Ob CO 1 2,60 (m, 1H) , 2,51- 2, 46 (m, 1H), 2, 48 (t, 2H) , 2,40-1,99 (m, 2H) , 2, 31 (s, 3H) , 2,27 (S, 3H), 2, 02 (s, 3H), 1,80- -1,67 (m, 2H) , 1,00 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H47N3O12S: 817,3. Determinada (M-H2O+H+): 800,2.
Exemplo 187
212 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, 1H) , 7, 57-7,54 (m, 2H), 7, 41 -7, 39 (m, 3H), 6,66 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6, 58 (s, 1H), 5, 99, 5, 98 (2d, 2H), 5, 75 (bp, 1H) , 5,15 (d, 1H) 4,85, 4, 75 ) (2 s, 1H), 4,54 -4,38 (m, 3H), 4, 06- -4, 03 (m, 1H) 1, 3, 79 (s, 3H), 3, 65- -3,56 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18 -3, 02 (m, 2H), 2, 93- -2, 80 (m, 2H), 2,66- -2,62 (m, 1H) , 2,54 -2, 49 (m, 1H), 2, 42- -2,20 (m, 2H), 2, 32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C47H47N3O12S: 877, 3. Determinada (M-H2O+H+): 860,3. 217 ΡΕ1406907
Exemplo 188 CHiíWífc· ô
57% zm 0
213 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz , CDCI3): δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (ε ih), 6,56 (S, 1H) , 5, 99, 5, 98 (2d, 2H), 5, 72 (bs, 1H), 5, 14 (d, 1H), 4^ co 4^ , 4 ,74 (2 s, 1H) , 4,51-4,37 ( m, 3H) , 4, 06- -4, 04 (m, 1H), 7, 78 , 3 ,76 (2s , 3H), 3, 64-3,54 (m, 2H), 3, 54, , 3,53 (2 s, 3H) , 3, 15-3 , 00 (m, 2H), 2,92-2, 83 (m, 2H), 2, 68-2,47 (m, 2H) , 2, 49 ( :t, 2H) , 2,40- -2,27 (m, 2H), 2, 31 (s , 3H), 2, 27 (S, 3H) , 2, r 02 (s, 3H), 1,72-1, 65 (m, 2H), 1, 39-1,24 (m, 8H) , 0,88 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H55N3O12S: 873, 4. Determinada (M-H2O+H+): 856,3.
Exemplo 189 CHjíCHjP' O Jv '0. 0¾. m o
"Ch
AsÇ \ ,s L j I0..I ,.<^V "NHi
214 foi obtido utilizando o Método F. 218 ΡΕ1406907 iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,54 (S, 1H) , 5,99 (d, 2H), í >,14 (d, 1H), 4 ,84, 4, 77 (2 s, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4, 36 (bp, 1H), 4,02 (dd, 1H) , , 3,90 (d, 1H), 3, 75 (s, 3H) , 3, 62- -3, 49 (m, 2H), 3, 54 (s, 3H), 3,15- 2, 86 (m, 4H), 2, 64- -2, 47 (m, 2H), 2, 62 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2, 41 -2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) , 1,85 -1,67 (m, 4H), 1,50 -1,25 (m, 16H), 0, 90 -0, 85 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C54H69N3Oi3S: 999,5. Determinada (M-H2O+H+): 982,4.
Exemplo 190
215 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), . 5,99, 5, 98 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H), co 4, 74 (2 s 1H), 4,52 (d, 1H), 4, 45 (bs, 1H), , 4,38 (d 1H), 4, 02 (dd 1H), 3,78 (s, 3H), 3, 76- -3, 53 (m, 2H), 3 ,53 (s, 3H) , 3,16 3, 00 (m, 2H) , 292- 2,80 (m, 2H), 2,63-2, 58 (m, 1H) , 2,52 2,47 (m, 3H), 2, 40 -2, 19 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) / , 2 ,27 (s 3H) , 2,02 (s, 3H), 1, 72- -1,67 (m, 2H), 1 ,38- -1,25 (m , 24H) 0,87 (t, ; 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C54H71N3O12S: 986,2. Determinada (M-H20+): 968, 5 . ΡΕ1406907 219
Exemplo 191
216 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MH: z, CDCI3): δ 6,' 96 (Sj , 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (S, 1H) r 6, 00, 5,99 (d, dd, 2H), 5, 14 (d, 1H), 4 :,85, 4, 78 (2 s, 1H ), 4 ,54 (bp, 1H), 4 , 35 (bp, 1H), 4, 02 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H) r 3, ,75 (s, 3H), 3 , 62 -3, 49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,17 -2, 86 ( m, 4H), 2, 70 -2 ,59 (m, 3H), 2,52- 2, 47 (m, 3H) , 2, 40 -2, 17 ( m, 2H), 2, 32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2, 03 (s, 3H) , 1/ 85· -1 ,67 (m, 4H), 1, 45- 1,25 (m, 48H), 0 ,88 ( :t, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C70H101N3O13S: 1224, 6. Determinada (M-H20+): 1206,6 .
Exemplo 192
209 220 ΡΕ1406907 217 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz ;, CD3OD) : δ 6,43 (s , 1H) , 6,36 (s, 1H), 6, 20 (S, 1H), 6,06 (d, 2H), 5, 04 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4, 60 (bp , 1H), 4, 42 (d 1H), 4,10 (d, 1H), 3, 81 (dd, 1H), 3, 72 (s, 3H), 3, 65- 3,60 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,13 -3,01 ( m, 2H) , 2,86 (d, 1H), 2,65 -2,32 (m, 5H), 2, 32 (s, 3H), 2, 21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C39H43N3O11S: 761,3 Determinada (M+H+): 762,3.
Exemplo 193
Uma solução de iodeto de N-metilpiridino-4-carboxaldeído em DMF anidra (0,26 M) foi tratada com tolueno anidro (2x5 mL) . Adicionou-se uma solução de composto 218 (118,7 mg, 1 equiv.) (previamente tratada com tolueno anidro, 2x5 mL) em CH2C12 anidro (0,03 M), através de uma cânula, a 23°C à solução de iodeto de W-metil-piridino-4-carboxaldeido. A mistura reaccional foi agitada a 23°C durante 4 horas. Após este período adicionou-se DBU (1,0 equiv.) gota a gota a 23°C e agitou-se durante 15 minutos a 23°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de ácido oxálico preparada de fresco (5,4 mL) à mistura reaccional e agitou-se durante 30 minutos a 23°C. Em seguida a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se NaHCCu em porções seguido pela adição de solução aquosa saturada de NaHC03. A mistura foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido a pressão 221 ΡΕ1406907 reduzida. A cromatografia "flash" dá composto 219 (54%) puro.
219. Ih-nmr (300 MHz, i SDC13) : δ 6,46 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H) , 5, 59 (s, 1H) , 5,08 (d, : 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,54 (bs, 1H) , 4, 38 (s, 1H) , 4,28 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,14 (d, 1H), 3, 54 (d, 1H) , 3,43 >-3, 40 (m, 1H), 2,93 -2,82 (m, 2H), 2, 71 -2, 55 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , 2, 04 ( s, 3H) . [0860] 13C -NMR (' 75 MHz , CDCI3) : δ 186,5, 168, 7, 160, 5, 146, 4, 143 ,5, 141,6, 1' 40,6, 138, 2, 12 7,2, 123,3, 121,0, 120, o, 118, 0, 117, 5, 113 ,4, 113,3, 102,2 , 61, ,8, 61,3, 59,8, 59, 0 , 54,6, 5 4,5, 43,1, 41,6, 36,9 , 23,9 , 20, ' 4, 15,7, 9,7. ESI- MS m/ z : Calculada para C30H2; )N309S: 607 , 3 Determinada (M+H+) : 608 r 2 .
Exemplo 194 A uma solução de 1 equiv. de composto 219 em EtOH (0,03 M) adicionou-se 5 equiv. de AcOH e 3,5 equiv. de 2-[3-hidroxi-4-metoxifenil]etilamina. A reacção foi agitada de um dia para o outro. Em seguida o solvente foi eliminado 222 ΡΕ1406907 a pressão reduzida. A cromatografia "flash" dá composto puro (62%).
220. 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 54 (s , 1H), 6,44 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58-4,40 (bm, 4H) , 4,29 ( s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,13 -4,09 (m, 2H), 3, 61 (S, 3H), 3, 51-3,49 (m, 1H), 3, 41- -3,38 (m, : 1H), 3,21 (dt, 1H) , 3,00-2 ,85 (m, 3H) , 2,71 -2,60 (m, 1H), 2,42-1,97 (m, 3H) , 2,28 (£ 6H), 2,21 (s, 3H), 2 ,04 ( s, 3H) • 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172, 1, 145,6, 145,3, 144,7, 144, 5, 141, 4, 140, 0, : 138,5, 128, 7, 127,8, 124,9, 120,8, 119, 8, 118, 1, 118, 0, 114,0, 113 ,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60, 9 , 60,6, 60,2, 59,6, 55,2, 54,9 , 54, 6, 42, 2, 41,7, 41,6, 28, 3 , 24,2, 20,5, 15,9, 9, 7.?' ? ? ESI- MS m/z: Calculada para C39H40N4O10S : 756 , 3 Determinada (M+H+): 757,2.
Exemplo 195 A uma solução de 1 equiv. de composto 220 em CH3CN/H20 3:2 (0, 015 M) adicionou-se 30 equiv. de AgNCg. A reacção foi agitada durante 24 h ao abrigo da luz. Após este periodo, adicionou-se 2 mL de uma solução saturada de 223 ΡΕ1406907
NaCl e 2 mL de uma solução saturada de NaHCC>3 e a mistura em bruto foi agitada durante 10 min. Depois foi diluída com CH2C12, lavada com 15 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromatografia preparativa dá composto puro (11%) .
221. 1H-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,57 (s, 1H), 6,49 (s, 1H) 6,44 (s, 1H), 5, 99 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 4, 80 (s, 1H) 4,50- -4,46 (m, 2H), 4, 16 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,62 (s 3H) , 3,58-3,57 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00-2,83 (m 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,48-1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
[0868] ESI-MS m/z: Calculada para C38H41N3O11S: 747,3
Determinada (M-H20+H+): 730,2.
Exemplo 196 A uma solução de 1 equiv. de composto 222 em EtOH (0,064 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 3,5 equiv. de cloridrato de a-etil-3-hidroxi-4-metilfene- 224 ΡΕ1406907 tilamina e 2 equiv. de K2CO3 e gel de sílica. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. Em seguida o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromato-grafia "flash" dá composto puro (68%). O composto 223 é isolado como uma mistura de dois isómeros. Estes compostos também podem ser obtidos quando a reacção é realizada com ácido acético como solvente e aquecendo a 50°C durante 24 horas (99%) .
223. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,79 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6 ,51 (s, 1H) , , 19 (s, 1H), 6,13 1 Oh O CO (m, 3H) , 6,03 -6,02 ( :m, 2H), 5,74 (: 3, 1H), 5,71 (d, 1H) ; 5, 03 (d, 1H) ; 4, 94 (d, 1H), 4,56 (s , 2H), 4,34- 4, 08 (m, 10H); 3, 77 (s, 3H), 3 ,76 (s, 3H) , 3, ,51' -3-49 (m, 2H), 3, 41 (s, 2H) , 2,96 -2, 87 1 [m, 4H), 2, 51- _2, ,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 2 ,26 (S, 3H), 2, 24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2, 09 (s, 3H), 2 , 06 (S, 3H), 2, 04 (s, 3H), 2, 00 (S, 3H), 1,47-1,34 (m, 4H); 0,98 (t, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N40gS: 782,3 Determinada (M+H+): 783,3. 225 ΡΕ1406907
Exemplo 197
A uma solução de 1 equiv. de composto 223 em CH3CN/H20 3:2 (0, 01 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h ao abrigo da luz. Após este período, a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCl e NaHC03, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromatografia dá uma mistura dois isómeros do composto 224 (72%) .
