PT1741447E - Combinações que compreendem o inibidor da dipeptidilpeptidase-iv - Google Patents
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Description
ΡΕ1741447 1 DESCRIÇÃO "COMBINAÇÕES QUE COMPREENDEM O INIBIDOR DA DIPEPTIDILPEPTIDASE—IV" A invenção refere-se a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, res-pectivamente, que compreende um inibidor da dipeptidil-peptidase-IV (DPP-IV) e pelo menos mais um composto antidiabético, que consiste em insulina, para utilização simultânea, separada ou sequencial, especialmente na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de estados mediados pela dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), em particular diabetes, mais particularmente diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteoporose; a utilização de tal combinação para a preparação de uma preparação farmacêutica para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de tais estados. A DDP-IV é responsável por inativar GLP-1. Mais particularmente, a DDP-IV gera um antagonista do receptor de GLP-1 e portanto encurta a resposta fisiológica a GLP-1. GLP-1 é um estimulante principal da secreção de insulina pancreática e tem efeitos benéficos diretos na eliminação de glucose. 2 ΡΕ1741447 A diabetes mellitus não dependente de insulina (diabetes mellitus tipo 2) é caracterizada tanto pela resistência aumentada da insulina periférica como pela secreção anormal de insulina. São reconhecidas pelo menos três anomalias na secreção de insulina: na primeira fase, a secreção de insulina é perdida e na segunda fase tanto é retardada como inadequada face aos níveis de glucose em circulação. São conhecidas várias entidades metabólicas, hormonais e farmacológicas que estimulam a secreção de insulina incluindo a glucose, aminoácidos e péptidos gastrointestinais. A "Diabetes Control and Complications Trial" (DCCT) estabeleceu que o abaixamento da glucose no sangue está associada a decréscimos no início e progressão de complicações microvasculares diabéticas (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). A IGT é uma deficiência de homeostase da glucose muito relacionada com a diabetes mellitus tipo 2. Ambos os estados conduzem a um elevado risco de doença macrovascular. Consequentemente, um foco terapêutico é na optimização e potencial normalização do controlo da glicémia em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente glucose no plasma em jejum, ou IGT. Presentemente, os agentes disponíveis necessitam de ser melhorados de forma a atender melhor a este desafio terapêutico. A presente invenção relaciona-se com uma combinação que compreende um inibidor da DPP-IV de acordo com a 3 ΡΕ1741447 reivindicação 1 na forma livre ou de um sal farmaceu-ticamente aceitável, e a insulina ou o sal farmaceu-ticamente aceitável de um tal composto e opcionalmente pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável; para utilização simultânea, separada ou sequencial. 0 inibidor da DPP-IV de acordo com a invenção é não peptidico.
Os inibidores da DPP-IV estão apresentados de forma genérica e especifica em WO 98/19998, DE 196 16 466 Al, WO 00/34241 e WO 95/15309. DPP728 e LAF237 são especificamente reveladas no Exemplo 3 de WO 98/19998 e no Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente.
Estão igualmente incluídos os respectivos estereoisómeros bem como os correspondentes polimorfos, e.g., modificações cristalinas, as quais estão incluídas nos documentos de patentes citados. O inibidor da DPP-IV é a (S)-1-[(3-hidroxi-l-amandantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina. O termo "prevenção" significa administração profiláctica da combinação a pacientes saudáveis para evitar o surto dos estados mencionados aqui. Além disso, o termo "prevenção" significa administração profiláctica de tal 4 ΡΕ1741447 combinação a pacientes que estão numa pré- fase dos estados, especialmente diabetes, a serem tratados. 0 termo "atraso na progressão" utilizado aqui significa a administração da combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, a pacientes que estão numa pré-fase do estado, especialmente diabetes, a ser tratado em cujos pacientes é diagnosticada uma pré-forma do correspondente estado. A estrutura dos agentes ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição atual do compêndio normalizado "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g., Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). 0 seu correspondente conteúdo é assim aqui incorporado por citação. Qualquer pessoa especialista na técnica está totalmente capacitada para identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, igualmente capacitada para preparar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste normalizados, tanto in vitro como in vivo.
