ES2314389T3 - Derivados de acido fenoxiacetico para tratar trastornos respiratorios. - Google Patents

Derivados de acido fenoxiacetico para tratar trastornos respiratorios. Download PDF

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Garry Pairaudeau
Rukhsana Mohammed
Stephen Thom
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    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que: X es alquilo C1-6, OR 6 ; Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO 2R 3 , OR 4 , SR 4 , SOR 3 , SO 2NR 4 R 5 , CONR 4 R 5 , NR 4 R 5 , NR 6 SO2R 3 , NR 6 CO2R 6 , NR 6 COR 3 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR 6 y NR 6 R 7 , S(O) nR 6 donde n es 0, 1 o 2; Z es arilo o un anillo A, donde A es un anillo aromático heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno o puede ser bicíclico condensado de 6,6 o 6,5 que contiene uno o más átomos de O, N, S, estando los anillos de arilo o A opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, COR 9 , CO 2R 6 , SO 2R 9 , OR 9 , SR 9 , SOR 9 , SO 2NR 10 R 11 , CONR 10 R 11 , NR 10 R 11 , NHSO 2R 9 , NR 9 SO2R 9 , NR 6 CO2R 6 , NHCOR 9 , NR 9 COR 9 , NR 6 CONR 4 R 5 , NR 6 SO2NR 4 R 5 , arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, estando los últimos cuatros grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR 6 , NR 6 R 7 , S(O)nR 6 (donde n es 0, 1 o 2), CONR 6 R 7 , NR 6 COR 7 , SO2NR 6 R 7 yNR 6 SO2R 7 . R 1 y R 2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C 7 o un grupo alquilo C 1-6, estando los últimos cuatro grupos sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C3-C7, NR 6 R 7 , OR 6 , S(O)nR 6 (donde n es 0, 1 o 2); o R 1 y R 2 juntos pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR 6 y opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C3 o halógeno; R 3 representa cicloalquilo C 3-C 7 o alquilo C 1-6 que puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR 6 y NR 6 R 7 , S(O)nR 6 (donde n = 0, 1 o 2), CONR 6 R 7 , NR 6 COR 7 ,SO2NR 6 R 7 y NR 6 SO2R 7 ; R 4 y R 5 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C 3-C 7 o alquilo C 1-6, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados por halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR 6 y NR 6 R 7 , S(O)nR 6 (donde n = 0, 1 o 2), CONR 6 R 7 , NR 6 COR 7 ,SO2NR 6 R 7 y NR 6 SO2R 7 ; o R 4 y R 5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3- 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)n (donde n = 0, 1 o 2), NR 8 , y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-3; R 6 y R 7 representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C 1-C 6; R 8 es hidrógeno, alquilo C1-4, -COalquilo C1-C4, CO2alquilo C1-C4 o CONR 6 alquiloC1-C4; R 9 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C 3-C 7, arilo, heteroarilo OR 6 y NR 6 R 7 , S(O) nR 6 (donde n = 0, 1 o 2), CONR 6 R 7 , NR 6 COR 7 , SO 2NR 6 R 7 y NR 6 SO 2R 7 ; R 10 y R 11 representan independientemente arilo o heteroarilo, hidrógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C 3-C 7, arilo, heteroarilo, OR 6 y NR 6 R 7 , S(O) nR 6 (donde n = 0, 1 o 2), CONR 6 R 7 , NR 6 COR 7 , SO2NR 6 R 7 y NR 6 SO2R 7 ; o R 10 y R 11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)n (donde n = 0, 1 o 2), NR 8 , y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-3.

Description

Derivados de ácido fenoxiacético para tratar trastornos respiratorios.
La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos como compuestos farmacéuticos útiles para tratar los trastornos respiratorios, composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimientos para su preparación.
El documento EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la prostaglandina D2, un ligando para el receptor huérfano CRTH2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha encontrado que ciertos ácidos fenoxiacéticos son activos para el receptor CRTH2, y como una consecuencia se espera que sean potencialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, incluyendo asma y COPD.
En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en el que
X es alquilo C_{1-6}, OR^{6} o OR^{17}
Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{3}, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}, NR^{6}SO_{2}R^{1}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NR^{6}COR^{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} donde n es 0, 1 o 2;
Z es arilo o un anillo A, donde A es un anillo heterocíclico aromático de seis miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno o puede ser un biciclo condensado 6,6 o 6,5 que contiene uno o más átomos de O, N, S, estando todos los anillos A o arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, COR^{9}, CO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}, NR^{6}CONR^{4}R^{5}, NR^{6}SO_{2}NR^{4}R^{5}, arilo, heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los cuatro últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
R^{1} y R^{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, NR^{6}R^{7}, OR^{6}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 o 2);
o
R^{1} y R^{2} juntos pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{6} y opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno;
R^{3} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7},SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7},SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 o 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3};
R^{6} y R^{7} representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -COalquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}alquilo C_{1}-C_{4} o CONR^{6}alquiloC_{1}-C_{4};
R^{9} representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, pudiendo estar los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
R^{10} y R^{11} representan independientemente arilo o heteroarilo, hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
o
R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 ó 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3.}
R^{17} es alquilo C_{1-6} que está sustituido por uno o más átomos de halógeno;
Ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo.
Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5-7 miembros o puede ser un anillo bicíclico condensado de 6,6 o 6,5, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O. El anillo bicíclico puede estar unido a través de un carbono o nitrógeno y puede estar unido a través del anillo de 5 o 6 miembros y puede estar parcial o totalmente saturado. Ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, benzimidazol, benzatiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona y 1,2-metilendioxibenceno.
Los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, CO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}, arilo, heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6}, NR^{6}R^{7} S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7}.
El grupo A es un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno o puede ser un biciclo condensado de 6,6 o 6,5 que contiene uno o más átomos de O, N, S. Ejemplos de anillos adecuados incluyen piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, indol, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzotiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiofeno, ftalazina y quinazolina.
En el contexto de la presente solicitud, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alquenilo o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado.
Anillos heterocíclicos como se definen para R^{4}, R^{5} y R^{10}, R^{11} significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, azetidina, pirrolidina, piperidina y piperazina. Los sustituyentes pueden estar presentes en átomos de carbono o apropiados de nitrógeno de dichos anillos.
Preferiblemente X es alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, más preferiblemente metilo, etilo o metoxi.
Preferiblemente Y es hidrógeno.
Preferiblemente Z es fenilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente. Uno o más sustituyentes pueden estar presentes. Sustituyentes preferidos para todos los grupos Z incluyen los sustituyentes ejemplificados en este documento, en particular halógeno, alquilo C_{1-3}, ciano y SO_{2}R^{9}. Lo más preferiblemente Z es fenilo o fenilo sustituido por un único sustituyente seleccionado de SO_{2}Me, SO_{2}Et o CN o di-sustituido por SO_{2}Et y metilo.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}. Más preferiblemente R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Ácido [(5-metilbifenil-2-il)oxi]acético,
Ácido {[5-etil-4'-(metilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético
Ácido {[4'-(etilsulfonil)-5-metoxibifenil-2-il]oxi}acético
Ácido [[4-cloro-4'-(etilsulfonil)-2',5-dimetil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
Ácido [[4'-(etilsulfonil)-2',5-dimetil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
Ácido 2-[[3'-ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico
Ácido 2-[[2'-fluoro-5'-ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico
y sales o solvatos aceptables farmacéuticamente de los mismos.
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Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Debe entenderse que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluyendo los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
El compuesto de la fórmula (I) anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal de adición básica tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. Así, la preparación del compuesto de la fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (II):
2
en que X, Y y Z son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (III):
L-CR^{1}R^{2}CO_{2}R^{12} (III)
donde R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R^{12} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{10} y L es un grupo saliente, y opcionalmente después en cualquier orden:
-
eliminar cualquier grupo protector
-
hidrolizar el grupo éster R^{12} al ácido correspondiente
-
oxidación de sulfuros a sulfóxidos o sulfonas
-
formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como DMF usando una base tal como carbonato de potasio o similar. Grupos R^{12} adecuados incluyen grupos alquilo C_{1-6} tal como metilo, etilo o terc-butilo. El grupo L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular, cloro o bromo. L también puede ser hidroxi, de manera que puede realizarse una reacción de Mitsunobu con el compuesto (II) usando por ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo.
La hidrólisis del grupo éster R^{12} puede llevarse a cabo usando procedimientos rutinarios, por ejemplo, tratamiento de ésteres de metilo y etilo con hidróxido sódico acuoso, y tratamiento de ésteres de terc-butilo con ácidos tal como ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) por medio de una reacción de acoplamiento de Suzuki seguida por desprotección de R^{13} cuando R^{13} no es igual a H:
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en que X, Y y Z son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R^{13} es H o un grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo, L^{1} es yoduro, bromuro, cloruro o triflato y R^{14} y R^{15} son H o grupos alquilo C_{1}-C_{6} o R^{14} y R^{15} juntos pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C_{1}-C_{3}.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como dioxano usando un catalizador de paladio tal como [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio y una base tal como fluoruro de cesio, preferiblemente a temperaturas elevadas.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VI) mediante formación de un compuesto organometálico (VII) seguido por reacción con un éster de borato, como se esboza en el Esquema I.
Esquema I
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en que X, Y son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R^{13} es como se define en la fórmula (IV), E es hidrógeno o halógeno y M es un metal tal como Na o Li. Por ejemplo, cuando R^{13} es bencilo y E es bromo, puede usarse butil-litio para formar el intermedio (VII) donde M = Li. La reacción se lleva a cabo a -78ºC en dietiléter, después se apaga con un éster de borato tal como trimetilborato.
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Los compuestos de fórmula (IV) también pueden prepararse por un acoplamiento catalizado por paladio de compuestos de fórmula (VIII) con un éster borónico adecuado, por ejemplo (IX) o (X).
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en que X, Y y R^{13} son como se definen anteriormente y G es halógeno o triflato.
Los compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) usando la metodología de acoplamiento de Suzuki.
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en que X, Y, Z, R^{13}, L^{1}, R^{14} y R^{15} son como se definen anteriormente y compuestos de fórmula (XI) y (XII) pueden hacerse usando la misma metodología que anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II), donde Z=heteroarilo, también puede prepararse por síntesis de anillos, por ejemplo, un compuesto de fórmula (XIII) puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV).
X, Y y R^{13} son como se definen anteriormente y R^{16} es como se define como un sustituyente en Z, como se define en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como etanol en reflujo, y una base tal como etóxido de sodio puede usarse si el compuesto de fórmula (XV) es una sal.
