JP7122499B2 - がん転移阻害剤 - Google Patents
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Description
〔1〕CRTH2阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。
〔2〕造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。
〔3〕〔1〕又は〔2〕記載のがん転移又は再発抑制剤を含有する、がん治療薬。
〔4〕さらに抗がん剤を含有する、〔3〕記載のがん治療薬。
〔5〕がん転移又は再発抑制に使用するための、CRTH2阻害剤。
〔6〕がん転移又は再発抑制に使用するための、造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤。
〔7〕〔5〕記載のCRTH2阻害剤、又は〔6〕記載の造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を含有する、がん治療薬。
〔8〕さらに抗がん剤を含有する、〔7〕記載のがん治療薬。
〔9〕がん転移又は再発抑制剤の製造におけるCRTH2阻害剤の使用。
〔10〕がん治療薬の製造におけるCRTH2阻害剤の使用。
〔11〕前記がん治療薬がさらに抗がん剤を含有する、〔10〕記載の使用。
〔12〕がん転移又は再発抑制剤の製造における造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤の使用。
〔13〕がん治療薬の製造における造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤の使用。
〔14〕前記がん治療薬がさらに抗がん剤を含有する、〔13〕記載の使用。
〔15〕がんの治療方法であって、それを必要とする対象にCRTH2阻害剤を有効量で投与することを含む、方法。
〔16〕前記がんの治療が、がんの転移もしくは再発の防止、又は転移がんもしくは再発がんの増殖抑制である、〔15〕記載の方法。
〔17〕前記CRTH2阻害剤と抗がん剤を投与することを含む、〔15〕記載の方法。
〔18〕がんの治療方法であって、それを必要とする対象に造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を有効量で投与することを含む、方法。
〔19〕前記がんの治療が、がんの転移もしくは再発の防止、又は転移がんもしくは再発がんの増殖抑制である、〔18〕記載の方法。
〔20〕前記造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤と抗がん剤を投与することを含む、〔18〕記載の方法。
〔21〕がん治療剤の選択方法であって、
CRTH2を発現する細胞に試験物質を投与すること;及び
該試験物質の、プロスタグランジンD2によるCRTH2活性化の阻害作用を測定すること;
を含む、方法。
〔22〕がん治療剤の選択方法であって、
造血器型プロスタグランジンD合成酵素を発現する細胞に試験物質を投与すること;及び
該試験物質の、造血器型プロスタグランジンD合成酵素の発現又は活性阻害作用を測定すること;
を含む、方法。
〔23〕前記がん治療剤が、がん転移又は再発抑制剤である、〔21〕又は〔22〕記載の方法。
〔24〕前記試験物質が抗体である、〔21〕~〔23〕のいずれか1項記載の方法。
(1) ラマトロバン((+)-(3R)-3-[[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-プロパン酸、CAS16649-85-5);
(2) 4-(3-{3-〔3-(ジフェニルメチル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル〕プロピル}フェノキシ)ブタン酸;
(3) 1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-3-カルボン酸;
(4) 2-(1-{2-メトキシ-6-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸;
(5) 2-[3-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-プロパン-2-オール;
(6) [6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル]-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミン;
(7) [6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル]-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミン;
(8) N-(1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド;
(9) 5-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(10) 2-メチル-プロパン-2-スルホン酸[2-(3-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-2-メチル-プロピオニル]-アミド;
(11) N,N-ジメチルアミド-2-スルホン酸[2-(3-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-2-メチル-プロピオニル]-アミド;
