BRPI0813244B1 - Compostos derivados de pirazinona, composições compreendendo ditos compostos, uso dos compostos no tratamento de doenças de pulmão e composto intermediário - Google Patents

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BRPI0813244B1 BRPI0813244-5A BRPI0813244A BRPI0813244B1 BR PI0813244 B1 BRPI0813244 B1 BR PI0813244B1 BR PI0813244 A BRPI0813244 A BR PI0813244A BR PI0813244 B1 BRPI0813244 B1 BR PI0813244B1
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Richard Evans
Timothy Jon Luker
Piotr Raubo
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Astrazeneca Ab
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Abstract

derivados de pirazinona e seu uso no tratamento de doenças de pulmão a presente invenção refere-se a derivados de pirazinona de fórmula (i): em que r\ r2, r3, r4, r5, r6 e r7 são como aqui definidos; processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso em terapia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DERIVADOS DE PIRAZINONA, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO DITOS COMPOSTOS, USO DOS COMPOSTOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DE PULMÃO E COMPOSTO INTERMEDIÁRIO.
[001] A presente invenção refere-se a derivados de pirazinona, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendoos e seu uso em terapia.
[002] A função essencial dos pulmões requer uma estrutura frágil com enorme exposição ao ambiente, incluindo poluentes, micróbios, alérgenos, e carcinógenos. Fatores hospedeiros, que resultam de interações de escolhas de estilo de vida e composição genética, influenciam a resposta a esta exposição. Dano ou infecção aos pulmões podem dar origem a uma ampla faixa de doenças do sistema respiratório (ou doenças respiratórias). Diversas dessas doenças são de grande importância para a saúde pública. Doenças respiratórias incluem Dano ao Pulmão Agudo, Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (ARDS), doença de pulmão ocupacional, câncer de pulmão, tuberculose, fibrose, pneumoconiose, pneumonia, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.
[003] Entre a mais comum das doenças respiratórias está a asma. A asma é geralmente definida como um distúrbio inflamatório das vias aéreas com sintomas clínicos que surgem de obstrução do fluxo de ar intermitente. Ela é caracterizada clinicamente por paroxismos de respiração difícil, dispnéia e tosse. É um distúrbio de incapacidade crônica que parece ser crescente em prevalência e severidade. Estima-se que 15% das crianças e 5% dos adultos na população de países desenvolvidos sofram de asma. Terapia deve portanto ser objetivada no controle de sintomas de modo que a vida normal seja possível e ao mesmo tempo forneça base para o tratamento de inflamação subjacente.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 5/368
2/349 [004] COPD é um termo que se refere a um grupo grande de doenças de pulmão que podem interferir com respiração normal. Normas clínicas correntes definem COPD como um estado de doença caracterizado por limitação do fluxo de ar que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo de ar é geralmente tanto progressiva quanto associada com uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas nocivas e gases. A fonte de contribuição mais importante de tais partículas e gases, pelo menos no mundo ocidental, é o fumo de tabaco. Os pacientes de COPD têm uma variedade de sintomas, incluindo tosse, encurtamento da respiração, e produção excessiva de esputo; tais sintomas surgem de disfunção de diversos compartimentos celulares, incluindo neutrófilos, macrófagos, e células epiteliais. As duas mais importantes condições abrangidas por COPD são bronquite crônica e enfisema.
[005] A bronquite crônica é uma inflamação de longa duração dos broncos que causa produção aumentada de muco e outras alterações. Os sintomas dos pacientes são tosse e expectoração de esputo. A bronquite crônica pode induzir a infecções respiratórias mais frequentes e severas, estreitamento e obstrução dos broncos, respiração difícil e incapacidade.
[006] Enfisema é uma doença de pulmão crônica que afeta os alvéolos e/ou as extremidades dos broncos menores. O pulmão perde sua elasticidade e, portanto, estas áreas dos pulmões tornam-se aumentadas. Estas áreas aumentadas capturam ar cansado e não o permutam efetivamente com ar fresco. Isto resulta em respiração difícil e pode resultar em oxigênio insuficiente sendo liberado para o sangue. O sintoma predominante em pacientes com enfisema é o encurtamento da respiração.
[007] Agentes terapêuticos usados no tratamento de doenças res
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 6/368
3/349 piratórias incluem corticosteroides. Os corticosteroides (também conhecidos como glicocorticosteroides ou glicocorticoides) são potentes agentes anti-inflamatórios. Embora seu mecanismo exato de ação não seja claro, o resultado final de tratamento com corticosteroide é um decréscimo no número, atividade e movimento de células inflamatórias na submucosa brônquica, induzindo à sensibilizada das vias aéreas diminuída. Os corticosteroides podem também causar vazamento reduzido de revestimento epitelial brônquico, permeabilidade vascular, e secreção de muco. Embora o tratamento com corticosteroide possa produzir importantes benefícios, a eficácia destes agentes é frequentemente nem um pouco satisfatória, particularmente em COPD. Aliás, embora o uso de esteroides possa induzir a efeitos terapêuticos, é desejável usar esteroides em baixas doses para minimizar a ocorrência e severidade de efeitos colaterais indesejáveis que podem ser associados com a administração regular. Recentes estudos também realçaram o problema da aquisição de resistência a esteróide em pacientes sofrendo de doenças respiratórias. Por exemplo, fumantes de cigarro com asma foram descobertos serem insensíveis à terapia de corticosteroide inalado a curto prazo, porém a disparidade da resposta entre os fumantes e não-fumantes parece ser reduzida com corticosteroide inalado em dose elevada (Tomlinson e outro, Thorax 2005;60:282-287).
[008] Uma outra classe de agente terapêutico usado no tratamento de doenças respiratórias são broncodilatadores. Os broncodilatadores podem ser usados para aliviar os sintomas de doenças respiratórias relaxando os músculos lisos brônquicos, reduzindo a obstrução das vias aéreas, reduzindo a hiperinflação do pulmão e diminuindo o encurtamento da respiração. Tipos de broncodilatadores em uso clínico incluem agonistas de β2 adrenoceptor, antagonistas de receptor muscarínico e metilxantinas. Broncodilatadores são prescritos principalmente para o
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4/349 alívio sintomático e eles não são considerados alterarem a história natural de doenças respiratórias.
[009] A serina/treonina cinase, p38, é um membro da família de proteína cinase ativada por estresse e mitógeno (SAPK/MAPK) e participa em cascatas de sinalização intracelular envolvidas no número de respostas associadas com processos inflamatórios. Quatro isoformas de p38 cinase são conhecidas existirem, identificadas como ρ38α, ρ38β, ρ38γ e ρ38δ.
[0010] A trilha de p38 é ativada por estresse (incluindo fumo de tabaco, infecções ou produtos oxidativos) e citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1 ou TNF-α) e está envolvida na indução de citocinas tais como TNF-α, IL-1, IL-6 e matriz metaloprotease por lipopolissacarídeo bacteriano (LPS). A ativação de p38 por fosforilação dual de thr180 e tyr182 localizados na alça de ativação é obtida por especificidade dual a montante de MAP cinase duas cinases (MKK); MKK3 e MKK6. Por sua vez a p38 fosforila numerosos alvos incluindo outras cinases e fatores de transcrição. Além dos efeitos sobre a tanscrição, a p38 está envolvida no controle de estabilidade de mRNA de diversas citocinas incluindo TNF-α, IL-3, IL-6 e IL-8. Desse modo através desta cascata, a p38 cinase é suposta desempenhar um significante papel no controle de transcrição e translação sensível à indução de genes pró-inflamatórios e a subsequente liberação de citocinas pró-inflamatórias tais como TNF-α de células. O mecanismo foi validado pela investigação dos efeitos de inibição da enzima p38 cinase sobre a inflamação crônica e artrite (Kumar e outro, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725). Em particular, os inibidores de p38 cinase foram descritos como agentes potenciais para tratar artrite reumatoide.
[0011] Além das ligações à ativação de p38 e inflamação crônica e artrite, existe também dados que implicam um papel para p38 na patogênese de doenças das vias aéreas, em particular COPD e asma. Os
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5/349 estímulos de estresse (incluindo fumo de tabaco, infecções ou produtos oxidativos) podem causar inflamação dentro do ambiente de pulmão. Os inibidores de p38 foram mostrados inibirem LPS e ovalbumina induziu os TNF-a, IL-1-β, IL-6, IL-4, IL-5 e IL-13 das vias aéreas (Haddad e outro Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood e outro, Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan e outro, 2005 Am J Respir CritCare Med, 171,571; Escott e outro Br J Pharmacol., 2000,131,173; Underwood e outro, J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Além disso, inibem significantemente os neutrófilos e a liberação de MMP-9 em LPS, modelos de fumo de ozônio ou cigarro. Existe também um corpo significante de dados pré-clínicos realçando os benefícios potenciais de inibição da p38 cinase que pode ser relevante no pulmão (Lee e outro Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Desse modo, a inibição terapêutica de ativação de p38 pode ser importante na regulação de inflamação das vias aéreas. A eficácia é antecipada quando os inibidores de p38 cinase são administrados ou localmente para o pulmão (por exemplo, por inalação e liberação intranasal) ou por meio de vias sistêmicas (por exemplo, liberação oral, intravenosa e subcutânea).
[0012] Um aspecto particular da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que são formuladas para permitir os compostos descritos aqui serem administrados localmente para o pulmão. As vantagens associadas com tal liberação de fármaco inalado incluem área de superfície do pulmão grande para absorção de dose; rápida absorção de fármaco, rápido início de ação; evitação do metabolismo do trato gastrointestinal e primeira passagem, dose menor e efeitos colaterais reduzidos.
[0013] Inibidores conhecidos de p38 cinase foram revistos por G. J. Hanson em Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes e outro Current Topics em Medicinal chemistry 2005, 5, 967985, C Dominguez e outro em Expert Opinions on Therapeutic Patents,
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2005, 15, 801-816.
[0014] A presente invenção fornece o composto de fórmula (I):
Figure BRPI0813244B1_D0001
em que:
[0015] R1, R1a e R2 são independentemente selecionados de H, (CiC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, halo, CF3, e CN;
[0016] R3 e R4 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, halo, OH, NR8R9, CF3, CN, arila, heteroarila e CONR10R11, em que a referida (Ci-C6)alquila e o referido (Ci-Ce)alcóxi são, independentemente, opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados de OH, (Ci-C3)alcóxi, NR12R13, S(O)PR55 e halo;
[0017] R5 é selecionado de H, arila, heteroarila, heterocicloalquila, (C3-C7)cicloalquila, (CR14R15)mNR16R17, S(O)PR16, SO2NR16R17, CH2R16 e OR16;
[0018] R6 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, (C3C7)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquil-(Ci-C6)alquila, heteroarila e arila; em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por halo ou OH;
[0019] R7 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, (C3C7)cicloalquila e arila;
ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR18, S e O;
[0020] R8 e R9 são independentemente selecionados de H, (C1
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Ce)alquila, (Ci-C6)alcóxi e (C3-C6)cicloalquila; ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR19, S e O;
[0021] R14 e R15 são selecionados de H e (Ci-C6)alquila; ou R14 e
R15 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um um grupo carbonila (C=O);
[0022] R16 é selecionado de H, arila, (C3-C7)cicloalquila e x , em que a referida (C3-C7)cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um grupo arila;
[0023] R17 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila e (C3-C7)cicloalquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de (Ci-C6)alcóxi, (C3-Cio)cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e NR20R21;
[0024] R22 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH,
NR29R30, heterocicloalquila e arila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos R28; e em que a referida arila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, halo, CF3eOH;
[0025] R23 é selecionado de H e (Ci-C6)alquila;
ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila;
[0026] X é uma ligação ou um grupo (CR24R25)n;
[0027] R24 e R25 são independentemente selecionados de H, (CiC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, heterocicloalquila e NR39R40; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel heterocicloalquila;
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8/349 [0028] Z é um anel arila ou heteroarila, em que o referido anel arila ou heteroarila é substituído com R26 e R27;
[0029] R26 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, arila, O-arila, halo, heterocicloalquila, O-heterocicloalquila, heteroarila, O-heteroarila, cicloalquila, O-cicloalquila, S(O)PR34, NR^R35 e CONR34R35, em que a referida (Ci-Ce)alquila ou o referido (Ci-Ce)alcóxi pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halo, OH, heterocicloalquila ou NR34R35;
[0030] R27 é selecionado de H, halo e (Ci-C6)alquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos halo;
ou R26 e R27 juntos podem formar um grupo metilenodióxi, quando ligados a átomos de carbono adjacentes do anel arila ou heteroarila;
cada ocorrência de R28 é independentemente selecionado de NR29R30, halo, CH2CF3, CF3, heterocicloalquila, (Ci-C6)alcóxi, OR36, COOR42, CONR31R32 e SO2NR37R38;
[0031] R29 e R30 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, SO2R41 e C(O)R41, em que a referida (C1C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com, OH, NR56R57 ou heterocicloalquila;
[0032] R31 e R32 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila e (C3-C7)cicloalquila; ou R31 e R32 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR33, S e O;
[0033] R34 e R35 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila ligada a C e C(O)O(CiC6)alquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente
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9/349 substituída por OH, halo, (Ci-Ce)alcóxi, NR58R59, C(O)OH e heterocicloalquila; ou R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros;
[0034] R36 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila e heterocicloalquila, em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída com heterocicloalquila;
[0035] R10, R11, R12, R13, R18, R19, R20, R21, R33, R37, R38, R39, R40,
R41 e R42 são independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila; [0036] m é 0 ou 1;
[0037] n é 1 ou 2;
cada ocorrência de p é independentemente selecionado de 0, 1 ou 2;
cicloalquila é um anel carbocíclico não aromático, opcionalmente fundida a um grupo arila, em que o referido anel cicloalquila opcionalmente contém, onde possível, até 2 ligações duplas; e em que, a menos que de outro modo estabelecido, a referida cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, halo e NR43R44;
heterocicloalquila é um anel mono- ou bicíclico, não aromático de 3 a 9 membros ligado a C ou ligado a N, opcionalmente fundida a um grupo arila ou heteroarila, em que o referido anel heterocicloalquila contém:
ou 2 átomos de NR45, ou um átomo de N-, ou um átomo de N- e um NR45, ou um átomo de N-, um NR45 e um átomo de S(O)P ou O, ou um átomo de N- e um átomo de S(O)P ou O, ou um átomo de S, ou um átomo de O;
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10/349 opcionalmente contendo, onde possível, 1 ou 2 ligações duplas; e opcionalmente substituída sobre carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, halo, =0, NR46R47, -C(O)NR46R47, substituinte bivalente OCH2CH2O- (em que os átomos de oxigênio terminais são ligados ao mesmo átomo de carbono de anel), substituinte bivalente -CH2NHCH2(em que os átomos de carbono terminais são ligados ao mesmo átomo de carbono de anel), um grupo tetra-hidro-1,1-dióxido-3-tienila, e arila, em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída por arila, (Ci-Ce)alcóxi ou OH; e em que cada grupo arila pode ser opcionalmente substituído com (Ci-Ce)alcóxi (que por sua vez pode ser opcionalmente substituída por NR34R35), (Ci-Ce)alquila, OH, CF3 e halo;
arila é um anel aromático contendo 6 ou 10 átomos de carbono; em que, a menos que de outro modo estabelecido, a referida arila pode ser opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de (Ci-Ce)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR48R49;
heteroarila é um anel aromático de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo de 1 ou 2 átomos de N e, opcionalmente, um átomo de NR50, ou um átomo de NR50 e um átomo de S ou O, ou um átomo de S, ou um átomo de O; em que, a menos que de outro modo estabelecido, a referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de (Ci-Ce)alquila, (C1C6)alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR51R52;
[0038] R45 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila, C(O)(Ci-Ce)alquila,
C(O)O(Ci-C6)alquila e arila, em que a referida (Ci-Ce)alquila é opcionalmente substituída com um grupo selecionado de (Ci-C3)alcóxi, OH, halo, heterocicloalquila e NR29R30; e em que a referida C(O)O(Ci-Ce)alquila é opcionalmente substituída com um grupo arila;
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11/349 [0039] R50 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila e C(O)O(Ci-Ce)alquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com um grupo selecionado de (Ci-C3)alcóxi, OH, halo, (C3-C6)cicloalquila e NR53R54;
[0040]
Figure BRPI0813244B1_D0002
R59 são cada independentemente selecionados de H e (Ci-Ce)alquila; [0041] R58 é selecionado de H e (Ci-Ce)alquila em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída com um grupo selecionado de (Ci-C3)alcóxi e OH;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em outro aspecto a presente invenção fornece um profármaco de composto de fórmula (I) como aqui definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] Todavia em outro aspecto a presente invenção fornece um N-óxido de composto de fórmula (I) como aqui definido, ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] Será entendido que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas.
[0045] A presente invenção também compreende as seguintes modalidades e combinações das mesmas:
[0046] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1, R1a e R2 são independentemente selecionados de H, (Ci-C4)alquila, halo e CF3.
[0047] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1, R1a e R2 são independentemente selecionados de H, (Ci-C4)alquila, F e Cl.
[0048] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece
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12/349 o composto de fórmula (I) em que R1 e R1a são independentemente selecionados de H, F e Cl e R2 é selecionado de (Ci-C4)alquila, F e Cl.
[0049] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1 e R1a são H e R2 é selecionado de (Ci-C4)alquila, F e Cl.
[0050] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1 e R1a são H e R2 é metila.
[0051] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1, R1a e R2 são independentemente selecionados de H, (Ci-C4)alquila e F.
[0052] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1 e R1a são independentemente selecionados de H e F e R2 é selecionado de (Ci-C4)alquila e F.
[0053] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1 e R1a são H e R2 é selecionado de (Ci-C4)alquila e F.
[0054] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H, R1 é F e R2 é (Ci-C4)alquila. [0055] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H, R1 é F e R2 é metila.
[0056] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H.
[0057] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H e R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (Ci-C4)alquila, halo e CF3.
[0058] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H e R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (Ci-C4)alquila e F.
[0059] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H, R1 é selecionado de H e F e
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R2 θ selecionado de (Ci-C4)alquila e F.
[0060] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H, R1 é H e R2 é selecionado de (Ci-C4)alquila e F.
[0061] Em todavia uma outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R1a é H, R1 é H e R2 é metila.
[0062] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R3 e R4 são independentemente selecionados de H, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, Br, Cl, F, CN, arila e CONR10R11, em que a referida (Ci-C4)alquila e o referido (Ci-C4)alcóxi são, independentemente, opcionalmente substituídos com 1,2, ou 3 grupos independentemente selecionados de NR12R13 e halo.
[0063] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R3 é H e R4 é selecionado de H, metila, etila, metóxi, etóxi, Cl, Br, CN, fenila e CONH2, em que metila é opcionalmente substituída com um grupo NR12R13.
[0064] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R3 e R4 são H.
[0065] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R5 é selecionado de H, arila, heteroarila, NR16R17 e heterocicloalquila.
[0066] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R5 é selecionado de heteroarila, NR16R17 e heterocicloalquila.
[0067] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R5 é selecionado de NR16R17 e heterocicloalquila.
[0068] Em todavia uma outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R5 é NR16R17.
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14/349 [0069] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R6 e R7 são independentemente selecionados de H, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi e (C3-C6)cicloalquila.
[0070] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R6 é H e R7 é selecionado de (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi e (C3-C6)cicloalquila.
[0071] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R6 é H e R7 é selecionado de metóxi (OCH3), etóxi (OCH2CH3) e (C3-C6)cicloalquila.
[0072] Em todavia uma outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R6 é H e R7 é ciclopropila.
[0073] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o comr22 x r23
Figure BRPI0813244B1_D0003
posto de fórmula (I) em que R16 é x .
[0074] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o com posto de fórmula (I) em que R16 é K .
[0075] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R16 é I [0076] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece
Figure BRPI0813244B1_D0004
o composto de fórmula (I) em que R16 é , em que R22 e R23 cada independentemente representa (Ci-C6)alquila, ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel (C3-C7)cicloalquila.
[0077] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R17 é selecionado de H e (Ci-C6)alquila.
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15/349 [0078] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R17 é H.
[0079] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R22 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, heterocicloalquila e arila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos R28.
[0080] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R22 é selecionado de H e (Ci-C6)alquila; em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com um grupo R28 único.
[0081] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R22 é selecionado de H e (Ci-C6)alquila ramificada; em que a referida (Ci-C6)alquila ramificada é substituída com um grupo R28 único.
[0082] Em todavia ainda outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R22 é selecionado de H e isopropila; em que a referida isopropila é substituída com um grupo R28 único.
[0083] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R22 é selecionado de H e (Ci-C6)alquila. [0084] Em todavia uma outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R22 é H.
[0085] Todavia em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R22 é metila.
[0086] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R23 é H.
[0087] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R23 é (Ci-C6)alquila.
[0088] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R23 é metila.
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16/349 [0089] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que X é uma ligação.
[0090] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que X é um grupo (CR24R25)n e n é 1.
[0091] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R24 e R25 são independentemente selecionados de H, OH e (Ci-C6)alquila.
[0092] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R24 e R25 são H.
[0093] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R26 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (CiC6)alcóxi, OH, O-arila, halo, arila, NR34R35 e CONR34R35, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados de halo e NR^R35.
[0094] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R26 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (CiC6)alcóxi, OH, halo, arila, NR^R35 e CF3.
[0095] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R26 é selecionado de H, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alcóxi, OH, Cl e F.
[0096] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R27 é H.
[0097] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que cada ocorrência de R28 é independentemente selecionada de heterocicloalquila, halo, CF3, CH2CF3 e NR29R30. [0098] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que cada ocorrência de R28 é independentemente selecionada de heterocicloalquila e NR29R30.
[0099] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que R28 é heterocicloalquila.
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17/349 [00100] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que Z é um anel arila substituído com R26 e R27. [00101] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que Z é um anel fenila substituído com R26 e R27.
[00102] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que heterocicloalquila é um anel monocíclico não aromático, de 5 ou 6 membros, ligado a C ou ligado a N, opcionalmente fundida a um grupo arila, em que o referido anel heterocicloalquila contém:
um átomo de N-, ou um átomo de N- e um NR45, ou um átomo de N- e um átomo de S(O)P ou O, e é opcionalmente substituído sobre carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (CiC6)alcóxi, OH, CN, CF3, halo, NR46R47 e arila, em que a referida (C1C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por arila, (Ci-Ce)alcóxi ou OH; e em que cada grupo arila pode ser opcionalmente substituído com (Ci-Ce)alcóxi (que por sua vez pode ser opcionalmente substituída por NR34R35), (Ci-C6)alquila, OH, CF3 e halo.
[00103] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que halo é selecionado de Cl e F.
[00104] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que halo é F.
[00105] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que n é 1.
[00106] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) em que m é 0.
[00107] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 21/368
18/349
Figure BRPI0813244B1_D0005
(ΙΑ) em que:
[00108] R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (CiC4)alquila e F;
[00109] R22 e R23 são cada independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila;
ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam uma (C3-C4)cicloalquila;
[00110] R26 é (Ci-C6)alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com NR34R35; e [00111] R34 e R35 são independentemente selecionados de H e (CiC6)alquila em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH.
[00112] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R1 é selecionado de H e F.
[00113] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R1 é H.
[00114] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R1 é F.
[00115] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R2 é metila.
[00116] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA) em que R1 é F e R2 é metila.
[00117] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R22 e R23 juntamente com o átomo de
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 22/368
19/349 carbono ao qual eles são ambos ligados formam um anel ciclopropila. [00118] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R22 e R23 cada independentemente representa metila ou etila.
[00119] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R26 é (Ci-Ce)alcóxi substituído com NR^R35, em que R34 e R35 são independentemente selecionados de H e (Ci-C4)alquila em que a referida (Ci-C4)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH.
[00120] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA), em que R26 é selecionado de
- OCH2CH2NH2,
-OCH2CH2NHCH3,
-OCH2CH2NHCH2CH3,
-OCH2CH2NHCH(CH3)2, -OCH2CH2N(CH2CH3)2, -OCH2CH2CH2NHCH3,
-OCH2CH2CH2CH2NHCH3,
-OCH2CH2NHCH2CH2OH,
-OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OH, -OCH2CH2NHCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH2NHCH2CH2CH2OH, e -OCH2CH2NHCH2CH(OH) ch3.
[00121] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA) selecionado de :
/V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
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20/349
N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metilbenzamida
N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metilbenzamida
N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]- benzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida e
/V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00122] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IA) selecionado de :
/V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 24/368
21/349 /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinilJ- benzamida e /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00123] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure BRPI0813244B1_D0006
em que:
[00124] R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (CiC4)alquila e F;
[00125] R6 é (Ci-C4)alcóxi;
[00126] R22 e R23 são cada independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila;
ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam uma (C3-C4)cicloalquila;
[00127] R26 é (Ci-Ce)alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com NR34R35; e [00128] R34 e R35 são independentemente selecionados de H e (CiC6)alquila em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH.
[00129] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R1 é selecionado de H e F.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 25/368
22/349 [00130] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R1 é H.
[00131] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R1 é F.
[00132] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R2 é metila.
[00133] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R6 é metóxi.
[00134] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam um anel ciclopropila.
[00135] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R22 e R23 cada independentemente representa metila ou etila.
[00136] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R26 é (Ci-Ce)alcóxi substituído com NR^R35, em que R34 e R35 são independentemente selecionados de H e (Ci-C4)alquila em que a referida (Ci-C4)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH.
[00137] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID), em que R26 é -OCH2CH2NHCH3.
[00138] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ID) selecionado de :
3-Fluoro-/V-metóxi-4-metil-5-{3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida e
A/-Metóxi-4-metil-3-{3-[(1-{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 26/368
23/349 [00139] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure BRPI0813244B1_D0007
em que:
[00140] R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (CiC4)alquila e F;
[00141] R6 é ciclopropila ou (Ci-C4)alcóxi;
[00142] R22 e R23 são cada independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila;
ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam uma (C3-C4)cicloalquila; e [00143] R34 e R35 são independentemente selecionados de H e (CiC6)alquila em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH.
[00144] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R1 é selecionado de H e F.
[00145] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R1 é H.
[00146] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R1 é F.
[00147] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R2 é metila.
[00148] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R6 é ciclopropila.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 27/368
24/349 [00149] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam um anel ciclopropila.
[00150] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R22 e R23 cada independentemente representa metila ou etila.
[00151] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE), em que R34 e R35 são independentemente selecionados de H e (Ci-C4)alquila.
[00152] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IE) selecionado de :
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzamida e
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00153] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I) selecionado de :
A/-metóxi-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
A/-metóxi-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 R)-1 -fenilpropil]amino]1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida;
A/-metóxi-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-1 -fen i l-3-( 1 -pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 28/368
25/349 /V-ciclopropi l-4-meti l-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[3-(metilamino)propóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-metóxi-4-metil-3-[3-[(1 -metil-1 -feniletil)amino]-2-oxo1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida;
3-[3-[[( 1 /?,2/?)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo1(2H)-pirazinil]-/V-metóxi-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 /?)-1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]propil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
A/-ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[(1,1 -dimetiletil)amino]-2-metil-
1- fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-metóxi-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1 -(1 naftalenil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
A/-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-2metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]-
2- metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-metóxi-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -(1 -naftalenil)-3-(1 pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
A/-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
A/-ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[(1,1 -dimetiletil)metilamino]-2metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
A/-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2/?)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 29/368
26/349 /V-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2S)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
A/-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 /?)-1 -fenilpropil]amino]1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(4-hidróxi-1-piperidinil)-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(dietilamino)-2-metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -fen i l-3-( 1 -piperidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -fen i l-3-( 1 -pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
3-[3-[[( 1 /?,2S)-3-(4-acetil-1 -piperazinil)-2-metil-1 -fenilpro- pil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-3-[3-[[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[2-(3-metilfenil)-1-pirrolidinil]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-3-[3-[2-(2-metoxifenil)-1-pirrolidinil]-2-oxo1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida;
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 30/368
27/349
A/-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida;
/V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida; e
A/-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-metil-1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida, /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-3-(4-metil-1 -piperidinil)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[4-(1-metiletil)1 -pi perazi n i I]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -fen i l-3-( 1 -piperazinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(hexa-hidro-4-metil-1 Λ7-1,4diazepin-1 -i I )-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pi razi n i l]-4-meti Ibenzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(4-fluoro-1-piperidinil)-2-metil1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-2metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[4-(dimetilamino)-1 -piperidinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-1-fenil-3-[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-3-(3-oxo-1 -piperazinil)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec8-i I )-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pi razi n i l]-4-meti I- benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(3/?)-3-metilPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 31/368
28/349
-pi perazi n i I]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(3S)-3-metil1 -pi perazi n i I]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(2-metilpropil)amino]-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(ciclopropilamino)-2-metil-1 fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(2/?)-2-metil1 -pirrolidiniI]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-piraziniI]- benzamida A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[(3S)-3-hidróxi-1-piperidinil]-2metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metiI- benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(3/?)-3-hidróxi-1-piperidinil]-2metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metiI- benzamida A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(2/?)-2-metil1 -piperaziniI]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-piraziniI]- benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)2-metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metiI- benzamida A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-1-fenil-3-(4-tiomorfolinil)propil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]- benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(3S)-3-hidróxi-1-pirrolidinil]-2metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metiI- benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-1-fenil-3-[4-(tetra-hidro-1,1-dióxido-3-tienil)-1-piperazinil]propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]- benzamida
1-[(2S,3/?)-3-[[4-[5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]-2-metil-3-fenilpropil]- 4-piperidinacarboxamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 32/368
29/349 /V-Ciclopropi l-3-[3-[[( 1 /?,2S)-3-[(3/?,5S)-3,5-dimetil-1 -piperazi n i l]-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/7)-pi razi n i l]-4-meti I- benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-1-fenil-3-(4-piperidinilamino)propil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]- benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-(5-metil-2,5diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(2,2-dimetil-1-pirrolidinil)-2metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metiI- benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida.
/V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(1 -piperazinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]- benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(dietilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil- benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(1 -piperidinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(4-metil-1 -piperazinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(4-morfolinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[4-(metilamino)butóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]butóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[4-(4-meti I-1 -piperazinil)butóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 33/368
30/349 /V-Ciclopropi l-4-meti l-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[3-(4-meti I-1 -piperazinil)propóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[1 -metil-2-(4-metil-1 piperazinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]-1metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]-1metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-[(1 -metiletil)amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amInojetóxijfen11]-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metiI- 6benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-(4-piperidinilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]- benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-(3-azetidinilóxi)fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-(3-pirrolidinilóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(4-piperidinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-(3-piperidinilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-(4-piperidinilóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Etóxi-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
4-Meti l-A/-( 1 -metilciclopropil)-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metila- mino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 34/368
31/349
4-Meti l-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -[2-[2-[(1 -metiletil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-(hexa-hidro-4-metil-1 H-1,4-diazepin-1-il)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-[(3/?)-3-hidróxi-1 -pirrolidinil]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[1-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 35/368
32/349 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilmetilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[1 -[2-[2-(1 -piperazinil)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-fluoroetil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -[2-[2-[(1 -metilpropil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -[2-[2-[(2/?)-2-metil-1 -pirrolidinil]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
3-[3-[[1-[2-[2-(ciclobutilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-A/-Ciclopropil-4-metil- benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-[[(1 R)-2-hidróxi-1 -metiletil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-hidroxipropil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
3-[3-[[1-[2-(2-aminoetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo1(2H)-pirazinil]-A/-ciclopropil-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 36/368
33/349 /V-Ciclopropi l-3-fl uoro-4-meti l-5-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-[(1 -metiletil)amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2/?)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]- benzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1 -[2-[2-[( 1 -metiletil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 37/368
34/349 /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2/?)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-etil-1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]propil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil- benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinilJ- benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil- benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -[2-[2-[(1 -metiletil)amino]etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]- benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-h id róxi-1 -(2-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-h id róxi-1 -(3-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-h id róxi-1 -(2-metoxifenil)-2metilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2S)-1 -(2-metilfenil)-2-metil-3-(1 -pi rrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2S)-1 -(3-metilfenil)-2-metil-3-(1 -pi rrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2S)-1 -(2-metoxifenil)-2-metil-3-(1 pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[5-fluoro-2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 38/368
35/349 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[5-fluoro-2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]-5-fluorofenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil- benzamida
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-{3-[(1-{5-fluoro-2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(5-fluoro-2-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-({1-[3-fluoro-2-(2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}etóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)-3-fluorofenil]ciclopropil}amino)-2oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(3-fluoro-2-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-{3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]-3-fluorofenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-{3-[(1-{3-fluoro-2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida
A/-Ciclopropil-4-etil-3-[3-({1-[2-(2-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}etóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida /V-Ciclopropil-4-etil-3-{3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]fenil}-1metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida /V-Ciclopropi l-3-[3-({ 1 -[2-(2-{[(1 R)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}etóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 39/368
36/349 /V-Ciclopropi l-3-[3-({ 1 -[2-(2-{[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}etóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-{[1 -(2-{2-[(1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3il)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-{3-[(1 -{2-[2-(5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etoxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-{3-[(1 -(2-(2-(1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1 (2H)-il}benzamida
A/-Ciclopropil-4-metil-3-{2-oxo-3-[(1-{2-[2-(propilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]pirazin-1(2H)-il}benzamida /V-Ciclopropil-3-[3-({1-[2-({(2/?)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2/?)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2/?)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
N-ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
3-[3-{[1-(2-{[(2/?)-2-Amino-3-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
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37/349 /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzamida
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
A/-(2-{2-[1-({4-[5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-fluoro-2-metilfenil]3-oxo-3,4-di-hidropirazin-2-il}amino)-1-metiletil]fenóxi}etil)glicina
A/-(2-{2-[1-({4-[5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-fluoro-2-metilfenil]3-oxo-3,4-di-hidropirazin-2-il}amino)-1-metiletil]fenóxi}etil)-beta-alanina
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
3-Fluoro-/V-metóxi-4-metil-5-{3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
A/-Metóxi-4-metil-3-{3-[(1-{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 41/368
38/349
A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[1-metil-1-(2-{[2-(metilamino)etil]sulfanil}fenil)etil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
3- {3-[(1-{2-[(2-Aminoetil)sulfanil]fenil}-1-metiletil)amino]-2- oxopirazin-1(2H)-il}-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{3-[(1-metil-1-{2-[3-(metilamino)propil]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(2-{2-[3-(metilamino)propóxi]fen i l}pi rrol id i n-1 -il)-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida
A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[(1R,2S)-2-metil-1-fenil3-pirrolidin-1-ilpropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[(1R,2S)-2-metil-1-fenil3-pi perid i n-1 -ilpropil]amino}-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida
4- Cloro-/V-ciclopropil-3-[3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metila- mino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
4-Cloro-/V-ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]benzamida
4-Cloro-/V-ciclopropil-3-[3-({1-[2-(2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}etóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]benzamida
4-Cloro-/V-ciclopropil-3-[3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]fenil}-1metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]benzamida
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]-4-cloro-/V-ciclopropilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00154] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula (IB):
(IB)
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39/349 em que:
[00155] R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (CiC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, halo, CF3, e CN;
[00156] R3 e R4 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, halo, OH, NR8R9, CF3, CN, arila, heteroarila e CONR10R11, em que a referida (Ci-Ce)alquila e o referido (Ci-Ce)alcóxi são, independentemente, opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados de OH, (Ci-C3)alcóxi, NR12R13, S(O)PR55 e halo;
[00157] R5 é selecionado de H, arila, heteroarila, heterocicloalquila, (C3-C7)cicloalquila, (CR14R15)mNR16R17, S(O)PR16, SO2NR16R17, CH2R16 e OR16;
[00158] R6 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, (C3C7)cicloalquila, heteroarila e arila;
[00159] R7 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, (C3C7)cicloalquila e arila;
ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR18, S e O;
[00160] R8 e R9 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi e (C3-C6)cicloalquila; ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR19, S e O;
[00161] R14 e R15 são selecionados de H e (Ci-Ce)alquila; ou R14 e
R15 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo carbonila (C=O);
[00162] R16 é selecionado de H, arila, (C3-C7)cicloalquila e
Figure BRPI0813244B1_D0008
, em que a referida (C3-C7)cicloalquila pode ser opcionalmente
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40/349 substituída com um grupo arila;
[00163] R17 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila e (C3-C7)cicloalquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de (Ci-C6)alcóxi, (C3-Cio)cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e NR20R21;
[00164] R22 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH,
NR29R30, heterocicloalquila e arila, em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos R28; e em que a referida arila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de (Ci-Ce)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, halo, CF3eOH;
[00165] R23 é selecionado de H e (Ci-Ce)alquila;
ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila;
[00166] X é uma ligação ou um grupo (CR24R25)n;
[00167] R24 e R25 são independentemente selecionados de H, (CiC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, heterocicloalquila e NR39R40; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel heterocicloalquila;
[00168] Z é um anel arila ou heteroarila, em que o referido anel arila ou heteroarila é substituído com R26 e R27;
[00169] R26 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, arila, O-arila, halo, heterocicloalquila, O-heterocicloalquila, heteroarila, O-heteroarila, cicloalquila, O-cicloalquila, S(O)PR34, NR^R35 e CONR34R35, em que a referida (Ci-Ce)alquila ou o referido (Ci-Ce)alcóxi pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halo, heterocicloalquila ou NR^R35;
[00170] R27 é selecionado de H, halo e (Ci-C6)alquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 44/368
41/349 grupos halo;
ou R26 e R27 juntos podem formar um grupo metilenodióxi, quando ligados a átomos de carbono adjacentes do anel arila ou heteroarila;
cada ocorrência de R28 é independentemente selecionada de NR29R30, halo, CH2CF3, CF3, heterocicloalquila, (Ci-Ce)alcóxi, OR36, COOR42, CONR31R32 e SO2NR37R38;
[00171] R29 e R30 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, SO2R41 e C(O)R41, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com NR56R57 ou heterocicloalquila;
[00172] R31 e R32 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila e (C3-C7)cicloalquila; ou R31 e R32 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR33, S e O;
[00173] R34 e R35 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila e C(O)O(Ci-C6)alquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH, halo, (C1C6)alcóxi, NR58R59 e heterocicloalquila; ou R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros; [00174] R36 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila e heterocicloalquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com heterocicloalquila;
[00175] d10 D11 d12 d13 d18 d19 d20 d21 d33 d37 d38 d39 d40 r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\
R41 e R42 são independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila;
m é 0 ou 1;
n é 1 ou 2;
cada ocorrência de p é independentemente selecionada de
0, 1 ou 2;
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42/349 cicloalquila é um anel carbocíclico não aromático, opcionalmente fundida a um grupo arila, em que o referido anel cicloalquila opcionalmente contém, onde possível, até 2 ligações duplas; e em que, a menos que de outro modo estabelecido, a referida cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, halo e NR43R44;
heterocicloalquila é um anel mono- ou bicíclico, não aromático de 3 a 9 membros ligado a C ou ligado a N, opcionalmente fundida a um grupo arila, em que o referido anel heterocicloalquila contém:
ou 2 átomos de NR45, ou um átomo de N-, ou um átomo de N- e um NR45, ou um átomo de N-, um NR45 e um átomo de S(O)p ou O, ou um átomo de N- e um átomo de S(O)p ou O, ou um átomo de S, ou um átomo de O;
opcionalmente contendo, onde possível, 1 ou 2 ligações duplas; e opcionalmente substituída sobre carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, halo, NR46R47 e arila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por arila, (Ci-Ce)alcóxi ou OH; e em que cada grupo arila pode ser opcionalmente substituído com (C1C6)alcóxi (que por sua vez pode ser opcionalmente substituída por NR^R35), (Ci-Cejalquila, OH, CF3 e halo;
arila é um anel aromático contendo 6 ou 10 átomos de carbono; em que, a menos que de outro modo estabelecido, a referida arila pode ser opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR48R49;
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 46/368
43/349 heteroarila é um anel aromático de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo de 1 ou 2 átomos de N e, opcionalmente, um átomo de NR50, ou um átomo de NR50 e um átomo de S ou O, ou um átomo de S, ou um átomo de O; em que, a menos que de outro modo estabelecido, a refe rida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (CiC6)alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR51R52;
[00176] R45 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, C(O)(Ci-C6)alquila,
C(O)O(Ci-C6)alquila e arila, em que a referida (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituída com um grupo selecionado de (Ci-C3)alcóxi, OH, halo, heterocicloalquila e NR29R30; e em que a referida C(O)O(Ci-Ce)al quila é opcionalmente substituída com um grupo arila;
[00177] R50 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila e C(O)O(Ci-Ce)alquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substitu ída com um grupo selecionado de (Ci-C3)alcóxi, OH, halo, (C3-Ce)cicloalquila e NR53R54;
p43 d44 d46 d47 d48 d49 d51 d52 d53 d54 d55 d56 d57 d58 r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ r\ [00178] e R59 são cada independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00179] Para compostos de fórmula (IB), modalidades da invenção incluem aquelas em que cada de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos aqui acima em modalidades da invenção no que diz respeito a compostos de fórmula (I).
[00180] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (IC):
Figure BRPI0813244B1_D0009
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 47/368
44/349 em que:
[00181] R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (CiC6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, halo, CF3, e CN;
[00182] R3 e R4 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, halo, OH, NR8R9, CF3, CN, arila, heteroarila e CONR10R11, em que a referida (Ci-Ce)alquila e o referido (Ci-Ce)alcóxi são, independentemente, opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados de OH, (Ci-C3)alcóxi, NR12R13, S(O)PR55 e halo;
[00183] R5 é selecionado de H, arila, heteroarila, heterocicloalquila, (C3-C7)cicloalquila, (CR14R15)mNR16R17, S(O)PR16, SO2NR16R17, CH2R16 e OR16;
[00184] R6 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, (C3C7)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquil-(Ci-C6)alquila, heteroarila e arila; em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída por halo ou OH;
[00185] R7 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, (C3C7)cicloalquila e arila;
ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR18, S e O;
[00186] R8 e R9 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (Ci-Ce)alcóxi e (C3-C6)cicloalquila; ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR19, S e O;
[00187] R14 e R15 são selecionados de H e (Ci-Ce)alquila; ou R14 e
R15 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo carbonila (C=O);
[00188] R16 é selecionado de H, arila, (C3-C7)cicloalquila e
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45/349
Figure BRPI0813244B1_D0010
, em que a referida (C3-C7)cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um grupo arila;
[00189] R17 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila e (C3-C7)cicloalquila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de (Ci-C6)alcóxi, (C3-Cio)cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e NR20R21;
[00190] R22 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH,
NR29R30, heterocicloalquila e arila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos R28; e em que a referida arila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, halo, CF3eOH;
[00191] R23 é selecionado de H e (Ci-C6)alquila;
ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila;
[00192] X é uma ligação ou um grupo (CR24R25)n;
[00193] R24 e R25 são independentemente selecionados de H, (CiC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, heterocicloalquila e NR39R40; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel heterocicloalquila;
[00194] Z é um anel arila ou heteroarila, em que o referido anel arila ou heteroarila é substituído com R26 e R27;
[00195] R26 é selecionado de H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, arila, O-arila, halo, heterocicloalquila, O-heterocicloalquila, heteroarila, O-heteroarila, cicloalquila, O-cicloalquila, S(O)PR34, NR^R35 e CONR34R35, em que a referida (Ci-C6)alquila ou o referido (Ci-Ce)alcóxi pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halo, heterocicloalquila ou NR^R35;
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 49/368
46/349 [00196] R27 é selecionado de H, halo e (Ci-Ce)alquila, em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos halo;
ou R26 e R27 juntos podem formar um grupo metilenodióxi, quando ligados a átomos de carbono adjacentes do anel arila ou heteroarila;
cada ocorrência de R28 é independentemente selecionada de NR29R30, halo, CH2CF3, CF3, heterocicloalquila, (Ci-Ce)alcóxi, OR36, COOR42, CONR31R32 e SO2NR37R38;
[00197] R29 e R30 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, SO2R41 e C(O)R41, em que a referida (C1C6)alquila pode ser opcionalmente substituída com, OH, NR56R57 ou heterocicloalquila;
[00198] R31 e R32 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila e (C3-C7)cicloalquila; ou R31 e R32 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de NR33, S e O;
[00199] R34 e R35 são independentemente selecionados de H, (C1C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila e C(O)O(Ci-Ce)alquila, em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH, halo, (C1C6)alcóxi, NR58R59 e heterocicloalquila; ou R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros; [00200] R36 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila e heterocicloalquila, em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substituída com heterocicloalquila;
[00201] d10 D11 d12 d13 d18 d19 d20 d21 d33 d37 d38 d39 d40 r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\ , r\
R41 e R42 são independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila;
[00202] méOoul;
[00203] n é 1 ou 2;
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47/349 cada ocorrência de p é independentemente selecionada de 0, 1 ou 2;
cicloalquila é um anel carbocíclico não aromático, opcionalmente fundida a um grupo arila, em que o referido anel cicloalquila opcionalmente contém, onde possível, até 2 ligações duplas; e em que, a menos que de outro modo estabelecido, a referida cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, halo e NR43R44;
heterocicloalquila é um anel mono- ou bicíclico, não aromático de 3 a 9 membros ligado a C ou ligado a N, opcionalmente fundida a um grupo arila, em que o referido anel heterocicloalquila contém:
ou 2 átomos de NR45, ou um átomo de N-, ou um átomo de N- e um NR45, ou um átomo de N-, um NR45 e um átomo de S(O)p ou O, ou um átomo de N- e um átomo de S(O)p ou O, ou um átomo de S, ou um átomo de O;
opcionalmente contendo, onde possível, 1 ou 2 ligações duplas; e opcionalmente substituída sobre carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, halo, =0, NR46R47, -C(O)NR46R47, substituinte bivalente OCH2CH2O- (em que os átomos de oxigênio terminais são ligados ao mesmo átomo de carbono de anel), substituinte bivalente -CH2NHCH2(em que os átomos de carbono terminais são ligados ao mesmo átomo de carbono de anel), um grupo tetra-hidro-1,1-dióxido-3-tienila, e arila, em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por arila, (Ci-C6)alcóxi ou OH; e em que cada grupo arila pode ser opcionalPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 51/368
48/349 mente substituído com (Ci-Ce)alcóxi (que por sua vez pode ser opcionalmente substituída por NR34R35), (Ci-Ce)alquila, OH, CF3 e halo;
arila é um anel aromático contendo 6 ou 10 átomos de carbono; em que, a menos que de outro modo estabelecido, a referida arila pode ser opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de (Ci-Ce)alquila, (Ci-Ce)alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR48R49;
heteroarila é um anel aromático de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo de 1 ou 2 átomos de N e, opcionalmente, um átomo de NR50, ou um átomo de NR50 e um átomo de S ou O, ou um átomo de S, ou um átomo de O; em que, a menos que de outro modo estabelecido, a refe rida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de (Ci-Ce)alquila, (C1C6)alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR51R52;
[00204] R45 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila, C(O)(Ci-Ce)alquila,
C(O)O(Ci-C6)alquila e arila, em que a referida (Ci-Ce)alquila é opcionalmente substituída com um grupo selecionado de (Ci-C3)alcóxi, OH, halo, heterocicloalquila e NR29R30; e em que a referida C(O)O(Ci-Ce)al quila é opcionalmente substituída com um grupo arila;
[00205] R50 é selecionado de H, (Ci-Ce)alquila e C(O)O(Ci-Ce)alquila, em que a referida (Ci-Ce)alquila pode ser opcionalmente substitu ída com um grupo selecionado de (Ci-C3)alcóxi, OH, halo, (C3-Ce)cicloalquila e NR53R54;
p43 d44 d46 d47 d48 d49 d51 d52 d53 d54 d55 d56 d57 d58 r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ r\ [00206] e R59 são cada independentemente selecionados de H e (Ci-Ce)alquila;
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00207] Para compostos de fórmula (IC), modalidades da invenção incluem aquelas em que cada de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos aqui acima em modalidades da invenção no que diz respeito a compostos de fórmula (I).
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49/349 [00208] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) tendo uma figura pICso de p38 alfa de 5,0 ou maior.
[00209] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) tendo uma figura pICso de p38 alfa de 6,0 ou maior.
[00210] Todavia em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) tendo uma figura pICso de p38 alfa de 7,0 ou maior.
[00211] Em todavia uma outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) tendo uma figura pICso de p38 alfa de 8,5 ou maior.
[00212] No contexto das modalidades acima, as figuras pICso de p38 alfa são determinadas de acordo com o ensaio de enzima p38 alfa descrito aqui abaixo.
Definições [00213] A menos que de outro modo estabelecido, halo é selecionado de Cl, F, Br e I;
[00214] Cicloalquila é como definido acima. Exemplos de grupos cicloalquila adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclopenteno, ciclopenta-1,3-dieno, ciclo-hexeno e ciclo-hexa-1,4-dieno (opcionalmente substituído como estabelecido acima). Exemplos de grupos cicloalquila adequados, quando fundidos com arila, incluem indanila e 1,2,3,4-tetra-hidronaftila (opcionalmente substituído como estabelecido acima).
[00215] Heterocicloalquila é como definido acima. Exemplos de grupos heterocicloalquila adequados incluem oxiranila, aziridinila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, Nmetilpiperidinila, morfolinila, N-metil morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil-1-óxido, tiomorfolinil-1,1 -dióxido, piperazinila, N-metilpiperazinila,
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azepinil oxazepinila, diazepinila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinila e
Figure BRPI0813244B1_D0013
Figure BRPI0813244B1_D0014
(opcionalmente substituídos como estabelecido acima). Exemplos de grupos heterocicloalquila adequados, quando fundidos com arila ou heteroarila, incluem 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroimidazopirazina, tetra-hidroimidazopiridina e indolinila (opcionalmente substituídos como estabelecido acima).
[00216] Arila é como definido acima. Exemplos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila (opcionalmente substituídos como estabelecido acima).
[00217] Heteroarila é como definido acima. Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazoíla, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, benzimidazolila, benzotriazolila, quinolinila e isoquinolinila (opcionalmente substituídos como estabelecido acima).
[00218] A menos que de outro modo estabelecido grupos alquila, alcóxi, alquenila e alquinila contendo o número de requisito de átomos de carbono podem ser ramificados ou não ramificados. Exemplos de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, i-propila, nbutila, sec-butila e t-butila. Exemplos de grupos alcóxi adequados incluem metóxi (-OCH3), etóxi (-OCH2CH3), n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi. Exemplos de grupos alquenila adequados incluem
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1,1-etilenila, 1,2-etilenila, 1,1-propilenila, 1,2-propilenila, 1,3-propilenila e 2,2-propileno. Exemplos de grupos alquinila adequados incluem prop1-inila, but-1 -inila, but-2-inila, pent-1 -inila, pent-2-inila e hex-1-inila.
[00219] O termo 'Ligado a C', tais como em 'heterocicloalquila ligada a C', significa que o grupo heterocicloalquila é ligado por meio de um átomo de carbono de anel.
[00220] O termo 'Ligado a Ν', tais como em 'heterocicloalquila ligada a Ν', significa que o grupo heterocicloalquila é ligado por meio de um átomo de nitrogênio de anel.
[00221] Sal farmaceuticamente aceitável significa um sal fisiologicamente ou toxicologicamente tolerável e inclui, quando apropriado, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, (i) onde um composto da invenção contém um ou mais grupos acídicos, por exemplo, grupos carbóxi, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e amônio, ou sais com aminas orgânicas, tais como, dietilamina, /V-metil-glucamina, dietanolamina ou aminoácidos (por exemplo, lisina) e similares; (ii) onde um composto da invenção contém um grupo básico, tais como um grupo amino, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos, tosilatos, benzenossulfonatos, maleatos, fumaratos, xinafoatos, pacetamidobenzoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bissulfatos e similares.
[00222] Em uma modalidade, sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente ácidos carboxílicos e sulfônicos, incluindo, porém não limitados a, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossul
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52/349 fonato (besilato), benzoato, butirato, canforato, canforsulfonato, cansilato, citrato, p-clorobenzenossulfonato, ciclopentato, 2,5-diclorobesilato, digluconato, edisilato, esilato, fumarato, formiato, gluconato, gluco-heptanoato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, heptanoato, hexanoato, hippurato, 2-hidroxietano sulfonato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, pantotenato, pamoato, pamoico, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, pivalato, sacarina, salicilato, estearato, succinato, tartarato, trans-cinamato, trifluoroacetato, xinafoato, xilato (ácido p-xileno-2-sulfônico), undecanoato;
e de ácidos inorgânicos tais como bromidrato, cloridrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, hemissulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico e sulfônico.
[00223] Sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também ser valiosos como intermediários.
[00224] Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
[00225] Para uma revisão de sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00226] Profármaco refere-se a um composto que é convertível in vivo por métodos metabólicos (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação) em um composto da invenção. Grupos adequados para formar profármacos são descritos em ‘The Practice of Medicinal Chemistry, 2a Ed. pp561-585 (2003) e em F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987).
[00227] Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas não solvatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é usado aqui para
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53/349 descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o solvente é água.
[00228] Onde os compostos da invenção existem em uma ou mais formas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereoméricas e tautoméricas, incluindo porém não limitadas às formas cis- e trans, formas Ee Z, formas R-, S- e meso, formas ceto-, e enol. A menos que de outro modo estabelecido uma referência a um composto particular inclui todas as tais formas isoméricas, incluindo misturas racêmicas e outras do mesmo. Onde apropriado tais isômeros podem ser separados de suas misturas pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização). Onde apropriado tais isômeros podem ser preparados pela aplicação de adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
[00229] A pessoa versada reconhecerá que os compostos da invenção podem ser preparados, de maneira conhecida, na variedade de maneiras. As rotinas abaixo são meramente ilustrativas de alguns dos métodos que podem ser empregados para a síntese de compostos de fórmula (I).
R (I) [00230] Consequentemente, a presente invenção fornece um processo para preparar o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende a funcionalização de composto de fórmula (II) em que R1, R2, R3, R5, R6 e R7 são como definido na reivindicação 1 e Li é um grupo de saída, tipicamente halogênio, e opcionalmente realizar um ou mais dos seguintes:
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54/349 (i) converter o composto em outro composto de fórmula (I);
(ii) formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto
Figure BRPI0813244B1_D0015
[00231 ] A funcionalização da posição C5 do anel de 2(1 /-/)-pirazinona do composto de fórmula (II) pode envolver a formação de uma ligação de C-H, C-C, C-N, C-S ou C-O. A reação pode ser catalisada por um metal de transição tal como paládio, ou cobre e convenientemente realizada em um solvente orgânico tal como tolueno, A/-metilpirrolidin-2ona, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, etila acetato, N,Ndimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano e opcionalmente na presença de uma base apropriada tal como trietilamina, N,Ndi-isopropiletilamina, carbonato de sódio,carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, terc-butóxido de sódio e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 200°C. Nas reações de desalogenação, agentes redutores tais como gás de hidrogênio, formiato de sódio, formiato de amônio, ácido fórmico, 1,3- ou 1,4-ciclo-hexadieno pode ser usado. Tipicamente, onde R4é H, formiato de amônio em etanol na presença de A/,/V-di-isopropiletilamina pode ser usado.
