ES2301142T3 - Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv y agentes antidiabeticos. - Google Patents
Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv y agentes antidiabeticos. Download PDFInfo
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Abstract
Una combinación que comprende un inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV (inhibidor DPP-IV) que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y metformina o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
Description
Combinaciones que comprenden inhibidores de
dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos.
La invención se relaciona con una combinación,
tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica,
respectivamente, que comprende el inhibidor de
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV)
(S)-1-[(3-hidroxi-1-amandantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
en forma libre o en forma de sal de ácido, y metformina, para uso
simultáneo, separado o secuencial, especialmente en la prevención,
retraso de progresión o tratamiento de condiciones mediadas por
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), en
particular diabetes, más particular diabetes mellitus tipo 2,
condiciones de tolerancia a la glucosa afectadas (IGT), condiciones
de glucosa de plasma en ayunas afectada, acidosis metabólica,
cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis; el uso de tal
combinación para la preparación de una preparación farmacéutica
para la prevención, retraso o progresión del tratamiento de tales
condiciones.
El DPP-IV es responsable por
inactivar el GLP-1. Más particularmente, el
DPP-IV genera un antagonista del receptor
GLP-I y de ésta manera acorta la respuesta
fisiológica al GLP-1. El GLP-1 es un
estimulador principal de la secreción de insulina pancreática y
tiene efectos benéficos sobre el desecho de la glucosa.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina
(diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por la resistencia
incrementada a la insulina periférica como la secreción de insulina
anormal. Por lo menos tres anormalidades de la secreción de
insulina se reconocen. En la primera fase, la secreción de insulina
se pierde y en la segunda fase la insulina es tanto retrasada como
inadecuada de cara a los niveles de glucosa circulantes elevados.
Varias entidades metabólicas, hormonales, y farmacológicas son
conocidas por estimular la secreción de insulina que incluyen la
glucosa, los aminoácidos y los péptidos gastrointestinales. El
control de la diabetes y el ensayo de complicaciones (DCCT) ha
establecido que disminuir la glucosa de la sangre está asociado con
disminuciones en el ataque y progresión de complicaciones
microvasculares diabéticas (Diabetes Control and Complications
Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329,
977-986). El IGT es un daño de la homeostasis de
glucosa cercanamente relacionada con la diabetes mellitus tipo 2.
Ambas condiciones conllevan un gran riesgo de enfermedad
macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en
optimizar y potencializar el control glicémico normalizante en
sujetos con diabetes mellitus tipo 2, condiciones de glucosa de
plasma en ayunas afectada, o IGT. Actualmente los agentes
disponibles necesitan ser mejorados con el fin de mejorar el
cumplimiento de este reto terapéutico.
Otros inhibidores DPP-IV están
general y específicamente descritos en la WO 98/19998. La DE 196 16
466 A1, la WO 00/34241 y la WO 95/15309, en cada caso en particular
en las reivindicaciones de compuesto y los productos finales de los
ejemplos de trabajo, la materia objeto de los productos finales, las
preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan
aquí en la presente solicitud mediante referencia a estas
publicaciones, LAF237 se describen específicamente en el Ejemplo 1
de la WO 00/34241.
La preparación de metformina (dimetildiguanida)
y su sal de clorhidrato se establece en la técnica y se describió
primero por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922,
1790-1794. La metformina, se puede administrar por
ejemplo en la forma como se comercializa bajo el nombre comercial
GLUCOFAGO^{TM}.
De manera similar están comprendidos los
estereoisómeros correspondientes así como también los polimorfos
correspondientes, por ejemplo, las modificaciones de cristal, que se
describen en los documentos de patente citados.
El término "prevención" significa la
administración profiláctica de la combinación a pacientes saludables
para evitar el brote de las condiciones mencionadas aquí. Más aun,
el término "prevención" significa la administración
profiláctica de tal combinación a pacientes que están en una
pre-etapa de las condiciones, especialmente diabetes
para ser tratada.
El término "retraso de la progresión"
utilizada aquí significa la administración de la combinación, tal
como la preparación combinada o la composición farmacéutica, a
pacientes que están en una pre-etapa de la
condición, especialmente diabetes, para ser tratada en la cual le
es diagnosticada a los pacientes una pre forma de la afección
correspondiente.
La estructura de los agentes activos
identificada mediante números de código, nombres genéricos o
comerciales puede tomar de la inhibición actual del compendio
estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por
ejemplo, Patents International (por ejemplo IMS World Publications).
Cualquier persona experta en la técnica tiene completamente la
posibilidad de identificar los agentes activos y, con base en estas
referencias, de manera similar posibilitar la elaboración y la
prueba de las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en los
modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in
vivo.
Los compuestos que van a ser combinados se
pueden presentar como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos
compuestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, ellos
pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de
ácido correspondientes también se pueden formar teniendo, si se
desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que
tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar
sales con bases. Por ejemplo, los compuestos que van a ser
combinados pueden estar presentes como una sal de sodio, como un
maleato o como un diclorhidrato. El ingrediente activo o la sal
farmacéuticamente aceptable de ésta también se puede utilizar en la
forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para la
cristalización.
El compuesto antidiabético, metformina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, se denomina aquí
como COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
Una preparación combinada que comprende el
inhibidor DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1
en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y por lo menos un
COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional y opcionalmente
por lo menos uno, es decir, uno o más como por ejemplo dos,
portadores farmacéuticamente aceptables para el uso simultáneo,
separado o secuencial es especialmente un "kit de partes" en el
sentido de que los componentes, un inhibidor DPP-IV
en forma de sal farmacéuticamente aceptable y por lo menos un
COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, se puede
dosificar independientemente o mediante el uso de combinaciones
fijas diferentes con cantidades distinguidas de los componentes, es
decir, en diferentes puntos de tiempo o simultáneamente. Las partes
del kit de las partes pueden entonces, por ejemplo, ser
administradas simultáneamente o cronológicamente escalonadas, esto
es en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales
o diferentes para cualquier parte del kit de partes.