Os compostos a serem combinados podem estar presentes como sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes compostos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes podem também ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos possuindo um grupo ácido (por 5 ΡΕ1741447 exemplo COOH) podem também formar sais com bases. Por exemplo, os compostos a serem combinados podem estar presentes como um sal de sódio, como um maleato ou como um dicloridrato. A substância ativa ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável poderão ser também utilizados na forma de um hidrato ou incluir outros solventes utilizados para cristalização. 0 composto antidiabético, insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto, será referido de aqui em diante como PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
Uma preparação combinada a qual compreende um inibidor da DPP-IV na forma livre ou de sal farmaceu-ticamente aceitável e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional e opcionalmente pelo menos um, i.e., um ou mais, e.g., dois, excipientes farmaceuticamente aceitáveis para utilização simultânea, separada ou sequencial é especialmente um "conjunto {kit) de partes" no sentido de que os componentes, um inibidor da DPP-IV na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional, podem ser doseados de forma independente ou por utilização de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos componentes, i.e., a diferentes pontos de tempo ou simultaneamente. As partes do conjunto (kit) podem em seguida, e.g., ser administradas de forma simultânea ou cronologicamente alternada, ou seja em diferentes pontos de 6 ΡΕ1741447 tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do conjunto (kit) de partes. Preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de tal forma que o efeito na doença ou no estado tratado na utilização combinada das partes é superior ao efeito que seria obtido pela utilização de um só de qualquer um dos componentes. Preferencialmente, existe pelo menos um efeito benéfico, e.g., uma potenciação mútua do efeito de um inibidor da DPP-IV na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional, efeitos adicionalmente vantajosos, menos efeitos secundários, um efeito terapeuticamente combinado numa dosagem não efetiva de cada um dos componentes, e especialmente uma sinergia, e.g., um efeito mais do que aditivo, entre o inibidor da DPP-IV na forma livre ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional. A natureza dos estados mediados pela DPP-IV, especialmente a diabetes, estados de deficiente glucose no plasma em jejum e IGT é multifactorial. Sob certas circunstâncias, poderão ser combinados fármacos com diferentes mecanismos de ação. No entanto, só a consideração de qualquer combinação de fármacos possuindo diferentes modos de ação mas atuando na área semelhante não conduz necessariamente a combinações com efeitos vantajosos.
De tudo o mais surpreendente é o resultado experimental de que a administração combinada de um inibidor da 7 ΡΕ1741447 DPP-IV e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional resulta não só num efeito terapêutico benéfico, especialmente sinergético como também em benefícios adicionais resultantes do tratamento de combinação tais como um surpreendente prolongamento de eficácia, uma variedade mais alargada de tratamento terapêutico e efeitos benéficos surpreendentes em doenças e estados associados a diabetes, e.g., menor ganho de peso.
Outros benefícios são a possibilidade de utilização de doses menores dos fármacos individuais a serem combinados de acordo com a presente invenção para reduzir as dosagens, por exemplo, as dosagens não só necessitam frequentemente de serem menores mas serem também aplicadas menos frequentemente de modo a diminuir a incidência de efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e requisitos dos pacientes a serem tratados.
Pode ser demonstrado por modelos de teste estabelecidos e especialmente por aqueles testes descritos aqui que a combinação do inibidor de DPP-IV, (S)—1— [ (3 — hidroxi-l-amandantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional resulta numa prevenção mais efetiva ou preferencialmente tratamento de estados mediados por DPP-IV, em particular diabetes, especialmente diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente glucose no plasma em jejum e estados de IGT. ΡΕ1741447 A pessoa especialista na técnica pertinente está totalmente capacitada para selecionar um modelo de teste animal relevante para provar as indicações terapêuticas e efeitos benéficos indicados até aqui ou daqui em diante. A atividade farmacológica poderá, por exemplo, ser demonstrada seguindo essencialmente um procedimento de teste in vivo em murganhos ou num estudo clinico como se descreve de aqui em diante.