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Donde R^{16} es un grupo S-alquilo, éste puede elaborarse adicionalmente por oxidación al sulfóxido o sulfona usando un agente oxidante tal como mcpba en DCM a TA. Este puede desplazarse entonces con un nucleófilo apropiado como se define para Z en la fórmula 1. Esquema 2;
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Esquema 2
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La secuencia de las etapas anteriores puede cambiarse, por ejemplo, un compuesto de fórmula (XVI) puede formarse por la reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XII) usando un acoplamiento de Suzuki.
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) en que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{12}, R^{14} y R^{15} son como se definen anteriormente con un compuesto de fórmula (V) usando el método de acoplamiento de Suzuki como se define anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse por el método A o B.
Método A
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El ácido se convirtió primero al cloruro de ácido, usando por ejemplo cloruro de oxalilo en DCM a TA, después se hizo reaccionar con 3-metil-3-oxetanometanol en presencia de una base tal como trietilamina para dar el éster. El éster de oxetano es la reorganización del éster OBO usando dietileterato de trifluoruro de boro en DCM a -78ºC a TA. La desprotonación con una base tal como sec-butil-litio a baja temperatura seguido por el apagado con trimetilborato dio el diácido protegido que se desprotegió después usando HCl, después hidróxido sódico.
Método B
11
Un compuesto de fórmula (IV) donde R^{13} = Bn y R^{14} y R^{15}= H y pinacol puede agitarse a TA en un disolvente adecuado tal como dietiléter para dar el éster de boronato. El grupo bencilo puede eliminarse por hidrogenación a TA usando paladio en carbono como catalizador, alquilándose después con un compuesto de fórmula (III) usando una base o condiciones de mitsunobu. El tratamiento posterior con ácido tal como HCl o ácido trifluoroacético elimina los grupos protectores.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de dolencias/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que están exacerbadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de PGD_{2} y sus metabolitos. Ejemplos de dichas dolencias/enfermedades incluyen:
(1)
(el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma (tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hiper-respuesta de las vías respiratorias)), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); bronquitis (que incluye bronquitis eosinófila); rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica (tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca), rinitis medicamentosa, rinitis membranosa (que incluye rinitis crupal, fibrinosa y pseudomembranosa), rinitis escrafulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacional (que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora); poliposis nasal; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; fibrosis quística; actividad antitusiva; tratamiento de tos crónica asociada con la inflamación o iatrogénica inducida;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis que incluyen reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas espondiloartropatías (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Liquen plano, Pénfigo, Pénfigo bulloso, Epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, úlceras cutáneas crónicas, uveítis, Alopecia areatacorneal y conjuntivitis vernal y ulcerosa;
(4)
(tracto gastrointestinal) Enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable; alergias relacionadas con la comida que tienen efectos lejos del intestino (tales como migraña, rinitis y eczema);
(5)
(sistema nervioso central y periférico) Enfermedades neurodegenerativas y trastornos por demencia (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia por SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia corporal de Lewy y demencia vascular), polineuropatías (tal como el síndrome de Guillain-Barré, poliradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal), plexopatías, desmielinación del CNS (tal como esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda y panencefalitis esclerósica subaguda), trastornos neuromusculares (tal como miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton), trastornos espinales (tal como paraparesis espástica tropical, y síndrome de la persona rígida), síndromes paraneoplásticos (tal como degeneración del cerebelo y encefalomielitis), trauma del CNS, migraña e ictus.
(6)
(enfermedad sistémica y de otros tejidos) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritomatoso; lupus sistémico, eritematoso; tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones post-operatorias, sepsis y daño isquémico/por reperfusión en el corazón, cerebro, hepatitis límbica periférica (alcohólica, esteato-hepatitis y vírica crónica), glomerulonefritis, discapacidad renal, fallo renal crónico y de otros órganos.
(7)
(rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; y enfermedad crónica de injerto frente a huésped;
(8)
Enfermedades asociadas con niveles altos de PGD_{2} o de sus metabolitos.
(1)
(tracto respiratorio) - enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, que incluye asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por medicamentos (que incluye inducidas por aspirina y NSAID) e inducida por el polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrilante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia anti-neoplástica que complica la fibrosis e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones por hongos; complicaciones de transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculación pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye tratamiento de tos crónica asociada con enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis crónica y aguda que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye rinitis nervosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común, e infección debida a virus sincitiales respiratorios, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus.
(2)
(hueso y articulaciones) artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria, por ejemplo, displasia congénita de la cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor del cuello y lumbar bajo; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos tales como tuberculosis, que incluye la enfermedad de Pott y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por el cristal aguda o crónica, que incluye gota por urato, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, e inflamación del tendón, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus sistémico eritomatoso, enfermedad mixta del tejido conectivo y enfermedad no diferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil que incluye artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con la infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; dolor lumbar bajo; fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducidas por medicamentos, tendinitis y miopatías.
(3)
(piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatosis eczemitosas, y reacciones de hipersensibilidad del tipo retrasado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborréica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide dérmico, lupus discoide eritematoso, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, alopecia de corte masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel distinto a melanoma y otras lesiones displásticas; trastornos inducidos por los medicamentos que incluyen erupciones de medicamentos fijos.