Preferiblemente, los intervalos de tiempo son escogidos de tal
forma que el efecto de la enfermedad o condición tratada en el uso
combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría
mediante el uso de solamente una cualquiera de los componentes.
Preferiblemente, existe por lo menos un efecto benéfico, por
ejemplo, un mejoramiento mutuo del efecto de un inhibidor
DPP-IV en forma de sal libre o farmacéuticamente
aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA
INVENCIÓN adicional, los efectos ventajosos adicionales, menos
efectos colaterales, un efecto terapéutico combinado en una dosis
no efectiva de uno o cada uno de los componentes, y especialmente un
sinergismo, por ejemplo, mas que un efecto aditivo, entre el
inhibidor DPP-IV en forma de sal libre o
farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional.
La naturaleza de las condiciones mediadas por
DPP-IV, especialmente la diabetes, condiciones de
glucosa de plasma en ayunas afectada, y el IGT, es multifactorial.
Bajo ciertas circunstancias, las drogas con diferentes mecanismos
de acción se pueden combinar. Sin embargo, solo considerar cualquier
combinación de drogas que tenga diferentes modos
de acción de que actúen en campos similares no necesariamente conducen a combinaciones con efectos ventajosos.
de acción de que actúen en campos similares no necesariamente conducen a combinaciones con efectos ventajosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental
de que la administración combinada de un inhibidor
DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN
DE LA INVENCIÓN adicional resulta no solamente en un efecto
terapéutico benéfico, especialmente uno sinérgico sino también en
beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado tal
como la prolongación sorprendente de eficacia, una variedad mas
amplia del tratamiento terapéutico y efectos benéficos
sorprendentes sobre enfermedades y condiciones asociadas con la
diabetes, por ejemplo, menos ganancia de peso.
Los beneficios adicionales que son dosis
inferiores de las drogas individuales que van a ser combinadas de
acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para reducir la
dosis, por ejemplo, que las dosis no necesiten ser sólo a menudo
más pequeñas sino también aplicadas menos frecuentemente, o se
pueden utilizar con el fin de disminuir la incidencia de los
efectos colaterales. Esto es de acuerdo con los deseos y requisitos
de los pacientes que van a ser tratados.
Se puede mostrar mediante los modelos de prueba
establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos
aquí que la combinación de
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina
(LAF237), y por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA
INVENCIÓN adicional resulta en una prevención más efectiva o
preferiblemente un tratamiento de las condiciones mediadas por
DPP-IV en particular diabetes, especialmente
diabetes mellitus tipo 2 condiciones de glucosa en el plasma en
ayunas afectada y condiciones de IGT.
La persona experta en la técnica pertinente está
completamente posibilitada para seleccionar un modelo de prueba
animal relevante para probar las indicaciones terapéuticas
anteriormente y posteriormente indicadas y los efectos benéficos.
La actividad farmacológica puede, por ejemplo, ser demostrada
siguiendo esencialmente un procedimiento de prueba in vivo en
ratones o en un estudio clínico como se describió
posteriormente.
Los ratones ICR-CDI (macho,
cinco semanas de edad, peso del cuerpo: aproximadamente 20 g) se le
suspende la comida durante 18 horas, y luego se utilizan como
sujetos de prueba. La combinación de acuerdo con la presente
invención y los ingredientes activos solos se suspenden en 0,5% de
CMC-0,14M solución amortiguadora de cloruro de
sodio (pH 7,4). La solución así obtenida se administra oralmente en
cantidades de volumen fijo a los sujetos de prueba. Después de un
tiempo predeterminado, se determinó la disminución porcentual de la
glucosa en la sangre contra el grupo de control.
El estudio de grupo paralelo clínico
aleatorizado doble ciego en sujetos con diabetes mellitus tipo 2
controlado inadecuadamente con sólo dieta.
Este estudio prueba en particular el sinergismo
de la preparación combinada reivindicada o la composición
farmacéutica, respectivamente. Los efectos benéficos o las
condiciones mediadas por DPP-IV en particular
diabetes mellitus tipo 2 se puede determinar directamente a través
de los resultados de este estudio o mediante los cambios en el
diseño de estudio que son conocidos como tal para una persona
experta en la técnica.
El estudio es, en particular, adecuado para
comparar los efectos de mono-terapia con un
COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN con aquellos de una
combinación del inhibidor DPP-IV más uno de estos
compuestos sobre el control de glicémico.
Sujetos con un diagnóstico de diabetes mellitus
tipo 2 que no han logrado normoglicemia cercana (HbA_{1c}<6,8%)
con dieta solamente son escogidos para este ensayo. Los efectos del
control glicémico logrado con mono-terapia
DPP-IV, mono-terapia con un
COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, y una terapia de
combinación del DPP-IV más UN COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se determina en este estudio después de
24 semanas con el control logrado sobre placebo, todos los sujetos
continuando con la misma dieta como en el periodo antes del
tratamiento. Las mediciones del control glicémico son puntos finales
subrogados validados para el tratamiento de diabetes. HbA_{1c} es
la medición simple más confiable para evaluar el control glicémico
(D.Goldstein et al, Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes
Care 1995, 18(6), 896-909) y la variable de
respuesta primaria en este estudio. En razón a que la glicolización
de hemoglobina se determinó mediante la concentración de glucosa el
momento en que se hace cada glóbulo rojo sanguíneo, el HbA_{1c}
suministra un estimado de la glucosa sanguínea media para los tres
meses previos.
Antes de iniciar con el tratamiento doble ciego
durante 24 semanas a los sujetos se les administra durante cuatro
semanas los placebos que coinciden con el inhibidor
DPP-IV, por ejemplo, DPP728 y LAF237, antes de
desayuno, almuerzo y comida, y los placebos que coinciden con uno o
más de los COMPAÑEROS DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN (periodo I).