(12) 2-(3-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-2-メチル-1-チオモルホリン-4-イル-プロパン-1-オン;
(13) 2-(3-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-イソブチルアミド;
(14) 2-(3-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-N,N-ジメチル-イソブチルアミド;
(15) (1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル)-酢酸;
(16) 1-{2-メトキシ-6-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸;
(17) N-(1-{2-メトキシ-6-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボニル)-メタンスルホンアミド;
(18) 5-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
(19) (1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル;
(20) N-(1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボニル)-メタンスルホンアミド;
(21) エタンスルホン酸(1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボニル)-アミド;
(22) 2-メチル-プロパン-2-スルホン酸(1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボニル)-アミド;
(23) N-(1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボニル)-C,C,C-トリフルオロ-メタンスルホンアミド;
(24) 1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド;
(25) 1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸アミド;
(26) 1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸ジメチルアミド;
(27) N,N-ジメチルアミド-2-スルホン酸 1-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-カルボキシアミド;
(28) 5-{2-メトキシ-6-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
(29) 5-{6-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸;
(32) 4-[シクロプロピル[cis,cis-7-フルオロ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-1H-シクロペンタ[b]キノリン-9-イル]アミノ]-4-オキソブタン酸;
(33) 4-[[cis,cis-6-クロロ-7-フルオロ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-1H-シクロペンタ[b]キノリン-9-イル]シクロプロピルアミノ]-4-オキソブタン酸;
(34) 4-[シクロプロピル[cis,cis-5-フルオロ-1,2,2a,3,8,8a-ヘキサヒドロ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]シクロブタ[b]キノリン-8-イル]アミノ]-4-オキソブタン酸;
(35) 4-[シクロプロピル[cis,cis-6-フルオロ-1,2,2a,3,8,8a-ヘキサヒドロ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]シクロブタ[b]キノリン-8-イル]アミノ]-4-オキソブタン酸;
(36) (cis,cis)-8-[(3-カルボキシ-1-オキソプロピル)シクロプロピルアミノ]-5-クロロ-2,2a,8,8a-テトラヒドロシクロブタ[b]キノリン-3(1H)-カルボン酸3-(フェニルメチル);
(37) (cis,cis)-8-[(3-カルボキシ-1-オキソプロピル)シクロプロピルアミノ]-2,2a,8,8a-テトラヒドロシクロブタ[b]キノリン-3(1H)-カルボン酸3-(フェニルメチル);
(38) 4-[シクロプロピル[cis,cis-1,2,2a,3,8,8a-ヘキサヒドロ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]シクロブタ[b]キノリン-8-イル]アミノ]-4-オキソブタン酸;
(39) [[[シクロプロピル[cis,cis-3-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-1,2,2a,3,8,8a-ヘキサヒドロシクロブタ[b]キノリン-8-イル]アミノ]カルボニル]オキシ]酢酸;
(40) cis,cis-8-[(3-カルボキシプロピル)シクロプロピルアミノ]-5-フルオロ-2,2a,8,8a-テトラヒドロシクロブタ[b]キノリン-3(1H)-カルボン酸3-(フェニルメチル);
(41) 4-[シクロプロピル[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-1H-シクロペンタ[b]キノリン-9-イル]アミノ]ブタン酸;