(4)
(ojos) blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; autoimmune; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen las víricas, de hongos y bacterianas.
(5)
(tracto gastrointestinal) glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, que incluye reflujo; gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, pruritis del ano; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con la comida que pueden tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema).
(6)
(abdominal) hepatitis, que incluye la autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica.
(7)
(genitourinario) nefritis que incluye intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis (intersticial) aguda y crónica y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como mujeres).
(8)
(rechazo del aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto frente a huésped;
(9)
(CNS) Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades demenciales que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y huesos, dolor en aumento por invasión cancerígena y tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen neuropatías diabéticas, post-herpéticas y asociadas a VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes.
(10)
Otros trastornos auto-inmunes y alérgicos que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopaénico idiopático, fasciitis eosinofílicos, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolípido.
(11)
Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásticos.
(12)
(Cardiovascular); aterosclerosis, que afecta a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, miocardiopatias inflamatorias y auto-inmunes que incluyen sarcoide miocardiaco; daños por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis que incluye infecciosa (por ejemplo, sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas que incluyen flebitis y trombosis, que incluye trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas.
(13)
(Oncología) tratamiento de cánceres comunes que incluyen de próstata, mama, pulmón, ovarios, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y cánceres que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; que incluye la prevención y tratamiento de enfermedades metastáticas y repeticiones de tumores, y síndromes paraneoplásticos.
(14)
Enfermedades asociadas con niveles altos de PGD_{2} o de sus metabolitos.
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Así, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en que el receptor de quimioquina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2.
Enfermedades particulares que pueden tratarse con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en que hay niveles altos de PGD_{2} o sus metabolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar el asma.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para usar en terapia en combinación con fármacos usados para tratar asma y rinitis (tal como esteroides inhalados o tomados oralmente, agonistas del receptor \beta2 inhalados y antagonistas del receptor de leucotrieno orales).
La invención se refiere adicionalmente a terapias de combinación en las que un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), se administra al mismo tiempo o secuencialmente o como un preparado combinado con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad del intestino inflamatorio, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) tal como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, Remicade, CDP-870 y adalimumab) y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (tal como Enbrel); inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa (COX)-1/COX-2 si se aplican tópica o sistémicamente (tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); glucocorticosteroides (si se administran por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular); metotrexato, lefunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otros preparados parenterales o dorados orales.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; hidrazonas de 2,6-di-terc-butilfenol; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos por piridinilo tal como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en el fenotiazin-3-1s tal como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), tal como las metilxantaninas que incluyen teofilina y amonifilina; e inhibidores selectivos de la isoenzima PDE que incluyen inhibidores de PDE4 e inhibidores de la isoforma PDE4D, e inhibidores de PDE5.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor tipo 1 de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina y mizolastina aplicada de forma oral, tópica o parenteral.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista gastroprotector del receptor tipo 2 de histamina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor tipo 4 de histamina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista alfa-1/alfa-2 adrenoceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2 y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista beta-adrenoceptor (que incluye los subtipos 1-4 del beta receptor), tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una cromona, que incluye cromoglicato sódico y nedocromilo sódico.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un compuesto mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-\delta), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con moduladores de la función de receptor de quimioquinas, tales como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una citoquina o modulador de la función citoquina, que incluye alfa-, beta- y gamma-interferón; interleuquinas (IL) que incluyen IL1 a 15, y antagonistas o inhibidores de interleuquina, que incluyen agentes que actúan en caminos señalizados por la citoquina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función Ig tal como anti-IgE (omalizumab).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros agentes anti-inflamatorios aplicados sistémica o tópicamente que incluyen talidomida y derivados, retinoides, ditranol y calcipotriol.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano que incluye derivados de penicilina, tetraciclinas, macrólidos, beta-lactamas, fluoroquinolonas y aminoglicósidos inhalados; y agentes antivirales que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadina; ribavirin; zanamavir y oseltamavir; inhibidores de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos tal como nevirapina, efavirenz.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del beta-adrenoceptor, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas del receptor 2 de angiotensina; agentes reductores de lípidos tales como estatinas, y fibratos; moduladores de la morfología celular de la sangre tal como pentoxifilina; trombolíticos, y anticoagulantes que incluyen inhibidores de la agregación de plaquetas.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el tratamiento del dolor agudo y crónico, que incluye analgésicos que actúan central y periféricamente, tal como análogos opioides y derivados, carbamazepina, fenitoina, valproato sódico, amitriptilina y otros agentes antidepresivos y agentes anti-inflamatorios no esteroideos.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anestésicos locales aplicados parenteral o tópicamente tal como lignocaina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de interleuquinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de la adhesión de moléculas, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP quinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor quini-B.sub1. y B.sub2.; (x) agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK.sub1. y NK.sub3. de Taquiquinina, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y 4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidores inducidos de la óxido nítrico sintasa (iNOS) o (xxiii) molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en células TH2, (antagonistas de CRTH2) (xxiv) inhibidores de P38.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en la combinación con agentes anti-osteoporosis que incluyen agentes hormonales tales como raloxifeno, y bifosfonatos tal como alendronato.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos estándar (en adelante NSAIDs) tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y derivados de ácido hialurónico, y suplementos nutricionales tales como glucosamina.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecinas);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno); reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona); antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina); progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol); inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vasculares bevacizumab, compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan con otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3 de integrina y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, y antisentido anti-ras;
(viii)
propuestas de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 ó BRCA2 aberrantes, propuestas de GDEPT (tratamiento de profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y
(ix)
propuestas de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de células T, propuestas que usan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquina, propuestas que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citoquina y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
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En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias humanas en las que la modulación de la actividad del receptor CRrn12 es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas a lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se construirían en consecuencia.
