PT1854800E - Derivados antitumorais de ecteinascidina et-743 - Google Patents

Description

ΡΕ1854800 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS ANTITUMORAIS DE ECTEINASCIDINA ET-743" A presente invenção refere-se a derivados das ecteinascidinas, particularmente ecteinascidina 743, ET-743.

As ecteinascidinas tais como a Et-743 são agentes antitumorais extremamente potentes isolados do tunicado marinho Ecteinascidia turbinata. Várias ecteinascidinas foram descritas anteriormente na literatura de patentes e na literatura cientifica. Ver, por exemplo: A patente U.S. N° 5 256 663, que descreve composições farmacêuticas compreendendo matéria extraída do invertebrado marinho tropical Ecteinascidia turbinata, e aí designada como ecteinascidinas, e a utilização dessas composições como agentes antibacterianos, antivirais e/ou antitumorais em mamíferos. A patente U.S. N° 5 089 273, que descreve novas composições de matéria extraída do invertebrado marinho tropical Ecteinascidia turbinata, e aí designada como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B e 770. Estes compostos são úteis como agentes antibacterianos e/ou antitumorais em mamíferos. 2 ΡΕ1854800 A patente U.S. N° 5 478 932, que descreve ecteinascidinas isoladas do tunicado das Caraíbas Ecteinas-cidia turbinata, que proporcionam protecção in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma do ovário M5076, carcinoma do pulmão de Lewis, e xenoenxertos de pulmão humano LX-1 e carcinoma da mama humano MX-1. A patente U.S. N° 5 654 426, que descreve várias ecteinascidinas isoladas do tunicado das Caraíbas Ecteinascidia turbinata, que proporcionam protecção in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma do ovário M5076, carcinoma do pulmão de Lewis, e xenoenxertos de pulmão humano LX-1 e carcinoma da mama humano MX-1. A patente U.S. N° 5 721 362, que descreve um processo sintético para a formação de compostos ecteinascidinas e estruturas relacionadas. A patente U.S. N° 6 124 293,que descreve ecteinascidinas semi-sintéticas. O WO 9846080, que proporciona ecteinascidinas substituídas com nucleófilos de N-óxidos de ecteinascidinas . 0 WO 9958125, que se relaciona com um metabolito de ecteinascidinas. 3 ΡΕ1854800 O WO 0069862, que descreve a síntese de compostos de ecteinascidina a partir de cianossafracina B. 0 WO 0177115, WO 0187894 e WO 0187895, que descrevem novos compostos dietéticos da série da ecteinascidina, a sua síntese e propriedades biológicas.

Ver também: Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792; Rinehart et al. , Pure and Appl. Chem. 1990, "Biologically active natural Products", 62, 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem. 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770 : Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K. E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, Fia., vol. 5, 1985, pp. 71; Barton et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases", 2085; Fukuyama et ai., J. Am Chem. Soc. 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", 4 ΡΕ1854800 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", 112, 3712; Saito et al., J. Org. Chem. 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem. 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", p. 206, 1979; Lown et ai., Biochemistry 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" pp. 613-626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medicai Press B. V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry," 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et ai., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111: 2721-2722; Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J.

Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Câncer 1996, 73: 875-883; Pommier et al., Biochemistry 1996, 35: 13303- 13309; Rinehart, K. L . Med.

Res. Rev. 2000, 20, 1-27 e Manzanares I. et al. Org. Lett. 2000, 2 (16), 2545-2548; Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96, 3496-3501. 5 ΡΕ1854800

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos de fórmula geral Ia:

de acordo com a reivindicação 1.

Os substituintes halogéneo adequados nos compostos da presente invenção incluem F, Cl, Br e I.

Os grupos alquilo preferencialmente têm desde 1 a 24 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquilo tem 1 a cerca de 12 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Outra classe mais preferida de grupos alquilo tem 12 a cerca de 24 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 12 a cerca de 18 átomos de carbono, e mais 6 ΡΕ1854800 preferencialmente ainda 13, 15 ou 17 átomos de carbono.

Metilo, etilo e propilo incluindo isopropilo são grupos alquilo particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Tal como aqui utilizado, o termo alquilo, salvo modificação em contrário, refere-se a grupos cíclicos e não cíclicos, embora os grupos cíclicos compreendam pelo menos três carbonos membros do anel.

Os grupos alcenilo e alcinilo preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações insaturadas e desde a 2 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 2 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os termos alcenilo e alcinilo tal como aqui utilizados referem-se a grupos cíclicos e não cíclicos, embora sejam geralmente mais preferidos grupos não cíclicos lineares ou ramificados.

Os grupos alcoxi preferidos nos compostos da presente invenção incluem grupos com uma ou mais ligações oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Os grupos alquiltio preferidos nos compostos da presente invenção têm uma ou mais ligações tioéter e de 1 a 7 ΡΕ1854800 cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquiltio com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Os grupos alquilsulfinilo preferidos nos compostos da presente invenção incluem os grupos que têm um ou mais grupos sulfóxido (SO2) e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquilsulfinilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Os grupos alquilsulfonilo preferidos nos compostos da presente invenção incluem os grupos que têm um ou mais grupos sulfonilo (SO2) e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São particularmente preferidos os grupos alquilsulfonilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

Os grupos aminoalquilo preferidos incluem os grupos com um ou mais grupos amina primários, secundários e/ou terciários, e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencialmente ainda 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os grupos amina secundários e terciários são geralmente mais preferidos do que unidades amina primárias. ΡΕ1854800

Os grupos heterocíclicos adequados incluem grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos. Os grupos hetero-aromáticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 ou S e incluem, e.g., cumarinilo incluindo 8-cumarinilo, quinolinilo incluindo 8-quinolinilo, piri-dilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo e benzotiazole. Os grupos heteroalicíclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 ou S e incluem, e.g., os grupos tetra-hidrofuranilo, tetra-hidro-piranilo, piperidinilo, morfolino e pirrolidinilo.

Os grupos arilo carbocíclicos adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos com anéis individuais e múltiplos, incluindo compostos com anéis múltiplos que contêm grupos arilo separados e/ou condensados. Os grupos arilo carbocíclicos típicos contêm 1 a 3 anéis separados ou condensados e desde 6 a cerca de 18 átomos de carbono no anel. Os grupos arilo carbocíclicos especifica-mente preferidos incluem fenilo incluindo fenilo substituído tal como fenilo 2-substituído, fenilo 3-substituído, fenilo 2,3-substituído, fenilo 2,5-substituído, fenilo 2,3,5-substituído e 2,4,5-substituído, incluindo quando um ou mais dos substituintes de fenilo é um grupo electro-atractor tal como halogéneo, ciano, nitro, alcanoílo, sul-finilo, sulfonilo e outros semelhantes; naftilo incluindo 1-naftilo e 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; e antracilo. 9 ΡΕ1854800

As referências aqui feitas a grupos R' substituídos nos compostos da presente invenção referem-se à unidade especificada, tipicamente alquilo ou alcenilo, que pode estar substituída em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, e.g., halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como um grupo Ci-6 alcanoílo tal como acilo e outros semelhantes; carboxamido; grupos alquilo incluindo os grupos com 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono e mais preferencialmente 1-3 átomos de carbono; grupos alcenilo e alcinilo incluindo grupos com uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 12 carbonos ou de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alcoxi com uma ou mais ligações oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluindo as unidades com uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluindo as unidades que têm uma ou mais ligações sulfinilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluindo as unidades que têm uma ou mais ligações sulfonilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos amino alquilo tais como grupos que têm um ou mais átomos de N e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico com 6 ou mais carbonos, particularmente fenilo (e.g., sendo R uma unidade 10 ΡΕ1854800 bifenilo substituída ou não substituída); e aralquilo tal como benzilo; grupos heterocíclicos incluindo grupos heteroalicíclicos e heteroaromáticos, especialmente com 5 a 10 átomos no anel de que 1 a 4 são heteroátomos, mais preferencialmente grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos ou com 10 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos.

Os grupos R' preferidos estão presentes em grupos de fórmula R', COR' ou OCOR' e incluem alquilo ou alcenilo, que podem estar substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, e.g., halo-géneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente ω-cloro ou perfluoro; grupos aminoalquilo tais como grupos com um ou mais átomos de N e desde 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, e especialmente incluindo aminoácido, nomeadamente glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteí-na, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina, especialmente formas protegidas desses aminoácidos; arilo carbocíclico com 6 ou mais carbonos, particularmente fenilo; e aralquilo tal como benzilo; grupos heterocíclicos incluindo grupos heteroalicíclicos e heteroaromáticos, especialmente com 5 a 10 átomos no anel de que 1 a 4 são heteroátomos, mais preferencialmente grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos ou com 10 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos, estando os grupos heterocíclicos opcio- 11 ΡΕ1854800 nalmente substituídos com um ou mais dos substituintes permitidos para R' e especialmente amino tal como dimetilamino ou com ceto.

DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

Uma classe de compostos preferidos desta invenção inclui compostos desta invenção que têm um ou mais dos seguintes substituintes:

Ri é hidrogénio; alquilo, mais preferencialmente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; C(=0)R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente ω-cloro- ou perfluoro-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ω-cloroetilo ou perfluo-rometilo, etilo ou propilo; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte ω-heterocíclico com vantagem com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 heteroátomos, incluindo heteroalicíclico condensado com 3 heteroátomos, tal como biotina; aminoalquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 2 átomos de carbono, com um grupo ω-amino opcionalmente protegido por exemplo com alcoxicarbonilo tal como (CH3) 3C-0-C=0- ou outro grupo protector; arilalcileno, especialmente cinamoílo; alcileno, especial- 12 ΡΕ1854800 mente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo; ou C (=0) OR', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo ramificado; alcenilo, mais preferencialmente alilo; R2 é hidrogénio, metilo, ou um grupo protector incluindo alcoxicarbonilo tal como (CH3) 3C-0-C=0-. R3 é hidrogénio; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)R', em que R ' é alcoxi, especialmente com um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente perfluoroalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente perfluorometilo, etilo ou propilo; arilalcileno, especialmente cinamoílo; heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte heterociclico ω com vantagem com 5 a 12 átomos no anel e 1 a 4 hetero-átomos, incluindo heterociclo condensado com 3 átomos no anel, tal como biotina; heterociclilalquilo, com preferencialmente 1 átomo de carbono no grupo alquilo, e mais preferencialmente heteroaliciclilmetilo com 5 a 10 átomos no anel e 1 a 4 átomos no anel, especialmente heterociclo condensado com 1 a 4 heteroátomos, tal como dimetilaminocu-marina ou cumarina; alcileno, especialmente alilo; aralquilo, tal como benzilo; 13 ΡΕ1854800 (C=0)0R', em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcileno, especialmente vinilo ou alilo; aralquilo, tal como benzilo. r4 é c (=0) R' , em que R' é alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 24 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 ou 12 a 18 átomos de carbono; halogenoalquilo, mais preferencialmente ω-cloro- ou perfluoro-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ω-cloroetilo ou perfluo-rometilo, etilo ou propilo; aralquilo, tal como benzilo ou fenetilo; arilalcileno, especialmente cinamoílo; e heterociclilalquilo, mais preferencialmente um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte ω- heterocíclico com vantagem com 5 a 12 átomos no anel ela 4 heteroátomos, incluindo heterociclo condensado com 3 átomos no anel, tal como biotina.

Rs é hidrogénio; alquilo, mais preferencialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)0R', em que R' é alcileno, especialmente vinilo.

Xi é hidrogénio, hidroxilo ou ciano. X2 é hidrogénio. X3 é OR', em que R' é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilo. 14 ΡΕ1854800 X4 é hidrogénio. X5 é hidrogénio.

Xe é hidrogénio ou alquilo, especialmente hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mais especialmente hidrogénio.

Os compostos em que R3 não é hidrogénio são uma classe de compostos preferidos. No artigo por Corey et al.r Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96, 3496-3501, é apresentada uma relação estrutura-actividade para compostos do tipo da ecteinascidina, indicando que é essencial um hidrogénio. Afirma-se na página 3498 que "a protecção do outro grupo hidroxilo fenólico da subunidade E resultou em actividade diminuída". Verifica-se agora que o hidrogénio não é essencial, ver compostos 96, 97 e 98, entre muitos outros.

Os compostos em que R4 é um éster ou um éter estão entre os compostos preferidos, por exemplo os compostos 57 , 60, 61, 63, 65, 68 e 76. Em geral têm propriedades toxicológicas melhoradas e por isso proporcionam uma melhor janela terapêutica.

Em particular, são preferidos os compostos em que ambos R3 e R4 não são hidrogénio. Destes, são mais preferidos os compostos com um éster ou éter nestas posições, e em particular ésteres e carbonatos. Ver 15 ΡΕ1854800 compostos 78, 82, 83, 84, 86, 88, 92. Os ésteres com grupos volumosos (resíduos alifáticos longos ou aromáticos) dão melhores resultados. Exemplos de substituintes particularmente preferidos incluem octanóico, palmítico, cinamoilo, hidrocinamoílo. Ver compostos 86, 92. Entre os carbonatos, o terc-butiloxicarbonilo (tBOC) e viniloxicarbonilo (VOC) são os substituintes mais preferidos para estas posições. Ver compostos 86 e 92, que estão entre os melhores em actividade e toxicologia. Para os substituintes éter nestas posições, é preferido etilo ou um grupo volumoso.

Os compostos com etilo em R5, N2' são preferidos, uma vez que há actividade a concentrações mais baixas do que aquelas às quais o composto começa a ser tóxico.

Os compostos com alterações em Ri são parte desta invenção, especialmente grupos éster, Ri = R'CO-, com R' um grupo alifático longo ou aromático. Ver compostos 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175. Alguns destes compostos têm substituintes em ambos Ri e R3. Têm boas propriedades de actividade/toxicidade. Por exemplo 170 é activo no coração e não tóxico para a medula. O composto 174 é muito activo (E-10) e tóxico a concentrações mais elevadas (E-8) . Há compostos que têm boas propriedades ADME (absorção-distribuição-metabolismo-excreção) que são boas indicadoras de farmacocinética. 16 ΡΕ1854800

Tal como referido acima, os compostos da presente invenção, preferencialmente os que têm grupos substituintes volumosos, têm uma boa janela terapêutica e a esterificação dos fenóis com diferentes ácidos e carbonatos resulta num melhoramento geral das propriedades farmacêuticas: há um decréscimo significativo da toxicidade para hepatócitos, e também um bom perfil de interacções fármaco-fármaco uma vez que estes derivados não apresentam inibição do citocromo além de terem maior estabilidade metabólica.

Num aspecto relacionado desta invenção, os compostos têm uma ou mais das seguintes caracteristicas:

Ri não é acetilo. Preferencialmente tem pelo menos 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo até 18 ou 24 átomos de carbono. Os substituintes adequados incluem ésteres COR', em que R' é alquilo, alcenilo, frequentemente com um ou mais substituintes. São preferidos alquilo, alquilo substituído, alcenilo e arilalcenilo, incluindo os substituintes adequados arilo, heterociclilo. Outras definições de Ri incluem ésteres de fórmula COR' derivados de um aminoácido, opcionalmente um aminoácido protegido. R3 não é hidrogénio. Preferencialmente é R', COR' ou COOR' em que R' é um substituinte com algum volume. Alguns substituintes volumosos incluem os com grupos de cadeia ramificada, grupos insaturados ou grupos cíclicos incluindo grupos aromáticos. Assim, alquilo 17 ΡΕ1854800 ramificado, cicloalquilo, alcenilo ramificado, arilo, heteroaromáticos e grupos relacionados são preferidos para inclusão na estrutura do substituinte R3. Preferencialmente o número total de átomos de carbono em R3 é 2 a 24, mais preferencialmente 6 a 18 átomos de carbono. Tipicamente R3 é um éster, éter ou carbonato, tendo a fórmula COR', R' ou COOR'. R4 não é hidrogénio. Preferencialmente é R', COR' ou COOR' em que R' é um substituinte com algum volume. Esses substituintes volumosos incluem os com grupos de cadeia ramificada, grupos insaturados ou grupos cíclicos incluindo grupos aromáticos. Assim, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcenilo ramificado, arilo, grupos heteroaromáticos e relacionados são preferidos para inclusão na estrutura do substituinte R4. Preferencialmente o número total de átomos de carbono em R4 é 2 a 24, mais preferencialmente 6 a 18 átomos de carbono. Tipicamente R4 é um éster, éter ou carbonato, tendo a fórmula COR', R' ou COOR'.

Exemplos de grupos protectores de amina e de outros substituintes estão apresentados no WO 0069862, cuja descrição é expressamente dada como aqui incorporada.

Sem ser exaustiva, outra classe de compostos preferidos desta invenção tem uma ou mais das seguintes definições: 18 ΡΕ1854800

Xi é Η, -CN ou -OH, mais especialmente -OH ou -CN. X2 é hidrogénio. X3 é metoxi. X4 e X5 são hidrogénio.

Ri é preferencialmente H ou acetilo; arilalquilo, especialmente benzilo; alquil-CO- tendo alquilo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número impar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxilico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6, especialmente CH3- (CH2) n-C0- em que n é por exemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16); halo-genoalquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbo-nilo; arilalquil-CO-, especialmente benzil-CO-; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; mais especialmente Ri é H, acetilo ou cinamoilo. R2 é H; alquilo, especialmente metilo; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO- ou alcenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO-. R3 é preferencialmente H ou acetilo; alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono), especialmente Ci a C3 alquilo; alcenilo, especialmente alilo; arilal- 19 ΡΕ1854800 quilo, especialmente benzilo; alquil-CO- tendo alquilo até 25 átomos de carbono, tal como até 17, 19 ou 21 átomos de carbono e preferencialmente um número impar de átomos de carbono correspondente a um ácido carboxilico gordo com um número par de átomos de carbono ou então um número baixo de átomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3- (CH2) n-C0- em que n é por exemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16 e os seus derivados, como em biotina- (CH2) 4-CO-; arilalcenil-C0-, especialmente cinamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-; arilalquil-O-CO-, especialmente benzil-O-CO-; alcenil-O-CO, especialmente alil-0-C0-. R4 é preferencialmente alquilo (tendo alquilo 2, 3 ou 4 átomos de carbono) especialmente C2 a C3 alquilo; alcenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente benzilo; CH3- (CH2) n-C0- em que n é 2, 4, 6, 12, 14 ou 16 e os seus derivados, como em biotina; halogenoalquil-CO-, especialmente trifluorometilcar-bonilo; arilalcenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente terc-butil-O-CO-; alce-nil-O-CO-, especialmente alil-O-CO; arilalquil-O-CO-, especialmente benzil-O-CO-; mais especialmente ainda R4 é cinamoilo.

Rs é H ou alquilo (tendo alquilo 1 a 6 átomos de carbono) e R5 é mais especialmente ainda H ou C4 a C3 alquilo. 20 ΡΕ1854800

Este pedido reivindica prioridade de uma patente britânica. É aqui dada como expressamente incorporada por citação qualquer descrição que esteja na especificação desse pedido de prioridade britânico e que não esteja no presente pedido.

Além disso, incorpora-se expressamente por citação cada um dos WO 0069862, WO 0177115, WO 0187894 e WO 0187895 pela sua discussão de substituintes que correspondem a substituintes da presente invenção. Quaisquer definições apresentadas em quaisquer destes pedidos anteriores para um dado substituinte podem ser adoptadas para um substituinte de um composto desta invenção.

Além disso, não se reivindica qualquer dos compostos descritos em pedidos anteriores, e expressamente não são reivindicados quaisquer desses compostos. São aqui dados como expressamente incorporados por citação os pedidos anteriores para qualquer declaração de renúncia expressa que possa ser considerada necessária.

Num aspecto, esta invenção relaciona-se com um derivado de Et-743 ou Et-770 ou Et-729 que difere em um ou mais dos seguintes aspectos:

Ri não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou 21 ΡΕ1854800 que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo.

Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propil ou butilo. r2 não é metilo. R6 é R3 e não é hidrogénio. r4 não é hidrogénio. R5 não é hidrogénio. R6 e R7 são =0. X-l não é hidroxilo ou ciano.

Num aspecto, esta invenção proporciona um derivado em que: Rx não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; e R6 é r3 e não é hidrogénio. 22 ΡΕ1854800

Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um derivado em que: Ri não é acetilo, e em particular é um grupo não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; Rx não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; e R4 não é hidrogénio.

Num aspecto relacionado, esta invenção proporciona um derivado em que: Rg é R3 e não é hidrogénio; e R4 não é hidrogénio.

Ainda noutro aspecto, esta invenção proporciona um derivado em que: Ri não é acetilo, e em particular é um grupo que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo ou etilo, ou que não é COR' em que R' é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo; Ri não é R' em que R' é metilo ou etilo, ou em que R' é metilo, etilo ou propilo ou em que R' é metilo, etilo, propilo ou butilo; R6 é R3 e não é hidrogénio; R4 não é hidrogénio.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir do composto intermediário 15 descrito na patente U.S. N° 5 721 362, ET-770 e ET-729. Foram preparados numerosos compostos antitumorais a partir deste compostos e crê-se que muitos mais compostos podem ser formados de acordo com os ensinamentos da presente descrição. 23 ΡΕ1854800

As actividades antitumorais destes compostos incluem leucemias, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro do rim, cancro da próstata, cancro do ovário, cancro da mama, sarcomas e melanomas.

Outra forma de realização especialmente preferida da presente invenção são composições farmacêuticas úteis como agentes antitumorais que contêm como substância activa um composto ou compostos da invenção, bem como os processos para a sua preparação.

Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer sólido (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquidos (soluções, suspensões ou emulsões) com composição adequada para administração oral, tópica ou parentérica. A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser feita por qualquer método adequado, tal como perfusão intravenosa, preparação oral, preparação intraperitoneal e intravenosa. - 24 - ΡΕ1854800 A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser por qualquer método adequado, tal como perfusão intravenosa, preparações orais, administração intraperitoneal e intravenosa. É preferida a utilização de tempos de perfusão até 24 horas, mais preferencialmente 2-12 horas, sendo mais preferido 2-6 horas. São especialmente desejáveis os tempos de perfusão curtos que permitem que o tratamento seja realizado sem ficar no hospital de um dia para o outro. Contudo, a perfusão pode ser de 12 a 24 horas ou mesmo mais longa se necessário. A perfusão pode ser realizada a intervalos adequados de por exemplo 2 a 4 semanas. As composições farmacêuticas contendo compostos da invenção podem ser administradas por encapsulação em lipossomas ou nanosferas, em formulações de libertação controlada ou por outros meios de administração correntes. A dosagem correcta dos compostos irá variar de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação e situação, hospedeiro e tumor a ser tratado. Serão tomados em consideração outros factores como idade, peso corporal, sexo, dieta, momento da administração, velocidade de excreção, estado do hospedeiro, associações de fármacos, sensibilidades de reacção e gravidade da doença. A administração pode ser realizada continuamente ou periodicamente dentro da dose máxima tolerada. 25 ΡΕ1854800

Os compostos e composições desta invenção podem ser utilizados com outros fármacos para proporcionar uma terapêutica de associação. Os outros fármacos podem fazer parte da mesma composições ou ser proporcionados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. A identidade do outro fármaco não está particularmente limitada e candidatos adequados incluem: a) fármacos com efeitos antimitóticos, especialmente os que são direccionados para elementos citoesqueléticos, incluindo moduladores de microtúbulos tais como fármacos taxanos (tais como taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofilotoxinas ou alcaloides de vinca (vincristina, vinblastina); b) fármacos antimetabolitos tais como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tais como pentostatina, metotrexato); c) agentes alquilantes tais como mostardas de azoto (tais como ciclofosfamida ou ifosfamida); d) fármacos direccionados ao ADN tais como os fármaco antraciclinas adriamicina, doxorrubicina, farmorrubicina ou epirrubicina; e) fármacos direccionados a topoisomerases tais como etoposido; f) hormonas e agonistas ou antagonistas de hormonas tais como estrogénios, anti-estrogénios (tamoxifeno e compostos relacionados) e androgénios, flutamida, leuproreli-na, goserelina, ciprotrona ou octreotido; 26 ΡΕ1854800 g) fármacos direccionados à transdução de sinais em células tumorais incluindo derivados de anticorpos tais como herceptina; h) fármacos alquilantes tais como fármacos de platina (cis-platina, carboplatina, oxaliplatina, paraplatina) ou nitrosoureias; i) fármacos que potencialmente afectam metástases de tumores tais como inibidores de metaloproteinases da matriz; j) terapia génica e agentes anti-sentido; k) anticorpos terapêuticos; l) outros compostos bioactivos de origem marinha, nomeadamente as didemninas tais como aplidina; m) análogos de esteróides, em particular dexametasona; n) fármacos anti-inflamatórios, em particular dexametasona; e o) fármacos anti-eméticos, em particular dexametasona .

Exemplos de actividades biológicas dos compostos da presente invenção estão incluídos nas tabelas I, II e III no final do documento.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

Os processos preferidos para a produção dos compostos estão descritos adiante nos esquemas I-VI. ΡΕ1854800 27

Estrutura de fórmula I

Estrutura de fé naula II

Estrutura de fÓZEEtlla II

$1, 32 and 33

Estrutura de fâzmila I

õ

zs m

ESQUEMA I

O Esquema I inclui reacções de acilaçao através 28 ΡΕ1854800 de diferentes procedimentos descritos na parte experimental. 0 composto 1 corresponde a Et-770. A partir deste composto é possível obter compostos alvo seguindo os métodos de acilação: A ( (RCO)20/base), B (RCOCl/base), C (RCOOH/DMAP/EDC.HC1) e D (ROCOCl/base). Outras reacções de acilação foram realizadas a partir do composto 25 que pertence à família das estruturas de fórmula I e do composto 47 cuja estrutura está descrita mais adiante.

Os compostos 29, 30, 31, 32 e 33 sao compostos em que Ri, R2 e R3 é um radical vinilo ou um átomo de hidrogénio.

Estrutura fóusula I ACO \ S 1 I m*. .AA/

Estratara tfe formula II

$3 Cosias to I

Es tratara de torsml a III

ε ímbs}

ESQUEMA. II 29 ΡΕ1854800

No Esquema II o método E envolve reacções de alquilação (RBr/Cs2C03) e o método G (RCHO/NaBCNBH3/AcOH) é a alquilação redutiva em N-2'. Os compostos 34, 35 e 36 são obtidos quando a reacção de alquilação é realizada com Mel. Com estas metodoloqias produz-se derivados N- e 0-alquilo a partir do composto 1. No composto 53 é introduzido um grupo fosfato na posição C-6' utilizando fosfito de dibenzilo. ΡΕ1854800 30

ESQUEMA III 31 ΡΕ1854800 O Esquema III inclui a hidrólise de terc-butilcarbonato em C-6' através do método F (TFA/H2O/CH2CI2) e hidrólise de grupos acetilo em C-5 a partir do composto 42 com K0H/H20/THF e em C-6' a partir do composto 6 com TEA/MeOH/THF. Também se descreve a formação do composto 52 a partir do composto 1 através de uma reacção de oxidação do anel aromático à direita.

Es tru tijrs de formula I

Cospaste* final da estrutura de fórmula I

fornola II

Composto final da esirutura de fórmula II

Estrutura de fórmula II!

Composto final da estrutura de fórmula III

ESQUEMA IV 32 ΡΕ1854800

Os diferentes análogos de Et-743 em que Ri, R2 e R3 são grupos acilo, carbonato, carbamato ou alquilo são preparados seguindo o método H (AgN03/CH3CN/H20) ou I (CuBr/THF/H20) a partir dos derivados de Et-770 (Esquema IV). Em ambos os casos a reacção envolve a transformação do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo. Outros derivados específicos como os 96, 97, 98, 99, 100, 101 e 102 são sintetizados a partir dos seus correspondentes análogos de Et-770, os compostos 51, 47, 36, 31, 32, 52 e 48 seguindo a mesma metodologia. ΡΕ1854800 33

estiutiira dás fórrasila VI

ESQUEMA V 34 ΡΕ1854800

No Esquema V o material de partida é o composto 106 obtido a partir do composto 4 por hidrólise do grupo acetilo em C-5 com K0H/THF/H20. A partir do composto 106 e por reacções de esterificação e alquilação podem ser preparados derivados com estruturas de fórmula I. O passo seguinte inclui a hidrólise do grupo terc-butilcarbonato (método F: TFA/H20/CH2C12 ou método J: TMSC1, Nal; CH3CN/H20) para dar derivados de estruturas de fórmula III que são transformados nos compostos finais (estrutura de fórmula IV) por conversão do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo. Este último passo é realizado seguindo o método H (AgN03/CH3CN/H20) , o método I (CuBr/THF/H20) ou o método K (CuC1/THF/H20) . No caso de derivados de estrutura de fórmula I em que Ri e R2 são radicais Boc, Ri são Boc, AlaBoc e Voc a hidrólise do terc-butilcarbonilo envolve também a hidrólise destas funcionalidades éster. Estes compostos são transformados em análogos finais através do método H. ΡΕ1854800 35

ΡΕ1854800 36

386 *SS 217

ESQUEMA. VI A partir de Et—729 é possível obter compostos alvo através de diferentes condições experimentais. Nas tentativas de preparar o composto 186, foram isolados outros dois compostos (184 e 185) como está descrito no Esquema VI. 0 tratamento do composto 186 com cloroformato de Alloc, piridina e DMAP dá o composto 187. com anidrido Boc com ou sem DIPEA é possível obter derivados Boc (compostos 188, 189 e 190) . A partir do composto 190 através de uma reacção de alquilação (Cs2CC>3, brometo de alilo) é preparado composto 199 que é transformado em composto 201 por hidrólise dos grupos carbonato de terc-butilo seguindo o método F. 37 ΡΕ1854800 A partir do composto chave 188 através de reacções de esterificação é possível produzir composto de estrutura de fórmula I mono ou di-substituídos. A hidrólise do grupo terc-butilcarbonato (método F) e a transformação do grupo nitrilo em C-21 no grupo hidroxilo (método H) leva aos compostos de estrutura de fórmula III. Também a partir do composto 188 por uma metilação redutiva se obtém o composto 200 com um grupo metilo em posição N-2'. A hidrólise da ligação amida (método F) e conversão do grupo nitrilo no grupo hidroxilo (método H) dá o composto 217.

ESQUEMA VII

Neste esquema o composto 221 pode ser obtido a partir do composto 218, descrito na patente WO 01/77115 AI como composto 24, seguindo uma reacção de transaminação para dar 119 e uma ciclização de Pictect-Spengler para dar 38 ΡΕ1854800 o composto 220. 0 passo final é a conversão do grupo nitrilo em OH em C-21 com a metodologia habitual (método K) utilizando AgN03. Também o composto 224 pode ser obtido a partir do composto 222, descrito no WO 00/69862 como composto 36, seguindo uma ciclização de Pictect-Splenger para dar o composto 223. 0 passo final é a conversão do grupo nitrilo em OH em C-21 com a metodologia habitual (método K).

PARTE EXPERIMENTAL Método A: A uma solução de 1 equiv. de ET-770 (1) em CH2CI2 (0,032M) sob árgon adiciona-se 2 equiv. do anidrido e 2 equiv. de piridina. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2CI2 e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

Exemplo 1.

2. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2h: ); 5,73 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 39 ΡΕ1854800 4, 11 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H); 3, 51 (d , 1H) ; 3,42 (s, 1H); 3,16- -3 , 06 (m, 1H) ; 2 ,94-2, 92 (m, 2H) ; 2, 81- 2, 75 (m, 1H) ; 2,64- -2 ,58 (m, 1H) ; 2 ,51-2, 44 (m, 1H) ; 2, 35- 2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2, 23 (s , 3H) ; 2,19 (s, 3H); 2,03 (s , 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,1, . 168, r 9 , 168,1, 148 , 4, 147, 8, 145,3, 143, 0, 141,3, 140, 1 , 138 ,5, 132,5, 130 ,8, 129, 3, 128,7, 122, 4, 121,0, 120, 7 , 118 ,1, 118,0, 114 ,0, 111, 8, 102,0, 101, 8, 64,8, 61,1, 60,3, 60, 1, 59,5, 55 , 1, 54, 7 , 53,3, 42 ,3, 41, 9, 41,6, 39,5, 29,6, 28, ,6, 24,1, 20 ,5, 20,3 , 15,7, 9, 6 . ESI- MS m/z: Calculada para C42H44N4O10S: 812 ,3 Determinada (M+H+): 813,3

Exemplo 2

3. iH-NMR (30 0 MHz, , CDCI3) : δ 6 ,48 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6, 44 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, . 70 (s, 1H) ; 5,50 (s, 1H) ; 4, 70 -4, 78 (m, 2H) ; 4,39 (s, 1H) ; 4 ,24 (dd, 1H) ; 4, 12- 4, 08 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,59 > (s, 3H) ; 3,55 (d, 1H); 3 ,42- 3,39 (m, 1H) ; 3,22 (d, 1H) ; 2, 90 (d, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2,51 (d, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 27- 2,03 (m, 2H) ; 2, 40 (s, 3H) ; 2, 12 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) . 40 ΡΕ1854800 13C- -NMR ( 7 5 1 MHz, CDCI3): δ 168, 5, 167 r 6 , 147,3, 145, 4, 145, 2, 143, 1, 141 ,8, 140, 7, 130, 8, 129 , 7, 127,0, 126, 3, 125, 3, 122, 5, 121 ,4, 118, 5, 117, 8, 114 ,3, 114,0, 113, 8, 109, 5, 102, 1, 71, 4, 62,2, 61 ,0, 60, 3, 60,2 , 60,1, 55, 3, 55, ] L, 54,9, 42, 6, 41, 9, 39, 0, 31, 7 , 29,3, 24, 8, 2 2,8, 20, 5, 15,7, 14,2, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C42H41F3N4O11S: 867,2 Determinada (M+H+): 866,2

Exemplo 3

1 4 S 4. iH-NMR (300 MHz :, CDCI3) : δ 6,68 (s, 1H) ; 6,58 (s , 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 00 (d , 1H) ; 4,54 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4,17 (d 1H); 4, 11 (dd, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d , 1H) ; 3,42 -3,40 (m, 1H) ; 3,14- -3,06 (m, 1H) ; 2,94- -2,92 (m , 2H) ; 2,81 -2, 75 (m, 1H) ; 2,64- -2,58 (m, 1H) ; 2,51- -2, 44 (m , 1H) ; 2,35 -2,21 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,0 , 168,0, 151,5 r 148,5, 147, 8, 145,3, 143, 0, 141,2, 140, 0 , 138,8, 132,4 r 130,7, 129, 2, 128,6, 122, 1, 122,0, 120,6 , 118,1, 118, 0 r 113,9, 111, 9, 101,8, 83,3 , 64, 7, 61 , 0, 60,2, 60,0 , 59, 6, 59,5, 41 ΡΕ1854800 55.2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20.3, 15,7, 9,6. ESI- MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S : 870 ,3 Determinada (M+H+): 871,3 5: iH-NMR (300 MHz, r CDC13) : δ 6, 92 (s, 1H) ; 6, 69 (s , 1H) ; 6,55 (s , 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5,73 (s, 1H) ; 5, 00 (d , 1H) ; 4, 44 (s , 1H) ; 4,32 (s, 1H); 4, 18 (d, 1H) ; 4, 09 (dd , 1H) ; 3,93 (d , 1H) ; 3, 79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H) ; 3, 53 (d , 1H) ; 3,46 -3,44 (m, 1H) ; 3,12-3,04 (m, 1H) ; 2,97 (d, 2H) ; 2,83- 2, 77 (m , 1H) ; 2,65- -2,58 (m, 1H) ; 2 ,51- -2,46 (m, 1H) ; 2,32- 2,03 (m , 2H) ; 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H) ; 2, 17 (s , 3H) ; 2,04 (s, . 3H) ; 1,53 (s, 9H); 1 .,50 (s , 9H) . 13C- NMR (75 : MHz, CDCI3) : δ 172, 0 , 168,4, 151, 5, 151,2, 148, 5, 148,1, 145, 6, 144,0, 141,3 , 140,1, 138, 9, 132,3, 131, 3, 130,3, 128, 7, 126,9, 124,3 , 122,2, 121, 0, 117,8, 113, 8, 111,8, 101, 9, 83,4, 83,2, ( 54, 9 , 61, 1, 60 ,0, 59,9, 59, 6, 59,1, 55,6, 55,2, 54, 4, 42,2, 41,9, 41,5, 39,5, 28,6, 27, 6, 27,5, 23,9, 20,1, 15, 7, 9,6 . ESI -MS m/ z : Calculada para C50H58N4O14S : 970,1 Determinada (Μ+Η+): 971,3

Exemplo 4

1

6 42 ΡΕ1854800 o composto 6 é obtido com 45 equiv. de Ac20 e 113 equiv. de piridina e uma quantidade catalítica de DMAP. 6. lH -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,95 (s, 1—1 6 , 62 (s, 1H) 6, 54 (s, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5,01 (d, 1H) , 4, 44 (bs, 1H) 4, 32 (s, 1H) , 4, 19 (d, 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3 , 82 (d, 1H) 3, 77 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3 ,47 -3, 43 (m 1H ) , 3,14 -3,05 (m, 1H) , 3, O O 1 INJ <X> (m, 2H) , 2 , 86· -2, 78 (m 1H ) , 2,69 -2,58 (m, 1H) , 2, 52-2,44 (m, 1H) , 2 ,38 -2, 15 (m 2H ) , 2,38 (s, 3H) , 2,32 (s h 3H), 2,30 (s, 3H) , 2, 24 (s 3H ) , 2, 15 (s, 3H), 2 ,04 (S, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C44H46N4O12S: 854,3 Determinada (M+H+): 855,3

Exemplo 5. Método B: A uma solução de 1 equiv. de Et-770 (1) em CH2CI2 (0,032M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatograf ia "flash" dá compostos puros.

O

1 7 43 ΡΕ1854800

Após purificação cromatográfica recuperou-se 25% de material de partida. 7. lH -NMR (30C 1 MHz, , CDCI3) : δ 6,59 (s, 2H) ; 6, 56 (s , 1H); 6,00 (dd, 2H) ; 5,74 (s, 1H); 5, 01 (d, 1H) ; 4, 55 (s , 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 11 1 (dd , 1H); 3, 78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3, 42 (s , 1H) ; 3,16- 3,05 (m, 1H) ; 2,94-2,93 (m, ; 2H) ; 2,81 -2, 75 (m , 1H) ; 2,64- 2,58 (m, 1H) ; 2,51-2,44 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,35- 2,11 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H) ; 2, 19 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H); 1, 73 (m, 2H); 1, 00 (t , 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 1 , 168,9, 168, 1 r 148,4, 147, 8 , 145,3, 143, 0, 141,3, 140,1 , 132,4, 130, 8 r 129,3, 128,6 , 122,4, 121, 0, 120,7, 118,1 , 114,0, 111, 7 r 107,2, 101,8 , 64,8, 61,0, 60,3, 60, ,0, 59,6, 59,5 d 55, 1, 54, 7, 54,6, 42,3, 41 ,9, 41,6, 39,5, 35, 8, 33, 7, 29, 6, 28, r 6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O11S: 840,3 Determinada (M+H+): 841,3.

Exemplo 6

Após purificação cromatográfica recuperou-se 28% de material de partida. 44 ΡΕ1854800 8. ÍH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7,80 (d, 1H) ; 7, 56-7, 54 (m, 2H) ; 7,41-7,39 (m, 3H) ; 6,69 ' (s, 1H) ; 6 ,60 (s , 2H) ; 6,59 (d, 1H); 6,00 (dd, 2H) ; 5,74 (s, 1H) ; 5 , 03 (d , 1H) ; 4,56 (s, 1H); 4,33 (s, 1H) ; 4,28 (dd, 1H) ; 4 ,17 (d , 1H) ; 4,11 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 52 (d, 1H) ; 3,42- 3,40 (m, 1H) ; 3,16- -3,06 (m, 1H) ; 2,96- -2, 93 (m, 2H) ; 2,82- 2, 75 (m, 1H) ; 2,64- -2,59 (m, 1H) ; 2,54- -2, 46 (m, 1H) ; 2,38- 2,12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,: 20 (s , 3H) ; 2,04 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, cdci3; 1 : δ 172, 1, 169, 0, 148,4, 147,8, 145, 3, 143,0, 141, 3, 140,1, 138, 5, 132, r 5 , 130,8, 129,3, 128, 9, 128,6, 127, 4, 127,3, 122, 4, 121, - 0, 120,7, 118,1, 114, 0, 111,7, 101, 8, 64 ,8, 61,1, 60,3 f 60, 1, 59,6, 59,5, 55, 1 54, 7, 54,( S, 42,3, 41,9, 41,6, 39, ! 5, 29, 7, 28,6, 24,1, 20,6 , 20,4, 15, .8, 9 ,7. ESI- MS m/z: Calculada para C49H48N4O11S : 900 ,3 Determinada (M+H+): 901,3

Exemplo 7 Ο

9 foi obtido utilizando 10 equiv. de cloreto de butirilo e 10 equiv. de TEA.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : 6,95 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,54 45 ΡΕ1854800 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4 , 45 (s, 1H) r 4,32 (s, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3 , 80 (d, 1H) r 3, 75 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3 ,16- 3,05 (m, 1H) ; 2,99- -2,97 (m, 2H) ; 2,85- -2, 79 (m, 1H) ; 2 ,64- 2,58 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,51-2,44 (m, 1H) ; ; 2, 48 (t, 2H) ; 2,33 -2,02 Ϊ (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2 ,29 (s, 3H) r 2, 15 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H); 1 ,86 (m, 2H); 1, 73 (m, 2H) ; 1, 09 (t, 3H) ; 1,00 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H54N4O12S: 910,3 Determinada (M+H+): 911,3.

Exemplo 8

10. lH- NMR (300 MHz , CDCI3 ) : δ 7,94 (d, 1H) ; 7, 81 (d, 1H) ; 7,63 -7, 54 (m, 4H) ; 7, 46- -7, .39 (m, 6H) ; 6,99 (s f 1H) ; 6, 70 (s, 1H) r 6,66 (d, 1H) ; 6, 60 (d, 1H) ; 6,59 (s r 1H) ; 6,02 (dd, 2H) ; 5,04 (d; 1H) ; 4 , 55 (s, 1H) ; 4,35 (s r 1H) ; 4,21 (d, 1H) r 4, 13 (dd, 1H) ; 3 ,92 (d, 1H) ; 3, 79 (s r 3H) ; 3,57 (s, 3H) r 3,54 (d, 1H) ; 3 ,48- 3,45 (m, 1H) ; 3, 20 -3, 10 (m, 1H) ; 3, 01 -2,99 (m, 2H) ; 2 , 88- -2,80 (m, 1H) ; 2, 74 ,2,62 (m, 1H) ; 2, 56 -2,50 (m, 1H) ; 2 , 41- 2, 15 (m, 2H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). 46 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C58H54N4O12S: 1030,3 Determinada (M+H+) : 1031,3 .

Exemplo 9

A reacçao foi realizada utilizando 4 equiv. de cloreto de hidrocinamoílo e 2 equiv. de piridina. Após purificação cromatográfica recuperou-se 25% de material de partida. 11. lH- NMR (300 MH2 :, CDCI3) : δ 7, 31-7 ,20 (m, 5H) ; 6, 59 (s 1H) ; 6, 55 (s, 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6, 03 (s, 1H) ; 5, 97 (s 1H) ; 5, 76 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 56 (s, 1H) ; 4, 32 (s 1H) ; 4, 28 (d, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4,11 (dd, 1H) ; 3, 78 (s 3H) ; 3, 56-3,50 (m, 1H) ; 3,51 (s, 3H) ; 3,42 (s, 1H); 3, 14 2,92 (m, 3H) ; 3,02 (t, 2H) ; 2,87-2, 78 (m, 1H) ; 2, 83 (t 2H) ; 2, 67-2,43 (m, 4H) ; 2,3 ,2,25 (m , 1H) ; 2,31 (s , 3H) 2,27 (s , 3H); 2 ,19 (s, 3H); 2 , 03 (s, 3H). 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172 ,2, 171,2, 148,6 f 148 ,0 145, 5, 143,2, 141, 5, 140,4, 140 ,3, 138,7, 132,6 r 131 ,0 129, 6, 128,8, 128, 7, 128,6, 128 ,5, 126,5, 122,6 t 121 ,2 120, 9, 118,3, 118,2 , 114, 2, 111,9 , 102,1, 65, 0, 61, 3, 60 ,5 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7, 42,3, 42,1, 41,8, 39,6 ΡΕ1854800 - 47 - 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C49H50N4O11S: 902,3 Determinada (M+H+) : 903,2 .

Exemplo 10

O

6,47 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,59 (s, 1H); 4,37 (s, 1H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4,19-4,16 (m, 2H) ; 3,85 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,53 (s, 1H) ; 3,43 (d, 1H) ; 3,07-2, 80 (m, 5H) ; 3,00 (t, 2H) ; 2,83 (t, 2H) ; 2,61-2,57 (m, 1H) ; 2, 44-2,33 (m, 1H) ; 2,37 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,03 (s; 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H45CIN4O11S: 860,2 Determinada (M+H+): 861,3.

Exemplo 11

48 ΡΕ1854800 13. iH-NMR ( 30 0 MHz , CDCI3) : δ6, 6 9 (s, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 6,59 (S, 1H) t 6,04 (s, 1H) ; 5, 96 (s, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; CM O LO (d, 1H) r 4,58 (s, 1H) ; 4, 33 (s, 1H) ; 4,28 (d, 1H) ; 00 \—1 (d, 1H) r 4, 13 (dd, 1H) ; 3, 78 (S, 3H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) 1; 3,42 (s, 1H) ; 3, 14- -3,06 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H) ; 2, 82 -2, 76 (m, 1H) ; 2,69 -2, 59 (m, 1H) ; 2,54 -2, 48 (m, t—1 2,36 -2, 14 (m, 1H) ; 2,32 (s 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H41F7N4O11S: 966,2 Determinada (M+H+): 967,3.

