PT1817282E - Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias - Google Patents

Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias Download PDF

Info

Publication number
PT1817282E
PT1817282E PT05807437T PT05807437T PT1817282E PT 1817282 E PT1817282 E PT 1817282E PT 05807437 T PT05807437 T PT 05807437T PT 05807437 T PT05807437 T PT 05807437T PT 1817282 E PT1817282 E PT 1817282E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
phenoxy
piperazinyl
acetic acid
chloro
Prior art date
Application number
PT05807437T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Victor Bonnert
Stephen Thom
Lilian Alcaraz
Timothy Jon Luker
Rukhsana Tasneem Mohammed
Anthony Ronald Cook
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0425673A external-priority patent/GB0425673D0/en
Priority claimed from GB0508923A external-priority patent/GB0508923D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT1817282E publication Critical patent/PT1817282E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO FENOXIACÉTICO ÚTEIS PARA TRATAR DOENÇAS RESPIRATÓRIAS" A presente invenção refere-se a ácidos fenoxiacéticos substituídos como compostos farmacêuticos úteis para tratar distúrbios respiratórios, composições farmacêuticas contendo-os e processos para a sua preparação.
Os documentos EPA 1170594 e WO 2004089886 divulgam métodos para a identificação de compostos e compostos per se úteis para o tratamento de estados patológicos mediados pela prostaglandina D2, um ligando para o receptor órfão CRTH2. O documento GB 1356834 divulga uma série de compostos referidos como possuindo actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Foi determinado que certos ácidos fenoxiacéticos são activos no receptor CRTH2 e, como consequência, espera-se que sejam potencialmente úteis para o tratamento de várias doenças respiratórias, incluindo asma e COPD. invenção seu sal aspecto, a (I) ou um
Por conseguinte, num primeiro proporciona um composto de fórmula farmaceuticamente aceitável: 1
(D na qual: R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogénio, halogéneo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 ou um grupo alquiloCi-6, estando os últimos quatro grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, NR9R10, OR8, S(0)nR7 (em que n é 0, 1 ou 2); ou R1 e R2 em conjunto podem formar um anel de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de 0, S, NR11 e ele mesmo opcionalmente substituído com um ou mais de alquilo C1-C3 ou halogéneo; W é halogéneo, ciano, nitro, S02R7, S02NR9R10, OR8 ou alquiloCi-6, estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR8 e NR7R8, S(0)nR5 em que n é 0, 1 ou 2. R3 é um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CN, nitro, S02R7, OR8, SR7, SOR7, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NR11S02R7, NR11C02R7, NR1:lC0R7 ou alquiloCi-6, estando o último opcionalmente 2 substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR8 e NR9R10, S(0)nR7 em que n é 0, 1 ou 2; X representa uma ligação, ou alquilo Ci-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo Ci-C6 estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR6 e NR7R8, S(0)nR5 em que n é 0, 1 ou 2; Y representa uma diamina do tipo seguinte
5
N
I
R R4 e R5 representam independentemente hidrogénio, SO2R7, C(0)R7, C02R7 e alquilo Ci-Cõ, estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de arilo, heteroarilo, halogéneo, OR8 e NR9R10, S(0)nR7 em que n é 0, 1 ou 2/ R4 e R5 são unidos em conjunto ou um de R4 e R5 é unido a P ou Q para formar um anel heterocíclico saturado de 3-10 membros com, 1 ou 2 átomos de azoto endocíclicos; P e Q representam independentemente alquilo Ci-Cõ opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de (=0), halogéneo, OR8 e NR9R10, S(0)nR7 (em que n é 0, 1 ou 2), alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo ou heteroarilo (estando os últimos dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR8 e NR9R10, CONR9R10, S(0)nR7 em que n é 0, 1 ou 2); 3 Z representa uma ligação, (CR12) n-C (0) , (CR12) n-S (0) n, C(0) (CR12)n, ou S (0) 2 (CR12) n, S (0) 2N (CR12) n, em que n= 0, 1 ou 2; . HET representa arilo ou heteroarilo; R6 representa um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CN, nitro, COR7, co2r8, so2r7, 0 co / SR8, SOR7, S02NR9R10 , CONR9R10, NR9R10, nr8so2r7, nr8co2r8, NR8COR7, nr8conr9r10, nr8so2nr9r10, arilo, heteroarilo, alcenilo c2-c6, alcinilo c2-c6, cicloalquilo C3-C7 ou alquiloCi-6, estando os últimos quatro grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, CN, 0R8, NR9R10, S(0)nR7 (em que n é 0, 1 ou 2), CONR9R10, NR8COR7, S02NR9R10 e NR8S02R7; R7 representa um alquilo C1-C6, um grupo arilo ou heteroarilo, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo, 0R8, NR14R15; R8 representa hidrogénio, alquilo C1-C6, um grupo arilo ou heteroarilo os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo, 0R8, NR14R15; R9 e R10 representam independentemente hidrogénio, cicloalquilo C3-C7 ou alquiloCi-6, estando os últimos dois grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, 0R6 e NR14R15, S(0)nR6 (em que n = 0, 1 ou 2), CONR7R8, NR6COR7, S02NR7R8 e NR6S02R5; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de 0, S(0)n (em que n = 0, 1 ou 2), NR13, e 4 ele mesmo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo Ci-3; R11 representa um átomo de hidrogénio, C(0)R9, alquilo Ci-Cõ, um grupo arilo ou heteroarilo (os últimos três podem estar opcionalmente substituídos com halogéneo); R12 representa um ou mais de hidrogénio, ou um grupo alquiloCi-6, estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, NR14R15, OR8, S(0)nR7 (em que n é 0, 1 ou 2); R13 representa hidrogénio, alquilo C1-4, -COalquilo C1-C4, C0YalquiloCi-C4 em que Y é 0 ou NR7; e R14 e R15 representam independentemente hidrogénio, alquiloCi-4 ou R14 e R15 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de 0, S(0)n (em que n = 0, 1 ou 2), NR13, e ele mesmo opcionalmente substituído com halogéneo ou C13 alquilo.
Exemplos de anéis monocíclicos saturados como definidos para Y incluem piperizina, piperizina substituída com alquilo (tal como metilo, etilo ou propilpiperizina), piperazinona, imidazolidina, homopiperazina, aminopirrolidina, aminoazetidina e aminopiperidina.
Exemplos de arilo incluem fenilo e naftilo.
Heteroarilo é definido como um anel aromático de 5-7 membros ou pode ser anel bicíclico fundido 6,6 ou 6,5 5 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos seleccionados de N, S e 0. 0 anel bicíclico pode estar ligado através de carbono ou azoto e pode estar ligado através do anel de 5 ou 6 membros e pode estar total ou parcialmente saturado. Exemplos incluem piridina, pirimidina, tiazole, oxazole, pirazole, imidazole, furano, isoxazole, pirrole, isotiazole e azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, índole, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, lH-indazole, benzimidazole, benzotiazole, benzoxazole, purina, 4H-quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona e 1,2-metilenodioxibenzeno.
No contexto da presente descrição, salvo indicação em contrário, os grupos arilo e heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com R6.
No contexto da presente descrição, salvo indicação em contrário, um grupo alquilo ou alcenilo ou uma unidade alquilo ou alcenilo num grupo substituinte pode ser linear ou ramificado.
Os anéis heterocíclicos como definidos para R14 e R15 significam heterociclos saturados, os exemplos incluem morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina e piperazina.
De um modo preferido, W é halogéneo, CF3, CN ou alquiloCi-C6; de um modo mais preferido, W é halogéneo, metilo, CN ou CF3;
De um modo preferido, R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou metilo. 6
De um modo preferido, R3 é hidrogénio ou halogéneo, de um modo mais preferido, R3 é hidrogénio;
De um modo preferido, X é uma ligação ou CH2, de um modo mais preferido, X é CH2;
De um modo preferido, o grupo Y (em conjunto com os dois átomos de azoto ao qual está ligado) é piperizina, piperazinona, homopiperazina ou aminopirrolidina; de um modo mais preferido, o grupo Y é piperizina ou homopiperazina, a qual pode estar opcionalmente substituída com alquiloCi-4. De um modo muito preferido, o grupo Y é piperazina, a qual está opcionalmente substituída com alquiloCi-4.
De um modo preferido, o grupo Z é S02, S02CH2, C(0)CH2 C(0)C(Me)2, C(0) ou C(0)CH2CH2, de um modo mais preferido, o grupo Z é S02, S02CH2 ou C(0)CH2.
De um modo preferido, HET é arilo ou heteroarilo, de um modo mais preferido, HET é fenilo ou heteroarilo, de um modo muito preferido, HET é fenilo.
De um modo preferido, R6 é um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, hidrogénio, alquilo Οχ-Οε (opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo), alcoxilo (o grupo alquilo está opcionalmente substituído com átomos de halogéneo), nitro, ciano ou S02alquilo; de um modo mais preferido, R6 é hidrogénio, halogéneo, alquiloCi-4, O-alquilo, OCF2, OCF3, CN ou S02Me;
Os compostos preferidos da invenção incluem: 7 Ácido [2-[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[4-[[(4-cianofenil)sulfonil]-1-piperazinilmetil] 4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-[(2 — fluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-[(2-metilfenil)sulfonil]-l-piperazinil]metil 4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-l-piperazinil]metil 4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]hexa-hidro-lH-l, diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2- [hexa-hidro-4- [ [ (4-metoxifenil) sulfonil] -lif-l, diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[hexa-hidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin- il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2—[[4—[(4-cianofenil)sulfonil]hexa-hidro-lff-l, diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]fenoxi acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[ (trifluorometil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperazinil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[ [4-[ [ (trifluorometoxi)fenil]metil]sulfonil]-1-piperazinil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-fluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-clorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[(2-nitrofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-clorofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-clorofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; 9 ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-(l-oxo-3-fenilpropil)- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [3-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [2-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; sal de trifluoroacetato do ácido [4-cloro-2-[1-[ (fenilsulfonil)-1-piperazinil]etil]fenoxi]-acético; sal de trifluoroacetato do ácido [2-[-1-(4-benzoil-piperazinil)etil]-4-clorofenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[[1-[(fenilmetil)sulfonil]- pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)- pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]fenoxi acético; ácido [4-cloro-2-[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(4-(fenilacetil)-1-piperazinil]fenoxi acético; ácido [2-[(4-benzoil-1-piperazinil)metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-(2-tienilacetil)-1-piperazinil]metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-fluorofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-metilfenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-metilfenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]acético; 10 Ácido [4-cloro-2-[[4-[(2-piridinilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-piridinilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metilfenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metoxifenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(3-piridinilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-cianofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(2R)-2-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético; 11 Ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[(4-benzoil-3-metil-l-piperazinil)metil]-4- clorofenoxi]acético; ácido [4-cloro-2-[[2,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(l-oxo-2-fenilpropil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-etil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-etil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido (eis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-l- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-(fenilacetil)-3-propil-l- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3R,55)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-(fenilsulfonil)-1ϋ-1,4- diazepin-l-il]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2- [ [hexa-hidro-4- [ (fenilmetil) sulfonil] -1JJ-1,4-diazepin-l-il]metil]fenoxi]-acético; 12 ácido [4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-(fenilacetil)-ltf-1, diazepin-l-il]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (2 S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)- pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-metil-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; ácido [4-(1-metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil lpiperazinil]metil]fenoxi]acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-meti 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3-meti 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3-metil-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; 13 ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3-metil-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[[2-fluoro- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[[ (trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]- acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil 3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)acetil 3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[[3-fluoro- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[[ (trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi] acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[2-(4-clorofenil)-2-metil- oxopropil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-meti l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [2-[[(35)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; 14 ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[(4- metilfenil)acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (25) -2-[4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (2 5)-2-[4-cloro-2-[[(35)-4-[(3,4- diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (2S)-2- [4-cloro-2-[[ (35)-3-metil-4-[[4- (trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-4-[[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil] metilfenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2- fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-3-metil-4-[[4-(1- metiletil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico; ácido [2-[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]-4- (trifluorometil)metilfenoxi]-acético; ácido 2-[4-cloro-2-[(35)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metilfenoxi]-2-metil-propanóico; 15 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Determinados compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Entender-se-á que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e suas misturas, incluindo racematos. Os tautómeros e suas misturas também formam um aspecto da presente invenção. 0 composto de fórmula (I) acima pode ser convertido num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido, um sal de adição básico, tais como sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, magnésio, zinco, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina ou procaína, ou um sal de adição de ácido, tais como um cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Os especialistas na técnica compreenderão que, nos processos da presente invenção, determinados grupos funcionais nos reagentes de partida ou composto intermediário podem necessitar de ser protegidos por grupos de protecção. Assim, a preparação do composto de fórmula (I) pode envolver, numa fase apropriada, a remoção de um ou mais grupos de protecção. A protecção e desprotecção de grupos funcionais são completamente descritas em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) e "Protective Groups in 16
Organic Synthesis", 3a edição, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (II):
HET—R6 (Π)
Em que R15 é metilo, etilo ou butilo terciário e pode ser removido sob condições ácidas ou básicas, por exemplo, agitando em ácido trifluoroacético ou hidróxido de sódio diluído num solvente adequado, tais como diclorometano, THF ou metanol. R1, R2, R3, R6, W, X, Y e Z são como definidos nos compostos de fórmula (I) ou seus derivados protegidos.
Os compostos de fórmula (II) são preparados a partir de compostos de fórmula (III) como descrito na Via A.
Quando Z é SO2 ou C(0), os compostos de fórmula (III) são feitos reagir com cloretos de sulfonilo ou cloretos ácidos de fórmula (IV) nos quais L=Cloro. A reacção é realizada na presença de uma base, tais como trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio aquoso ou carbonato de potássio num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano. Quando Z é alquilo, os compostos de fórmula (III) são feitos reagir com cloretos de 17 alquilo utilizando uma base adequada, tal como trietilamina ou hidreto de sódio num solvente orgânico, tal como DMF ou diclorometano.
Quando L=OH e Z = C(0), a reacção é realizada utilizando um reagente de acoplamento, tal como HATU num solvente orgânico polar adequado, tal como DMF ou NMP.
Via A
Em que r\ R2, R3, R4, R5, R6, R15, P, Q, W, X, Y e Z são como definidos nos compostos de fórmula (III) ou seus derivados protegidos. Os compostos de fórmula (IV) estão comercialmente 18 disponíveis ou podem ser prontamente preparados pelos especialistas na técnica.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V) fazendo reagir com um composto de diamina de fórmula (VI), por uma aminação redutiva utilizando triacetoxiboro-hidreto num solvente orgânico adequado, por exemplo, NMP, THF ou diclorometano.
(V)
Em que R1, R2, R3, R4, R5, R15, P, Q, W, X, Y e Z são como definidos nos compostos de fórmula (II) ou seus derivados protegidos. R16 é hidrogénio ou alquilo C1-C6 como definido para X nos compostos de fórmula (I). 0 composto de diamina de fórmula (VI) é monoprotegido com um grupo de protecção de amina adequado, tal como BOC (terc-butilcarbonilo). Este grupo de protecção é subsequentemente removido sob condições ácidas, por exemplo, TFA.
Os compostos de fórmula (Via) em que a amina está monoprotegida com o grupo de protecção BOC estão comercialmente disponíveis ou podem ser protegidos fazendo reagir compostos de fórmula (VI) com anidrido BOC na presença de uma base, por 19 exemplo, trietilamina num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano.
(Via) (VI)
Determinados compostos de fórmula (Via) são preparados a partir de compostos de fórmula (VIb).
(VIb) R4 RS (Via)
Em que P2 é grupo benzilo ou tritilo. 0 grupo de protecção benzilo é selectivamente removido por condições correntes de hidrogenação utilizando paládio sobre carvão como catalisador num solvente, tal como etanol. 0 grupo de protecção tritilo pode ser selectivamente removido fazendo reagir com ácido, tal como HC1 diluído num solvente orgânico adequado, tal como etanol.
Os compostos de fórmula (VIb) podem ser preparados como delineado na Via B:
(VIc) (VI)
(BOC)20 ρ^Γ S/BOC
- N N
Et3N, DCM ^4 pS (VIb) 20
Via B
Em que R4, R5, P, Q e P2 são como definidos anteriormente para os compostos de fórmula (1) ou seus derivados protegidos. P2 é definido como para os compostos de fórmula (VIb). de fórmula (VIb) (de acordo com o
Alguns compostos delineado na Via C W003022835) são preparados como método do documento
Via C
Os compostos de fórmula (VId) e (VIe) são feitos reagir em conjunto na presença de um reagente de acoplamento, tal como diciclo-hexanocarbodiimida num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano a 0 °C. Os compostos de fórmula (Vlf) são feitos reagir com um ácido forte, tal como TFA num solvente adequado, tal como diclorometano para dar compostos de 21 fórmula (VIg). As dicetopiperazinas de fórmula (VIg) podem ser reduzidas utilizando hidreto de alumínio e lítio a 0 °C num solvente adequado, tal como THF para dar compostos de fórmula (Vlh). Os compostos de fórmula (Vlh) são reprotegidos com o grupo BOC como descrito anteriormente para dar compostos de fórmula (VIb).
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII), fazendo reagir o composto fenólico de fórmula (V) com L2C (R1, R2) CO2R15 na presença de uma base, tal como carbonato de potássio num solvente adequado, tal como DMF.
(V) (VD)
Em que R16 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6 como definido para X nos compostos de fórmula (I) . R1, R2 e W são como definidos nos compostos de fórmula (I) ou seus derivados protegidos. L2 é um grupo de saida, tal como tosilato ou um átomo de halogéneo, de um modo adequado, bromo ou cloro.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VIII), por orto-litiação utilizando uma base adequada, tal como butil-litio. A reacção é realizada a -78 °C num solvente anidro, tal como THF. 22
OH Ο
(VII) (vm)
Em que W e R3 são como definidos para os compostos de fórmula (I) . R17 é um grupo de protecção de álcool adequado, por exemplo, tetra-hidropirano ou benzilo.
Alternativamente, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados como delineado na via D:
(VIV) (VI) (III)
Via D
Em que R1, R2, R3, R4, R5, R15, P, Q, W e X são como definidos nos compostos de fórmula (II) ou seus derivados protegidos. L3 é um grupo de salda adequado, tal como mesilato ou halogéneo, de um modo preferido, cloro. A reacção é realizada num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano na presença de base, tal como trietilamina. 23 A sequência de qualquer uma das reacções delineadas acima pode ser invertida. Por exemplo, os compostos de fórmula (II) também podem ser preparados como delineado na via E:
Os compostos de fórmula (W) podem ser feitos reagir com compostos de fórmula (V) por aminação redutiva como delineado anteriormente. Em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, P, Q, W, X, Z e HET são como definidos nos compostos de fórmula (II) ou seus derivados protegidos.
Os compostos de fórmula (W) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VI) fazendo reagir com um composto de fórmula (IV) como descrito anteriormente na via A.
H
N N +
H
Γ R6 (VI) (TV) (W) 0 grupo amino de compostos de fórmula (VI) pode precisar de ser protegido antes da reacção com os compostos de fórmula (IV). Os grupos de protecção adequados são BOC, tritilo ou benzilo, os quais podem ser prontamente removidos utilizando os processos descritos anteriormente. Alguns compostos de fórmula (VI) protegidos estão comercialmente disponíveis.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), um profármaco, seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado em terapia.
Os compostos de fórmula (I) têm actividade como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores da actividade do receptor CRTh2 e podem ser utilizados no tratamento (terapêutico ou profiláctico) de condições/doenças em humanos e animais não humanos que são exacerbadas ou provocadas por produção excessiva ou não regulada de PGD2 e seus metabolitos. Exemplos de tais condições/doenças incluem: (1) (o aparelho respiratório) doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma (tal como asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca e asma do pó, em particular asma crónica ou inveterada (e. g., asma tardia e hipersensibilidade das vias aéreas)); doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversível); bronquite (incluindo bronquite eosinófila); aguda, alérgica, rinite atrófica ou rinite crónica (tal como rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca), rinite medicamentosa, rinite membranosa (incluindo rinite crupal, fibrinosa e pseudomembranosa), rinite escrofolosa, rinite alérgica perene, rinite sazonal (incluindo rinite nervosa (febre dos fenos) e rinite vasomotora); polipose nasal; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pulmão fibroso; pneumonia intersticial idiopática; fibrose quística; 25 actividade antitússica; tratamento de tosse crónica associada a inflamação ou induzida por iatrogénicos; (2) (ossos e articulações) artrites, incluindo reumáticas, infecciosas, auto-imunes, seronegativas, espondiloartropatias (tais como espondilite anquilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, sindrome de Sjogren e esclerose sistémica; (3) (pele e olhos) psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto, outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica, Líquen plano, Pênfigo, Pênfigo bolhoso, Epidermólise bolhosa, urticária, angiodermas, vasculites, eritemas, eosinofilias cutâneas, úlceras cutâneas crónicas, uveíte, Alopecia areata úlcera corneana e conjuntivite vernal; (4) (aparelho gastrointestinal) Doença celíaca, proctite, gastro-enterite eosinófila, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerosa, doença do intestino irritável; alergias de origem alimentar que têm efeitos remotos a partir do intestino, (tais como enxaqueca, rinite e eczema); (5) (sistema nervoso central e periférico) Doenças neurodegenerativas e distúrbios de demência (tais como doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças do neurónio motor, doença de Creutzfeldt-Jacob e outras doenças de priões, encefalopatia de HIV (complexo de demência da SIDA) , doença de Huntington, demência frontotemporal, demência de corpo de Lewy e demência vascular), polineuropatias (tais como sindrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória 26 crónica, neuropatia motora multifocal), plexopatias, desmielinização do SNC (tais como esclerose múltipla, encefalomielite disseminada aguda/hemorrágica e panencefalite esclerosante subaguda), distúrbios neuromusculares (tais como miastenia grave e sindrome de Lambert-Eaton), distúrbios da coluna vertebral (tais como paraparesia espástica tropical e sindrome de homem rígido), síndromes paraneoplásicas (tais como degenerescência cerebelosa e encefalomielite), traumatismo do SNC, enxaqueca e acidente vascular cerebral. (6) (doenças de outros tecidos e sistémicas) aterosclerose, sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), lúpus eritematoso; lúpus eritematoso disseminado; tiroidite de Hashimoto, diabetes tipo I, sindrome nefrótica, fascite eosinófila, sindrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, púrpura trombocitopenia idiopática; adesões pós-operatórias, septicemia e lesão de isquemia/reperfusão no coração, cérebro, hepatite dos membros periféricos (alcoólica, esteato-hepatite e virai crónica), glomerulonefrite, deficiência renal, insuficiência renal crónica e de outros órgãos (7) (rejeição de aloenxerto) aguda e crónica após, por exemplo, transplantação do rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele e córnea; e doença do enxerto contra o hospedeiro crónica; (8) Doenças associadas a níveis aumentados de PGD2 ou seus metabolitos. 27 (1) (aparelho respiratório) - doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e induzida por pó, intermitente e persistente e de todas as gravidades e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinófila; enfisema; bronquectasia; fibrose quística; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogénica, pneumonia intersticial idiopáticas, terapia antineoplásica complicadora de fibrose e infecção crónica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecçóes fúngicas; complicações da transplantação de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura do pulmão e hipertensão pulmonar; actividade antitússica incluindo tratamento de tosse crónica associada a condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogénica; rinite aguda e crónica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre dos fenos); polipose nasal; infecção virai aguda incluindo o resfriado comum e infecção devido a vírus sincicial respiratório, gripe, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus. (2) (ossos e articulações) artrites associadas a ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, primárias e secundárias a, e. g., displasia congénita da anca; espondilite cervical e lombar, e dor lombossagrada e do pescoço; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias seronegativas incluindo espondilite 28 anquilosante, artrite psoriática, artrite reactiva e espondiloartropatia indiferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos, tal como tuberculose, incluindo doença de Potts e sindrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crónica incluindo gota urática, doença de deposição de pirofosfato de cálcio e inflamação de tendão, bursal e sinovial relacionada com apatite de cálcio; doença de Behcet; sindrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistémica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso disseminado, doença mista do tecido conjuntivo e doença do tecido conjuntivo indiferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrites inflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição conjunta e sindromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistémicas; vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, sindrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas a infecção virai, reacções de hipersensibilidade, crioglobulinas e paraproteinas; dor lombossagrada; febre Mediterrânica Familiar, sindrome de Muckle-Wells e Febre Hibérnica Familiar, doença de Kikuchi; artralgias induzidas por fármacos, tendinites e miopatias. (3) (pele) psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto ou outras dermatoses eczematosas e reacções de hipersensibilidade de tipo retardado; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoidose cutânea, lúpus eritematoso 29 discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, infecciosa e não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, cancro da pele de tipo não-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármacos incluindo erupções por fármaco fixo. (4) (olhos) blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica perene e vernal; irite; uveite anterior e posterior; coroidite; auto-imune; distúrbios degenerativos ou inflamatórios que afectam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas e bacterianas. (5) (aparelho gastrointestinal) glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastroenterite eosinófila, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerosa, proctite, prurido anal; doença celíaca, síndrome do intestino irritável e alergias de origem alimentar as quais têm efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema). (6) (abdominal) hepatite, incluindo auto-imune, alcoólica e virai; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, aguda e crónica. (7) (urogenital) nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crónica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite 30 agudas e crónicas; vulvovaginite; doença de Peyronie; disfunção eréctil (masculina e feminina). (8) (Rejeição de aloenxerto) aguda e crónica após, por exemplo, transplantação de rim, coração, figado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea, ou após transfusão de sangue; ou doença do enxerto contra o hospedeiro crónica; (9) (SNC) doença de Alzheimer e outros distúrbios demenciais incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras sindromes desmielinizantes; aterosclerose e vasculite cerebral; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crónica (aguda, intermitente ou persistente, de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxaqueca, nevralgia do trigémeo, dor facial atípica, dor da articulação e osso, dor resultante de cancro e invasão tumoral, sindromes de dor neuropática incluindo neuropatias diabéticas, pós-herpéticas e associadas a HIV; neurossarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto-imunes. (10) Outros distúrbios auto-imunes e alérgicos incluindo tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinófila, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídica. (11) Outros distúrbios com uma componente inflamatória ou imunológica; incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary e sindromes paraneoplásicas. 31 (12) (Cardiovascular); aterosclerose, com influência na circulação coronária e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcoidose do miocárdio; lesões de reperfusão isquémica; endocardite, valvulite e aortite incluindo infecciosa (e. g., sifilitica); vasculites; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose das veias profundas e complicações das veias varicosas. (13) (Oncologia) tratamento de cancros comuns incluindo tumores da próstata, mama, pulmão, ovárico, pancreático, do intestino e cólon, estômago, pele e cérebro, e malignidades que afectam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tal como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumores, e sindromes paraneoplásicas. (14) Doenças associadas a níveis aumentados de PGD2 ou seus metabolitos.
Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato f armaceuticamente aceitável, como definido acima para ser utilizado em terapia.
De um modo preferido, os compostos da invenção são utilizados para tratar doenças nas quais o receptor de quimiocina pertence à subfamília do receptor CRTh2.
As condições particulares que podem ser tratadas com os compostos da invenção são asma, rinite e outras doenças nas 32 quais existem níveis aumentados de PGD2 ou seus metabolitos. É preferido, que os compostos da invenção sejam utilizados para tratar asma.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento para ser utilizado em terapia.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto ou fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido acima, no fabrico de um medicamento para ser utilizado em terapia em associação com fármacos utilizados para tratar asma e rinite (tais como esteróides inalados e orais, agonistas inalados do receptor β2 e antagonistas orais do receptor de leucotrienos). A invenção refere-se ainda a terapias de associação em que um composto de fórmula (1) ou um seu sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto de fórmula (1), é administrado concorrentemente ou sequencialmente ou como uma preparação associada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino, COPD, asma e rinite alérgica, os compostos da invenção podem ser associados com agentes, tais como os inibidores do factor de necrose tumoral alfa (TNF-oí) , tais como os anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo, Remicade, CDP-870 e 33 adalimumab) e moléculas de imunoglobulina do receptor de TNF (tal como Enbrel); inibidores não selectivos da ciclo-oxigenase (COX)-1 / COX-2 aplicados por via tópica ou sistémica (tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tais como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tal como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas, tal como fenilbutazona, salicilatos, tal como aspirina), inibidores de COX-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); glucocorticosteróides (administrados pelas vias tópica, oral, intramuscular, intravenosa ou intra-articular); metotrexato, lefunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou outras preparações de ouro parentéricas ou orais. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um inibidor da biossintese de leucotrienos, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteina de activação da 5-lipoxigenase (FLAP) tais como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-tiofeno-2-alquilsulfonamidas substituídas na posição 5; hidrazonas de 2,6-di-terc-butilfenol; metoxitetra-hidropiranos, tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos de 2-cianonaftaleno substituídos com piridinilo, tal como L-739,010; compostos de 2-cianoquinolina, tal como L-746, 530; compostos de índole e quinolina, tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um antagonista do receptor para leucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4 e LTE4, seleccionado do grupo consistindo de fenotiazin-3-ls, tal como L-651,392; compostos de amidino, tal como CGS-25019c; benzoxalaminas, tal 34 como ontazolast; benzenocarboximidamidas, tal como BIIL 284/260; e compostos, tais como zafirlucaste, ablucaste, montelucaste, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A) e BAY x 7195. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um inibidor da fosfodiesterase (PDE), tais como as metilxantaninas incluindo teofilina e aminofilina; e inibidores selectivos da isoenzima PDE incluindo inibidores de PDE4 e inibidores da isoforma PDE4D e inibidores de PDE5. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com antagonistas do receptor de tipo 1 de histamina, tais como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizole, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina e mizolastina aplicados por via oral, tópica ou parentérica. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um antagonista do receptor de tipo 2 de histamina gastroprotector. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção com antagonistas do receptor de tipo 4 de histamina. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um agente simpaticomimético vasoconstritor agonista do receptor adrenérgico alfa-l/alfa-2, tais como propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, 35 efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina e cloridrato de etilnorepinefrina. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com agentes anticolinérgicos incluindo antagonistas do receptor muscarinico (Ml, M2 e M3) , tais como atropina, hioscina, glicopirrolato, brometo de ipratrópio; brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio; pirenzepina; e telenzepina. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um agonista do receptor beta-adrenérgico (incluindo os subtipos 1-4 do receptor beta), tais como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com uma cromona, incluindo cromoglicato de sódio e nedocromil sódico. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um mimético de tipo insulina do factor de crescimento de tipo I (IGF-1). A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um glucocorticóide inalado, tais como flunisolida, acetonido de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida e furoato de mometasona. 36 A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um inibidor de metaloproteases da matriz (MMPs), i. e., as estromelisinas, as colagenases e as gelatinases, bem como agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com moduladores da função do receptor de quimiocina, tais como os antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRI para a família C-X3-C. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com uma citocina ou modulador da função da citocina, incluindo o interferão alfa, beta e gama; interleucinas (IL) incluindo IL1 a 15, e antagonistas ou inibidores de interleucina, incluindo agentes que actuam nas vias de sinalização de citocinas. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou um antagonista ou anticorpo que modula a função da Ig, tal como o anti-IgE (omalizumab). A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com outros agentes anti-inflamatórios sistémicos ou aplicados por via tópica incluindo talidomida e derivados, retinóides, ditranol e calcipotriol. 37 A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um agente antibacteriano incluindo derivados de penicilina, tetraciclinas, macrólidos, beta-lactamas, flouroquinolonas e aminoglicósidos inalados; e agentes antivirais incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadina; ribavirina; zanamavir e oseltamavir; inibidores de protease, tais como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; inibidores nucleósidos da transcriptase inversa, tais como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; inibidores não-nucleósidosv da transcriptase inversa, tais como nevirapina, efavirenz. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com agentes cardiovasculares, tais como os bloqueadores do canal de cálcio, bloqueadores do receptor beta-adrenérgico, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), antagonistas do receptor de angiotensina-2; agentes de redução de lipidos, tais como estatinas e fibratos; moduladores da morfologia das células sanguíneas, tal como pentoxifilina; trombolíticos e anticoagulantes incluindo os inibidores da agregação de plaquetas. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com agentes do SNC, tais como antidepressivos (tal como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tais como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB, tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP, tal como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da recaptação de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inibidores da óxido nítrico-sintase neuronal), e fármacos anti-Alzheimer, tal 38 como donepezil, tacrina, inibidores de COX-2, propentofilina ou metrifonato. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com agentes para o tratamento de dor aguda e crónica, incluindo analgésicos que actuam central e perifericamente, tais como os análogos e derivados de opióides, carbamazepina, fenitoina, valproato de sódio, amitriptilina e outros agentes antidepressivos, e agentes anti-inflamatórios não esteróides. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com agentes anestésicos locais aplicados por via parentérica ou por via tópica, tal como lignocaina. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com (i) inibidores da triptase; (ii) antagonistas do factor de activação de plaquetas (PAF); (iii) inibidores da enzima de conversão de interleucina (ICE); (iv) inibidores de IMPDH; (v) inibidores da molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inibidores da MAP-cinase; (viii) inibidores da glucose-6-fosfato-desidrogenase; (ix) antagonistas do receptor de quinina-B.subl.- e B.sub2.; (x) agentes antigota, e. g., colchicina; (xi) inibidores da xantina-oxidase, e. g., alopurinol; (xii) agentes uricossúricos, e. g. , probenecida, sulfinpirazona e benzobromarona; (xiii) secretagogos da hormona do crescimento; (xiv) factor de crescimento transformante (TGFP); (xv) factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crescimento de fibroblastos, e. g. , factor de crescimento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) factor de estimulação de 39 colónias de macrófagos granulócitos (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonistas do receptor de taquicinina NK.subl. e NK.sub3. seleccionados do grupo consistindo de NKP-608C; SB-233412 (talnetant)/ e D-4418; (xx) inibidores da elastase seleccionados do grupo consistindo de UT-77 e ZD-0892; (xxi) inibidores da enzima de conversão de TNFD (TACE); (xxii) inibidores da óxido nitrico-sintase induzida (iNOS) ou (xxiii) molécula homóloga do receptor quimiotático expressado em células TH2, (antagonistas de CRTH2) (xxiv) inibidores de P38
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em associação com agentes antiosteoporóticos incluindo agentes hormonais, tal como raloxifeno, e bifosfonatos, tal como alendronato.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados em associação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento de osteoartrite. Os agentes adequados a serem utilizados na associação incluem agentes anti-inflamatórios não esteróides correntes (a seguir NSAID), tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tais como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, tal como fenilbutazona, salicilatos, tal como aspirina, inibidores de COX-2, tais como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib e etoricoxib, analgésicos, e terapias intra-articulares, tais como corticosteróides e derivados de ácido hialurónico, e suplementos alimentares, tal como glucosamina.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados em associação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento 40 de cancro. Os agentes adequados a serem utilizados na associação incluem: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas associações, como utilizados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósida, hidroxiureia, gencitabina e paclitaxel; antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano e camptotecinas); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrant) , antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserrelina, leuprorrelina e buserrelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, tal como a finasterida; 41 (iii) Agentes que inibem a invasão por células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptor do activador plasminogénico da uroquinase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores de farnesil-transferase, inibidores de tirosina-cinase e inibidores de serina/treonina-cinase, por exemplo inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina-cinase da família de EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas e por exemplo inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento do endotélio vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab, compostos, tais como os divulgados nos Pedidos Internacionais de Patente W097/22596, W097/30035, W097/32856 e W098/13354) e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes de lesão vascular, tais como a combretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos Internacionais de 42
Patente WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WOOl/9222 W002/04434 e W002/08213; (vii) terapias de antissentido, por exemplo aquelas que são dirigidas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antissentido anti-ras; (viii) abordagens de terapia génica, incluindo por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes, tal como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de profármaco enzimático dirigida por gene), tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente a quimioterapia ou radioterapia, tal como a terapia génica de resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo por exemplo abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do doente, tal como a transfecção com citocinas, tal como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens utilizando células imunitárias transfectadas, tais como células dendriticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido acima, no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições humanas nas quais é benéfica a modulação da actividade do receptor CRTh2. 43
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deverão ser interpretados em conformidade. A invenção proporciona ainda um composto para ser utilizado num método de tratamento de doenças mediadas por PGD2 ou seus metabolitos em que o prostanóide se liga ao seu receptor (especialmente receptor CRTh2), o qual compreende administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável, como definido acima. A invenção também proporciona um composto para ser utilizado num método de tratamento de uma doença inflamatória, especialmente psoriase, num doente que sofre, ou está em risco, da referida doença, o qual compreende administrar ao doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato f armaceuticamente aceitável, como definido acima.
Para as utilizações terapêuticas acima mencionadas, a dosagem administrada variará, evidentemente, com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado.
Para as utilizações terapêuticas acima mencionadas, a dosagem administrada variará, evidentemente, com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. 44 0 composto de fórmula (I), profármacos e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sozinhos mas serão geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto/sal/solvato (ingrediente activo) de fórmula (I) está em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá, de um modo preferido, desde 0,05 a 99% p (por cento em peso), de um modo mais preferido, desde 0,05 a 80% p, de um modo ainda mais preferido, desde 0,10 a 70% p e, de um modo ainda mais preferido, desde 0,10 a 50% p, de ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso com base na composição total. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido acima, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por via tópica (e. g.r ao pulmão e/ou vias aéreas ou na pele) na forma de soluções, suspensões, aerossoles de heptafluoroalcano e formulações em pó seco; ou sistemicamente, e. g. , por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou granulados, ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões, ou por administração subcutânea ou por administração rectal na forma de supositórios ou por via transdérmica. De um modo preferido, o composto da invenção é administrado por via oral. 45 A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não restritivos nos quais, salvo especificação em contrário: (i) quando fornecidos, os dados de RMN de 1H são citados na forma de valores delta para os protões de diagnóstico principais, indicados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno; (ii) espectro de massa (MS): geralmente são indicados apenas os iões que indicam a massa parental e, salvo indicação em contrário, o ião de massa citado é o ião de massa positivo - (M+H)+; (iii) os compostos na epígrafe dos exemplos e métodos foram designados utilizando o ACD/name e ACD/name batch (versão 6.0) da Advanced Chemical Development Inc, Canadá; (iv) salvo especificação em contrário, a HPLC de fase inversa foi realizada utilizando uma coluna de sílica de fase inversa Symmetry, NovaPak ou Ex-Terra; (v) os solventes foram secos com MgSCh ou Na2S04 (vi) são utilizadas as seguintes abreviaturas: AcOEt Acetato de etilo D CM Diclorometano NMP N-metilpirrolidina DMF N,N-dimetilformamida THF tetra-hidrofurano Mcpba ácido 3-cloroperoxibenzóico (Aldrich 77% max) Pd(dppf)Cl2 [1,11-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo com diclorometano t. a. temperatura ambiente RPHPLC cromatografia líquida de alta eficiência de inversa H horas 46 HC1 ácido clorídrico BOC terciário-butilcarbonilo HATU Hexafluorofosfonato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν' ,N'-tetrametilurónio
Exemplo 1 Ácido_[2-[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]-4- (trifluorometil)fenoxi]-acético a) Tetra-hidro-2-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2H-pirano
Uma solução de 4-(Trifluorometil)-fenol (40 g) em diclorometano (100 ml) foi adicionada, a 0 °C gota a gota, a uma solução de di-hidropirano (53 g) em diclorometano (100 mL) e HC1 aquoso (200 pL). A reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente, em seguida, desactivada com bicarbonato de sódio saturado (Xl) . A camada orgânica foi separada e seca (MgSCU) concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (81 g) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ 7,53 (2H, d); 7,13 (2H, d); 5,48 (1H, t) ; 3,9 (1H, td) ; 3,63 (1H, dt) ; 2,1-,5 (6H, m) b) _2-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-5-(trifluorometil)- benzaldeido
Foi adicionado n-BuLi [2,5M em hexanos] (31 mL) ao longo de 15 minutos, a -78 °C, sob azoto a uma solução do produto do passo a) (20,8 g) em THF seco (200 mL). Depois de agitar durante 47 30 min foi adicionada DMF (9 mL) e a mistura reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente. A reacção foi desactivada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água (x2), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (xl), seca (MgSCh) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (22,75 g) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ 10,55 (1H, s) ; 8,11 (1H, d); 7,77 (1H, dd) ; 7,37 (1H, d); 5,66 (1H, s) ; 3,9-3,65 (2H, m) , 2,1-1,5 (6H, m) . c) 2-hidroxi-5-(trifluorometil)-benzaldeído O produto da parte b) (22,75 g) foi dissolvido em THF (40 mL) e tratado com HC1 a 2 M (85 mL) . Após 2 horas, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), seca (MgSCL) , concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (18 g). MS: APCI (-ve): 189 (M-l) d) éster 1,1-dimetiletílico do ácido [2-formil-4- (trifluorometil)fenoxi]-acético
Foi adicionado carbonato de potássio (12 g) a uma solução de fenol (11 g) e bromoacetato de terc-butilo (11,5 mL) em NMP (40 mL) . A reacção foi agitada durante 2 horas, em seguida, diluída com acetato de etilo e lavada com água, solução aquosa 48 saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCh) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (19 g). RMN de ΧΗ (CDC13) : δ 10,55 (1H, s) / 8,15 (1H, d); 7,78 (1H, dd) / 6,96 (1H, d); 4,72 (2H, s) , 1,5 (9H, s) . e) éster 1,1-dimetiletílico do ácido [2-(1-piperazinilmetil)-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético O produto da parte d) (1 g) e BOC piperidina (900 mg) foram dissolvidos em NMP (10 mL) e foi adicionado triacetoxiboro- hidreto de sódio (1,7 g) e agitado durante 1,5 horas. A reacção foi desactivada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCu) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe (1,75 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) : : δ 7,68 (1H, s); 7,47 (1H, d); 6,76 (1H, d), 4,57 (2H, s), 3,65 (2H,s), 3,45 (4H,t), 2,46 (4H,s), 1,48 (9H,s), 1,45 (9H,s). 0 material em bruto (1,1 g) foi dissolvido DCM (30 mL) e tratado com TFA (2 mL) e concentrado para dar o composto em sub-epígrafe (1,1 g). RMN de ΧΗ (CDC13) : δ 7,68 (1H, s) ; 7,44 (1H, dd) / 6,76 (1H, d), 4,57( 2H, s), 3,64( 2H, s) , 2,94 (2H, s), 2,52 (4H, t) , 1,48 (9H, s) . 49 f) ácido [2- [ [4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético 0 produto da parte e) (210 mg) foi dissolvido em DCM (15 mL) e tratado com trietilamina (500 pL) e cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (150 mg), a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi concentrada in vácuo, em seguida, redissolvida em acetato de etilo, lavada com NaHC03, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado utilizando resina de SCX (lavado com MeOH e eluído com amónia) . O produto resultante foi dissolvido em DCM e TFA (2 mL) e agitado de um dia para o outro, em seguida, concentrado in vacuo. O produto foi ainda purificado por Purificação coordenada por LCMS para dar o composto em epígrafe (90 mg) MS: APCI (-ve): 475 (Μ—1)
Os compostos seguintes foram sintetizados a partir do produto do Exemplo 1 parte e) utilizando o método do Exemplo 1 parte f) 50 Ο^-ΟΗ (pΟ, F Número do exemplo EXEMPLO R' M/Z 2 ácido [2- [ [4-( fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil] -4-(trifluorometil)fenoxi]-acético %p 457 [M-H] 3 ácido [2— [4— [ [ (4 — cianofenil)sulfonil]-1-piperazinilmetil]]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético 482 [M-H] 4 ácido [2— [ [4— [ (2 — fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético 475 [M-H] 5 ácido [2— [ [4— [ (2 — metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético \9 471 [M-H] 6 ácido [2- [4- [ (4-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]-4--(trifluorometil)fenoxi]-acético νΧΓ O 438 [M-H] 51
Sintese do Intermediário 7a (utilizado para a síntese dos Exemplos (7-10) 7a) éster de [2-[(hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-l-il)metil]-4-(trifluorometil)fenoxil-1,1-dimetiletilo do ácido acético
v>n
^---NH
•F 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 1 parte f) utilizando BOC-homopiperazina (Éster terc-butilico do ácido [1, 4]diazepano-l-carboxílico) e o produto do Exemplo 1 parte d) RMN de ΧΗ (CDCls) : δ 7,75 (1H, s) ; 7,45 (1H, d); 6,75 (1H, d), 4,57(2H, s), 3,76(2H,s), 3,6-3,45(4H,m), 2,83-2,6 (4H, m), 1,95-1,8 (2H, m), 1,48 (18H, s). 0 intermediário foi dissolvido em DCM (100 mL) e tratado com TFA (30 mL), para dar o composto em sub-epigrafe. MS: APCI (+ve): 389 (M+l) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ 7,58 (1H, s); 7,49 (1H, d); 4,6(2H, s), 3, 81 (2H, s) , 3,2 9 ( 4H, m) , 3,21 (2H, t) , 2,93 (2H, t) , 2,81 (2H, t), 2,10-1,9 (2H, m), 1,48 (9H, s). 52
Os exemplos seguintes (7-10) foram sintetizados utilizando o intermediário 7a pelo método do exemplo 1 parte f)
Oss^-OH r O-v X* F Número do exemplo EXEMPLO R" M/Z [M+H] 7 ácido [2— [ [4— [ (4 — fluorofenil)sulfonil]hexa-hidro-líí-l, 4-diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil) fenoxi]-acético ...σρ 491, 6 8 ácido [2-[hexa-hidro-4-[[(4-metoxifenil) sulfonil] -177-1,4-diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético / o 503, 6 9 ácido [2-[[hexa-hidro-4-( fenilsulfonil) -lfí-1,4-diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético ..o 473, 6 10 ácido [2— [ [4— [ (4 — cianofenil)sulfonil]hexa-hidro-lfí-l, 4-diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil) fenoxi]-acético •Og 498, 6 53
Exemplo 11 ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]fenoxi]-acético
a) ácido [4-cloro-2-(1-piperazinilmetil)fenoxi]-acético, éster etílico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 1 parte e) a partir de ácido (4-cloro-2-formilfenoxi)-acético, éster etílico. 0 composto em sub-epígrafe foi utilizado directamente no passo reaccional seguinte. b)_ácido_[4-cloro-2- [4- (fenilsulfonil) -1- piperazinilmetil]fenoxi]-acético 0 produto do exemplo 11 parte b (300 mg) foi dissolvido em THF (10 mL) e trietilamina (0,28 mL) . Foi adicionado o cloreto de sulfonilo (1,1 equivalentes) e agitado durante 3 h. Foi adicionado NaOH a 1 M (3 mL) e agitado durante 2 horas. Foi adicionado ácido acético (5 mL) e, em seguida, a mistura reaccional foi concentrada in vácuo. 0 resíduo foi ainda purificado por RPHPLC para dar o composto em sub-epígrafe (0, 19 g) . 54 MS: APCI (-ve): 423 (M-l) RMN de ^ (DMS0-d6) δ 7,77-7,72 (3H, m) , 7,66 (2H, m) , 7,22 (2H, d), 4,58 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,97 - 2,90 (4H, m) , 2,57- 2,50 (4H, m)
Exemplo 12 ácido_[4-cloro-2- [ [4- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Exemplo 11 parte a) e cloreto de 4-fluoro-benzenossulfonilo, pelo método do exemplo 11 parte b) MS : APCI (-ve): 441 (M-l ) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7, 81 (2H, m), 7,49 (2H, m) , 7,26 (1H m) , 7,24 (1H, m), 6,94 (1H, d), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, s) 3, 00-2,90 (4H, m) , 2,61-2 ,51 (4H, m). 55 Síntese do Exemplo Intermediário 13b ácido (4-cloro-2-(1-piperazinilmetil)fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
a)_ácido_(4-cloro-2-formilfenoxi) -acético,_éster 1,1-dimetiletílico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 1 parte d) utilizando 5-cloro-2-hidroxibenzaldeído (40 g), carbonato de potássio (40 g), acetona (400 mL) e bromoacetato de terc-butilo (37 mL) (rendimento = 45,5 g). RMN de τΕ (CDC13) : 810,5 (1H, s) ; 7,81 (1H, d); 7,47 (1H, dd) , 6,82 (1H, d), 4,64(2H,s), 1,48 (9H, s) . b) ácido [4-cloro-2-(1-piperazinilmetil)fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico O composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 1 parte e) utilizando o produto da parte a). 56 Síntese dos exemplos 13-28
Os Exemplos 13-28 foram sintetizados utilizando o seguinte processo:- a mistura resíduo foi ainda 0 produto do exemplo 13 parte b (300 mg) foi dissolvido em THF (10 mL) e trietilamina (0,28 mL) . Foi adicionado o cloreto de sulfonilo (1,1 equivalentes) e agitado durante 3 h. Foi adicionado NaOH a 1 M (3 mL) e agitado durante 2 horas. Foi adicionado ácido acético (5 mL) e, em seguida, reaccional foi concentrada in vácuo. 0 purificado por RPHPLC.