La invención proporciona aún adicionalmente un método para tratar enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos en las que el prostanoide enlaza a su receptor (especialmente receptor CRTb2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente.
La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente psoriasis, en un paciente que sufre de o un riesgo de, dicha enfermedad, que comprende psoriasis, en un paciente que sufre de, cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de la fórmula (I), o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí solos, aunque generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o vías respiratorias o la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos en los que, a menos que se afirme otra cosa:
(i)
cuando se dan, los datos de ^{1}H NMR se indican en forma de valores delta para los protones diagnósticos importantes, dado en partes por millón (ppm) respecto a tetrametilsilano (TMS) como un patrón interno;
(ii)
espectro de masas (MS): generalmente solo se presentan iones que indican la masa parental y, a menos que se afirme otra cosa, el ion de masa citado es el ion de masa positiva - (M+H)^{+};
(iii)
los compuestos del título de los ejemplos y métodos se denominaron usando el ACD/nombre y el grupo ACD/nombre de carga (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc, Canada;
(iv)
menos que se indique de otra manera, el HPLC de fase inversa se realizó usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra;
(v)
los disolventes se secaron con MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}
(vi)
se usan las siguientes abreviaturas:
EtOAc
Acetato de etilo
DCM
Diclorometano
NMP
N-metilpirrolidina
DMF
N,N'-dimetilformamida
THF
tetrahidrofurano
mcpba
ácido 3-cloroperoxibenzóico (Aldrich 77% max)
Pd(dppf)Cl_{2}
[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano
ta
temperatura ambiente
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Ejemplo 1 Ácido [(5-Metilbifenil-2-il)oxi]acético 
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12
(i) (2-bromo-4-nitrofenoxi)acetato de terc-butilo
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (3,06 ml) a una mezcla agitada de 2-bromo-4-nitrofenol (4 g) y carbonato de potasio (2,62 g) en DMF (40 ml) a TA. Después de 18 h la reacción se repartió entre dietiléter y agua, las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con iso-hexano y se filtró. Rendimiento de 5,6 g ^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 8,49 (1H, d); 8,21-8,16 (1H, m); 6,82 (1H, d); 4,71 (2H, s); 1,49 (9H, s).
(ii) [(5-nitrobifenil-2-il)oxi]acetato de terc-butilo
Una mezcla del producto de la etapa (i) (5,6 g), ácido bencenoborónico (2,04 g), fluoruro de cesio (5,1 g) y Pd(dppf)Cl_{2} (0,6 g) en dioxano (60 ml) se calentó en reflujo durante 4 h. Después de enfriar la mezcla se repartió entre dietiléter y agua. Las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida.
MS: APCI(+ve): 272 (M+1- ^{t}Bu).
(iii) [(5-aminobifenil-2-il)oxi]acetato de terc-butilo
Se añadió polvo de hierro (5 g) a una disolución del producto de la etapa (ii) en ácido acético (100 ml) y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se hizo básico con disolución acuosa de hidróxido sódico, después se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron, se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con 8:1 DCM/EtOAc. Rendimiento 3,74 g.
MS: APCI(-ve): 272 (M-1-^{t}Bu).
(iv) [(5-bromobifenil-2-il)oxi]acetato de terc-butilo
Se añadió bromuro de cobre (II) (2,67 g) a una mezcla del producto de la etapa (iii) (3 g) e isoamilnitrito (2 ml) en acetonitrilo (40 ml) y se calentó a 65ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con 5:1 isohexano/dietiléter. Rendimiento 2,33 g.
MS: APCI(-ve): 306/7 (M-1-^{t}Bu).
(v) [(5-metilbifenil-2-il)oxi]acetato de terc-butilo
Una mezcla del producto de la etapa (iv) (0,5 g), cloruro de metilzinc (3,44 ml, 2M en THF) y Pd(dppf)Cl_{2} (0,1 g) en THF (10 ml) se calentó a 90ºC durante 4 h. Después de enfriar la mezcla se repartió entre dietiléter y agua, las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 isohexano/dietiléter. Rendimiento 0,43 g.
MS: APCI(-ve): 241 (M-1-^{t}Bu).
(vi) Ácido [(5-Metilbifenil-2-il)oxi]acético
Una disolución del producto de la etapa (v) (0,43 mg) en ácido trifluoroacético (10 ml) en DCM (10 ml) se agitó a TA durante 1 h, después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1:1 DCM/EtOAc + 1%AcOH entonces por RPHPLC. Rendimiento 0,03 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,56-6,85 (8H, m); 4,64 (2H, s); 2,27 (3H, s)
MS: APCI(-ve): 241 (M-1).