Por ejemplo, si los inhibidores de
\alpha-glucosidasa acarbosa se escoge para el
estudio, el placebo que coincide con la acarbosa es preferiblemente
administrado junto con el primer bocado de las comidas tomadas para
el desayuno, almuerzo y comida en el periodo I. Si el derivado de
ácido fenilacético antidiabético repaglinida se escoge para el
estudio, los placebos que coinciden con el repaglinida son
preferiblemente administrados posteriormente o con desayuno,
almuerzo o comida en el periodo I. Si el antidiabético
tiazolidinodiona troglitazona se escoge para el estudio, los
placebos que coinciden con la troglitazona se administran
preferiblemente en un periodo I con desayuno solamente. Si el
derivado D-fenilalanina antidiabético nateglinida se
escoge para el estudio, los placebos coincidentes son
preferiblemente administrados antes del periodo I de desayuno,
almuerzo y comida. Si la metformina se escoge para el estudio, los
pasivos coincidentes son preferiblemente administrados antes del
desayuno y la comida.
Los sujetos son separados en cuatro grupos de
tratamiento para el estudio doble ciego de 24 semanas (periodo II)
como se describe en las Tablas 1 a 5 para el caso en que el DPP728
se escoge como inhibidor DPP-IV y una de las drogas
que comprende la tiazolidinodiona troglitazona antidiabetica, el
derivado de ácido fenilacético antidiabético repaglinida, el
inhibidor de \alpha-glucosidasa acarbosa, el
derivado de D-fenilalanina antidiabético
nateglinida o la metformina biguanida se escoge como el compañero de
combinación.
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Las tabletas DPP728 contienen 50 mg del
compuesto o del placebo coincidente. Las tabletas de nateglinida
contienen 120 mg o el placebo coincidente. Las tabletas de
troglitazona 200 mg, las tabletas de repaglinida 1 mg, las tabletas
de acarbosa 50 mg y las tabletas de metformina 500 mg se pueden
comprar comercialmente y sobre encapsular para que coincidan con las
cápsulas del placebo correspondiente.
Los sujetos son entonces separados en cuatro
grupos de tratamiento durante el estudio doble ciego de 24 semanas
(periodo II) como se describió en la Tabla 1. Aproximadamente 170
sujetos son aleatorizados por grupo de tratamiento. La duración del
estudio total que incluye el periodo de corrida para cada sujeto es
de 28 semanas. El análisis estadístico se puede llevar a cabo
mediante los métodos conocidos en la técnica.
Al sujeto se le aconseja no tomar la dosis de la
mañana de la medicación del estudio o desayunar en el día de una
visita de estudio programada. La dosis de la mañana se administra
por el personal del sitio después de la recolección de todas las
muestras de laboratorio en ayunas y al completar todos los
procedimientos de estudio. Las visitas son programadas para ser
desarrolladas a intervalos de dos semanas durante el periodo I, e
intervalos de 4 a 8 semanas durante el periodo II. Los sujetos han
estado en ayunas durante por lo menos 7 horas al momento de cada
visita. Todas las muestras de sangre para las evaluaciones de
laboratorio son recogidas entre las 7:00 AM y las 10:00 AM. Todas
las pruebas se conducen de acuerdo con los principios de buenas
prácticas de laboratorio siguiendo los procedimientos conocidos en
la técnica.
El HbA_{1c} se mide mediante cromatografía
líquida de alto desempeño (HPLC) utilizando el método de intercambio
de ión sobre un analizador Bio-Rad Diamat. Un
método de afinidad "back-up" se utiliza si se
observan variantes de hemoglobina o picos de degradación de
hemoglobina.
\newpage
Los parámetros adicionales que van a ser
determinados son la glucosa del plasma en ayunas (FPG), lípidos en
ayunas (total, HDL (lipoproteína de alta densidad)- y LDL
(lipoproteína de baja densidad)-colesterol, y
triglicéridos) y el peso del cuerpo. El FPG se medirá utilizando un
método de exoquinasa y el colesterol LDL se calculara utilizando la
fórmula de Friedewald si los triglicéridos son < de 400 mg/dL
(4,5 mmol/l).
Varios parámetros del estudio descrito
anteriormente se pueden modificar, por ejemplo, con el fin de
optimizar las dosis para enfermedades o indicaciones especiales
mencionadas aquí, para copar con problemas de tolerabilidad durante
el estudio o para obtener resultados similares o idénticos con menos
esfuerzos. Por ejemplo, una población de sujetos diferentes se
puede involucrar en tal ensayo clínico, por ejemplo, a sujetos con
un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que han logrado
normoglicemia cercana (HbA_{1c} <6.8%) con dieta sola, sujetos
con enfermedades diferentes a diabetes mellitus, por ejemplo, otros
trastornos metabólicos, o sujetos seleccionados mediante otros
criterios, tales como la edad o el sexo; el número de sujetos puede
disminuir, por ejemplo, o un número de entre 70 y 150,
especialmente 100 o 120, sujetos por grupo de tratamiento; los
grupos de tratamiento (ejemplo listado en la Tabla 1) se puede
suprimir, es decir, por ejemplo para llevar a cabo un estudio con
una comparación de la combinación de un inhibidor de
DPP-IV y por lo menos un compañero de combinación de
la invención adicional versus el inhibidor DPP-IV
solo; el término del periodo de cubrimiento del placebo (periodo I)
se puede cambiar, es decir, se puede extender, acortar o suprimir;
el programa de visitas se puede extender, por ejemplo, a cada 10,
12 o 14 semanas; las instrucciones de visitas se pueden cambiar, por
ejemplo, la estrución de que muestras de sangre para las
evaluaciones de laboratorio tiene que ser entregadas entre 7:00 AM
y 10:00 AM; el HbA_{1c} si se puede determinar mediante otros
medios; o uno o más de los parámetros que van a ser determinados
durante el estudio mencionado anteriormente, por ejemplo, FPG o
lípidos en ayunas, se puede suprimir o la determinación de los
parámetros adicionales (ver adelante) se puede agregar.