224A Primeiro isómero: Ifi-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59(s, 1H); 6,52 (s, 1H) ; 6,29 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 6,01 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,06 (d, 1H) ; 4,80 (s, 1H) ; 4,48 (m, 2H); 4,16 (d, 1H) ; 4,07 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,59 (d, 3H); 3,23-3,21 (m, 1H) ; 3,05-3,01 (m, 1H) ; 2,87-2,84 (m, 2H); 2,44-2,20 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H); 2,06 (S, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,01 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O10S: 773, 3 Determinada (M-H2O+H+): 756,2. 226 ΡΕ1406907 224Β Segundo isómero: Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,80(s, 1H) ; 6, 55 (S, 1H) ; 6, 26 (S, 1H); 6,09 (d, 1H) ; 6, 00 (d, 1H) ; 5, 66 (S, 1H); 5, 12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4, 48 (m, 2H) ; 4, 20- -4,13 (m, 3H) í 3, 77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H) ; 3 ,21 (S, 1H) r 2,83- -2,80 (m, , : 2H) ; 2,55-2,50 (m, 1H); 2,33-2 ,06 (m, 2H) , 2 :, 30 (s, 3H); 2, 27 ( s, 3H); 2,08 (s, - 3H), - 2, 03 (s, 6H) , 1, 45- -1,37 (m, 2H), 1 ,01 (t, 3H). ESl-MS m/z: Calculada para C41H47N3O10S: 773,3 Determinada (M-H2O+H+): 756,3.
BIOENSAIOS PARA RASTREIO ANTITUMORAL A finalidade destes ensaio é interromper o crescimento de uma cultura de células tumorais "in vitro" por meio de uma exposição continuada das células à amostra a ser testada.
LINHAS CELULARES
Nome N° ATCC Espécie Tecido Características ascites P-388 CCL-46 murganho fluido neoplasia linfóide eritroleucemia K-562 CCL-243 ser humano leucemia efusão pleural A-549 CCL-185 ser humano pulMo carcinoma "NSCL" do pulMo SKHMEL-28 HTB-72 ser humano melanoma melancma maligno ΗΓ-29 HTB-38 ser humano cólon adenocarcincma do cólon L0V0 CCL-229 ser humano cólon adenocarcincma do cólon ΡΕ1406907 227 - (continuação)
LoVo-Dox CCL-228 ser humano cólon adenocarcincma do cólon (MDR) adenocarcincma do cólon SW620 CCL-228 ser humano cólon (metástase dos nódulos linfáticos) DU-145 HIB-81 ser humano próstata carcincma da próstata, adenocarcincma da próstata não de recep-tores de androgénios LNCáP CPL-1740 ser humano próstata ccm receptores de androgénios carcincma da mama SK-BR-3 HTB-30 ser humano mama Her2/neu+, (efusão pleural) adenocarcincma da mama tCF-7 HTB-22 ser humano mama (efusão pleural) adenocarcincma da mama, MDA-MB-231 HIB-26 ser humano mama Her2/neu+, (efusão pleural) IGRCV-1 ser humano ovário adenocarcincma do ovário adenocarcincma do ovário caracterizado ccmo ET-743 IGR0V-ET ser humano ovário células resistentes adenocarcinoma do ovário SK-OV-3 HTB-77 ser humano ovário (ascites malignas) OVCAR-3 HTB-611 ser humano ovário adenocarcincma do ovário ΡΕ1406907 228 (continuação)
HeLa CCL-2 ser humano colo útero
HeLa-APL CCL-3 ser humano A-498 HTB-44 PANC-1 HMEC1 CRL-1469 ser humano ser humano ser humano cólo útero rim pâncreas endotélio do carcinoma epitelial do colo do útero carcinoma epitelial do colo do útero do caracterizado ccmo células resistentes a aplidina carcinoma do rim epitelial pancreático 1° - inibição do crescimento celular por contagem de células.
Esta forma de ensaio utiliza placas com 24 poços com 16 mm de diâmetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). As linhas celulares tumorais utilizadas são: P-388 (ATCC CCL 46), cultura em suspensão de uma neoplasia linfóide de um murganho DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultura em monocamada de um carcinoma do pulmão humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultura em monocamada de um carcinoma do cólon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultura em monocamada de um melanoma humano e DU-145 (ATCC HTB-81), cultura em monocamada de um carcinoma da próstata humano. 229 ΡΕ1406907
As células foram mantidas, em fase logarítmica de crescimento em Meio Essencial Mínimo de Eagle, com Sais Equilibrados de Earle, com aminoácidos não essenciais, com L-Glutamina 2,0 mM, sem bicarbonato de sódio (EMEM/neaa), suplementado com 10% de soro fetal de vitelo (FCS), carbonato de sódio 10“^ m e 0,1 U/L de penicilina G+0,1 g/L de sulfato de estreptomicina. Para como experiências, como células são colhidas de culturas subconfluentes utilizando tripsina e ressuspensas em meio fresco antes de serem plaqueadas. Células P-388 foram semeadas em poços de 16 mm de diâmetro a 1x10^ células por poço em alíquotas de 1 mL de ΕΜΕΜ com 5% de FCS contendo diferentes concentrações da amostra a ser testada. Um conjunto de culturas separadas sem fármaco foi cultivado como controlo de crescimento, para assegurar que como células permaneciam em fase exponencial de crescimento. Todos das determinações são feitas em duplicado. Após três dias de incubação a 37°C, em atmosfera de 5% de CO2 com 98% de humidade, foi determinada uma IC50 aproximada por comparação do crescimento em poços com fármaco com o crescimento em poços de controlo. Células A-549, HT-29, MEL-28 e DU-145 foram cultivadas em poços com 16 mm de diâmetro a 1 x 10^ células por poço em alíquotas de 1 mL de EMEM 5% de FCS contendo diferentes concentrações da amostra a ser testada. Um 230 ΡΕ1406907 conjunto de culturas separadas sem fármaco foi cultivado como controlo de crescimento, para assegurar que como células permaneciam em fase exponencial de crescimento. Todas das determinações são feitas em duplicado. Após três dias de incubação a 37°C, em atmosfera de 5% de CO2 com 98% de humidade, como células foram coradas com violeta cristal a 0,1%. Foi determinada uma IC50 aproximada por comparação do crescimento em poços com fármaco com o crescimento em poços de controlo.
Para quantificação da actividade, após o tempo de incubação, como células são tripsinizadas e contadas num contador Coulter ZM. Todas as contagens (número de células por poço) representam a média de poços em duplicado. % de G, a percentagem de crescimento em relação a culturas sem fármaco. Os resultados destes ensaios são utilizados para produzir curvas de resposta à dose a partir das quais são determinados valores mais exactos da IC50 (a concentração de amostra que produz uma inibição de 50% do crescimento celular) .
Os resultados obtidos podem predizer a utilidade de um dado fármaco como um potencial tratamento do cancro. Para esta técnica, os compostos que apresentam valores da IC50 menores do que 1 pg/mL são seleccionados para estudos adicionais. Os dados da IC50 permitem predizer não só se um fármaco pode ser citostático, mas também se pode ter potencial em termos da redução de tumores. 231 ΡΕ1406907 2° - Inibição do crescimento celular por ensaio colo- rimétrico
Um ensaio de tipo colorimétrico, utilizando a reacção com sulforrodamina B (SRB), foi adaptado para determinação quantitativa do crescimento e viabilidade celulares [seguindo a técnica descrita por Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Câncer Inst., 82:1107-1112] .
Esta forma de ensaio utiliza microplacas de cultura de células com 96 poços de 9 mm de diâmetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). A maioria das linhas celulares são provenientes da American Type Culture
Collection (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cancros humanos.
As células são mantidas em RPMI 1640 com 10% de FBS, suplementado com 0,1 g/L de penicilina e 0,1 g/L de sulfato de estreptomicina e depois incubadas a 37°C, 5% de C02 e 98% de humidade. Para como experiências, como células foram colhidas de culturas subconfluentes utilizando tripsina e ressuspensas em meio fresco antes de plaqueadas. 232 ΡΕ1406907
As células são cultivadas em placas de microtitulação com 96 poços, a 5 x 10^ células por poço em alíquotas de 195 pL de meio, e deixa-se que se fixem à superfície da placa por crescimento em meio isento de fármaco durante 18 horas. Em seguida, como amostras são adicionadas em alíquotas de 5 pL numa gama desde 10 a 10~8 pg/mL, dissolvidas em DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Após 48 horas de exposição, os efeitos antitumorais são medidos pela metodologia SRB: como células são fixadas por adição de 50 pL de ácido tricloroacético (TCA) a 50% (p/v) frio e incubando durante 60 minutos a 4°C. As placas são lavadas com água desionizada e secas. Adiciona-se cem pL de solução de SRB (0,4% p/v em ácido acético a 1%) a cada poço de microtitulação e incuba-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. O SRB não ligado é removido por lavagem com ácido acético a 1%. As placas são secas ao ar e o corante ligado é solubilizado com tampão Tris. Faz-se como leituras das densidades ópticas num leitor espectrofotométrico de placas automatizado a um único comprimento de onda de 490 nm.
Calcula-se os valores da média ± desvio padrão de poços em triplicado. Pode calcular-se alguns parâmetros das respostas celulares: GI = inibição do crescimento, TGI = inibição do crescimento total (efeito citostático) e LC = morte celular (efeito citotóxico). 233 ΡΕ1406907
Os resultados obtidos podem predizer a utilidade de um determinado fármaco como um tratamento potencial do cancro. Para esta técnica, os compostos que apresentam valores de GI50 menores do que 10 pg/mL são seleccionados para continuar estudos adicionais. Os dados de GI50 permitem prever não só se um fármaco pode ser citostático, mas também se pode ter potencial em termos da redução de tumores.