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Ejemplo 2 Ácido {[5-Etil-4'-(metilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}-acético 
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13 
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(i) (4-etil-2-yodofenoxi)acetato de terc-butilo
Se añadió yoduro sódico (4,41 g), después cloramina-T (8,29 g) a una disolución agitada de 4-etilfenol (3 g) a 0ºC, después se dejo calentar a TA. Después de 1 h la mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con dietiléter. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de tiosulfato sódico, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (30 ml), después se añadieron bromoacetato de terc-butilo (3,9 ml) y carbonato de potasio (3,31 g) se añadió y se agitó a TA toda la noche. La mezcla se repartió entre dietiléter y agua, las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20% isohexano/dietiléter. Rendimiento 8,6 g.
MS: APCI(-ve): 305 (M-1-^{t}Bu).
(ii) {[5-etil-4'-(metiltio)bifenil-2-il acetato
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (ii) usando el producto de la etapa (i) y ácido 4-(metiltio)-bencenoborónico. Rendimiento 1,2 g.
MS: APCI(-ve): 301 (M-1-^{t}Bu).
(iii) Ácido {[5-Etil-4'-(metilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}-acético
Se añadió Mcpba (1,44 g) a una disolución agitada de producto de la etapa (ii) (1,2 g) en DCM (10 ml) a AT. Después de 16h, la mezcla se repartió entre DCM y disolución acuosa de metabisulfito sódico, las fases orgánicas se separaron, se lavaron con disolución acuosa de carbonato ácido de sodio, agua, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y DCM (10 ml), se agitó a TA durante 2 h, después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por RPHPLC. Rendimiento 0,035 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,95-6,94 (7H, m); 4,71 (2H, s); 3,25 (3H, s); 2,62-2,57 (2H, q); 1,20-1,17 (3H, t)
MS: APCI(-ve): 333 (M-1).
Ejemplo 3 Ácido {[4'-(Etilsulfonil)-5-metoxibifenil-2-il]oxi}-acético
14
(i) (2-bromo-4-metoxifenoxi)acetato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1 etapa (i) usando 2-bromo-4-metoxifenol. Rendimiento 1,9 g.
MS: APCI(-ve): 251 (M-1-^{t}Bu).
(ii) {[4'-(etiltio)-5-metoxibifenil-2-il]oxi}acetato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1 etapa (ii) usando el producto de la etapa (i) y ácido 4-(etiltio)-bencenoborónico. Rendimiento 1,15 g.
MS: APCI(-ve): 317 (M-1-^{t}Bu).
(iii) Ácido {[4'-(Etilsulfonil)-5-metoxibifenil-2-il]oxi}-acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 2 etapa (iii) usando el producto de la etapa (ii). Rendimiento 0,12 g.
^{1}H NMR DMSO-d6: \delta 7,92-7,85 (4H, m); 7,01-6,92 (3H, m); 4,68-4,66 (2H, s); 3,76 (3H, s); 3,37-3,29 (2H, m); 1,17-1,12 (3H, t)
MS: APCI(-ve): 349 (M-1).
Ejemplo 4 Ácido [[4-Cloro-4'-(etilsulfonil)-2',5-dimetil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
15
(i) 1,1-dimetiletiléster del ácido (2-bromo-5-cloro-4-metilfenoxi)-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 1 etapa (i) usando 6-bromo-4-cloro-m-cresol. Rendimiento 0,8 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 7,52 (1H, s); 6,65 (1H, s); 4,60 (2H, s); 2,30 (3H, s); 1,46 (9H, s).
(ii) Sulfuro de 4-bromo-3-metilfeniletilo
Se añadió bromo (2,2 ml) a una disolución de 1-(etiltio)-3-metilbenceno (6,6 g) en ácido acético (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 2h, después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM. Rendimiento 6,6 g.
MS: APCI(+ve): 247/9 (M+1).
(iii) Ácido 4-(etiltio)-2-metilfenil]-borónico
Una parte de 100 ml de una disolución del producto de la etapa (ii) (120,7 g) en THF (500 ml) se añadió a una mezcla agitada de virutas de magnesio (13,4 g) en THF (100 ml). Se añadió dibromoetano (0,2 ml), y la mezcla se puso a reflujo ligeramente en la iniciación. La disolución de bromuro restante se añadió en gotas manteniendo la reacción en reflujo. Después de la adición, la mezcla se dejó enfriar a TA, después se añadió con una cánula en una disolución agitada de borato de trimetilo (112 ml) en THF (200 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó a TA, se agitó durante 2 h, después se apagó con ácido clorhídrico 2 M (300 ml). Después de agitar a TA durante 18 h, se eliminó el THF a presión reducida y la mezcla se extrajo con dietiléter. Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con dietiléter/isohexano y se filtró. Rendimiento 53,02 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 8,08 (1H, d); 7,18 (1H, d); 7,15 (1H, s); 3,04 (2H, q); 2,76 (3H, s); 1,38 (3H, t).
(iv) Ácido [[4-cloro-4'-(etilsulfonil)-2',5-dimetil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
Una mezcla del producto de la etapa (i) (0,38 g), producto de la etapa (iii) (0,32 g), fluoruro de cesio (0,35 g) y Pd(dppf)Cl_{2} (0,12 g) en dioxano (5 ml) se calentó a 90ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se pasó a través de un tapón de sílice eluyendo con isohexano, después con acetato de etilo/isohexano al 10%. El aceite resultante se disolvió en DCM (10 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA, después evaporándose a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y acetonitrilo (10 ml), después se añadió oxona (2,5 g) y se agitó a TA. Después de 2 h, el acetonitrilo se eliminó a presión reducida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con disolución acuosa de hidróxido sódico, después la fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Los últimos extractos de acetato de etilo se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por RPHPLC eluyendo con acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso. Rendimiento 0,023 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 8,01 (1H, s); 7,77 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,18 (1H, s); 7,00 (1H, s); 3,35 (2H, q); 2,50 (3H, s); 2,24 (3H, s); 1,13 (3H, t)
MS: ESI (-ve): 381 (M-1).