Los parámetros adicionales se pueden determinar
en el curso del estudio, por ejemplo, mediante pruebas adicionales.
Tales pruebas adicionales pueden comprender el análisis de los
líquidos del cuerpo con el fin de determinar cantidades o números
de parámetros tales como aquellos listados adelante y pueden servir
por ejemplo para el propósito de determinar la tolerabilidad de los
ingredientes activos administrados: determinación del hematocrito y
hemoglobina conteo de plaqueta, conteo de eritrocito, conteo total y
de leucocito diferencial (basofilos, eosinofilos, linfocitos,
monocitos, neutrofilos segmentados y neutrofilos totales);
determinación de albumina, fosfatasa alcalina, alanina amino
transferasa (transaminasa piruvica glutámica del suero), aspartato
amino transferasa (transaminasa oxaloacética glutámica del suero),
nitrógeno de la urea de la sangre o urea, bicarbonato, calcio,
cloruro, creatina fosfoquinasa total (CPK), isoenzima de la fracción
músculo-cerebral de fosfoquinasa de creatinina
fosfoquinasa (si se eleva el CPK), bilirrubina directa, creatinina,
\gamma-glutamil transferasa, lactato
desihidrogenasa, potasio, sodio, bilirrubina total, proteína total y
ácido úrico en la sangre; la determinación de la bilirrubina,
glucosa, acetonas, pH, proteína, y gravedad específica en la orina
de los sujetos; la determinación del peso del cuerpo, la presión
sanguínea (sistólica y diastólica, después de 3 minutos de estar
sentado) y el pulso radial (después de 3 minutos de estar
sentados).
Los resultados de los estudios muestran que la
combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar
para la prevención y preferiblemente para el tratamiento de las
condiciones mediadas por DPP-IV, en particular
diabetes mellitus tipo 2. La combinación de la presente invención
también se puede utilizar para la prevención y preferiblemente el
tratamiento de otra condición medida por DPP-IV.
Adicionalmente, en un número de combinaciones
como se describen aquí los efectos colaterales observados con uno de
los componentes sorprendentemente no se acumula sobre la aplicación
de la combinación.
Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente
efectivas conjuntamente de un inhibidor DPP-IV en
forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable y por lo menos un
compuesto farmacéuticamente activo adicional se administran
simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, separadamente
o en una combinación fija.
La condición medida por DPP-IV
se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de diabetes,
glucosa del plasma en ayunas afectada, tolerancia a la glucosa
afectada, acidosis metabólico, cetosis, artritis, obesidad y
osteoporosis.
Muy preferiblemente, la condición medida por el
DPP-IV es diabetes mellitus tipo 2.
Es un objetivo de la invención suministrar una
composición farmacéutica que comprenda una cantidad, que sea en
conjunto terapéuticamente efectiva contra las condiciones mediadas
por DPP-IV, en particular diabetes, mas
especialmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones de glucosa
afectada en el plasma en ayunas, y condiciones de IGT, de un
inhibidor DPP-IV (i) o una sal farmacéuticamente
aceptable de ésta y (ii) por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN
DE LA INVENCIÓN adicional y por lo menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden preparar de manera conocida per se y
son aquellas adecuadas para la administración entérica, tales como
oral o retal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre
caliente), que incluyen el hombre, que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto farmacológicamente activo,
solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables, especialmente adecuados para las aplicaciones enteral y
parenteral.
Las preparaciones farmacéuticas novedosas
contienen, por ejemplo desde aproximadamente 10% a aproximadamente
100%, por ejemplo 80% o 90%, preferiblemente desde aproximadamente
20% a aproximadamente 60% del ingrediente activo. Las preparaciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración
entérica o parenteral son, por ejemplo, aquellas en forma de dosis
unitaria, tal como tabletas recubiertas de azúcar, tabletas,
cápsulas o supositorios, y adicionalmente ampollas. Esto se prepara
de manera conocida per se, por ejemplo por medio de una
mezcla convencional, granulación, recubrimiento de azúcar, y
procesos de disolución o liofilización. Así, las preparaciones
farmacéuticas para uso oral se pueden obtener recombinando el
ingrediente activo con portadores sólidos, si se desean granulando
una mezcla obtenida y procesando la mezcla o gránulos, si se desea
o es necesario, después de la adicional de excipientes adecuados
para dar tabletas o núcleos de tableta recubiertos con azúcar.
En ésta composición, los componentes (i) y (ii)
se pueden administrar juntos uno después del otro o separadamente en
forma de dosis en una combinación fija. En una combinación fija los
componentes (i) y (ii) se administran en la forma de una formulación
galénica simple, por ejemplo, una tableta única o una infusión
única.
Una aspecto adicional de la presente invención
es el uso de una composición farmacéutica que comprende un
inhibidor de DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, en cada caso en forma libre
o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta para la
preparación de una preparación farmacéutica para la prevención o el
tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, en
particular diabetes, más especialmente diabetes mellitus tipo 2,
condiciones de glucosa afectada del plasma en ayunas, y condiciones
de IGT.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de cada
uno de los componentes de la combinación de la presente invención
se puede administrar simultánea o secuencialmente y en cualquier
orden, y los componentes se pueden administrar separadamente o como
una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de la
invención puede comprender (i) administración de un inhibidor
DPP-IV en una forma de sal libre o farmacéuticamente
aceptable y (ii) la administración de por lo menos un COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional simultánea o secuencialmente
en cualquier orden, y cantidades conjuntamente terapéuticamente
efectivas, preferiblemente en cantidades sinérgicamente efectivas,
por ejemplo, en dosis diarias que corresponden a las proporciones
descritas aquí.
El ingrediente correspondiente activo o la sal
farmacéuticamente aceptable también se pueden utilizar en la forma
de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para
cristalización.