Dados de actividade
Composto tc50 (mofar} P-38S A-549 HT-23 RSEL-28 OU-145 2 1.48E-10 1.4βΕ-10 148E-1Q 1.4SE-10 3 1.15E-09 1.15E-BB 1.iSE-09 1.15E-09 115E-S3 4 1..15E-10 1.15E-1D 1.15E-10 1.15E-10 115E-1G 5 5.15E-10 S.ÍSE-10 5.1SE-10 5..15E-10 5.15E-1G 6 1.41E-08 2.S3E-09 2.93E-DG 2.93E-G9 7 1.1SE-10 1.19E-1G 5.S5E-10 1.1SE-10 5.95E-1G 8 1.11 E-1C 1.11 E-10 5.5GE-1G 1.11 E-10 5.5SE-1G S 1.10E-10 1.1QE-10 1.10E-1Q 1.1SE-10 11QE-1G 10 S.70E-Q9 9.70E-09 9.7SE-0S 9.7GE-D9 9.70E-GS 11 5.S4E-1G 5.54E-10 12 1.1SE-1C 1.1 SE-10 14 1.11 E-OS 1 11E-0S 1.11Ε-Θ9 1.Í1E-D9 1.11 E-09 15 9.7SE-S8 9.7SE-08 9.76E-08 9.78E-08 9.75E-G8 1« 9.91 E-09 8.91E-03 9.91 E-09 9.91E-09 S.91 E-09 17 8.C2E-08 8.G2E-S8 S.02E-33 8.Q2E-QB 8.02Ξ-98 18 4.41 E-10 4.41E-1D 4.41 E-10 4.41 E-10 4.41 E-10 19 5.02E-W 5.G2E-1G 5.G.2E-10 5.02E-10 5 C2E-10 20 8.18E-DS 8.1SE-09 8.18E-39 8.18E-09 8.18E-09 24 5.31E-1G 5.31 E-10 25 1.41 E-10 1.41 E-18 1.41E-10 141 E-10 234 ΡΕ1406907 (continuação)
Composto fC50 imolar) p-m A-549 HT-29 MEL-28 DU-145 26 5.33E-S9 S.33E-Q9 5.33E-09 5.33E-09 27 1.11E-10 1.11E-1C 1.11E-1G 1.11E-10 1.11E-1D 28 SJ2E-0S 9.62E-09 9.S2E-Q3 9.S2E-G9 S..d2E-09 37 1.25E-10 1.25E-1D 1.25E-1G 125E-10 m 1.21E-S8 1.21E-08 1.21E-08 121E-G8 1.21E-08 39 6 16E-10 6.16E-1G 6.16E-1D S.1SE-1G 49 1.17E-06 1.17E-06- 1.17E-06 1.17E-06 117E-06 41 I.23E-G9 1.23E-0S 1.23E-0S 123E-09 1.23E-09 42 1.1SE-0S 1.1SE-Ô8 118E-0B 1.18E-08 1.18E-08 4.3 1.16E-S9 1.16E-GS 1.16E-0S l.iSE-09 Í16E-0S 44 1 .B5E-Íí7 1.D5E-G7 1.05E-07 1.Q5E-07 1.B5E-G7 45 1.13E-1C 1.13E-1D 47 1 15E 00 1.15E-03 115E-0S 1.15E-G9 1.15Ε-09 49 S.99E-1G S.99E-1D 9.S9E-10 3JSE-10 S.99E-10 COEipOSte íCjg (mofar} P-3M A-549 HT-23 MEL-28 KM 45 56 1.24E-G? 1.24E-S7 1.24E--07 1.24E-07 1.24E-C7 51 S.1SE-1S 1.23E-D9 123E-39 1L23E-09 52 127E-09 127E-GS 53 4.85E-CS 9.7‘IE-DS •5.71E-0& §.71 E-09 54 1.28E-10 1.2SE-10 128E-10 128E-1G 55 3.I3E-09 113E-S9 3.13E-0S 6.26E-09 56 1.23E-10 1.23E-10 1.23E-10 1.23E-1G 57 1.4SE-10 1.49 E-10 143E-10 149E-10 5S 1.26E-10 1.2SE-10 1.23E-10 1.20E-1G 12QE-1G 59 1.13E-10 1.13E-10 1.13E-1G 1 13E-'Q 1.13E-10 66 1.D0E-GS 5.G0E-D8 5.GDE-09 5.00E-09 5.D3E-09 61 1.12E-10 1.Í2E-10 1.12E-10 1.12E-13 1.12E-1G 62 S.88E-10 B.88E-10 8.88 E-10 3.S8E-1Q 8.S8E-10 63 5.06E-10 5.3SE-10 5.G6E-1G 5.G6E-10 5.DSE-10 64 1.1SE-1S 5.93E-1B 5.S2E-10 5.S2E-10 65 1.12E-1S 1.12E-10 1.12E-1G 112E-19 112E-10 66 1.16E-10 1.16E-10 1.1SE-10 116E-10 1.16Ε-Ί0 68 - 6.33E-1B 6.33E-10 63 1.25E-10 6.23E-10 6.23E-10 5 23E-10 G.23E-10 ΡΕ1406907 235 (continuação)
Cosmos to ICf(1 (motor) P-388 Â-549 HT-23 SftEL-28 Dtl-145 78 1.25E-10 1.25E-1D 1.25E-10 1.25E-1S 1.25E-1G 71 5.88E-10 5.88E-1C 5.88E-1S 5.88E-10 5.S8E-1G 79 1.07E-1C 1.07E-10 8§ 2.96E-09 5.92E-09 5.§2E-03 5.92E-09 81 5.54E-GS 5.54E-09 82 S.8SE-G8 S.86E-QB 83 8.08E-08 8.08E-D8 3.0SE-SB 8.08E-Q8 8.08Ξ-08 84 4.83E-08 4.39E-98 85 9.71: E-CS 9.71E-QS 86 5.2CE-19 5.2DE-10 5.20E-1B 5.20E-1S 5.20E-10 88 1.22E-08 1.22E-08 1.22E-08 1 22E-08 1.22E-08 89 591 E-07 5.91 E-07 5.91 E-87 5 91 E-07 5.S1 E-07 98 1.19E-GS 119E-08 1.19E-S8 1.1SE-08 1.19E-08 91 1.06E-07 1QSE-07 1.G6E-07 1.06 E-07 1.06E-0? 84 1.52E-1S 5.52E-1C 1.52E-10 15ΞΕ-10
Coemosto ÍC50 (molar) F-38S A-549 HT-29 MEL-28 SU-145 S6 1.25E-09 1.25E-09 1.26E-D9 1.2SE-03 98 1.2SE-10 1.2SE-Í0 104 117E-1S 5.83E-10 5. S3E-10 5.83E-10 5.83E-10 «s 1.21 E-09 1.21 E-09 1.21E-30 121E-G9 1.21 E-DS 107 1.0âE-DS 10SE-09 1.GSE-SS 1.0SE-9S 10SE-S9 108 1.0SE-10 1.SSE-10 109 9.SSE-10 S. SOE-10 1« S.72E-11 9.72E-11 11:1 1.11E-09 1Ί1Ε-09 1.11E-0S 1 1 :E-['9 111E-GS 11:2 1.03E-08 1.S3E-98 113 1.G4E-0S 1.34E-08 1.G4E-03 1:.δ4Ε-ϋ8 1.04E-08 114 8.1SE-G9 9.1SE-39 115 1.Í8E-10 1.1 GE-10 116 1.09E-1O 1.B9E-1G 1« 1.05E-0S 1G5E-G8 1.G5E-S8 1.S5E-08 - .05E-G8 128 4.83E-D7 4.S3E-07 4.63E-ÍÍ7 4.S3E-07 4.S3E-Q7 121 4.6SE-07 4.69E-D7 4.S9E-37 4.69E-S7 4.69E-D7 122 S.30E-07 8.3ΩΕ-07 S.‘3Ci:F-€i7 8.30E-D7 8.30E-67 236 ΡΕ1406907 (continuação)
Composta tC50 (moiar) P-3S8 A-54S HT-23 MEL-28 DU-145 126 1.1SE-10 1.1 SE-10 127 1.17E-10 1.17E-10 Ό& 117E-SS 1.17E-QS 129 1.T3E-0& 1.13Ε-Ώ3 130 1.15E-GS 1.1ΞΕ-39 131 1.18E-07 t ICE-O? 132 1.15E-D9 1.15-E-09 133 1.10E-D7 11DE-37 134 5,448-10 5.44E-1 D 5.44E-10 5.44ΕΊ0 5.44E-10 135 4.96E-CS 4.96E-GS 4.&6E-D9 4.96E-09 4.9SE-G3 136 1.37E-10 1.37E-10 1.37E-1G 1.37E-1D 1.37E-10 13? 1.17E-1Ô 1,17E-10 1.Í7E-1G 1.17E-10 1.17E-10 13® 101E-B9 tSIE-39 133 1.25E-B9 1 .25E-39 143 1.15E-SS 1.1SE-3S 141: 1.23E-10 1.23E-1C IÇs® Inusfer) P-388 A-549 HT-23 &SEL-28 Dtí-145 142 1.22E-09 1.22E-0S 144 1.17E-DS 1.17E-0S 1.17E-09 1.17E-09 117E-S8 145 1G2E-07 102E-07 146 103E-C7 1G3E-07 1.G3E-07 1.03E-07 1.03E-S7 14# 1.35E-10 1.35E-10 153 132E-09 1.32E-09 151 132E-10 1.32E-10 152 1.2SE-08 1.28E-08 153 13SE-10 1.30E-1D 154 1.23E-B8 1.23E-03 155 1.39E-G9 1.30E-09 155 124E-68 1.24E-0S 157 122E-10 1.22E-1C 158 tlSE-09 1.10E-09 155 1.37E-G9 1.37E-09 1.37E-0S 1.37E-0S 1.37E-G# 160 1.3SE-G9 1..09E-D8 161 1.18E-10 118E-1Q 1.18E--0 1.18E-18 11 SE-10 237 ΡΕ1406907 (continuação) COE^JOStO ÍC5S (metor) P-388 A-549 HT-23 MEL-28 00-145 162 5.1QE-09 5.10E-QS 164 1.16E-08 1..16E-03 168 5.91 E-10 5.9-1 E-10 5.91E-19 5.S1E-10 5..91Ξ-10 16» 1.03E-09 Í.G3E-09 170 5.22E-0S 5.22E-08 5.22E-03 5,22 E-CS 5.22E-08 17? 1.34E-10 I.34E-1D 178 131E-09 1.31 £-09 173 1.25E-G8 1.25E-Q3 189 6,1 SE-10 8.18E-1Q 181 1.11 E-GS 1.11E-03 183 1.32E-10 1.32E-10 184 6.99E-1S 6..99E-10 6.S9E-1Q 6.39E-1G 185 1.32E-0S 1.22E-08 1..32E-03 1.32E-0S 186 1.5SE-10 1.59 Έ-10 159E-1D 1.59E-1S 18? 1.S8E-D9 lOSE-OS 1.B8E-3S 1.S8E-09