Ejemplo 5 Ácido [[4'-(Etilsulfonil)-2',5-dimetil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético 
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16 
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El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 4, rendimiento 0,066 g.
^{1}H NMR CDCl_{3}: \delta 7,76 (1H, s); 7,71 (1H, dd); 7,41 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,96 (1H, s); 6,84 (1H, d); 4,60 (2H, s); 3,30 (2H, q); 2,27 (3H, s); 2,06 (3H, s); 1,12 (3H, t)
MS: APCI(-ve): 347 (M-1).
Ejemplo 6 Ácido 2-[[3'-ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico 
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17
i) Ácido 5-metil-2-metoxifenilborónico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 4 etapa (iii) usando 4-metil-2-bromoanisol (7,0 ml). Rendimiento 2,6 g.
^{1}H NMR DMSO: \delta 7,64 (2H, s); 7,38 (1H, s); 7,18 (1H, d); 6,86 (1H, d); 3,77 (3H, s); 2,22 (3H, s).
ii) 2'-Metoxi-5'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo
Una mezcla del producto de la etapa (i) (0,8 g), 3-bromobenzonitrilo (0,877 g), carbonato sódico acuoso 2 M (3,0 ml) y tetrakistrifenilfosfina de paladio (0) (0,2 g) en tolueno (12 ml) y etanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/isohexano al 10%. Rendimiento
0,92 g.
^{1}H NMR DMSO: \delta 7,9 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,61 (1H, t); 7,16-7,22 (2H, m); 7,04 (1H, d); 3,75 (3H, s); 2,29 (3H, s).
iii) 2'-Hidroxi-5'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo
Una disolución de tribromuro de boro (1M en DCM) (8 ml) se añadió a una disolución del producto de la etapa (ii) (0,92 g) en DCM (20 ml) a 0ºC y se agitó durante 2 h a 0ºC y a TA durante 20 h. La reacción se apagó con hielo, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 0,77 g.
^{1}H NMR DMSO: \delta 9,52 (1H, s); 7,95 (1H, d); 7,89 (1H, dt); 7,75 (1H, dt); 7,6 (1H, t); 7,14 (1H, d); 7,02 (1H, dd); 6,86 (1H, d); 2,25 (3H, s).
iv) 1,1-dimetiletiléster de ácido 2-[[3'-ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,3 ml) a una disolución agitada del producto de la etapa (iii) (0,3 g), terc-butil-R-lactato (0,21 g) y trifenilfosfina (0,375 g) en THF (10 ml) a 0ºC. Se agitó durante 2 h, se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con EtOAc/isohexano al 10% para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 0,386 g.
^{1}H NMR DMSO: \delta 8,04 (1H, s); 7,95 (1H, d); 7,78 (1H, d); 7,63 (1H, t); 7,22 (1H, d); 7,15 (1H, dd); 6,86 (1H, d); 4,84 (1H, q); 2,28 (3H, s); 1,39 (3H, d); 1,38 (9H, s).
v) Ácido 2-[[3'-Ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1 etapa (vi) usando el producto de la etapa (iv). Rendimiento 0,075 g.
^{1}H NMR DMSO: \delta 8,23 (1H, t); 8,06 (1H, dt); 7,75 (1H, dt); 7,6 (1H, t); 7,17 (1H, d); 7,08 (1H, dd); 6,85 (1H, d); 4,61 (1H, q); 2,27 (3H, s); 1,35 (3H, d)
MS: APCI(-ve): 280.
Ejemplo 7 Ácido 2-[[2'-Fluoro-5'-ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico
18
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 4, usando 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo.
^{1}H NMR DMSO: \delta 8,21 (1H, dd); 7,89 (1H, ddd); 7,5 (1H, t); 7,09-7,16 (2H, m); 6,86 (1H, d); 4,58 (1H, q); 2,27 (3H, s); 1,3 (3H, d)
MS: APCI(-ve): 298.
Datos farmacológicos Ensayo de Enlace al Ligando
Se compró [^{3}H]PGD_{2} de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos fueron de grado analítico.
Las células HEK que expresan rhCRTh2/G\alpha16 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contenía 10% de Suero Bovino Fetal (HyClone), 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2 mM y 1% de aminoácidos no esenciales. Para la preparación de membranas, las células HEK transfectadas adherentes se hicieron crecer para confluir en dos fábricas de cultivos de tejido en capa (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E). Se indujeron máximos niveles de expresión del receptor por adición de butirato sódico 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con solución salina tamponada de fosfato (PBS, 50 ml por fábrica de células) y separadas por la adición de 50 ml por fábrica de células de tampón de homogeneización de membrana frío-hielo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 0,1 mM y 100 \mug/ml de bacitracina]. Las células se hicieron bolitas por centrifugado a 220xg durante 10 minutos a 4ºC, se re-suspendieron en la mitad el volumen original de tampón de homogeneización de membrana fresco y se interrumpieron usando un homogeneizador Polytron durante rachas de 2 x 20 segundos manteniendo el tubo en hielo todas las veces. La células no rotas se eliminaron por centrifugado a 220xg durante 10 minutos a 4ºC y la fracción de membrana hecha bolitas por centrifugación a 90000xg durante 30 minutos a 4ºC. La bolita final se re-suspendió en 4 ml de tampón de homogeneización de membrana por fábrica de células usada y se determinó el contenido de proteínas.