[00232] Alternativamente, composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser preparado reagindo o composto de fórmula (III) em que W1 representa um grupo de saída (por exemplo, hidroxila, alcóxi, acilóxi ou halogênio) com composto de fórmula (IV).
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(IV) [00233] Tipicamente, se o composto (III) é em uma forma de éster tal como éster metílico ou etílico, a reação pode ser realizada tratando-se o composto de fórmula (III) com composto de fórmula (IV) na presença de um haleto de organomagnésio, tipicamente cloreto de iso-propilmag nésio ou brometo de ciclopentilmagnésio, ou trialquilalumínio no solvente anidroso adequado tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4dioxano, tolueno, 1,2-dimetoxietano, e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de -78°C até a temperatura ambiente (25°C). Alternativamente, reação de (III) e (IV) pode ser realizada sob condições térmicas em um solvente ou diluente orgânico adequado, por exemplo, tolueno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, A/,/V-dimetilforma mida, A/,/V-dimetilacetamida, /V-metilpirrolidin-2-ona em temperatura elevada, por exemplo, na faixa de 40 a 130 °C.
[00234] No caso onde W1 é OH, o ácido carboxílico pode ser primeiro convertido em um haleto de ácido por tratamento com haleto de oxalila em uma temperatura entre -5 °C e 35 °C em um solvente inerte tal como diclorometano. Tipicamente, o haleto de ácido é então tratado com a amina de fórmula (IV) em um solvente inerte tal como diclorometano na presença de uma base não-nucleofílica tal como A/,/V-di-isopropiletilamina ou trietilamina; ou, quando W1 é OH, o ácido carboxílico pode ser primeiro convertido em outro derivado reativo adequado de fórmula (III), por exemplo, um anidrido misto, por exemplo, um anidrido formado por uma reação do ácido e um cloroformiato tal como cloroformiato de isobutila; um éster, formado por reação com um álcool na presença de ácido ou base; um éster ativo, por exemplo, um éster formado por uma reação do ácido com um fenol tal como pentafluorofenol, com um éster
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56/349 tal como trifluoroacetato de pentafluorofenila ou com um álcool tal como /V-hidroxibenzotriazol;
ou, o ácido de fórmula (III, W1 = OH) pode ser reagido com uma amina de fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento de amida tal como diciclo-hexilcarbodiimida, Pybop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio), 1 -etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida, HATU (metanamínio de 2-(1/-/-7-azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametiluronio-hexafluorofosfato) ou PyBroP (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio).
[00235] Se o composto (III) for uma forma ácida, tais compostos poderão ser preparados por hidrólise de éster correspondente sob condições básicas (por exemplo, tratamento com hidróxido de lítio em mistura de metanol-água), hidrogenolíticas (por exemplo, tratamento com hidrogênio em solvente apropriado na presença de paládio sobre carvão vegetal) ou acídicas (por exemplo, tratamento com HBr a 48% ou ácido trifluoroacético).
[00236] Compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir do composto de fórmula (V) em que W1 representa um grupo de saída (por exemplo, hidroxila, alcóxi, acilóxi ou halogênio), R1, R2, R3 e R5 como definidos na fórmula (I) e L1 é um grupo de saída, tipicamente halogênio, usando métodos descritos para a preparação do composto de fórmula (I) a partir do composto de fórmula (III).
R
Figure BRPI0813244B1_D0018
(V) [00237] Adicionalmente, compostos de fórmula (III) podem ser convenientemente preparados a partir do composto de fórmula (V) em que W1 representa o grupo alcóxi e R1, R2, R3, R5 e L1 são como definidos acima, usando métodos descritos para a preparação do composto de
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Figure BRPI0813244B1_D0019
(VII) fórmula (I) a partir do composto de fórmula (II).
Figure BRPI0813244B1_D0020
(VI) [00238] Compostos de fórmula (V) podem ser convenientemente preparados a partir do composto de fórmula (VI), em que L1 e L2 são grupos de saída, tipicamente halogênio, e R1, R2, R3 são como definidos acima e W1 em um grupo alcóxi, por substituição aromática nucleofílica seletiva do grupo de saída L2 com uma variedade de nucleófilos de fórmula (VII) em que Y representa hidrogênio (por exemplo, em aminas, anilinas, alcoóis, fenóis, tioalcoóis, tiofenóis) ou um metal (por exemplo, em cia netos, reagentes de Grignard). A reação pode ser realizada no solvente orgânico adequado tal comotolueno, /V-metilpirrolidin-2-ona, tetra-hidro furano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, acetato de etila, /V,/V-dimetilforma mida, /V,/V-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano e opcionalmente na presença de uma base apropriada tal como trietilamina, /V,/V-di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), carbonato de sódio,carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de sódio, hidreto de sódio e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de -78 a 200°C, mais convenientemente em temperatura ambiente (25°C). No caso onde R5 é (CR14R15)mNR16R17 em que R14, R15, R16 e R17 são como definidos em reivindicação 1 e m = 0, a reação é tipicamente realizada em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente ou elevada na presença de amina terciária tal como /V,/V-di-isopropiletilamina.
[00239] Além disso, compostos de fórmula (V) onde R5 é arila, heteroarila, alquenila, alquinila ou CH2R16, em que, R16 é como definido na reivindicação 1, podem ser preparados em reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal de transição (por exemplo, reações de acoPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 61/368
58/349 plamento cruzado Suzuki, Negishi, Kumada, Stille, Sonogashira, Hiyama ou Heck) a partir do composto de fórmula (VI) e fórmula (VII) tais como alcenos, alquinas, ácidos borônicos e ésteres dos mesmos, estananos e silanos. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico tal como tolueno, /V-metilpirrolidin-2-ona, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, acetato de etila, /V,/V-dimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano na presença de uma base apropriada tal como trietilamina, /V,/V-di-isopropiletilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, terc-butóxido de sódio, hidreto de sódio e em uma temperatura na faixa, por exemplo, deOa 150°C.
[00240] Em outro método, compostos de fórmula (VI) podem ser preparados a partir do composto de fórmula (IX) em que R1, R2, R3 são como definidos acima e W1 em um grupo alcóxi, por tratamento com reagentes de halogenação adequados, tal como /V-halossuccinimida na presença de uma base como carbonato de sódio e um solvente adequado tal como, por exemplo, /V,/V-dimetilformamida.
Figure BRPI0813244B1_D0021
[00241] Compostos de fórmula (VI) podem ser convenientemente preparados por tratamento do composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo, em que R1, R2, R3 são como definidos acima e W1 é um grupo alcóxi, com os haletos de oxalila correspondentes tais como brometo de oxalila ou cloreto de oxalila no solvente adequado tais como por exemplo, /V,/V-dimetilformamida, clorobenzeno, diclorobenzeno, clorofórmio opcionalmente na presença de sal adequado tal como por exemplo, brometo de tetraetilamônio e em uma temperatura na faixa, por exemplo,
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59/349 de 20 a 200°C. Tipicamente, a reação é realizada com brometo de oxa lila em 1,2-diclorobenzeno a 100°C.
Figure BRPI0813244B1_D0022
[00242] Compostos de fórmula (VIII), onde R1, R2 e R3 são como de finidos acima e W1 é um grupo alcóxi podem ser convenientemente pre parados por tratamento do composto de fórmula (X) ou um sal do mesmo, com o composto de fórmula (XI) em que L3 é um grupo de sa ída, tipicamente halogênio, e é como definido acima. A reação pode ser realizada na presença de uma base não nucleofílica, tais como Λ/,/V-di isopropiletilamina, trietilamina, carbonato de sódio, em um solvente inerte, tais como tolueno, /V-metilpirrolidin-2-ona, tetra-hidrofurano, 1,2dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetato de etila, /V,/V-dimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 150°C, preferivelmente em tetra-hidrofurano na presença de Λ/,/V-diisopropiletilamina ao refluxo.
[00243] Alternativamente, compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados na reação do composto de fórmula (X) com o composto de fórmula (XII), em que R3 é como definido acima, e cianetos tais como, por exemplo, cianeto de sódio, cianeto de potássio ou cianeto de trimetilsilila no solvente adequado tal como por exemplo, acetonitrila, ácido acético, metanol, etanol, água, acetona, tolueno opcionalmente na presença de ácido de Lewis adequado tal como por exemplo, ácido trifluorometanossulfônico, sulfato de magnésio, cloreto de níquel, cloreto de zinco e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 200°C mais convenientemente em temperatura ambiente (25°C).
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Figure BRPI0813244B1_D0023
(ΧΙΗ) (XIV) [00244] Compostos de fórmula (III) podem também ser convenientemente preparados por tratamento do composto de fórmula (XIII), em que R1, R2, R5 são como definidos acima e W1 é um grupo alcóxi, com o composto de fórmula (XIV), em que R3 e R4 são como definidos acima, na presença de base no solvente orgânico adequado tal como por exemplo, metanol.
[00245] Compostos de fórmula (IX), em que R1, R2 e R3 são como definidos acima e W1 é um grupo alcóxi ou alquilamino podem similarmente ser preparados por tratamento do composto de fórmula (XIII) com o composto de fórmula (XIV), onde R3 é H.
NH.
(XV) [00246] Compostos de fórmula (XIII) podem ser convenientemente preparados a partir do composto de fórmula (X) e um derivado de aminoácido correspondente (XV), em que R5 é definido anteriormente e W2 é o grupo hidroxila ou alcóxi, nas reações de acoplamento de amida padrões usando os métodos descritos para a preparação do composto de fórmula (I) a partir do composto de fórmula (III).
[00247] Compostos homoquirais de fórmula (VII), em que R5 é (CR14R15)mNR16R17 onde m = 0, R17 = H e R16 é como definido na reivindicação 1, podem convenientemente ser preparados a partir do composto de fórmula (XVI) em que Z, X, R22 e R23 são como definidos na reivindicação 1 por tratamento com um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido hidrossulfônico ou trifluoroacético, no solvente orgânico adequado, tal como por exemplo, metanol, etanol ou 1,4-dioxano e em
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61/349 uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 100°C, mais convenientemente em temperatura ambiente (25°C). Tipicamente, a reação é realizada com cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano/metanol em temperatura ambiente (25°C).
[00248] Compostos de fórmula (XVI) em que Z, X, R22 e R23 são como definidos na reivindicação 1, podem convenientemente ser preparados reagindo-se o composto de fórmula (XVII) com um derivado adequado do composto de fórmula (XVIII), em que Z e X são como definidos na reivindicação 1 e M é um metal (por exemplo, magnésio, alumínio, cério, lítio, índio) ou metaloide (por exemplo, boro) no solvente adequado, tal como por exemplo, tolueno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano ou diclorometano e opcionalmente na presença de catalisador de metal apropriado, tal como por exemplo, bis(acetonitrila)[(1,2,5,6-q)-1,5-ciclo-octadieno]-ródio, tetrafluoroborato e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de -78 a 100°C. Tipicamente, a reação é realizada com reagentes de Grignard em diclorometano em uma temperatura na faixa, por exemplo, de -40 a 0°C.
Figure BRPI0813244B1_D0024
[00249] Composto de fórmula (XVII) em que R22 e R23 são como definidos na reivindicação 1 podem convenientemente ser preparados reagindo-se o composto de fórmula (XIX) com uma sulfinimina adequada no solvente adequado, tais como por exemplo, tolueno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, diclorometano na presença de agente de desidratação adequado, tais como por exemplo, etóxido de titânio(IV), sulfato de cobre(ll), sulfato de sódio(l) e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 100°C, mais convenientemente em temperatura ambiente (25°C). Tipicamente, a reação é reali
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62/349 zada com (/?) ou (S) 2-metil-2-propanossulfinamida na presença de etóxido de titânio(IV) em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente (25°C).
M-x r22
I X 23 z (XVIII) 0 R (XIX) [00250] Compostos de fórmulas (IV), (VII), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XIX) são comercial mente disponíveis, são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas por aqueles versa dos na técnica.
Figure BRPI0813244B1_D0025
[00251] Compostos de fórmula (X), onde R1, R2 e R3 são como defi nidos acima (em particular R1 = F e R2 = Me) e W1 é um grupo alcóxi podem ser convenientemente preparados por redução do composto de fórmula (XX) onde Z = hidrogênio, cloro, bromo ou iodo, e Y = nitro, nitroso ou amino. Agentes de redução típicos incluem, por exemplo, gás hidrogênio, formiato de sódio, formiato de amônio, ácido fórmico, 1,3ou 1,4-ciclo-hexadieno. Tipicamente a reação pode ser catalisada por um metal de transição tal como paládio e convenientemente realizada em um solvente orgânico tais como, porém não limitados por, tolueno, /V-metilpirrolidin-2-ona, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, acetato de etila, /V,/V-dimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida, 1,2-dime toxietano e opcionalmente na presença de uma base apropriada tal como trietilamina, /V,/V-di-isopropiletilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 200°C. Preferivelmente quando R1 = F e R2 = Me e W1 = OMe, X = Cl e Y = nitro, a
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63/349 reação é realizada usando Pd / C e gás hidrogênio / /V,/V-di-isopropiletilamina ou formiato de amônio em etanol em temperaturas entre a temperatura ambiente e 80 °C.
[00252] Compostos de fórmula (XX) onde W1 é alcóxi podem convenientemente ser preparados a partir de (XX) onde W1 é OH por uma reação de esterificação. Esta pode ser realizada usando um solvente de álcool tal como metanol ou etanol sob por exemplo, catálise de ácido. Tais ácidos podem incluir ácido sulfúrico ou ácido hidrossulfônico ou por meio de adição de clorotrimetilsilano em excesso e podem estarem uma temperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 150 °C, preferivelmente em metanol em temperatura ambiente com clorotrimetilsilano em excesso.
[00253] Compostos do tipo (XX) W1 é OH, Z = Cl, R1 = F R2 = Me são conhecidos na literatura (tal como DE 3441788), ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00254] Esta rotina oferece vantagens significantes sobre as rotinas de literatura alternativa que prosseguem por meio de sais de diazônio de nitroarila potencialmente explosivos (J Chem Soc 1960, 672-6).
[00255] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo para preparação do composto de fórmula (I) como definido aqui acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pela reação do composto de fórmula (III):
R‘
R (III) em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (I) e W1 é um grupo de saída;
com o composto de fórmula (IV):
Figure BRPI0813244B1_D0026
(IV)
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64/349 em que R6 e R7 são como definidos na fórmula (I).
[00256] Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos processos da presente invenção certos grupos funcionais tais como grupos hidróxi, carbóxi ou amino nos reagentes de partida ou compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção. Desse modo, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver em um certo estágio a proteção com e/ou a remoção de um ou mais grupos de proteção. A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991) e ‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Tieme Verlag (1994). Os compostos de fórmula (I) acima podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável usando métodos convencionais.
[00257] Alguns dos compostos intermediários usados na preparação de compostos de fórmula (I) são por si próprios novos compostos. Consequentemente, em uma modalidade a presente invenção também fornece o composto de fórmula (VA) ou um sal do mesmo
Figure BRPI0813244B1_D0027
em que:
[00258] W1 é OH ou (Ci-C4)alcóxi;
[00259] R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (CiC4)alquila e F;
[00260] R4 é H ou Br;
[00261] R22 e R23 cada independentemente representa metila, ou R22
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65/349 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam um anel ciclopropila; e [00262] R26 é selecionado de OH, OCH2Ph ou OCH2CH2CI.
[00263] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (VA), ou um sal do mesmo, em que W1 é OH ou OMe; R1 é H ou F; R2 é metila; R4 é H ou Br;
[00264] R22 e R23 cada independentemente representa metila, ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam um anel ciclopropila; e [00265] R26 é OH, OCH2Ph ou OCH2CH2CI.
[00266] Em outra modalidade a presente invenção também fornece o composto de fórmula (VIA) ou um sal do mesmo
Figure BRPI0813244B1_D0028
(VIA) em que:
[00267] W1 é OH ou (Ci-C4)alcóxi; e [00268] R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (C1C4)alquila e F.
[00269] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (VIA), ou um sal do mesmo, em que W1 é OH ou OMe; R1 é H ou F; e R2 é metila.
[00270] Em outra modalidade a presente invenção fornece o composto (XXI), ou um sal do mesmo,
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Figure BRPI0813244B1_D0029
[00271] Os compostos da invenção têm atividade como produtos farmacêuticos, em particular como inibidores de p38 cinase. Doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos incluem:
1. trato respiratório·, doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e induzida por poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todas as severidades, e outras causas de hiper-reatividade da via aérea; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão do fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia antineoplásica complicando com fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;
2. osso e articulações·, artrítides associadas com ou incluindo
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67/349 osteoartrite/osteoartrose, tanto primárias quanto secundárias a, por exemplo, displasia do quadril congênita; espondilite cervical e lombar, e dor do pescoço e dorsal inferior; artrite reumatoide e doença de Still; espondiloartropatias seronegativas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondartropatia indiferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas à infecção e distúrbios ósseos tais como tuberculose, incluindo doença de Pott e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota por urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, e inflamação de tendão, bursal e sinovial relacionada à apatita de cálcio; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso sistêmico, doença do tecido conjuntivo mista, e doença do tecido conjuntivo indiferenciada; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimialgia reumática; artrite juvenil incluindo artrítides inflamatórias idiopáticas de qualquer que seja a distribuição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites incluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor dorsal inferior; febre familiar do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, e febre familiar hibérnica, doença de Kikuchi; artralgias induzidas por fármaco, tendinites, e miopatias;
3. dor e remodelagem de tecido conjuntivo de distúrbios musculoesqueléticos devido a dano [por exemplo, dano de esportes] ou doença\ artrítides (por exemplo, artrite reumatoide, osteoartrite, gota ou artropatia por cristal), outras doença articular (tal como degeneração de disco intervertebral ou degeneração de articulação temporomandibular), doença de remodelagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, esclerodermia, distúrbio de tecido
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68/349 conjuntivo misto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo retardada; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, piodermatite gangrenosa, sarcoide da pele, lúpus eritematoso discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia areata, calvície de padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erupções por fármaco fixas;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica perene e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; distúrbios autoimunes, degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas, e bacterianas;
6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celíaca, síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas à alimentação que podem ter efeitos remotos do intestino (por exemplo, hemicrânia, rinite ou eczema);
7. abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e viral; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda quanto crônica;
8. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulone
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69/349 frite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvovaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina quanto feminina);
9. rejeição de aloenxerfo·. aguda e crônica seguindo, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou seguindo transfusão de sangue; ou doença de enxerto versus hospedeiro crônica;
10. CNS: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; ateroesclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, quer de origem central quer periférica) incluindo dor visceral, cefaléia, hemicrânia, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor articular e óssea, dor originando de câncer e invasão de tumor, síndromes de dor neuropática incluindo neuropatias diabéticas, pós-herpéticas, e associadas a HIV; neurosarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciíte eosinofílica, síndrome de hiper-lgE, síndrome antifosfolipídeo;
12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo síndrome de deficiência imune adquirida (AIDS), hanseníase, síndrome de Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. cardiovascular. aterosclerose, afetando a circulação coronariana e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcoide do miocárdio; danos de reperfusão isquêmicos; endocardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por
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70/349 exemplo, sifilítica); vasculites; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose venosa profunda e complicações de veias varicosas;
14. oncologia\ tratamento de cânceres comuns incluindo tumores de próstata, mama, pulmão, ovário, pancreático, intestino e cólon, estômago, pele e cérebro e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásicas; e,
15. trato gastrointestinal·, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica, colite indeterminada, distúrbio do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, diarréia não inflamatória, alergias relacionadas à alimentação que têm efeitos remotos do intestino, por exemplo, hemicrânia, rinite e eczema.
[00272] Consequentemente, a presente invenção também fornece o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
[00273] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso do composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
[00274] No contexto do presente relatório descritivo, o termo terapia também inclui profilaxia a menos que haja indicações específicas ao contrário. Os termos terapêutico e terapeuticamente devem ser construídos consequentemente.
[00275] Um outro aspecto da invenção fornece o método de tratar um estado de doença no mamífero sofrendo de, ou em risco de, a referida
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71/349 doença, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00276] A presente invenção também fornece o uso do composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível).
[00277] A presente invenção também fornece o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de COPD.
[00278] A presente invenção também fornece o uso do composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma.
[00279] A presente invenção também fornece o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de asma.
[00280] A presente invenção também fornece o método de tratar doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível), no animal de sangue quente, tal como homem, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00281] A presente invenção também fornece o método de tratar asma no animal de sangue quente, tal como homem, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE)
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72/349 como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00282] A fim de usar um composto da invenção para o tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, tal como homem, o referido ingrediente é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
[00283] Portanto em outro aspecto a presente invenção fornece a composição farmacêutica que compreende um composto da invenção como anteriormente definido e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Num outro aspecto a presente invenção fornece um processo para a preparação da referida composição, que compreende misturar o ingrediente ativo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica, por exemplo, compreenderá de 0,05 a 99% em peso (porcentagem por peso), tal como de 0,05 a 80% em peso, por exemplo, de 0,10 a 70% em peso, tal como de 0,10 a 50% em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em peso sendo baseadas na composição total.
[00284] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas de maneira padrão para a condição de doença que é desejada para tratar, por exemplo, por administração tópica (tal como ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele), oral, retal ou parenteral. Para estes propósitos os compostos desta invenção podem ser formulados por métodos conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, aerossóis, formulações de pó seco, comprimidos, cápsulas, xaropes, pós, grânulos, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, emulsões (lipídeo), pós dispersíveis, supositórios, unguentos, cremes, gotas e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas injetáveis estéreis.
[00285] Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração oral em forma de dosagem unitária,
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73/349 por exemplo, um comprimido ou cápsula, que contém entre 0,1 mg e 1 g de ingrediente ativo.
[00286] Em outro aspecto a composição farmacêutica da invenção é uma adequada para injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Cada paciente pode receber, por exemplo, uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de 0,01 mgkg·1 a 100 mgkg·1 do composto, por exemplo, na faixa de 0,1 mgkg'1 a 20 mgkg'1 desta invenção, a composição sendo administrada 1 a 4 vezes por dia. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser administrada por meio de uma injeção em bolus. Alternativamente a dose intravenosa pode ser administrada por infusão contínua durante um período de tempo. Alternativamente cada paciente receberá uma dose oral diária, que é aproximadamente equivalente à dose parenteral diária, a composição sendo administrada 1 a 4 vezes por dia [00287] Outra composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração inalada, a inalação sendo um método particularmente útil para administrar os compostos da invenção quando tratando doenças respiratórias tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma. Quando administrados por inalação os compostos de fórmula (I) podem ser usados eficazmente em doses na faixa pg, por exemplo, 0,1 a 500 pg, 0,1 a 50 pg, 0,1 a 40 pg, 0,1 a 30 pg, 0,1 a 20 pg, 0,1 a 10 pg, 5 a 10 pg, 5 a 50 pg, 5 a 40 pg, 5 a 30 pg, 5 a 20 pg, 5 a 10 pg, 10 a 50 pg, 10 a 40 pg 10 a 30 pg, ou 10 a 20 pg de ingrediente ativo.
[00288] Em uma modalidade da invenção, é fornecida a composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção como anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, que é formulado para administração inalada.
[00289] Quando administrada por inalação, dispositivos inaladores
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74/349 dosimetrados podem ser usados para administrar o ingrediente ativo, disperso no propelente adequado e com ou sem excipientes adicionais tais como etanol, tensoativos, lubrificantes ou agentes estabilizantes. Propelentes adequados incluem propelentes de hidrocarboneto, clorofluorocarbono e hidrofluoroalcano (por exemplo, heptafluoroalcano), ou misturas de quaisquer tais propelentes. Propelentes preferidos são P134a e P227, cada dos quais pode ser usado sozinho ou em combinação com outros propelentes e/ou tensoativo e/ou outros excipientes. Suspensões ou, preferivelmente, soluções aquosas nebulizadas podem também ser empregadas, com ou sem um ajuste de pH e/ou tonicidade adequado, como formulações de dose unitária ou múltiplas doses.
[00290] Inaladores de pó seco podem ser usados para administrar o ingrediente ativo, sozinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, no último caso como um pó finamente dividido ou como uma mistura ordenada. O inalador de pó seco pode ser de dose única ou múltiplas doses e pode utilizar um pó seco ou uma cápsula contendo pó.
[00291] Inalador dosimetrado, nebulizador e dispositivos inaladores de pó seco são bem-conhecidos e uma variedade de tais dispositivos é disponível.
[00292] A invenção também refere-se a terapias de combinação em que um composto da invenção ou composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto da invenção, é administrado concomitantemente ou sequencialmente ou como uma preparação combinada com outros agentes ou agente terapêutico, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
[00293] Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias tais como (porém não restritas a) artrite reumatoide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e doença do intestino inflamatória, os compostos da invenção podem ser
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75/349 combinados com os agentes listados abaixo.
[00294] Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (a seguir NSAIDs) incluindo inibidores de ciclo-oxigenase COX-1 / COX-2 não seletivos quer aplicados topicamente quer sistemicamente (tal como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina); inibidores de COX-2 seletivos (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); doadores de óxido nítrico de inibição de ciclo-oxigenase (CINODs); glicocorticosteroides (quer administrados por vias tópicas, orais, intramusculares, intravenosas, quer intra-articulares); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras preparações ouro parenterais ou orais; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tais como derivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricionais tais como glicosamina.
[00295] A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção juntamente com uma citocina ou agonista ou antagonista de função de citocina, (incluindo agentes que agem nas trilhas de sinalização de citocina tais como moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gama-interferons; fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-1); interleucinas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas ou inibidores de interleucina tais como anakinra', inibidores de fator de necrose de tumor alfa (TNF-α) tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo, infliximab; adalimumab, e CDP-870) e antagonistas de receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tal como etanercept) e agentes de baixo peso molecular tal como pentoxifilina.
[00296] Além disso, a invenção refere-se à combinação de um composto da invenção com um anticorpo monoclonal alvejando linfócitos B
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76/349 (tais como CD20 (rituximab), MRA-alLI6R e linfócitos T, CTLA4-lg, HuMax 11-15).
[00297] A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção com um modulador de função de receptor de quimiocina tal como um antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRI para a família C-X3-C.
[00298] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção com um inibidor de matriz metaloprotease (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, bem como agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP12, incluindo agentes tais como doxiciclina.
[00299] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de biossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; a N-(5-substituído)-tiofeno-2alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas; um metoxitetra-hidropirano tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de 2-cianonaftaleno substituído por piridinila tal como L-739.010; um composto de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; ou um composto de indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY x 1005.
[00300] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista de receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, e LTE4 selecionados do grupo que consiste nos fenotiazin-3-1s tais como L-651,392; compostos de amidino tais como
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CGS-25019c; benzoxalaminas tais como ontazolast; benzenocarboximidamidas tais como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195.
[00301 ] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como uma metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor da isoenzima de PDE seletiva incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.
[00302] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista de receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, feniramina sulfônica, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; aplicados oralmente, topicamente ou parenteralmente.
[00303] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de bomba de próton (tal como omeprazol) ou um antagonista de receptor de histamina tipo 2 gastroprotetor.
[00304] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista do receptor de histamina tipo 4.
[00305] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente simpatomimético vasoconstritor agonista do adrenoceptor alfa-1/alfa-2, tais como propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.
[00306] A presente invenção também se refere à combinação de um
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78/349 composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente anticolinérgico incluindo um antagonista de receptor muscarínico (M1, M2, e M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrrolato, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina.
[00307] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um agonista de beta-adrenoceptor (incluindo beta receptor subtipos 1-4) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, ou indacaterol ou um enantiômero quiral do mesmo.
[00308] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou sódio de nedocromila.
[00309] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção com um glicocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona. [00310] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção com um agente que modula um receptor de hormônio nuclear tal como PPARs.
[00311 ] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com uma preparação de imunoglobulina (Ig) ou Ig ou uma função Ig moduladora de antagonista ou anticorpo tal como anti-lgE (por exemplo, omalizumab).
[00312] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e outro agente anti-inflamatório sistêmico ou topicamente aplicado, tal como talidomida ou um derivado do mesmo, um retinóide, ditranol ou calcipotriol.
[00313] A presente invenção todavia também se refere à combinação
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79/349 de um composto da invenção e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina tal como sulfassalazina, messalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomoduladores tais como as tiopurinas, e corticosteroides tais como budesonídeo.
[00314] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção junto com um agente antibacteriano tal como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolídeo, uma beta-lactama, uma fluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente antiviral incluindo aciclovir, fanciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protease tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; a inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeo tal como nevirapina ou efavirenz.
[00315] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente cardiovascular tal como um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador de beta-adrenoceptor, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista de receptor de angiotensina-2; um agente redutor de lipídeo tal como uma estatina ou um fibrato; um modulador de morfologia de célula sanguínea tal como pentoxifilina; trombolítico, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaqueta.
[00316] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente de CNS tal como um antidepressante (tal como sertralina), um fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenila, L-dopa, ropinirol, pramipexol, um inibidor MAOB tais como selegina e rasagilina, um inibidor de comP tal comotasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de recaptação de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonista de dopamina ou um inibidor de
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80/349 sintase de óxido nítrico neuronal), ou um fármaco anti-Alzheimer tal como donepezila, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato.
[00317] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgésico de ação central ou periférica (por exemplo, um opioide ou derivado do mesmo), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, amitriptilina ou outro(s) agente(s) antidepressante, paracetamol, ou um agente anti-inflamatório não esteroidal. [00318] A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com um agente anestésico local parenteralmente ou topicamente aplicado (incluindo inalado) tal como lignocaína ou um derivado do mesmo.
[00319] Um composto da presente invenção pode também ser usado em combinação com um agente antiosteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxifeno, ou um bifosfonato tal como alendronato. [00320] A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista de fator de ativação de plaqueta (PAF); (iii) inibidor de enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de cinase tal como um inibidor de tirosina cinase (tal como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, mesilato de Imatinib ou Gefitinib), uma serina / treonina cinase (tal como um inibidor de uma MAP cinase tal como p38, JNK, proteína cinase A, B ou C, ou IKK), ou uma cinase envolvida em regulação de ciclo celular (tal como uma cinase dependente de ciclina); (viii) inibidor de desidrogenase de glicose6 fosfato; (ix) antagonista de receptor de quinina-B1. - ou B2; (x) agente antigota, por exemplo, colquicina; (xi) inibidor de xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) agente uricossúrico, por exemplo, probenecid,
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81/349 sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) scretagogo de hormônio de crescimento; (xiv) fator de crescimento transformante (TGFp); (xv) fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) fator de estimulação de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista de receptor de taquicinina NK1 ou NK3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor de elastase tal como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor de enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor de sintase de óxido nítrico induzida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga de receptor quimioatraente expressa em células TH2, (tal como um antagonista de CRTH2); (xxiv) inibidor de P38; (xxv) agente modulador da função de receptores semelhantes a dobre de sino (TLR), (xxvi) agente modulador da atividade de receptores purinérgicos tal como P2X7; ou (xxvii) inibidor de ativação de fator de transcrição tal como NFkB, API, ou STATS.
[00321 ] Um composto da invenção pode também ser usado em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo, agentes adequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma combinação do mesmo, como usado em oncologia médica, tais como um agente de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, ambucila sulfônica, busulfan ou uma nitrosoureia); um antimetabólito (por exemplo, um antifolato tal como uma 5-fluorouracila ou tegafur semelhante à fluoropirimidina, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citocina, hidroxiureia, gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumor (por exemplo, uma antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um
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82/349 agente antimitótico (por exemplo, um alcalóide vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorelbina, ou um taxoide tal como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo, uma epipodofilotoxina tal como etoposídeo, teniposídeo, ansacrina, topotecano ou uma camptotecina);
(ii) um agente citostático tal como um antioestrogênio (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um sub-regulador de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), um antiandrogênio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina ou buserelina), um progestogênio (por exemplo, acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a-redutase tal como finasterida;
(jjj) um agente que inibe a invasão de célula de câncer (por exemplo, um inibidor de metaloproteinase semelhante a marimastat ou um inibidor de função de receptor de ativador de plasminogênio de urocinase);
(iv) um inibidor de função de fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab, ou o anticorpo anti-erbb1 cetuximab [0225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de serina/treonina cinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor de tirosina cinase da família EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família de fator de crescimento derivado de
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83/349 plaqueta, ou um inibidor da família de fator de crescimento de hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como aquele que inibe os efeitos de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo de fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab, um composto descrito em WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que trabalha por outro mecanismo (por exemplo, linomida, um inibidor de função de integrina ανβ3 ou uma angiostatina);
(vi) um agente de dano vascular tal como combretastatina A4, ou um composto descrito em WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente usado em terapia antissenso, por exemplo, aquela direcionada a um dos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, uma antissenso anti-ras;
(viii) um agente usado no método de terapia de gene, por exemplo, métodos para substituir genes aberrantes tal como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, métodos GDEPT (terapia de profármaco de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles usando citocina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de gene de resistência a múltiplos fármacos; ou (ix) um agente usado em um método imunoterapêutico, por exemplo, métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia da célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas por citocina, métodos usando linhagens de célula
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84/349 de tumor transfectadas por citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos.
[00322] Em uma outra modalidade a presente invenção fornece produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é o composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) como anteriormente descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado de • um inibidor de fosfodiesterase • um agonista de 32-adrenoceptor • um modulador de função de receptor de quimiocina • um inibidor de protease • um agonista de receptor de glicocorticoide esteroidal • um agente anticolinérgico, e • um agonista de receptor glicocorticoide não esteroidal.
[00323] O produto farmacêutico de acordo com esta modalidade pode, por exemplo, ser composição farmacêutica compreendendo o primeiro e outros ingredientes ativos em mistura. Alternativamente, o produto farmacêutico pode, por exemplo, compreender o primeiro e outros ingredientes ativos em preparações farmacêuticas separadas adequadas para administração simultânea, sequencial ou separada a um paciente em necessidade do mesmo.
[00324] O produto farmacêutico desta modalidade é de uso particular no tratamento de doenças respiratórias tais como asma, COPD ou rinite. [00325] Exemplos de um inibidor de fosfodiesterase que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de PDE4 tal como um inibidor da isoforma PDE4D, um inibidor de PDE3 e um inibidor de PDE5. Exemplos incluem os compostos (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-indanilóxi-5-metóxi-2-piridil]propenonitrila,
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N-[9-amino-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-3-carboxamida (C1-1044),
3-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzil)-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-1Hindol-2-carboxamida, (1 S-exo)-5-[3-(biciclo[2,2,1 ]hept-2-ilóxi)-4-metoxifenil]tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (Atizoram),
N-(3,5,dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-1Hindol-3-il]-2-oxoacetamida (AWD-12-281),
3-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2Hisoindol-2-propanamida (CDC-801),
N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida (C1-1018),
Ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano-1-carboxílico (Cilomilast),
8-amino-1,3-bis(ciclopropilmetil)xantina (Cipanfilina),
N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-8-metóxi-5-quinolinacarboxamida (D-4418),
5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilideno)-2-iminotiazolidin-4ona (Darbufelona),
2-metil-1 -[2-(1 -metiletil)pirazolo[1,5-a] pi rid i η-3-i I]-1 -propanona (Ibudilast),
2- (2,4-diclorofenilcarbonil)-3-ureidobenzofuran-6-il metanossulfonato (Lirimilast), (-)-(R)-5-(4-metóxi-3-propoxifenil)-5-metiloxazolidin-2-ona (Mesopram), (-)-cis-9-etóxi-8-metóxi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-6(4-di-isopropilaminocarbonilfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina (Pumafentrina),
3- (ciclopropilmetóxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridil)-4-(difluorometóxi)benzamida (Roflumilast),
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86/349 o N-óxido de Roflumilast, ácido 5,6-dietoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (Tibenelast), 2,3,6,7-tetra-hidro-2-(mesitilimino)-9,10-dimetóxi-3-metil-4Hpirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (trequinsina) e
3-[[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-metil]-N-etil-8-(1-metiletil)-3H-purine-6-amina (V-11294A).
[00326] Exemplos de um agonista de 32-adrenoceptor que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol (por exemplo, como sulfato), formoterol (por exemplo, como fumarato), salmeterol (por exemplo, como xinafoato), terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por exemplo, como mesilato), pirbuterol ou indacaterol. O agonista de 32-adrenoceptor desta modalidade pode ser um agonista β2 de longa ação, por exemplo, salmeterol (por exemplo, como xinafoato), formoterol (por exemplo, como fumarato), bambuterol (por exemplo, como cloridrato), carmoterol (TA 2005, quimicamente identificado como 2(1 H)Quinolona, 8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-[[2-(4-metóxi-fenil)-1 -metiletil]amino]etil]-monocloridrato, [R-(R*,R*)] também identificado por Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 e descrito na Patente U.S. n° 4.579.854), indacaterol (CAS n° 312753-06-3; QAB-149), derivados de formanilida, por exemplo, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]óxi}-butil)-benzenossulfonamida como descrito em WO 2002/76933, derivados de benzenossulfonamida, por exemplo, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróximetil)fenil]etil}amino)-hexil]óxi}butil)benzenossulfonamida como descrito em WO 2002/88167, agonistas de receptor de anilina de arila como descrito em WO 2003/042164 e WO 2005/025555, derivados de indol como descrito em WO 2004/032921, em US 2005/222144, compostos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 e GSK 678007.
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87/349 [00327] Exemplos de um modulador de função de receptor de quimiocina que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um antagonista de receptor CCR1.
[00328] Exemplos de um inibidor de protease que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de neutrófilo elastase ou um inibidor de MMP12.
[00329] Exemplos de um agonista de receptor de glicocorticoide esteroidal que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem budesonida, fluticasona (por exemplo, como éster de propionato), mometasona (por exemplo, como éster de furoato), beclometasona (por exemplo, como 17-propionato ou ésteres de 17,21-dipropionato), ciclesonida, loteprednol (como por exemplo, etabonato), etiprednol (como por exemplo, dicloacetato), triancinolona (por exemplo, como acetonida), flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por exemplo, como éster de propionato), prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres esteroides por exemplo, éster de S-fluorometila de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-113-hidróxi16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-173-carbotioico, éster de S-(2-oxotetra-hidro-furan-3S-il) de ácido 6a,9a-difluoro-113-hidróxi-16a-metil-3oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-173-carbotioico e éster de Sfluorometila de ácido 6a,9a-difluoro-113-hidróxi-16a-metil-17a-[(4-metil1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-173-carbotioico, ésteres esteroides de acordo com DE 4129535, esteroides de acordo com WO 2002/00679, WO 2005/041980, ou esteroides GSK 870086, GSK 685698 e GSK 799943.
[00330] Exemplos de um agente anticolinérgico que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem por exemplo, um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo, um antagonista de M1, M2 ou M3, tal como um antagonista de M3) por exemplo, ipratrópio (por exemplo, como brometo), tiotrópio (por exemplo,
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88/349 como brometo), oxitrópio (por exemplo, como brometo), tolterodina, pirenzepina, telenzepina, brometo de glicopirrônio (tal como brometo de R,R-glicopirrônio ou uma mistura de brometo de R,S- e S,R-glicopirrônio); mepensolato (por exemplo, como brometo), um derivado de quinuclidina tal como brometo de 3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacetóxi)-1-(3fenoxipropil)-1-azônia-biciclo[2,2,2]octano como descrito em US 2003/0055080, derivados de quinuclidina como descrito em WO 2003/087096 e WO 2005/115467 e DE 10050995; ou GSK 656398 ou GSK 961081.
[00331] Exemplos de um modulator de um agonista de receptor glicocorticoide não esteroidal que podem ser usados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem aqueles descritos no W02006/046916.
Métodos Experimentais
[00332] As seguintes abreviações foram usadas:
DMF A/,/V-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
THF tetra-hidrofurano
DMA /V,/V-dimetilacetamida
DCM diclorometano.
[00333] Nos exemplos os espectros de RMN foram medidos em um
espectrômetro Varian Unity Inova em uma frequência de próton de 300 ou 400 MHz. As reações que foram aquecidas por irradiação de microondas foram realizadas usando um CEM Discover Microwave. Exemplos tendo centro quiral podem aparecer em RMN como uma misura de rotâmeros. Os espectros foram medidos em um espectrômetro Agilent 1100 MSD G1946D ou um espectrômetro Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Separações de HPLC preparativa foram realizadas usando uma coluna Waters Symmetry® ou Xterra® ou Fenomenex Gemini® usando 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso : acetonitrila, 0,1%
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89/349 de amônia aquosa : acetonitrila ou 0,1% de acetato de amônio: acetonitrila como o eluente. Resina de SCX e NH2 foram obtidas de Varian Incorporated. Os nomes de composto foram gerados usando o pacote de software de denominação comercial mente disponível índice ACDLABS 8,0.
Exemplo 1 /V-Ciclopropil-3-[3-(2-fluoro-benzilamino)-2-oxo-2H-pirazin-1-il]-4metil-benzamida
a) éster metílico de ácido 3-[(cianometil)amino]-4-metil-benzoico [00334] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-amino-4metil-benzoico, (10,0 g) em tetra-hidrofurano seco foi adicionada N,Ndi-isopropiletilamina (12,6 mL) seguida pela adição de bromoacetonitrila (5,1 mL). A reação foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio com agitação durante 12 horas. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. Os orgânicos reunidos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (12,4 g).
MS: APCI(+ve) 178 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 300MHz) 7,31 (1H, dd), 7,23 - 7,17 (2H, m), 5,91 (1H, t), 4,33 (2H, d), 3,83 (3H, s), 2,17 (3H, s).
b) éster metílico de ácido 3-(3,5-Dibromo-2-oxo-2H-pirazin-1-il)-4metil-benzoico [00335] Ao éster metílico de ácido 3-[(cianometil)amino]-4-metil-benzoico (Exemplo 1a, 5,0 g) foram adicionados 1,2-diclorobenzeno (50 mL) e brometo de oxalila (11,5 mL). A reação foi aquecida a 100°C durante quatro horas antes de os voláteis serem removidos sob pressão
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90/349 reduzida e o resíduo azeotropado duas vezes com tolueno. Purificação (Cromatografia de S1O2 eluindo com diclorometano) produziu o composto do subtítulo como um sólido (7,2 g).
MS: APCI(+ve) 401/ 403/ 405 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,08 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,29 (1H, s), 3,92 (3H, s), 2,25 (3H, s).
c) /V-Ciclopropil-3-[3-(2-fluoro-benzilamino)-2-oxo-2H-pirazin-1-il]-
4-metil-benzamida [00336] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1g) em tetra-hidrofurano (1 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram adicionadas trietilamina (38 pL) e 2-fluoro-benzenometanamina (31 pL). A reação foi agitada durante a noite antes da adição de ciclopropilamina (0,13 mL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 750 pL) em gotas. Após agitar durante 30 minutos, etanol (2 mL) foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (0,3 g) e 10% de paládio sobre carbono (30 mg). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 60 minutos a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (58 mg).
MS: APCI(+ve) 393 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,44 (1H, d), 7,90 - 7,85 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,35 - 7,26 (2H, m), 7,20 - 7,13 (2H, m), 6,82 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,64 (1H, dd), 4,54 (1H, dd), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m).
[00337] Os seguintes exemplos 2-49 (tabela 1) foram preparados e purificados de uma maneira similar ao Exemplo 1c.
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Exemplo 2 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 3 /V-Ciclopropil-3-[3-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]4-metil-benzamida
Exemplo 4 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino]-2-oxo1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 5 /V-Ciclopropil-3-[3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 6 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[3-(4-morfolinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinilj-benzamida
Exemplo 7 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(metilamino)-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida,
Exemplo 8 /V-Ciclopropil-3-[3-[(3-metoxipropil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 9 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[2-(2-piridinil)etil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 10 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(2-feniletil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 11 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(fenilmetil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
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Exemplo 12 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(fenilamino)-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 13 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(3-metoxifenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 14
4-Metil-3-[3-[[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-(1-metilpropil)-benzamida
Exemplo 15 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 R)-1 -fe n i leti l]am i no]-1 (2/-/)-pi razi n i I]benzamida
Exemplo 16 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1 -naftalenil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 17 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R)-2,3-d i-h id ro-1 H-inden-1 -il]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 18 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[(1 -metil-1 -feniletil)amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pi razinil]-benzamida
Exemplo 19 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[metil(fenilmetil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 20
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 21 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 S)-1 -feniletil]amino]-1 (2/-/)-p i razi n i I]benzamida
Exemplo 22
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93/349 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(3-fluorofenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 23 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(2-piridinilmetil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 24 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(3-piridinilmetil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 25
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-oxo1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 26
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(2-metoxifenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 27
3-[3-[(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida
Exemplo 28
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(3-quinolinilmetil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 29 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolinil)metil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 30 /V-Ciclopropil-3-[3-(3,4-di-hidro-2(1/-/)-isoquinolinil)-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 31
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(2-tienilmetil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 32
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3-[3-[(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida
Exemplo 33 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metilbenzamida
Exemplo 34 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[1-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino]1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 35 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1-metil-4-fenil-4-piperidinil)metil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 36 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(3-fenilpropil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 37 /V-Ciclopropil-3-[3-[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 38 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 /?)-1 -fenilpropil]amino]-1 (2/-/)-pi razinil]-benzamida
Exemplo 39 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(2-metilfenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 40
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[[3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 41
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[[2-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
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Exemplo 42
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(4-metilfenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinilj-benzamida
Exemplo 43
3-[3-[(Ciclo-hexilmetil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida
Exemplo 44
3- [3-[([1,1 '-Bifenil]-2-ilmetil)amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-
4- metil-benzamida
Exemplo 45
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(4-fenoxifenil)metil]amino]-1(2/-/)-pirazinilj-benzamida
Exemplo 46
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(3-metilfenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinilj-benzamida
Exemplo 47
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1S,2/?)-2-fenilciclopropil]amino]1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 48 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1 -naftalenil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 49
A/-Ciclopropil-3-[3-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
a) Onde a amina estava presente como a trietilamina extra de sal eram usados (38 μΙ_).
b) Aquecimento foi requerido para o deslocamento inicial (120°C durante 60 minutos dentro de um micro-ondas) antes de resfriar seguido pela adição da ciclopropilamina (0,13 mL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 750 pL) em gotas.