Congsosto ICc.0 (molar) P-388 A-549 HT-23 fiSEL-28· Díí-145 188 5.83E-10 5.83E-10 5.Ô3E-10 S.83E-10 189 5.83E-10 5.83E-1S 5.83E-10 5.83E-10 m 5.22E-09 5.22E-09 5.22E-DS S.22E-09 m 1.11 E-09 1.11 E-OS 1.11 E-OS 111 E-09 1.11 E-OS m 5.39E-DS S.33E-09 S.3SE-0S 5.39E-D9 5.39E-S8 134 5.07E-08 5.07E-08 5.Q7E-08 5.07E-08 S.07E-S8- 135 1.02E-88 1.02E-0S 102E-G8 102Ξ-08 1.G2E-0& 196 9.02E-66 S.02E-06 9.02E-06 9.02E-0S 9.0jí:t-íiS 137 9.13E-S6 9.13E-0S S.13E-Q6 913E-OÍ5 S.13E-06 138 7..50E-06 7,59E-0§ 7.50E-06 7.SOE-O® 7.50E-S6 291 1.28E-08 1.57E-0S 1.57E-D8 157E-S8 202. 1.25E-1Q 125E-10 1.25E-1C 6.25E-1 Ô.25E-11 203 1.21E-1Q 121E-10 1.21 E-10 1.21E-10 1.21E-10 294 1.13E-10 1.13E-1S 1.13E-10 1.13E-10 1.13E-1S 205 113E-10 1.13E-10 1.13E-10 113E-10 1.13E-10 206 4.98E458 4.96E-0S 4.36E-0S 4.9884)8 4.9SE458 297 5.C3E-S9 5.03E-CS 5.Q3E-03 5.C3E-09 5.C3E-0S 208 S. 11 £458 8.11E-06 8.11E-Q6 3.11 £458 3.11 £455 238 ΡΕ1406907 (continuação) COESJOS to tC5ÍJ fmofeF) P-38& A-549 HT-29 MEL-28 D:U-145· 213 114E-1S Ί.14Ε-10 214 S.õOE-GS 5.00E-09 m· S.fSE-GS 9.1SE-G8 221 134E-09 1.34E-C8
CoHposto 13 Co^rasto 21 Conpos to 29 1 08E-09 3.34E-C8 2..16E-09 A-54S TG] 3.24E-G9 106E-03 4.32E-89 1¾ S.-65E-D9 1.06E-G5 1 QBE-03 Oí^ 3.24E-1CÍ 5.31 E-0§ 2.16E-39 H-T2S TOl 3.24E-I0 1.Q6E-07 2.16E-09 LOjin 1QSE-DS 1.06E-G5 1.DBE-36 Gt.n SW-620 TG] LCÕ0 MEL-2B ®5S T6] i-0:5Q ÔVCAR TG1 Lt.;^ Gi^j A-498 TG] lQm <ai:S Dlt-145 TG] L%n «ICF 0]s TO] LC&g M8-231 TO] LCÕ0 GGg HMEC-1 TG] LGjc 239 ΡΕ1406907 (continuação)
Corapcsto t.3 CoHposto 21 Coroposto 23 LHC.ÃP ®5S TGi I c L^sc SK-GV3 TGi I c L^SC IGROV TGi LC·® ÍGROV-ET GÍ53 TGi LCb) SK-BR3 G;K TGi I C K-562 GiK TGi L^'55 PANC-1 jPVj TGi LOVO BUc TGi LOVO-DOX G:iS TGi LC52 HELA 6½ TGi LW HELA-APL Glm TGi L^-gn
CoHipost-o 3-0 Cosgiasta 31 Composto 32 A-54S Gijs 3.29E-8S 5.4SE-GB 4.08E-08 S.17E-0S 2.2-0E-0S 6.5SE-09 TGi ΡΕ1406907 240 (continuação)
CDHgKÍStS 30 Csmpasta 31 COKfgOSfce 32 i^-58 S.2SE-GS 1 02E-GS 1.1 GE-03 H-T2S G:=2 S.78E-G8 S.7SE-0B 1JOE-CS S.15E-G8 S.15E-CS 1.02E-C5 1.1GE-09 6.60:E-QS 8.88E-08 TOi LCgg SW-620 Gks TGÍ i-c» MEL-2& Oisj TGS l%3 OVCAR T&; A-4&e C%s TGÍ tCsjj DU-145 Giss TGS )-¾ MCF i LCno MB-231 Gis TGI i-^ss HMEC-1 Air. TGS LGfíJJ LMCAP TGi i-Cjjjj SK-GV3- G!.-- TGj tcÍS «ROV - TGS Lv^Ç;JJ Q ΡΕ1406907 241 (continuação) COEBMStO 30 CoHposto 31 COEBMStO 32 fGROV-ET TQ\ i-C5C SK-BR3 eigj TGS L^ss K.M2 GiK TQi LCcS PANC-í *,D TG$ LOVO TG:i LCso LOVO-DOX TG:i LCgo HELA TG; LGsq HELA-APL G:s TGÍ LCa COEÇMStO 33 €c®posta 34 CGEÇK3 S to 35 A-549 Gi® 4.37E-09 250E-08 1.27E-05 7.54E-Í0 2.84 Ε-0θ y.Qbfc-© 5.68E-Q9 722E-08 2.15E-Q6 TG:i LC'50 H-T2S Gi® 3.42E-08 125E-07 T25E-05 8.08E-13 129E-0S 1.27E4B 5.41 E-QS 125E-G8 12SE-G5 TG:i LC-50 SW-620 Gi® TG:i lc53 MEL-28 tg; lc53 ΡΕ1406907 242 (continuação)
Conçvjst-O 33 Coiaposto 34 CoHposto 35 OVCAR GSsn TGS A-496 TGS Lt*g DU-Í45 GSss TGS LC^rj MCF C%£ TGS LGfs MB-231 CSijgs TGS HME.C-1 TGS LNCAP TGS LGsg SK-OV3 ^^ív! TGS LC50 fôRCV GSs TGS LC;<s fGROV-ET TGS LG5g SK-BR3 TGS L^so K-5S2 05 _.Λ LCgg PftNC-1 TGS 243 ΡΕ1406907 (continuação)
CoBçxjsto 33 COEÇKJHtrS 34 CoKÇ>c a to 3 5 1-¾ LOVO 0½ TGi LCsa LOVO-DOX TQ:! LC,0 HELA G% TG: LCc0 HELA-APL TG; 1-¾
Coemos to 3 6 CsBgxjisfco 46 Conposto 49 Gs* S.26E-G9 1.79E-D7 2.72E-37 A-549 TG; 1.03E-B7 4.G6E-D7 7.5CE-Q7 1-¾ 4.14E-SS 9.-2? E-07 3.ME-95 61® 5.67E-G& 3.9SE-07 1.97E-QS B-T29 TG;; 2.55E-BS t .95E-0S 1.23E-D5 1-¾ 1.2FE-G5 1.10E-05 1.23E.-05 SW-S20 (¾ TG;; LC5S '·-%;< 1.1CE-a§ MEL-28 TG; 2.S7E-0S 1-¾ 7.G&E.-0S GS® OVC AR TG; 1-¾ A-498 TG; 1-¾ Í3Sg> f 14F-T7 00-145 TG;; 3.2CE-0S 1-5¾ 1.23E-35 ΡΕ1406907 244 (continuação) CM^oste 3;S Cosapeat» 46 Cosposto 48 StCF TG; LC.5JJ MB-231 TG; )-¾ Gi, 1.52E-D7 tg; 5.T8E-07 5.1CE-G5 LNCAP TG; )-¾ -¾ 6.14E-07 SK-OV3 TG; 3.40E-0S )-¾ 1.23E-Q5 <% 4.3SE-Q7 JGROV TG: 1 78E-05 )-¾ 7.S3E-06 G:=^: S.78E-07 KSRGV-ET ~C-i 2.S3E-GS 1-¾ 123E-0S )2½ 4.43E-07 SK-BR3 TG; 154E-0S )-¾ S.S7E-0S <% 2.23E-07 K-5Í.2 TG; 5.47E-07 )-¾ 123E-0S Gtf. S.10E-G7 PÂRC-1 TG; 5.1 GE-06 1-¾ 1 23E-05 G;ÍS 7 I3E-07 LQVO TG; 2S5E.-GS 1.23E-05 0½ 7 G0E-07 LOVO-OOX. TG; 4 'lãE-í!5 LCgjj 1.23E-05 1% HELA TG; LCsc 245 ΡΕ1406907 (continuação) COEIp03ÍO 3S COEÇXlStO 4@ Composto 48 HELA-APL TG) \ ^
CouçKss to S7 Composta 72 Composto 73 G3K 1.31Έ-09 1.12E-C9 3.52E-1D A-54S TG 3.S3E-09 3.3êE-D§ 2 35E-0-9 lc53 1Q1E-08 7 A3E-C9 5,87 E-OS 3;5í 7 41 E-10 2.24E-G9 9.39E-10 HT-29 TG 5.5SE-G9 7.S3E-G9 7.G4E-09 lc5S 12SE-05 1/I2E-CS 1.Q6E-S8 2.24E-G9 3,52 E-10 SW-62Ô TG 3.36E-D9 1.17E-0S LCc.s 112E-C8 S,3SE-S9 411 E-10 2.24E-G9 8,22 E-10 MEL-28 TG 9.90E-1G 3.30E-GS S.3SE-10 LCsa 6.24E-GQ 7.S3E-G9 3 52E-39 OVCAR TG L':- 2.24E-D9 3.52E-10 A-4§8 TG 4,47 E-C9 7.04E-1Q 1-¾ 1 12E-CC 3 52E-S9 0½ 4.33E-10 2.24E-D9 2.35E-10 Dtí-145 TG 8.S1E-10 3.3SE-G9 3..52E-10 LQííQ 4.47E-06 8.95E-09 3.39E-1B 3½¾ 2.24E-Q3 7.G4E-10 MCF TG 4.47E-C9 352E-39 LC‘0 1.12E-GS 1.17E-GS ΰ:ί;Ώ 2.24E-D9 2.35E-10 «8-231 TG) 3.3SE-C9 4..69E-11 1.12E-GB 117E-09 1.Q2E-09 H8EC-1 TG) 8.49E-C8 L^síj 5.35E-0S 3.Q7E-10 LNCAP TG) 5.99E-19 ΡΕ1406907 246 (continuação)
CoB^íosto S7 Cosçxjsto 72 eoHçposfcio 73 LC5G 8.44E-10 8½ 3.85E-1Q SK-OV3 TGi LCjg S.52E-T0 7.94E-D6 ®5S 2.66E-13 tGROV TGi ^•50 5.S7E-TD 121E-G9 ÍGRGY-ET 6½ TGi LCgg 1 S6E-GT 7.02E-G3 4.96E-G6 SK-BR3 TGi LC5C 3.94E-1S U1E-G9 7.4SE-G9 K-562 TGi L%í; 1ÍSE-1D 2.85E-1Q S.QSE-1S 6½ 4.43E-T0 PAfJC-1 TGi 1.a§E-S9 Li··.;·; 2.S7E-G6 ¢5½ S.02E-1Q LOVO TGi 3.34E-G9 LÇjq 1.77E-QS GkD 4 21E-G9 LOVO-OOX TGi 3.S5E-S8 L^-SS 1.28E-G5 Okn HELA TGi L^õc HELA-APL TGi Lif>s
Ccsposte· 74 COEÍpOS ta 75 Composto 7$ A-549 3.99E-ÍG 9.04E-1G 6.38E-0S 4.26E-09 S.23E-0S 4.90E-G8 2.96E-D9 4.31E-09 3.Q7E-09 TGi LCso S1.£Ci 3.54E-1G 3.S9E-Q9 123E-09 HT-29 TGi 3.35E-1G 1.18E-08 •SJ8E-09 Lcsa 1.04E-35 1.2QE-G7 4.52E-0S ΡΕ1406907 247 (continuação)
Coffigsssto 74 Cosias to 75 Composfco 76 GJ® SW-62SJ TGI Gig; 2.75E-T0 2.QQE-Q3 6.22E-1S MEL-28 TGI 5.22 E-18 4.82E-C9 2.51 E-OS LC50 S.S4E-10 117E-G8 B 23E-09 OVCAR TGi LG5g A-48S TGI G:5í 3JS6E-18 5.S3E-10 2.4SE-Í3 OU-145 TGI 7.S1E-1S B.47E-10 S.16E-13 2.79E-S6 8.33E-06 2.14 E-OS MCF TGI L':-n^rj Uí.CÇÇ &ÍB-231 TGi LGsg Ci5x,« 5.S8E-10 6.97E-QS 1 83E-09 H65EC4 TGi 1.45E-03 5.77E-03 6 55E-C9 LGj^, í 7SE-Q6 1.2QE-05 1.S6E-07 ít;.; 12SE-18 5.7ÕE-10 2.17E-ÍS LNCAP TGI 2.69Ε-Τ0 8.31E-10 4.4GE-T3 Ι Ο 5.64E-T0 1.19E-G8 8.91E-70 GÍ53 2.4SE-10 2J9E-09 2.93E-1S SK-OV3 TGI 2 .76E-1G 104E-D8 8.93E-1S LC5n 1.1ÍE-0S 120E-G5 4.81 E-OS 0½ 2.37E 10 5.2QE-10 1.92E-TQ ÍGROV TGi 4.65E-10 1.63E-G9 4.56E-19 LC5g 9.11 E-10 1.QSE-G8 1 .S6E-OS 1.7SE-2S 3.3SE-GS 1 52E-C9 tGRCVET TGI 4.69E-0S 6.5SE-GS 3 92E-09 LC^ 1.S7E-Q3 1.2QE-08 2.10E-CS SK-BR3 íC-λ TGI 2.75E-T8 7.S4E-1S 1.2SE-G9 3.21E-DS 3.37E-Í0 1.24E-C9 ΡΕ1406907 248 (continuação)