(42) 4-[シクロプロピル[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-4-[4-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゾイル]-1H-シクロペンタ[b]キノリン-9-イル]アミノ]-4-オキソブタン酸;
(43) (R)-1-((cis,cis-3-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6-ジフルオロ-1,2,2a,3,8,8a-ヘキサヒドロシクロブタ[b]キノリン-8-イル)(シクロプロピル)カルバモイル)アゼチジン-2-カルボン酸;
(44) 4-(シクロプロピル(cis,cis-3-(4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾイル)-1,2,2a,3,8,8a-ヘキサヒドロシクロブタ[b]キノリン-8-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(45) 4-(エチル(cis,cis-6-フルオロ-3-(4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾイル)-1,2,2a,3,8,8a-ヘキサヒドロシクロブタ[b]キノリン-8-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(46) 4-(エチル(cis,cis-7-フルオロ-4-(4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾイル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]キノリン-9-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(47) 4-(シクロプロピル(cis,cis-7-フルオロ-4-(4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾイル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]キノリン-9-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸;
(48) 4-(シクロプロピル(cis,cis-7-フルオロ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]キノリン-9-イル)アミノ)ブタン酸;
(50) {5-フルオロ-2-メチル-3-[1-(4-トリフロロメチル-フェニル)-エチル]-インドール-1-イル}-酢酸;
(51) {3-[1-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-5-フルオロ-2-メチル-インドール-1-イル}-酢酸;
(52) {5-フルオロ-3-[1-(4-メタンスルフォニル-フェニル)-エチル]-2-メチル-インドール-1-イル}-酢酸;
(53) [5-フルオロ-2-メチル-3-(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-インドール-1-イル]-酢酸;
(54) (5-フルオロ-2-メチル-3-キノリン-2-イルメチル-インドール-1-イル)-酢酸;
(55) (5-フルオロ-2-メチル-3-ナフタレン-2-イルメチル-インドール-1-イル)-酢酸;
(56) [5-フルオロ-3-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イルメチル)-2-メチル-インドール-1-イル]-酢酸;
(57) (5-フルオロ-2-メチル-3-キノキサリン-2-イルメチル-インドール-1-イル)-酢酸;
(58) [5-フルオロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-2-メチル-インドール-1-イル]-酢酸;
(59) (5-フルオロ-2-メチル-3-チアゾール-2-イルメチル-インドール-1-イル)-酢酸エチルエステル;
(60) [3-(4-クロロ-ベンジル)-5-フルオロ-2-メチル-インドール-1-イル]-酢酸;
(61) [5-フルオロ-2-メチル-3-(4-トリフロロメチル-ベンジル)-インドール-1-イル]-酢酸;
(62) [5-フルオロ-2-メチル-3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-インドール-1-イル]-酢酸;
(63) (3-ビフェニル-4-イルメチル-5-フルオロ-2-メチル-インドール-1-イル)-酢酸;
(64) [5-フルオロ-3-(4-メタンスルフォニル-ベンジル)-2-メチル-インドール-1-イル]-酢酸;
(65) [5-フルオロ-3-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-2-メチル-インドール-1-イル]-酢酸;
(66) (2-メチル-3-キノリン-2-イルメチル-インドール-1-イル)-酢酸;
(67) (5-クロロ-2-メチル-3-キノリン-2-イルメチル-インドール-1-イル)-酢酸;
(69) {2-[4-クロロ-3-(3,5-ジクロロ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-1H-インドール-3-イル}-酢酸;
(70) (2-{4-クロロ-3-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-1H-インドール-3-イル)-酢酸;