Número do exemplo EXEMPLO R' M/Z [M-H] 13 ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-piperaziniljmetil]fenoxi]-acético Xr* 457 14 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ [4-(trifluorometil)feniljmetil] sulfonil]-1-piperazinil]fenoxi]-acético xr 491 15 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ [4-(trifluorometoxi)fenil]metil] sulfonil]-1-piperazinil]fenoxi]-acético o / o 509 57 (continuação) Número do exemplo EXEMPLO R' M/Z [M-H] 16 ácido [4-cloro-2-[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético XX 501 17 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ (3-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético ,ò 441 18 ácido [4-cloro-2-[[4-[ [3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 491 19 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ (3-clorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético i» 457 20 ácido [4-cloro-2-[[4-[ [3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil] -1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético β 507 21 ácido [4-cloro-2-[[4-[ [3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético É 489 22 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 474 23 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ (3,4-diclorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético ir* 492 58 (continuação) Número do exemplo EXEMPLO R' M/Z [M-H] 24 ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético & 459 25 ácido [4-cloro-2-[ [4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético ...XI 437 26 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ [ (2-nitrofenil)metil]sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético ...χ no2 482 27 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ [ (3-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético ...Xl„ 471 28 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ [ (4-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético ...xr“ 471
Exemplo 29 ácido_[2- [ [4- (fenilacetil) -1-piperazinil]metil] -4- (trifluorometil)fenoxi]-acético
(0,1 mmol) em NMP (100 pL) foram adicionados a ácido 0 produto do exemplo 1 parte e) e HATU (0,1 mmol) em NMP (100 pL) 59 fenilacético (0,1 mmol) e agitados durante 24 horas. Foi adicionado metanol (100 pL) , agitado durante 5 minutos e evaporado in vacuo até à secura. Foi adicionado TFA/DCM [1:1] (400 pL) e misturado num agitador de vórtice durante 96 horas, seguido de evaporação centrífuga até à secura. O produto foi purificado por purificação coordenada por LCMS para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 435 (M-l)
Exemplo 30 Ácido nro-2- [ [4- [ (4-clorofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
^ , -,τ-fe (e) (300 mg) foi dissolvido em O produto do Exemplo 1 pa^re v ' φυΓ Mn T. . . , frietilamina (280 pL) seguida de THF (10 mL) e tratado com , . η /ι π π , ι ο (180 mg). A mistura reaccional cloreto de 4-clorobenzenoaceti' foi agitada de um dia para (3 mL) e agitada durante 3 h. a 2 M, diluída com acetato de saturada de cloreto de sódi°' lirif içado por RPHPLC para dar o m vacuo. O resíduo foi pui-1--1- composto em epígrafe (170 mg) outro, tratada com NaOH a 1 M reacção foi acidificada com HC1 etilo, lavada com solução aquosa seca (MgSCp) e concentrada 60 MS: APCI (-ve): 435 (M-l) d) , RMN de ^ (DMS0-d6) δ 7,35 (4H, m), 7,23 (2H, m), 7,06 (1H, 4,63 (2H, s), 3,73 (4H, s), 3,56 (4H, m), 2,59 (4H, m)
Exemplo 31 Ácido [4-cloro-2-[[4-(l-oxo-3-fenilpropil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 30, utilizando o produto do exemplo 1 parte (e) e cloreto de benzenopropanoílo. MS : APCI (-ve): 415 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO· -d6) δ 7,38 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,25 (4H, m) , 7,18 (1H, m) , 7, 08 ( 1H, m), 4, 63 (2H, s), 3,74 (2H, s), 3,53 (4H, m), 2,80 (3H, t ), 2 ,63 (3H, t) , 2,59 (4H, m) 61
Exemplo 32
Acido r^-riloro-2- [ [4- [ (4-clorofenil) acetil ] -1- piperazinil]metil]fenoxi1-acético
0 produto do Exemplo 11 parte (a) (300 mg) foi dissolvido em DMF (10 mL) e tratado com HATU ((570 mg), seguido de ácido 3-clorobenzenoacético (190 mg) . A mistura reaccional foi agitada durante 18 h, tratada com NaOH a 1 M (3 mL) e agitada durante 3 h. A reacção foi acidificada com HC1 a 2 M, diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por RPHPLC para dar o composto em epígrafe (110 mg). MS: APCI (-ve): 435 (M-l) RMN de XH (DMS0-d6) δ 7,39 (1H, d), 7,31 (4H, m), 7,18 (1H, m) , 7,07 (1H, d), 4,65 (2H, s), 3,75 (4H, s), 3,58 (4H, m) , 2,62 (4H, m) 62
Exemplo 33
Acido [2-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Preparado utilizando o produto do Exemplo 11 parte (a) e ácido 2-clorobenzenoacético pelo método do Exemplo 32, para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 435 (M-l) RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,41 (2H, m), 7,30 (4H, m), 7,06 (1H, d), 4,64 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,75 (2H, s), 3,60 (4H, m) , 2,64 (4H, m) 63
Exemplo 34 sal de trifluoroacetato do ácido [4-cloro-2-[1-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]etil]fenoxi]-acético
a)_ácido_(2-acetil-4-clorofenoxi) -acético,_éster 1,1-dimetiletílico
Uma mistura de 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-etanona (2 g) , carbonato de potássio (1,62 g) e bromoacetato de terc-butilo (1,73 mL) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Foram adicionados éter dietilico e água e a camada orgânica separada, foi lavada com água, solução aquosa de carbonato de potássio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (NaaSCU) e o solvente removido in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe (2,84 g). RMN de ΧΗ (CDC13) :7,73 (1H, d), 7,38 (1H, dd) , 6,77 (1H, d), 4,60 (2H, s), 2,71 (3H, s), 1,49 (9H, s). 64 b) ácido [4-cloro-2-(1-hidroxietil)fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
Ao produto do passo a) (2,49 g) em metanol (10 mL) a 0 °C foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,33 g) e a reacção aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foram adicionados éter dietilico e água e a camada orgânica separada. Esta foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe (2,40 g) . KMN de 1H (CDC13) : 7,34 (1H, d), 7,17 (1H, dd) , 6,68 (1H, d), 5,11 (1H, quinteto), 4,58 (1H, d), 4,53 (1H, d), 3,29 (1H, d), 1,53 (3H, d), 1,48 (9H, s). c) [4-cloro-2-(1-cloroetil)fenoxi]-acético ácido, éster 1,1-dimetiletílico
Ao produto do passo b) (0,34 g) em DCM (5 mL) foi adicionada base de Hunigs i (1 mL) seguida de cloreto de me tanossulfonilo (0,46 mL) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 2 h, seguida de aquecimento a 45 °C durante 2 h. Depois de arrefecer até 0 °C, a maior parte dos voláteis foi removida in vacuo. Foram adicionados éter dietilico e água e a camada orgânica separada.
Aquela foi lavada com água, solução aquosa sat. de bicarbonato de sódio, seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe como um óleo vermelho (0,43 g) . 65 RMN de ΧΗ (CDCls) : 7,53 (1H, d), 7,19 (1H, dd) , 6,66 (1H, d), 5,60 (1H, q) , 4,57 (1H, d), 4,53 (1H, d), 1,80 (3H, d), 1,47 (9H, s) . d)_ácido_[4-cloro-2- [1- [4- (fenilsulfonil) -1- piperazinil]etil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico O produto do passo c) (0,23 g), carbonato de potássio (0,14 g) , iodeto de sódio (cat) e 1-(fenilsulfonil)-piperazina (0,23 g) em DMF (2 mL) foram aquecidos a 90 °C durante 15 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados éter dietilico e água e a camada orgânica separada. Esta foi purificada por passagem através de resina de SCX eluindo com MeCN, MeOH seguido de NH3 a 7 M em MeOH para dar o produto. Purificação adicional por cromatografia em coluna (SÍO2, 40% éter dietilico em iso-hexano como eluente) deu o produto em sub-epígrafe MS: APCI (+ve): 495,6 (M+l) e) sal de trifluoroacetato do ácido [4-cloro-2-[1-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]etil]fenoxi]-acético
0 produto do passo d) (0,12 g) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) e a reacção agitada durante 64 h;, em seguida, 66 concentrada in vacuo e o sólido resultante triturado com éter dietílico e concentrado in vacuo para dar o produto em sub-epígrafe como um sólido esbranquiçado (88 mg). RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,77 (3H, m), 7,68 (2H, m), 7,42 (2H, m) , 7,09 (1H, d), 4,81 (1H, d), 4,77 (1H, d), 4,63 (1H, s), 3,89 - 2,73 (8H, m), 1,52 (3H, d). MS: APCI (+ve): 437 (M+l)
Exemplo 35 sal de trifluoroacetato do ácido [2-[1-(4-benzoil-l-piperazinil)etil]-4-clorofenoxi]-acético
Preparado a partir do produto do Exemplo 34 passo c) e 1-benzoil-piperazina de acordo com os métodos descritos no Exemplo 34 passos d) e e) para dar o composto em sub-epigrafe como um sólido branco (35 mg). RMN de ^ (DMSO-d6) δ 7,54 (1H, d) , 7,51 - 7,43 (6H, m 7,13 (1H, d), 4,84 (2H, s), 4,74 (1H, q), 1 \—1 2,86 (8H, m 1, 62 (3H, d) . MS: APCI (-ve): 401 (M-H) 67
Exemplo 36 ácido_[4-cloro-2- [[[!-[ (fenilmetil) sulfonil] -3- pirrolidinillamino]metiljfenoxi]-acético.
a)_ácido_[1- [ (fenilmetil) sulfonil] -3-pirrolidinil] - carbâmico, éster 1,1-dimetiletilico A uma solução/suspensão de ácido 3-pirrolidinil-carbâmico, éster 1,1-dimetiletilico (0,5 g) e trietilamina (0,38 mL) em diclorometano (30 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de benzenometanossulfonilo (0,51 g) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A reacção foi diluída com diclorometano (20 mL) lavada com água, NaHC03 aq. saturado (aq), seca (MgSCU) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (0,6 g) . RMN de 1H ( DMSO-d6) δ 7,39 (5H, m) , 7, 15 (1H, m) , 4,42 (2H m) , 4,00 - 3, 92 (1H, m), 3,38 ( :ih, dd) , 3,27 (1H, m) , 3,15 (1H m) , 3,00 (1H, m) , 1,98 (1H, m), 1,74 (1H, m) , 1,39 (9H, s) . 68 b) 1-[(fenilmetil)sulfonil]-3-pirrolidinamina, sal do ácido trifluoroacético 0 produto da parte (a) (0,25 g) foi dissolvido em diclorometano (5 mL).
Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo triturado com éter para dar o composto em sub-epígrafe como um sólido (0,23 g) . RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 8,10 (3H, s), 7,40 (5H, m), 4,49 (2H, s), 3,80 (1H, s) , 1,90 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 3,24 (2H, m) , 3,37 (1H, m), 3,48 (1H, m). c)_ácido_[4-cloro-2- [[[!-[ (fenilmetil) sulfonil-3- pirrolidinil ] amino]metil ] fenoxi ] -acético,_éster 1,1-dimetiletílico
A uma solução do produto da parte (b) (0,22 g) em THE (10 mL) e ácido acético (3 mL) foi adicionado o produto do exemplo 13 parte (a) (0,17 g) e peneiros moleculares de 3A. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,3 g) e a mistura agitada durante 24 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo, lavado com NaHC03 (aq), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgSCq) e concentrado in vacuo para dar um material em bruto. A purificação por 69 cromatografia em coluna (sílica, hexano:AcOEt(1:1) como eluente) deu o composto em sub-epígrafe como um óleo (0,15 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,45 - 7,32 (5H, m) , 7,22 - 7,15 (2H, m) , 6,66 (1H, d), 4,53 (2H, d), 4,26 (2H, s), 3,74 (2H, dd) , 3,43 - 3,17 (4H, m), 3,06 (1H, dd), 2,04 - 1,93 (1H, m), 1,79 - 1, 67 (1H, m), 1,47 (9H, d) . d)_ácido_[4-cloro-2- [[[!-[ (fenilmetil) sulfonil] -3- pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético A uma solução do produto da parte (c) (0,15 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado com éter para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,12 g). RMN de ΧΗ (DMSO -d6) δ 7 ,51 (1H, d) , 7,44 - 7, 34 (6H, m) , 7,11 (1H , d), 4,76 1 (2H, s) , 4,42 (2H, - s) , 4,15 (2H f dd) , 3,79 (1H, q), 3, 60 - 3,52 (1H , m) , 3,44 - 3,32 (2H, m) f 3, 29 - 3,19 (1H, m) , 2,32 - 2,20 (1H, m) , 2,05 (1H, m) . MS : APCI ( -ve) : 437 (M-l) 70
Exemplo 37 ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético
a)_ácido_[1- (fenilsulfonil) -3-pirrolidinil] -carbâmico, éster 1,1-dimetiletílico 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do Exemplo 36 parte (a) utilizando cloreto de benzenossulfonilo. RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,83 (2H, dt) , 7, 65 - 7, 60 (1H, m) , 7,55 2H, dt) , , 4,48 (1H, s), 4, 09 (1H, s) , 3,46- 3, 32 (2H, m) , 3,21 2H, s) , 2,04 1 :iH, dq), 1,75 (1H, s), 1,41 (9H, s) b) 1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinamina, sal do ácido trifluoroacético 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do Exemplo 36 parte (b) utilizando o produto da parte (a). (2H, m) , m) , 3,14 RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 8,14 (3H, s) , 7,84 - 7,80 7,76 (1H, m) , 7,67 (2H, t) , 3,71 (1H, ddd) , 3,35 (2H, (2H, m), 2,05 (1H, m), 1,80 (1H, m). 71 c) ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3- pirrolidinil]aminojmetil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do Exemplo 36 parte (c) utilizando o produto da parte (b). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,83 (2H, dt) , 7, 60 - 7,49 (3H, m) , 7,15 (1H, dd) , 7,11 (1H, d), 6,63 (1H, d), 4,51 (2H, s) , 3,68 (2H, s), 3,46 (1H, dd) , 3,39 - 3,19 (3H, m) , 3,06 (1H, dd) , 2,03 -1,93 (1H, m), 1,72 - 1,62 (1H, m), 1,47 (9H, s). d) ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético O composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 36 parte (d) utilizando o produto da parte (c). RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,80 (2H, m) , 7,72 - 7,58 (3H, m, ) , 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, dd) , 7,05 (1H, d), 4,66 (2H, s) , 3,96 (2H, s), 3, 59 - 3,28 (3H, m) , 3,25 - 3,12 (2H, m) , 2,09 (1H, m) , 1,88 (1H, m). MS: APCI (-ve): 423 (M-l) 72
Exemplo 38 ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]fenoxi]-acético
a) 4-cloro-2-(1-piperazinil)-fenol
Cloridrato de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazina (8 g) foi aquecido numa solução de HBr aquoso a 48% (200 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 99 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vácuo, o composto em sub-epigrafe foi utilizado directamente sem qualquer purificação adicional. MS: APCI (+ve): 213 (M+l) b) _ácido_4- [5-cloro-2- (2-etoxi-2-oxoetoxi) fenil] -1- piperazinacarboxilico, éster 1,1-dimetiletílico 0 material em bruto da parte a) foi cuidadosamente
dissolvido em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL) , foi adicionado dioxano (80 mL) seguido de anidrido BOC (10 g) . A reacção foi agitada durante 18 horas, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada (água) , seca (MgSCh) , em seguida, concentrada in vacuo. 0 resíduo 73 foi dissolvido em DMF (80 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (10 g) , seguido de bromoacetato de etilo (1,3 mL) . Após 2 horas, a mistura foi partilhada entre acetato de etilo/água, os orgânicos separados, secos (MgS04) e concentrados in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, (15-20% de AcOEt/iso-hexano como eluente)), para dar o composto em sub-epígrafe (6, 3g) . MS: APCI (+ve): 399/401 (M+l) c) ácido [4-cloro-2-(1-piperazinil)fenoxi]-acético, sal de cloridrato do éster etílico 0 produto da parte c) (6,3 g), HC1 a 4 M em dioxano (15 mL) e etanol (30 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida, o sólido foi filtrado e lavado com éter para dar o composto em sub-epígrafe (5,8 g). MS: APCI (+ve): 299/301 (M+l) 74 d) ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]fenoxi]-acético
A uma mistura do produto do passo c) (0,34 g) e cloreto de benzenossulfonilo (0,11 mL) em THF (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,42 mL) gota a gota. Após 5 min foi adicionado mais THF (3 mL) e a reacção agitada durante 16 h. Foi vertida para HC1 a 2 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa sat de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi agitado em THF (2 mL) e NaOH a 4 M (4 mL) durante 16 h. Após acidificação até pH 3, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e o solvente removido in vacuo. A purificação por RPHPLC (coluna symmetry) deu o produto em epígrafe como uma espuma branca (0,12 g). RMN de XH (DMSO-d6) δ 7,72 (5H, m) , 6,91 (1H, dd) , 6,83 (1H, d), 6,73 (1H, d), 4,39 ( :2H, s), 3,11 (4H, m) , 3,00 (4H, m) . MS: APCI (-ve) : 408 (M-l) 75
Exemplo 39 ácido [4-cloro-2-[4-[(fenilmetil)sulfonil)-1- piperazinil]fenoxi]-acético
Preparado a partir do produto do Exemplo 38 passo c) e cloreto de benzenometanossulfonilo de acordo com o processo descrito no Exemplo 38 passo d) para dar o composto em sub- epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,45 - 7 ,34 (5H, m; i , 6,90 i ÍIH, dd) , 6,79 (1H , d) , 6,70 (1H, d), 4,46 ( 2H, s) , 4, 23 (2H, s) , 3,26 (4H, m), 3, 07 ( !4H, m) . MS : APCI ( ;-ve): 423 (Μ-1) 76
Exemplo 40 ácido_[4-cloro-2-(fenilacetil)-1-piperazinil]fenoxi]- acético
α
Preparado a partir do produto do exemplo 38 passo c) e cloreto de benzenoacetilo pelo método do Exemplo 38 passo d) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ^ (DMS0-d6) δ 7,31 (2H, t), 7,25 (2H, d), 7,22 (1H, t), 6,88 (1H, dd) , 6,74 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,19 (2H, s), 4,19 (2H, s), 3,60 (4H, t), 2,96 (4H, s). MS: APCI (-ve): 387 (M-l) 77
Exemplo 41 ácido [2-[(4-benzoil-l-piperazinil)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético
0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 32 utilizando o produto do Exemplo 1 parte e). RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,89 (1H, d), 7,63 (1H, dd) , 7,47-7,37 (5H, m) , 7,17 (1H, d), 4,75 (2H, s), 3,79 (2H, s), 3,7-3,3 (5H, m) , 2,7-2,56 (4H, m) . MS: APCI (-ve): 421 (M-H). 78
Exemplo 42 ácido_[2- [ [4- (2-tienilacetil) -1-piperazinil]metil] -4- (trifluorometil)fenoxi]-acético
0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 29 utilizando o produto do Exemplo 1 parte e). MS: APCI (-ve): 441 (M-H)
Exemplo 43 Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-fluorofenil)metil]sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto do exemplo 13 parte (b) e cloreto de 4-fluorobenzeno metanossulfonilo para dar o composto em epígrafe. 79 MS: APCI (+ve): 457 (M+l) (1H, d), 7,30 (1H, 4,45 (2H, s), 3,66 RMN de ^ (DMS0-d6) δ 7,46 (2H, m) , 7,35 m) , 7,23 (2H, m) , 7,01 (1H, d), 4,67 (2H, s), (2H, s), 3,19 (4H, m), 2,56 (4H, m)
Exemplo 44 Ácido_[4-cloro-2-[[4-[[(4-metilfenil)metil]sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto do exemplo 13 parte (b) e cloreto de 4-metilbenzeno metanossulfonilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (+ve): 453 (M+l) RMN de ^ (DMSO-d6) δ 7,34 (1H, m), 7,29 m) , 7,00 (1H, d), 4,67 (2H, s), 4,37 (2H, s), - 3,13 (4H, m), 2,58 - 2,50 (4H, m), 2,30 (3H, (3H, m), 7,18 (2H, 3,65 (2H, s), 3,21 s) 80
Exemplo 45 Ácido_[4-cloro-2-[[4-[[(3-metilfenil)metil]sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
0 produto do exemplo 13 parte (b) (350 mg) foi dissolvido em THF (20 mL) e tratado com trietilamina (430 pL) seguida de cloreto de 3-metilbenzenometanossulfonilo (190 mg). A mistura reaccional foi agitada durante 5 h, tratada com NaOH a 1 M (2 mL) e agitada durante 20 h. Foi adicionado ácido acético (5 mL) , a mistura evaporada in vacuo e o resíduo dissolvido em DMSO e purificado por RPHPLC para dar o composto em epígrafe (80 mg) MS: APCI (-ve): 451 (M-l) RMN de ^ (DMSO· - d 6) δ 7,35 (1H, d), 7,28 (2H, m), 7,19 (3H, 7,00 (1H, d), 4, 67 ( 2H, s), 4,38 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,22 15 (4H, m) , 2, 58 - 2 ,52 (4H, m) , 2,32 (3H, s) 81
Exemplo 4 6 Ácido [4-cloro-2-[[4-[(2-piridinilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
método do exemplo 45, (b) e cloreto de utilizando o produto 2-piridinametanossulfonilo
Preparado pelo do exemplo 13 parte para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 438 (M-l) RMN de 1H ( :dmso- -d6) δ 8, 60 7,43 (3H, m; 1 ! 7, 08 ( 1H, d) , 33 ( 4H, m), 3, 02 - 2 ,91 (4H, (1H, d), 7,89 (1H, t), 7,55 (1H, 4,59 (2H, s), 4,49 (2H, s), 3,42 m) . 82
Exemplo 47 Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-piridinilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 45, utilizando o produto do exemplo 13 parte (b) e cloreto de 3-piridinametanossulfonilo para dar o composto em epígrafe. MS : APCI (-ve): 438 (Μ-1) RMN de ΧΗ (DMS0-d6) 5-8,56 (2H, m) , 7,90 (1H, d), 7,49 (3H, m) , 7,21 (1H, d), 4,59 (2H, s), 4,57 (2H, s), 3,51 - 3,44 (4H, m) , 3, 17 - 3,10 (4H, m) 83
Exemplo 48 Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metilfenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético y^Axr
Cl 0 produto do exemplo 13 parte (b) (200 mg) e ácido 4-metilbenzenoacético (63 mg) foram dissolvidos em DMF (3 mL) , adicionada base de Hunigs (0,3 mL), seguida de EDCI (100 mg). A mistura reaccional foi agitada durante 20 h, diluída com MeOH (3 mL) , tratada com NaOH a 1 M (2 mL) e agitada durante 20 h. Foi adicionado ácido acético (5 mL) , a mistura evaporada in vacuo e o resíduo dissolvido em DMSO e purificado por RPHPLC para dar o composto em epígrafe (120 mg). MS: APCI (-ve): 415 (M-l) RMN de 2Η (DMS0-d6) δ 7,31 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,09 (5H, m) , 6,89 (1H, d), 4,38 (2H, s) , 3,64 (2H, s) , 3,60 (2H, s) , 3,59 - 3,43 (4H, m) , 2,51 - 2,41 (4H, m) 84
Exemplo 4 9
Acido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Cl
Preparado pelo método do exemplo 45, utilizando o produto do exemplo 13 parte (b) e cloreto de 4-fluorobenzenoacetilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 419 (M-l) (2H, 3,72 RMN de ΧΗ (DMSO d6) δ 7,39 ( :ih, d) , 7,3, ,3 ( 1H, dd) , 7,24 m) , 7,12 ( 2H, m) , 707 (1H, d) , 4, 63 (2H, s) , 3,74 (2H, s), (2H, s) , 3 , 62 - 3,52 (4H, m) , 2, 63 - 2,58 (4H, m) 85
Exemplo 50
Acido [4-cloro-2-[[4-[(4-metoxifenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Ck Cl 0 produto do exemplo 13 parte (b) (150 mg) e ácido 4-metoxibenzenoacético (60 mg) foram dissolvidos em THF (10 mL) , adicionada base de Hunigs (0,23 mL), seguida de Pybrop (130 mg). A mistura reaccional foi agitada durante 2 h, tratada com NaOH a 1 M (2 mL) e agitada durante 20 h. Foi adicionado HC1 concentrado (0,1 mL) , a mistura evaporada in vácuo, e o resíduo dissolvido em DMSO e purificado por RPHPLC para dar o composto em epígrafe (110 mg). MS: APCI (-ve): 431 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO· -d6) δ 7,2 9 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H) , 7,12 (d 2H) , 6, 8 5 ( :d, 2h) , 6, 83 (d, 1H) , 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) \—1 ÍD 00 (s, 2H) >, 3,54 ( s, 2H) , 3, 52 - 3,46 (m, 4H) , 2 ,43 - 2,35 (m 4H) 86
Exemplo 51
Acido [4-cloro-2-[[4-(3-piridinilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
O^OH /o
Cl
Preparado pelo método do exemplo 50, utilizando o produto do exemplo 13 parte (b) e ácido 3-piridina-acético para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve) : 431 (M-l ) RMN de ^ (DMSO-d6) δ 7, 29 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7, 12 (d 2H) , 6,85 (d, 2H) , 6, 83 (d, 1H), 4,32 (s, 2H) , 3,72 (s; -3H) 3, 61 4H) (s, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,52 3,46 (m, 4H), 2,43 - 2, 35 (m 87
Exemplo 52
Acido [4-cloro-2- [ [4- [ (4- cianofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Cl utilizando o produto enoacético para dar o
Preparado pelo método do exemplo 50, do exemplo 13 parte (b) e ácido 4-cianoben composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 426 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO- -d6) δ 7, 75 (d, 2H) , 7 1H) , 7,18 ( dd, 1H) , 6, 82 (d, 1H) , 4,31 (£ 3,57 - 3,45 (m, 4H) , 3,55 ( s, 2H) , 2 ,45 - 2 ,41 (d, 2H) , 7,30 (d, ;, 2H) , 3,82 (s, 2H) , ,38 (m, 4H)
Exemplo 53 Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
a)_Ácido_4- [ [5-cloro-2- [2- (1,1-dimetiletoxi) -2- oxoetoxi]feniljmetil]-3-metil-l-piperazinacarboxilico,_éster fenilico Ácido 3-metil-l-piperazinacarboxílico, éster fenilmetílico (380 mg), o produto do exemplo 13 parte (a) (400 mg) e MgSC>4 foram agitados em THF (30 mL) durante 20 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (510 mg) e agitado durante 2 h. A mistura foi desactivada com água, extraída com AcOEt, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCU) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 20% de AcOEt/iso-hexano como eluente para produzir o composto em sub-epígrafe (500 mg). MS: APCI (+ve): 490 (M+l) RMN de λΕ (DMSO-d6) δ 7,34 (m, 6H), 7,23 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H) , 5,08 (dd, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 89 2,81 (m, 1H) , 2,65 (m, 3,34 (m, 2H) , 3,21 - 3,08 (m, 1H) , 3,05 -1H), 2,46 (m,lH), 2,14 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,03 (d, 3H) b) Ácido [4-cloro-2-[(2-metil-l-piperazinil)metil]fenoxi]acético, cloridrato 0 produto da parte (a) (500 mg) foi dissolvido em DCM (10 mL), adicionado TFA (5 mL) e agitado durante 20 h, em seguida, evaporado in vacuo Foi adicionado HC1 concentrado (20 mL) e aquecido a 80 °C durante 20 h. A mistura foi evaporada in vacuo e submetida a evaporação azeotrópica com tolueno in vacuo para produzir o composto em sub-epigrafe (330 mg). MS: APCI (+ve): 299 (M+l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,66 (d, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 4,82 (s, 2H) , 4, 63 - 4,40 (m, 2H) , 4,29 - 3, 96 (m, 1H) , 3,77 - 3,11 (m, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 1,46 (d, 2H) c)_Ácido_[4-cloro-2- [ [2-meti 1-4- (fenilsulfonil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto da parte (b) e cloreto de benzenossulfonilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 437 (M-l) 90 RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,70 (m, 5H) , 7,28 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,63 (dd, 2H) , 3,91 (d 3H) , 2,83· - 2,27 (m, 4H), 1,10 (d, 3H)
