JP3068200B2 - グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換ｎ−（インドール−２−カルボニル−）アミドおよび誘導体 - Google Patents

グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換ｎ−（インドール−２−カルボニル−）アミドおよび誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、その
ような阻害剤を含有する医薬組成物ならびに哺乳動物に
おける糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高血
圧症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム硬化症
および心筋虚血を治療するためのそのような阻害剤の使
用に関する。
初期のインスリンの発見およびそれに続く糖尿病治療
におけるその広範な使用ならびに後のスルホニル尿素
（たとえばクロルプロパミドTM（Pfizer）、トルブタミ
ドTM（Upjohn）、アセトヘキサミドTM（E.I.Lilly）、
トラザミドTM（Upjohn））およびビ（ジ）グアニド類
（たとえばフェンホルミンTM（Ciba Geigy）、メトホル
ミンTM（G.D.Searle））の発見および経口高血糖症剤と
しての使用にもかからず、糖尿病の治療は依然として満
足とはいえない。合成高血糖症剤が効かない糖尿病患者
の約10％（タイプＩ糖尿病、インスリン依存性糖尿病）
に必要であるインスリンの使用は、普通は自分で注射す
ることにより、１日に多数回の服用を要する。正しいイ
ンスリン服用量の決定は、尿または血液中の糖の頻繁な
評価を要する。過剰量のインスリンの投与は高血糖症を
引き起こし、その影響は血中グルコースの軽度の異常か
ら昏睡または死にさえ及ぶ。非インスリン依存性糖尿病
（タイプII糖尿病、NIDDM）の治療は普通、食事と、運
動と、経口剤、たとえばスルホニル尿素と、より深刻な
場合のインスリンとの組み合わせからなる。しかし、臨
床的に使用可能な高血糖症薬は、その使用を制限する他
の副作用を有するおそれもある。いずれにしても、これ
らの薬剤の１種がある個別のケースで効かない場合、別
の薬剤が効果を発揮することもある。副作用がより少な
いか、他のものが効かない場合に効果を発揮する高血糖
症剤に対する絶えることのない必要性が明白である。
動脈の疾患であるアテローム硬化症は、米国および西
欧における主要な死因であると認識されている。アテロ
ーム硬化症および閉塞性心臓疾患に通じる病理的連鎖は
周知である。この連鎖の最初の段階は、頸動脈、冠状動
脈および大脳動脈ならびに大動脈における「脂肪線条」
の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞ならび
に動脈および大動脈の内膜層のマクロファージの中に見
られる脂質付着物の存在のため、黄色である。さらに、
脂肪線条の中に見られるコレステロールの大部分が一方
で、脂質を多く含み、細胞外脂質、コラーゲン、弾力素
およびプロテオグリカンによって包囲された蓄積した内
膜平滑筋細胞からなる「線維性斑」の増大をもたらすと
仮定されている。細胞と基質とが、細胞残屑のより深い
付着物を覆う線維のふた状物およびいっそう余分な細胞
脂質を形成する。脂質は主として遊離コレステロールお
よびエステル化コレステロールである。線維性斑がゆっ
くりと形成し、それはやがて石灰化し、壊死性になりや
すく、動脈閉塞ならびに進行したアテローム性硬化を特
徴づける壁在血栓症および動脈筋痙攣に向かう傾向の原
因である「合併病変」に進行してゆく。
疫学的証拠が、高脂血症を、アテローム性硬化が原因
で心臓血管疾患（CVC）が引き起こされる際の主な危険
因子として強固に確立した。近年、医療の専門家の先導
者たちは、CVCの予防における必須段階として、血漿コ
レステロール値、特に低密度リポタンパクコレステロー
ル値を下げることを新たに強調するようになった。今で
は「正常値」の上限が、これまで認識されてきたよりも
有意に低いということが知られている。その結果、今や
西洋人口の大きな部分が特に高い危険にさらされている
と認識されている。このような独立した危険因子には、
グルコース不耐性、左心室肥大、高血圧および男性であ
ることがある。心臓血管疾患は特に糖尿病対象者におい
て優勢である。その理由の少なくとも一部は、この集団
における多数の独立した危険因子の存在である。したが
って、人口全般、特に糖尿病対象者における高脂血症の
有効な治療が医学的に群を抜いて重要である。
高血圧症とは、種々の他の障害、たとえば腎動脈狭
窄、クロム親和性細胞腫または内分泌障害に付随的な症
状として人間集団に起こる状態である。しかし、高血圧
症または、作因または障害が不明である多くの患者にも
見られる。このような「本能性」高血圧症はしばしば、
肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症のような障害
と関連するが、これらの障害の間の関係は解明されてい
ない。さらに、多くの患者が、他の疾患または障害の徴
候の完全な不在において高血圧の症状を見せる。
高血圧症は、心不全、腎不全および発作（脳出血）に
直接つながるおそれがあることが知られている。これら
の症状は、短期的に患者の死をもたらす可能性がある。
高血圧症はまた、アテローム性硬化および冠状動脈疾患
の発生に寄与することもある。これらの症状は患者を徐
々に衰弱させ、長期的に死に至らしめることができる。
本態性高血圧症の正確な原因は不明であるが、いくつ
かの要因がこの病気の発生に寄与すると考えられる。そ
のような要因の中には、ストレス、情緒不安定、ホルモ
ン放出異常（レニン、アンギオテンシン、アルドステロ
ン系）、腎機能不全による過剰な塩および水、血管狭窄
につながる脈管構造の壁厚化および肥大ならびに遺伝的
要因がある。
本能性高血圧症の治療は、前述の要因を考慮しながら
実施されてきた。たとえば、広範なベータ遮断薬、血管
収縮薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤などが開発さ
れ、抗高血圧薬として市販されてきた。これらの化合物
を使用する高血圧症の治療は、短期的な死、たとえば心
不全、腎不全および脳出血を防ぐのには有効であること
がわかった。しかし、長期にわたる高血圧症によるアテ
ローム性硬化または心疾患の発症が依然として問題であ
る。これは、高い血圧は下がるとしても、本態性高血圧
症の基礎原因がこの治療には応えないことを暗示する。
高血圧症は、高インスリン血症として知られる症状で
ある、血中インスリン値の上昇と関連している。主な作
用がグルコース利用、タンパク合成ならびに中性脂質の
形成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモン
であるインスリンはまた、とりわけ、血管細胞の成長を
促進し、腎臓のナトリウム保持量を増すようにも作用す
る。これら後者の機能は、グルコース値に影響すること
なく達成され、高血圧の原因であると知られている。た
とえば、末梢血管構造の成長が、末梢毛細血管の狭窄を
引き起こすおそれがあり、同時に、ナトリウムの保持が
血液量を増大させる。したがって、高インスリン血症患
者におけるインスリン値の低下が、高いインスリン値に
よって生じる異常な血管成長および腎ナトリウム保持を
防ぎ、それにより、高血圧を軽減することができる。
心肥大は、突然死、心筋梗塞および閉塞性心不全の発
生において有意な危険因子である。これらの心臓事象
は、少なくとも一部には、外来患者および術中状況で起
こりうる。虚血および再潅流ののちの心筋損傷の被りや
すさの増大による。心筋手術中の有害な結果、特に手術
中の心筋梗塞を防止または最小限にする医療上の必要性
は満たされていない。非心臓手術および心臓手術はいず
れも、心筋梗塞または死の実質的な危険を伴う。非心臓
手術を受ける約700万の患者が危険にさらされるとみな
され、系統によっては術中の死および重大な心臓の合併
症の発生率が20〜25％にもなる。加えて、冠状動脈バイ
パス手術を受ける年400,000人の患者のうち、術中の心
筋梗塞の発生率が５％であり、死亡率が１〜２％である
と推定される。現在この分野において、術中の心筋虚血
による心組織に対する損傷を振らしたり、虚血の発症に
対する心臓の抵抗力を高めたりする薬物治療は存在しな
い。このような治療は、生命を救うものであり、入院を
減らし、生命の質を高め、高危険性患者の健康管理費用
全体を減らすものと期待される。
NIDDM治療にとって肝グルコース生産が重要な目標で
ある。肝臓は、吸収後（空腹）状態における血漿グルコ
ース値の主要な調整機構であり、NIDDM患者における肝
グルコース生産速度は正常な個体に比べて有意に高い。
同様に、肝臓が全血漿グルコース供給に割合的に小さな
役割しかもたない食後（満腹）状態では、NIDDM患者に
おいて肝グルコース生産は異常に高い。
肝グルコース生産の中断にはグルコーゲン分解が重要
な目標である。肝臓は、グリコーゲン分解（グルコース
重合体であるグルコーゲンの分解）および糖新生（２−
および３−炭素前駆体からのグルコースの合成）によっ
てグルコースを生産する。いくつかの証拠が、グルコー
ゲン分解がNIDDMにおける肝グルコース産出に重大に寄
与するかもしれないことを示す。第一に、正常な吸収後
の人間では、肝グルコース生産の75％までがグルコーゲ
ン分解によるものと推測される。第二に、エール病（グ
ルコーゲンホスホスホリラーゼ欠乏症）をはじめとする
肝グルコーゲン貯蔵疾患の患者は高血糖症を示す。これ
らの観察結果は、グリコーゲン分解が肝グルコース生産
にとって有意なプロセスであるかもしれないことを示唆
する。
グリコーゲン分解は、肝臓、筋肉および脳において、
酵素グリコーゲンホスホリラーゼの組織特異的イソホル
ムによって触媒される。この酵素は、グリコーゲン高分
子を開裂させて、グルコース−１−リン酸および新たな
短縮されたグリコーゲン高分子を放出する。今日までに
２種類のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、すなわ
ち、グリコースおよびグリコース類似物［Martin,J.L.e
t al.Biochemistry 1991,30,10101］ならびにカフェイ
ンおよび他のプリン類自物［Kasvinsky,P.J.et al.J.Bi
ol.Chem.1978,253,3343−3351 and 19102−9106］が報
告されている。これらの化合物およびグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤一般は、肝グリコース生産を減らし、
血糖値を下げることにより、NIDDMの治療に潜在的な用
途をもつと仮定される［Blundell,T.B.et al.Diabetolo
gia 1992,35,Suppl.2,569−576およびMartin et al.Bio
chemistry 1991,30,10101］。
虚血および再潅流ののちに見られる心筋損傷の原因で
ある機構は十分には理解されていない。「虚血前のグリ
コーゲン減少が（中略）肥大したラット心臓における虚
血後の左心室機能回復の改善に関連している」との報告
がある（M.F.Allard,et al.Am.J.Physiol.267,H66−74,
1994）。
したがって、さまざまな高血糖症、高コレステロール
血症、高血圧症、高脂血症、アテローム性硬化および心
筋虚血の治療法があるが、この分野において代替治療法
が絶えず求められ、研究が続けられている。
発明の概要 本発明は、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血
症、高血圧症、高インスリン血症、高脂血症、アテロー
ム性硬化および心筋虚血の治療に有用である、式Ｉのグ
リコーゲンホスホリラーゼ阻害剤化合物に関する。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許
容しうるその塩およびプロドラッグである。
式中、点線（…）は、結合であっても結合でなくても
よく、 Ａは、点線（…）が結合である場合には−CH＝、−Ｃ
（（C1〜C4）アルキル）＝または−Ｃ（ハロ）＝であ
り、点線（…）が結合ではない場合にはメチレンまたは
−CH（（C1〜C4）アルキル）−であり、 R1、R10またはR11は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、
４−、６−もしくは７−ニトロ、シアノ、（C1〜C4）ア
ルキル、（C1〜C4）アルコキシ、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、 R2はＨであり、 R3は、Ｈまたは（C1〜C5）アルキルであり、 R4は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキ
シ（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ（C1〜
C3）アルキル、フェニル（C1〜C4）アルキル、フェニル
ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル、フェニル（C1〜C4）ア
ルコキシ（C1〜C4）アルキル、チエン−２−もしくは−
３−イル（C1〜C4）アルキルまたはフル−２−もしくは
−３−イル（C1〜C4）アルキルであって、前記R4環が、
独立して、炭素をＨ、ハロ、（C1〜C4）アルキル、（C1
〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アミノまたはシアノによってモノ−、ジ−もしくはトリ
−置換されているか、あるいは R4は、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1
〜C4）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−
５−イル（C1〜C4）アルキル、イミダゾール−１−、−
２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜C4）アルキル、
ピロール−２−もしくは−３−イル（C1〜C4）アルキ
ル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−
（C1〜C4）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしく
は−５−イル（C1〜C4）アルキル、イソキサゾール−３
−、−４−もしくは−５−イル（C1〜C4）アルキル、イ
ソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（C1〜
C4）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル−
（C1〜C4）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５
−もしくは−６−イル（C1〜C4）アルキル、ピラジン−
２−もしくは−３−イル（C1〜C4）アルキルまたは1,3,
5−トリアジン−２−イル（C1〜C4）アルキルであっ
て、前記R4複素環が、場合によっては、独立して、ハ
ロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜
C4）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ
−もしくはジ−置換され、前記モノ−もしくはジ−置換
基が炭素に結合しており、 R5は、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、（C1〜C5）アルキ
ル、（C1〜C5）アルコキシ、（C1〜C6）アルカノイル、
アミノ（C1〜C4）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−
N,N−（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）アルコキ
シ、カルボキシ（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜C5）アル
コキシ−カルボニル（C1〜C4）アルコキシ、ベンジルオ
キシカルボニル（C1〜C4）アルコキシまたはカルボニル
オキシであって、前記カルボニルオキシが、フェニル、
チアゾリル、イミダゾリル、1H−インドリル、フリル、
ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリ
ル、インチアゾリル、リダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニルもしくは1,3,5−トリアジニルと炭素−炭素結合
し、前記R5環が、場合によっては、ハロ、（C1〜C4）ア
ルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノま
たはトリフルオロメチルによってモノ−置換され、前記
モノ置換基が炭素に結合しており、 R7は、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C5）アルキルである
か、あるいは R5とR7とがいっしょになってオキソであることもで
き、 R6は、カルボキシ、（C1〜C8）アルコキシカルボニ
ル、Ｃ（Ｏ）NR8R9またはＣ（Ｏ）R12であり、 前記中、R8は、Ｈ、（C1〜C3）アルキル、ヒドロキシ
または（C1〜C3）アルコキシであり、 R9は、Ｈ、（C1〜C8）アルキル、ヒドロキシ、（C1〜
C8）アルコキシ、メチレン−過フッ素化（C1〜C8）アル
キル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピペラジニルまたは1,3,5−トリアジニルで
あって、前記R9環が炭素−窒素結合しているか、あるい
は R9は、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換（C1〜C5）ア
ルキルであって、前記置換基が、独立して、Ｈ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1〜
C5）アルキルアミノであるか、あるいは R9は、モノ−もしくはジ−置換（C1〜C5）アルキルで
あって、前記置換基が、独立して、フェニル、ピリジ
ル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラ
ジニルまたは1,3,5−トリアジニルであって、 前記非芳香族窒素含有R9環が、場合によっては、窒素
を（C1〜C6）アルキル、ベンジル、ベンゾイルまたは
（C1〜C6）アルコキシカルボニルによって置換され、第
四級化窒素が含まれず、窒素−酸素結合、窒素−窒素結
合または窒素−ハロ結合がないならば、前記R9環が、場
合によっては、炭素をハロ、（C1〜C4）アルキル、（C1
〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−Ｎ
−およびジ−N,N−（C1〜C5）アルキルアミノによって
モノ置換されており、 R12は、ピペラジン−１−イル、４−（C1〜C4）アル
キルピペラジン−１−イル、４−ホルミルピペラジン−
１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチ
オモルホリノ、1,1−ジオキソ−チオモルホリノ、チア
ゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−
イル、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル、２−
（C1〜C6）アルコキシカルボニルピロリジン−１−イ
ル、オキサゾリジン−３−イルまたは２（Ｒ）−ヒドロ
キシメチルピロリジン−１−イルであるか、あるいは R12は、３−および／または４−モノ−もしくはジ−
置換オキサゼチジン−２−イル、２−、４−および／ま
たは５−モノ−もしくはジ−置換オキサゾリジン−３−
イル、２−、４−および／または５−モノ−もしくはジ
−置換チアゾリジン−３−イル、２−、４−および／ま
たは５−モノ−もしくはジ−置換１−オキソチアゾリジ
ン−３−イル、２−、４−および／または５−モノ−も
しくはジ−置換1,1−ジオキソチアゾリジン−３−イ
ル、３−および／または４−モノ−もしくはジ−置換ピ
ロリジン−１−イル、３−、４−および／または５−モ
ノ−、ジ−もしくはトリ−置換ピペリジン−１−イル、
３−、４−および／または５−モノ−、ジ−もしくはト
リ−置換ピペリジン−１−イル、３−置換アゼチジン−
１−イル、４−および／または５−モノ−もしくはジ−
置換1,2−オキサジナン−２−イル、３−および／また
は４−モノ−もしくはジ−置換ピラゾリジン−１−イ
ル、４−および／または５−モノ−もしくはジ−置換イ
ソキサゾリジン−２−イル、４−および／または５−モ
ノ−および／またはジ−置換イソチアゾリジン−２−イ
ルであって、前記R12置換基が、独立して、Ｈ、ハロ、
（C1〜C5）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ
−もしくはジ−N,N−（C1〜C5）アルキルアミノ、ホル
ミル、オキソ、ヒドロキシイミノ、（C1〜C5）アルコキ
シ、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ
−N,N−（C1〜C4）アルキルカルバモイル、（C1〜C4）
アルコキシイミノ、（C1〜C4）アルコキシメトキシ、
（C1〜C6）アルコキシカルボニル、カルボキシ（C1〜
C5）アルキルまたはヒドロキシ（C1〜C5）アルキルであ
り、 ただし、R4が、Ｈ、メチル、エチルまたはｎ−プロピ
ルであるならば、R5はOHであり、 ただし、R5およびR7がＨであるならば、R4は、Ｈ、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（C1〜C3）ア
ルキルまたは（C1〜C3）アルコキシ（C1〜C3）アルキル
ではなく、R6は、Ｃ（Ｏ）NR8R9、Ｃ（Ｏ）R12または
（C1〜C4）アルコキシカルボニルである。
式Ｉの好ましい化合物の第一の群は、 R1が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチルまたは５−シア
ノであり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロで
あり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェ
ニル基が、独立して、またはハロによってモノ−、ジ−
もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）ア
ルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1
〜C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−
５−イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−
２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、
フル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピ
ロール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、
オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（C1
〜C2）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−
５−イル（C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、
−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであっ
て、前記R4複素環が、場合によっては、独立して、ハ
ロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜
C4）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ
−もしくはジ−置換され、前記モノ−もしくはジ−置換
基が炭素に結合しており、 R5がヒドロキシであり、 R6が、Ｃ（Ｏ）NR8R9またはＣ（Ｏ）R12であり、 R7がＨである化合物からなる。
式Ｉの好ましい化合物の上記第一の群のうち、特に好
ましい第一の群には、 炭素原子ａが（Ｓ）立体配置を有し、 炭素原子ｂが（Ｒ）立体配置を有し、 R4が、フェニル（C1〜C2）アルキル、チエン−２−イ
ル−（C1〜C2）アルキル、チエン−３−イル−（C1〜
C2）アルキル、フル−２−イル（C1〜C2）アルキルまた
はフル−３−イル−（C1〜C2）アルキルであって、前記
環が、独立して、Ｈまたはフルオロによってモノ−もし
くはジ−置換されており、 R6がＣ（Ｏ）NR8R9であり、 R8が、（C1〜C3）アルキル、ヒドロキシまたは（C1〜
C3）アルコキシであり、 R9が、Ｈ、（C1〜C8）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ、ピリ
ジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルまたはピ
リジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルによっ
てモノ−置換されている（C1〜C4）アルキルである化合
物がある。
特に好ましい化合物の上記第一の群には、以下の具体
的な好ましい化合物がある。
５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ジメチルカルバモイルメ
チル）−２−フェニル−エチル］−アミド、 5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
｛（1S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル
カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−
アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1
S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチルカル
バモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミ
ド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２−ヒドロキシ−エ
チル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−２−フェ
ニル−エチル）−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1
S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル−ピリジン−２
−イル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エ
チル｝−アミド、または ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−｛メチル−（２−ピリジ
ン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−
２−フェニル−エチル）−アミド 特に好ましい化合物の上記第一の群には、 a.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンギルであり、 R8がメチルであり、 R9がメチルである化合物、 b.R1が５−クロロであり、 R11がＨであり、 R10が６−クロロであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9がメトキシである化合物、 c.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9がメトキシである化合物、 d.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9が２−（ヒドロキシ）エチルである化合物、 e.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9がピリジン−２−イルである化合物、ならびに f.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9が２−（ピリジン−２−イル）エチルである化合物
がある。
式Ｉの好ましい化合物の上記第一の群のうち、特に好
ましい第二の群は、 炭素原子ａが（Ｓ）立体配置を有し、 炭素原子ｂが（Ｒ）立体配置を有し、 R4が、フェニル（C1〜C2）アルキル、チエン−２−イ
ル−（C1〜C2）アルキル、チエン−３−イル−（C1〜
C2）アルキル、フル−２−イル−（C1〜C2）アルキルま
たはフル−３−イル−（C1〜C2）アルキルであって、前
記環が、独立して、Ｈまたはフルオロによってモノ−も
しくはジ−置換されており、 R6がＣ（Ｏ）R12であり、 R12が、モルホリノ、４−（C1〜C4）アルキルピペラ
ジン−１−イル、３−置換アゼチジン−１−イル、３−
および／または４−モノ−もしくはジ−置換ピロリジン
−１−イル、４−および／または５−モノ−もしくはジ
−置換イソキサゾリジン−２−イル、４−および／また
は５−モノ−もしくはジ−置換1,2−オキサジナン−２
−イルであって、前記置換基が、それぞれ独立して、
Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ
−N,N−（C1〜C6）アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキ
シイミノまたはアルコキシである化合物である。
特に好ましい化合物の上記第二の群には、以下の具体
的な好ましい化合物がある。
５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−
アミド塩酸塩、 ５−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［（1S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（３−
ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソ−プロ
ピル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−イソキサゾ
リジン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−［1,2］オキ
サジナン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミ
ド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（（3S）−
ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−プ
ロピル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−３−（（3S,4S）−ジヒドロキシピロリ
ジン−１−イル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−
プロピル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−３−（（3R,4R）−ジヒドロキシピロリ
ジン−１−イル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−
プロピル］−アミド、または ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−モルホリン
−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド 特に好ましい化合物の上記第二の群には、 a.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が４−メチルピペラジン−１−イルある化合物、 b.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルである化
合物、 c.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12がイソキサゾリジン−２−イルである化合物、 d.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が（1,2）−オキサジナン−２−イルである化合
物、 e.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が３（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルで
ある化合物、 f.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が（3S,4S）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル
である化合物、 g.R1が５−クロロであり、 R10およびR11があＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が（3R,4S）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル
である化合物、 ならびに h.R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12がモルホリノである化合物がある。
式Ｉの好ましい化合物の第二の群は、 R1が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロで
あり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェ
ニル基が独立して、Ｈまたはハロによってモノ−、ジ−
もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）ア
ルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1
〜C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−
５−イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−
２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、
フル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピ
ロール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、
オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜
C2）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５
−イル（C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、−
４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであって、
前記R4複素環が、場合によっては、独立して、ハロ、ト
リフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ア
ルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ−もし
くはジ−置換され、前記モノ−もしくはジ−置換基が炭
素に結合しており、 R5がヒドロキシであり、 R6が、カルボキシまたは（C1〜C8）アルコキシカルボ
ニルであり、 R7が、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C6）アルキルである
化合物からなる。
式Ｉの好ましい化合物の第二の群のうち、特に好まし
い群には、 炭素原子ａが（Ｓ）立体配置を有し、 炭素原子ｂが（Ｒ）立体配置を有し、 R4が、フェニル（C1〜C2）アルキル、チエン−２−イ
ル−（C1〜C2）アルキル、チエン−３−イル−（C1〜
C2）アルキル、フル−２−イル（C1〜C2）アルキルまた
はフル−３−イル（C1〜C2）アルキルであって、前記環
が、独立して、Ｈまたはフルオロによってモノ−もしく
はジ−置換されており、 R10およびR11がＨであり、 R6がカルボキシであり、 R7がＨである化合物がある。
直前の群の中で好ましいものは、 R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルである化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の第三の群は、 R1が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロで
あり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェ
ニル基が、独立して、Ｈまたはハロによってモノ−、ジ
−もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルキコシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）ア
ルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1
〜C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−
５−イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−
２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、
フル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピ
ロール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、
オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（C1
〜C2）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−
５−イル（C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、
−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであっ
て、前記R4複素環が、場合によっては、独立して、ハ
ロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜
C4）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ
−もしくはジ−置換され、前記モノ−もしくはジ−置換
基が炭素に結合しており、 R5が、フルオロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C5）ア
ルコキシ、アミノ（C1〜C4）アルコキシ、モノ−Ｎ−も
しくはジ−N,N−（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）
アルコキシ、カルボキシ（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜
C5）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルコキシ、ベン
ジルオキシカルボニル（C1〜C4）アルコキシであり、 R6が、カルボキシまたは（C1〜C8）アルコキシカルボ
ニルであり、 R7が、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C6）アルキルである
化合物からなる。
式Ｉの好ましい化合物の第四の群は、 R1がＨ、ハロ、メチルまたはシアノであり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロで
あり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェ
ニル基が、独立して、Ｈまたはハロによってモノ−、ジ
−もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）ア
ルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1
〜C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−
５−イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−
２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、
フル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピ
ロール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、
オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜
C2）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５
−イル（C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、−
４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであって、
前記R4複素環が、場合によっては、独立して、ハロ、ト
リフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ア
ルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ−もし
くはジ−置換され、前記モノ−もしくはジ−置換基が炭
素に結合しており、 R5が、フルオロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C5）ア
ルコキシ、アミノ（C1〜C4）アルコキシ、モノ−Ｎ−も
しくはジ−N,N−（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）
アルコキシ、カルボキシ（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜
C5）アルコキシ−カルボニル（C1〜C4）アルコキシ、ベ
ンジルオキシカルボニル（C1〜C4）アルコキシであり、 R6が、Ｃ（Ｏ）NR8R9またはＣ（Ｏ）R12であり、 R7が、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C6）アルキルである
化合物からなる。
本発明のさらに別の態様は、グリコーゲンホスホリラ
ーゼ依存性疾患または症状を病む哺乳動物に対し、グリ
コーゲンホスホリラーゼ依存性疾患または症状を治療す
る量の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物に
おけるグリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾患または症
状を治療する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、高血糖症を病む哺乳動物
に対し、高血糖症を治療する量の式Ｉの化合物を投与す
ることにより、哺乳動物における高血糖症を治療する方
法に関する。
本発明のさらに別の態様は、糖尿病を病む哺乳動物に
対し、糖尿病を治療する量の式Ｉの化合物を投与するこ
とにより、哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関
する。
本発明のさらに別の態様は、高コレステロール血症を
病む哺乳動物に対し、高コレステロール血症を治療する
量の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物にお
ける高コレステロール血症を治療する方法に関する。糖
尿病の治療には、神経障害、腎障害、網膜障害または白
内障のような長期的合併症の予防および減衰が含まれ
る。
本発明のさらに別の態様は、アテローム硬化症を病む
哺乳動物に対し、アテローム硬化症を治療する量の式Ｉ
の化合物を投与することにより、哺乳動物におけるアテ
ローム硬化症を治療する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、高インスリン血症を病む
哺乳動物に対し、高インスリン血症を治療する量の式Ｉ
の化合物を投与することにより、哺乳動物における高イ
ンスリン血症を治療する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、高血圧症を病む哺乳動物
に対し、高血圧症を治療する量の式Ｉの化合物を投与す
ることにより、哺乳動物における高血圧症を治療する方
法に関する。
本発明のさらに別の態様は、高脂血症を病む哺乳動物
に対し、高脂血症を治療する量の式Ｉの化合物を投与す
ることにより、哺乳動物における高脂血症を治療する方
法に関する。
本発明のさらに別の態様は、述中に心筋虚血損傷を起
こす危険のある哺乳動物に対し、術中の心筋虚血損傷を
予防する量の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳
動物における心筋虚血損傷を予防する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、術中に心筋虚血損傷を起
こす危険のある哺乳動物に対し、術中の心筋虚血損傷を
予防する量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を投与
することにより、哺乳動物における心筋虚血損傷を予防
する方法に関する。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物と、薬学的
に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
好ましい組成物には、哺乳動物におけるグリコーゲン
ホスホリラーゼ依存性疾患または症状を治療するため
の、グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾患または症状
を治療する量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容しうる担
体とを含む医薬組成物がある。
本発明のもう一つの態様は、 治療有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と、 １種以上の抗糖尿病剤、たとえばインスリンおよびイ
ンスリン類似物（たとえばLysProインスリン）、GLP−
１（７−37）（インスリノトロピン）およびGLP−１
（７−36）−NH2、スルホニル尿素および類似物：クロ
ルプロパミド、グリベンクラミド、トリブタミド、トラ
ザミド、アセトヘキサミド、glypizideR、グリムエピリ
ド、レパグリニド、メグリチニド、ビ（ジ）グアニド
類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、α２
−拮抗薬およびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサ
グリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロ
キサン、フルパロキサン、他のインスリン分泌促進薬：
リノグリリド、Ａ−4166、グリタゾン類：シグリタゾ
ン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾ
ン、ダルグリタゾン、BRL496753、脂肪酸酸化抑制剤：
クロモキシール、エトモキシール、α−グリコシダーゼ
阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテー
ト、ボグリボース、MDL−25,637、カミグリボース、DML
−73,945、β−作用薬:BRL35135、BRL37344、Ro16−871
4−ICID7114、CL316,243、ホスホジエステラーゼ阻害
剤:L−386,398、脂質低下剤：ベンフルオレクス、抗肥
満剤：フェンフルラミン、バナジン酸塩ならびにバナジ
ウム錯体（たとえばnaglivanR）およびペルオキソバナ
ジウム錯体、アミリン拮抗薬、グルカゴン拮抗薬、糖新
生抑制剤、ソマトスタチン類似物、抗高脂血症剤：ニコ
チン酸、アシピモクス、WAG994と、 場合によっては、薬学的に許容しうる担体と、 を含む、糖尿病を治療するための医薬組成物に関する。
直前の群に入る好ましい医薬組成物は、グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤が式Ｉの化合物である組成物であ
る。
本発明のもう一つの態様は、上述の組み合わせ組成物
を用いて、哺乳動物における糖尿病を治療する方法であ
る。
「グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾患また症状」
とは、完全にまたは一部には、グリコーゲンホスホリラ
ーゼ酵素によってグリコーゲン高分子が開裂してグルコ
ース−１−リン酸および新たな短縮されたグリコーゲン
分子を放出することによって媒介、開始または維持され
る障害をいう。これらの障害は、グリコーゲンホスホラ
ーゼ活性の低下によって軽減されるか、グリコーゲンホ
スホラーゼ活性の上昇を特徴とする。例には、糖尿病、
高血糖症、高コレステロール血症、高血圧症、高インス
リン血症、高脂血症、アテローム硬化症および心筋虚血
がある。
「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」とは、グリコ
ーゲンホスホリラーゼの酵素作用を軽減、遅延または除