Exemplo 12 Método C: A uma solução de 1 equiv. de ET-770 (1) em CH2CI2 (0,032M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este período foi diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica seca com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

O

14. 1h-NMR (300 MHz CDCI3) : δ 6,59 (s, 2H) ; 6,56 (s, 1H) ; 49 ΡΕ1854800 6,00 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4,17 (d 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 3,16- -3,05 (m, 1H) ; 2,94- -2,93 (m, 2H) ; 2,81 -2, 75 (m, 1H) ; 2,64- -2,58 (m, 1H) ; 2,51- -2, 44 (m, 1H) ; 2,49 (t, 2H); 2,35- 2, 11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 73- -1,68 (m, 2H) ; 1,25 -1, 15 (m, 8H) ; 1,02 (t, 3H). 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 1, 171 ,8, 148,4, 147, 8, 145 ,3, 143, 0, 141 ,3, 140, 1, 138, 6, 132 , 4, 130,8, 129, 3, 128 ,6, 122, 9, 122 , 4, 121, 0, 120, 7, 120 ,6, 118,1, 114, 0, 111 , 7, 101, 8, 64, 8, 61,0, 60 ,3, 60,0, 59,6 , 59,5, 55, 1, 54, 7, 54,6, 42, 3, 41, 8, 41, 5, 39,5 f 33,9, 33, 7, 31,9, 31, 6, 30, 1, 29,3, 28, 9, 28, 8, 28, 6, 26,9 r 24,9, 24, 1, 22,6, 22, 5, 20, 3, 15, 7, 14, 0, 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N4O11S: 896,3 Determinada (M+H+):897,3.

Exemplo 13 o

0 composto 15 é obtido seguindo o método C, utilizando 10 equiv. de ácido octanóico e 10 equiv. de EDC.HC1 e 10 equiv. de DMAP): 50 ΡΕ1854800 15. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 59 (s , 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4, 45 (s , 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H); 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 80 (d , 1H) ; 3, 74 (S, 3H) ; 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s , 1H) ; 3,16 -3,05 (m, 1H) ; 2,99-2,97 (m, 2H) ; 2,88- -2, 79 (m , 1H) ; 2,64 -2,58 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,51 -2, 44 (m , 1H) ; 2,49 (t, 2H) ; 2,35- -2, 15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H) ; 2, 29 (s , 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H); 1,88- -1, 78 (m, 2H) ; 1,74-1,56 (m, 4H) ; 1,39- 1,24 (m, 2 0H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 182, 1, 172,2, 172, 0 171,4, 148, 7, 148,2, 145, 7 , 143,9, 141, 5, 140,4, 138,9 r 132,3, 131, 7, 130,8, 128,8 , 127,4, 124, 6, 122,8, 121, 0 r 118,0, 114, 1, 111,9, 102,2, , 65,1, 61,3, 60,3 , 60,2, 59, 8, 59,4, 56,1 , 55, 3, 54 ,6, 42 ,6, 42,3, 41,8 , 39, 7, 34, 4, 34 ,1, 33,8, 31,8 , 29, 9, 29 ,4, 29 ,2, 29,1, 29,0 , 28, 7, 25, 4, 25 ,2, 24,9, 24,2 , 22, 7, 20 ,5, 16 ,0, 14,2, 9,8. ESI- MS m/z: Calculada para C56H70N4O12S: 1022 , 4 Determinada (M+H+): 1023,5 .

Exemplo 14

ts iT «*%

Os compostos 16 e 17 foram obtidos utilizando o Método C. 51 ΡΕ1854800 16 iH-NMR (300 MHz, . CDCI3) : δ 6 ,61 (s, 2H) ; 6 , 56 (s, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5,75 (s, 1H) ; 5, . 01 (d, 1H) ; 4 , 56 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, , 41 (s, 1H) ; 3, 16 -3,05 (m, 1H) ; 2,95 -2,93 (m, 2H) ; 2,81- -2, r 75 (m, 1H) ; 2, 68 -2,55 (m, 1H) ; : 2,51- -2, 44 (m , 1H) ; 2,49 (t , 2H) ; 2,39- 2, 11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2, , 19 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1,73-1 ,64 (m, 2H); 1, 40-1 ,17 (m, 27H) . 13C -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 171 ,8, 168,0, 148, 4, 147 ,8, 145,3, 143, 0 , 141, 3, 14 0, rir 138 , 6, 132,3, 130, 8, 129 ,8, 129,3, 128, 6 , 122, 4, 121, ,0, 120 , 7, 118,0, 114, 0, 111 , 7, 101,8, 64,8 f 61,0, 60 ,2, 60, 0, 59,6 , 59,5, 55, 1, 54, 6, 54,6, 42,2, 41,8, 41, 5, 39,5 , : 33,9, , 31,8, 29, 7, 29, 63, 29,60, 29, 44 r 2 9,30, . 29 ,21, 29, 07, 28, 9, 28,5, 24, 9, 24, 1, 22,6, 20,3, 15 ,7, 14, 0, 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C56H72N4O11S: 1008, 4 Determinada (M+H+): 1009,5. 17 : Ih-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6, 54 (S, 1H) ; 6,02 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4, 33 (S, 1H) ; 4, 18 (d 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 79 (d, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3, 49 (s, 1H) ; 3, 15 -3,05 (m, 1H) ; 2,99 -2,97 (m, 2H) ; 2,83 -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68 -2,55 (m, 1H) ; 2,62 (t, 2H) ; 2,51 -2, 44 (m r 1H) ; 2,49 (t f 2H) ; 2,36- -2, 11 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 29 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,86- -1, 78 (m, 2H) f 1, 72- -1, 75 (m, 2H) ; 1, 40-1, 10 (m, 54H) . ESI-MS m/z: Calculada para C72H102N4O12S: 1246, 7 Determinada (M+H+): 1247,6. 52 ΡΕ1854800

Exemplo 15

0 composto 18 é obtido com 1,5 equiv. de ácido, 2,5 equiv. de DMAP e 2,5 equiv. de EDC.HC1 (Método C). 18 Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 74 (d, 2H) , 7,64 (t, 2H) , 7,38 (t r 2H) , 7,31 -7,27 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6, 55 (s, 1H) , 5, 98 (d, 2H) , 5, 96- -5, 83 (m, 1H) , 5, 72 (s, 1H) r 5, 58 (d, 1H) , 5,37- -5, 18 (m, 2H) , 5, 04 (d, 1H) , co co -4, 79 (m, 1H) , 4, 58 (bd, 3H) , 4,32 (s, 1H) , 4, 25 (d, 1H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 12- -4, 08 (m, 2H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,51 (d, 1H) r 3,45 (s, 3H) , 3,45- -3,42 (m, 1H) , 3,16 -3, 11 (m, 5H) , 2, 95 -2,93 (m, 2H) , 2,82 -2, 75 (m, 1H) , 2,63 -2,50 (m, 1H) , 2, 46- -2, 41 (m, 1H) , 2,32- -2,13 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s , 3H), 2 !, 20 (s, 3H), 2, 03 (s , 3H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C6iH61N50i3S2: 1135,4 Determinada (M+H+) : 1136,3 .

Exemplo 16 D ΜίΐΚ&ίΗ

ΡΕ1854800 53

Obteve-se uma mistura dos compostos 19 e 20 com 1,5 equiv. de biotina, 2,5 equiv. de DMAP e 2,5 equiv. de EDC.HC1. (Método C) 19 : 1H-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,59 (s, 2H) , 6, 56 (s, 1H) , 6, 00 (d, 2H) , 5, 81 (bs, 1H) , 5,26 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 83 (bs, 1H) , 4,57 (bs, 3H) ( . 4,51- -4, 47 ' (m, 1H) , 4,33- 4,29 (m f 3H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 14 -4, 11 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 55 (s, 3H) , 3,52- 3,50 (m, 1H), 3 , 49- 3,42 (m, 1H) , 3 ,19- 3, 13 (m, 2H) , 2,94- 2,87 (m, 3H) , 2 , 78- 2, 70 (m, 2H) , 2 , 62- 2, 48 (m, 4H) , 2,38- -2, 16 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) 1, 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C50H56N6O12S2: 996,3 Determinada (M+H+): 997,3. 20: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H), 6,52 (bs, 1H) , 6 ,01 (d, 2H), 5,57 (bs, 1H) , 5, 40 (bs, 1H) , 5, 01 (d, 1H) , 4, 99 (bs, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,51 -4, 28 (m, 6H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 13 -4,09 (m, 1H), 3,80- -3, 77 (m, 4H) , 3,55 (s, 3H) , 3, 55- 3,52 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3 ,24- 3,12 (m, 3H) , 3, 02- 2,52 (m, 13H), 2,33-2,15 (m, 2H) , 2,33 (s, 6H) , 2, 15 (s, 3H), 2, ,05 (s, 3H) , 1,87-1,47 (m, 12H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C60H70N8O14S3: 1222, 4 Determinada (M+H+) : 1223,3 .

Exemplo 17

54 ΡΕ1854800

Obteve-se 21 utilizando o Método C. ÍH-NMR (300 MHz, CDCls) i : δ 8,66 (s, 1H) ; 7,66 -7, 59 (m, 2H) ; 7, 35 -7, 29 (m, 2H) ; 6/ 74 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6, 01 (d, 1H) ; 5, 94 (d, 1H) ; 5, 81 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 13- -4, 06 » (m, 2h; ); 3, 77 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) 1 ; 3, 41 (s, 1H) / 3, 15- -3,06 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H) ; 2, 80· -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68- -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 47 (m, 1H) ; 2,37- -2, 11 (m, 1H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C5oH46N4Oi3S: 942, 8 Determinada (M+Na+) : 965, 1.

Exemplo 18

aí 33

Os compostos 22 e 23 são obtidos utilizando o Método C como uma mistura 3:1 e descritos conjuntamente no Ih-NMR. 22, 23. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,46 (d, 1H); 7. 43 (d, 1H); 6,89 (s, 1H) ; 6,64-6,34 (m, 9H) ; 6,19 (s, 1H) ; 6,18 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,80 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,99 (d, 1H) ; 4,55 (s, 55 ΡΕ1854800 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,27 -4,23 (m 2H) ; 4, 19- -4, 15 (m, 2H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 4,01-3,90 (m, 2H) ; 3, 85 (s, 4H) ; 3, 77 (s, 6 H) ; 3,68 (s, 2H) ; 3,59 (s, 1H) ; 3,56- 3,46 (m, 2H) ; 3, 49 (s, 6H) ; 3,40 (s, 2H) ; 3,13- -3,06 (m, 2H) ; 3,04 (s, 12H) ; 2,96 (s, 6H) ; 2,92 (d, 4H) ; 2,81 -2, 73 (m, 2H) ; 2,63 -2,56 (m, 2H) ; 2,49- -2, 41 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H53N5O13S (22) 1000, 08 e

Calculada para C66H64N6Oi6S (23) 1229,3. Determinada (M+) : 1000,2 (22) e 1229,2 (23).

Exemplo 19

O

24 foi obtido utilizando o Método C. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,61 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H), 6,56 (s, 1H) , 5, 98 (d, 2H) , 5, 84 (s, 1H) , 5, 09 (bd, 1H) , 5, 00 (d, 1H) , 4,54- -4,51 (m, 2H) , 4,31 (s, 1H) , 4,27 (d, 1H) , 4,17 (d, 1H) , 4, 12 -4, 07 (m, 1H) , 3, 77 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H) , 3,42-3,39 (m, 1H) , 3,13 -3,04 (m, 1H) , 2,94-2,92 (m, 2H) , 2,79-2,75 (m, 1H) , 2,66 -2,56 (m, 1H) , 2,50-2,45 (m, 1H) , 2,35-2,02 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (d, 3H) , 1,43 (s, 9H) . 56 ΡΕ1854800 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8, 145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6, 122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, i—1 OD LO «fc. OO Oh ,0, 60, 2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5, 39,4, 28,5, 28,2, 1—1 C\l O C\l LO \—1 OO \—1 9,6. ESI-MS m/ z : Calculada para C48H55N5O13S: 941,3 Determinada (M+H+) : 942, 3 .

Exemplo 20 Método D: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de cloroformato e 2 equiv. de base e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

A reacção é realizada com 3,3 equiv. de cloreto de Alloc e 3,3 equiv. de piridina. 25. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6, 07-5, 89 (m, 1H) , 6,00 (d, 2H) , 5,76 (s, 57 ΡΕ1854800 1H) , 5, 42- -5,27 (m, 2H) , 5, 01 (d, 1H) , 4,69-4,66 (m, 2H) 4, 56 (bs, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,27 (d, 1H) , 4, 17 (d, 1H) 4, 01 (dd, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H), 3,51 (bd, 1H) 3,45-3,40 (m, 1H) , 3, 16- -3, 06 (m, 1H) , 2,97-2,91 (m, 2H) 2,85-2,75 (m, 1H) , 2, 70- -2,57 (m, 1H) , 2,53-2,45 (m, 1H) 2,37-2,12 (m, 2H) , 2, 32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2, 20 (s 3Η), 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H46N4O12S: 854, 3 Determinada (M+H+): 855,0.

Exemplo 21

A reacção foi realizada com excesso de cloreto de Alloc e piridina e DMAP catalítico (método D). Foi recuperado algum material de partida após purificação cromatográfica. 26. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,96 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H), 6,56 (s, 1H) , 6,06 -5, 89 (m, 2H) , 6,01 (d, 2H) , 5, 44- -5,27 (m, 4H) , 5, 00 (d, 1H) r 4, 82- 4,67 (m, 4H) , 4, 47 (bs, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4, 19 -4, 09 (m, 2H) , 3,94 (d, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3, 54 -3,45 (m, 2H) , 3,15 -3,03 (m, 1H) , 2,99 -2,97 (m, 2H) , 2, 84- -2, 77 (m, 1H) , 2, 70 -2,59 (m, 1H) , 58 ΡΕ1854800 2,53-2, 44 (m, 1H) , 2,32-2,17 (m, 8H) , 2,17 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H50N4O14S: 938,3 Determinada (M+H+): 939,3.

Exemplo 22

A reacçao foi realizada com 3,0 equiv. de piridina (Método D). 27. lH- NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7,38- 7,33 (m, 5H) ; 6 , 69 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5 , 75 (s, 1H) ; 5, 21 (s, 2H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4 , 56 (s, 1H) ; 4 , 32 (s, 1H) ; 4, 27 (dd, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4 ,10 (dd, 1H) ; 3 , 78 (s, 3H) ; 3, 54 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, , 41 (s, 1H) ; 3, 16-3 , 06 (m, 1H) f 2,94- -2,93 (m, 2H) ; 2,81- -2, 75 (m, 1H) ; 2, 68-2 , 58 (m, 1H) r 2,49- -2, 44 (m, 1H) ; 2,35- -2, , 13 (m, 2H) ; 2, ,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). 13C- -NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 168 , 1, 148,4, 147, 8, 145, 3, 143,0, 141 ,3, 140, 1, 138, 9, 134 ,9, 132,8, 130, 7, 129, 3, 128,7, 128 ,5, 128, 3, 121, 9, 121 ,0, 120,7, 118, 0, 114, 0, 111,9, 101, r 8 , C\] 0 r- r co 61, 0, 60, 3, 60,1, . 59, 6, 59,5, 55,1, 54 , 7, 54, 6, 42, 2, OD \—1 , 41 , 5, 39 ,5, 29,6 OO C\l 6, 24, 1, 20,3, 15, 7, 9,6. 59 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C48H48N4O12S: (M+H+): 905,3.

Determinada

Exemplo 23

28: Foi obtido seguindo o Método

^ ^ utilizando TEA como base.

Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 40-7, 34 (m, 10H) ; 6,95 (s, 1H) ; 6, 69 (s, 1H) ; 6, 54 (s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5, 33 (d, 1H) ; 5, 23 (s, 1H) ; 5, 21 (s, 2H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 43 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 10 (dd, 1H) ; 3, 90 (d, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3, 53 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3, 20-3,01 (m, 1H); 2,97 -2,96 (m, 2H) ; 2, 82- 2, 75 (m, 1H) ; 2, 68-2,56 (m, 1H); 2,51 -2,42 (m, 1H) ; 2,28- 2, 00 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2 ,12 (s ,3H) ; 2,03 (s, 3H). 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 2, 168,7, 153,4 r 153 ,1, 148 ,6, 148,2, 145, 7, 144,3, 141, 5, 140,4, 139,1 r 135 ,1, 132 ,8, 131,7, 130, 8, 129,0, 128, 9, 128,8, 128, 7 r 128 ,5, 128 ,4, 127,5, 124, 5, 122,4, 122, 2, 121,1, 117, 9 r 114 ,0, 113 ,6, 112,1, 102, 1, 70, 7, 70,5, 65,2, 61, 3, 60, 4, 60 ,2, 59, 8, 59,4, 55, 7, 55,3 , 54,6, 42,4 , 42,1 , 41 ,7, 39, 7, 28 ,8, 24, 1, 20,2, 15, 9, 9, 8. ESI-MS m/z: Calculada para C56H54N4014S: 1038,3 Determinada (M+H+): 1039,8. 60 ΡΕ1854800

Exemplo 24 Ο

29: foi obtido utilizando o Método D. ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 08 (dd, 1H) ; 6, 72 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6, 59 (s, 1H) j ; 6,03 (s, 1H) ; 5, 96 (s, 1H) ; 5, 77 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 99 (dd, 1H) ; 4,63 (dd, 1H) ; 4,56 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) j ; 4,27 (d, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3 , 78 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 3, 15- 3,06 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) r 2,82- 2, 75 (m, 1H) ; 2,68 -2, 57 (m, 1H) ; 2,52- -2,46 (m, 1H) r 2,36- 2, 14 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2 , 26 (s, 3H) ; 2, 19 (s , 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H44N4O12S: 840,2 Determinada (M+H+): 841,3.

Exemplo 25

1 »9 31 3 A reacçao foi realizada com 5,0 equiv. de TEA e 10 equiv. de cloroformato de vinilo (método D). 61 ΡΕ1854800 30: Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7 , 14 (dd, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6, 73 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6, 04 (d, 1H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5, 03- 4,97 (m, 2H) ; 4, 70 (dd, 1H) f 4,63 (dd, 1H) ; 4,48 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,17 (d, 1H) r 4, 13 (dd, 1H) ; 3,95 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) r 3,54 (d, 1H) ; 3,46 (s, 1H) ; 3,13- -3,05 (m, 1H) ; 2,99 (d r 2H) ; 2,88 -2, 77 (m, 1H) ; 2, 70- -2,59 (m, 1H) ; 2,52 -2,46 (m r 1H) ; 2,27 -2, 12 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2, 05 (s, 3H) . ESI- MS m/ z: Calculada para C46H46N4O14S : 910 ,2 Determinada (M+H+): 911,2. 31: !h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7 ,17 (dd, 1H) ; 7,07 (dd, 1H) ; 7, 02 (dd , 1H) ; 6,86 > (s, 1H) ; 6,74 (s, 1H) ; 6, 33 (s, 1H) ; 6,07 (d, 1H) ; 5, 95 (d, 1H) ; 5, 01 (dd, 1H) ; 4,99 (dd, 1H) ; 4, 83 (d, 1H) ; 4, 75 (dd, 1H) ; 4,68 (dd, 1H) ; 4,65 (dd, 1H) ; 4,51 (s, 1H) ; 4, 43 (dd, 1H) ; 4,35 (s, 1H) ; 4, 12 (d, 1H) ; 4, 05 (dd , 1H) ; 3,92 : (d, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3, 56 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3,46- 3,44 (m, 1H) ; 3,34 (d, 1H); 3 , 02- 2,88 (m, 2H) ; 2, 77 -2,66 (m, 1H) ; 2,52 -2,27 (m, 3H) f 2, 41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2, 14 (s, 3H); 2, 04 (s , 3H) , ESI-MS m/z: Calculada para C49H48N4O16S: 980,2 Determinada (M+Na+ ): 1003,2.

Exemplo 2 6

62 ΡΕ1854800 32: 1 ϋ \—1 -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7, .07 (dd, 1H) ; 7,01 (dd, 1H) ; 6, 72 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6,35 (s, 1H) ; 6, 06 (s, ffi t—1 5, 94 (s, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 00 (dd, 1H) ; 4, 84 (d, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4,65 (dd, 1H) ; 4, 62 (s, 1H) ; 4, 41 (dd, 1H) ; 4, 34 (s, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 4, 15- -3,99 (m, 3H) f 3,80 (s, 3H) r 3,55 (s, 3H) ; 3,51- -3,27 (m, 3H) ; 2,96 -2, 82 (m, 2H) ; 2, 77- -2,66 (m, 1H) ; 2,54 -2, 44 (m, 3H) ; 2,33 (s f 3H) ; 2,21 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H46N4O14S: 910,2 Determinada (M+H+): 911,2. 33: 1H-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 7, 02 (dd, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6, 46 (s, 1H) ; 6,17 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 5, 95 (d, 1H) ; 5, 75 (S, 1H) ; 5, 47 (s, 1H) ; 4, 82 (d, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4,62 (S, 1H) ; 4, 40 (dd, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,25 (d, 1H) ; 4, 11 (d, 1H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 4, 03 -3,96 (m, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,51- -3,38 (m, 3H); : 3,22 (d, 1H); 2 , 96- 2,82 (m, 2H) ; 2, 72- -2,62 (m, 1H) ; 2,52- -2,40 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,28- -2,18 (m, 1H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3 H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H44N4O12S: 840,2 Determinada (M+Na+) : 863,2 .

Exemplo 27 Método E: A uma solução de 1 equiv. de Et-7 70 (1), ou composto 4 em DMF (0,032M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. do halogeneto de alilo. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas 63 ΡΕ1854800 orgânicas secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

3S 1»

Esta mistura de compostos é obtida com 1,5 equiv. de Mel e 1 ,0 equiv. de Cs: 2CO3. Após ; purificação cromatográfica recupera-s e 21% de materi al de part ;ida e uma fracção que é uma mistura dos três compostos. 34: lH- NMR (3 0 0 MHz, CDCI3) : δ d 6,60 (s, 1H) , 6, 48 (s, 1H) , 6, 40 (s, 1H) , 6, 01 (d, 2H) , 5, 72 (s, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 57 (bp, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4, 28 (d, 1H) , 4, 18 (d, 1H) , 4, 13- -4, 11 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 76 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) t 3,51 (d, 1H) , 3,44- -3, 41 (m, 1H) , 3,17 -3, 10 (m, K t—1 2, 95- -2, 94 (m, 2H) , 2, 82- -2, 78 (m, 1H) , 2, 70 -2, 62 (m, 1H) , 2, 52- -2,47 (m, 1H) , 2,38- -2, 04 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,26 (s , 3H), 2 , 20 (s, 3H ), 2, 04 (s h 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784, 8 Determinada (M+H+): 785,3. 35: lH- -NMR (3 00 MHz, CDCI3): 8 d 6, 78 (s, \—1 6, 46 (s, 1—1 6, 40 (s, 1H) , 6, 02 (d, 2H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 47 (bp, 1—1 4, 34 (s, 1H) , 4, 23 (d, 1H) , 4, 20 (d, 1H) , 4, 13- 4, 11 (m, 1H) , 3, 91 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H) , 3,76 (s, r 3H) , 3,60 (S, 3H) , 3, 51 (d, 1H) , 3, 45- -3,42 (m, 1H ) , 3,17 -3,09 (m, 1H) , 2,96 -2, 93 (m, 2H) , 2, 85- -2,81 (m, 1H ) , 2, 71 -2,61 (m, 1H) , 64 ΡΕ1854800 2,53 1 INJ CO (m, 1H) , 2 ,34 -2,01 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2 ,04 (s, 3H). ESI- MS m/z: ( Calculada para C42H46N4O10S : 798 , 3 Determinada (M+H+): 799,2 36: iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 76 (s , 1H) , 6, 4 7 (s , 1H) , 6,42 (s, 1H) , 6,01 (d, 2H) , 5, 41 (bs, 1H) , 5,01 (d , 1H) , 4, 47 (bp, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,22 (d, 1H) , 4,20 (d , 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,61 (s , 3H) , 3,50 (d, 1H) , 3,44-3, ,42 (m, 1H) , 3, 14- 3,06 (m, 1H) , 3,00- 2,87 (m, 2H) , 2,82-2, , 78 (m, 1H) , 2, 67- 2,56 (m, 1H) , 2,50- 2, 44 (m, 1H) , 2,32-2 :, 11 (m, 2H) , 2 ,28 (s, 3H), 2, 23 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2, 04 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ) : δ 172, 6, 168,1, 164,3, 151,7, 148, 6, 145,3, 144,5, 144,2, 141, 2, 140,1, 131,4, 130,2, 129, 0, 127,6, 125,6, 124,3, 121, 3, 118,1, 114,1, 109,7, 101, 8, 64,7, 61,2, 60, 0, 59,7, 59 , 4, 59,1 , 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41, 9, 41, 7, 39,5, 28, 7, 24, 1, 20,2, 15, 8, 9, 7. ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784, 8 Determinada (M+H+): 785,3.

Exemplo 28

37. (Método E) 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 65 ΡΕ1854800 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5,76 ( s , 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,3 2 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,98 (q, 2H) ; 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3 H); 3,51 (d, 1H) ; 3,42 (S, 1H) ; 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H) ; 2,81-2,75 (m, 1H) ; 2,68-2,58 (m, 1H); 2,56-2,42 (m, 1H) ; 2,39-2,10 (m, 2H) ; 2,3 2 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2 ,19 (s, 3H); 2,03 (s , 3H) ; 1,37 (t, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13 ): δ 172,8 , 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5 , 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9 , 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 68,3, 64, ,3, 61,3, 60,5, 60,2 , 5 9,8, 55, 4, 54, 9, 54, 8, 39, 9, 29,6, 29, 1, 24, 4, 22,8 , 20, 6, 16,0, 14,3, 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N, 404oS : 798, . 2 Determinada (M+H+): 799,3. 38. (Método E) : iH-NMR (300 MHz, CDC13 ) : δ 6,72 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,5 0 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H) ; 4,20 (d, 1H) ; 4,13 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H) ; 3,83 (s, 3H); 3,6 0 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H) ; 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H) ; 2,84-2,78 (m, 1H) ; 2,70-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H) ; 2,33-2,11 (m, 2H) ; 2,2 8 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,0 4 (s, 3H) ; 1,4 0 (t, 3H) ; 1,37 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC13 ): δ 172,8 , 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5, 141,4, 140,4, 131,4 , 130,4, 129,0, 128,5, 128, 4, 124, 4, 121,5, 118,3, 114,2 , 112,8, 111,0, 102,0, 68,3, 64,3, 61, 5, 60,0, 59,4, 55, 4, 55,3 , 54, 9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39, 8, 29,5, 29,2, 24, 4, 22,8 , 20, 4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8. 66 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C44H50N4O10S: 826,3 Determinada (M+H+): 827,3.

Exemplo 2 9

39. (Método E) lH- NMR (300 1 dHz, CDCI3) : δ 6, 59 (s , 1H) ; 6, 48 (s, 1H); 6, 40 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 74 (s , 1H) ; 5, 02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4, 27 (d , 1H) ; 4, 18 (d, 1H); 4, 11 (dd ., 1H) ; 3,84 (q, 2H) ; 3, 78 (s , 3H) ; 3,59 (s, 3H); 3,51 (d. , 1H) ; 3,41 (S, 1H) ; 3, 16- 3, 06 (m, 1H) ; 2,96-2,92 (m, 2H) ; 2,81 -2, 73 (m, 1H) ; 2, 68- 2, 58 (m, 1H) ; 2,54-2,42 (m, 1H) ; 2,39 -2,10 (m, 2H) ; 2, 31 (s , 3H) ; 2,25 (s, 3H); 2,19 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 80- 1- 71 (m, 2H) ; 0,96 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8 , 167,9, 148,0 r 147,5, 146, 3, 143,2, 141, 7, 141,6, 141,5 , 131,0, 130,1 r 129,5, 129, 0, 128,6, 121, 3, 120,9, 118,3 , 114,2, 112, 8 r 111,3, 102, 1, 70,5, 61,3, 60 ,5, 60 ,2, 60,0, 59,8 r 59, 7, 55,5, 54, 9 , 54,8, 42, 3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9 , 24, 4, 22, 5, 20,6, 16,0 , 10,5, 9,9 • ESI- MS m/z: Calculada para < C43H4gNí 1O10S : 812, r 3 Determinada (M+H+) : 813,3 . 67 ΡΕ1854800 40. (Método E) • Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,77 (s , 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, 40 (s, 1H) ; 6,03 (dd, 2H) ; 5,02 (d , 1H) ; 4,52 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,22 (d, 1H); 4,19 (d , 1H) ; 4,12 (dd, 1H) ; 3 ,87-3,80 (m, 4H) ; 3,82 (s, 3H); 3, 59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H) ; 3,15-3, 06 (m, 1H) ; 2,96- 2,93 (m, 2H) ; 2, 84-2,74 (m, 1H) ; 2,68-2, 58 (m, 1H) ; 2,53- 2,42 (m, 1H) ; 2, 38-2,07 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H); 2, 24 (s, 3H) ; 2,2 0 (s, 3H); 2,04 : (s, 3H) ; 1,83-1 , 72 (m, 4H) ; 1,10 (t, 3H); 0,96 (s, 3H) . 13C-NMR ( 7 5 MH z , CDC13 ) : δ 172, 8, 168, r 2 , 151,2, 147,8, 147,1, 145,5, 141,7, 141,4, 131, 4, 130 , 4, 128,6, 127,8, 125, 4, 124, 4, 121,5, 118,3, 114, 2, 113 ,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70, 5, 61 ,4, 60,0, 59,6, 59,5 , 55,5, 55, 4, 54,9, 42,2, 42,1, 41, 9, 39 ,8, 31, 7, 29,9, 24, 4 , 24,2, 22, 8, 2 2,5, 20,4, 16,0, 14, 3, 11 rir 10,5, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S : 854 , 3 Determinada (M+H+): 855,3.

Exemplo 30

Os compostos 41 e 42 foram obtidos utilizando o Método E. 41: iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 68 ΡΕ1854800 6, 40 (s, 1H); 6, 04 -5, 92 (m, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1Η) ; 5,31 (dd, 1H) ; ; 5,22 (dd , 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,49 (d, 2H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,12 (dd, . 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; : 3,60 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,16-3,06 (m, 1H) ; 2,95- -2,92 (m , 2H) ; 2,82 -2,74 (m, 1H) ; 2,67-2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 42 (m , 1H) ; 2,37 -2,10 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8, 167,9, 148, 0 f 147,2, 143, 2, 141,5, 140, 3, 133,4, 131, 0, 129,5, 128,6 r 126,8, 121, 3, 120,9, 118, 4, 118,3, 117, 9, 114,2, 113,4 r 111,2, 102, 1, 69,9, 64, 7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8 , 59, 7, 55,5, 54, 9 , 54,8, 42 ,4, 42,0, 41,9, 41, 8 , 39,9, 29, 9, 29, . 2 . 24, 4, 20,6 , 16,0, 9, 9 . ESI- MS m/z: Calculada para C43H46N4O10S: 810 , 2 Determinada (M+H+): 811,2. 42: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 7 9 (s, 1H) ; 6, 48 (s , 1H) ; 6, 40 (s, 1H); 6,16- -5,92 (m, 2H) ; 6,03 (dd, 2H) ; 8 >,45 (dd, 1H) ; 5,31 (dd, 1H) ; 5,24 (dd, 1H) ; : 5,21 (dd, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4,82-4,77 (m, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,37- 4,31 (m, 1H) ; 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,17 (d , 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; : 3,82 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d , 1H) ; 3,42 (s, 1H); 3,15- -3,06 (m, 1H) ; 2,96-2,93 (m, 2H) ; 2,84- 2, 74 (m, 1H) ; 2,68- -2,58 (m, 1H) ; 2,53-2,42 (m, 1H) ; 2,34- 2, 11 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 8, 169,5, 150, 7 f 149,0, 147, 2, 146,3, 141, 5, 140,3, 134, 8, 133,4, 131,4 r 130,5, 128, 5, 124,9, 124, 7, 121,4, 118, 2, 118,0, 116, 9 r 114,2, 113, 4, 111,2, 102,: 1, 73,1, 69,8, 61,4, 60,( 3, 59, 6, 59,5, 69 ΡΕ1854800 55.4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20.5, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C46H5oN4OioS : 850,3 Determinada (M+H+): 851,3.

Exemplo 31

Os compostos 43 e 44 foram obtidos utilizando o

Método E 43: ÍH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,38-7,26 (m, 5H); 6,59 (s, 1H) ; 6, 51 (s, 1H) ; 6, 41 (s, 1H) ; 6, 02 (dd, 2H) ; 5 , 73 (s, 1H) ; 5, 03 (s, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, , 56 (s, 1H) ; 4 , 32 (s, 1H) ; 4, 27 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 , 78 (S, 3H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, 13-3 , 06 (m, 1H) ; 2 , 94- -2,92 (m r 2H) ; 2,80- -2, 72 (m, 1H) ; 2, 62-2 , 53 (m, 1H) ; 2 , 47 -2,37 (m, 1H) ; 2,34 -2, 10 (m, 2H) ; 2, , 32 (s, 3H) ; 2, 26 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 2 , 03 (s , 3H) . 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDC13) : δ 172, 8, 169,5, 168, 3, 148 ,0, 147 ,3, 145 ,5, 143, 2, 141,5, 140, 3, 137,3, 132, 4, 131 ,0, 128 ,6, 127 ,9, 127, 3, 127,0, 121, 3, 120,9, 118, 3, 114 ,2, 113 ,9, 111, r 4, 102, 1, 70 ,9, 64, 7, 61 ,3, 60, 5, 6 C ), 2 , 59 ,8, 59, 7, 55,5, 54 ,9, 54,8 42,3, 42,0 , 41,8 , 39 ,9, 29,9 , 29 ,1, 24, 4, 20,6, 16 ,0, 9 ,9. 70 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C47H48N4O10S: 860,3 Determinada (M+H+): 861,3. 44: lH- NMR (3 0 C MHz , CDCI3) : δ 7, 47- -7,25 (m, 10H) ; 6, 81 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H) ; 6, 41 (s, 1H) ; 5,01 (dd, 2H) ; 5, 32 (d, 1H) ; 5, 03 (s, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 84 (d, 1H) ; 4, 50 (s, 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4,21 (d, 1H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4 ,13 (dd, 1H) ; 3, 86 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,49 (d, 1H) ; 3, 40 (s, 1H) ; 3, 15- 3,06 (m, 1H) ; 2,96 -2,93 (m, 2H) ; 2,81- 2, 71 (m, 1H) ; 2, 64- 2,51 (m, 1H) ; 2,50 -2,40 (m, 1H) ; 2,33- 2, 11 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2, 00 (s, 3H) . 13C-NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172,7 168,3, 149,2 f 147 ,4, 147,3 f 145 ,5, 141, 4, 140 ,3, 138,1 , 137,2, 131,5 r 130 ,3, 128,8 r 128 , 7, 128, 6, 128 ,2, 128, 1 , 127,9, 127,3 r 127 ,0, 125, 0 r 124 ,9, 121, 4, 118 ,2, 114,2 , 114,0, 111,3 r 102 ,0, 74,3, 70,9, 64, 9, 61,4, 6 C ,1, 60,0, 59, 7 , 59, 5, 55, 5, 55 ,4, 54,8, 42,2, 42, 1, 41,7, 3 S , 7, 31, 7, 29,9 , 24, 4, 22, 8, 20 rir 16,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C54H54N4O10S: 950,3 Determinada (M+H+): 951,3.

Exemplo 32

71 ΡΕ1854800 A reacção foi realizada com 1,0 equiv. de Mel e 1,0 equiv. de CS2CO3 (Método E) . Após purificação cromatográfica foi recuperado material de partida (16%). 45. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6, 42 (s, 1H) , 6, 01 (d, 2H) , 5, 41 (bs, 1—1 5, 01 (d, 1H) , 4, 47 (bp, 1H) , 4 , 33 (s, 1H) , 4,22 (d, 1H) , 4, 20 (d, 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3 , 90 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 61 (s, 3H) , 3, 50 (d, 1H) , 3, 44-, 3,42 (m, 1H), 3 ,14- 3,06 (m, 1H) , 3 , 00- 2, 87 (m, 2H) , 2, 82-, 2, 78 (m, 1H) , 2 ,67- 2,56 (m, 1H) , 2 , 50- 2, 44 (m, 1H) , 2, 32- -2, 11 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2 ,04 (s, : 3H) . 13C-NMR (75 MHz , CDCI3) : 172, 6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144, 5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125, 6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64, 7, 61,2, 60, 0, 59,7, 59,4, 59,1, 55 , 1, 54, 9, 54,5, 42,2, 41,9, 41, 7, 39, 5, 28,7, 24,1, 20,2, 15 ,8, 9,7. ESI-MS m/ z : Calculada para C46H52N4O12S: 884,3 Determinada (M+H+): 985,3. Exemplo 33

4 4$ 72 ΡΕ1854800 O composto 46 foi obtido com 15 equiv. de brometo de isopropilo e 15 equiv. de ' CS2CO3 (Método E) 46 . 2-H- -NMR (3 0 0 MH :z, CDCI3) : δ 6, 75 (s, r 1H), 6,68 1 (s, 1H) , 6, 57 (£ 3, 1H), 6,0: 3 (d, 1H) , 5, 96(d, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) , 4, 86-4, 80 (m, 1H) ; 4,51 (s, 1H), 4,35 -4, 31 (m, 2H) , 4, 18 (s , 1H) , 4,11 (d, 1H), 3, 80 ( s, 3H), 3, 58 (s, 3H) , 3, 48 (d, 1H ), 3, 41 (s, 1H) , 3,15- -3,08 (m, 1H), 2,95- -2,93 (m, 2H) , 2, 82-2, 74 (m, 1H) , 2,68- 2,48 (m, 2H) ; 2,27 (s, 3H) , 2,26 (s , 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,17 -2,12 (m, 1H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1, 50 (s , 9H) ; 1,45 (d, 3H); 1 ,14 (d, 3H). ES I-MS m/z: Calculada para C48H56N4O12S : 912, , 3 Determinada (M+H+) : 913,3 .

Exemplo 34 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHCCb, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

73 ΡΕ1854800 47. foi obtido utilizando o Método F 1h-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,93 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ; 6,02 (dd, 2H) ; 5,39 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3,93 (d, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,52 (d, 1H) ; 3,46- -3,44 (m, 1H) ; 3,12-3,04 (m, 1H) ; 2,98 (d, 2H) ; 2,83- 2, 76 (m, 1H) ; 2,64- 2,57 (m, 1H) ; 2,51 -2,46 (m, 1H) ; 2,24 -2,03 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,56 (s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,0, 168,4, 151,3, 148,3 145,6, 144,8, 144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129, 4 127,1, 125,7, 124,5, 121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6 109,9, 102,0, 83,4, 67, 4, 61 ,4, 60, 2, 60, 0, 59,8, 59,3 55,9, 24,2, 55,8, 54, 20,3, 16, 7, 42, 4, 42, 1, 0, 9,8. 41,8, 39,8, 29 ,9, 29,0, 27, 8 ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870,3 Determinada (M+H+): 871,3.

Exemplo 35

4$

4§ 74 ΡΕ1854800 48 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-nmr (300 MH z, CDC13) : δ 6, 76 (s( , 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,04 (d, 1H), 5,97 (d, 1H ); 5, 42 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) , 4, 89-4,80 (m, 1H) ; 4,53 (s, 1H) , 4,34 (dd, 1H) ; 4,31 (S, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,61 (s, 3H) , 3,49 (d, 1H) , 3,42 (s, 1H) , 3,12- -3,04 (m , 1H) , 2,95 (d , 2H) , 2, 78- -2, 73 (m, 1H), 2,64- -2, 47 (m, 2H) ; 2,30- 2,10 (m l, 2H) ; 2,28 (s , 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,23 (s , 3H) , 2,04 (s , 3H) ; 1,45 (d, 3H) ; 1 ,14 (d, 3H). ESI- MS m/z : Calculada para C43H48N4O10S : 812, , 3 Determinada (M+H+): 813,3.

Exemplo 36

Após purificação cromatográfica, foi recuperado material de partida (33%) . 0 composto 36 foi descrito anteriormente.

Outras transformações químicas: 75 ΡΕ1854800

Exemplo 37 0 composto 47 foi acilado segundo o método B.

49. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) ; 7,56-7, 54 (m, 2H) ; 7, 41 .-7,39 (m, 3H) ; 6,93 (s, 1H) ; 6 ,69 (s, 1H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 5 , 02 (d, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3,93 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3, 52 (d, 1H) ; 3,46- 3,43 (m, 1H) ; 3,15- -3,06 (m, 1H) ; 2,98- -2, 96 (m, 2H) ; 2,86- 2,80 (m, 1H) ; 2,64- -2,59 (m, 1H) ; 2,54- -2, 46 (m, 1H) ; 2,35- 2, 05 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2, 05 (s, 3H) ; 1,53 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C54H56N4O13S: 1000,3 Determinada (M+H+) : 1001,3 .

Exemplo 38

76 ΡΕ1854800 A uma solução de composto 42 em THF/MeOH 1:1 adicionou-se 2 equiv. de KOH. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após este período a reacção foi desactivada com NaCl ou solução aquosa diluída de HC1, extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca com Na2S04. A cromatografia dá composto 50 puro (79%). 50. 1H-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6, to 1-1 OO 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,17- -5,90 (m, 2H) , r 5, 94 (d, 2H), 5,45- 5,22 (m, 4H) , 4, 98 (d, 1H), 4,83 -4, 7 '7 (m, 1H) , 4,56-4,27 (m, 5H) , 4, 16 -4, 02 (m, 3H), 3,84 (S, 3H) , 3 , 58 (bs, 4H) , 3 ,44- 3,40 (m, 1H) , 3,20 -2,16 (m, 8H) , 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O9S: 808,3 Determinada (M+H+): 809,2.

Exemplo 39

A uma solução de composto 6 em MeOH/THF 3:4 (0,011 M) à temperatura ambiente adicionou-se 150 equiv. de Et3N. Após 7 dias o solvente foi evaporado. A cromatografia "flash" dá composto 51 puro. 77 ΡΕ1854800 51. iH-NMR (30 0 MHz, CDCI3) : δ 6,9! 5 (s, 1H) , 6, 49 (s, 1H ) , 6, 40 (bs, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5, 42 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H ) , 4, 45 (bs, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4,21- -4, 10 (m, 2H) , 3,84- -3, 68 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H) , 3,48- -3,44 (m, 1H ) , 3,16 -2, 75 (m, 4H) , 2,67 -2,14 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 2, 35 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H ), 2 ,16 (s , 3H) , 2, C >1 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O11S: 812,3 Determinada (M+H+) : 813,3 .

Exemplo 40

33%

A uma solução de Et-770 (1) (1,0 equiv.) em MeOH (0,032 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se RuCl2(PPh3)3 (0,1 equiv.) e H2O2 (8 equiv.). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após este período, foi diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá composto 52. 52. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,48 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H) ; 6,05 (s, 1H) ; 5,99 (s, 1H) ; 5,42 (s, 1H) ; 4,92 (d, 1H) ; 4,50 (s, 1H); 4,22 (s, 1H); 4,18-4,15(m, 1H); 4,12-3,98(m, 78 ΡΕ1854800 2H ); O \—1 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,58- -3,55 (m, 1H) ; 3,42- 3, 37 (m, 2H) ; 3,12- 3,03 (m, 1H) ; 2,90- -2,59 (m, 3H) ; 2,55- 2, 27 (m, 4H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2, 21 (s, 3H) ; 2, 04 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H40N4O11S: 784, 2. Determinada (M+Na+): 807,2.

Exemplo 41

Uma suspensão de 1, co-evaporada duas vezes com tolueno anidro, em CH3CN (0,03M) sob árgon foi arrefecida a -10°C. A esta temperatura adicionou-se 5 equiv. de CC14, 2,1 equiv. de ipr2NEt, 0,1 equiv. de DMAP e 1,45 equiv. de fosfito de dibenzilo. Após lha reacção foi desactivada com 1,2 equiv. de KH2P04 (0,5 M) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 5 min, diluída com EtOAc e lavada com água. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 53 (75%) puro. 53. lH- NMR (3 01 0 MHz, , CDC1 3) : δ 7,29 (s, 10H) , 6, 71 (s, 1H) 6,59 (ε 1H) , 6,52 (S, 1H), 6,00 (d, 2H) , 5, 76 (S, 1H) 5, 12 -5, 07 (m, 2H) , 5, 02 (d, 1H), 4, 57 (bs, 1H) , 4, 32 (s 1H) , 4, 27 (d, 1H) , 4, 18 (d, 1H), 4,11 (bd, 1H) , 3, 78 (s 3H) , 3, 50 (bs, 4H) , 3, 44 -3,39 (m, 1H) , 3,12 -3, 03 (m, 1H) 79 ΡΕ1854800 2,60-2, 04 (m, 4H) , , 2,04 (s, 3H). 1030,3 Determinada 2,95-2, 92 (m, 2H) , 2,81-2,72 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ESI-MS m/z: Calculada para C54H55N4O13PS: (M+H+): 1031,3.

Exemplo 42

Método G: A uma solução de Et-770 (1) em CH3CN (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 200 equiv. do aldeído (37% em peso em água) e 10 equiv. de NaCNBH3. Após 1 h 10 min adicionou-se 40 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi agitada durante mais 2 h. Após este periodo, foi diluída com CH2CI2, neutralizada com NaHC03 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

54 foi obtido segundo o método G. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,47 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,17 (S, 11 i—1 6,02 (dd, 2H) , 5,73 (bs, 1H) , 5,44 (bs, 1H), 4,94 (d, 1H) , 4, 60 (bs, 1H) , 4,35 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,07 (d 1H) , 3,88-3,82 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H) , 3,56 (S, 3H) , 3,52 (bd, 1H), 3,42- -3,39 (m, 1H ) , 3,20 (bp, 1H) , 3,00-2, 44 (m, 5H) , 2,35-2,16 (m, 2H), 2, 31 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,21 80 ΡΕ1854800 (bs, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O10S: 784,3. Determinada (M+H+) : 785,2 .