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c) Purificação final por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de ácido trifluoroacético:acetonitrila)
Tabela 1
Figure BRPI0813244B1_D0030
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
2 368 8,43 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,97 (1H, d), 3,76 - 3,64 (4H, m), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,39 (4H, t), 2,19 (3H, s), 2,09 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
3 ^NH 370 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,50 - 7,44 (2H, m), 6,84 (1H, d), 6,65 (1H, d), 3,43 - 3,26 (2H, m), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,26 (2H, t), 2,12 (6H, s), 2,10 (3H, s), 1,69 (2H, quinteto), 0,71 - 0,65 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
4 ^NH 425 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,52 - 7,46 (2H, m), 6,84 (1H, d), 6,65 (1H, d), 3,43 - 3,27 (2H, m), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,43 - 2,23 (10H, m), 2,13 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,76 - 1,66 (2H, m), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
5 ’'NH s /N\ 356 8.44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,08 (1H, t), 6,86 (1H, d), 6,68 (1H, d), 3,48 - 3,32 (2H, m), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2.45 (2H, td), 2,18 (6H, s), 2,10 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
6 \h c O 412 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,65 (1H, t), 7,49 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 6,66 (1H, dd), 3,58 (4H, t), 3,46 - 3,28 (2H, m), 2,90 - 2,79 (1H, m), 2,41 - 2,30 (6H, m), 2,10 (3H, s), 1,73 (2H, quinteto), 0,73 - 0,65 (2H, m), 0,60 - 0,52 (2H, m)
7 ^NH 1 299 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,41 - 7,36 (1H, m), 6,86 (1H, d), 6,66 (1H, d), 2,88 - 2,81 (4H, m), 2,10 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
8 1 H 357 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,35 (1H, t), 6,85 (1H, d), 6,66 (1H, d), 3,45 - 3,28 (4H, m), 3,23 (3H, s), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,81 (2H, quinteto), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 101/368
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
9 I H 390 8,51 - 8,48 (1H, m), 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,74 - 7,68 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,24 - 7,20 (1H, m), 6,87 (1H, d), 6,69 (1H, d), 3,77 - 3,62 (2H, m), 3,09 - 3,01 (2H, m), 2,88 -2,81 (1H, m), 2,10 (3H,s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
10 I H 389 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,38 - 7,17 (6H, m), 6,88 (1H, d), 6,68 (1H, d), 3,64 - 3,47 (2H, m), 2,94 - 2,80 (3H, m), 2,10 (3H, s), 0,72 - 0,65 (2H, m), 0,58 - 0,52 (2H, m)
11 NH ΐΓ^Ί U 375 8,43 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,36 - 7,28 (4H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m), 6,82 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,59 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 2,89 -2,81 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
12 / H 0 361 9,27 (1H, s), 8,46 (1H, d), 8,02 - 7,98 (2H, m), 7,89 (1H, dd), 7,81 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,32 (2H, t), 7,04 - 6,99 (2H, m), 6,96 (1H, d), 2,89 - 2,82 (1H, m), 2,16 (3H, s), 0,72 - 0,67 (2H, m), 0,59 - 0,54 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 102/368
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
13 ^NH 405 8,43 (1H, d), 7,94 - 7,84 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,22 (1H, t), 6,92 - 6,87 (2H, m), 6,84 - 6,77 (2H, m), 6,70 (1H, d), 4,56 (1H, dd), 4,45 (1H, dd), 3,73 (3H, s), 2,90 - 2,79 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,73 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
14 rn H N 473 8,42 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,76 - 7,72 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,19 (2H, d), 6,89 - 6,85 (2H, m), 6,83 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,47 (1H, dd), 4,37 (1H, dd), 3,08 (4H, t), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,43 (4H, t), 2,21 (3H, s), 2,10 (3H, s), 0,71 - 0,65 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m)
15 H 389 8,47 - 8,37 (1H, m), 7,86 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,63 - 7,53 (1H, m), 7,52 - 7,45 (1H, m), 7,44 - 7,38 (2H, m), 7,36 - 7,27 (2H, m), 7,25 - 7,17 (1H, m), 6,83 - 6,78 (1H, m), 6,71 - 6,65 (1H, m), 5,15 (1H, quinteto), 2,90-2,79 (1H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,08 (1,5H, s), 1,51 (3H, t), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,61 - 0,50 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 103/368
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
16 I H 1 415 8,48 - 8,40 (1H, m), 7,87 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,25 7,08 (5H, m), 6,90 (1H, d), 6,75 (1H, d), 5,26 (1H, quinteto), 2,91 2,67 (3H, m), 2,15 (1,5H, s), 2,13 (1,5H, s), 2,03 -1,84 (3H, m), 1,83 -1,69 (1H, m), 0,74 - 0,64 (2H, m), 0,60 - 0,51 (2H, m)
17 H X 401 8,51 - 8,40 (1H, m), 7,93 - 7,84 (1H, m), 7,83 - 7,74 (1H, m), 7,55 - 7,46 (1H, m), 7,43 - 7,12 (5H, m), 6,96 - 6,87 (1H, m), 6,81 - 6,73 (1H, m), 5,67 - 5,52 (1H, m), 3,09 - 2,94 (1H, m), 2,93 - 2,77 (2H, m), 2,60 - 2,40 (1H, m), 2,21 - 2,00 (4H, m), 0,76 - 0,64 (2H, m), 0,62 - 0,53 (2H, m)
18 N I H 403 8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,41 - 7,36 (2H, m), 7,33 - 7,27 (2H, m), 7,21 - 7,16 (1H, m), 6,93 (1H, s), 6,67 (2H, s), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,72 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
19 Ϊ 389 8,45 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,36 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,21 (3H, m), 6,98 (1H, d), 6,91 (1H, d), 5,09 (1H, d), 4,95 (1H, d), 3,03 (3H, s), 2,88 2,81 (1H, m), 2,09 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,54 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 104/368
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
20 405 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,82 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,27 (2H, dd), 6,90 - 6,85 (2H, m), 6,83 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,51 (1H, dd), 4,41 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m)
21 I H 389 8,46 - 8,37 (1H, m), 7,86 (1H, dd), 7,75 - 7,71 (1H, m), 7,62 - 7,53 (1H, m), 7,51 -7,46(1 H, m), 7,44 - 7,38 (2H, m), 7,34 - 7,28 (2H, m), 7,24 - 7,19 (1H, m), 6,82 - 6,78 (1H, m), 6,70 - 6,65 (1H, m), 5,15 (1H, quinteto), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,12 (1,5H, s), 2,08 (1,5H, s), 1,51 (3H, t), 0,72 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
22 I H 393 8,43 (1H, d), 8,01 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,36 (1H, td), 7,17 (1H, d), 7,15 -7,11 (1H, m), 7,08 - 7,02 (1H,m), 6,82 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,60 (1H, dd), 4,49 (1H, dd), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 105/368
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
23 \ H [/%. 376 8,53 - 8,51 (1H, m), 8,45 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,78 - 7,73 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,28 - 7,24 (1H, m), 6,82 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,68 (1H, dd), 4,59 (1H, dd), 2,89 - 2,82 (1H, m), 2,13 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,59 - 0,53 (2H, m)
24 i 1 u 376 8,56 (1H, d), 8,46 - 8,40 (2H, m), 8,05 (1H, t), 7,89 - 7,84 (1H, m), 7,77 - 7,71 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,60 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 2,90 - 2,79 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,73 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,52 (2H, m)
25a η XJX/ /, \ 0 453 8,44 (1H, d), 8,13 (1H, t), 7,87 (3H, d), 7,76 (1H, d), 7,57 (2H, d), 7,49 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,68 (1H, dd), 4,57 (1H, dd), 3,19 (3H, s), 2,91 - 2,80 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,73 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,52 (2H, m)
26 N 1 H C< 405 8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,25 - 7,20 (1H, m), 7,12 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,89 (1H, t), 6,81 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,56 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 3,83 (3H, s), 2,89 - 2,82 (1H, m), 2,13 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,54 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 106/368
103/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
27b H 415 12,19 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,927,85 (2H, m), 7,76 (1H, s), 7,57 7,48 (2H, m), 7,47 - 7,41 (1H, m), 7,18 - 7,09 (2H, m), 6,84 (1H, dd), 6,76 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,71 (1H, dd), 2,91 -2,81 (1H, m), 2,15 (3H, s), 0,74 - 0,65 (2H, m), 0,60 0,53 (2H, m)
28a ν^ϊΓίί η ΝΓ 426 8,94 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,16 (1H, t), 7,98 (2H, dd), 7,86 (1H, dd), 7,76 - 7,70 (2H, m), 7,62 - 7,57 (1H, m), 7,49 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,78 (1H, dd), 4,69 (1H, dd), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,71 - 0,65 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m)
29 ΊΧ0 430 8,43 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,75 (1H, t), 7,54 - 7,47 (2H, m), 6,86 - 6,81 (3H, m), 6,68 (1H, d), 6,44 - 6,38 (2H, m), 5,62 (1H, s), 3,43 - 3,27 (2H, m), 3,27 - 3,20 (1H, m), 2,91 - 2,81 (2H, m), 2,48 - 2,39 (1H, m), 2,31 -2,21 (1H, m), 2,75 - 2,68 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
30 CO 401 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,18 - 7,15 (4H, m), 7,02 (1H, d), 6,96 (1H, d), 4,86 (2H, dd), 4,09 - 3,98 (2H, m), 2,91 (2H, t), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 107/368
104/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
31 ΓΟ 381 8,43 (1H, d), 7,93 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 6,95 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 6,73 (1H, d), 4,73 (1H, dd), 4,63 (1H, dd), 2,88-2,81 (1H, m), 2,10 (3H, s), 0,71 - 0,65 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m)
32 419 8,42 (1H, d), 7,89 - 7,82 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,86 - 6,79 (3H, m), 6,69 (1H, d), 5,97 (2H, d), 4,48 (1H, dd), 4,38 (1H, dd), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m)
33 393 8,43 (1H, d), 7,96 (1H, t), 7,86 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,40 - 7,34 (2H, m), 7,17-7,10 (2H, m), 6,83 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,56 (1H, dd), 4,45 (1H, dd), 2,88 -2,81 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,72- 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 108/368
105/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
34a O H 458 8,44 (0,5H, d), 8,40 (0,5H, d), 7,86 (1H, dd), 7,75 (0,5H, d), 7,72 (0,5H, d). 7,54 - 7,46 (2H, m), 7,43 - 7,38 (2H, m), 7,34 - 7,28 (2H, m), 7,25 - 7,19 (1H, m), 6,78 - 6,76 (1H, m), 6,69-6,67 (1H, m), 5,10 - 5,01 (1H, m), 3,07 - 2,99 (1H, m), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2,70 - 2,57 (1H, m), 2,52 - 2,44 (4H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,08 (1,5H, s), 1,68 1,62 (4H, m), 0,72 - 0,65 (2H, m), 0,58 - 0,51 (2H, m)
35 h Γ 1 1 472 8,41 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,43 - 7,32 (4H, m), 7,21 (1H,t), 6,81 (1H,d), 6,66 (1H, d), 6,27 - 6,20 (1H, m), 3,61 (1H, dd), 3,44 (1H, dd), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,54 - 2,43 (2H, m), 2,16 - 2,03 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,91 - 1,82 (2H, m), 0,71 - 0,65 (2H, m), 0,57 - 0,52 (2H, m)
36 Ί~Χι 403 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,31 - 7,25 (2H, m), 7,24 - 7,15 (3H, m), 6,84 (1H, d), 6,66 (1H, d), 3,43 - 3,27 (2H, m), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,63 (2H, t), 2,10 (3H, s), 1,89 (2H, quinteto), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 109/368
106/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
37 H 431 8,42 (1H, d), 7,90 - 7,84 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,35 - 7,31 (2H, m), 7,28 - 7,24 (2H, m), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,57 - 4,51 (1H, m), 4,47 - 4,41 (1H, m), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,11 (3H, s), 1,26 (9H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
38 1 H 403 8,44 (0,5H, d), 8,38 (0,5H, d), 7,88 - 7,84 (1H, m), 7,76 (0,5H, d), 7,71 (0,5H, d), 7,61 - 7,56 (1H, m), 7,51 - 7,46 (1H, m), 7,45 - 7,39 (2H, m), 7,34 - 7,28 (2H, m), 7,24 - 7,19 (1H, m), 6,81 - 6,78 (1H, m), 6,68 - 6,65 (1H, m), 4,91 (1H, dd), 2,89 -2,79(1H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,06 (1,5H, s), 2,03 -1,90 (1H, m), 1,88 - 1,74 (1H, m), 0,86 (3H, td), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
39 N > 1 H La 389 8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,81 - 7,74 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,23 - 7,10 (4H, m), 6,82 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,61 - 4,52 (1H, m), 4,50 - 4,41 (1H, m), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,13 (3H, s), 0,73 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,52 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 110/368
107/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
40a η O 487 8,44 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,86 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,28 - 7,18 (3H, m), 7,13 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,56 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 3,42 (2H, s), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,43 - 2,21 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,12 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
41a /O ró 487 8,42 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,77 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,37 - 7,34 (1H, m), 7,27 - 7,18 (3H, m), 6,86 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,69 (1H, dd), 4,59 (1H, dd), 3,60 (1H, d), 3,50 (1H, d), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,45 - 2,26 (8H, m), 2,10 (6H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,57 0,52 (2H, m)
42 ra 389 8,43 (1H, d), 7,88 - 7,82 (2H, m), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,22 (2H, d), 7,11 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,53 (1H, dd), 4,43 (1H, dd), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,65 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 111/368
108/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
43 N > 1 H 381 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 6,84 (1H, d), 6,65 (1H, d), 3,29 - 3,19 (1H, m), 3,17 - 3,06 (1H, m), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,75 - 1,55 (6H, m), 1,27 - 1,09 (3H, m), 1,00 - 0,82 (2H, m), 0,73 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,52 (2H, m)
44c 1 H 451 8,47 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,51 - 7,45 (3H, m), 7,43 - 7,32 (7H, m), 7,25 - 7,21 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,76 (1H, d), 4,56 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,72 - 0,67 (2H, m), 0,59 - 0,54 (2H, m)
45 ό 467 8,43 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,41 - 7,34 (4H, m), 7,15 - 7,10 (1H, m), 7,01 - 6,95 (4H, m), 6,84 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,57 (1H, dd), 4,46 (1H, dd), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
46 ra 389 8,43 (1H, d), 7,89 - 7,83 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,15 - 7,10 (2H, m), 7,04 (1H, d), 6,83 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,55 (1H, dd), 4,44 (1H, dd), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 112/368
109/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
47ab 1 H I 401 8,46 - 8,42 (1H, m), 7,86 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,30 - 7,24 (2H, m), 7,19 - 7,14 (3H, m), 6,86 (1H, d), 6,72 (1H, d), 3,04 - 2,98 (1H, m), 2,88 - 2,81 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,15 - 2,04 (1H, m), 1,52- 1,42(1 H, m), 1,25 - 1,15 (1H, m), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
48 5 415 8,47 - 8,41 (1H, m), 7,87 (1H, dd), 7,80 - 7,76 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,25 - 7,09 (5H, m), 6,91 - 6,89 (1H, m), 6,77 - 6,74 (1H, m), 5,31 - 5,22 (1H, m), 2,89 - 2,69 (3H, m), 2,15 (1,5H, s), 2,13 (1,5H, s), 2,03 -1,85 (3H, m), 1,82-1,71 (1H,m), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,59 - 0,53 (2H, m)
49 ’-NH 355 8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,98 (1H, t), 6,84 (1H, d), 6,68 (1H, d), 3,35 - 3,28 (1H, m), 3,14 (1H, dd), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,10 (3H, s), 0,91 (9H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 0,53 (2H, m)
Exemplo 50
N-Ciclopropil^-metil-S-p-oxo-S-EHZS^Z-fenilpropilJaminoJ-lfZH)piraziniljbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0031
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 113/368
110/349 [00338] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1 g), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,1 mL), (S)-2-fenil-1-propilamina (0,05 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ciclopropilamina (0,2 mL) foi adicionada seguido pela adição de brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 0,8 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, extinta com NH4CI saturada e extraída em acetato de etila. A fase orgânica concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com etanol (5 mL), 10% de paládio sobre carbono úmido (45 mg) foram adicionados seguidos por A/,/V-di-isopropiletilamina (0,1 mL) e formiato de amônio (0,4 g). A mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 70°C durante 30 minutos, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (64 mg).
MS: APCI(+ve) 393 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,42 (1H, t), 7,85 (1H, dd), 7,72 (1H, t,), 7,47 (1H, d), 7,34 - 7,23 (4H, m), 7,23 - 7,13 (3H, m), 6,87 e 6,86 (1H, 2 x d), 6,68 e 6,67 (1H, 2 x d), 3,59 - 3,38 (2H, m), 3,25 3,14 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,08 e 2,06 (3H, 2 x s), 1,22 (3H, d), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m).
[00339] Os seguintes exemplos 51 - 99 (tabela 2) foram preparados de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metilbenzoico (Exemplo 1b) e as aminas correspondentes usando o procedimento geral descrito para o Exemplo 50.
Exemplo 51 éster 1,1-dimetiletílico de ácido [[3-[[[4-[5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]metil]fenil]metil]-carbâmicoExemplo 52 éster 1,1-dimetiletílico de ácido [[4-[[[4-[5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 114/368
111/349 metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]metil]fenil]metil]-carbâmicoExemplo 53 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(3-fenil-1-piperazinil)-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 54 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(3-fenil-1-pirrolidinil)-1(2H)-pirazinil]benzamida
Exemplo 55 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(2/?)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 56 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(2S)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 57 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(2/?)-2-fenilpropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 58 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(2S)-2-fenilpropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 59 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etóxi]fenil]-1-piperidinil]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 60 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(3-fenil-1-piperidinil)-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 61
A/-Ciclopropil-3-[3-[[2-(dimetilamino)-2-feniletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 62 /V-Ciclopropil-3-[3-[[2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 115/368
112/349 pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 63 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[2-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino]1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 64 /V-Ciclopropil-3-[3-[(2,3-di-hidro-1/-/-inden-2-il)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 65 /V-Ciclopropil-3-[3-[(1,1-dimetil-2-feniletil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]4-metil-benzamida
Exemplo 66 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[metil(2-feniletil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 67 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(2-fenil-4-morfolinil)-1(2/-/)-pirazinil]benzamida
Exemplo 68 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(2-hidroxifenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 69 /V-Ciclopropil-3-[3-[[[3-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil]metil]amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 70 /V-Ciclopropil-3-[3-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 71 /V-Ciclopropil-3-[3-[[2-(3-hidroxifenil)etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 72
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 116/368
113/349 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[2-(2-metilfenil)etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 73
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[2-(3-metilfenil)etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 74
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[2-(4-metilfenil)etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 75 /V-Ciclopropil-3-[3-[2-[(2-fluorofenil)metil]-1-pirrolidinil]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 76 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(1-piperidinil)-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 77
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[3-(4-morfolinil)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 78 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(2-etoxifenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4metil-benzamida
Exemplo 79 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[[2-(trifluorometil)fenil]metil]amino]1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 80 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 S)-2-hidróxi-1 -feniletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pi razinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 81 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?)-2-h id róxi-1 -feniletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pi razinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 82
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 117/368
114/349 /V-Ciclopropil-3-[[4-[5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]-benzenopropanamida
Exemplo 83 /V-Ciclopropil-3-[3-[(3-hidróxi-1-fenilpropil)amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]4-metil-benzamida
Exemplo 84 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?)-1 -(1 -naftalenil)etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)pirazinil]-benzamida
Exemplo 85 /V-ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 S)-1 -fenilpropil]amino]-1 (2/-/)-pi razinil]-benzamida
Exemplo 86 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(2-fenil-1-pirrolidinil)-1(2H)-pirazinil]benzamida
Exemplo 87 éster 1,1-dimetiletílico de ácido (3/?)-3-[[4-[5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]-benzenopropanoico
Exemplo 88
A/-Ciclopropil-3-[3-(ciclopropilamino)-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 89 (3/?)-/V-ciclopropil-3-[[4-[5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4diidro-3-oxopirazinil]amino-benzenopropanamida
Exemplo 90
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(tetra-hidro-2/-/-piran-4-il)metil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 91
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 92
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 118/368
115/349 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(2,3-dimetilfenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]4-metil-benzamida
Exemplo 93 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino]1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 94 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[2-(3-metilfenil)-1-piperidinil]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 95 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(3,5-dimetilfenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]4-metil-benzamida
Exemplo 96 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[2-(3-metilfenil)-1-pirrolidinil]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 97 /V-Ciclopropil-3-[3-[2-(2-metoxifenil)-1-pirrolidinil]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]4-metil-benzamida
Exemplo 98 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(2,5-dimetilfenil)metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]4-metil-benzamida
Exemplo 99
3-[3-[[[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/Vciclopropil-4-metil-benzamida
Tabela 2.
R
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 119/368
116/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
51 504 8,43 (1H, d), 7,87 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,25 (1H, t), 7,19 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,57 (1H, dd), 4,46 (1H, dd), 4,10 (2H, d), 2,84 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
52 nxv 0 I 504 8,43 (1H, d), 7,88 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,35 (1H, m), 7,27 (2H, d), 7,17 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,56 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 4,09 (1H, d), 2,85 (1H,m), 2,11 (3H, s), 0,67 (2H, m), 0,56 (2H, m)
53a O* 430 7,72 e 7,70 (1H, 2 x dd), 7,58 e 7,54 (1H, 2 x d), 7,44 (2H, m), 7,40 e 7,38 (1H, 2 x d), 7,33-7,23 (4H, m), 7,01 (1H, d), 6,57 (1H, d), 4,78 (1H, m), 3,98 (1H, d), 3,25-3,00 (3H, m), 2,93-2,79 (2H, m), 2,22 e 2,18 (3H, 2xs), 0,86 (2H, m), 0,59 (2H, m)
54 -a 415 8,44 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,71 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,36 - 7,28 (3H, m), 7,29 - 7,19 (2H, m), 6,88 (1H, d), 6,72 e 6,71(1H, 2 x d), 4,38 - 4,17 (1H, m), 4,08 - 3,91 (1H, m), 3,85 - 3,56 (2H, m), 3,42 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,35 - 2,20 (1H, m), 2,14 e 2,11 (3H, 2 x s), 1,98 (1H, m), 0,68 (2H, m), 0,56 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 120/368
117/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
55 H OH 405 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,42 - 7,31 (4H, m), 7,30 - 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, m), 6,86 e 6,85 (1H, 2 x d), 6,71 e 6,70 (1H,2xd), 5,62 (1H, s), 4,87 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,42 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,09 (3H, 2 x s), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
56 .A 1 Ξ H OH 405 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,42 - 7,31 (4H, m), 7,30 - 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, m), 6,86 e 6,85 (1H, 2 x d), 6,71 e 6,70 (1H,2xd), 5,62 (1H, s), 4,87 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,42 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,09 (3H, 2 x s), 0,70 (2H, m), 0,55 (2H, m)
57 N γ H * 403 8,42 (1H, t), 7,85 (1H, dd), 7,72 (1H, t,), 7,47 (1H, d), 7,34 - 7,23 (4H, m), 7,23 - 7,13 (2H, m), 6,87 e 6,86 (1H, 2 x d,), 6,68 e 6,67 (1H, 2 x d), 3,59 - 3,38 (2H, m), 3,25 - 3,14 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,08 e 2,06 (3H, 2 x s), 1,22 (3H, d), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
58b -.A) 1 Ξ H z 403 8,42 (1H, t), 7,85 (1H, dd), 7,72 (1H, t,), 7,47 (1H, d), 7,34 - 7,23 (4H, m), 7,23 - 7,13 (2H, m), 6,87 e 6,86 (1H, 2 x d,), 6,68 e 6,67 (1H, 2 x d), 3,59 - 3,38 (2H, m), 3,25 - 3,14 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,08 e 2,06 (3H, 2 x s), 1,22 (3H, d), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 121/368
118/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
59 542 8,44 (1H, br), 7,85 (1H, dd), 7,73 e 7,71 (1H,2xd), 7,48 e 7,36 (1H, 2xd), 7,17 (2H, dd), 6,99(11-1, d), 6,95 e 6,94 (1H, 2 x d), 6,87 (2H, dd), 4,69 (2H, m), 4,02 (2H, t), 2,92 - 2,69 (9H, m), 2,11 e 2,08 (3H, 2 x s), 1,97 - 1,87 (1H, m), 1,83 - 1,58 (8H, m), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
60 429 8,43 (1H, br), 7,85 (1H, dd), 7,73 e 7.71 (1H,2xd), 7,48 e 7,36 (1H, 2 x d), 7,35 - 7,17 (5H, m), 7,00 (1H, d), 6,95 e 6,94 (1H, 2 x d), 4.72 (2H, m), 2,97 - 2,74 (4H, m), 2,11 e 2,08 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,84 - 1,59 (3H, m), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
61 n γ H 432 8,43 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,40 - 7,23 (5H, m), 6,86 (1H, d), 6,83 (1H, m), 6,69 (1H, d), 3,93 - 3,50 (3H, m), 2,83 (1H, m), 2,12 (6H, s), 2,07 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,54 (2H, m)
62 .χΧί' I H 435 8.44 (1H, d,), 7,86 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,14 - 7,03 (4H, m), 6,95 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,16 (1H, s), 3,28 (1H, d), 3,06 (1H, d), 2,85(11-1, m), 2,11 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1,36 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 122/368
119/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
63 X 458 8,43 (1H, t), 7,85 (1H, dd), 7,70 (1H, s), 7,47 (1H, dd), 7,36 - 7,18 (5H, m), 6,83 e 6,82 (1H, 2 x d), 6,72 (1H, m), 6,67 e 6,66 (1H, 2 x d), 3,81 (1H, m), 3,65 - 3,51 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,06 e 2,04 (3H, 2 x s), 1,66 (4H, m), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
64 1 H 401 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,30 - 7,07 (4H, m) 6,91 (1H, d), 6,73 (1H, d), 4,70 (1H, m), 3,27 - 3,18 (2H, m), 3,12 - 2,92 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,12 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
65 x-0 1 H 417 8,45 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,31 - 7,16 (3H, m), 7,09 (2H, d), 6,96 (1H, d), 6,77 (1H, d), 6,16 (1H, s), 3,04 (1H, d), 2,91 - 2,80 (1H, m), 2,11 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,37 (3H, s), 0,75 - 0,64 (2H, m), 0,62 - 0,50 (2H, m)
66 403 8,45 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,29 - 7,22 (2H, m), 7,22 - 7,14 (3H, m), 6,93 (1H, d), 6,79 (1H, d), 4,11 - 4,01 (1H, m), 3,99-3,89 (1H, m), 3,11 (3H, s), 2,91 - 2,80 (3H, m), 2,08 (3H, s), 0,74 - 0,65 (2H, m), 0,59 0,53 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 123/368
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
67 431 8,44 (1H, t), 7,86 (1H, dd), 7,77 e 7,71 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,42 - 7,27 (5H, m), 7,05 7,01 (2H, s), 4,70 (1H, t), 4,61 (1H, dt), 4,57 - 4,48 (1H, dd), 4,05 (1H, dd), 3,77 (1H, tt), 3,07 (1H, tt), 2,89 - 2,79 (2H, m), 2,12 e 2,09 (3H, 2 x s), 0,73 - 0,65 (2H, m), 0,60-0,52 (1H, m)
68 OH 1 Η YY 391 9,93 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,78 - 7,71 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 7,09 (1H, dt), 6,84 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 6,76 (1H, dt), 6,72 (1H, d), 4,56 4,36 (2H, m), 2,89 - 2,79 (1H, m), 2,15 (3H, s), 0,73 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
69 Η U 458 8,42 (2H, m), 7,99 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,78 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,37 (1H,t), 6,82 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,62 (1H, dd), 4,51 (1H, dd), 2,90 - 2,79 (2H, m), 2,16 (3H, s), 0,73 - 0,64 (4H, m), 0,60 - 0,52 (4H, m)
70 ·,~σ” 1 H 405 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,03 (2H, d), 6,87 (1H, d), 6,71 - 6,65 (3H, m), 3,58 - 3,41 (2H, m), 2,90 - 2,70 (3H, m), 2,10 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 124/368
121/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
71 I H 405 9,26 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,08 (1H, t), 6,88 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,67 - 6,63 (2H, m), 6,60 (1H, m), 3,52 (2H, m), 2,90 - 2,76 (3H, m), 2,10 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
72 Η I 403 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,20 - 7,07 (4H, m), 6,88 (1H, d), 6,68 (1H, d), 3,59 - 3,44 (2H, m), 2,96 - 2,79 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,10 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
73 I H 403 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,34 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,03 (3H, m), 6,88 (1H, d), 6,69 (1H, d), 3,61 - 3,47 (2H, m), 2,93 - 2,78 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,10 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
74 ur I H 403 8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,11 (4H, m), 6,88 (1H, d), 6,68 (1H, d), 3,62 - 3,45 (2H, m), 2,91 - 2,77 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,09 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 125/368
122/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
75 F 447 8,45 (1H, d), 7,86 (1H, m), 7,74 e 7,68 (1H, 2 x d), 7,48 (1H, d), 7,38 - 7,20 (2H, m), 7,18 - 7,06 (2H, m), 6,95 e 6,91 (1H, 2 x d), 6,76 e 6,71 (1H, 2 x d), 4,95 (1H, br) 3,87 - 3,73 (1H, br), 3,70 - 3,56 (1H, br), 3,02 - 2,71 (3H, m), 2,13 e 2,11 (3H, 2 x s), 1,92 - 1,75 (3H, m), 1,69- 1,60 (1H, m), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
76 u 353 8,43 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,98 (1H, d), 6,92 (1H, d), 3,75 - 3,62 (4H, m), 2,85 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,66 - 1,50 (6H, m), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
77 1 ι ι 488 8,52 e 8,38 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,41 (1H, 2 x d), 7,87 (1H, dd), 7,74 (1H, dd), 7,50 e 7,49 (1H, 2 x d), 7,40 - 7,16 (5H, m), 6,76 e 6,75 (1H, 2xd), 6,66 (1H, d), 5,16 (1H, m), 3,73 - 3,51 (4H, m), 2,84 (1H, m), 2,44 - 2,18 (8H, m), 2,12 e 2,08 (3H, 2 x s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 126/368
123/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
78 çv I H 419 8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,21 (1H, dt), 7,12 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 6,88 (1H, dt), 6,82 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,61 - 4,44 (2H, m), 4,08 (2H, q), 2,85 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,36 (1H, t), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
79 r I F F 443 8,46 (1H, d), 7,99 (1H, t), 7,88 (1H, dd), 7,79 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,51 (1H, d), 7,49 - 7,42 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,80 (1H, d), 4,69(11-1, d), 2,86 (1H, m), 2,14 (3H, s), 0,70 (2H, m), 0,56 (2H, m)
80 X d ^OH 405 8,44 e 8,41 (1H,2xd), 7,87 (1H, dd), 7,75 e 7,73 (1H, 2 x d), 7,52 7,47 (1H, m), 7,46 - 7,28 (5H, m), 7,23 (1H, m), 6,79 e 6,77 (1H, 2 x d), 6,70 e 6,69 (1H, 2 x d), 5,02 (2H, m), 3,73 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,13 e 2,09 (3H, 2 x s), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
81 l· η ^OH 405 8,44 e 8,41 (1H,2xd), 7,87 (1H, dd), 7,75 e 7,73 (1H, 2 x d), 7,52 7,47 (1H, m), 7,46 - 7,28 (5H, m), 7,23 (1H, m), 6,79 e 6,77 (1H, 2 x d), 6,70 e 6,69 (1H, 2 x d), 5,02 (2H, m), 3,73 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,13 e 2,09 (3H, 2 x s), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 127/368
124/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
82 1 1 Η H 472 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,96 - 7,88 (2H, m), 7,87 (1H, dd), 7,74 e 7,72 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,39 - 7,27 (4H, m), 7,25 - 7,19 (1H, m), 6,80 e 6,79 (1H, 2 x d), 6,69 e 6,69 (1H, 2 x d), 5,43 - 5,34 (1H, m), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2,70 (1H, dd), 2,61 -2,49 (1H, m), 2,13 e 2,08 (3H, 2 x s), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (4H, m), 0,30 0,15 (2H, m)
83 N OH 1 H 419 8,44 e 8,39 (1H, 2 x d), 7,90 - 7,77 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,43 - 7,35 (2H, m), 7,35 - 7,26 (2H, m), 7,21 (1H, m), 6,77 (1H, d), 6,66 e 6,65 (1H, 2x d), 5,18 (1H, m), 4,61 (1H, m), 3,48 - 3,35 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,13 e 2,07 (3H, 2 x s), 2,15 -1,87 (2H, m), 0,74 - 0,62 (2H, m), 0,61 - 0,48 (2H, m)
84 .5° N 1 H 439 8,45 e 8,41 (1H, 2 x d), 8,23 (1H, m), 7,91 (1H,d), 7,84 (1H, d), 7,81 (1H, m), 7,78 - 7,69 (2H, m), 7,65 - 7,44 (5H, m), 6,78 e 6,75 (1H, 2 x d), 6,69 e 6,68 (1H, 2 x d), 5,95 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,14 e 2,08 (3H, 2 x s), 1,64 e 1,63 (3H, 2 x d), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 128/368
125/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
85 1 H 403 8,44 e 8,38 (1H,2xd), 7,86 (1H, d), 7,71 e 7,61(1H, 2 x s), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, m), 7,46 - 7,37 (2H, m), 7,31 (2H, t), 7,26 - 7,17 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,67 (1H, m), 4,91 (1H, q), 2,84 (1H, m), 2,13 (3H, 2 x s), 2,04 - 1,90 (1H, m), 1,88- 1,73 (1H, m), 0,86 (3H, t), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m)
86 Λ n \ 415 8,45 - 8,37 (1H, m), 7,84 - 7,77 (1H, m), 7,68 e 7,58 (1H, 2 x s), 7,44 e 7,36 (1H, 2 x d), 7,29 - 7,23 (3H, m), 7,19 - 7,06 (3H, m), 6,87 - 6,78 (1H, m), 6,71 e 6,68 (1H, d), 5,70 (1H, br), 4,10 (1H, br), 3,83 (1H, br), 2,83 (1H, m), 2,41 -2,27 (1H, m), 2,1 (1H, s), 1,93 - 1,64 (6H, m), 0,68 (2H, m), 0,54 (2H, m)
87 Ύα 1 H 489 8,47 e 8,39 (1H, 2 x d), 7,90 - 7,78 (2H, m), 7,72 e 7,71 (1H, 2 x d), 7,51 - 7,41 (3H, m), 7,35 - 7,28 (2H, m), 7,26 - 7,20 (1H, m), 6,84 e 6,83 (1H, 2 x d), 6,71 e 6,70 (1H, 2 x d), 5,54 - 5,40 (1H, m), 3,02 2,92 (1H, m), 2,89 - 2,77 (2H, m), 2,10 e 2,07 (3H,2xs), 1,28 e 1,27 (9H, 2 x s), 0,68 (2H, m), 0,54 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 129/368
126/349
Exemplo R MS [Μ+Η]+ m/z 1Η RMN δ (DMSO-de)
88 I H 325 8,43 (1Η, d), 7,86 (1Η, d), 7,73 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,40 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,72 (1H, d), 2,92 - 2,71 (2H, m), 2,10 (3H, s), 0,78 - 0,45 (8H, m)
89 I I Η H 472 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,96 - 7,88 (2H, m), 7,87 (1H, dd), 7,74 e 7,72 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,39 - 7,27 (4H, m), 7,25 - 7,19 (1H, m), 6,80 e 6,79 (1H, 2 x d), 6,69 e 6,69 (1H, 2 x d), 5,43 - 5,34 (1H, m), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2,70 (1H, dd), 2,61 - 2,49 (1H, m), 2,13 e 2,08 (3H, 2 x s), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (4H, m), 0,30 0,15 (2H, m)
90 l· 383 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,40 (1H, t), 6,84 (1H, d), 6,66 (1H, d), 3,84 (2H, dd), 3,30 - 3,09 (4H, m), 2,84 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,01 - 1,82 (1H, m), 1,57 (2H, d), 1,27 - 1,10 (2H, m), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
91 N l· 1 Γ~Λ ο ο 433 8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,50 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,77 - 6,65 (4H, m), 4,55 (1H, dd), 4,44 (1H, dd), 4,35 -4,21 (4H, m), 2,85 (1H, m), 2,13 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 130/368
127/349
Exem pio
MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
Figure BRPI0813244B1_D0032
H
403
8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,63 (1H,t), 7,49 (1H, d),
7,09 - 6,97 (3H, m), 6,82 (1H, d),
6,70 (1H, d), 4,58 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 2,25 (3H,
s), 2,20 (3H, s), 2,12 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
Figure BRPI0813244B1_D0033
443
8,43 (1H, d), 8,10 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,72 - 7,52 (4H, m), 7,49 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,66 (1H, dd), 4,56 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
Figure BRPI0813244B1_D0034
Figure BRPI0813244B1_D0035
I H
8,44 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,75 e
7,71 (1H, 2xs), 7,46 (1H, t), 7,27
- 6,90 (5H, m), 6,16 e 6,05 (1H, 2 x br s), 4,47 (1H, t), 2,98 (1H, m),
443
2,84 (1H, m), 2,38 - 2,22 (1H, m),
2,29 (3H, s), 2,13 e 2,02 (3H, 2 x
s), 1,97- 1,80(1 H, m), 1,72-1,37 (4H, m), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
8,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,79 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,49 (1H, d),
6,93 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,83
403 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,52 (1H, dd),
4,40 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 2,25 (6H, d), 2,11 (3H, s), 0,69 (2H, m),
0,55 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 131/368
128/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
96 / 429 8,45 - 8,37 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,68 e 7,59 (1H, 2 x s), 7,44 e 7,37 (1H, 2 x d), 7,19 - 7,08 (1H, m), 7,01 - 6,76 (4H, m), 6,71 e 6,68 (1H, 2 x d), 5,81 - 5,55 (1H, br), 4,18 - 3,97 (1H, br), 3,93 - 3,72 (1H, br), 2,83 (1H, m), 2,29-2,21 (2H, m), 2,26 e 2,25 (3H, 2 x s), 2,08 (1H, s), 1,92 - 1,66 (4H, m), 0,67 (2H, m), 0,54 (2H, m)
97 o \ 445 8.43 - 8,38 (1H, m), 7,84 - 7,77 (1H, m), 7,69 e 7,59 (1H, 2 x s), 7.44 e 7,36 (1H, 2xd), 7,19-7,11 (1H, m), 6,94 (1H, d), 6,87 - 6,77 (3H, m), 6,68 e 6,66 (1H, 2 x d), 6,05 - 5,89 (1H, br), 4,21 - 4,05 (1H, br), 3,80 (1H, br), 3,80 e 3,79 (3H, 2 x s), 2,84 (1H, m), 2,30 - 2,13 (2H, m), 2,09 (1H, s), 1,93 1,81 (2H, m), 1,80- 1,63 (4H, m), 0,67 (2H, m), 0,55 (2H, m)
98 1 H 403 8,45 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,98 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,08 - 7,01 (2H, m), 6,95 (1H, d), 6,83 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,53 (1H, dd), 4,42 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,12 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 132/368
129/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
99 F F fJ Lf 1 H 511 8,44 (1H, d), 8,20 (1H, t), 8,03 (2H, s), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,80 - 4,57 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,10 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m)
a) 1H RMN em CDCb
b) Também incluído como exemplo 50
Exemplo 100
N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[[2-[2-(1-pirrolidinil)etóxi]fenil]metil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0036
[00340] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) em um frasconete de microondas foram adicionados trietilamina (38 pL) e 2-(aminometil)-fenol (34 mg). A reação foi agitada durante a noite antes do solvente ser removido. O resíduo foi dissolvido em A/,/V-dimetilformamida seca (3 mL) e cloridrato de 1-(2cloroetil)-pirrolidina (211 mg) e carbonato de césio (808 mg) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 12 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado e a mistura lavada com água e salmoura, em seguida secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido. Tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado ao frasconete seguido por ciclopropilamina (0,15 mL) e brometo
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 133/368
130/349 de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 1 mL) em gotas. Após agitar durante 30 minutos, etanol (2 mL) foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (0,3 g) e 10% de paládio sobre carbono (30 mg). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 60 minutos a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (33 mg).
MS: APCI(+ve) 488 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,44 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,24 - 7,18 (1H, m), 7,14 - 7,11 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,91 - 6,86 (1H, m), 6,81 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,57 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 4,12 (2H, t), 2,89 - 2,81 (3H, m), 2,59 - 2,53 (4H, m), 2,12 (3H, s), 1,71-1,65 (4H, m), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
Exemplo 101 trifluoroacetato de /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(R)-fenil-4-piperidinilmetil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0037
Figure BRPI0813244B1_D0038
a) éster fenilmetílico de ácido 4-[(R)-[[(R)-(1,1-Dimetiletil)sulfinil]amino]fenilmetil]-1-piperidinacarboxílico [00341] Uma mistura de éster benzílico de ácido 4-formil-piperidina1-carboxílico (0,96 g), (R)-2-metil-2-propanossulfinamida (0,51 g), sulfato de cobre anidro (II) (1,5 g) e diclorometano (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Sulfato de cobre (II) foi filtrado e o filtrado concentrado. O resíduo foi tratado com diclorometano seco
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 134/368
131/349 (15 mL) e resfriado para -78°C. Uma solução de brometo de fenilmagnésio em éter dietílico (3M, 4 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi lentamente aquecida para 0°C, em seguida extinta com solução de NH4CI aquosa saturada. A mistura foi agitada durante 15 minutos e extraída em diclorometano. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com iso-hexano\ acetato de etila (0-100%)) para fornecer o composto do título (623 mg).
1H RMN δ (CDCh, 400MHz) 7,38-7,27 (8H, m), 7,22 (2H, m), 5,08 (2H, s), 4,29-4,13 (3H, m), 3,41 (1H, d), 2,87-2,58 (2H, m), 2,04 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,23 (9H, s), 1,20-1,01 (2H, m).
b) éster fenilmetílico de ácido 4-[(R)-Aminofenilmetil]-1-piperidinacarboxílico [00342] Uma mistura de éster fenilmetílico de ácido 4-[(R)-[[(R)-(1,1dimetiletil)sulfinil]amino]fenilmetil]-1- piperidinacarboxílico (0,59 g), metanol (5 mL) e cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4M, 5mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído em diclorometano (2 mL) e triturado com éter dietílico para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (470 mg).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,56 (2H, d), 7,51-7,26 (10H, m), 5,05 (2H, s), 4,13-4,01 (2H, m), 3,92 (1H, d), 2,90-2,59 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,18 (2H, m), 1,00 (1H, m).
c) /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(R)-fenil-4-piperidinilmetil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00343] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1 g) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram adicionados A/,/V-di-isopropiletilamina (130 pL) e éster fenilmetílico
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 135/368
132/349 de ácido 4-[(/?)-aminofenilmetil]-1-piperidinacarboxílico (98 mg). A reação foi aquecida a 110°C durante 60 minutos dentro de um micro-ondas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente antes da adição de ciclopropilamina (0,13 mL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 1 mL) em gotas. Após agitar durante 30 minutos, etanol (1 mL) foi adicionado seguido por acetato de etila. O solvente foi lavado com água, e salmoura, em seguida secado (Na2SO4), filtrado e o solvente removido. O produto foi dissolvido em t-butanol (2 mL) seguido pela adição de 1,4-ciclo-hexadieno (1 mL) e 10% de paládio sobre carbono (30 mg). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas a 120°C durante 30 minutos, resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de ácido trifluoroacético:acetonitrila) para fornecer /V-ciclopropil-4metil-3-[2-oxo-3-[[(/?)-fenil-4-piperidinilmetil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida (58 mg) e éster fenílico de ácido 4-[(/?)-[[4-[5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]fenilmetil]1-piperidinacarboxílico (19 mg).
MS: APCI(+ve) 458 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,46 (0,5H, d), 8,36 (0,5H,
d), 7,89 - 7,83 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 7,51 - 7,43 (3H, m), 7,37 - 7,31 (2H, m), 7,28 - 7,23 (1H, m), 6,83 - 6,80 (1H, m), 6,72 - 6,68 (1H, m),
4,86 - 4,79 (1H, m), 3,37 - 3,29 (1H, m), 3,24 - 3,17 (1H, m), 2,89 2,70 (3H, m), 2,29 - 2,18 (1H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 2,04 (1,5H, s), 1,45 - 1,22 (4H, m), 0,72 - 0,63 (2H, m), 0,58 - 0,49 (2H, m).
Exemplo 102 éster fenilmetílico de ácido 4-[(R)-[[4-[5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]fenilmetil]-1-piperidinacarboxílico
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 136/368
133/349
Figure BRPI0813244B1_D0039
[00344] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1g) em THF anidro (2 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram adicionados trietilamina (100 pL) e éster fenilmetílico de ácido 4-[(R)-aminofenilmetil]-1 -piperidinacarboxílico (Exemplo 101 b, 98mg). A reação foi aquecida dentro de um micro-ondas a 120°C durante 60 minutos antes de resfriar para a temperatura ambiente e adicionando ciclopropilamina (150 pL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 0,75 mL) em porções após agitar durante 30 minutos, etanol (2 mL) foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (0,3 g) e 10% de paládio sobre carbono (30 mg). A mistura foi aquecida dentro de um microondas durante 180 minutos a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título (19 mg).
MS: APCI(+ve) 592 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,46 (0,5H, d), 8,36 (0,5H,
d), 7,86 - 7,82 (1H, m), 7,80 - 7,71 (2H, m), 7,49 - 7,42 (3H, m), 7,36 7,29 (7H, m), 7,26 - 7,20 (1H, m), 6,81 - 6,78 (1H, m), 6,67 - 6,63 (1H, m), 5,50 (2H, s), 4,82 - 4,73 (1H, m), 4,12 - 4,0 (1H, m), 4,0 - 3,90 (1H, m), 2,90 - 2,75 (1H, m), 2,20 - 2,10 (1H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,04 (1,5, s), 2,00 - 1,88 (1H, m), 1,23 - 1,00 (4H, m), 0,7 - 0,64 (2H, m), 0,57 - 0,51 (2H, m).
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 137/368
134/349
Exemplo 103
Trifluoroacetato de N-Ciclopropil^-metil-S-p-oxo-S-EHSFfenil^-pi peridinilmetil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0040
[00345] O composto do título foi preparado e purificado em concordância com Exemplo 101 usando (S)-2-metil-2-propanossulfinamida.
MS: APCI(+ve) 458 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,46 (0,5H, d), 8,36 (0,5H,
d), 7,91 - 7,84 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 7,51 - 7,43 (3H, m), 7,37 - 7,30 (2H, m), 7,29 - 7,22 (1H, m), 6,82 - 6,80 (1H, m), 6,72 - 6,68 (1H, m),
4,86 - 4,80 (1H, m), 3,38 - 3,29 (1H, m), 3,25 - 3,17 (1H, m), 2,89 - 2,70 (3H, m), 2,30 - 2,18 (1H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,04 (1,5H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 1,43 -1,21 (4H, m), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,58 - 0,49 (2H, m).
Exemplo 104
3-[5-Ciano-2-oxo-3-[(fenilmetil)amino]-1(2H)-pirazinil]-N-ciclopro pil^-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0041
[00346] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,4 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram adicionadas A/,/V-di-isopropiletilamina (330 pL) e benzenometanamina
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 138/368
135/349 (150 μΙ_). A reação foi agitada durante a noite antes da adição de ciclopropilamina (0,5 mL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 3 mL) em gotas. A reação foi agitada durante 30 minutos antes de etanol (2 mL) ser adicionado seguido por cloreto de amônio. A solução foi extraída com acetato de etila e os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e o solvente removido para fornecer a amida como um sólido (543 mg). A/,/V-dimetilformamida (8 mL), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (50 mg) e cianeto de zinco (421 mg) foram adicionados e a reação foi aquecida dentro de um micro-ondas a 170°C durante 10 minutos. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. Os orgânicos reunidos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e o solvente removido para fornecer o composto do título (570 mg).
MS: APCI(+ve) 400 (M+H+).
1H RMBN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,50 (1H, t), 8,42 (1H, d),
7,87 (1H, dd), 7,81 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,37 - 7,31 (4H, m), 7,29 - 7,23 (1H, m), 4,62 - 4,55 (1H, m), 4,52 - 4,44 (1H, m), 2,88 2,81 (1H, m), 2,14 (3H, s), 0,73 - 0,67 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m) Exemplo 105
Af-Ciclopropil-3-[5-[(dimetilamino)metil]-2-oxo-3-[(fenilmetil)amino]-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0042
Figure BRPI0813244B1_D0043
[00347] A uma solução agitada de 3-[5-ciano-2-oxo-3-[(fenilmetil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida (Exemplo 104, 100 mg) em metanol (2 mL) foi adicionado cloreto de cobalto (II)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 139/368
136/349 (119 mg) seguido por boroidreto de sódio (95 mg) em porções. Após 15 minutos 37% de solução de formaldeído (0,5 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (150 mg) foram adicionados e a reação agitada durante a noite. Água (5 mL) foi adicionada à reação e a mistura foi extraída com diclorometano. Os orgânicos reunidos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e o solvente removido. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título (24 mg).
MS: APCI(+ve) 432 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 7,88 - 7,81 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,38 - 7,34 (2H, m), 7,33 - 7,28 (2H, m), 7,25 - 7,19 (1H, m), 6,56 (1H, s), 4,59 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 3,13 (2H, d), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,15 (6H, s), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,65 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m)
Exemplo 106
4-[5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-4,5-di-hidro-5-oxo-6 [(fenilmetil)amino]- 2-pirazinacarboxamida
Figure BRPI0813244B1_D0044
[00348] A uma solução agitada de 3-[5-ciano-2-oxo-3-[(fenilmetil)amino]-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida (Exemplo 104,100 mg) em metanol (1 mL) foi adicionada solução de amônia concentrada (1 mL) seguida por 30% de solução de peróxido de hidrogênio (1 mL). Após 12 horas, água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. Os orgânicos reunidos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título (31 mg).
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 140/368
137/349
MS: APCI(+ve) 418 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,44 (1H, d), 8,19 (1H, t), 7,86 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,45 - 7,40 (3H, m), 7,32 (2H, td), 7,26 - 7,21 (2H, m), 4,72 (1H, dd), 4,57 (1H, dd), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m).
Exemplo 107
3-[5-Cloro-3-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-/V-ciclo propil^-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0045
a) éster metílico de ácido 3-(3,5-Dicloro-2-oxo-1(2H)-pirazinil)-4-metil-benzoico [00349] Ao éster metílico de ácido 3-[(cianometil)amino]-4-metil-benzoico (Exemplo 1a, 1,2 g) foram adicionados 1,2-diclorobenzeno (20 mL) e cloreto de oxalila (3 mL). A reação foi aquecida a 100°C durante quatro horas antes de os voláteis serem removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (Cromatografía de S1O2 eluindo com diclorometano) para fornecer o composto do subtítulo (800 mg).
MS: APCI(+ve) 313 (M+H+).
b) éster metílico de ácido 3-[5-Cloro-3-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico [00350] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dicloro-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil)-4-metil-benzoico, (Exemplo 107a, 250 mg) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada 1-metil-piperazina (0,2 mL). Após 12 horas, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano, lavado com NaHCO3 aquoso saturado, secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido para fornecer o composto do subtítulo.
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138/349
MS: APCI(+ve) 377 (M+H+).
c) 3-[5-Cloro-3-(4-metil-1 -piperazinil)-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida [00351] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-[5-cloro3-(4-metil-1 -piperazinil)-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 107b) em tetra-hidrofurano (6 mL) sob nitrogênio foi adicionada ciclopropilamina (0,15 mL) seguido por cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetra-hidrofurano, 0,8 mL), em porções. Após 1 hora, NH4CI aquoso saturado foi adicionado e a mistura extraída em acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título (35 mg).
MS: APCI(+ve) 402 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,42 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,18 (1H, s), 3,88 - 3,74 (4H, m), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,43 - 2,36 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m).
Exemplo 108
3-[5-Cloro-3-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]/V-ciclopropil-4-metil-benzamida
Cl [00352] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dicloro-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil)-4-metil-benzoico (Exemplo 107a, 200 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada A/,/V-dimetil-1,3-propanodiamina (90 pL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Ciclopropilamina (220 pL) foi adicionada seguida pela adição
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139/349 de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetra-hidrofurano, 1 mL) em porções. A mistura reacional foi agitada durante 60 minutos e cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetra-hidrofurano, 1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante mais 30 minutos e NH4CI aquoso saturado foi adicionado. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. O orgânico misto foi lavado com salmoura e secado (MgSCXi), filtrado e o solvente removido. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) forneceu o composto do título (149 mg).
MS: APCI(+ve) 404 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 8,03 (1H, t), 7,85 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,48 (1H, d), 6,89 (1H, s), 3,41 - 3,26 (2H, m), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,27 (2H, t), 2,14 (6H, s), 2,12 (3H, s), 1,71 (2H, quintet), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m)
Exemplo 109
3-[5-Cloro-2-oxo-3-[(fenilmetil)amino]-1(2H)-pirazinil]-N-ciclopropil^-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0046
Figure BRPI0813244B1_D0047
[00353] A uma solução agitada de éster metílíco de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,2 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram adicionadas trietilamina (76 pL) e benzilamina (64 mg). A reação foi agitada durante a noite antes da adição de ciclopropilamina (0,22 mL) e cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetra-hidrofurano, 1,5 mL) em gotas. Após agitar durante 30 minutos, etanol (2 mL), ácido fórmico (0,4 mL) e 10% de paládio sobre carbono (30 mg) foram adicionados. A mis
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140/349 tura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 60 minutos a 110°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título (80 mg).
MS: APCI(+ve) 409 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,47 - 8,39 (2H, m), 7,86 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,37 - 7,31 (4H, m), 7,28 - 7,22 (1H, m), 6,94 (1H, s), 4,52 (2H, ddd), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,13 (3H, s), 0,72 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m).
Exemplo 110
3-[5-Cloro-2-oxo-3-[(2-feniletil)amino]-1(2H)-pirazinil]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0048
H
Figure BRPI0813244B1_D0049
[00354] O composto do título foi preparado e purificado em concordância ao Exemplo 109.
MS: APCI(+ve) 423 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 300MHz) 8,43 (1H, d), 7,94 - 7,82 (2H, m), 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,35 - 7,18 (5H, m), 6,92 (1H, d), 3,64
- 3,46 (2H, m), 2,96 - 2,80 (3H, m), 2,12 (3H, s), 0,74 - 0,63 (2H, m), 0,61
- 0,50 (2H, m).
Exemplo 111 /V-Metóxi-4-metil-3-[3-[[[2-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0050
[00355] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) em um frasconete de microondas foram adicionadas trietilamina (250 pL) e 2-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-benzenometanamina (90 mg). A reação foi agitada durante a noite antes da adição de cloridrato de O-metil-hidroxilamina (83 mg) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 2 mL) em gotas. Após agitar durante 60 minutos, etanol (2 mL) foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (0,4 g) e 10% de paládio sobre carbono (40 mg). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 30 minutos a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de ácido trifluoroacético:acetonitrila) produziu o composto do título (13 mg).
MS: APCI(+ve) 477 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 7,77 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,33 - 7,27 (3H, m), 6,90 (1H, d), 6,75 (1H,
d), 4,72 (1H, d), 4,62 (1H, d), 3,80 - 3,69 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,44 3,25 (4H, m), 2,70 (3H, s), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,12 (3H, s).
Exemplo 112 /V-Metóxi-4-metil-3-[3-[(1 -metil-1 -feniletil)amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0051
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142/349 [00356] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1 g) em tetra-hidrofurano (1 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram adicionadas trietilamina (38 pL) e α,α-dimetil-benzenometanamina (74 mg). A reação foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 120 minutos a 120°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente e a adição de cloridrato de O-metil-hidroxilamina (83 mg) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 2 mL) adicionados em gotas. Após agitar durante 30 minutos, etanol (2 mL) foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (0,4 g) e 10% de paládio sobre carbono (40 mg). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 120 minutos a 80°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (40 mg).
MS: APCI(+ve) 393 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 11,78 (1H, s), 7,79 (1H, dd), 7,67 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,41 - 7,37 (2H, m), 7,34 - 7,27 (2H, m), 7,21 - 7,16 (1H, m), 6,93 (1H, s), 6,67 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,13 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,73 (3H, s).
Exemplo 113 trifluroacetato de AMVIetóxi-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 R)-1 -fenilpropil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00357] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,2 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram
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143/349 adicionadas trietilamina (80 μΙ_) e a-etil-(a/?)-benzenometanamina (74 mg). A reação foi agitada durante 12 horas e formiato de amônio (0,3 g), 10% de paládio sobre carbono (30 mg) e etanol (3 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 30 minutos a 70°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi tratado com acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo apreendido em tetra-hidrofurano (5 mL) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (166 mg) foi adicionado seguido por adição em gotas de brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 4 mL). Após 30 minutos, NH4CI aquoso saturado foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de ácido trifluoroacético:acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (137 mg).
MS: APCI(+ve) 393 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 11,84 -11,71 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,52 (2H, t), 7,46 - 7,41 (2H, m), 7,35 - 7,30 (2H, m), 7,26 - 7,21 (1H, m), 6,82 - 6,79 (1H, m), 6,73 - 6,70 (1H, m), 4,90 (1H, q), 3,71 (1,5H, s), 3,68 (1,5H, s), 2,15 (1,5H, s), 2,09 (1,5H, s), 2,03
-1,95 (1H, m), 1,90 - 1,78 (1H, m), 0,87 (3H, t).
Exemplo 114 /V-Ciclopropil-4-metil-3-(2-oxo-3-fenil-1(2H)-pirazinil)-benzamida [00358] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,2 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) e água (1 mL) foram adicionados ácido fenilPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 147/368
144/349 borônico (61 mg), carbonato de sódio (105 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(O) (20 mg). Os reagentes foram aquecidos dentro de um micro-ondas a 120°C durante 30 minutos. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, ácido fenilborônico (30 mg) adicionado e em seguida aquecido dentro de um micro-ondas a 80°C durante 40 minutos. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente seguida pela adição de formiato de amônio (0,4 g), 10% de paládio sobre carbono (30 mg), ácido fórmico (0,2 mL) e etanol (1 mL). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 60 minutos a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. O orgânico misto foi lavado com água, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O produto foi apreendido em tetra-hidrofurano (4 mL) seguido pela adição de ciclopropilamina (0,22 mL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 1,5 mL) em gotas. Após agitar durante 60 minutos, etanol (2 mL) foi adicionado e a mistura foi purificada por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) para fornecer o composto do título como um sólido (20 mg).
MS: APCI(+ve) 346 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,46 (1H, d), 8,30 - 8,24 (2H, m), 7,90 (1H, dd), 7,83 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,48 - 7,44 (3H, m), 2,89 - 2,82 (1H, m), 2,16 (3H, s), 0,72 - 0,67 (2H, m), 0,59 - 0,54 (2H, m).
Exemplo 115 A/-Etil-4-metil-3-[2-oxo-3-[(fenilmetil)amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0052
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145/349 [00359] O composto do título foi preparado e purificado em concordância ao Exemplo 1c usando benzilamina e etilamina (2M em tetrahidrofurano).
MS: APCI(+ve) 363 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,47 (1H, t), 7,92 (1H, t), 7,88 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,36 - 7,29 (4H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m), 6,83 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,59 (1H, dd), 4,49 (1H, dd), 3,30 3,24 (2H, m), 2,12 (3H, s), 1,11 (3H, t).
Exemplo 116 /V-Ciclopropil-4-metil-3-(2-oxo-3-fenóxi-1(2H)-pirazinil)-benzamida [00360] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 204 mg), fenol (206 mg), A/,/V-di-isopropiletilamina (0,3 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 60 minutos a 140°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi transferida para uma mistura de paládio sobre carbono (10%, 38 mg) e tetra-hidrofurano (1 mL). 1,4-Ciclo-hexadieno (1 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob atmosfera de nitrogênio dentro de um micro-ondas durante 10 minutos a 90°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com tetra-hidrofurano (10 mL), água (2 mL) e hidróxido de lítio (193 mg). A mistura foi agitada durante 2 horas, diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico a 2M e água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O sólido foi lavado com pequena quantidade de éter dietílico e tratado com diclorometano (3 mL) em seguida A/,/V-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de oxalila (0,05 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada até o sólido desaparecer e a solução de cloreto de
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146/349 ácido foi transferida para uma solução de ciclopropilamina (0,3 mL) em diclorometano (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em seguida diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi lavada com ácido clorídrico a 2M e duas vezes com água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (70 mg).
MS: APCI(+ve) 362 (M+H+).
1H RMN δ (CDCh, 400MHz) 7,74 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,44 (3H, m), 7,27 (3H, m), 6,85 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,28 (1H, br s), 2,90 (1H, m), 2,28 (3H, s), 0,62 (2H, m), 0,88 (2H, m).
Exemplo 117 Af-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(feniltio)-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0053
Figure BRPI0813244B1_D0054
[00361] Uma mistura de /V-ciclopropil-4-metil-3-(2-oxo-3-fenóxi1 (2/-/)-pirazinil)-benzamida (Exemplo 116, 55 mg), benzenotiol (0,1 mL) e THF (1 mL) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio dentro de um micro-ondas durante 90 minutos a 120°C. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (32 mg).
MS: APCI(+ve) 378 (M+H+).
1H RMN δ (CDCh, 400MHz) 7,74 (1H, dd), 7,61 (3H, m), 7,47 (3H, m), 7,41 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,30 (1H, s), 2,88 (1H, m), 2,23 (3H, s), 0,86 (2H, m), 0,60 (2H, m).
Exemplo 118 Af-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-(feniltio)-1(2H)-pirazinil]-benzamida
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147/349
Figure BRPI0813244B1_D0055
[00362] Uma solução de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetrahidrofurano, 0,5 mL) foi adicionada à mistura agitada de A/-ciclopropil-4metil-3-(2-oxo-3-fenóxi-1(2/-/)-pirazinil)-benzamida (Exemplo 116, 45 mg), benziltiol (0,2 mL) e tetra-hidrofurano (0,5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 36 horas. NH4CI sólido e água foram adicionados e a mistura extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (8 mg).
MS: APCI(+ve) 392 (M+H+).