去する物質もしくは薬剤または物質および／もしくは薬
剤の組み合わせをいう。グリコーゲンホスホリラーゼの
現在知られる酵素作用は、グリコーゲン高分子と無機リ
ン酸塩とが、グリコース−１−リン酸と、元のグリコー
ゲン高分子よりもグルコシル残基１個分短いグリコーゲ
ン分子とになる可逆反応（正方向のグリコーゲン分解）
を触媒する作用による、グリコーゲンの分解である。
本明細書に使用する「治療」は、防止的（たとえば予
防的）治療および緩和的治療を含む。
「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオ
ロをいう。
「アルキル」とは、直鎖または分枝状の飽和炭化水素
をいう。このようなアルキル基の例（指定の長さが特定
の例を包含すると仮定する）は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘ
キシルである。
「アルコキシ」とは、オキシを介して結合された直鎖
または分枝状の飽和アルキルをいう。このようなアルコ
キシ基の例（指定の長さが特定の例を包含すると仮定す
る）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイソヘキソ
キシである。
「薬学的に許容しうるアニオン塩」とは、アニオンを
含む非常毒性のアニオン塩、たとえば塩酸塩、臭素酸
塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン
酸塩および４−トルエンスルホン酸塩（これらに限定は
されない）をいう。
「薬学的に許容しうるカチオン塩」とは、非毒性のカ
チオン塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩もしくはプロ
トン化ベンザチン（N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン）塩、コリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノール
アミン塩、エチレンジアミン塩、メグラミン（Ｎ−メチ
ルーグルカミン）塩、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネ
チルアミン）塩、ピペラジン塩またはトロメタミン（２
−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオ
ール）塩（これらに限定されない）をいう。
「プロドラッグ」とは、投与されたのち、何らかの化
学的または生理的過程を経て薬物を生体内で放出する薬
物前駆体である化合物（たとえば、生理的pHにおかれる
と、所望の薬物形態に転換されるプロドラッグ）をい
う。プロドラッグの例は、開裂すると、対応する遊離酸
を放出し、そのような本発明の化合物の加水分解性エス
テル形成残基は、遊離水素が、（C1〜C4）アルキル、
（C1〜C12）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜
９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素
原子５〜10個を有する１−メチル−１−（アルカノイル
オキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキ
シカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する
１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原
子、５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜９個を有するＮ
−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４
〜10個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）ア
ミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニ
ル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−N,N−（C
1〜C2）アルキルアミノ（C2〜C3）アルキル（たとえば
β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（C1〜
C2）アルキル、N,N−ジ（C1〜C2）アルキルカルバモイ
ル−（C1〜C2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジ
ノ−もしくはモルホリノ（C2〜C3）アルキルによって置
換されているカルボン酸置換基（たとえばR6がカルボキ
シであるか、R8、R9またはR12がカルボキシを含む）を
含むが、これらに限定はされない。
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシ置換基（たとえ
ばR5がヒドロキシである）の遊離水素が、（C1〜C6）ア
ルカノイルオキシメチル、１−（（C1〜C6）アルカノイ
ルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（C1〜C6）アル
カノイルオキシ）エチル、（C1〜C6）アルコキシカルボ
ニルオキシメチル、Ｎ−（C1〜C6）アルコキシカルボニ
ルアミノメチル、スクシノイル、（C1〜C6）アルカノイ
ル、α−アミノ（C1〜C4）アルカノイル、アリールアク
チルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル
−α−アミノアシル（前記α−アミノアシル基は、独立
して、タンパク質、Ｐ（Ｏ）（OH）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
（C1〜C6）アルキル）２またはグリコシル（炭化水素の
ヘミアセタールのヒドロキシル基が離れることから生じ
る）に見られる天然に発生するＬ−アミノ酸のいずれか
である）によって置換されている、式Ｉのアルコールを
放出する。
他のプロドラッグの例は、R2が、Ｒ−カルボニル、RO
−カルボニル、NRR′−カルボニル（ＲおよびＲ′は、
それぞれ独立して、（（C1〜C10）アルキル、（C3〜
C7）シクロアルキル、ベンジルであるか、Ｒ−カルボニ
ルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノ
アシル−天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（OH）
Ｃ（Ｏ）OY（Ｙは、Ｈ、（C1〜C6）アルキルまたはベン
ジルである）、−Ｃ（OY0）Y1（Y0は（C1〜C4）アルキ
ルであり、Y1は、（（C1〜C6）アルキル、カルボキシ
（C1〜C6）アルキル、アミノ（C1〜C4）アルキルまたは
モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1〜C6）アルキルアミ
ノアルキルである）、−Ｃ（Y2）Y3（Y2は、Ｈまたはメ
チルであり、Y3は、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1
〜C6）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジン−１−
イルまたはピロリジン−１−イルである）によって置換
されている遊離水素である式Ｉの誘導体を含むが、それ
らに限定はされない。
他のプロドラッグの例は、加水分解されるとR3が遊離
水素である式Ｉの化合物を放出する、R3に加水分解性基
を有する式Ｉの誘導体を含むが、それらに限定はされな
い。R3におけるこのような加水分解性基は、１−ヒドロ
キシ（C1〜C6）アルキルまたは１−ヒドロキシ−１−フ
ェニルメチルであるか、それらを含む。
他のプロドラッグの例は、環式構造、たとえばR2とR3
とが共通の炭素であって、それにより、５員環を形成し
ている式Ｉの化合物を含む。結合する炭素は、独立し
て、Ｈ、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキ
ルまたはフェニルによってモノ−もしくはジ−置換され
ていてもよい。あるいはまた、R3とR5とがいっしょにな
ってオキサゾリジン環を形成してもよく、そのオキサゾ
リジン環の２の位置の炭素が、独立して、Ｈ、（C1〜
C6）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキルまたはフェニ
ルによってモノ−もしくはジ−置換されていてもよい。
あるいはまた、式Ｉの化合物のプロドラッグは、R5がR8
またはR9といっしょになってオキサゾリジン−４−オン
環を形成し、前記環の２の位置の炭素が、独立して、
Ｈ、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、
フェニルまたはオキソによってモノ−もしくはジ−置換
されていてもよい化合物を含む。
本明細書に使用する「反応不活性溶剤」および「不活
性溶剤」とは、出発原料、試薬、中間体または生成物と
で、目的生成物の産出に悪影響を及ぼすような方法で相
互作用することのない溶剤をいう。
当業者であれば、本発明の特定の化合物が、特定の立
体化学的配置または幾何学的配置にあることができる１
個以上の原子を含み、立体異性体および配置異性体を生
み出すことを認識するであろう。そのような異性体およ
びそれらの混合物すべてが本発明に含まれる。また、本
発明の化合物の水和物が含まれる。
当業者であれば、本発明に挙げられるヘテロ原子含有
置換基の特定の組み合わせが、生理的条件下では安定性
に劣る化合物（たとえば、アセタールまたはアミナール
結合を含む化合物）を定義するということを認識するで
あろう。したがって、そのような化合物は比較的好まし
くない。
環上での置換に関して本明細書に使用する「Rx環」
（ｘは整数である）、たとえば「R9環」、「R12環」ま
たは「R4環」とは、環がRxである基および環がRxの中に
含まれる基をいう。
本明細書に使用する「モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−
（C1〜Cx）アルキル」とは、ジ−N,N−（C1〜Cx）アル
キルであるとき、独立してみなされる（C1〜Cx）基をい
う（ｘは整数である）。
本発明を説明する明細書および請求の範囲から他の特
徴および利点が明らかになるであろう。
発明の詳細な説明 一般に、式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる記
載を考慮して、化学技術において公知の工程を含む工程
によって製造することができる。式Ｉの化合物を製造す
る特定の工程を本発明のさらなる特徴として提供し、以
下の反応式によって説明する。
反応式Ｉにしたがって、R1、R10、R11、Ａ、R2、R3、
R4、R5、R6およびR7が上記に定義したものである式Ｉの
化合物を、二つの一般的な工程のいずれかによって調製
することができる。第一の工程では、目的の式Ｉの化合
物は、適当な式Ｉのインドール−２−カルボン酸または
インドリン−２−カルボン酸を適当な式IIIのアミンと
カップリングする（すなわち、アミンをアシル化する）
ことによって調製することができる。第二の工程では、
目的の式Ｉの化合物は、適当な式IVの化合物（すなわ
ち、R6がカルボキシである式Ｉの化合物）を適当なアル
コールまたは式R8R9NHもしくはR12Hアミンもしくはアル
コールとカップリングする（すなわち、アミンまたはア
ルコールをアシル化する）ことによって調製することが
できる（R8、R9およびR12は上記に定義したものであ
る）。
通常、式IIの化合物を、適当なカップリング剤の存在
において、式IIIの化合物またはアルコールと合わせる
（あるいは、式IVの化合物を適当なアミン（たとえばR
12HまたはR8R9NHと合わせる）。適当なカップリング剤
は、カルボン酸を、アミンまたはアルコールと反応した
ときアミド結合またはエステル結合をそれぞれ形成する
反応性種に転換するカップリング剤である。
カップリング剤は、カルボン酸およびアミンもしくは
アルコールと混合されると、１ポット工程でこの縮合を
生じさせる試薬であってもよい。酸をアルコールとで縮
合させるならば、1.0〜1.5当量のジメチルアミノピリジ
ンを加えるか加えないかにかかわらず、大きく過剰な量
のアルコールを反応溶剤として用いることが好ましい。
カップリング剤の例は、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（DEC/HBT）、カルボニルジイミダ
ゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（HBT）、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、カ
ルボニルジイミダゾール/HBTおよびジエチルホスホリル
シアニドである。カップリングは、不活性溶剤、好まし
くはプロトン性溶剤中、約−20℃〜約50℃の温度で約１
〜約48時間実施する。溶剤の例には、アセトニトリル、
ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびクロロホ
ルムがある。適当なカップリング手法の例は、本明細書
に含まれる手法Ａ（実施例の直前）である。
カップリング剤はまた、カルボン酸を活性化中間体に
転換する薬剤であってもよい。この活性化中間体を第一
の工程で単離および／または形成し、第二の工程でアミ
ンまたはアルコールと反応させる。このようなカップリ
ング剤および活性化中間体の例は、酸塩化物を形成する
ための塩化チオニルもしくは塩化オキサリル、酸フッ化
物を形成するためのフッ化シアヌルまたはカルボン酸の
混合無水物を形成する（第三級アミン塩基とで）ための
アルキルクロロホルメート、たとえばイソブチルもしく
はイソプロペニルクロロホルメートである。カップリン
グ剤が塩化オキサリルであるならば、少量のジメチルホ
ルムアミドを補助溶剤として別の溶剤（たとえばジクロ
ロメタン）とともに用いて、酸塩化物の形成を触媒する
ことが有利である。これらのカップリング剤の使用なら
びに溶剤および温度の適当な選択は、当業者には公知で
あるか、文献から容易に決定することができる。カルボ
ン酸をカップリングするのに有用であるこれらおよび他
の条件の例は、Houben−Weyl,Vol XV,Part II,E.Wunsc
h,Ed.,G.Theime Verlag,1974,StuttgartおよびM.Bodans
ky,Principles of Peptide Synthesis,Springer−Verla
g Berlin 1984およびThe Peptide.Analysis,Synthesis
and Biology（ed.E.Gross and J.Meienhofer）,vols 1
−５（Academic Press NY 1979−1983）に記載されてい
る。
R1、R10、R11、Ａ、R2、R3、R4、R5およびR7に上記に
定義したものである式IVの化合物は、対応する式Ｖのエ
ステル（すなわち、R6が（C1〜C5）アルコキシカルボニ
ルまたはベンジルオキシカルボニルである式Ｉの化合
物）から、約−20℃〜約100℃、通常は約20℃の温度で
約30分間〜約24時間の、水性アルカリを用いる加水分解
によって調製することができる。
あるいはまた、式IVの化合物は、式IIのインドールカ
ルボン酸をカップリング剤（上記のもの）で活性化し
て、活性化中間体（たとえば酸塩化物、酸フッ化物また
は混合酸無水物）を得たのち、それを、適当な溶剤中、
適当な塩基の存在において、R3、R4、R5およびR7が上記
のものであり、R6がカルボキシである式IIIの化合物と
反応させることによって調製する。適当な溶剤は、水も
しくはメタノールまたはそれらの混合物を、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような補
助溶剤とともに含む。適当な塩基は、反応中に解放され
る酸を消費するのに十分な量（一般には、反応のpHを８
超に維持するのに十分な量）の、ナトリウム、カリウム
もしくはリチウムの水酸化物、ナトリウムもしくはカリ
ウムの炭酸水素塩、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸
塩または炭酸カリウムを臭化テトラブチルアンモニウム
（１当量）と合わせたものを含む。塩基は、反応の適当
なpH制御を実施するため、活性化中間体とともに漸増的
に加えることができる。反応は一般に−20℃〜50℃で実
施する。不純物を除くための単離手法は、当業者によっ
て独自に決定されるが、通常は、蒸発によって水混和性
の補助溶剤を除き、高pHで有機溶剤を用いて不純物を抽
出し、低pH（１〜２）に酸性化し、適当な溶剤、たとえ
ば酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて目的生成物
をろ過もしくは抽出することからなる。