Compotsntf 74 CofnpoutKi 75 Compc-imcí 7© Í-C50 4.1SE-Q9 8.58E-G3 S47E-09 6½ 5.26E-11 3.64E-10 2.78E-T2 K-5S2 TGi 2.10E-1G 7.42E-10 3.78E-11 i-Cgg 6.61E-1D 4.1SE-G3 3 51E-10 3..13E-10 3.04E-&9 1.22E-09 PÂHC-Ί TGi 6J7E-ÍG 8.45E-GS 4.&3E-09 lc58 2.55E-39 3.5SE-G8 4 41E-08 3..69E-1G 2.25E-&& 1.93E-09 LGVO TGi 1.16E-S9 4.S2E-S9 3.30E-09 LCgo 1.10E-Q8 1.20E-G8 1.Q8E-0S 6½ 6.31 E-OS 4.26E-D8 1.3SE4J8 LGVQ-DOX TGi S.33E-S8 123E-67 4.7GE-08 i-Cgg 3.5&E-07 1.2SE-G5 1 07E-07 H:ELA TGi i-C5Q HELÃ-APL TGi LCgo
Composto 77 CGEÇwsto 78 tCSBÇKJBtO 87 3½ 2.11E-5& 3.59E-09 2 36E-S8 A-54S TGi 3.64E-Q9 1..99E-08 4J7E-Q8 LG-ss S.2SE-G9 4.11E-08 S.58E-08 Giffi 2.9SE-9& 1.71 E-OS 2.44E-S8 HT-2S TGi 9.52E-S9 1.1QE-07 1.12E-07 LS^se I.QiE-GS S.19E-08 3.3DE-37 m-m TGi lc52 Si® 2.66E-1Q 2.15E-09 1 .9.2E-S8 tôEL-28 TGi 5.9SE-10 4.43E-09 4.57E-S8 LC-ss &.82E-10 1S9E-08 1JJ9E-87 gsh 0VCA8 TGi LCsg G3® ΡΕ1406907 249 (continuação) COHpOStD 77 t»E®ra.st*3 78 CoeçxisUd 67 A-498 1 Oi 4.8SE-10 3.21 E-C9 1.35E-08 00-145 TG! 1.45E-G9 8.52E-CS 5.22E-G8 1-¾ 1.01E-Q5 S 1SE-0S 1 .BQE-07 1¾ í*CF TG: LCS **8-231 TG; ^¾ Gis 5.2SE-G& 2..S3E-&8 1.67E.-0S HMEC-1 tg; 5.28E-0S 2.35E-07 S65E-38 1-¾ 1.01 E-ÍS 8.19E-0S 1.27E-S5 GlK 3.28E-10 274E-&3 4.73E-8S LNCAP TG! 6.12E-10 4..05E-&3 1.12E.-98 lc53 1.58E-G& 5.99E-0& 4 95E-S8 G:i.c- 2 55E-Q9 3.7SE-C§ 2.T6E-03 SK-QV3 TG! 7.7SE-G9 S27E-CS 6.56E-S8 L.C-c;n 3.01E-G5 S..19E-G3 8.&9E-06 G K: 4.54E-10 2.33E-G9 4.8ΰΕ-ϋδ •GROV TG! 1.53E-D9 S.27E-C3 1.Ê3E-08 LC5í 8.82E-C9 5 3S&-CB 8.04E-S8 G!s 4.22E-G9 1.14E-G7 2.34E-S8 tOROV ET TG! 9.57E-08 7.Í2E-G7 7.77E-03 1-¾ 3.03E-G7 S.19E-G6 5.B4E-0S G:is 4.75Ε--Ι0 4.31E-G9 1.65E-03· SK-BR3 TG! 2.04E-09 1.7SE-GS 4 D8E-03 1-¾ S. 12E-09 6.33E-GS 1.01E-07 G!s 2.77E-10 1..24E-C9 8.71 E-1G K-5S2 TG! 7.77E-10 2.56E-G3 2.96E-0S 1-¾ 6.79E-GS 7.56E-08 7 15E-S9 '3 rr. 327E-C9 5.42E-CS 2.53E-98 PÂNC-1 TG! 9.14E-C9 3.24E-CS 7..3SE-S8 1-¾ S.30E-QS 4.90E-CS 8.76E-07 G!so 191E-G9 1 .S7E-GS 2.27E-OS LOVO TG! lg£.3 3.96E-09 S.21E-C& 2.83E-C8 7.43E-&8 5.27 E-08 123E-07 250 ΡΕ1406907 (ontinuação)
Composto 77 Composto 78 CoEposto 07 3.13E-S8 8.85E-Q8 3.87E-88 LOVO-COX TGi 9.3SE-GS 8.77E-C7 142E-07 lc;{! 1.Q1E-B5 S.ISEOfi 1.27E-05 ®5S HELA TGi HELÂ-ÂPL TGi LCç.jj
Composto 92 Composto S3 Composto 85 OÍ5S 3.33E-Q9 4.S3E-1Q 2.69E-SB A-549 TGi 7.77E-09 2.3BE-D3 5.55E--D8 *-U5Q 3.33E-0G 1.2SE-B8 1A7E-S7 111 E-C9 S.3SE-TD 4 C4E-G8 HT-2S TGi 111 E-09 1.29E-D8 1.27E-0? ^50 5.55E-Q9 129E-D5 1.2GE-S5 'Sb: SW-S29 TGi lC50 2.81E-T0 2.52E-88 iSSEL-28 TGi 6.24E-1G 4.58E-G8 *-C5Q 3.53E-D9 S.32E-G3 0½ OVCÂR TGi ^50 Lt3.=·.-; Â-498 TGi *-Ρεο 3.31E-10 3 76E-08 DU-145 TGi 6.30E-1Q 8.32E-G8 12SE-D9 1.01 E-G6 Sb MCF TGi ^5½ MB-231 TGi ΡΕ1406907 251 (ontinuação)
CoB^i-osto 92 CoB^i-osto 93 Composto 95 LC5S 3½ 3.7QE-11 í 36E-36 HRflEC-1 TGS 1.55E-10 2.8SE-S8 LCjg 4.S7E-10 7.56E-S8 0½ 2.85E-03 1.77E-88 LNCAP TG5 S.77E-QS 3.41 £-38 IC53 1.29E.G7 6.60E-08 õíg) 4.0SE-10 2.S1E-3S SK-OV3 TS .. 1.29E-09 S.59E-0S LC® 1.2SE-0& 3.66E-07 0½ 2.14E-10 2.SOE-OS ÍGRGV Ta 5.46E-10 6 67Ε-Θ8 LC,srj 1.29E-07 1.GSE-0E GSjs 2.15E-D8 51S5E-0S iGROV-EI TC1 1.3? E-Q7 1.1SE-07 LI·.:·: 12&E-D5 1.20E-85 Gi® 445E-10 2.SSE-08 SKBR-3 TGí tSSE-DS 7.62E-Ô8 LLL,L: 9.5CE-CS 5.22E-S7 Gljg 6.11 E-10 1.53E-38 K-5S2 TGS 12SE-Q6 5.30E-0S LCsg 9.54E-D6 2 22E-86 2½ 3.14E-1Q 3ME-S8 PANC-1 TC! 1 29E-29 1.S8E-87 :L<-*50 129E-05 1.89E-86 (3½ 7.68E-10 2.62E-0S LGVO TG3 4.58E-Q3 5.4QE-0S LCga 1.2SE-05 UI E-37 G?SS 7,71 E-D8 2.4QE-Q7 LQVQ-OGX Kl S.S7E-DS 8.6SE-07 LC» 1.2SE-05 120E-05 Gi® HE LA TG3 LCgj 6½ HELA-APL TG? LGsg 252 ΡΕ1406907
Cospo-sto 97 Cosposto S3 Ccmjosto 10.0 ®5-3 3.48E-10 4 35E-08 2.38E-DS Α5-41 TGt S.23E-10 S.SSE-Q8 S.20E-08 s-Cçj 3.48E4D9 1.D3E-05 1.12E-G7 Gk< 5 23E 10 3.43E-Q8 3 SOE 08 HT-2S TGt 2.32E-D3 Í.D3E-ST S.G7E-G8 L^ÍS 9.28E-Q9 l.KiE-95 1.11E-G5 *·%;< 5.SGE-1Q SW-S23 TGt 2.32E-Q9 L.CS;3 9.28E-09 3.48E-1Q 2.65E-08 MEL-29 TGt 9.28E-1Q S 04E-GS &-C53 3.43E-Q9 O.bOh-UB 6^ OVCAR TGt 5.8DE-10 A-4S8 TGÍ 2.32E-03 t-C-sr, Ô.28E-09 2.32E-10 4.31 E-D3 OU-145 TGt 3.48E-10 1.S3E-C7 X" $ 9.28E-1G S..32E-GS Gk< 1,1:SE-09 SsSCF TGt 348E-09 LO 5S 1..18E-DS *·%;< 3.48E-1G M3-231 TGt 6.96E-1Q 3.48E-08 2.75E-G8 HMEC-1 TGt 5.14E-0S &-C53 9.S1E-DS n\ 2.15E-0S LNCAP TGt 3.7SE4KJ 5G5E-08 %5 2.82E-D3 SK-OV3 TGt 5.74E7ÍS LGjs 111E-D7 GSS3 3.51 E-OS IGRQV TGt 5.54 E-DS 253 ΡΕ1406907 (continuação)
Coemos to 97 Ceisgrasto 93 Composto 10:0 lc53 915=-07 6 32E-08 IGRCV-ET TGI 7.41 E-07 1.11E-05 4Q5E-Q3 SK.-BR3 TGI 8 87E-C8 Í.72E-G6 3.64=-08 K-562 TGI S20E-08 1.06=-07 S53 4.14E-08 PÂNC-1 TGI 1,146-08 2C-:- 8.32E-0S 2.44E-08 LOVO TGI 4.48E-08 S.23E-CS 3.32=-07 LOVD-DOX TGI 2.73E-0S tCçg 1 11E-05 HELA TGÍ LCs, HELA-APL G%:j TGÍ ÍG50
Ce®^K>stí5 101 COEÇtOSfcQ 102 Composto 118 '2%; 3.5SE-D9 1.52E-S7 3.34E-B9 A5-43 TGI S.52E-08 4.24 E-07 S.S8E-88 LCk 1.15E-D® USE-SE 2.22=-86 Sis 3.57E-C9 8.70E-SS 7.79E-80 iHT-28 TGI 1.S3E-D® 2..1SE-SE '.73= 83 LC53 1.23=-05 1.24E-05 1.11 E-D5 i%3 SW-620 TGI 6%s 3.35E-GS 3.79E-0-8 ΡΕ1406907 254 (continuação)
CcmgiastoIOI CoBÇKSSto 102 CsB$ostG II8 MEL-28 TGS 7.S2E-0S 6.S9E-GS 2SOE-OS 1.2SE-G7 Gi58 OVCAR TGS LÇç.g A-498 TGS LGjg '··%:· 3.74E-09 3.9SE-GB DU-145 TSi 7.45E-Q9 7.S4E-GB •-G5S 17SE-08 124E-G7 Gírç MCF TO] i-C5S m-m TOS 1-¾ Gss; 3.85E-09 HSffEC-t TGS t17E-0S 1-¾ t.28E,05 G!sí 2.5SE-09 1.75E-GS LNCAP TGS 4.4SE-09 4.QíiE-D8 LCKi 7.71 E-OS 9.54E-0S -¾ 4.49E-09 4.13E-8B SK-OV3 JQ\ 9.77 E-09 1.5SE-S7 LÇsg 12SE-05 124E-G7 15DE-09 3.53E-GB JSKOV TG] 5.I7E-Q9 7.63E-8B 1-¾ 1S7E-08 1.34E-07 t:^;í Ά05Ε-08 1.SÍE-G7 SGROV-ET TG1 8.S3E-OS 1.53E-G8 LC® 2.4&E-07 7.S1E-QB Gss 2,§3 E-OS? SK-BR3 TG3 8.44 E-09 1-¾ 4.S3E43S Gis; 2.50E-10 1.Q2E-0S K-562 TGS 4 20E-1D 4.35E-DS LGÍS 1S2E-0S 1.2SE-07 ΡΕ1406907 255 (continuação)