Exemplo 54 Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto do exemplo 53 parte (b) e cloreto de benzenometanossulfonilo para dar o composto em epígrafe. 7,34 (m, 6H) , 7,28 (m, 1H) , (s, 2H) , 4,00 (d, 1H) , 3,48 2,24 (m, 4H), 1, 12 (d, 3H) MS : RMN 7,01 (d, (d, 1H), APCI ( -ve): 451 (M- D de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,45 - 1H) , 4,61 (dd, 2H ), 4,44 3,54 - 3,23 (m, 3H) , 3,11 91
Exemplo 55 Ácido_[4-cloro-2- [ [ (2R) -2-metil-4- (fenilsulfonil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
a) 3-Metil-l-[(fenilmetil)sulfonil]-(3R)-piperazina 2-Metil-{2R)-piperazina (500 mg) foi dissolvida em DCM (20 mL) , adicionada trietilamina (3,5 mL) , seguida de cloreto de benzenometanossulfonilo (860 mg). A reacção foi agitada durante 20 h, evaporada in vacuo e purificada por cromatografia sobre sílica com 5% (0,1% NH3-MeOH)/DCM como eluente para dar o composto em sub-epígrafe (230 mg). MS: APCI (+ve): 255 (M+l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,38 (m, 5H) , 4,38 (s, 2H) , 3,33 (m, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 0,92 (d, 3H) b) Ácido [4-cloro-2-[[(2R)-2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético O produto da parte (a) (200 mg) , o produto do exemplo 13 parte (a) (210 mg) e MgS04 foram agitados em THF (30 mL) durante 92 20 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg) e agitado durante 2 h. A mistura foi desactivada com água, extraída com AcOEt, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCt) filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) , adicionado NaOH a 1 M (5 mL) e agitada durante 3 h. A mistura foi tratada com AcOH (5 mL) , adicionado DMSO (3 mL) , evaporado até ~3 mL e purificada por RPHPLC para dar o composto em epígrafe (290 mg). MS: APCI (+ve): 453 (M+l) RMN de ΧΗ (DMSO -d6 ) δ 7,38 (m, 6H), 7,28 (dd, 1H), 7,00 (d 1H) , 4,63 (dd, , 2H) , 4, 43 (s, 2H) , 3,99 (d, 1H) , 3,48 (d, 1H) 3,33 (m, 1H), 3, 03 ( m, 1H) , 2,88 - 2,67 (m, 2H) , 2,46 - 2,24 (m 1H) , 1,11 (d, 3H) 93
Exemplo 56 Ácido_[4-cloro-2- [ [3-metil-4- [ (fenilmetil) sulfonil] -1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
a)_Ácido_[4-cloro-2- [ (3-metil-l- piperazinil)metil]fenoxi]acético, éster 1,1-dimetiletilico 2-Metil-l-piperazina (600 mg), o produto do exemplo 13 parte (a) (810 mg) e MgS04 foram agitados em THF (50 mL) durante 20 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (2 x 850 mg) e agitado durante 2 h. A mistura foi desactivada com água, extraída com AcOEt, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCM , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 20% de AcOEt/iso-hexano como eluente para produzir o composto em sub-epígrafe (850 mg). MS: APCI (+ve): 355 (M+l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,35 «·. \—1 7, 22 (m, 1H) , 6, 87 (m, 1H) , 4, 68 ( s, 2H) , 3,81 ( m, 1H) , 3,47 (m, 2H) , 3, 31 (m, 4H) , 2,79 (m, 1H) , 2,67 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1, 03, 0, 90 d, 3H) 94 b) Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto da parte (a) e cloreto de benzenometanossulfonilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 451 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,37 (m, 6H), 7,25 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H) , 4, 67 (s, 2H) , 4,39 (dd, 2H) , 3,82 - 3,73 l [m, 1H) , 3,51 (s, 2H) , 3, 23 - 3, 09 (m, 1H), 2, 74 - 2,53 (m, 2H), 2,14 - 1, 96 (m, 3H) , 1,24 (d, 3H)
Exemplo 57 Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto do exemplo 56 parte (a) e cloreto de benzenossulfonilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 437 (M-l) 95 RMN de ΧΗ (DMSO- d6) δ 7, 79 (d, 2H) , 7, 63 (m, 3H) , 7,30 (d, 1H) , 7,23 (m, 1H), 6, 90 ( d 1H ) , 4, 66 (s, 2H) , 3, 98 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H) , 3,44 (s, 2H) , 3, 18 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 1H) , 1,94 (m , 1H ) , 1, 09 (d, 3H)
Exemplo 58 Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto do exemplo 56 parte (a) e cloreto de benzenoacetilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (+ve): 417 (M+l)
RMN de ΧΗ (DMSO- d6 ) δ 7,58 - 7,40 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H 7, 26 - 7, 16 (m, 3H) , 7, 08 (m, 1H ), 4,79 (s, 2H) , . 3,73 (s, 2H 4, 91 - 4, 66 (m, 1H) , 4, 53 - 3, 88 (m, 3H) , 3,78 - - 2,88 (m, 3H 1,16 (d, 3H) 96
Exemplo 59 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
a) Ácido 3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-(3S)-1-piperazinacarboxilico, éster 1,1-dimetiletilico Ácido 3-metil-(3S)-1-piperazinacarboxílico, éster 1, 1-dimetiletilico (1,0 g) foi dissolvido em DCM (30 mL) e tratado com trietilamina (2,1 mL), seguida de cloreto de benzenossulfonilo (0,77 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 20 h, desactivada com água, extraída com DCM, seca (MgSCc) e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 25% de AcOEt/iso-hexano como eluente para dar o composto em sub-epígrafe (1,6 g) MS: APCI ( -ve) : 341 (M-l) RMN de XE (CDCI3 ) δ 7, 81 (m, 2H) , 7,54 (m, 3H) , 4,18 - 3,58 m, 4H), 3,16- 2, 68 (m, 3H) , 1,43 (s, 9H), 1,01 (d, 3H) 97 b) 2-Metil-l-(fenilsulfonil)-(2S)-piperazina sal de trifluoroacetato 0 produto da parte (a) foi dissolvido em DCM (10 mL) , tratado com TFA (3 mL) e agitado durante 3 h. Foi adicionado tolueno (20 mL) e a mistura evaporada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (1,7 g). MS: APCI (-ve): 241 (M-l) RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7, 81 (m, 2H) , 7, 64 (m, 1H) , 7,56 (m 2H) , 4,34 (m, 1H) , 3, 86 (m, 1H) , 3, 46 (m, 1H) , 3, 35 (m, 1H) 3, 15 (m, 2H) , 2,99 (m, 1H) , 1,22 (d, 3H) c) Ácido_[4-cloro-2- [ [ (3S) -3-metil-4- (fenilsulfonil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Preparado pelo método do exemplo 55 parte (b), utilizando o produto da parte (b) (500 mg) e o produto do exemplo 13 parte
(a) (490 mg) para dar o composto em epígrafe (490 mg). MS: APCI (-ve): 439 (M-l) RMN de ΧΗ ( DMSO -d6 ) δ 7,79 (d, 2H) , 7, 64 (m, 3H) , 7,30 (d 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6, 90 (d, 1H ), 4,65 (s, 2H) , 3, 98 (m, 1H) 3,56 (m, 1H), 3, 43 ( s, 2H) , 3, 18 (m, 1H), 2,72 (m, 1H) , 2,55 (m 1H) , 2,03 (m, 1H ), 1 , 93 (m, 1H) , 1,09 (d, 1H) 98
Exemplo 60 Ácido_[4-cloro-2- [ [ (3R) -3-metil-4- (fenilsulfonil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 59 partes (a) a (c) utilizando ácido 3-metil-(3R)-1-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 439 (M-l) RMN de ^ ( DMSO- -d6 ) δ 7,79 (d, 2H) , 7,63 (m, 3H) , 7,29 (d 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6, 89 (d, 1H ), 4,63 (s, 2H) , 3, 98 (m, 1H) 3,56 (m, 1H) , 3, 43 (s, 2H) , 3, 18 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 2,55 (m 1H) , 2,03 (m, 1H ) , 1, 93 (m, 1H ) , 1,09 (d, 3H) / / 99
Exemplo 61 Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 59 partes (a) a (c) utilizando ácido 3-metil-{3R)-1-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico e cloreto de benzenometanossulfonilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 451 (M-l) RMN de ^ (DMSO- -d6) δ 7,37 (m, 6H) , 7,25 (dd, 1H), 6, 94 (d 1H) , 4,69 (s, 2H) , 4 ,39 (dd, 2H) , 3,84 - 3, 08 (m, 3H) , 3, 51 (s 2H) , 2,75 - 2, 51 (m, 2H) , 2,16 - 1,93 (m, 2H) , 1,24 (d, 3H) / / 100
Exemplo 62 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
a)_Ácido_2-metil-4- (1,1-dimetiletil) - (2S) -1,4- piperazinadicarboxílico, éster 1-(9H-fluoren-9-ilmetilico)
Foi adicionado cloreto de FMOC (500 mg) , gota a gota, ao longo de 5 min a uma mistura, mantida sob agitação vigorosa, de ácido 3-metil-(3S)-1-piperazinacarboxílico, éster 1, 1-dimetiletí lico (350 mg) e NaHC03 (840 mg) em D CM (10 mL) e água (10 mL) . Após 2 h, as camadas foram separadas, os orgânicos secos (MgSCU) , filtrados e evaporados in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 20% de
AcOEt/iso-hexano como eluente para dar o composto em sub-epígrafe (540 mg). MS: APCI (+ve): 423 (M+l) RMN de ΧΗ (CDC13 ) δ 7,77 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 7,40 (t 2H) , 7,32 (t, 2H) , 4, 48 (m, 2H! 1, 4,31 - 3,70 (m, 4H) , 4,24 (t 1H) , 3, 05 (m, 1H) , 3, 02 - 2, 65 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1, 09 (d 3H) 101 Ácido b) Ácido 2-metil-(2S)-1-piperazinacarboxílico,_ 9H-fluoren-9-ilmetílico, sal de trifluoroacetato éster 0 produto da parte (a) foi dissolvido em DCM (5 mL) , tratado com TFA (2 mL) e agitado durante 3 h. Foi adicionado tolueno (20 mL) e a mistura evaporada in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe (520 mg). MS: APCI (+ve): 423 (M+l) RMN de ΧΗ (DMSC —d6) δ 9, 30 - 9, 14 (m, 1H) , 00 00 o 1 co 60 (m 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7, 64 ( m, 2H) , 7,43 (t, 2H ), 7,35 (t r 2H) 4,46 (d, 2H), 4 ,29 ( t, 1H), , 4 , 25 - 4,15 (m, 1H) , 3,87 - 3, 80 (m 1H) , 3,23 -2,97 (m, 4H), 2, 90 - 2, .7 8 (m, 1H) , 1, 09 (d, 3H) c) Ácido 4-[[2-(carboximetoxi)-5-clorofeniljmetil]-2-metil-(2S)-1-piperazinacarboxílico, éster 1-(9H-fluoren-9-ilmetílico), O produto da parte (b) (500 mg) , o produto do exemplo 13 parte (a) (350 mg) e MgS04 foram agitados em THF (50 mL) durante 20 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (480 mg) e agitado durante 2 h. A mistura foi desactivada com água, extraída com AcOEt, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) , filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 20% de AcOEt/iso-hexano como eluente para produzir o composto em sub-epígrafe (510 mg). MS: APCI (+ve): 578 (M+l) 102 RMN de ΧΗ ( ;CDC13) δ 7, 76 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H ) , 7,44 (d, 1H ) , 7,39 ( t, 2H), 7,31 (t, - 2H) , 7, 15 (dd, 1H) , 6, 65 (d, 1H) , 4, 50 (s, 2H ), 4, 43 (m, 2H) , 4,28 - 4,17 (m, 1H) , 4, 24 (t, 1H) , 3, 90 - 3, 81 (m, 1H) , 3,56 ( !s, 2H) , 3,19 (m, 1H) , 2, 80 (d, 1H) , 2, 65 (d, 1H ) , 2, 23 (dd, 1H) , 2,10 (td, 1H) , 1,48 (s r 9H) , 1,27 (d, 1H) d) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]acético
0 produto da parte (c) (500 mg) foi dissolvido em DCM (5 mL) , adicionada pirrolidina (1,0 mL) e agitada durante 20 h. Foi adicionado tolueno e evaporado in vacuo. Purificado por cromatografia sobre sílica com 5 - 10% de (0,1% de NH3-MeOH)/DCM como eluente para dar o composto em sub-epígrafe (300 mg). MS: APCI (+ve): 355 (M+l) RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,36 (d, 1H) , 7 ,15 (dd, 1H) , 6, 65 (d 1H) . 4,50 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3, 11 - 2,94 (m, 3H) , 2,84 (m 2H) , 2,29 (m, 1H), 1,99 ( m, 1H), 1 ,47 (s, 9H) , 1,17 (d, 3H) e) Acido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
Foi adicionado cloreto de benzenometanossulfonilo (100 mg) , gota a gota, ao longo de 5 min a uma mistura, mantida sob agitação vigorosa, do produto da parte d) (150 mg) e NaHC03 (110 mg) em DCM (10 mL) e água (10 mL) . Após 2 h, as camadas foram separadas, os orgânicos secos (MgSCL) , filtrados e 103 evaporados in vácuo. 0 resíduo foi purificado por RVHPLC para dar o composto em epígrafe (140 mg). MS : APCI ( -ve): 451 (M- -D RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,43 - 6, 90 (d, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 4, 39 (s, 2H) , 3,30 ( m, 1H), 3, 14 (m, 1H) 2,10 (m, 1H) , 2 ,00 (m, 1H ) , 1,24 (d 7,32 (m, 6H) , 7,23 (dd, 1H) , (dd, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 3,50 2,71 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 3H)
Exemplo 63 Ácido_[4-cloro-2- [ [ (3R) -3-metil-4- (fenilacetil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
O^OH
rojcoΌ·.,
Cl
Preparado pelo método do exemplo 59 partes (a) a (c) utilizando ácido 3-metil-(3R)-1-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico e cloreto de benzenoacetilo para dar o composto em epígrafe (130 mg). MS: APCI (-ve): 415 (M-l) RMN de ^ (DMSO-d6) δ 7,35 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,21 (m, 4H) , 6,87 (d, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 104 3, 80 - 2, 62 (m, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 2,07 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H) , 1,17 (d, 3H)
Exemplo 64 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]acético
°rrxo
Cl a) Ácido 3-metil-4-(fenilacetil)-(3S)-1-piperazinacarboxilico, éster 1,1-dimetiletilico Ácido 3-metil-(3S)-1-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico (250 mg), ácido benzenoacético (210 mg) e base de Hunigs (450 Dl) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e adicionado HATU (720 mg) em porções ao longo de 2 min. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, diluída com AcOEt, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCg) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 25% de AcOEt/iso-hexano como eluente para dar o composto em sub-epígrafe (330 mg) MS: APCI (+ve): 319 (M+l) 105 RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,27 (m, 5H) , 4,87 - 4,38 (m, 1H) , 4,18 - 3,49 (m, 3H) , 3,74 (s, 2H) , 3,26 - 2,49 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,11 (m, 3H) b)_2-Metil-l- (fenilacetil) - (2S) -piperazina,_sal_de trifluoroacetato 0 produto da parte (a) foi dissolvido em DCM (10 mL) , tratado com TFA (3 mL) e agitado durante 3 h. Foi adicionado tolueno (20 mL) e a mistura evaporada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (330 mg). MS: APCI (+ve): 219 (M+l) RMN de λΕ (CDC13) δ 7,28 (m, 5H) , 5, 27 - 4,20 (m, 3H) , 4,86 (s, 2H), 3,57 - 2,45 (m, 4H), 1,30 (d, 3H) c)_Ácido_[4-cloro-2- [ [ (3S) -3-metil-4- (fenilacetil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 55 parte (b), utilizando o produto da parte (b) (300 mg) e o produto do exemplo 13 parte a) (300 mg) para dar o composto em epígrafe (400 mg) . MS: APCI (-ve): 415 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,37 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,23 (m 4H) , 6,92 (d, 1H), 4,65 ( s, 2H) , 4,57 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) 3, 79 - 2,64 (m, , 3H) , 3,68 (s, 2H) , 3, 52 (s, 2H), 2,09 (m, 1H) 1, 95 (m, 1H), 1 ,17 (d, 3H) 106
Exemplo 65 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]acético
,OH
T~rXO
Cl
Cl
Preparado pelo método do exemplo 62 parte (e) utilizando o produto do exemplo 62 parte (d) e cloreto de 4-clorobenzenoacetilo para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 449 (M-l) RMN de ^ (DMSO -d6) δ 7,40 - 7, 32 ( :m, 3H) , 7,28 - 7, 19 (m 3H) , 6,93 (d, 1H) , 4, 65 ( s, 2h: ) , 4 ,54 (m, 1H) , 4,20 (m , 1H) 3, 69 (s, 2H), 3,53 ( s, 2H), , 3,24 (m, 1H) , 2, 84 (m, 1H), 2, 69 (m 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1 ,98 (m, 1H) , 1, 19 (m, 3H ) f f 107
Exemplo 66 Ácido_[2- [ (4-benzoil-3-metil-l-piperazinil)metil] -4- clorofenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 30, utilizando o produto do exemplo 56 parte (a) e c composto em epígrafe. MS: APCI (-ve): 401 (M-l) oreto de benzoilo para dar o RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,44 1H) , 6, 88 ( d, 1H) , 4,56 (s, 2H) 3H) , 2,89 - 2, 65 (m, 2H), 2,24 - (m, 3H) , 7,36 (m, 3H), 7,22 (dd , 3,54 (s, 2H) , 3,49 - 3,10 (m 2,03 ( m, 2H), 1,30 (d, 3H) 108
Exemplo 67 ácido_[4-cloro-2- [ [2,5-dimetil-4- (fenilacetil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) 2,5-dimetil-l-(fenilacetil)-piperazina
Foi adicionada diisopropiletilamina (0,38 mL) a uma solução de trans-2,5-dimetilpiperazina (1,50 g) , ácido fenilacético (0,59 g) e HATU (1,55 g) em DMF (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi diluída com água, em seguida, extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , em seguida, concentrados in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (1,8 g) . MS: APCI (+ve): 233 (M+l) b) _ácido_[4-cloro-2- [ [2,5-dimetil-4- (fenilacetil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletilico O produto do passo a)(370 mg) foi dissolvido em THF (50 mL) e foi adicionado o produto do exemplo 13 parte a) (430 mg) seguido de MgS04 e a suspensão foi agitada durante 3 h sob azoto. 109
Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg) e agitado de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca (MgSC>4) , em seguida, concentrada ín vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 50% de éter dietílico/iso-hexano como eluente para dar o composto em sub-epígrafe (240 mg). MS: APCI (+ve): 487 (M+l) c)_ácido_[4-cloro-2- [ [2,5-dimetil-4- (feni lace til) -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético O produto da parte b) (0,24 g) , TFA (5 mL) e diclorometano (10 mL) foram agitados durante 16 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC de fase inversa para dar o composto em epígrafe (40 mg). MS: APCI (+ve): 431 (M+l) RMN de (DMSO-d6) δ 7,39 (1H, s) , 7,29-7,16 (6H, m) , 6,90 (1H, d), 4,59 (2H, s) , 4,37 (1H, s) , 3,8 (1H, d), 3, 73-3,49 (4H, dd) , 3,24 (1H, d), 2,95 (1H, s) , 2,7-2,26 (2H, dd) , 1,15 (3H, d) , 0,87 (3H, d) . 110
Exemplo 68 Ácido piperazinil]metil]fenoxi]-acético [4-cloro-2-[[4-(l-oxo-2-fenilpropil)-1-
a) Ácido 4-(l-metil-2-oxo-2-feniletil)-1- piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico A IV-BOC-piperazina (0, 373 g) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (1,14 g) seguido de ácido 2-fenilpropiónico (0,30 mL) e a reacção agitada à t.a. durante 16 h, seguida de 60 °C durante 1 h. A reacção foi arrefecida até à t.a., em seguida, diluída com éter dietílico, lavada com água (X3), HC1 a 2 Μ (x2), NaHC03 aq. saturado (aq) (x 2), seca (Na2SC>4) e concentrada in vácuo para dar o composto em sub-epígrafe (0,25 g). RMN de ΧΗ (CDCls) δ 7,49 - 7,22 (5H, m) , 3, 85 (1H, q), 3, 82 1H, m) , 3, 66 - 3, 14 (6H, m) , 2,70 (1H, m) , 1,45 (3H, d) , 1, 42 (9H, s) . 111 Ácido b) [4-cloro-2-[[4-(l-oxo-2-fenilpropil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 produto do exemplo 68 parte a) (250 mg) foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (5 mL) e agitado durante lhe, em seguida, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo. O residuo foi dissolvido em THF (5 mL) , adicionado o produto do exemplo 13 parte b (17 9 mg) e MgSC>4 (xs) e a reacção agitada durante 1 h.
Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,62 g) e a reacção agitada durante 16 h. A reacção foi desactivada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (MgSC>4) e concentrada in vacuo. Este foi purificado por passagem através de resina de SCX eluindo com MeCN, MeOH seguida de NH3 a 7 M em MeOH. Tratamento com TFA (10 mL) durante 16 h e purificação por RPHPLC para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,103 g) MS: APCI (+ve): 417 (M+l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) 7, 34-7, 19 ( ;7H, m) , 6,94 (1H, d), 4,47 (2H, s), 4,09 (1H, q) , 3, 57 (2H, s) , 3,55 (4H, m) , 3,29 (1H, m) , 2,44 (2H, m), 2,09 (1H, m ) , 1,27 (3H, d) . 112
Exemplo 69 Ácido_[4-cloro-2- [ [ (3S) -3-etil-4- (fenilsulfonil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) (3S)-3-Etil-l-(fenilmetil)-2,5-piperazinadiona A uma solução de DCC (5,07 g) em D CM (140 mL) a 0 °C foi adicionado ácido N-BOC-L-D-aminobutírico (5 g) seguido de AZ-benzilglicinato de etilo (4,6 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h e t.a. 1 h, filtrada e concentrada para dar um óleo. Este foi dissolvido em DCM (100 mL) e TFA (100 mL) e agitado durante 1 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi agitado em NaHC03 aq saturado (125 mL) e AcOEt (125 mL) durante 6 h. Os orgânicos foram separados, secos (Na2S04) e concentrados para dar o composto em sub-epígrafe como um sólido branco. (5,68 g). RMN de ΧΗ (CDCls) δ 7,37 - 7,31 (3H, m) , 7,26 (2H, m) , 6,80 (1H, s), 4,70 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,05 (1H, s), 3,87 (1H, d), 3,80 (1H, d), 1,93 (2H, m) , 0,98 (3H, t). 113 b) (3S)-3-Etil-l-(fenilmetil)-piperazina A uma solução do produto do exemplo 69 parte a) (5,68 g) em THF (30 mL) a 0 °C foi adicionado LAH (100 mL, 1,0M em THF) gota a gota. A solução resultante foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à t.a. e desactivada por adição sequencial cuidadosa de água (3,8 mL) , NaOH aq a 15% (3,8 mL) e água (11,4 mL) . A solução precipitosa foi diluída com AcOEt e filtrada através de Celite. O resíduo foi lavado com AcOEt (3 x 100 mL) e os orgânicos combinados concentrados in vacuo. O produto em bruto foi dissolvido em DCM, filtrado através de Celite e o solvente removido in vacuo para dar o produto em sub-epígrafe como um óleo amarelo (4,74 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,41 - 7,19 (5H, m), 3,53 (1H, d), 3,46 1H, d) , 2,99 - 2, 61 (5H, m) , 2,01 i (1H, dt), 1,69 (1H, t), 1,35 (2H, dquinteto), 0,90 (3H, t). c) Ácido (2S)-2-etil-4-(fenilmetil)-1-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico A uma solução do produto do exemplo 69 parte b) (4,74 g) em DCM (150 mL) foi adicionado (BOC)20 (5,52 g) e a reacção agitada à t.a. durante 48 h.. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia (sílica, (0-10% de AcOEt/iso-hexano como eluente)), para dar o composto em sub-epígrafe como um óleo incolor (6,09 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,33 - 7,22 (5H, m) , 3,89 (2H, m) , 3,53 \—1 d) , 3 ,38 (1H, d), 3,04 (1H, t), 2,71 (2H, dd) , 2,02 (2H, ddd) , 00 co \—1 (1H, m), 1,64 (1H, m) , 1,45 (9H, s) O 00 «·. o «·. (3H, t) . 114 d) Ácido (2S)-2-etil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico
Uma solução do produto do exemplo 69 parte c) (6,09 g) e Pd a 10%/C (1,14 g) em EtOH (85 mL) foi hidrogenada a 3,8 bar durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe como um óleo (3,65 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 3,87 (2H, m) , 2,87 (4H, m) , 2,68 (1H, td) , 1,76 (1H, m) , 1,59 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 0,89 (3H, t) . e)_ácido_(2S) -4- [ [5-cloro-2- [2- (1,1-dimetiletoxi) -2- oxoetoxi]fenilJmetil]-2-etil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico 0 produto do exemplo 69 parte d) (1 g) , o produto do exemplo 13 parte b) (1,263 g) e MgSC>4 (xs) foram agitados em THF (50 mL) durante 16 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,96 g) e a reacção agitada durante 16 h. A reacção foi desactivada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada in vacuo. Este foi purificado por cromatografia (sílica, (20% de AcOEt/iso-hexano como eluente)), para dar o composto em sub-epígrafe como um óleo incolor (2,03 g). MS: APCI (+ve): 469 (M+l) 115 f) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético, sal de trifluoroacetato do éster 1,1-dimetiletilico A uma solução do produto do exemplo 69 parte e) (2 g) em diclorometano (100 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (100 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 24 h. Foi adicionado tolueno (100 mL) e reacção foi concentrada (temp banho <40 °C) in vácuo para dar o composto em sub-epigrafe como um óleo amarelo (3,10 g). RMN de 1H ( DMS0-d6) 1 δ 7,55 (1H, d), 7,44 (1H, m) , 7, 06 (1H d) , 4, 80 (2H, m \—1 (2H, m) , 3,65 - 3, 07 (5H, m) , 2, 95 (1H m) , 2,77 (1H, m) \—1 ÍD \—1 (2H, m), \—1 s) , 0, 92 (3H, t) φ g)_Ácido_[4-cloro-2- [ [ (3S) -3-etil-4- (fenilsulfonil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético A uma solução/ suspensão, mantida sob agitação vigorosa, do produto do exemplo 69 parte f) (0,393 g) e bicarbonato de sódio sólido (0, 342 g) em DCM (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado cloreto de benzenossulfonilo (0,21 mL) gota a gota. A mistura foi agitada durante 16 h. A camada orgânica e 1 extracto adicional de DCM foram combinados e purificados por passagem através de resina de SCX eluindo com MeCN, MeOH seguida de NH3 a 7 M em MeOH. As fracções básicas foram concentradas in vacuo, dissolvidas em DCM (3 mL) e tratadas com TFA (20 mL) durante 16 h. A concentração in vacuo e purificação por RPHPLC deu o produto em epígrafe como uma espuma branca (45 mg). 116 RMN de ΧΗ (DMSO- -d6) δ (90 °C) 7,81 (2H, d), 7,66 (1H, t) , 7,59 (2H , t) , 7,24 (1H, d) , 7, 18 ( 1H, dd) , 6,81 (1H, d), 4,45 (2H, s) , 3,73 (1H, m) , 3, , 64 (1H, d) , 3,33 (2H, s), 3,19 (1H, m) , 2, 61 (2H , d), 1,74 (2H, dt ) , 1 , 69 (1H, q) , 1,62 (1H, q) , 0,78 (3H, t) . MS : APCI ( ! -ve) : 451 (M- H) .