式Ｖの化合物は、R6がアルコキシカルボニルである適
当な式IIIの化合物と、適当な式IIの化合物とを、上記
のものに類似した手法（たとえば手法Ａ）でカップリン
グすることによって調製することができる。
あるいはまた、硫黄原子をスルホキシドまたはスルホ
ン酸化状態で含む式Ｉの化合物は、硫黄原子を非酸化形
態で有する対応する式Ｉの化合物を、ジクロロメタン
中、約０℃〜約25℃の温度で約１時間〜約48時間、適当
な酸化剤、たとえばｍ−クロロペルオキシ安息香酸によ
り、スルホキシド酸化状態に転換する場合には、約１〜
約1.3当量を使用し、スルホン酸化状態に転換する場合
には約２を超える当量を使用して処理することにより、
調製することもできる。
あるいはまた、R5アミノアルコキシ上でモノ−もしく
はジ−アルキル化されている式Ｉの化合物は、R5がアミ
ノアルコキシである対応する式Ｉの化合物から、R5アミ
ン上でのモノアルキル化またはジアルキル化によって調
製して、目的の式Ｉの化合物を調製することもできる。
このようなモノ−もしくはジ−アルキル化は、R5アミノ
アルコキシ化合物を、適当な溶剤中で、適当なカルボニ
ル化合物１当量（モルアルキル化の場合）または適当な
カルボニル化合物２当量超（ジアルキル化の場合）およ
び適当な還元剤で処理することによって実施することが
できる。適当な還元条件は、メタノールもしくはエタノ
ール中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化
ホウ素ナトリウムまたは極性溶剤、たとえば水、メタノ
ールもしくはエタノール中、水素／水素化触媒（たとえ
ばパラジウム担持活性炭）を用いて約０℃〜60℃で１〜
48時間を含む。
あるいはまた、R5がアルカノイルオキシ（RCOO−）で
ある式Ｉの化合物は、適当な式Ｉの化合物を、好ましく
は非プロトン性溶剤、たとえばテトラヒドロフランまた
はジクロロメタン中、必要ならば適当な塩基（たとえ
ば、第三級アミン塩基、たとえばトリアルキルアミンま
たはピリジン）の存在において、約０℃〜約50℃の温度
で約0.5〜約48時間、適当な酸塩化物または他の活性化
酸誘導体によってＯ−アシル化することによって調製す
る。
あるいはまた、R5とR7とがいっしょになってオキソで
ある式Ｉの化合物は、たとえばR5がヒドロキシであり、
R7がＨである対応する式Ｉの化合物を、適当な酸化剤で
酸化させることによって調製する。酸化剤の例には、ジ
クロロメタン、カルボジイミドおよびジメチルスルホキ
シド中のDess−Martin試薬ならびに酸触媒（フィチンガ
ー−モファット条件またはその変形、たとえば水溶性カ
ルボジイミドを用いるもの）またはSwernタイプ反応
（たとえば、塩化オキサリル/DMSO/トリエチルアミン）
がある。他の被酸化性官能基を有する式Ｉの化合物は、
このような官能基の適当な保護および脱保護から利点を
得る。
本明細書に記載する調製方法のいくつかは、離れた官
能基（すなわち、式Ｉの前駆体の第一級アミン、第二級
アミン、カルボキシル）の保護を要するかもしれない。
このような保護の必要性は、離れた官能基の性質および
調製方法の条件に応じて異なる。このような保護の必要
性は、当業者によって容易に判断されよう。このような
保護／脱保護方法の使用もまた、当該技術の範囲にあ
る。保護基およびそれらの使用に関する一般的記述につ
いては、T.W.GreeneのProtective Groups in Organic S
ynthesis,John Wiley ＆ Sons,New York,1991を参照す
ること。
たとえば、反応式Ｉでは、特定の式Ｉの化合物は、R5
またはR6によって定義される分子の部分に、式IIIの中
間体またはR12HもしくはR8R9NHが保護されないままであ
るならば、意図する反応式Ｉのカップリング反応に干渉
するかもしれない第一級アミン、第二級アミンまたはカ
ルボン酸官能基を含む。したがって、第一級アミンまた
は第二級アミン官能基は、式IIIの中間体またはアミン
（R8R9NHまたはR12H）のR5またはR6基中に存在する場
合、反応式Ｉのカップリング反応の間に適当な保護基に
よって保護することができる。このようなカップリング
反応の生成物が、保護基を含む式Ｉの化合物である。こ
の保護基を次の工程で除去して式Ｉの化合物を得る。ア
ミンおよびカルボン酸の保護に適した保護基には、上記
の（また、本明細書では「手法Ａ」と呼ぶ、実施例の直
前に記す）カップリング条件下で化学反応性をもたず、
式Ｉの化合物の他の官能基を化学的に変性することなし
に除去することができる、ペプチド合成に普通に使用さ
れる保護基がある（たとえば、アミンおよび低級アルキ
ルの場合にはＮ−tert−ブトキシカルボニル、Ｎ−カル
ボベンジルオキシおよび９−フルオレニルメチレンオキ
シカルボニルまたはカルボン酸の場合にはベンジルエス
テル）。
反応式Ｉに使用される出発インドール−２−カルボン
酸およびインドリン−２−カルボン酸は、市販されてい
ないか従来技術に公知ではないとしても（このような技
術は広く公表されている）、従来の合成法によって用意
することができる。たとえば、反応式IIにしたがって、
式VIの化合物（Ｑは、上記に定義した目的のＡを達成す
るように選択される）からフィッシャーのインドール合
成（The Fischer Indole Synthesis Robinson,B.（Wile
y,New York,1982））によって式VIIのインドールエステ
ルを調製したのち、得られた式VIIのインドールエステ
ルをけん化して、反応する式VIIIの酸を得ることができ
る。出発アリールヒドラゾンは、容易に入手可能なヒド
ラジンと適当なカルボニル誘導体との縮合によって、ま
たはジャップ−クリンゲマン反応（Organic Reactions,
Phillips,R.R,1959,10,143を参照）によって調製するこ
とができる。
あるいはまた、式VIII Aのインドール−２−カルボン
酸は、式IXのオルトメチルニトロ化合物をシュウ酸エス
テルとで縮合して式Ｘのインドールエステルを得たの
ち、ニトロ基を還元し、続いて加水分解することによっ
て調製することができる。
この三工程合成は、ライサートのインドール合成（Re
issert,Chemische Berichte 1897,30,1030）として公知
である。この連続処理を達成する条件およびそれに対す
る引用は文献に記載されている（Kermack,et al.,J.Che
m.Soc.1921,119,1602、Cannon et al.,J.Med.Chem.198
1,24,238、Julian,et al.in Heterocyclic Compounds,v
ol 3（Wiley,New York,NY,1962,R.C.Elderfield,ed.）
p.18）。この連続処理の具体的な実施例が本明細書の実
施例10A〜10Cである。
３−ハロ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸もまた、５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸のハロゲン化によって調製することができる。
あるいはまた（反応式IIの代替として）、式XIVの置
換インドリンを、対応する式XVのインドールを、メタノ
ール中、約25℃〜約65℃の温度で約１時間〜約48時間、
還元剤、たとえばマグネシウムによって還元することに
より、調製することもできる（反応式III）。
式XVIのインドリンカルボン酸は、対応する式XVIIの
エステルのけん化によって調製する（反応式III）。式X
VIIの化合物は、式XVの化合物の式XIVの化合物への転換
について記載したように、対応する式VIIのインドール
エステルをメタノール中で還元剤、たとえばマグネシウ
ムによって還元することによって調製する。
以下の段落は、上記反応式に使用される種々のアミン
を調製する方法を記載する。
反応式IVにしたがって、式XXのＮ−保護された（PTと
記す）アルデヒドから出発して、式XXIIの化合物（R5が
OHであり、R7がＨであり、R6がエステルである反応式Ｉ
の式IIIのアミン）または式XXVIの化合物（R6がＣ
（Ｏ）NR8R9またはＣ（Ｏ）R12である）を調製する。式
XXのアルデヒドまたは式XXのアルデヒドの亜硫酸水素ナ
トリウム付加物を、補助溶剤、たとえばジオキサンまた
は酢酸エチルとの水溶液中、約０℃〜約50℃の温度で、
シアン化カリウムまたはナトリウムで処理して、式XXI
のシアノヒドリンを得る。式XXIのシアノヒドリンを、
約０℃〜約50℃の温度で、アルコール（たとえば（C1〜
C6）アルカノール、たとえばメタノール）および強酸性
触媒、たとえば塩化水素で処理したのち、必要ならば水
を加える。そして、保護基（PT）がまだ存在するなら
ば、適当な脱保護方法によってそれを除去して、式XXII
の化合物を得る。たとえば、式XXのＮ−保護基PTがtert
−ブトキシカルボニル（ｔ−Boc）であるならば、式XXI
IIの化合物は、式XXIの化合物から直接形成され、水の
添加は不要である。式XXIIの化合物は、適当な保護基に
よって窒素を保護して式XXIIIの化合物を形成したの
ち、反応不活性溶剤中、約０℃〜約50℃の温度で水性ア
ルカルでエステルを加水分解して、対応する式XXIVのヒ
ドロキシ酸を得る。式XXIVの化合物を適当なR8R8NHまた
はH12アミンとカップリングさせて（反応式Ｉに記載し
たカップリング工程と同様な手法で）式XXVの化合物を
形成したのち、この化合物を脱保護して、式XXVIの化合
物（すなわち、R5がOHであり、R7がＨであり、R6がＣ
（Ｏ）R12またはＣ（Ｏ）NR8R9である式IIIの化合物）
を得る。ｔ−Boc保護基の除去によって式XXIのシアノヒ
ドリンを対応する式XXIIのメチルエステルに転換する例
が、PCT公開WO/9325574明細書の実施例1aに記載されて
いる。シアノヒドリンを式XXIIIの低級アルキルエステ
ルに転換する他の例は、米国特許第4,812,342号明細書
およびEPO公開O438233明細書に見ることができる。
特定の式Ｉの化合物は、ａおよびｂと標識する炭素の
立体配置のおかげで立体異性である。当業者は、反応式
IVにしたがって、所望の立体配置をもつ式XXIIおよびXX
VIの中間体を調製することができる。たとえば、式XXの
アルデヒドは、以下に概説する文献の手法（反応式Ｖを
参照）により、いずれかのエナンチオマー形態（ａが立
体配置）で得ることができる。式XXIのシアノヒドリン
は、上記のように、式XXの化合物からシアン化ナトリウ
ムまたはカリウムでの処理により、炭素ａの立体配置を
維持しながら調製して、炭素ｂで立体異性体の混合物を
得ることもできる。
当業者であれば、この段階で結晶化を用いて、異性体
どうしを分離したり、１種の異性体を精製したりするこ
ともできる。
たとえば、この手順を再結晶による精製とともに用い
る、PTがBocであり、R3がＨであり、R4がベンジルであ
り、炭素ａおよびｂの立体配置がそれぞれ（Ｓ）および
（Ｒ）である式XXIの化合物の調製がBiochemistry 199
2,31,8125−8141に記載されている。
あるいはまた、異性体の分離は、式XXIの化合物（異
性体の混合物）を式XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、
Ｖ、IVまたはＩの化合物に転換したのち、クロマトグラ
フィーまたは再結晶技術によって実施してもよいし、本
明細書に記載する手法および／または連続処理によって
実施してもよい。炭素ａおよびｂに特定の立体配置を有
する式XXIの中間体は、アルコールおよび強酸触媒での
処理により、この立体配置を保持したまま式XXIIの中間
体に転換したのち、上記のように、必要ならば水を加え
る。
あるいはまた、式XXIの化合物の所望の異性体は、式X
XIの中間体の誘導体化およびジアステレオマー誘導体の
クロマトグラフィー分離によって得ることもできる（た
とえば、塩化トリメチルシリル（TMS）または塩化tert
−ブチルジメチルシリル（TBDMS）を用いてＯ−TMSまた
はＯ−TBDMS誘導体を得る）。たとえば、実施例24D（本
明細書）は、式XXIのジアステレオマー誘導体の分離を
記載している。炭素ａおよびｂで一つの立体異性形態を
有する式XXIの中間体のシリル誘導体は、式XXIの化合物
の式XXIIの化合物への転換について記載した方法によ
り、立体配置を保持したまま、式XXIIの中間体に転換す
る（この工程でシリル基が除去されないならば、後で、
適当な方法、たとえばテトラヒドロフラン中、フッ化テ
トラブチルアンモニウムを用いる処理によって除去す
る）。式XXIの化合物のシリル誘導体を式XXIIの一つの
異性体に転換してシリル基を除去するには、本明細書の
実施例24Cを参照すること。
反応式Ｖにしたがって、式XXのアルデヒド（反応式IV
の出発原料）を、対応する式XXXのアミノ酸から調製す
る。式XXXのアミノ酸は、窒素を保護基PT（たとえばBo
c）によって保護されている。保護された化合物をアル
コールでエステル化し、式XXXIの化合物のエステル、好
ましくはメチルまたはエチルエステルに転換する。これ
は、式XXXの化合物を、極性溶剤、たとえばジメチルホ
ルムアミド中、適当な塩基（たとえばK2CO3）の存在に
おいて、ヨウ化メチルまたはエチルで処理することによ
り、達成することができる。式XXXIの化合物を、たとえ
ば、ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合物
中、約−78℃〜約−50℃の温度で、水素化ジイソブチル
アンモニウムによって還元したのち、J.Med.Chem.,198
5,28,1779−1790に記載のようにしてメタノールで−78
℃に急冷して、式XXのアルデヒドを形成する。あるいは
また（反応式Ｖに記載のものとは違って）、式XXXの化
合物、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンおよび適当な
カップリング剤（たとえば、手法Ａの１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（DEC））から、エステルのアルコール置換基がＮ（OM
e）Meによって置換されている、式XXXIの化合物に対応
する類似したＮ−メトキシメチルアミドを形成する。得
られた化合物を、たとえば、反応不活性溶剤、たとえば
エーテルまたはテトラヒドロフラン中、約０℃〜約25℃
の温度で、水素化アルミニウムリチウムによって還元し
て、式XXのアルデヒドを形成する。この二工程方法は、
Ｎ−保護されたαアミノ酸を式XXのアルデヒドに転換す
るのに一般的である（Fehrentz and Castro,Synthesis
1983,676−678）。
あるいはまた、式XXのアルデヒドは、式XXXIIIの保護
されたアミノアルコールを、反応不活性溶剤、好ましく
はジメチルスルホキシド中、約−10℃〜約40℃の温度
で、ピリジン−SO3によって酸化させることにより、調
製することもできる。式XXXIIIの保護されたアミノアル
コールは、市販されていないとしても、式XXXIIのアミ
ノアルコールの保護によって調製することができる。式
XXXIIのアミノアルコールは、式XXXのアミノ酸の還元に
よって調製する。この還元は、Dickmanらによって記載
された手法（Organic Syntheses;Wiley:New York,1990;
Collect.Vol.VII,p 530）にしたがって式XXXの化合物を
水素化アルミニウムリチウムで処理するか、あるいは、
AbikoおよびMasamuneの手法（Tetrahedron Lett.1992 3
33,5517−5518）にしたがって硫酸−水素化ホウ素ナト
リウムで処理するか、あるいは、McKennonおよびMeyers
の手法（J.Org.Chem.1993,58,3568−3571）にしたがっ
て水素化ホウ素ナトリウム−ヨウ素で処理することによ
って達成することができる。McKennonおよびMeyersは、
式XXXのアミノ酸を式XXXIIのアミノアルコールに転換す
る他の適当な手法をも批評している。
反応式VIにしたがって、反応式Ｖに使用される式XXX
の化合物を次のように調製することができる。式XLの保
護された（PT）アミノ酸を適当な塩基およびアルキル化
剤で使用することによるＮ−アルキル化により、式XLI
のアミノ酸を調製することができる。このアルキル化の
具体的な手法は、Benoiton,Can.J.Chem 1977,55,906−9
10およびHansen,J.Org.Chem.1985,50 945−950によって
記載されている。たとえば、R3がメチルである場合、テ
トラヒドロフラン中で水素化ナトリムウおよびヨウ化メ
チルを使用する。式XLIの化合物の脱保護が目的のXXX化
合物を生じさせる。
あるいはまた、式XLIIのアミノ酸を、還元ベンジル化
を含む三工程連続処理によってＮ−アルキル化して（た
とえば、ベンズアルデヒド、Pd/C触媒を用いる水素化に
より）モノ−Ｎ−ベンジル誘導体を得てもよいし、適当
なアシル化合物によって還元アミノ化して（たとえば、
ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム
を用いてメチルとしてのR3を導入する）Ｎ−ベンジル、
Ｎ−R3置換アミノ酸を得てもよい。Ｎ−ベンジル保護基
を好都合に除去して（たとえば、適当な触媒を用いる水
素化により）式XXXの化合物を得る。この三工程アルキ
ル化手法の具体的な条件は、Reinholdらによって記載さ
れている（J.Med.Chem.,1968,11,258−260）。
直前の調製はまた、R3基をXLIVの中間体に導入して式
XLVの中間体（R7がOHである式IIIの中間体）を形成する
のにも使用することができる。直前の調製はまた、R3基
を式III aの中間体（R3がＨである式IIIの中間体）に導
入するのに使用してもよい。
本明細書の反応式に使用されるアミノ酸（たとえばX
L、XLII）は、市販されていないか文献に報告されてい
ないとしても、当業者に公知である多様な方法によって
調製することができる。たとえば、ストレッカー合成ま
たはその変形を用いることができる。したがって、アル
デヒド（R4CHO）、シアン化ナトリウムもしくはカリウ
ムおよび塩化アンモニウムが反応して、対応するアミノ
ニトリルを形成する。このアミノニトリルを鉱酸で加水
分解して、目的の式XLIIのR4C（NH2）COOHアミノ酸を形
成する。あるいはまた、アルデヒド（R4CHO）を炭酸ア
ンモニウムおよびシアン化カリウムとともに加熱するこ
とによってヒダントインを形成するブヒャラー−ベルク
法を使用したのち、酸または塩基で加水分解して（たと
えば還流するジオキサン中で水酸化バリウムを用いる）
目的の式XLIIのR4C（NH2）COOHアミノ酸を形成すること
もできる。
また、当業者が式Ｉの化合物の合成に必要な目的の式
XLIIのR4C（NH2）COOH中間体を調製することを許すよう
な他のα−アミノ酸合成法が文献に報告されている。
式XLIIの化合物の合成または分解に適した方法は、Du
thalerによる考察（Tetrahedron 1994,50,1539−1650）
またはWilliamsによる考察（R.M.Williams,Synthesis o
f optically active amino acids.Pergamon:Oxford.U.
K.,1989）に見いだすことができる。
式XLIIの中間体を、対応するR4X（Ｘ＝Cl、Brまたは
Ｉ）中間体からいずれかのエナンチオマー形態で合成す
る具体的な方法は、PirrungおよびKrishnamurthyの手法
（J.Org.Chem.1993,58,957−958）またはＯ′Donnellら
の手法（J.Am.Chem.Soc.1989,111,2353−2355）であ
る。必要なR4X中間体は、当業者に周知である多くの方
法によって容易に調製することができる。たとえば、R4
XがArCH2Xである化合物は、化合物ArCH3のラジカルハロ
ゲン化またはアレーンAr−Ｈのホルミル化およびアルコ
ールの臭化物への転換によって調製することができる。
式XLIIの中間体をいずれかのエナンチオマー形態で合
成するためのもう一つの具体的な方法は、CoreyおよびL
inkの方法である（J.Am.Chem.Soc.1992,114,1906−190
8）。これによると、式R4COCCl3の中間体をエナンチオ
特異的に中間体R4CH（OH）CCl3に還元して、これを、ア
ジ化物および塩基での処理によって中間体R4CH（N3）CO
OHに転換し、これを接触水素化によって目的の式XLIIの
化合物に還元する。必要なトリクロロメチルケトンR4CO
CCl3は、アルデヒドR4CHOをトリクロロメチドアニオン
と反応させたのち、酸化させることによって得られる
（Gallina and Giordano,Synthesis 1989,466−468）。
R5およびR7がＨである式IIIの中間体アミン（反応式
Ｉに使用）は、反応式VIIにしたがって調製することが
できる。式Ｌのアミノ酸（適当に保護された（PT）は、
酸塩化物、フッ化物または混合酸無水物への転換によっ
て活性化し（たとえば、不活性溶剤、たとえばテトラヒ
ドロフランまたはジオキサン中、約−０℃〜約−40℃で
のイソブチルクロロホルメートおよびトリエチルアミン
を用いる）、活性化中間体をジアゾメタンで処理して式
LIのジアゾケトンを得る。式LIのジアゾケトンをアルコ
ール（ROH）（たとえば（C1〜C6）アルカノール、たと
えばメタノール）および適当な触媒、たとえば熱、酸化
銀または安息香酸銀で処理して式LIIエステルを調製す
る。式LIIエステルを脱保護して式III Aの化合物を形成
する（ウォルフ転位を用いる）。あるいはまた、前記の
ように、式LIIのエステルを、たとえばアルカリによっ
て加水分解し、適当なR12HまたはHNR8R9アミンとカップ
リングして式III Bの化合物を調製する。
反応式VIIIにしたがって、R5が酸素結合置換基（たと
えばアルコキシ）である式IIIの中間体アミン（反応式
Ｉに使用）を次のように調製することができる。式LXI
の化合物を、適当な極性非プロトン性溶剤（たとえば、
ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、
約０℃〜約150℃の温度で、適当なアルキル化剤（たと
えば、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキルま
たはアルキルトシラート）およびアルコキシドを形成す
るのに十分な塩基（水素化ナトリウムまたはカリウム）
での処理により、酸素上でのアルキル化して、式LXIIの
化合物を得る。式LXIIの化合物を脱保護すると、目的の
アミン中間体が得られる。
５が（C1〜C6）アルコキシカルボニルアルコキシであ
る式IIIの中間体アミン（反応式１に使用）は、次のよ
うにして調製することができる。式LXIの化合物をハロ
−アルカン酸エステルでアルキル化して、式LXIIIの化
合物を形成したのち、これを脱保護して目的のアミンを
形成する。対応する酸は、適当な溶剤中で水性アルカリ
を使用するエステルの加水分解によって調製することが
できる。R6がエステルを含み、R5がカルボキシを含む式
IIIのアミンを、R5がtert−ブチルエステルとして保護
されたカルボン酸官能基を含むLXIIIのアミン（この段
落中の上記で調製）から、無水酸での処理によって調製
して、R6位置のエステルを加水分解することなく、対応
する酸をR5に得ることができる。
式LXVIの化合物（R5が保護されたアミノアルコキシで
ある式IIIの中間体アミン）は、式LXIの化合物から調製
することができる。式LXIの化合物をハロ−アルカン−
ニトリルでアルキル化して式LXIVの化合物を形成する。
式LXIVの化合物を、好ましくは極性のプロトン性溶剤、
たとえば水、メタノールまたはエタノール中、アンモニ
アの存在において、水素および適当な触媒（たとえばロ
ジウム担持活性炭）での処理によって第一級アミンに還
元して、式LXVの第一級アミンを得る。式LXVの化合物
は、窒素が、他の保護基（PT）に対して直交する保護基
（PT1）によって保護されたのち、PT保護基が脱保護さ
れて、目的の式IIIの化合物を生じさせる。保護された
式IIIの化合物を適当な式IIの化合物とカップリング
し、得られた保護された式Ｉの化合物を脱保護する。
ｎが２である式LXIIIおよびLXIVの化合物は、好まし
くは、式LXIの化合物を、適当な溶剤、好ましくは極性
プロトン性溶剤中、適当な塩基、たとえば水酸化カリウ
ムまたはナトリウムの存在において、過剰のアクリル酸
エステルまたはアクリロニトリルそれぞれで処理するこ
とによって調製する。
反応式IXにしたがって、式LXVIIおよび式LXIXの化合
物（R5がＦであるか、R5およびR7が両方ともＦである）
を、式LXIの化合物から調製することができる。式LXIの
化合物を、反応不活性溶剤、たとえば非プロトン性溶
剤、好ましくはジクロロメタン中、適当なフッ化剤、た
とえば三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理して、式LXVI
Iの化合物を形成する。式LXVIIの化合物は好都合に脱保
護される。
式LXIの化合物は、R5とR7とがいっしょになってオキ
ソを形成する式Ｉの化合物の調製について上述した条件
を使用して、式LXVIIIの化合物に酸化させる。式LXVIII
の化合物を適当な条件下（たとえばジクロロメタン中、
三フッ化ジエチルアミノ硫黄）で二フッ素化する。
反応式Ｘにしたがって、式LXXIIIの化合物またはR7が
アルキルである式LXIVの化合物（すなわち、R7がアルキ
ルである式IIIの化合物）を、式LXXの化合物から調製す
る（また、同様なアミン調製については反応式Ｖを参
照）。式LXXの化合物を有機金属試薬R7Mで処理し、得ら
れた第二級アルコールを直前の段落に記したようにして
酸化させて式LXXIの化合物を形成する。反応式IVで式XX
Iの化合物を式XXIIの化合物に転換するのに使用される
ものと同じ条件を使用して、式LXXIの化合物を式LXXII
のシアノヒドリンを経て式LXXIIIの化合物に転換する。
あるいはまた、反応式Ｖでシアノ中間体をアミドに転
換する際に記載したようにして、式LXXIIの化合物を式L
XIVの化合物に転換する。
式R8NHまたはR9NH2の化合物を、適当な還元アミノ化
条件下に、それぞれR8またはR9に対応するカルボニル化
合物でモノアルキル化して、式R8R9NHアミンを得る。ジ
アルキル化を回避するため、アミン（R8NH2またはR9N
H2）を適当な保護基PTで保護して、たとえばベンズアル
デヒドおよび還元剤との反応によってR8（PT）NHまたは
R9（PT）NHを得ることが好ましいかもしれない。保護さ
れたアミンを、適当な還元アミノ化条件下、R9またはR8
にそれぞれ対応するカルボニル化合物でモノアルキル化
して、R8R9N（PT）を得る。保護基（PT）を除去して
（たとえばPTがベンジルである場合には消耗的な接触水
素化によって）式R8R9NHの化合物を得る。適当な還元ア
ミノ化条件は、当業者には文献から利用できる。これら
の条件には、Borchらによって報告されているもの（J.A
m.Chem.Soc.1971,2897−2904）ならびにEmersonによっ
て考察されたもの（Organic Reactions,Wiley:New Yor
k,1948（14）,174）、Hutchinsらによって考察されたも
の（Org.Prep.Proced.Int 1979（11）,20）およびLane
らによって考察されたもの（Synthesis 1975,135）があ
る。Ｎ−モノアルキル化に好ましい還元アミノ化条件に
は、Moralesらによって報告されているもの（Synthetic
Communications 1984,1213−1220）およびVerardoらに
よって報告されているもの（Synthesis 1992 214−12
5）がある。R8NH2またはR9NH2アミンはまた、それぞれR
9XまたはR8X（Ｘは塩化物、臭化物、トシラートまたは
メシラートである）によってモノアルキル化することも
できる。あるいはまた、式R8（PT）NHまたはR9（PT）NH
の中間体をR9XまたはR8Xによってアルキル化し、保護基
を除去して式R8R9NHの化合物を得てもよい。
さらなる方法を使用して、R8−NHまたはR9−NHが酸素
−窒素結合いている式R8R9NHのアミンを調製することが
できる。たとえば、容易に入手可能な式（C1〜C4）アル
コキシカルボニル−NHOHまたはNH2CONHOHの化合物を、
塩基および過剰の適当なアルキル化剤（Ｒ−Ｘ）での処
理により、窒素および酸素でジアルキル化して、対応す
る（C1〜C4）アルコキシカルボニル−（Ｒ）OR）を得た
のち、これを加水分解して式R8R9NH（R8＝R9＝Ｒ）の化
合物を得る。適当な条件、塩基およびアルキル化剤に
は、GoelおよびKrollsによって記載されているもの（Or
g.Prep.Proced.Int.1987,19,75−78）ならびにMajorお
よびFleckによって記載されているもの（J.Am.Chem.So
c.1928,50,1479）がある。あるいはまた、式NH2CONH（O
H）のアミンは、適当な塩基の存在において、アルキル
化剤Ｒ′ＸおよびＲ″Ｘでの連続処理により、まず酸素
をアルキル化してNH2CONH（OR′）を得て、次いで窒素
アルキル化してNH2CON（Ｒ″）（OR′）を得てもよい。
適当な塩基およびアルキル化剤には、Kreutzkampおよび
Messingerによって記載されたもの（Chem.Ber.100,3463
−3465（1967）ならびにDanenらによって記載されたも
の（J.Am.Chem.Soc.1973,95,5716−5724）がある。これ
らのアルキル化されたヒドロキシ尿素誘導体の加水分解
が、特定の式R8R9NHアミンに相当するアミンＲ′ONH2お
よびＲ′ONHR″を生じさせる。当業者であれば、この段
落に記載した手法を他のアルキル化剤Ｒ、Ｒ′および
Ｒ″−Ｘに適用して、R8−ＮまたはR9−Ｎが酸素−窒素
結合している式R8R9NHの他のアミンを調製することがで
きる。Unoら（SynLett 1991,559−560）は、有機金属試
薬Ｒ−Liを、式Ｒ′CH＝Ｎ−OR″のＯ−アルキルオキシ
ムにBF3接触付加して、式Ｒ′RCH−NH（OR″）の化合物
を得ることを記載している。この手順はまた、R8−NHま
たはR9−NHの一方が酸素−窒素結合している式R8R9NHの
化合物を得るのにも使用することができる。
式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルによ
って置換されている本発明のプロドラッグは、カルボン
酸を、不活性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中、
塩基、たとえば炭酸カリウムの存在において約０℃〜10
0℃の温度で約１〜約24時間、適当なハロゲン化アルキ
ルと合わせることによって調製することができる。ある
いはまた、この酸を、触媒量の酸、たとえば濃硫酸の存
在において約20℃〜120℃の温度、好ましくは還流状態
で約１時間〜約24時間、溶剤としての適当なアルコール
と合わせる。もう一つの方法は、酸を、不活性溶剤、た
とえばテトラヒドロフラン中、触媒量の酸の存在におい
て、化学量論的量のアルコールと反応させるとともに、
生成する水を物理的手段（たとえばDean−Starkトラッ
プ）または化学的手段（たとえばモレキュラーシーブ）
によって除去する方法である。
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されてい
る本発明のプロドラッグは、アルコールを、不活性溶
剤、たとえばジメチルホルムアミド中、塩基、たとえば
炭酸カリウムの存在において約０℃〜100℃で約１〜約2
4時間、適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと合
わせることによって調製することができる。アルカノイ
ルアミノメチルエーテルは、米国特許第4,997,984号に
記載の方法にしたがって、アルコールを、不活性溶剤、
たとえばテトラヒドロフラン中、触媒量の酸の存在にお
いて、ビス−（アルカノイルアミノ）メタンと反応させ
ることによって得ることができる。あるいはままた、こ
れらの化合物は、Hoffmanらによって記載されている方
法（J.Org.Chem.1994,59,3530）によって調製してもよ
い。
ジアルキルリン酸エステルは、アルコールを、不活性
溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中、塩基の存在にお
いて、ジアルキルクロロリン酸エステルと反応させるこ
とによって調製することができる。リン酸二水素は、上
述したようにアルコールをジアリールまたはジベンジル
クロロリン酸エステルと反応させたのち、貴金属触媒の
存在においてそれぞれ加水分解または水素化することに
よって調製することができる。
グリコシドは、不活性溶剤、たとえばトルエン中、酸
の存在においてアルコールと炭化水素とを反応させるこ
とによって調製する。通常、反応中に形成する水を、形
成すると同時に上記のようにして除去する。代替の手法
は、アルコールを、塩基の存在において、適当に保護さ
れたハロゲン化グリコシルと反応させたのち、脱保護す
る手法である。
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−
ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）ア
ミドまたはR2がＣ（OH）Ｃ（Ｏ）OYによって置換されて
いる化合物は、親アミドまたはインドールを、中性また
は塩基性の条件（たとえばエタノール中ナトリウムエト
キシド）下に25〜70℃の温度で、適当なアルデヒドと反
応させることによって調製することができる。Ｎ−アル
コキシメチルインドールまたはＮ−１−（アルコキシ）
アルキルインドールは、Ｎ−非置換インドールを、不活
性溶剤中、塩基の存在において、必要なハロゲン化アル
キルと反応させることによって得ることができる。１−