Exemplo 43

55 foi obtido segundo o método G 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6, 41 (s, 1H) , 6,35 (s, . 1H) , 6, 21 (s, 1H) , 6, 09 (d, 2H) , 4, 97 (d, 1H) , 4,67 (bs , 1H) , 4, 36 (bs, 2H) , 4 ,27 (d, 1H) , 3, 95 (dd 1H) , 3, 73 (s , 3H) , 3, 53 (s, 3H) , 3, ,45- -3, 41 (m, 2H) , 2,98-2,47 ' (m, 6H) , 2,37- -2, 03 (m, 4H) , 2, 33 (s, 3H) , 2, 25 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H), 2, 03 (s , 3H) , 0, 88 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O10S: 798,3. Determinada (M+H+): 799,2.

Exemplo 44

81 ΡΕ1854800 56 foi obtido segundo o método G. lH- NMR (300 MH z, CDCI3 ) : δ 6,46 (s, 1H) , , 6,43 (s, 1H ), 6 , 23 (s, 1H) , 6, 03 (d, 2H ) , 5,86 (s !, ih: ) , 5, 43 (s, 1H) , 4 , 96 (d, 1H) , 4, 63 (bs, 1H) , 4 ,46 (d, 1H) r 4,3 !7 (d, 1H) L 1,0 8 (d 1H) , 3, 95-3 !, 85 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,56 (d, ih; ) , 3 , 52 (s, 3H) , 3 , 46- -3,41 (m, r 1H) , 3,00- -2 , 85 (m, 3H) , 2, 72- 2 ,64 (m, 2H) , 2 , 50- -2, 42 (m , 1H) , 2,36 -2 , 03 (m, 4H) , 2, . 33 (s, 6H) , 2, 07 (s, 3H) , 2, 03 (s, 3H) , 1 , 35 -1,24 (m, 2h: ) , 0 ,87 (t, 3H) • ESI -MS m/ z : : Calculada para C 43H48N 4O 10S : 812, 3. Determi nada (M+H+): 813 ,3.

Exemplo 45 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H2O 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgNCg. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de cloreto de sódio e NaHCCg, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá compostos puros.

82 ΡΕ1854800 57 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s , 2 H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,70 (s, 1H) ; 5 ,12 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,47 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3, ,54 (s, 3H) ; 3,23- -3,20 (m , 1H) ; 3,18 -3, 0 9 (m, 1H) ; 2,88 -2 , 86 (m, 2H) ; 2,86- -2, 78 (m , 1H) ; 2,66 -2, 58 (m, 1H) ; 2,52 -2 ,44 (m, 1H) ; 2,35- -2,12 (m , 2H) ; 2,32 (s 3H); 2,27 (s, 3H) ; 2,23 (s , 3H) ; 2,17 (s , 3H) ; 2,01 (s , 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3 ) : δ 172, 0, 168,9, 148, 3, 147,6, 145, 1, 141,2, 140, 4, 139, 1, 138, 4, 131,4, 130, 8, 128,7, 128, 6, 122,9, 122, 3, 121, 6, 120, 9, 120,6, 115, 8, 111,7, 101, 6, 82, 0, 64, 9, 61, 4, 60 ,3, 57, £ i, 57,6 , 55 ,9, 55,0, 54, 9 , 42,1, 41, 3, 39,5, 29, ,6, 24, 0 , 20 ,5, 15, 7, 9, , 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803,2 Determinada (M-H2O+H+): 786,2.

Exemplo 4 6

58 foi obtido utilizando o Método H. 83 ΡΕ1854800 iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (d, 1H) ; 4, 47- -4, 45 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26 -3,20 (m, 1H) ; 3,18- -3,09 (m, 1H) ; 2,88- -2,86 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69- -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,35- -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1, 78- -1,67 (m, 2H) ; 1,00 (t, 3H). 13C- NMR ( 7 5 1 MHz, CDCI3): δ 171, 8, 167 r 2 , 148,6, 147, 9, 145, 4, 141, 5, 141 ,5, 140, 7, 138, 7, 132 ,9, 132,4, 131, 7, 131, 0, 130, 5, 128 ,8, 127, 8, 122, 6, 121 , 1, 120,8, 116, 2, 112, 0, 101, 9, 82, 3, 65,1, 61 ,6, 60, 5, 58, 0, 56,1, 55, 3, 55, 1 f 42,5, 41, 6, 39, 8, 29, 9, 28,9 , 24,3, 22 co INJ O Οδ 18, 7, 16,0 r 14,3, 13, 7, 9,8 . ESI-MS m/z: Calculada para C43H49N3O12S: 814,3 Determinada (M+-H2O) : 796,3 .

Exemplo 47

59 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,55 84 ΡΕ1854800 (s, 1H) ; 5, 96 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 47- 4, 45 (m, 2H) ; 4, 14 (d, 1H) ; 4, 02 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,56 (d, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,24 -3,18 (m, 1H) ; 3,14 -3,04 (m, 1H) ; 2,86 -2,84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69 -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,35 -2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H) ; : 2 ,01 (s C 3H) ; 1, 73 -1, 61 (m, 2H) ; 1,40 1-1, 14 (m, 11H) . 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDC1 3) : δ 172 ,0, 171, 8, 148,4, 147, 7, 145, i, 142, 9, 141 ,3, 140, r 5 , 13 £ 5,5, 132, 7, 131,5, 129, 9, 128, 6, 122, 4, 121,7, 120 ,9, 115, 8 , 111 , 7, 101,6, 82, 1, 64, E 61,4, 60 ,3, 57, 8, 57 , 7, 55, 9, 55,1, 54, 9, 42,2 , 41, 4, 39, í 5, 33,9, 31 ,6, 29, 6, 28 ,9, 28, 6, 21,0, 24, 0, 22,5 , 20, 4, 15,7, 14,0, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C47H57N3O12S: 888, 0 Determinada (M+-H2O) : 870,3.

Exemplo 48

60 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 5,96 (dd, 2H) ; 5,72 (s, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4,81 85 ΡΕ1854800 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 47- -4, 45 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3, 53 (s, 3H) ; 3,24- -3,19 (m, 1H) ; 3 ,14- -3,09 (m, 1H) ; 2,87- -2, 84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2 ,69- -2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,49 (t, 2H) ; 2,37- -2 ,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, , 01 (s, 3H) ; 1, 73- 1,62 (m, 2H) ; 1 ,40- 1,20 (m, 27H). 13C -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172 ,2, 172 ,0, 168,5, 148 ,6 147 ,9, 145, 4 , 143, 2, 141, 5, 140 , 7, 138 ,8, 132,8, 131 , 7 129 , 4, 128,8 , 125, 3, 122, 6, 121 ,9, 121 , 1, 116,0, 111 ,9 101 ,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60 ,5, 58, 0, 57, 8, 56,1, 55 ,3 55, 1, 53,6, 42,4, 41,5, 39, 8, 34,2 , 32,1 , 31,7, 29, 89 29, 85, 29,82 , 29,7 , 29,5, 29,4, 29, 3, 29, 2, 2 8,8, 25 ,3 22,9, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C55H73N3O12S: 1000,2 Determinada (M+-H2O) : 982, 4 .

Exemplo 4 9

61 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) ; 7,57-7,54 (m, 2H) ; 86 ΡΕ1854800 7, 40- -7,38 (m, 3H) ; 6,68 (s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 6, 59 (d, 1H) ; 5, 96 (dd, 2H) ; 5,70 (s, 1H) ; 5,13 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 48- -4, 46 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) r 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,59 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3 , 25- 3,20 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2,88- 2,85 (m, 2H) ; 2 , 86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 70- 2,60 (m, 1H) ; 2,56- 2, 44 (m, 1H) ; 2 , 35- 2,08 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,17 (s r 3H) ; 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H49N3O12S: 892,3 Determinada (M+-H2O) : 874,3.

Exemplo 50

62 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 75-7, 73 (d, 2H) , 7,66-7,61 (m, 2H) , 7, 40- -7,33 (t, 2H) , 7,30- 7, 27 (m, 2H) , 6, 63 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5, 96 (d, 2H) , 5, 98- -5, 85 (m, 1H) , 5,58 (d, 1H) , 5, SO- -5, 18 (m , 2H) , 5, 10 (d, 1H) , 4 ,87- 4, 02 (m, 9H) , 3,80 ís, 3H) , 3, 64- 3,57 (m, 1H) , 3, 44 (s, 3H) , 3,16- -2, 42 (m, 11H) , 2,34 -2, ,17 (m, 2H) , 2, 34 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). 87 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C60H62N4O14S2: 1126,4 Determinada (M-H2O+H+): 1109,3.

Exemplo 51

63 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 96 (d, 2H) , 5, 96 (bs, 1H) , 5,77 (s, 1H) , 5, 13 (s, 1H) , 5, 11 (d, 1H) , 4, 80 (bs, 1H) , 4,47-4,43 (m, 3H) , 4, 28 (dd, 1H) , 4, 16 (d, 1H) , 4, 03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,57 (d, 1H) , 3,53 (s, 3H) , 3,22- -3, 10 (m, 3H) , 2,92- -2,46 (m, 9H), 2,36- 2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 2, 17 (s, 3H) , 2, 01 (s, 3H) , 1, 76- 1,65 (m, 3H), 1, 50-148 (m, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,0, 171,7, 168,5, 163,3 148,2, 147,7, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132, 8 131,5, 129,2, 128,6, 122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115, 8 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61 ,9, 61, 4, 60,3 , 60,0, 57, 7 57,6, 55,9, 55, 4, 55, 1, 54, 8, 42,2, 41,4, 40, 5, 39,5, 33,5 28,6, 28, 1, 24, 7, 24, 0, 20,4, 15,8, 9 ,6. ESI-MS m/z: Calculada para C49H57N5O13S2: 987,3 Determinada (M-H2O+H+): 970,2. 88 ΡΕ1854800

Exemplo 52

64 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,70 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6,59 (S, 1H) , 1 0 5, 89 (m, 1H) , 5,97 (dd, 2H) , 5,69 (s, 1H) , 5, 42 -5,27 (m, 2H) , 5, 12 (d, 1H) , 4, 81 (s, 1H) , 4, 68 (d, 2H) , 4,48-4,45 (m, 2H) , 4, 16 (d, 1H) , 4, 03 (dd, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3,59-3,57 (m, 1H) , 3,21-3,10 (m, 2H) , 2,93-2,79 (m, 3H) , 2,68-2,60 (m, 1H) , 2,52-2,47 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,38 -2,17 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6, 122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1, 64 ,9, 61, 5, 6 0,3, 57, 7, 57, 7, 55, 9, 55,2, 54, 9, 42,2, 41, 4, 39,5, 28, 7, 24, 0, 20, 4, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C43H47N3O13S: 845,3 Determinada (M-H2O+H+): 828,3. 89 ΡΕ1854800

Exemplo 53

65 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,· 40-7,: 33 (m, 5H) ; 6,69 (s , 1H) ; 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H) ; 5, 96 (dd, 2H) ; 5, 70 (s , 1H) ; 5,21 (s, 2H); 5, 11 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (d , 1H) ; 4, 47 -4, 45 (m, 1H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3,54 (s, 3H) ; 3,23-3,20 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2, 87-2, 85 (m, 2H); 2 , 86-2 , 78 (m, 1H) ; 2,69 ,2,58 (m, 1H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2,36- -2, 12 (m , 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2 ,17 ( s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3 ) : δ 172, 0, 168,9, 148,3 f 147,6, 145, 1, 141 ,2, 140, 4, 139,1, 138, 7, 131,4, 130,8 r 128,7, 128, 5, 122 , 1, 121, 9, 121,1, 120, 9, 120,6, 116, 0 r 112,1, 101, 9, 82, 3, 70,5, 65, 1, 61,7, 60,5, 58,0 , 57, 9, 56,1, 55,3 , 55,1, 42 ,4, 41,6, 39, 7, 29,9 , 29,5 , 24, 2, 22, r 9, 20,6, 16,0 , 9,8. ESI- MS m/z : Calculada para C47H49N3013S: 895, , 9 Determinada (M-H20+H+) : 878,6. 90 ΡΕ1854800

Exemplo 54

66 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, . 70 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 81 (S, 1H) ; 4, 47 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 02 (dd, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3, , 58 -3,56 (m, 1H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,23 -3,20 (m, 1H) ; 3,18 -3, 09 (m, 1H) ; 2,87- -2,84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,66 -2, 58 (m, 1H) ; 2,52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,36 -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,50 (S, 9H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) 1 : δ 172,2 !, 16 8,6, 151, 8, 148,7, 147,9, 145, 4, 143,1, 141,5, 140, 7 , 139 ,0, 133,0, 131,7, 129,4, 128, 8, 122,3, 121,8, 121, 1 , 116 ,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65, 1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55, 4, 55,1, 42,4, 41,2, 39, 8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/ z : Calculada para C44H15N3013S: 861,9 Determinada (M-H20+H+): 844,2. 91 ΡΕ1854800

Exemplo 55

67 foi obtido utilizando o Método H. íh-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,61 (s, 1H) , 6, 47 (s, 1H) , 6, 40 (s, 1H) , 5, 98 (dd, 2H) , 5 , 70 (s, 1H) , 5, 13 (d, 1H) , 4, 82 (s, 1H) , 4,49-4 ί, 46 (m, 2H) , 4 ,17 1 (bd, 1H) , 4, 05 (dd, 1H) , 3,80 (s r 3H), 3, 76 (s, r 3H) , 3,60 (s, 3H) , 3,60 -3,51 (m, 1H) , 3, 22-3,13 (m, 2H) , 2 , 94- -2,82 (m, 3H) , 2, 70 -2,62 (m, 1H) , 2, 53-2,47 (m, 1H) , 2 ,39- -2,07 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,26 (s , 3H), 2 ,18 (s, 3H) , 2, 02 (s :, 3H) φ 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDC1 3) : δ 172,7, 148, 0, 147,9, 146, 7, 145, 3, 143, 1, 141 ,4, 140, 7, 131,7, 129, 3, 128,5, 126, 6, 121, 9, 121, 1, 118,2, 116, 0, 111,2 , 110 ,6, 101,9, 82, 3, 64, í 3, 61,5, 60, 5, 58,0, 57, 9, 56,1, 55,9, 55, .1, 42,3, 41, 6, 39, < 5, 29,2, 24, 2, 20,6, 16, 0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N3O11S: 775, 8 Determinada (M-H2O+H+): 758,2.

Exemplo 56

37 92 ΡΕ1854800 68 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-nmr (300 MH 2 CDCI3) : 56,61 (s, 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6, 40 (s, 1H) ; 5, 97 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H); 5, 12 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; ; 4, 47 (s, 1H); 4, 16 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3 ,97 (q, 2H) ; 3,79 (s, 3H); 3,65 (d, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 23- 3,20 (m, 1H) ; 3,18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2, 86 (m, 2H) ; 2, 86- 2, 78 (m, 1H) ; 2,66-2,58 (m, 1H) ; 2,52-2, 44 (m, 1H) ; 2, 35- 2,12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s , 3H) ; 2,17 (s , 3H) ; 2 :, 02 (s, 3H); 1, 37 (t, 3H) • 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : 5 172,2, 168,8, 165, 4, 148, 1, 145, 8, 143, 4, 141, 2, 141,0, 135,0, 131,4, 130, 1, 129, 8, 129, 0, 127, 9, 121, 0, 120,9, 120,7, 118,6, 115, 4, 112, 9, 102, 0, 81, 7 , 61,9, 60 ,6, 58 ,0, 57,9, 57, 7 , 56 ,2, 55, 2, 52,2 , 42,4, 41, 5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7 , 19, 4, 18,2, 16, 6, 9,7. ESI- MS m/ z : Calculada pcLlTcL C41H47N3O11S l 789 , 8 Determinada (M-H20+H+) : 772 ,2.

Exemplo 57

69 foi obtido utilizando o Método H. 93 ΡΕ1854800 íh-nmr (3 0 C ) MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 5 ,97 (dd , 2H) ; 5, , 6 9 (s, 1H) ; 5, 12 (d d 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4 ,48 (d, 1H) ; 4, 47- -4-46 (m, 1H) ; 4, 16 (d , 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; ' 3, 84 (q, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, 61 -3, 54 (m, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3,22 -3, , 18 (m, 1H) ; 3,18- -3, 09 (m , 1H) ; 2,88 -2, 84 (m, 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- -2, 58 (m , 1H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2,39- -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s r 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2 ,17 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1,80- -1, 73 (m , 2H) ; 0,96 (t , 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) i · δ 172,9 , 147,9, 14 7,( 147,0, 145, 4, 143 , 1, 141 ,4, 140, 7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121, 1, 116, 0, 112, 7, 111 , 1, , 101,9, 82,3 , 70, 4, 64 ,8, 61,5, 60,5 , 58,0, 57 ,8, 56,1, . 55, 4, 55,1, 42,3 , 41, 6, 39 ,9, 32,1, 28,8 , 29,2, 24 ,2, 22,9, ; 22, 5, 20,6, 16,0 , 14, 3, 10 ,6, 9, 8 . ESI- MS m/ z : Calculada para C42H49N3OHS: 8 03, , 9 Determinada (M-H20+H+): 786,2. Exemplo 58

70 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H); 6,03-5,94 (m, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 94 ΡΕ1854800 5,32 (dd, 1H) ; 5, 21 (dd, 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4,81 (s , 1H) ; 4,50 -4, 47 (m, 4H) f 4 :,16 (d 1H); 4, 04 (dd, 1H) ; : 3, 79 (s, 3H) ; 3,61 (d, 1H) r 3 ,59 (s, 3H); 3, 22- -3,18 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2,88- 2, , 84 (m, 2H); 2, 86- -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2,58 (m, 1H) ; 2,52- -2 , 44 (m, 1H) ; 2 , 33 -2, 12 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H); 2, 02 (s, . 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H47N3O11S: 801,2 Determinada (M-H2O+H+): 784,2.

Exemplo 59

71 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,36-7,25 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6, 50 (s, 1H) ; 6,41 (s r 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 5, 02 (s, 2H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 48- -4, 46 (m, 1H) ; 4, 16 (d 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3, 22 -3,18 (m, 1H) ; 3,18- -3,09 (m, 1H) ; 2, 88- -2, 84 (m, 2H) ; 2, 86- -2, 78 (m, 1H) ; 2,64- -2,58 (m, 1H) ; 2, 46- -2,40 (m, 1H) ; 2, 34- -2,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H47N3O11S: 851,9 Determinada (M-H2O+H+): 834,3. 95 ΡΕ1854800

Exemplo 60

0 composto 11 (31%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 72 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 7,31- 7,20 (m, 5H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,55 (s , 1H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6, 00 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H) ; 5,70(s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 47 (d, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 02 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H) ; 3,50 (s, 3H) ; 3, 21- 3,08 (m, 2H) ; 3, 02 (t, 2H) ; 2,87- -2, 80 (m, 5H) ; 2, 66-2, , 44 (m, 3H) ; 2,36- -2, 22 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s , 3H) ; 2 ,17 (s, 3H); 2, 01 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H51N3O12S: 893,2 Determinada (M-H2O+H+): 876,5.

Exemplo 61

12 71 96 ΡΕ1854800 73 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,61 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (S, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5, 73 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,84 (s f 2H) ; 4, 17-4 15 (m, 1H) ; 4 , 03 (dd , 1H); 3,80 (t, 2H); 3, 79 (s, 3 H) ; 3,65- -3,58 (m , 1H) ; 3,54 (s, 3H); 3,23 -3,10 (m f 2H) ; 2, 9 9 1 (t, 2H) ; 2,88-2 , 80 (m, 4H) ; 2,6 8 -2,46 (m, 3H) r 2,37 -2, 17 (m, 1H) ; 2,. 31 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 ,01 (s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC13) : 1 δ 172, 2, 168 ,6, 148, 4, 147 ,9, 145 ,4, 143,2, 141, 5, 140,7 f 138, 3, 133 ,3, 131, 6, 129 ,8, 129 ,7, 129,5, 128, 8, 122,5 r 121, 8, 121 , 1, 115, 9, 112 ,0, 101 ,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60 ,5, 58, 0, 57, 8 , 56 , 1, 55 ,3, 55, 1, 42,4, 41 , 5, 39, 7, 39,0, 37,5 , 29,9, 28, 8, 27,1, 24 ,3, 20, 6, 16,0, 9, 9 . ESI -MS m/z: Calculada para C42H46C1N3012S: 851 ,2 Determinada (M- H20+H+) : 834,2.

Exemplo 62

74 foi obtido utilizando o Método H. 97 ΡΕ1854800 iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (s, 2H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4,04 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,58- -3,56 (m, 1H) ; 3,22- 3,08 (m, 2H) ; 2,93- -2, 75 (m, 3H) ; 2,65- -2, 44 (m, 2H) ; 2,37- 2, 14 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; : 2,25 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H). 13C- NMR ( 7 5 MHz, CDC1 3) : δ 172,7, 147, 9, 145,3, 144, 6, 144, 4, 143, 1, 141 ,4, 140, 7, 131,7, 131, 1, 129,4, 129, 2, 129, 0, 122, 0, 121,1, 116, 1, 114,2 , 110 ,0, 101,8, 82, 3, 65, 7 f 64,8, 61, 5, 60,5, 58, 0, 57,9, 56,1, 55, 3, 55,1, 42, 3, 41,6 r 39,8, 29, 9, 29,5, 29, 0, 24,2, 22,9, 20, 6, 19,4, 16, 0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C43H42F7N3O12S: 957,2 Determinada (M-C4F7O-H2O+2H+) : 744,2.

Exemplo 63

75 foi obtido utilizando 0 Método H. Ih-nmr ( :3oo MHz, CDCI3) : δ 7,08 (dd, 1H) ; 6, 71 (s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 6,00 (d, 1H) ; 5,92 (d, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4,99 (dd, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4,63 (dd, 1H) ; 4, 48 (d, 2H) ; 4,17 (dd, 1H); 3,79 1 (s, 3H) ; 3,60 -3,57 (m, 98 ΡΕ1854800 1H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,24- -3,22 (m, 1H) ; 3,17- -3,09 (m, 1H) ; 2,93- -2, 78 (m, 3H) ; 2,68- -2,46 (m, 2H) ; 3,37- -2,22 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H). !3c-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 151,0, 148,4, 147, 9 145,4, 142,9, 141 ,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5 128,9, 122,0, 121 ,8, 121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101, 9 98, 7, 82,3, 65, 1, 61, 7 , 60,5, 58,0, 57, 8, 56,1, 55, 4, 55, 1 42,2, 41,6, 39, 7, 29,9 , 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C42H45N3O13S: 831,2 Determinada (M-H2O+H+): 814,2.

Exemplo 64

O composto 21 (17%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 76 foi obtido utilizando o Método H. lH -NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8, 66 (s, , 1H) ; 7,67 -7 , 70 (m, 2H) ; 7, 36- -7,29 (m, 2H) ; 6, r 74 (s ;, 1H); 6, 60 (s , 2H) ; 5 , 99 (d, 1H) ; 5, 92 (d, 1H) ; 5, 76 (s, 1H) ; 5, 13 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 2H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4, 04 (d, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 57- -3,56 (m, r 1H) ; 3,54 (s, 3H) f 3,47- -3,44 (m, 1H) ; 3,21- 3, 10 (m, 2H) ; 2,: 92- -2, 79 (m, 3H) r 2, 70- -2,48 (m, 2H) ; 2,38- 99 ΡΕ1854800 2,19 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,2, 160 ,9, 156,5, 155, 6, 150, 0, 148,4, 147, 9, 145, 3, 143,1, 141 ,5, 140,7, 138, 3, 134, 9, 133,5, 131, 7, 129, 9, 129,4, 128 ,9, 125,1, 122, 6, 121, 9, 121,1, 118, 2, 118, 0, 117,4, 117 ,0, 116,0, 112, 0, 101, 9, 82,3, 65,2, 61, 7, 60 , 5, 58 ,0, 57, 9 , 56,1, 55, 4, 55, 1 r 42,4, 41 ,6, 39, 7, 29, 9, 28,8, 24,2, 20, 6, 16,0, 9,8 . ESI-MS m/z: Calculada para C49H47N3O14S: 933,2 Determinada (M-H2O+H+): 916,3.

Exemplo 65

A reacção foi realizada com uma mistura de composto 22 e 23 (3:1) utilizando o Método H, isolando-se assim os compostos 77 e 78 após cromatografia como compostos puros. 77: lH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,44 (d, 1H); 6,61-6,51 (m, 5H) ; cn 1—1 (s, 1—1 O O (s, 1H); 5,92 (s, 1H) ; 5,73 (s, 1H) ; 5, 10 (d, 1H) ; 4, 79 (s, 1H); 4,45 (s, 2H) ; 4,15-4,14 (m, 1H) ; 4, 01 (d, 1H) ; 3,85 (s, 2H); 3 , 78 (s, 3H); 3,57- 3,56 (m, 1H) ; 3,49 (s, 3H) ; 3,21-3,00 (m, 3H) ; 3,04 (s, 6H) ; 2,86-2,78 (m, 3H) ; 2,64- -2,43 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (s, 3H) . 100 ΡΕ1854800 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 171,9, 167,1, 161,6, 155, 8 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140, 4 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6 98,3, 82,0, 64, 9, 61,4 , 60,3, 57, 7, 55,9, 55, 0, 54,8, 42, 1 41,3, 40,1, 39, 4, 37,6 , 29,6, 28,6, 24, 0, 20, 4, 15,7, 14, 1 9,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C52H54N4O14S: 990,3 Determinada (M-H2O+H+): 973,3. 78: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,69 (s, 1H) ; 7,51 (d, 1H) ; 7, 45 (d, 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 6,61-6,48 (m, 5H) ; 6,33 (s, 1H) ; 6,21 (s, 1H) ; 6, 19 (s, 1H) ; 6,01 (s, 1H) ; 5, 94 (s, 1H) ; 5, 08 (d, 1H) ; 4, 74 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32-4,28 (m, 2H) ; 4, 04- -3,94 (m, 3H) ; 3,85 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,61 (d, 1H) ; 3,47 (s, 3H) ; 3,26-2,80 (m, 5H) ; 3, 05 (s, 6H) ; 2,97 (s, 6H) ; 2,60- -2, 42 (m, 2H) ; 2,29 (s, 6H) ; 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C65H65N5O17S: 1220,3 Determinada (M+H+) : 1221,3 .

Exemplo 66

24 101 ΡΕ1854800 79 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H) ( 6,61 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,97 (d, 2H) , 5, 72 (s, 1H) , 5, 12 (d r 1H) , 5, 08 (bd, 1H) , 4, 82 (s, 1H) , 4,55- -4, 44 (m, 3H) , 4, 17 (d, 1H) , 4, 03 (dd, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,59 (d, 1H) , 3, 53 (s, 3H) , 3,25- -3,20 (m, 1H) , 3,15- -3,09 (m, 1H) , 2,92- 2, 78 (m, 3H) , 2,67- -2,59 (m, 1H) , 2,52- -2, 47 (m, 1H) , 2,37- 2, 18 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2, 02 (s, 3H) , 1,50 (d, 3H), 1 ,44 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H56N4O14S: 932,3 Determinada (M-H2O+H+) : 915,3 .

Exemplo 67

0 composto 6 (42%) foi após purificação cromatográfica. 80 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,96 (s, 1H) , 6 ,61 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) f 5, 98 (dd, 2H) , 5 ,12 (d, 1H) , 4, 83 (s, 1H) , 4, 49 (d, 1H) r 4,33 (bs, 1H) , 4, 03 (dd, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3, 70 (d, 1H) r 3,60 (d, 1H) , 3, . 55 (s, 3H) , 3, 29- 3,24 (m, 1H) , 3,18 -3, 09 (m, 1H) , 3,03- -2, , 80 (m, 3H) , 2, 69- -2,59 (m, 1H) , 2,53 -2, 05 (m, 1H) , 2, 42- -2, . 13 (m, 2H) , 2, 37 (s, 3H) , 2,33 102 ΡΕ1854800 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C43H47N3O13S: 845,3 Determinada (M+H+): 846,3.

Exemplo 68

0 composto 9 foi recuperado (25%) após purificação cromatográfica. 81 foi obtido utilizando 0 Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, ! 95 (s , 1H) ; 6,59 ' (s, . 2H) f 6,54 (d, 1H) ; 6,01 (dd, 1H) ; 5, 94 (dd, 2H) ; ! 5, 12 (d, 1H) r 4, 81 (s, 1H) ; 4, 49 (d, 1H) ; 4,34 (s, 1H); 4, 02 (dd, 1H) r 3, 75 (s, 3H) ; 3,67 (d, 1H) ; 3,58 (d, 1H); 3, 53 (s, 3H) ; 3 , 25- 3,23 (m, 1H) ; 3,17- -3,12 (m, 1H) ; 2,92-2, . 80 (m, 3H) ; 2 ,69- 2,63 (m, 1H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,54-2,50 (m, 1H) ; 2, 48 (t, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2, 03 (s, 3H) ; 1,91-1,80 (m, 2H) ; 1, 7 ζ *-1,68 (m, 2H) ; 1,09 (t f 3H) ; 1,00 (t, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172, 1, 171 ,9, 171 ,4, 148,6, 148, 0, 145,5, 143, 7, 141,4, 140, 8, 138 ,8, 132 , 7, 131,6, 103 ΡΕ1854800 131.5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20.5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C47H55N3O13S: 901,3 Determinada (M-H2O+H+): 884,5.

Exemplo 69

82 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; É j, 02 (d, 1H) ; 5, 94 (s , 1H) ; 5, 12 (d, r 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 49 (s, 1H) ; 4,35 (s, 1H) ; 4,02 (d, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,68 -3,67 (m, 1H) ; 3,58 -3,56(m, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26 -3,24 (m, 1H) ; 3,14- -3,08 (m, 1H) ; 2,92 -2,80 (m, 3H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,49 (t, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,83- 1,59 (m, 4H) ; 1,42- 1, 14 (m, 2 0H) . ESI-MS m/z: Calculada para C55H71N3O13S: 1013,4 Determinada (M-H2O+H+): 996,5. 104 ΡΕ1854800

Exemplo 7 0

83 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,95 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4, 47- 4, 45 (m, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,66 (d, 1H) ; 3,59- -3,56 (m, 1H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,26 -3,21 (m, 1H) ; 3,18 -3,09 (m, 1H) ; 2,93-2,90 (m, 2H) ; 2, 86 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69-2,58 (m, 1H) ; 2, 61 (t, 2H) ; 2,52 -2, 44 (m, 1H) ; 2, 49 (t, 2H) ; 2,37 -2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2, 12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H) ; 1 .,84- 1,80 (m, 2H); 1,71-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m, 54H).

Exemplo 71

34 105 ΡΕ1854800 84 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,94 (d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 7,61-7,53 (m, 4H) ; 7, 45-7,39 (m, 6H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6,67 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,02 (s, 1H) ; 5,94 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1H) ; 4,83 (s, 1H) ; 4,51 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62- 3,61 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,27-3,16 (m, 1H) ; 2,96-2,88 (m, 3H); 2,70-2,50 (m, 2H); 2,43-2,39 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,234 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H). 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 164 ,9, 164,5, 148, 5, 148, 0, 146, 8, 146, 5, 145, 3, 143, 4, 141 ,2, 140,6, 138, 5, 134, 2, 134, 0, 131, 4, 130, 8, 130, 5, 129 ,0, 128,9, 128, 7, 128, 2, 127, 5, 125, 0, 124, 4, 122, 5, 116 9 r J r 115,8, 111, 7, 101, 7, 81, 7 r 67,6, 65, 0, 61 ,2, 60 ,2, 57, 7 , 56,0, 55, 1, 42,5, 41,4, 39 ,6, 32, 6, 31 9 r J r 29,6 f 26,3, 28, 6, 23,9 , 22, 6, 20,4, 15,8, 14 ,1, 9 ,6 . ESI-MS m/z: Calculada para C57H55N3O13S: 1021,4 Determinada (M-H2O+H+) : 1004,6 .

Exemplo 72

85 106 ΡΕ1854800 85 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,41-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 5, 93 (s, 1H); 5,35- 5,25 (m, 2H); 5, 11 (d, 1H) ; 4,80 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,52 (s, 3H) ; 3,24 (s, 1H) ; 3,14- -3,06 (m, 1H) ; 2,90- -2, 78 (m, 3H) ; 2,66-2,45 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26-2,16 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 153,5, 153,2, 148, 5, 148,0, 145,5 , 144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135, 1, 133,1, 131,6 , 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128, 4, 127,7, 122,2, 115 ,8, 112,0, 101,9, 82,0, 70,6, O ΟΊ 65,3, 61,6, 60, 4, 57,8, 56,2, 55, 9 , 55,3, 42,4, 41,5, 39, 7, 31,8, 29,9, 28, 8, 24, 1, 22,8, 20,3 , 15,9, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z : Calculada para C55H55N3O15S : 1029,3 Determinada (M-H20+H+): 1012,4. Exemplo 73

86 foi obtido utilizando o Método H. 107 ΡΕ1854800 lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 92 (s, r 1H) ; 6,69 (s, . 1H) ; 6 , 55 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,12 (d, 1H) ; < 1, 81 (s, 1H) ; 4 , 49 (d, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3 , 80 (s, 3H) ; 3, 60- 3,56 (m, 1H) ; 3,57 (s, - 3H) ; 3,26 -3,24 (m, 1H) ; 3,16-3 , 06 (m, 1H) ; 2,90- -2,89 (m, 2H) ; 2,88 -2, 78 (m, 1H) ; 2,69-2 , 58 (m, 1H) ; 2,53 -2, 44 (m, - 1H) ; 2,34 -2,26 (m, 2H) ; 2, 33 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,: 14 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; i, 53 (s, 9H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDC13) : δ 172, 2, 151 ,8, 151 ,4, 148 , 7, 148 ,1, 145,5, 141, 2, 141,5, 140, 8, 139 ,0, 132 ,8, 131 ,3, 128 ,9, 127,3, 124, 4, 122,4, 121, 9, 116 ,0, 112 , 1, 101 ,9, 83, 5, 83, 2, 82 , 0, 65,4, 61,5, 60,2 , 57,9, 56, 3, 56,0, 55 , 4, 42, 4, 41, 6, 39 ,5, 29,9, 28,9, 27, 8 , 27,7, 24, 1, 20,3, 15 ,9, 14, 3, 9,7 • ESI -MS m/z: Calculada para C49H59N3Oi5S : 961 , 4 Determinada (M- h2o+h+; ) 944, , 4 .

Exemplo 7 4

87 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,76 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 108 ΡΕ1854800 1H) ; 4, 49 (d, 1H); 4 ,36 (s, 1H) ; - 4, 18 (d, 1H) ; 4,11 (d , 1H) ; 4, 03(d, 1H); 3, 90 (s, 3H) ; 3, 81 (s f 3H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3 , 58 (s, 3H) ; 3,58-3 , 56(m, 1H) ; 3, 23-3, 11 (m, 2H) ; 2,94 -2, 81 (m, 3H) ; 2, 71-2,61 (m r 1H) ; 2,53-2, 47 (m, 1H); 2,35- 2,27 (m, 1H) ; 2, 27 (s, 3H) r 2,22 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2, 01 (s, 3H) • 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172, 7, 151 ,8, 148, 7 r 148 ,0, 146 ,6, 145,4, 141 ,4, , 140, - 7, 131, 4, 131 ,3, 128,5 126 ,6, 124 ,6, 124,4, 122 :,o , 116 ,1, 111 ,2 , 110,6, 101, 9, 81 , 7, 64, 9, 61,3, 60, 2, 59, 6, 58 ,0, 57, 9 f 56,2, 55, 9, 55 ,3, 55 ,2, 42, 3, 41,7, 39, 9, 31, .8, 29 ,9, 29,2 r 24,3, 22, 8, 20 , 4, 16 ,0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O11S: 789,2 Determinada (M-H2O+H+): 772,2.

Exemplo 75

88 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,77 (s, 1H) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H) ; 5, 13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4, 49 (d, 1H); 4,39 (s, 1H); 4, 10 (d 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3,99 (q, 2H) ; 3,9 6 (q, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,61-3,54 (m, 1H) ; 3,58 109 ΡΕ1854800 (s, 3H) ; 3,24-3,18 (m, 1H) ; 3,18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2,85 (m, 2H) ; 2,86-2,78 (m, 1H) ; 2,69-2,58 (m, 1H) ; 2,54-2,44 (m, 1H) ; 2,35-2,12 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,17 (s , 3H); 2,03 (s, 3H) ; 1 ,40 (t, 3H) ; 1, 36 (t, 3H). ESI- MS m/z : Calculada para C43H51N3OHS: 817,3 Determinada (M-H20+H+): 800,3.

Exemplo 7 6

89 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,79 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 5, 98 (dd, 2H) ; 5, 13 > (d, 1H) ; L 1, 81 (s, 1H) r 4, 48 (d, 1H) ; 4, 42 (s, 1H) ; 4, 10 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) r 3,86 (q, 2H) ; 3,84 (q, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 3 ,60- 3,58 (m, 1H) ; 3,24- -3,18 (m, 1H) ; 3,18- 3, , 09 (m, 1H) ; 2 , 88- 2,84 (m, 2H) ; 2,86- -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2, , 58 (m, 1H) ; 2 , 52- 2, 44 (m, 1H) ; 2,39 -2, 12 (m, 2H) ; ; 2,28 (s, 3H) ; 2, 25 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,84 -1 ., 74 (m, 4H) r 1, 10 (t, 3H); 0,96 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H55N3O11S: 845,3 Determinada (M-H2O+H+): 828,0. 110 ΡΕ1854800

Exemplo 77

90 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 79 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, 40 (s, 1H) ; 6,16- 5, 92 (m, 2H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5, 45 (dd, 1H) ; 5,31 (dd, 1H) ; 5 ,24 (dd, 1H) ; 5,50 (dd, r 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4,49 (d, 2H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,35 (dd, 1H) ; 4 ,11 (d, 1H) ; 4,04 (dd, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3, 59- 3,58 (m, 1H) ; 3,24- -3,18 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2, 90- 2,88 (m, 2H) ; 2,88- -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2,58 (m, 1H) ; 2, . 52- -2, 44 (m, 1H) ; 2,37 -2, 12 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2 ,16 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C45H51N3O11S: 841,3 Determinada (M-H2O+H+): 824,3.

Exemplo 7 8

44 111 ΡΕ1854800 91 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDCls) : δ 7,48-7 , 25 (m, 10H) r 6, 82 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5, 98 (dd, 2H) ; 5, 32 (d, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 5,0 2 ! (s, 2H); 4, 84 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,50- 4, 00 (m , 2H) ; 3 , 85 (s, 3H) ; 3 ,61- 3,57 (m, 1H); 3,60 (s, 3H) ; 3, 24- 3, 18 (m, 1H) ; 3, 18-3,09 (m, 1H) ; 2,88-2,84 (m, 2H) ; 2, 86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 64-; 2,58 (m, 1H) ; 2,46-2,40 (m, 1H) ; 2, 36- 2, 12 (m, 2H) ; 2, 30 (s, 3H); 2,03 (s, 9H) . [0417] 13C -NMR ( 7 5 MH z , CDCI3) : δ 172,6, 150,5 f 149 , 1, 147 ,3, 145 , 4, 141,4, 140,7, 138,4 :, 137,3, 131,4 r 131 ,3, 128 , 7, 128 ,6, 128,5, 128,1, 128,0 i, 127,9, 127,3 r 125 , 1, 124 ,9, 122, 1, 116,2, 116 ,1, 113,9, 11,3, 101, 8, 82, .0, . 74 ,2, 71, 0, 64,9, 61, 4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2 , 55, 7, 55, 4, . 42 , 4, 42, 2, 41,5, 39, 8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1 , 16, 0, 9, ( 2. ESI -MS m/ z : Calculada para C53H55N3O11S: 941, , 4 Determinada (M- H20+H+) : 924 ,3.

Exemplo 7 9

30 112 ΡΕ1854800 O composto 30 (15%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 92 foi obtido utilizando o Método H. !h-NMR (300 MHz, CDCI3): : δ 7,17 (dd, 1H) ; 7, 08 (dd, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6, 72 (s, 1H); 6,58 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 94 (d, 1H) ; 5, 12 (d, 1H); 4,99 (dd, 2H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4,69 (dd, 1H) ; 4,63 (dd, 1H) ; 4,50 -4,48 (m, 1H) ; 4,39 -4,37 (m, 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3,84-3,79 (m, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,61 -3,59 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H); 3,29- -3,26 (m, 1H) ; 3,18- 3,09 (m, 1H) ; 2,93- -2,80 (m, 3H) ; 2, 70 -2, 47 (m, 2H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,30-2,24 (m, 1H) ; 2, 15 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8, 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98, 7, 82, 0, 65, 3, 61,6, 60,6, 57, 8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39, 7, 29, 9, 28, 9, 24, 1, 20,4, 15,9, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C45H47N3O15S: 901,2 Determinada (M-H20+H+): 884,3.

Exemplo 80

113 ΡΕ1854800 93 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,47 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (S, 1H) , 5, 98 (dd, , 2H) r 5, 70 (bp, 1H), 5 ,01 (d, 1H) , 4, 83 (d, 1H) , 4, 48 (bp, , 1H) f 4, 42 (d, 1H), 4, 14 (dd, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3, 78 (dd, , 1H) r 3, 58 (d, 1H), 3, 53 (s, 3H) , 3,23- 3,20 (m, 2H) , 2,91-2,70 (m, 2H) , 2,63-2, . 47 (m, 5H) , 2, 30 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 2 ,15 1 (s ;, 3H), 2,01 (s, 3H) • 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 168, 7, 147, 4, 145, ,4, 144, 4, 144, 1, 142,6, 141 , 7, 140, 8, 131, 3, 129, 6, 129 , 1, 127, 1, 122, 1, 121,3, 118 ,0, 116, 1, 113, 8, 111, 6, 110 ,5, 101, 7, 83,2 , 71, 2, 62 ,5, 60,1, 59, 2, 57, 7 , 55,3, 54, 9, 49,0, 43, 1, 42, 1 , 41, 6, 38 ,9, 28,5, 24, 8, 20,3 , 15,6, 9, 7 . ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N3O11S: 775,3. Determinada (M+H+) : 776, 1 .

Exemplo 81

94 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 48 (s, 1H), 6, 44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,69 (bs, 1H) , 4, 99 (d, 1H) , 4,87 (d, 1H), 4,50-4,44 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89-3,84 (m 114 ΡΕ1854800 1H) , 3,80 (s, 3H), 3, 58- 3,55 (m, 1H) f 3,55 (s, 3H), 3, 26- 3,22 (m, 1H) , 3,02-2, 42 (m, 6H) , 2, 37 -2,02 (m, 4H) , 2 ,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2, 12 (s, 3H), 2, 05 (s, 3H), 0, 88 (t, 3H) . ESI- MS m/ z: Calculada pcLlTcL C44H47N3O4;] .S : 789, 3. Determinada (M-H20+H+): 772,3. Exemplo 82

0 composto 32 foi recuperado após purificação cromatográfica (15%). 95 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7 , 05 (dd, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,46 (s f 1H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,03 (s, 1H) ; 5, 92 (s, 1H) ; 5, 73 (s r 1H) ; 4, 91 (dd, 1H) ; 4, 83 (s, 1H) ; 4, 72 (dd, 1H) ; 4, 45- -4, 48 (m, 3H) ; 4, 13 (d, 1H) ; 4, 01- -3,94 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) f 3, 71- -3,66 (m, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,23 -3,20 (m, 3H) ; 2, 83 -2,81 (m, 2H) ; 2, 72 -2,62 (m, 1H) ; 2,54 -2, 42 (m, 2H) ; 2, 33 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) . 115 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C42H45N3O13S: 831,3. Determinada (M-H2O+H+): 814,2.

Exemplo 83

96 foi obtido utilizando o Método H. lH -NMR (3 00 MHz, CDCI3) : δ 7 , 00 (bs, 1H), 6,49 (s, 1H) , 6, 42 (bs, 1H) , 6, 00 (dd, 2H) , 5, 40 (bs, 1H), 5, 12 (d, 1H) , 4, 84- -3,69 (m, . 4H) , 3,84- -3,50 (m, 5H) , 3,50 (s, 3H ), 3 ,24- 2, 57 (m, 7H) , 2, 42-2,13 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H ) , 2,29 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H ) , 2,03 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803,3 Determinada (M-H2O+H+): 804.

Exemplo 84

97 foi obtido utilizando o Método H. 116 ΡΕ1854800 lH- NMR (300 MHz :, CDC13) : δ 6, 93 (s, r 1H) ; 6, 47 ' (s, . 1H) ; 6 ,42 (s, 1H); 5, 98 (dd, 2H) ; 5,13 (d, 1H) ; < 1, 81 (s, 1H) ; 4 , 50 (d, 1H); 4, 36 (s, : 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3 , 79 (s, 3H) ; 3, 62- 3,58 (m, 1H) ; 3,61 (s, - 3H) ; 3,27 -3,24 (m, 1H) ; 3,18-3 , 06 (m, 1H); 2, 91- 2,89 (m, 2H) ; 2,86- -2, 78 (m, 1H) ; 2,68-2 , 56 (m, 1H); 2, 52- 2, 44 (m, - 1H) ; 2,33 -2, 12 (m, 2H) ; 2, 32 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,: 14 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1, 53 (s, 9H) • 13C -NMR (75 1 MHz, CDCI3) : δ 172, 6, 151 ,4, 148 ,1, 145 ,4, 144 ,6, 144, 4, 144, 2, 141,5, 140, 0, 131 , 4, 131 ,3, 129 , 4, 127 ,3, 126, 1, 124, 4, 122,1, 116, 0, 114 ,2, 110 ,0, 101 ,8, 83, 2, 82,0, 65, 1, 61,4, 60,2, 57, 9 , 56,3, 56, 1, 55,3, 42 , 4, 41, 3, 39,8, 32, 1, 30,6, 29,9, 29,5 , 29,0, 27, 8, 24,1, 22 ,8, 20, 3, 15,5, 14, 2, 9 ,8. ESI -MS m/z: Calculada para C44H5iN3013S: 861 , 2 Determinada (M- H20+H+) : 844 ,2.