Composto 101 Coispasto 102 Composto 118 5.S6E-09 5.54E-08 PÂfiC-1 TGS 2.27E-D8 1.3SE-G7 |_;í^>. i34E:-oe; 124E-05 1.34E-0S 6.98E-BB LOVO TGS 4..S8E-Q8 4.58E-07 LC5D 2.18E-07 1.24E-05 GSs 2.51E-07 4.17E-G? LOVO-DGX TGS 3.28E-07 1.D2E-05 LCK 1.29E-Q5 1.24E-05 «ELA TGS HELA-APL GA,:. TGs Ooraposfco 133 Cc®çio.3tO' 1.24 Composto 125 A--543
TGS LCra
7.33E-GS 2.Q9E-G8 733E-CS 6.87E-G9 7.33E-07 7.80E-G6
1.00E-09 3.C0E-D'·} 8.00E-0S HT-23
TOI 3.14E-09 3.14E-CS 3.14E-C8 3..56E-GS 7.80E-0S 7.8SE-D6 2.00E-19 2.00E-1G 3.00E-09 S W-δ 20
TGS MEL-28
TGS
DVCÂR
TGS
A-49S TGS LOsm DU -145
TGS ΡΕ1406907 256 (continuação)
CffiEposto 133 Composto 124 Cosi^iosto 125 LCso SÍCF Gti3 m LÍ.‘C.;-. SSB-231 0½ Τ6Ϊ 1'C· HMEC-1 6½ TGS LC-sa LNCAP Gi:r. TG3 LCsa SK-OV3 %s ΤΘ LCgj IGROV G%s TGS KaRGV-ET 0:-- ΤΘΪ LGçjí SK-BR3 Gikn T® K-SS2 G^s TG5 LCS PANC-1 C%£ TGS LCS3 LOTO G^.p-n LCS LOVO-DOX QUS TG5 LGjg QU?. ΡΕ1406907 257 (continuação)
Corapost.o 123 Composto 124 CoBÇiasto 125 MELA TGÍ 1-5¾ HELã-ÂPL GL- TG:I 1-5¾
CoBBKisto 143 CcEpDsto 147 CoHposto 148 2.16E-08 3.26E-08 2.55E-07 A-54S TG: 4.32E-08 6.S4E-08 5.19E-Q7 i^5S 1.Q8E-07 1.Q5E-06 2.68E-06 *f0 LQ8E-0S 1.97E-08 1.49E-07 RT-29 TGÍ 1-08E-08 105E-07 3.33E-Q7 LC53 1.08E-C5 195E-05 7.6SE-87 L_%S SVV-620 TG: LC 53 ®l;5S MEL-28 TG: LC5.5 OVC AR tg; LCrg A-m tg; LCf-g ^Igg DU-1.45 tg; LC5.3 MCF tg; LO^r; ^55 M8-231 tg; LOs.-t ®1;·δ HMEC-1 tg; 1-5¾ 258 ΡΕ1406907 (continuação)
Composto 143 Combato 14? Composta 148 LSCAP 0½ TO; LCS SK-QV3 6½ T<3? LC^ I6R0V «to TCã LCc,, ÍGROV-ET 6%3 TGS SK-8R3 6½ TGS ^52 K-5S2 0½. TGi P.AMC-1 ι3;γ.λ im LCss LOVO G:=.:·. TG3 LC=0 LOVO OOX GUr, TCã LCS HE LA T6S LC.55 HELA-APL Οί.^Γϊ TGÍ ^“*32
Composto 163 Cojsepos co 165 CoEÇKtsia 166 6½ 3.S0E-50 1.24E-1Q 9.88E-10 A-545 TG: 2.53E-G9 173E-10 3.7DE-S9 ΡΕ1406907 259 (continuação)
Composto 163 Cosmos to 165 Canções to 166 1-¾ 8.86E-GS 124E-G9 9.88E-0& ¢3½ 3ΙΦΕ-10 2.49E-10 122.-33 HT-29 TO* 1-14E-09 3.73E-10 3.7GE-09 1-¾ 3.S0E-09 3.95E-10 : !·-[)·: 0½ 3.SDE-10 ' :.41-13 3.70E-10 SW-92 TGÍ 253E-G9 4.98E-10 3.7GE-9S 1-¾ 101E-08 6.22E-S 111E-08 C%3 2.S3E-10 124E-10 4.S4E-10 MEL-2S TGÍ ioie-gs 3.73E-10 123E-3S 1-¾ 3.8DE-0S S.95E-10 4.S4E-38 3½ mcm TGS 1-¾ 3½ 3.8BE-10 2.49E-10 12 2c-33 A-498 T01 12JL-U9 6.22E-10 4.94E-S9 1-¾ 1.27E-G3 2.4SE-G9 1:11 £-93 2.53E-10 2.4SE-11 3.7QE-10 DU-145 TG1 3.80E-18 6.22E-11 4 '44r- LCí^j 101E-09 2.49E-10 123E-S9 S%5 2.53E-Q9 S.95E-10 2.47E-39 MCE TGÍ 5.S6E-G9 4.9SE-G9 3.S4E-® 1-¾ 127E-08 112E-G8 111 E-08 0½ 253E-18 2.49E-10 4.94E-1D MB-231 TGS S.33E-10 5224E-G9 2.47E-9S 1-¾ 127E-G8 1.12E-DS 123E-93 3½ HÍÊEC-1 TG1 1-¾ f-%D LNCAP TG1 LCss G%3 SK-OV3 TGÍ 1-¾ 2½ 1GROV TG1 1-¾ G%3 260 ΡΕ1406907 (continuação)
Composto 163 Conçtosto 155 Coeçwsío 166 IGSOV-ET TGÍ I f' SK-BR3 Íj-íiri TG:! I Γ K-562 GIjjj TGÍ I Γ· PANC-1 Glçg TGÍ LC=,j LOVO Gi.j TGÍ Ι—δΓ: LOVO-DOX TGÍ l^50 HELA OU·- C-L' TGÍ LC5S HELA-APL 6U.-> iMí TGÍ l_C.$£
Composto 167 Ccmp-asto 171 Composto 172 Gí=.j 2.S3E-0S 2.28E-08 2.41E-07 A-543 TGÍ 8.54E-08 4 .88E-Q8 4.5SE-07 LCS 4.82E-07 9.&GE-Q8 8.53E-07 G 2.SSE-G8 3J1E-09 3.88E-08 HT-29 TGÍ Ϊ.51Ε-07 flO o LLl >r-Á CG 1.43E-07 LC 1.QSE-G5 1 .S6E--D5 8.53E-06 Gçn SW-S20 TGÍ Lo s Gíw 2.3SE-08 5.65E-DS 131E-09 ÍSEL-28 TGÍ 5IÍSE-08 233E-Q8· 3.22E-09 LCK ".D7E-C7 1 G2E-07 7.97E-09 ΡΕ1406907 261 (continuação)
Composto 167 CoHfiosfcQ 171 Coesos to 172 OV t AR TGi *-^53 Gk3 A-4S9 TGi! 4.S3E-B8 S.ESE-OS 3.79E-QS DU-145 TGi! 1.D1E-07 2.96E-G8 .8.31 E-G8 LCs; TOSE-05 1 Í36E-05 8.53E-0S 3½ MCE TGi: lc53 '^5S SÍB-231 TGi Li-‘52 54SE-G8 2 S4E-0S 4 32E-07 H85EC-1 TGi 3.4SE-C7 6.90E-89 S..53E-05 L^ss 109E-B5 1.56E-05 8.53E-GS Sisa T97E-88 1.66E-0S 2.77E-QS LNCÂP TGi! 3.SQE-BS Hi4E-0S 4.31 E-C8 lc53 7.3SE-GS 5.54E-09 S.58E-OS 4.02E-GS 6.88E-0S 2.7SE-07 SK.-OV3 TGi 1.48E-B7 B.73E-SS 5.Q9E-G7 I ·'·· iaSE-05 1 Í-6E-05 8 53ΕΌ7 f-j?5.cçr> Í.1.4BE-C9 1 93E-09 142Έ-09 SGROV TGi 2.4SE-GS 4.12E-Q9 3.91E-08 Lí-‘52 s.&E-m 8. SOE-OS S.36E-CS %3 7.7SE-BS 2 2 SE-07 1.65E-D7 K3RQV-ET TGi 9.Q5E-C7 7 38E-07 4.18E-07 *-^ss 5.24E-06 1.S6E435 S.53E-G7 g%q T76E-B8 2.47E-0S 5.Q2E-Q8 SK-BR3 TGi! 5.19E-BS 6.54E-SS 2.D0E-C7 *-^'55 2.3SE-G7 3.75E-08 7.S5E-07 7.00E-B9 2.43E-1G S.G3E-GS K-562 TGi &.64E-G9 4.Ç.8E-1Õ 9.93E-09 7.17E-08 9.82E-1G 153E-08 G%5 4.S5E-CS 7 30E-QS 3.26E-07 PANC-1 TGi. 1.0SE-G7 4.S3E-08 8.34E-07 ΡΕ1406907 262 (continuação)
CeiE^osta 167 CoEÇioa to 171 Composto 172 1.09&-Q5 1 G6iE-0e 8.53E-QS issE-es 2.37E-Q3 226E-07 LQVO TG! S.74E-GS 7.66E-33 4 61E-07 LCS t;*0E-G7 1.G6E-95 8.53E-07 4J6E-07 9.3SE-Q7 2 S8E-C6 LOVO-DOX TG! 1.58E-SS 1.23Ε-Ώ6 7.23E-0S 1.09E-G5 1.Q6E-05 8.53E-0S e^s, HELA TG! LC5S eis, HELA-APL TG! LO®,
Cessastes 173 Composto 174 Couçkjb to 175 Gis, 3.2&E.-CS 9.80E-10 2.25E-D9 A-543 TG! 4.35E-CS 2.94E-09 4.34E-09 1 OÍE-GE 9.S0E-G3 7.S7E-SS 2.17E-0S 1.96E-G9 4.15E-39 HT 23 TG! 6.52EOS 6.S6fc-€'0 1..54E-33 i-Cgs 9.78E-G9 S:.6QE-C3 1.01E-Q5 6¾ 3.2SE-GS S.80E-19 SW-62G TG! 6.52E-C9 6.86E-D9 2J7E-GS 6.8SE-Q7 Gise 2.17E-CS 1.9SE-G9 3.28E-39 MEL-2S TG! 5.43E-GS 4.9SE-D3 6.63E-Q9 i-^ss 1 OÍE-Gô δ.δΟΕ-® 2.52E-Q8 OVCAR G:!.^ TG! L^ss e!sa 2.17E-CS 1.98E-G9 A-4S8 TG! 4.35E-GS 3.92E-CO 5-¾. 2 17E-DS 9.S0E-G9 -· f.o T09E43S 2.94E-10 3.87E-3Q DU-145 TG! 2 17Ε-09 9,SOE-10 S.29E-Q9 3 26E-09 192E-G9 1..01E-Q5 Gs® 3.2SE-GS 3.92E-D9 ΡΕ1406907 263 (continuação)
Composto 173 Composto 1.74 SoBçposfce 175 ÍSÍCF TGÍ 9.78E-CS 1.S6S-0S LQss 1.09E-07 S.B2E-SB 2.17E-G9 S.80E-1Q iae-231 TGÍ 7Ã1E-09 5.88E-G9 i^'52 2.17E-G8 9.80E-CS Giss 3.54E-8B HMEC-1 TGÍ 1.29E-B8 1.G1E-05 3.S2E-10 LKCAP TGÍ 112E-03 LQss 3.64E-03 3.56E-09 SK-QV3 TGÍ 877E-9S Li··’· 1.C1E-85 GiS5 S.41E-1Q iGROV TGÍ 2.37E-03 LCg; SJ3E-93 ^-7½ 3.S7E-93 ÍGRQV-ET TGÍ S.5SE-83 1.72E-88 1.31E-Q9 SK-SR3 TGÍ 3.78E-09 1-5½ 1.32E-88 G!® 2.33E-ÍQ κ-m TGÍ 4.7SE-10 LC-V: 7..75E-10 Gíçs 4.38E-03 PAUC-Í TGÍ 1.83E-8B Li-.··.· 1.01E-85 Gis 2.30E-99 LOVO TGÍ 4.3SE-93 1-½ 3.33E-S3 G!ss 4.33E-88 LOVO-OOK TGÍ 1.55E-07 LGss 1.C1E-05 2½ HELA TGÍ 1-½ 264 ΡΕ1406907 (continuação) COEÇÍOStO 173 CoEÇíOsto 174 Ocsapasto 175 0½ HELA-ÂPL TGÍ LC^·.