1H RMN δ (CDCh, 300MHz) 7,72 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,35 (7H, m), 6,81 (1H, d), 6,31 (1H, s), 4,34 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,19 (3H, s), 0,83 (2H, m), 0,57 (2H, m).
Exemplos 119 e 120 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-2-oxo1(2H)-pirazinil]-benzamida (Exemplo 119) e 3-[5-bromo-3-(4-metil-2fenil-1-piperazinil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida (Exemplo 120).
Figure BRPI0813244B1_D0056
Figure BRPI0813244B1_D0057
[00363] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 115 mg), 1-metil-3fenil-piperazina (77 mg), A/,/V-di-isopropiletilamina (0,1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 30 minu
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148/349 tos a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi transferida para uma mistura de paládio sobre carbono (10%, 50 mg) e tetra-hidrofurano (1 mL) e 1,4-ciclo-hexadieno (1mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob atmosfera de nitrogênio dentro de um micro-ondas durante 2,5 horas a 120°C. Mais porção de paládio sobre carbono (50 mg) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida durante 1 hora a 120°C. Após resfriamento, ciclopropilamina (0,3 mL) foi adicionada seguida por adição em gotas de uma solução de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetra-hidrofurano, 2,5 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos e extinta com NH4CI aquoso saturado e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) forneceu /V-ciclopropil-4-metil-3-(4-metil-3,-oxo-2-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2/-/,3'/-/[1,2']bipirazinil-4'-il)-benzamida (49 mg) e 3-(6'-Bromo-4-metil-3'-oxo-2fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2/-/,3'/-/-[1,2,]bipirazinil-4,-il)-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida (8 mg).
/V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-2-oxo- (2H)-pirazinil]-benzamida
MS: APCI(+ve) 444 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,45 (1H, m), 7,88-7,83 (1H, m), 7,75 e 7,71 (1H, 2 x d), 7,52 - 7,42 (3H, m), 7,37 - 7,28 (2H, m), 7,25 - 7,16 (1H, m), 6,98 (2H, s), 6,17 e 6,07 (1H, 2 x br s), 3,27 - 3,10 (1H, m), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,48 - 2,37 (2H, m), 2,20 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,11 e 2,04 (3H, 2 x s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m).
3-[5-Bromo-3-(4-metil-2-fenil-1-piperazinil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-/Vciclopropil-4-metil-benzamida
MS: APCI(+ve) 522 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,42 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,77 e 7,74 (1H, 2 x d), 7,52 - 7,41 (3H, m), 7,37 - 7,28 (2H, m), 7,27 Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 152/368
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7,19 (2Η, m), 6,28 e 6,16 (1H, 2 x br s), 3,29 (3H, s), 3,18 - 3,03 (1H, m),
2,89 - 2,72 (2H, m), 2,48 - 2,36 (1H, m), 2,20 (3H, m), 2,15 e 2,07 (3H, 2 x s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m).
Exemplo 121 Ν-0ί(:ΙορΐΌρίΙ-3-[3-[[2-(άίΓη61ίΐ3Γηίηο)61ίΙ](Τ6ηίΐΓη61ίΙ)3Γηίηο]-2-οχο1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0058
a) éster metílico de ácido 3-[3-[[2-(Dimetilamino)etil](fenilmetil)amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico [00364] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 129 mg), /V-benzil/V,/V-dimetiletilenodiamina (0,1 mL), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,1 mL)e tetra-hidrofurano (1 mL) foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 15 minutos a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi transferida para uma mistura de paládio sobre carbono (10%, 50 mg) e tetra-hidrofurano (1 mL) e 1,4-ciclo-hexadieno (1 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 60 minutos a 120°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (50 mg).
1H RMN δ (CDCh, 300MHz) 8,00 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,35 - 7,17 (5H, m), 6,96 (1H, d), 6,50 (1H, d), 5,16 (1H, d), 4,97 (1H, d), 3,97 - 3,84 (4H, m), 3,90 (3H, m), 3,71 (1H, m), 2,55 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,20 (3H, s).
b) /V-Ciclopropil-3-[3-[[2-(dimetilamino)etil](fenilmetil)amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
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150/349 [00365] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-{3-[benzil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il}-4-metil-benzoico (Exemplo 121a, 50 mg), ciclopropilamina (1 mL) e água (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 dias. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (10 mg).
MS: APCI(+ve) 446 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 300MHz) 8,52 (1H, s), 7,85 (1H, d),
7,74 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,38 - 7,19 (5H, m), 6,93 (1H, m), 6,86 (1H, m), 5,10 (1H, d), 4,84 (1H, d), 3,85 (1H, m), 3,58 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,10 (6H, s), 2,08 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m).
Exemplo 122
-[3-[5-Bromo-2-oxo-3-[3-fenil-4-[2-(1 -p I rrol id I η I l)eti I]-1 -piperazinil]1(2H)-pirazinil]-4-metilbenzoil]-pirrolidina
Figure BRPI0813244B1_D0059
[00366] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 200 mg), 2-fenilpiperazina (100 mg), A/,/V-di-isopropiletilamina (0,1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 1,2-Dibromoetano (0,2 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 2 horas a 120°C. A mistura foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Pirrolidina (0,4 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 15 minutos a 100°C. Após resfriamento a mistura foi purificada por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) para fornecer o composto do título (60 mg).
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MS: APCI(+ve) 619 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 7,53 (1H, dd), 7,49 e 7,45 (1H, 2 x d), 7,45 - 7,27 (6H, m), 7,22 (1H, d), 3,49 - 3,33 (8H, m), 3,18 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,48 - 2,30 (6H, m), 2,24 (4H, m),
2,12 e 2,08 (3H, s), 1,83 (4H, m), 1,56 (4H, m), 2,06 (1H, m).
[00367] Mais eluição da coluna forneceu éster metílico de ácido 3-[5bromo-2-oxo-3-[3-fenil-4-[2-(1 -pi rrol id i n i I )eti I]-1 -pi perazi n i I]-1 (2/-/)-pi razinil]-4-metil-benzoico (50 mg) que foi usado na próxima etapa (Exemplo 123).
MS: APCI(+ve) 580 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 7,95 (1H, dd), 7,89 e 7,86 (1H, 2 x d), 7,54 (1H, t), 7,41 - 7,26 (5H, m), 7,23 (1H, d), 3,86 e 3,84 (3H, 2 x s), 3,39 - 3,27 (1H, m), 3,23 - 3,02 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,48 2,30 (6H, m), 2,24 (4H, m), 2,17 e 2,12 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,57 (4H, m).
Exemplo 123 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[3-fenil-4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1piperazinil]-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00368] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-[5-bromo-2-oxo-3[3-fenil-4-[2-(1 -pi rrol id i n i I )eti I]-1 -pi perazi n i I]-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (50 mg), formiato de amônio (322 mg), 10% de paládio sobre carbono (22 mg), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,1 mL) e etanol (2,5 mL) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio dentro de um micro-ondas durante 30 minutos a 70°C. A mistura foi filtrada e concentrada. Ciclopropilamina (0,3 mL) e água (0,5mL) foram adicionados e a mistura foi
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152/349 aquecida sob atmosfera de nitrogênio dentro de um micro-ondas durante 5 horas a 100°C e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de TFA:acetonitrila) forneceu o composto do título (30 mg).
MS: APCI(+ve) 527 (M+H+).
1H RMN δ (CDCh, 300MHz) 8,04 e 7,88 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,64 - 7,33 (6H, m), 7,02 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,34 (1H, s), 5,06 -
4,65 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,58 - 2,64 (13H, m), 2,20 e 2,17 (3H, 2 x s), 2,00 (4H, m), 0,86 (2H, m), 0,60 (2H, m).
Exemplo 124
3-[3-[[[3-(Aminometil)fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0060
[00369] Uma mistura de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [[3-[[[4-[5[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]metil]fenil]metil]-carbâmico (Exemplo 51, 90 mg), diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (22 mg).
MS: APCI(+ve) 404 (M+H+) 1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 7,86 (2H, m),
7,75 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,27 - 7,13 (3H, m), 6,83 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,58 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 3,69 (2H, s), 3,29 (2H, s), 2,84 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m).
Exemplo 125
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3-[3-[[[4-(Aminometil)fenil]metil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0061
[00370] O composto do título foi preparado do Exemplo 54 usando o método descrito para o Exemplo 124.
MS: APCI(+ve) 404 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 7,87 (2H, m),
7,75 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,26 (4H, s), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,55 (1H, dd), 4,45 (1H, dd), 3,67 (2H, s), 2,84 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,54 (2H, m).
Exemplo 126 e Exemplo 127 /V-Metóxi-4-metil-3-[2-oxo-3-(3-fenil-1-piperazinil)-1(2H)-pirazinil]benzamida (Exemplo 126) e 3-(3-ciclopentil-2-oxo-1(2H)-pirazinil)Af-metóxi-4-metil-benzamida (Exemplo 127)
Figure BRPI0813244B1_D0062
Figure BRPI0813244B1_D0063
[00371] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,21 g), /V,/V-di-isopropiletilamina (0,2 mL), 2-fenilpiperazina (0,12 g) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Etanol (3 mL) foi adicionado seguido por 10% de paládio sobre carbono úmido (50 mg) e formiato de amônio (0,45 g). A mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 70°C durante 30 minutos, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi tratado com cloridrato de O-metil-hidroxilamina (180 mg) e tetra-hidrofurano (1 mL) seguido por adição de brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 0,8 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos,
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154/349 extintacom NH4CI saturado e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de TFA:acetonitrila) forneceu trifluoroacetato de A/-metóxi-4-metil-3-[2-oxo-3-(3-fenil-1-piperazinil)-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida (50 mg) e trifluoroacetato de 3-(3-ciclopentil-2-oxo-2/-/pirazin-1-il)-/V-metóxi-4-metil-benzamida (67 mg).
trifluoroacetato de /V-Metóxi-4-metil-3-[2-oxo-3-(3-fenil-1 -piperazin 11)-1 (2H)-pirazinil]-benzamida
MS: APCI(+ve) 420 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 11,81 (1H, s), 7,77 (1H, dd),
7.66 e 7,63 (1H, 2 x d), 7,54 - 7,46 (3H, m), 7,45 - 7,32 (3H, m), 7,08 7,03 (2H, m), 4,83 - 4,62 (2H, m), 4,24 (1H, s), 3,71 e 3,70 (3H, 2 x s), 3,21 - 2,99 (4H, m), 2,13 e 2,10 (3H, 2 x s).
trifluoroacetato de 3-(3-Ciclopentil-2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-/V-metóxi-
4-metil-benzamida
MS: APCI(+ve) 328 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 11,80 (1H, s), 7,79 (1H, dd),
7.67 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,32 (1H, d), 3,88 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,49 (1H, quintet), 2,09 (3H, s), 2,00 - 1,86 (2H, m), 1,84 -1,54 (6H, m).
Exemplo 128 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[[2-(metiltio)fenil]metil]amino]-2-oxo1 (2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0064
a) éster metílico de ácido 4-Metil-3-(2-oxo-3-fenóxi-1(2H)-pirazinil)-benzoico [00372] Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 400 mg), fenol (400
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155/349 mg), A/,/V-di-isopropiletilamina (0,4 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 3 horas a 120°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi transferida para uma mistura de paládio sobre carbono (10%, 38 mg) e tetra-hidrofurano (1 mL). 1,4-Ciclo-hexadieno (2 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob atmosfera de nitrogênio dentro de um micro-ondas durante 15 minutos a 90°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação.
b) /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[[2-(metiltio)fenil]metil]amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-benzamida [00373] Uma mistura de éster metílico de ácido 4-metil-3-(2-oxo-3fenóxi-2/-/-pirazin-1-il)-benzoico (Exemplo 128a, 111 mg), 2-(metiltio)benzenometanamina (100 mg) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 5 horas a 120°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. Ciclopropilamina (0,2 mL) foi adicionada seguida por adição de brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 0,8 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos, extinta com NH4CI saturado e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (39 mg).
MS: APCI(+ve) 421 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 300MHz) 8,45 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,80 - 7,73 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,33 - 7,22 (2H, m), 7,19 - 7,08 (2H, m), 6,81 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,57 (1H, dd), 4,46 (1H, dd), 2,91 - 2,80 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,13 (3H, s), 0,70 (2H, m), 0,57 (2H, m).
Exemplo 129 3-[3-[[(2-Clorofenil)metil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-Af-ciclopropil-4-metil-benzamida
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156/349
Figure BRPI0813244B1_D0065
[00374] O composto do título foi preparado de éster metílico de ácido
4-metil-3-(2-oxo-3-fenóxi-1(2/-/)-pirazinil)-benzoico (Exemplo 128a) e 2clorobenzenometanamina usando o método descrito para o Exemplo
128.
MS: APCI(+ve) 409 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,45 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,88 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,34 - 7,24 (3H, m), 6,81 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,65 (1H, dd), 4,55 (1H, dd), 2,86 (1H, m), 2,14 (3H, s), 0,70 (2H, m), 0,56 (2H, m).
Exemplo 130 3-[3-[[(3-Clorofenil)metil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-/V-ciclopropil^-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0066
[00375] O composto do título foi preparado de éster metílico de ácido
4-metil-3-(2-oxo-3-fenóxi-1(2/-/)-pirazinil)-benzoico (Exemplo 128a) e 3clorobenzenometanamina usando o método descrito para o Exemplo 128.
MS: APCI(+ve) 409 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 8,03 (1H, t), 7,87 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,39 - 7,36 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,32 - 7,26 (2H, m), 6,82 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,58 (1H, dd), 4,48 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 2,11 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, m).
Exemplo 131 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 R)-3-(4-metil-1 -piperazinil)-3-oxo-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0067
[00376] Uma solução de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetrahidrofurano, 1,3 mL) foi adicionada à mistura agitada de ácido éster 1,1dimetiletílico de ácido (3/?)-3-[[4-[5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-dii-hdro-3-oxopirazinil]amino]-benzenopropanoico (Exemplo 87, 100 mg), 1-metilpiperazina (0,2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 20 minutos a 60°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente e extinta com NH4CI aquoso saturado. A mistura foi extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (60 mg).
MS: APCI(+ve) 415 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,44 e 8,39 (1H, 2 x d), 7,91 - 7,83 (2H, m), 7,74 e 7,72 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,43 7,36 (2H, m), 7,31 e 7,30 (2H, 2 x t), 7,25 - 7,18 (1H, m), 6,797 e 6,794 (1H, 2 x d), 6,683 e 6,679 (1H, 2 x d), 5,47 (1H, m), 3,45 - 3,30 (8H, m), 3,19 (1H, dd), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,76 (1H, dd), 2,13, 2,11, 2,10, 2,08 (6H, 4 x s), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m).
Exemplo 132 /V-Metóxi-4-metil-3-[2-oxo-3-(1-pirrolidinil)-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0068
[00377] O composto do título foi preparado de éster metílico de ácido
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3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico usando o método descrito no Exemplo 126.
MS: APCI(+ve) 329 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 11,81 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,64 (1H, s), 7,50 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,78 (1H, d), 3,91 - 3,72 (4H, m), 3,70 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,96 -1,82 (4H, m).
Exemplo 133
N-Ciclopropil^-metil-S-p-oxo-S-EP-p-p-fl-piiTolicliniOetóxiJfenil]etil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00378] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,1 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foram adicionados trietilamina (0,17 mL) e 4-(2aminoetil)-fenol (34 mg). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas e cloridrato de 1-(2-cloroetil)-pirrolidina (120 mg), carbonato de césio (646 mg) e A/,/V-dimetilformamida (2 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida dentro de um micro-ondas a 130°C durante 100 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e extinta com NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com diclorometano. Os orgânicos reunidos foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e o solvente removido. O produto foi apreendido em tetra-hidrofurano (3 mL) seguido pela adição de ciclopropilamina (0,15 mL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 0,75 mL) em porções. A mistura reacional foi agitada sob nitrogênio durante 1 hora antes da adição de etanol (2 mL), formiato de amônio (300 mg) e 10% de paládio sobre carbono (30 mg). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas a 100°C durante 60 minutos, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Purificação por HPLC
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159/349 preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título (60 mg).
MS: APCI(+ve) 502 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,29 (1H, t), 7,17 - 7,12 (2H, m), 6,89 - 6,84 (3H, m), 6,68 (1H, d), 4,02 (2H, t), 3,60 - 3,44 (2H, m), 2,88 - 2,78 (3H, m), 2,76 (2H, t), 2,54 - 2,46 (4H, m), 2,09 (3H, s), 1,71 - 1,65 (4H, m), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,58 - 0,53 (2H, m).
Exemplo 134 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0069
a) a, a-Dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina [00379] Uma suspensão de cloreto de cério anidro (1,0 g) em tetrahidrofurano anidro (10 mL) sob nitrogênio foi agitada durante 30 minutos e em seguida resfriada para -78°C. Uma solução de metil lítio em éter dietílico (1,6M, 3 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de 2-(fenilmetóxi)-benzonitrila (0,3 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada. A reação foi agitada e gradualmente aquecida para -10°C em seguida resfriada para -78°C e extinta com solução de amônia concentrada. A mistura foi agitada durante 12 horas em seguida filtrada e o sólido lavado com acetato de etila. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos reunidos foram lavados com água, salmoura em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. Purificação usando Cromatografia SCX produziu o composto do subtítulo (360 mg).
b) /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino]-2-oxoPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 163/368
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1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00380] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,4 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) dentro de um frasconete de micro-ondas foram adicionadas A/,/V-di-isopropiletilamina (200 pL) e a,a-dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina (360 mg). A reação foi aquecida em um micro-ondas durante 100 minutos a 120°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e ciclopropilamina (0,5 mL) foi adicionada. Uma solução de brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 3 mL) foi adicionada em gotas. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Etanol (2 mL) e NH4CI aquoso saturado foram adicionados e a mistura extraída com acetato de etila. O orgânico misto foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi apreendido em etanol (3 mL) e formiato de amônio (0,3 g) e 10% de paládio sobre carbono (40 mg) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 30 minutos a 100°C e em seguida 90 minutos a 60°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, em seguida filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com iso-hexano\ acetato de etila) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (330 mg).
MS: APCI(+ve) 419 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 9,50 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,06 - 7,01 (1H, m), 6,99 - 6,97 (1H, m), 6,79 - 6,72 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,64 (1H, d), 2,89 - 2,81 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,82 (3H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m).
Exemplo 135 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0070
Figure BRPI0813244B1_D0071
Figure BRPI0813244B1_D0072
[00381] A uma solução agitada de /V-ciclopropil-3-(3-(2-(2-hidroxifenil)propan-2-ilamino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 134, 0,1 g) em A/,/V-dimetilformamida (3 mL), cloridrato de /V-(2-cloroetil)-pirrolidina (0,12 g) e carbonato de césio (0,47 g) foram adicionados. A reação foi agitada sob nitrogênio a 80°C durante 12 horas. Após 2 horas mais bateladas de cloridrato de /V-(2-cloroetil)-pirrolidina (0,12 g) e carbonato de césio (0,47 g) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 10 horas e em seguida a 90°C durante 10 horas. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini - acetonitrila/ 0,1 % de fase móvel de amônia) produziu o composto do título como um sólido (34 mg).
MS: APCI(+ve) 516 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,42 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,21 - 7,16 (1H, m), 6,98 (1H, d), 6,92 - 6,86 (2H, m), 6,65 (1H, d), 6,62 (1H, d), 4,06 - 3,94 (2H, m), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,79 (2H, t), 2,52 - 2,43 (4H, m), 2,09 (3H, s), 1,83 (6H, s), 1,69 -1,61 (4H, m), 0,72 - 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,51 (2H, m). Exemplo 136
Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]amino]-
2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0073
a) (2S)-3-[[(1,1 -Dimetiletil)difenilsilil]óxi]-/V-metóxi-/V,2-dimetilpropanamida [00382] Uma solução de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetra-hidrofurano, 28 mL) foi adicionada em gotas à mistura agitada de éster metílico de ácido (2S)-3-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-2-metil-propiônico (Eur. J. Org. Chem. 2006, 3645, 7,5 g), cloridrato de O,/V-dimetilhidroxilamina (2,55 g) e tetra-hidrofurano (65 mL) a 0°C. Após conclusão, a mistura foi extinta com NH4CI aquoso saturado e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido (8,1 g). 1H RMN δ (CDCh, 400MHz) 7,72 - 7,62 (4H, m), 7,45 - 7,34 (6H, m), 3,93 (1H, dd), 3,66 (3H, s), 3,59 (1H, dd), 3,20 (3H, s), 3,26 - 3,14 (1H, m), 1,08 (3H, d), 1,03 (9H, s)
b) (R)-/V-[(1 R,2 R)-3-[[(1,1 -Di meti leti l)d ifen i Isi I i l]óxi] -2-meti I-1 -fenilpropil]-2-metil-2-propanossulfinamida [00383] Uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio em tetra-hidrofurano (1M, 50 mL) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de (2S)-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]óxi]-/V-metóxi-A/,2-dimetil-propanamida (Exemplo 136a, 6,2 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos e vertida em uma mistura de acetato de etila (250 mL) e ácido clorídrico a 2M (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o aldeído bruto. Tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado seguido por (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (2,6 g) e etóxido de titânio (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos, em seguida diluída com acetato de etila (300 mL) e
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163/349 extinta com salmoura (100 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora. A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada em vácuo para fornecer a sulfinimina bruta, que foi dissolvida em diclorometano seco (90 mL) e a solução foi resfriada para -50°C. Uma solução de brometo de fenilmagnésio em éter dietílico (3M, 13 mL) foi adicionada em gotas e a mistura reacional foi aquecida até 0°C durante 3 horas, extinta com NH4CI aquoso saturado (150 mL) e extraída em diclorometano. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com iso-hexano: acetato de etila (ΟΙ 00%)) para fornecer o composto do subtítulo (5,2 g).
1H RMN δ (CDCh, 400MHz) 7,66 - 7,62 (3H, m), 7,59 - 7,55 (3H, m), 7,45 - 7,22 (14H, m), 4,59 (1H, dd), 3,87 (1H, d), 3,55 (1H, dd), 3,40 (1H, dd), 2,23 (1H, m), 1,16 (9H, s), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d).
c) éster metílico de ácido 3-[3-[[(1R,2R)-3-Hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico Uma mistura de (R)-/V-[(1/?,2/?)-3-[[(1,1 -dimetiletil)difenilsilil]óxi]-2-metil-1 -fenilpropil]-2-metil-2-propanossulfinamida (Exemplo 136b, 5,2 g), metanol (25 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4M, 25 mL) foi agitada a 50°C durante 7 horas e deixada em temperatura ambiente durante 70 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi lavado com éter para fornecer o cloridrato de amina bruto (2,0 g). Éster metílico de ácido 3-(3,5-Dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metilbenzoico (Exemplo 1b, 3,5 g) foi adicionado seguido por /V,/V-di-isopropiletilamina (4 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 24 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Etanol (50 mL) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio seguido por paládio sobre carbono úmido (10%, 227 mg),
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164/349 formiato de amônio (3 g) e /V,/V-di-isopropiletilamina (2 mL). A mistura foi agitada a 70°C durante 2 horas, resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (3,5g).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 7,96 (1H, d), 7,91 e 7,88 (1H, 2 x d), 7,84 e 7,79 (1H, 2 x d), 7,58 e 7,56 (1H, 2 x d), 7,43 - 7,36 (2H, m), 7,31 (2H, t), 7,25 - 7,19 (1H, m), 6,76 e 6,755 (1H, 2 xd), 6,662 e 6,657 (1H, 2 x d), 5,02 (1H, dd), 4,77 (1H, d), 3,86 e 3,84 (3H, 2 x s), 3,22 - 3,14 (2H, m), 2,29 - 2,13 (1H, m), 2,16 e 2,09 (3H, 2 x s), 0,87 (3H, d).
d) Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00384] Uma solução de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetrahidrofurano, 5,5 mL) foi adicionada em gotas à mistura agitada de éster metílico de ácido 3-[3-[[(1R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 136c, 500 mg), ciclopropilamina (0,3 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C. Após 15 minutos a reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um produto do título bruto (525 mg). Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título.
MS: APCI(+ve) 433 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,45 e 8,38 (1H, 2 x d), 7,97 - 7,83 (2H, m), 7,75 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,47 (2H, 2 x d), 7,44 7,20 (5H, m), 6,77 e 6,76 (1H, 2 x d), 6,65 e 6,64 (1H, 2 x d), 5,05 - 4,99 (1H, m), 4,80 e 4,74 (1H, 2 x t), 3,23 - 3,12 (2H, m), 2,90 - 2,79 (1H, m), 2,30 - 2,13 (1H, m), 2,12 e 2,05 (3H, 2 x s), 0,87 (3H, d), 0,72 - 0,63 (2H,
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m), 0,60 - 0,50 (2H, m).
Exemplo 137
N-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -(1 -naftalenil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
a) éster metílico de ácido 3-[3-[[(1R,2R)-3-Hidróxi-2-metil-1-(1-naftalenil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico [00385] O composto do título foi preparado de (2S)-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]óxi]-A/-metóxi-A/,2-dimetil-propanamida (Exemplo 136a) e brometo de 1-naftalenilmagnésio usando métodos descritos nos Exemplos 136a e 136b.
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,34 e 8,33 (1H, 2 x d), 8,05 (1H, d), 7,98 e 7,84 (1H, 2 x d), 7,88 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,61 (1H, t), 7,56 - 7,37 (4H, m), 7,16 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,54 - 6,46 (1H, m), 6,45 e 6,44 (1H, 2 x d), 3,93 e 3,88 (3H, 2 x s), 3,71 - 3,63 (1H, m), 3,49 3,40 (1H, m), 2,55 - 2,38 (1H, m), 2,31 e 2,17 (3H, 2 x s), 0,76 e 0,75 (3H, 2xd).
b) Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -(1 -naftalenil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00386] O composto do título foi preparado de éster metílico de ácido
3-[3-((1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -naftalen-1 -il-propilamino)-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il]-4-metil-benzoico (Exemplo 137a) usando o método descrito no Exemplo 136c.
MS: APCI(+ve) 483 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,47 - 8,36 (2H, m), 7,95 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,77 e 7,71 (1H, 2 x d), 7,65 - 7,45
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 169/368
166/349 (6Η, m), 6,73 e 6,72 (1H, 2 x d), 6,67 e 6,67 (1H, 2 x d), 6,08 (1H, dd), 4,87 e 4,83 (1H, 2 x t), 3,35 - 3,26 (2H, m), 2,90 - 2,78 (1H, m), 2,41 2,30 (1H, m), 2,15 e 2,06 (3H, 2 x s), 0,87 (3H, d), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,60 - 0,50 (2H, m).
Exemplo 138 /\/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0074
a) /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 R,2R)-2-metil-3-oxo-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00387] Uma solução de Periodinano Dess-Martin (600 mg) em diclorometano (3 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de /V-ciclopropil-3-(3-((1/?,2/?)-3-hidróxi-2-metil-1-fenilpropilamino)-2-oxopirazin1(2/-/)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 136, 405 mg) em diclorometano (4 mL) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (7 mL) e NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi agitada durante 15 minutos e extraída em diclorometano. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para fornecer produto bruto (475 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação.
b) /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1 fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00388] A uma solução de /V-ciclopropil-4-metil-3-[3-((1/?,2/?)-2-metil-3-oxo-1 -fenil-propilamino)-2-oxo-2/-/-pirazin-1 -il]-benzamida (Exemplo 138a, 135 mg) em diclorometano (4 mL), morfolina (0,2 mL) foi adicionada seguida por triacetoxiboroidreto de sódio (70 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas e extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi agitada durante 15 minutos e
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167/349 extraída em diclorometano. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título (45 mg).
MS: APCI(+ve) 502 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 9,23 e 9,08 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,41 (1H, 2 x d), 7,87 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,21 (5H, m), 6,732 e 6,73 (1H, 2 x d), 6,64 (1H, d), 5,07 (1H, dd), 3,79 - 3,58 (4H, m), 2,89 - 2,79 (1H, m), 2,37 - 2,21 (3H, m), 2,14 (1H, m), 2,11 e 2,06 (3H, 2 x s), 2,02 - 1,94 (2H, m), 0,79 e 0,78 (3H, 2 x d), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m).
[00389] Os seguintes exemplos 139-157 (tabela 3) foram preparados dos alcoóis e aminas correspondentes usando o procedimento geral descrito para o Exemplo 138b (em algumas reações uma mistura de diasteroisômeros foi obtida. Isômeros foram separados por HPLC preparativa).
Exemplo 139
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-3-(4-metil-1 -pi perazi η i I)-1 fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 140
3-[3-[[( 1 R,2S)-3-(4-Acetil-1 -piperazinil)-2-metil-1 -fenilpropil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida
Exemplo 141
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-1 -fen i l-3-( 1 -pi perid i η i I )propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 142
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-1 -fen i l-3-( 1 -pi rrol id i η i I )propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 143
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
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Exemplo 144 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -(1 -naftalenil)-3-(1 -pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 145 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 146
A/-ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(dietilamino)-2-metil-1-fenilpropil]amino]2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 147
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2/?)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 148
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2/?)-3-[(2/?)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 149
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2S)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 150
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2/?)-3-[(2S)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 151
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[4-(hidroximetil)-1 -pi perid i n i l]-2-meti I-1 fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 152
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(4-hidróxi-1 -pi perid i n i I )-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 153
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
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Exemplo 154 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(1,1-dimetiletil)metilamino]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 155
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 156
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-2-metil1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 157 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Tabela 3.
Figure BRPI0813244B1_D0075
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
139 / 0 / 515 8,78 e 8,69 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,48 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,29 (5H, m), 7,27 - 7,21 (2H, m), 6,75 e 6,74 (1H, 2 x d), 6,641 e 6,635 (1H, 2 x d), 5,03 (1H, m), 2,90 - 2,79 (1H, m), 2,46 - 2,29 (2H, m), 2,20 - 2,13 (8H, m), 2,11 2,06 (2H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,93 -1,83 (1H, m), 0,80 (3H, d), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,60 - 0,50 (2H, m)
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-dg)
140 I 1 I I h ; 0 543 9,32 e 9,17 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,21 (5H, m), 6,735 e 6,73 (1H, 2 x d), 6,64 (1H, d), 5,08 (1H, dd), 3,67 - 3,43 (5H, m), 2,90 - 2,78 (1H, m), 2,37 - 2,13 (5H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2 x s), 2,01 -1,94 (1H, m), 1,96 e 1,955 (3H, 2 x s), 0,79 e 0,78 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
141 O / 500 9,32 e 9,21 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,41 (1H, 2 x d), 7,87 (1H, dd), 7,74 e 7,71 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,20 (5H, m), 6,71 (1H, d), 6,62 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2,58 - 2,41 (1H, m), 2,30 - 2,16 (2H, m), 2,16 - 2,02 (1H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,95 1,86 (1H, m), 1,75 - 1,63 (2H, m), 1,64 -1,51 (2H, m), 1,44 -1,31 (2H, m), 0,77 e 0,76 (3H, 2 x d), 0,73 0,64 (2H, m), 0,60 - 0,51 (2H, m)
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-dg)
142 / XO 486 9,17 e 9,00 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, d), 7,74 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,48 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,28 (4H, m), 7,28 - 7,21 (1H, m), 6,73 e 6,72 (1H, 2 x d), 6,62 (1H, d), 5,10-5,02 (1H, m), 2,892,79 (2H, m), 2,61 - 2,30 (4H, m), 2,11 e 2,04 (3H, 2 x s), 2,05 - 1,99 (1H, m), 1,82 - 1,64 (4H, m), 0,83 0,76 (3H, m), 0,73 - 0,63 (3H, m), 0,60 - 0,50 (2H, m)
143 Λ I H I 460 8,80 e 8,62 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, d), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,37 - 7,20 (5H, m), 6,735 e 6,73 (1H, 2 x d), 6,63 (1H, d), 5,10 - 5,03 (1H, m), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2,49 2,32 (2H, m), 2,15 - 2,04 (9H, m), 1,97 - 1,90 (1H, m), 0,81 e 0,79 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
144 /x I H /X \X xo 536 8,49 e 8,26 (1H, 2 x d), 8,46 e 8,41 (1H, 2xd), 8,39 (1H, d), 7,94 (1H, dt), 7,86 (1H, d), 7,77 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,63 - 7,45 (5H, m), 6,71 e 6,69 (1H, 2 x d), 6,64 e 6,63 (1H, 2 x d), 6,12 (1H, m), 2,59 - 2,38 (6H, m), 2,23 - 2,15 (1H, m), 2,13 e 2,04 (3H, 2 x s), 1,82 -1,68 (4H, m), 0,82 e 0,80 (3H, 2 x d), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,60 - 0,50 (2H, m)
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172/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-dg)
145 I Ξ I I H = </0 552 8,49 - 8,18 (3H, m), 7,95 e 7,87 (1H, 2 x d), 7,83 (1H, d), 7,77 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,63 - 7,45 (5H, m), 6,71 e 6,70 (1H, 2 x d), 6,65 e 6,64 (1H, 2 x d), 6,21 - 6,11 (1H, m), 3,77 - 3,58 (5H, m), 2,91 - 2,78 (1H, m), 2,41 - 2,24 (5H, m), 2,16 - 2,07 (1H, m), 2,13 e 2,05 (3H, 2 x s), 0,80 e 0,78 (3H, 2 x d), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
146 T H k 488 8,69 e 8,63 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,41 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, dd), 7,73 e 7,72 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,36 - 7,28 (4H, m), 7,27 - 7,19 (1H, m), 6,732 e 6,727 (1H, 2 x d), 6,64 (1H, d), 5,11 - 5,01 (1H, m), 2,90 - 2,79 (1H, m), 2,64 - 2,30 (5H, m), 2,28 - 2,13 (1H, m), 2,12 - 2,04 (1H, m), 2,10 e 2,05 (3H, 2 x s), 0,99 - 0,90 (6H, m), 0,81 (3H, t,), 0,73 - 0,64 (2H, m), 0,60 - 0,50 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 176/368
173/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
147 'író 530 9,00 e 8,97 (1H, 2 x d), 8,47 e 8,42 (1H, 2 x d), 7,86 e 7,72 (1H, 2 x d), 7.71 e 7,49 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,30 (4H, m), 7,28 - 7,21 (1H, m), 6,72 e 6.71 (1H, 2 x d), 6,63 e 6,62 (1H, 2 x d), 5,20 - 5,11 (1H, m), 3,44 - 3,37 (1H, m), 3,27 - 3,19 (1H, m), 3,22 e 3,21 (3H, 2 x s), 2,92 - 2,80 (2H, m), 2,58-2,31 (3H, m), 2,16-2,04 (1H, m), 2,11 e 2,07 (3H, 2 x s), 2,00 (1H, d), 1,88- 1,70 (2H, m), 1,691,57 (1H, m), 1,54 - 1,42 (1H, m), 0,74 (3H, d), 0,72 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,52 (2H, m)
148 ν n\ Η I ι--/ 530 8,44 e 8,37 (1H, 2xd), 8,31 e 8,13 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, 2 x dt), 7,75 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,48 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,44 - 7,37 (2H, m), 7,35 - 7,28 (2H, m), 7,25 - 7,18 (1H, m), 6,77 e 6,75 (1H, 2 x d), 6,65 e 6,63 (1H, 2 x d), 4,80 - 4,70 (1H, m), 3,34 - 3,27 (1H, m), 3,20 e 3,20 (3H, 2 x s), 3,17-3,10 (1H, m), 3,06 - 2,99 (1H, m), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,66 - 2,54 (1H, m), 2,30 - 2,10 (2H, m), 2,12 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,85 -1,73 (1H, m), 1,70-1,58 (2H, m), 1,51-1,39(1 H, m), 0,744 e 0,734 (3H, 2 x d), 0,71 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 177/368
174/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-dg)
149 0 J λ o 530 8,45 e 8,39 (1H, 2xs), 8,18 e 7,94 (1H, 2 x d), 7,87 (1H, d), 7,76 e 7,70 (1H, 2 x s), 7,52 - 7,45 (1H, m), 7,43 - 7,29 (4H, m), 7,27 - 7,18 (1H, m), 6,81 - 6,74 (1H, m), 6,69 - 6,62 (1H, m), 4,98 - 4,87 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,18 - 3,08 (1H, m), 2,99 - 2,90 (1H, m), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2,60 2,34 (4H, m), 2,21 - 1,96 (2H, m), 2,13 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,86-1,71 (1H, m), 1,69- 1,56 (2H, m), 1,531,40 (1H, m), 0,90 (3H, s), 0,74 0,64 (2H, m), 0,60 - 0,50 (2H, m)
150 0 j Xó 530 9,02 - 8,95 (1H, m), 8,50 - 8,35 (1H, m), 7,90 - 7,83 (1H, m), 7,74 - 7,66 (1H, m), 7,53 - 7,44 (1H, m), 7,44 7,16 (5H, m), 6,76 - 6,58 (2H, m), 4,73 e 4,58 (1H, 2 x m), 3,43 - 3,31 (1H, m), 3,26-3,11 (4H, m), 3,082,97 (1H, m), 2,93 - 2,79 (1H, m), 2,6 - 2,4 (2H, m), 2,30 - 2,02 (5H, m), 1,88 - 1,59 (3H, m), 1,52 - 1,38 (1H, m), 0,78 - 0,62 (5H, m), 0,61 0,48 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 178/368
175/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-dg)
151 H 1 OH 530 9,08 e 8,87 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,37 - 7,21 (5H, m), 6,72 (1H, d), 6,62 (1H, d), 5,10 - 5,02 (1H, m), 4,36 (1H, t), 3,18 (2H, t), 3,14 - 3,00 (1H, m), 2,89 - 2,79 (1H, m), 2,78 2,69 (1H, m), 2,12 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,96- 1,84 (2H, m), 1,80-1,70 (1H, m), 1,69- 1,54 (2H, m), 1,501,37 (1H, m), 1,36 - 1,21 (2H, m), 0,80 e 0,78 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
152 9. H OH 516 9,18 e 9,06 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,21 (5H, m), 6,72 (1H, d), 6,62 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 4,49 (1H, d), 3,52-3,41 (1H, m), 2,93- 2,78 (2H, m), 2,62 - 2,37 (2H, m), 2,25 - 2,00 (1H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,98 -1,45 (6H, m), 0,78 e 0,77 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 179/368
176/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
153 0 I Ξ I Η z H 488 9,14 e 9,09 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2xd), 7,86 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,48 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,40 7,27 (4H, m), 7,26 - 7,19 (1H, m), 6,74 - 6,68 (1H, m), 6,63 - 6,58 (1H, m), 5,11 -5,02(1 H, m), 2,89-2,79 (1H, m), 2,40 - 2,27 (2H, m), 2,25 2,13 (1H, m), 2,10 e 2,06 (3H, 2 x s), 1,01 (9H, s), 0,83 e 0,82 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
154 0 i Ξ I H z 1 502 8,47 e 8,41 (1H, 2 x d), 8,08, 7,83 e 7,87 (2H, 3 x d), 7,75 e 7,73 (1H, 2 x s), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,28 (4H, m), 7,26 - 7,18 (1H, m), 6,75 (1H, d), 6,66 e 6,65 (1H, 2 x d), 5,14 e 5,05 (1H, 2 x dd), 2,90 2,79 (1H, m), 2,41 - 2,20 (2H, m), 2,14, 2,11, 2,09 e 2,07 (6H, 4 x s), 2,04 - 1,95 (1H, m), 0,96 e 0,94 (9H, 2 x s), 0,84 e 0,81 (3H, 2 x d), 0,73 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
155 I 1 1 H - H 503 8,69 e 8,54 (1H, 2 x d), 8,44 e 8,38 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, d), 7,74 e 7,70 (1H, 2xd), 7,49 e 7,47 (2 x d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (4H, m), 7,26 - 7,19 (1H, m), 6,75 e 6,74 (1H, 2 x d), 6,63 e 6,62 (1H, 2 x d), 5,03 (1H, dd), 2,90 - 2,78 (1H, m), 2,42 - 2,22 (7H, m), 2,12 e 2,05 (3H, 2 x s), 2,09 (6H, s), 0,84 (3H, d), 0,73 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
156 9. Η Í 1 517 8,59 e 8,55 (1H, 2 x d), 8,46 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,87 (1H, d), 7,74 e 7,72 (1H, 2 x d), 7,50 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,40 - 7,29 (5H, m), 7,28 - 7,20 (1H, m), 6,751 e 6,747 (1H, 2 x d), 6,65 (1H, d), 5,11 -5,03 (1H, m), 2,902,80 (1H, m), 2,45 - 2,28 (6H, m), 2,20, 2,18, 2,13, 2,11, 2,10 e 2,07 (12H, 6 x s), 2,04 - 1,96 (1H, m), 0,81 (3H, d), 0,74 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
157 Η = Η 1 502 8,48 - 8,36 (2H, m), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7. (1H, 2 x d), 7,40 - 7,28 (4H, m), 7,26 - 7,18 (1H, m), 6,74 (1H, d), 6,63 e 6,62 (1H, 2xd), 5,11 -5,03 (1H, m), 2,91 -2,78(1H, m), 2,41 - 2,02 (5H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2 x s), 0,88 (9H, s), 0,85 (3H, d), 0,74 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
Exemp CO tf) o
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AMVIetóxi-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-1 -(1 -naftalenil)-3-(1 -pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
a) éster metílico de ácido 4-MetiI-3-[3-[[( 1 R,2R)-2-metil-1 -(1 -naftalenil)-3-oxopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzoico [00390] O composto do subtítulo foi preparado de éster metílico de ácido 3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -(1 -naftalenil)propil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 137a) usando o método descrito no Exemplo 138a.
b) éster metílico de ácido 4-MetiI-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-1 -(1 -naftalenil)-3-(1-pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzoico [00391] O composto do subtítulo foi preparado de éster metílico de ácido 4-metil-3-[3-[[(1 R,2R)-2-metil-1 -(1 -naftalenil)-3-oxopropil]amino]2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzoico (Exemplo 158a) usando o método descrito no Exemplo 138b.
MS: APCI(+ve)511 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz)8,53 - 8,21 (2H, m), 8,03 - 7,75 (4H, m), 7,66 - 7,43 (6H, m), 6,75 - 6,57 (2H, m), 6,19 - 6,04 (1H, m), 3,87 e 3,84 (3H, s), 2,50 - 2,39 (6H, m), 2,29 - 2,18 (1H, m), 2,17 e 2,08 (3H, 2 x s), 2,50 - 2,39 (6H, m), 1,82 -1,68 (4H, m), 0,82 e 0,80 (3H, 2 x d).
c) N-Metóxi-4-metil-3-[3-[[(1 R,2S)-2-metil-1 -(1 -naftalenil)-3-(1 -pi rrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00392] Uma solução de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em éter dietílico, 1,2 mL) foi adicionada em gotas à mistura agitada de éster metílico de ácido 4-metil-3-[3-[[(1R,2S)-2-metil-1-(1-naftalenil)-3-(1-pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzoico (Exemplo 158b, 90 mg), cloridrato de O-metil-hidroxilamina (65 mg) e tetra-hidrofurano (2
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179/349 mL) em temperatura ambiente. Após 15 minutos a reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (65 mg).
MS: APCI(+ve) 526 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 11,81 e 11,75 (1H, 2 x s), 8,40 (1H, dd), 8,57 - 8,18 (1H, m), 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,70 - 7,48 (6H, m), 6,72 e 6,70 (1H, 2 x d), 6,66 - 6,63 (1H, m), 6,16 - 6,06 (1H, m), 3,71 e 3,68 (3H, 2 x s), 2,64 - 2,40 (4H, br), 2,27 - 2,11 (1H, br), 2,14 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,82 -1,68 (4H, br), 0,89 - 0,77 (3H, br). [00393] Os seguintes exemplos 159-161 (tabela 4) foram preparados dos alcoóis correspondentes (Exemplos 136c ou 137a) e aminas usando o método descrito para o Exemplo 158.
Exemplo 159 /V-Metóxi-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -fen 11-3-( 1 -pi rrol id i η 11 )propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 160
A/-Metóxi-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 161 /V-Metóxi-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-3-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Tabela 4.
Figure BRPI0813244B1_D0076
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-dg)
159 O 476 11.84 e 11,76 (1H, 2 x s), 9,46 9,29 (1H, m), 7,79 (1H, d), 7,69 e 7,64 (1H, 2 x s), 7,60 - 7,22 (5H, m), 6.84 e 6,83 (1H, 2 x d), 6,76 e 6,75 (1H, 2 x d), 5,23 - 5,09 (1H, m), 3,71 e 3,68 (3H, 2 x s), 3,64 - 3,48 (2H, m), 3,19 - 2,77 (3H, m), 2,65 - 2,54 (1H, m), 2,16 e 2,08 (3H, 2 x s), 2,01 - 1,78 (5H, m), 1,06 e 1,05 (3H, 2 x d)
160 O / 492 9,24 e 9,09 (1H, 2 x d), 7,79 (1H, d), 7,65 e 7,61 (1H, 2 x d), 7,52 e 7,51 (1H, 2 x d), 7,38 - 7,21 (6H, m), 6,73 (1H, d), 6,643 e 6,639 (1H, 2 x d), 5,07 (1H, dd), 3,81 - 3,59 (4H, m), 3,71 e 3,69 (3H, 2 x s), 2,35 - 2,22 (3H, m), 2,21 - 2,09 (1H, m), 2,12 e 2,07 (3H, 2 x s), 1,98 (1H, dd), 0,79 e 0,78 (3H, 2 x d)
161 I : I I H = 542 11,81 e 11,75 (1H, 2 x s), 8,49 8,18 (2H, m), 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,70 - 7,48 (6H, m), 6,72 e 6,70 (1H, 2 x d), 6,65 e 6,645 (1H, 2xd), 6,21-6,13 (1H, m), 3,75 - 3,60 (4H, m), 3,71 e (3H, 2 x s), 2,61 - 2,42 (4H, m), 2,42 - 2,26 (2H, m), 2,14 e 2,06 (3H, 2 x s), 2,07 (1H, m), 0,80 e 0,78 (3H, 2 x d)
Exemplo 162 trifluoroacetato de 3-[3-[[(1 R,2R)-3-Hidróxi-2-metil-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-/V-metóxi-4-metil-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0077
[00394] Uma solução de cloreto de iso-propilmagnésio (2M em tetrahidrofurano, 5,5 mL) foi adicionada em gotas à mistura agitada de éster metílico de ácido 3-[3-((1R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1-fenil-propilamino)-2oxo-2/-/-pirazin-1-il]-4-metil-benzoico (Exemplo 136c, 374 mg), cloridrato de O-metil-hidroxilamina (200 mg) e tetra-hidrofurano (5 mL) a 0°C. Após 15 minutos a reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um produto do título bruto (392 mg). Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de TFA:acetonitrila) produziu o composto do título.
MS: APCI(+ve) 423 (M+H+) 1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 11,77 (1H, m), 7,78 (1H, d),
7.68 e 7,62 (1H, 2 x s), 7,51 (1H, t), 7,42 (2H, t), 7,33 (2H, t), 7,24 (1H, t), 6,80 - 6,75 (1H, m), 6,71 - 6,66 (1H, m), 5,04 - 4,97 (1H, m), 3,71 e
3.68 (3H, 2 x s), 3,23 - 3,12 (2H, m), 2,31 - 2,20 (1H, m), 2,14 e 2,07 (3H, 2xs), 0,88 (3H, d).
Exemplo 163 Ν-ΟίοΙορΐΌρίΙ-4-Γη61ίΙ-3-[3-[[1-Γη61ίΙ-1-[2-[2-(Γη61ίΐ3Γηίηο)61όχί]Τ6nil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0078
[00395] Carbonato de potássio (330 mg) e 1 -bromo-2-cloroetano (0,2 mL) foram adicionados a uma solução agitada de /V-ciclopropil-3-(3-(2
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182/349 (2-hidroxifenil)propan-2-ilamino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 134, 0,1 g) em acetonitrila (5 mL). A mistura reacional foi agitada sob nitrogênio a 83°C durante 16 horas em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com água e extraído em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo (120 mg) foi tratado com 33% de metilamina em etanol (3 mL) e aquecido dentro de um microondas a 100°C durante 60 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (65 mg).
MS: APCI(+ve) 476 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,22 - 7,17 (1H, m), 6,97 (1H,
d), 6,94 - 6,85 (2H, m), 6,67 (1H, d), 6,63 (1H, d), 4,04 - 3,92 (2H, m), 2,89 - 2,80 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,83 (6H, s), 0,71 - 0,66 (2H, m), 0,57 - 0,52 (2H, m).
Exemplo 164 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[3-(metilamino)propóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0079
[00396] O composto do título foi preparado de A/-ciclopropil-3-(3-(2(2-hidroxifenil)propan-2-ilamino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 134) e 1-bromo-3-cloropropano usando o método descrito para o Exemplo 163.
MS: APCI(+ve) 490 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,23 - 7,17 (1H, m), 6,98 - 6,88
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 186/368
183/349 (3Η, m), 6,67 (1H, d), 6,64 (1H, d), 4,05 - 3,93 (2H, m), 2,88 - 2,39 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,00 -1,91 (2H, m), 1,85 (3H, s), 1,83 (3H, s), 0,72 - 0,67 (2H, m), 0,57 - 0,53 (2H, m).
Exemplo 165 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 R)-1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]propil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0080
a) (S)-2-Metil-/V-[(1 R)-1 -[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]-2-propanossulfinamida e (S)-2-metil-/V-[(1 S)-1 -[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]-2propanossulfinamida [00397] (S)-2-Metil-2-propanossulfinamida (398 mg) e sulfato de cobre anidro (II) (1,15 g) foram adicionados a uma solução agitada de 2(2-hidroxietóxi)-benzaldeído (0,5 g) em diclorometano (15 mL). A mistura reacional foi agitada durante 72 horas em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com diclorometano (15 mL) e resfriado para -78°C. Uma solução de cloreto de etilmagnésio em tetrahidrofurano (2M, 4,5 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora e deixada aquecer para -10°C durante duas horas, em seguida foi extinta com solução de NH4CI saturado. A mistura foi extraída com diclorometano. Os orgânicos reunidos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. Purificação (Cromatografia de S1O2 eluindo com 1:1 acetato de etila/isohexano) forneceu ambos compostos dos subtítulos.
(S)-2-Metil-/V-[(1R)-1-[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]-2-propanossulfinamida (330 mg) 1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 7,29 (1H, dd), 7,20 - 7,15 (1H, m), 6,96 - 6,88 (2H, m), 5,17 (1H, d), 4,90 (1H, t), 4,53 (1H, d), 4,04
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- 3,93 (2Η, m), 3,73 (2H, q), 1,86 - 1,67 (2H, m), 1,05 (9H, s), 0,82 (3H, t)(S)-2-Metil-/V-[(1S)-1-[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]-2-propanossulfinamida (360 mg) 1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 7,32 (1H, dd), 7,21 - 7,16 (1H, m), 6,97 - 6,87 (2H, m), 5,35 (1H, d), 4,92 (1H, t), 4,43-4,37 (1H, m), 4,06 - 3,95 (2H, m), 3,73 (2H, q), 1,81 - 1,62 (2H, m), 1,11 (9H, s), 0,82 (3H, t).
b) /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R)-1 -[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]amino]-
2- oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00398] Uma mistura de (S)-2-metil-/V-[(1R)-1-[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]-2-propanossulfinamida (Exemplo 165a, 330 mg), metanol (10 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4M, 4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com éster metílico de ácido
3- (3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1 b, 400 mg), trietilamina (0,92 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias antes da adição de ciclopropilamina (0,5 mL) e brometo de ciclopentilmagnésio (2M em éter dietílico, 5 mL) em gotas. A mistura foi agitada durante 15 minutos, extinta com solução de NH4CI saturado e extraída em acetato de etila. Os orgânicos reunidos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi tratado com etanol (5 mL), foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (0,42 g) e 10% de paládio sobre carbono (60 mg). A mistura reacional foi aquecida dentro de um micro-ondas durante 2 horas a 100°C antes de ser resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi tratado com diclorometano e lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado
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185/349 em vácuo para fornecer o produto bruto (410 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação.
c) Af-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 R)-1 -[2-[2-( 1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]propil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00399] Cloreto de metanossulfonila (0,21 mL) foi adicionado a uma solução agitada de /V-ciclopropil-3-[3-[[(1R)-1-[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida (410 mg) e trietilamina (0,5 mL) em diclorometano (10 mL) a 0°C.
[00400] A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e 1 hora em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a fase orgânica foi separada, (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com diclorometano (10 mL) e pirrolidina (0,73 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini, 0,1% de eluente de amônia : acetonitrila) produziu o composto do título como um sólido (147 mg).
MS: APCI(+ve) 516 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,44 (0,5H, d), 8,40 (0,5H,
d) , 7,88 - 7,84 (1H, m), 7,77 (0,5H, d), 7,71 (0,5H, d), 7,51 - 7,46 (1H,
m), 7,40 - 7,35 (1H, m), 7,31 - 7,25 (1H, m), 7,23 - 7,17 (1H, m), 7,036,98 (1H, m), 6,92 - 6,86 (1H, m), 6,81 - 6,78 (1H, m), 6,69 - 6,65 (1H, m), 5,26 - 5,19 (1H, m), 4,15 - 4,08 (2H, m), 2,88 - 2,80 (3H, m), 2,602,52 (4H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,07 (1,5H. s), 1,90 - 1,79 (2H, m), 1,711,65 (4H, m), 0,89 - 0,82 (3H, m), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,58 - 0,51 (2H, m).
Exemplo 166
Af-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[(1 S)-1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]propil]amino]-1(2H)-pirazinil]-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0081
[00401] O composto do título foi preparado de (S)-2-metil-/V-[(1S)-1[2-(2-hidroxietóxi)fenil]propil]-2-propanossulfinamida (Exemplo 165a) usando o método descrito para os Exemplos 165b e 165c.
MS: APCI(+ve) 516 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de, 400MHz) 8,44 (0,5H, d), 8,40 (0,5H, d), 7,88 - 7,84 (1H, m), 7,77 (0,5H, d), 7,71 (0,5H, d), 7,51 - 7,46 (1H, m), 7,40 - 7,35 (1H, m), 7,31 - 7,25 (1H, m), 7,23 - 7,17 (1H, m), 7,03 6,98 (1H, m), 6,92 - 6,86 (1H, m), 6,80 (1H, t), 6,67 (1H, dd), 5,26 - 5,18 (1H, m), 4,16 - 4,08 (2H, m), 2,89 - 2,79 (3H, m), 2,61 - 2,52 (4H, m), 2,13 (1,5H, s), 2,07 (1,5H, s), 1,90 - 1,78 (2H, m), 1,72 - 1,64 (4H, m), 0,89 - 0,82 (3H, m), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m).