Exemplo 85

0 composto 36 (11%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 98 foi obtido utilizando o Método H. 117 ΡΕ1854800 iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ d 6, 77 (s, 1H) , 6, 47 (s r 1H) , 6,42 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H) , 5, 40 (bp, 1H) , 5, 13 (d , 1H) , 4, 81 (s, 1H), 4,49 (bs, 1H) , 4,37 (bp, 1H) , 4, 11 (d , 1H) , 4, 03 (dd, 1H) , 3, 91 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,60 (s , 3H) , 3,58 -3,56 (m, 1H) , 3,23- -3,21 (m, 1H) , 3,16- -3,09 (m , 1H) , 2,95 -2,79 (m, 3H) , 2,67- -2,57 (m, 1H) , 2,50- -2, 45 (m , 1H) , 2,34 -2,13 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2, 17 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,5 , 168,1, 151,6 r 148,5, 145, 1, 144,4, 144,2, 141,2, 140,5 >, 131,2, 131,0 r 129,1, 126, 0, 124,5, 124,2, 122,0, 115, 9 114,0, 109,8 r 101,6, 81, 7 , 64,8, 61 ,1, 60, 0, 59,4, 57,8, 57, 7 , 56, 0, 55, 1, 55,1, 42,2 , 42,2, 41 ,5, 39,6, 28,8, 24,1, 20,2 , 15, 8, 9,6. ESI- MS m/z: Calculada para C40H45N3OHS: 7 75, , 8 Determinada (M-H20+H+): 758,7.

Exemplo 86

99 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,18 (dd, 1H) ; 7, 08 (dd, 1H) ; 7, 04 (dd, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,31 (s, 1H) ; 6, 04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H) ; 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H) ; 118 ΡΕ1854800 4, 92 (d, 1H) ; 4, 83 (s, 1H) ; 4, 75 (d, 1H) ; 4, 69-4, 63 (m, 2H) ; 4, 45 -4, 42 (m, 2H) ; 4, 01 -3, 96 (m, 2H) ; 3, 84 (s , 3H) ; 3, 81- -3,89 (m, 1H) ; 3,60- -3,57 (m f 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,37- 3, 25 (m, 2H) ; 2,90- -2,87 (m, 2H) r 2, 77- -2,67 (m, 1H) ; 2,53- 2, 28 (m, 3H) ; 2, 41 (s, 3H) ; 2, 23 (s, 3H) ; 2, 12 (s , 3H) ; 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H49N3O17S: 971,2 Determinada (M-H2O+H+): 954,3.

Exemplo 87

100 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,08 (dd, 1H) ; 7,04 (dd, 1H) ; 6, 72 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,34 (s, 1H) ; 6,04 (s, 1H) ; 5, 91 (s, 1H) ; 5, 73 (s, 1H) ; 5, 00 (dd, 1H) ; 4, 93 (dd, 1H) ; 4, 83 (s, 1H) ; 4, 73 (d, 1H) ; 4,64 (dd, 1H) ; 4,51 (s, 1H) ; 4, 44- -4, 40 (m, 2H) ; 4, 14 (d, 1H) ; 4,07-4,01 (m, 1H) ; 3,96 (dd, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,58-3,49 (m, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,35- -3,20 (m, 2H) ; 2,81 (d, 2H) ; 2,76-2,66 (m, 1H) ; 2,56- 2,46 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H47N3O15S: 901,9 Determinada (M-H2O+H+): 884,2. ΡΕ1854800 119

Exemplo 88

0 composto 52 (19%) foi recuperado após purificação cromatográfica. 101 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,48 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,03 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,72 (s, 1H) ; 4, 41 -4,39 (m, 2H) ; 4,11-3,99 (m, 3H) ; 4, 10 (s, 3H) ; 3,64- 3,61 (m, 1H) ; 3,61 (s, 3H); 3,26- 3,06 (m, 3H); 2,81- 2,29 (m, 8H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2, 0 5 ( s , 3 H) ; 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C39H41N30i2S: 775,2 Determinada (M+Na+): 798,2.

Exemplo 89

4a

120 ΡΕ1854800 102 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,77 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 6,44 (S, 1H) , 6,01 (d r 1H) , 5, 94 (d , 1H); 5, 13 (d, 1H) , 4 ,89- 4, 80 (m, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) , 4, 48 (d, 1H) ; 4, 42 (s, 1H) , 4, 21 (d, 1H) , 4, 05 (dd, 1H) , 3 ,81 (s, 3H) , 3, 61 (s, 3H) , 3,55 (d, 1H) , 3, 20 (s, 1H) , 3, 16- •3,08 (m, 1H) r 2,89- 2,86 (m, 2H) , 2,80 -2, 76 (m, 1H) , 2, 6 4 — 2,47 (m, 2H) r 2,32- 2,12 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H) , 2 :, 25 (s, 3H) , 2, 20 (s , 3H), 2, 03 (s, 3H) ; 1,45 (d, 3H) r 1, 14 (d, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172,7, 168, 5, 149,3, 148, co 145, 2, 144, 6, 144 ,4, 141, 3, 140,7, 135, 8, 131,1, 129, 2, 128, 6, 126, 3, 124,3, 116, ,1, 114, 2 , 109 ,9, 101,8, 81, 9, 73,3 , < 54,9, 61, 2, 59,1, 58, 2, 58, 1, 56,2, 55, ,3, 42,2, 42, 1, \—1 , 39,6, 31, 8, 29,9, 29, 0, 24,2, 23, 8, 22, .8, 20,5, 16, 0, 14,3, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C42H49N3O11S: 803,4 Determinada (M+H+): 804,4.

Exemplo 90 Método I: A uma solução de 1 equiv. de composto 3 em THF/H20 4,5:0,5 (0,0052 M) adicionou-se 5 equiv. de CuBr.

Após 24 h a reacção foi desactivada com NaHC03, diluída e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca com Na2S04. A cromatografia dá o composto 104 puro (50%). 121 ΡΕ1854800

104 foi obtido utilizando o Método I.

Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,47 (s , 2H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 5 ,98 (dd, 2H) ; 5,68 (s, 1H) ; 4 ,87 (s, 1H) ; 4 , 77 (d, 1H) ; 4 ,57 (s, 1H) ; 4 ,45 (d, 1H) ; 4, 15 (d, 1H); 4, 05 (dd, 1H) ; 3 , 79 (s, 3H) ; 3 i, 64 (d, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3 ,25- -3,20 (m , 2H) ; 2,80 -2, 82 (m, 3H) ; 2,67-2, . 63 (m, 2H) ; 2 :, 52- -2, 44 (m , 1H) ; 2,32 -2, 12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2, 12 (s, 3H) ; 2, 02 ( :s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC1 3 ) · δ 172, 0, 168, r 9 , 148, 3, 147 ,6, 145, 1, 141 ,2, 140, 4, 139, 1, 138, 4, 131 , 4, 130, 8, 128 , 7, 128, 6, 122 ,9, 122, 3, 121, 6, 120, 9, 120 ,6, 115, 8, 111 , 7, 101, 6, 82, 0, 64, 9, 61 , 4, 60 ,3, 57,8, 57,6 , 55 ,9, 55 ,0, 54, 9 , 42,1, 41 ,3, 39,5, 29, 6, 24, 0 , 20,5, 15, 7, 9, , 6 . ESI- MS m/ z : Calculada para l C41H42F3N3O12S: 857 , 8 Determinada (M-H20+H+) : 840,2.

Exemplo 91

106 4 122 ΡΕ1854800 A uma solução de composto 4 em THF/H2O 3:1 (0,027M) adicionou-se 15 equiv. de KOH. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente for 5 h. Após este período a reacção foi desactivada com NaCl ou solução aquosa diluída de HC1, extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4. A cromatografia dá composto puro 106. 106. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6, 53 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H) ; 5, 84 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 4, 97 (d, 1H) ; 4,48 (d, 1H) ; 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4, 16 (d 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 1H) ; 3, 55 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H) ; 3 ,18-3,08 (m, 1H); 2,95- 2, 93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2 ,69-2,58 (m, 1H); 2,45- 2, 24 (m, 2H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2, 19 (s, 3H); 2,15 (s, 3H) ; 1, 50 (s, 9H). 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 171,7, 148, 6, 148,0, 146, 2, 146, 0, 143, 1, 139 ,0, 136, 1, 132,4, 130, 7, 129,4, 128, 7, 122, 4, 122, 7, 11E 5,2, 118, -1, 113,1 , 111 , 6, 101,2, 83, 5, 64, 4 r 60,9, 60, 7, 60,4, 59, 8, 59,3, 55,2, 54, .7, 54,6, 51, 7, 43,1 r 41,5, 39, 5, 30,1, 29, 8, 29, 7, 28,6, 27, .6, 25,5, 24, 2, 15,9, 8,7. ESI-MS m/z: Calculada para C43H48N4O11S: 828, 9 Determinada (M+H+):829,3.

Exemplo 92 Método A: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. do 123 ΡΕ1854800 anidrido e 2 equiv. de piridina. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

107 foi obtido utilizando o Método A.

Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 70 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6 , 58 (s, 1H) ; 6, 04 (dd, 2H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4 , 58 (s, 1H) ; 4, 34 (s, 1H), ; 4,29 (dd, 1H) ; 4,21 (d 1H) ; 4 ,13 (dd, 1H) ; 3, r 76 (s, 3H); ; 3,59 (s, 3H); 3,50 (dd, 1H) ; 3, 44- 3,41 (m, 1H) ; 3,19-3,10 (m, 1H) ; 2,94 : (d, 2H) ; 2,81-2 , 73 (m, 1H) ; 2, 69- -2,58 (m, 1H) ; 2,54- 2,46 (m, 1H) ; 2,34-2 ,04 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H) ; 2, 06 (s, 3H) ; 1, 50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,0 , 168,0, 157, 9, 151 , 7, 149, 0, 148, 2, 145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130, 7, 122 , 7, 120, 7, 118, 1, 117,8, 114,7, 113, 1, 112,0, 102 ,5, 97 ,6, 83, 7 , 64, 7, 61 ,3, 60,4, 60,0, 59,4, 55, 7, 54, 8, 54,6, 41 ,8, 41, 7 , 39, 6, 32 ,1, 29,9, 29,5, 27,8, 24, 1, 20, 8, 16,0, 14 ,3, 9,4. ESI-MS m/z: Calculada para C45H47F3N4O12S: 924,3 Determinada (M+H+): 925,3. 124 ΡΕ1854800

Exemplo 93

108 foi obtido utilizando o Método A.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H); 1 6,03 (d, 1H); 5,96 (d , 1H) ; 5, 69 (s, 1H); 5, 00 (d, 1H) ; 4,68 (s, 1H) ; 4,29-4,27 (m, 2H) ; 4,16-4,09 (m, 2H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H); 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,15-3,06 (m, 1H) ; 2,98-2,94 (m, 2H) ; 2,80-2,74 (m, 1H) ; 2,69-2,59 (m, 1H) ; 2,50-2,45 (m, 1H) ; 2,37-2,21 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H) ; 1,51 (s, 9H) ; 1,47 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C48H56N4O13S: 928, 4 Determinada (M+H+): 929,3.

Exemplo 94

ΡΕ1854800 125

Se a reacçao de acilaçao do composto 106 for realizada com TEA (10 equiv.) como base em vez de piridina obtém-se o composto 109 (Método A). 109. ÍH-NMR (300 MH z, CDCI3) : δ 6,£ 59 (s, 1H) ; ; 6, 72 (s, 1H) ; 6,18 (s, 1H) ; 6,16 (d, 1H) ; 6, 04 (d, 1H) ; 4, 76 (d, 1H) ; 4, 54 (s, 1H) ; 4, 41 (s, 1H) ; 4, 12 (d, : 1H) ; 4, 08 (dd, 1H) ; 3, 79 -3, 70 (m, 2H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3,57 (d, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3, 47 (d, 1H) ; 3,29 (d, 1H) ; 2,97 (d, 2H) ; 2, 73- 2,68 (m, 2H) ; 2, 54 (d, 1H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,24 -2,12 (m, 1H) ; 2,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,51 (s, 9H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 167,0, 151,5, 149,8, 147,4, 146,2, 142,1, 141,9, 139, 8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129,2, 126,7, 123,3, 122, 7, 121,5, 117,9, 114,4, 112,4, 111,3, 102,8, 84,1, 71,5, 62 ,0, 60, 6, 60,3, 59,6, 55,4, 54,5, 42, 7, 42,2, 41, 8, 39,0, 29,0, 27, 7, 24, 4, 15, 8, 9, 6 . ESI-MS m/z: Calculada para C47H46F6N4O13S: 1020,2 Determinada (M+H+) : 1021,3 .

Exemplo 95

1QÍ 110 A reacção é realizada com 6 equiv. de anidrido e 9 equiv. de base (Método A) . Também se obtém vestígios do composto 110 quando a reacção de acilação é realizada com 126 ΡΕ1854800 piridina como base e obtém-se composto 108 como o produto principal. 110. Ih-NMR (2 SOO MHz , CDCI3) : δ 6, 9 2 (s, 1H) ; 6 ,69 (S, 1H) ; 6, 58 (s, 1H) ; 6,03 (d, 1H) ; 5, 96 (d, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 4, 64 (s, 1H) ; 4,27 (s, 2H) ; 4, 13 (s, 1H); 4, 1 .2 (dd, 1H) ; 3, 97 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3, 53 (d, 1H) ; 3, 43- 3,41 (m, 1H) ; 3,15 -3, 05 (m, 1H) ; 2,97- -2, 95 (m, 2H) ; 2, 80- 2, 74 (m, 1H) ; 2, 70 -2,60 (m, 1H) ; 2,50- -2, 45 (m, 1H) ; 2, 37- 2, 18 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H ); 2, 09 (s, 3H) ; 1,53 (s, 9H) ; 1 ,51 (s, 9H); 1, 48 (s , 9H) ESI-MS m/z: Calculada para C53H64N4O15S: 1028,4 Determinada (M+H+): 1029,3.

Exemplo 96 Método B: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0,032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCb, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

111 106 127 ΡΕ1854800 111 foi obtido utilizando o Método B.

Ih-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,( > 8 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,56 (S, 1H) ; 6, 00 (dd, 2h; ); 5,67 (s, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4,58 (S, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) ; 4, 19 (d 1H) ; 4, 12 (dd, 1H ); 3 , 77 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3 ,43- 3,40 (m ., 1H ); 3,17 -3,08 (m, 1H) ; 2,92 (d, 2H) ; 2,86- 2, 78 (m, 1H) ; 2, 72- 2,60 (m , 1H) ; 2,52 -2,44 (m, 1H) ; 2,50 (t, 2H) ; 2, 3 4-2, ,04 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,E 3 2 — 1 ,67 (m, 2H); 1, ,50 (; s, 9H) ; 1,0 0 (t , 3H) . ESI- MS m/ z : Calculada para C47H54N4O12S: 898, , 3 Determinada (M+H+) : 899, 3.

Exemplo 97

0 composto 111 também é isolado como composto minoritário nestas condições reaccionais (10 equiv. de cloreto de butirilo e 10 equiv. de TEA). 112 foi obtido utilizando o Método B. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,54 (s, 128 ΡΕ1854800 1H) ; 4, 32 (s, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4,07 (dd, 1H); 3, 79 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) ; 3, 69-3, 31 (m, 1H) ; 3 , 58 (s , 3H) ; 3 , 52 (d, 1H) ; 3,43 (s, ih; 1 ; 3, 18 -3,08 (m, 1H) ; 2, 98 (d , 2H) ; 2,85 -2, 79 (m, 1H) ; í 2, 68-2, 44 (m, 2H) ; 2 ,60 (t , 2H) ; 2 , 55 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H); 2, 02 (s, 3H) ; 1, 89- 1, 74 (m , 4H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1 ,08 (t, 3H); 1, 01 (t, 3H). 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC13): δ 172, 1, 171, 3, 151,8, 148 ,8, 148, 2, 145,7, 143 ,9, 141, 5, 140, 3, 139 , 1, 132,4, 131 , 7, 130, 9, 128,8, 127 ,4, 124, 6, 122, 4, 120 ,8, 119,9, 118 ,1, 114, 0, 112,0, 105, 0, : 102,2 r 83, 7, 61,2, 60, 3, 59,9, 59 ,6, 56,1 , 55,4, 54 ,5, 42,6 , 42, 2, 41, 8 , 39,8, 36 ,3, 36,0, 29 ,9, 28, 7 , 27,8, 24 ,3, 18,9 , 18, 5, 16,0 , 14,1, 14 ,0, 10,0 . ESI- MS m/z: Calculada para C5iH6oN4013S: 968 1,3 Determinada (M+H+): 969,3 .

Exemplo 98

113 foi obtido utilizando o Método B.

Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7,88 (d, 1H) ; 7,62 1 ΟΊ CO (m, 2H) ; 7,47-7, 44 (m, 3H) ; 6,70 (s, 1H); 6,59 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H); 6, ,54 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H) ; 5, 42 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 129 ΡΕ1854800 1H) ; 4, 58 (s, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4 ,19 (d 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 ,61 (s, 3H) , ; 3,55 (d, 1H) ; 3, 46 (s, 3H) ; 3, 43-: 3,40 (m, 1H) ; 3 ;, 16- -3,08 : (m, 1H) ; 2,92 (d , 2H) ; 2,86 -2, 78 (m, 1H) ; 2, 72-2 ,60 (m, 1H); 2,52 -2, 44 (m , 1H) ; 2,34 -2, 04 (m, 2H) ; 2, 47 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 08 (s, 3H) ; 1, 50 ( :s, 9H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC13): δ 172, 2, 151 ,8, 148, 8 r 147 ,9, 145, 6, 143 ,2, 141, 3, 141, - 6, 140, 4, 139 , 1, 134, 4 r 132 ,6, 131, 0, 129 ,6, 129, 3, 129, rir 128, 8, 128 ,4, 122, 4 r 121 ,5, 120, 7, 118 ,3, 118, 1, 116 ,8, 114 ,3, 112,1, 102, 1, 83 ,6, 65,2 , 61,4, 60 ,2, 59,9 , 59 ,5, 55, 4 , 54,8, 54, ,7, 42, 4, 42 ,3, 41, 8 , 39,8, 29 ,9, 28,7 , 27 ,8, 24,3 , 15,9, 10, . 0 . ESI- MS m/ z : Calculada para C52H54N4O12S: 958, 3 Determinada: (M+H+): 959,3.

Exemplo 99 / .0

114 foi obtido utilizando o Método B.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 85 (d, 2H); 7,55-7,21 (m, 10H) ; 6,93 (s, 1H) ; 6,73 (s, 1H); 6, 70-6,50 (m, 2H) ; 6,56 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,53 (s, 130 ΡΕ1854800 1H) ; 4, 39 (s, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4, 11 (dd 1H) ; 3, 91 (d, 1H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3, 45 (s, 3H) ; 3,20-3 ,11 (m, 1H) ; 2 , 99 (d, 2H) ; 2 , 74 -2,65 (ir i, 1H) ; 2,53 -2, 47 (m, 1H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H); 1 ,52 (s, 9H) • 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172, 1, 164 , 7, 164, 3, 151 ,8, 148 ,8, 148 , 4, 147, 5, 147,4, 145, 9, 143 ,5, 141, 5, 140 ,6, 139 , 1, 134 ,3, 133, 9, 132,4, 131, 7, 131 ,2, 131, 0, 130 ,9, 129 ,2, 129 , 1, 128, 9, 128,5, 128, 3, 127 ,3, 124, 5, 122 ,5, 121 ,3, 118 ,0, 116, 6, 116,2, 114 ,3, 112,0, 102 ,2, 83 , 7, 65, 4, 61,4, 60 ,2, 59,7 , 59,2, 55, 7 , 55,3, 54, 6, 42,7, 41 ,8, 39, 9, 32,1, 31 ,8, 29,9 , 29,6, 28,8 , 27,8, 22, 8, 16,0, 14 ,3, 10, 1 . ESI -MS m/ z : Calculada para 1 C61H6oN4013S: 1088 , 3 Determinada (M+H+): 1089,4 .

Exemplo 100

Ò 2ft» isS%

115 foi obtido utilizando o Método B.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 2H) ; 6,04 (d, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 5, 96-5, 85 (m, 1H) ; 5,71 (s, 1H) ; 5,38 (dd, 1H) ; 5,27 (dd, 1H) ; 5,00 (d, 1H) ; 4,67 (s, 1H) ; ΡΕ1854800 131 4,64 -4, 61 (m, 2H) ; 4 r 3 0 (s, 1H) ; 4,28 (dd, 1H) ; 4, 11 (dd, . 1H) f 3 ,77 (s, 3H) ; : 3, 58 (s, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3 , 16-3,08 (m, 1H) ; 2, 93 2, 74 (m, 1H) ; 2,69 -2 r 59 (m, 1H) ; 2,51-2 ,45 (d, 1H) ; 2 ,31 (s, 3h; 1; 2,21 -2,16 (m, . 1H) ; 2,09 (s , 3H) ; 1,50 (s f 9H) . 13C- NMR (7 5 MH z, CDC13) : δ 172, 3, 15, 5, 148, 1, 145 ,6, 143, 2, 141,4, 140, 5, 139 , 1, 130, 9, 129 ,5, 128, 8, 122,5, 121, 5, 120 , 7, 118, 2, 114, 2, 113,5 r 112,0, 102,2, 83 , 7, 69, 60,5 , 60,2, 59 ,8, 55, 4 , 54,9, 54, 8 , 42 ,6, 41, 29,9 , 28,8, 27 ,8, 24, 3 , 16,0, 9,5. ESI- MS m/ z : Calculada para C47H52N4013S: 912 (M+H+): 913 ;,3. 1H); 4,17 (d, 3 H); 3,50 (d, (d, 2H); 2,81- (m, 1H); 2,39 2,19 (s, 3H) ; 151,8, 148,7, 132,7, 131,4, 119,1, 118,3, 4, 64,9, 61,3, 8, 41,7, 39,7, , 3 Determinada

Exemplo 101

11$

bN 116 foi obtido utilizando o Método B. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,74 (s, 1H) ; 4,52 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (d, (s, 1H) ; 6,56 1H); 5,00 (d, 1H); 4,17 (d, 132 ΡΕ1854800 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 84 (ddd , 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3,12- -3 , 02 (m, 1H) r 3,04 (t, 2H) r 2,93 (d, 2H) r 2,81- -2, 75 (m, 1H) ; 2,69 -2, 58 (m, 1H) ; 2, 50- -2, 44 (m, , 1H) r 2,31 (s, 3H) ; 2 ,18 (s, 3H) r 2,04 (s, 3H) ; 1 , 50 (s, 9H) . ESI -MS m/ z : Calculada para C46H51ClN40i2S : 918 ,3 Determinada (M+H+): 919,7.

Exemplo 102

117 foi obtido utilizando o Método B.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6 ,11 (d, 1H); 6, 04 (d , 1H) ; 5,67 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4,33 (s, 2H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4, 20 (s, 1H) ; 4, 11 (dd , 1H) ; 3, 73 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 1H) ; 3,21- -3,11 (m, 1H) ; 3,05- -2,93 (m, 2H) ; 2,84 -2, 78 (m, 1H) ; 2,68- 2,60 (m, 1H) ; 2,52- -2, 47 (m, 1H) ; 2,35 (s ’ r 3H) ; 2,20 (s, 2H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C47H47F7N4O12S: 1024,3 Determinada (M+H+): 1025,2. ΡΕ1854800 133

Exemplo 103

118 foi obtido utilizando o Método B. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6 ,98 (dd, 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6, 58 (s, 1H) ; 6, 06 (d, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 74 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 98 (dd, 1H) ; 4, 65 (s, 1H) ; 4,60 (dd, 1H) ; 4 ,31 (s, 2H) ; 4,28 (d, 1H) ; 4, 18 (s, 1H) ; 4, 12 (dd, 1H) ; 3 , 75 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3, 18- 3,10 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) r 2,81- -2, 74 (m, 1H) ; 2,68- 2, 58 (m, 1H) ; 2,51- -2,46 (m, 1H ); 2,38 (d, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,10 (s, 3H ); 1,50 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C46H50N4O13S: 898,3 Determinada (M+H+): 899,3.

Exemplo 104 Método C: A uma solução de 1 equiv. de composto 106 em CH2CI2 (0, 032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção 134 ΡΕ1854800 foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este período foi diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca com Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

119 foi obtido utilizando o Método C. iH-NMR (300 MHz CDCI3) : δ 6,68 (s, , 1H); 6,58 (s, 1H) ; 6 , 56 (S, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H) ; 4 , 53 (S, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H) ; 4 , 09 (dd, 1H) ; 3 , 77 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3, 42- 3,40 (m, 1H) ; 3,16 -3,05 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H); 2,82-2 ,74 (m, 1H) ; 2, 69- 2,58 (m, 1H) ; 2,51 -2,44 (m, 1H); 2, 53 (t, 2H) ; 2,34 -2, . 14 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2, 01 (s, 3H) ; 1, 75 -1, . 70 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1,35-1, 25 (m, 11H) • 13C- NMR (75 1 MHz, CDCI3 ): δ 172, 0, 170,8, 151,5, 148 ,5, 147, 7, 145, 3, 143, 0, 141,4, 141, 3, 140,0, 138,9, 132 ,4, 130, 8, 129, 2, 128, 6, 122,1, 121, 0, 120,6, 118,2, 118 ,0, 113, 9, 111, 9, 101, 9, 83 ,3, 64,8, 61, 0, 60,2, 60,1, 59 ,7, 5 9,6 , 55, 2, 54, 7, 54,6, 42,3, 41,8 , 41,5, 39, 6, 33,9, 31 ,6, 29,6 , 29, 3, 28, 9, 28,6, 27,5, 24, 8 , 24, 2, 22, 5, 15,7, 14 ,0, 9, 7. 135 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C51H62N4O12S: 954, 4 Determinada (M+H+): 955,5.

Exemplo 105

120 é obtido com 10 equiv. de cada reagente (Método C) .

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,00 (dd, 2H) ; 4, . 99 (d, 1H) ; 4 , 44 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4,16 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3 , 86 (d, 1H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3 ,44 -3,42 (m , 1H) ; 3,16 -3, 05 (m, 1H) ; 2,97 (d f 2H) ; 2,84-2, 79 (m, 1H) ; 2,64- 2, 44 (m, 6H); 2,35 -2, 15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1, 94- -1, 58 (m, 8H); 1, 50 (s, 9H) ; 1,38- 1, 18 (m , 18H) . 13C- NMR (7 5 MH z, CDCI3 ) : δ 172, .2, 171 , 4 170 ,8, 151,8, 148, 8, 148,2, 145, 7, 143, 9, 141, 5, 140, 4, 139 , 1, 132,5, 131, 6, 130,8, 128, 8, 127, 4, 124 ,7, 122 d 4, 120,9 118,0, 114, 1, 112,1, 102, ; 2, 83 ,6, 65,1, 61,3, 60, 3, 6 0,2, 59,9, 59,5 , 56,1, 55 ,4, 54,6, 42, 6, 42,2 , 41,8, 39 r 8 , : 34, 4, 34,1, 136 ΡΕ1854800 31.8, 29,6, 29,5, 29,2, 29, 1, 29, 0, 28, 8, 27, 8, 25, 4, 24, 9, 22.8, 16,0, 14,2, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C59H76N4O13S: 1080,5 Determinada (M+H+) : 1081,3 .

Exemplo 106

Utilizou-se 1 equiv. de ácido palmítico (Método C) . 121: iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6 ,68 (s, 1H) ; 6, . 58 (s, 1H) ; 6, 56 (s, 1H) ; 6, 00 (dd, 2H) ; 5, 6 6 (s, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 4, 53 (s, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3 ,77 (s, 3H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 42- -3,40 (m, ih; ); 3,16- -3,08 (m, 1H) ; 2 ,93 (d, 2H) ; 2,84- 2, 76 (m, 1H) ; 2, 69 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) r 2,35 -2, 15 (m 2H) ; 2,31 (s f 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 ,01 (s, 3H) ; 1, 74- 1, 69 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1, , 38- -1,10 (m , 27H). 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172, 0, 171 ,8, 148,4, 148, 0, 145, 5, 143, 2, 141 ,6, 140, 2, 139, 1, 137 , 4, 132,6, 131, 0, 129, 5, 128, 8, 122 , 4, 121, 2, 120, 9, 118 ,3, 114,2, 112, 1, 102, 0, 65, 1 r 61,3 Οδ o ΟΊ 60 ,3, 59 ,9, 59,8 , 55,4, 54, 9, 54, í 3, 42,5, 42 ,0, 41, 8 , 39, r 8 , 34,2 f 32,1, 29, 9, 29,7, 29, 6, 29,5, 28,8, 27 ,8, 25, 1 , 24, r 4 , 22,8 r O KD \—1 14, 3, 9,9. 137 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C59H78N4Oi2S: 1066,5 Determinada (M+H+): 1067,4. 122: Ih-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,94 (s, 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,55 (S, 1H) r 6 , 02 (dd, 2H) ; 5 , 00 (d, 1H) ; 4, 46 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) r 4 ,18 (d, 1H) ; 4, 09 (dd, 1H) ; 3, 79 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) 1; 3 ;, 58 (s, 3H) ; 3 , 52 (d, 1H) ; 3, 46 -3, 43 (m, 1H) ; 3,15 -3, 05 (m, 1H) ; 2,99 -2 ,97 (m, 2H) ; 2, 68 -2, 45 (m, 7H) ; 2,36 -2, 11 (m, 2H) ; 2,32 ( s, 3H) ; 2,15 (s r 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,86- -1 ,60 (m, 4H) ; 1, , 50 (s, 9H) ; 1, 40- -1, 10 (m, 54H) . ESI-MS m/z: Calculada para C75H108N4O13S: 1302, 7 Determinada (M+H+): 1303,6.

Exemplo 107

O composto 124 é isolado impuro com DMAP. 123 foi obtido utilizando o Método C. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,74 (s, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) f 6,54 (s, 2H) ; 6,04 (d, 1H) ; 5, 96 (d, 1H) ; 5, 09 (s, 1H) ; 5, 00 (d, 1H); 4,51-4,48 (m, 2H) ; 4,34 (s, 2H) ; 4,30 (d, 1H) f 4, 19 (d, 1H) ; 4,06 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H) r 3,52 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,19-3,08 (m, 2H) ; 2,92 -2, 80 (m, 3H); 2,75-2,44 (m, 5H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,17 138 ΡΕ1854800 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,82-1,66 (m, 6H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H62N6Oi3S2: 1055, 2 Determinada (M+H+): 1056,3. 124 foi obtido utilizando o Método C: ESI-MS m/z: Calculada para C63H76N8Oi5S3: 1281,5 Determinada (M+H+) : 1282,4.

Exemplo 108

125 foi obtido utilizando o Método C. lH- NMR (3 0 C ) MH z, CDC13 ) : δ 6 ,69 (s, 1H) ; 6,55 (s, 2H) t 6, 05 (d, 1H) ; 5, 97 (d, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 61 (t, 1H) ; 4, 51 (s, 1H) ; 4, 34 (s, 1H) ; 4, 27 (d. , 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,1 2- 4, 06 (m, 2H) ; 3, 76 (s, 3H) ; 3, 57 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, 14-3,06 (m , 1H ); 2,< 52 (d, 1H) ; 2,84- -2,80 1 (m f 1H) ; 2,6 9-2, 60 (m, 1H) ; 2, 50- -2,45 (m, 1H) ; 2,30 (s, 3H) t 2,17 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1, 61 (d, 3H) ; 1, 50 (s, 9H) ; 1, 43 (s, 9H) • ESI -MS m/ z : Calculada para C5 1H61N5O14S : 9 9 9, . 4 Determinada (M+H+): 1000,3 e 139 ΡΕ1854800

Exemplo 109 Método E: a uma solução de 1 equiv. de composto 106 em DMF (0,032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. de brometo de alilo. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHCCh, extraida com CH2CI2 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatograf ia "flash" dá compostos puros.

126: foi obtido utilizando o Método E. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H) ; 5,97 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (s, 1H ); 4,30 -4,29 (m, 3H) ; 4, 15- -4,11 (m, 2H) ; 3, 85- 3, 8 2 (m, 2H ); 3,80 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H ); 3, 4 0 (s, 1H ); 3,12- -3,00 (m, 1H) ; 2,92 (d, 2H); 2,83 -2, 79 (m, 1H) ; 2, 67- -2,60 (m, 1H) ; 2,50-2 :, 44 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H D ; 2 ,28- 2, 37 (m, 1H); 2,20 (s, 3h; >; 2, 18 (s, 3h; 1; 1,! 50 (s, 9H) • ESI-MS m/z: Calculada para C44H50N4O11S: 842,3 Determinada (M+H+): 843,4. 127 foi obtido utilizando o Método E: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,58 140 ΡΕ1854800 (s, 1H) φ c 00 Οδ i r\ (s, 1H); 5 ,91 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 15 (s, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3, 96 (S, 3H) ; 3,85 -3, 74 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3, 74 (s, 3H) r 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H); 3 , 41 (s, 1H) ; 3 ,10- 3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2, 85- 2,80 (m, 1H) ; 2, 70- 2,59 (m, 1H) r 2,51 -2, 44 (m, 1H) ; 2,31- -2,20 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2, 24 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H); 1, 51 (s , 9H) • ESI- MS m/ z: Calculada para C45H52N4O11S: 856 , 3 Determinada (M+H+): 857,3.

Exemplo 110

0 composto 106 (15%) é recuperado após purificação cromatográfica. 128: foi obtido utilizando o Método E.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,70 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 5 ,97 (s, 1H) ; 5, 90 (s, 1H) f 5, 75 (s , 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4, 91 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 2H) ; 4, 16 (s, 1H) ; 4,14 (dd, 1H) ; 3, 82 (q, 2H) ; 3, , 80 (s , 3H) ; 3, ,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3, 11- 3,03 (m, 1H) f 2,92 (d, 2H) ; 2 ,84- 2,80 (m, 1H) ; 2,70-2, 60 (m, 1H) ; 2, 50 -2, 45 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2 , 23 (s, 2H) ; 2, 20 (s, 3H) f 2, 17 (s , 3H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1, 39 (t, 3H) . 141 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C45H52N4O11S: 856,3 Determinada (M+H+): 857,3. 129 foi obtido utilizando o Método E.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 5 ,97 (d, 1H) ; 5, 91 (d , 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4, 87 (s, 1H) ; 4, ,29- -4,26 (m, 2H) ; 4 , 1- 4, 13 (m, 2H) ; 3,89- -3, 81 (m, 4H) ; 3, 85 (s, 3 H); 3,58 (: 3, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3, 42 (s, 1H) ; 3, 11- 3,04 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H) ; 2 , 85- -2,80 (m r 1H) ; 2, 70 -2, 60 (m, 1H); 2,52- 2, 44 (m, 1H) ; 2 ,27 (s, 3H) r 2,22 (s, 2H) ; 2 ,20 (s, 3H); 2, 17 (s , 3H) ; 1, 51 (s, 9H) ; 1, 41 (t, 3H) ; 1, 40 (t, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172,0, 151 r 8 , 151,0, 149, 6, 149, 0, 148, 7, 145 ,8, 139, 0, 138,7, 132 ,6, 131,4, 130, 5, 129, 0, 124, 7, 124 ,3, 122, 5, 122,0, 118 ,3, 114,0, 113, 2, 111, 9, 101, 7, 83, 7, 69,2, 68 ,2, 65, 6, 61, 7, 60,6, 60, 3, 59, 7 f 59,6, 55, 3, 54, 9, 42, 9, 42,1, 41,9, 39 ,8, 29,9 , 28, 9, 27, 8 r 24,5, 16, 4, 16, 0, 15, 6, 9,8. ESI-MS m/z: Calculada para C47H56N4O11S: 884,3 Determinada (M+H+): 885,5.

Exemplo 111

131 142 ΡΕ1854800 O composto 106 (33%) é recuperado após purificação cromatográfica. 130 foi obtido utilizando o Método E.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,96 (s, 1H) ; 5 , 90 (s, 1H) ; 5, .68 (s , 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; : 4, 90 (s, 1H) ; 4, 29 (s, 2H) ; 4,15 (s , 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3,85- 3, 78 (m, 2H) ; 3 , 79 (s, 3H) ; 3, . 58 (s , 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; : 3, 40 (s, 1H) ; 3, 12- -3,04 (m , 1H) f 2, 92 (d, 2H) ; 2, 86- INJ CO O (m, 1H) ; 2, 71 -2, 60 (m, 1H) ; 2,50- -2, 43 (m, 1H) ; 2, 30 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) r 2,19 (s, 3H) r 2, 16 (s, 3H) ; 1, 83- -1, 76 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H); 1,06 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O11S: 871,3 Determinada (M+H+): 872,5. 131 foi obtido utilizando o Método E. lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,75 (s , 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 5,97 (d, 1H); 5 , 90 (d , 1H); 5,00 (d, 1H) ; r 4, 8 8 (s, 1H) ; 4, 28-4,11 (m, 4H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,82- -3,64 (m , 4H) ; 3,58 (s !, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,12 -3, 05 (m, 1H) ; 2, 94 (d, 2H); 2,86 -2,80 (m, 1H) ; 2, 74- -2,62 (m , 1H) ; 2,51-2, 46 (m, 1H); 2,27 (s, 3H) ; 2,22 (s, 2H) ; 2, 20 (s, 3H) ; 2, 16 (s, 3H); 1,81 -1, 75 (m, 4H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,07 (t, 3H) ; 1,02 (t, 3H). 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) 1 : δ 170, 9, 150,6, 150, 0, 148,3, 147 ,8, 147,4, 144,6, 137,8, 137, 4, 131,4, 130, 1, 129,3, 127 ,8, 123,4, 123,1, 121,3, 120, 7, 117,1, 112, 7, 112,0, 110 , 7, 100,4, 82,4, 73, 6, 73 ,3, 64, 4, 60, 4 , 59 ,5, 59,1, 58, 6, 58,5, 54 , 1, 54,0, 53,6, 41, 8 , 40,8 , 40, 7, 38,6, 28,6, 27, 7, 26,5, 23 ,3, 22,9, : 22,4, 14, 7 , 9,9, 9,4, 8,5, 143 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C49H60N4O11S: 912,4 Determinada (M+H+): 913,5.

Exemplo 112

Com 1 equiv. de brometo de alilo e 1 equiv. de carbonato de césio a reacção fica completa e é isolada outra fracção após purificação cromatográfica que é uma mistura de composto 131 e composto 132 (Método E). 132: lH -NMR (300 MHz , CDCI3) : 5 6, 70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 2H) ; 6,15- -6, 02 (m, 1H) ; 5,98 (d, 1H) ; 5, 91 (d, 1H) ; 5, 69 (s, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5,26 (d, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 91 (s, 1H) ; 4, 48 (dd, 1H) ; 4,29-4,28 (m, 2H) ; 4,23- -4, 12 (m, 3H) ; 3,80 (£ b 3H) ; 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,12- -3, 03 (m, 1H) ; 2,95-2,91 (m, 2H) ; 2,88- -2,80 (m, 1H) ; 2, 70- -2, 60 (m, 1H) ; 2,50-2,45 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H). 13C- -NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172, 3, 168, 5, 152,0, 149, 7, 148, 9, 148,2, 146 ,0, 143, 5, 139, 3, 139, .0, 134,0, 132, 8, 131, 3, 129,7, 129 ,3, 129, 2, 122, 7, 122, .2, 121,0, 118, 5, 118, 4, 117,9, 114, 2, 113,4, , 112,1, 101,9, 83, LO r- 05 , 65, 8, 61, E 60,8, 60 ,6, 60, 0, 55, - 5, 55, 1 , 55,1, 43, .1, 42,3 , 42, 0, 144 ΡΕ1854800 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1. ESI-MS m/z : Calculada para C46H52N4O11S: 868,3 Determinada (M+H+): 869,3.

Composto 133: Ih-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6, 7Ί ' (s, 1H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6, 14 -6, 01 (m, 2H) ; 5, 97 (s, 1H) ; 5, 91 (s, 1H) ! 5, 43 (dd, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5, 23 (dd, 1H) ; 5, 19 (dd, 1H) ; ' 5,00 (d, 1H) ; 4, 89 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4, 71· -4,36 (m, 2H) ; 4, 28 -4,12 (m, 4H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,12- -3,03 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,86- -2,80 (m, 1H) ; 2, 72- -2,60 (m, 1H) ; 2,51- 2,46 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3): δ 172, 1, 151, 8, 150,8, 149, 3, 149, 0, 148, 7, 145 v 8, 139, 1, 138, 8, 134, 7, 133,6, 132, 5, 131, 4, 130, 5, 129 ,0, 124, 7, 124, 5, 122, 5, 122,0, 118, 3, 118, 0, 117, 2 !, 113, 9, 113,2, , 111,8, 101,7, 83, 7, 74,2, • 73, 3, 65, ( 61,6, 60 ,5, 60, 3, 59, r 8 , 59, 7 , 55,3, 54, 8, 43,0, . 42, 0, 41, í 39,8, 38 ,9, 27, 8, 24, 5, 16,0 , 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C49H56N4O11S: 909, 1 Determinada (M+H+): 910,3.

Exemplo 113

145 ΡΕ1854800 134 foi obtido utilizando o Método E:

Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7,. 52-7, 50 (m, 2H) j ? 7, ,43-7, 37 (m, 3H); 6, 70 (s, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H); 5, 56 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 99 (d, 1H); 4, 87 (s, 1H); 4, 74 (d, 1H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,20- 4, 14 (m 3H) ; 3,76 (s, 3H) f 3,60 (s, 3H) ; 3,41 (d, 2H) ; 3,13 -3, 02 (m , 1H) ; 2,90-2, 88 (m, 2H) ; 2,88 -2, 78 (m, 1H) ; 2,64 -2, 58 (m , 1H) ; 2,51-2, 44 (m, 1H) ; 2,34- -2,10 (m, 2H) ; 2,30 (s , 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; : 2,17 (s, 3H); 1, ,50 (s, 9H). 13C-NMR (7 5 MH z , CDCI3) : δ 172, 1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0, 137, 4, 132,6, 131, 1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128, 2, 122,5, 120, 8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101, 8, 83 ,7, 74,8, 6 5,6, 61, 8, 60,6, 60,4, 59, 7, 55,· 4, 54 ,8, 43,0, - 42,2, 41, 8 , 39,9 , 29, ,9, 29,0, 27,8, 24,4, Ιβ,ι 3, 9, 9 . ESI-MS m/ 'z: Calculada para C50H54 N4O11S: 918 ,3 Determinada (M+H+): 919,3. 135 foi obtido utilizando 0 : Método E . Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7, 47-7, 43 (m, 2H) ; ? 7, ,32-7, 20 (m, 8H); 6, 79 (s, 1H) ; 6, 71 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 5,96 (dd, 2H); 5, 24 (d, 1H) ; 5, 03 -4, 93 (m, 4H) ; 4,68 (d , 1H) ; 4,28 (s, 1H) f 4, 18 -4, 08 (m, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3, 6 0 (s , 3H) ; 3,43 (d r 1H) ; 3,35- -3,32 (m, 1H) ; 3,15-3,08 (m, 1H) ; 2,92- 2,91 (m t 2H) ; 2,88- -2,80 (m, 1H) ; 2,72-2,60 (m, 1H) ; 2,54- 2,46 (ir 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,23 i (s, 3H) ; 2, 22 (d , 1H) ; 2,05 (d, 1H); 1,84 (s, 3H); 1,51 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C57H60N4O11S: 1008, 4 Determinada (M+H+) : 1009,3 . 146 ΡΕ1854800

Exemplo 114 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12/H20/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHCCh, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

136 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-nmr (300 MHz, CDC13) : δ 6,6 1 (s , 1H); 6,49 (s, 1H) ; 6 ,39 (s, 1H) ; 5,92 (dd, 2H) ; 5 ,69 (s, 1H); 4,90 (d, 1H) ; 4 ,48 (S, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H) ; 4 , 03 (dd, 1H ); 3,7 9 (s, 3H) ; 3 , 63- -3-5! 3 (m, 1H) ; 3,60 (s , 3H) ; 3,44 -3,· 40 (m, 1H) ; 3,16- -3, 08 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2, 82- 2, 73 (m , 1H) ; 2,69- -2,54 (m, 1H) ; 2,51-2,46 (m, 1H) ; 2, 41- 2,24 (m , 2H) ; 2,39 (s, 3H); : 2, 19 ( s, 3H) ; 2,1 6 (s, , 3H ) · 13c- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 148,2, 146, 4, 144 ,5, 136, 3, 130,8, 129, 6, 125, 9, 120, 9, 118,3, 114, 5, 113 ,4, 109, 7, 101,4, 64,2 , 61, 1, 60 , 7, 60,0, 59,3 , 55 , 4, 54 ,9, 147 ΡΕ1854800 54, 8, 43,3, 41, 7, 41,5, 39,8, 29, 9, 29,5, 28, 9, 24, 4, 16, 1, 14,3, 8,9. ESI-MS m/z: Calculada para C38H40N4O9S: 728,2 Determinada (M+H+): 729,3.