Exemplo 70 ácido_[4-cloro-2- [ [ (3S) -3-etil-4- (fenilacetil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Preparado a partir do produto do exemplo 69 parte f) e cloreto de fenilacetilo de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte g) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (30 mg). RMN de ^ (DMSO-d6) δ 7,34 - 7,19 (7H, m) , 6,86 (1H, d) 4,50 (2H, s) , 3,48 (2H, s) , 4,39 - 3,12 (5H, m) , 2,78 (2H, q) 1,94 (2H, m) , 1,82 - 1,56 (2H, m) , 0,73 (3H, t) . MS: APCI (-ve): 429 (M-H). 117
Exemplo 71 Ácido_(cis)-[4-cloro-2-[ [2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a)_Ácido_[4-cloro-2- [ (2,3-dimetil-l- piperazinil)metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico (cis)-2,3-Dimetilpiperazina (0,115 g) , o produto do exemplo 13 parte b) (0,260 g) e MgS04 (1 g) foram agitados em THF (3 mL) durante 2 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,65 g) e a reacção agitada durante 16 h. A reacção foi desactivada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada in vacuo. Foi purificado por passagem através de resina de SCX eluindo com MeCN, MeOH seguida de NH3 a 7 M em MeOH. As fracçóes básicas foram concentradas in vacuo para dar o produto em sub-epígrafe como um óleo amarelo (0,188 g). RMN de ΧΗ (DMSO-d6 ) δ 7,39 (1H, s), 7,21 (1H, d) , 6,87 (1H, d) , 4, 68 (2H, s), 3,53 (4H, m) , 3,08 - 2,33 (3H, m) , 2,23 (1H, m) , 1,41 (9H, s), 1,00 (3H, d), 0,91 (3H, m) . 118 b) Ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico A uma solução/suspensão, mantida sob agitação vigorosa, do produto do exemplo 71 parte a) (0,189 g) e bicarbonato de sódio sólido (0,215 g) em DCM (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado cloreto de fenilacetilo (0,14 mL) gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 h. A camada orgânica e 1 extracto adicional de DCM foram combinados, secos (Na2S04) e purificados por passagem através de resina de SCX eluindo com MeCN, MeOH seguida de NH3 a 7 M em MeOH. As fracções básicas foram concentradas In vacuo para dar o produto em sub-epigrafe como uma espuma branca (0,205 g). MS: APCI (+ve): 487 (M+H). c) Ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 produto do exemplo 71 parte b) tratado com TFA (10 mL) durante 16 h. A concentração in vacuo e purificação por RPHPLC deu o produto em epígrafe como uma espuma branca (39 mg). RMN de ΧΗ (DMSO- - d 6) (90 ' 3 C ) δ 7,37 (1H, d) , 7 ,31 - 7,16 (6H, m) , 6, 90 (1H, d) , 4 , 55 (2H, s ) , 4,21 (1H, s D , 3, 89 (2H, d) , 3,70 (1H, r d) , 3, 64 (1H, d) , 3, 19 (1H, d), 2,99 ( 1H, s 1) , 2, 69 (1H, d) , 2,38 (1H, m) , 2,00 ( 1H, td) , 1,09 ( 3H, d) , 1,03 (3H, d) . MS: APCI (-ve): 429 (M-H ) · 119
Exemplo 72 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) (3S)-1-(Fenilmetil)-3-propil-2,5-piperazinadiona
Preparado a partir de N-BOC-L-norvalina (2,5 g) de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte a) para o análogo de etilo para dar o composto em sub-epigrafe como um sólido branco (2,42 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,33 (3H, m) , 7,25 (2H, m) , 7,16 (1H, s), 4,66 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,06 (1H, td) , 3,86 (1H, d), 3,79 (1H, d), 1,85 (2H, m), 1,42 (2H, sexteto), 0,95 (3H, t). b) (3S)-1-(Fenilmetil)-3-propil-piperazina
Preparado a partir do exemplo 72 parte a) (2,4 g) de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte b) para o análogo de etilo para dar o composto em sub-epigrafe como um óleo amarelo (1/81 g) . 120 RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,33 - 7,22 (5H, m) , 3,52 (1H, d), 3,46 (1H, d), 2,95 (1H, dt), 2,89 (1H, td) , 2 ,76 (2H, m), 2,00 (1H, td) , 1,70 (1H, t), 1,42 - - 1,26 (5H, m), 0, 89 1 (3H, t). c) Ácido (2S)-4-(fenilmetil)-2-propil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico
Preparado a partir do exemplo 72 parte b) (1,8 g) de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte c) para o análogo de etilo para dar o composto em sub-epigrafe como um óleo incolor (1,95 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,32 - 7,21 (5H, m) , 4,02 (1H, s) , 3,86 (1H, d), 3,53 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,05 (1H, td) , 2,74 (1H, d), 2,66 (1H, d), 2,06 (1H, dd) , 2,01 (1H, td) , 1,76 (1H, m) , 1,60 (1H, m), 1,21 (2H, sexteto), 0,91 (3H, t). d) Ácido (2S)-2-propil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico
Preparado a partir do exemplo 72 parte c) (1,9 g) de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte d) para o análogo de etilo para dar o composto em sub-epigrafe como um óleo escuro (1,38 g) RMN de ΧΗ (CDCls) δ 4,01 (1H, s), 3,84 (1H, d), 2,93 (2H, t), 2,84 (2H, d), 2,67 (1H, td) , 1,73 (1H, m) , 1,56 (1H, m) , 1,46 (9H, s), 1,29 (2H, m) , 0,94 (3H, t) . 121 e) ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2- oxoetoxi]fenil]metil]-2-propil-l-piperazinacarboxílico,_éster 1,1-dimetiletílico
Preparado a partir do exemplo 72 parte d) (0,68 g) e o produto do exemplo 13 parte b) (0,812 g) de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte e) para o análogo de etilo para dar o composto em sub-epígrafe como um sólido oleoso branco (1,43 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,43 (1H, d), 7,13 (1H, dd) , 6,64 (1H, d), 4,49 (2H, s), 4,04 (1H, s) , 3,88 (1H, d), 3,54 (2H, s) , 3,08 (1H, t), 2,74 (2H, t), 2,14 (2H, dt) , 1,73 (3H, m) , 1,47 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,27 (1H, m), 0,94 (3H, t). f) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-propil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético, sal de trifluoroacetato do éster 1,1-dimetiletílico
Preparado a partir do exemplo 72 parte e) (1,43 g) de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte f) para o análogo de etilo para dar o composto em sub-epígrafe como um óleo amarelo (1,43 g). MS: APCI (+ve): 327 (M+H-tBu). 122 g) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Preparado a partir do exemplo 72 parte f) (0,70 g) e cloreto de benzenossulfonilo de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte g) para o análogo de etilo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,154 g) . RMN de ΧΗ (DMSO- d6) δ 7,80 (2H , m) , 7, 66 (1H, m) , 7,59 (2H, m) , 7,25 (1H, d) , 7 ,20 (1H, dd), 6, 85 (1H, d) , 4,55 (2H, s) , 3, 81 (1H, , s) , 3, 63 (1H, d), 3,35 (2H, s ), 3, ,19 (1H, dt), 2, 61 (2H, m) , 1,75 (2H, m) , 1, , 65 (1H, m) , 1,52 (1H, m) , 1,18 (2H, m) , 0, 84 (3H, t) . MS: APCI (+ve): 467 (M+H) .
Exemplo 73 Ácido_[4-cloro-2- [ [ (3S) -4- (fenilacetil) -3-propil-l- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Preparado a partir do produto do exemplo 72 parte (f) (0,70 g) e cloreto de fenilacetilo de acordo com o processo descrito no exemplo 69 parte (g) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (214 mg). 123 m) , 6,88 (1H, (2H, s), 3,06 1,55 (1H, s) , RMN de (DMSO-d6) (90 °C) δ 7,36 - 7,12 (7H, d), 4,48 (2H, s), 3,70 (1H, d), 3,64 (1H, d), 3,48 (1H, s), 2,75 (2H, m) , 1,96 (2H, m) , 1,73 (1H, s) , 1, 15 (2H, m), 0,85 (3H, t) . MS: APCI (+ve): 445 (M+H).
Exemplo 74 ácido [4-cloro-2-[[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a)_ácido_(3R, 5S) -3,5-dimetil-4- (fenilacetil) -1- piperazinacarboxilico, éster 1,1-dimetiletilico
Preparado pelo método do exemplo 67 parte (a) utilizando ácido (3R, 5S)-3,5-dimetil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico e cloreto de fenilacetilo para dar o composto em sub-epígrafe. MS: ESI (+ve) : 333 (M+H) . 124 b) (2R,6S)-2,6-dimetil-l-(fenilacetil)-piperazina
Foi adicionado TFA (10 mL) a uma solução do produto da parte a) (2,25 g) em DCM (20 mL) , e agitado durante 18 h, em seguida, evaporado in vacuo. O resíduo foi triturado com éter, filtrado para dar o composto em sub-epígrafe (700 mg). MS: ESI (+ve): 233 (M+H). c) ácido [4-cloro-2-[[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
Foi adicionada trietilamina (0,25 mL) a uma mistura do produto do exemplo 13 parte b) (500 mg) e do produto da parte b) (700 mg) em 1,2-dicloroetano (10 mL) . Após 1 h foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (530 mg) e a reacção agitada durante mais 20 h. A mistura foi partilhada entre AcOEt e NaHC03 aquoso. A fase orgânica foi separada e lavada com água, seca (MgS04) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica com 20% de AcOEt/iso-hexano como eluente para produzir o composto em sub-epígrafe (600 mg). MS: ESI (+ve): 489 (M+H). d) ácido [4-cloro-2-[ [ (3.R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil) -1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético O composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 67 parte (c) utilizando o produto da parte (c). 125 MS: ESI (-ve): 429 (M-H). RMN de XH (DMS0-d6) δ 7,64 (1H, s) , 7,37 (1H, d), 7,3-7,18 (5H, m) , 7,04 (1H, d), 4,74 (2H, s) , 4,5 (2H, s) , 4,07 (2H, s) , 3,71 (2H, s), 3,1 (2H, d), 2,76 (2H, s), 1,31 (6H, d).
Exemplo 75 ácido_[4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1, 4- diazepin-l-il]metil]fenoxi]-acético
a) ácido 1H-1,4-diazepina-l-carboxílico, éster 4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]fenilJmetil]hexa-hidro-1,1-dimetiletílico
Uma solução do produto do exemplo 13 parte a), N-{terc-butoxicarbonil)homopiperazina (0,74 g) e MgSCg (2 g) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,35 g) em porções ao longo de 4 h e a mistura reaccional desactivada com água, extraída com acetato de etilo (x3), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (xl), seca (MgSCU) filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por 126 cromatografia em coluna (gradiente de 20-100% de AcOEt em iso-hexano) deu o composto em sub-epígrafe como um sólido branco (1,01 g) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 7,44 (1H, d), 7,14 (1H, dd) , 6,64 (1H, d), 4,49 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,57 - 3,41 (4H, m) , 2,76 - 2, 62 (4H, m) , 1,93 - 1,71 (2H, m) , 1,48 (9H, s), 1,47 (9H, s) . b) -_Ácido_4-cloro-2- [ (hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-l- il)metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
Foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL) a uma solução, mantida sob agitação, do produto do passo (a) (1,01 g) em DCM (80 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, diluída com tolueno (50 mL) e concentrada in vácuo para dar um óleo amarelo (1,67 g) o qual foi utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (1H, d), 7,51 (1H, dd) , 7,11 (1H, d), 4,81 (2H, s) , 4,18 (2H, s) , 3, 64 - 3, 42 (4H, m) , 3,31 - 3,21 (4H, m) , 2,14 - 2,03 (2H, m) , 1,44 (9H, s). c)_ácido_acético,_[4-cloro-2- [ [hexa-hidro-4- (fenilsulfonil) -1H-1,4-diazepin-l-il]metil] fenoxi] -,_éster 1,1-dimetiletílico
Foi adicionado cloreto de benzenossulfonilo (0,49 mL), gota a gota, ao longo de 2 min a uma solução, mantida sob agitação vigorosa, do produto do passo (b) (0,56 g) e NaHC03 (0, 34 g) em 127 DCM (3 mL) e água (3 mL) . A mistura reaccional foi vigorosamente agitada durante 2,5 dias, em seguida, diluída com DCM, lavada com água (xl), em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (xl), seca (MgS04) , filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado utilizando resina de SCX (lavada com MeOH e eluído com amónia metanólica) para dar um óleo amarelo pálido (0,23 g) . RMN de XH (300 MHz, cdci3; ) δ 7, , 80 (2H, dd), 7, 59 - 7,50 (3H, m) , 7,36 (1H, s) , 7,13 (1H, dd) f 6, 63 (1H, d) f 4, 48 (2H, s), 3, 69 (2H, s), 3, 41 (4H, t), 2,7 9 - 2,68 (4H, m) f 1,90 - 1,79 (2H, m) , 1,47 (9H, s) . d) ácido acético, [4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-l-il]metil]fenoxi]-
Foi adicionado ácido trifluoroacético (15 mL) ao produto do passo (c) e a mistura reaccional agitada durante 14 h. Foi adicionado tolueno (15 mL) e a mistura concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado utilizando RPHPLC para dar o composto em epígrafe (158 mg) como um sólido branco. MS: APCI (+ve): 439 (M+). RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 7,80 (2H, dd) , 7, 74 - 7,59 (3H, m) , 7,36 ( 1H, s), 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, dd) , 7,09 (1H, d), 4,51 (2H, s ), 4,48 (2H, s), 3,47 - 3,41 (2H, m) , 3,30 (2H, t), 2,99 - 2,90 (4H, m), 1,98 - 1, 88 (2H, m) . 128
Os Exemplos 75 a 77 foram sintetizados a partir do produto do exemplo 75 parte (b) utilizando o método do exemplo 75 partes (c) e (d)
Os^-OH v Q a * Número do exemplo EXEMPLO R M/Z 76 Ácido acético, [4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1H-1,4-diazepin-l-il]metil]fenoxi]- Yo 453 [M+] 77 Ácido acético, [4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-( f enilacetil) -lJf-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]- ro 417 [M+] 129
Exemplo 78 Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) 2-Clorometil-4-fluoro-l-metoxi-benzeno
Uma solução de 4-fluorometoxibenzeno (5,04g), formalina (3,6 mL) em ácido clorídrico concentrado (28 mL) e ácido clorídrico a 4 M em dioxano (16 mL) foi agitada a 50 °C durante 18 h. A mistura foi extraída com éter (x3) e os orgânicos lavados com bicarbonato de sódio aquoso, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (Na2S04) e evaporados in vácuo até um óleo incolor que solidificou (6,0 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,10 (1H, dd) , 6,99 (1H, m) , 6,81 (1H, dd) , 4,61 (2H, s), 3,86 (3H, s) . b)_ácido_4- [ (5-fluoro-2-metoxifenil)metil] -1- piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico
Uma mistura de produto da parte a), 1-BOC-piperazina (5,3 g) e carbonato de potássio anidro (7,1 g) foi agitada em etanol (20 mL) à temperatura ambiente durante 18 h. Foi 130 adicionada água à reacção e extraída com diclorometano (x3), seca (Na2SC>4) e evaporada para dar o composto em epígrafe como um óleo viscoso (8,6 g). MS: APCI (+ve): 268 (M+H-56). c) 1-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-piperazina 0 produto da parte b) foi dissolvido (8,6 g) numa mistura de diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (20 mL) para ser agitado a 40 °C de um dia para o outro. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, utilizando tolueno como azeótropo. 0 sólido resultante foi dissolvido em acetato de etilo e agitado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e adicionalmente extraído com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados para dar um sólido (8,3 g). MS: APCI (+ve): 225 (M+H). d) _1- [ (5-fluoro-2-metoxifenil)metil] -4- (fenilacetil) - piperazina O produto da parte c) (1,6 g) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) e arrefecido até 0 °C, foram adicionados cloreto de fenilacetilo (1,1 g) e trietilamina (1,2 mL) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, em seguida, vertida para água, extraída com 131 diclorometano (x3) , seca (Na2S04) e evaporada para dar uma goma laranja (2,2 g). MS: APCI (+ve): 343 (M+H). e)_1- [ (5-fluoro-2-hidroxifenil)metil] -4- (fenilacetil) - piperazina 0 produto da parte d) (1,0 g) foi dissolvido em diclorometano seco (30 mL) , arrefecido até 0 °C e, em seguida, adicionado tribrometo de boro a 1,0 M em diclorometano (16 mL) . A mistura reaccional foi desactivada após 50 minutos com gelo-água e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi basificada com carbonato de potássio aquoso e, em seguida, extraída com acetato de etilo (x3), os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (Na2S04) para dar o composto em sub-epí grafe como um sólido branco (0,61 g). MS: APCI (+ve): 365 (M+H). f) ácido [4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico O produto da parte e) (0,33 g) foi suspenso em acetonitrilo (20 mL) e foi-lhe adicionado carbonato de potássio anidro (0,15 g) e bromoacetato de t-butilo (0,22 g) , a reacção foi aquecida a refluxo durante 24 horas., em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo e adicionada água. O pH foi ajustado a 6 por adição de cloreto de amónio aquoso e extraída com acetato de etilo (X 3), lavada com 132 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (0,29 g) . MS: APCI (+ve): 443 (M+H). g) Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 produto da parte f) (0,22 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado sob azoto durante 24 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida utilizando tolueno como azeótropo e o resíduo purificado por HPLC de fase inversa para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (44 mg) . MS: APCI (- -ve): 385 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,22 to 7,37 (5H, m) , 7,08 (1H, dd) , 6, 99 (1H, m) , 6 ,83 (1H, dd) , 4,73 (2H, s), 3, ,90 (2H, s D , 3,71 (2H, s) , 3, 68 (2H, t ), 3,65 (2H, s), 2,75 (2H, s D , 2,44 (2H, s 1) . 133
Exemplo 79 Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) 2-[[(4-Fenil)sulfonil]-piperazinil]-4-fluoro-l-metoxibenzeno 0 produto do Exemplo 43 parte c) (1,6 g) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) à temperatura ambiente, antes de ter sido feita a adição de cloreto de benzenossulfonilo (1,3 g) e trietilamina (1,2 mL) . Agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e vertida para água, extraída com diclorometano (x3) , seca (Na2SC>4) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (2,1 g). MS: APCI (+ve): 365 (M+H). b) 2-[[(4-Fenil)sulfonil]-piperazinil]-4-fluorofenol O produto da parte a) (2,1 g) foi dissolvido em diclorometano seco (50 mL) , arrefecido até 0 °C. Foi adicionada uma solução de tribrometo de boro 1,0M em diclorometano (12 mL). 134
Após 50 minutos, a reacção foi desactivada com gelo-água e os orgânicos separados. A camada aquosa foi basifiçada com carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo (x3) e os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida, secos (Na2S04) para dar o composto em sub-epígrafe (1,4 g) . MS: APCI (+ve): 351 (M+H). c)_Éster_t-butílico_do_ácido_[4-fluoro-2- [4- (fenil)sulfonil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Foram adicionados carbonato de potássio anidro (0,23 g) e bromoacetato de t-butilo (0,33 g) a uma suspensão do produto da parte b) (0,53 g) em acetonitrilo (30 mL). A reacção foi aquecida até refluxo durante 24 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Foi adicionada água e o pH foi ajustado a 6 por adição de cloreto de amónio aquoso e extraída com acetato de etilo (x3), agitada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e concentrada in vacuo para dar uma goma (0,37 g). MS: APCI (+ve): 465 (M+H). d) Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético O produto da parte c) (0,27 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado sob azoto durante 48 horas. Os 135 solventes foram removidos sob pressão reduzida utilizando tolueno como azeótropo e o resíduo purificado utilizando HPLC de fase inversa para dar o composto em epígrafe (0, 14 g) · MS: APCI (-ve): 407 (Μ-1) RMN de ^ (DMSO-d6) δ 7,73 (2H, d) , 7,62 (1H, t) , 7,54 (2H t) , 7,06 (1H, m) , 6,95 (1H, m) , 6, 90 (1H, dd) , 4, 67 (2H, s) 3,73 (2H, s), 3,34 (4H, s 1), 2, 85 (4H, s 1) .
Exemplo 80 Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) 1-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-4-[(fenilmetil)sulfonil]-piperazina
Foram adicionados cloreto de fenilmetanossulfonilo (0,7 g) e trietilamina (0,6 mL) , gota a gota, a uma solução do produto do Exemplo 43 parte c) (0,8 g) em diclorometano (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, vertida para 136 água, extraída com diclorometano (x3) , seca (Na2S04) e concentrada in vacuo para dar um sólido (0,98 g). MS: APCI (+ve): 379 (M+H). b) 1-[(5-fluoro-2-hidroxifenil)metil]-4-[(fenilmetil)sulfonil]-piperazina O composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 78 parte e) a partir do produto da parte a). MS: APCI (+ve): 365 (M+H). c) ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 78 parte f) a partir do produto da parte b) . MS: APCI (+ve): 479 (M+H). d) ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético O composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 78 parte g) a partir do produto da parte c). MS: APCI (-ve): 407 (M-l) 137 RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,35 to 7,44 (5H, m) , 7,28 (1H, m) , 7,23 (1H, m) , 7,10 (1H, dd) , 4,78 (2H, s), 4,52 (2H, s), 4,19 (2H, s), 3,32 (4H, s 1), 3,09 (4H, s 1).