Exemplo 167 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0082
a) 1 -(2-(Benzilóxi)fenil)ciclopropanamina [00402] Isopropóxido de titânio (IV) (1,62 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(benzilóxi)benzonitrila (1,05 g) em éter dietílico (25 mL) resfriada para -78 °C sob N2 seguido pela adição em gotas de brometo de etilmagnésio (3,67 mL de uma solução a 3M em dietiléter). A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 10 minutos e em seguida aquecida para rt durante 1 hora. Eterato dietílico de trifluoreto de boro (1,27 mL) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante 1 hora.
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A reação foi extinta com HCI a 1M (30 mL). Éter dietílico (30 mL) foi adicionado e a camada orgânica separada. À camada aquosa foram adicionados NaOH a 10% aquoso (50 mL) e éter dietílico e isto foi filtrado através de celite para remover sólidos (que foram lavados com mais éter dietílico). Esta mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 70 mL) e diclorometano (70 mL). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e os solventes removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado sobre um cartucho SCX de 10 g. As impurezas foram lavadas com metanol (50 mL) e descartadas. Eluição com amônia metanólica a 7N (25 mL) e evaporação em vácuo forneceram o composto do subtítulo como um óleo marrom (0,625 g).
1H NMR δ (CDCh) 7,47 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (td, 1H), 5,18 (s, 2H), 1,07 (dd, 2H), 0,89 (dd, 3H).
b) 3-(3-(1 -(2-(benzilóxi)fenil)ciclopropilamino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila [00403] Ao éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 0,7 g) em THF (3 mL) foram adicionadas 1-(2-(Benzilóxi)fenil)ciclopropanamina (Exemplo 167a, 0,625 g) e A/,/V-di-isopropilamina (0,43 mL) e a reação aquecida dentro de um micro-ondas CEM Discover a 120 °C durante 80 minutos dentro de um frasconete de micro-ondas de 10 mL selado. Após resfriamento para rt, os orgânicos foram lavados com água, secados (Na2SO4), filtrados e o produto bruto purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 50-100 % de diclorometano em iso-hexano) para fornecer o produto do subtítulo como uma espuma laranja (0,62 g).
1H NMR δ (DMSO-de) 7,94 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 5H), 7,35 (t, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (td, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,27 -1,08 (m,
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4Η).
c) 3-(3-(1 -(2-hidroxifenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1 (2H)-i I)-
4-metilbenzoato de metila [00404] Ao 3-(3-(1 -(2-(benzilóxi)fenil)ciclopropilamino)-5-bromo-2oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 167b, 543 mg) em etanol (15 mL) foram adicionados formiato de amônio (855 mg) e 10% de Pd/C (103 mg) e a reação foi aquecida a 75 °C durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de celite e os sólidos lavados com etanol. O filtrado foi coletado e os voláteis removidos em vácuo para fornecer um sólido amarelo pálido. Diclorometano e água foram adicionados e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi também extraída com diclorometano e acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente removido em vácuo para fornecer o produto do subtítulo uma espuma esbranquiçada (331 mg).
1H NMR δ (DMSO-de) 11,26 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,11-1,03 (m, 2H), 1,30- 1,22 (m, 2H).
d) /V-Ciclopropil-3-(3-(1 -(2-hidroxifenil)ciclopropilamino)-2oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzamida [00405] À ciclopropilamina (0,60 mL, 8,46 mmols) e 3-(3-(1 -(2-hidroxifenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1 (2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 167c, 0,331 g) em THF (5 mL) em rt foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (0,85 mL de uma solução a 2M em THF) em gotas. A reação foi agitada durante 1 hora e em seguida mais cloreto de isopropilmagnésio (0,85 mL de solução a 2M em THF) foi adicionado e a reação agitada durante 16 horas. Água e HCI aquoso a 2M foram cuidadosamente adicionados e a camada aquosa extraída com diclorometano (2x). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente removido em vácuo para fornecer o produto do subtítulo como um
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189/349 sólido amarelo (0,342 g).
1H NMR δ (DMSO-de) 11,15 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 3H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,30 -1,21 (m, 2H), 1,14 -1,04 (m, 2H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,55 - 0,51 (m, 2H).
e) 3-(3-(1 -(2-(2-Cloroetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin1(2H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00406] À A/-Ciclopropil-3-(3-(1 -(2-hidroxifenil)ciclopropilamino)-2oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 167d, 0,34 g) em acetonitrila (5 mL) sob nitrogênio foi adicionado carbonato de potássio (1,13 g) seguido por 1-bromo-2-cloroetano (1,35 mL) e a reação aquecida a 95 °C durante 15 horas. Após resfriamento para rt, a mistura foi filtrada através de celite, e a massa sólida lavada com mais acetonitrila. O filtrado foi coletado e os solventes removidos em vácuo para fornecer o produto do subtítulo como um sólido marrom-laranja (0,373 g).
1H NMR δ (DMSO-de) 8,35 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (dt, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,26 -1,06 (m, 4H), 0,69 - 0,64 (m, 2H), 0,55 - 0,50 (m, 2H).
f) /V-Ciclopropil-4-metil-3-(3-(1 -(2-(2-(metilamino)etóxi) fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)benzamida [00407] À 3-(3-(1 -(2-(2-Cloroetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 167e, 100 mg) em um frasconete de micro-ondas de 10 mL foi adicionada metilamina (2 mL de uma solução a 33% em etanol). Isto foi selado e aquecido dentro de um micro-ondas CEM Discover durante 30 minutos a 100 °C. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo apreendido em metanol e purificado por HPLC preparativa (Coluna ACE, 0,1% de eluente de TFA:acetonitrila) produziu o composto do título. Este foi dissolvido
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190/349 em acetonitrila e filtrado através de resina SCX eluindo com acetonitrila e metanol (descartadas) seguidos por NH3 a 7N em metanol. As frações básicas foram coletadas e os voláteis foram removidos em vácuo. Trituração com éter dietílico forneceu o produto do título como um sólido branco (46 mg).
MS: APCI(+ve) 474 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO-de) 8,35 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,19 (td, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,20 -1,01 (m, 4H), 0,69 - 0,64 (m, 2H), 0,55 - 0,50 (m, 2H).
Exemplo 168 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0083
[00408] O produto do título foi preparado de 3-(3-(1-(2-(2-cloroetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 167e) e etilamina (70% em água) em etanol como cossolvente usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 488 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,35 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,62 (q, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,22 - 0,97 (m, 4H), 0,99 (t, 3H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,54 - 0,49 (m, 2H).
Exemplo 169
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191/349 /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
F
a) éster etílico de ácido 3-Fluoro-4-metil-5-nitro-benzoico [00409] Ao 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de etila (J. Chem. Soc. 1960, 672-6; 5 g) sólido a 0 °C foi adicionado ácido tetrafluorobórico aquoso a 48 % resfriado por gelo (35 mL) lentamente (exotermo) e a mistura agitada durante 5 minutos. Nitrito de sódio (1,69 g) foi adicionado e a mistura agitada durante 1 hora em seguida mais ácido tetrafluorobórico (15 mL) foi adicionado. Após 1 hora o precipitado foi filtrado (cuidado - potencial mente explosivo), lavado com água e éter dietílico para fornecer um sólido (1,27 g). Isto foi diluído com areia sólida e aquecido a 130 °C durante 1 hora (evolução de gás observada). Após resfriamento para rt, diclorometano (30 mL) foi adicionado e os sólidos filtrados. O filtrado foi coletado e o solvente removido em vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo. Isto foi combinado com o produto bruto de uma reação idêntica realizada em uma escala de 1/5 e purificado (Cromatografía de S1O2 eluindo com iso-hexano) para fornecer o produto do subtítulo como um sólido amarelo (1,43 g).
1H RMN δ (CDCh) 8,37 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 4,43 (q, 2H), 2,53 (d, 3H), 1,42 (t, 3H).
b) éster etílico de ácido 3-Amino-5-fluoro-4-metil-benzoico [00410] Éster etílico de ácido 3-Fluoro-4-metil-5-nitro-benzoico (Exemplo 169a, 1,43 g) em etanol (30 mL) foi bombeado continuamente através de um cartucho de Pd/C durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Os solventes foram removidos para fornecer o produto do
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192/349 subtítulo (1,20 g) como um sólido.
1H RMN δ (CDCh) 7,15 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,10 (d, 3H), 1,37 (t, 3H).
c) éster etílico de ácido 3-[(Cianometil)amino]-5-fluoro-4-metilbenzoico [00411] A uma solução agitada de éster etílico de ácido 3-amino-5fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 169b, 1,2 g) em THF (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionada /V-etildiisopropilamina (1,28 mL) seguida por bromoacetonitrila (0,51 mL) e a reação foi aquecida ao refluxo durante 14 horas. Mais bromoacetonitrila (0,21 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Mais bromoacetonitrila (0,21 mL) foi adicionada e aquecimento foi continuado durante mais 12 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente a reação foi concentrada. HCI aquoso (30 mL, 1N) e acetato de etila (30 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a fração orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto do subtítulo (1,43 g) como um sólido.
1H RMN δ (CDCh) 7,30 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,38 (q, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
d) éster etílico de ácido 3-(3,5-Dibromo-2-oxo-1(2H)-pirazinil)-5fluoro-4-metil-benzoico [00412] A uma suspensão agitada de éster etílico de ácido 3-[(cianometil)amino]-5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 169c, 1,43 g) em diclorometano (13 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente foram adicionados DMF (0,04 mL) e brometo de oxalila (1,70 mL) em gotas durante 5 minutos. Após agitar em temperatura ambiente durante 6 horas mais brometo de oxalila (0,85 mL) e DMF (0,04 mL) foram adicionados e a reação agitada durante 14 horas. A mistura foi concentrada em vácuo (cuidado: voláteis contêm brometo de oxalila). O resíduo foi purificado
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193/349 (Cromatografia de S1O2 eluindo com diclorometano) para fornecer o produto do subtítulo (1,23 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,10 (d, 3H), 1,32 (t, 3H).
e) éster etílico de ácido 3-[5-Bromo-3-[[1-metil-1-[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzoico [00413] Éster etílico de ácido 3-(3,5-Dibromo-2-oxo-1(2H)-pirazinil)-
5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 169d, 1,137 g, 2,62 mmols) foi dissolvido em dioxano (10 mL). a, a-Dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina (Exemplo 134a, 0,63 g) e /V-etildiisopropilamina (0,67 mL, 3,93 mmols) foram adicionados sob nitrogênio e a solução resultante foi agitada a 100 °C durante 10 horas. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto. Isto foi purificado por (Cromatografia de S1O2 eluindo com diclorometano) para fornecer o produto do subtítulo (1,55 g).
MS: APCI(+ve) 595 (M+H)+.
f) 3-[5-Bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2- oxo-1 (2H)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida [00414] Ciclopropilamina (1,86 mL) foi adicionada ao éster etílico de ácido 3-[5-bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo1(2H)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 169e, 1,6 g) em THF (24 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente e cloreto de isopropilmagnésio (5,28 mL de uma solução a 2M em THF) foi em seguida adicionado em gotas durante 10 minutos. A solução resultante foi agitada a 75 °C durante 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi acidificada com 2M de HCI e extraída em diclorometano. As frações orgânicas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (0,7g).
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194/349 1H RMN δ (DMSO-de) 8,51 (d, 1 Η), 7,74 (d, 1 Η), 7,67 (s, 1 Η), 7,43 (dd, 2H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 1,97 (d, 3H), 1,84 (s, 6H), 0,76 - 0,67 (m, 2H), 0,58 - 0,53 (m, 2H).
MS: APCI(+ve) 605 (M+H)+.
g) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00415] O produto do título foi preparado de 3-[5-bromo-3-[[1-metil-
1-[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5fluoro-4-metil-benzamida (Exemplo 169f, 0,7 g) usando um método de hidrogenação similar àquele descrito para exemplo 167c.
MS: APCI(+ve) 437 (M+H)+.
h) 3-[3-[[1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinilJ-A^-ciclopropil-S-fluoro^-metil-benzamida [00416] O produto do título foi preparado de /V-ciclopropil-3-fluoro-5[3-[[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pi razi n i l]-4-meti Ibenzamida (Exemplo 169g, 0,33 g) e 1-bromo-2-cloroetano usando um método similar àquele descrito para exemplo 167e.
MS: APCI(+ve) 500 (M+H)+.
i) /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etoxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00417] O produto do título foi preparado de 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-
4-metil-benzamida (Exemplo 169h) e metilamina usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f. Purificação foi por RPHPLC (0,2% de gradiente de amônia/ MeCN sobre uma coluna Phenominex).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,52 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,98-6,87 (m, 3H), 6,68 (s, 2H), 4,03 - 3,89 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,99 (d, 3H), 1,83 (s, 6H), 0,73 - 0,67 (m, 2H), 0,58 - 0,52 (m, 2H).
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 198/368
195/349
MS: APCI(+ve) 494 (M+H)+.
[00418] Os seguintes exemplos 170-197 (tabela 5) foram preparados do álcool correspondente (Exemplo 136d) e aminas usando os métodos descritos para Exemplo 138.
Exemplo 170 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-3-(4-metil-1 -pi perid i η i I)-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 171
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-3-[4-(1 -meti leti I)-1 -piperazinil]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 172
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -fen i l-3-( 1 -piperazinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 173 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(hexa-hidro-4-metil-1 Λ7-1,4-diazepin-1 -il)-
2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 174 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(4-fluoro-1 -pi perid i n i I )-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 175 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-(4,4-difluoro-1 -pi perid i n i I )-2-meti I-1 -fen i Ipropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 176 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[4-(dimetilamino)-1 -pi perid i n i l]-2-meti I-1 fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 177 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -fenil-3-[4-(trifluorometil)-1 piperidinil]propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 178
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 199/368
196/349 /V-Ciclopropi l-4-meti l-3-[3-[[( 1 /?,2S)-2-metil-3-(3-oxo-1 -pi perazi n i I)-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 179 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-2metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 180
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(3/?)-3-metil-1-piperazinil]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 181
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 182
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(2-metilpropil)amino]-1fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 183 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(ciclopropilamino)-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 184 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(2/?)-2-metil-1-pirrolidinil]1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 185 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[(3S)-3-hidróxi-1 -pi perid i n i l]-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 186 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[(3/?)-3-hidróxi-1 -pi perid i n i l]-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 187 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-[(2/?)-2-metil-1-piperazinil]-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 188
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 200/368
197/349 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-(2,7-diazaespiro[3,5]non-7-il)-2-metil-1fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 189
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-1-fenil-3-(4-tiomorfolinil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 190 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 /?,2S)-3-[(3S)-3-hidróxi-1 -pi rrol id i n i l]-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 191 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1 /?,2S)-2-metil-1 -fenil-3-[4-(tetraidro-1,1 dióxido-3-tienil)-1-piperazinil]propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 192
1-[(2S,3/?)-3-[[4-[5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-di-hidro-
3-oxopirazinil]amino]-2-metil-3-fenilpropil]- 4-piperidinacarboxamida
Exemplo 193 /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-metil1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 194
A/-Ciclopropil-3-[3-[[(1/?,2S)-3-[(3/?,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]-2-metil-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 195 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-1-fenil-3-(4-piperidinilamino)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 196
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[(1/?,2S)-2-metil-3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-1-fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 197
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 201/368
198/349 /V-Ciclopropi l-3-[3-[[( 1 /?,2S)-3-(2,2-dimetil-1 -pi rrol id i n i I )-2-meti I-1 -fenilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Tabela 5.
Figure BRPI0813244B1_D0084
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-Ó6 ou como indicado)
170 Y Λ 1 kA 514 9,09 e 8,87 (1H, 2 x d), 8,45 e 8.40 (1H, 2xd), 7,88-7,84 (1H, m), 7,74 e 7,70 (1H, 2 xd), 7,49 e 7,48 (1H, 2 x d), 7,37 - 7,20 (5H, m), 6,72 (1H, d), 6,62 (1H, d), 5,10 - 5,03 (1H, m), 3,10 2,96 (1H, m), 2,89 - 2,79 (1H, m), 2,75 - 2,66 (1H, m), 2,53 - 2.40 (1H, m), 2,16 - 2,02 (1H, m), 2,12 e 2,06 (3H, s), 1,96 1,84 (2H, m), 1,81 - 1,72 (1H, m), 1,63 - 1,42 (3H, m), 1,39 1,25 (2H, m), 0,85 (3H, d), 0,79 e 0,78 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 202/368
199/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
171 I i I I H = 543 8,90 e 8,65 (1H, 2 x d), 8,44 e 8,39 (1H, 2xd), 7,88-7,82 (1H, dt), 7,74 e 7,69 (1H, 2 xd), 7,48 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,37 - 7,21 (5H, m), 6,73 (1H, d), 6,64 e 6,63 (1H, d), 5,10 - 5,02 (1H, m), 2,89 - 2,79 (1H, m), 2,64 2,19 (7H, m), 2,36-2,20 (2H, br m), 2,17-2,03 (1H, m), 2,13 e 2,06 (3H,2xs), 1,98-1,90 (1H, m), 0,92 (6H, d), 0,81 e 0,79 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
172 1 Ξ I 1 H z \/NH 501 9,32 e 9,19 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,41 (1H, 2xd), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2xd), 7,39-7,20 (5H, m), 6,72 e 6,71 (1H,2xd), 6,62 (1H, d), 5,07 (1H, dd), 2,91 - 2,69 (m, 5H), 2,25 - 2,04 (3H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,95 -1,88 (1H, m), 0,78 e 0,76 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 -0,51 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 203/368
200/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
173 H —N \ 506 8,89 e 8,72 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2xd), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,71 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2xd), 7,38-7,20 (5H, m), 6,735 e 6,73 (1H, 2 x d), 6,63 (1H, d), 5,13 - 5,04 (1H, m), 2,90-2,79 (1H, m), 2,752,50 (7H, m), 2,43-2,31 (2H, m), 2,27 - 2,04 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,12 e 2,06 (3H, 2xs), 1,84-1,71 (2H, m), 0,79 e 0,77 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,65 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
174 λ klF 518 9,31 e 9,19 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, d), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2xd), 7,39-7,21 (5H, m), 6,72 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,10 - 5,04 (1H, m), 4,71 (1H, d), 2,91 - 2,78 (1H, m), 2,73 1,71 (11H, m), 2,11 e 2,05 (3H, s), 0,78 e 0,77 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 204/368
201/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
175 k. h Ck F 536 9,25 e 9,08 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, d), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2xd), 7,39-7,22 (5H, m), 6,74 (1H, d), 6,64 (1H, d), 5.11 -5,04(1H, m), 2,89-2,79 (1H, m), 2,76- 1,95 (11H, m), 2.11 e 2,05 (3H, 2 x s), 0,79 e 0,78 (3H, 2 x d), 0,73 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
176 k Wy\ 543 9,21 e 9,01 (1H, d), 8,44 e 8,39 (1H, 2xd), 7,88-7,82 (1H, m), 7,74 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,48 e 7,46 (1H, 2xd), 7,38-7,20 (5H, m), 6,72 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,10-5,02 (1H, m), 3,16-3,01 (1H, m), 2,89 - 2,71 (m, 2H), 2,12, 2,10, 2,10 e 2,06 (9H, 4x s), 2,19-1,49 (10H, m), 0,78 e 0,77 (3H,2xd), 0,71 -0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
177 k 1 ‘ °y; F 568 8,95 e 8,67 (1H, 2 x d), 8,44 e 8,39 (1H, 2xd), 7,85 (1H, dd), 7,74 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,48 e 7,47 (1H, 2xd), 7,38-7,21 (5H, m), 6,73 (1H, d), 6,64 (1H, d), 5,11 -5,01 (1H, m), 3,23-3,08 (1H, m), 2,89 - 2,78 (2H, m), 2,57 - 1,54 (10H, m), 2,12 e 2,06 (3H, 2 x s), 0,82 e 0,79 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 205/368
202/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-Ó6 ou como indicado)
178 7 Η = L^NH 0 515 8,69 e 8,53 (1H, 2 x d), 8,46 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,85 (1H, d), 7.75 - 7,68 (2H, m), 7,48 e 7,47 (1H, 2xd), 7,39-7,22 (5H, m), 6.75 e 6,74 (1H, 2 x d), 6,65 e 6,64 (1H, 2xd), 5,11 -5,03 (1H, m), 3,46 - 3,34 (1H, m), 3,21 - 3,10 (1H, m), 3,00 - 2,70 (4H, m), 2,44 - 2,29 (1H, m), 2,22 - 2,09 (1H, m), 2,11 e 2,04 (3H, 2 xs), 2,08-2,00 (1H, m), 0,83 e 0,82 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
179 1 X 558 9,34 e 9,22 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,41 (1H, 2xd), 7,87 (1H, dd), 7,73 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2xd), 7,38-7,21 (5H, m), 6,715 e 6,713 (1H, 2 x d), 6,62 (1H, d), 5,07 (1H, dd), 3,82 (4H, d), 2,89 - 2,78 (1H, m), 2,71 -2,54(11-1, m), 2,42-2,25 (2H, m), 2,23 - 2,08 (1H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2 x s), 1,98 - 1,91 (1H, m), 1,88 - 1,77 (3H, m), 1,75 - 1,64 (3H, m), 0,77 e 0,76 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,51 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 206/368
203/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
180 H = 515 9,30 e 9,20 (1H,2xd), 8,45 e 8,41 (1H,2xd), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48(1H, 2xd), 7,38-7,20(5H, m), 6,715 e 6,711 (1H, 2 x d), 6,62 (1H, d), 5,10 - 5,02 (1H, m), 3,08 - 2,71 (4H, m), 2,64 2,55 (1H, m), 2,19 - 2,08 (1H, m), 2,11 e 2,05 (3H,2xs), 1,94 -1,78 (4H, m), 1,46 - 1,36 (1H, m), 0,88 e 0,87 (3H, 2 x d), 0,78 e 0,76 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,58 - 0,51 (2H, m)
181 ...... I £ I I H 515 9,30 e 9,20 (1H,2xd), 8,45 e 8,41 (1H,2xd), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,48(1H, 2xd), 7,38-7,20(5H, m), 6,715 e 6,711 (1H, 2 x d), 6,62 (1H, d), 5,10 - 5,02 (1H, m), 3,08 - 2,71 (4H, m), 2,64 - 2,55 (1H, m), 2,19 - 2,08 (1H, m), 2,11 e 2,05 (3H,2xs), 1,94 - 1,8 (3H, m), 1,46 - 1,36 (1H, m), 1,46 - 1,36 (1H, m), 0,88 e 0,87 (3H, 2 x d), 0,78 e 0,76 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,58 - 0,51 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 207/368
204/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
182 I Ξ H H - 1 488 8,61 e 8,52 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,39 (1H, 2xd), 7,86 (1H, dd), 7,74 e 7,70 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,47 (1H, 2xd), 7,40-7,19 (5H, m), 6,74 e 6,73 (1H, 2 xd), 6,63 e 6,62 (1H, 2 x d), 5,09 - 5,02 (1H, m), 2,91 - 2,78 (1H, m), 2,35-2,13 (5H, m), 2,11 e 2,05 (3H, 2xs), 1,81 -1,59 (2H, m), 0,90 - 0,81 (9H, m), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m)
183 0 ''Λ/'ά 1 Ξ H H -- 472 8,46 e 8,39 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, 2xd), 7,75 e 7,70 (1H, 2x d), 7,49 e 7,48 (1H, 2xd), 7,467,21 (5H, m), 6,78 e 6,77 (1H, 2 x d), 6,68 e 6,67 (1H, 2 x d), 5,09-5,01 (1H, m), 2,90-2,79 (1H, m), 2,67 - 2,57 (1H, m), 2,53-2,2 (3H, m), 2,13 e 2,06 (3H, 2 x s), 0,99 - 0,89 (3H, m), 0,74 - 0,63 (2H, m), 0,61 - 0,41 (6H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 208/368
205/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
184 I H /7 500 8,46-8,36 (m, 1H), 8,29-8,07 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 6,66-6,62 (m, 1H), 4,96-4,88 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 2,08 (d, 3H), 2,03 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,90- 1,78 (m, 1H), 1,681,55 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 1H), 0,95 (t, 3H), 0,92-0,89 (m, 3H), 0,72 - 0,64 (m, 2H), 0,58 0,50 (m, 2H)
185 ....... c4...... '—' Z—T / 516 9,39 - 9,30 (m, 1H), 8,44 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 3H), 6,74 - 6,71 (m, 1H), 6,64 - 6,61 (m, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,21 -2,13 (m, 1H), 2,08 (d, 3H), 2,03 1,96 (m, 1H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,71 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,790,74 (m, 3H), 0,72 - 0,65 (m, 2H), 0,58 - 0,51 (m, 2H)
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206/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
186 1 ' V OH 516 9,26 (dd, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,51 -7,45 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,892,73 (m, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 2,07 (d, 3H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,63 (m, 4H), 1,61 -1,49 (m, 1H), 1,10-0,97 (m, 1H), 0,80 - 0,73 (m, 3H), 0,72 - 0,64 (m, 2H), 0,60 - 0,51 (m, 2H)
187 '-Ν' N .....| 1 = 1 H = k H 515 8,47-8,38 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,51 -7,46 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,65-6,62 (m, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 3H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,47 - 2,31 (m, 4H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,06 (d, 3H), 1,96- 1,82 (m, 1H), 0,920,87 (m, 3H), 0,86 - 0,80 (m, 3H), 0,72 - 0,64 (m, 2H), 0,59 0,51 (m, 2H)
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207/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
188 N i = I H ' N H 541 9,05 - 8,57 (m, 2H), 8,51 - 8,36 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,66-7,20 (m, 7H), 7,11 - 6,94 (m, 1H), 6,86 - 6,72 (m, 2H), 5,20 - 5,04 (m, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,05 2,60 (m, 4H), 2,18 - 2,04 (m, 5H), 2,03- 1,79 (m, 3H), 1,10 0,97 (m, 2H), 0,75 - 0,63 (m, 2H), 0,59 - 0,49 (m, 2H)
189 G I : I I H = 518 õ(CD3OD) 7,86-7,80 (m, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,34-5,26 (m, 1H), 3,72-3,34 (m, 3H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 3,09 - 2,89 (m, 4H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,19 (d, 3H), 1,08 0,99 (m, 3H), 0,83 - 0,75 (m, 2H), 0,65 - 0,55 (m, 2H)
190 'n-n H 5 Ü OH 502 9,18 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,37-7,28 (m, 4H), 7,277,22 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 5H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 0,78 (d, 3H), 0,72 - 0,64 (m, 2H), 0,59 - 0,51 (m, 2H)
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208/349
Exemplo R
191 7^ 0 °0 o
192 7 H = k0. NH2 0
MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
619 õ(CD3OD) 7,87-7,81 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,51 -7,45 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 6,54 - 6,51 (m, 1H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,26-3,11 (m, 2H), 3,07 - 2,94 (m, 2H), 2,87 - 2,60 (m, 7H), 2,59 - 2,24 (m, 6H), 2,22 - 2,12 (m, 3H), 2,10-1,96 (m, 2H), 0,87-0,82 (m, 3H), 0,81 - 0,74 (m, 2H), 0,64 - 0,57 (m, 2H)
543 8,78-8,56 (m, 1H), 8,45-8,36 (m, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,11 -7,07 (m, 1H), 6,72 - 6,70 (m, 1H), 6,64 - 6,58 (m, 2H), 5,06 - 5,01 (m, 1H), 3,05 - 2,94 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 2,11-1,96 (m, 5H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,72- 1,60 (m, 3H), 0,82-0,74 (m, 3H), 0,69 - 0,61 (m, 2H), 0,56 - 0,48 (m, 2H)
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209/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-Ó6 ou como indicado)
193 9 I i I Η = H 504 9,09- 8,94 (m, 1H), 8,45-8,36 (m, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,71 -6,68 (m, 1H), 6,60 - 6,57 (m, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,53-4,41 (m, 1H), 3,30 - 3,29 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 3H), 0,91 - 0,89 (m, 3H), 0,89 - 0,87 (m, 3H), 0,82 - 0,78 (m, 3H), 0,70 - 0,62 (m, 2H), 0,56 - 0,49 (m, 2H)
194 z. H É Λ„ 529 9,44 - 8,84 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,22 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 3,46-3,26 (m, 3H), 3,02- 2,95 (m, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,14- 1,98 (m, 4H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 6H), 0,79- 0,74 (m, 3H), 0,73 - 0,65 (m, 2H), 0,58 - 0,51 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 213/368
210/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
195 - ' O.„ 515 õ(CD3OD) 7,87-7,81 (m, 1H), 7,72 (d, J = 26,7 Hz, 1H), 7,527,46 (m, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 4H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 6,946,88 (m, 1H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 5,32-5,21 (m, 1H), 3,553,46 (m, 2H), 3,23 - 2,99 (m, 3H), 2,92 - 2,78 (m, 3H), 2,59 2,44 (m, 1H), 2,31 - 2,13 (m, 5H), 1,91 -1,75 (m, 2H), 1,040,96 (m, 3H), 0,83 - 0,74 (m, 2H), 0,66 - 0,57 (m, 2H)
196 Η Ξ 527 9.61 -9,15(m, 1H), 8,46-8,39 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 - 7.62 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,36-7,15 (m, 5H), 6,706,67 (m, 1H), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 5,06-4,86 (m, 1H), 3,193,16 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,90-2,56 (m, 5H), 2,452,37 (m, 1H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,20 - 2,19 (m, 3H), 2,05 (d, J = 20,5 Hz, 3H), 1,82-1,67 (m, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 0,98-0,92 (m, 1H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,70 - 0,62 (m, 2H), 0,57 - 0,49 (m, 2H)
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211/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 ou como indicado)
197 Y 'níN H Í Jp 514 9,06-8,52 (m, 1H), 8,46-8,33 (m, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 4H), 7,24-7,15 (m, 1H), 6,71 -6,64 (m, 1H), 6,62 - 6,56 (m, 1H), 5,15-4,50 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 4H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,74- 1,57 (m, 3H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,03 - 0,62 (m, 11H), 0,57 - 0,48 (m, 2H)
Exemplo 198
N-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida.
Figure BRPI0813244B1_D0085
a) 3,3-Dimetil-2(3H)-benzofuranona [00419] Uma solução de benzofuran-2(3/-/)-ona (20 g) dissolvida em
DMF (250 mL) foi tratada com iodometano (33,4 mL) a 0 °C antes de adicionar carbonato de potássio (134 g) em porções durante um período de 10 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 25 °C durante 3 dias. A mistura foi filtrada e os sólidos lavados com acetato de etila. O filtrado foi diluído com 2M de ácido clorídrico, extraído com acetato de etila. O orgânico foi secado (MgSCXi), filtrado e evaporado
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212/349 para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 30% de diclorometano em iso-hexano). Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo (19,70 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,32 - 7,08 (m, 4H), 1,53 (s, 6H).
b) 2-Hidróxi-a,a-dimetil-benzenoacetamida [00420] 3,3-Dimetilbenzofuran-2(3H)-ona (Exemplo 198a, 19,7 g) foi dissolvida em amônia a 7N em metanol (50ml_) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi evaporada para fornecer produto bruto. O sólido foi triturado com éter dietílico e filtrado para fornecer o composto do subtítulo (15,34 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,18 (d, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 1,43 (s, 6H).
c) a,a-Dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenoacetamida [00421] Uma solução de 2-hidróxi-a,a-dimetil-benzenoacetamida (Exemplo 198b, 15,34 g) dissolvida em DMF (150 mL) foi tratada com carbonato de potássio (11,83 g) e brometo de benzila (10,18 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (500 mL) e agitada durante 30 minutos. O sólido foi filtrado e lavado com água e secado em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (19,45 g).
MS: APCI(+ve) 270 (M+H)+
d) a,a-Dimetil-2-(fenilmetóxi)- benzenometanamina [00422] Uma solução de a,a-dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenoacetamida (Exemplo 198c, 19,45 g) dissolvida em acetonitrila (200 mL) e água (200 mL) foi tratada com (Bis(trifluoroacetóxi)iodo)benzeno (31,1
g) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20 °C durante 60 horas. A mistura reacional foi diluída com água (300 mL), e extraída com éter dietílico. A camada aquosa foi basificada a 0 °C com 2M de solução de NaOH e extraída com acetato de etila. O orgânico foi secado
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213/349 (MgS04), filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtítulo (13,26 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,54 - 7,29 (m, 6H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
e) 3-[3-[[1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida [00423] O composto do subtítulo foi preparado usando a,a-dimetil-2(fenilmetóxi)- benzenometanamina (Exemplo 198d) usando os métodos descritos no exemplo 134 para fornecer A/-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1metil-1 -[2-[2-(1 -pirrolidinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pi razi n i I]benzamida que foi alquilada com 1-bromo-2-cloroetano como descrito no exemplo 167e para fornecer o produto do subtítulo.
MS: APCI(+ve) 481 (M+H)+ .
f) /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00424] O composto do título foi preparado de 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 198e) e 70% de etilamina em água usando o método de exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 490 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,42 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,99 - 6,87 (m, 3H), 6,69 - 6,59 (m, 2H), 4,01 - 3,89 (m, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 3H), 2,54 - 2,44 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,80 (s, 6H), 0,92 - 0,78 (m, 3H), 0,73 - 0,64 (m, 2H), 0,59 - 0,50 (m, 2H).
[00425] Os seguintes exemplos 199-213 (tabela 6) foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 198.
Exemplo199
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214/349 /V-Ciclopropi l-4-meti l-3-[3-[[1 -metil-1 -(2-(2-(1 -piperazinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 200 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(dietilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 201 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -(2-(2-(1 -pi perid i η 11 )etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 202
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(4-meti I-1 -piperazinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 203
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-(4-morfolinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 204
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[4-(metilamino)butóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 205
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]butóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 206
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[4-(4-meti I-1 -piperazinil)butóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 207
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 208
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[3-(4-meti I-1 -piperazinil)propóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 209
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 218/368
215/349 /V-Ciclopropi l-4-meti l-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[1 -metil-2-(4-metil-1 -piperazinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 210
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 211
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 212 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-[( 1 -metiletil)amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 213
A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil- 6-benzamida
Tabela 6
Figure BRPI0813244B1_D0086
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
199 H I <νί 531 8,43 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,99 - 6,83 (m, 3H), 6,68 - 6,58 (m, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 6H), 2,39 - 2,28 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 0,73 0,63 (m, 2H), 0,60 - 0,50 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 219/368
216/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
200 —Λ u wv 517 8,47 - 8,38 (m, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 2H), 6,68 - 6,58 (m, 2H), 3,98 - 3,85 (m, 2H), 2,86 - 2,70 (m, 3H), 2,53 - 2,46 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 0,92 (t, 6H), 0,72 - 0,65 (m, 2H), 0,59 - 0,52 (m, 2H)
201 J 530 8,43 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,00 - 6,84 (m, 3H), 6,68 - 6,57 (m, 2H), 4,06 - 3,90 (m, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,79 (s, 6H), 1,52 1,28 (m, 6H), 0,74 - 0,64 (m, 2H), 0,60 0,51 (m, 2H)
202 J 545 8,44 - 8,36 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,97 - 6,84 (m, 3H), 6,67 - 6,56 (m, 2H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,45 - 2,17 (m, 8H), 2,13 - 2,03 (m, 6H), 1,76 (s, 6H), 0,68 - 0,62 (m, 2H), 0,56 - 0,49 (m, 2H)
203 J <°Ί 532 8,44 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 3H), 6,69 - 6,60 (m, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 4H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,72 - 2,63 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 0,73 - 0,66 (m, 2H), 0,60 0,53 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 220/368
217/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
204 h 504 8,53 - 8,44 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,01 - 6,86 (m, 3H), 6,74 - 6,59 (m, 2H), 4,01 - 3,86 (m, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,61 -1,51 (m, 2H), 0,75 - 0,65 (m, 2H), 0,61 - 0,51 (m, 2H)
205 '7 Π Π 572 8,48 - 8,39 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 6,99 - 6,85 (m, 3H), 6,71 - 6,57 (m, 2H), 4,00 - 3,86 (m, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,78 (s, 6H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,61 -1,51 (m, 2H), 0,74 - 0,64 (m, 2H), 0,58 - 0,48 (m, 2H)
206 < Ί 573 8,50 - 8,42 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,02 - 6,87 (m, 3H), 6,75 - 6,60 (m, 2H), 4,03 - 3,88 (m, 2H), 2,94-2,79 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 10H), 2,17 - 2,09 (m, 6H), 1,89 - 1,82 (m, 6H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 2H), 0,75 - 0,65 (m, 2H), 0,62 - 0,53 (m, 2H)
207 H F /7 558 8,48 - 8,38 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 3H), 6,71 - 6,60 (m, 2H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,89 - 2,70 (m, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,79 (s, 7H), 0,74 - 0,63 (m, 2H), 0,58 - 0,47 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 221/368
218/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
208 559 8,44 - 8,37 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 6,99 - 6,85 (m, 3H), 6,73 - 6,59 (m, 2H), 4,02 - 3,85 (m, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 1H), 2,45 - 2,16 (m, 10H), 2,15 - 2,05 (m, 6H), 1,91 - 1,81 (m, 8H), 0,73 - 0,63 (m, 2H), 0,58 - 0,48 (m, 2H)
209 -4wv 559 8,45 - 8,40 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 7,34 7,31 (m, 1H), 7,16 - 7,16 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,87 - 6,85 (m, 2H), 6,64 (ddd, 2H), 4,67 - 4,63 (m, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 6H), 2,11 (t, 6H), 2,08 (s, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,79 (d, 3H), 1,12 (dd, 3H), 0,69 (dd, 2H), 0,56 - 0,54 (m, 2H)
210 N 520 8.47 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23-7,14 (m, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,65 (d, 2H), 4,04 - 3,89 (m, 2H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,92 - 2,82 (m, 3H), 2,71 2,60 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 0,74 - 0,63 (m, 2H), 0,60 - 0,49 (m, 2H)
211 H. .OH N 506 8,45 - 8,39 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,99 - 6,85 (m, 3H), 6,69 - 6,59 (m, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 4,01 - 3,90 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,83 (d, 6H), 0,74 - 0,63 (m, 2H), 0,61 - 0,50 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 222/368
219/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
212 N 504 8,44 - 8,40 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 6,99 - 6,87 (m, 3H), 6,69 - 6,60 (m, 2H), 4,02 - 3,89 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 3H), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,87 -1,80 (m, 6H), 0,89 (d, 6H), 0,72 - 0,66 (m, 2H), 0,57 - 0,52 (m, 2H)
213 520 8.48 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 3H), 6,64 (d, 2H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 2H), 3,67 - 3,53 (m, 1H), 2,95 - 2,81 (m, 3H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 0,97 (d, 3H), 0,73 - 0,64 (m, 2H), 0,59 - 0,51 (m, 2H)
Exemplo 214
N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1-[2-(4-piperidinilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0087
[00426] /V-Ciclopropil-3-(3-(2-(2-hidroxifenil)propan-2-ilamino)-2oxopirazin-1(2/-/)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 134, 0,172 g), carbonato de potássio (0,114g) e 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,114 g) foram agitados juntos em acetonitrila (10 mL) ao refluxo durante a noite. A mistura reacional resfriada foi evaporada até a secura e o resíduo dividido entre acetato de etila (20mL) e água
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 223/368
220/349 (20mL). A camada aquosa separada foi também extraída em acetato de etila (2 x 20ml_), os orgânicos combinados foram secados (MgSCXi) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (1 ml), após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi evaporado para deixar o produto bruto. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Gemini - acetonitrila/ 0,2% de fase móvel de amônia) produziu o composto do título como um sólido (50 mg).
MS: APCI(+ve) 516 (M+H)+ .
1H RMN δ (DMSO-de) 8,44 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (q, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,83 (s, 6H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,25 - 1,01 (m, 4H), 0,76 - 0,45 (m, 4H).
[00427] Os seguintes exemplos 215-219 (tabela 7) foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 214.
Exemplo 215
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-(3-azetidinilóxi)fenil]-1-metiletil]amino]2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 216
A/-Ciclopropil-4-rnetil-3-[3-[[1-metil-1-[2-(3-pirrolidinilóxi)fenil]etil]amino]2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 217
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-(4-piperidinil)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 218
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-(3-piperidinilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 219
A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-(4-piperidinilóxi)fenil]etil]amino]Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 224/368
221/349
2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Tabela 7
Figure BRPI0813244B1_D0088
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
215 £ 474 8,49 - 8,41 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 2H), 6,67 - 6,61 (m, 3H), 4,95 - 4,89 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,50 - 3,36 (m, 3H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 0,73 - 0,64 (m, 2H), 0,59 - 0,50 (m, 2H)
216 o' —JvW 488 8,55 - 8,42 (m, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 3H), 6,68 - 6,60 (m, 2H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 3,03 - 2,59 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,05 1,92 (m, 1H), 1,87 - 1,57 (m, 8H), 0,74 0,64 (m, 2H), 0,58 - 0,48 (m, 2H)
217 H I 530 8,49 - 8,42 (m, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,67 - 6,56 (m, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,65 - 1,47 (m, 6H), 1,05 - 0,88 (m, 2H), 0,70 - 0,61 (m, 2H), 0,57 - 0,48 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 225/368
222/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
218 p. 516 8,48 - 8,40 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 6,92 - 6,80 (m, 2H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 3,05 - 2,99 (m, 1H), 2,89 - 2,73 (m, 2H), 2,44 - 2,27 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,86 (s, 6H), 1,56 1,50 (m, 1H), 1,37 - 1,14 (m, 2H), 0,72 0,65 (m, 2H), 0,58 - 0,51 (m, 2H)
219 H I 502 8,46 - 8,41 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,69 - 6,60 (m, 2H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 2,94 - 2,80 (m, 3H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87 (s, 8H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 0,72 - 0,65 (m, 2H), 0,58 - 0,51 (m, 2H)
Exemplo 220
Ν-Ε1ίΙ-4-Γηβ1ίΙ-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
H
Figure BRPI0813244B1_D0089
a) éster metílico de ácido 3-[5-Bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico
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223/349 [00428] Uma solução de a,a-dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina (Exemplo 198d, 1,5 g) dissolvida em dioxano (52,2 mL) foi tratada com 3-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 1b, 2,499 g) e /V-etildiisopropilamina (1,083 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 100 °C durante 10 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (50 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL X 2). O orgânico foi secado (MgSCXi), filtrado e evaporado. O produto bruto foi triturado com 50% de éter dietílico em iso-hexano durante 3 horas. O sólido foi filtrado para fornecer o composto do subtítulo (2,405 g).
MS: APCI(+ve) 563 (M+H)+.
b) éster metílico de ácido 3-[3-[[1-(2-Hidroxifenil)-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico [00429] Ao éster metílico de ácido 3-[5-bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(feniImetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 220a, 2 g) em etanol (50 mL) foram adicionados formiato de amônio (3,14 g) e 10% de Pd/C (0,378 g) e a reação aquecida a 75 °C durante 1 hora. A reação foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado em vácuo. A mistura reacional foi diluída com água (250mL) e extraída com diclorometano (250 mL). A camada orgânica foi secada (MgSCXi), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (1,410 g).
MS: APCI(+ve) 394 (M+H)+.
c) éster metílico de ácido 4-Metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-[metil[(fenilmetóxi)carbonil]amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzoico [00430] Ao éster metílico de ácido 3-[3-[[1-(2-Hidroxifenil)-1-metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 220b, 2,495
g) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,753 g) seguido por 2-cloroetil(metil)carbamato de benzila (J. Med. Chem.,
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1992, 35 (17), 3246,1,660 g) e a reação aquecida a 85 °C durante 72 horas sob nitrogênio. Mais 2-cloroetil(metil)carbamato de benzila (0,58 g) e carbonato de potássio (0,35 g) foram adicionados e a reação agitada durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada, evaporada até a secura e o resíduo dividido entre água e diclorometano e a camada orgânica separada. O aquoso foi também extraído com diclorometano (2x) e os orgânicos combinados secados (Na2SO4) e evaporados. Purificação (Cromatografia de S1O2 eluindo com 40-100 % de acetato de etila) forneceu o produto do subtítulo (1,97 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,96 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,91 (t, 3H), 6,65 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,09 - 3,99 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,92 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,99 (d, 2H), 1,80 (s, 6H)
d) ácido 4-Meti I -3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-[metil[(fenilmetóxi)carbo- nil]amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzoico [00431] Ao éster metílico de ácido 4-Metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-[metil[(fenilmetóxi)carbonil]amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzoico (Exemplo 220c, 1,97 g) em THF (11 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,424 g) em água (5,5 mL) (suspensão sonicada) e a reação agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a solução acidificada com 2M de ácido clorídrico e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. Trituração com éter dietílico / isohexano produziu o composto do subtítulo (1,790 g).
MS: APCI(+ve) 571 (M+H)+.
1H RMN õ(DMSO-de) 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (s, 6H), 7,19 (d, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 3H), 6,66 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,92 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,80 (s, 6H).
e) éster fenilmetílico de ácido [2-[2-[1 -[[4-[5-[(Etilamino)carbonil]Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 228/368
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2-metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]-1-metiletil]fenóxijetiljmetil-carbâmico [00432] Ao ácido 4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-[metil[(fenilmetóxi)carbonil]amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzoico (Exemplo 220d, 0,14g) em DMF (3 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-A/,A/,/V',A/-tetrametilurônio (0,158 g) seguido por /V-etildiisopropilamina (0,212 mL) e a reação agitada durante 15 minutos antes de etilamina (0,032 mL) ser adicionada e a reação agitada durante 3 horas. A reação foi diluída com água e a camada aquosa extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e solventes removidos em vácuo para fornecer o produto do subtítulo (1,10 g).
MS: APCI(+ve) 598 (M+H)+.
f) /V-Etil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00433] Ao éster fenilmetílico de ácido [2-[2-[1-[[4-[5-[(etilamino)carbonil]-2-metilfenil]-3,4-di-hidro-3-oxopirazinil]amino]-1-metiletil]fenóxi]etil]metil-carbâmico (Exemplo 220d, 1,10 g) foi adicionado etanol (10 mL) e isto foi bombeado através de um cartucho de Pd/C a 1mL / min sob H2 máx a 50 °C sobre um hidrogenador Η-Cube. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo em seguida apreendido em acetonitrila. Purificação por HPLC preparativa (Coluna ACE, 0,2% de eluente de TFA:acetonitrila) seguida por tratamento com resina SCX (eluindo com metanol (descartado) seguido por NH3 a 7N em metanol e coletadas as frações básicas) e trituração com éter dietílico forneceu o produto do título (2 mg).
MS: APCI(+ve) 464 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,49 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,96 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,10
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226/349 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,11 (t, 3H) [00434] Os seguintes exemplos 221-229 (tabela 8) foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 220:
Exemplo 221
-[4-Metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo1(2/-/)-pirazinil]benzoil]-azetidina
Exemplo 222 /V-Etóxi-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 223
4-Meti l-A/-( 1 -meti leti I )-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 224
A/-Ciclobutil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 225
A/-(2-Fluoroetil)-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 226
4-Metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-
1(2/-/)-pirazinil]-/V-(2-metilpropil)-benzamida
Exemplo 227
4-Meti l-A/-( 1 -metilciclopropil)-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 228
A/-(2-Hidroxietil)-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 229
4-Metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 230/368
227/349
Tabela 8
Η
Figure BRPI0813244B1_D0090
Figure BRPI0813244B1_D0091
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
221 X D 476 7,64 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 3H), 6,62 (ddd, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,06 - 3,93 (m, 3H), 3,44 (q, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,27 - 2,25 (m, 3H), 2,11- 2,06 (m, 3H), 1,83 (s, 6H), 1,06 (td, 2H)
222 I X/O 480 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 2H), 3,92 (q, 2H), 3,40 - 3,23 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,21 (t, 3H)
223 x X N A 478 8,23 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 3H), 6,67 (dd, 2H), 4,15-4,06 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,84 (d, 6H), 1,15 (d, 6H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 231/368
228/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
224 N X 490 8,64 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,23 (dd, 2H), 6,98 (q, 2H), 6,67 (dd, 2H), 4,41 (d, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,40 - 3,26 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (t, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,72 - 1,61 (m, 2H)
225 Ηχ X 482 8,73 (s, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,53 - 7,37 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,84 (d, 6H)
226 Ηχ X N * Ϋ 492 8,47 (s, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 3H), 6,68 - 6,63 (m, 2H),4,09-3,91 (m, 1H),3,18(s, 2H),3,16 (s, 2H), 2,84 - 2,82 (m, 2H), 2,09 (d, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (s, 6H), 1,20 - 1,09 (m, 6H)
227 η'νΛ A 490 8,66 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,64 (dd, 2H), 3,96 (dtd, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,83 (s, 6H), 1,35 (s, 3H), 0,73 - 0,70 (m, 2H), 0,61 - 0,57 (m, 2H)
228 Hn^ OH 480 8,47 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,90 (s, 3H), 6,64 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,31 - 3,31 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,83 (s, 6H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 232/368
229/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
229 ^vp/V Η H 436 7,98 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,90 (t, 2H), 6,65 (q, 2H), 3,96 (ddd, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,83 (d, 6H)
Exemplo 230
Af-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0092
[00435] 3-(3-(1-(2-(2-Cloroetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin1(2H)-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 167e, 100 mg) e (S)(+)-1-amino-2-propanol (0,247 mL) foram agitados juntos em dioxano (3 mL) em um tubo selado a 100 °C durante 24 horas. Purificação da solução resfriada por HPLC preparativa (Coluna Xbridge - acetonitrila/ 0,2% de fase móvel de amônia) produziu o composto do título (60 mg).
MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,36 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,68 (s, 1H),
7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,20 (t,1H), 6,96 (d,1H), 6,90 6,81 (m, 2H), 6,70 (d,1H), 4,41 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,69 (s, 1H), 2,96 (t,
2H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,24 -1,12 (m,
4H), 1,02 (d, 3H), 0,71 - 0,62 (m, 2H), 0,56 - 0,48 (m, 2H).
[00436] Os seguintes exemplos 231-249 (tabela 9) foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 230:
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 233/368
230/349
Exemplo 231 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 232 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 233 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 234 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-metiletil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 235 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-(hexa-hidro-4-metil-1 Λ7-1,4-diazepin-1 il)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 236 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(3/?)-3-hidróxi-1-pirrolidinil]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 237 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 238 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[1-[2-[2-(1-pirrolidinil)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 239 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 240 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[1-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 234/368
231/349
Exemplo 241 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilmetilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-
2- oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 242 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 243 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-oxo-3-[[1-[2-[2-(1-piperazinil)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 244 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 245 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-fluoroetil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 246 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-metilpropil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 247 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2/?)-2-metil-1-pirrolidinil]etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 248
3- [3-[[1-[2-[2-(ciclobutilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)- pirazinil]-/V-Ciclopropil-4-metil-benzamida
Exemplo 249 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-[[(1 /?)-2-h id róxi-1 -metiletil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 250 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-hidroxipropil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 235/368
232/349
Exemplo 251
3-[3-[[1-[2-(2-aminoetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]/V-ciclopropil-4-metil-benzamida
Tabela 9
Figure BRPI0813244B1_D0093
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
231 H 518 8,37 - 8,32 (1H, m), 7,84 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,47 (2H, t), 7,36 (1H, s), 7,19 (1H, t), 6,95 (1H, d), 6,90 - 6,81 (3H, m), 6,70 (1H, d), 4,06 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,18 (3H, s), 2,99 - 2,91 (1H, m), 2,87 2,69 (2H, m), 2,06 (3H, s), 1,27 - 1,10 (6H, m), 0,73 - 0,61 (2H, m), 0,56 - 0,46 (2H, m)
232 573 δ (CD3OD) 7,81 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,76 - 2,65 (m, 4H), 2,63 - 2,52 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,29 -1,15 (m, 3H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,79-0,72 (m, 2H), 0,61 - 0,55 (m, 2H).