Exemplo 115

30 minufcoa

137 foi obtido utilizando o Método F. íh-nmr (300 MHz, CDCI3 ) : δ 7,87 (d, 1H) ; 7,60 1 ΟΊ (m, 2H) ; 7, 46 -7, 44 (m, 3H) ; 6, 58 (d, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6, 49 (s, 1H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6, 03 (dd, 2H) ; 5, 42 (s, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 60 (s, 1H) ; 4, 36 (s, 1H) ; 4,26 (dd, 1H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3 ,64 (s, 3H) ; 3,55 (d, 1H) ; 3, 44 (s, 3H) ; 3, 44- 3,40 (m, 1H) ; 3,16 -3,08 (m, 1H) ; 2,92 (d f 2H) ; 2,84 -2, 78 (m, 1H) ; 2, 69- 2,58 (m, 1H) ; 2,49- 2, 42 (m r 1H) ; 2,38 -2, 29 (m, 2H) ; 2, 24 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 09 (s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172,2, 147,9, 146, 7 r 145,6, 144, 7, 144 ,5, 143, 2, 141,6, 134, 4, 131,0, 129,5 r 129,3, 128, 4, 125 ,9, 121, 7, 120,8, 118, 3, 118,1, 116, 9 r 114,4, 114, 2, 110 ,0, 102, 0, 65, 0, 61,4, 60,2, 60,1 , 59, 9, 59,5, 148 ΡΕ1854800 55,3, 54,9, ΟΊ CO 42,5, 42,3 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, ESI-MS m/ z : Calculada para (M+H+) : 859, 3 . 41, 8, 39,9, 32,1, 31, 7, 30,6, 14,3, 10,0. C47H46N4Oio: 858,2 Determinada

Exemplo 116

138 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,87 (d, 1H) ; 7, 82 (d f 1H) ; 7,56-7, 53 (m, 4H) ; 7,46- -7,31 (m, 6H) ; 6,93 (s, 1H) r 6,64 (d, 1H) ; 6 , 52 (d, 1H); 6, ,51 (s, 1H) ; 6, 43 (s, 1H) ; 6, 10 (s, 1H) ; 6, 00 (s, 1H) ; 5,43 (s , 1H) ; 5,04 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4, 40 (s, 1H) ; 4,23 (d, - 1H) ; 4, 13 (dd, 1H) ; 3, 92 (d, 1H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 3,59 (d, , 1H) ; 3,51 -3,46 (m, 1H) r 3,44 (s, 3H) r 3,19 -3,11 (m, 1H) ; 3,00 (d, 2H) ; 2,93 -2, 86 (m, 1H) ; 2, 74- -2,63 (m , 1H) ; 2,! 50-2,45 (m, 1H) ; 2,36 -2, 24 (m, 2H) ; 2, 28 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 2, 13 (s, 3H) • ESI -MS m/: z: Calculada para C56H52N40HS : 989, , 1 Determinada (M+H+): 990,2. 149 ΡΕ1854800

Exemplo 117

139 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (S, 1H) ; 6 ,04 (d, 1H); 5, 97 (d, 1H) f 5,67 (s, 1H) ; 5, . 41 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4, , 32 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3 , 78 (s, 3H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 3, 51 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3, 15- 3,08 (m, 1H) ; 2 ,93 (d, 2H) r 2,82 -2, 76 (m, 1H) ; 2,61- -2, 42 (m, 2H) ; 2, 53 (t, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2, 02 (s, 3H) ; 1,79-1 , 72 (m, 2H); 1,02 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O10S: 798,3 Determinada (M+H+): 799,3.

Exemplo 118

112 14Õ 150 ΡΕ1854800 140 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (S, 1H) ; 6,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,42 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,11 (dd, 1H) ; 3, 81-3,66 (m, 2H) ; 3 , 74 (s, 3H); 3,61 (s, 3H) ; 3 ,51 (d, 1H) ; 3,44 (s, 1H) ; 3 ,16- -3,06 (m, 1H) ; 2,98 (d , 2H) ; 2,83 -2, 79 (m, 1H) ; 2,64-2 ,48 (m, 2H); 2,60 (t, 2H) ; 2 , 55 (t, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2, 15 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H); 1, 93- 1, 73 (m , 4H) ; 1,09 (t, 3H) ; 1, 01 (t, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC1 3) : δ 171, 4, 170,0, 147, 0, 144 , 4, 143, 5, 143,2, 142, 6, 140, 3, 139, 1, 130,4, 129, 6, 128 , 1, 126, 2, 124,4, 123, 4, 119, 8, 116, 8, 113,0, 112, 9, 108 , 7, 100, 7, 63, 7, 60,1, 59 ,0, 58 9 r J r 58, 7, 58,3 , 54 ,9, 54 ,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38, 7, 35, 0, 34, 8, 28,6, 27, 7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7. ESI-MS m/ z : Calculada para C46H52N4O11S: 868,3 Determinada (M+H+): 869,3. Exemplo 119

151 ΡΕ1854800 141 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,58 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6 , 45 (s, 1H) ; 6, 05 (d, 1H) ; 5, 98 (d, 1H) ; 5, 72 (s, 1H) ; 5 ,37 (dd, 1H) ; 5 , 26 (dd, , 1H) ; 5 1, 01 (d, 1H) ; 4,67 (s, 1H) ; 4 , 62 (d, 1H) ; 4, 31 (s, 1H) ; 4, 26 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4 ,13 (dd, 1H) ; 3 , 77 (s, 3H) ; 3, ,61 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3 , 41 (s, 1H) ; 3, 16- 3,08 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,80 -2, 74 (m, 1H) ; 2,68 -2, , 56 (m, 1H) ; 2, , 48- -2,36 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,19 (s, : 3H) ; 2 ,18- 2, 14 (m, 2H); 2, • 09 (s , 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O11S: 812,3 Determinada (M+H+) : 813,3 .

Exemplo 120

142 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H) ; 6 , 06 (d, 1H); 5, 99 (d, 1H); 5,75 (s, 1H) ; 5, 41 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,53 (s, 1H) ; 4,33 (s, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H); 3,83 (ddd, 2H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H) ; 3,16-3 , 08 152 ΡΕ1854800 (m, 1H) ; 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H) ; 2, 82-2, 76 (m, 1H) ; 2,68-2,58 (m, 1H) ; 2,48,2,42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H43CIN4O10S: 818,2 Determinada (M+H+): 819,2.

Exemplo 121

143 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H) ; 5, 04 (d, 1H) ; 4,57 (s, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 29 (d, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4, 14 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3,43 (s, 1H) ; 3,18- -3,09 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) r 2,80- -2, 72 (m, 1H) ; 2,68- -2,56 (m, 1H) ; 2,52- 2, 45 (m, 1H) r 2,35- -2,04 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H39F7N4O10S: 924,2 Determinada (M+H+): 925,2. 153 ΡΕ1854800

Exemplo 122

144 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (S, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5,68 (s, 1H) t 5,01 (d, 1H) ; 4 , 56 (s, 1H) ; 4,32 (s, 1H) ; 4,27 (dd, 1H) r 4, 18 (d, 1H) ; 4 ,12 (dd, 1H) ; 3, 78 : (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H); 3, 43- 3,40 (m, 1H) ; 3,18 -3,06 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,82-2 , 76 (m, 1H) ; 2,63 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 (t r 2H) ; 2,36 -2, 15 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,75-1 , 70 (m, 2H) ; 1,40- 1,21 (m, 11H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDC1 3) : δ 172, 5, 170,9, 147, 7, 145 ,2, 144, 5, 144,2, 143, 0, 141,3, 140, 0, 130,7, 129, 2, 129 , 1, 127, 1, 125,7, 121, 1, 120,7, 118, 1, 114,0, 113, 2, 109 ,8, 101, 7, 64,6, 61,1, 60 ,3, 60 ,0, 59, Ί 1 59,6 , 55 , 1, 54 , 7, 54,6 , 42, 2, 41 ,7, 41,5, 39, 7, 34, 0 , 31 f 6, 29, 6, 29,3, 28 ,9, 28, 7 , 24, 8, 24 ,2, 22,5, 15, 7, 14, 0 , 9, 1 ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S: 854,3 Determinada (M+H+): 855,3. 154 ΡΕ1854800

Exemplo 123

145 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H) ; 6,41 (s, 1H) ; 6,01 (dd, 2H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,79 (d, 1H) ; 3, 73 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,45-3,42 (m, 1H) ; 3,16-3,04 (m, 1H) ; 2,99-2,97 (m, 2H) ; 2,82-2,78 (m, 1H) ; 2,64-2,54 (m, 5H) ; 2,48-2,42 (m, 1H) ; 2,36-2,09 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,85-1,77 (m, 2H) ; 1 \—1 1 00 r- . 66 (m, 2H) ; 1, 44- -1, 18 (m, 22H) • 13C -NMR ( 7 5 i MHz, CDCI3): δ 172, 6, 171, 5, 148,2, 145, 6, 144 ,8, 144, 5, 143 ,9, 141, r 5 , 140, 3, 131, 7, 130,8, 129, 3, 127 ,4, 125, 6, 124 ,6, 121, rO, 118, 1, 115, 0, 114,9, 114, 2, 114 ,1, 109, 9, 102 ,1, 64, 8 r 61,1, 60, 3, 60, 1, 59,9, 59, 5, 56, 1, 55,2, 54, 6, 42,6 , 42 rir 41, 8 , 39 79, 34 ,5, 34,1, r 32, 0, 31, 9, 29,9, 29, 6, 29,5 , 29 ,2, 29,1 , 28 1,9, 25 ,4, 24,9, r 24, 2, 22, 8, 16,0, 14, 2, 9,9 . ESI-MS m/z: Calculada para C46H54N4O10S: 980,5 Determinada (M+H+): 981,5. 155 ΡΕ1854800

Exemplo 124

-JLJ

146 foi obtido lH- NMR (300 MHz , CDC13) : δ 6,5 (S, 1H) ; 6, 01 (dd, 2H) ; 5,66 (d, 1H) ; 4, 55 (s, 1H) ; 4,31 (d, 1H) ; 4, 11 (dd, 1H) ; 3,77 (d, 1H) ; 3, 42- 3,40 (m, 1H) ; (m, 2H) ; 2, 82- 2, 74 (m, 1H) ; 2H) ; 2,36-2 , 15 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 1,78-1 ,59 (m, 4H); 1, 13C -NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 143 ,2, 141, 5, 140, 5, 138,7, 129 ,0, 125, 9, 121, 4, 120,9, 61, 3, 60, 5, 60, 2, 59,9, 59,8, 41, 8, 39, 9, 34, 2, 32,1, 31, 7, 29, 0, 25, 0, 24, 4, 22,8, 16,0, ESI -MS m/z: Calculada para ' (M+H+): 967,5. o Método F. 9 (s, 1H); 6,47 ' (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H); 5,39 (S, 1H) ; 5, 02 (s, 1H); 4 , 26 (dd, 1H) ; 4,17 (s, 3H); 3,61 (s, 3H) ; 3,51 3,16-3,04 (m, 1H) ; 2,94- -2-92 2,66-2,44 (m, 2H) ; 2,53 (t, (s, 3H); 2,18 (s, 3H) ; 2,02 40-1,16 (m, 25H). 172, 0, 148, 0, 144, 7, 144,5, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 55,3, 54,9, ΟΊ CO 42,5, 42,0, 29,9, 29, 7, 29,6, 29,5, 29,4, 14,2, 9,9 . : 966,4 Determinada 156 ΡΕ1854800

Exemplo 125

147 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 58 (s, 1H); 6,91 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6, 40 (s, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 5, 96 (d, 1H) ; 5,66 ( s, 1H); 5,26 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,50- 4, 46 (m, 2H) ; 4,34 (s, 1H); 4,31-4,26 (m, 2H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 4,08 (dd, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H) ; 3,40 (s, 1H); 3,17-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 4H) ; 2 , 74- 2,35 (m, 5H) ; 2,28 (s, 3H) j ; 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H) ; 1,80-1,70 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C48H54Ng OnS2: 954 , 4 Determinada (M+H+) : 955, 4. ESI-MS m/z: Calculada para C58H68N8Oi3S3: 1180,4 Determinada (M+H+) : 1181,3 .

Exemplo 126

ΡΕ1854800 157

Exemplo 127

149 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6 , 58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H) f 6,44 (s, 1H) ; 5 ), 99 (s, 1H) ; 5 ,91 (s, 1H) ; 5,78 (s, 1H) ; 5, 41 (s, 1H) ; 5, 00 (d, ih; ); 4,87 (s, 1H) • 1 1,30-4,29 (m, 2H) ; 4 , 15- 4, 13 (m, 2H) ; 3, 8 0 (s, 3H) ; 3, 65 (s, 3H); 3,62 (s f 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 40 (s, 1H) ; 3, 12- -3,02 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,82- -2,78 (m, 1H) ; 2,' 66-2, . 58 (m, 1H) ; 2,48- -2, 43 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,2 0 (s, 3H) ; 2, 18 (s, 3H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C39H42N4O9S: 742,3 Determinada (M+H+) : 743,3 .

Exemplo 128

158 ΡΕ1854800 150 foi obtido utilizando o Método F. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,75 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6,44 (S, 1H) ; 6 5,00 (s, 1H); 5 ,92 (s , 1H) ; 5,39 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4,30 -4, 25 (m, 2H) ; 4, 16- -4, 13 (m f 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) r 3, 74 (s, 3H) ; 3,62 (s r 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) r 3,12- -3,02 (m, 1H) ; 2, 93 (d, 2H) ; 2,87 -2,80 (m, 1H) ; 2, 66- -2,58 (m, 1H) ; 2,49- -2, 43 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2 , 23 (s, 3H); 2, 18 (s , 3H) φ ESI-MS m/z: Calculada para C40H44N4O9S: 756,3 Determinada (M+H+): 757,3.

Exemplo 129

151 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,58 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,00 (d, 1H) ; 4, 90 (s, 1H) ; 4,30 (d, 1H) ; 3, 88 (q, 2H) ; 3,80 (s, 1H) ; 3, 40 (s, 1H) ; 3,12- -3,02 2,80 (m 1H) ; 2,68- -2,56 (m, (s, 3H) f 2,23- -2,21 (m, 2H) ; 1,39 (t , 3H) . ESI- MS m/ z: Calculada para (M+H+): 757,5 2H) ; 4,17 (s, 1H) ; 4, 15 (dd, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2 , 86- 1H) ; 2,48- -2,42 (m, 1H) ; 2,31 2,20 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; C40H44N4O9S l 756 ,3 Determinada 159 ΡΕ1854800

Exemplo 130

152 152 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5,92 (d, 1H) r 5, 42 (s, 1H); 5 , 001 (d, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 4,35- 4,27 (m, 3H) ; 4, 18 (s, 1H) ; 4, 16 (dd, 1H) ; 3, 97-3, r 80 (m, 4H) ; 3 ,85 (s, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3, 43 (s, 1H) ; 3, 14 -3,06 (m, 1H) ; 2,95 (d, 2H) ; 2,88 -2,80 (m , 1H) ; 2, 70- 2, 58 (m, 1H) ; 2,50- 2, 45 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,21 (s d 3H) f 2, 18 (s, 3H) ; 1, 41 (t, 3H) ; 1,40 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C42H48N4O9S: 784,3 Determinada (M+H+): 785,3.

Exemplo 131

160 ΡΕ1854800 153 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,9 8 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,7 0 (s, 1H) ; 5,4 0 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 4,90 (s, 1H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,14-3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,48- 2,42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H); 1,82-1,76 (m, 2H); 1,06 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H46N4O9S: 770,3 Determinada (M+H+): 771,3.

Exemplo 132

154 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,76 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 44,32-4, 12 (m, 5H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,82-3,59 (m, 4H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (d, 1H) ; 3,43 (s, 1H) ; 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,71- 161 ΡΕ1854800 2,60 (m, 1H); 2, 49-2, 44 (m, 1H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1, 82-1,67 (m, 4H) ; 1,07 (t, 3H) ; 1,02 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H52N4O9S: 812,3 Determinada (M+H+) : 813,3 .

Exemplo 133

155 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,58 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,15- -6,02 (m, 1H) f 5, 99 (s, 1H) ; 5, 92 (s, 1H) ; 5, 70 (s, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) f 5,26 (dd, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 91 (s, 1H) ; 4, 49 (dd, 1H) r 4,32- -4,28 (m, 2H) ; 4,21- 4, 13 (m, 3H) ; 3, 79 (s, 3H); 3 , 62 (s , 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 41 (s, 1H) ; 3,11 Ϊ-3,04 (m, 1H) ; 2,93 (d, 2H) ; 2,86- -2,82 (m, 1H) ; 2,67 -2,58 (m, 1H) ; 2,48 -2,43 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,24 (s, 2H) ; 2,20 (s, 3H); 2 ,18 (s , 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H44N4O9S: 768,3 Determinada (M+H+): 769,2 162 ΡΕ1854800

Exemplo 134

87%

156 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : S 6,77 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,43 (s, 1H) ; 6, 15- 6,01 (m, 2H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 92 (d, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5,37 (dd, 1H); 5,24 -5, 18 (m, 2H) ; (dd, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 89 (s, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H) ; 4, 48 -4,35 (m, 2H) ; 4,29 -4,26 (m, 2H) ; 4,23-4,13 (m, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) ; 3,41 (s, 1H) ; 3,14- -3, 05 (m, 1H) ; 2,94 (d, 2H) ; 2,86 -2,82 (m, 1H) ; 2,70-2,60 (m, 1H) ; 2,49- -2,43 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,23 (s, 2H) ; 2, 19 (s, 3H); 2,18 (s, 3H). 13C- NMR ( 7 5 ) MHz, CDCI3): δ 172, 2, , 150, 8, 149,4, 149, 0, 145, 8, 144, 7, 144 ,4, 138 ,8, 134, 7 , 133, 6, 131,4, 130, 5, 129, 5, 124, 7, 124 r 5 , 122 ,2, 118, 3 , 118, 0, 117,2, 114, 4, 114, 0, 113, 2, 109, 7, 101, 7, 74,2, 73,3, 65, 4, 61,6, 60, 5, 60,3 f 59,8, 59 , 7, 55, 3, 55 ,2, 54, 8 f 42,9, 42 σδ \—1 O . 40, 0, 29,9 r 29,0, 24 ,5, 16, 0, 9, 8 . ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O9S: 808,3 Determinada (M+H+): 809,5. 163 ΡΕ1854800

Exemplo 135

nh §θ%

157 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,53-7,50 (m, 2H); 7, 44-7,37 (m, 3H) ; 6,57 (s, 1H); 6,49 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,56 (s, 1H); 5,02 (d, 1H) ; 5, 00 (d, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 4, 76 (d, 1H); 4,31 (s, 1H) ; 4,20- -4, 14 (m, 3H) ; 3, 76 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H); 3,41 (d, 2H) ; 3,13 -3,05 (m, 1H) ; 2,92 (d, 2H) ; 2,84-2,78 (m, 1H) ; 2,69- 2,58 (m, 1H) ; 2 , 49- 2,42 (m, 1H) ; 2,35-2,04 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) . 13C- -NMR ( 7 5 MHz, CDCI3) : δ 72, 5, 148, 9, 148,0, 145, 9, 144, 4, 143,3, 139, 0, 137, 3, 131 ,0, 129 ,6, 128,6, 128, 4, 128, 2, 120,8, 118, 4, 118, 2, 114 ,9, 114 , 4, 114,2, 113, 3, 109, 8, 101,8, 92,6 , 65,4, 61 ,6, 60, 6, 60, 4, 59,7, 55, 2, 54, í 3, 42,9, 42,02, 41,8, 40, 0, 31, 8, 29, 9, 24,4, 22, 8, 16,0, 14,3, 9,9. ESI-MS m/z: Calculada para C45H46N4O9S: 818,3 Determinada (M+H+): 819,2. 164 ΡΕ1854800

Exemplo 136

158 foi obtido utilizando o Método F. lH- NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,51-7,· 47 (m, 2H) ; 7,30-7, 25 (m, 5H) ; 7, 22-7,18 (m, , 3H) ; 6, 79 (s, 1H) ; 6 , 50 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6, 01 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H); 5,43 (s, 1H) ; 5, 24 (d, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 5, 01 (s, 2H) ; 4, 95 (d, 1H) ; 4, 66 (d, 1H) ; 4, 28 (s, 1H) ; 4,: 18-4, 09 (m, 3H) ; 3 , 88 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3 ,43 (d, 2H) ; 3, 36- -3,34 (m, 1H); 3,16 i_3, 07 (m, 1H) ; 2, 91 (d, 2H) ; 2, 88-2, , 80 (m, 1H) ; 2 :, 69- -2,59 (m , 1H) ; 2,50-2, 45 i (m, 1H) ; ; 2,37-2, 29 (m, 2H) ; 2 , 32 (s, 6H) ; 2,23 (s, 3H) • 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172, 7, 150, 8, 149, 3, 148,9, 146 , 1, 144 ,9, 144 ,6, 139, 2, 138, 0, 137 ,3, 131, 6, 131,2, 130 ,8, 128 , 7, 128 ,6, 128, 5, 128, 4, 128 ,3, 126, 0, 125,1, 124 ,8, 122 ,6, 118 ,6, 114, 6, 114, 4, 113 ,6, 110, 0, 101,9, 74, 8, 74,6, 65 ,5, 61,9, . 60, 7, 60,1 , 59,9, 55, 4, 55,0, 53,8, 43, 3, 42,2, 41 , 7, 40,1, 29, 3, 24, 7 , 16,2, 10, 0 . ESI -MS m/ z : Calculada para C52H52N4O9S: 908, 3 Determinada (M+H+): 909 ,3. ΡΕ1854800 165

Exemplo 137 Método J: A uma de partida em CH3CN/CH2C12 e TMSC1 (6 equiv.)· Após solução aquosa saturada foi extraída com CH2C12. Na2SC>4. A cromatografia dá solução de 1 equiv. 1,2:1 adicionou-se lha reacção foi de cloreto de sódio, A camada orgânica composto puros. de material Nal (6 equiv.) desactivada com a fase aquosa foi seca sobre

159 foi obtido utilizando o Método J. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (S, 1H) ; 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,69 (s, 1H ); 5, 04 (d, 1H) ; 4, 58 (s, 1H) ; 4, r 3 4 (s, 1H) ; 4,29 (d, 1H) ; 4, 21 (d, 1H) ; 4, 14 (dd , 1H) ; 3 1,76 (s, 3H ); 3,63 (s, 3H) ; 3, 50 (d, 1H) ; 3, 43 (s, 1H) ; 3, 20-3,08 (m, 1H); 2, 95 (d, 2H) ; 2, 90- 2,84 (m ., 1H) ; 2, 78- -2, 72 (m, 1H) ; 2,91-2, 48 (m, 1H) ; 2, 34- 2,03 (m , 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2 ,20 (s, 3H); 2,0 6 ( s, 3H). ESI- MS m/z: Calculada para C 4θΗ39 F 3N4OioS: 824 ,2 Determinada (M+H+): 825,2. 166 ΡΕ1854800

Exemplo 138

160 foi obtido utilizando o Método J. lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ( 5,89(s, 1H) ; ; 6,50 (s, 1H) ; 6,13 (d, 1H); 6,04 (d, 1H) ; 6 ,01 (s, 1H) ; 5, 50 (s, 1H) ; 4, 80 (d, 1H) r 4,56 (s, 1H) i; 4,21 (s, 1H) ; 4 ,14- -4,10 (m, 2H); 3, 79- 3,6 5 (m, 2H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,47 (s , 1H) ; 3,2 0 (d, 1H); 2, 98 (d, 2H) ; 2,67 (t, 3H) ; 2,51 (d , 1H) ; 2,26 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H38F6N4OiiS : 920,2 Determinada (M+H+): 921,3.

Exemplo 139 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H2O 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de cloreto de sódio e de NaHC03, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá composto puros. 167 ΡΕ1854800

161 foi obtido utilizando o Método H. íh-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89 (d, 1H) ; 7,60 1 ΟΊ (m, 2H) ; 7, 46- -7, 44 (m, 3H) ; 6,57 (d, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6, 48 (s, 1H) ; 6, 44 (s, 1H) ; 5, 99 (dd, 2H) ; 5, 43 (s, 1H) ; 5, 14 (d, 1H) ; 4, 86 (s, 1H) ; 4,52- -4,50 (m, 2H) ; 4, 19 (d, 1H) ; 4,06 (dd, 1H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,25- -3,02 (m, 3H) ; INJ CO CO -2, 85 (m, 3H) ; 2, 73- -2,59 (m, 1H) ; 2,50- -2,24 (m, 3H) ; 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H47N3O11S : 849,3 Determinada (M+H+): 850,3.

Exemplo 140

162 foi obtido utilizando o Método H. 168 ΡΕ1854800 iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,88 (d, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7, 45 -7, 31 (m, 10H) ; 6, 94 (s, 1H) ; 6, 63 (d, 1H) ; 6, 52 (d, 1H) ; 6, 51 (s, 1H) ; 6, 43 (s, 1H) ; 6, 07 (s, 1H) ; 5, 97 (s, 1H) ; 5, 42 (s, 1H) ; 5, 16 (d, 1H) ; 4, 88 (s, 1H) ; 4, 54 (s, 1H) ; 4, 45 (s, 1H) ; 4,1 06 (d, 1H) ; 3,80-3,78 (m, 1H) ; 3 ,64 (s, 3H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,2 8- -3,15 (m , 2H) ; 3,00- 2, 88 (m, 3H) ; 2, 76-2,66 (m, 1H) 1; 2,50 -2,17 (m , 4H) ; 2,28 (s , 3H) ; 2, 14 (s , 3H) ; 2, 11 (s, 3H) • 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172,3, r 164,5, 164,2 f 148 ,0, 147, 2, 146,9, 145 , 4, 144 ,5, 144,2 r 143,1, 141,2 r 140 , 7, 134, 1, 133,7, 131 ,3, 130 ,9, 130, 7 r 129,1, 129,0 r 128 ,9, 128, 2, 128,1, 127 ,3, 125 ,6, 124, 1 r 121,8, 116,6 r 116 , 1, 116, 0, 114,0, 112, 5, 109,7, 101,7, 81 ,6, 64, 9, 61, 1, 59 ,9, 57, 7 , 57,6, 56 ,1, 55,8, . 54 :,9, 42, 7, 42 !,5, 41, 4, 39, 8, 29 ,6, 28, 7, 23,9, 22,6, 15, 8, 9, 7. ESI-MS m/z: Calculada para C55H53N3O12S: 979,3 Determinada (M+H+): 980,3.

Exemplo 141

163 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,43 169 ΡΕ1854800 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, (d, 1H) ; 3,21-3,10 (m, 2H) ; (m, 2H) ; 2,54-2,38 (m, 2H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 790,1.

Exemplo 142 (d, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 15 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 3H) ; 3,60- -3,59 (m, 1H) ; 3,58 2,87- 2, 79 (m, 3H) ; 2,68- 2,58 2,52 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 1, 81- -1, 73 (m, 2H) ; 1,02 (t, C41H47N3OHS: 789 , 3 Determinada

164 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,96 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ; ( 5,02 (d, 1H) ; 5, 93 (d -, 1H) ; 5, 40 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 47 (s, 1H) ; 4, 18 -4, 16 (m, 1H) ; 4, 03 (d, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 71- 3, 70 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,23 -3,10 (m, 2H) ; 2,87- -2, 79 (m, 3H) ; 2,68- -2,40 (m, 3H) ; 2,60 (t, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,84-1,73 (m, 4H); 1-09 (t, 3H); 1,03 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C45H53N3O12S: 859,3 Determinada (M+H+): 860,3. ΡΕ1854800 170

Exemplo 143

165 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,! 59 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6, 45 (S, 1H) ; 6,03 (d, 1H); 5, 98-5 ,85 (m , D ; 5, 95 (d, 1H) ; 5, 70 (S, 1H) ; 5,37 (dd, 1H) ; 5,26 (dd, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4,64 -4, 62 (m, 2H) ; 4,58 (s, 1H) ; 4, 48 (d, 1H) ; 4,17 (d, 1H) ; 4, 05 (dd, 1H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,57 (d, 1H) ; 3, 22- 3,10 (m, 2H) ; 2 , 87-; 2, 78 (m, 3H); 2 ,68- 2,58 (m, 1H) ; 2, . 49 -2,20 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3): δ 172, 7, 152 , 7, 147, 9, 145, 3, 144, 6, 144,4, 143 , 1, 141, 3, 140, 9, 131 ,5, 129, 4, 129, 2, 126, 2, 122,3, 121 ,0, 119, 0, 116, 1, 114 ,2, 112, 6, 109, 9, 101, 9, 82,3, 69,3 r 64, 7, 61 , 4, 60 ,5, 57, 9 , 57 ,8, 56, 2, 55,3 , 55,0, 42 ,5, 42, 0, 41 r 6 , 39,8 f 29,9, 28, 9, 24,2, 16, 0, 9,5. ESI-MS m/z: Calculada para C41H45N3O12S: 803,3 Determinada (M+H+): 804,3. 171 ΡΕ1854800

Exemplo 144

166 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6 , 32 (s, 1H) ; 6, 03 (d, 1H); 5 ,95 (d, 1H) ; 5,72 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H) ; 4, 43 (s, 1H) ; 4,17-4 , 14 (m, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H); 3,85 (ddd, 2H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3 ,61 (s, 3H) ; 3 ,60- -3,57 (m, 1H) ; 3,24- -3,10 (m, 2H) ; 3, 03 (t, 2H) ; 2, 88-2 !, 78 (m, 3H) ; 2,68 -2,56 (m, 1H) ; 2,49 -2, 43 (m, 1H) ; 2, 38-2 ,13 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2 ,04 (s, 3H) • 13C -NMR (75 MHz, CDC13 ) : δ 172,6 , 167,8, 147, í 3, 145 ,4, 144 ,6, 144, 4, 143,2, 141,1, 140, S d 131,6, 129, : 3, 126 , 1, 121 ,8, 114, 2, 109,9, 101,9, 82,2, 64, 7, 61, ! 5, 60 ,6, 58 ,0, 57, 8, 56,1, 55 ,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41,6 , 39, 9, 38 !, 8, 37 , 7, 29, 9, 29,5, 29 ,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3 , 9,9 • ESI -MS m/ z : Calculada para C40H44CIN3O11S: : 809 , 2 Determinada (M+H+): 810 ,3.

Exemplo 145

143 172 ΡΕ1854800 167 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H) ; 6,07 (s, 1H); 6, 00 (s, 1H); 5, 64 (s , 1H) ; 5,39 (s, 1H) ; 5,16 (d, 1H) ; 4, , 83 (s , 1H) ; 4 , 49 (s, 1H) ; 4,19-< 1, 18 (m, 1H) ; 4, 06 (dd, 1H) ; 3,76 (d, 1H) ; 3, 62 (s, 3H); 3, 57- 3,56 (m, 1H) ; 3,24- -3, 12 (m, 2H) ; 2, 89- 2, 85 (m, 2H); 2, . 79- 2, 73 (m, 1H) ; 2,68- -2, 58 (m, 1H) ; 2, 52- 2, 45 (m, 1H); 2, .37- 2,10 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2, 03 (s ;, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H40F7N3O11S: 915,2 Determinada (M+H+): 916,2.

Exemplo 146

168 foi obtido utilizando o Método H. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6,47 (s , 1H) ; 6,43 (S, 1H) ; 5,97 (dd, 2H) ; 5,64 = (s, 1H) ; 5,32 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 48 (s, 1H) ; 4, 48- -4,45 (m, 1H) ; 4, 16 (d, 1H) ; 4, 03 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,58 (d, 1H) ; 3,24- -3,08 (m, 2H) ; 2,94- 2, 78 (m, 3H) ; 2 , 66- 2,42 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 2,38 -2,12 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,80- 1,68 (m, 2H) ; 1 ,42- 1,23 (m, 11H). 173 ΡΕ1854800 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114 ,2, 110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, LO O co 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55, 1 , 42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3 , 22,8, 16,0, 14,3, 9,9 . ESI-MS m/z : Calculada para C45H55N3OHS: 845, 4 Determinada (Μ+Η+): 846,7.

Exemplo 147

169 foi obtido utilizando o Método H. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H) ; 6 , 03 (s, 1H); 5, 94 (s , 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 4, 81 (s, 1H) ; 4, 49 (s, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; 4, 03 (d, 1H) ; 3, 74 (s, 3H) ; 3, 67- -3,57 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,24- -3,10 (m, 2H) ; 2,92 -2, 80 (m, 3H) ; 2,68- -2,44 (m, 2H) ; 2,61 (t, ; 2H) ; 2,56 (t, 2H) r 2,38- -2,18 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 12 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H); 1,84-1,68 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 22H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H69N3O12S: 971,5 Determinada (M+H+): 972,7. 174 ΡΕ1854800

Exemplo 148

170 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (300 MHz , CDCI3) : δ É >,59 (s , 1H) ; 6, 47 ' (s, 1H) ; 6 ,43 (S, 1H) f 6, 01 (dd, 2H) ; 5, 66 (s, 1H) ; 5,39 (S, 1H) ; 5 , 02 (d, 1H) r 4, 55 (s, 1H) ; 4,31 (s, 1H) ; 4 , 26 (dd, 1H) ; 4 ,17 (d, 1H) r 4, 11 (dd, 1H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3 ,51 (d, 1H) r 3, 42- 3,40 (m, 1H) r 3,16 -3,04 (m, 1H) ; 2,94- -2 ,92 (m, 2H) r 2, . 82- 2, 74 (m, 1H) r 2,66 -2, 44 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 2, 36 -2 ,15 (m, 2H) ; 2, 31 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2 , 02 (s, 3H) t 1,' 78-1 ,59 (m, 2H) ; 1, 40-1 ,16 (m , 27H). ESI-MS m/z: Calculada para C53H71N3O11S: 957,5 Determinada (M+H+) : 958,4.

Exemplo 149

175 ΡΕ1854800 O composto 147 foi recuperado (19%) após purificação cromatográfica. 171 foi obtido utilizando o Método H. lH- NMR (3 0 C i MHz ;, CDC13) : δ 7, 50 (s, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 6,56 (s, 1H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 93 (d, 1H) ; 5, 21 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4,51-4,46 (m, 2H) ; 4 , 41 (s, 1H) ; 4,32 -4,21 (m, 3H); - 4, 01 (dd , 1H) ; 3,75 (s d 3H) ; 3,75-3, 71 (m, 1H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3, 59 (s, 3H) ; 3, 23 (s, 1H) ; 3, 17-3,10 (m, 2H) ; 2,89- -2,80 (m , 3H) ; 2,74-2, 37 (m, 4H) ; 2, 29 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2, 0 0 (s, 3H) ; i, 80-1 ,68 (m, 4H) ; 1,55- -1,39 (m , 2H) . 13C -NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172,6 , 171 , 4, 164,5 d 148,4, 145 , 4, 144 , 7, 144 :,6, 143,4, 141,8 >, 140 , 7, 131, ] - r 129,2, 129 ,0, 122 ,0, 120,6, 116,2, 114, 3, 110,1, 101, 9, 82,1, 70, 7, 65,0, 62, 4, 61,8 , 60,5, 60,3, 58,1, 57, 9, 56 , 1, 55,2, 55, 0, 42,5, 41, 6, 40,8 , 40,1, 33, 7, 32,1, 29, 9, 29 r 5, 28, 7, 28, 2, 24,7, 24, 3, 16, 1 , 14,3, 9,9 . ESI -MS m/ z : Calculada para C47H55N5O12S2: 945 , 3 Determinada (M- H20+H+) : 928 ,3.

Exemplo 150

148

172 176 ΡΕ1854800 172 foi obtido utilizando o Método H. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,39 (S, 1H) ; 6,26 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H); 5, 94 (d, 1H) ; 5 ,57- 5,55 (m, 2H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4, 48-4,45 (m, 3H) ; 4,32 -4,22 (m, 3H) ; 4, 01 (dd, 1H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 3 , 75- 3, 71 (m, 1H) ; 3,67 -3,64 (m, 6H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,25- 3,24 (m, 1H) ; 3,19- -3,10 (m, 3H) ; 2,92- -2,83 (m, 4H) ; 2,74- 2,60 (m, 6H) ; 2,46- -2, 14 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 11 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 91- 1,66 (m, 8H); 1, 59-1, ,44 (m, 4H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H55N5O12S2: 1171,4 Determinada (M-H2O+H+): 1154,3.

Exemplo 151

173 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H); 6 , 00 (s, 1H); 5, 92 (s , 1H) ; 5,66 (s , 1H); 5,11 (d, 1H) ; 4,7 8 (s, 1H); 4,59 (s, 1H) ; 4, 46 (d, 1H) ; 4,15 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H) ; 3,7 9 (s, 3H) ; 3,57 (s, 3H); 3,56-3,52 177 ΡΕ1854800 (m, 1H) ; 3,21-3,09 (m, 2H) ; 2,87-2,75 (m, 3H); 2,69-2,38 (m, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,30- -2,10 (m, 2H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,06 (s , 3H) ; 1,50 (s, 9H), ? 1, 48 (s, 9H) . !3c-NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172 ,2, 151 ,8, 150,9, 148, 6, 147,9, 145,3, 143 ,1, 141, 3, 140 ,6, 138 ,9, 133,1, 131, 7, 129,3, 128,8, 122 ,3, 121, 0, 118 , 1, 115 9 r J r 112,7, 112, 1, 101,8, 83,6, 83,3 , 82,3, 65 , 1, 61 ,6, 60, 4 , 57,9, 56, 2, 55,4, 55,1, 42 ,5, 42,0, 41, ,6, 39, 7, 29,9, 28, 8, 27,9, 27, 8, 24,3, 16,0, 9,5. ESI-MS m/z: Calculada para C47H57N3O14S: 919,4 Determinada (M+H+): 920,3

Exemplo 152

174 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,92 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,01 (s, 1H) ; 5,93 (s, 1H) ; 5,10 (d, 1H) ; 4,76 (s, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4, 46 (d, 1H) ; 4, 04 (dd, 1H); 3, 84 (d, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,61- -3,58 (m, 1H) ; 3,58 (s, 3H); 3,24- 3,10 (m, 2H) ; 2,99- -2, 77 (m, 3H) ; 2, 70- -2,60 (m, 1H) ; 2,51- 2,17 (m, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,07 (s , 3H) ; 178 ΡΕ1854800 1,55 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,49 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calculada para C52H65N3O16S: 1019,4 Determinada (M+H+) : 1020,4

Exemplo 153

175 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,55 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5, 94 (d , 1H) ; 5,12 (d, 1H) ; 5, 02 (d, 1H) ; 4, 82 (s, 1H) ; 4,61 (t, 1H) ; 4,49 (d, 1H) ; 4, 41 (s, 1H) ; 4, 17 (d, 1H) ; 4, 00 (dd, 1H) ; 3,77 (s, 3H); 3,57-3,55 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,22- 3,09 (m, 2H); 2,86- 2, 8 0 (m, 3H) ; 2, 69-2,60 (m, 1H) ; 2,50- -2,36 (m, 2H) ; 2,30 (s , 3H) ; 2,15 (s , 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 1,61 (d, 3H); 1,50 (s , 9H) ; 1,43 (s , 9H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3) : δ 172,2, r 171,3, 155,5 f 151,8, 148, 7, 147,9, 145, 5, 143,3, 140, 9 , 139,0, 132,8 r 131,7, 129, 6, 128,8, 122, 4, 122,0, 120,9 , 118,1, 116,2 r 112,1, 102, 0, 83,6, 82,1, 65,3 , 61, .5, 60,6, 58,0 , 56, 2, 55, 4, 54, 9 , 49,3, 42 ,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28, 5, 21, .8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8. 179 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 991,4.

Exemplo 154 C50H62N4O15S: 990, 4 Determinada

176 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6 , 99 (dd, 1H) ; 6, 69 (s , 1H) ; 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (d, 1H) ; 5, 95 (d , 1H) ; 5, 70 (s, 1H); 5, 12 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H) ; 4, 80 (s , 1H) ; 4,60 (dd, 1H) ; 4,56 (s, 1H); 4,48 (d, 1H) ; 4, 18 (d , 1H) ; 4, 04 (dd, 1H) ; 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H) ; 3, , 58- 3, 56 (m, 1H) ; 3,47 (d, 1H) ; 3,24-3,12 (m, 2H) ; 2,87- -2, 78 (m , 3H) ; 2,68 -2,58 (m, 1H) ; 2,52-2,47 (m, 1H) ; 2,43- -2, 20 (m , 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2, 08 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) . 13C- NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172, 3, 151,8, 150,5 r 148,7, 148, 0, 145,4, 143,1 , 141,1, 140, 9, 139,0, 133,1 r 131,6, 129, 4, 128,8, 122, 4 , 122,3, 120, 9, 116,1, 112,6 r 112,0, 102, 0, 98,6, 86,6, 82,2, 64 ,8, 61,4, 60,5 f 57, 9, 57, 7, 56,2 , 55,5, 55,0, 42 ,5, 42,0, 41,6 , 39,7 , 29, 9, 2 8, .8, 27,8, 24, 1 , 16,0, 9, 5 . ESI- MS m/z: Calculada para C45H51N3O14S: 889, r 3 Determinada (M+H+): 890,2 180 ΡΕ1854800

Exemplo 155 Método I: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em THF/H2O 4:1 (0,009 M) adicionou-se 5 equiv. de BrCu. Após 24 h a reacção foi desactivada com NH4C1, diluída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e NaHC03 e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatograf ia dá compostos puros.

177 foi obtido utilizando o Método I. ESI-MS m/z: Calculada para C39H45N3O10S: 747,3 Determinada (M+H+): 748,1.

Exemplo 156

17» 153 181 ΡΕ1854800 178 foi obtido utilizando o Método I. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,87 (s, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,12 (d, 1H) ; 4, 85 (s, 1H) ; 4, 78 (s, 1H) ; 4, 49 (s, 1H) ; 4, 20-4,18 (m, 1H) ; 4, 08 (dd, 1H) ; 3, 79 (s, 3H) ; 3 ,61 (s, 3H) ; 3,23- 3,10 (m, 2H) ; 2,87- 2,80 (m, 2H) ; 2,70-2 , 58 (m, 1H) ; 2,49- 2,42 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 -2,22 (m, 2H) ; 2 ,18 (s, 3H) ; 2, 15 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C40H47N3O10S: 761,3 Determinada (M+H+): 762,3.

Exemplo 157

179 foi obtido utilizando o Método I.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 79 (s, 1H) ; 6,50 (s, 1H) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6,15-6,02 (m, 2H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5, 88 (d, 1H) ; 5, 46 -5,35 (m, 3H) ; 5,20 (dd, 2H) ; 5, 13 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4, 78-4, 74 (m, 2H) ; 4,49-4,38 (m, 3H) ; 4,21 -4, 08 (m, 3H) ; 3,8 4 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,57 (d, 1H) ; 3, 49 (s, 1H) ; 3,22-3,08 (m, 2H) ; 2,92-2,82 (m, 3H) ; 2, 72 -2,60 (m, 1H) ; 2,52-2,46 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,26- -2,23 (m, 2H) ; 2,17 (s, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H49N3O10S: 799,3 Determinada (M+H+): 800,2. ΡΕ1854800 182

Exemplo 158

180 foi obtido utilizando o Método I. 1h-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,54-7,51 (m, 2H) ; 7, 40-7, 29 (m, 3H) ; 6, 58 (S, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,48 (s, 1H) ; 5, 99 (d, 1H) ; 5, 91 (d, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 5, 14 (d, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4, 84 (s, 1H) ; 4, 79 (s, 1H) ; 4, 72 (d, 1H) ; 4, 49 (d, 1H) ; 4, 12- -4, 07 (m, 2H) ; 3, 77 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,50 (d, 1H) r 3,22- 3,10 (m, 2H) ; 2,87- -2,82 (m, 2H) ; 2, 70- 2,60 (m, 1H) r 2,49- -2,43 (m, 1H) ; 2,34- -2,10 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C44H47N3O10S: 809,3 Determinada (M+H+): 810,3.

Exemplo 159

181 foi obtido utilizando o Método I. 183 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C51H53N3O10S: 899, 4 Determinada (M+H+): 900,3.

Exemplo 160 Método K: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em THF/H2O 4:1 (0,009 M) adicionou-se 5 equiv. de ClCu. Após 24 h a reacção foi desactivada com NH4CI, diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e NaHC03 e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatograf ia dá compostos puros.

v f i

H

ÒH 149 182 182 foi obtido utili zando 0 Método I. Ih-NMR (30 0 MHz, CDCI3) : δ 6,61 0 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 5 ,97 (s, 1H); 5, 88 (s , 1H); 5, 76 (s, 1H) ; 5, 11 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H) ; 4,48· -4, 46 (m, 1H) ; 4,20- -4, 18 (m, 1H) ; 4, 07 (dd, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3, 74 -3,60 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H); 3,22 -3,08 (m, 2H) ; 2,87- -2, 78 (m, 3H) ; 2,66 -2,58 (m, 1H); 2,49- 2, 44 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H); 2 ,31- 2,24 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2, 17 (s, 3H ) · ESI-MS m/z: Calculada para C38H43N3O10S: 733,3 Determinada (M+H+): 734,2. ΡΕ1854800 184

Exemplo 161

183 foi obtido utilizando o Método I.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,59 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 6, 15- -6,02 (m, 1H) ; 5,97 (d, 1H) ; 5, 88 (d. , 1H) ; 5,69 (s, 1H) ; 5, 43 (dd, 1H) ; 5,24 (dd, 1H) ; 5, 12 (d , 1H) ; 4, 85 (s, 1H) ; 4, 78 (s, 1H) ; 4,52- 4, 47 (m, 2H) ; 4 ,21-4,15 (m, 2H) ; 4, 08 (dd, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,64- -3,57 (m , 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,22- -3,20 (m, 1H) ; 3 i, 16- -3,08 (m, 1H) ; 2,87- 2,80 (m, 3H) ; 2,68 -2,58 (m, 1H) ; 2,49 -2,43 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,26 (d, 2H); 2 ,18 (s, 3H) ; 2, 17 (s, 3H) . 13C- NMR ( 7 5 MH z, CDCI3 ) : δ 172,5 , 149,4, 147,9, 145,6, 144, 6, 144,4, 143, 2, 139,2, 134, C l, 129,5, 122,9, 121,0, 117, 5, 115,9, 114,3 , 112 ,4, 109,8, 101, 8, 82, 3, 74, 1, 65, 4, 61, 7 , 60, 6, 58 ,4, 58,0, 56,5, 55,2, 55, 1, 43, 1, 42, 3, 41,6, 40,0 , 29, 9, 29 ,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16, 0, 14, 3, 9,8 • ESI- MS m/z: Calculada para C40H45N 3O10S : 759 , 3 Determinada (M+H+) : 760,3 . 185 ΡΕ1854800

Exemplo 162

A uma solução de Et-743 em MeOH (0,19 M) adicionou-se 15 equiv. de KOH. The mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Após este período a reacção foi desactivada com NH4C1, diluída e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia dá Et-701 puro.