Adicionalmente, el término administrar también
comprende el uso de pro-fármacos de cualquiera de
las drogas antidiabéticas que se convierten in vivo a la
droga antidiabética selectiva. La presente invención se debe
entender por lo tanto como que abarca todos los tales regímenes de
tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar"
se debe interpretar de acuerdo con esto.
Si la combinación comprende nateglinida, una
composición, en particular una composición farmacéutica, que
comprende solamente nateglinida se puede producir mediante un
proceso que comprende granular en la presencia de agua para formar
gránulos, secando los gránulos y opcionalmente seleccionando los
gránulos, por ejemplo, a través de una pantalla de malla de
alambre. Todos los ingredientes de la composición se pueden agregar
antes de o durante la granulación. Alternativamente, todo o una
porción de uno o más de los ingredientes se pueden agregar después
de que la etapa de granulación se completa. Por ejemplo, todo o una
porción del antiadherente (por ejemplo silisis), o todo o una
porción del lubricante (por ejemplo estearato de magnesio) y/o todo
o una porción de desintegrante (por ejemplo croscarmelosa o
cualquier sal de éstos) se puede agregar después de la granulación.
En un aspecto de la invención, todos los ingredientes excepto el
estearato de magnesio y el sílice coloidal se cargan en el
granulador, y luego ellos se agregan posteriormente. El proceso de
producir ésta composición, en particular la composición
farmacéutica se puede desarrollar sin la necesidad de la etapa de
pulverización. Como se utiliza aquí los términos
"pulverización" y "pulverizar" se refieren a cualquier
proceso que involucra el molido y/o el corte de aplastado de las
partículas para reducir el tamaño de las partículas. La
composición, en particular la composición farmacéutica es capaz de
ser producida sin pulverizar los gránulos entre la etapa de
granulación y la de secado o la etapa de compresión utilizada para
formar los gránulos en una tableta. En una modalidad preferida de
la invención, el nateglinida se utiliza en la modificación de
cristal tipo B o tipo H.
La invención se relaciona en particular con una
paquete comercial que comprende cantidades terapéuticamente
efectivas conjuntamente de un inhibidor DPP-IV de
acuerdo con la reivindicación 1, en una forma de sal libre o
farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional junto con instrucciones para
uso de ésta en el tratamiento de condiciones mediadas por
DPP-IV, en particular diabetes, más especialmente
diabetes mellitus tipo 2 condiciones de glucosa afectada en el
plasma en ayunas y condiciones de IGT.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un método para tratar unas condiciones mediada por
DPP-IV en particular diabetes mellitus tipo 2, que
comprende administrar a un animal de sangre caliente necesitado de
ello cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente de un
inhibidor DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1
en una forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, y por lo
menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional.
Preferiblemente, en este método de tratar los ingredientes activos
se administran simultánea o secuencialmente en cualquier orden,
separadamente o una combinación fija. En una modalidad preferida de
tal método las cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente
de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa-IV en una
forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable y por lo menos un
COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional se suministra
como una preparación combinada.
Adicionalmente, la presente invención suministra
un método para tratar condiciones de tolerancia afectada a la
glucosa y glucosa afectada en el plasma en ayunas que comprende
administrar a un animal de sangre caliente necesitado de ello
cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente de un inhibidor
DPP-IV en una forma de sal libre o
farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional.
El rango de dosis de la combinación de un
inhibidor DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional que va a ser empleado depende
de factores conocidos por la persona experta en la técnica que
incluye especies del animal de sangre caliente, peso del cuerpo y la
edad, y la naturaleza y severidad de la condición que va a ser
tratada, el modo de administración y la sustancia particular que va
a ser empleada. A menos que se establezca otra cosa aquí, el
inhibidor DPP-IV y por lo menos un COMPAÑERO DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional se dividen preferiblemente y
se administran durante uno a cuatro veces por día.
La proporción en peso de la dosis diaria del
DPP728 y el LAF237 o la sal farmacéuticamente aceptable de ésta a
por lo menos un COMPAÑERO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional
puede variar dentro de límites amplios dependiendo en particular de
las necesidades del animal de sangre caliente tratado.
En una modalidad preferida de la invención las
siguientes proporciones en peso de DPP728 o LAF237 o una sal
farmacéuticamente aceptable de ésta a uno de los COMPAÑEROS DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicionales indicados se debe
administrar con el fin de obtener un efecto sinérgico:
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En una modalidad más preferida de la invención
las siguientes proporciones en peso de DPP728 y LAF237 o una sal
farmacéuticamente aceptable de éstos a uno de los COMPAÑEROS DE
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicionales se debe administrar con el
fin de obtener un efecto sinérgico de los componentes:
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Si el animal de sangre caliente es un humano de
aproximadamente de 70 kg de peso de cuerpo las dosis de por lo menos
uno de los compuestos farmacéuticamente activos adicionales es
preferiblemente la siguiente:
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Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención
descrita anteriormente; ellos no están sin embargo, destinados a
limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
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108.000 tabletas, que contiene cada uno 120 mg
de nateglinida se preparan como sigue:
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Proceso de preparación: La celulosa
microcristalina, povidona, parte de la croscarmelosa sodio,
nateglinida y lactosa se mezclan en un mezclador de alto corte y
posteriormente se granulan utilizando agua purificada. Los gránulos
húmedos se secan en un secador del hecho fluido y se pasan a través
de un tamiz. El dióxido de silicio coloidal y el resto de la
croscarmelosa sodio se mezclan, como se pasan a través de un tamiz y
se combinan con los granulados secos en un mezclador V. El
estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz, se combina con
la combinación del combinador V y posteriormente la mezcla total se
comprime hasta formar tabletas. El amarillo opadry se suspende en
agua purificada y las tabletas se recubren con una suspensión de
recubrimiento.