CoHpas to 176 Composto 182 EÍ-701 Gi®g 2.7SE-G8 4.99E-1G 2.S9E-09 A-549 TGÍ SX11E-09 1.3SE-GS LC,;, L12E-0S 6.31 E-© 1.39E-03 Slgg 3.83E-0Í 2.72E-1C 4.24E-09 KT-29 TGÍ 7 96G-09 ÍMEJB 3.72E-S8 LC,c L12E-05 1.3iE-EB 9.5SE-06 Gljs L09E-D9 SW-620 TGÍ 4.09E-SS LCW 1.36E-G& 3L-s 2.58E-0S 4 ΟδΙ-'Ιι] S.74E-S9 MEL-28 TGÍ 4.-97E-08 1.3SE-8S 3.63E-98 LC,, 8.56E-0S 5.45E-GS 1.2.2E-0? Slgg QVCAR TGÍ LC,c 3¼ 4.09E-1G A-488 TGÍ lsse-os l-C5B 5.45E-GS 3L-S 5.24E-CS 2.72E-10 4G4E-S9 OU-145 TGÍ LIDE-OS 4.08E-10 9.7GE-0S 1½ 8.35E-06 1.03E-ÊS 2.â/t-0S Slgg 2.72E-DS «CF TGÍ 5.45E-ÉS9 l-vc 1.38E-BB 2.72E-1G M8-231 TGÍ 6.31 Ξ-10 3 17Ξ-08 3L-S 3.46E-0S 3.S9E-89 ±J} UJ 2 3Ξ TGÍ L43E-07 136E-S8 L12E-D5 4.57E-0S Qlss 1.&2E-CS 3.24E-10 LUCÂP TGÍ 3..25E-09 L56E-SS 265 ΡΕ1406907 (continuação)
CoHp&sfcotJS Cospost© 132 Et-701 SASE-G9 5.2SE-0S 3.26E.-D9 2.TQE-SS SK-OV3 TCã S.07E-G9 1SSE-S8 LCjq. 1.10E-G8 S.3SE-06 Glí.;S 1,74E’-D9 2.33E-09 IGROV TGI 4.30E-09 5.08E-S3 107E-GS 111E-S3 Glgj 4.S3E:-D9 1.64E-08 ÍGROV-ET TGI 3.3SE-C8 7.78E-S8 LCcç, 14SE-G6 3.75E-06 Gl55 2.7GE-D9 2.21E-09 SK-BR3 TCã 7.73E-D9 6.25E-89 LC5rí 4.86E-G8 2.75E-03 GW, 7.37E-1Q O3E-09 asm TCã 1.52E-D9 3.5QE-09 L C .-.r: S.89E-G9 1.13E-03 3½ 5.31E-D9 4.61 E-09 PÂN-C-1 TGi 1.97E-DS 1.19E-G8 LCsc 3.20E-GS 2.8SE-07 Olíf: 1.11E-DS 4.5SE-SS LOVO TGI 5.12E-DS 1.18E-88 112E-07 3.75E-06 GUy, 4.73E-GS 5.GSE-33 LGVQ-OOX TGi 115E-CS 5.4SE-37 LCjJ; 112E-C5 139E-05 Glss HE LA TGÍ LC5El· •3'k HELA-APL TGi LGgS
Composto 193 Composto 2.00 Composto 2i'jç SÍõo 4,01 E-10 2.30E-Q8 9.09E-11 Â-543 TGI 4.01 E-OS 3.45E-08 3.90E-10 1.0SE-C7 1.15E-07 1.17E-G3 sb I.OOE-iD 2.30E-Q8 7.79E-11 ΡΕ1406907 266 (continuação)
Cosnpcaco 193 Cançoato 209 Cosmos to 209 HT-29 TGI 2.01 £-59 8.G5E.-SS 3.30E-1D L'C:55 2 -D1E-&5 1.15E-06 1J7E-0& 77SE-11 SW-620 TGI 3.SOE-10 Í.3GE-09 Gl^ 6.49E-11 MEL-28 TGI 2 52E-10 LL5.3 1 3SE-09 GI,S OVC AR TGI lC53 USE-10 A-498 TGI S.SSE-10 1.¾ 1.3GE-09 ^SE 13SE-11 OU-145 TGI 3 9SE-11 1 38E-1Q ^*53 2.S0E-1Q fiSCF TGI 7.79E-1D L;C'53 SG9E-09· Glffi USE-11 MB-231 TGI 2.SSE-10 LCjj 1.3GE-09 gI® HMEC-1 TGI Gljjj L«CAP TGI TG55 Glso SK-OV3 TGI ÈGROV TGI IGROV-ET TGI LGjjj 267 ΡΕ1406907 (continuação)
Conçxjsfco 193 CoHpoato 20® Cotejos fco 209 SK-BR3 GI:C TGI í-Cj.-j K-SS2 GI:SC: TGI L'"'ÍS PANC-1 TGI Li^SS 10V0 T6Í LCK LGVO-DGX Qb TGÍ HELÂ TGI tGjjj HELA-APL GI5í: TGI 1¾
Cosposto 210 Composta· 211 CoffKKjsto 212 5½ S.33E-14 3.S7E-12 9.1 ΐ E-09 A-548 TGI 5.06E-13 5.11 Ξ-09 2.28E-08 LCS 3.S3E-D5 5.11 E-G5 1.14E-Q7 6..33E-14 1.22E-12 2.28E-09 HT-29 TGI S.33E-D8 1.22E-12 4.56E-08 tCí.^ 6.33E-D5 6J1E-S5 1.14E-03 Gljg 2.28E-11 SW-628 TGI 1 14E-03 LCss 2.28E-08 GSj.g 1.14E-0S MEL-28 TGI 3.42E-0S LCffi 9.11 E-OS 6*58 142E-1G OVC AR TGI 3.42E-09 ΡΕ1406907 268 (continuação)
CoBçiosto 210 CoEçiosto 211 Corapas to 212 2.23£-l)S A-4S8 '-^^5-53 2.2SE--QS 1.14E-S® 1.14E-S6 TO: LLkÉjQ DU-145 0:;/· 1.14E-1B 6J3 E-10 1.14E-38 TGI L%j SSCF G%b 3.42E-1S 1.14Ε-3Θ 3.42E-37 TGi IC53 MB-231 G%3 2.28E-TB 5.09E-0S 1.14E-07 TO: L.C-c.ç HiHEC-1 0%g TGi LNCAP G%B IO: i-c-s SK-OV3 TG: LCK, iGROV GifS TGI 1-¾ ÍGROV-EI TGI LGsd SK-BR3 Gi» TGI K-562 TGI t-C.55 PANC-1 TG: LCs:.;, G%a ΡΕ1406907 269 (continuação)
CoBÇiCfatcs 210 Cc-Hçsosto 211 Coiaposfcs· 212 LOVO TGI L··-o LOVO-DOX TGI )-¾ BELA im )-¾ HEI A-APt TGI )-¾
Compas fca 215 CoEposto 217 CoBçoste 219 9.24E-08 2.10E-09 3.24E-Q9 A-549 TGJ 1.01E-G5 6.16E-09 1.65E-0S 1-¾ 101 E-05 4.57E-08 1.65E-95 S.88E-O8 131E-Q8 8.24E-08 H-T29 TGI 1.01 E-G5 1.31 E-05 1.65E-Q6 )-¾ 1.G1 E-05 131 E-05 1.65E-05 ^55S SW-620 TGI )-^½ <% 1S7E-GS 5.37E-10 MEL-28 TGI 4.54E-D8 14SE-09 )-¾ 119E-CT 9.33E-G9 ovem TGI LCIJJJ Giss A-m TGI )-¾ Gíg, 4.22E-GS 5.03E-19 00-145 TGI 8 DG E-OS 8.77E-10 1-¾ 1.01E-G5 1.31E-09 MCF TGI 1-¾ ΡΕ1406907 270 (continuação)
Cosaposto 215 CoEÇiOSto 21:7 Coiapcs c-o 219 Gis MB-2:31 T® L^íss ei» S76E-1D 1S2E-10 HJBEC-1 m 7.35Ε-Ί0 4.08E-1Q ;LLS 1,01 E-OS S.19E-10 3 05E-CG 3.44E-09 LNCAP TG1 5 5CE 08 9.78E-09 1.01E-D7 8.6SE-G8 3.45E-GS 4.76E-10 SK-OV3 TGÍ 1,2ÍE-C7 1.31'E-GS Lí-sa 1.81E-D5 1.31E-G5 GSh 2.S8E-0S 2.63E-08 IGROV TG1 5.S2E-G8 6.35E-Q8 1.G1E-D7 ' IE-07 G*s 2.87E-07 2.44E-0S ÍGROV-ET TG1 7.32E-D7 1.31E-Q7 1.01 E-G5 1.31E-G5 1.02E-GS 4.94E-10 SK-B:R.3 TG1 4.85E-D8 2.54E-09 1--¾ 3.88E-G7 8.34E-Q& Si® 3.35E-C7 3.6SE-1Q K-562 TG3 2JSE-00 1.42E-G9 LCsa 1.01E-D5 4.27E-06 G!ss 2.92E-QS 6.05E-1Q P.ANC 1 T® 1.74E-G7 9.32E-G9 LCgj 101E-D5 131E-05 Gl» 2.35E-DS 138E-D9 LQVG TGÍ 5.1SE-DS 5.47E-Q9 LCso 1,01 E-C" 4.31 E -OS Gi® 6 07E-C7 3.S5E-QS LOVO-DOK TG1 LCçs 1.01 E-D5 101E-D5 131E-07 1.31 E-05 HELA TG1 LC5S gí® HFI A-APt TG1 271 ΡΕ1406907 (continuação)
Coiaposte 215 C.DKÇiosto 217 Composto 219 |_fw
Cc^satití 220 Z23- CoBgpH&td 224 U2E-07 3.87E-E» 5.32E-09 A-54'5 TG! 3.96E-07 1.01 e-ss 1.10E-08 LCf.- §.§1E-DS 1.28E-G5 1.29E-05 G!K 132E-07 6.54E-S& 5.19E-09 H-T29 TOil 5.28E-0? 1.2SE-D7 1.36Ε-Θ8 LCK 1 22E-0T 1.28E-B5 1.2SE-05 G!K SW-620 TGi: LQçs 0½ 2.79E-09 MEL-28 TGi: 5.35E-09 LGí^ 1.02E-Q8 Oks OVC AR TG! LCS A-498 TG: L€;s GUj 5.07E-09 OLM45 TG; 1.G8E-08 LC?<; 3.32E-08 %s WtCF TG: LC53 G:;j MS-2.31 TG;; LC50 %o 1.01E-S9 HMEC-1 TGi 2.S8E-0S LCgs 6.91E-0S GÍ53 1.83E-09 LNCÂP TG;; 3.62E-D9 LC® 7.16E-0S 'b:=.r, 4.47E-Q9 ΡΕ1406907 272 (continuação)
Coas?©st0 220 CííHgKjaCíi 223 CoHÇkOSta 224 SK-OV3 TGi 8.33E-5S 6.60E-Ô6 3.55E-ÔÔ K3ROV TGi 8.6ΪΕ-09 LC« 4.35E-86 4.1SE-58 iGSQV-ET TGi 1.11 E-ST «Ab 129E-S5 ®K3 SK-BS3 TG! 1.27E-S6 3.06E-S7 1.72E-0® K-5S2 TGi 3A4E-0S í-Pss 5.S4E-Q8 !4'9E-S9 PAÍC-1 TGi 4.81E-S8 LCsj SME-úT ®53 5.G7E-⣻ LOVO T 2.57E-08 LCc; 4.19E-Q6 GLn g.41E-S8 LOVO-DOX TG: 7.SBE-ST Í-C® Τ29Ε-05 ®SS HELA TGi LCK HEL4-APL TG: J-Cs
DADOS DE TOXICIDADE A toxicidade foi avaliada pelos métodos descritos em Toxicology in Vitro, 15 (2001) 571-577, J. Luber Narod et al "Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxicity" . ΡΕ1406907 273
Ceffipasfco· Fígaslo Coração Medula óssea. Esquelè-fci m Ris 57 4.SSE-G9 3.48E-G9 185E-0B REDO 3.35E-G9 5S 2.53E-08 S.14E-0S 4.1SE-G8 146E-S7 2LS7E-G3 81 1.32E-GS 2.76E-0S 1.69E-GB 147E-08 5.12E-G9
Cotsjpagio Fígado Coração Medula óssea Esquelé tico Ri® 83 1.44E-0S 6.66E-C3 1.52E-DS 3.GSE-GS 1.58E-OS 54 2.57E-CS 5.5QE-05 1.S3E-03 1.9SE-GS 177E-GS 65 5.39E-C& 9.0GE-C3 1.7QE-BS 3.77E-QS 3.15E-09 87 3.2SE-C8 4.54 E-OS 3..27E-08 2.37E-08 556E-0S S8 1JSE-GS 153E-G8 1.89E-G3 1.27E-08 5.1DE-09 73 3..1SE-G8 2.2GE-07 Ç. 6 5 E-GS 3.67E-8S 1.37E-07 72 5.55E-C6 3.78E-0S 2.15E-B8 1.32E-08 1 85E-OS 74 3.97E-08 2.8S&-OS 3.30E-GS 8.30E-1C 3.35E-08 75 4.11E-08 8.17E-08 5.S5E-08 4.G6E-G9 3.86E-08 75 1.35E-GS 1.52E-G3 8.1SE-CS 2.15E-GS 3 20E-O6 77 9.53E-Q9 1.64 E -GB 8.52E-G9 2.20E-C9 3.22E-OS 78 5.8SE-08 S.1SE-07 h ! 1.S8E-88 2 5GE.-Q7 73 2.28E-G8 3.48E-OS 1.35E-G3 2.75E-G& 1.74E-08 Só 5.47E-0S 8.1SE-08 &.35E-08 3.88E-G8 1 37E-GS 67 S.16E-CS 3.6GE-08 244E-07 2.G0E-07 8.09 E-GS 92 2.30E-G8 2.8GE-G3 1.32E-G8 1.21E-G8 135E-OS 93 5.13E-CS 446E-C8 3-.35E-0S 5.52E-10 S.32E-GS 94 L24E-G8 6.S6E-GS 1.13E-GS 5.44E-0S 3.4SE-09 97 1.57E-0S &.63E-08 1.77E-C8 4.62E-08 143E-0S &8 4.21 E-GS 4:9.8E-0.S 3-.79E-B3 1.24E-0S lCiSE-05 99 4,;80E-G8 E-0'7 .45E-G7 9.71 E-GS 2.5SE-08 161 5.46F-C6 7. 87F08 1. S6E-S8 3.4QE-CS: 3 57E-OS 104 4..1SE-G9 3,4E-03 1.38E-GS 4.40E-G7 2.S7E-OS 161 S.5SE-09 1.13E-0S 2.27E-G8 1.65E-G8 2.SGE-0S 163 9..63E-G7 4.6GE-G7 2.3SE-B7 2.53E-GS S.3.3E-G7 165 1.6SE-D6 2.7SE-08 2.S7E-G6 1.47Ε-08 1,a9E-0S 187 4.S3E-C7 4.23E-D7 1.0ΊΕ-06 1.C9E-07 2.77E-G7 7 } Ú 3.58E-07 NT 3.23E-07 3.G1E-07 171 S.37E-0S 3..Í3E-C8 5.37E-07 3.58E-08 2 7GE-GS 172 2.47E-C7 7.S2E-07 3.81E-07 Ô.53E-G7 7.93ΕΌ7 173 4.03E-C8 11SE-07 4.S8E-GS 2.49E-G6 7.GSE-08 174 5.34E-C6 2.7SE-08 7.27E-08 9.SOE-07 124 E-GS 175 3.87E-C& 2.82E-C3 1.59E-B8 2.Í2E-07 2.84E-09 175 2.35E-08 Í.98E-03 142E-G8 2.45E-C8 2.8GE-09 1B2 3.98E-G& 3.95E-03 3.19E-BS 149E-Õ3 126E-08 183 3..03E-C8 3.72E-C3 2.39E-GS 2.67E-Q8 S.72E-03 212 8.S6E-C6 3.2SE-08 8.5SE-0S 2.21E-08 3 34E-03 253 3..93E-GS 182E-07 2.70E-GS 172E-G7 1.4SE-08 ΡΕ1406907 274 (continuação) CKHpDSfcO Fígado Coração Medula óssea esquelé tico Ria 217 1.07E-G9 TT IT S.37E-12 2A'i6b-13