Et-701 ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s, 1H) ; 6, 47 (s, 1H) ; 6,40 (s, 1H) ; 5, 93 (d, 2H) ; 5, 84 (d, 1H) ; 5, 08 (d, 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4, 46 (d, 1H) ; 4, 43 (d, 1H) ; 4, 18 (d, 1H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 3, 70 (s, 3H) ; 3,65 (d, 1H) ; 3, 57 (s, 3H) ; 3,23-3,08 (m, 2H) ; 2,88-2,78 (m, 3H) ; 2,65 -2, 55 (m, 1H) ; 2,49-2,36 (m, 2H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2, 14 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C37H41N3O10S: 719,3 Determinada (M-H2O+H+): 702,2.

Exemplo 163

184 186 ΡΕ1854800 A uma solução de ET—729 em MeOH (0, 005 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 30 equiv. de KCN. A mistura reaccional foi agitada durante 6 h. Após este período a reacção foi diluída com CH2C12, lavada com NaCl, extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 184 (20%) puro. 184. Ih-nmr (300 MH: z, CDCI3) : δ 6, í >4 (s, *·. K 1—1 6, , 5C • (s, *·. K t—1 6, 39 (s, 1H) r 5, 94 (d, 2H) , 5, 42 (bs, 1H) , 5, 00 (d, 1H) , 4, 54 (d, 1H) r 4, 48 (s, 1H) , 4, 36 (s, 1H) , 4, 19 (d, 1H) , 4, 04 (dd 1H) r 3, 88- -3, 83 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H) t 3,60 (bs, 4H ) , 3,17 -3, 06 (m, 2H) , 2, 99 (dd, 1H) , 2, 82 -2, 74 (m, 1H) , 2, 66- -2,55 (m f 1H ) , 2,54 -2,04 (m, 3H) , 2,34 (s t 3H) , 2, 16 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C37H38N4O9S: 714,2. Determinada (M+H+): 715,2.

Exemplo 164

A uma solução de ET-729 em acetonitrilo (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 200 equiv. 187 ΡΕ1854800 de formol e 10 equiv. de NaBH3CN. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, depois adicionou-se ácido acético (40 equiv.) e a reacção foi deixada durante mais 1 hora. Após este período a reacção foi diluída com CH2C12, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 185 (60%) puro. 185. Ih-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6,40 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (S, 1H) , 6,06 (d, 2H), 5,01 (d, 1H) , 4, 63 (bs, 1H) , 4,26 (d, 1H) , 3,88 -3, 85 (m, 2H), 3, 74 (s, 3H) , 3, 52 (s, 3H) , 3,32 -3, 11 (m, 4H) , 3,00-2,79 (m, 3H) , 2,66 -2, 51 (m, 3H) , 2,50 -2,20 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H45N3O10S: 759,3. Determinada (M+H+): 760,2.

Exemplo 165

A uma solução de ET—729 em MeOH (0,005 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 4,2 equiv. de KCN e 4,2 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi 188 ΡΕ1854800 agitada durante 1 h 30 min. Após este período a reacção foi diluída com CH2CI2, desactivada com NaHCC>3, extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 186 (93%) puro. 186. iH-NMR (3 00 MHz, CDCI3) : δ 6,60 (s , 1H) , 6,43 (s , 1H), 6,42 (s, 1H) , 6,00 (d, 2H), 5,96 (bs, 1H) , 5, 01 (d , 1H) , 4, 55 (bs, 1H) , 4, 49 (d, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 4, 18 (d , 1H) , 4, 10 (dd 1H) , 3,82 (bd, 1H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,57 (s , 3H) , 3,50 (d, 1H) , 3,12-2, r 92 (m, 3H), 2, 79- -2, 75 (m, 1H :), 2,61- 2,53 (m, 1H) , 2,46-2 ,41 (m, 1H) , 2 ,37 -2,03 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H). 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,5, 168,1, 145, 1 f 145,2, 144, 5, 1' 44,3, 142,7, 141,2, 140,0, 131,2, 129, 4 r 129,0, 125, 5, 124,3, 121,2, 121,0, 118,0, 1 14,1, 113,8 t 113,3, 109, 8, li 01,8, 64,5, 61,1, 60,2, 59, 8, • 58, 9, 58, 7, 55,0, 48,5 , 47, 5, 42 ,0, 41, 8, 39,6 , 28,7, 28, 0, 20 ,3, 15, 6, 9,6. ESI-MS m/z: Calculada para C39H40N4O10S: 756,2. Determinada (M+H+): 757,2.

Exemplo 166

18$ 1S7 189 ΡΕ1854800 A uma solução de 1 equiv. de composto 186 em CH2C12 (0,036 M) sob árgon à temperatura ambiente, adicionou-se 40 equiv. de Pyr, 20 equiv. de cloroformato de alilo e uma quantidade catalítica de DMAP em pequenas porções durante 26 h. Em seguida a reacção foi desactivada com água/gelo. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 187 (88%) puro. 187. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 72 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (bs, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,04-5,76 (m, 2H) , 5,69-5,57 (m, 1H), 5,42-4,97 (m, 6H), 4,69-4,49 (m, 5H) , 4,34-4,29 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3, 78-3,48 (m, 2H) , 3,22-3,05 (m, 3H) , 2,89-2,43 (m, 3H) , 2,36-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,05, 2,04 (2s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H4sN40i4S : 924,3. Determinada (M+H+): 925,3. Exemplo 167 Método A: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12 (0,032M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. do anidrido e 2 equiv. de base. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2C12 e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros. 190 ΡΕ1854800

O composto 188 é obtido com 1,5 equiv. de ( (CH3) 3COCO) 2O sem base em CH3CN) . Os compostos 189 e 190 são obtidos com 1 equiv. de ( (CH3) 3C0C0) 2O e 4 equiv. de 1Pr2NEt em CH3CN. A proporção destes dois compostos pode ser modificada utilizando outras condições experimentais (tempo de reacção e equiv. de reagentes); mesmo o composto 190 pode ser obtido (78%) após 5 dias quando a reacção é realizada com 7 equiv. de (CH3) 3C0C0) 2O e 21 equiv. de ipr2NEt. 188: lH- NMR (300 MHz, CDC1 -3) : δ 6 , 58 (s, 1H) , 6, 46 (s, 1H) , 6, 45, 6, 43 (2s, 1H) , 6,36, . 5, ! 30 (bs, s, 1H) , 6, 05- -5, 97 (m, 2H ) , 5, 7 9, 5,44 (2d, 1H) , 5, 48 (bs, 1H), 5, 05 -4, 94 (m, 2H) , 4, 67, 4, ,61 (2bs , 1H ) , 4, 31 (s, 1H) ' , 4 , 23- 4, 1 0 (m, 2H) , 3, 76, 3, 75 (2s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3, 52-3 , 46 (m, 1H) , 3 ,18- 3, 05 (m, 3H) , 2 , 78-2 !, 04 (m, 5H) , 2, ,29 (s, 3H) r 2,27 (s, 3H ) , 2,0 4, 1,98 (2s, 3H) , 1, 46 , 1 , 32 (2s, 9H) • 13C-NMR ( 7 5 MH z , CDC13) : δ 172 ,8, 172 ,4, 16E , 15 4,5, 152,9, 146,9, 145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2 191 ΡΕ1854800 142 , 7, 141, 2, 141 , 1, 140, 0, 139, 6 , 131 ,0, 130,4, 130, 1, 129 , 7, 129, 0, 128 ,9, 125, 5, 125, 3 , 121 ,6, 121,3, 121, 1, 121 ,0, 120, 6, 120 ,0, 116, 8, 116, 4 , 114 rir 113,6, 113, 3, 109 ,8, 101, 7, 81, 1, co 0 64 r 3 , CM 1—1 CO 60, E CM O CO 60, lr 59, 9, 59,3, 58 ,3, 58, 2, 58, rir 57, 4 f 55,0, 48, co > !M 47, 2, 45, 8, 42,0, 41 ,7, 41, 4, 39, r 6 , 39,4 r 28,6, 28, 0, 27,9, 27, 2, 20, 7, 20,2, 15 , 7, 14, 0, 9, ( 5, 9 r 4 . ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4O12S: 856,3. Determinada (M+H+): 857,2. 189: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H) , 6, 57 (s, 1H) , 6,01 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1—1 4, 54 (bs, 1H) , , 4,50 (d, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4 ,18 (d 1H) , 4, 09 (dd, 1H) ( . 3,87-3,82 (m, 1H) , 3, 77 (S, 3H), 3,58 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H), 3,13- 3,07 (m, 2H), 2 ,98 (dd, , 1H), 2 , 83- 2, 75 (m, 1H) , 2,68-2,57 (m, 1H) , 2 , 52-2 :, 43 (m, 1H) , 2 ,37- 2, 16 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2, 03 (s, 3H) , 1, 50 (s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C44H48N4Oi2S: 856,3. Determinada (M+H+): 857,3. 190: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,69 (s, 1H), 6,59-6,56 (m, 2H) , 6,05 -5,97 (m, 2H) , 5, 93 , 5,77 (2s, 1H), 5 ,68, 5, 43 (2d, 1H) , 5,04- -4, 99 (m, 2H) , 4, 64-4,58 (m, 1H) , 4,32-4,08 (m, 3H) , 3, 77 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 1H) , 3,11-3,06 (m, 3H), 2,83-2,02 (m, 11H), 2,04, 2,02 (2s, 3H), 1,50, 1,45, 1,33 (3s, 18H). ESI-MS m/z: Calculada para C49H56N4O14S: 956,3. Determinada (M+H+): 957,2. 192 ΡΕ1854800

Exemplo 168

0 composto 191 é obtido utilizando 3 equiv. de anidrido acético como o anidrido e 5 equiv. de pyr como base (Método A). 191. lH- NMR (300 MHz , CDC13) : δ 6, 61, 6 ,60 (2s, 1H) , 6,57, 6, 56 (2s , 2H), 6 ,40, 5, 81 (bs, s, 1H) , 6 ,04-5, 97 (m, 2H) , 5, 79, 5, 44 (2d, 1H) , 5, 05-5 , 00 (m , 1H) ,4 ,94-4, 90 (m, 1H) , 4, 67, 4, 60 (2bs, r 1H) , 4,31 (s f 1H) , 4, 22-4,08 (m, 2H) , 3, 77, 3, 76 (2s, 3H), 3,55 (s , 3H) , 3,51- -3, 46 (m, 1H) , 3,18- 3, 10 (m, 3H), 2, 79-2 , 72 (m, 1H) r 2,66- 2,! 56 (m, 1H) , 2,51- 2, 45 (m, 1H), 2, 39-2 , 03 (m, 2H) r 2,29 (s , 3H) , 2, 28, 2,27 (2s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2, 03, 1, 97 (2s, 3H) , 1, 46, 1,32 (2s, 9H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172,3, 172,1, 169,0, 168, 1 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142, 8 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128, 7 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,6, 116,4, 113,4 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64 ,7, 61,2, 60,9 , 60,3, 60,1 59,8, 58,4, 58, 2, 57, 9, 55,1, 48,5, 48,2, 47, 3, 45,9, 42,3 41,5, 39,6, 39, 5, 28, 6, 28,3, 28,2, 28, 1, 27, 4, 20,6, 20,4 15,8, 9,7. 193 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C46H5oN4013S: 898,3. Determinada (M+H+): 899,3.

Exemplo 169 Método B: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2 (0, 032 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 2 equiv. de base e 2 equiv. do cloreto de ácido. A reacção foi acompanhada por TLC e desactivada com NaHC03, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

O

188 1Í2 0 composto 192 é obtido com 2,5 equiv. de cloreto de butirilo e 3,5 equiv. de piridina. Algum material de partida (11%) foi recuperado após purificação cromatográfica (Método B). 192. ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,60-6,55 (m, 3H) , 6,47, 5, 82 (2bs, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H) , 5,81, 5, 44 (2d, 1H) , 5, 05- 5,00 (m, 1H) , 4,95-4,93 (m, 1H), 4,67, 4, 59 (2bs, 1H) , 4,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H ), 3,77, 3, 76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,52-3, 46 (m, 1H) , 3,18-3,10 (m, 194 ΡΕ1854800

3H), ; >, 79-2 ,75 (m, 1H) , 2,65-2,55 (m, 1H) , 2 ,50-2, 45 (m, 1H), 2 :, 48 (t, 2H) , 2,: 38-2,03 (m, 2H] 1, 2,29 (s , 3H) , 2, 28, 2,27 (2s, 3H) , 2, 04, 1,96 (2s, 3H), 1,79- -1, 67 (m, , 2H) , 1,47, 1,32 (2s, 9H) , i ,00 (t, 3H) . 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ 172, 3, 172,1, 171,6, 168 ,0, 154,6, 152, 9, 148, 5, 146,7, 145, 9, 145,2, 143,2, 142 ,8, 141,4, 138, 7, 132, 3, 131,2, 130, 7, 130,0, 129,8, 128 , 6, 122,5, 121, 7, 121, 3, 120,8, 120, 5, 116,7, 116,4, 113 , 7, 113,4, 111, 8, 101, 9, 81,2, 80, 9, 64 :,7, 61,2, 60,9, 60 ,3, 60,3, 60,1, 59, 8, 58,4 , 58,2, 57, 9 , 55, 1, 48, 5, 48,2, 47 ,3, 45,9, 42,3, 41, 5, 39,6 , 39,5, 35, 8 , 28,6, 28, 3, 28,2, 28 ,1, 27,4, 20,6, 20, 4, 18,5 , 15,8, 13,5 c >,7, 9,6. ESI-MS m/ z : Calculada para C48H54N4O13S: 926, 3. Determinada (M+H+) : 927 ,3. Exemplo 170 O composto 193 é obtido utilizando 10 equiv. de cloreto de butilo como o cloreto de ácido e 10 equiv. de Et3N como base (Método B). 0 composto 192 (13%) é recuperado após purificação cromatográfica. 193. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,94 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 195 ΡΕ1854800

6,55 (s r 1H) , 6, 01 (d, 2H) , 5,34-5 ,32 (m, 0, 4H) , 5, 11- 4, 93 (m, 2,6H) , 4,52-4, 50 (m, 1H) , 4,32-4,30 (m, 1H) , 4, 21 (d, 1H), 4, 13 -4, 09 (m, 1H) , 3,75 , 3,74 (2s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,48-3, 46 (m, 1H) , 3, 22-3,08 (m, 3H) , 2,82- -2, 78 (m, 1H) , 2,66-2, 59 (m, 1H) , 2, 62 (t, 2H) , 2,51- 2,46 (m, 1H) , 2,49 (t, 2H) f 2,35- -2,17 (m, - 2H) , 2,32, 2,31 (2s, 6H) , 2, 04 (s, 3H), 2, 01 -1,85 (m, 2H) , 1,80 -1,67 (m, 2H), 1 ,44, 1,37 (2s, 9H), 1, 12 (t, 3H) , 1,00 (t, 3H). ESI-MS m/ z: Calculada para C52H60N4O14S: 996, 4. Determinada (M+H+) : 997,3. Exemplo 171 O composto 194 é obtido utilizando 2,5 equiv. de cloreto de cinamoilo como o cloreto de ácido e 3,5 equiv. de pyr como base (Método B). 0 composto 188 (8%) é recuperado após purificação cromatográfica. 194. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,80 (d, 1H) , 7,68-7, 54 (m, 2H) , 7, 50- -7, 38 (m, 3H) , 6,69- 6,57 (m, 4H) , 6, 47, 5, 84 (2bs 1H) , 6, 04 -5, 97 (m, 2H) , 5,81, 5,45 (2d, 1H) , 5, 06-5, 01 (m 1H) , 4, 95- -4, 93 (m, 1H) , 4,68, 4,61 (2bs, 1H) , 4, 32 (s f 1H) 4, 23- -4, 10 (m r 2H) , 3, 77, 3, 76 (2s, 3H) , 3 ,57 (s, 3H) , 3 , 52 3, 47 (m, 1H) r 3, 19 -3,09 (m, 3H) , 2,82-2, 78 (m, 1H) , 2 , 69- 196 ΡΕ1854800 2,62 ( :m, 1H), 2,54 -2,‘ 47 (: m, 1H) , 2, 41-2, . 20 (m, 2H) , 2,3 Ό, 2,28 ( 2s, 6H), 2, 0z 1, 1 ,97 (2s , 3H) f 1,47, 1, 33 (2s, 9H) . 13C- NMR (75 1 MHz, CDC13) : δ 172, 3, 172 ,1, 16 8,1, 164, 9, 152, 9, 148, 6, 146, - 7, 146, ,5, 145, 9, 145 ,5, 143,2, 142, 8, 138, 6, 134, 2, 132, ' 3, 131, ,2, 130, 7, 130 ,6, 13 >0,3, 130, 0, 129, 8, 128, 9, 128, - 7, 128, ,2, 128, 1, 122 ,6, 12 :i,3, 120, 8, 120, 5, 116, 9, 116, - 7, 116, ,5, 113, 7, 113 , 4, 11 .1,8, 101, 9, 81,2 f 64,8, 61 ,2, 60,9 , 60 ,3, 60,3 f 60,2, 59 ,8, 58,4 , 58, 2, 57, 9 r 55,2, 48 ,5, < 18,2 , 47 ,3, 45, 9 r 42,3, 41 ,5, 39,6 , 39, 5, 28,6 r 28,3, 28 ,2, 28,1 , 27 ,4, 20,6 r 20,4, 15 ,8, 9, 7, 9,6 . ESI- MS m/ z : Calculada para C53H54N to 13S : 986, r 3 . Determinada (M+H+) : 987, 3 .

Exemplo 172 Método C: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2C12 (0, 032 M) sob árgon adicionou-se 2 equiv. de ácido, 2 equiv. de DMAP e 2 equiv. de EDC.HC1. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após este periodo foi diluída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

1$* 195 18* S3W. 197 ΡΕ1854800

Utilizando 1,5 equiv. de ácido octanóico como o ácido, obtém-se uma mistura dos compostos 195 e 196. 195: iH-NMR (300 MHz 1 r CDCI3) : δ 6, 59 -6,55 (m, 3H) , Ob 0 co 5, 78 (bs, s, 1H), 6, 04 -5, 97 (m, 2H) f 5, 72, 5,44 (2d , 1H) , 5, 05- 4, 99 1 (m, 1H), 4, 95 -4, 92 (m, 1H) r 4,65, 4,60 (2bs , 1H) , 4,31, 4,30 (2s, 1H) , 4, , 22-4,18 (m, 1H), 4,14-4,09 (m , 1H), 3, 77 (ls, 3H) , 3, 54 (ε 5, 3H), , 3,47 (d ., 1H), 3,18-3, 06 (m, 3H) , 2, 79- 2, 75 (m , 1H) , 2,65-2,55 (m , 1H) , 2,52-2, 44 (m, 1H) , 2,49 (t, 2H) , , 2 ,37-2,14 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H) , 2, , 04 f 2,00 (2s, 3H), 1, 74 -1,64 (m, 2H) , 1,46, 1,33 (2s, 9H) , lr 37-1,28 (m, 8H) , 0,87 (t, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDC1 3) : δ 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6 , 152 ,9, 148 ,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142, 8 , 141 , 4, 140 , 1, 139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8 , 129 ,9, 129 ,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6 , 116 ,6, 116 ,5, 114,7, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64, 8, 61, 2, 60,9, 60,4, 60 rir 59 , 9, 58,4, 58,2, O OD LO 55,1, 48, 5, 48, 2, 47,3, 45,9, 42 ,3, 41 ,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31, 6, 28, 9, 28,9, 28,6, 28 ,4, 28 ,2, 28,1, 27,4, 25, 0, 22,6, 20, 5, 20, 4, 15,8, 14,0, 9, 7 . ESI-MS m/z: Calculada para C52H62N4O13S: 982, 4. Determinada (M+H+) : 983,3 . 196: ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6, 55 (s, 1H) , 6,01 (d, 2H) , 5 ),34-5 ,30, 5, 11- 4, 93 (2m, 3H) , 4, 52 -4, 49 (m, 1H) , 4,34-4,32 (m, 1H) , 4,22- -4, 09 (m, 2H) , 3, 74 , 3,73 (2s , 3H) , , 3,55 (s, 3H) , 3,48- -3,45 (m, 1H), 3 , 22- 3, 07 (m, 3H) , 2,82- -2,79 (m, 1H) , 2,65- -2,60 (m, 1H) , 2,62 (t f 2H) , 2,52- -2, 45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H) , 2,37 -2,17 (m, 198 ΡΕ1854800 2Η), 2,31, 2,30 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1, 75- 1,65 (m, 2H) , 1, 59 '-1, 23 (m, 16H) , 1, 44, 1, 37 (2s , 9H) , 1 0 (77 O 0,85 (m, 6H) . !3c-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,2, 171 r 8 , 170,1, 167, 7, 153,1 , 148,5, 147 ,8, 145, ,6, 141,3, 140 ,2, 138,8, 132, 1, 131,9 , 131,3, 128 ,8, 127, r 7, 126,6, 125 , 1, 122,5, 120, 5, 116,2 , 114,7, 113, 7, 113,6 , 111,7, 102,0, 81, 5, 64, 8, 61, 2, O O KD 59,9, 58 ,6, 58, 4, 58 ,0, 55,1, 48,5, 47, 8, 46, 4, 42, 5, KD \—1 39,6, 34 ,3, 34, 0, 31 , 7, 29,3, 29,2, 28, 9, 28, 9, 28, 6, 28,1, 28,0, 27 ,5, 25, 2, 25 ,0, 22,6, 20,3, 15, 9, 14, 0, 9, 7 . ESI-MS m/z: Calculada para C60H76N4O14S: 1108,5. Determinada (M+H+): 1109,4.

Exemplo 173

1#8

Utilizando 1,5 equiv. de ácido palmítico como o ácido, obtém-se uma mistura dos compostos 197 e 198 (Método C) . 197: Ih-nmr (300 MHz, CDCI3) : δ 6,59-6,55 (m, 3H) , 6,25, 5, 78 (bs, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,77, 5,44 (2bd, 1H) , 5, 05- -5, 00 (m, 1H) , 4,96-4,93 (m, 1H), 4,66, 4,60 (2bs, 1H), 4,31 (bs, 1H) , 4,23-4,19 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,77, 199 ΡΕ1854800 3, 76 (2s, 3H) , 3,54 (s , 3H), 3,50-3,47 (m, 1H) , 3,18-3,07 (m, 3H) , 2, 79- -2,75 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H) , 2,52-2,47 (m, 1H) , 2,49 (t, 2H), 2,39-2,13 (m, 2H) , 2,30, 2,28, 2,27 (3s, 6H), 2, 04, 1, 98 (2s, 3H) , 1,71-1,64 (m, 2H) , 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,46-1,25 (m, 24H), 0,88 (t, 3H). 13C -NMR ( 7 5 1 MHz, CDCI3): δ 172, 3, 172 ,1, 171,8 f 168, 1, 154 ,6, 152, 9, 148 ,5, 146, 6, 145, 9, 145 r 5, 143,1 r 142, 7, 141 ,4, 140, 1, 138 , 7, 132, 3, 131, 2, 130 ,8, 129,8 r 128, 6, 122 ,5, 121, 7, 121 ,3, 120, 6, 116, 6, 116 ,5, 113, 7 r 113, 4, 111 ,8, 102, 0, 81, 2, co 0 64 ,8, 61,2, 60, E 60, 4, 60, 1, 59, 9, 58,4, 58, 2, 58, 0 , 55, 1, 53,4 f 48,5, 48, 2, 47, 3, 45, 9, 42, 3, 41,6, 41, 5, 39, 6 , 39, 5, 34, 0 r 31,6, 29, 7, 29, 6, 29, 6, 29, 5, 29,3, 29, 3, 29, 0 , 28, 6, 28,2 r 28,1, 27, 4, 25, 0, 22, 7, 20, 5, 20,4, 15, 8, 14, 1 , 9,7 1 ESI-MS m/z: Calculada para C60H78N4O13S: 1094,5. Determinada (M+H+) : 1095, 4. 198: iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H) , 6,01 (d, 2H) , 5 >,34-5 ,33, 5, 11- -4, 93 (2m, 3H) , 4,53 -4,52 (m, 1H) , 4, 32-4,29 (m, 1H) , 4,22 -4, 09 (m, 2H) , 3, 74 , 3,73 (2s , 3H) , 3 r 5 5 (s r 3H) , 3,48 -3,46 (m, 1H), 3 , 22- 3,09 (m, 3H) , 2,82- -2, 78 (m, 1H) , 2,65 -2,60 (m, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2,52 -2, 47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H) , 2,37 -2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2, 3 0 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 1,89- 1, 81 (m, 2H) , 1, 72- 1,64 (m, 2H) , 1 , 44-1 , 25 (m, 48H), 1 ,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 171,8, 170,4, 170, 1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138, 8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122, 5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81, ΟΊ Οδ co 61, 2, 200 ΡΕ1854800 0 0 hO 58,6, 58,1, 55,1, 48,5 34,3, 34, 0, 31,9, 29, 7, 29, 7 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25, 2 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29, 0 25,0, 22, 7, 20,3, 15,9, 14, 1 9,7. 76H108N4Oi4S: 1332,8. Determinada ESI-MS m/z: Calculada para (M+H+): 1333,6.

Exemplo 174

A uma solução de 1 equiv. de composto 190 em DMF (0,02 M) sob árgon à temperatura ambiente, adicionou-se 0,7 equiv. de CS2CO3 e 2 equiv. de brometo de alilo. A reacção foi agitada durante 72 h e depois desactivada com AcOH. 0 produto em bruto foi diluído com Hex/EtOAc 1:3, lavado com uma solução saturada de NaCl, como camadas aquosas foram extraídas com Hex/EtOAc 1:3, e como camadas orgânicas secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto 199 (66%) puro. 199. Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,79 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 6,28-6,01 (m, 1H), 6,01 (d, 1H) , 5,56-5,24 (m, 3H), 5,07-4,43 (m, 5H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,20- 201 ΡΕ1854800 4, 08 (m , 2H), 3,84, 3, 81 (2s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 3,48- 3,45 (m, 1H) , 3,17-3,06 (m, , 3H) , 2,83- -2, 77 (m, 1H) , 2,69- 2,59 (m, 1H) , 2,55-2,47 (m , 1H) , 2,36- -2,17 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2, 24 (s, 3H), 2, .04 (s, 3H) , 1,50 , 1 ,43, 1,40 (3s, 18H) • ESI- MS m/z : Calculada para C 52H60N' iOi4S : 996, 4 . Determi .nada (Μ+Η+): 997,2. Exemplo 175

A uma solução de composto 188 em CH3CN (0,016 M) à temperatura ambiente sob árgon, adicionou-se 100 equiv. de formol (37% em peso em água) e 5 equiv. de NaCNBH3. Após 1 h adicionou-se 20 equiv. de ácido acético. A mistura reaccional foi agitada durante mais 2 h. Após este período, foi diluída com CH2CI2, neutralizada com NaHC03 e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04. A cromatografia "flash" dá composto puro (86%). 200. Ifí-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,47-6,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H) , 6,09-5,96 (m, 2H) , 5, 77, 5, 42 (2s, 1H) , 5,66, 5, 43 (2d, 1H), 4,99-4,87 (m, 2H) , 4,66, 4,62 (2bs, 1H) , 4,35- 4,32 (m, 1H), 4,13, 4, 05 (2d, 1H), 3,90-3, 83 (m, 1H) , 3, 77 202 ΡΕ1854800 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,49- -3,44 (m, 1H) , 3, 23- -3, 13 (m, 2H) , 3,04- -2,93 (m, 1H) , 2, 71- -2,56 (m, 3H) , 2, 47- -2,17 (m, 2H) , 2,32, 2,30 (2s, 3H) , 2,2, 20, 2, ,17 (2s, 6H) ( , 2 ,02, 2,01 (2s, 3H) , 1,46, 1,32 (2s, 9H) . ESI-MS m/z: Calculada para C45H50N4O12S: 870,3. Determinada (M+H+): 871,2.

Exemplo 176 Método F: Uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A reacção foi acompanhada por TLC e neutralizada com NaHCCh, extraída com CH2CI2 e como camadas orgânicas foram secas com Na2S04. A cromatografia "flash" dá compostos puros.

201 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,82 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,4: (bs, 1H), 6,16- -5,98 (m, 1H), 6,03 (d, 2H) , 5, 46 -5, 23 (m 2H) , 5,03 (d, 1H), 4,86 -4,79 (m, 1H) , 4,56- -3,81 (m, 7H) 3,63 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H) , 3,49 (s, 3H) , 3,14- -2,9i (m, 3H), 2,86-2,17 (m, 8H), 2,25 (bs, 3H) , 2,04 (is, 3H) . 203 ΡΕ1854800 ESI-MS m/z: Calculada para C42H44N4O10S: 796,3. Determinada (M+H+): 797,3.

Exemplo 177

202 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-nmr (300 MHz :, CDCI3) : δ 6,62 (s , 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6 , 56 (S, 1H) , 6, 00 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4 , 56 (bs, 1H) , 4 ,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H) , , 4, 19 (d 1H) , 4 , 11 (dd, 1H) , 3 ,86 -3,83 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,56 (s , 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3,14-3,09 (m, 2H) , 2,99 (dd, 1H) , 2,83-2 , 73 (m, 1H) , 2, 68- 2,59 (m, 1H) , 2,51 -2,45 (m, 1H) , 2,38-2 ,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2, ,27 (s , 3H), 2, 24 (s, 3H) , - 2, 03 (s, 3H) . 13C- NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172, 0, 169,0, 168, 2, 148 , 4, 145, 7, 145, 4, 142,7, 141,3, 140, 1, 138,5, 132, 4, 131 ,3, 129, 5, 128, 6, 124,3, 122,5, 121, 3, 120,9, 118, 1, 113 ,9, 111, 7, 101, 9, 64,8, 61, 2, 60 ,4, 60,0, , 59,0 , 58 ,8, 55 ,1, 48,6 , 47,6, 41, 9, 39,6, ; 28,6, 28,1 , 20, 6, 20, 4, 15,8, 9, 7 . [0810] ESI- -MS m/z : Calculada para C41H42 N4Oní 798 ,3.

Determinada (M+H+): 799,3. 204 ΡΕ1854800

Exemplo 178

203 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz ;, CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6 ,57 (S, 1H) , 5,97 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4 , 56 (bs, 1H) , 4,50 (d, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4, 19 (d 1H) , 4 ,10 (dd, 1H) , 3,86- -3,83 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3,14- -3,09 (m, 2H) , 2,99 (dd, 1H) , 2,82- -2 , 75 (m, 1H) , 2,63- 2,55 (m, 1H) , 2,52- -2,46 (m, 1H) , 2, 48 (t, 2H) , 2,38 -2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2 , 03 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C43H46N4O11S: 826,3. Determinada (M+H+): 827,3.

Exemplo 179 O 0

205 ΡΕ1854800 204 foi obtido utilizando o Método F. íh-nmr (300 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, , 1H) , 7,58 !-7,54 (m, 2H) , 7, 41 -7, 39 (m, 3H) , 6, 66 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6, 6 0 (s, 1H) , 6, 57 (s, 1H) , 6, 01 1 (d, 2H) , 5,79 (bs, 1H) , 5, 04 (d, 1H) , 4, 57 (bs, r 1H) r L- 1,51 (d, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4 ,20 (d 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , , 3 ,87- 3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3 ,54 (bd, 1H) , 3 , 15- -3,09 (m, 2H) , 3,00 (dd , 1H) , 2,83 -2, 78 (m, 1H) , 2, 75-2 ,62 (m, 1H), 2,54- -2,48 (m , 1H) , 2, 41 -2, 19 (m, 2H) , 2, 32 (s, 3H) , 2,28 (S, 3H) , 2, 03 (s, 3H) . 13C- NMR (300 MHz, CDCI3) : : δ 172, 2, 168 ,2, 164, 9, 148,6, 146, 5, 145 ,8, 145, 4, 142 ,8, 141, 4, 140 , 1, 138, 6, 134,2, 132, 5, 131 ,3, 130, 6, 129 ,6, 128, 9, 128 , 7, 128, 3, 124,4, 122, 6, 121 ,0, 118, 1, 116 ,9, 113, 9, 113 ,4, 111, 8, 101,9, 64, 9 , 61,2, 60 ,4, 60,0 , 59 , 1, 58,8 , 55,2, 48, 6, 47,6, 42,2, 42,0 , 39,6, 28 ,7, 28,2 , 20 , 4, 15, 8 , 9,7. ESI- MS m/ z : Calculada para C48H46N40iiS : 886, 3. Determinada (M+H+): 887,2.

Exemplo 180

O

205 foi obtido utilizando o Método F. 206 ΡΕ1854800 iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,02 (d, 2H), 5, 79 (bs, 1H) , 5, 03 (d, 1H) , 4,57 (bs, 1H) , 4,51 (d, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4,20 (d 1H) , 4, 12 (dd, 1H) , 3,87 -3,84 (m, 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,55 (S, 3H) , 3,54 (bd, 1H) , 3,15- -3,09 (m, 2H) , 3,00 (dd, 1H) , 2,82- -2, 78 (m, 1H) , 2,68- 2,60 (m, 1H) , 2,53- -2,46 (m, 1H) , 2,50 (t, 2H) , 2,39 -2,18 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 1, 73- 1,65 (m, 2H) , 1,39- -1,24 (m, 8H) , 0, 88 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H54N4O11S: 882,3. Determinada (M+H+) : 883,3 .

Exemplo 181

206 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6, 95 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 45 (bs, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4,20 (d f 1H) , 4, 11 (dd, 1H) , 4, 04 (d, 1H), 3 , 88- 3,85 (m, 1H) , 3, 74 (S, 3H) , 3,54 (bs, 4H) , 3,17 -3, 08 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H) , 2, 83-2,78 (m, 1H) , 2,64 -2,59 (m, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2, 52 -2,47 (m, 1H) , 2,50 (t, 2H) , 2,38- 2,17 207 ΡΕ1854800 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) , 1,87- 1, 77 (m, 2H) , 1,72-1,64 (m, 2H) , 1,49-1,23 (m, 16H) , 0,89- 0,85 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C55H68N4O12S: 1008,5. Determinada (M+H+): 1009,4.

Exemplo 182

207 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,01 (dd, 2H) , 5, 78 (bs, 1H) , 5, 02 (d, 1H) , 4,56 (bs, 1H) , 4,50 (d, 1H) , 4,33 I (s, 1H) , 4, 19 (d 1H) , 4, 10 (dd, 1H) , 3,86 -3,83 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,54 (s, 3H) , 3,53 (bd, 1H) , 3,14- -3,08 (m, 2H) , 2,99 (dd, 1H) , 2,81- 2, 78 (m, 1H) , 2,68- 2,55 (m, 1H) , 2,52- -2, 45 (m, 1H) , 2, 49 (t, 2H) , 2,38 -2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1, 72- 1,64 (m, 2H) , 1,38- 1,25 (m, 24H), 0, 87 (t, 3H) . 994,5. Determinada ESI-MS m/z: Calculada para C55H70N4O11S: (M+H+): 995,5. 208 ΡΕ1854800

Exemplo 183

208 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 96 (s , 1H) , 6,60 1 (s ;, 1H), 6,53 (s, 1H) , 6,02 (dd, 2H) , 5, 02 (d, 1H) , 4, 45 (bs , 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4,20 (d, 1H) , 4, 10 (dd, 1H) , 4, 05 (d, 1H) , 3 , 88- 3,85 (m, 1H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,55 (bs, 4H) , 3, 17-3,07 (m, 2H) , 3,01 (dd, 1H) , 2,84-2,80 (m, 1H) , 2,69 -2, 59 (m, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2,52 -2, 47 (m, 1H) , 2,50 (t, 2H) , 2,37- 2,19 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 1 ,87- 1, 77 (m, 2H) , 1, 74- -1,64 (m, 2H) , 1, 45- 1,25 (m, 48H) , 0,88 (t, 6H) . 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ 172,1, 171,9, 171,3, 167, 6, 148,4, 147,6, 145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132, 1, 131,6, 131,3, 130,1, 128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117, 8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, ΟΊ ο Οδ 9, 61, 2, 6 0,2, 59, 9, 58,9, ΟΊ CO 55,1, 48, 7, CO 42,3, 42,2, 39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29, 7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 27, 7, 25,2, 25, 0, 22, 7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7. ESI-MS m/z: Calculada para C7iH10oN4Oi2S: 1232, 7. Determinada (M+H+): 1233,6. ΡΕ1854800 209

Exemplo 184

2W ma 209 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (3 ; 0 0 MH z, CDCI3) : δ 6, 50 (s , 1H) , , 6,44 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 6, 02 (d, 2H) , 5, 77 (bp 1H) , 5, 46 (bp, 1H) , 4, 96 (d, 1H) , 4, 59 (bp, 1H) , 4,5 0 (d, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 4, 10 (d, 1H) , 3, 87- -3,82 (m, 2H) , 3, 78 (S, 3H) , 3,54 (s , 3H) , 3,53 (d, 1H ) , 3,30- -3,15 (m, 1H) , 3,07- 2,91 (m, 2H) , 2,69- 2,55 (m, 3H D , 2,46 -2,39 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2, 23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H42N4O10S: 770,3. Determinada (M+H+): 771,3.

Exemplo 185 Método Η: A uma solução de 1 equiv. de material de partida em CH3CN/H20 3:2 (0, 009 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. Após 24 h a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções saturadas de cloreto de sódio e de NaHCCb, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4. A cromatografia dá compostos puros. 210 ΡΕ1854800

210 foi obtido utilizando o Método H.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 99, 5,97 (2d, 2H) , 5, 13 (d, 1H) , 4,84, 4,74 (2s, 1H) , 4,52 (d, 1H) , 4, 45 (bs, 1H) , 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,64- -3,54 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H), 3,17- 3,00 (m, 2H) , 2,92- 2,80 (m, 2H) , 2,69- -2,46 (m, 2H) , 2,40- 2,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C40H43N3O12S: 789,3. Determinada (M-H2O+H+): 772,3.

Exemplo 186

211 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 5, 99, 5, 98 (d, dd, 2H) , 5,76 (bp, 1H) , 5,14 (d, 211 ΡΕ1854800

1H) , OO , 4,74 (2s , 1H) , 4, 52-4 ,37 (m, 3H) , 1, O 1 00 (m, 1H) , 3, 78 (s, 3H), 3,67- -3,54 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3, 12- 3,00 (m, 2H), 2,92- 2,80 (m, 2H) , 2,68- 2,60 (m, 1H) , 2, 51- 2,46 (m, 1H), 2,48 (t, 2H) , r 2,· 40-1,99 (m, 2H) , 2, 31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 1,80 -1,67 (m, 2H) , 1 , 00 (t, 3H) . ESI- MS m/ z: Calculada para C42H47N3O12S: 817, 3. Determinada (M-H2O+H+) : 800,2. Exemplo 187 212 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, 1H) , 7,57-7,54 (m, 2H) , 7, 41 -7, 39 (m, 3H) , 6,66 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,60 (S, 1H) , 6, 58 (s, 1H) , 5, 99, 5, 98 (2d, 2H) , 5, 75 (bp, 1H) , 5, 15 (d, 1H) r 4,85, 4, 75 > (2s, 1H) , 4,54 -4,38 (m, 3H) , 4, 06- 4, 03 (m, 1H) r 3, 79 (s, 3H) , 3,65- -3,56 (m, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3, 18 -3, 02 (m, 2H) , 2,93- -2, 80 (m, 2H) , 2,66 -2,62 (m, 1H) , 2,54 -2, 49 (m, 1H) , 2,42- -2,20 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2, 02 (s, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C47H47N3O12S: 877, 3. Determinada (M-H2O+H+): 860,3. 212 ΡΕ1854800

Exemplo 188

213 foi obtido utilizando o Método F. íh-nmr (300 MHz , CDCI3) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,59 (s d 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 99, 5, 98 (2d, 2H) , 5 , 72 (bs, 1H) , 5, 14 (d, 1H) , 4, 84 , 4 , 74 (2s, 1H) , 4,51-4,37 (m, 3H) , 4, 06- -4, 04 (m, 1H) , 7, 78 , 3 , 76 (2s , 3H), 3, 64-3,54 (m, 2H), 3, 54, 3,53 (2s, 3H) , 3, 15-3 !, 00 (m, 2H) , 2,92-2 , 83 (m, 2H) , 2, 68 -2, 47 (m, 2H) , 2, 49 (t, 2H) , 2,40- -2,27 (m, 2H) , 2,31 (s f 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , 1,72-1, . 65 (m, 2H) , 1, 39 -1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C46H55N3O12S: 873,4. Determinada (M-H2O+H+): 856,3.

Exemplo 189

214 foi obtido utilizando o Método F. 213 ΡΕ1854800 iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5, 99 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 4 , 84, 4, 77 (2s, 1H) , 4,54 (bp, 1H) , 4,36 (bp, 1H) , 4, 02 (dd, 1H) , , 3,90 (d, 1H) , 3, 75 (s, 3H) , 3,62- -3,49 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,15- 2,86 (m, 4H) , 2,64- 2, 47 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 2, 41 -2,17 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,85 -1,67 (m, 4H) , 1,50 -1,25 (m, 16H) , 0,90 -0, 85 (m, 6H) . ESI-MS m/z: Calculada para C54H69N3O13S: 999,5. Determinada (M-H2O+H+): 982,4.

Exemplo 190

215 foi obtido utilizando o Método F.

Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H), 5,99, 5, 98 (2d, 2H) , 5, 13 (d , 1H), 4,84, 4, 74 (2s, 1H) , 4,52 (d, 1H) , 4, 45 (bs, 1H) , r 4 ,38 (d 1H) , 4, 02 (dd, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3, 76- -3,53 (m, 2H) , 3,53 (s, 3H) , 3,16- 3,00 (m, 2H) , 292- 2,80 (m, ; 2H) , 2,63-2,58 (m, 1H) , 2,52- 2, 47 (m, 3H) , 2,40 -2, 19 (m, 2H) , 2, 31 (s, 3H) ( . 2 ,27 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 1, 72- -1,67 (m, 2H) , 1,38- -1,25 (m , 24H), 0,87 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C54H71N30i2S: 986,2. Determinada (M-H2O+) : 968,5. ΡΕ1854800 214

Exemplo 191

216 foi obtido utilizando o Método F. iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,96 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6,54 (S, 1H) , O O 5,99 (d, dd, 2H) , 5, 14 (d, 1H), 4 co ΟΊ 4, 78 (2s, 1H) , 4, 54 (bp, 1H) , 4,35 (bp, 1H) , 4, 02 (dd, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 3, 75 (s, 3H) , 3,62 -3,49 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,17 -2,86 (m, 4H) , 2, 70- -2,59 (m, 3H) , 2,52- -2, 47 (m, 3H) , 2,40 -2,17 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2, 03 (s, 3H) , 1, 85- -1,67 (m, 4H) , ] L, 45- 1,25 (m, 48H), 0 ,88 (t, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C70H101N3O13S: 1224,6. Determinada (M-H2O+) : 1206,6 .

Exemplo 192

2Q9

215 ΡΕ1854800 217 foi obtido utilizando o Método F. ÍH-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 6,43 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H) , 6,06 (d, 2H) , O LO (d, 1H) , 4, 75 (d, 1H) , 4 ,60 (bp, 1H) , 4, 42 (d 1H) , 4, 10 (d, 1H) , 3,81 (dd, 1H) , 3 , 72 (s, 3H) , 3,65- 3,60 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,13 -3, 01 (m, 2H) , 2,86 (d, 1H) , 2,61 S-2,32 (m, 5H) , 2,32 (s, 3H) , 2 ,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C39H43N3O11S: 761,3 Determinada (M+H+): 762,3.

Exemplo 193

Uma solução de iodeto de IV-metilpiridino-4-carboxaldeído em DMF anidra (0,26 M) foi tratada com tolueno anidro (2x5 mL) . Adicionou-se uma solução de composto 218 (118,7 mg, 1 equiv.) (previamente tratada com tolueno anidro, 2x5 mL) em CH2CI2 anidro (0,03 M) , através de uma cânula, a 23 °C à solução de iodeto de N- metil-piridino-4-carboxaldeido. A mistura reaccional foi agitada a 23°C durante 4 horas. Após este período adicionou-se DBU (1,0 equiv.) gota a gota a 23°C e agitou-se durante 15 minutos a 23°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de ácido oxálico preparada de fresco (5,4 mL) à mistura reaccional e agitou-se durante 30 minutos a 23°C. Em seguida a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se NaHCCh em porções seguido pela adição de solução aquosa saturada de NaHCCh. A mistura foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e o solvente foi removido a pressão 216 ΡΕ1854800 reduzida. A cromatografia "flash" dá composto 219 (54%) puro.