Teste in vivo em murganhos para controlar a glucose no sangue
Murganhos ICR-CDI (machos, cinco semanas de idade, peso corporal: cerca de 20 g) estão em abstinência de comida durante 18 horas e em seguida são utilizados como sujeitos de teste. A combinação de acordo com a presente invenção e as substâncias ativas sozinhas são suspensas em solução tampão de CMC a 0,5% - cloreto de sódio 14 M (pH 7,4) . A solução assim obtida é administrada de forma oral em quantidades de volume fixas aos sujeitos de teste. Após um tempo pré-determinado, é determinado o decréscimo de percentagem de glucose no sangue contra o grupo de controlo.
Estudo clínico em grupo paralelo aleatório duplamente cego em sujeitos com diabetes mellitus tipo 2 controlada de forma inadequada somente através da dieta
Este estudo prova em particular a sinergia de uma preparação combinada ou composição farmacêutica, respecti- 9 ΡΕ1741447 vamente. Os efeitos benéficos em estados mediados por DPP-IV, em particular diabetes mellitus tipo 2 podem ser determinados diretamente através dos resultados deste estudo ou por alterações na concepção do estudo as quais são conhecidas como tal por uma pessoa especialista na técnica. 0 estudo é, em particular, adequado para comparar os efeitos de monoterapia com um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO com aqueles de uma combinação de inibidor da DPP-IV mais um daqueles compostos do controlo da glicémia.
Os sujeitos escolhidos para este ensaio são aqueles com um diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que não chegaram perto da normoglicémia (HbAic < 6,8 %) só com a dieta. Os efeitos no controlo da glicémia conseguidos com a monoterapia com DPP-IV, monoterapia com um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO e a terapia de combinação de DPP-IV mais um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO são determinados neste estudo depois de 24 semanas com o controlo conseguido em placebo, continuando todos os sujeitos com a mesma dieta como no período antes do tratamento. As medições de controlo de glicémia são validadas substituindo os pontos extremos para o tratamento da diabetes. A medição de HbAic é a única medição de confiança para avaliar o controlo de glicémia (D. Goldstein et al., Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909) e é a resposta primária variável neste estudo. Uma vez que a glicosilação da hemoglobina é determinada pela concentração da glucose no tempo em que cada glóbulo vermelho de sangue 10 ΡΕ1741447 é formado, HbAic providencia uma estimativa da média da glucose no sangue para os três meses anteriores.
Antes de se iniciar com o tratamento duplamente cego durante 24 horas, os sujeitos são administrados durante quatro semanas com placebos que se assemelham ao ini-bidor da DPP-IV, e.g., DPP728 e LAF237, antes do pequeno-almoço, almoço e jantar e com os placebos semelhantes a um ou mais dos PARCEIROS DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (período I). Por exemplo, se for escolhida para o estudo a acarbose como inibidora de α-glucosidase, o placebo que se assemelha à acarbose é administrado preferencialmente juntamente com o primeiro pedaço das refeições tomadas ao pequeno-almoço, almoço e jantar no período I. Se for escolhido para o estudo o antidiabético repaglinida derivada do ácido fenilacético, os placebos semelhantes a repaglinida são preferencialmente administrados mais tarde durante o pequeno- almoço, almoço ou jantar durante o período I. Se for escolhido para o estudo o antidiabético tiazolidinediona troglitazona, os placebos semelhantes a troglitazona são preferencialmente administrados no período I apenas com o pequeno- almoço. Se for escolhida para o estudo o antidiabético nateglinida derivado da D-fenilalanina, os placebos semelhantes são administrados preferencialmente antes do pequeno-almoço, almoço e jantar no período I. Se for escolhida para o estudo a metformina, os placebos semelhantes são administrados preferencialmente antes do pequeno-almoço e do jantar. 11 ΡΕ1741447
Os sujeitos são em seguida separados em quatro grupos de tratamento para o estudo duplamente cego de 24 semanas (período II) como se apresenta nas Tabelas 1 a 5 no caso em que se escolheu DPP728 como o inibidor da DPP-IV e é escolhido como o parceiro de combinação um dos fármacos incluindo o antidiabético tiazolidinadiona troglitazona, o antidiabético repaglinida derivado do ácido fenilacético, a acarbose inibidora da α-glucosidase, o antidiabético nateglinida derivado da D-fenilalanina ou a biguanida metformina.