108.000 tabletas, cada una conteniendo 120 mg de
nateglinida se preparan como sigue:
Proceso de Preparación: La celulosa
microcristalina, povidona, una porción de la croscarmelosa sodio,
nateglinida y lactosa se granulan en un granulador Collete gral con
la adición de agua purificada. Los gránulos húmedos se secan en un
secador del hecho fluido y se pasan a través de un tamiz. El dióxido
de silicio coloidal y el resto de la croscarmelosa sodio se
mezclan, se pasan a través de un tamiz y se combinan con los
gránulos secos en un combinador V. El estearato de magnesio se pasa
a través de un tamiz, se combina con la combinación del combinador
V y posteriormente la mezcla total se comprime hasta formar
tabletas. El amarillo opadry se suspende a agua purificada y las
tabletas se recubren con una sustancia de recubrimiento. Las
variantes de este proceso incluyen agregar el sílice coloidal y el
resto de la croscarmelosa sodio a la segunda carga del granulador
después de secado, luego con tamizado unido; y combinar tanto como 3
cargas de granulador/secador por tanda.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Una combinación que comprende un inhibidor de
dipeptidilpeptidasa-IV (inhibidor
DPP-IV) que es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y metformina o
la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Combinación de acuerdo a la reivindicación 1
que es una preparación combinada o una composición farmacéutica.
3. Combinación de acuerdo a la reivindicación 2
que es una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o
secuencial en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento
de las condiciones mediadas por DPP-IV.
4. Combinación de acuerdo a la reivindicación 3
para la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de una
condición seleccionada de diabetes, diabetes mellitus tipo 2,
condiciones de tolerancia a la glucosa afectadas (IGT), condiciones
de glucosa afectada en el plasma en ayunas acidosis metabólica,
cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
5. Combinación de acuerdo a la reivindicación 2
que es una combinación fija.
6. Combinación de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la forma de una composición
farmacéutica que comprende una cantidad que es conjuntamente
terapéuticamente efectiva contra una condición mediada por
DPP-IV de dicha combinación, y por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
7. Combinación de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
8. Uso de una combinación de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un
medicamento para la prevención, retraso de la progresión o
tratamiento de una condición seleccionada de diabetes, diabetes
mellitus tipo 2, condiciones de tolerancia a la glucosa afectadas
(IGT), condiciones de glucosa afectada en el plasma en ayunas,
acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
9. Combinación de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 4 que está contenida en un paquete comercial
junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o
secuencial en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento
de una condición mediada por DPP-IV.
10. Uso de un inhibidor de
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) que
es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en combinación
con metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para
la preparación de un medicamento o para la prevención, retraso de la
progresión o tratamiento de una condición seleccionada de diabetes,
diabetes mellitus tipo 2, condiciones de tolerancia afectadas a la
glucosa (IGT), condiciones de glucosa afectada en el plasma en
ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y
osteoporosis.
11. Uso de acuerdo a la reivindicación 10, para
la preparación de un medicamento para la prevención, retraso de la
progresión o tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
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AU6044699A (en) * | 1998-09-17 | 2000-04-03 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of glucose metabolism disorders |
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GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
PL365779A1 (en) * | 2000-07-06 | 2005-01-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | A combination of fbpase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
EP2404603A1 (en) * | 2000-10-23 | 2012-01-11 | Glaxosmithkline LLC | Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases |
HUP0400321A2 (hu) | 2001-06-27 | 2004-08-30 | Smithkline Beecham Corp. | Fluorpirrolidin-származékok mint dipeptidil-dipeptidáz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
DE60223920T2 (de) | 2001-06-27 | 2008-11-13 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren |
US7183290B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
GB0205170D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
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EP1496838B1 (en) | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
US7524885B2 (en) * | 2002-04-01 | 2009-04-28 | The Governors Of The University Of Alberta | Compounds that stimulate glucose utilization and methods of use |
GB0212412D0 (en) * | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
DE60326232D1 (de) * | 2002-06-03 | 2009-04-02 | Novartis Ag | Verwendung von substituierten cyanopyrrolidinen zur behandlung von hyperlipidämie |
EP2308878A3 (de) * | 2002-08-21 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP4719465B2 (ja) * | 2002-09-04 | 2011-07-06 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | インスリン感受性増強剤およびペプチド画分を含む栄養補給用および治療用組成物 |
MXPA05003252A (es) * | 2002-09-26 | 2005-07-05 | Eisai Co Ltd | Farmaco de combinacion. |
BR0317028A (pt) * | 2002-12-10 | 2005-10-25 | Novartis Ag | Combinação de um inibidor de dpp-iv e um composto de ppar-alfa |
EP1608317B1 (en) | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
BRPI0412009A (pt) * | 2003-06-27 | 2006-08-15 | Reddy Research Foundation | composições compreendendo balaglitazona e outros compostos antidiabéticos |
FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7470700B2 (en) | 2003-08-13 | 2008-12-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005020983A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Prosidion Ltd. | Combination therapy for glycaemic control |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
CN1905876B (zh) | 2003-11-17 | 2010-06-09 | 诺瓦提斯公司 | 二肽基肽酶iv抑制剂的用途 |
US20070149451A1 (en) * | 2003-11-17 | 2007-06-28 | Holmes David G | Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent |
EP1715893B8 (en) | 2004-01-20 | 2009-12-16 | Novartis Ag | Direct compression formulation and process |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2004318013B8 (en) | 2004-03-15 | 2011-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007261945A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-10-11 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
US7829720B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
TWI354569B (en) * | 2004-05-28 | 2011-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
WO2005117861A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
JP2008501714A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2005267093B2 (en) | 2004-07-23 | 2009-10-01 | Nuada Llc | Peptidase inhibitors |
JP4854511B2 (ja) * | 2004-08-26 | 2012-01-18 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病治療剤 |