21* 2 tf 219. Ih-NMR (300 MHz, ( 2DC13) : δ 6,46 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H) , 5, 59 (s, 1H) , 5, 08 (d, 1H) , 4,66 (bs, 1H), 4,5 4 (bs, 1H) , 4, 38 (s, 1H) , 4,28 (dd, 1H) , 4,20 (dd, 1H), 4, 14 (d, 1H) , 3, 54 (d, . 1H) , 3,43 1-3,40 (m, 1H) , 2, 93 -2,82 (m , 2H) , 2, 71 -2, 55 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 2, 13 (s, 3H) , 2, 04 ( s, 3H) . [086 0] 13C -NMR (' 75 MHz , CDC13) : δ 186,5, 168,7, 160,5, 146, 4, 143 ,5, 141,6, 1- 40,6, 138, 2, 12 7,2, 123,3, 121,0, 120, o, 118, 0, 117, 5, 113 ,4, 1 13,3, 102,2 , 61, ,8, 61,3, 59,8, 59, 0 , 54,6, 54,5, 43,1, 41,6, 36,9 , 23,9 , 20, r 4, 15,7, 9,7. ESI- MS m/ z : Calculada para C30H29N3O9S: 607 , 3 Determinada (M+H+): 608 1,2 .

Exemplo 194 A uma solução de 1 equiv. de composto 219 em EtOH (0,03 M) adicionou-se 5 equiv. de AcOH e 3,5 equiv. de 2-[3-hidroxi-4-metoxifenil]etilamina. A reacção foi aqitada de um dia para o outro. Em seguida o solvente foi eliminado 217 ΡΕ1854800 a pressão reduzida. A cromatografia "flash" dá composto puro (62%).

220. Ih-NMR (3 0 0 MH [z, CDCI3) : δ 6, 54 (s, 1H), 6,44 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H), 6,01 (d, 2H) , 4, 98 (d, 1H), 4,58-4,40 (bm, 4H) , 4,29 (s, 1H) , 4,2 6 (d, 1H) , 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,51- -3, 49 (m, 1H) , 3,41- -3,38 (m, : LH), 3,21 (dt, 1H) , 3,00-2,85 > (m, 3H) , 2, 71 .-2,60 (m, 1H), 2,42-1,9 7 (m, 3H) , 2,28 (s, 6H) , 2,21 (s, 3H), 2 ,04 (s, 3H) • 13C- NMR (75 MHz, CDC1 3): δ 172, 1, 145,6, 145,3, 1 44,7, 144, 5, 141,4, 140, 0, : 138,5, 128, 7, 127,8, 124,9, 120,8, 119, 8, 118,1, 118, 0, 114,0, 113 ,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9 , 60,6, 60 ,2, 59,6, 55,2, 54,9 , 54,6, 42, 2, 41,7, 41,6, 28,3 , 24,2, 20 ,5, 1 5,9, 9,7.? ? ? ESI- MS m/z: Calculada para C39H40 N4O10S: 756 , 3 Determinada (M+H+): 757,2.

Exemplo 195

A uma solução de 1 equiv. de composto 220 em CH3CN/H20 3:2 (0,015 M) adicionou-se 30 equiv. de AgN03. A reacção foi agitada durante 24 h ao abrigo da luz. Após este período, adicionou-se 2 mL de uma solução saturada de 218 ΡΕ1854800

NaCl e 2 mL de uma solução saturada de NaHC03 e a mistura em bruto foi agitada durante 10 min. Depois foi diluída com CH2CI2, lavada com 15 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromatografia preparativa dá composto puro (11%).

221. lH -NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 6,5' 7 (s, 1—1 6,49 (s, 1H) 6, 44 (s r 1H) , 5, 99 (d, 2H) , 5, 10 (d, 1H) , 4, 80 (s, 1H) 4, 50- -4,· 46 (m, 2H) , 4, 16 (d, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 3, 62 (s 3H) , 3, 58 -3,57 (m, 1H) , 3,23 -3,19 (m, 1H) , 3,00- -2, 83 (m 3H) , 2, 71- -2,60 (m, 1H) , 2, 48- -1,97 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) .

[0868] ESI-MS m/z: Calculada para C38H41N3O11S: 747,3

Determinada (M-H20+H+): 730,2.

Exemplo 196 A uma solução de 1 equiv. de composto 222 em EtOH (0,064 M) sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se 3,5 equiv. de cloridrato de a-etil-3-hidroxi-4-metilfene- 219 ΡΕ1854800 tilamina e 2 equiv. de K2CO3 e gel de sílica. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. Em seguida o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromato-grafia "flash" dá composto puro (68%). 0 composto 223 é isolado como uma mistura de dois isómeros. Estes compostos também podem ser obtidos quando a reacção é realizada com ácido acético como solvente e aquecendo a 50°C durante 24 horas (99%) .

222 t&l 223. Ih-nmr (300 MH z, CDCI3): δ 6, 1 '9 (s, 1H) , , 6,57 (s, 1H) , 6,54 (S, 1H) f 6, 51 (s, 1H) , 6, 19 (s, 1H) , 6,13' -6, 08 (m, 3H) , 6,03 -6, 02 (m, 2H) , 5, 74 (s, 1H) , 5, 71 (d, 1H) ; 5, 03 (d, 1H) ; 4, 9 4 (d r 1H) , 4,56 (s, 2H), 4,34- 4, 08 (m, 1 0H) ; 3, 77 (s, 3H) r 3, 76 (s, 3H) , 3,51 -3-49 (m, 2H) , 3, 41 (s, 2H) , 2, 96 -2, 87 (m, 4H) , 2,51 -2,37 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) r 2, 26 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) r 2, 06 (s, 3H) , 2, 04 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,47-1,34 (m, 4H); 0,98 (t, 6H). ESI-MS m/z: Calculada para C42H46N4O9S: 782,3 Determinada (M+H+): 783,3. 220 ΡΕ1854800

Exemplo 197

A uma solução de 1 equiv. de composto 223 em CH3CN/H2O 3:2 (0,01 M) adicionou-se 30 equiv. de AgNCq. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h ao abrigo da luz. Após este período, a reacção foi desactivada com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCl e NaHCCb, agitada durante 10 min e diluída e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. A cromatografia dá uma mistura dois isómeros do composto 224 (72%).

224A Primeiro isómero: 1H-NMR (300 MHz, • CDCI3) : δ 6,59 (s, \—1 6,52 (s, 1H) ; 6,2 9 (s, 1H) ; 6,06 (d, 1H); 6,01 (d, \—1 5,68 (s, 1H); 5,06 (d, 1H) ; 4, 80 (s, 1H); 4,48 (m, 2H) ; 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H) ; 3, 78 (s, 3H); 3,59 (d, 3H) ; 3,23-3,21 (m, 1H) ; 3,05- -3,01 (m, 1H) ; 2,87-2,84 (m, 2H) ; 2,44-2,20 (m, 2H) ; 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2 ,14 (s, 3H); 2,06 (s, 3H), 2, 01 (s , 3H) , 1,45 (m, 2H), 1,01 (t, 3H) . ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O10S: 773,3 Determinada (M-H2O+H+): 756,2. 221 ΡΕ1854800 224Β Segundo isómero: Ih-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,80(s, 1H) ; 6, 55 (S, 1H) ; 6,26 (s, 1H); 6,09 (d, 1H) ; 6 , 00 (d, 1H) ; 5, 66 (s, 1H) ; 5, 12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H) ; 4 ,48 (m, 2H) ; 4, 20- -4, 13 (m, 3H) ; 3, 77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H ); 3 ,21 (s, 1H) r 2,83- -2, 80 (m, ; 2H) ; 2,55-2,50 (m, 1H) ; 2, 33-2 , 06 (m, 2H) , 2 :, 30 (s, 3H); 2, 27 ( s, 3H); 2,0 8 (s, . 3H), 2 , 03 (s, 6H) , 1, 45- -1,37 (m, 2H), 1 ,01 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calculada para C41H47N3O10S: 773,3 Determinada (M-H2O+H+): 756,3.

BIOENSAIOS PARA RASTREIO ANTITUMORAL A finalidade destes ensaio é interromper o crescimento de uma cultura de células tumorais "in vitro" por meio de uma exposição continuada das células à amostra a ser testada.

LINHAS CELULARES

Nome N° ATOC Espécie Tecido Características ascites P-388 CCL-46 murganho fluido neoplasia linfóide eritroleucemia K-562 OCL-243 ser humano leucemia efusão pleural A-549 CCL-185 ser humano pulmão carcinoira "NSCL" do pulmão SK-MEL-28 HIB-72 ser humano melanoma melanoma maligno HT-29 HIB-38 ser humano cólon adenocarcincma do cólon L0V0 CCL-229 ser humano cólon adenocarcincma do cólon ΡΕ1854800 222 (continuação)

LoVo-Dox CCL-228 ser humano cólon adenocarcinama do cólon (MDR) SW620 CCL-228 ser humano cólon DU-145 HTB-81 ser humano próstata

LNCaP CRL-1740 ser humano próstata SK-BR-3 ΗΓΒ-30 ser humano mama M3F-7 HTB-22 ser humano mama MDA-MB-231 HTB-26 ser humano mama IGROV-1 ser humano ovário adenocarcinoma do cólon (metástase dos nódulos linfáticos) carcinoma da próstata, adenocarcinoma da próstata não de recep-tores de androgénios com receptores de androgénios carcinoma da mama Her2/neu+, (efusão pleural) adenocarcinoma da mana (efusão pleural) adenocarcinoma da mama, Her2/neu+, (efusão pleural) adenocarcinama do ovário adenocarcinoma do ovário caracterizado cano ET- 743

IGROV-ET ser humano SK-OV-3 ΗΓΒ-77 ser humano OVCAR-3 HTB-611 ser humano ovário células resistentes adenocarcinoma do ovário ovário (ascites malignas) ovário adenocarcinama do ovário ΡΕ1854800 223 (continuação)

HeLa CCL-2 ser humano colo do útero carcinoma epitelial do colo do útero carcinoma epitelial do colo do útero HeLa-APL OCL-3 ser humano cólo do útero caracterizado ccmo células resistentes a aplidina A-498 HTB-44 ser humano rim pâncreas carcinoma do rim epitelial pancreático PANC-1 CRL-1469 ser humano endotélio HMEC1 ser humano 1° - Inibição do crescimento celular por contagem de células.

Esta forma de ensaio utiliza placas com 24 poços com 16 mm de diâmetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). As linhas celulares tumorais utilizadas são: P-388 (ATCC CCL 46), cultura em suspensão de uma neoplasia linfóide de um murganho DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultura em monocamada de um carcinoma do pulmão humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultura em monocamada de um carcinoma do cólon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultura em monocamada de um melanoma humano e DU-145 (ATCC HTB-81), cultura em monocamada de um carcinoma da próstata humano. 224 ΡΕ1854800

As células foram mantidas, em fase logarítmica de crescimento em Meio Essencial Mínimo de Eagle, com Sais Equilibrados de Earle, com aminoácidos não essenciais, com L-Glutamina 2,0 mM, sem bicarbonato de sódio (EMEM/neaa), suplementado com 10% de soro fetal de vitelo (FCS), carbonato de sódio 10-2 m e 0,1 U/L de penicilina G+0,1 g/L de sulfato de estreptomicina. Para como experiências, como células são colhidas de culturas subconfluentes utilizando tripsina e ressuspensas em meio fresco antes de serem plaqueadas. Células P-388 foram semeadas em poços de 16 mm de diâmetro a lxlO4 células por poço em alíquotas de 1 mL de ΕΜΕΜ com 5% de FCS contendo diferentes concentrações da amostra a ser testada. Um conjunto de culturas separadas sem fármaco foi cultivado como controlo de crescimento, para assegurar que como células permaneciam em fase exponencial de crescimento. Todos das determinações são feitas em duplicado. Após três dias de incubação a 37°C, em atmosfera de 5% de CO2 com 98% de humidade, foi determinada uma IC50 aproximada por comparação do crescimento em poços com fármaco com o crescimento em poços de controlo. Células A-549, HT-29, MEL-28 e DU-145 foram cultivadas em poços com 16 mm de diâmetro a 1 x 104 células por poço em alíquotas de 1 mL de EMEM 5% de FCS contendo diferentes concentrações da amostra a ser testada. Um 225 ΡΕ1854800 conjunto de culturas separadas sem fármaco foi cultivado como controlo de crescimento, para assegurar que como células permaneciam em fase exponencial de crescimento. Todas das determinações são feitas em duplicado. Após três dias de incubação a 37°C, em atmosfera de 5% de CO2 com 98% de humidade, como células foram coradas com violeta cristal a 0,1%. Foi determinada uma IC50 aproximada por comparação do crescimento em poços com fármaco com o crescimento em poços de controlo.

Para quantificação da actividade, após o tempo de incubação, como células são tripsinizadas e contadas num contador Coulter ZM. Todas as contagens (número de células por poço) representam a média de poços em duplicado. % de G, a percentagem de crescimento em relação a culturas sem fármaco. Os resultados destes ensaios são utilizados para produzir curvas de resposta à dose a partir das quais são determinados valores mais exactos da IC50 (a concentração de amostra que produz uma inibição de 50% do crescimento celular).

Os resultados obtidos podem predizer a utilidade de um dado fármaco como um potencial tratamento do cancro. Para esta técnica, os compostos que apresentam valores da IC50 menores do que 1 pg/mL são seleccionados para estudos adicionais. Os dados da IC50 permitem predizer não só se um fármaco pode ser citostático, mas também se pode ter potencial em termos da redução de tumores. 226 ΡΕ1854800 2° - Inibição do crescimento celular por ensaio colo- rimétrico

Um ensaio de tipo colorimétrico, utilizando a reacção com sulforrodamina B (SRB), foi adaptado para determinação quantitativa do crescimento e viabilidade celulares [seguindo a técnica descrita por Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Câncer Inst., 82:1107-1112] .

Esta forma de ensaio utiliza microplacas de cultura de células com 96 poços de 9 mm de diâmetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). A maioria das linhas celulares são provenientes da American Type Culture Collection (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cancros humanos.

As células são mantidas em RPMI 1640 com 10% de FBS, suplementado com 0,1 g/L de penicilina e 0,1 g/L de sulfato de estreptomicina e depois incubadas a 37°C, 5% de CO2 e 98% de humidade. Para como experiências, como células foram colhidas de culturas subconfluentes utilizando tripsina e ressuspensas em meio fresco antes de plaqueadas. 227 ΡΕ1854800

As células são cultivadas em placas de microtitulação com 96 poços, a 5 x 10^ células por poço em alíquotas de 195 pL de meio, e deixa-se que se fixem à superfície da placa por crescimento em meio isento de fármaco durante 18 horas. Em seguida, como amostras são adicionadas em alíquotas de 5 pL numa gama desde 10 a 10-8 pg/mL, dissolvidas em DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Após 48 horas de exposição, os efeitos antitumorais são medidos pela metodologia SRB: como células são fixadas por adição de 50 pL de ácido tricloroacético (TCA) a 50% (p/v) frio e incubando durante 60 minutos a 4°C. As placas são lavadas com água desionizada e secas. Adiciona-se cem pL de solução de SRB (0,4% p/v em ácido acético a 1%) a cada poço de microtitulação e incuba-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. 0 SRB não ligado é removido por lavagem com ácido acético a 1%. As placas são secas ao ar e o corante ligado é solubilizado com tampão Tris. Faz-se como leituras das densidades ópticas num leitor espectrofotométrico de placas automatizado a um único comprimento de onda de 490 nm.

Calcula-se os valores da média ± desvio padrão de poços em triplicado. Pode calcular-se alguns parâmetros das respostas celulares: GI = inibição do crescimento, TGI = inibição do crescimento total (efeito citostático) e LC = morte celular (efeito citotóxico). 228 ΡΕ1854800

Os resultados obtidos podem predizer a utilidade de um determinado fármaco como um tratamento potencial do cancro. Para esta técnica, os compostos que apresentam valores de GI50 menores do que 10 yg/mL são seleccionados para continuar estudos adicionais. Os dados de GI50 permitem prever não só se um fármaco pode ser citostático, mas também se pode ter potencial em termos da redução de tumores.

Dados de actividade

Cosposto ÍC50 0T»>lãp F-38S A-549 HT-29 84EL-2S OU-145 2 1.4SE-1Q 1.48E-10 1.48Ξ-10 1..4SE-10 3 1 ..1BE-0B 115E-S9 1.15E439 1.15E-09 1.15E-09 4 1 15E-1D 1.15E-1D 1.15E-1G 1.15E-40 1.15E-10 5 5 15E-10 5.15E-10 5.15E-1G 5.15E-1Q 5.15E-10 6 1.41E-Q9 2.93E-Q9 2.93E-09 2.93E-0S 7 1.19E.-10 1.19E-10 S.9SE-Í0 1.19E-10 5.95E-10 8 1.11E.-10 1.11 E-10 5.56 E-10 1.11E-10 5.56E-10 9 1.10E-1O 1.Í0E-1C 1.10E-1G 1.1SE-10 1.10E-10 19 9 70E-OS 9.7QE-09 9 7GE-03 9.70E-09 9.70Ε-Ω9 11 5.54E-10 5.54 E-10 12 1.18E-10 1.16E-10 14 1.11 Ξ.-09 1.11E-09 1.11E-09 111E-D9 1.11E-09 15 9.7SE-08 9.7SE-03 9.78Ε-08 9.78E-GS S.7SE-03 1© 9.91 £-09 9.91 E-Õ9 9.91E-08 931E-09 9.91 E-09 17 3.G2E-S8 8.G2E-D8 8.02E-08 892E-GS 8.02E-08 18 4.41 £-10 4.41 E-10 4.41E-1G 4.41E-10 4.41 E-10 IS 5U2E-1Q 5.G2E-10 5.92 E-10 5.Q2E- í 0 5.02E-10 28 8.18E-Q9 S.18E-09 8.18E-09 8.18E-03 8.18E-0S 24 5.31 E-10 S.31E-10 :25 141 £-10 1.41 E-10 1.41E-1G 1.41 E-10 229 ΡΕ1854800 (continuação) COHpOSfcQ \C,(Í fínolarj P-3S8 A-549 HT-29 MEL-2.S DU-145 m 5.33E-S9 S.33E-SS 5.33E-99 5.33E-GS 27 1.11E-10 1.11E-10 1.11E-1Q 3.11 E-10 1.11 E-1:0 28 9.62E-SS 8.62E-09 9.62E-09 9.S2E-09 S.S2E-QS 3? 125E-10 1.25E-10 1.25E-1Q 1.25E-10 38 1.21E-08 1.21E-S8 1.21E-08 1 21E-G6 1.21 £-03 39 6.1SE-1Q 6.16E-1Q 6.Ί6Ε-10 6-..16E-10 10 1.1:7£-S6 1.17E-06- 1.17E-Q6 T.17E43S 1.17E-Q6 41 1.23E-8S 1 23E-0S 1.23E-08 1.23E-D9 1.23E-QS 42 1::1âE-08 1 18E-C»â 1.18E-QS 11SE-DS 1.1SE-SS 43 t.mE-m 1.1SE-OS 1 16E-09 116E-09 1.16E-SS 44 1.G5E-07 1.B5E-87 1LOSE-07 1 05E-Q7 1 .05E-07 45 1.13E-1G 1L13E-10 47 1.15E-S9 1.15E-QS USE-OS 1 15E-09 1.15E-09 49 9.83E-10 9..S9E-10 9.99E-10 9.98E-10 9.99E-10

CGBÇíOSfcO ICM {molar? P-3S8 A-549 HT-29 MEL-28 DU-145 53 124E-07 1.24Ε-07 1.24Ξ-07 1.24 E-07 1.24E-07 51 6.16E-1G 1.23E-G9 1..23E-09 1 23E-09 52 1.27E-09 1.27E-08 53 4.85E-G9 9.71E-09 '9.71 E-0S 9.71 E-09 54 1.23E-10 1.23E-10 1.28E-1D 1.23E-10 55 3.13E-09 3J3E-09 3..13E-QS S.2SE-09 56 1.23E-10 1.23E-10 1.23E-1D 1.23E-10 57 1.4SE-10 1.49E-1C 1.49Ε-10 1.49E-10 58 1.2DE-10 1.2.0E-1Q 1.20E-1G 1.2DE-10 1..2.GE-1G 59 1.13E-10 1.13E-1Q 1.13E-T0 1.13E-10 1..13E-1G 5§ 1.00 E-00 5.0SE-0S: S.B0E-GS 5.0GE-00 5.09E-B9 51 1.12E-10 1.12Ε-Ί0 1.12E-10 1.12E-10 1.12E-10 62 S.83E-10 3.82E-10 8.8SE-1G 8.S8E-1S 8.8SE-10 53 5.06E-18 5.06E-10 5.BSE-1G 5.S6E-19 5-..06E-1G 64 1L18E-10 5..92E-1G 5.B2E-1C 5.92E-19 55 1L12E-10 1..12E-1G 1.12E-1C 1.12E-10 1..12E-1G 66 116E-1S 1.1 SE-10 1.1SE-10 1.16E-10 1.1 SE-10 68 - 6.33E-10 S.33E-1D 69 1L25E-10 6.23E-10 6.23E-1G 6.23E-10 &.23E-1Q 230 ΡΕ1854800 (continuação)

CcsEposto íC50 (molar) P-38S Â-549 HT-2S MíEL-28 OU-145 78 1.25E-10 1.25E-1D 1..25E-10 1.25E.-1G 1.25E-10 71 5.8SE-10 5.S8E-10 5.8SE-10 5.88E-10 5.8SE-1G 79 1.Q7E-1G 1.G7E-10 m 2.9SE-0S 5.S2E-09 5.92E-GS 5..92E43S m 5.54E-GB 5..54E-09 32 9.8SE-S8 9..8SE-0S 33 8.03E-08 8.0SE-S8 8..98E-08 8.D8E-0S S.08E-88 84 4.89E-08 4.89E-G8 85 B.71E-09 9.71 £-09 86 5 20E-10 5.2GE-1G 5.23E-10 5.2DE-10 5.2GE-1G 38 1.22E-08 1.22E-G8 1.22E-08 1.22E-0S 1.22E-G3 39 5.91 E'-07 5.91 E-G7 5.91 £-97 5.91 E-Q7 5.91 E-07 38 1.19E-DS 1.19E-G8 1..19E-98 1.19E-DS 119E-S8 91 1SSE-Q7 tOSE-07 1.0SE-G? 1.96E-G7 1.96E-07 94 1.52E-1G 1.52E-1G I.52E-1G 1.52E-10 CDHÇKÍSlt© íCse {molar) P-388 A-549 HT-23 SSEL-28 BU-145 96 125E-G9 1.25E-09 1.25E-09 1.25E-03 98 1.2.9E-10 1.29E-1G 184 1.17E-10 5.S3E-1Q S.S3E-1G 5.S3E-10 5.S3E-10 106 1.21E-D9 121 £-99 1.21E-QS 1.21E-09 1.2.1 £-09 10? 1.08E-D9 1.08E-09 1.GSE-Q9 1.88E-Q9 1.G8E-09 108 1.08E-1G 1.G8E-10 189 S.S9E-1Q S.80E-1G 119 S.72E-11 9.72E-M 111: 1.11E-09 1.11E-B9 1.11 £-09 1 1IE-03 1.11E-0S 112 1.03E-08 1.G3E-Q8 113 1.S4E-08 1.04E-08 1.G4E-03 1.04E-08 1.34E-GS 114 S.18E-G9 S.18E-CB 115 1.10E-1Q IfOE-lG 116 1.09E-1G 1.G9E-1G 119 1.S5E-08 1 .GSE-08 1G5E-08 1.95E-08 1.95E-G8 120 4.63E-G7 4.63E-G7 4.63E-0? 4.63E-G7 4.S3E-S7 121 4.S9E-G7 4.89E-07 4.69E-Q? 4.69E-07 4.69E-07 122 8.30E-G7 8.39E-07 8.30E-97 8.30E-07 &3DE-G7 231 ΡΕ1854800 (continuação)

COESpOSfcQ fCS8 {molar) F-388 Ã-549 HT-28 MEL-M DU-145 126 1.19E-10 1.1SE-10 12? 1.Ί7Ε-10 1.17Ε-1Ώ 128 1..17E-09 1.17E-0S 128 U3E-0S 1.13E-03 13S 1.15E-09 1.15E-0S 131 1.18E-D7 1.10E-07 132 1.15E-D9 1.15E-0S 133 1.18E-G7 1..1GE-Q7 134 5.44 E-10 5.44Ε-Ί0 5.44E-10 S.44E-10 5.44E-1Q 135 4.96E-09 4.9SE-09 4.98Ξ-08 4.96 E-09 4.9SE-SS 136 1.37E-10 1.37E-1Q 1.37E-1G Í.37E-10 1..37E-10 137 117E-19 1,17E-1Q 1.17E-10 1.17Ε-1Ω 1.17E-10 138 1.91E-09 1.D1E-09 130 1.25E-D9 1.25E-Q9 140 1.15E-BS 1..15E-09 141 1.23E-10 1.23E-1B

Composto {ÇM (mofar) P-38S Â-549 HT-29 KL-28 DU-145 142 1..22E-0S 1.22E-09 144 117E-G9 1.17E-0S 1.17E-09 1 I7E-09 1.17E-09 145 1.Q2E-B7 1.02E-07 146 1.03E-Q7 1.Q3E-B7 1.03E-07 1.S3E437 133E-07 149 1.35E-1Q 135E-1D 150 1.32E-0S 132E-0S 151 132E-Í0 1 ..32E-10 152 1.28E-0S 128E-0S 153 1..30E-10 1.30E-10 154 1..23E-0S 1.23E-08 155 1.30E-09 1.30E-QS 156 1.24E-BS 124E-08 157 1.22Ξ-10 122Ε-10 15S 1.1SE-SS 1.1 CIE-OS 158 1L37E-G9 1..37E-08 1.37E-09 137E-89 1.37E-08 ISO 1.08E-09 1.D9E-Q9 1S1 1L18E-10 1..18E-10 118E-10 11SE-10 1.18E-1G 232 ΡΕ1854800 (continuação)

CsjkçkísIo tc&5 í»ROl3!'} P-388 A-54S HT-29 MEL-M DU-145 162 S.1GE-S9 5.106-09 164 USE-OS· 1.18E-08 168 5.91 E-10 5.91 E-10 5.91 E-10 5.91 E-10 5.91 E-10 169 1 .Q3E-S3 ISBE-OS 178 5 22E-G8 5.22E-08 5.22E-02 5.22E-GS 5...22E-GS 177 1..34E-1G 1.346-10 178 1.31E-09 1.31E-9S 179 1.25E-B8 1256-08 189 6.186-10 6.186-10 181: 1.11 £-08· 1.116-08 183 1.32E-10 1.32E-10 184 6.99E-10 6.99E-I0 6.99E-10 6.996-10 185 1.32E-08 1..32E-68 1.326-03 1.326-08 186 1 585-10 1.59 E-10 1596-10 1596-10 187 103E-D9 1.086-09 1086-09 1 08E-09 {CS0 {molar} P-38S Â-548 HT-29 8JEL.-28 DU-145 18Θ 5,836-1:0 5.83Ε-1Ω 5.83E-1G 5.83E-1G 189 5.S3E-10 5.83E-1S 5.S3E-1G 5.6 3 E-10 198 S.22E-08 5 22E-09 5.22E-G9 5.22.E-09 191 1.11 E-09 1.11 6-09 111 E-0'8 1,11 E-0S 1.11 £-98 192 5.39E-09 5.3SE-03 5.3SE-0B 5.39E-0B S.39E-Q8 194 SUJE-OS 5.Q7E-08 5.Q7E-0S 5..07E-0S 5.OJE-0S- 195 1.026-08 1 02E-08 1 .026-08 1 .D2.E-S8 1026-08 196 S.C2E-0S 9.026-05 S.02E-0S 9.02.6-06 9.026-06 197 9.1>Ε-δ6 9.13E-0S 9.13E-06 9.136-06 S.13E-06 198 7.5QE-0S 7.50E-06 7.5GE-GS 7.5QE-86 7.50E-06 291 1.2SE-08: 157E-0S 157E-0S 1 ..57E-0S 202 1256-1:0 1.25E-10 1.2SE-10 6.25E-11 S.25E-11 293 1.21 E-10 121E-10: 121 E-10 1216-10 1216-1:0 294 1.13E-10· 1.13E-13 1136-10 1.136-10 1136-1:0 205 113E-10 1.536-10 1136-10 1.136-10 1.136-1:0 206 4.956-08: 4.96E-Q8 4.96E-08 4.966-08 4.9SE-03 207 5.G3E-D9 5.Q3E-Q9 5.03E-09 5.03E-09 5.03E-09 208 8.11 E-06· 8.11 E-06 8.11 E-06 8.11 E-06 8.11E-06 233 ΡΕ1854800 (continuação)

CoMpast© iC5a ffíscdarl P-3S8 A-543 HT-29 SfEt-28 DU-145 213- 1.14E-1Q 1J4E-10 214 5.SOE-OS 5.00E-09 215 8.16E-QS 8.16E-G8 221 134E-09 1.34E-S9 COHfJOSt-Q 13 Cocaste· 21 CosçicstQ 2§ A-54S ®® 1S8E-03 3.24E-D® 8.S5E-Ô9 3.ME-09 1:.0§E-O8 1 .S0E-D6 2.. 16E-0S 4.. 32E-39 1 OSE-33 T G:| lc&3 H-T29 3.24 E- m 3.24 E-19 108E-0S 5.31 E-G9 10SE-OT 10SE-05 2.16E-09 2.1SE-09 1 G8E-06 TGi LC® SW-S20 'Gí*s TGi LC^.j: MEL-2:8 TGi LCjg OVCAR TGi l-Cso Â-49S gi!S TGi i-G® Dtf-145 TGI LC*,j mc.F a*. TGi LCgg MB-23Í TGi *-C® HMEC-1 TGi Άο 234 ΡΕ1854800 (continuação)

Composto 13 Composto 21 Cos^íosto 29 LNCÂP TOi SK-GV3 6½ TGl lc53 fGROV G;jS5 TOi lc53 IGRQV-ET Gigg TGl ttgrj SK-BR3 G;jÍS TGl K-562 Glgg TGl PANC-1 GíÍS TGl í-Ca, LOVO Glgg TGl tc5[( LOVO-QOX Gib TGl ^SS HELA TGl ^-5½} KELA-APL TGl 1Γ--

C€*sgjOHto 3i CoBçsosto 31 CoEçsosfco 32 G^ÍS 3.29E-G® 4.0SE-0S 2.2DE-S8 â-549 TGl 5.49E-0B 9.17E-CB 6.58E-0S ΡΕ1854800 235 (continuação)

CoEÇíoa to .36 CctEÇíca to 31 Cosmos to 32 LC?fyn 3.28E-QS 1 g2e-oí:í 1.1GE-88 H-T2Ô 'GSg; S.78E-Q8 S.78E-G8 110E-S5 8.15E-D8 8.15E-D8 1.02E-0S 1.10E-S9 6.8DE-SS 9.88E-8S TG: LCW SW-620 TG! lc50. «EL-28 0½ TG! J-Csj OVC AR TG] LO53 A-4S8 TG] LC-iCjj DU 1-15 TG] ^5: «CF <3® TG! i-Csa «8-231 G3ss TG] LOljn, HMEC-1 ®5S TG] LGíyrj LMCÃP 'G]§5 TG] SK-OV3 G3-g^ TG! lc50. ÍGRGV G3SS TG! J-Csj ®5S 236 ΡΕ1854800 (continuação)

Cesposto 3§ CoEpasto 31 Ctssgjosfco 32 IGROV-ET TGl 1-¾¾ SK-BR3 6^ TGl t ^ L^m K,5®2 TGl i-Cso PANC-1 ®ss TGl 1-¾¾ LOVO 0¾ TGl LC5g LOVO-DOX GSgfX TGl 1-¾¾ UELA TGl i ^ HELÂ-APL Gl^ TGl 1-¾¾ CoHçposto 33 Cospos tc· 34 Composto 35 A-549 Gl.rjx 4.37E-C® 2.50E-GS 1.27E-G5 7.S4E-10 2.84E-QS 9.06E-QS 5 .©SE-OS 7.22E-0S 2.15E-06 TGl 1-¾¾ H-T29 3.42E-0S 1.2SE-07 125E-G5 8.0SE-10 1.28E-0® 1.27E-05 5.41 E-OS 125E-08 1.25E-S5 TGl LCçg SVY-62G Gs.c^\ TGl 1-¾¾ MEL-28 TGl lc5Q ΡΕ1854800 237 (continuação)

CDHpOStO 33 Cosijxista 34 COH^KOStG 35 OVCAR Gígg TO: LC5S A-49S Giss TGS )-¾} DÍJ-145 Ô!K TG: i f* MCF TGS )-¾ &ΪΒ-231 G*ss TG; )-¾ HPEC-1 TG! )-¾) LNCAP TGS )-¾ SK-QV3 GÍSS TGS )-¾} fSROV GSk; TGS S-C5a ÍGROV-O TGS )-¾} SK-8R3 G)SS TGS )-¾} K-5S2 GSk; TGS LGga PANC-1 TGS 238 ΡΕ1854800 (continuação)

Composto 33 CoEÇK>sto 34 Composto 3:5 LOTO <^58 TG! lo53 LOVO-DOX Gi® TO! f-Qsss HELÂ TG! HELA-ÂPL TO! :{-%ϊ

Composto 3S Composto 46 CoEçsost.o 48 S.26£-G§ 17SE-Q7 2.72E-Q7 A-549 TG! 1S3E-07 4.0SE-07 7. SOE-O? LC5D 4.14E-0S §.27£-07 3.80E-0S 6½ 5.S7E-QS 3.98E-07 1.S7E-0S M-12B TG! 2.55E-08 LS5E-Q6 1.23E-05 lc50 1.27E-G5 110E-05 1.23E-05 ®ss 5VV-620 TG! LCg0 G!ss 1.10E-06 ÍSEL-28 TO! 2.87E-06 1-¾¾ 7 Q6E-06 0VCÂ& TG! LC5Q 0:1=^. A-498 TG! lc,d 6½ €· 14E-0? DU-145 TG! 3.20E-0S 1-C5D 1.23E-05 Gl®5 ΡΕ1854800 239 (continuação)

CoBÇ>osto 3S Composto 46 CoBÇKJsfcis 48 MCF TG! M8-231 TG! :LCS0 GíSS t .52E-D7 HRSEC-1 TG! 5.13E-Q7 LCgjj 11GE-Q5 ®sss LNCAP TG! :1¾ 6.14E-07 SK-OV3 TG! 3.40E-QS LCr* 1.23E-05 Gí;S 4.39E-07 SGROV TG! 1.78E-0S LC.;,;: 7.S8E-06 L^=2 S.78E-07 ÍGROV-ET TG! 2.93E-Q6 LC;:0 1.23E-05 ®S'5S 4.43E-07 SK-BR3 TG! 1.54E-06 LCsg S.97E-0S «i» 2.23E-97 K-562 TG! 5.47E-07 LCç.s 1.23E-06 Gio S.10E-97 PANC-1 TG! 5:1 GE-OS iQ.c 1.23E-QS 7.13E-07 LOVO TG! 2.95E-06 tcso 1.23E-95 GíSS 7.80E-07 LQVQ-DOX TG! 4.18E-QS LCgjj 'L23E-05 ®sss HELA TG! LCso 240 ΡΕ1854800 (continuação)

Cocaste 36 CsssgjOHto 46 CoEÇsosto 48 0½ HEL&-ÂPL TGS ^50 CQBÇJOStO ST CcEÇfOsfco 7 2 Cosposta 73· -3½ 1.31E-09 1 12E-09 3.52E-1Q Â-54Í TGS 3J3E-GÍ 3.36E-Q9 2.35E-0S LCf-D ' €' 1E-CS 7.83E-09 5 87E-09 Giss 7.41 E-1D 2.24E-09 8.39E-10 HT-29 TGS 5.mE-m 7.83E-G9 7.04E-9S LC-55 1 29E-05 1.12E-OS 1.G6E-03 2.24ETS 3.52E-10 SW-62.8 TGS 3.36Ε-Ώ9 1.17E-S8 lc53 1.12ED8 S.3SE-S9 Gí&s 4.11 E-ÍS3 2.24E-09 8.22E-1G 8SEL-2S TOS 9.90E-I9 3.36E-C9 S.3SE-1B ^50 6.24E-Q9 7.83E-G9 3.52E-99 G^ss OVCÂR TGS ;LC5S GS:Jg 2.24E-Q9 3.52E-10 A-498 TGS 4.47E-G9 7 G4E-1C LC5Q 1.12E-B8 3.52E-09 Gíss 4.33E-10 2.24E-Q9 2.35E-10 011-145 TGS S.61E-19 3.36E-09 3.52E-10 LCgjj 4.47E-GS 8.S5ET® S.39E-10 2.24E-© 7.G4E-10 MCF TGS 4.47E-G9 3.52E-9S lc53 1.12E-08 1Í7E-S8 Gk' 2.24E-G9 2.35E-1G 8SS-.231 TOS 3.36E-08 4.6SE-11 :LO‘gg 112E-0S 1 17E-09 1.92E-G9 HR9EC-1 TGS S 49E-G9 LCgg 5.05E-G6 GSigj 3.37E-10 LNCAP TGS 5.ÍÍ9E-10 241 ΡΕ1854800 (continuação)

Ccaagsosfco 74 Ce®ç«>st-o 75 Csspssto 78 Gíss 3.9SE-10 4.2SE-09 2.GÈE-G9 A-54 3 TG! S.G4E-Í0 •8.23E-09 4.31 E-OS OSE-OS 4.9QE-08 9.07E-QS 3.54E-10 3.89E-0S 1L28E-QS HT-2‘3 T'3I LCgg. 8.35E-10 1.04E-S5 1.1SE-08 1.20E-G7 6.18E-QS 4.52E-0S ΡΕ1854800 242 (continuação)

Cosigosfce 74 CoBipos t.ci 75 CoEiposto 70 SW-S20 TGl 1-¾ G!ss 2.75E-10 2..QQE-0S S.22E-10 MEL-28 TGl 5.22 £-10 4J2E-09 2.51 E-D9 1-¾} S.94E-1Q 1.17E-08 8.28E-00 GVCAR to; 1-¾ GÍÍS A-438 TGl 1-¾ GJ® 3.6BE-10 5...53E-10 2 45E-10 DU-14S TG; 7.61E-10 9.47E-1G 6.16E-10 1-¾} 2.79E-OS 8.33E-D6 2.14E-DS MCF TGl 1-¾} MB-231 TGl Gi® 5.9SE-1G S.97E-09 1.S3E-G9 HÍ8EC-1 TGl 1.45E-G8 5.77E-G8 6.55E-09 1-¾ 4.70E-S6 1.20E-D5 1 .S6E-07 Giss 1.29E-Í0 5.79E 10 2.17E-10 Lf4CÃP TGl 2.69E-10 &31 E-10 4.40E-1G 1-¾ S.64E-Í0 1.1SE-09 8.91 E-19 GiS5 2.4SE-ÍB 2.19Ξ-09 2.93E-19 SK-OV3 TGl 4.7Í5E-10 1...Q4E-0S 8.93E-10 ^¾ 1.11 £-09 1..20E-05 4.81 E-GS GJ® 2.3.7E 10 5.20E-1Q 1.92E-1G IGROV TGl 465E-1G 1.63E-D9 4.56E-1SJ 1-¾ 9.11: E-1C 1.SOE-OS 1.86E-09 Gi® 1.76E-09 3.3SE-G9 1.52E-G9 ICiROV-ET TGl 4.69E-SS S.5SE-D9 3.92E-D9 1-¾ 1.S7E-S8 1.2QE-D8 2.1DE-DS SK-BR3 6½ TGl 2.75E-Í0 7.64E-10 1.2QE-09 321E-08 3/37 E-10 1.24E-G9 243 ΡΕ1854800 (continuação)

Compottnd 74 ΟϋίϊΐροϊΜί} 75 Compsund 76 J-CgO 4L18E-09 8.58E-GQ S.17E439 5..28E-T1 3.S4E-10 2.78E-12 K-582 TGi 2.10E-10 7.42E-ÍD 3.78E-11 LC,0 6.61E-10 4...16E-0S 3.51 E-10 eis® 3.13E-10 3..ME-0S 1.22E-D9 PANC-1 TGI 6.77E-1B S.45E-09 4X8E-GS Í-C;50 2.55E-69 3.5SE-S8 4.41E-G® 6½ 3.69E-1B 2.25E-B9 183E-G9 LOVO TGi I.16E-0S 4.S2E-GB 3.30E-09 L-í··:· 110E-S8 1.20E-B8 1.83E-C3 6.31E-S9 4..2SE-B8 1.39E-ES LOVO-DOX TGi 6.33E-08 1.23E-0? 4.70E-G® Í-C:5S 3.SSE-07 1.20E-05 IXfJE-GJ 6½ HELA TGi i-CM HELA-APL TGl i-Qgo

Caj^xjsfco 7 7 CsEÇpíJsto 78 Cosçioato 87 2.11E-09 9.59E-0S 2 38E-08 Ã.-S4S TGi 3.64E-09 1.S9E-QS 4.77E-08 S.29£-B§ 4.1'IE-OS 9.58E-08 2.9SE-09: 1.7'IE-OS 2.44E-08 HT -29 TGi 9.52E-0S 1.1GE-G7 1.12E-07 lg53 121E-05 6.1SE-G6 3.80E-G7 5W-62Ô TGi í-Q&a Gíss 2.SSE-18 Z15E-QS 1 .S2E-Q8 fôEL-28 TGi 5.3SE-13 4.48E-09 4.57E-S8 te» 9.52E-13 1S9E-0S 1.0SE457 ®ss OVCAJ3 TGi LQso ΡΕ1854800 244 (continuação)

Composto 77 Campaste 7® COB^QStO 87 A-498 TGS LCsj, 4 aSF-ir.i 3 21F-09 1.3SE-08 011-145 TGS 1.45E-09 S 52 E 9*9 5.22E-08 tC:so 1Q1E-Q5 SiSE-Oõ 1.8GE-Q7 MCF TGI lc50 ®ss SB-231 TGI Í-Qso ®ss 5.28E-G3 2.83E-08 1.67Ξ-03 H&ÍEC-1 TGS 5.28E-D® 2.35E-07 S.6SE-08 J-C-50 T01E-S5 SJSE-GS 1.27E-05 ®*5S 3 2Ç.E-10 2.74E-G9 4.73E-03 LNCÂP TGI SJ2E-19· 4.S5E-Q9 1.12E-SS LCja 1.58E-&3 5.9SE-09 4 05Ξ-08 2.5ÕE-04 3.7SE-09 2J6E-S3 5K-OV3 TGI 7.7SE-09 S.27E-Q8 6.56E-08 ECgjj taiE-ES S.tSE-QS 8.99E-0S 4.54E-10 2.3SE-Q9 4.8QE-SS tGROV TGS TS3E-D9 6.27E-Q9 1.&3E-Q8 i-Cgo S.32E-0& 5.3SE-0S 8.G4E-Q8 4.22E-09 1 14E-07 2.84E-Q8 ÍGROV-ET TGI 9.57E-G8 7.42E-Q7 7.77E-SS lcsq 3.03E-S7 5 14E-06 5..S4E-06 GSss 4 75E-10 4.31 E-09 1.S5E-08 SK-BR3 TGI 2.04E-09 1.7SE-0S 4.C8E-08 tC.53 8.«E-ES S.33E-03 1.D1E-Q7 ? 77F-1H 124E-Q9 8.71 E-10 K-SS2 TGI 7.77E-1S 2.56E-09 2 96 E 09 i-Cgo 3.79E-0S 7.5BE-09 7.15E-03 6½ 3.27E-09 5 42E-C9 2.53E-08 PANC-1 TGI 9.ME-0Í 3.24E-G3 7.3SE-0S 8.39E-SS 4.90Ξ-06 8.76E-07 Giso 1.91E-03 1.37E-08 2.27E-08 LOVD TGI J-Cgo 3.96E-09 8.21E-S9· 2.83E-0S 7.43E-CC 5.27E-S8 1.23E-Q7 245 ΡΕ1854800 (ontinuaçao) €<2®ç>osta 77 Coeçkib t.o 78 Cobçíos to 87 gsís 3.13E-08 8.E5E-08 3.S7E-08 LOVO-DOX TGi 9.39E-08 8.77=--0/ 1.42E-07 1..01E-05 S.19E-0S 1.27E-05 0½ «ELA TGi '-'--,ο HELÂ-ÂPL 5½ TGi :LCSfi