Exemplos para Combinações a serem administradas Tabela 1: DPP728 mais troglitazona DPP728 50 mg* + placebo troglitazona**_ troglitazona 600 mg** + placebo DPP728*_ DPP728 50 mg* + troglitazona 600 mg**_ placebo DPP728* + placebo troglitazona**_ *administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar; **administrado uma vez ao dia com o pequeno-almoço__
Tabela 2: DPP728 mais repaglinida DPP728 50 mg* + placebo repaglinida* repaglinida 1 mq* + placebo DPP728* DPP728 50 mg* + repaglinida 1 mg* placebo DPP728 * + placebo repaglinida* *administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar ΡΕ1741447 12
Tabela 3: DPP728 mais acarbose DPP728 50 mg* + placebo acarbose**__ acarbose 50 mg** + placebo DPP728*__ DPP728 50 mg* + acarbose 50 mg**_ placebo DPP728* + placebo acarbose**_ *administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar **administrado juntamente com a primeira garfada do peque-no-almoço, almoço e jantar__
Tabela 4: DPP728 mais nateglinida
Nateglinida (I) 120 mg* + placebo DPP728*_ DPP728 50 mg* + placebo nateglinida (I)*_ nateglinida (I) 120 mg* + DPP728 50 mg*_ placebo nateglinida (I)* + placebo DPP728*_ *administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar
Tabela 5: DPP728 mais metformina metformina 500 mg** + placebo DPP728**_ DPP728 50 mg* + placebo metformina*_ metformina 500 mg** + DPP728 50 mg*_ placebo metformina** + placebo DPP728*_ *administrado antes do pequeno-almoço, almoço e **admi-nistrado antes do pequeno-almoço e jantar_
Os comprimidos de DPP728 tanto contêm 50 mg do 13 ΡΕ1741447 composto como do placebo semelhante. Os comprimidos de nateglinida tanto contêm 120 mg como placebo semelhante. Os comprimidos de 200 mg de troglitazona, os comprimidos de 1 mg de repaglinida, os comprimidos de 50 mg de acarbose e comprimidos de 500 mg de metformina podem ser adquiridos comercialmente e sobre-encapsulados para corresponder às cápsulas de placebo semelhante.
Os sujeitos são em seguida separados em quatro grupos de tratamento para o estudo duplamente cego de 24 semanas (período II) como se apresenta na Tabela 1. São escolhidos aproximadamente 170 sujeitos de forma aleatória por grupo de tratamento. A duração total do estudo incluindo o período de ensaio para cada sujeito é de 28 semanas. As análises estatísticas podem ser realizadas por métodos conhecidos na técnica. O sujeito é aconselhado a não tomar a dose matinal da medicação em estudo ou não comer o pequeno-almoço no dia de uma visita de estudo programada. A dose matinal é administrada pelo pessoal local depois de recolher todas as amostras de laboratório em jejum e completar todos os procedimentos de estudo. As visitas são programadas para se realizarem a intervalos de 2 semanas durante o período I e com intervalos de 4 a 8 semanas durante o período II. Os sujeitos estiveram em jejum durante pelo menos 7 horas no momento de cada visita. Todas as amostras de sangue para avaliação laboratorial são colhidas entre as 7:00 e as 10:00 da manhã. Todos os testes 14 ΡΕ1741447 são realizados de acordo com os princípios de Boas Práticas Laboratoriais, seguindo os procedimentos conhecidos na técnica.
HbAic é medida por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) utilizando o método de permuta iónica num analisador Bio-Rad Diamat. É utilizado um método de "backup affinity" se se observam picos de variantes da hemoglobina ou de degradação da hemoglobina.