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233/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
233 H 1 X OH 504 8,35 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,52 - 7,43 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,23 - 7,15 (1H, m), 6,96 (1H, d), 6,89 - 6,82 (2H, m), 6,70 (1H, d), 4,42 (1H, t), 4,06 (2H, t), 2,96 (2H, t), 2,88 - 2,75 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,06 (3H, s), 1,22 - 0,98 (6H, m), 0,71 - 0,61 (2H, m), 0,57 - 0,47 (2H, m)
234 H X 502 8,35 (d, 1H), 7,84 (d,1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,87 - 2,70 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,29-1,11 (m, 2H), 0,98 (d, 6H), 0,88 - 0,79 (m, 2H), 0,71 - 0,61 (m, 2H), 0,56 - 0,46 (m, 2H)
235 Q \ 557 (CD3OD) 7,79 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,92 - 6,80 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 4H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,85 -1,78 (m, 2H), 1,32 -1,05 (m, 5H), 0,89 - 0,81 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 2H), 0,59 - 0,52 (m, 2H)
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234/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
236 vO~°h 530 δ (CDaOD) 7,80 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 4H), 2,82 2,75 (m, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,17 2,06 (m, 4H), 1,74 -1,64 (m, 1H), 1,26 - 1.15 (m, 2H), 1,15 -1,08 (m, 1H), 0,95 0,81 (m, 1H), 0,78 - 0,71 (m, 2H), 0,59 0,54 (m, 2H)
237 z— / 488 δ (CD3OD) 7,80 (d, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 6,57 - 6,50 (m, 1H), 4,19-4,10 (m, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 6H), 2,12 - 2,05 (m, 3H), 1,32 -1,07 (m, 4H), 0,78 - 0,71 (m, 2H), 0,60 - 0,52 (m, 2H)
238 vo 514 δ (CDaOD) 7,80 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 3H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,90 - 0,81 (m, 1H), 0,78 - 0,71 (m, 2H), 0,59 - 0,54 (m, 2H)
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235/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
239 ^~OH 544 δ (CDaOD) 7,83 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 3,62 - 3,48 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,92 - 2,79 (m, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,82 -1,73 (m, 2H), 1,70 -1,60 (m, 1H), 1,32 -1,08 (m, 4H), 0,92 - 0,84 (m, 1H), 0,81 - 0,74 (m, 2H), 0,63 - 0,57 (m, 2H)
240 Η 1 542 δ (CD3OD) 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,76 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,57 - 7.51 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,147,09 (m, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,97 6,92 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 4,40 4,33 (m, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 2H), 3,57 - 3.52 (m, 1H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 3,25 3,21 (m, 1H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,41 -1,34 (m, 1H), 1,28 -1,21 (m, 1H), 0,89 - 0,83 (m, 2H), 0,70 - 0,64 (m, 2H)
241 1 502 δ (CDaOD) 7,81 (d, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6.77 - 6,72 (m, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 2H), 3.77 - 3,59 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,53 -1,11 (m, 9H), 0,78 (d, 2H), 0,62 - 0,55 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 239/368
236/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
242 546 δ (CDaOD) 7,90 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,70 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,55 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,64 -1,58 (m, 1H), 1,57 -1,50 (m, 1H), 1,43 -1,34 (m, 1H), 1,05 (s, 6H), 0,86 (d, 2H), 0,72 - 0,66 (m, 2H)
243 NH yO 529 δ (CD3OD) 7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,85 (t, 3H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,25 1,08 (m, 6H), 0,90 - 0,81 (m, 2H), 0,79 0,72 (m, 2H), 0,60 - 0,55 (m, 2H)
244 vkXF 550 δ (CDaOD) 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,91 (q, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,70 (t, 3H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,50 - 2,36 (m, 2H), 2,17(s, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,45 -1,31 (m, 2H), 1,22 -1,12 (m, 1H), 0,80 - 0,71 (m, 2H), 0,61 - 0,55 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 240/368
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
245 H 506 δ (CDaOD) 7,80 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 4.57 - 4,52 (m, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 2H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,52 - 1,43 (m, 1H), 1,40 - 1,24 (m, 3H), 1,19 - 1,10 (m, 2H), 0,77 (d, 2H), 0,63 - 0,54 (m, 2H)
246 516 9,03 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 6,94 - 6,77 (m, 2H), 4,36 - 4,15 (m, 2H), 3,57 - 3,33 (m, 2H), 2,91 - 2,74 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,83 -1,71 (m, 1H), 1,51 - 1,19 (m, 4H), 1,06 - 0,87 (m, 2H), 0,80 - 0,71 (m, 3H), 0,68 - 0,50 (m, 4H)
247 yn9 528 8,37 (d, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 3,88 - 3,29 (m, 2H), 2,90 2,76 (m, 1H), 2,30 - 2,13 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,03 - 1,77 (m, 5H), 1,72 - 1,46 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 1,14 - 0,99 (m, 2H), 0,73 - 0,60 (m, 2H), 0,55 - 0,48 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 241/368
238/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
248 514 δ (CD3OD) 7,78 (d, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 5H), 2,08 -1,98 (m, 2H), 1,80 -1,69 (m, 2H), 1,47 -1,34 (m, 1H), 1,33 -1,18 (m, 2H), 1,17 -1,10 (m, 1H), 1,05 - 0,97 (m, 1H), 0,88 - 0,81 (m, 1H), 0,79 - 0,72 (m, 2H), 0,60 - 0,53 (m, 2H)
249 H VN^/x'oh 518 8,34 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,17 (1H, t), 6,93 (1H, d), 6,86 - 6,81 (2H, m), 6,67 (1H, d), 4,52 - 4,43 (1H, m), 4,11 - 3,95 (2H, m), 3,41 - 3,13 (4H, m), 3,03 - 2,86 (2H, m), 2,85 - 2,77 (1H, m), 2,73 - 2,63 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,24 - 0,96 (2H, m), 0,92 (3H, d), 0,68 - 0,61 (2H, m), 0,54 - 0,47 (2H, m)
250 H 1 518 8,35 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,82 (octeto, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,56 (quinteto, 2H), 1,23 -1,13 (m, 3H), 1,06 -1,01 (m, 1H), 0,69 - 0,64 (m, 2H), 0,54 - 0,50 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 242/368
239/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-d6 a menos que indicado)
251 ^nh2 460 8,33 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 2H), 7,17 (td, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,84 - 6,81 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 3,94 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,80 (octeto, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,21 -1,14(m, 3H), 1,03-1,00 (m, 1H), 0,66 - 0,62 (m, 2H), 0,52 - 0,48 (m, 2H)
Exemplo 252
N-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0094
F
a) Éster metílico de ácido 2-cloro-5-fluoro-4-metil-benzoico [00437] A uma solução de 1-bromo-2-cloro-5-fluoro-4-metilbenzeno (70 g) dissolvida em acetato de etila (400 mL) foram adicionados N,Ndi-isopropiletilamina (161 mL), aduto de diclorometano de dicloro[1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (5,15 g) e metanol (120 mL). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 24 horas sob monóxido de carbono (400 kPa (4 bar)) em uma autoclave de 1,5 L. Mais aduto de diclorometano de dicloro[1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (2,57g) foi adicionado e a reação aquecida a 90 °C durante mais 3 horas. A mistura reacional resfriada foi evaporada até a secura e o resíduo purificado por cromatografia de sílica, eluindo com 50% de diclorometano em iso-hexano para fornecer o composto do subtítulo (57,7 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,64 - 7,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,31
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 243/368
240/349 (s, 3H).
b) ácido 2-Cloro-5-fluoro-4-metil-benzoico [00438] Uma solução de éster metílico de ácido 2-cloro-5-fluoro-4metil-benzoico (Exemplo 252a, 57,77 g) em metanol (400 mL) foi tratada com solução a 2 M de hidróxido de sódio (285 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi extraída com éter dietílico (descartado) e a camada aquosa diluída com 2 M de ácido clorídrico (250 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (500 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o composto do subtítulo (51,6 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 13,66 (s, 1H), 7,68 - 7,39 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
c) ácido 2-Cloro-5-fluoro-4-metil-3-nitro-benzoico [00439] Uma solução de ácido 2-cloro-5-fluoro-4-metilbenzoico (Exemplo 252b, 51,57 g) dissolvida em ácido sulfúrico concentrado (143 mL) foi tratada com nitrato de potássio (32,4 g) em porções durante 10 minutos a 0 °C sob nitrogênio. A mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente antes de agitar a 50 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi extinta com água gelada e o precipitado foi coletado e secado em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (65,5 g). 1H RMN δ (DMSO-de) 7,94 (d, 1H), 2,26 (s, 3H).
d) éster metílico de ácido 2-Cloro-5-fluoro-4-metil-3-nitro-benzoico [00440] Uma solução de clorotrimetilsilano (200 mL) em metanol (300 mL) foi tratada com ácido 2-cloro-5-fluoro-4-metil-3-nitrobenzoico (Exemplo 252c, 65,5 g) em porções sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Mais clorotrimetilsilano (100 mL) foi adicionado e a reação aquecida a 50 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi evaporada para fornecer produto bruto que foi diluído com
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241/349 água e extraído com acetato de etila (300 mL). O extrato orgânico foi secado (MgSCXi), filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtítulo (53,4 g).
1H RMN δ DMSO-de) 7,99 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
e) éster metílico de ácido 3-Amino-5-fluoro-4-metil-benzoico [00441] Éster metílico de ácido 2-Cloro-5-fluoro-4-metil-3-nitro-benzoico (Exemplo 252d, 53 g), 5% de Pd/C (9 g) e formiato de amônio (80
g) foram agitados juntos em etanol (500 mL) a 75 °C durante 32 horas. A reação foi filtrada através de celite e filtrado evaporado para um sólido. Este resíduo sólido foi dissolvido em diclorometano, lavado com água. A camada aquosa separada foi também extraída com diclorometano (3 x 100mL) e os orgânicos combinados secados (MgSCXi) e evaporados. Análise mostrou material de partida não reagido significante. A reação foi repetida por novos 5% de P/C (9 g) e formiato de amônio (80 g) juntos em etanol (500 mL) e aquecimento a 75 °C durante 20 horas. Mais 5% de Pd/C (9 g) e formiato de amônio (80 g) foram adicionados e aquecimento continuado durante 10 horas. A mistura foi filtrada através de celite e a massa filtrante foi lavada com mais etanol. Os filtrados combinados foram evaporados, o resíduo dissolvido em diclorometano, lavado com água. A camada aquosa separada foi também extraída com diclorometano (3 x 100 mL) e os orgânicos combinados secados (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do subtítulo (34,7 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,15 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,10 (d, 3H).
f) éster metílico de ácido 3-[(Cianometil)amino]-5-fluoro-4-metilbenzoico [00442] A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-amino-5fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 252e, 34,7 g) em THF (300 mL) em temperatura ambiente foi adicionada /V,/V-di-isopropiletilamina (61,2 mL)
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242/349 seguida por bromoacetonitrila (24,41 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas, mais bromoacetonitrila (4,8 mL) e /V,/V-di-isopropiletilamina (12,5 mL) foram adicionadas e aquecimento foi continuado durante 6 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. HCI a 1N (600 mL) e diclorometano (800 mL) foram adicionados. Isto forneceu algum precipitado sólido que não dissolveu. Água (300 mL) foi adicionada para ajudar a identificar camadas. A camada orgânica menor contendo sólido e um pouco de água foi separada e esta fração orgânica foi lavada com 1M de HCI / salmoura (400 mL de mistura 1:1) antes de ser secada (MgSOA Uma segunda secagem (Na2SO4) foi preciso. Após o agente de secagem ser filtrado (lavado com 400 ml de diclorometano), o filtrado foi concentrado (~60 g). Isto foi azeotropado com tolueno (400 mL) e remoção do solvente final forneceu composto do subtítulo (39,4 g).
1H RMN δ (CDCb) 7,30 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
g) éster metílico de ácido 3-(3,5-Dibromo-2-oxo-2H-pirazin-1 -iI)-5fluoro-4-metil-benzoico [00443] A uma solução agitada de brometo de oxalila (49,9 mL) em diclorometano (600 mL) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionado éster metílico de ácido 3-[(cianometil)amino]-5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 252f, 39,4 g) durante 15 minutos. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, em seguida DMF (0,275 mL) foi adicionada e a mistura aquecida durante 16 horas ao refluxo. Após resfriamento para 0 °C, água (200 mL) foi adicionada durante 15 minutos (cuidado) em seguida a camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com diclorometano) para fornecer o produto do subtítulo (48,5 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, 1,5
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Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,11 (d, 3H)
h) éster metílico de ácido 3-[5-Bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzoico [00444] Uma solução de a,a-dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina (Exemplo 198d, 5,25 g) dissolvida em dioxano (40 mL) foi tratada com éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 252g, 9,14 g) e A/,/V-di-isopropiletilamina (5,59 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 100 °C durante 10 horas. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). O orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado (Cromatografía de S1O2 eluindo com 20% de acetato de etila em iso-hexano) para fornecer o produto do subtítulo (10,50 g).
MS: APCI(+ve) 580 (M+H)+.
I) 3-[5-Bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-AÍ-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida [00445] Uma solução de éster metílico de ácido 3-[5-bromo-3-[[1 -metil-1-[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 252h, 10,50 g) dissolvida em THF (100 mL) foi tratada com ciclopropilamina (7,61 mL). Cloreto de Isopropilmagnésio (45,2 mL de uma solução a 2,0M em THF) foi adicionado em gotas durante 10 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com solução de cloreto de amônio saturada (300mL) e extraída com acetato de etila (x3). O orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e evaporado. O produto bruto foi triturado com éter dietílico e filtrado para fornecer o composto do subtítulo (9,86 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,54 - 8,47 (m, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 2H), 7,46 - 6,91 (m, 10H), 5,15 (s, 2H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 2,01 -1,93
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244/349 (m, 3H), 1,87 (s, 6H), 0,74 - 0,67 (m, 2H), 0,59 - 0,52 (m, 2H).
j) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00446] À 3-[5-bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida (Exemplo 252i, 9,84 g) foram adicionados 10% de Pd / C (1,729 g) e formiato de amônio (14,35 g). A reação foi aquecida a 75 °C durante 2 horas em seguida filtrada através de celite e lavada com etanol. O filtrado foi coletado e os voláteis removidos em vácuo e o produto bruto resultante foi apreendido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica secada (MgSCXi) e o solvente removido em vácuo e o resíduo triturado com éter dietílico para fornecer produto do subtítulo (7,08 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 9,56 - 9,46 (m, H), 8,58 - 8,48 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 2H), 6,81 - 6,65 (m, 4H), 2,90 - 2,77 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,87 -1,80 (m, 6H), 0,74 - 0,67 (m, 2H), 0,63 - 0,53 (m, 2H).
k) 3-[3-[[1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinilJ-Af-ciclopropil-S-fluoro^-metil-benzamida [00447] Uma solução de /V-ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hidroxifeniI)-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida (Exemplo 252j, 7,08 g) dissolvida em acetonitrila (150 mL) foi tratada com carbonato de potássio (22,42 g) e 1-bromo-2-cloroetano (13,50 mL) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 83 °C durante 10 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura, diluída com água (300 mL), e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada (MgSÜ4) e evaporada. O produto bruto foi triturado com 50% de éter dietílico em iso-hexano para fornecer composto do subtítulo (7,58 g).
1H RMN δ (DMSO-de) d 8,57 - 8,48 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 4,01 - 3,90 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 1H),
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2,03 (s, 3H), 1,90 (s, 6H), 0,74 - 0,66 (m, 2H), 0,60 - 0,52 (m, 2H).
I) /V-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzamida [00448] Uma suspensão de 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida (Exemplo 252k, 0,5 g) dissolvida em 1,4-dioxano (2 mL) foi tratada com 70% de etilamina (2 mL) em um tubo selado. A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 1 hora em um micro-ondas (100W). Evaporação e purificação por HPLC preparativa (Coluna Waters X-Terra usando 95-5% gradiente de amônia a 0,2 % aquosa em acetonitrila como eluente) forneceram o composto do título (0,255 g).
MS: APCI(+ve) 508 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,57 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 3H), 6,73 - 6,62 (m, 2H), 4,10 - 3,88 (m, 2H), 3,42 - 3,24 (m, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 0,92 - 0,80 (m, 5H), 0,76 - 0,64 (m, 2H), 0,61 - 0,48 (m, 2H).
[00449] Os seguintes exemplos 253-258 (tabela 10) foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 252.
Exemplo 253
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]-1metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 254
A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-[( 1 -metiletil)amino]etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 255
A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]-1metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 256
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246/349 /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2/?)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 257 /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida
Exemplo 258 /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Tabela 10
Figure BRPI0813244B1_D0095
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
253 ,OH H\ S N 524 8,57 - 8,44 (m, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 7,00 - 6,83 (m, 3H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,46 - 3,33 (m, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 3H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 0,76 - 0,64 (m, 2H), 0,60 - 0,48 (m, 2H)
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Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
254 H\ / N — 522 8,57 - 8,48 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,02 - 6,86 (m, 3H), 6,74 - 6,64 (m, 2H), 4,03 - 3,87 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 3H), 2,77 - 2,61 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 6H), 0,96 - 0,85 (m, 6H), 0,77 - 0,65 (m, 2H), 0,61 - 0,50 (m, 2H)
255 H\ / N 538 8,54 - 8,45 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,99 - 6,83 (m, 3H), 6,72 - 6,60 (m, 2H), 4,03 - 3,88 (m, 2H), 3,38 - 3,28 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 3H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 0,76 - 0,66 (m, 2H), 0,59 - 0,49 (m, 2H)
256 H\ / N Λ3Η 538 8,55 - 8,49 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 3H), 6,71 - 6,64 (m, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,90 - 2,83 (m, 3H), 2,43 (d, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,87 -1,81 (m, 6H), 0,97 (d, 3H), 0,72 - 0,66 (m, 2H), 0,59 - 0,53 (m, 2H)
257 V -J^/V χΟΗ 552 8,55 - 8,48 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,01 - 6,84 (m, 3H), 6,72 - 6,62 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 2,95 2,82 (m, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,81 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 0,73 - 0,67 (m, 2H), 0,58 - 0,53 (m, 2H)
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248/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
258 \ ,ΌΗ H\ S N — 538 8,56 - 8,46 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 3H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 2,91 - 2,82 (m, 3H), 2,43 (d, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,85 -1,80 (m, 6H), 0,97 (d, 3H), 0,72 - 0,66 (m, 2H), 0,58 - 0,53 (m, 2H)
Exemplo 259
Ν-ΟΙοΙορΓορϊΙ-3-ΑιιθΓθ-4-πΐ6ΪΐΙ-5-[3-[[1-[2-[2-(πΐ6Ϊΐΐ3ΠΐΙηο)6ΪόχΙ]Τ6nil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0096
a) éster metílico de ácido 3-[5-bromo-2-oxo-3-[[1-[2-(fenilmetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-1(2H)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil- benzoico [00450] Uma solução de 1-(2-(benzilóxi)fenil)ciclopropanamina (Exemplo167a, 5g) em dioxano (200 mL) foi tratada com éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1 -il)-5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 252g, 7,5 g) e /V-etildiisopropilamina (5,36 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 100 °C durante 8 horas. A mistura reacional resfriada foi diluída com 2M de HCI (300 mL), e extraída com éter (3 x 300 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer produto bruto. Purificação (Cromatografia de S1O2 eluindo com 20% de acetato de etila em iso-hexano)
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249/349 forneceu o composto do subtítulo. (9,20 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 3H), 7,41 7,26 (m, 3H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,03 (d, 3H), 1,25 - 1,07 (m, 4H).
b) éster metílico de ácido 3-Fluoro-5-[3-[[1-(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil- benzoico [00451] Ao éster metílico de ácido 3-[5-bromo-2-oxo-3-[[1-[2-(fenilmetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-1(2/-/)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil- benzoico (Exemplo 259a, 9,2 g) em etanol (400 mL) foram adicionados formiato de amônio (14,04 g) e 10% de Pd/C (1,693 g). A reação foi aquecida a 75°C durante 1 hora, filtrada através de celite lavando o celite com mais etanol quente (100mL) seguido por diclorometano (2000mL) e os filtrados combinados foram evaporados, diluídos com diclorometano (1000mL) e lavados com água, secados (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do subtítulo (6,16 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 11,23 (s, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,83 - 6,67 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,32 - 1,16 (m, 2H), 1,12 - 1,01 (m, 2H).
c) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1 -(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00452] Cloreto de Isopropilmagnésio (30,1 ml de uma solução a 2M em THF) foi adicionado durante 20 minutos a uma solução de ciclopropilamina (10,61 mL) e éster metílico de ácido 3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 259b, 6,16 g) em tetra-hidrofurano (200 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. Água (100mL) e 2M de HCI (200mL) foram cuidadosamente adicionados e a camada aquosa extraída com diclorometano (3x200mL) e os extratos orgânicos combinados secados (MgSO4) e o solvente removido para fornecer o
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250/349 composto do subtítulo (5,00 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 11,14 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,826,72 (m, 3H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 1,99 (d, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 0,88 - 0,79 (m, 2H), 0,70 - 0,63 (m, 2H), 0,55 - 0,50 (m, 2H).
d) 3-[3-[[1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida [00453] /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida ( Exemplo 259c 5 g), 1-bromo-2-cloroetano (9,58 mL) e carbonato de césio (37,5 g) foram agitados juntos em acetonitrila (200 mL) a 80 °C sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional resfriada foi evaporada até a secura, diluída com água (500 mL) e extraída com diclorometano (3 x 300mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSOA filtrados e evaporados. O resíduo foi triturado com 1:1 de iso-hexano: éter dietílico para fornecer o composto do subtítulo (4,60 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,45 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,00 - 6,84 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,31 - 1,02 (m, 4H), 0,75 - 0,62 (m, 2H), 0,58 - 0,47 (m, 2H).
e) /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00454] 3-[3-[[1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida (Exemplo 259d 0,5 g) e 40% de metilamina em água (0,697mL) foram aquecidos a 100 °C em dioxano (8 mL) em um tubo selado durante 24 horas. Purificação da solução resfriada por HPLC preparativa (Coluna Xbridge - acetonitrila/ 0,2% de fase móvel de amônia) forneceu o composto do título (270 mg). MS: APCI(+ve) 492 (M+H)+.
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251/349 1H RMN δ (DMSO-de) 8,45 (1 Η, d), 7,73 (1 Η, d), 7,60 (1 Η, s), 7,52 - 7,47 (2Η, m), 7,23 - 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, d), 6,89 - 6,82 (2H, m), 6,73 (1H, d), 4,05 (2H, t), 2,89 (2H, t), 2,85 - 2,77 (1H, m), 2,35 (3H, s), 1,96 (3H, d), 1,25 - 0,97 (4H, m), 0,73 - 0,62 (2H, m), 0,57 - 0,48 (2H, m).
Exemplo 260 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0097
[00455] 3-[3-[[1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida (Exemplo 259d, 5 g) e etanolamina (6,1 mL) foram aquecidas a 100 °C em dioxano (20 mL) em um tubo selado durante 16 horas. Purificação da solução resfriada por HPLC preparativa (Coluna Xterra , eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% de (v/v) amônia aquosa) forneceu o produto do título (2,95 g) após remoção de solvente e trituração com iso-hexano / éter dietílico (1:1 80mL)
MS: APCI(+ve) 522 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,46 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,19 (1H, t), 6,95 (1H, d), 6,92 - 6,80 (2H, m), 6,74 (1H, d), 4,44 (1H, s), 4,06 (2H, t), 3,51 - 3,43 (2H, m), 3,42 - 3,30 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,90 - 2,77 (1H, m), 2,69 (2H, t), 1,97 (3H, s), 1,27 -1,01 (4H, m), 0,75 - 0,63 (2H, m), 0,57 - 0,50 (2H, m).
[00456] Os seguintes exemplos 261-265 (tabela 11) foram preparados de uma maneira similar aos Exemplos 259 e 260:
Exemplo 261
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252/349 /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 262 /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzamida
Exemplo 263 /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Exemplo 264 /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-[(1-metiletil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
Exemplo 265 /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2/?)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Tabela 11
Figure BRPI0813244B1_D0098
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
261 H 536 8,47 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,42 (1H, s), 7,20 (1H, t), 6,96 (1H, d), 6,92 - 6,83 (2H, m), 6,75 (1H, d), 4,07 (2H, t), 3,40 (3H, t), 3,00 - 2,94 (2H, m), 2,90 - 2,81 (1H, m), 2,76 (2H, t), 1,98 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,13 - 0,78 (4H, m), 0,74 - 0,64 (2H, m), 0,60 - 0,49 (2H, m)
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253/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
262 H v- 506 8,45 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,52 - 7,42 (2H, m), 7,19 (1H, t), 6,95 (1H, d), 6,91 - 6,81 (2H, m), 6,74 (1H, d), 4,05 (2H, t), 2,94 (2H, t), 2,89 - 2,78 (1H, m), 2,63 (2H, q), 1,97 (3H, s), 1,25 -1,08 (4H, m), 1,00 (3H, t), 0,72 - 0,63 (2H, m), 0,57 - 0,51 (2H, m)
263 γΟ'οΗ 536 8,44 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,60 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,22 - 7,17 (1H, m), 6,96 (1H, d), 6,89 - 6,83 (2H, m), 6,73 (1H, d), 4,41 - 4,38 (1H, m), 4,10 4,02 (2H, m), 3,72 - 3,63 (1H, m), 2,98 - 2,91 (2H, m), 2,86 - 2,76 (1H, m), 1,96 (3H, s), 1,25-1,13 (4H, m), 1,02 (3H, dd), 0,88 - 0,80 (2H, m), 0,71 - 0,64 (2H, m), 0,56 - 0,49 (2H, m)
264 H γΝγ 520 8,44 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,60 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 7,37 (1H, s), 7,23 - 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, d), 6,89 - 6,82 (2H, m), 6,74 (1H, d), 4,04 (2H, t), 2,94 (2H, t), 2,88 - 2,73 (2H, m), 1,96 (3H, d), 1,20 - 1,16 (2H, m), 0,98 (6H, d), 0,87 - 0,80 (2H, m), 0,72 - 0,63 (2H, m), 0,57 - 0,49 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 257/368
254/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
265 536 8,42 (1H, s), 7,74 - 7,63 (1H, m), 7,61 - 7,54 (1H, m), 7,51 - 7,34 (2H, m), 7,20 - 7,07 (1H, m), 6,96 - 6,76 (2H, m), 6,74 - 6,66 (1H, m), 4,45 - 4,32 (1H, m), 4,08 - 3,95 (2H, m), 3,72 - 3,56 (1H, m), 3,41 - 3,21 (1H, m), 3,02 - 2,71 (6H, m), 1,93 (3H, s), 1,27 - 0,88 (6H, m), 0,73 - 0,36 (4H, m)
Exemplo 266
N-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0099
a) 3,3-Dietil-2(3H)-benzofuranona [00457] Benzofuran-2(3/-/)-ona (2 g) em DMF (3,5 mL) foi adicionada em gotas a 60% de hidreto de sódio (1,252g) em DMF (10 mL) a 0 °C e após 20 minutos, iodeto de etila (5,18 mL) foi adicionado em gotas e a reação aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etila. O filtrado foi acidificado com 2M de ácido clorídrico, e em seguida extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 20% de éter dietílico em iso-hexano) para fornecer o produto do subtítulo (1,14 g).
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255/349 1H RMN δ (DMSO-de) 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 1,90 (dseptet, 4H), 0,58 (t, 6H).
b) a,a-Dietil-2-hidróxi-benzenoacetamida [00458] Amônia a 7N em metanol (10ml_) foi adicionada à 3,3-dietil2(3H)-benzofuranona (Exemplo 266a, 1,14 g) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00459] 880 Amônia (20mL) foi adicionada e a mistura agitada durante 5 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer produto bruto (1,21g).
1H RMN δ (CDCh) 7,47 - 7,44 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,19 (dt, 2H), 1,93 (dt, 2H), 0,73 (t, 6H).
c) a,a-Dietil-2-(fenilmetóxi)-benzenoacetamida [00460] Uma solução de a,a-dietil-2-hidróxi-benzenoacetamida (Exemplo 266b, 1,21 g) em DMF (9,93 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,807g) e brometo de benzila (0,694 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.
[00461] A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSCXi), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 30-100% de acetato de etila em iso-hexano) para fornecer o produto do subtítulo (0,77g).
MS: APCI(+ve) 298 (M+H)+.
d) a,a-dietil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina [00462] Uma solução de a,a-dietil-2-(fenilmetóxi)-benzenoacetamida (Exemplo 266c, 0,77 g) em acetonitrila (6 mL) e água (6 mL) foi tratada com (bis(trifluoroacetóxi)iodo)benzeno (1,113 g) sob nitrogênio e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Mais (bis(trifluPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 259/368
256/349 oroacetóxi)iodo)benzeno (1,0g) foi adicionado e a reação agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSCXi), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado sobre resina SCX eluindo com metanol (descartado) seguido por NH3 a 7N em metanol. As frações básicas foram coletadas e os voláteis foram removidos em vácuo para fornecer composto do subtítulo (0,83 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,43 - 7,34 (m, 7H), 6,98 - 6,94 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 2,13 (dt, 4H), 0,74 (t, 6H).
e) 3-[3-[[1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -etilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida [00463] a,a-Dietil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina (Exemplo 266d) foi convertido em /V-ciclopropil-3-[3-[[1-etil-1-(2-hidroxifenil)propil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida usando o método descrito no Exemplo 134. Este fenol foi alquilado com 1-bromo-2-cloroetano como descrito no exemplo 167e para fornecer o produto do subtítulo.
MS: APCI(+ve) 509 (M+H)+.
f) Af-Ciclopropil-3-[3-[[1 -[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00464] O composto do título foi preparado de 3-[3-[[1-[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1-etilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 266e) usando o método de exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 504 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,48 - 8,42 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,01 - 6,88 (m,
3H), 6,67 - 6,61 (m, 2H), 4,01 - 3,89 (m, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 3H), 2,47 2,27 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 0,71 - 0,61 (m, 8H), 0,57 - 0,52 (m, 2H).
Exemplo 267
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257/349
N-Ciclopropil-3-[3-[[1 -etil-1 -[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]pro pil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0100
[00465] O composto do título foi preparado de 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-etilpropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 266e) usando o método descrito no Exemplo 167f porém usando 70% de etilamina em água.
MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,44 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 3H), 6,70 - 6,58 (m, 2H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 3H), 2,54 - 2,25 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 0,89 (t, 3H), 0,70 - 0,62 (m, 8H), 0,59 - 0,51 (m, 2H). Exemplo 268 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0101
a) 1 -(2-Metoxifenil)ciclobutanocarboxamida [00466] À 1-(2-metoxifenil)ciclobutanocarbonitrila (4,29 g) foram adicionados ácido sulfúrico (20 mL, 95-98%) / água (20 mL) e a reação aquecida para 60 °C. Após 1 hora a solução foi aquecida para 80 °C e aquecimento foi continuado durante 3 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Aquecimento foi
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258/349 resumido e após 1 hora ácido acético (10 mL) foi adicionado. A temperatura foi aumentada para 90 °C e aquecimento foi continuado durante 1,75 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida vertida em ~300 ml de gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente removido em vácuo para fornecer o produto do subtítulo (4,19 g).
1H RMN δ (CDCh) 8,44 (s, 2H), 7,27 (td, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,99 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,87 - 2,77 (m, 2H), 2,51 - 2,41 (m, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H).
b) 1 -(2-(Benzilóxi)fenil)ciclobutanocarboxamida [00467] À 1-(2-metoxifenil)ciclobutanocarboxamida (Exemplo 268a, 4,19 g) a 0 °C em diclorometano (20 mL) foi adicionado tribrometo de bóro (40,8 mL, 1 M em diclorometano) e a reação aquecida para a temperatura ambiente durante 3 horas. Isto foi vertido em gelo, extraído com diclorometano (x3) e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 1-(2-hidroxifenil)ciclobutanocarboxamida bruta (2,96 g). Isto foi dissolvido em DMF (20 mL) e carbonato de potássio (2,14 g) e brometo de benzila (1,84 mL) foram adicionados e a reação agitada durante 16 horas. Água e acetato de etila foram adicionados e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com água (x3), salmoura, secados (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 5-50% de acetato de etila em iso-hexano) para fornecer o produto do subtítulo (1,98 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,43 - 7,21 (m, 7H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,04 (s, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 2H), 2,55 - 2,44 (m, 2H), 2,16 (sextet, 1H), 1,88 -1,74 (m, 1H).
c) 1 -(2-(Benzilóxi)fenil)ciclobutanamina
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259/349 [00468] Uma solução de 1-(2-(benzilóxi)fenil)ciclobutanocarboxamida (Exemplo 268b 1,984 g) dissolvida em acetonitrila (16 mL) e água (16 mL) sob nitrogênio foi tratada com [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (4,55 g). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água, extraída com éter dietílico. A camada aquosa foi separada, basificada para pH13 com NaOH a 1N aquoso e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos de éter dietílico/acetato de etila combinados foram secados (MgSOp filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado sobre um cartucho SCX. As impurezas foram lavadas com acetato de etila, em seguida metanol e descartadas. Eluição com amônia metanólica a 7N e evaporação em vácuo forneceram o produto do subtítulo (1,164 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,46 - 7,29 (m, 5H), 7,19 (t, 2H), 6,96 6,91 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,62 - 2,42 (m, 2H), 2,28 - 2,06 (m, 3H), 1,85 -1,63 (m, 1H).
d) 3-(3-(1 -(2-(benzilóxi)fenil)ciclobutilamino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila [00469] Ao éster metílíco de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pirazin-
1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 1,083 g) em dioxano (6 mL) foram adicionadas 1-(2-(benzilóxi)fenil)ciclobutanamina (Exemplo 268c, 1,16
g) e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,76 mL) e a reação aquecida a 100 °C durante 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água, e a camada orgânica foi separada, secada (MgSOp filtrada e o produto bruto purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 20-50% de acetato de etila em iso-hexano) para fornecer o produto do subtítulo (1,46 g).
1H RMN õ(DMSO-de) 7,95 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,58 - 7,40 (m, 4H), 7,38 - 7,28 (m, 4H), 7,20 (td, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,73 - 2,57 (m, 4H), 2,13 (s,
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3Η), 2,09 -1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 1H).
e) 3-(3-(1 -(2-(Benzilóxi)fenil)ciclobutilamino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida [00470] Uma solução de 3-(3-(1 -(2-(benzilóxi)fenil)ciclobutilamino)-5bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 268d, 1,46 g) em THF (40 mL) sob nitrogênio foi tratada com ciclopropilamina (0,88 mL) seguida por cloreto de isopropilmagnésio (3,81 mL, 2,0 M em THF) em gotas durante 10 minutos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (300mL) e extraída com acetato de etila (x3). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto do subtítulo (1,537 g).
MS: APCI(+ve) 599 (M+H)+.
f) /V-Ciclopropil-3-(3-(1-(2-hidroxifenil)ciclobutilamino)-2-oxopirazin-1 (2H)-il)-4-metilbenzamida [00471 ] À 3-(3-(1 -(2-(benzilóxi)fenil)ciclobutilamino)-5-bromo-2oxopirazin-1 (2H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 268e, 1,537 g) em etanol (16 mL) foram adicionados formiato de amônio (2,263 g) e 5% de Pd/C (0,546 g) e a reação aquecida a 75 °C durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de celite e o sólido lavado com etanol e diclorometano. O filtrado foi coletado e os voláteis removidos em vácuo. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 030% de éter dietílico em diclorometano) para fornecer o produto do subtítulo (0,874 g).
MS: APCI(+ve) 431 (M+H)+.
g) 3-(3-(1 -(2-(2-Cloroetóxi)fenil)ciclobutilamino)-2-oxopirazin1(2H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00472] À /V-ciclopropil-3-(3-(1 -(2-hidroxifenil)ciclobutilamino)-2oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 268f, 0,874 g) em acetonitrila (17 mL) foram adicionados 1-bromo-2-cloroetano (1,68 mL) e
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261/349 carbonato de césio (6,61 g) e a reação aquecida a 90 °C durante 18 horas. Acetato de etila e água foram adicionados e a camada orgânica separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSCXi), filtrada e o solvente removido em vácuo. Purificação (Cromatografía de S1O2 eluindo com 50-70% de acetato de etila / iso-hexano) forneceu o produto do subtítulo (304 mg). O agente de secagem foi novamente lavado com diclorometano (2 X 50 mL) e o solvente removido para fornecer mais produto do subtítulo (472 mg).
MS: APCI(+ve) 493 (M+H)+.
h) /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00473] O produto do título foi preparado de 3-(3-(1 -(2-(2-cloroetóxi)fenil)ciclobutilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 268g) e metilamina usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 488 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,37 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,48 (t, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,73 (d, 1H),
6,62 (d, 1H), 3,99 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,74 - 2,55 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,86 - 1,64 (m, 1H), 0,72 - 0,62 (m, 2H), 0,57 - 0,48 (m, 2H).
Exemplo 269 AÍ-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-
2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
H
Figure BRPI0813244B1_D0102
[00474] O produto do título foi preparado de 3-(3-(1-(2-(2-cloroe
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262/349 tóxi)fenil)ciclobutilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 268g) e etilamina usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 502 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,36 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,69 (d,
1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,98 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,69 (t, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,06 (s, 4H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 0,96 (t, 3H), 0,69 - 0,64 (m, 2H), 0,54 - 0,51 (m, 2H)
Exemplo 270
AÍ-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0103
[00475] O produto do título foi preparado de 3-(3-(1 -(2-(2-cloroetóxi)fenil)ciclobutilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 268g) e etanolamina usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,37 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,49 (q, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,93 (q, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,70 (s, 7H), 2,08 (s, 5H), 0,67 (d, 2H), 0,53 (d, 2H)
Exemplo 271 /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-metiletil)amino]etóxi]fenil]ciclobutil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0104
[00476] O produto do título foi preparado de 3-(3-(1-(2-(2-cloroetóxi)fenil)ciclobutilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 268g) e isopropilamina usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 516 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,37 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,49 (q, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 6,83 (s, 1H),
6,63 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 3H), 2,83 - 2,83 (m, 1H), 2,71 (s, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,84 -1,69 (m, 2H), 1,02 (s, 6H), 0,67 (d, 2H), 0,53 (d, 2H)
Exemplo 272
Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1R,2R)-3-hidróxi-1-(2-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0105
a) W-[(1 R,2 R)-3-[[( 1,1 -d i metí leti l)d ifen i Isi I i I] óxi] -2-meti I-1 -(2-metilfenil)propil]-2-metil-2-propanossulfinamida [00477] O composto do título foi preparado de (2S)-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]óxi]-/V-metóxi-A/,2-dimetil-propanamida (Exemplo 136a) e cloreto de o-tolilmagnésio usando métodos descritos no Exemplo 136b.
1H RMN δ (CDCh) 7,63 - 7,58 (2H, m), 7,53 - 7,48 (2H, m), 7,42 - 7,27 (6H, m), 7,19 - 7,10 (4H, m), 4,86 (1H, dd), 3,59 (1H, d), 3,53 (1H, dd),
3,42 (1H, dd), 2,38 (3H, s), 2,14 - 2,04 (1H, m), 1,14 (9H, s), 1,03 (9H,
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s), 0,91 (3H, d).
b) éster metílico de ácido 3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -(2-metilfenil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico [00478] O composto do título foi preparado de Λ/-[(1 R,2R)-3-[[(1,1 -dimetiletil)difenilsilil]óxi]-2-metil-1-(2-metilfenil)propil]-2-metil-2-propanossulfinamida (Exemplo 272a) usando o método descrito no Exemplo 136c.
1H RMN δ (DMSO-de) 7,96 (2H, d), 7,85 (s, 1H), 7,80 (1H, s),
7,61 - 7,48 (3H, m), 7,30 (2H, d), 7,23 (2H, t), 7,01 (2H, d), 6,91 (2H, t), 6,79 (2H, d), 6,68 e 6,67 (2H, 2 x d), 5,37 (1H, q), 4,66 - 4,59 (1H, m), 3,88 - 3,76 (4H, m), 3,29 - 3,12 (2H, m), 2,24 - 2,10 (1H, m), 2,16 e 2,09 (3H, 2xs), 0,86 (3H, d).
c) Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-1 -(2-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00479] O composto do título foi preparado de éster metílico de ácido
3-[3-[[(1R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1-(2-metilfenil)propil]amino]-2-oxo- (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 272b) usando o método descrito no Exemplo 136d.
MS: APCI(+ve) 447 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,45 e 8,36 (1H, 2 x d), 7,89 - 7,82 (1H,
m), 7,78 - 7,61 (2H, m), 7,55 - 7,44 (2H, m), 7,20 - 7,05 (3H, m), 6,82 6,76 (1H, m), 6,67 - 6,61 (1H, m), 5,26 (1H, t), 4,71 - 4,60 (1H, 2 x t), 3,29 - 3,05 (2H, m), 2,93 - 2,76 (1H, m), 2,56-2,46 (3H, sobreposto com DMSO), 2,28 - 2,13 (1H, m), 2,13 e 2,04 (3H, 2 x s), 0,98 - 0,91 (3H, m), 0,74 - 0,48 (4H, m).
Exemplo 273 Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1R,2R)-3-hidróxi-1-(3-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0106
Figure BRPI0813244B1_D0107
a) N-[(1 R,2 R)-3-[[( 1,1 -Di meti leti l)d ifen i Isi I i l]óxi] -2-meti I-1 -(3-metilfenil)propil]-2-metil-2-propanossulfinamida [00480] O composto do título foi preparado de (2S)-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]óxi]-A/-metóxi-/\/,2-dimetil-propanamida (Exemplo 136a) e cloreto de m-tolilmagnésio usando métodos descritos no Exemplo 136b.
1H RMN õ(CDCI3) 7,67 - 7,61 (2H, m), 7,59 - 7,53 (2H, m), 7,46 - 7,30 (6H, m), 7,20 (1H, t), 7,11 - 7,02 (3H, m), 4,53 (1H, dd), 3,83 (1H, d), 3,54 (1H, dd), 3,39 (1H, dd), 2,33 (3H, s), 2,26 - 2,14 (1H, m), 1,17 (9H, s), 1,06 (9H, s), 0,90 (3H, d).
b) /V-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-1 -(3-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00481] O composto do título foi preparado de Λ/-[(1/?,2/?)-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]óxi]-2-metil-1-(3-metilfenil)propil]-2-metil-2-propanossulfinamida (Exemplo 273a) usando métodos descritos nos Exemplos 136ce 136d.
MS: APCI(+ve) 447 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,44 e 8,38 (1H, 2 x d), 7,91 - 7,79 (2H, m), 7,75 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,49 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,24 - 7,13 (3H, m), 7,07 - 7,00 (1H, m), 6,78 e 6,77 (1H, 2 x d), 6,65 e 6,64 (1H, 2 x d), 5,03 - 4,95 (1H, m), 4,78 e 4,72 (1H, 2 x t), 3,23 - 3,11 (2H, m), 2,90 - 2,78 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,26 - 2,14 (1H, m), 2,12 e 2,06 (3H, 2 x s), 0,86 (3H, d), 0,72 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m).
Exemplo 274 Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1R,2R)-3-hidróxi-1-(2-metoxifenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
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Figure BRPI0813244B1_D0108
a) Aí-[(1 R,2 R)-3-[[( 1,1 -Di meti leti l)d ifen i Isi I i IJóxi]-1 -(2-metoxifenil)-
2- metilpropil]-2-metil-2-propanossulfinamida [00482] O composto do título foi preparado de (2S)-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]óxi]-A/-rnetóxi-/V,2-dimetil-propanamida (Exemplo 136a) e 2metoxibrometo de fenilmagnésio usando métodos descritos no Exemplo 136b.
1H RMN δ (CDCh) 7,62 - 7,58 (2H, m), 7,53 - 7,49 (2H, m), 7,41 - 7,25 (6H, m), 7,20 - 7,16 (2H, m), 6,88 (1H, dt), 6,82 (1H, d), 4,58 (1H, dd), 4,34 (1H, d), 3,76 (3H, s), 3,45 (1H, dd), 3,33 (1H, dd), 2,25 2,13 (1H, m), 1,17 (9H, s), 1,03 (9H, s), 0,96 (3H, d).
b) éster metílico de ácido 3-[3-[[(1R,2R)-3-Hidróxi-2-metil-1-(2metoxifenil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico [00483] O composto do título foi preparado de Λ/-[(1 R,2R)-3-[[(1,1 -dimetiletil)difenilsilil]óxi]-2-metil-1-(2-metoxifenil)propil]-2-metil-2-propanossulfinamida (Exemplo 274a) usando o método descrito no Exemplo 136c.
1H RMN δ (DMSO-de) 7,96 (1H, d), 7,85 e 7,80 (1H, s), 7,61
- 7,48 (2H, m), 7,30 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,01 (1H, d), 6,91 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,68 e 6,67 (1H, 2 x d), 5,37 (1H, q), 4,63(1 H, q), 3,90 - 3,80 (6H, m), 3,29 - 3,12 (2H, m), 2,24 - 2,10 (1H, m), 2,16 e 2,09 (3H, 2 x s), 0,86 (3H, d).
c) Af-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2R)-3-hidróxi-1 -(2-metoxifenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00484] O composto do título foi preparado de éster metílico de ácido
3- [3-[[(1ft>2R)-3-hidróxi-2-metil-1-(2-metoxifenil)propil]amino]-2-oxoPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 270/368
267/349 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 274b) usando o método descrito no Exemplo 136d.
MS: APCI(+ve) 463 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,44 e 8,38 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, m), 7,76 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,56 - 7,45 (2H, m), 7,31 e 7,27 (1H, 2 x dd), 7,23 (1H, m), 7,03 - 6,99 (1H, m), 6,94 - 6,87 (1H, m), 6,80 e 6,80 (1H, x d), 6,67 e 6,66 (1H, 2 x d), 5,41 - 5,32 (1H, m), 4,67 - 4,59 (1H, m), 3,830 e 3,825 (3H, 2 x s), 3,27 - 3,22 (1H, m), 3,21 - 3,12 (1H, m), 2,90 - 2,78 (1H, m), 2,25 - 2,14 (1H, m), 2,13 e 2,05 (3H, 2 x s), 0,87 e 0,85 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m).
Exemplo 275
N-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,2S)-1 -(2-metilfenil)-2-metil-3-(1 -pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0109
[00485] O composto do título foi preparado de /V-ciclopropil-3-[3[[(1 R,2R)-3-hidróxi-1 -(2-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida (Exemplo 272) usando métodos descritos nos Exemplos 138a e 138b.
MS: APCI(+ve) 500 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,57 e 8,39 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,37 (1H, 2 x d), 7,88 - 7,83 (1H, m), 7,74 e 7,67 (1H, 2 x d), 7,48 (1H, t), 7,41 e 7,37 (1H, 2 x d), 7,22 - 7,08 (3H, m), 6,77 e 6,76 (1H, 2 x d), 6,62 e
6,61 (1H, 2 x d), 5,34 - 5,26 (1H, m), 2,89 - 2,77 (1H, m), 2,48 (3H, s),
2,49 - 2,33 (6H, m), 2,21 - 2,12 (1H, m), 2,11 e 2,02 (3H, 2 x s), 1,75 -
1,64 (4H, m), 0,85 e 0,84 (3H, 2 x d), 0,72 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,49 (2H, m).
Exemplo 276
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 271/368
268/349
N-Ciclopropi I -3-[3-[[(1 R,28)-1 -(3-metilfenil)-2-metil-3-(1 -pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00486] O composto do título foi preparado de A/-ciclopropil-3-[3[[(1 R,2R)-3-h id róxi-1 -(3-metilfenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida (Exemplo 273) usando métodos descritos nos Exemplos 138a e 138b.
MS: APCI(+ve) 500 (M+H+).
1H RMN δ (DMSO-de) 9,11 e 8,93 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,41 (1H, 2 x d), 7,89 - 7,83 (1H, m), 7,74 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,48 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,22 (1H, t), 7,14 - 7,02 (3H, m), 6,74 e 6,73 (1H, 2 x d), 6,62 (1H,
d), 5,07 - 4,99 (1H, m), 2,89 - 2,79 (1H, m), 2,61 - 2,28 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,11 e 2,05 (3H, s), 2,06 -1,97 (1H, m), 1,82 -1,65 (4H, m), 0,79 e 0,78 (3H, 2 x d), 0,73 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m).
Exemplo 277
N-Ciclopropil-3-[3-[[(1 R,28)-1 -(2-metoxifenil)-2-metil-3-(1 -pirrolidinil)propil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00487] O composto do título foi preparado de A/-ciclopropil-3-[3[[(1 R,2R)-3-hidróxi-1 -(2-metoxifenil)-2-metilpropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)pirazinil]-4-metil-benzamida (Exemplo 274) usando métodos descritos nos Exemplos 138a e 138b.
MS: APCI(+ve) 516 (M+H+).
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 272/368
269/349 1H RMN δ (DMSO-de) 8,49 e 8,31 (1H, 2 x d), 8,45 e 8,40 (1H, 2 x d), 7,86 (1H, dt), 7,75 e 7,69 (1H, 2 x d), 7,48 e 7,47 (1H, 2 x d), 7,23 (2H, t), 7,01 (1H, d), 6,93 (1H, t), 6,77 e 6,76 (1H, 2 x d), 6,632 e 6,628 (1H, 2 x d), 5,59 - 5,50 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,90 - 2,78 (1H, m), 2,59 - 2,31 (6H, m), 2,11 e 2,04 (3H, 2 x s), 2,14 - 2,03 (1H, m), 1,79 -
1,61 (4H, m), 0,78 (3H, d), 0,74 - 0,63 (2H, m), 0,60 - 0,49 (2H, m).
Exemplo 278 N-Ciclopropil-3-[3-[[1-[5-fluoro-2-[2-(metilamino)etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0110
a) 1 -[5-Fluoro-2-(fenilmetóxi)fenil]-ciclopropanamina [00488] Brometo de Etilmagnésio, (35,2 ml de uma solução a 3M em éter dietílico) foi adicionado como uma corrente lenta a uma mistura mecanicamente agitada de ortotitanato de tetraisopropila (16,37 mL) e 2(benzilóxi)-5-fluorobenzonitrila (12 g) em éter dietílico (400 mL) resfriado para -78 °C. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 15 minutos e em seguida aquecida para a temperatura ambiente durante 1,5 hora. Eterato de trifluoreto de bóro (13,38 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta com 1 M de HCI ( 400ml) e a camada aquosa foi separada. A camada de éter dietílico foi também extraída em 1M de HCI (2 x 200mL). As camadas aquosas combinadas foram resfriadas em um banho de gelo e basificadas com 1M de solução de NaOH aquosa. O precipitado resultante foi filtrado através de celite lavando a almofada extensivamente com água (200mL), diclorometano (4x200 mL) em seguida diclorometano / MeOH (90:10, 300
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 273/368
270/349 mL). Os filtrados combinados foram separados e a camada aquosa também extraída em diclorometano (2 x 200mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados e resíduo purificado por resina SCX (eluindo com metanol seguido por 10% de 880 amônia em metanol). As frações básicas foram evaporadas para fornecer o composto do subtítulo (3,4g).
1H RMN δ (CDCh) 7,49 - 7,44 (2H, m), 7,42 - 7,36 (2H, m), 7,36 - 7,29 (1H, m), 6,99 - 6,92 (1H, m), 6,88 - 6,82 (2H, m), 5,13 (2H, s), 2,13 (2H, s), 1,00 - 0,95 (2H, m), 0,86 - 0,82 (2H, m).
b) éster metílico de ácido 3-[5-Bromo-3-[[1-[5-fluoro-2-(fenilmetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzoico [00489] Uma solução de 1-[5-fluoro-2-(fenilmetóxi)fenil]-ciclopropanamina (Exemplo 278a, 1,7g) em dioxano (200 mL) foi tratada com éster metílico de ácido 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2/-/-pirazin-1-il)-4-metil-benzoico (Exemplo 1b, 1,99 g) e /V-etildiisopropilamina (1,7 ml,) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 100 °C durante 8 horas. A mistura reacional resfriada foi diluída com 2M de HCI (300 mL), e extraída com éter dietílico (3 x 300 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer produto bruto. Trituração com iso-hexano forneceu o composto do subtítulo (2,89 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,98 - 7,91 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,56 - 7,24 (6H, m), 7,05 - 6,98 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,58 - 3,55 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,32 - 1,05 (4H, m).
c) éster metílico de ácido 3-[3-[[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]-4-metil- benzoico [00490] Ao éster metílico de ácido 3-[5-bromo-3-[[1-[5-fluoro-2-(fenilmetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzoico (Exemplo 278b, 2,8 g) em etanol (200 mL) foram adicionados formiato de amônio (5,0 g) e 10% de Pd/C (1,0 g). A reação foi aquecida a 75 °C
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271/349 durante 1 hora, filtrada através de celite lavando o celite com etanol quente (1 OOmL) seguido por diclorometano (2000 mL). Os filtrados combinados foram evaporados, diluídos com diclorometano (1000mL) e lavados com água, secados (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do subtítulo (1,2 g) 1H RMN δ (DMSO-de) 11,12 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,96 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,98 - 6,91 (1H, m), 6,83 (2H, dd), 6,77 - 6,72 (1H, m), 3,84 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,28 -1,24 (2H, m), 1,18-1,07 (2H, m).
d) /V-ciclopropil-3-[3-[[1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00491 ] Cloreto de Isopropilmagnésio (5,86 mL de uma solução a 2M em THF) foi adicionado durante 20 minutos a uma solução de ciclopropilamina (2,066 mL) e éster metílico de ácido 3-[3-[[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil- benzoico (Exemplo 278c, 1,2 g) em THF (200 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Água e 2M de HCI foram cuidadosamente adicionados e a camada aquosa extraída com diclorometano (3x200 mL), secada (MgSO4) e o solvente removido para fornecer o composto do subtítulo (1,22 g) 1H RMN δ (DMSO-de) 8,58 - 8,48 (1H, m), 8,41 - 8,35 (1H, m), 7,86 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,28 - 7,21 (1H, m), 7,05 6,86 (2H, m), 6,83 - 6,72 (2H, m), 3,65 - 3,57 (2H, m), 2,89 - 2,78 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,80-1,72 (2H, m), 0,73 - 0,63 (2H, m), 0,58 - 0,49 (2H, m).
e) 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)-5-fluorofenil]ciclopropil]amino]-2oxo-1 (2H)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida [00492] A/-Ciclopropil-3-[3-[[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida ( Exemplo 278d 1,22 g), 1-bromo-2-cloroetano (2,4 mL) e carbonato de césio (9,15 g)
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272/349 foram agitados juntos em acetonitrila (100 mL) a 80 °C sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional resfriada foi evaporada até a secura, diluída com água (200 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi triturado com 1:1 de iso-hexano: éter dietílico para fornecer o composto do subtítulo (1,13 g) 1H RMN δ (DMSO-de) 8,37 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,69 (1H,
d), 7,46 (1H, d), 7,33 - 7,27 (2H, m), 7,08 - 6,95 (2H, m), 6,89 (1H, d), 6,73 (1H, d), 4,29 (2H, t), 3,99 (2H, t), 2,89 - 2,76 (1H, m), 2,06 (3H, s), 0,71 - 0,60 (2H, m), 0,57 - 0,48 (2H, m).
f) /V-Ciclopropil-3-[3-[[1-[5-fluoro-2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida [00493] 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)-5-fluorofenil]ciclopropil]amino]-2oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida (Exemplo 278e, 0,25g) e 40% de metilamina em água (1 mL) foram agitados juntos a 100 °C em dioxano (8 mL) em um tubo selado durante 24 horas. Purificação da solução resfriada por HPLC preparativa (Coluna Xbridge - acetonitrila/ 0,2% de fase móvel de amônia) forneceu o composto do título (110 mg).
MS: APCI(+ve) 492 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,37 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,06 - 6,91 (2H, m), 6,88 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,03 (2H, t), 2,90 - 2,79 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,25 -1,06 (4H, m), 0,70 - 0,62 (2H, m), 0,57 - 0,50 (2H, m) [00494] Os seguintes exemplos 279-280 foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 278:
Exemplo 279 N-Ciclopropil-3-[3-[[1-[5-fluoro-2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
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273/349
Figure BRPI0813244B1_D0111
MS: APCI(+ve) 522 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,37 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,05 - 6,93 (2H, m), 6,89 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,45 - 4,40 (1H, m), 4,03 (2H, t), 3,46 (2H, q), 2,94 (2H, t), 2,88 - 2,78 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,06 (3H, s), 1,26 - 1,07 (4H, m), 0,71 - 0,62 (2H, m), 0,56 - 0,49 (2H, m).
Exemplo 280 N-Ciclopropil-3-[3-[[1-[2-[2-(etilamino)etóxi]-5-fluorofenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0112
MS: APCI(+ve) 506 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,37 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,05 - 6,93 (2H, m), 6,88 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,03 (2H, t), 2,92 (2H, t), 2,88 - 2,79 (1H, m), 2,61 (2H, q), 2,06 (3H, s), 1,26 - 1,06 (4H, m), 0,99 (3H, t), 0,70 - 0,63 (2H, m), 0,55 - 0,49 (2H, m)
Exemplo 281 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{3-[(1-{5-fluoro-2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 277/368
274/349
Figure BRPI0813244B1_D0113
a) 3-[3-({1 -[2-(benzilóxi)-5-fluorofenil]ciclopropil}amino)-5bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila [00495] O composto do subtítulo foi preparado de 1-(2-(benzilóxi)-5fluorofenil)ciclopropanamina (Exemplo 278a) e 3-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 252 g) usando um método similar àquele descrito para exemplo 268d.