Exemplo 81 ácido (2S) -2- [4-fluorr»-9- Γ Γ4- (fenilacetil) -1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico
a)_ácido_(2S) -2- [4-fluoro-2- [ [4- (fenilacetil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]- propanóico, éster 1,1-dimetiletílico 0 produto do Exemplo 78 parte e) (0,44 g) foi suspenso em THF anidro (5 mL) , foram adicionados (+)-D-lactato de terc-butilo (0,22 g) e trifenilfosfina (0,42 g) e a reacção foi, em seguida, arrefecida até 0 °C. Foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (0,35 mL) , gota a gota, e a mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica flash utilizando diclorometano/metanol 10:1 como eluente para dar o composto em sub-epígrafe como uma goma (0,31 g) . MS: APCI (+ve) : 401 (M+l-56) 138 b) acido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do produto da parte a). exemplo 78 parte g) utilizando o MS: APCI (+ve) : 401 (M+l) RMN de 1 H (DMS0-d6) δ 9 ,40 (1H, t) , 7,22 (2H, d), 7,03 1 :2h, 4,29 (1H, d) , 3, 97 (1H, s 1) , 3 3, 69 (2H, t) , 3, 17 (1H, d), 2 , 83 (3H, d) (1H, s D , , 7,33 (2H , t) , 7,27 m) , 6, 86 (1H, m), 4, 95 (1H,q), 89 (1H , s D, 3,79 (2H, s 1) , (2H, s D , 2,62 (2H, s D , 1,62
Exemplo 82 ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico
139 a) ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi] -propanóico, éster 1,1-dimetiletílico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 81 parte a) utilizando o produto do exemplo 79 parte b) MS: APCI (+ve): 479 (M+l) b) ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 78 parte g) utilizando o produto da parte a). MS: APCI (-ve): 421 (M-l) RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,72 (2H, d), 7,63 (1H, t) , 7,54 (2H, t), 7,02 (1H, m) , 6,93 (1H, m) , 6,88 (1H, m) , 4,88 (lH,m), 4,23 (1H, d), 3,04 (1H, d), 2,82 (4H, s 1), 2,82 (4H, s 1), 1,62 (3H, d) . 140
Exemplo 83 ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico
a) ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-lpiperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster 1,1-dimetiletílico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 81 parte a) utilizando o produto do exemplo 80 parte b). MS: APCI (+ve): 492 (M+l) b) _ácido_(2S) -2- [4-fluoro-2- [ [4- [ (fenilmetil) sulfonil] - lpiperazinil]metil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 78 parte g) utilizando o produto da parte a). MS : APCI (-ve): 437 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO- -d6) δ 7, 41 (5H, m) , 7, 06 (1H, m) , 6,99 (1H, co (1H, dd) , L 1, 893 (1H,q), - 4, 23 (4H, m) , 3, 31 (4H, s D , 2,71 (4H, s 1) , 1,65 (3H, d) . 141
Exemplo 84 ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético, trifluoroacetato
(a) Ácido [1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]-carbâmico, éster 1,1-dimetiletilico A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (0,7 g) em THF (20 mL) arrefecida até 0 °C foi adicionada trietilamina (0,52 mL) , seguida da adição de cloreto de benzenossulfonilo (0,48 mL) , gota a gota, ao longo de 5 minutos. Depois de agitar durante 2 horas, a mistura foi vertida para água e os orgânicos extraídos para éter. As extracções de éter foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (MgSCL) e concentradas in vacuo para dar material em bruto. A trituração com éter deu o composto em sub-epígrafe como um sólido incolor (0,9 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,85 - 7, 82 (2H, m) , 7, 65 - 7, 60 (1H, m) , 7,58 - 7, 53 (2H, m) > , 4, 48 (1H, s), 4,09 (1H, s) , 3,45- 3, 33 (2H, m) , 3,21 (2H, s), 2,04 (1H, m), 1,75 (1H, s) , 1,41 (9H, s) . 142 (b) ácido metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]- carbâmico, éster 1,1-dimetiletílico A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (49 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado o produto da parte (a) (400 mg) como uma solução em tetra-hidrofurano (5 mL) . Após 30 minutos foi adicionado iodeto de metilo (90 uL) e a reacção agitada de um dia para o outro. A mistura foi vertida para água e os orgânicos extraídos para éter. As extracções de éter foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (MgSCh) e concentradas in vácuo para dar produto em bruto. A purificação por cromatografia em coluna (eluente 20% de AcOEt/Hexano) deu o composto em sub-epígrafe como um óleo (235 mg). MS: APCI (+ve) : 341 (M+H+) (c) N-metil-1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinamina, trifluoroacetato A uma solução do produto da parte (b) (231 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 horas a reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado com éter para dar o composto em sub-epígrafe como um sólido (22 0 mg) . RMN de ΧΗ (d6- -DMSO) δ 8,79 (2H, s), 7, 84 - 7, 64 (5H, m) , 3, 67 (1H, m) , 3,40 - 3, 31 (2H, m ), 3,24 (1H, m), 3, 09 (1H, m), 2, 54 (3H, s), 2,10 (1H, m), 1,88 ( 1H, m) 143 MS: APCI (+ve) : 241 (M+H+) (d) ácido [4-cloro-2-(hidroximetil)fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico A uma solução de ácido (4-cloro-2-formilfenoxi)-acético, éster 1,1-dimetiletílico (2,1 g) em etanol (20 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,29g). Depois de agitar durante 10 minutos, a reacção foi concentrada in vácuo e adicionada água ao resíduo. Os orgânicos foram extraídos para acetato de etilo, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e concentrados in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe como um óleo (2 g). RMN de ΧΗ (CDC13) 7,29 (1H, d), 7,20 (1H, dd) , 6,72 (1H, d), 4,68 (2H, s), 4,57 (2H, s), 2,04 (1H, s), 1,48 (9H, s) (e) ácido [4-cloro-2-[[(metilsulfonil)oxi]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
Uma solução do produto da parte (d) (1 g) e trietilamina (0,51 mL) em diclorometano (10 mL) foi arrefecida até 0 °C., em seguida, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,29 mL) , gota a gota, e a reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de agitar durante 3 horas, a reacção foi diluída com diclorometano, lavada com água, NaHC03 (aq), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCL) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe como um óleo (1,13 g) . 144 RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,40 (1H, s), 7,29 (1H, d) 6,71 (1H, d), 5,31 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,05 (3H, s), 1,47 (9H, s) (f) ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
Uma solução do produto da parte (c) (217 mg), parte (e) (213 mg) e trietilamina (0,17 mL) em DMF (5 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com água, o pH ajustado a 9 utilizando NaHC03 (aq) e os orgânicos extraídos para éter. As extracções de éter foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (MgSCg) e concentradas in vacuo para dar um material em bruto. A purificação utilizando cromatografia em coluna (eluente 33% de AcOEt/Hexano) deu o composto em sub-epígrafe como um óleo (93 mg).
Utilizado sem caracterização no passo (g) (g) ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético, trifluoroacetato A uma solução do produto da parte (f) (93 mg) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) . Após 2 horas, a reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado com éter para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (70 mg). 145 7,60 (3Η RMN de ΧΗ (d6-DMSO a 90 °C) δ 7,82 (2H, d), 7,73 - m) , 7,41 (1H, d), 7,35 ( 1H, dd) , 7,05 (1H, d) , 4, 69 (2H, s), 3, 93 1,99 (2H, s), (1H, m) 3,59 - 3,09 (5H, m), 2,40 (3H, s) , 2,16 (1H, m) , MS: APCI (-ve): 437 (M-H)
Exemplo 85 Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
a)_Ácido_(4-ciano-2-formilfenoxi) acético,_éster 1,1-dimetiletílico
Preparado pelo método do 3-formil-4-hidroxi-benzonitrilo (1,4 g) . exemplo 1 parte (d) utilizando para dar o composto em epígrafe MS: APCI (+ve): 262 (M+l) RMN de ^ (CDC13) δ 10,51 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,80 (1H, dd) , 6,94 (1H, d), 4,73 (2H, s), 1,49 (9H, s) 146 b) Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 55 parte (b), utilizando o produto da parte (a) (250 mg) e o produto do exemplo 64 parte
(b) (330 mg) para dar o composto em epígrafe (90 mg) . MS: APCI (-ve) : 406 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,73 (1H, d), 7,69 (1H, dd) , 7,30 (2H, m) , 7,21 (3H, m) , 7,04 (1H, d), 4,73 (2H, s) , 4,61 - 4,51 (1H, m) , 4,26 - 4,12 (1H, m) , 3,68 (2H, s) , 3,52 (2H, s) , 3,29 - 3,16 (1H, m) , 2, 93 - 2,72 (1H, m) , 2,72 - 2, 62 (1H, m) , 2,09 (1H, m) , 1,93 (1H, m) , 1,18 (3H, d)
Exemplo 86 Ácido [4-meti1-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético
a) Ácido (2-formil-4-metilfenoxi)acético
Preparado pelo método do exemplo 1 parte (d) utilizando 2-hidroxi-5-metil-benzaldeído para dar o composto em epígrafe. MS: APCI (+ve): 251 (M+l) 147 RMN de ΧΗ (CDC13) δ 10,54 (1H, s) , 7,66 (1H, d), 7,33 (1H, dd) , 6,75 (1H, d), 4,61 (2H, s), 2,32 (3H, s), 1,48 (9H, s) b)_Ácido_(4-meti 1-2- [ [ (3S) -3-metil-4- (fenilacetil) -1- piperazinil]metil]fenoxi]acético
Preparado pelo método do exemplo 55 parte (b), utilizando o produto da parte (a) (240 mg) e o produto do exemplo 64 parte (b) (330 mg) para dar o composto em epígrafe (100 mg). MS : APCI (-ve): 397 (M-l ) RMN de 1: H (DMSO- -d6) δ 7, 31 (2H, m) r 7,22 (3H, m ) , 7, 14 (1H, d) , 7,02 (1H, dd), 6, , 82 (1H, d) , 4,56 (2H , dd), 4, 30 - 4, 16 (1H, m) , 3, 85 - 3, 48 (2H, m) , 3, 69 ( 2H, s), 3, 57 (2H, s ) , 2, 90 - 2,72 (2H, m) , 2,28 - 2,16 (1H, m) , 2, ,12 - 1, 98 (1H, m), 1, 17 (3H, d). 148
Exemplo 87 Ácido [2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
,OH
N
F F F
Preparado pelo método do exemplo 55 parte (b), utilizando o produto do exemplo 1 parte (d) (300 mg) e o produto do exemplo 64 parte (b) (330 mg) para dar o composto em epígrafe (130 mg). MS : APCI (- ve ) : 451 (M-l) RMN de 1H ( DMSO· -d6) δ 7,71 m) , 7,21 (3H, m) r 7, 05 ( 1H, d), (1H, m) , 3, 81 - 3 ,52 (1H, m) , (1H, m) , 2,93- 2, 59 (2H , m) , 2, (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,30 (2H, 4,72 (2H, s) , 4,56 (1H, m) , 4,22 3,68 (2H, s) , 3,56 (2H, s) , 3,23 02 (2H, m) ) , 1, 17 (3H, d). 149
Exemplo 88 [4-(1-Metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acetato de sódio
a) 4-[[2-Metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Uma mistura de 2-(clorometil)-l-metoxi-4-(1- metiletil)benzeno (2,55 g) , 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,41 g) e carbonato de potássio (3,17 g) em etanol (20 mL) foi agitada durante 20 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , evaporados in vacuo e purificados por cromatografia (sílica, éter de petróleo como eluente) para dar o composto em sub-epígrafe (2,17 g). MS: APCI (+ve): 349 (M+H+) b) 1-[[2-Metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]- piperazina
Uma solução do produto do passo (a) (1,98 g) em TFA (4 mL) e diclorometano (2 mL) foi agitada durante 2 h. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a evaporação azeotrópica com tolueno. Foi adicionado carbonato de potássio aq. e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos 150 foram secos (MgS04) e evaporados in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe (1,79 g). MS: APCI (+ve) : 249 (M+H+) c) 1-[[2-Metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]-4-(fenilsulfonil)-piperazina
Foi adicionado cloreto de fenilsulfonilo (0,24 mL) a uma solução do produto do passo (b) (396 mL) e trietilamina (0,44 mL) em diclorometano (3 mL) e a mistura foi agitada durante 3 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano . Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , evaporados in vacuo e purificados por cromatografia (sílica, éter de petróleo como eluente) para dar o composto em sub-epigrafe (431 mg). MS: APCI (+ve) : 389 (M+H+) d) 1-[[2-Hidroxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]-4-(fenilsulfonil)-piperazina
Foi adicionado tribrometo de boro (2,3 mL, 1 M em DCM) a uma solução do produto do passo c) (431 mg) em DCM a 0 °C. Foi adicionado bicarbonato de sódio aq. após 20 min e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e evaporados in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe (553 mg). MS: APCI (+ve) : 375 (M+H+) 151 e) [4-(1-Metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acetato de etilo
Uma mistura do produto do passo (d) (244 mg) , bromoacetato de etilo (0,1 mL) e carbonato de potássio (185 mg) em acetona foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com éter dietílico. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) , evaporados in vácuo e purificados por cromatografia (sílica, éter de petróleo como eluente) para dar o composto em sub-epígrafe (113 mg). MS: APCI (+ve) : 461 (M+H+) f) [4-(1-Metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperaziniljmetil]fenoxi]-acetato de sódio
Uma solução do produto do passo (e) (113 mg) em NaOH (0,25 mL, 1M) , THF (1,5 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada durante 4 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo triturado com éter para dar o composto em epígrafe (97 mg) MS: APCI (-ve): 431 (M-l) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,61-7,64 (5H, m) , 6,99 (1H, s), 6,97 (1H, d), 6,67 (1H, d), 4,09 (2H, s) , 3,49 (2H, s) , 2,91 (4H, s) , 2,76 (1H, hepteto), 2,52 (4H, s), 1,12 (6H, d). 152
Exemplo 89 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-Γ(4-fluorofenil)acetil]-3-metil- 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) (3S)-3-metil-l-(trifenilmetil)-piperazina (S)+-2-metilpiperazina (10 g) foi dissolvida em
acetonitrilo (140 mL) e arrefecida até 5-10 °C, após o que foi adicionada trietilamina (35 mL) , seguida da adição, gota a gota, de uma solução de cloreto de tritilo 27,9 (g) em DCM (80 mL). A reacção foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A suspensão espessa resultante foi arrefecida até aproximadamente 0 °C, em seguida, filtrada. 0 filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, 1-4% de MeOH/DCM como eluente) para dar o composto em sub-epígrafe (29 g) . b) ácido (2S)-1-piperazinacarboxílico, éster de 2-metil-4-(trifenilmetil)-1,1-dimetiletilo
Foi adicionada trietilamina (24 mL) a uma solução do produto da parte a) (29 g) em metanol (350 mL) . Foi então adicionado anidrido BOC (18,9 g) à mistura reaccional e agitado 153 de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados in vacuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) , concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (41 g). RMN de ΧΗ (CDCls) δ 7,49-7,16 (15H, m) , 4,13 (1H, t) , 3,74 (1H, d), 3,33 (1H, t), 2,97 (4H, m) , 1,68 (3H, dd) e 1,33 (9H, s) . c) éster 1,1-dimetiletílico do ácido (2S)-2-metil-l-piperazinacarboxílico
Foi adicionado HC1 a 2 M (50 mL) , gota a gota, a uma solução do produto da parte (b) (31,8 g) em etanol (1500 mL), a reacção foi agitada durante 1,5 h. Foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio sólido (8,4 g) e agitado durante 1 h, em seguida, concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, 0-2-5% de MeOH/DCM como eluente) para remover os produtos secundários, em seguida, eluído com 10%
MeOH/DCM para dar o composto em sub-epígrafe (9,3 g) . RMN de ΧΗ (CDCls) δ 4,51 ( :iH, t), 4,05 (1H, d) , 3, m) , 3,20 (1H, d), 3,09 (1H, dd) , 2,87 (1H, t) e 1,44 (12H, 154 d) ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2- oxoetoxi]feniljmetil]-2-metil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico 0 produto do exemplo 13 parte (a) (9,1 g) , o produto da parte c) MgSCg (18 g) e THF anidro (350 mL) foram carregados num balão e agitados de um dia para o outro. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,7 g) em porções e a mistura agitada de um dia para o outro, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água; a fase orgânica foi lavada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, 80% de iso-hexano/acetato de etilo como eluente) para dar o composto em sub-epígrafe (9,2 g). MS: ESI (+ve): 455 (M+l) RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,44 (1H, d) , 7,12 (1H, dd) , 6,64 (1H, 4,49 (2H, s), 4,2 (1H, s), 3, 8 (1H, d) 3,55 (2H, s) , 3,1 t) , 2, 65 (1H, d), 2,25 (1H, d) r 2,21 (1H, d), 2,09 (1H, t) e 1,28 (3H, d). e)_ácido_(2S) -4- [ [5-cloro-2- [2- (1,1-dimetiletoxi) -2- oxoetoxi]feniljmetil]-2-metil-l-piperazinacarboxílico, sal de TFA do éster 1,1-dimetiletílico.
Foi adicionado TFA (13 mL) a uma solução do produto do passo (d) (3,8 g) em DCM (40 mL) e agitado durante 50 min. Foi adicionado tolueno e a mistura foi concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epigrafe. 155 MS: ESI (+ve): 355 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,41 (2H, m) , 7,25-6, 98 (4H, m) , 6,78 (1H, d), 4,66 (2H, d), 4,05 (1H, s largo), 3,77 (3H, s largo), 3,66 (3H, s largo), 2,36 (1H, t) , 2,65 (1H, d), 2,25 (1H, d), 2,21 (1H, d), 2,09-(1H, t) e 1,28 (1H, d). f) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico
0 produto da parte (e) (0,39 g) foi dissolvido em DCM (10 mL) e foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (0,42 g) em água (10 mL) . Foi adicionado cloreto de 4-fluorofenilacetilo (0,18 g) , gota a gota, e agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com DCM (x3). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados para dar o composto em sub-epígrafe (0, 18 g) . g) ácido [4-cloro-2-l[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperaziniljmetil]fenoxi]-acético 0 produto da parte (f) (180 mg) e TFA (2 mL) foram carregados num balão e agitados durante 5 h. Foi adicionado tolueno e a mistura reaccional concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para dar o composto em epígrafe (60 mg). MS: APCI (+ve): 435 (M+H) 156 RMN de XH (CDC13 a 50 °C) δ 7,28 (2H, m) , 7,17 (2H, m) , 7,00 (2H, m) , 6,9 (1H, d), 4,59 (2H, d), 4,5 (1H, s largo), 3,91 (1H, s largo), 3,69 (1H, d), 3,66 (2H, s), 3,44 (1H, s largo), 3,40 (1H, s largo), 2,38 (1H, d), 2,09 (1H, t) e 1,33 (3H, d).
Exemplo 90 ácido_[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]-3- metil-l-piperazinilJmetil]fenoxi]-acético
a) cloreto de 2,4-difluoro-benzenoacetilo Ácido 2,4-difluoroacético (0,3 g) e DCM (10 mL) foram carregados num balão. Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,2 mL) seguido de DMF (quantidade catalítica), e agitados durante 1 h. Foi adicionado tolueno e a mistura reaccional foi concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe - utilizado directamente sem caracterização. 157 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinilJmetil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 453 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 0 C) δ 7,33-7, 21 (3H, m) , 7,16 (1H, d) 6, 95 (1H, d) , 6, 83 (2H, m) ' , 4, 6 (1H, s largo), 3,71 (1H, d) 3, 64 (2H, s) , 3, 52 (1H, d) , 3,45 (1H, s largo), 3, 01 (1H, d) 2, 88 (1H, d), 2,44 (1H, d), 2,19 ( 1H, t) e 1,34 (3H, d) .
Exemplo 91 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3-metil- 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) cloreto de 3-fluoro-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 3-fluorofenilacético. 158 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 435 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 °C) δ 7,33- -7,27 (2H, m), 7, 16 (1H, d), 7,00- -6, 86 (4H, m) , 3, 73 (1H, d), 3,7 (2H, s), 3,55 (1H, d) , 3,46 (1H, s largo), 3, 01 (1H, d), 2, , 92 ( 1H, d), 2,41 (1H, d) , 2, 15 (1H, t) e 1,34 (3H, d).
Exemplo 92 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) cloreto de 3-cloro-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 3-clorofenilacético. 159 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 451 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 ° C ) δ 7,39 -7,15 ( 6H, m) , 6,92 (1H, co T3 (1H, d), 4,61 (1H, d) , 4,57 ( 1H, s largo ), 4,01 ( 1H, s largo), 3,86 (2H, s), 3,72 ( 1H, d) , 3,51 (1H, d), 3,44 (1H, largo, s ), 3,01 (1H, d), 2, 94 (1H, d), 2,47 (1H, d), 2,19 (1H, t) e 1,33 (3H, d) .
Exemplo 93 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Cl a) cloreto de 2-cloro-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 2-clorofenilacético. 160 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3- metil-l-piperazinilJmetil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 451 (M+H) RMN de XH (CDC13 a 50 °C) δ 7,32-7,23 (4H, m), 7,14 (1H, d), 7,1 (1H, t), 6,9 (1H, d), 4,79 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,50 (1H, s largo), 3,97 (1H, s largo), 3,67 (2H, s) , 3,67 (1H, d), 3,49 (1H, d), 3,4 (1H, s largo), 2,96 (1H, d), 2,88 (1H, d), 2,37 (1H, d), 2,1 (1H, t) e 1,31 (3H, d).
Exemplo 94 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
cf3 a) cloreto de 2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzenoacetilo O composto em sub-epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 2-fluoro-4-trifluorometilfenilacético. 161 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 503 (M+H) RMN de ΧΗ (CDCls a 50 °C) δ 9,65 (1H, largo, s) , 7,39 (2H, m) , 7,3 (1H, d) , 7,24 (2H, m) , 6 ;, 84 (1H, d), 4,6 (2H, q). 4,51 (1H, largo, s), 3, 99 (1H, d) , 3, 72 (2H, s) , 3, 65 (2H, q), 3, 38 (1H, t) , 2,99 ( 1H, d) , 2,4 6 ( 1H, d) , 2,26 (1H, t) , e 1,33 (3H, d) .
Exemplo 95 ácido_[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3- metil-l-piperazinilJmetil]fenoxi]-acético
Cl a) cloreto de 3,4-dicloro-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 3,4-diclorofenilacético. 162 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 485 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 °C) δ 9,45 (1H, m), 7,32 (1H, d) , 7,24 (2H, m) , 7,06 (1H, dd) , 6,86 (1H, d), 4,6 (2H, q), 4 ,51 (1H, largo r s), 3,97 (1H, largo, s), 3,67 (2H, q), 3,64 (2H, s) , 3,39 (1H, S largo), 3, 03 (1H, d), 2, 51 (1H, d), 2, 27 (1H, t) , e 1,32 (3H, d)
Exemplo 96 ácido_[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3- metil-l-piperaziniljmetil]fenoxi]-acético
a) cloreto de 2,4-dicloro-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 2,4-diclorofenilacético. 163 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 485 (M+H) RMN de XH (CDC13 a 50 °C) δ 9,42 (1H, s largo), 7,38 (1H, s), 7,26 (4H, m) , 6,88 (1H, d), 4,62 (2H, q) , 4,59 (1H, s largo), 3,89 (1H, largo, s) , 3,78 (2H, s) , 3,73 (2H, q) , 3,44 (1H, s largo), 3,05 (1H, d), 2,94 (1H, d), 2,53 (1H, d), 2,32 (1H, t) e 1,36 (3H, d) .
Exemplo 97 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Cl a) cloreto de 4-(trifluorometil)-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 4-trifluorometilfenilacético. 164 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4- (trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinilJmetil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 485 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 °C) δ 9,35 (1H, s largo), 7 00 LO «·. (2H, d) , 7,26 (2H, m) , 7,21 (1H, d), 6,88 (1H, d) , 4, 62 (2H, q) / 4, 43 (1H, largo, s) , 3,95 (1H, s largo), 3,76 (2H, s) , 3, 62 (2H, q) / 3,4 (1H, s largo), 3,00 (1H, d), 2,9 (1H, d) , 2, 46 (1H, d) , 2,21 (1H, t) e 1,31 (3H, d).
Exemplo 98 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Cl a) cloreto de 4-metil-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 4-metilfenilacético. 165 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 431 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 °C) δ 8,6 (1H, s largo), 7,26 (1H, dd) , 7,16 (1H, d), 7,1 (4H, m) , 6,87 (1H, d), 3,66 (3H, s largo), 3,57 (2H, q) , 3,35 (1H, s largo), 2,97 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,41 (1H, s largo), 2,32 (3H, s), 2,12 (1H, t), e 1,28 (3H, d).
Exemplo 99 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Cl a) cloreto de 4-cloro-2-fluoro-benzenoacetilo O composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro- fenilacético. 166 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinilJmetil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 467 (M+H) RMN de XH (CDC13 a 50 °C) m) , 7 ,09 (2H, m), 6,9 (1H, d) , 3, 97 (1H, s largo), 3,76 (2H, largo ), 3 ,06 (1H, d), 2, 93 (1H, 1, 33 (3H, d) . δ 8,96 (1H, s largo), 7,26 (3H, 4,63 (2H, q), 4,5 (1H, s largo), q), 3,64 (2H, s), 3, 44 (1H, s d), 2,53 (1H, d), 2,3 (1H, t) e
Exemplo 100 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)acetil]- 3-metil-l-piperazinilJmetil]fenoxi]-acético
Cl a) cloreto de 3-fluoro-4-metil-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 3-fluoro-4-metilfenilacético. 167 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluoro-4- metilfenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 449 (M+H) RMN de 1 H (CDC13 a 50 °C) m) / 7,1 i I1H, t) , 6,87 1 ! 3H, m) , 3, 97 (1H, s largo), 3, 73 (2H, largo), 2 ,99 (1H, d), 2 ,89 (1H, 2, 2 (1H, t) e 1,29 (3H, d) . δ 8, 52 (1H, s largo), 1, ,24 (2H, 4,6 (2H, q), 4,48(1H, s largo), q). 3,64 (2H, , s) , 3,36 (1H, s d) , 2,44 (1H, d), 2,24 (3H, s),
Exemplo 101 ácido [4-cloro-2-[[(3S) -4-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil ]metil]fenoxi]-acético
a) cloreto de 3-fluoro-4-(trifluorometil)-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 3-fluoro-4-trifluormetilfenilacético. 168 b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 449 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 °C) δ 7, 65 (1H, s largo), 7,54 (1H, t), 7,28 (1H, m) , 7,09 (2H, d), 4,6 (2H, q) , 6,88 (1H, d) , 4, 69 (2H, q), 4,5 (1H, s largo) , 3,97 ( 1H, s largo), 3,76 (2H, q), 3,72 2,4 (2H (1H, , s) , d), 2, 3,44 (1H, s ,28 (1H, t) e largo), 1,33 (3H 3,04 (1H, d), , d) . 2,89 (1H, d) , 169
Exemplo 102 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
a) cloreto de 4-(trifluorometoxi)-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 3-trifluorometoxifenilacético. b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (+ve): 499 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 °C) δ 8,12 (1H, s largo), 7,24 (6H, m) , 6,87 (1H, d), 4,61 (2H, q) , 4,49 (1H, s largo), 3,96 (1H, s 170 largo), 3,71 (2H, s), 3,61 (2H, q), 3,4 (1H, s largo), 3,00 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,44 (1H, d), 2,2 (1H, t) e 1,30 (3H, d).