Os parâmetros adicionais a serem determinados são a glucose em jejum no plasma (FPG), os lípidos em jejum (totais, HDL (lipoproteína de alta densidade)- e LDL (lipo-proteína de baixa densidade)-colesterol e triglicéridos) e peso corporal. A FPG será medida utilizando o método da hexoquinase e o LDL-colesterol será calculado utilizando a fórmula Friedewald se os triglicéridos forem < 400 mg/dL (4,5 mmo1/L). Vários parâmetros do estudo descritos anterior-mente podem ser modificados, e.g., de modo a optimizar a dosagem para doenças especiais ou indicações indicadas aqui, para acabar com problemas de tolerância durante o estudo ou para obter resultados semelhantes ou idênticos com menos esforço. Por exemplo, uma população de sujeitos diferentes pode ser envolvida num tal ensaio clínico, e.g., sujeitos com um diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que quase atingiram a normoglicémia (HbAic < 6,8 %) só com a dieta, sujeitos com outras doenças para além da diabetes 15 ΡΕ1741447 mellitus, e.g., outras patologias metabólicas ou sujeitos selecionados por outros critérios, tais como idade ou sexo; o número de sujeitos pode ser diminuído, e.g., para um número compreendido entre 70 e 150, especialmente 100 ou 120, sujeitos por grupo de tratamento; grupos de tratamento (listados na forma de exemplo na Tabela 1) podem ser eliminados, i.e., por exemplo para realizar um estudo com a comparação da combinação de um inibidor da DPP-IV e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional versus um inibidor da DPP-IV sozinho; o termo do período de ensaio do placebo (período I) pode ser alterado, i.e., pode ser alargado, diminuído ou eliminado; o programa de visita pode ser alargado, e.g., para cada 10, 12 ou 14 semanas; as instruções de visita podem ser alteradas, e.g., a instrução de que as amostras de sangue para avaliação laboratorial têm de ser colhidas entre as 7:00 e 10:00 da manhã; HbAic pode ser determinada por outros meios; ou um ou mais dos parâmetros a serem determinados durante o estudo descrito anteriormente, e.g., FPG ou lípidos em jejum, podem ser eliminados ou pode ser adicionada a determinação de parâmetros adicionais (ver adiante).
Podem ser determinados parâmetros adicionais no decorrer do estudo, e.g., por testes adicionais. Tais testes adicionais podem incluir a análise de líquidos corporais de forma a determinar quantidades ou números para parâmetros tais como aqueles listados adiante e podem servir, e.g., o propósito de determinar a tolerância das substâncias ativas administradas: determinação de hemató- 16 ΡΕ1741447 crito e hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de eritrócitos, contagem total e diferencial de leucócitos (basófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos, neutrófilos segmentados e neutrófilos totais); determinação de albumina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (transami-nase pirúvica glutâmica do soro), aspartato aminotrans-ferase (transaminase oxaloacética glutâmica do soro), nitrogénio de ureia ou ureia no sangue, bicarbonato, cálcio, cloro, creatina total (fosfoquinase (CPK), isoen-zima da fracção músculo-cérebro de creatina fosfoquinase (se CPK for elevada), bilirrubina direta, creatinina, γ-glutamil transferase, lactato-desidrogenase, potássio, sódio, bilirrubina total, proteína total e ácido úrico no sangue; determinação de bilirrubina, glucose, cetonas, pH, proteínas e peso específico na urina dos sujeitos; determinação do peso corporal, pressão arterial (sistólica e diastólica, após estarem sentados 3 minutos) e pulsação radial (após estarem sentados 3 minutos).
Os resultados dos estudos mostram que a combinação de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para a prevenção e preferencialmente para o tratamento dos estados mediados por DPP-IV, em particular diabetes melli-tus tipo 2. A combinação da presente invenção pode ser também utilizada para a prevenção e preferencialmente para o tratamento de outros estados mediados por DPP-IV.
Além disso, num número de combinações como reveladas aqui, os efeitos secundários observados com um 17 ΡΕ1741447 dos componentes surpreendentemente não se acumulam na aplicação da combinação. Preferencialmente, as quantidades terapeuticamente efetivas conjuntas de um inibidor da DPP-IV na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e de pelo menos um composto farmaceuticamente ativo adicional, são administradas em simultâneo ou sequencialmente em qualquer ordem, de forma separada ou numa combinação fixa. 0 estado mediado por DPP-IV é preferencialmente selecionado a partir do qrupo que consiste em diabetes, deficiente glucose no plasma em jejum, deficiente tolerância à glucose, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteoporose.
Muito preferencialmente o estado mediado por DPP-IV é diabetes mellitus tipo 2. É um objectivo desta invenção providenciar uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade, que é conjuntamente efetiva terapeuticamente contra estados mediados por DPP-IV, em particular diabetes, mais especifi-camente diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente glucose no plasma em jejum e estados de IGT, de um inibidor da DPP-IV (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e (ii) pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a 18 ΡΕ1741447 invenção podem ser preparadas de uma maneira conhecida per se e são aquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ou rectal, e administração parentérica a mamíferos (animais de sangue quente) , incluindo o Homem, que compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto farmacologicamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica .
As novas preparações farmacológicas contêm, por exemplo, desde cerca de 10 % até cerca de 100 %, e.g., 80 % ou 90 %, preferencialmente desde cerca de 20 % até cerca de 60 % da substância ativa. As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, aquelas em formas de dose unitária, tais como comprimidos com revestimento de açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e além disso ampolas. Estas são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de mistura convencional, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou processos de liofilização. Assim, as preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas através da combinação da substância ativa com excipientes sólidos, se desejado granulação da mistura obtida, e processamento da mistura ou grânulos, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes adequados para se obterem comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos com açúcar. 19 ΡΕ1741447
Nesta composição, os componentes (i) e (ii) podem ser administrados em conjunto, um após o outro ou separadamente numa forma de dose unitária combinada ou em duas formas separadas de dose unitária. Numa concretização preferida da invenção, a forma de dose unitária é uma combinação fixa. Numa combinação fixa os componentes (i) e (ii) são administrados na forma de uma formulação galénica única, e.g., um comprimido único ou uma infusão única.
Um aspecto adicional da presente invenção é a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um inibidor da DPP-IV e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional, em cada caso na forma livre ou na forma de um seu sal f armaceuticamente aceitável para a preparação de uma preparação farmacêutica para a prevenção ou tratamento de estados mediados por DPP-IV, em particular diabetes, mais especificamente diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente glucose no plasma em jejum e estados de IGT.
Poderá ser administrada uma quantidade terapeuti-camente efetiva de cada um dos componentes da combinação da presente invenção, de forma simultânea ou sequencial e em qualquer ordem, e os componentes poderão ser administrados de forma separada ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento da invenção poderá incluir (i) administração de um inibidor da DPP-IV na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável e (ii) administração de pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO 20 ΡΕ1741447 adicional de forma simultânea ou sequencial e em qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente efetivas conjuntas, preferencialmente quantidades efetivas de forma sinergética, e.g., em dosagens diárias correspondentes às razões descritas aqui. A substância ativa correspondente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável poderá também ser utilizada na forma de um hidrato ou incluir outros solventes para cristalização.
Além disso, o termo administrar também engloba a utilização de pró-fármacos de qualquer um dos fármacos antidiabéticos que se convertem in vivo no fármaco anti-diabético seletivo. A presente invenção deve portanto ser entendida como englobando todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternante e o termo "administrar" deve ser interpretado concordantemente.
Se a combinação incluir nateglinida, uma composição, em particular uma composição farmacêutica, que compreende apenas nateglinida pode ser produzida por um processo que inclui granular na presença de água para formar grânulos, secar os grânulos, e opcionalmente crivar os grânulos, por exemplo, através de um crivo de rede metálica. Todos os componentes da composição poderão ser adicionados antes de ou durante a granulação. Em alternativa, todos ou uma porção de um ou mais dos componentes poderão ser adicionados após o passo de granulação estar 21 ΡΕ1741447 completo. Por exemplo, todo ou uma porção do componente antiaderente (e.g., sílica), todo ou uma porção do componente lubrificante (e.g., estereato de magnésio) e/ou todo ou uma porção do componente desintegrante (e.g., croscarmelose ou qualquer seu sal) poderão ser adicionados após a granulação. Num aspecto da invenção, todas as substâncias excepto o estereato de magnésio e a sílica coloidal são carregados no granulador, então são adicionados mais tarde. 0 processo de produzir esta composição, em particular a composição farmacêutica, poderá ser realizado sem a necessidade de um passo de pulverização. Como são utilizados aqui, os termos "pulverização" e "pulverizar" referem-se a qualquer processo que envolva moer ou cortar e esmagar partículas para reduzir o tamanho de partículas. A composição, em particular a composição farmacêutica, é capaz de ser produzida sem pulverizar os grânulos entre o passo de granulação e o de secagem e/ou o passo de compressão utilizado para formar os grânulos num comprimido. Numa concretização preferida da invenção, é utilizada a nateglinida na modificação cristalina do tipo B ou H.