Cosposto 92 Coagjostst 93 Cobçíos to §5 ®sb 3.33E-09 •4..S3E-10 2.68E-S8 A-549 TGi 7.77E-DS 2..SDE-09 S.55E-S8 i p 3.33E-G8 1.28E-0S 1.47E-G7 SlíQ 111 E-89 6.35E-10 4 G4E-QS HT-29 TG3 111 Ε-Ω9 i.2se-os 1.27E-S7 i-G50 5.55E-B8 1..2SE-05 1.20E-Q5 SW-S2S TGi LCSS Glm 2.B1E-10 2.52EHG8 SSEL-2S TGi S.24E-10 4.58E-38 *-G50 3..5SE-0S 8.32E-03 QVCAR GÍsb TGi *-Gsc A-498 TGi Gísb 3.31 E-1Q 3.76E-98 D LM 45 TGi S.3BE-1S B.92E-08 LCS0 1.2SE-D9 101E-S6 ®55 SSCF TGi ] c MB-231 TGi ΡΕ1854800 246 (ontinuaçao) COHpOS fcQ 92 CoHpasfco 93 CoEipos ta 95 LC5D 0½ 3.70E-11 S.36E-88 HftEC-1 T'3! 1.55E-Í8 2JÍSE-S8 1-0:,0 4..87E-1Q 7,5-BE-SB 6½ 2.35E-09 177E-08 LNCAP TGS 6.77iz.^0S 3,41 E-08 1-¾ 129E.07 S.SDE-03 4.Q9E-19 2.81 E-08 SK-OV3 TG: . 1 2SE-C3 6.59E-08 LC50 1.29E-05 3.SSE-S? 6½ 2J4E-1Q 2.8DE-98 JGROV TO S.4SE-10 6.67E-S8 oc50 1.29E-07 1 .C9E-06 2 15C-03 51Q5E-00 ÍGROV-EJ IG! 131 E-Q7 1JSE-07 1-¾ 1.29E-G5 1.2 GE-05 Glss 4.45E-1Q 2.9BE-83 SKBR-3 TG; 196E-09 7 52E-08 1-¾ 9.50Ε-Ϊ® 5.22Έ-07 0½ §.11 E-10 1.53E-03 K-5S.2 TGâ 1 2SE-08 5.39E-83 1-¾ S.54E-0S 2.22E-08 GiSS 3J4E-10 3.S8E-S3 PARC-1 TG·: 1.29E-DS 1.9SE-87 lg50 1 ..29E-G5 1 99E-06 0½ 7.88E-10 2.62E-S8 LGVO TG! 4.58E-Q9 5.49E-S8 LC50 129E-05 1.11 E.-S7 Giss 7.71 E-09 2.40E-0? LOVO-DOX TGi 9.87E^0S 8.ME-0? Í-Ch» 1.29E-Q5 1.2DE-85 C%5 «ELA TGS I-Csd G%2 HELA-APL TGS 1-¾ ΡΕ1854800 247 (ontinuação)

Cospost^ 9Ί CoHjxjsto 93 Cosçpasfco ISO 348E-10 4.35E-98 2..9ÍE-08 A5-4S TGI 9.28E-1D &.&6E-03 6.20E-0S LCgg 3.48E-Q9 1..C3E-05 1.12E-07 9.28E-1D 3.43E-88 3.58E-0S HT-2S TGt 2.32E-09 1..C3E-07 8.07E-08 LCsj 9.2SE-GS 1.D3E-G5 1 11E-05 5.80E-1S SW-S20 í Gl: 2.32E-GS 5 ^'5-3 9.28E-G9 34SE-1S 2..S5E-08 &JEL-28 TGI 9.28E-10 5.84E-08 LCgg 3.48E-09 S.58E-08 />} OVCAR TGI ^53 r^s 5.80E-10 A-4S8 TGI 2 32E-CS ^s-a 9.28E-G9 2..32E-10 4.31E-08 DU-145 TGI 3.48E-10 1.03E-07 LGí;^ 9.28E-1G S.32E-08 />} i 1 16E-09 MCF TGI 3.48Ε-09 ^53 116E-Q8 3.48E-1G MB-231 TGI S.96E-18 Í-Csq 3 4-3Έ-0 8 Gl·- 275E-08 HMEC-1 TGI: 5J4E-GS 9.61 E-08 Gl58 2 15E-08 LNCAP TGI 3.78E-08 ^555 S.65E-08 2.S2E-08 SK-OV3 TGI: 5.74E-08 Í-Csq 1..11E-07 Q{ __ 3.51 E-08 ÍGROV TGI: S.54E-0S 248 ΡΕ1854800 (continuação)

Composto 1S1 Cosposte 1Q2 CoBçsosfca .110 3.59E-09 1.52E-07 2.34 E-QS A5-43 TQ; 6 52E-09 4.24E-07 8.90E-08 :LOé;,"í 1.15E-0S 1.19E-0S 2.22 E-06 3.S7E-09 t.70E-C:S 7.79E-09 HT-29 TG; 1.D3E-0S 2.19E-OB 7.79E-Q8 Í-Cgg 'L2SE-05 1.24E-05 111: E-05 SW-S2Í tg» LCSS 3.35E-09 3.79E-08 ΡΕ1854800 249 (continuação)

CospoatoIOi COESÍMSt.Q 102 CoB^KJHfco 118 MEL-2» TGi 7.02Ε-0θ S.39E-BS LCs, 2.SSE-C8 1.28E-S7 0VCAR TGi LC:SS A-498 TG3 '-••Ti: 3.74E-GS 3.98E-BB DU-145 TGi 7.46E-D9 7.84E-B3 1 Qk· 1 7SE-CS 1.24E-S7 Gíss #SCF TGÍ LGgj Gsss MB-23-Í TGÍ LCjb ^ss 3.SSE-GS H8&EC-1 TGi 1.17E--D3 1.2SE-D5 0¾ 2.5BE-D9 175E-BS U4CAP TGÍ 4.40E-GS 4.0§E-SB LCgj 7.71E-DS S.54E-B6 ®sss 4.4SE-DS 4.13E-68 SK-QV3 TGi 9 77E-D9 1.10S-B7 LCK 1.2SE435 1.24E-S7 2.5SE-GS 3.53E-SB JGROV TGi 5.17E--GS TS3E-S® LC>;.n 1.07E-DS 1.34E-B7 Gíss 3.05E-DS 1.01E-B7 SG-ROV-ET TGÍ S.88E-CB 1.53E-0S LDSÍ 2.46E-G7 7.S1E-GS 2.S3E-GS SK-BR3 TGi 6.44E-D9 LC%. 4.S8E438 Gsss 2.50E-10 1 .G2E-GB K-5&1 TGi t-c® S.20E-10 1.92E4DS 4.35E-SB 1.2SE-B7 250 ΡΕ1854800 (continuação)

Cospasto lEtl Coiapcsto 102 CoBifXjstíi 118 5.66E-0S 5.54E-0S PA8e-i TGÍ 2 27E-08 1.39E-07 LCÍ;Í, 1.34E-DS 1.24E-05 g%3 1.34E-0S 6.98E-GS LGVO TGÍ 4.S3E-D8 4.58E-07 :LC;SS 2.1SE-G7 1..24E-05 Qiss 2.51 E-Q7 4.17E-Q7 LGVG-OOX TGÍ S.23E-G7 1.02E-0S 1.2SE-05 Í.24E-C5 HELA TGÍ ICgg ®sa Í4ELÂ-ÂPL TGÍ iG;S3 COEÇK3StO 123 CosçKísto 124 Cosçxjsto 125 .4-549 ^53 7.33E-ÍÍ9 2.QSE-08 7.33E-08 ÍIS7E-09 7.33E-D7 - 7.80E-GS 1. DOE-OS 3.BQE-0S 8.0QE-08 TGÍ :f-C5S HT -29 0½ 3.14E-09 3.14E-DS 3,14E--QS 3.56E-09 7.S0E-G8 7J0E-QS 2. G0E-10 2.00E-10 3. QQE-Q9 TG:I. LC;gí SW-S20 ey TGÍ LLgj MEL-28 ®ss TGÍ iCg, OVCÂR. g%--3 TGÍ LC,0 Â-4§8 Gí;ig TGÍ Dlt-145 Gíjs TGÍ ΡΕ1854800 251 (continuação)

Cospcsto 123 CcssçKJsfc» 124 COBIfKjSt.Q 125 LCso RSCF TGJ LCíf^j JSB-231 03¾ TGÍ «-Cw HSSEC-1 3:¾ TGÍ LNCAP TGí LCíf^j SK-OV3 Sisa TGÍ ÍGROV 33¾ TGÍ LCss tGROV-O G^ TGí LCíf^j SK-BR3 SigQ TGÍ 15¾ K-5«2 33¾ TGÍ i^ss PÂHC-t G%>3 TGÍ LOf^ LOVQ 33¾ TGÍ t-Csj LGVO-QOX 33¾ TGÍ \ C-tr G^ 252 ΡΕ1854800 (continuação)

Cospsst;© 123 Ccaíg>osto 124 Casposto 125 HELA TGi LC>;,; HELA-APL TGi 0½

CoEipDsfcG 143 Capjsto 147 CoEÇiosto 148 A-5 49 -3½ 2.Í6E438 4 32E-08 10SETÍ7 3.2SE-GS 6.84E-GS 1Q5E-0S 2.55E-07 5.19E-Q7 2.S6E-QS TGi 0½ HT-2® '•%5 1.08E-D8 1.08E-08 1.08Ε-05 1.S7E-08 105E-07 1.D5E-05 1.40Ε-Ω7 3.32Ε-Ω7 7.86E-07 TGi ϊ-CflD SW-620 Gi^ TGi 1--½ SSEL-^8 ^53 TGi t-CfU OVCAR ^so TGi 1-0¾ A-4S8 Gigg TGi LCK DU-145 TGi LCÍ0 fiSCF ^:53 TGi LCçj fctB-231 Gigg TGi LCgg HMEC-1 TGi 253 ΡΕ1854800 (continuação)

Cobros to 143 CoBposto 147 CoB^x>st.o 148 LÍÍC AP GSgjj TG^ LCgjj SK-OV3 G^-s TGl i-Cw SGSOV eiss TGã LCgg IGROV-ET 6½ TGâ SK-BR3 TGl 1¾ K-5S2 C%S TGS Í-G53 PANC-1 T<1 LOVQ TGl LQVO-BOX Glgg TGl L^-sa RELA G%-a tgi LC.-.a HELA-APL GSsj TGl í-^'53

Cospasto 163 Cosipos to 165 CosgKJsto 166 01=3 3.8QE-18 1.24E-1Q 8.8SE-10 A-S4S TGl 2 53E-0S 3.73E-1Q 3.70E-SS ΡΕ1854800 254 (continuação)

Coiaposto· 1S3 Campos fco 165 Oospost» 166 iC5S S.86E-G9 1.24E-Q» S.88E-9S 3.8GE-10 Z4SE-10 1..23E-SS HT-2S tgí 114E-G9 3...73E-10 3..7DE.-SS LCsb 3.SGE-D9 a.§5E-10 8.88E-89 6½ 3.8GE-1Q 1.24E-10 3.7DE-10 SW-82 TGÍ 2.53E-G9 4.9SE-1Q 3.7DE-9S LCX 1.01 E-GS S.22E-9 1..11E.-S3 «to 2.53E-1G 1.24E-19 4.84E-10 MEL-2 8 TGÍ 1.01E-D9 3.73E-10 123E-0S 1-¾ 3.8GE-Q9 S.95E-10 4.S4E-99 OVC AR TGÍ LC-52 ey 3.8OE-10 2.4SE-10 1..23E.-99 A-498 TGÍ 1.27E-G9 6..22E-10 4..S4E-99 LÇf^ 1.27E-DS 2.4SE-09 1.11 E-S8 2.53E-10 2.49E-11 3.7GE-Í0 DU-1:45 TGÍ 3.8DE-1Q 6.22E-11 4.94E-10 íc:S3 1.81 E-Q9 2.4SE-10 1..23E.-S9 Qlso 2.S3E-D9 9.95E-10 2.47E-Í39 RSCF TGÍ 5.06E-O9 4.S8E-09 8.84E-0S ÍC52 1.27E-G8 1.12E-08 1.11 F-Ci8 2.53E-10 2.4SE-10 4..S4E.-1G MB-281 TGÍ 6.33E-10 1.24E-G9 2..47E-0S í-CgB 127E-DS 1.12E-D8 1.23E-Í59 essa HSSEC-1 TGÍ ÍC:5® «%3 LMC.ÂP TGÍ LCso Gíjg SK-0V3 TGÍ :1¾ GSss iSRGV TGÍ LCí2 «to 255 ΡΕ1854800 (continuação) C-asçiosfcíO 163 Cosapcsfco 165 Composto 166 ÍGRGV-ET TGi LCco SK-BR3 TGi LC33 K-562 TGi 0¾ PANG-1 TGi LCS LOVO Gigg TGi LCS LOYO-OGX ^3½ TGi LCffi «ELA TGi LC.:>;; HELA-APL Gigg TGi LGgg

Cosposto 167 CoEÇíOBto 171 CoHposfco 172 ®5S 2.83E-G8 2.28E-08 241E-Q7 A-5-43 TGi S.54E-G8 4.68E-G8 4.5SE-Q7 GCgg 4.S2E-07 9.-80E-08 &53E-G7 2.8SE-CS 3.S1E-09 3.S8E-CM HT-23 TGi 1.51E-G7 3.24E-0S 143E-07 Í-C58 1.G9E-G5 1G6E-0S S.53E-06 SW-62D TGi LCgs GS5E 2.3SE-GB 5.-65E-0S 131E-G8 SSEL-28 TGi 5.06E-C8 2.33E-88 G22E-G8 i-Cgg 107E-07 1.G2E-S7 7.97E-03- ΡΕ1854800 256 (continuação)

Coiaposto· 1§7 CoEç>oate Ϊ 71 CoHÇiost>3 172 essa OVCAR roí LCjg *3%3 A-488 TGÍ 4.88E-G8 5.G5E-QS 3JSE-08 OU-145 TGÍ 1..01E-07 2.96E-08 8.31 E-GS LC*; 1.Q9E-05 1.06E-05 S.53E-G6 GSss PrtCF TGÍ 1¾ Gto RSB-231 TGÍ lc;53 ^53 5.15E-G8 2.S4E-09 4.32E-07 HSSEC-1 TGÍ 3.49E-Q7 S.S0E-S9 S.53E-06 Í-Cgj 1..03E-G5 1 .06E-05 S.53E-06 esg, 1.97E-G8 1.66E-Q9 277E-08 LNCAP TGÍ 3.8QE-0S 3.14E-OS 4.31 E-08 LGgg 7..5SE-GS 5.84E-3S &S3EHQ8 Gko 4.02E-08 6.39E-0S 2.TSE-07 SKJQV3 TGÍ t .48E-G7 S.73E-Q3 5. Q9E-07 :LC5S t .09E-05 J.06E-05 S 535-07 ®53 i:i 4òE 09 1 53E 0» 1.42E-08 ÍGROV TGÍ 2.43E-QS 4.12E-QS 3.01 E-08 «-CK &92E-Q8 8-30E-0S S.3SE-08 7.78E-08 2.25E-07 1S5E-07 IGROV-ET TGÍ 9..05E-07 7.Θ8Ε-07 4.13E-07 LGgg 5.24E-0S 1.QSE-Õ5 8.53E-07 Gi® 1.7SE-08 2.47E-OS 5.02E-Q8 SK-8R3 TGÍ 5.19E-G8 S.54E-QS 2 90E-07 LCgg 2.38E-07 3.75E-OS 7 85E-07 ®50 7..00E-09 2.43E-1G 6.03E-09 K-562 TGÍ 9.64E-09 4.88E-1C 9.98E-09 LC;53 7.17E-G8 S.82E-10 3..53E-08 GÍsj 4.65E-G8 7.30E-0S 3.26E-07 PARC-1 TGÍ . 1..09E-07 4.63E-08 8.34E-07 257 ΡΕ1854800 (continuação)

Cosposto 167 Casposfeo 1.71 Cosgxisi© 172 t-Cgg 1.09E-BS iOSE-SS 8.53E43S 3.3SE-0S 2.37E-9S 2.26E-07 LQVQ TGI 6.J4E-0a. 7.66E-08 4.61 E-C7 LCgg 1.9SE-S7 1.GSE-05 B.63E-C7 6½ 4..1SE-07 9.3SE-07 2.S8E-06 LOVG-DOX TGI 1,5SE-06 1.23E-96 7.23E4B5 l"C5S 1.09E-Q5 1.0SE-95 8.53Ε-βδ 6½ HELA TGS Lt-g.3 HELA-APL tg;

CcaEçsestQ 173 Composto 174 Composto 175 Giss 3.26E-0S 9.83E-10 2.25E-CS A-549 TGH 4.35E-D9 2.S4E-G9 4.24E-99 l-Cgg 1.0SE-08 S.80E-M 7.97E-Q9 G%s 2.17E-D9 íME-m 4.15E-93 HT-2S TG^ S. 52E-03 8.88E-03 1.54E-08 1-¾ 9.78E-Q3 9.SOE-09 1 .01 E-05 0½ 3.2SE-Q9 9.SOE-10 SW-620 'TGI S..52E-09 6J6E-09 Lǧs 2..17E-Q8 6.86E-07 Sisa 2..17E-Q9 1.96E-C9 3.28E-Q9 «EL-28 TG^ 5.43E-D3 4.90E-G9 6.S3E-09 Í-Csj 1.G3E-D8 9.S0E-G9 2.52E-0S OVC AR TGÍ LUjg 0½ 2. Í7E-G9 L96E-03 A-498 T£1 A35E-DS 3.32E-D9 l-C:53 2.17E-DS S,S9E-09 1.0SE-D9 2.94E-1Q 3.67E-89 DU-145 TG^ 2.17E-G3 9..80E-I9 9.20E-OS 1-¾ 3.2SE-G3 3..92E-0S 1.01 E-05 0½ 3.2SE-09 3.92E-G& ΡΕ1854800 258 (continuação)

Cotapasta 173 CoBgjosfce 174 Composto 175 *SCF TGÍ 9.7SE-Q9 1.96E-GS LCgg 1 QSE-C' 8.82E-OS 2 17E 05 9.83E-10 M8-231 TGÍ 7 61E 09 5.88E-G9 lch 2.1Í7E-0S B.SSE-9S 0½ 3.54E-S3 HMEC-1: TGi 1.29E-38 UCgj 1.01E-S5 0½ 3.S2E-1G UíCAP TGi 1.12E-SS tc:K3 3.S4E-9S 0½ 3..5SE-S9 SK-GV3 TGÍ 8.77E-S9 LCgg 1 .Q1E-S5 0½ S..41E-10 ÍGRQV TGÍ 2.37E-09 LCgg 8.13E-QS *i:· 3.97E-QS SGROY-ET TGÍ 9..5SE-0B LCr.e. 1.72E-06 1.31E-S9 SK-BR.3 TGi 3..73E-Q9 10¾ 1.32E-0S 2.93E-10 K-mi TGi 4.76E-10 LO·;..;: 7..75E-10 GíS5 4.3EE-QS PAHC-t TGÍ 1.33E-S8 LCgg 1.G1E-Q5 0½ 2.3SE-Q9 LOVO TG! 4.32E 00 lch 8.33E-S9 0½ 4.33E-SS LOVG-DOX TGi 1..55E-37 1¾ 1.01E-S5 0½ RELA TGi LO·;.;;: 259 ΡΕ1854800 (continuação)

CoEÇiosto 173 CoEÇiosto 174 CoBÇio-s t.o 175 HELÀ-AFt 8 O TGÍ LCc-

Conp<3sto 176 Ceragjos to 132 Et-701 2.7SE-09 4.09E-1G 2.89E-09 A-54S TGÍ ÔCI1E-Q-9 1.36E-09 7.DSE-0S ^-W-c 1 12E-0-B 6.81 E-D8 1..3SE-GS 0½ 3.S3E-0S Z72E-1G 4..24E-G9 HT-2S TGI 7J6E-0S 1.C9E-B9 3..72E-08 1.12E-05 1.36E-09 3.56E-S6 1.09E-G9 §W -6213 TG! 4.09E-G8 *-USG OSE-OS 0½ 2 58 E-08 4.Q9E-1G S.74E-0S SSEL-28 TGÍ 4.S7E-08 1.3BE-G9 3.5QE-08 ^56 9.5SE-G8 5-.45E-QS 1.22E-0? 0½ OVGAR TGÍ ^SQ. G%-s 4.G9E-1G A-498 TGÍ 1.36E-09 5.45E-0S 0½ 5.24E-GS 2.72E-10 4..64E-09 Dl!-145 TGÍ 1.10E-08 4.GSE-10 9.7GE-G9 ^'5Q: S 36E-06 1 .Q9E-09 2.97E-06 ®§S 2.72E-09 MCF TGÍ 5.45E-09 ^55 1.38E-G8 G15S 2.72E-10 MB-231 TGÍ 6.81 E-10 ^50 8.T7E-09 GfgS 3.46E-0â 3.99E-09 HMEC-1 TGÍ 1 43E-07 1.35E-08 *-C6G 1 12E-05 4..S7E-06 G*5S 1.S2E-09 3..24E-1 D LNCAP TGÍ 3.2SE-09 1.S6E-GS 260 ΡΕ1854800 (continuação)

Cosçxjsfco 1:76 Ccssposto 182 E.f-701 ^50 6.49E4)9 5.2ΒΕ-Ω9 Slgg 3.26E-DS 2.10E-S9 SK-OV3 TGâ 8..07E-09 íME-m ll,5£S 1. IDE-08 9.85E-86 Gígg 1 74E-09 2.33E-S9 ÍGROV T£1 4.30E-DQ S.S8E-S8 ^55 1.07E-CSS 1.11 £-08 4.88E-DQ 1.64E-03 IGRGV-ET TGâ 3 38E-G8 7..7SE-0S LCf0 3..45E4J6 3.75E-86 Gígg 2 70E-G9 2.21 E-ÕS SK-SR3 TG! 7.73E-D9 6.25E-08 LCsc 4.06E438 2.75E-08 GÍSS 737E-18 1.33E-08 K-5S2 TG3 152E-Q9 3..50E-09 LC;5E5 δ S9E-G9 1.13E-8S Gígg 5 31E-G9 4.61 E-m PARC-1 TGi! 1.97E-B8 1.19Ε-Ω8 Ι-Οδβ 3.20E4D6 2.DSE-07 1.11E-B8 4.5SE-08 LOVO TGâ 5.12Ε4Ϊ8 1..18E-08 LC5E5 1.12E-Q7 3.75E-86 Gígg 4 73E-G8 5.G6E-8S LOVO-OOX TGi! 1.15E-DS 5.4SE-07 LQsc 1.12E-B5 13SE-05 ey HELA TG3 lc5E} Gígg HELA-APL TGI LQsb C'oEÇi>osto 1S3 CeBgsosfco 203 COBlXJStO 209 4.01 E-1G 2.30E-Q8 SL0SE-11 A-549 TG! 4.01 E-BS 3.45E-08 3.9GE-1Q 1.G0E-B7 1.15Ε-Ω7 117E-08 t.QDE-10 2 30E-08 7.7SE-11 ΡΕ1854800 261 (continuação)

CsmpoatG 193. Composta 20(1 CoEpost© 2(19 i-ÍT-28 TGI 2.01 E-OS 3 05E-0§ 3.9QE-10 lcS2 2..G1E-G5 1 15E-36 1.17E-G9 G!ãC 7.79E-11 SW-62S tgi 3..9SE-1Q LCss O0E-G9 Gtsc S.49E-11 MEL-28 TGI: 2.60E-1:Q LCgg 13QE-09 GtSB OVCAR TGI: lg5S eíss 1..3SE-1Q A-4m TGI 3.90Ε-Ϊ9 LCg2 1.3GE-09 1.30E-11 DU-145 TGI 3,SOE-ti tAs 1.30E-I9 0t5CÍ 2.6GE-Í9 SSCF iei 7 79E-10 5.19E-G9 Gt5B 1.30Ε-Ί1 ΜΒ-23Ί TGI: 2.S0E-1:S L€5S 1SSE-09 Gíss H&EC-Í TGI LCgj GÍ5S LfiCAP TGI lcS2 ^50 SK-OV3 TGI LC® Gtsc IGRQV TGI: LCgg GtSB KiKOV-ET TGI: lc5S ΡΕ1854800 262 (continuação)

Comp-asto 193 Cosposto 283 CoEç»st-o 209· SK-BR3 TGI LC5S K-5-62 Glst TGÍ LCSS PAMC-1 GígC, TGI L0¥0 ^50 IGÍ LOVQ-DQX Gi5C; TGI LCgg HELA TGI HELA-APL Glso IGÍ LOsr; Vií € oposto .218 CeEÇtosto 211 Co^osto 212 G%S 6.33E-14 3.67E-12 9.11 E-09 A-549 TGI 5.S6E-13 6.11 £-09 2.28E-0S LC,0 3.S0E-C5 6.11 E-05 Τ14Ε-07 ®5S 6.33E-14 1..22E-12 2..2SE-09 HT-29 TGI S.33E-0S 1.22E-12 4..SSE-09 Í-Cgg S.33E-05 6.11E-95 1.14E-08 GI5.3 2.28E-11 SW-S20 TGI 1.14E.-0S L‘-'riO 2.28E-06 01:53 1 ..14E-09 SSEL-28 TGI 3.42E-09 9.11 E-09 Gljg 3.42E-1G QVC.AR TGI 3.42E-09 ΡΕ1854800 263 (continuação)

Composto· 21:8 Composto 211 Corços to 212 LCK: 2.2SE-36 A-4S8 '^53 2.28E-GS 1 14E-08 114Ε-0ο TGÍ LCgg DiJ-145 GS53 114E-10 6,83 E-10 1.14E-08 TGÍ LCK RSCF Gãgg 3..42E-1G 1Ϊ4Ε-08 3.42E-S7 TGí 11¾ MB-2.31 GSss 2.2SE-10 5.ÊSE-09 1 14E-07 TGi LCK HMEC-1 6½ TGÍ LNGAP <Slm TGÍ LCsj SK-OV3 Gi?0 TGÍ Íf“S5 IGROV GÍ555 TGÍ LCgs ÍGROV-E.T G%s TGÍ LCso SK-BR3 0½ TGÍ 1¾ K-562 Gi® TGÍ ICgj PANC-1 GI® TGÍ LC%Í Giví 264 ΡΕ1854800 (continuação)

C<SB®sost« 210 toffipoato 211 C<5Bçsosto 212 LOVO TG3 LCÍS3 LOVO-DOX TGI J-C* HELA oy TGi LCgg HELA-ÂPL TGI

CosgKJsto 2:15 Cca^josto 247 CoBipesto 219 Gs53 9.24Ε-08 2.10E-G9 3.24E-0S A-54S TGI 1 01 £-05 S.18E-G9 1.S5E-06 lc55 1,01 E-05 4.57E-C3 1 .S5E.-05 sy &68E-08 1.31E-GS 8..24E-03 H-T20 TGI 1.01 £-05 1.31 E-05 1..65Ξ-06 lg53 1.01 E-05 1.31 E-05 1.65E-G5 Gí§3 SW-620 TGI f-C;g3 1 37 £-08 5.37E-10 MEL-28 TGI 4 54E-08 1 4SE-09 i-Csj 1..18E-07 8.39E-09 ey OVC AR TGI u.%3 Â-498 TGI t-CfiD 4 22Έ-08 5.03Ξ-10 BO-145 TGI 8-..06E-0S S.77E-19 Í-Csa 1.01 E-05 1.31E-09 ey mcf TGI lg53 ΡΕ1854800 265 (continuação) C®Hposfca 215 OsEspast® 217 Cosposto 2IS »18-231 TG! Glgg 6.76E-10 1.S2E-10 HS5EC-1 TG! 7.S5E-10 4..QSE-10 1.01E-G8 9J8E-10 GiK 3.65E433 3.44E-09- LN€AP TG! 5.50E438 9.78E-G& ! 01E-07 6.60E-0S Gíss S.4SE-G3 4.7SE-1Q SK-OV3 TG! 1.29E-07 1.31E-B9 1.01E-D5 5.31E-B5 Gk-s 2.68E-G8 2.63E-QB iGROV TG! 5.82E-G3 S.35E-08 :LC5S 101E-G7 1.31E-07 2.87E-07 2.44E-08 IGROV-ET TG! 7.32E-G7 1.31E-07 LC» 1.S1E-GS 1..31E-Q5 3½ 1.S2E-D3 4.S4E-10 S&-8R3 TG! 4.85E-08 2.14E-B9 LC>;.r 3.88E-G7 8.34E-D9 e%s 3.3SE-C7 3..S8E-10 K-5S2 TG! 2.7SE-DS 1.42E-G9 LC-ss T31E-05 4.27E-0S GIk3 2.S2E438 6.0SE-10 PANC-1 TG! 1.74E-G7 9..32E-0S ^sa 1S1E-GS 1..31E-CS -¾ 2.35E-C3 138E-B9- LOVO TG! 5.1SE-08 5.47E-0& LCso 1.01 C-C7 131E-0B Qsss 6.07E-G7 3..S5E-08 LQYG-DOX TG! LCgg 1 01 E-BS 1.01E-G5 131E-G7 1.31 E-05 G%S MELA TG! LCK 5½ H:ELA-APL TG! 266 ΡΕ1854800 (continuação)

CoB^íOsfco 215· CeEp»st.o 217 CoBipo stxs 219 LCK

Cc*gp3.tísts:l 226 ^3?SBP§Éflíí223 Co^pssiiHl 224 0½ 1..32E-07 3...67E-GS 5.32E-09 Ã-549 TG1 3.9SÍE-07 1.01 E-68 1 10E-08 iC5S 6.61 E-DS 1.2SE-C5 1.29E-05 6½ 1.32E-D7 6.54E-Q9 5.19E-09 M-12S TG3 5.28E-G7 1.28E-07 Í.36E-68 LCgg 1.32E-06 1.28E-GS Í.26E-S5 SW-620 TG1 Í-Cgg GL.53 2.79E-09 MEL-28 im 5.35E-09 LCga 1.02E-68 Giss OVCAR TG1 Í-Cgg GL.53 A-4S8 im lck 5.07E-03 OU-145 TG1 1 .G8E-0S Í-Cgg 3.32E-08 G^ MCF TGS LCgg ^5G MB-231 TG1 Í-Cgs 6½ 1.01E-0S HMEC-1 TG3 2.58 £-03 Ltgg 6.91 E-09 ^5G 1.83E-09 LRCAP TG1 3.62 E-09 Í-Cgs 7.1SE-09 4.47E-09 ΡΕ1854800 267 (continuação)

Composto 220 Composto 223 CoEçiosto 224 SK-GV3 TGi 8.33E-Q» tC ss S.6QE-S6 3.S5E-S8 iSROV TGi 3.61 E-GS í-c» 4.35E-S9 4.16E-Q8 SGROV-ET TGi 1.11 E-G7 LCgj 1.29&S5 G'® 4.61 E-GS SK-fiR.3 TGi ' ?7F 06 LCgg 3.0SE-S? ®so 1.72E-GS K-5S2 TGÍ 3.44E-SS LCso 5.94E-08 3.43E-GS PANC-1 TGi LC1E-S8 1-¾) 5.12E-07 5.07E-G& LOVO Iqí 2.57E-S8 1-¾ 4.19E-S6 ®so 6.41E-G8 LOVO-DOX TGi 7.0QE-Q7 1-¾ 12SE-S5 «ELA TGi 1-¾ G)ss HELA-ÂPL TGi 1-¾

DADOS DE TOXICIDADE A toxicidade foi avaliada pelos métodos descritos em Toxicology in Vitro, 15 (2001) 571-577, J. Luber Narod et ai.: "Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxicity". ΡΕ1854800 268

Composto Fígado Coração Medula óssea Esqsieiê-fci <s» Rim 57 4.6SE-Q® 3.48E-G9 1.85E-G8 REDO 3.35E-C9 59 2.53E-D8 S. 14 E-08 4.18E-GS 1.4SE-07 2.87E-G8 61 132E-08 2.7SE-08 1.6SE-BS 1.47E-B8 5.12E-G9 CSHpQStCt Fígado Coração Medula óssea Esquelé tica Rim 63 1.44E4JS 6.66E-D6 1.52E-0S 3.0SE-B9 1.53E-D6 64 2.57E-08 5.50E-08 1 .S8E-08 16SE-DS ‘1 .ΤΤΕ-Οβ 65 5.3QE-09 9.0BE-G9 1.79E-B8 3.77E-B9 3.15E-G9 67 3.2QE-08 4.54E-G8 3.27E-Q8 2.37E-0S 5.3SE-D8 68 176E-08 1.13E-C3 1.89E-B8 1.27E-08 5.10E-09 76 3.ÍSE-Q8 2.2SE-D7 6.61 E-08 3.67E-08 1.07E-07 72 1.55E-08 3.78E-D8 2.15E-08 1.3-2Ε-08 1.85E-08 74 3.07E-08 2.SSE-DS 3.30E-Q8 8.3QE-10 3.05E-08 75 4.11 E-08 8.17 E-08 5.S5E-08 4.Q6E-G9 3.86E-08 75 1.35E-0S 1.S2E-08 8.19E-O0 2.15E-09 3.20E-Q9 77 9.53E-09 1.54 E-08 8.52E-G9 2.20E-D9 3.22E-Q9 78 5.88E-08 S.1SE-G7 1.96E-08 2.5SE-07 78 2.28E-08 3.46E-GS 1.35E-G8 2.75E-DS 1.74 E-08 86 1 47E-08 8.16E-GS 8.35E-08 3.88E-08 1.37E-08 87 6.Í8E458 3.60Ε-08 2.44E-07 2.00E-G7 8.0SE-D6 92 2.30E-G8 2.8SE-D8 1.S2E-08 1.21 E-08 1.35E-D8 93 1.13E-08 4.46E-D8 3.35E-09 5.52Ξ-10 6.32E-D8 94 124E-08 S.86E-G8 1.13E-08 1.44E-09 3.4SE-09 97 157E-08 9.83E-G3 1.77E-D8 4.62E-09 1.43E-D8 98 4.21 E-08 4::9.SE-9.8 3.79E-D8 1.24E-08 1 .Q8E-06 99 4,S0E-08 E-D7 1.45E-G7 9.71 E-08 2.56E-08 101 5.46F-Q8 7. S7FQ8 1.96E-08 3.40E-09 3.17E-D8 104 4.1SE-Q9 3r 4E-D9 1.9SE-G8 4.1QE-07 2.67E-D9 161 S.58E-09 1.13E-08 2.27E-08 1.65E-0S 2.60E-09 163 S.8GE-07 4.8E5E-Q7 2.38E-07 2.S3E-GS 6.33E-07 165 1.68E-08 2.7SE-G8 2.87E-0S 1.47E-G® 1 .S8E-08 167 4.83E-07 4.28E-07 1.GÍE-G6 1.09E-07 2.77E-07 T7G 3.5SE4B7 MT MT 3.29E-07 3.01 E-07 171 8.37E-Q8 3.13E-0S 1.37E-07 3.58E-08 2.70E-08 172 2.47E-G7 7.52E-D7 3.81 E-07 3.53E-D7 7.93E-D7 173 4.03E-Q8 1.19E-D7 4.9SE-06 2.49E-06 7.0SE438 174 1.34 E-08 2.7SE-D8 7.27E-08 9.80E-D7 1.24E-D8 175 3.S7E-Q9 2.82E-GS 1.59E-D8 2.12E-07 2 84E 39 T7S 2.95E-08 1.9BE-G3 142E-08 2.41 E-08 2.80E-09 182 3.98E-09 3.95E-G8 3.19E-08 1.49E-S8 1.26 E-08 183 3.03E-08 3.72E-Q8 2.39E-08 2.67E-08 6.72E-D3 212 8.S8E-G8 3.20E-D6 Θ.58Ε-09 2.21 E-08 3.34E-D9 213 3.93E-08 182E-D7 2.70E-G8 1.72E-D7 1.48E-Q8 ΡΕ1854800 269 (continuação) COBlfKJSfcO Fígado Coração Medula óssea Esquelé tico R±ra 217 1..07E-09 TT TT 3.37E-12: 2.66E-13

Lisboa, 19 de Setembro de 2012

Claims (23)

1. ΡΕ1854800 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral Ia:

   ÍM em que cada um de Ri, R2 e R5 é seleccionado independentemente de H, C(=0)R', C(=0)0R', P=0(0R')2f Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alci-nilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído; R4 é alquilo tendo 2, 3 ou 4 átomos de carbono, C2-Ci2 alcenilo, aralquilo, CH3- (CH2) n_C0- em que n é 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16, biotina, halogenoalquil-CO-, arilalcenil-CO-, alquil-O-CO-, alcenil-O-CO-, arilal-quil-O-CO-; R6 e R7 sao ambos =0 e as linhas a tracejado indicam 2 ΡΕ1854800 um anel de quinona, ou R6 é -0R3, em que R3 é H, C(=0)R', C(=0)0R', Ci-Cis alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, R7 é H, e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo; cada um dos qrupos R' é seleccionado independentemente do qrupo que consiste em H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogéneo, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, P0(0R')2, C!-C18 alquilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcenilo substituído ou não substituído, C2-C18 alcinilo substituído ou não substituído ou arilo substituído ou não substituído; X2, X3, X4, X5, Χβ são seleccionados independentemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C (=0) OR' , N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogéneo, C1-C24 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcenilo substituído ou não substituído, C2-Ci8 alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroaromático substi- tuído ou não substituído; em que Xi é seleccionado independentemente de ORi, CN, (=0) , ou H; em que quando Ri, R2, R3, R4 * 2 R5 estão substituídos, os substituintes são cada um deles seleccionados independentemente do grupo que consiste em OH, OR', SH, SR', SOR' S02R', C (=0) R ' 3 ΡΕ1854800 C (=0) OR' , N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC (O) R' , CN, halogéneo, =0, Ci-Ci8 alquilo substituído ou não substituído, C2-Cis alcenilo substituído ou não substituído, C2-Cis alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Rê é OR3; Ri e R3 são seleccionados independentemente de R', C(=0)R' ou C(=0)0R', em que R' é alquilo ou alcenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes opcionais seleccionados de halogéneo, amino incluindo amino derivado de aminoácido, arilo ou heterociclo; r2 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alquilo; em que R4 é alquilo tendo 2, 3 ou 4 átomos de carbono, Cr -Ci2 alcenilo, aralquilo, CH3- (CH2) n-CO- em que n é 1, 2, 4, 6, 12, 14 ou 16, biotina, haloge- noalquil-CO-, arilalcenil-CO-, alquil-0-C0-, alcenil-0-C0- ou arilalquil-O-CO-, R5 é hidrogénio, alquilo ou C(=0)0R', em que R' é alcenilo. X2 é hidrogénio, hidroxilo ou ciano; X2, X4 e X5 sao hidrogénio; 4 ΡΕ1854800 χ3 é OR', em que R' é alquilo; e Xg é hidrogénio ou alquilo; r7 é hidrogénio e as linhas a tracejado indicam um anel fenilo.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ri é: hidrogénio; alquilo; C(=0)OR', em que R' é alquilo, halogenoalquilo, hetero-cicloalquilo, aminoalquilo, arilalcenilo, alcenilo, aral-quilo; ou C(=0)OR', em que R' é alquilo ou alcenilo.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que R2 é hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo.
5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R3 é: hidrogénio; alquilo; C(=0)R', em que R' é alquilo, halogenoalquilo, arilalcenilo, heterocicloalquilo ou aralquilo; ou C(=0)0R', em que R' é alquilo, alcenilo ou aralquilo. 5 ΡΕ1854800
6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 é: C(=0)R', em que R' é alquilo, halogenoalquilo ou arilalcenilo; biotina; ou C(=0)0R', em que R' é alquilo, alcenilo ou aralquilo.
7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R5 é: hidrogénio; alquilo; ou C(=0)0R', em que R' é alcenilo. dicaçoes
8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivin-anteriores, em que Xi é hidroxilo ou ciano.
9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivin dicações anteriores, em que X2 é hidrogénio.
10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X3 é OR', em que R' é alquilo. dicaçoes
11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivin anteriores, em que X4 é hidrogénio.
12. 12. Composto de acordo com qualquer das reivin dicações anteriores, em que X5 é hidrogénio. 6 ΡΕ1854800
13. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Xe é hidrogénio ou alquilo.
14. 14 . Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Ri é COR', em que R' é alquilo opcionalmente substituído com pelo menos 4 átomos de carbono ou alcenilo opcionalmente substituído.
15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o substituinte opcional de Ri é arilo ou heterociclilo, ou R' é derivado de um aminoácido opcionalmente substituído.
16. 16. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriore, em que R3 é: hidrogénio; Ci-Cõ alquilo; cinamoílo; (C=0) R' em que R' é Ci-Ci8 alquilo, perf luoroCi-C4 alquilo, heterocicloalquilo contendo um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com um substituinte ω-heterocíclico adequado tendo 5 a 12 átomos no anel e 1 a 4 heteroátomos, alilo, benzilo; ou (C=0)OR' em que R' é Ci-Cô alquilo, vinilo, alilo, benzilo.
17. 17. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 é: 7 ΡΕ1854800 cinamoílo; (C=0)R', em que R' é w-cloro- ou perfluoro-Cl-C4 alquilo; biotina; ou C(=0)0R', em que R' é vinilo ou alilo.
18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula
19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula
20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula ΡΕ1854800
21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula
22. 22. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, e um veículo farmacêutico.
23. 23. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 21 para utilização no tratamento de um cancro Lisboa, 19 de Setembro de 2012 1 ΡΕ1854800 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citados na Descrição •s m5255683 A * WÔ 9858125 A * m sosicn 4 * WO 0069862 A •K ys 6478932 A * WO 0177155 A * ii& 58S4426 A S· WO 01S7854 A ·« US S721.382 A 4 Vfô 8187886 A * ijf- 0124203 A Λ WO 017711S .41 « VVO 8348380 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Cocsy, EJfv J. Am. Chem, Soa, 189®, -sei. n&, 9262-8283 * Rtnehsrt et aL BíoacSve OssmpoiiFsds frera Âqtsa&s ssd Tsrsstrèd Sossress, Journal of Nafàoml Psoô-mts, 1930, vd. 53:,771-792 Rinehart et si B&Gta$ea% asxisve Rateai píotíLscts, Pum snd Appi. Onem.» ISSO, vcfc «2* 1277-1280 * Rinehart st ai EcãsSsasíSsíins. J, Qrg. Osbru, 199-3, 72¾ 743,745, 758*, 7SSB, 779 * FotentAítUêum&rAgents Som St® CarSubem Tuíú-caÊe Ecfe&tasc&Ér &^Mrssts, vsi S5> 4512-4515 « «ftigfrt et si Ar4fcf®Kr TafraAyd^faoqatesfese Alfea- fcsds tem Sm Cotodai Asesdia?* Ectefcíssddss tetsi-cais-J, Osg, dam, 199S, vol 55,4SSS-4512 « Safei et si AddiSosai &r!titeJK>í e&stassfeRs tem aCatfôbeaa tefeate: Cfysísi stisdures ssd adssises ire vsís. ftem. im. Aead. Sei USA, 1892, vai B9. 11458-11489 * Otenrâcai PrssspecfcBs Scoor te» Sesw fcr FnsfsssRg Qaígs . Sa®KJff, 1994, voi 256, 1324 « Keenfg, ICE. Asyramefct® Syoidesjs. Acsdemíc Press, tnc» 18SS, vai 5,71 * Bsrtss-í st «4, Ssastfesis asd P?aseslfes cf a Seciss of SterSsagjy Hsndsred GisaRdidsne Ssses, d Ch em Soe, F&íkm 7rsm. 1982,2985 * FuStuy sms «t si SSefeocoifiíra&ed Tstsí Synihesís af (+) - Saftansydifi 8. J. A» Cfce»?. Soe., 1982,i<st. 104, 4957 * Futcuyams «t sl, Totsf Syrsfisssis ol (+ϊ - Saltaraj/sin A. J. Am Otsem Sm., 1993, vot 112, 3712 * Ssfto et ai, S^Ssesis of Satesydns* Preparai®:® st s &ey T ricydic Lactai Msimediaíe ta Safemysa A, J. Org Chsm,, 1859, voi 54. 5381: * SS§! st 8. :R®dd Ct!romstopF3ptHC Tectoscpe fer PtepaísÈ^e Separatas wiSi Moderate Resrafeita. J„ Org. Cham.. 1878» «A 43, 2923 « JC<*feo«s W.G. :; B&Ktewsks, LAS» J, &g, Chem, 1878, vai, 41. 1878 * <3«a.rs st sl, J. Bhmofee. Stme, & Sfyosm.. 1883, vst. 10, 783-81? * Shassma et ai. Carta- 13 fí&lR SbSt AssignmeiÉs ofAmfaes md Alkatetòls, 1979,20® * Lswnt et oL Skxtoemistfy,· 1882, voi 21, 413-4^ * ZmijBwsfei et ai Chem. SM. Intemelfoos, 1 855, wA. 52, 38:1-375 * fte, GRC CRÍT. Rsv. Anal 188®, «A. 17, 55-143 * Ríiístisrt et ai, Tcpcs ío Piísimsqgutjcsi Síto!ess 1988. Msdssi Piess B.V, 1SS9, «13-S26 * Rírietiart st ai Bfc&jgscai tósss Spgdsofrsetfy. Bse-vkf, 198S-, 233-2SS « Gten st ai Jotff. S&malsa S&iscí. & Dynam, 1983, vsí, 10,703-817 * fístesgssfs st ai, J. Atum:· Ctmn. Sm. 1^9, vol 111,2721-2722 * L:tc8rier et ai Food and Dtugs fresn trse Sea Pr£>cesd-lags. Maritm Todmáagy Sacfeiy,. 187¾ 117-127 * Safei et ai J. Amsr, Chem·. Sc®,. 1S08, vd, 118, 8017 * Sascía-Po-cha st ai BtiL J. Câncer, 1996, -coi, 73, 87S-8S3 * PemmtBr et ai ESoctiemis&y, 1986, vot. 3S, 13303-13399 * Rfiteftert, tL L Metí. Re& Rev., 2000, vd, 20,. 1-27 * Haszasaies L et ai. Org.. Leií, 2000, c«L 2 {1S), 2545-2548 * Ccwer et aL Phsc. mtL Acsd, Sei L®A, 1988, vol. §6, 34S8-3S01 » Fitllip Skeftau <4 sl, tlew cstotaieldc <^tstoác% sssav' foi affeaiíoef dsiig screst^. -^os. Gasasf tost.y ISSO, voi. 82,1107-1112 2 ΡΕ1854800 ♦ A t«ber físrod et st Evaias&sn <& Èhe ase csf ia viro J8eS*os&áo$eB as iosás fes- screersiag asw cot-poysxis fos- pstenM 3;rs vivo texkáiy.. Tsxieabgyfa Viro, 2001, vcl 15.. 5?1 ST7