1H RMN õ(DMSO-de) 7,83 - 7,76 (2H, m), 7,66 - 7,63 (1H, m), 7,55 - 7,49 (2H, m), 7,41 - 7,28 (4H, m), 7,08 - 7,00 (3H, m), 5,20 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,29-1,10 (4H, m).
b) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida [00496] O composto do subtítulo foi preparado de 3-[3-({1-[2-(benzilóxi)-5-fluorofenil]ciclopropil}amino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 281a) usando métodos similares àqueles descritos para Exemplos 259b e 259c.
1H RMN õ(DMSO-de) 8,58 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,24 (1H, dd), 6,99 - 6,73 (4H, m), 2,90 - 2,77 (1H, m), 2,00 (3H, s), 1,31 -1,13 (4H, m), 0,75 - 0,63 (2H, m), 0,59 - 0,50 (2H, m).
c) 3-[3-({1-[2-(2-Cloroetóxi)-5-fluorofenil]ciclopropil}amino)-2oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00497] O composto do subtítulo foi preparado de N-ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin1(2H)-il]-4-metilbenzamida (Exemplo 281b) usando um método similar àquele descrito para exemplo 259d.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,46 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,35 - 7,26
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 278/368
275/349 (2Η, m), 7,10 - 6,94 (2H, m), 6,90 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,32-4,24 (2H, m), 4,02 - 3,94 (2H, m), 2,88 - 2,78 (1H, m), 1,96 (3H, s), 1,41 -1,09 (4H, m), 0,76 - 0,46 (4H, m)
d) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-{3-[(1 -{5-fluoro-2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida [00498] O composto do título foi preparado de 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)-5-fluorofenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-
5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 281c) usando um método similar àquele descrito para exemplo 259e.
MS: APCI(+ve) 510,2 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,47 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,65 - 7,61 (2H, m), 7,30 (1H, dd), 7,06 - 6,92 (2H, m), 6,90 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,03 (2H, t), 2,91 - 2,77 (3H, m), 2,35 (3H, s), 1,97 (3H, d), 1,28 - 1,05 (4H, m), 0,73 - 0,64 (2H, m), 0,59 - 0,47 (2H, m).
Exemplo 282 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(5-fluoro-2-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0114
[00499] O composto do título foi preparado de 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)-5-fluorofenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 281c) e etanolamina usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f.
MS: APCI(+ve) 540 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,46 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s),
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7,53 (1H, s), 7,29 (1 Η, dd), 7,06 - 6,92 (2Η, m), 6,90 (1H, d), 6,76 (1H, d), 4,42 (1H, t), 4,03 (2H, t), 3,46 (2H, q), 2,94 (2H, t), 2,89 - 2,78 (1H, m), 2,67 (2H, t), 1,97 (3H, d), 1,28 - 1,04 (4H, m), 0,72 - 0,61 (2H, m), 0,58 - 0,45 (2H, m)
Exemplo 283 Af-Ciclopropil-3-[3-({1-[3-fluoro-2-(2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}etóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0115
a) 2-(Benzilóxi)-3-fluorobenzonitrila [00500] Álcool benzílico (5,51 mL) foi adicionado em gotas durante 20 minutos a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (2,128 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral) e 2,3-difluorobenzonitrila (7,4 g) em THF (100 mL) com resfriamento por banho de gelo externo para manter temperatura por volta de 25 °C. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, extinta com água (200 mL) e extraída em acetato de etila (3 x 120 mL), orgânicos combinados foram secados (MgSCXi) e evaporados. O óleo residual foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 20% de éter em iso-hexano) para fornecer o composto do subtítulo como um óleo (9,70 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,54 - 7,44 (2H, m), 7,40 - 7,26 (5H, m), 7,10-7,01 (1H, m), 5,33 (2H, s)
b) 1 -[2-(Benzilóxi)-3-fluorofenil]ciclopropanamina [00501] Uma solução de brometo de etilmagnésio, 3M em éter dietílico (28,2 mL) foi adicionada como uma corrente lenta em uma mistura
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277/349 mecanicamente agitada de ortotitanato de tetraisopropila (13,09 mL,) e 2-(benzilóxi)-3-fluorobenzonitrila (Exemplo 283a, 9,6 g) em éter dietílico (400 mL) resfriado para -78 °C. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 15 minutos e em seguida aquecida para a temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. Um banho de gelo foi colocado em torno da reação e eterato de trifluoreto de bóro (10,71 mL) foi adicionado como uma corrente lenta (cuidado exotérmico) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi resfriada (banho de gelo) e extinta com 1 M de HCI aquoso (400 mL adicionados em porções). A camada aquosa foi separada e a camada de éter dietílico também extraída em 1M de HCI (2 x 200 mL) (acetato de etila adicionado ao éter dietílico para auxiliar na solubilidade). A camada aquosa foi resfriada em um banho de gelo e basificada com agitação com 10M de solução de NaOH aquosa. O precipitado resultante foi filtrado através de celite, lavando a almofada com água (200 mL) em seguida DCM (4 x 200 mL) em seguida DCM/MeOH (90:10, 300 mL). Os filtrados combinados foram separados e a camada aquosa também extraída com DCM (2 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados, o resíduo foi purificado sobre resina SCX (50 g) eluindo com DCM, metanol (descartado) e inundando com 20% de amônia em metanol para fornecer o composto do subtítulo como um óleo (2,54 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,54 - 7,50 (1H, m), 7,43 - 7,31 (2H, m), 7,06 - 6,89 (5H, m), 5,22 (2H, s), 0,96 - 0,93 (2H, m), 0,84 - 0,80 (2H, m).
c) 3-[3-({1 -[2-(benzilóxi)-3-fluorofenil]ciclopropil}amino)-5bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila [00502] Preparado usando um método similar ao Exemplo 252h de
1-(2-(benzilóxi)-3-fluorofenil)ciclopropanamina (Exemplo 283b) e 3-(3,5dibromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (Exemplo
252g).
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278/349 1H RMN δ (DMSO-de) 7,94 (1 Η, dd), 7,86 (1 Η, d), 7,72 (1 Η, s), 7,58 - 7,51 (3Η, m), 7,44 - 7,32 (5H, m), 7,23 - 7,16 (1H, m), 7,11 7,03 (1H, m), 5,19 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,11 (3H, s), 1,26 -1,14 (4H, m) d) 3-[3-{[1-(3-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila [00503] Preparado usando um método similar ao Exemplo 252j de 3[3-({1-[2-(benzilóxi)-3-fluorofenil]ciclopropil}amino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 283c).
1H RMN δ (DMSO-de)) 8,63 (1H, s), 7,96 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,09 - 7,02 (1H, m), 6,90 (1H, d), 6,80 (1H,
d) , 6,79 - 6,74 (1H, m), 3,84 (3H, s), 2,13 (3H, s), 1,32 - 1,26 (2H, m), 1,12-1,09 (2H, m)
e) /V-Ciclopropil-3-[3-{[1 -(3-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida [00504] O composto do subtítulo foi preparado de 3-[3-{[1-(3-fluoro2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 283d) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252i 1H RMN δ (DMSO-de) 8,75 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,10 - 7,03 (1H, m), 6,92 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,80 - 6,74 (1H, m), 2,88 - 2,79 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,32 -1,09 (4H, m), 0,72 - 0,65 (2H, m), 0,58 - 0,50 (2H, m)
f) 3-[3-({1-[2-(2-Cloroetóxi)-3-fluorofenil]ciclopropil}amino)-2oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00505] O composto do subtítulo foi preparado de N-ciclopropil-3-[3{[1-(3-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4metilbenzamida (Exemplo 283e) usando um método similar àquele descrito para exemplo 259d.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,41 - 8,36 (1H, m), 7,88 - 7,82 (1H, m), 7,71 - 7,67 (1H, m), 7,51 - 7,38 (2H, m), 7,24 - 6,99 (2H, m), 6,87 Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 282/368
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6.82 (1H, m), 6,74 - 6,70 (1 Η, m), 4,40 - 4,32 (2Η, m), 4,07 - 4,00 (2H, m), 2,89 - 2,78 (1H, m), 2,07 (3H, s), 1,29 -1,16 (4H, m), 0,71 - 0,63 (2H, m), 0,57 - 0,51 (2H, m)
g) N-ciclopropil-3-[3-({1 -[3-fluoro-2-(2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}etóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4metilbenzamida [00506] 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)-3-fluorofenil]ciclopropil}amino)-2oxopirazin-1 (2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 283f) (0,3g) e 2-aminoetanol (0,147 g) foram agitados juntos a 100 °C em dioxano (8 mL) em um tubo selado durante 24 horas. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Xterra 0,2% de eluente de amônia/ MeCN ) fornece o composto do título (0,094 g).
MS: APCI(+ve) 536 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,38 (1H, s), 8,30 (1H, d), 7,85 (1H, d),
7,69 (1H, s), 7,49 - 7,35 (2H, m), 7,14 (1H, t), 7,07 - 6,94 (1H, m), 6,89 -
6.83 (1H, m), 6,73 - 6,67 (1H, m), 4,49 - 4,42 (1H, m), 4,19 - 4,03 (2H, m), 3,80 - 3,66 (1H, m), 3,33 (2H, s), 2,95 (2H, s), 2,88 - 2,78 (1H, m), 2,58 - 2,54 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,32 - 1,08 (2H, m), 1,07 - 0,99 (2H, m), 0,89 - 0,78 (2H, m), 0,70 - 0,64 (2H, m), 0,58 - 0,48 (2H, m).
[00507] Os seguintes exemplos 284-287 (tabela 12) foram preparados usando um método similar àquele descrito para exemplo 283: Exemplo 284 3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)-3-fluorofenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
Exemplo 285
A/-Ciclopropil-3-[3-{[1-(3-fluoro-2-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Exemplo 286
A/-Ciclopropil-3-{3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]-3-fluorofenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida
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Exemplo 287 /V-Ciclopropil-3-{3-[(1-{3-fluoro-2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida
Tabela 12
Figure BRPI0813244B1_D0116
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
284 H 478 8,54 - 8,30 (2H, m), 7,84 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,99 (1H, q), 6,85 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,07 - 3,99 (2H, m), 2,96 (2H, t), 2,88 - 2,77 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,27 1,06 (4H, m), 0,73 - 0,46 (4H, m)
285 H 1 Y OH 522 8,38 (2H, s), 7,88 - 7,81 (1H, m), 7,71 - 7,67 (1H, m), 7,50 - 7,37 (2H, m), 7,20 - 7,08 (1H, m), 7,05 - 6,96 (1H, m), 6,86 (1H, t), 6,70 (1H, t), 4,49 - 4,41 (1H, m), 4,16 - 4,06 (2H, m), 3,55 - 3,45 (2H, m), 3,00 - 2,90 (2H, m), 2,88 - 2,79 (1H, m), 2,76 - 2,65 (2H, m), 2,06 (3H, d), 1,29 - 1,04 (4H, m), 0,75 - 0,59 (2H, m), 0,58 - 0,50 (2H, m)
286 H 1 506 8,45 - 8,34 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,13 (1H, t), 7,06 - 6,95 (1H, m), 6,84 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,17 - 4,02 (2H, m), 2,97 - 2,88 (2H, m), 2,86 - 2,81 (1H, m), 2,73 - 2,58 (2H, m), 2,06 (3H, s), 1,28-1,10 (4H, m), 1,09 - 0,99 (3H, m), 0,74 - 0,61 (2H, m), 0,56 - 0,48 (2H, m)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 284/368
281/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
287 H 1 V Me 492 8,45 (1H, s), 8,37 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,12 (1H, t), 7,04 - 6,93 (1H, m), 6,85 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,18-4,02 (2H, m), 2,95 - 2,78 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,26 - 1,07 (4H, m), 0,70 - 0,63 (2H, m), 0,57 - 0,50 (2H, m)
Exemplo 288
Λ/-ΟΙεΙορΓορΙΙ-4-β1ΙΙ-3-{3-[(1 -metil-1 -{2-[2 -(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0117
a) 3-[(cianometil)amino]-4-etilbenzoato de metila [00508] A uma solução agitada de 3-amino-4-etilbenzoato de metila (6,10 g) em THF (56,7 mL) em temperatura ambiente foi adicionada base Hunig (11,89 mL) seguida por bromoacetonitrila (4,74 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. HCI aquoso a 1N e DCM foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada para fornecer o composto do subtítulo como um óleo (7,46 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,35 (d, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 5,97 (t, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,84 (d, 2H), 3,32 (d, 3H), 1,15 (t, 3H)
b) 3-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-etilbenzoato de metila [00509] O composto do subtítulo foi preparado de 3-[(cianometil)amino]-4-etilbenzoato de metila (Exemplo 288a) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252g.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 285/368
282/349 1H RMN δ (DMSO-de) 8,14 (d, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,04 - 8,02 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,11 (t, 3H). Outras ressonâncias obscureceram sob pico de solvente (2,4 ppm)
c) 3-[3-({1 -[2-(benzilóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-etilbenzoato de metila [00510] O composto do subtítulo foi preparado de 3-(3,5-dibromo-2oxopirazin-1(2H)-il)-4-etilbenzoato de metila (Exemplo 288b) e α,α-dimetil-2-(fenilmetóxi)-benzenometanamina (Exemplo 198d) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252h.
MS: APCI(+ve) 576 (M+H)+.
d) 3-[3-({1 -[2-(Benzilóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-etilbenzamida [00511] O composto do subtítulo foi preparado de 3-[3-({1-[2-(benzilóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-etilbenzoato de metila (Exemplo 288c) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252i.
MS: APCI(+ve) 601 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,42 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,45 - 7,21 (m, 9H), 7,10 (t, 2H), 6,96 (t, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,90 2,82 (m, 1H), 2,39 (q, 2H), 1,84 (d, 6H), 1,06 (t, 3H), 0,74 - 0,67 (m, 2H), 0,58 - 0,53 (m, 2H)
e) /V-Ciclopropil-4-etil-3-[3-{[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino}-2oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida [00512] O composto do subtítulo foi preparado de 3-[3-({1-[2-(benzilóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-etilbenzamida (Exemplo 288d) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252j.
MS: APCI(+ve) 433 (M+H)+.
f) 3-[3-({1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-etilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 286/368
283/349 [00513] O composto do subtítulo foi preparado de A/-ciclopropil-4-etil3-[3-{[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino}-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida (Exemplo 288e) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252k.
MS: APCI(+ve) 495 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,43 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 3H), 6,65 (q, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,06 (t, 3H), 0,70 - 0,67 (m, 2H), 0,57 - 0,54 (m, 2H)
g) N-Ciclopropil-4-etil-3-{3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida [00514] O composto do título foi preparado de 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-etilbenzamida (Exemplo 288f) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252I.
MS: APCI(+ve) 490,4 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,43 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 3H), 6,67 6,62 (m, 2H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,82 (s, 6H), 1,06 (t, 3H), 0,70 - 0,66 (m, 2H), 0,55 0,53 (m, 2H).
[00515] Os seguintes exemplos 289 a 292 (tabela 13) foram preparados usando um método similar àquele descrito para exemplo 288 de 3-[3-({1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1 (2 Η )-i I]N-ciclopropil-4-etilbenzamida (Exemplo 288f) e amina adequada.
Exemplo 289
A/-Ciclopropil-4-etil-3-[3-({1-[2-(2-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}etóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida
Exemplo 290
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 287/368
284/349 /V-Ciclopropil-4-etil-3-{3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]fenil}-1-metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
Exemplo 291 /V-Ciclopropil-4-etil-3-[3-{[1-(2-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
Exemplo 292
3-[3-({1 -[2-(2-Aminoetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1 (2 H )-i I]N-ciclopropil-4-etilbenzamida
Tabela 13
Figure BRPI0813244B1_D0118
Exemplo R MS [M+HJ* m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
289 Η OH 534 8.44 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 3H), 6,65 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 3,98 - 3,94 (m, 2H), 3,61 (s, 1H), 2,95 - 2,81 (m, 4H), 2.45 (d, 2H), 1,84 (s, 6H), 1,06 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,69 (d, 2H), 0,56 (s, 2H)
290 H 3 504 8,43 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 3H), 6,65 (q, 2H), 4,02 - 3,89 (m, 2H), 2,91 2,82 (m, 3H), 2,54 - 2,51 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,06 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 0,70 - 0,66 (m, 2H), 0,56 - 0,54 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 288/368
285/349
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
291 H I V OH 520,4 8,43 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,64 (q, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,01 - 3,90 (m, 2H), 3,39 (q, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,06 (t, 3H), 0,70 - 0,67 (m, 2H), 0,56 0,54 (m, 2H)
292 s^nh2 476 8,44 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 3H), 6,67 - 6,62 (m, 2H), 3,91 - 3,84 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 3H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,06 (t, 3H), 0,70 - 0,66 (m, 2H), 0,57 - 0,54 (m, 2H)
[00516] Os seguinl tes exemplos 293 a 298 (tabela 14) foram prepa-
rados usando um método similar àquele descrito para exemplo 230 usando 3-(3-(1 -(2-(2-cloroetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin1(2H)-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 167e) e a amina adequada.
Exemplo 293 /V-Ciclopropi l-3-[3-({ 1 -[2-(2-{[( 1 R)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}etóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Exemplo 294 /V-Ciclopropil-3-[3-({1 -[2-(2-{[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}etóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Exemplo 295 /V-Ciclopropil-3-[3-{[1 -(2-{2-[(1,1 -dioxidotetra-hidrotiofen-3il)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 289/368
286/349
Exemplo 296 /V-Ciclopropil-3-{3-[(1-{2-[2-(5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)il)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida
Exemplo 297 /V-Ciclopropil-4-metil-3-{3-[(1 -{2-[2-(1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)iljbenzamida
Exemplo 298
A/-Ciclopropil-4-metil-3-{2-oxo-3-[(1-{2-[2-(propilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]pirazin-1(2H)-il}benzamida
Tabela 14
Figure BRPI0813244B1_D0119
Exemplo R MS [M+HJ* m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
293 H OH X 546 8,02 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,38 4,31 (m, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,72 - 3.64 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,52 - 1,26 (m, 4H), 1,21 -1,07 (m, 6H), 0,97 (d, 2H), 0,82 - 0,75 (m, 2H).
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 290/368
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294 H 0γ~'ΌΗ ΌΗ 534 8,37 - 8,32 (m, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 2H), 4,10 - 4,02 (m, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 5H), 1,25 -1,13 (m, 4H), 1,12 - 0,99 (m, 2H), 0,70 - 0,62 (m, 2H), 0,56 - 0,49 (m, 2H).
295 o ° 578 7,81 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,60 - 6,55 (m, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,46 (q, 2H), 3,16 - 2,97 (m, 3H), 2,95 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,39 2,24 (m, 1H), 2,11 (d, 2H), 2,05 - 1,86 (m, 1H), 1,39 -1,20 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,10-0,96 (m, 1H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,63 - 0,55 (m, 2H).
296 ι^Π> VN-0'/ 566 8,35 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (td, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,79 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,01 (d, 4H), 2,87 2,78 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,25 - 1,03 (m, 4H), 0,69 - 0,64 (m, 2H), 0,54 - 0,50 (m, 2H)
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 291/368
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297 X 580 8,35 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,86 (dt, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,85 - 2,79 (m, 1H), 2,56 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,27 - 1,03 (m, 4H), 0,69 - 0,63 (m, 2H), 0,55 - 0,49 (m, 2H).
298 502 d 7,81 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,09 - 3,01 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,66 1,32 (m, 3H), 1,31 - 1,05 (m, 5H), 0,86 (t, 4H), 0,78 - 0,71 (m, 2H), 0,60 - 0,54 (m, 2H).
Exemplo 299
AÍ-Ciclopropil-3-[3-({1-[2-({(2R)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0120
a) /V-Ciclopropil-4-metil-3-{3-[(1-{2-[(2/?)-oxiran-2-ilmetóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida [00517] Carbonato de potássio (216 mg) e fluoreto de césio (36,5 mg) foram adicionados à /V-ciclopropil-3-(3-(1-(2-hidroxifenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 167d, 500 mg) em DMF (9 mL) e agitados durante 1 hora. 3-Nitrobenzenossulfonato de (/?)-oxiran-2-ilmetila (311 mg) foi adicionado e a reação agitada durante dias. A mistura reacional foi usada sem isolação / purificação.
MS: APCI(+ve) 473 (M+H)+.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 292/368
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b) /V-Ciclopropil-3-[3-({1 -[2-({(2R)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]4-metilbenzamida [00518] Etanolamina (1 mL) foi adicionada à N-ciclopropil-4-metil-3{3-[(1-{2-[(2R)-oxiran-2-ilmetóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin1(2H)-il}benzamida (Exemplo 299a, 7,81 g) em DMF (3 mL). A reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre água e DCM. Os orgânicos combinados foram secados (MgSOA filtrados e evaporados. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Xbridge , eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) de amônia aquosa) forneceu o produto do título (0,102 g) após remoção de solvente e trituração com éter dietílico.
1H RMN δ (CD3OD) 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H),
7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 3H), 6,57 - 6,53 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 4,03 - 3,98 (m, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 2H),
2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,85 - 2,68 (m, 4H), 2,11 - 2,07 (m, 3H), 1,28 -1,07 (m, 4H), 0,79 - 0,71 (m, 2H), 0,60 - 0,53 (m, 2H).
MS: APCI(+ve) 534 (M+H)+.
Exemplo 300
N-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0121
[00519] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 299b de (R)-N-ciclopropil-4-metil-3-(3(1-(2-(oxiran-2-ilmetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1(2H)il)benzamida (Exemplo 299a) e etilamina.
MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 293/368
290/349 1H RMN δ (CD3OD) 7,80 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 3H), 6,55 (d, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 4,00 (d, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,70
2,60 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,28 -1,18 (m, 4H), 1,14 -1,04 (m, 4H), 0,78
- 0,71 (m, 2H), 0,60 - 0,53 (m, 2H).
Exemplo 301
N-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
HO [00520] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 299b de (R)-N-ciclopropil-4-metil-3-(3(1-(2-(oxiran-2-ilmetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1(2H)il)benzamida (Exemplo 299a) e metilamina.
MS: APCI(+ve) 504 (M+H)+.
1H RMN δ (CD3OD) 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57 7,54 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 3H), 6,57 (d, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 4,02 - 3,99 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,40 (d, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,28 -1,13 (m, 4H), 1,14 -1,09 (m, 1H), 0,79 - 0,71 (m, 2H), 0,61 - 0,54 (m, 2H).
Exemplo 302 /V-Ciclopropil-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-
4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 294/368
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Figure BRPI0813244B1_D0122
a) /V-Ciclopropil-4-metil-3-{3-[(1-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida [00521] O composto do subtítulo foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 299a de /V-ciclopropil-3-(3-(1-(2hidroxifenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 167d) e 3-nitrobenzenossulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetila. MS: APCI(+ve) 473 (M+H)+.
b) N-Ciclopropil-3-[3-({1 -[2-({(2S)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-
4-metilbenzamida [00522] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 299b de N-ciclopropil-4-metil-3-{3-[(1{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)iljbenzamida (Exemplo 302a).
MS: APCI(+ve) 534 (M+H)+.
1H RMN δ (CD3OD) 7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,85 - 2,67 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,27 - 1,07 (m, 4H), 0,79 - 0,71 (m, 2H), 0,60 - 0,54 (m, 2H).
Exemplo 303 N-ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 295/368
292/349
Figure BRPI0813244B1_D0123
[00523] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 299b de A/-ciclopropil-3-[3-({1-[2({(2S)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi) fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1 (2H)-il]-4-metilbenzamida (Exemplo 302a). MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.
1H RMN δ (CD3OD) 7,80 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 1H), 2,82 - 2,71 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,28 - 1,19 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,08 (td, 3H), 0,78 - 0,72 (m, 2H), 0,59 - 0,54 (m, 2H).
Exemplo 304 N-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0124
[00524] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 299b de /V-ciclopropil-3-[3-({1-[2({(2S)-2-hidróxi-3-[(2-hidroxietil)amino]propil}óxi) fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1 (2H)-il]-4-metilbenzamida (Exemplo 302a).
MS: APCI(+ve) 504 (M+H)+.
1H RMN δ (CD3OD) 7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,94 - 6,82 (m, 3H), 6,56 (d, 1H), 4,21
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 296/368
293/349
- 4,12 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 2H), 2,40 (d, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,29 -1,19 (m, 3H), 1,18 -1,09 (m, 2H), 0,79 - 0,71 (m, 2H), 0,60 - 0,54 (m, 2H).
Exemplo 305 3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-Amino-3-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0125
a) N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-{[1 -metil-1 -(2-{[(4S)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]metoxi}fenil)etil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida [00525] Uma solução de /V-ciclopropil-3-(3-(2-(2-hidroxifenil)propan-2-ilamino)-2-oxopirazin-1 (2H)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 134, 0,5 g) em acetonitrila (10 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,495 g) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-(2-oxo-oxazolidin-4-il)metila (0,324 g) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (0,6 g).
MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.
b) 3-[3-{[1 -(2-{[(2R)-2-Amino-3-hidroxipropil]óxi}fenil)-1 -metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00526] Uma solução de A/-ciclopropil-4-metil-3-[3-{[1 -metil-1 -(2{[(4S)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]metóxi}fenil)etil]amino}-2-oxopirazin1(2H)-il]benzamida (Exemplo 305a) (0,6 g) em água (10 mL) e MeOH (10 mL) foi tratada com hidróxido de potássio (0,130 g) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (200 mL), e extraída com acetato de etila
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294/349 (250 mL). A fase orgânica foi secada (MgSCXi), filtrada e evaporada. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Phenomenex Gemini, eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) de amônia aquosa) forneceu o composto do título como um sólido (0,105 g).
MS: APCI(+ve) 492 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,49 (s, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 1H), 7,03 - 6,86 (m, 3H), 6,73 - 6,59 (m, 2H), 4,74 - 4,53 (m, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 1H), 3,38 - 3,24 (m, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 2,94 2,80 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,74 - 1,52 (m, 2H), 0,76 - 0,64 (m, 2H), 0,63 - 0,51 (m, 2H).
Exemplo 306 N-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0126
[00527] Uma solução de 3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 305, 0,25 g) em dicloroetano (10 mL) foi tratada com 37 % de formaldeído aquoso (0,021 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 10 minutos antes de adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (0,323 g). A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (125 mL), e extraída com DCM (250 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Phenomenex Gemini, eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) de amônia aquosa) forneceu o composto do título como um sólido (0,069 g).
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295/349
MS: APCI(+ve) 520 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,45 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,01 (d, 1H),6,92 - 6,84 (m, 2H), 6,68 - 6,60 (m, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 2H), 3,64 - 3,48 (m, 2H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,77 (s, 6H), 0,74 0,64 (m, 2H), 0,60 - 0,50 (m, 2H).
Exemplo 307 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0127
a) /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-({1 -metil-1 -[2-(2R)-(oxiran-
2-ilmetóxi)fenil]etil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida [00528] Preparado de A/-ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hidroxifenil)1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida (Exemplo 252j) e 3-nitrobenzenossulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetila, usando um método similar àquele descrito no Exemplo 299a.
MS: APCI(+ve) 493 (M+H)+.
b) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4metilbenzamida [00529] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 299b de N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil5-[3-({ 1 -meti I-1 -[2-(2 R)-(oxi ra η-2-i I metóxi )fen i I ] et i l}am i no)-2-oxopi razi n1(2H)-il]benzamida (Exemplo 307a).
MS: APCI(+ve) 524 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,53 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,26 (d,
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296/349
2Η), 6,98 - 6,89 (m, 3H), 6,68 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 3H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,59 - 2,57 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 0,64 (m, 4H).
Exemplo 308
Af-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0128
[00530] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 300 de A/-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5[3-({ 1 -meti I-1 -[2-(2R)-(oxi ran-2-i I metóxi )fe n i I ] et i l}am i no)-2-oxop i razi n1(2H)-il]benzamida (Exemplo 307a).
MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,52 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 3H), 6,68 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 0,95 (s, 3H), 0,63 (m, 4H)
Exemplo 309 N-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0129
a) /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-({1 -metil-1 -[2-(2S)-(oxiran-
2-ilmetóxi)fenil]etil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 300/368
297/349 [00531] O composto do subtítulo foi preparado usando um método similar ao Exemplo 299a de /V-ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hidroxifeniI)-1 -metiletil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil-benzamida (Exemplo 252j) e 3-nitrobenzenossulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetila.
MS: APCI(+ve) 493 (M+H)+.
b) /V-Ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4metilbenzamida [00532] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 300 de A/-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5[3-({ 1 -meti I-1 -[2-(2S)-(oxi ran-2-i I metóxi )fe n i I ] et i l}am i no)-2-oxopi razi n1(2H)-il]benzamida (Exemplo 309a).
MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+ 1H RMN δ (DMSO-de) 8,52 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (s,
1H), 7,32 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 3H), 6,68 (q, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 3H), 2,88 - 2,82 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (s, 6H), 0,97 - 0,92 (m, 3H), 0,70 (m, 2H), 0,55 (m, 2H).
Exemplo 310 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]óxi}fenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0130
[00533] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 300 de A/-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5[3-({1-metil-1-[2-(2S)-(oxiran-2-ilmetóxi)fenil]etil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]benzamida (Exemplo 309a).
MS: APCI(+ve) 524 (M+H)+.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 301/368
298/349 1H RMN δ (DMSO-de) 8,52 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 3H), 6,70 - 6,66 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 3H), 2,88 - 2,82 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,84 (s, 6H), 0,70 (m, 2H), 0,56 (m, 2H).
Exemplo 311
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0131
[00534] O composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito para exemplo 259e de 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 252k).
MS: APCI(+ve) 480,2 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,61 - 8,44 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 6,99 - 6,87 (m, 3H), 6,73 - 6,61 (m, 2H), 3,96 - 3,80 (m, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 0,76 - 0,64 (m, 2H), 0,62 - 0,50 (m, 2H).
Exemplo 312 N-(2-{2-[1-({4-[5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-fluoro-2-metilfenil]-3-oxo3,4-diidropirazin-2-il}amino)-1-metiletil]fenóxi}etil)glicina
Figure BRPI0813244B1_D0132
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 302/368
299/349 [00535] Uma solução de 3-(3-(2-(2-(2-aminoetóxi)fenil)propan-2-ilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 311, 0,17g) dissolvida em THF (10 mL) foi tratada com trietilamina (0,049 mL) e bromoacetato de metila (0,034 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com 2M de NaOH aquoso (2 mL) e metanol (2 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, acidificada com ácido acético e extraída com acetato de etila (50 mL).
[00536] A camada orgânica foi secada (MgSCXi) e evaporada. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Phenomenex Gemini usando 955% de gradiente de amônia a 0,2 % aquosa em acetonitrila como eluente) forneceu o composto do título (0,03 g).
MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,61 - 8,50 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 3H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,58 - 6,52 (m, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,81 (s, 6H), 0,71 - 0,57 (m, 4H) Exemplo 313
N-(2-{2-[1-({4-[5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-fluoro-2-metilfenil]-3-oxo3,4-diidropirazin-2-il}amino)-1-metiletil]fenóxi}etil)-beta-alanina
OH [00537] O composto do título foi preparado de 3-(3-(2-(2-(2-aminoetóxi)fenil)propan-2-ilamino)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-N-ciclopropil-5-fluoro-
4-metilbenzamida (Exemplo 311) e bromopropanoato de metila usando um método similar àquele descrito para exemplo 312.
MS: APCI(+ve) 552,4 (M+H)+.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 303/368
300/349 1H RMN δ (DMSO-de) 8,73 - 8,59 (m, 1H), 7,78 - 7,65 (m,
2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 1H), 7,06 - 6,86 (m, 3H), 6,70 - 6,58 (m, 2H), 4,05 - 3,93 (m, 2H), 3,03 - 2,90 (m, 2H), 2,86 - 2,73 (m, 3H),
2,18 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 0,74 - 0,61 (m, 2H), 0,61 - 0,48 (m, 2H)
Exemplo 314
3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00538] O composto do título foi preparado de 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro4-metil-benzamida (Exemplo 259d) usando um método similar ao Exemplo 259e.
MS: APCI(+ve) 478,2 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,45 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,53 - 7,45 (2H, m), 7,19 (1H, t), 6,98 - 6,80 (4H, m), 6,76 - 6,72 (1H, m), 3,97 (2H, t), 2,94 (2H, t), 2,89 - 2,75 (1H, m), 1,96 (3H, s), 1,27 - 0,98 (4H, m), 0,72 - 0,64 (2H, m), 0,57 - 0,51 (2H, m)
Exemplo 315 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 304/368
301/349
Figure BRPI0813244B1_D0133
[00539] O composto do título foi preparado de 3-[3-[[1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-
4-metil-benzamida (Exemplo 259d) usando um método similar ao Exemplo 259e.
MS: APCI(+ve) 536,2 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,45 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,19 (1H, t), 6,96 (1H, d), 6,89 - 6,82 (2H, m), 6,74 (1H, d), 4,35 - 4,26 (1H, m), 4,08 (2H, t), 3,55 - 3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t), 2,54 (2H, t), 2,31 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,21 -1,02 (4H, m), 0,74 - 0,62 (2H, m), 0,57 - 0,48 (2H, m)
Exemplo 316
3-Fluoro-N-metóxi-4-metil-5-{3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
H
Figure BRPI0813244B1_D0134
a) 3-fluoro-5-[3-{[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila [00540] O composto do subtítulo foi preparado de éster metílíco de ácido 3-[5-Bromo-3-[[1 -metil-1 -[2-(fenilmetóxi)fenil]etil]amino]-2-oxo
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302/349
1(2/-/)-pirazinil]-5-fluoro-4-metil-benzoico (Exemplo 252h) usando o método de Exemplo 252j.
1H RMN δ (DMSO-de) 9,55 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 - 6,94 (m, 2H), 6,80 - 6,66 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,89 (s, 6H)
b) 3-[3-({1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila [00541] O composto do subtítulo foi preparado de 3-fluoro-5-[3-{[1(2-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 316a) usando o método de Exemplo 252k.
MS: APCI(+ve) 474 (M+H)+.
c) ácido 3-[3-({1-[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico [00542] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,177 g) em água (5,00 ml_)foi adicionado ao 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 316b, 1,17 g) em THF (10 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a solução acidificada com 2M de HCI. Isto foi extraído em acetato de etila (2x). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (1 g).
MS: APCI(+ve) 460 (M+H)+.
d) 3-[3-({1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-5-fluoro-N-metóxi-4-metilbenzamida [00543] Ao ácido 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoico (Exemplo 316c, 0,13 g) em DMF (3 mL) foram adicionados tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1ϋ)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetrametilurônio (TBTU) (0,182 g) e A/,/V-di-isopropiletilamina (0,148 mL). A reação foi agitada durante 15 minutos, em seguida cloridrato de O-metil-hidroxilamina (0,047 g) foi adicionado. A mistura
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 306/368
303/349 reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSCXi), filtrada e evaporada para fornecer o composto do subtítulo (0,13 g).
MS: APCI(+ve) 489 (M+H)+.
e) 3-Fluoro-/V-metóxi-4-metil-5-{3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida [00544] O composto do título foi preparado de 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-N-metóxi-4metilbenzamida (Exemplo 316d) usando um método similar àquele descrito para exemplo 167f porém usando dioxano como solvente e um tempo de reação de 5 min.
MS: APCI(+ve) 484,2 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 7,60 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,83 (s, 6H).
Exemplo 317 AMVIetóxi-4-metil-3-{3-[(1-{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
H
Figure BRPI0813244B1_D0135
a) 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila [00545] Uma solução de 3-(3-(1 -(2-hidroxifenil)ciclopropilamino)-2oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 167c) 0,45 g) dissolvida em acetonitrila (8 mL) foi tratada com carbonato de potássio (1,589 g) e 1-bromo-2-cloroetano (0,953 mL) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 83 °C durante 10 horas.
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304/349 [00546] A mistura reacional foi evaporada até a secura e diluída com água (300 mL), e extraída com DCM. O orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma (0,520 g).
MS: APCI(+ve) 454 (M+H)+.
b) ácido 3-[3-({1-[2-(2-Cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico [00547] O composto do subtítulo foi preparado de 3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 317a) usando um método similar àquele descrito no Exemplo 316c.
MS: APCI(+ve) 440 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 7,95 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,07-4,00 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (t, 4H).
c) 3-[3-({1-[2-(2-Cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-/V-metóxi-4-metilbenzamida [00548] O composto do subtítulo foi preparado de ácido 3-[3-({1-[2(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (Exemplo 317 b) usando um método similar àquele descrito para exemplo 316d.
MS: APCI(+ve) 469 (M+H)+.
d) /V-Metóxi-4-metil-3-{3-[(1-{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida [00549] O composto do título foi preparado de ácido 3-[3-({1-[2-(2cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (Exemplo 317c) usando um método similar àquele descrito para exemplo 316e.
MS: APCI(+ve) 464 (M+H)+ 1H RMN δ (DMSO-de) 7,76 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d,
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3Η), 7,19 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 - 6,85 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,06 (t,
2H), 3,67 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 0,85 (d, 2H),
1,07 (s, 2H).
Exemplo 318
N-ciclopropil-5-{3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-2-fluoro-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0136
H
Figure BRPI0813244B1_D0137
a) 5-Bromo-4-fluoro-2-metilanilina [00550] Uma mistura de pó de ferro (4,30 g) e cloreto de amônio (1,143 g) em água (23 mL) foi aquecida sob refluxo a 100 °C durante 30 minutos. A esta mistura quente foi adicionado 1-bromo-2-fluoro-4-metil-
5-nitrobenzeno (5,00 g) lentamente e em seguida a mistura reacional foi aquecida sob refluxo a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite, e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A solução orgânica foi lavada com água (3 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secada (MgSCXi) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do subtítulo (3,59 g) como um sólido.
1H RMN δ (CDCh) 6,86 - 6,79 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,11 (s, 3H)
b) 2-(5-Bromo-4-fluoro-2-metilfenilamino)acetonitrila [00551] Base de Hunig (6,15 mL) foi adicionada à 5-bromo-4-fluoro2-metilanilina (Exemplo 318a, 3,59 g) em THF (50 mL) em temperatura ambiente seguida por bromoacetonitrila (2,451 mL). A reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. HCI a 2N e DCM foram adicionados. A camada orgânica foi separada e secada (MgSO4) e concentrada para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (6,61 g).
1H RMN δ (CDCh) 6,92 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,13 (d, 2H),
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3,78 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
c) [(5-Bromo-4-fluoro-2-metilfenil)amino]acetonitrila [00552] A uma solução de 2-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenilamino)acetonitrila (Exemplo 318b, 4,00 g) dissolvida em acetato de etila (12 mL) foram adicionados Base de Hunig (14,37 mL), metanol (4 mL) e PdCÍ2(dppf) (0,351 g). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante a noite sob uma atmosfera de monóxido de carbono (5 bar). A mistura reacional resfriada foi evaporada até a secura e o resíduo passado através de uma almofada de sílica, eluindo com 1:1 de acetato de etila:isohexano. O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (4,71 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,19 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)
d) 5-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-2-fluoro-4-metilbenzoato de metila [00553] A uma solução agitada de brometo de oxalila (5,97 mL) em DCM (88 mL) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução de [(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)amino]acetonitrila (Exemplo 318c, 4,71 g) em DCM (88 mL). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos antes da adição de DMF (0,328 mL). A mistura reacional foi em seguida aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C, água (100 mL) foi adicionada durante 15 minutos (cuidado), em seguida a camada orgânica (+ 2 outros extratos de DCM) foi separada, secada (MgSO4) e em seguida vertida em uma almofada de sílica e eluída com DCM. Os solventes foram removidos em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (4,96 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,09 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
e) 5-[3-({1 -[2-(benzilóxi)fenil]ciclopropil}amino)-5-bromo-2Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 310/368
307/349 oxopirazin-1(2H)-il]-2-fluoro-4-metilbenzoato de metila [00554] Uma solução de 1-(2-(benzilóxi)fenil)ciclopropanamina (1,026 g) em dioxano (10 mL) foi tratada com 5-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1 (2H)-il)-2-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 318d, 1,500 g) e Base de Hunig (0,936 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 100 °C durante 16 horas. A mistura resfriada foi diluída com 2 M de HCI e extraída com éter dietílico. Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do subtítulo (2,310 g) como uma espuma.
MS: APCI(+ve) 580, 582 (M+H)+ 1H RMN δ (DMSO-de) 7,87 - 7,49 (m, 4H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 3H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,93 6,85 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,30 -1,05 (m, 4H).
f) 2-fluoro-5-[3-{[1-(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila [00555] Ao 5-[3-({1 -[2-(benzilóxi)fenil]ciclopropil}amino)-5-bromo-2oxopirazin-1(2H)-il]-2-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 318e, 2,310 g) em etanol (30 mL) foram adicionados formiato de amônio (3,53
g) e Pd/C (0,042 g). A reação foi aquecida a 75 °C durante 3 horas. Base de Hunig (3 mL) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. Mais catalisador, formiato de amônio e base de Hunig foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida filtrada quente, através de um filtro de fibra de vidro, lavando com 500 mL de etanol, seguido por 500 mL de DCM, seguido por 500 mL de 10 % de metanol/DCM. O DCM e MeOH / DCM filtrados foram combinados, evaporados, e o resíduo resultante dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e evaporada para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (1,063 g).
MS: APCI(+ve) 410 (M+H)+.
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308/349 1H RMN õ(CDCh) 11,29 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,86 (td, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,37 - 1,23 (m, 4H)
g) /V-Ciclopropil-2-fluoro-5-[3-{[1 -(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida [00556] Cloreto de Isopropilmagnésio (5,19 mL de uma solução a 2,0 M em THF) foi adicionado durante 20 minutos a uma solução de ciclopropilamina (1,830 mL) e 2-fluoro-5-[3-{[1-(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 318f, 1,063 g) em THF (20 mL) agitando em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Água e 2 M de HCI foram cuidadosamente adicionados e os voláteis removidos em vácuo. O resíduo foi basificado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraído em DCM. Os orgânicos foram combinados, secados (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do subtítulo (1,189 g).
MS: APCI(+ve) 435 (M+H)+.
1H RMN δ (CDCh) 11,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 6,94 6,92 (m, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,43 - 6,41 (m, 1H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,18 - 2,14 (m, 3H), 1,41 1,23 (m, 4H), 0,92 - 0,83 (m, 2H), 0,65 - 0,57 (m, 2H).
h) 5-[3-({1-[2-(2-Cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin1(2H)-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida [00557] A uma solução de A/-ciclopropil-2-fluoro-5-[3-{[1-(2-hidroxifenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida (Exemplo
318g, 1,189 g) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado carbonato de potássio (3,78 g) seguido por 1-bromo-2-cloroetano (4,54 mL). A reação foi aquecida a 95 °C durante 32 horas sob nitrogênio. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e a massa
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309/349 lavada com mais acetonitrila. O filtrado foi coletado e os solventes removidos em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (1,368 g).
MS: APCI(+ve) 497/498 (M+H)+.
1H RMN δ (CDCh) 7,80 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,84 - 6,82 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,08 (s,3H), 1,23-1,16 (m,3H), 1,10-1,06 (m, 1H), 0,83-0,76 (m, 2H), 0,56 - 0,50 (m, 2H).
i) /V-Ciclopropil-5-{3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-2-fluoro-4-metilbenzamida [00558] Uma solução de etilamina (2,012 mL de 2M em THF) e 5-[3({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 318h, 100 mg) em dioxano (3 mL) foi aquecida durante 24 horas a 100 °C em um tubo selado. Mais etilamina (2,012 mL de uma solução a 2M em THF) foi adicionada e a reação foi aquecida durante mais 24 horas. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Xbridge eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) de amônia aquosa) forneceu o composto do título como um sólido (10 mg).
MS: APCI(+ve) 506,2 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,33 (s, 1H), 7,52 - 7,28 (m, 4H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 - 6,79 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,30 - 1,12 (m, 4H), 1,08 - 0,94 (m, 4H), 0,91 - 0,79 (m, 1H), 0,72 - 0,58 (m, 2H), 0,56 - 0,45 (m, 2H).
Exemplo 319 /V-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{3-[(1-{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}ciclopropil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
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310/349
Figure BRPI0813244B1_D0138
[00559] A uma solução de 5-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 318h, 100 mg) e metilamina, 40 % em peso de solução em água (0,1 mL) em dioxano (1 mL) foi adicionado iodeto de potássio (33,4 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida aquecida a 40 °C durante a noite. A reação foi aquecida a 50 °C durante 48 horas.
[00560] Purificação por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini, eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) de amônia aquosa, seguido por Coluna Xbridge eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) de amônia aquosa) forneceu o composto do título como um sólido (17 mg).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,34 (s, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,24 - 1,00 (m, 4H), 0,71 - 0,61 (m, 2H), 0,55 - 0,48 (m, 2H).
MS: APCI(+ve) 492,2 (M+H)+.
Exemplo 320
N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[1 -metil-1 -(2-{[2-(metilamino)etil]sulfanil}fenil)etil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0139
a) 2-(Benzilóxi)etanotiol
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311/349 [00561] Carbonato de potássio (11,20 g) foi adicionado ao etanotioato de S-2-(benzilóxi)etila (8,52 g) em metanol (170 mL) / água (85 mL) e a reação foi agitada durante 20 minutos. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de amônio aquoso e secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (6,64g).
1H RMN δ (CDCb) 7,33 - 7,24 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,61 (q, 2H), 2,72 (q, 2H), 1,59 (t, 1H)
b) 2-{[2-(Benzilóxi)etil]sulfanil}benzonitrila [00562] Uma solução de 2-nitrobenzonitrila (5,85 g) em DMF (20 mL) foi tratada com 2-(benzilóxi)etanotiol (Exemplo 320a, 6,64 g) e uma solução de hidróxido de potássio (3,76 g) em água (5 mL) foi adicionada em gotas sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação foi extinta com água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 50% de éter dietílico em iso-hexano) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (7,08 g).
1H RMN δ (CDCb) 7,60 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 6H), 4,54 - 4,53 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,24 (t, 2H)
c) 2-(2-{[2-(Benzilóxi)etil]sulfanil}fenil)propan-2-amina [00563] Uma suspensão de (III) cloreto de cério (9,15 g) dissolvida em THF (40 mL) foi agitada a 50 °C durante 3 horas sob nitrogênio. A suspensão resultante foi resfriada e 2-{[2-(benzilóxi)etil]sulfanil}benzonitrila (Exemplo 320b, 5 g) foi adicionada. A mistura foi resfriada para 10 °C antes de adicionar metillítio (1,5M de solução como complexo com brometo de lítio, 30,9 mL). A mistura foi mantida a -10°C durante 30 minutos antes de extinguir com 880 amônia (10mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida o sólido foi
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312/349 filtrado e descartado. O filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSOp filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi diluído com 2M de HCI aquoso, extraído com éter dietílico (descartado). A camada aquosa foi basificada com 880 amônia, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSOp filtrada e evaporada para fornecer o composto do subtítulo como um óleo (3,20 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 5H), 7,15 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,17 (s, 2H), 1,63 (s, 6H)
d) 3-[3-{[1 -(2-{[2-(benzilóxi)etil]sulfanil}fenil)-1 -metiletil]amino}-
5-bromo-2-oxopirazin-1 (2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila [00564] O composto do subtítulo foi preparado usando um método similar ao Exemplo 252h de 3-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 252g) e 2-(2-{[2-(benzilóxi)etil]sulfanil}fenil)propan-2-amina (Exemplo 320c).
MS: APCI(-ve) 639 (M-H)'.
e) 3-[3-{[1 -(2-{[2-(Benzilóxi)etil]sulfanil}fenil)-1 -metiletiljamino}-
5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00565] O composto do subtítulo foi preparado de 3-[3-{[1-(2-{[2(benzilóxi)etil]sulfanil}fenil)-1-metiletil]amino}-5-bromo-2-oxopirazin1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 320d) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252i. O produto bruto foi triturado em éter dietílico e o sólido filtrado para fornecer o produto do subtítulo (2,22g). O filtrado foi concentrado em vácuo, em seguida purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 100% de éter dietílico a 100% de acetato de etila). O produto contendo frações foi combinado e concentrado em vácuo para produzir mais composto do subtítulo (1,7 g) como um sólido.
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MS: APCI(+ve) 665 (M+H)+.
f) 3-[3-{[1 -(2-{[2-(Benzilóxi)etil]sulfanil}fenil)-1 -metiletil]amino}-2oxopirazin-1(2H)-il]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00566] À 3-[3-{[1 -(2-{[2-(Benzi lóxi )eti l]su Ifan i IJfen i I)-1 -metiletil]amino}-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 320e, 1,7 g) em etanol (35 mL) foram adicionados formiato de amônio (2,255 g) e Pd / C (0,544 g) e a solução resultante aquecida a 75 °C durante 1 hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, pasta tipo 490 de Pd / C a 10% (0,272g) suspensa em etanol (5mL) foi adicionada e a reação aquecida para 75 °C durante 1 hora. A reação foi filtrada através de celite, em seguida o filtrado concentrado em vácuo, em seguida extraído em DCM. A solução orgânica foi secada (MgSÜ4) e concentrada em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (1,290 g).
MS: APCI(+ve) 587 (M+H)+.
g) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-{3-[(1-{2-[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}-
-metiletil)amino]-2-oxopirazin-1 (2H)-il}-4-metilbenzamida [00567] 3-[3-{[1 -(2-{[2-(Benzi lóxi )eti l]su Ifan i l}fen i I)-1 -metiletil]amino}2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 320f, 1,2 g) foi agitada em DCM (120 mL) e resfriada para 0°C. Tribrometo de bóro (0,387 mL de 1M de solução em DCM) foi adicionado em gotas a 0 °C e a reação agitada durante 30 minutos a 0 °C. Mais 4 equivalentes de solução de tribrometo de bóro foram adicionados após 1 hora e a reação aquecida para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água gelada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 100% de éter dietílico a 100% de acetato de etila) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (0,6g).
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MS: APCI(+ve) 497 (M+H)+.
h) /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[1 -metil-1 -(2-{[2-(metilamino)etil]sulfanil}fenil)etil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida [00568] /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-{3-[(1-{2-[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}1-metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida (Exemplo 320g, 0,15 g) foi agitada em DCM (20 mL) e resfriada para -40 °C antes de trietilamina (0,046 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,024 mL) serem adicionados. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e metilamina (40% em água) e etanol (5 mL) foram adicionados. A reação foi em seguida agitada durante 18 horas a 100 °C. A reação foi concentrada em vácuo, em seguida purificada sobre resina SCX eluindo com metanol (descartado) e inundando com 20% de amônia em metanol. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Phenomenex Gemini, eluente: 95-5% de gradiente de 0,2% de amônia aquosa em acetonitrila). As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido (3 mg).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,61 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,84 (d, 6H), 0,63 (d, 4H)
MS: APCI(+ve) 510 (M+H)+.
Exemplo 321 3-{3-[(1-{2-[(2-Aminoetil)sulfanil]fenil}-1-metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
Figure BRPI0813244B1_D0140
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a) 3-{3-[(1 -{2-[(2-cloroetil)sulfanil]fenil}-1 -metiletil)amino]-2oxopirazin-1(2H)-il}-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00569] Uma solução de /V-ciclopropil-3-fluoro-5-{3-[(1-{2-[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}-1-metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida (Exemplo 320g, 0,15 g) dissolvida em acetonitrila (2 mL) foi tratada com trietilamina (0,048 mL) e cloridrato de trietilamina (4,16 mg) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0 °C antes de adicionar cloreto de p-toluenossulfonila (0,055 g) durante 5 minutos. Cloreto de Lítio (0,064 g) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (200 mL), e extraída com DCM (200 mL). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) e evaporada para fornecer o composto do subtítulo (0,14g).
MS: APCI(+ve) 516 (M+H)+.
b) 3-{3-[(1 -{2-[(2-Aminoetil)sulfanil]fenil}-1 -metiletil)amino]-2oxopirazin-1(2H)-il}-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00570] O composto do título foi preparado de 3-{3-[(1-{2-[(2-cloroetil)sulfanil]fenil}-1-metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}-N-ciclopropil-
5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 320a) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252I.
MS: APCI(+ve) 496 (M+H)+.
1H RMN õ(DMSO-de) 8,54 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (dd, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,87 - 2,84 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,00 (d, 3H), 1,84 (d, 6H), 1,54 (s, 1H), 0,70 (q, 2H), 0,56 (q, 2H)
Exemplo 322 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-({1-[2-({2-[(2-hidroxietil)amino]etil}sul· fanil)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
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OH
Figure BRPI0813244B1_D0141
[00571] O composto do título foi preparado de etanolamina e 3-{3[(1 -{2-[(2-cloroeti I )su Ifan i l]fen i I}-1 -metiletil)amino]-2-oxopirazin-1 (2 H )-i I}N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 321a) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252I. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna X-Bridge eluindo com 95-5% de gradiente de amônia a 0,2 % aquosa em acetonitrila) para fornecer o composto do título como um sólido.