Um aspecto adicional da presente invenção é um método de tratar um estado mediado pela DPP-IV, em particular diabetes mellitus tipo 2, que compreende administrar a um animal de sangue quente em sua necessidade quantidades terapeuticamente efetivas conjuntamente de um inibidor da DPP-IV na forma livre ou de sal farma-ceuticamente aceitável, e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional. Preferencialmente, neste 22 ΡΕ1741447 método de tratar as substâncias ativas são administradas de forma simultânea ou sequencial em qualquer ordem, separadamente ou numa combinação fixa. Numa concretização preferida de tal método as quantidades terapeuticamente efetivas conjuntamente de um inibidor da dimetilpeptidase-IV na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional são providenciadas como uma preparação combinada.
Além disso, a presente invenção providencia um método de tratar estados de deficiente tolerância à glucose e estados de deficiente glucose no plasma em jejum compreendendo administrar a um animal de sangue quente em sua necessidade conjuntamente quantidades terapeuticamente efetivas de um inibidor da DPP-IV na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional. 0 intervalo de dosagem da combinação de um inibidor da DPP-IV e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional a ser empregue depende de factores conhecidos pela pessoa perita na técnica, incluindo a espécie do animal de sangue quente, o peso corporal e a idade, a natureza e gravidade do estado a ser tratado, o modo de administração e a substância particular a ser utilizada. A menos que aqui seja referido o contrário, o inibidor da DPP-IV e pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional são preferencialmente divididos e administrados desde uma até quatro vezes ao dia. 23 ΡΕ1741447 A razao em peso das doses diárias de LAF237 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para pelo menos um PARCEIRO DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO adicional poderá variar dentro de limites alargados dependendo em particular das necessidades do animal de sangue quente a ser tratado.
Os seguintes Exemplos de Referência ilustrarão a revelação descrita anteriormente.
Exemplo de Referência 1: Comprimidos de Nateglinida
Prepararam-se 108 000 comprimidos, cada um contendo 120 mg de nateglinida, como se segue:
Composição: nateglinida 12,960 kg lactose, NF 30,564 kg celulose microcristalina, NF 15,336 kg povidona, USP 2,592 kg croscarmelose de sódio, NF 3,974 kg dióxido de silício coloidal, NF 1,382 kg estereato de magnésio, NF 1,231 kg revestimento: opadry amarelo 1, 944 kg água purificada, USP* Q . S . *: retirada durante o processo
Processo de preparação: Misturaram-se celulose micro-cristalina, povidona, parte da croscarmelose de sódio, nateglinida e lactose num misturador de elevado cisa-lhamento e em seguida granulou-se utilizando água purificada. Os grânulos húmidos são secos num secador de - 24 - ΡΕ1741447 leito fluidizado e passados através de um crivo. Misturaram-se o dióxido de silício coloidal e o resto da croscarmelose de sódio, passou-se através de um crivo e misturou-se com os grânulos secos num misturador em V. Passou-se o estereato de magnésio através de um crivo, misturou-se com a mistura do misturador em V e em seguida comprimiu-se a mistura total em comprimidos. Suspendeu-se o opadry amarelo em água purificada e revestiram-se os comprimidos com a suspensão de revestimento.