Lisboa, 27 de Novembro de 2007

Claims (15)

  1. ΡΕ1406907 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral Ia:
    em que cada um de R2, R4, R5 é seleccionado inde pendentemente de H, C(=0) R', C(=0)0R', P=0(0R')2r Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; em que Ri é C(=0)R" ou C(=0)0R", e R" é um alquilo com pelo menos 4 átomos de carbono opcionalmente substituído ou um alcenilo opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são seleccionados de arilo ou heterociclo; ou R" é derivado de um aminoácido opcionalmente protegido; 2 ΡΕ1406907 em que R6 e R7 são ambos =0 e como linhas a tracejado indicam um anel de quinona, ou R6 é -OR3, em que R3 é H, C(=0)R', C(=0)0R'; Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, R7 é H, e como linhas a tracejado indicam um anel fenilo; em que X2, X3, X4, X5, X6 são seleccionados independentemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C (=0) R' , C (=0) OR' , N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, C1-C24 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroaromático substituído ou não substituído; em que Xi é seleccionado independentemente de ORi, CN, (=0), ou H; em que cada um dos grupos R· é seleccionado independentemente do grupo que consiste em Η, 0H, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, P=0(0R')2, 0 Ί 0 00 alquilo substituído ou não substituído, C2-C i8 alcenilo substituído ou não substituído, c2-c is alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; e 3 ΡΕ1406907 em que quando R2, R3, R4 e R5 estão substituídos, os substituintes são cada um deles seleccionados independentemente do grupo que consiste em OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)0R', N02, NH2, nhr\ n(R')2/ nhc(0)R', CN, halogéneo, =0, Ci-Ci8 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alce-nilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R6 é OR3; R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, C(=0)R' ou COOR', em que R' é alquilo ou alcenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes opcionais seleccionados de halogéneo, amino incluindo amino derivado de aminoácido, arilo ou heterociclo; R2 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alquilo; R5 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alcenilo; Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano; 4 ΡΕ1406907 Χ2, Χ4 e Χ5 são hidrogénio; X3 é OR', em que R' é alquilo; Xe é hidrogénio ou alquilo; R7 é H, e como linhas a tracejado indicam um anel fenilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R3 é: hidrogénio; alquilo; C(=0)R', em que R' é alquilo; halogenoalquilo; heterocicloalquilo; alcenilo; aralquilo; ou C(=0)0R', em que R' é alquilo; alcenilo; aralquilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 é: C(=0)R', em que R' é alquilo; halogenoalquilo; aralquilo; arilalcenilo; aminoalquilo; heterocicloal quilo; C(=0)0R', em que R' é alquilo; alcenilo; aralquilo; ou P=0(0R')2, em que R' é benzilo. 5 ΡΕ1406907
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R5 é: hidrogénio; alquilo; ou C(=0)0R', em que R' é alcenilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R6 é OR3 em que R3 é hidrogénio, R7 é hidrogénio e como linhas a tracejado indicam um anel fenilo.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X3 é hidrogénio, hidroxilo ou ciano.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X2 é hidrogénio.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X3 é OR', em que R' é alquilo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X4 é hidrogénio.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X5 é hidrogénio. 6 ΡΕ1406907
  13. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X6 é hidrogénio ou alquilo.
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, e um veiculo farmacêutico.
  15. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, na preparação de um medicamento para o tratamento de um cancro. Lisboa, 27 de Novembro de 2007 ι ΡΕ1406907 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WfO §956125 A WO 0063862 A V?0 D177H5 A V¥00587894 A WO 0587895 A WQ 0177115 As U5 52:5-5683 A US53SS273 US 5478532* US 5354426 A U5 57213-62 A. US61242S3A USO 9848380 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição • COSEY, EJ. JL Am. Citem. Sos., 1SS6, *d 1ÍS, 8292-9203 • RtREHART sis). BsMdÍ5»Corapfliításta5A<iiia§E arsS Tèírastrisí Sosraw. Jouim! sjíT Mjfeaí Pmf-«CÉS, '1990:, ¥QÍ, 53:771-792 • RiSMEHART ei a). BsfejhcaSy acSve rsaturaf gradaste. Ptifs and A,a,aí. Citem.. -1993, vsl. 82. 1277-12S0 • RfREHART et sai £«esn3B«to 729, 743, 745, 759A, 7595, aad 770.: Patóttó Anatares»· Agesite Som Ifce CatfO&esFi Tunieate Ecteie-ss-cieia iusbinate. J. Qtg. Ctom., 1990, w* 55,.4512-4515 • WRiGHT st al. Aisaaiw T^^ytíf®aeipí»gR8 A> kaíoisfs iram CoSsuss Àscidisn EdeinascKfei ter-í>rats. J: Crg. Chent, 1939, vos. 55, 4508-4512 SAKA1 eí ai. AddíSíEitiai aí4istsr»r ecieiftaseidiite from & Cartebean toicaíe: CíysiaS eSructurea awS ae&íiSssa in vivo. Pise. ftaSL Acssf. S&. USA, 1992, «st. 89, 11458-11450 • Císemàcs* Prospedcre Síour lhe Sess for Promfehg Dnigs. Scísbcb, 1994,· w*. 238,. 5324 • KOEM3G, K.E, Asymmetns Syrrttsem Ao&Ssrisg Press, 5nc, 1985, vsl. 5, 71 • BARTOR et st, Syntíieste asxt Propeites aí a Series st Stenisalíy ttitulsred Siasndteree Bases. J. Csem Ssc. P&xm Trms., 1982, vai 1, 2385 • FUKUYAMA et ai StefeoratifeaSied Tatel SynSieate oti+5- SsftBitsitíHi S, J. Am Gtfem. Soc., 1382, vol, 104,, 4957 • FUKUYAMA et ai Totat Soeste s?W- Safrsmy-mA.J. AmCftemSec., 1999,«fi. 112.. 3712 SAÍ7Q ei al. SynÉhesis o? Sairamyeàta. Píeparaibn st a Ksy T FKysrlie Lactem Mesmediais lo Satoamysín A. J. Org. Orem... 1889, vcd. 54, 5391 • STÍLL si al. Rapíd Chromatoeraphte Tetíwkjue fcr PreparsÉve Sepwaions wiih Moderais Resokiiion. J. Gsg. Cfrem., 1978, vai 43,2923 KOFROÍl, W.G,; BftCLAWSKÈ, LM.J. Org. Chem., 1976, vos. 41.1679 t3UAf1 et al. J. Bsxnoiec. Sívc. & Dynsm., 1993, «£. 10, 793-817 SHAMIÍA et ai Ca»en-13 74MR Shift AssȧnmsAts of Arairree and Atiatoste. Cmboit-13 NMR Smii As-sigaments of Arasses aacf Aâafotila, 1979, 206 LOW» al ai mtírn^m, 1SS2, wL 21, 413-428 ZMEJEWSKí et ai Oam. Bkii. toteraeSons, 1SS5, voi. 52, 381 -375 ♦TO. CStC CRIT. Rev. Aoat. O»®., 1936, vol. 57, 85-143 RfNEHART ei aí.. Topiet m Ptoatisraemitiea} Stieoc· n im, 613-828 Tiis Itgterlajiíis. Am8i«netsn3 Meciscaii Presa S.V, 1989 RtNEHART et at.· Bieltxfis.fii Mas® Sj»cfr«meSfy. Ei sevisr, 1890,233-258 SUAR etal. Jour. Bksmolec. Stuxt & Dyoam.. 1993., vol. 5 0, 793-857 NAIKAGAWA et ai J. Amr. Citem, 5oc.( 1989. wi 151, 2721-2722 LitCHT Efi et ai Food and Som tee Sea Pra- ceedlngs. Mstlne Tecfeuofcoy Sodsfy, 1972, 157-127 SARA* et «L ·1 Amer. Citem. Soe. 139);·. vc5.158, 3057 GARCÍA-RCCHA et ai Brii. J. Câncer, 1998,. itsl. 73, 875-633 POMMER et a!. Btecheirtetry, 433S, w>t. 35, 13303-13303 RffliEMART, K, L. ASaS. Rsa, «ev., 2000, «sL 20, 1-27 MAMZAMARES i et ai Om. íeti, 2030. vsst. 2 {16}, 2545-2546 2 ΡΕ1406907 * COREV et sí, Proc. Na& Aceâ. Scl USA, 1 SS&. κϊί. 56. 3^56-650; * COREV et ai, Pcoz Naii, Acad. ScL USA, 1 S3&. íís; . S6. 34SS-35Q1 ' PH1UP SKEHAN et a!, New cok>nmstec essey for asticencer 6r»ç ecreenstsg. J. MaS. Canser !mi, im vsl. 82. í 187-1 ΐ 12 * J. LU8ER NAROD et ai, Evaluata jsf Lhe «as of in vifos asthodstogies m foois for asteeswtg f®» sbb-poundsíor poieritiaS in visís toxEiij·. ToMCofo&yki VH-rj, 2031, voi. 15, 571-577
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