（N,N−ジアルキルアミノメチル）インドール、１−
（１−（N,N−ジアルキルアミノ）エチル）インドール
およびN,N−ジアルキルアミノメチルアミド（たとえばR
3＝CH2N（CH3）２）は、親Ｎ−Ｈ化合物をアルコール系
溶剤中25〜70℃で適当なアルデヒドおよびアミンと反応
させることによって調製することができる。
前述の環式プロドラッグ（たとえば、R2およびR3が共
通の炭素である本発明のプロドラッグ）は、親化合物
（薬物）を、不活性溶剤中、触媒量の酸の存在におい
て、アルデヒドもしくはケトンまたはそのジメチルアセ
タールと反応させ、同時に水またはメタノールを除去す
ることによって調製することができる。あるいはまた、
これらの化合物は、アミノアルコールまたはヒドロキシ
アミドを、不活性溶剤（たとえばジメチルホルムアミ
ド）中、塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在におい
て、gem−ジブロモアルカンと反応させることによって
調製することもできる。
上記反応式の出発原料および試薬（たとえば、アミ
ン、置換インドールカルボン酸、置換イドリンカルボン
酸、アミノ酸）は、それらの大部分の調製が上述されて
いるが、容易に入手することもできるし、当業者が従来
の有機合成方法を使用して容易に合成することもでき
る。たとえば、式Ｉの化合物を調製するために本明細書
で使用する中間体の多くは、大きな科学的関心および商
業的必要性が存在する。自然界に見いだされるアミノ酸
であるか、それらに関連するものであるか、それらから
誘導されるものであり、したがって、多くのそのような
中間体は、市販されているか、文献に報告されている
か、文献に報告されている方法によって他の一般に利用
できる物質から容易に調製される。このような中間体に
は、たとえば、式XX、式XXX、式XXXIおよび式XXXIIの化
合物がある。
式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有し、したがってエナ
ンチオマーまたはジアステレオマーである。ジアステレ
オマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、
そのもの公知の方法、たとえばクロマトグラフィーおよ
び／または分別結晶化により、それらの個々のジアステ
レオマーに分別することができる。エナンチオマー（た
とえば式III、VIIIまたはIXのもの）は、エナンチオマ
ー混合物を、適当な光学活性化合物（たとえばアルコー
ル）との反応によってジアステレオマー混合物に転換
し、それらのジアステレオマーを分別し、個々のジアス
テレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換する
（たとえば加水分解する）ことによって分別することが
できる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびそれ
らの混合物を含むそのような異性体すべてが本発明の一
部とみなされる。
本発明の多くの化合物が生理的条件ではイオン性では
ないが、本発明の化合物のいくつかは生理的条件でイオ
ン性である。したがって、たとえば本発明の化合物のい
くつかは酸性であり、薬学的に許容しうるカチオンとで
塩を形成する。そのような塩すべてが本発明の範囲にあ
り、従来の方法によって調製することができる。たとえ
ば、そのような塩は、適宜、水性、非水性または部分的
に水性の媒体中、酸性の実質と塩基性の実質とを普通は
化学量論的比で接触させるだけで調製することができ
る。塩は、適宜、ろ過、非溶剤での沈殿後ろ過、溶剤の
蒸発または、水溶液の場合、凍結乾燥によって回収す
る。
加えて、本発明の化合物のいくつは塩基性であり、薬
学的に許容しうるアニオンとで塩を形成する。このよう
な塩すべてが本発明の範囲にあり、従来の方法によって
調製することができる。たとえば、そのような塩は、適
宜、水性、非水性または部分的に水性の媒体中、酸性の
実質と塩基性の実質とを普通は化学量論的比で接触させ
るだけで調製することができる。塩は、適宜、ろ過、非
溶剤での沈殿後ろ過、溶剤の蒸発または、水溶液の場
合、凍結乾燥によって回収する。加えて、本発明の化合
物が水和物または溶媒和物を形成するとき、それらもま
た、本発明の範囲に入る。
哺乳動物（たとえば人間）における代謝疾患（本明細
書に詳述したようなもの）の治療における薬剤としての
本発明の化合物の用途を、以下に記載する従来の検定法
ならびに生体外および生体内検定法における本発明の化
合物の活性によって実証する。このような決定はまた、
本発明の化合物の活性を他の公知の化合物の活性と比較
することができる手段を提供する。
これらの比較の結果は、このような疾患の治療のため
に、ヒトを含む哺乳動物における投与量を測定するのに
有用である。
精製したヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ（HL
GPa）は以下の方法で得られる。
発現および発酵 HLGP cDNAは、大腸菌株XL−1 Blue（カリフォルニア
州、ラジョラのストラタジーン クローニング システ
ムズ社（Stratagene Cloning Systems,LaJolla,CA））
においてプラスミドpKK233−２（ニュージャージィ州、
ピスキャッタウェイのファルマシア バイオテク社（Ph
armacia Biotech,Inc.,Piscataway,New Jersey））から
発現される。当該株をLB培地（10gトリプトン、5g酵母
抽出物、5g NaClおよび1ml 1N NaOH/L）＋100mg/Lアン
ピシリン、100mg/Lピリドキシンおよび600g/L MnCl2へ
接種し、細胞密度OD500＝1.0まで37℃で増殖する。この
時点で、細胞を1mMイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−
ガラクトシド（IPTG）で誘発する。誘発後３時間してか
ら細胞を遠心分離により採集し、精製のために必要にな
るまで細胞ペレットを−70℃で凍結する。
グリコーゲンホスホリラーゼの精製 前記のペレット状の細胞を、0.2mM DTT、1mM MgCl2プ
ラス以下のプロテアーゼ阻害剤とともに25mMβ−グリセ
ロホスフェート（pH7.0）中で再懸濁し： 0.7μg/ml ペプスタチンＡ 0.5μg/ml ロイペプチン 0.2mM フェニルメチルスルホニルフルオリド（P
MSF）、および 0.5mM EDTA 200μg/mlリゾチームおよび３μg/ml DNAaseで予備処理
することにより溶菌し、次いでブランソン（Branson）4
50型超音波細胞破壊機（コネチカット州、ダンバリーの
ブランソン ソニック パワー社（Branson Sonic Powe
r Co.,Danbury CT））を用いて氷上で５×1.5分間250ml
バッチ中で超音波処理する。溶菌物を35,000 Xgで１時
間遠心分離し次いで0.45ミクロンフィルターを通して濾
過することにより透明化する。溶菌物の可溶性画分にお
けるHLGP（全たんぱく質の１％以下と見積られる）は、
以下に詳述する一連のクロマトグラフィー工程から酵素
活性をモニターする（以下の、HLGPa活性分析の項に記
載されているように）ことにより精製される。
固定化金属親和性クロマトグラフィー（IMAC）： この工程はルオングらの方法（ルオングら、Journal
of Chromatography（1992）584,77−84）に基づく。細
胞溶菌物の濾過した溶解フラクション500ml（最初の細
胞ペレットほぼ160gから調製）を、IMACキレート化−セ
ファロースの130mlカラム（ニュージャージィー州、ピ
スキャッタウェイのファルマシア LKBバイオテクノロ
ジー（Pharmacia LKB Biotechnology,Piscataway,New J
ersey））に充填する。このカラムは、pH7の平衡緩衝剤
にて50mM CuCl2および25mM β−グリセロホスフェー
ト、250mM NaClおよび1mMイミダゾールで充填されてい
る。カラムは、A280が基準線へ戻るまで平衡緩衝剤で洗
浄される。次いでサンプルを、100mMイミダゾールを含
む同じ緩衝剤を用いてカラムから溶出し、結合したHLGP
および他の結合たんぱく質を除去する。HLGP活性を含む
フラクションをプールし（ほぼ600ml）、エチレンジア
ミンテトラ酢酸（EDTA）、DL−ジチオトレイトール（DT
T）、フェニルメチルスルホニルフルオリド（PMSF）、
ロイペプチンおよびペプスタインＡを添加して、それぞ
れ0.3mM、0.2mM、0.5μg/mlおよび0.7μg/mlの濃度を得
る。プールしたHLGPを、25mMトリス−HCl（pH7.3）、3m
M DTT緩衝剤（緩衝剤Ａ）で平衡化されたセファデック
スＧ−25カラム（ミズリー州、セントルイスのシグマ
ケミカル社（Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missour
i））に通し脱塩してイミダゾールを除き、第二のクロ
トグラフィー工程またで氷上で貯蔵する。
５′−AMP−セファロースクロマトグラフィー： 脱塩しプールしたHLGPサンプル（ほぼ600ml）を、次
に緩衝剤Ａ（前記）で緩衝化した５′−AMPセファロー
ス（ニュージャージィ州、ピスキャッタウェイのファル
マシア エルケービー バイオテクノロジー）70mlとと
もに混合する。混合物を22℃で１時間穏やかに攪拌し、
次いでカラムへパックし、A280が基準線へ戻るまで緩衝
剤Ａで洗浄する。HLGPおよび他のたんぱく質を、pH7.3
で25mMトリス−HCl、0.2mM DTTおよび10mMアデノシン
５′−モノホスフェート（AMP）（緩衝剤Ｂ）を用いて
カラムから溶出する。HLGP含有フラクションをプール
し、次いで酵素（以下に記載）活性を測定することによ
り同定し、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド
ゲル電気泳動（SDS−PAGE）によりほぼ97kdal HLPGたん
ぱく質バンドＭを視覚化し、続いて銀染色（2D−銀ステ
インII・ダイイチ キット（Daiichi Kit）”（日本
国、東京のダイイチ ピュア ケミカルズ社（Daiichi
Pure Chemicals Co.,LTD.,Tokyo,Japan））し、これを
プールする。プールした。HLGPを25mM β−グリセロホ
スフェート、0.2mM DTT、0.3mM EDTA、200mM NaCl、pH
7.0緩衝剤（緩衝剤Ｃ）へ透析し、使用するまで氷中に
貯蔵する。
HLGP酵素活性の測定 Ａ） HLGPの活性:HLGPbのHLGPaへの転化 HLGP酵素活性の測定の前に、以下のようにホスホリラ
ーゼキナーゼを用いてHLGPのリン酸化をすることによっ
て、酵素を大腸菌株XL−1 Blueにおいて発現されるよう
な不活性形（HLGPbと言う）（カリフォルニア州、ラジ
ョラのストラタジーン クローニング システムズ社）
から活性形（HLGPaと言う）へ転化する： 固定化ホスホリラーゼキナーゼを用いたHLGPb反応 ホスホリラーゼキナーゼ（ミズリー州、セントルイス
のシグマ ケミカル社（Sigma Chemical Company,St.Lo
uis,MO））を、製造業者の手引き書のようにAffi−Gel
10（ニューヨーク州、メルビレのバイオラッド社（BioR
ad Corp.,Melvile,NY））に固定する。簡単に述べる
と、ホスホリラーゼキナーゼ酵素（10mg）を洗浄したAf
fi−Gelビーズ（1ml）と共に、100mM HEPES 2.5mlおよ
び80mM CaCl2中pH7.4で４時間４℃でインキュベーショ
ンする。次いでAffi−Gelビーズを同じ緩衝剤で一回洗
浄し、その後、pH8.0で１時間室温にて50mM HEPESおよ
び1Mグリシンメチルエステルを用いてブロッキングす
る。ブロッキング用緩衝剤を除き、貯蔵のために50mM H
EPES（pH7.4）、1mM β−メルカプトエタノールおよび
0.2％NaN3で置換する。Affi−Gel固定化ホスホリラーゼ
キナーゼビーズは、HLGPbをHLGPaへ転化するために使用
する前に、pH7.8で25mM β−グリセロホスフェート、
0.3mM DTT、および0.3mM EDTAからなるキナーゼ反応を
行うために使用された緩衝剤（キナーゼ分析緩衝剤）に
おいて洗浄することにより平衡化される。
前記の５′−AMP−セファロースクロマトグラフィー
から得られる、部分的に精製された不活性HLGPbを、キ
ナーゼ分析緩衝剤で1:10に希釈し、次いでAffi−Gelビ
ーズに固定した前記ホスホリラーゼキナーゼ酵素と混合
する。NaATPを5mMまで、MgCl2を6mMまで添加する。得ら
れた混合物を25℃で30分から60分穏やかに混合する。サ
ンプルをビーズから除き、HLGPbのHLGPaへの転化による
活性％を、3.3mM AMPの存在下または不存在下にHLGP酵
素活性を測定することにより評価する。HLGPa酵素活性
（AMP−非依存性）のための全HLGP酵素活性の割合は、
以下のように計算される： HLGPaとしての全HLGPの％＝HLGP活性−AMP/HLGP活性＋AMP Ｂ） HLGPa活性分析： 本発明の化合物の低血糖活性（及び、本明細書中に記
載されたように、他の疾患／状態を治療する／予防する
活性）は、以下の二つの方法の一つによりグリコーゲン
ホスホリラーゼの活性形（GPa）の活性に対する本発明
化合物の効果を評価することにより、間接的に測定する
ことができる；グリコーゲンホスホリラーゼａの活性
は、グリコーゲンからのグリコース−１−ホスフェート
の生成をモニターする進行方向において、あるいは無機
ホスフェートの放出によるグリコース−１−ホスフェー
トからグリコーゲン合成を測定する逆反応を行うことに
おいて行われる。すへでの反応は96ウェル マイクロタ
イタープレートにおいて三回行い、反応生成物の形成に
よる吸光度の変化を、タイターテック マイクロプレー
ト スタッカー（Titertech Microplate Stacker）（ア
ラバマ州、ハンツビレのICNハイオメディカル社（ICN B
iomedical Co.Huntsville,Aalbama））と接続したMCC/3
40MK II Elisa Reader（フィンランドのラボシステムズ
社（Lab Systems,Finland））において以下に特定した
波長で測定する。
進行方向におけるHLGPa酵素活性を測定するために、
次のように変形したペシエら（Pesce et al.），［ペシ
ェ、エム．エー．（Pesce,M.A.）、ボドウリアン、エ
ス．エッチ．（Bodourialn,S.H.）、ハリス、アール．
シィ．（Harris,R.C.）およびニコルソン、ジェイ．エ
フ．（Nicolson,J.F.）、（1977）Clinical Chemistry
す23,1711−1717］の多酵素と結合した一般的方法によ
り、グリコーゲンからのグルコース−１−ホスフェート
の生成をモニターする:1−100μｇホスホリラーゼａ、1
0単位ホスホグルコムターゼおよび15単位グルコース−
６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ−（インディアナ
州、インディアナポリスのベーリンガーマンハイムバイ
オケミカルズ社（Boehringer Mannheim Biochemicals,I
ndianapolis,IN））を、緩衝剤Ａ（後述）中1mlまで希
釈する。緩衝剤ＡはpH7.2であり、50mM HEPES、100mM K
Cl、2.5mMエチレングリコールテトラ酢酸（EGTA）、2.5
mM MgCl2、3.5mM KH2PO4および0.5mMジオトレイトール
を含むものである。このストック20μｌを、0.47mg/ml
グリコーゲン、9.4mMグリコース、0.63mMニコチンアミ
ドアデニンヌクレオチドホスフェートの酸化形（NAD
P+）を含む緩衝剤A 80μｌへ添加する。被験化合物を、
酵素添加前に14％ジメチルスルホキシド（DMSO）中の溶
液５μｌとして添加する。阻害剤の不存在下における基
本的HLGPa酵素活性度を14％DMSO 5μｌを添加すること
により測定し、HLGPa酵素活性の完全阻害度を、50mMの
陽性対照試験物質、カフェイン20μｌを添加することに
より得る。反応後、室温で酸化NADP+の還元NADPHへの転
化を340nmで測定する。
逆方向の反応におけるHLGPa酵素活性を測定するため
に、グルコース−１−ホスフェートのグリコーゲン＋無
機ホスフェートの転化は、以下のように変形したエンガ
ーら（Enger et al.）により記載された一般的方法［エ
ンガー、エッチ．ディ（Enger H.D.）、シェコスキー、
エス．（Shechosyk,S.）およびマドセン、エヌ．ビィ．
（Madsen,N.B.）（1970）Can.J.Biochem.48,746−754］
により測定される;1−100μｇのHLGPaを緩衝剤Ｂ（後
述）中1mlまで希釈する。緩衝液ＢはpH7.2であり、50mM
HEPES、100mM KCl、2.5mM EGTA、2.5mM MgCl2および0.