Exemplo de Referência 2: Formulação Galénica de Nateglinida N° 1 intra-granular: nateglinida 120 mg mono-hidrato de lactose 283 mg celulose microcristalina 142 mg povidona 24 mg croscarmelose de sódio 24 mg extra-granular: Estereato de magnésio 7 mg opadry branco 20 mg
Exemplo de Referência 3: Formulação Galénica de Nateglinida N° 2 12 0 mg 2 83 mg 142 mg
Intra-granular: Nateglinida mono-hidrato de lactose celulose microcristalina ΡΕ1741447 25 (continuação) povidona 24 mg croscarmelose de sódio 24 mg extra-granular: croscarmelose de sódio 12,8 mg Estereato de magnésio 7 mg opadry amarelo 18,0 mg dióxido de silício coloidal 12,8 mg
Exemplo de Referência 4: Comprimidos de Nateglinida
Prepararam-se 108 000 comprimidos, cada um contendo 120 mg de nateglinida, da seguinte forma:
Composição: nateglinida 12, 960 kg lactose, NF 30, 564 kg celulose microcristalina, NF 15, 336 kg povidona, USP 2, 592 kg croscarmelose de sódio, NF 3, 974 kg dióxido de silício coloidal, NF 1, 382 kg estereato de magnésio, NF 1, 231 kg revestimento: opadry amarelo 1, 944 kg água purificada, USP* Q. . S. *: retirada durante o processo
Processo_de_preparação : Granularam-se celulose microcristalina, povidona, parte da croscarmelose de sódio, nateglinida e lactose num granulador "collete gral" com a adição de água purificada. Os grânulos húmidos são secos num secador de leito fluidizado e passados através de um 26 ΡΕ1741447 crivo. Misturaram-se o dióxido de silício coloidal e o resto da croscarmelose de sódio, passaram-se através de um crivo e misturaram-se com os grânulos secos num misturador em V. Passou-se o estereato de magnésio através de um crivo e misturou-se com a mistura do misturador em V e em seguida comprimiu-se a mistura total em comprimidos. Suspendeu-se o opadry amarelo em água purificada e revestiram-se os comprimidos com a suspensão de revestimento. Variantes deste processo incluem adicionar a sílica coloidal e a restante croscarmelose de sódio à segunda carga do granulador depois da secagem, em seguida passam-se juntamente pelo crivo; e combinam-se um máximo de 3 cargas de granulador/secador por lote.
Exemplo de Referência 5: Composição Farmacêutica de Nate-glinida (120 mg)
Nateglinida 120 mg mono-hidrato de lactose 283 mg celulose microcristalina 142 mg povidona 24 mg croscarmelose de sódio 36,8 mg estereato de magnésio 11,4 mg opadry amarelo 18,0 mg Dióxido de silício coloidal 12,8 mg
Lisboa, 4 de dezembro de 2013
Claims (12)
- ΡΕ1741447 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma combinação que compreende um inibidor da dipeptidilpeptidase-IV (inibidor da DPP-IV) que é a (S)-l-[(3-hidroxi-l-amandantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, na forma livre ou na forma de sal de ácido e insulina ou o sal f armaceuticamente aceitável de um tal composto.
- 2. Combinação de acordo com a reivindicação 1 que é uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de estados mediados por DPP-IV.
- 3. Combinação de acordo com a reivindicação 2 em que os estados mediados por DPP-IVs são selecionados de entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade.
- 4. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para utilizar como um medicamento.
- 5. Utilização de uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de um estado selecionado de entre diabetes, 2 ΡΕ1741447 diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade.
- 6. Combinação de acordo com a reivindicação 2 que está contida numa embalagem comercial juntamente com instruções para sua utilização simultânea, separada ou sequencial na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de um estado mediado por DPP-IV.
- 7. Utilização de um inibidor da dipeptidil-peptidase-IV (inibidor da DPP-IV) que é a (S)—1—[(3— hidroxi-l-amandantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, na forma livre ou na forma de sal de adição ácido, em combinação com insulina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de uma combinação selecionada a partir de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade. 3 ΡΕ17414477. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na forma de combinação farmacológica incluindo uma quantidade a qual é conjuntamente terapeuticamente efetiva contra uma combinação mediada por DPP-IV da referida combinação e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de diabetes.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de diabetes mellitus tipo 2.
- 10. Uma combinação de acordo com a reivindicação I para utilizar na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de um estado selecionado de entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, estados de deficiente tolerância à glucose (IGT), estados de deficiente glucose no plasma em jejum, acidose metabólica, cetose e obesidade.
- 11. Uma combinação de acordo com a reivindicação 10 para utilizar na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de diabetes.
- 12. Uma combinação de acordo com a reivindicação II para utilizar na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de diabetes mellitus tipo 2. Lisboa, 4 de dezembro de 2013 1 ΡΕ1741447 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ W© 981999a A * WO 0834241 A * DE 13618488 A1 " WO&B153G9A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ N. EngL J. h/Sed., 1993, vd. 323, 377-98S * D. GOLDSTEIN et ai. Tesfcof G^cemia m Debetes. Dlsbsies Csrs, 1395. yd. 18 (8), 8S8-S8&
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