Exemplo 103 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[2-(4-clorofenil)-2-metil-l-oxopropil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
Cl a) cloreto de 4-cloro-a,g-dimetil-benzenoacetilo O composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 4-cloro-a,a-dimetil-benzenoacético. b) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[2-(4-clorofenil)-2-metil-l-oxopropil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético O composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (e). MS: APCI (-ve): 477 (M-H) 171 RMN de ΧΗ (CDC13 a 50 °c: ) δ 8,39 (1H, s largo), 7,25 (1H, dd) , 7,29 (1H, d) , 7, 17 (1H, d) , 7, 14 (1H, d), 6,86 (1H, d) , 4,58 (2H, q), 3, 62 (2H, q), 3,4 (1H, s largo), 3,13 (1H, t) , 2,82 (2Η, s largo), 2,45 (1H, largo), 1,99 (1H, largo, s), 1,48 (6H, 2 x s) e 1,24 (3H, s largo).
Exemplo 104 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil- 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando o produto do exemplo 89 parte (e) e cloreto de 4-metoxi-benzenoacetilo. MS: APCI (-ve): 447 (M-H) RMN de ΧΗ ( CDCI3 a 50 °C) δ 8,36 (1H, s largo), 7,24 (2H m) , 7, 07 (2H, m) , 6, 82 (3H, m) , 4,58 (2H, q) , 4, 45 (1H, largo s) , 3, 95 (1H, s largo), 3,78 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,59 (2H q), 3,35 (1H, s largo), 2,97 (1H, d), 2,87 (1H, d), 2,42 (1H d) , 2,16 (1H, t) e 1,28 (3H, d) φ 172
Exemplo 105 ácido [2-[[(3S)-A-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético
a) ácido (2S)-4-[[2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]-5- (trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletilico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (d) utilizando os produtos do exemplo 1 parte (d) e exemplo 89 parte (c). RMN de ^ (CDCls) δ 7,59 (1H, d) , 7,53 (1H, dd) , 6,83 (1H, d) , 4,76 (2H, s), 4,2 (1H, s largo) , 3, 82 (1H, d), , 3,61 (2H, s), 3, 13 (1H, t), 2,78 (1H, d), 2,62 (1H, d), 2,09 (2H, m) , 1,46 (9H, m) e 1,29 (3H, d) . 173
b) ácido [2-[[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético, éster 1,1-dimetiletílico, sal de TFA 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (e) utilizando o produto da parte (a). c)_ácido_[2- [ [ (3S) -A- [ (4-clorofenil) acetil] -3-metil-l- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos dos exemplos 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando cloreto de 4-clorofenilacetilo e o produto da parte (b). MS: APCI (-ve): 483 (M-H) RMN de ΧΗ (CDC13) δ 8,87 (1H, s largo), 7,55 (2H, s), 7,26 (2H, d), 7,13 (2H, d) , 6,98 (1H, d), 4,67 ( 2H, q) , 4,48 ( 1H, s largo ), 4,00 ( 1H, s largo), 3,73 (2H, q), 3, 66 (2H, s), 3,36 (1H, s largo), 3, 00 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,45 (1H, d), 2,25 (1H, d) e 1,31 (3H, d) φ 174
Exemplo 106 ácido [2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético
F
F 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos dos exemplos 89 parte (f) e exemplo 89 parte (g) utilizando cloreto de 4-clorofenilacetilo e o produto do exemplo 105 parte (b). MS: APCI (-ve): 467 (M-H) RMN de ^ (CDCls) δ 7,54 (2H, m) , 7,37 (1H, s largo ), 7,16 (2H, m) , 6,98 (3H, m) , 4,66 (2H, q), 4, 61 (1H, s largo ), 3,87 (1H, s largo), 3,73 (2H, q) , 3, 66 (2H, s) , 3,36 (1H, s largo), 3,00 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,45 (1H, d) , 2,25 (1H, t) e 1,28 (3H, d). 175
Exemplo 107 ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico
Cl a) ácido (2S) -2-(4-cloro-2-formilfenoxi)-propanóico, éster metílico
(R)-( + )-Lactato de metilo (3,33 g) e acetonitrilo (16,7 mL) foram carregados num balão e a solução resultante arrefecida até -5 °C. Foi adicionada trietilamina (4,9 mL). Foi adicionado cloridrato de trietilamina (0,31 g) . Foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de para-toluenossulfonilo (5,8 g) dissolvido em acetonitrilo (16,7 mL) à mistura reaccional (ao longo de 40 min), mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. UMA vez concluída a adição formou-se um precipitado que foi filtrado. O filtrado foi diluído com mais acetonitrilo (55 mL) , para dar ácido (2R) -2-(4-metilfenoxi)-propanóico, éster metílico. A solução foi tratada com carbonato de potássio (5 g) e 5-cloro-2-hidroxi-benzaldeído. A mistura reaccional foi aquecida a 50 °C durante 32 h, em seguida, arrefecida até 20 °C, diluída com água (100 mL) e extraída com éter terc-butílico e metílico (250 mL) . A fase orgânica foi lavada (solução aquosa saturada de cloreto de sódio) , seca (MgSCM e concentrada in vacuo. O resíduo foi 176 purificado por cromatografia (sílica, 5-20% de AcOEt/hexano como eluente) para dar o composto em sub-epigrafe (5,3 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 10,49 (1H, s) , 7,81 (1H, s), 7,44 (1H, d), 6,8 (1H, d), 4,87 (1H, q), 3,77 (3H, s), e 1,7 (3H, d). b) ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[(IS)-2-metoxi-l-metil-2-oxoetoxi]feniljmetil]-2-metil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico O produto da parte (a) e o produto do exemplo 89 parte (c) foram dissolvidos em metanol e foi adicionado MgSCt em excesso. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,5 g). Após 2 h foi adicionado mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,5 g) e agitado durante 1 h., em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,5 g) , o metanol foi evaporado in vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído (AcOEt x 3) , seco (MgSCt) , em seguida, concentrado in vacuo. Purificado por cromatografia (sílica, utilizando hexano/éter 3:1 como eluente) para dar o composto em sub-epígrafe (0,85 g). MS: ESI (-ve): 426 (M-H) RMN de ΧΗ (CDC1 -3) δ 7, 43 (1H, d) , 7, , 11 (1H, dd) , 6,64 (1H, d) , 4,74 (1H, q), 4, 25-4, 16 ( 1H, m) , 3, 82 (1H , d), 3,74 (3H, s) , 3, 53 (2H, s) , 3, 13 (1H, dt) , 2,77 (1H f d) , 2, 63 (1H, d), 2,24 (1H, dd) , 2,1 (1H, dt) , 1, 61 (3H, d) , 1 ,46 (9H, s) e 1,7 (3H, d) . 177 c) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ [ (3S)-3-metil-l-
piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metílico, sal de TFA 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (e) utilizando o produto da parte (b). d) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metílico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto da parte (c) e cloreto de 4-clorofenilacetilo. MS: ESI (+ve): 478 (M+H) RMN i de ΧΗ (CDC13 ) δ 7, 4 (1H, s) , 7,34-7,25 (2H, m), 7 , 23- 7,07 (3H, m) , 6, 62 ( :ih, d) , 4,84- 4, 68 (1H, m) , 4,73 (1H, q) / 4,43 (1H, d) , 4,06 ( 1H, s) , 3,73 (3H, s) , 3,68 (2H, s), 3, 51 (2H, s), : 3, 33 (1H, t) , 3, 01 (1H, t) , 2, 84 (1H, d) , 2,78-2,6 (1H, m) , 1,6 (3H, d) e 1,28 (3H, d). e) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ (3S)-4-[ (4-clorofenil) acetil] -3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico 0 produto da parte d) (50 mg) foi dissolvido em THF (2 mL) e metanol (2 mL). Foi adicionado NaOH a 1 M (0,1 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 2,5 dias, em seguida, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com éter para dar o composto em epígrafe (41 mg). 178 MS: APCI (+ve): 465 (M+H) RMN de ΧΗ (DMSO -d6) δ 7,35 (2H, d) , 7,3-7,19 (3H, m), 7,11 1H, dd) , 6, 74 (1H, d) , 4,6-4,48 (1H, m ), 4,24-4,1 (2H, m) , 3,68 2H, s) , 3,46 (2H, s), 3, 32-3, 25 (1H, m) , 2,96-2,66 (2H, m), ,13- -2 (1H, m), 1, 94 (1H, t), 1,33 (3H, d) e 1,26-1,13 ( 3H, m)
Exemplo 108 ácido (2S) -2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico
a) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ (3S)-4-[ (4-fluorofenil) acetil] -3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico, éster metilico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e cloreto de 4-fluorofenilacetilo. RMN de ΧΗ (CDC13) δ 7,38 (1H, d), 7,31 -7,15 ( 2H, m ) , 7,12 (1H, dd) , 7, 07 -6,94 ( 2H, m) , 6,62 (1H, d) , 4,87-4 ,71 ( 1H, m) , 4,73 (1H, qs) , 4,00-3 ,97 (1H, m) , 3,91 (3H, s) , 3, .65-3, 51 (2H, m) , 3, 43- 3,27 (1H, m), 2, 92-2, 61 (2H, m) , - 2, 16-2,06 (1H, m) 1,59 (3H, d) e 1,27 (3H, d) 179 b) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a). MS: APCI (+ve): 449 (M+H) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,37 (1H, d), 7,24 (3H, dd) , 7,12 (2H, t), 6,9 (1H, d), 4,77 (1H, q) , 4, 63-4,52 (1H, m) , 4,27-4,17 (1H, m) , 3, 81- 3, 71 (1H, m) , 3,68 (2H, s), 3, 62-3, 49 (2H, m) , 2,88- 2,72 (2H, m) , 2,21 (1H, dd), 2,11-1,99 (1H, m) , 1,46 (3H, d) e 1,25-1,13 (3H, m).
Exemplo 109 ácido_(2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico
a) ácido (3S)-3-metil-l-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico
Foi adicionada trietilamina (2,85 mL) a uma solução de (S)-2-metilpiperazina (1 g) em metanol (25 mL) seguida da adição em porções de anidrido BOC (2,18 g). A mistura reaccional foi 180 agitada durante 17 h, concentrada in vacuo. O resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgSCg) e, em seguida, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo como eluente, em seguida, mistura de acetato de etilo: metanol: amónia 90:10:1) para dar o composto em sub-epígrafe (1,3 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 4,03-3, 85 (2H, m) , 2,95 (1H, d), 2,86- 2,65 (3H, m) , 2,5-2,3 (1H, m) , 1,48 (9H, s) e 1,05 (3H, d). b) ácido (3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletilico 0 produto da parte a) (0,734 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,7 69 g) , D CM (6 mL) e água (6 mL) foram carregados num balão e agitados vigorosamente. Foi adicionado cloreto de fenilacetilo (775 pL) , gota a gota, em seguida, agitado durante 4 h, diluído com DCM, lavado com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas (MgSCg) , em seguida, concentradas in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (1,07 g). RMN de 1H (CDCls) δ 7,32 (2H, t) / 7, 28- -7, 18 (3H, m) , 4,87- 4,76 (1H, , m) , 4,49-4,38 (1H, m) , 4, . 1-3, 92 (1H, m) , 3,87-3,68 (2H, m) , 3, 01- 2,81 (2H, m) , 2,8-2, 68 (1H, m) , 2, 62-2, 5 (1H, m) , 1,45 (9H, s) e 1,18-1,05 (3H, m) . 181 c) (2S)-2-metil-l-(fenilacetil)-piperazina
Foi adicionado TFA (5 mL) a uma solução do produto da parte b) (1,07 g) em DCM (10 mL) e agitado durante 1 h. Foi adicionado tolueno e a mistura reaccional foi concentrada in vácuo, e, em seguida, triturada com éter para dar o composto em sub-epigrafe (0,99 g). d) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metilico 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (b) utilizando o produto do exemplo 107 parte (a) (0,25 g) e o produto da parte c) (0,34 g). MS: ESI (+ve): 445 (M+H) e) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico O composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (d). MS: APCI (+ve): 431 (M+H) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,34-7,17 (6H, m) / 7,1 (1H, dd) , 6,73 \—1 t) , 4, 6-4 ,51 (1H, m ), 4,24-4,1 (2H, m), 3, 73 (1H, d), 3,47- 3, 33 (2H, m) , 3,24-3,15 (1H, m) , 2,91-2,59 (3H, m) , 2,04 (1H, dd) , 1, 91 (1H, t), 1,33 (3H, d) e 1,21-1,14 (3H, m) • 182
Exemplo 110 ácido (2S) -2- [4-cloro-2- [ [ (3S) -3-metil-4- [ (4-metilfenil)acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico
a) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ [ (3S)-3-metil-4-[ (4-metilfenil)acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metilico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e cloreto de 4-metilfenilacetilo. MS: ESI (+ve): 459 (M+H) b) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ [ (3S)-3-metil-4-[ (4-metilfenil)acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a). 0 produto foi purificado por HPLC de fase inversa. MS: APCI (+ve): 445 (M+H) 183 RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,42-7,35 (2H, m) , 7,20-7,06 (5H, m) , 5-3,9 (3H, m) , 3, 83-3, 67 (3H, m) , 3, 64-3, 39 (2H, m) , 3,26-3,03 (2H, m) , 2,8-2,66 (2H, m) , 2,31 (3H, s) , 1,58 (2H, s), 3,62-3,49 (2H, m) , 2,88-2,72 (2H, m) , 2,21 (1H, dd) , 2,11-1,99 (1H, m) , 1,46 (3H, d) e 1,41-1,25 (3H, m).
Exemplo 111 ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1 piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico
Cl a) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ [ (3S)-4-[ (4-metoxifenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metilico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e cloreto de 4-metoxilfenilacetilo. MS: ESI (+ve): 475 (M+H) 184 b) ácido (2S) -2-[4-cloro-2-[ [ (3S) -4-[ (4- metoxifenil)acetil]-3-metil-l-piperazinilJmetil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a) . O produto foi purificado por HPLC de fase inversa. MS : APCI ( ;-ve) : 459 (M-H) RMN de ΧΗ (CD30D) δ 7,37 ( 2H, d) , 7,22- -7,08 (3H, m) , 6, 88 (2H, d) , 5, 03- 4,85 (2H, m) , 4, 59- 4,41 (2H, m) , 4,02-3,88 (1H, m) , 3,76 (3H, s), 3,73 (2H, s ) , 3, 64- -3, 37 (2H, m) , 3,20- -3, 01 (2H, m) , 2,69 ( :ih, t), 1, 57 (3H, d) , e 1 ,38-1, , 29 (3H, m) .
Exemplo 112 ácido (2S) -2- [4-cloro-2- [ [ (3S) -4- [(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperaziniljmetil]fenoxi]-propanóico
a) cloreto de 3,4-diclorofenilacetilo O composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 3,4-diclorofenilacético. 185 b) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ [ (3S)-4-[ (3,4- diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metílico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e o produto da parte (a). MS: ESI (+ve): 514,9 (M+H) c) ácido (2S) -2- [4-cloro-2- [ [ (3S) -4- [ (3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a) . O produto foi purificado por HPLC de fase inversa. MS: APCI (-ve): 499 (M-H) RMN de ΧΗ (CD30D) δ 7, 49-7,33 (4H, m) , 7,22-7, 07 (2H, m) , LO 03-4,81 (2H, m) , 4,59- 00 00 «·. (2H, m), 4, 03-3, 57 (4H, m) , 3,54- 3, 39 (1H, m) , 3,13 (2H, d) , 2,85-2,68 (1H, m) , 1,59 (3H, d), e 1/ 46-1,33 (3H, m). 186
Exemplo 113 ácido (2S) -2- [4-cloro-2- Γ [ (3S) -3-metil-4- [ [4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico
a) cloreto de 4-(trifluorometil)-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 4-trifluorometilfenilacético. b) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metilico 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e o produto da parte (a). MS: ESI (+ve): 513 (M+H) 187 c) ácido (2S) -2-[4-cloro-2-[ [ (3S)-3-metil-4-[ [4- (trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperaziniljmetil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a) . O produto foi purificado por HPLC de fase inversa. MS: APCI (-ve): 497 (M-H) RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 7,63 (2H, d), 7,50-7,34 (4H, m) , 7,11 (2H, d), 5, 05-4, 87 (2H, m) , 4,61-4,4 (2H, m) , 4, 07-3, 82 (3H, m) , 3,77 (1H, d), 3, 72-3, 58 (1H, m) , 3,14 (2H, d), 2,84-2, 69 (lH,m), 1,59 (3H, d) e 1,46-1,39 (3H, d).
Exemplo 114 ácido (2S) -2- [4-cloro-2- [ (3S) -4- [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico
a) cloreto de 2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzenoacetilo O composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 2-fluoro-4-trifluorometilfenilacético. b) éster metilico do ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ (3S)-4-[ [2- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e o produto da parte (a). MS: ESI (+ve): 531 (M+H) c)_ácido_(2S) -2- [4-cloro-2- [ (3S) -4- [ [2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a). MS: APCI (-ve): 515 (M-H) RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 7,51-7,36 (5H, m) , 7,14 (1H, d), 4,97 (1H, q) , 4,67-4,41 (2H, m) , 4,11-3,98 (1H, m) , 3, 95-3,86 (2H, m) , 3,85-3,7 (2H, m) , 3,54 (1H, d), 3,24-3,16 (2H, m) , 2,98-2,82 (lH,m), 1,6 (3H, d) e 1,48-1,37 (3H, m) . 189
Exemplo 115 ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico
a) cloreto de 2,4-dicloro-benzenoacetilo 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 2,4-diclorofenilacético. b) ácido (2S) -2-[4-cloro-2-[ (3S) -4-[ (2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico, éster metilico 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte f) utilizando o produto do exemplo 107 parte c) e o produto da parte a). MS: ESI (+ve): 515 (M+H) 190 c) ácido (2S) -2-[4-cloro-2-[ (3S) -4-[ (2,4- diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a) . O produto foi purificado por HPLC de fase inversa. MS: APCI (-ve): 499 (M-H) RMN de ΧΗ (CD30D) δ 7,50-7,37 (2H, m) , 7,37-7,22 (3H, m) , 7,08 (1H, d), 4,99-4, 83 (1H, m) , 4,06-3,91 (1H, m) , 3,90-3,61 (4H, m) , 3, 50-3, 34 (1H, m) , 3,14 (1H, d), 3,07 (1H, d), 2,86- 2,65 (lH,m), 1,59 (3H, d) e 1, 46-1,33 (3H, m) .
Exemplo 116 ácido (2S) -2- [4-cloro-2- [ (3S) -4- [ (4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperaziniljmetilfenoxi]-propanóico
a) cloreto de 4-cloro-2-fluoro-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-fenilacético. 191 b) éster metílico do ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[ (3S)-4-[ (4- cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e o produto da parte (a). MS: ESI (+ve): 497 (M+H) c) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperaziniljmetilfenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a). MS: APCI (-ve): 481 (M-H) RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 7, 41 (1H, d) , 7,36 (1H / dd), 7 , 25 (1H, t), 7,2-7 ,15 (2H, m), 7, 09 (1H , d) , 4, 98-4, 83 ( 1H, m), 4, 6- 4,37 (2H, m) , 4,04-3, 92 (1H, m) , 3, 89-3 , 63 (4H, m) , 3,49-3, 4 (1H , 3, 19 -3, 06 (2H, m) , 2,89- -2,65 ( 1H, m) , 1,59 (3H, - d) e 1 , 50- 1,33 (3H, m) . 192
Exemplo 117 ácido (2S) -2- [4-cloro-2- Γ (3S) -3-metil-4- [ [4- time tile til) fenil]acetil]-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico
Cl a) cloreto de 4-(1-metiletil)-benzenoacetilo 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 90 parte (a) utilizando ácido 4-isopropilfenilacético, utilizado directamente sem caracterização. b) éster metilico do ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-[[4-(1-metiletil)fenil]acetil]-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico O composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (f) utilizando o produto do exemplo 107 parte (c) e o produto da parte (a). MS: ESI (+ve): 487 (M+H) 193 c) ácido (2S) -2-[4-cloro-2-[ (3S) -3-metil-4-[ [4-ti me tiletil) fenil]acetil]-1-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte (a). O produto foi purificado por HPLC de fase inversa. MS: APCI ( -ve): 471 (M-H) RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 7,41-7,28 (2H, m) , 7,23-7,11 (4H, m) , 7,08 (1H, d), 5,02-4,91 (1H, m) , 4,59-4,28 (2H, m) , 4,00-3,88 (1H, m) , 3,82- 3,68 (3H, m) , 3, 63-3, 39 (2H, m) , 3,13-3,00 (2H, m), 2,92-2,82 (1H, sept), 2,64 (1H, t), 1,57 (3H, d), 1,39-1,27 (3H, m) e 1,22 (6H, d).
Exemplo 118 ácido [2-[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]-4-(trifluorometil)metilfenoxi]-acético
0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 89 parte (d) utilizando o produto do exemplo 109 parte (c) e o produto do exemplo 1 parte d). A hidrólise do éster foi realizada pelo método do exemplo 88 parte (f). 194 MS: APCI (+ve): 451 (M+H) RMN de ΧΗ ( DMSO -d6) δ 7,71 (1H, s) , 7 ,56 (1H, d), 7,30 (2H, m) , 7,21 (3H, m) , 7, 05 (1H, d) , 4,72 (2H, s), 4,56 (1H, m) , 4,22 (1H, m) , 3,81-3 , 52 (1H, m; > , 3, 68 ( 2H, s; 1, 3,56 (2H, s), 3,23 (1H, m) , 2,93-2, 59 ( 2H, m), 2,02 (2H, m) e 1,17 (3H , d) .
Exemplo 119 ácido 2-[4-cloro-2[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metilfenoxi]-2-metil-propanóico
Cl a) ácido 2-(4-cloro-2-formilfenoxi)-2-metil-propanóico, éster etílico 5-Cloro-2-hidroxi-benzaldeído (0,626 g), 1,2-bromoisobutirato de etilo (0,59 mL) , DMF (4 mL) e carbonato de césio (1,3 g) foram carregados num balão e aquecidos a 90 °C sob azoto durante 3 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida, diluída com acetato de etilo, lavada com água, hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, em seguida, seca (MgSC>4) e concentrada in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe (0,679 g). 195 RMN de ΧΗ (CDCls) δ 10,43 (1H, s) , 7,8 (1H, d), 7,39 (1H, dd) , 6,76 (1H, d), 4,24 (2H, q) , 1,68 (6H, s) e 1,24 (3H, t) . b) ácido 2-(4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperazinilJmetilo fenoxi]-2-metil-propanóico
Os produtos da parte a) (0,242 g) , o produto do exemplo 59 parte b) (0,248 g) MgS04 (0, 54 g) e THF (3 mL) foram carregados num balão e agitados durante 6 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,57 g) e agitado durante 16 h. A mistura foi partilhada entre carbonato de sódio a 2 M e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (MgSCL) , em seguida, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por resina de SCX eluindo com acetonitrilo, em seguida, metanol, finalmente amónia a 7 N em metanol. As fracções básicas foram concentradas e adicionalmente purificadas por cromatografia (sílica, 50% de éter/iso-hexano como eluente) para dar um óleo incolor. O óleo (92 mg) foi dissolvido em THF (2 mL) e tratado com NaOH a 6,25 Μ (1 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 6 dias, desactivada com ácido acético a 15%, extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgSCL) , em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para dar o composto em epígrafe (38 mg). MS: APCI ( (+ve) : 467 (M+H) RMN de (DMSO-d6) δ 7,8 (2H, d), 7, 63 (3H, m), 7,26 (1H, d) , 7,17 (1H dd) , 6,75 (1H, d), 3,99 (1H, m) , 3,56 (1H, d) , 3, 42- •3, 10 (4H m) , 2,68 (1H, d), 2,00 1 ;iH, dd) , 1,89 (1H, td) , 1,44 (6H, s) 1, 08 (3H, d) . 196
Exemplo 120 ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético
CJ a) (3S)-3-(1-metiletil)-1-(fenilmetil)-2,5-piperazinadiona 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 69 parte (a) utilizando N-Boc-L-valina. MS: ESI (+ve): 247 (M+H) RMN de ΧΗ (DMS0-d6) δ 7,39-7,24 (5H, m), 7,01-6,92 (1H, m) , 4,76 (1H, d), 4,46 (1H, d), 3,94 (1H, m) , 3,83 (2H, d), 2,47 (1H, m) , 1,04 (3H, d) e 0,89 (3H, d). b) (3S)-3-(1-metiletil)-1-(fenilmetil)-piperazina 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 69 parte (b) utilizando o produto da parte (a). MS: ESI (+ve): 219 (M+H) 197 c) (2S)-2-(1-metiletil)-1-(fenilacetil)-4-(fenilmetil)- piperazina 0 composto em sub-epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 109 parte (b) utilizando o produto da parte (b). d) (2S)-2-(1-metiletil)-1-(fenilacetil)-piperazina 0 composto em sub-epigrafe foi preparado pelo método do exemplo 69 parte (d) utilizando o produto da parte (c). MS: ESI (+ve): 247 (M+H) e) ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelos métodos do exemplo 89 parte (d) e exemplo 88 parte (f) utilizando o produto do exemplo parte (d) e o produto do exemplo 13 parte (a) . MS: APCI (+ve): 445 (M+H) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,36 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,25 (5H, m) , 6,9 (1H, d), 4,61 (2H, s) , 4,35-4,07 (1H, m) , 3,8-3,44 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,18-2,67 (3H, m), 2,52-2,4 (1H, m), 2,39-2,27 (1H, m) , 2,00-1,78 (2H, m), 0,84 (3H, m), e 0,70 (3H, m) . 198
Exemplo 121 ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]- propanóico
a)_ácido_3-OXO-4- (fenilmetil) -l-piperazinacarboxilico, éster 1,1-dimetiletílico
Foi adicionado hidreto de sódio (88 mg, 60% em peso) em porções a uma solução de 4-BOC-piperazinona (400 mg) em DMF (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, e, em seguida, foi adicionado brometo de benzilo (262 pL) , gota a gota, e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reacção foi desactivada com metanol e diluída com água e, em seguida, extraída com AcOEt. Os extractos orgânicos foram concentrados in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, 20% de éter/hexano como eluente) para dar o composto em sub-epígrafe (429 mg) . RMN de ΧΗ (CDCls) δ 7,37-7,24 (5H, m) , 4,63 (2H, s) , 4,56 (2H, s), 3,58 (2H, t) , 3,25 (2H, t) e 1,46 (9H, s) . 199 b) 1-(fenilmetil)-2-piperazinona 0 produto da parte a) (420 mg) foi agitado em TFA (10 mL) durante 30 min, em seguida, concentrado in vacuo para dar o composto em sub-epígrafe como um óleo (415 mg). MS: ESI (+ve): 191 (M+H) c) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico, éster metílico 0 produto do exemplo 107 parte (a) (135 mg), o produto da parte (b) e MgS04 (xs) em THF (10 mL) foram carregados num balão e aquecidos a 50 °C durante aproximadamente 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1 equivalente), adicionados 0,5 equivalentes após 1 hora. A reacção foi agitada durante mais 1 hora, em seguida, diluída com água, extraída AcOEt (x3), lavada (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), seca (MgSCh) concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, éter como eluente) para dar o composto em sub-epígrafe (20 mg). d) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-OXO-4-(fenilmetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do exemplo 107 parte (e) utilizando o produto da parte c). MS: APCI (-ve): 401 (M-H) 200 RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 7 , 39 i (1H, d) , 7,37-7,25 (6H, m) , 7,04 d) , 4,9- -4,84 (1H, m) , 4, 65 (2H, q) / 4,28 (1H, d) , 3,82 (1H, !, 72 (1H, , d), 3,59 (1H, d) , 3, 52 -3,4 (2H, m), 3, 24- -3,10 (2H, m) e 1,60 (3Η, d) .