RU2007119320A (ru) * | 2004-10-25 | 2008-11-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинация ингибитора dpp-iv, антидиабетического агента ppar и метформина |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
UA91698C2 (ru) * | 2005-01-10 | 2010-08-25 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | Комбинированная терапия для лечения диабета и родственных ему состояний и для лечения состояний, улучшенных увеличением уровня glp-1 крови |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
US7479558B2 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-20 | Glaxo Group Limited | Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one derivatives |
PE20100737A1 (es) * | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
CN101277949A (zh) | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
JP2008115080A (ja) * | 2005-04-22 | 2008-05-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 併用医薬 |
PL1894567T3 (pl) * | 2005-06-03 | 2013-01-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Środki farmaceutyczne do podawania skojarzonego oraz ich zastosowanie |
GT200600218A (es) * | 2005-06-10 | 2007-03-28 | Formulación y proceso de compresión directa | |
MY152185A (en) * | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
CN101217965B (zh) * | 2005-07-07 | 2012-07-18 | 学校法人浦项工科大学校 | 葡萄糖吸收调节剂和用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的方法 |
US20080200510A1 (en) * | 2005-07-12 | 2008-08-21 | Smiljana Milosavljevic-Ristic | Combination of Organic Compounds |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CA2622472C (en) | 2005-09-14 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
KR101368525B1 (ko) * | 2005-09-20 | 2014-03-06 | 노파르티스 아게 | 저혈당 증상을 저하시키기 위한 dpp-ⅳ 억제제의 용도 |
TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
JOP20180109A1 (ar) * | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
US20080221200A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-09-11 | Malcolm Allison | Combination of Organic Compounds |
CA2625150A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Combined use of dpp-iv inhibitors and gastrin compounds |
US8414921B2 (en) | 2005-12-16 | 2013-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
GEP20105033B (en) * | 2005-12-28 | 2010-06-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Therapeutic agent for diabetes |
FR2896157B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline. |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
DK1971862T3 (da) | 2006-04-11 | 2011-02-14 | Arena Pharm Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
CA2873524C (en) | 2006-05-04 | 2018-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
AU2007296556B2 (en) * | 2006-09-13 | 2013-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile |
JP2010043002A (ja) * | 2006-11-27 | 2010-02-25 | Ajinomoto Co Inc | 糖尿病治療剤 |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
BRPI0807453B8 (pt) | 2007-02-01 | 2021-05-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | preparação sólida |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
CL2008003653A1 (es) * | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
MX2010012245A (es) | 2008-05-14 | 2011-04-11 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Medicina que consiste del uso concomitante o combinacion de un inhibidor de dpp-iv y otra medicina para diabeticos. |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
AR074797A1 (es) * | 2008-10-10 | 2011-02-16 | Japan Tobacco Inc | Compuesto de fluoreno , composiciones farmaceuticas , inhibidores de pdhk y pdhk2 , metodos de tratamiento , usos de los mismos y kit comercial |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US9339480B2 (en) | 2008-11-26 | 2016-05-17 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
CN102316889B (zh) | 2008-11-26 | 2014-11-26 | 萨蒂奥根制药公司 | 组合物及使用方法 |
US8445538B2 (en) * | 2008-12-19 | 2013-05-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
WO2010074271A1 (ja) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病治療剤 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
CN102307577A (zh) | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
EP2525790B1 (en) | 2009-10-21 | 2020-05-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
EP2491145B1 (en) | 2009-10-21 | 2016-03-09 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
CN102753161A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
WO2011080276A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Genfit | Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative |
JP2013523819A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gpr119レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置 |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
US20110294767A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Gpr119 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
DK2771003T3 (en) | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EA021236B1 (ru) * | 2012-10-03 | 2015-05-29 | Дафот Энтерпраизес Лимитед | Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
KR20220063157A (ko) | 2019-09-17 | 2022-05-17 | 노파르티스 아게 | 빌다글립틴 및 메트포르민을 이용한 조합 요법 |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US489795A (en) | 1893-01-10 | Steadying device for portable engines | ||
US988496A (en) | 1910-09-19 | 1911-04-04 | Henry Obermann | Ventilator. |
US4062950A (en) | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
JPS5522636A (en) | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
US4342771A (en) * | 1981-01-02 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US5216167A (en) * | 1983-12-30 | 1993-06-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
JPS6354321A (ja) | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
US4703052A (en) | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Hochreine acarbose |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5071773A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor-related bioassays |
ES2137915T3 (es) | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
US4981784A (en) | 1987-12-02 | 1991-01-01 | The Salk Institute For Biological Studies | Retinoic acid receptor method |
MX15171A (es) | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
EP0497894A4 (en) | 1989-10-25 | 1993-03-31 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor infection assay |
US4997948A (en) | 1989-10-27 | 1991-03-05 | American Home Products | 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof |
EP0441483A3 (en) | 1990-01-16 | 1992-11-19 | Baylor College Of Medicine | Expression vectors that produce steroid receptors, steroid receptor chimera, screening assays for steroid receptors and clinical assays using synthesized receptors and receptor vectors |
CA2073856C (en) | 1990-01-24 | 2002-12-03 | Douglas I. Buckley | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
AU655943B2 (en) | 1990-09-21 | 1995-01-19 | Salk Institute For Biological Studies, The | Functional antagonism between proto-oncoprotein c-jun and hormone receptors |
ES2100291T3 (es) | 1991-07-30 | 1997-06-16 | Ajinomoto Kk | Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos. |
US5866563A (en) | 1991-09-30 | 1999-02-02 | The University Of British Columbia | Vanadium compositions |
AU666348B2 (en) | 1991-12-06 | 1996-02-08 | Salk Institute For Biological Studies, The | Multimeric forms of members of the steroid/thyroid superfamily of receptors |
ATE439341T1 (de) | 1991-12-18 | 2009-08-15 | Salk Inst For Biological Studi | Retinsäurederivate |