(71) (2-{4-クロロ-3-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-1H-インドール-3-イル)-酢酸;
(72) (2-{4-クロロ-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-1H-インドール-3-イル)-酢酸;
(73) (2-{4-クロロ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-1H-インドール-3-イル)-酢酸;
(74) (2-{4-クロロ-3-[2-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-1H-インドール-3-イル)-酢酸;
(75) [2-(4-クロロ-3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸;
(76) {2-[4-クロロ-3-(3-フェニル-プロピルスルファモイル)-フェニル]-1H-インドール-3-イル}-酢酸;
(77) 2-[2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-N-メチル-アセトアミド;
(78) [4-クロロ-2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸;
(79) [4-クロロ-2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸カリウム;
(80) [2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル]-酢酸;
(81) [2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-4-メチル-1H-インドール-3-イル]-酢酸;
(82) [7-クロロ-2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸;
(83) 2-クロロ-N-シクロヘキシル-5-[3-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-2-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
(84) 2-クロロ-N-シクロヘキシル-5-[3-(2-エタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-2-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
(85) 2-クロロ-N-シクロヘキシル-5-[3-(2-オキソ-2-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-エチル)-1H-インドール-2-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
(86) 2-[2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-N-(1H-テトラゾール-5-イル)-アセトアミド;
(87) [2-(3-シクロヘキシルスルファモイル-4-エチル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-酢酸;
(88) 2-[2-(4-クロロ-3-シクロヘキシルスルファモイル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-プロピオン酸;
(89) {2-[4-クロロ-3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-フェニル]-1H-インドール-3-イル}-酢酸;
(90) {2-[4-クロロ-3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノ)-フェニル]-1H-インドール-3-イル}-酢酸;
及び
(91)(5-フルオロ-2-メチル-3-キノリン-2-イルメチル-インドール-1-イル)-酢酸;
A)試薬
CRTH2阻害剤
ラマトロバン:Cayman Chemical
H-PGDS阻害剤
HQL-79:Cayman Chemical
抗体
抗H-PGDS抗体:Cayman Chemical
抗CD45抗体:Millipore
抗CD31抗体:Biocare Medical
抗E-cadherin抗体:Biolegend
抗IFN-γ抗体:Biolegend
抗Gr-1抗体:Biolegend
動物にはC57BL/6J系統マウス(8~12週齢)を用いた。H-PGDS遺伝子欠損マウス(H-PGDS-/-)、L-PGDS遺伝子欠損マウス(L-PGDS-/-)、CRTH2遺伝子欠損マウス(CRTH2-/-)、及びDP遺伝子欠損マウス(CRTH2-/-)は、J Immunol 177, pp.2621-2629 (2006)に記載の手順に従って作製した。