MS: APCI(+ve) 540 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,54 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,59 (dd, 2H), 4,42 (t, 1H), 3,39 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,85 (dq, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,55 (d, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,84 (d, 6H), 0,70 (q, 2H), 0,56 (q, 2H) Exemplo 323
N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{3-[(1 -metil-1 -{2-[3-(metilamino)propil]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0142
Figure BRPI0813244B1_D0143
a) ácido (Z)-3-(2-Cianofenil)acrílico [00572] Uma solução de 1-nitrosonaftalen-2-ol (5 g) dissolvida em
THF (30 mL) foi tratada com cloreto de p-toluenossulfonila (6,61 g) sob
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317/349 nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A mistura foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (4,04 g) em água (30 mL) em gotas durante 30 minutos para manter a temperatura abaixo de 25 °C. A mistura reacional foi diluída com água (200 mL), e extraída com éter dietílico (200 mL) (descartado). A camada aquosa foi acidificada com 2M de HCI, extraída com acetato de etila (200 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com 50% de éter dietílico em iso-hexano para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (4,75 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 12,87 (s, 1H), 7,90 - 7,47 (m, 4H), 7,19 (d, J = 79,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 79,0 Hz, 1H).
b) ácido 3-(2-Cianofenil)propanoico [00573] Uma suspensão de ácido (Z)-3-(2-cianofenil)acrílico (Exemplo 323a, 4,75 g) em etanol (50 mL) foi adicionada a 5% de Paládio (0,292 g) em etanol (50 mL) e hidrogenada sob 200 kPa (2,0 bar) de pressão de hidrogênio durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado evaporado até a secura para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (4,36 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 7,78 (d, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,62 (t, 2H)
c) 2-(3-hidroxipropil)benzonitrila [00574] Uma solução de ácido 3-(2-cianofenil)propanoico (Exemplo 323b, 4,36 g) em DCM (40 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (3,26 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi evaporada até a secura, azeotropada com tolueno. O sólido foi dissolvido em THF (30mL) e boroidreto de sódio (1,883 g) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C durante 16 horas. Mais boroidreto de sódio (1,883 g) adicionado e agitado durante 4 horas. A reação requereu mais 3 dias e mais boroidreto de sódio (18,83 g). A mistura reacional foi evaporada, diluída com água (200 mL), e extraída
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318/349 com acetato de etila (200 mL). O orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtítulo como um óleo (3,83 g)· 1H RMN δ (DMSO-de) 7,78 (d, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,62 (t, 2H)
d) 2-(3-(Benzilóxi)propil)benzonitrila [00575] Uma solução de 2-(3-hidroxipropil)benzonitrila (Exemplo 323c, 3,83g) em DMF (40 mL) sob nitrogênio foi tratada com 60% de Hidreto de sódio (1,140 g) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de adicionar brometo de benzila (2,83 mL). A solução resultante foi agitada a 20 °C durante 60 horas. A mistura reacional foi diluída com água (200 mL), e extraída com acetato de etila (200 mL). O orgânico foi secado (MgSCXi), filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 30% de éter dietílico em isohexano). Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como um óleo (2,3 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,60 (d, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,39 7,33 (m, 3H), 7,32 - 7,25 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,03- 1,96 (m, 2H)
e) 2-{2-[3-(Benzilóxi)propil]fenil}propan-2-amina [00576] Uma suspensão de Cloreto de cério (III) (4,51 g) dissolvida em THF (20 mL) foi agitada a 50 °C durante 3 horas sob nitrogênio. A suspensão resultante foi resfriada e 2-(3-(benzilóxi)propil)benzonitrila (Exemplo 323d, 2,3 g) adicionada. A mistura foi resfriada para -10 °C antes de adicionar 1,5 M de Metillítio como complexo com brometo de lítio (15,25 mL). A mistura foi mantida a -10 °C durante 30 minutos antes de extinguir com 880 amônia (10mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtrar os sólidos (descartados). O filtrado foi diluído com água (100 mL), e extraído com acetato de etila
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319/349 (200 mL). O orgânico foi secado (MgSCXi), filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtítulo como um óleo (2,05 g).
1H RMN ó(CDCI3) 7,48 (d, 1H), 7,40 - 7,07 (m, 8H), 4,57 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,04 -1,92 (m, 2H), 1,83 -1,63 (m, 2H), 1,62 (s, 6H).
f) 3-{3-[(1 -{2-[3-(benzilóxi)propil]fenil}-1 -metiletil)amino]-5bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il}-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila [00577] O composto do subtítulo foi preparado usando um método similar ao Exemplo 252h de 3-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 252g) e 2-(2-(3-(benzilóxi)propil)fenil)propan-2-amina (Exemplo 323e).
MS: APCI(+ve) 622 (M+H)+.
9) 3-{3-[(1 -{2-[3-(Benzilóxi)propil]fenil}-1 -metiletil)amino]-5bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il}-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00578] O composto do subtítulo foi preparado usando um método similar ao Exemplo 252I de 3-{3-[(1-{2-[3-(benzilóxi)propil]fenil}-1-metiletil)amino]-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il}-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 323f).
1H RMN δ (CDCh) 7,59 - 7,44 (m, 2H), 7,39 - 7,15 (m, 10H), 6,80 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,98 -1,81 (m, 8H), 0,90 - 0,78 (m, 2H), 0,64 - 0,51 (m, 2H)
h) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-({1 -[2-(3-hidroxipropil)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida [00579] O composto do subtítulo foi preparado usando um método similar ao Exemplo 252j de 3-{3-[(1-{2-[3-(benzilóxi)propil]fenil}-1-metiletil)amino]-5-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il}-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 323g).
MS: APCI(+ve) 479 (M+H)+.
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i) 3-[3-({1 -[2-(3-Bromopropil)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida [00580] Uma solução de /V-ciclopropil-3-fluoro-5-[3-({1-[2-(3-hidroxipropil)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida (Exemplo 323h) (0,4 g) dissolvida em THF (10 mL) foi tratada com tetrabrometo de carbono (0,277 g) sob nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada para 0 °C antes de adicionar trifenilfosfina (0,219 g). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo purificado (Cromatografía de S1O2 eluindo com 50% DCM em acetato de etila) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (0,135 g).
1H RMN δ (CDCb) 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 4H), 6,80 - 6,71 (m, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,08 - 2,82 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,91 (d, 6H), 1,29 -1,18 (m, 2H), 0,91 - 0,81 (m, 2H), 0,66 - 0,55 (m, 2H)
j) N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{3-[(1 -metil-1 -{2-[3-(metilamino)propil]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il}benzamida [00581] O composto do título foi preparado de 3-[3-({1-[2-(3-bromopropil)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Exemplo 323g) usando um método similar àquele descrito para exemplo 259e.
MS: APCI(+ve) 492,4 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,65 - 8,55 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51-7,41 (m, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 3H), 7,10-6,99 (m, 1H), 6,76
- 6,65 (m, 2H), 2,98 - 2,79 (m, 3H), 2,51 - 2,39 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,91-1,79 (m, 6H), 1,59-1,47 (m, 2H), 0,81 - 0,69 (m, 2H), 0,67
- 0,55 (m, 2H).
Exemplo 324 N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(2-{2-[3-(metilamino)propóxi]fenil}pirrolidin-1 -il)-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 324/368
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Figure BRPI0813244B1_D0144
a) /V-Ciclopropil-3-{3-[2-(2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-3,4di-hidropirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida [00582] À A/-ciclopropil-3-(3-(2-(2-metoxifenil)pirrolidin-1 -il)-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 97, 0,993 g) em DCM (10 mL) foi adicionado tribrometo de boro (4,47 mL de 1M de solução em DCM) a 0 °C e a reação agitada durante 3 horas. Mais tribrometo de bóro (4,47 mL de 1M de solução em DCM) foi adicionado e a reação agitada durante 3 horas. Gelo foi adicionado seguido por água e a camada aquosa extraída com DCM em seguida EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada para pH 7 e extraída com DCM em seguida EtOAc e todos os orgânicos combinados secados (Na2SO4) e o solvente removido para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (0,786 g).
MS: APCI(+ve) 432 (M+H)+.
b) 3-[3-{2-[2-(3-Cloropropóxi)fenil]pirrolidin-1-il}-2-oxopirazin1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida [00583] Uma solução de /V-ciclopropil-3-{3-[2-(2-hidroxifenil)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-3,4-di-hidropirazin-1 (2H)-il}-4-metilbenzamida (Exemplo 324a, 0,2 g) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,642 g) e 1-bromo-3-cloropropano (0,459 mL) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 83 °C durante 10 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer o composto do subtítulo (0,23g).
MS: APCI(+ve) 507 (M+H)+.
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 325/368
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c) /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(2-{2-[3-(metilamino)propóxi]fen i l}pi rrol id i n-1 -il)-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida [00584] 3-[3-{2-[2-(3-Cloropropóxi)fenil]pirrolidin-1-il}-2-oxopirazin1(2H)-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 324b, 0,23g) e metilamina (1ml_) foram aquecidas em um micro-ondas CEM em dioxano a 110 °C durante 15 minutos. A solução resultante foi concentrada em vácuo e purificação por HPLC preparativa (Coluna X-Bridge usando 955% de gradiente de amônia a 0,2 % aquosa em acetonitrila) forneceu o composto do título como um sólido (0,028 g).
MS: APCI(+ve) 502 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,14 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,92 - 6,77 (m, 4H), 6,57 - 6,57 (m, 1H), 5,97 - 5,94 (m, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 3H), 3,93 - 3,77 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 5H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,58 - 0,53 (m, 2H)
Exemplo 325 e Exemplo 326 (^-N-Ciclopropil^-metil-S-fS-^-^-p-fmetilamino^ropóxOfeniOpirrolidin-1 -il)-2-oxopirazin-1 (2H)-il)benzamida e (S)-/V-Ciclopropil-4metil-3-(3-(2-(2-(3-(metilamino)propóxi)fenil)pirrolidin-1-il)-2-oxopirazin-1 (2H)-il)benzamida [00585] A mistura racêmica do Exemplo 324 foi purificada por HPLC quiral (coluna Chirobiotic V , eluindo 80:20 de 0,1% de trietilamina em MeOH : 0,1 % de ácido acético em metanol) para fornecer os dois enantiômeros simples não designados.
Isômero 1:
MS: APCI(+ve) 502,2 (M+H)+.
Pureza quiral 95,5% @ 220nM por HPLC e
Isômero 2
MS: APCI(+ve) 502,2 (M+H)+.
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323/349
Pureza quiral 97,1% @ 220nM por HPLC
Exemplo 327
Sal de trifluoroacetato de N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(2-{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}pirrolidin-1-il)-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0145
a) 2-(2-(1 -(4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)pirrolidin-2-il)fenóxi)etil(metil)carbamato de benzila [00586] Carbonato de césio (0,274 g) foi adicionado a uma solução de /V-ciclopropil-3-{3-[2-(2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidropirazin-1(2H)-il}-4-metilbenzamida (Exemplo 324a, 0,18 g) e 2-cloroetil(metil)carbamato de benzila (0,096 g) em acetonitrila (4 mL), e a reação foi aquecida a 90 °C durante 72 horas. DCM e água foram adicionados, e a camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e o solvente removido em vácuo. Purificação (Cromatografía de S1O2 eluindo com 30-50% de EtOAc em DCM) forneceu o composto do subtítulo como um óleo (0,122 g).
MS: APCI(+ve) 622 (M+H)+.
b) Sal de trifluoroacetato de N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-(2-{2-[2(metilamino)etóxi]fenil}pirrolidin-1-il)-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida [00587] Uma solução de 2-(2-(1 -(4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)-3-oxo-3,4-di-hidropirazin-2-il)pirrolidin-2-il)fenóxi)etil(metil)carbamato de benzila (Exemplo 327a, 0,122 g) em etanol (10 mL) foi bombeada através de um cartucho de Pd/C a 2 ml / min sob Hidrogênio máx a 40 °C em um hidrogenador H cube. Os solventes foram evaporados. Purificação por HPLC preparativa (Coluna Xbridge , eluindo com um
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324/349 gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) de TFA aquoso) forneceu o produto do título como um sólido (45 mg).
MS: APCI(+ve) 488 (M+H)+.
1H RMN δ (CD3OD) 7,78 (dt, 1H), 7,70 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 7,03 - 6,90 (m, 4H), 6,67 - 6,63 (m, 1H),
6,36 - 6,28 (m, 1H), 4,49 - 4,27 (m, 2H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,97 - 3,79 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,55 - 2,37 (m, 4H),
2,22 -1,54 (m, 6H), 0,85 - 0,75 (m, 2H), 0,66 - 0,56 (m, 2H).
Exemplo 328 /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[(1R,2S)-2-metil-1-fenil-3-pirrolidin-1 -ilpropil]amino}-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida
F
a) (2R,3R)-3-Amino-2-metil-3-fenilpropan-1 -ol [00588] Λ/-[( 1 R,2 R)-3-{[terc-buti I (d ife n i I )si I i l]óxi}-2-meti I-1 -fenilpropil]2-metilpropano-2-sulfinamida (Exemplo 136b, 1,46 g) foi agitada em metanol (10 mL) e em seguida Cloreto de hidrogênio (4M em dioxano) (10 mL) adicionado. A reação foi agitada a 70 °C durante 7 horas e em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi azeotropado com tolueno em seguida triturado em éter durante 2 dias após o que o solvente foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do subtítulo (0,47g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,51 (s, 2H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 4H), 4,18 - 4,14 (m, 1H), 3,24 - 3,07 (m, 2H), 2,14 - 2,10 (m, 1H), 0,97 (s, 3H)
b) 3-[5-bromo-3-{[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropiljamino}-
2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila
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325/349 [00589] Ao 3-(3,5-dibromo-2-oxopirazin-1 (2/-/)-il)-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 252g, 0,9 g) em THF (3 mL) foram adicionados (2R,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropan-1-ol (Exemplo 328a, 0,389 g) e Base de Hunig (0,374 mL) e a reação agitada a 50 °C durante 8 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 aquoso. Os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para deixar o produto bruto que foi triturado durante a noite em 2:1 de iso-hexano / éter dietílico para fornecer o composto do subtítulo. Purificação do filtrado (Cromatografia de S1O2 eluindo com 50 -100% de éter dietílico em iso-hexano) para fornecer mais composto do subtítulo (total 0,820 g).
MS: APCI(+ve) 506 (M+H)+.
c) 3-[5-bromo-3-{[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropiljamino}2-oxopirazin-1(2H)-il]-5-fluoro-4-metilbenzoato de metila [00590] O composto do subtítulo foi preparado de 3-(5-bromo-3((1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropilamino)-2-oxopirazin-1 (2 H )-i I )-5fluoro-4-metilbenzoato de metila (Exemplo 328b) usando um método similar àquele descrito no Exemplo 259b.
MS: APCI(+ve) 426 (M+H)+.
d) /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida [00591] O composto do subtítulo foi preparado de 3-fluoro-5-[3{[(1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropil]amino}-2-oxopirazin-1 (2 H )-i l]-4metilbenzoato de metila (Exemplo 328c) usando um método similar àquele descrito para exemplo 252i.
MS: APCI(+ve) 451 (M+H)+.
e) N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[(1 R,2R)-2-metil-3-oxo-1 -fenilpropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida [00592] Uma solução de Periodinano Dess-Martin (0,911 g) em DCM (8 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de /V-ciclopropil-3-fluoroPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 329/368
326/349
5-[3-{[( 1 R,2R)-3-hidróxi-2-metil-1 -fenilpropil]amino}-2-oxopirazin-1 (2H)il]-4-metilbenzamida (Exemplo 328d, 0,64 g) em DCM (8 mL) a 22 °C. A mistura resultante foi agitada a 22 °C durante 30 minutos.
[00593] A mistura reacional foi extinta com Na2S2Ü3 aquoso saturado e NaHCO3 aquoso saturado e agitada durante mais 15 minutos e em seguida extraída em DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido (0,6g).
MS: APCI(+ve) 449 (M+H)+.
f) /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[(1 R,2S)-2-metil-1 -fenil-3pirrolidin-1 -ilpropil]amino}-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida [00594] Triacetoxiboroidreto de sódio (0,284 g) foi adicionado à Nciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[(1R,2R)-2-metil-3-oxo-1-fenilpropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida (Exemplo 328e, 0,3 g), pirrolidina (0,221 mL) e Base de Hunig (0,467 mL) em DCM (15 mL). A suspensão resultante foi agitada a 22 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi basificada com solução de bicarbonato de sódio saturada antes de extrair com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa (coluna Phenominex usando 75-5% de gradiente de amônia a 0,2 % aquosa em acetonitrila como eluente). As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido (0,046 g).
MS: APCI(+ve) 504 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 9,14 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 7,77 7,62 (m, 2H), 7,36 - 7,24 (m, 5H), 6,75 - 6,65 (m, 2H), 5,07 - 5,05 (m,
1H), 2,85 (q, 1H), 2,56 - 2,53 (m, 4H), 2,45 - 2,37 (m, 3H), 2,01 (s, 2H),
1,95 (s, 1H), 1,73 (t, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,69 (t, 2H), 0,58 - 0,54 (m, 2H).
Exemplo 329
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327/349 /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-{[(1R,2S)-2-metil-1-fenil-3-piperidin-1 -ilpropil]amino}-2-oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida
Figure BRPI0813244B1_D0146
Qu irai
Figure BRPI0813244B1_D0147
[00595] O composto do título foi preparado de /V-ciclopropil-3-fluoro-
4-metil-5-[3-{[(1R,2R)-2-metil-3-oxo-1-fenilpropil]amino}-2-oxopirazin1(2H)-il]benzamida (Exemplo 328e) e piperidina usando um método similar àquele descrito para exemplo 328f.
MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 9,30 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 7,78 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 5H), 6,69 (dd, 2H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 2H), 2,23 -1,88 (m, 7H), 1,74 -1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 0,86 - 0,75 (m, 3H), 0,72 - 0,67 (m, 2H), 0,58 - 0,54 (m, 2H).
Exemplo 330
4-Cloro-N-ciclopropil-3-[3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida
H
Figure BRPI0813244B1_D0148
a) 3-amino-4-clorobenzoato de metila.
[00596] Uma solução de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metila (10 g) dissolvida em ácido acético (100 mL) foi tratada com pó de ferro (10,36 g) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada vigorosamente a 20 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado evaporado até a secura para fornecer produto bruto. O resíduo foi
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328/349 diluído com solução de bicarbonato de sódio aquosa (200 mL), e extraído com diclorometano (250 mL). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer o composto do subtítulo (8,41 g).
1H RMN δ (CDCh) 7,47 (s, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 4,29 3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H)
b) 4-cloro-3-{[etóxi(oxo)acetil]amino}benzoato de metila [00597] Uma suspensão de 3-amino-4-clorobenzoato de metila (Exemplo 330a, 8,41 g) dissolvida em acetato de etila (80 mL) foi tratada com trietilamina (9,47 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0 °C antes de adicionar cloreto de etil oxalila (5,57 mL) em gotas durante 5 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL), e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 2M de ácido clorídrico seguido por solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O sólido foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do subtítulo (11,20 g).
1H RMN δ (CDCh) 9,53 - 9,42 (m, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,45 (t, 3H)
c) 4-cloro-3-{[[(2,2-dimetoxietil)amino](oxo)acetil]amino}benzoato de metila [00598] Uma solução de 4-cloro-3-{[etóxi(oxo)acetil]amino}benzoato de metila (Exemplo 330b, 11,2 g) dissolvida em acetato de etila (80 mL) foi tratada com dimetil acetal de aminoacetaldeído (5,08 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico (100mL) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido formado foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer o composto do subtítulo (12,64 g).
1H RMN δ (CDCh) 9,92 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),
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329/349
7,70 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,44 (t, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,48 (s, 6H)
d) 4-cloro-3-(2,3-dioxo-3,4-di-hidropirazin-1(2H)-il)benzoato de metila [00599] Uma suspensão de 4-cloro-3-{[[(2,2-dimetoxietil)amino](oxo)acetil]amino}benzoato de metila (Exemplo 330c, 8,5 g) em ácido acético (26 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (8,5 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 120 °C durante 3 horas. A mistura foi extinta com água (20mL) e o sólido resultante filtrado para fornecer o composto do subtítulo (8,00 g).
1HRMNõ (DMSO-de) 8,13-8,01 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 6,52 - 6,40 (m, 2H), 3,93 (s, 3H)
e) 3-(3-bromo-2-oxopirazin-1(2H)-il)-4-clorobenzoato de metila.
[00600] Uma suspensão de 4-cloro-3-(2,3-dioxo-3,4-di-hidropirazin1 (2/-/)-il)benzoato de metila (Exemplo 330d, 8 g) em DCM (80 mL) foi tratada com N,N-dimetilformamida (0,220 mL) e brometo de oxalila (2,94 mL) em gotas durante 5 minutos em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. A mistura reacional tornou-se preta e foi evaporada para fornecer produto bruto. Purificação (Cromatografia de S1O2 eluindo com 30% de éter dietílico em diclorometano) forneceu o composto do subtítulo (6,33 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,83 (s, 1H)
f) Metil-3-[3-({1 -[2-(benzilóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin1 (2H)-il]-4-clorobenzoato.
[00601] Uma solução de 3-(3-bromo-2-oxopirazin-1(2/-/)-il)-4-clorobenzoato de metila (Exemplo 330e, 3 g) dissolvida em tolueno (15 mL) foi tratada com /V-etildiisopropilamina (2,99 mL) e 2-(2-(benzilóxi)fenil)propan-2-amina (Exemplo 198d 2,107 g) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 125 °C durante 8 horas em um tubo selado. A
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330/349 mistura reacional foi diluída com água (150 mL), e extraída com acetato de etila (250 mL). O orgânico foi secado (MgSCXi), filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. Purificação (Cromatografia de S1O2 eluindo com 50% de éter dietílico em iso-hexano) forneceu o composto do subtítulo (2,230 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,10 - 7,99 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 5H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 6,73 - 6,64 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,81 (d, 6H)
9) 3-[3-({1 -[2-(Benzilóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1 (2H)il]-4-cloro-N-ciclopropilbenzamida [00602] Uma solução de metil-3-[3-({1-[2-(benzilóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]-4-clorobenzoato (Exemplo 330f, 2,23 g) dissolvida em THF (30 mL) foi tratada com ciclopropilamina (2,261 mL) e 2,0M de cloreto de isopropilmagnésio (11,06 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com cloreto de amônio aquoso (150 mL), e extraída com diclorometano (250 mL). O orgânico foi secado (MgSOA filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtítulo (2,40 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,61 - 8,54 (m, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,09 7,02 (m, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,73 - 6,66 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 1,86 (s, 6H), 0,74 - 0,66 (m, 2H), 0,60 - 0,53 (m, 2H)
h) /V-(sec-butil)-4-cloro-3-[3-{[1 -(2-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino}-2oxopirazin-1 (2H)-il]benzamida [00603] Uma solução de 3-[3-({1-[2-(benzilóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]-4-cloro-/V-ciclopropilbenzamida (Exemplo 330g, 2,23 g) dissolvida em DCM (30 mL) foi tratada com tribrometo de bóro (8,43 mL de 1M de solução em DCM) a 0 °C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água (200 mL), e extraída com diclorometano (250 mL).
Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 334/368
331/349
O orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (50mL) para fornecer o composto do subtítulo (1,760 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 9,59 - 9,50 (m, 1H), 8,62 - 8,53 (m, 1H), 8,03 - 7,94 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,10 7,01 (m, 2H), 6,83 - 6,69 (m, 4H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 1,93 (s, 6H), 0,77 - 0,67 (m, 2H), 0,64 - 0,54 (m, 2H)
i) 4-Cloro-3-[3-({1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropilbenzamida [00604] Uma solução de /V-(sec-butil)-4-cloro-3-[3-{[1 -(2-hidroxifenil)1-metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]benzamida (Exemplo 330h, 1 g) dissolvida em acetonitrila (10 mL) foi tratada com carbonato de potássio (3,15 g)e 1-bromo-2-cloroetano (1,896 mL) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 75 °C durante 10 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura, diluída com água (300 mL), e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi triturado com 50% de éter em iso-hexano para fornecer o composto do subtítulo (1,100 g).
1H RMN δ (DMSO-de) 8,61 - 8,52 (m, 1H), 8,02 - 7,93 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 6,97 - 6,88 (m, 3H), 6,65 (d, 2H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,98-3,89 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 6H), 0,74 - 0,65 (m, 2H), 0,62 - 0,53 (m, 2H)
j) 4-Cloro-N-ciclopropil-3-[3-[(1 -metil-1 -{2-[2-(metilamino)etóxi]fenil}etil)amino]-2-oxopirazin-1(2H)-il]benzamida [00605] Uma solução de 4-cloro-3-[3-({1-[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]-/V-ciclopropilbenzamida (Exemplo 330i, 0,22 g) dissolvida em acetonitrila (3 mL) foi tratada com 40% de metilamina aquosa (0,380 mL). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 16 horas em um tubo selado. A mistura reacional foi filtrada e
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332/349 purificada por HPLC preparativa (Coluna Phenominex Gemini usando 95-5% de gradiente de amônia a 0,2 % aquosa em acetonitrila como eluente). As frações contendo o composto desejado foram evaporadas para fornecer o composto do título (0,087 g).
MS: APCI(+ve) 496 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,62 - 8,52 (m, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,99 - 6,85 (m, 3H), 6,71 (s, 2H), 4,03 - 3,89 (m, 2H), 2,91 - 2,76 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 0,74 - 0,65 (m, 2H), 0,60 - 0,51 (m, 2H) [00606] Os seguintes exemplos 331 a 334 (tabela 15) foram preparados usando um método similar àquele descrito para exemplo 330 usando 4-cloro-3-[3-({1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]-/V-ciclopropilbenzamida (Exemplo 330i) e a amina adequada.
Exemplo 331
4-Cloro-/V-ciclopropil-3-[3-{[1-(2-{2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi}fenil)-1metiletil]amino}-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]benzamida
Exemplo 332
4-Cloro-/V-ciclopropil-3-[3-({1-[2-(2-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}etóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1 (2/-/)-il]benzamida
Exemplo 333
4-Cloro-/V-ciclopropil-3-[3-[(1-{2-[2-(etilamino)etóxi]fenil}-1-metiletil)amino]-2-oxopirazin-1(2/-/)-il]benzamida
Exemplo 334
3- [3-({1 -[2-(2-Aminoetóxi)fenil]-1 -metiletil}amino)-2-oxopirazin-1 (2/-/)-11]-
4- cloro-/V-ciclopropilbenzamida
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Tabela 15
Figure BRPI0813244B1_D0149
Exemplo R MS [M+H]+ m/z 1H RMN δ (DMSO-de)
331 H 526 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,06 - 6,89 (m, 3H), 6,76 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,01 - 2,88 (m, 3H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 0,82 - 0,69 (m, 2H), 0,68 - 0,55 (m, 2H)
332 H n^°h X 1 540 8,65 - 8,56 (m, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,05 - 6,88 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 4,45 - 4,36 (m, 1H), 4,10 - 3,93 (m, 2H), 3,74 - 3,57 (m, 1H), 3,01 - 2,85 (m, 3H), 2,52 - 2,45 (m, 2H), 1,85 (s, 6H), 1,04 (d, 3H), 0,78 - 0,71 (m, 2H), 0,65 - 0,59 (m, 2H)
333 H \ N 510 8,68 - 8,57 (m, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,07 - 6,91 (m, 3H), 6,76 (s, 2H), 4,10 - 3,93 (m, 2H), 3,01 - 2,84 (m, 3H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 1,93 (s, 6H), 0,95 (t, 3H), 0,81 - 0,70 (m, 2H), 0,66 - 0,56 (m, 2H)
334 H \ N 482 8,58 (d, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,99 - 6,85 (m, 3H), 6,65 (s, 2H), 3,95 - 3,79 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 3H), 1,78 (s, 6H), 0,77 - 0,65 (m, 2H), 0,59 - 0,50 (m, 2H)
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Dados de Forma Física
Descrição de Figuras
Figura 1: Padrão de difração de pó de raio-X de Forma A de base livre de Exemplo 167
Figura 2: Padrão de difração de pó de raio-X de Form B de base livre de Exemplo 167
Figura 3: Padrão de difração de pó de raio-X de Forma A de base livre de Exemplo 259
Figura 4: Padrão de difração de pó de raio-X de Forma A de base livre de Exemplo 260
Figura 5: Padrão de difração de pó de raio-X de Forma A de base livre de Exemplo 163
Figura 6: Padrão de difração de pó de raio-X de Form B de base livre de Exemplo 163
Figura 7: Padrão de difração de pó de raio-X de Form C de base livre de Exemplo 163
Figura 8: Padrão de difração de pó de raio-X de Form D de base livre de Exemplo 163
Figura 9: Padrão de difração de pó de raio-X de Forma A de Sal de sacarídeo de Exemplo 163
Figura 10: Padrão de difração de pó de raio-X de Forma A de Sal de tosilato de Exemplo 163
Figura 11: Padrão de difração de pó de raio-X de Form B de Sal de tosilato de Exemplo 163
Figura 12: Padrão de difração de pó de raio-X de Forma A de Sal de cloridrato de Exemplo 163
Detalhes de Instrumento:
[00607] Dados XRPD foram coletados usando uma máquina PANalytical CubiX PRO.
XRPD - PANalvtical CubiX PRO
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335/349 [00608] Dados foram coletados com uma máquina PANalytical CubiX PRO em configuração θ - 2Θ na faixa de varredura de 2o a 40° 2Θ comO exposição de 100 segundos por incremento de 0,02°. Os raios-X foram gerados por um tubo de foco fino longo de cobre operado a 45kV e 40mA. O comprimento de onda dos raios-X de cobre era 1,5418 Â . Os dados foram coletados em portadores de base zero nos quais ~ 2 mg do composto foram colocados. O portador foi feito de um único cristal de silicone, que foi cortado ao longo de um plano de não difração e em seguida polido em um acabamento oticamente plano. Os raios-X incidentes nesta superfície foram negados por extinção Bragg.
[00609] Termogramas DSC foram medidos usando um calorímetro de varredura diferencial TA Q1000, com panelas de alumínio e tampas perfuradas. Os pesos da amostra variaram entre 0,5 a 5mg. O procedimento foi realizado sob um fluxo de gás de nitrogênio (50ml/min) e a temperatura estudada de 25 a 300°C em uma faixa constante de aumento de temperatura de 10°C por minuto.
[00610] Perfis GVS foram medidos usando um instrumento Dynamic Vapour Sorption DVS-1. A amostra sólida de aproximadamente 1-5 mg foi colocada em um vaso de vidro e o peso da amostra foi registrado durante um método de etapa de ciclo dual (40 a 90 a 0 a 90 a 0% de umidade relativa (RH), em etapas de 10% de RH).
Preparação de base livre de Exemplo 167: Forma A cristalina de NCiclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00611 ] 3-(3-(1 -(2-(2-Cloroetóxi)fenil)ciclopropilamino)-2-oxopirazin1(2H)-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida (Exemplo 167e, 5,00 g) dissolvida em dioxano (15 mL) foi tratada com metilamina (15 mL de uma solução a 40 % em peso em água). A suspensão resultante foi agitada a 100 °C durante 4 horas em uma autoclave. A solução foi evaporada
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336/349 até a secura. O produto bruto foi purificado (Cromatografía de S1O2, eluindo com uma mistura de 5:1:94 (v/v) de metanol: trietilamina : diclorometano respectivamente). O produto contendo frações foi evaporado em vácuo e novamente purificado por RPHPLC (Coluna Xterra , 95-5% de gradiente de amônia a 0,2 % aquosa em acetonitrila como fase móvel). O produto contendo frações foram combinados e secados por congelamento para deixar um sólido. Trituração com éter dietílico seguida por secagem em vácuo durante a noite forneceu o composto do título como um pó branco (3,14 g).
1H RMN consistente com aquela descrita acima no exemplo 167
MS: APCI(+ve) 474 (M+H)+.
Análise Elementar - Encontrada (calculada): %C:68,0 (68,5); %H:6,7 (6,6); %N:14,2 (14,8).
Análise de base livre de Exemplo 167: Forma A cristalina de N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida [00612] Uma amostra de Forma A cristalina de exemplo 167 obtida pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD, DSC e GVS. [00613] A temperatura de fusão de Forma A cristalina de exemplo 167 como determinado por DSC forneceu um único evento endotérmico, ocorrendo a 166 °C C (± 2 °C C), com a captação de água de 1% (±0,2%) entre RH de 0% - 80%, como medido por GVS. Um padrão de difração XRPD de Forma A cristalina de exemplo 167 é apresentado na figura 1.
Preparação e Análise de Base Livre do Exemplo 167: Forma B Cristalina de N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00614] Uma amostra de forma B cristalina do exemplo 167 foi obtida por suspensão da forma A cristalina do exemplo 167 em dioxano em
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337/349 temperatura ambiente (~25 °C C) e foi analisada por XRPD.
[00615] Um padrão de difração de XRPD de forma B cristalina do exemplo 167 é apresentado na figura 2.
Preparação de Base Livre de Exemplo 259: Forma A Cristalina de Ν-εϊ(:ΙορΓορΙΙ-3-ΑιιθΓθ-4-πΐ6ΪΐΙ-5-[3-[[1-[2-[2-(πΐ6Ϊΐΐ3πιΙηο)6ΪόχΙ]Τ6nil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]- benzamida.
[00616] 3-[3-[[1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida (Exemplo 259d, 10 g) em dioxano (25 mL) foi tratada com metilamina (15 mL de uma solução aquosa a 40% em peso). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 16 horas no tubo selado. A mistura reacional foi resfriada, filtrada e os solventes removidos em vácuo para fornecer o produto bruto (~10
g). O produto bruto (~8,0g) foi purificado por RPHPLC (Coluna Waters X-Bridge, gradiente de 95-5% de amônia a 0,2% aquosa em acetonitrila como fase móvel). As frações contendo o produto foram combinadas, evaporadas e trituradas com éter dietílico durante a noite. O sólido branco foi coletado por filtração e secado em vácuo para produzir o composto do título (4,14 g).
RMN consistente com aquela descrita acima no exemplo 259.
MS: APCI(+ve) 492 (M+H)+.
Análise Elementar - Encontrado (calculado): %C: 65,9 (66,0); %H:6,1 (6,2); %N:14,2 (14,3).
Análise de Base Livre de Exemplo 259: Forma A Cristalina de Nciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)-pirazinil]- benzamida.
[00617] Uma amostra de forma A cristalina do exemplo 259 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD, DSC e GVS.
[00618] A temperatura de fusão da forma A cristalina do exemplo 259 como determinado por DSC forneceu um único evento endotérmico,
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338/349 ocorrendo a 163 °C C (± 2 °C C), com uma captação de água de 0,4% (±0,2%) entre RH de 0% - 80%, como medido por GVS. Um padrão de difração de XRPD de forma A cristalina do exemplo 259 é apresentado na figura 3
Preparação de Base Livre de Exemplo 260: Forma A Cristalina de N-ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida.
[00619] 3-[3-[[1 -[2-(2-cloroetóxi)fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2H)pirazinil]-/V-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-benzamida (Exemplo 259d, 5 g) e etanolamina (6,1 mL) foram aquecidas a 100 °C em dioxano (20 mL) no tubo selado durante 16 horas. Purificação da solução resfriada por HPLC preparativa (Coluna Xterra, eluindo com um gradiente de acetonitrila em 0,2% (v/v) amônia aquosa) forneceu o produto do título (2,95
g) após remoção do solvente em vácuo e trituração com iso-hexano / éter dietílico (1:1 80mL).
MS: APCI(+ve) 522 (M+H)+.
1H RMN δ (DMSO-de) 8,46 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,19 (1H, t), 6,95 (1H, d), 6,92 - 6,80 (2H, m), 6,74 (1H, d), 4,44 (1H, s), 4,06 (2H, t), 3,51 - 3,43 (2H, m), 3,42 - 3,30 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,90 - 2,77 (1H, m), 2,69 (2H, t), 1,97 (3H, s), 1,27 -1,01 (4H, m), 0,75 - 0,63 (2H, m), 0,57 - 0,50 (2H, m).
Análise Elementar - Encontrado (calculado): % C: 63,8 (64,5); H:6,3 (6,2); N:13,0 (13,4).
Análise de Base Livre do Exemplo 260: Forma Cristalina A de NCiclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida.
[00620] Uma amostra de forma A cristalina de exemplo 260 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD, DSC e GVS. [00621 ] A temperatura de fusão de forma A cristalina de exemplo 260 como determinado por DSC forneceu um único evento endotérmico,
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339/349 ocorrendo a 206 °C C (± 2 °C C), com uma captação de água de 1,2% (±0,2%) entre RH de 0% - 80%, como medido por GVS. Um padrão de difração de XRPD de forma A cristalina do exemplo 260 é apresentado na figura 4.
Preparação de Forma A Cristalina de Base Livre do Exemplo 163: Forma A Cristalina de N-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00622] A A/-ciclopropil-3-(3-(2-(2-hidroxifenil)propan-2-ylamino)-2oxopirazin-1(2H)-il)-4-metilbenzamida (Exemplo 134, 4,3 g) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,84 g) seguido por 2cloroetil(metil)carbamato de benzila (2,69 g) e a reação aquecida a 85 °C durante 16 horas sob nitrogênio. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dividido entre água (20 mL) e DCM (20mL). A camada aquosa foi separada e novamente extraída em DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram evaporados para deixar 2-(2-(2-(4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)-3-oxo-3,4-di-hidropirazin-2-ilamino)propan-2-il)fenóxi)etil(metil)carbamato de benzila bruto (3,50 g) como uma goma. Etanol (150 mL) e P/C (0,611 g de 5%) foram adicionados e a reação agitada sob atmosfera de H2 (2 bar) durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite (lavando a almofada com alíquotas de etanol) e os filtrados combinados evaporados para deixar o produto bruto (2,1 g). A recristalização de acetato de etila forneceu o produto do título (1,15 g) como um sólido branco.
MS: APCI(+ve) 476 (M+H)+.
Análise de Forma A Cristalina de Base Livre do Exemplo 163: Forma A Cristalina de N-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00623] Uma amostra de forma A cristalina do exemplo 163 obtido
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340/349 pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medido usando Philips X-Pert MPD), DSC e GVS. A forma cristalina foi suspensa em n propilacetato, éter butílico terciário de metila e tolueno, sem nenhuma mudança na forma do cristal.
[00624] A temperatura de fusão de forma A cristalina do exemplo 163 como determinado por DSC forneceu um evento endotérmico duplo, ocorrendo a 155 °C C (1 0 início) e 236 °C C (2o início) (± 2 °C C). Determinação de GVS forneceu 5% de aumento de peso (% peso/peso) a 80% de RH (±0,2%).
[00625] Um padrão de difração de XRPD de forma A cristalina do exemplo 163 é apresentado na figura 5.
Preparação de Forma B Cristalina de Base Livre do Exemplo 163: Forma B Cristalina de N-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00626] 3-[3-[[1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida (Exemplo 198e, 17,5 g) em dioxano (50 mL) foi tratada com solução de metilamina a 40% (50 mL) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida no sistema selado a 100 °C durante 4 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a solução foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (S1O2, eluente 10% de metanol em diclorometano e 1 % de trietilamina). Evaporação das frações relevantes até a secura e trituração do resíduo em éter dietílico forneceu um sólido que foi filtrado e secado para fornecer o composto do título (12,5g) como um sólido esbranquiçado.
MS: APCI(+ve) 476 (M+H)+.
Análise de Forma B Cristalina de Base Livre do Exemplo 163: Forma B Cristalina de N-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2
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341/349 (metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00627] Uma amostra de forma B cristalina do exemplo 163 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medido usando PANalytical CubiX PRO), DSC e GVS.
[00628] A temperatura de fusão de forma B cristalina do exemplo 163 como determinado por DSC forneceu um evento endotérmico duplo, ocorrendo a 162 °C C e 225 °C C (± 2 °C C). Determinação de GVS forneceu 4,3% de aumento de peso (% peso/peso) a 80% de RH (±0,2%).
[00629] Um padrão de difração de XRPD de forma B cristalina do exemplo 163 é apresentado na figura 6.
Preparação de Forma C Cristalina de Base Livre do Exemplo 163: Forma C Cristalina de /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00630] 3-[3-[[1 -[2-(2-Cloroetóxi)fenil]-1 -metiletil]amino]-2-oxo1(2/-/)-pirazinil]-/V-ciclopropil-4-metil-benzamida (Exemplo 198e, 17,5 g) em dioxano (50 mL) foi tratada com solução de metilamina a 40% (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida no sistema selado a 100 °C durante 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (S1O2, eluente 10% de metanol em diclorometano e 1 % de trietilamina). Evaporação das frações relevantes até a secura e trituração do resíduo em éter dietílico forneceu um sólido que foi filtrato. O filtrado foi coletado e evaporado. Este resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters X-Terra usando um gradiente 95-5% de amônia a 0,2% aquosa em acetonitrila como eluente). As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a se
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342/349 cura. Outra purificação por HPLC preparativa (coluna fenomenex, amônia a 0,2% aquosa em acetonitrila como eluente) e secagem por congelamento das frações relevantes forneceu um sólido. Este material secado por congelamento facilmente dissolveu-se em acetato de etila (30mL) em temperatura ambiente e após agitar durante 1 hora algum sólido precipitou-se . A mistura foi então aquecida a 85 °C C durante 1 hora para realizar dissolução e em seguida resfriada e agitada em temperatura ambiente durante 1 semana. O sólido foi filtrado e secado em vácuo a 40 °C C para produzir o composto do título (2,20 g).
Análise de Forma C Cristalina de Base Livre do Exemplo 163: Forma C Cristalina de /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00631] Uma amostra de forma C cristalina do exemplo 163 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medido usando PANalytical CubiX PRO), DSC e GVS.
[00632] A temperatura de fusão de forma C cristalina do exemplo 163 como determinado por DSC forneceu um único evento endotérmico, ocorrendo a 168 °C C (± 2 °C C). A determinação de GVS forneceu 0,3% de aumento de peso (% peso/peso) a 80% de RH (± 0,2%).
[00633] Um padrão de difração de XRPD de forma C cristalina do exemplo 163 é apresentado na figura 7.
Preparação e Análise de Forma D Cristalina de Base Livre do Exemplo 163: Forma D Cristalina de /V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00634] Forma B Cristalina de /V-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida foi suspensa em acetato de etila durante 1 semana. O sólido foi filtrado e secado em vácuo a 40 °C para fornecer o composto do título.
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343/349 [00635] Uma amostra desta forma D cristalina do exemplo 163 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medido usando PANalytical CubiX PRO).
[00636] Um padrão de difração de XRPD de forma D cristalina do exemplo 163 é apresentado na figura 8.
Preparação e Análise de Forma A Cristalina de Sal de Sacarídeo do Exemplo 163: Forma A Cristalina de Sal de Sacarídeo de N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00637] /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida foi dissolvida em metanol, tratada com sacarina (1 equiv), evaporada até a secura e suspensa em acetonitrila (0,5 mL) durante 1 semana. A mistura foi centrifugada e o sólido filtrado para fornecer o composto do título. Uma amostra de forma A cristalina de sal de sacarídeo de exemplo 163 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medido usando Philips X-Pert MPD) e DSC.
[00638] A temperatura de fusão de forma A cristalina de sal de sacarídeo de exemplo 163 como determinado por DSC forneceu três eventos endotérmicos, ocorrendo a 148 °C C, 167 °C C e 207 °C C (± 2 °C C).
[00639] Um padrão de difração de XRPD de forma A cristalina de sal de sacarídeo de exemplo 163 é apresentado na figura 9.
Preparação e Análise de Forma A Cristalina de Sal de Tosilato de Exemplo 163: Forma A Cristalina de Sal de Tosilato de N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00640] /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida foi dissolvida em metanol, tratada com ácido p-toluenossulfônico (1 equiv), evaPetição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 347/368
344/349 porada até a secura e suspensa em acetonitrila (0,5 mL) durante 1 semana. A mistura foi centrifugada e o sólido filtrado para fornecer o composto do título.
[00641] Uma amostra de Forma A cristalina de sal de tosilato de exemplo 163 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medido usando Philips X-Pert MPD), DSC e GVS.
[00642] A temperatura de fusão de Forma A cristalina de sal de tosilato de exemplo 163 como determinado por DSC forneceu um único evento endotérmico, ocorrendo a 206 °C C (± 2 °C C). Determinação de GVS forneceu 0,1% de aumento de peso (% peso/peso) a 80% de RH (± 0,2%).
[00643] Um padrão de difração de XRPD de Forma A cristalina de sal de tosilato de exemplo 163 é apresentado na figura 10.
Preparação e Análise Forma B Cristalina de Sal de Tosilato de Exemplo 163: Forma B Cristalina de Sal de Tosilato de N-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00644] A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida foi dissolvida em metanol, tratada com ácido p-toluenossulfônico (1 equiv), evaporada até a secura e suspensa em THF (0,5 mL) durante 1 semana. A mistura foi centrifugada e os sólidos filtrados para fornecer o composto do título.
[00645] Uma amostra de forma B cristalina de sal de tosilato de exemplo 163 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por
XRPD (medida usando Philips X-Pert MPD) e DSC.
[00646] A temperatura de fusão da forma B cristalina de sal de tosilato de exemplo 163 como determinado por DSC forneceu três eventos endotérmicos, ocorrendo a 88 °C C, 166 °C C e 177 °C C (± 2 °C C) [00647] Um padrão de difração de XRPD de forma B cristalina de sal
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345/349 de tosilato de exemplo 163 é apresentado na figura 11.
Preparação e Análise de Forma Cristalina A de sal de cloridrato de exemplo 163: Forma Cristalina A de sal de cloridrato de N-ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida.
[00648] /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida foi dissolvida em metanol, tratada com HCI a 4N em dioxano (excesso), evaporada até a secura e suspensa em THF (0,5 mL) durante 1 semana. A mistura foi centrifugada e os sólidos filtrados para fornecer o composto do título.
[00649] Uma amostra de polimorfo A de sal de HCI de exemplo cristalino 163 obtido pelo procedimento descrito acima foi analisada por XRPD (medido usando Philips X-Pert MPD) e DSC.
[00650] A temperatura de fusão de polimorfo A de sal de HCI de exemplo 163 como determinado por DSC forneceu três eventos endotérmicos, ocorrendo a 43 °C C, 90 °C C e 177 °C C (± 2 °C C) [00651] Um padrão de difração de XRPD de polimorfo A de sal de HCI de exemplo 163 é apresentado na figura 12.
Análise farmacológica [00652] A capacidade dos compostos de fórmula (I) para inibir a p38 cinase pode ser determinada usando o seguinte ensaio biológico: Ensaio de Enzima P38 Alfa [00653] Os ensaios de enzima foram realizados em polipropileno placas de 96 poços. As seguintes soluções foram adicionadas a cada poço; 10 pL de diluições de composto em tampão de ensaio (20 mM de HEPES pH 7,4, contendo 20 mM de acetato de magnésio, 0,005% (peso/volume) de Tween-20, 10 mM de DTT) contendo 1% (v/v) DMSO ou tampão de ensaio contendo 1% (v/v) DMSO sozinho, 70 pL de tampão de ensaio contendo 36 nM de substrato (biotinilado-ATF2) e 10 pL
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346/349 de uma diluição apropriada de rotulado por 6His p38a recombinante ativo humano. Dependendo da batelada de p38, uma diluição apropriada foi tipicamente uma solução a 5 nM para fornecer uma concentração de enzima final de 0,5 nM. Neste estágio, poços de controle de base também receberam 50 μΙ_ de tampão de extinção AlphaScreen (10 mM de HEPES pH 7,4 contendo 100 mM de EDTA, 0,2% (peso/volume) albumina de soro bovino). A placa foi coberta, pré-incubada durante 4 horas a 37°C e a reação da enzima iniciada pela adição de 10 pL 1 mM de ATP. Após incubação durante mais 45 minutos a 37°C, a reação foi interrompida pela adição de 50 μΙ_ de reagente de extinção e 50 μΙ_ da mistura reacional extinta transferida para uma placa de 96 poços opaca. Reagente de detecção, 25 pL de 10 mM de HEPES pH 7,4 contendo 100 mM de EDTA, 0,2% (peso/volume) albumina de soro bovino, 0,3 nM de anticorpo antifosfoATF2 e 25 pg/mL de aceptor de proteína A AlphaScreen e contas doadoras, foram adicionados a todos os poços em uma sala escura, a placa selada e deixada no escuro durante entre 5 e 24 horas antes das leituras AlphaScreen serem feitas usando uma leitora Perkin Elmer EnVision. Os compostos dos exemplos mostram maior do que ou igual a 50% de inibição de p38a e/ou ρ38β em concentrações menores do que 10 pM.
[00654] A seguinte tabela mostra as figuras de pICso para os compostos da presente invenção.
Exemplo número pICso Exemplo número pICso Exemplo número pICso Exemplo número pICso
1 7,4 83 7,7 165 9,3 247 9,8
2 6,4 84 8,6 166 7,6 248 10
3 6,1 85 6,4 167 9,7 249 9,9
4 6,1 86 8,1 168 9,9 250 9,7
5 5,9 87 7,7 169 9,9 251 10,1
6 6,5 88 6,4 170 8,9 252 10,1
7 6,2 89 7,6 171 8,8 253 10,2
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Exemplo número pICso* Exemplo número pICso* Exemplo número pICso* Exemplo número pICso*
8 6,4 90 6,4 172 9,6 254 10,2
9 6,3 91 7,9 173 9 255 10,2
10 7,3 92 7,6 174 8,9 256 10,5
11 7,6 93 6,9 175 9 257 10,3
12 7 94 7,5 176 8,7 258 10,4
13 7,2 95 7,7 177 9 259 10
14 6 96 8,5 178 8,8 260 10,3
15 7,8 97 8,7 179 8,9 261 10,5
16 6,7 98 7,8 180 9,6 262 10,2
17 6,6 99 7,1 181 9,2 263 10,3
18 8,2 100 7,3 182 9 264 10,1
19 6,6 101 7,4 183 9 265 9,7
20 6,1 102 6,3 184 8,7 266 9,4
21 6,7 103 6,1 185 9,1 267 9,5
22 7 104 7,2 186 9 268 10
23 6,9 105 6,2 187 9,8 269 9,9
24 6,3 106 6,2 188 9,2 270 9,9
25 5,5 107 6,1 189 9,2 271 9,9
26 7,8 108 6,3 190 9 272 8,5
27 6,4 109 7,2 191 9,6 273 9
28 6,2 110 6,7 192 9,2 274 8,7
29 7 111 7,1 193 9,3 275 8,6
30 6,9 112 9,4 194 9,1 276 8,8
31 7 113 9,8 195 8,8 277 8,5
32 6,8 114 6,6 196 8,9 278 9,9
33 7,5 115 6,9 197 9 279 10,1
34 6,4 116 6,4 198 9,6 280 10,1
35 6,6 117 6,8 199 9,1 281 10,4
36 6,8 118 7,3 200 9,2 282 10,3
37 6,1 119 6,6 201 9,1 283 9,7
38 8,9 120 6,4 202 9,2 284 9,5
39 7,5 121 6 203 8,9 285 9,6
40 6,7 122 5,6 204 9,8 286 9,3
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Exemplo número pICso* Exemplo número pICso* Exemplo número pICso* Exemplo número pICso*
41 7 123 7 205 9 287 9,3
42 6,4 124 6,9 206 9,3 288 8,4
43 7,1 125 6,2 207 8,9 289 8,9
44 7,6 126 8,1 208 9,1 290 8,5
45 6,5 127 7,3 209 8,9 291 8,5
46 8 128 8,2 210 9,5 292 8,4
47 7,2 129 7,7 211 9,6 293 9,5
48 7,5 130 8,2 212 9,6 294 10
49 6,9 131 7,6 213 9,9 295 9,5
50 7 132 7,5 214 9,1 296 9,1
51 7,5 133 6,8 215 9,6 297 9,4
52 6,3 134 8,9 216 9,4 298 10,2
53 7,4 135 9,5 217 9,6 299 10
54 6,5 136 8,6 218 9,1 300 10,3
55 6,5 137 8,1 219 9,3 301 10,1
56 6,4 138 8,9 220 8,3 302 10
57 7,1 139 8,7 221 6,7 303 10,1
58 7 140 8,6 222 9 304 10,2
59 7,2 141 8,8 223 8,1 305 9,9
60 7,3 142 8,8 224 8,4 306 10,1
61 6,3 143 8,8 225 8,2 307 10,3
62 7 144 7,9 226 6,6 308 10,4
63 6,3 145 8,2 227 8,5 309 10,2
64 6,8 146 8,9 228 6,8 310 10
65 7 147 9 229 8,6 311 10,1
66 6,5 148 8,1 230 10 312 9,8
67 6,6 149 8,9 231 9,9 313 9,9
68 7,6 150 7,9 232 9,1 314 10,4
69 6,2 151 9,1 233 9,9 315 10
70 6,8 152 8,9 234 10,3 316 10,4
71 6,8 153 9,2 235 9,7 317 10,1
72 7,2 154 9 236 10 318 8,2
73 7,1 155 9,1 237 9,9 319 8,1
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Exemplo número pICso* Exemplo número pICso* Exemplo número pICso* Exemplo número pICso*
74 6,7 156 8,9 238 9,7 320 9,5
75 7,1 157 9 239 9,6 321 9,7
76 6,8 158 9 240 8,8 322 9,8
77 7,5 159 9,6 241 9,5 323 9,5
78 7,8 160 9,8 242 9,7 324 8,1
79 7,7 161 9,2 243 9,4 325 8,9
80 7,9 162 9,4 244 9,2 326 7,6
81 6,3 163 9,6 245 9,5 327 8
82 7,5 164 9,6 246 9,8 328 9
329 9,6 330 9,4 331 9,6 332 9,7
333 9,5 334 9,3
* O desvio padrão do ensaio de inibição de enzima p38 é entre 0,2 e 0,3 unidade log. Os valores plC50 na tabela acima são médias de determinações replicadas que estavam dentro de 2 x SD (95% de confidência) uma da outra.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente caracterizado pelo fato de que:
    R1 e R2 são independentemente selecionados de H, (C-iC4)alquila e F;
    R22 e R23 são cada independentemente selecionados de H e (Ci-C6)alquila;
    ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam um (C3-C4)cicloalquila;
    R26 é (Ci-C6)alcóxi que pode ser opcionalmente substituído com NR34R35; e
    R34 e R35 são independentemente selecionados de H e (C-iC6)alquila em que a referida (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituída por OH.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de :
    /V-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1 -metil-1 -[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
    A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida
    N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metilbenzamida
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    2/4
    N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metilbenzamida
    N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etóxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metilbenzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]- benzamida /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida
  3. 3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]-1-metiletil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
    3-[3-({1-[2-(2-Aminoetóxi)fenil]ciclopropil}amino)-2-oxopirazin-1(2H)-il]-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida e
    /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etóxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 355/368
    3/4 pelo fato de ser /V-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-benzamida como base livre.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser /V-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etóxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2/-/)-pirazinil]-4-metilbenzamida como base livre.
  7. 7. Uso de um composto de fórmula (IA) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
  8. 8. Uso de um composto de fórmula (IA) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma.
  9. 9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (IA) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto de fórmula (VA) ou um sal do mesmo (VA) caracterizado pelo fato de que:
    Petição 870190000334, de 03/01/2019, pág. 356/368
    4/4
    W1 é OH ou (Ci-C4)alcóxi;
    R1 e R2 são conforme definidos na reivindicação 1;
    R4 é H ou Br;
    R22 e R23 cada independentemente representa metila, ou R22 e R23 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados formam um anel ciclopropila; e
    R26 é selecionado de OH, OCH2Ph ou OCH2CH2CI.
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