EP0983991B1 (en) | 1992-04-22 | 2003-12-17 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
CA2135644C (en) | 1992-05-14 | 2009-01-27 | Elisabetta Vegeto | Mutated steroid hormone receptors, methods for their use and molecular switch for gene therapy |
US5466861A (en) | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
JP2845743B2 (ja) | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
ES2129115T3 (es) | 1993-01-11 | 1999-06-01 | Ligand Pharm Inc | Compuestos que tienen actividad selectiva para los receptores de retinoides x, y medios para la modulacion de procesos mediados por receptores de retinoides x. |
WO1994015901A1 (en) | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
PT678086E (pt) | 1993-01-11 | 2000-05-31 | Ligand Pharm Inc | Compostos com selectividade para receptores de retinoides x |
US5399586A (en) | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
CA2160135A1 (en) | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Donald P. Mcdonnell | Method for screening for receptor agonists |
US5506102A (en) | 1993-10-28 | 1996-04-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods of using the A form of the progesterone receptor to screen for antagonists of steroid intracellar receptor-mediated transcription |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
CA2180271A1 (en) | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Ronald M. Evans | Novel uses for gal4-receptor constructs |
US5705515A (en) | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
DE4416433A1 (de) | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
US5488510A (en) | 1994-07-26 | 1996-01-30 | Lemay; Edward J. | Enhanced depth perception viewing device for television |
EP0775103B1 (en) | 1994-08-10 | 1999-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Retinoic acid x-receptor ligands |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
DE69513689T2 (de) | 1994-12-30 | 2000-05-25 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Trizyclische retinoidverbindungen verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
WO1996020913A1 (en) | 1994-12-30 | 1996-07-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel trienoic retinoid compounds and methods |
CA2224062C (en) | 1995-06-06 | 2001-09-04 | Pfizer Limited | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
JP3068200B2 (ja) | 1995-06-06 | 2000-07-24 | ファイザー・インコーポレーテッド | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換n−(インドール−2−カルボニル−)アミドおよび誘導体 |
WO1997016442A1 (en) | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
WO1997031901A1 (en) | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Mikael Bols | Hydroxyhexahydropyridazines |
US5770615A (en) | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
WO1997041854A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-11-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 and methods for identifying and using the same |
JP2000511903A (ja) | 1996-06-07 | 2000-09-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 糖尿病および肥満の治療のための選択性β▲下3▼作動薬としてのオキサジアゾール・ベンゼンスルホンアミド |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
DE69711519T2 (de) | 1996-09-05 | 2002-10-31 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten |
JP4010377B2 (ja) | 1996-09-06 | 2007-11-21 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
US5776954A (en) | 1996-10-30 | 1998-07-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
FR2755439B1 (fr) | 1996-11-05 | 1998-12-24 | Virbac Sa | Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications |
US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US5880139A (en) | 1996-11-20 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists |
JP2001504489A (ja) | 1996-11-20 | 2001-04-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トリアリール置換イミダゾール及び使用方法 |
EP0948257A4 (en) | 1996-11-20 | 1999-12-29 | Merck & Co Inc | TRIARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND METHOD FOR THEIR USE |
JP2000514088A (ja) | 1996-11-20 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | グルカゴンアンタゴニストとしてのトリアリール置換イミダゾール |
US5952322A (en) | 1996-12-05 | 1999-09-14 | Pfizer Inc. | Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors |
SK100099A3 (en) | 1997-01-28 | 2000-05-16 | Merck & Co Inc | Thiazole benzenesulfonamides as 'beta'3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
WO1998039342A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
EP0973778A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
JP2001515482A (ja) | 1997-03-07 | 2001-09-18 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター |
BR9810378A (pt) | 1997-07-01 | 2000-08-29 | Novo Nordisk As | Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero |
GB9715298D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
EP1017697A1 (en) | 1997-09-23 | 2000-07-12 | Novo Nordisk A/S | MODULES OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
UA57811C2 (uk) | 1997-11-21 | 2003-07-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності |
US6232337B1 (en) | 1997-12-05 | 2001-05-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
JP2002501889A (ja) * | 1998-02-02 | 2002-01-22 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬 |
AU2610299A (en) | 1998-02-05 | 1999-08-23 | Novo Nordisk A/S | Hydrazone derivatives |
US5998463A (en) | 1998-02-27 | 1999-12-07 | Pfizer Inc | Glycogen phosphorylase inhibitors |
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JP2004500308A (ja) | 1998-03-12 | 2004-01-08 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | プロテインチロシンホスアターゼのモジュレーター |
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CA2289621A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Ontogen Corporation | Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (fbpase) |
DE69828445D1 (de) | 1998-04-23 | 2005-02-03 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
US6331633B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US6057316A (en) | 1998-05-12 | 2000-05-02 | American Home Products Corporation | 4-aryl-1-oxa-9-thia-cyclopenta[b]fluorenes |
CN1308622A (zh) | 1998-05-12 | 2001-08-15 | 美国家用产品公司 | 用于治疗胰岛素抗性和高血糖的联苯基氧代-乙酸 |
US6001867A (en) | 1998-05-12 | 1999-12-14 | American Home Products Corporation | 1-aryl-dibenzothiophenes |
JP2002514639A (ja) | 1998-05-12 | 2002-05-21 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ナフト[2,3−b]ヘテロアリー−4−イル誘導体 |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
EP0978279A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-09 | Pfizer Products Inc. | Inhibitors of human glycogen phosphorylase |
WO2000014090A1 (en) | 1998-09-02 | 2000-03-16 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine derivatives |
WO2000014095A1 (en) | 1998-09-09 | 2000-03-16 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
JP2002527419A (ja) | 1998-10-08 | 2002-08-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | Gsk−3阻害物質としてのピロール−2,5−ジオン類 |
CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
GB2351081A (en) | 1999-06-18 | 2000-12-20 | Lilly Forschung Gmbh | Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof |
US6107317A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
US6030837A (en) | 1999-08-03 | 2000-02-29 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of PEPCK-mitochondrial expression |
JP2003520226A (ja) * | 2000-01-21 | 2003-07-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物 |
TW200303742A (en) † | 2001-11-21 | 2003-09-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
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