Las membranas se almacenaron a -80ºC en alícuotas adecuadas.
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas NBS de 96 pocillos, blancas, de fondo claro Corning (Fisher). Antes del ensayo, las membranas de células HEK que contenían CRTh2 fueron recubiertas en gotas SPA PVT WGA (Amersham). Para recubrir las membranas se incubaron con gotas de típicamente 25 \mug de proteína de membrana por mg de gota a 4ºC con agitación constante toda la noche. Las concentraciones óptimas de recubrimiento se determinaron para cada carga de membranas). Las gotas se hicieron bolitas por centrifugación (800 xg durante 7 minutos a 4ºC), se lavaron una vez con tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,4, que contiene cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se resuspenden en tampón de ensayo a una concentración de la gota de 10 mg/ml.
Cada ensayo contenía 20 \mul de [^{3}H]PGD_{2} 6,25 nM, 20 \mul de gotas SPA saturadas con membrana tanto en el tampón de ensayo como 10 \mul de disolución de compuesto o 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D_{2} (DK-PGD_{2}, para determinación de enlace no específico, Cayman chemical company). Los compuestos y la DK-PGD_{2} se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo disolvente 100x la concentración final necesitada. El tampón de ensayo se añadió para dar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos estaban ahora a 10x la concentración final necesaria) y esta fue la disolución añadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas y se contó en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta (1 minuto por pocillo).
Los compuestos de fórmula (I) tienen un valor IC_{50} de menos que (<) 10 \muM.
Específicamente, el ejemplo 2 tiene un pIC_{50} = 7,1 y el ejemplo 3 tiene un pIC_{50} = 6,6.

Claims (11)

1. Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
19
en la que:
X es alquilo C_{1-6}, OR^{6};
Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{3}, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}, NR^{6}SO_{2}R^{3}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NR^{6}COR^{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} donde n es 0, 1 o 2;
Z es arilo o un anillo A, donde A es un anillo aromático heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno o puede ser bicíclico condensado de 6,6 o 6,5 que contiene uno o más átomos de O, N, S, estando los anillos de arilo o A opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del hidrógeno, halógeno, CN, OH, SH, nitro, COR^{9}, CO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, SOR^{9}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, CONR^{10}R^{11}, NR^{10}R^{11}, NHSO_{2}R^{9}, NR^{9}SO_{2}R^{9}, NR^{6}CO_{2}R^{6}, NHCOR^{9}, NR^{9}COR^{9}, NR^{6}CONR^{4}R^{5}, NR^{6}SO_{2}NR^{4}R^{5}, arilo, heteroarilo,
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatros grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} yNR^{6}SO_{2}R^{7}.
R^{1} y R^{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, NR^{6}R^{7}, OR^{6}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 o 2);
o
R^{1} y R^{2} juntos pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{6} y opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno;
R^{3} representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7},SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados por halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7},SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 o 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3};
R^{6} y R^{7} representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -COalquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}alquilo C_{1}-C_{4} o CONR^{6}alquiloC_{1}-C_{4};
R^{9} representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
R^{10} y R^{11} representan independientemente arilo o heteroarilo, hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo, OR^{6} y NR^{6}R^{7}, S(O)_{n}R^{6} (donde n = 0, 1 o 2), CONR^{6}R^{7}, NR^{6}COR^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} y NR^{6}SO_{2}R^{7};
o
R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 o 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{1} y R^{2} representan adicionalmente un átomo de hidrógeno, alquenilo, C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un grupo de alquilo C_{1-6}, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, NR^{6}R^{7}, OR^{6}, S(O)_{n}R^{6} (donde n es 0, 1 o 2) o R^{1} y R^{2} juntos puedan formar un anillo de 3-8 miembros que contienen uno o más átomos seleccionados de 0, S,NR^{6} u opcionalmente sustituido por el mismo por un alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno;
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en que X es alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que Y es hidrógeno.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que Z es fenilo o está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que Z es fenilo o está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-3}, ciano y SO_{2}R^{9}.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1-3}.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionadas de:
Ácido [(5-Metilbifenil-2-il)oxi]acético,
Ácido {[5-Etil-4'-(metilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}-acético
Ácido {[4'-(Etilsulfonil)-5-metoxibifenil-2-il]oxi}-acético
Ácido [[4-Cloro-4'-(etilsulfonil)-2',5-dimetil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
Ácido [[4'-(Etilsulfonil)-2',5-dimetil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
Ácido 2-[[3'-Ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico
Ácido 2-[[2'-Fluoro-5'-ciano-5-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-(2S)-propanóico
y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
9. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en terapia.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandina D2.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad respiratoria, tal como asma y rinitis, en un paciente que sufre de, o tiene riesgo de dicha enfermedad.
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