Dados Farmacológicos
Ensaio de Ligação de Ligando [3H]PGD2 foi adquirido de Perkin Elmer Life Sciences com uma actividade especifica de 100-210 Ci/mmol. Todos os outros produtos químicos foram de grau analítico. Células HEK que expressam rhCRTh2/Gal6 foram rotineiramente mantidas em DMEM contendo 10% de Soro Fetal Bovino (HyClone) , lmg/mL de geneticina, L-glutamina a 2 mM e 1% de aminoácidos não essenciais. Para a preparação de membranas, as células HEK transfectadas aderentes foram cultivadas até à confluência em fábricas celulares de tecidos de duas camadas (Fisher, número catálogo TKT-170-070E) . Níveis máximos de expressão de receptor foram induzidos por adição de butirato de sódio a 500 mM durante pelo menos 18 horas de cultura. As células aderentes foram lavadas uma vez com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS, 50 mL por fábrica de células) e desprendidas pela adição de 50 mL de tampão de homogeneização de membranas gelado [HEPES a 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 a mM, EDTA a lmM, fluoreto de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM e 100 pg/mL de bacitracina] por fábrica celular. As células foram sedimentadas por centrifugação a 220 x g durante 10 minutos a 4 °C, ressuspensas em metade do volume original de tampão de homogeneização de membranas fresco e rompidas utilizando um homogeneizador Polytron com impulsos de 201 2 χ 20 segundos mantendo o tubo em gelo durante todo o tempo. As células não rompidas foram removidas por centrifugação a 220 x g durante 10 minutos a 4 °C e a fracção de membranas sedimentada por centrifugação a 90000 x g durante 30 minutos a 4 °C. O sedimento final foi ressuspenso em 4 mL de tampão de homogeneização de membranas por fábrica celular utilizada e determinado o teor de proteína. As membranas foram conservadas a -80 °C em alíquotas adequadas.
Todos os ensaios foram realizados em placas NBS de 96 poços brancos, com fundo transparente Corning (Fisher). Antes do ensaio, as membranas de células HEK contendo CRTh2 foram revestidas sobre esferas SPA PVT WGA (Amersham) . Para o revestimento, as membranas foram incubadas com esferas a tipicamente 25 gg de proteína de membrana por mg de esferas a 4 °C com agitação constante de um dia para o outro. (As concentrações de revestimento óptimas foram determinadas para cada lote de membranas) As esferas foram sedimentadas por centrifugação (800 x g durante 7 minutos a 4 °C), lavadas uma vez com tampão de ensaio (HEPES a 50 mM, pH 7,4 contendo cloreto de magnésio a 5 mM) e finalmente ressuspensas em tampão de ensaio a uma concentração de esferas de 10 mg/mL.
Cada ensaio continha 20 gL de [3H]PGD2 a 6,25 nM, 20 gL de esferas SPA saturadas com membrana em tampão de ensaio e 10 gL de solução de composto ou 13,14-di-hidro-15-ceto-prostaglandina D2 (DK-PGD2, para determinação da ligação não específica, Cayman Chemical company).
Os compostos e DK-PGD2 foram dissolvidos em DMSO e diluídos no mesmo solvente até 100X a concentração final requerida. Foi 202 adicionado tampão de ensaio para dar uma concentração final de 10% de DMSO (os compostos estavam agora a 10X a concentração final requerida) e esta foi a solução adicionada à placa de ensaio. A placa de ensaio foi incubada à temperatura ambiente durante 2 horas e contada num contador de cintilação liquida Wallac Microbeta (1 minuto per poço).
Os compostos de fórmula (I) têm um valor de IC50 inferior a (<) 10 μΜ.
Especificamente, o Exemplo 42 tem um valor de pIC50 de 6,88, o exemplo 7 tem um valor de pIC50 de 7,05, o exemplo 57 tem um valor de pICso de 8,3 e o exemplo 91 tem um valor de pICso de 7,8.
Lisboa, 8 de Setembro de 2011 203 204

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável:
    na qual: R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogénio, halogéneo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 ou um grupo alquiloCi-6, estando os últimos quatro grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, NR9R10, OR8, S (0) nR7 (em que n é 0, 1 ou 2) ; ou R1 e R2 em conjunto podem formar um anel de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de 0, S, NR11 e ele mesmo opcionalmente substituído com um ou mais de alquilo C1-C3 ou halogéneo; W é halogéneo, ciano, nitro, SO2R7, S02NR9R10, OR8 ou alquiloCi-6, estando o último opcionalmente substituído 1 com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR8 e NR7R8, S(0)nR5 em que n é 0, 1 ou 2. R3 é um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CN, nitro, S02R7, OR8, SR7, SOR7, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NR11S02R7, NR11C02R7, NR^COR7 ou alquiloCi-e, estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR8 e NR9R10, S(0)nR7 em que n é 0, 1 ou 2/ X representa uma ligação ou alquilo Ci-Cõ, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo Ci-C6 estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR6 e NR7R8, S(0)nR5 em que n é 0, 1 ou 2; Y representa uma diamina do tipo seguinte P—Q —N N— R4 e R5 representam independentemente hidrogénio, S02R7, C(0)R7, C02R7 e alquilo Ci-Cõ, estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de arilo, heteroarilo, halogéneo, OR8 e NR9R10, S(0)nR7 em que n é 0, 1 ou 2; R4 e R5 são unidos em conjunto ou um de R4 e R5 é unido a P ou Q para formar um anel heterocíclico saturado de 3-10 membros com 1 ou 2 átomos de azoto endocíclicos; 2 P e Q representam independentemente alquilo Ci-Cõ opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de (=0), halogéneo, OR8 e NR9R10, S(0)nR7 (em que n é 0, 1 ou 2) , alquilo Ci-Cõ, cicloalquilo C3-C6, arilo ou heteroarilo (estando os últimos dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR8 e NR9R10, CONR9R10, S(0)nR7 em que n é 0, 1 ou 2); Z representa uma ligação, (CR12) n-C (0) , (CR12) n-S (0) n, C (0) (CR12) n, ou S (0) 2 (CR12) n, S (0) 2N (CR12) n, em que n= 0, 1 ou 2;. HET representa arilo ou heteroarilo; R6 representa um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo, CN, nitro, COR7, C02R8, S02R7, OR8, SR8, SOR7, so2nr9r10, CONR9R10, NR9R10, NR8S02R7, NR8C02R8, NR8COR7, NR8CONR9R10, NR8S02NR9R10, arilo, heteroarilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 ou alquiloCi-6, estando os últimos quatro grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, CN, OR8, NR9R10, S(0)nR7 (em que n é 0, 1 ou 2), CONR9R10, NR8COR7, S02NR9R1g e NR8S02R7; R7 representa um alquilo Ci-Cõ, um grupo arilo ou heteroarilo, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo, OR8, NR14R15; R8 representa hidrogénio, alquilo Ci-Cõ, um grupo arilo ou heteroarilo, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo, 0R8, NR14R15; 3 R9 e R10 representam independentemente hidrogénio, cicloalquilo C3-C7 ou alquiloCi-6, estando os últimos dois grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, OR6 e NR14R15, S(0)nR6 (em que n = 0, 1 ou 2), CONR7R8, NR6COR7, S02NR7R8 e NR6S02R5; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de 0, S(0)n (em que n = 0,1 ou 2), NR13, e ele mesmo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo Ci-3; R11 representa um átomo de hidrogénio, C(0)R9, alquilo Ci-Cõ, um grupo arilo ou heteroarilo (os últimos três podem estar opcionalmente substituídos com halogéneo); R12 representa um ou mais de hidrogénio, ou um grupo alquiloCi-6, estando o último opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, cicloalquilo C3-C7, NR14R15, OR8, S (0)nR7 (em que n é 0, 1 ou 2); R13 representa hidrogénio, alquilo C1-4, -C0alquiloCi-C4, COYalquiloCi-C4 em que Y é O ou NR7/ e R14 e R15 representam independentemente hidrogénio, alquilo C1-4 ou R14 e R15, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de O, S(0)n (em que n = 0,1 4 e ele mesmo opcionalmente substituído com ou 2) , NR13, halogéneo ou alquilo Ci-3.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual Y é piperizina, piperizina substituída com alquilo (tal como metilo, etilo ou propilpiperizina), piperazinona, imidazolidina, homopiperazina, aminopirrolidina, aminoazetidina e aminopiperidina.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual W é halogéneo, CF3, CN ou alquiloCi-Cõ.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou metilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual R3 é hidrogénio ou halogéneo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual X é uma ligação ou CH2;
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual o grupo Z é S02, S02CH2, C(0)CH2 C(0)C(Me)2, C (0) ou C(0)CH2CH2.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual R6 é um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, hidrogénio, alquilo Ci-Cõ (opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo) , alcoxilo (grupo alquilo está opcionalmente substituído com átomos de halogéneo), nitro, ciano ou S02alquilo 5
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 seleccionado de: Ácido [2-[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[4-[[(4-cianofenil)sulfonil]-1-piperazinilmetil] 4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-[(2-fluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-[(2-metilfenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil 4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinil]metil 4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2- [ [4- [ (4-fluorofenil) sulfonil] hexa-hidro-líf-1, diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[hexa-hidro-4-[[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-1, diazepin-l-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[hexa-hidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin- il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2- [ [4- [ (4-cianofenil) sulfonil] hexa-hidro-líf-l, diazepin-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]fenoxi acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[ (trifluorometil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperazinil]fenoxi]-acético; 6 ácido [4-cloro-2-[ [4-[ [ (trifluorometoxi)fenil]metil]sulfonil]-1-piperazinil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-fluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-clorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[(2-nitrofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-clorofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-clorofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; 7 Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(l-oxo-3-fenilpropil)- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [3-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [2-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; sal de trifluoroacetato do ácido [4-cloro-2-[1-[ (fenilsulfonil)-1-piperazinil]etil]fenoxi]-acético; sal de trifluoroacetato do ácido [2-[1-(4-benzoil-piperazinil)etil]-4-clorofenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[[1-[(fenilmetil)sulfonil]- pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)- pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperazinil]fenoxi acético; ácido [4-cloro-2-[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(4-(fenilacetil)-1-piperazinil]fenoxi acético; ácido [2-[(4-benzoil-1-piperazinil)metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[4-(2-tienilacetil)-1-piperazinil]metil]- (trifluorometil)fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-fluorofenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-metilfenil)metil]sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-metilfenil)metil]sulfonil]-piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(2-piridinilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-piridinilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metilfenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metoxifenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(3-piridinilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-cianofenil)acetil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(2R)-2-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperarinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-pipeazinil]metil]fenoxi]acético; 9 Ácido [4-cloro-2[[(35)-3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[(4-benzoil-3-metil-l-piperazinil)metil]-4- clorofenoxi]acético; ácido [4-cloro-2-[[2,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(l-oxo-2-fenilpropil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-etil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-etil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-l- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-(fenilacetil)-3-propil-l- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3R,55)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-(fenilsulfonil)-1ϋ-1,4- diazepin-l-il]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2- [ [hexa-hidro-4- [ (fenilmetil) sulfonil] -1JJ-1,4-diazepin-l-il]metil]fenoxi]-acético; 10 ácido [4-cloro-2-[[hexa-hidro-4-(fenilacetil)-ltf-1, diazepin-l-il]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (2 S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)- pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-metil-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; ácido [4-(1-metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)- piperazinil]metil]fenoxi]acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-meti 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3-meti 1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3-metil-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; 11 ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3-metil-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[[2-fluoro- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)4-[(3,4-diclorofenil)acetil]- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]- metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[[ (trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]- acético; ácido (4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil 3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)acetil 3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[[3-fluoro- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[[ (trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi] acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[2-(4-clorofenil)-2-metil- oxopropil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-meti l-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido [2-[[(35)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; ácido [2-[[(3SJ-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil- piperazinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético; 12 ácido (2S) —2—[4-cloro-2-[(35)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3- metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[(4- metilfenil)acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (25) -2-[4-cloro-2-[[(35)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (2 5)-2-[4-cloro-2-[[(35)-4-[(3,4- diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[[(35)-3-metil-4-[[4- (trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-4-[[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-l-piperazinil] metilfenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2- fluorofenil)acetil]-3-metil-l-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[(35)-3-metil-4-[[4-(1- metiletil)fenil]acetil]-1-piperazinil]metilfenoxi]-propanóico; ácido [2-[(35)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]-4- (trifluorometil)metilfenoxi]-acético; ácido 2-[4-cloro-2-[(35)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1- piperazinil]metilfenoxi]-2-metil-propanóico; 13 ácido [4-cloro-2-[[(35)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperazinil]metil]fenoxi]-acético; ácido (25)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1- piperazinil]metil]fenoxi]-propanóico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para ser utilizado em terapia.
  11. 11. Composto para ser utilizado num método de tratamento de uma doença mediada pela prostaglandina D2, o qual compreende administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, como definido nas reivindicações 1 a 9.
  12. 12. Composto para ser utilizado num método de tratamento de uma doença respiratória, tais como asma e rinite, num doente que sofre, ou está em risco, da referida doença, o qual compreende administrar ao doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido nas reivindicações 1 a 9. Lisboa, 8 de Setembro de 2011 14
PT05807437T 2004-11-23 2005-11-22 Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias PT1817282E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0425673A GB0425673D0 (en) 2004-11-23 2004-11-23 Novel compounds
GB0508923A GB0508923D0 (en) 2005-04-30 2005-04-30 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1817282E true PT1817282E (pt) 2011-09-19

Family

ID=35589515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05807437T PT1817282E (pt) 2004-11-23 2005-11-22 Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8524715B2 (pt)
EP (1) EP1817282B1 (pt)
JP (2) JP5208510B2 (pt)
AR (1) AR051966A1 (pt)
AT (1) ATE517085T1 (pt)
CY (1) CY1112115T1 (pt)
DK (1) DK1817282T3 (pt)
PL (1) PL1817282T3 (pt)
PT (1) PT1817282E (pt)
SA (1) SA05260362B1 (pt)
SI (1) SI1817282T1 (pt)
TW (1) TW200630336A (pt)
UY (1) UY29223A1 (pt)
WO (1) WO2006056752A1 (pt)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006056752A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
BRPI0616574A2 (pt) 2005-09-27 2009-11-24 Shionogi & Co derivado de sulfonamida tendo atividade antagonìstica de receptor de pgd2
DK1928457T3 (da) * 2005-09-30 2013-02-04 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Quinoliner og deres terapeutiske anvendelse
TW200745003A (en) * 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080255150A1 (en) * 2005-11-05 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20080293775A1 (en) * 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DK2327693T3 (da) 2007-12-14 2012-08-13 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoler og terapeutisk anvendelse deraf
EP2376425A4 (en) * 2008-12-09 2012-12-26 Univ Florida KINASE INHIBITORS COMPOUNDS
BRPI1006843A2 (pt) 2009-01-14 2017-05-30 Dow Agrosciences Llc composições fungicidas incluindo derivados de hidrazona e cobre
TW201201805A (en) 2010-07-05 2012-01-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
AU2012351342A1 (en) 2011-12-16 2014-07-24 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
KR20140107550A (ko) 2011-12-21 2014-09-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도
JP6127135B2 (ja) * 2012-07-05 2017-05-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ １−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用
MX2017013690A (es) 2015-04-28 2018-03-02 Unilever Nv Compuestos de n-aralquilcarbonil-piperazina y -homopiperazina y composciones para el cuidado personal que comprenden los mismos.
EP3288527B1 (en) 2015-04-28 2020-02-19 Unilever PLC, a company registered in England and Wales under company no. 41424 of N-aralkylcarbonyldiamine compounds and personal care compositions comprising the same
JP7122499B2 (ja) * 2016-06-03 2022-08-22 幸久 村田 がん転移阻害剤

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB690816A (en) 1950-01-02 1953-04-29 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the manufacture of substituted phenoxy acetic acids
US3278524A (en) 1962-03-13 1966-10-11 Beecham Group Ltd Penicillins and their production
CH432119A (de) 1963-02-22 1967-03-15 Geigy Ag J R Verwendung von Halogen-o-hydroxy-diphenyläthern als antimikrobielle Mittel
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
DD113545A5 (pt) 1973-03-30 1975-06-12
JPS5239888B2 (pt) 1973-05-28 1977-10-07
DE2451140A1 (de) 1973-10-29 1975-04-30 Eisai Co Ltd M-phenoxyphenylpropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
CH582476A5 (pt) 1973-10-29 1976-12-15 Ciba Geigy Ag
GB1585963A (en) 1976-10-14 1981-03-11 Lilly Industries Ltd Aryl sulphur compounds
US4248618A (en) 1977-05-06 1981-02-03 Ici Australia Limited Derivatives of (pyrimidyloxy)phenoxy-alkanecarboxylic acid and herbicidal compositions thereof
FR2428629A1 (fr) 1978-06-14 1980-01-11 Hexachimie Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPS5951943B2 (ja) 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体
GB2041363B (en) 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4670566A (en) 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4486593A (en) 1983-01-19 1984-12-04 The Upjohn Company 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors
US5006542A (en) 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5145790A (en) 1990-05-04 1992-09-08 Abbott Laboratories Reagents and method for detecting polychlorinated biphenyls
EP0540165A1 (en) 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
WO1993012086A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
CA2090283A1 (en) 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
CA2110095A1 (en) * 1992-12-08 1994-06-09 Teruo Komoto Arylamide derivatives
JP2825755B2 (ja) * 1993-04-07 1998-11-18 大塚製薬株式会社 ピペリジン誘導体を有効成分とする末梢血管拡張剤および新規ピペリジン誘導体
JPH06313995A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Hodogaya Chem Co Ltd 静電荷像現像用トナー
DE69411803T2 (de) 1993-04-30 1998-12-03 Meidensha Electric Mfg Co Ltd Elektrode und Verfahren zur Herstellung eines Elektrodenmaterials
JPH07140725A (ja) 1993-06-25 1995-06-02 Hodogaya Chem Co Ltd 負帯電性トナー用摩擦帯電付与部材
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
BR9610207A (pt) 1995-08-28 1999-02-02 American Home Prod Acidos fenóxi acéticos como inibidores da aldose redutase e agentes anti-hiperglicêmicos
ES2194209T3 (es) 1996-07-22 2003-11-16 Monsanto Co Inhibidores de metaloproteasa de tiol sulfona.
EP0839808A1 (en) 1996-10-29 1998-05-06 Novartis AG Pyrazole derivatives, processes for their preparation, and their use as herbicides
FR2763588B1 (fr) 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US5942532A (en) 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
WO1999014194A1 (en) 1997-09-12 1999-03-25 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6376546B1 (en) 1997-10-14 2002-04-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Biphenyl-5-alkanoic acid derivatives and use thereof
JP3486408B2 (ja) 1999-08-23 2004-01-13 株式会社ビー・エム・エル 物質のヒトプロスタグランジンｄ２受容体に対する性質の同定方法
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP2003508389A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 エリ リリー アンド カンパニー ビアリール−オキサ（チア）ゾール誘導体およびそのｐｐａｒモジュレーターとしての使用
WO2001060807A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co. Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
WO2001081312A2 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
KR20080064908A (ko) * 2000-06-28 2008-07-09 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 카르베딜올
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
CA2450167A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
WO2003064387A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 F. Hoffman-La Roche Ag Substituted indoles as alpha-1 agonists
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003211427A1 (en) 2002-02-18 2003-09-04 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridine derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
CN100338073C (zh) 2002-03-20 2007-09-19 麦它波莱克斯股份有限公司 取代的苯乙酸
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
AU2003297398B2 (en) 2002-12-20 2009-09-24 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
US7414063B2 (en) 2003-03-28 2008-08-19 Eli Lilly And Company Inhibitors of Akt (protein kinase B)
JP2004315511A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE316077T1 (de) 2003-04-25 2006-02-15 Actimis Pharmaceuticals Inc Pyrimidin-essigsäure derivate geeignet zur behandlung von crth2-bedingten krankheiten
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2005115382A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for medicinal uses
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006056752A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080255150A1 (en) 2005-11-05 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20080293775A1 (en) 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты

Also Published As

Publication number Publication date
EP1817282B1 (en) 2011-07-20
US20090149448A1 (en) 2009-06-11
TW200630336A (en) 2006-09-01
CY1112115T1 (el) 2015-11-04
SI1817282T1 (sl) 2011-10-28
EP1817282A1 (en) 2007-08-15
AR051966A1 (es) 2007-02-21
JP2008520637A (ja) 2008-06-19
JP2013082729A (ja) 2013-05-09
PL1817282T3 (pl) 2011-11-30
ATE517085T1 (de) 2011-08-15
SA05260362B1 (ar) 2009-04-18
WO2006056752A1 (en) 2006-06-01
UY29223A1 (es) 2006-06-30
JP5208510B2 (ja) 2013-06-12
DK1817282T3 (da) 2011-10-10
US8524715B2 (en) 2013-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1817282E (pt) Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias
ES2335425T3 (es) Derivados de acido bifeniloxiacetico para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES2314389T3 (es) Derivados de acido fenoxiacetico para tratar trastornos respiratorios.
AU2008272690B2 (en) Novel compounds 951: a biphenyloxypropanoic acid as CRTH2 modulator and intermediates
US20080255150A1 (en) Novel Compounds
RU2456286C2 (ru) Хинуклидиновые производные (гетеро)арилциклогептанкарбоновой кислоты в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
JP4604129B2 (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体
RU2509077C2 (ru) Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
PT1937633E (pt) Derivados do ácido bifenilacético para o tratamento da doença respiratória
MX2008001664A (es) Derivados novedosos de benzotiazolona.
BRPI0813244B1 (pt) Compostos derivados de pirazinona, composições compreendendo ditos compostos, uso dos compostos no tratamento de doenças de pulmão e composto intermediário
BRPI0711362A2 (pt) derivados de 2-pirazinona, processo para sua preparação,uso relacionado,composição farmacêutica compreendendo os mesmos e processo para a preparação da referida composição farmacêutica
EP1966187A1 (en) Piperazine compounds useful as antagonists of c-c chemokines (ccr2b and ccr5) for the treatment of inflammatory diseases
JP2008538762A (ja) 新規ムスカリン受容体アンタゴニスト
US20090118288A1 (en) N-Benzyl-Morpholine Derivatives as Modulators of the Chemokine Receptor
ES2368070T3 (es) Derivados del ácido fenoxiacético de utilidad en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
MX2011006087A (es) Derivados de (4-terc-butilpiperazin-2-il)(piperazin-1-il)metanona- n-carboxamida.
WO2008136754A1 (en) Novel benzyl - 2 -oxo-piperazinyl/ 7-oxo/5-oxa- [1,4] diazepanyl/ 2 -oxo- tetrahydropyrimidinyl derivatives
WO2010018352A1 (en) Heterocyclic compounds used in the treatment of diseases where enhanced m3 receptor activation is implicated
JP2011195593A (ja) ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体