がん細胞としては、B16メラノーマ又はLewis lung carcinoma(LLC)(いずれもRIKEN BRC 細胞材料開発室 -CELL BANK-)を用いた。がん細胞(20万個/100μL)を懸濁した液(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)をマウスの尾静脈に注射した。薬剤投与する場合、CRTH2阻害剤(30 mg/kg)及びH-PGDS阻害剤(50 mg/kg)は、B16メラノーマ注射後14日間、1日2回、0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に溶かして腹腔投与した。抗IFN-γ抗体(200μg)は、B16メラノーマ注射3時間後に単回、生理食塩水に溶かして腹腔投与した。抗Gr-1抗体(100μg)は、B16メラノーマ注射前日から2日に2回、14日間生理食塩水に溶かして生理食塩水に溶かして腹腔投与した。がん細胞注射の14日後、マウスを安楽死させ、肺を摘出し、肺葉毎に切り分けたのち、転移がんのコロニー数を実体顕微鏡下で目視によって計数した。原発がんの腫瘍サイズは、楕円球に近似して算出した(腫瘍体積=腫瘍長径×腫瘍短径×短径×π/6)。腫瘍長径及び腫瘍短径は電子ノギスを用いて計測した。
ドナーマウスの上腕、大腿もしくは脛骨から骨髄細胞を採取し、γ線照射したレシピエントマウス(3~4週齢)の静脈内に移植した(200万個/100μL)。移植6週間後のレシピエントマウスを実験に用いた。
摘出した左肺を、4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝生理食塩水(4℃)に1日浸漬して固定した。固定した組織を、30%スクロースを含む水溶液(4℃)に1日浸して脱水した。その後、OCTコンパウンドを用いて組織を凍結包埋し、クライオスタットを用いて4μmの厚さで薄切して切片標本を作製した。白血球マーカーにCD45、血管内皮マーカーにCD31、上皮マーカーにE-cadherinを用いて、各々のいずれかとH-PGDSについて切片の二重免疫染色を行った。標本を0.05% tritonおよび3% normal donkey serumを含むリン酸緩衝生理食塩水にてブロッキング処理し、一次抗体には、抗CD45ラット抗体(Millipore)、抗CD31ラット抗体(Biocare Medical)、抗E-cadherinラット抗体(Biolegend)、及び抗H-PGDSウサギ抗体(Cayman Chemical)を用いた。二次抗体には蛍光標識抗ラット抗体(Invitrogen)又は抗ウサギ抗体(Invitrogen)を用いた。蛍光観察は、蛍光顕微鏡(Eclipse E800、Nikon)を用いて行った。CD45、CD31、E-cadherin及びH-PGDSについての蛍光は、それぞれ617nm、617nm、617nm、及び525nmで検出した。
1)H-PGDS-/-マウスにおけるメラノーマ転移抑制
方法C)に従って、野生型マウス(WT)、H-PGDS-/-マウス、及びL-PGDS-/-マウスにB16メラノーマ(2×105個)を注射し、14日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。その結果を図1に示す。図1Aは、典型的な転移がんを有する肺の写真、図1Bは、肺における転移がんコロニー数を示す。H-PGDS遺伝子欠損マウス(H-PGDS-/-)では、野生型に比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した(Student’s t-test、p=0.0019、n=9-24)。一方で、L-PGDS遺伝子欠損マウス(L-PGDS-/-)では、がん転移の有意な減少はみられなかった。
1)と同様に、Lewis Lung Carcinoma(2×105個)をWTマウスとH-PGDS-/-マウスに注射して、14日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。その結果を図2に示す。図2Aは、典型的な転移がんを有する肺の写真、図2Bは、肺における転移がんコロニー数を示す。H-PGDS-/-マウスでは、野生型に比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した(Student’s t-test、p=0.031、n=6-7)。
1)と同様に、WTマウスにB16メラノーマを注射した。マウスを2群に分け、一方にはH-PGDS阻害剤であるHQL-79(50 mg/kg)を、もう一方には溶媒(カルボキシメチルセルロース; CMC)のみを14日間、1日2回腹腔投与した。メラノーマ注射の14日後、肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図3に示す。HQL-79投与群(HQL)では、溶媒のみの投与群(CMC)と比較して、メラノーマの肺転移が統計学的に有意に抑制された(Student’s t-test、p=0.002、n=9-14)。
骨髄移植マウスに対して、1)と同様にB16メラノーマを注射し、14日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図4に示す。H-PGDS-/-由来の骨髄細胞を有するマウスでは、WT由来の骨髄細胞を有するマウスと比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した(One-way ANOVA、p<0.05、n=10-20)。
方法E)に従って、WTマウスの肺組織におけるH-PGDS局在を調べた。図5に肺組織切片の免疫染色像を示す。図5左には組織の染色像、図5中央にはH-PGDSの染色像を示す。マージ像(図5右)に示されるとおり、H-PGDSは肺の上皮及び血管内皮に局在していた。
1)CRTH2-/-マウスにおけるメラノーマ転移抑制
PGD2受容体であるDPとCRTH2の遺伝子欠損マウスを用いて、B16メラノーマの肺転移を評価した。方法C)に従って、WTマウス、CRTH2-/-マウス、及びDP-/-マウスにB16メラノーマ(2×105個)を注射し、14日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図6に示す。図6Aは、典型的な転移がんを有する肺の写真、図6Bは、転移がんコロニー数を示す。DPの遺伝子欠損は肺転移に影響を与えなかったが、CRTH2欠損マウス(CRTH2-/-)では、野生型に比べて、肺へのがん転移が統計学的に有意に減少した(One-way ANOVA、p=0.0058、n=7-12)。
1)と同様の手順でWTマウスにB16メラノーマを注射した。マウスを2群に分け、一方にはCRTH2阻害剤であるラマトロバン(30 mg/kg)を、もう一方には溶媒(CMC)のみを14日間、1日2回腹腔投与した。14日後、肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図7に示す。Ramatroban投与群(Rama)では、溶媒のみの投与群(CMC)と比較して、B16メラノーマの肺転移が抑制された(Student’s t-test、p=0.1233、n=4-14)。
骨髄移植マウスに対して、1)と同様にB16メラノーマを注射し、14日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図8に示す。CRTH2-/-由来の骨髄細胞を有するマウスでは、WT由来の骨髄細胞を有するマウスと比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した(Student’s t-test、p<0.05、n=8-9)。
1)と同様に、Lewis Lung Carcinoma(2×105個)をWTマウスとCRTH2-/-マウスに注射して、14日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図9に示す。CRTH2-/-マウスでは、野生型に比べて、肺へのがんの転移が統計学的に有意に減少した(Student’s t-test、*:p=0.0383、n=9-10)。
4)でLewis Lung Carcinomaを注射したWTマウスとCRTH2-/-マウスにおいて、注射したがん細胞による原発がんの腫瘍サイズを測定した。結果を図10に示す。原発がんの腫瘍サイズにはWTマウスとCRTH2-/-マウスの間に違いはなかった。
1)サイトカイン発現レベルの定量
H-PGDS-CRTH2シグナル阻害によるがん転移抑制機構を明らかにする目的で、マウスにおけるサイトカイン発現レベルを評価した。方法C)に従って、B16メラノーマ(2×106個)を、WTマウス、CRTH2-/-マウス、及びH-PGDS-/-マウスに注射した。1日後、肺を摘出して、転移に関与するサイトカインのmRNA発現量をrealtime-PCRを用いて定量した。サイトカインとしては、IFN-γ(interferon-γ)、IL-4(interleukin-4)、IL-12(interleukin-12)及びそのサブユニットであるIL-12p35とIL-12p40、TNFα(tumor necrosis factor α)、ならびにiNOS(inducible nitric oxide synthase)を調べた。摘出した肺組織からacid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction法を用いてtotal RNAを抽出した。抽出したRNAから、TaKaRa PCR Thermal Cycler MP TP3000を用いて、逆転写酵素(ReverTra Ace)による逆転写反応を行いcDNAを調製した。realtime-PCRは、Aria Mx Real-Time PCR system(Agilent Technologies)を用いて、添付の説明書に従って行った。内部標準には18rRNA遺伝子を用いた。内部標準に対するサイトカイン遺伝子の相対発現量を求めた。結果を図11に示す。H-PGDS-/-マウスにおいて、IFN-γ遺伝子の統計学的に有意な発現上昇が確認された(One-way ANOVA、p<0.05、n=5-8)。
方法C)に従って、WTマウス及びCRTH2-/-マウスに対してB16メラノーマ(2×105個)を注射した。3時間後、それぞれのマウスを2群に分け、一方の群には抗IFN-γ中和抗体(200μg)を、もう一方の群には生理食塩水を腹腔投与した。14日後、肺でのがん転移コロニー数を評価した。結果を図12に示す。抗IFN-γ抗体は、CRTH2-/-マウスにおける肺へのがん転移抑制を解除した(Student’s t-test、p<0.05、n=7-12)。この結果、H-PGDS又はCRTH2遺伝子欠損は、IFN-γの産生を上昇させることで、がん転移を抑えることが明らかとなった。
肺組織におけるIFN-γ産生細胞を、フローサイトメトリーにより調べた。フローサイトメトリーでは、B16メラノーマを投与して3時間後の肺組織を灌流及び摘出し、2mg/mLのコラゲナーゼを含んだDulbecco’s Modified Eagle’s Medium溶液にて肺組織を37℃で1時間分解処理した。その後、標識抗体で4℃、30分間処理し、BD AccuriTM C6 FlowCytometer(BD Biosciences)にて解析した。結果を図13に示す。肺におけるCD45陽性IFN-γ産生細胞の多くは、CD11b陽性/Gr-1陽性(CD11b+Gr-1+)であった。
Claims (3)
- ラマトロバンおよび/またはその薬学的に許容される塩であるCRTH2阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。
- がん転移又は再発抑制に使用するための、ラマトロバンおよび/またはその薬学的に許容される塩であるCRTH2阻害剤を含む、医薬組成物。
- がん転移又は再発抑制剤の製造におけるラマトロバンおよび/またはその薬学的に許容される塩であるCRTH2阻害剤の使用。
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