5mM ジチオトレイトールを含むものである。このスト
ック20μｌを、1.25mg/mlグリコーゲン、9.4mMグリコー
スおよび0.63mMグリコース−１−ホスフェートと共に緩
衝液B 80μｌへ添加する。被験化合物を、酵素添加前に
14％DMSO中の溶液５μｌとして添加する。添加される阻
害剤の不存在下における基本的HLGPa酵素活性度を14％D
MSO5μｌを添加することにより測定し、HLGPa酵素活性
の完全阻害度を50mMカフェイン20μｌを添加することに
より得る。この混合物を室温で１時間インキュベーショ
ンし、グルコース−１−ホスフェートから放出された無
機ホスフェートを、以下のように変形したランツェッタ
ら（Lanzetta et al.）の一般的方法［ランツェッタ、
ピィ．エー．（Lanzetta P.A.）、アルバレズ、エル．
ジェイ．（Alvarez,L.J.）、ライナッハ、ピィ．エス．
（Reinach,P.S.）およびカンジア、オー．エー．（Cand
ia O.A.）（1979）,Anal.Biochem.100,95−97］により
測定される;1N HCl中の10mg/mlアンモニウムモリブデー
ト、0.38mg/mlマラカイトグリーン150μｌを酵素混合物
100μｌへ添加する。室温で20分間インキュベーション
後に、吸光度を620nmで測定する。
本発明化合物は低血糖剤として臨床的使用に直ちに適
する。本発明化合物の低血糖活性は、オスのob/obマウ
スにおいて試験化合物を含まないビヒクルと比較してグ
ルコースレベルを減少する試験化合物の量により測定さ
れうる。試験はまたこのような試験化合物についてのマ
ウスにおける血漿グルコース濃度のイビボ減少に対する
おおよその最小有効投与（MED）値の測定を可能にす
る。
血中のグルコース濃度が糖尿病の発生と非常に関連す
るので、これらの低血糖作用によりこれらの化合物は糖
尿病を予防し、阻止し、および／または逆行させる。
５−８週齢のオスのC57BL/6J ob/obマウス（メイン
州、バーハーバーのジャクソン ラボラトリー（Jackso
n Laboratory,Bar Harbor,ME）から得られる）を、標準
的動物飼育の実施に基づいて、１ゲージ当たり５匹を入
れる。１週間順応させた後、動物の体重を測り、血液25
μｌを後部−眼窩洞（retro−orbital sinus）から集め
た後いずれかの処理を行う。血液サンプルを直ちに0.02
5％ナトリウムヘパリンを含む食塩水で1:5に希釈し、代
謝分析のために氷に保持する。動物は、各群が血漿グル
コース濃度に対して同じ平均を有するように処理群に割
り当てられる。群を割り当てた後、以下のいずれかから
なるビヒクルを４日間毎日経口投与する;1）pH調節しな
い水溶液中の0.25％w/vメチルセルロース；または２）p
H調節しない0.1％食塩水中の0.1％プルロニック（Pluro
nic）P 105 ブロックコポリマー表面活性剤（Block
Copolymer Surfactant）（ニュージャージィ州、ピスキ
ャッタウェイのBASF社（BASF Corporation,Parsiooany,
NJ））。５日目に、動物を再び秤量して試験化合物また
はビヒクル単独を経口投与する。全ての薬剤は、以下の
いずれかからなるビヒクル中で投与される;1）pH調節し
ない水溶液中の0.25％w/vメチルセルロース；または
２）pH調節しない0.1％食塩水中の10％DMSO/0.1％プル
ロニックP 105（ニュージャージィ州）、ピスキャッ
タウェイのBASF社）。次いで動物を、血液代謝レベルの
測定のために３時間後に後部−眼窩同から採血する。新
しく集めたサンプルを室温で10,000Xgにて２分間遠心分
離する。たとえば、アボット（Abbott）VPTM（テキサス
州、アービングのアボットラボラトリーズ、ダイアグノ
スティックス ディビジョン（Abbott Laboratories Di
agnostics Division,Irving,TX））およびVPスーパーシ
ステム（Super System）自動分析器（Autoanalyzer）
（テキサス州、アービングのアボットラボラトリーズ）
により、Ａ−ジェント（Gent）TMグルコース−UV試験試
薬システム（Glucose−UV Test reagent system）（ア
ボットラボラトリーズ）（リッヒテルヒおよびダウワル
ダー法（the method of Richterich and Dauwalder）の
変法、Schweizerische Medizinische Wochenschritt,10
1,860（1971））（ヘキソキナーゼ法）100mg/dL標準を
用いて、上清をグルコースについて分析する。次いで、
血漿グルコースを次の式により計算する： 血漿グルコース（mg/dL）＝サンプル値×５×1.784＝8.92×サンプル値 （式中、５は希釈因子であり、1.784は血漿ヘマトクリ
ットの補正値である）（ヘマトクリットは44％と仮
定）。
ビヒクルを投与された動物はほとんど変化しない高血
糖グルコースレベル（たとえば250mg/dL以上またはこれ
と相当）を維持し、好適な投与量の試験化合物で処理し
た動物は有意にグルコースレベルが低下する。試験化合
物の低血糖活性は、５日目における試験化合物群とビヒ
クル処理群の間に平均血漿グルコース濃度の統計的分析
（非対ｔ−試験）により測定される。試験化合物のある
範囲の投与量を用いて行った前記分析により血漿グルコ
ース濃度のインビボ低下に対する大体の最小有効投与
（MED）値を測定することができるようになる。
本発明の化合物は、高インシュリン血症に対向する薬
剤、トリグリセリド低下剤または低コレステロール血症
薬剤として臨床的用途に直ちに適合しうる。このような
活性は、オスのob/obマウスにおいて、試験化合物を含
まない対照ビヒクルと比較してインシュリン、トリグリ
セリドまたはコレステロールレベルを低下させる試験化
合物の量により測定されうる。
血液中のコレステロールの濃度は、心血管、脳血管ま
たは抹消血管の病気の活性と密接に関係するので、本発
明の試験化合物はこれらの低コレステロール作用のため
にアテローム性動脈硬化症を予防し、阻止し、および／
または後退させる。
血液中のインシュリン濃度は血管細胞の成長を促進お
よび腎臓におけるナトリウム保持の増加に非常に密接に
関係し、（他の作用たとえばグリコース利用を促進する
ことに加えて）これらの機能は高血圧の公知の原因であ
るので、本発明の化合物はこれらの低インシュリン血症
作用のために、高血圧を予防し、阻止し、および／また
は後退させる。
血液中のトリグリセリドの濃度が血液脂質（blood li
pid）の全体的レベルに関与するので、本発明化合物は
これらのトリグリセリド低下作用のために、高脂血症を
予防し、阻止し、および／または後退させる。
５−８週齢のオスのC57BL/6J−ob/obマウス（メイン
州、バーハーバーのジャクソン ラボラトリーから入
手）を、任意の標準的動物飼育の実施および標準的囓歯
目飼料の下に、１ゲージ当たり５匹を入れる。１週間順
応させた後、動物の体重を測り、血液25μｌを後部−眼
窩洞から集めた後いずれかの処理を行う。血液サンプル
を直ちに0.025％ナトリウムヘパリンを含む食塩水で1:5
に希釈し、血漿グルコース分析のために氷に保持する。
動物は、各群が血漿グルコース濃度に対して同じ平均を
有するように群を処理するように割り当てられる。試験
される化合物は、以下のいずれかにおいて、約0.02％−
2.0％溶液（重量／容量（w/v））として経口胃管栄養に
より投与される;1）pH調節しない0.1％食塩水溶液中の1
0％DMSO/0.1％プルロニックP105ブロックコポリマー
の表面活性剤（ニュージャージィ州、ピスキャッタウェ
イのBASF社）または２）pH調節しない水溶液中の0.25％
w/vメチルセルロース。毎日一回の投与（s.i.d.）また
は毎日二回の投与（b.i.d.）を１−15日間続ける。対照
マウスはpH調節しない0.1％食塩水溶液中の10％DMSO/0.
1％プルロニックP105、またはpH調節しない水溶液中
の0.25％w/vメチルセルロースのいずれかだけを受け
る。
最後に投与後３時間してから、首を切って動物を屠殺
し、1:1重量／重量フッ化ナトリウム：シュウ酸カリウ
ム混合物3.6mgを含む0.5ml血清分離管へ、胴体血液を集
める。新しく集めたサンプルを室温で10,000Xgにて２分
間遠心分離し、血清上澄みを移し、pHを調節せずに、0.
1％食塩水溶液中の1TIU/mlアプロチニン溶液を用いて1:
1重量／重量に希釈する。
希釈した血清サンプルは分析するまで−80℃で貯蔵さ
れる。溶出した希釈血清サンプルをインシュリン、トリ
グリセリドおよびコレステロールレベルについて分析す
る。血清インシュリン濃度は、メイン州、サウスポート
ランドのビナックス（Binax,South Portland,ME）から
購入したエクェート（Equate）RIA INSULIN キット
（二重抗体法；製造業者により特定されるように、）用
いて測定される。変動のインターアッセイ（inter assa
y）係数は≦10％である。血清トリグリセリドは、アボ
ットVPTMおよびVP スーパシステム自動分析器（テキ
サス州、アービングのアボットラボラトリーズ）によ
り、Ａ−GentTMトリグリセリド試験試薬システム（テキ
サス州、アービングのアボットラボラトリーズ、ダイア
グノスティック、ディビジョン）（リパーゼ結合した酵
素法；サムソンら、Clinical Chemistry 21,1983（197
5）の方法の変法）を用いて決定された。血清の全コレ
ステロールレベルは、アボットVPTMおよびVP スーパシ
ステム自動分析器（Autoanalyzer）（テキサス州、ア
ービングのアボットラボラトリーズ）を用いて測定さ
れ、Ａ−GentTMコレステロール試験試薬システム（コレ
ステロールエステラーゼ結合酵素法；アランら、Clinic
al Chemistry 20,470（1974）の方法の変法を、100およ
び300mg/dL標準を用いて行う。血清インシュリン、トリ
グリセリドおよび全コレステロールレベルを次の式によ
り計算する； 血清インシュリン （μU/mL）＝サンプル値×２ 血清トリグリセリド （mg/dL）＝サンプル値×２ 血清全コレステロール（mg/dL）＝サンプル値×２ （式中、２は希釈因子である）。
ビヒクルを投与された動物は、実質的に変化しない、
高い血清インシュリン（たとえば、225μU/mL）、血清
トリグリセリド（たとえば225mg/dL）、および血清全コ
レステロール（たとえば160mg/dL）レベルを維持し、一
方本発明試験化合物を投与された動物は、一般に低下し
た血清インシュリン、トリグリセリドおよび全コレステ
ロールレベルを示す。試験化合物の血清インシュリン、
トリグリセリドおよび全コレステロールレベル低下活性
は、試験化合物群とビヒクル処理対照群との間における
平均血清インシュリン、トリグリセリドおよび全コレス
テロール濃度の統計的分析（非対のｔ−検定）により測
定される。
心臓組織への損傷からの保護をもたらす本発明化合物
の活性は、バットウェルら（Butwell et al.）、Am.J.P
hysiol.,264,H1884−H1889,1993およびアラードら（All
ard et al.）、Am.J.Physio.,1994,267,H66−H74に示さ
れる系統に沿ってインビトロで示されうる。実験を、実
質的に前記参考文献に記載されているように、同一容積
の（isovolumic）摘出したラットの心臓標本を用いて行
う。正常なオスのSprague−Dawley rat、大動脈絞扼述
による心臓肥大を有するように処置されたオスのSpragu
e−Dawley rat、急性糖尿病のオスBB/Wラット、または
糖尿病に罹らないBB/Wの年齢適合（age matched）した
対照ラットに、ヘパリン（1000u,腹腔内）、続いてペン
トバルビタール（65mg/kg,腹腔内）で前処置する。足の
反射が無くなることにより測定されるように深い麻酔が
達成された後、心臓を迅速に摘出し、氷冷した食塩水に
入れる。心臓に２分間大動脈を介して逆に灌流する。心
拍および心室圧を、圧力変換器と接続した高圧チューブ
を用いて左心室においてラテックスバルーンを用いて測
定する（mM）NaCl 118,KCl4.7,CaCl21.2,MgCl21.2,NaHC
O325,グルコース11からなる灌流溶液（perfusate solu
tion）で心臓を灌流する。灌流装置は、灌流液および灌
流チューブの周囲の水ジャケットを37℃の心臓温度に維
持するために使用される加熱浴により、厳密に温度調節
されている。灌流液の酸素添加は、心臓端部に直接に隣
接する小児科用中空繊維酸素発生器（カピアックス（Ca
piax）、日本国、東京のテルモ社（Termo Corp.,Tokyo,
Japan））により提供される。心臓を灌漑流液±試験化
合物へ約10分間またはそれ以上晒し、続いて20分間の広
範囲の虚血、並びに試験化合物の不存在下で60分間の再
灌流を行う。対照および試験化合物で処理した心臓の心
拍を虚血に続く一定期間において比較する。対照および
試験化合物で処理した心臓の左心室の圧力を虚血に続く
一定期間において比較する。実験の最後に、心臓をまた
灌流しそして染色し、以下に記載するように、危険な状
態の範囲に対する梗塞範囲の比（％IA/AAR）を測定す
る。
本発明の化合物によらなければ虚血の結果生じうる、
心臓組織損傷を防止することにおける本発明化合物の治
療効果もまた、ここに特に記載するように、リュウら
（Liu et al.）、Circulation,Vol.84,No.1（1991,7
月）に示されている筋に沿ってインビボで示されうる。
インビボ分析は、食塩水ビヒクルを受けた対照群と比較
した試験化合物の心臓保護を試験する。従来技術の情報
としては、短期間の心筋の虚血の後で冠状動脈を再灌流
すると次の深刻な心筋の虚血から心臓が保護されること
が記載されている（マリーら（Murry et al.）、Circul
ation,74:1124−1136,1986）。梗塞を起こした心筋の減
少により示されるように、心臓保護は、前もって心筋虚
血の状態にあるin situモデルとして研究された、無傷
の（intact）麻酔をかけたウサギにアデノシンレセプタ
ー拮抗剤を静脈内投与することにより薬理学的に起こす
ことができる（リュウら、Circulation,84:350−356、1
991）。インビボ分析は、化合物が薬理学的に心臓保護
を誘導するか、すなわち無傷の麻酔をかけたウサギへ腸
管投与した場合、心筋梗塞の大きさを減少することがで
きるかどうかを試験する。本発明化合物の硬化は、in s
itu研究された完全に麻酔をかけられたウサギにおいて
心臓保護を薬理学的に起こすことが示されているA1アデ
ノシン拮抗剤、N6−１−（フェニル−2R−イソプロピ
ル）アデノシン（PIA）（リュウら、Circulation,84:35
0−356,1991）を用いた虚血前処置と比較する。正確な
方法を以下に示す。
手術：ニュージーランドホワイトウサギのオス（３−4k
g）を、ペントバルビタールナトリウムで麻酔する（30m
g/kg,静注）。気管開口手術は、腹側の頸部を正中線に
沿って切開することにより行われ、正圧送風機を用いた
100％酵素でウサギの血液へ酸素を供給する。薬剤投与
のために左頸部静脈へ、血圧測定のために左頸動脈へカ
テーテルを入れる。次いで、左の開胸手術により心臓を
露出させ、シュリンゲ（snare）（∞ 絹）を左冠動脈
の突出した枝管の周囲に置く。シュリンゲをしっかり引
き、その場できつく締めることにより、虚血が誘導され
る。シュリンゲを緩めて影響を受けた部分に再灌流させ
る。心筋虚血は部分的チアノーゼにより証明される；再
灌流は反応性（reactive）充血により証明される。
プロトコール：動脈圧および心拍が少なくとも30分間安
定してから、実験を開始する。虚血の前処置は、５分間
冠動脈を塞ぎ次いで10分間再灌流することを２回行うこ
とにより誘発される。薬理学的前処置は、たとえば５分
間、そしてその後の介入の前に10分間おく、という様
に、試験化合物を二回注入することにより、あるいはア
デノシン拮抗剤、PIA（0.25mg/kg）を注入することによ
り起こされる。虚血の前処置、薬理学的な前処置または
未処置（処置を行わない、ビヒクル対照）に続いて、動
脈を30分間閉塞し、次いで２時間再灌流して心筋梗塞を
起こさせる。試験化合物およびPIAを食塩水または他の
適当なビヒクルに溶かし、それぞれ１−5ml/kgで供給す
る。
染色（リュウら、Circulation,84:350−356,1991）:2時
間の再灌流の最後に、心臓を素早く摘出し、ランゲンド
ルフ装置に吊るし、体温（38℃）まで加熱した普通食塩
水で１分間フラッシュする。シュリンゲとして使用され
る絹の縫い糸をきつく締めて動脈を再閉塞し、蛍光粒子
（１−10μｍ）の0.5％懸濁液を灌流液とともに注入
し、危険な領域（非蛍光心室）を除く心筋の全てを染色
する。次いで心臓を迅速に凍結し、−20℃で一晩貯蔵す
る。翌日、心臓を2mmにスライスし、１％トリフェニル
テトラゾリウムクロリド（TTC）で染色する。TTCは生体
組織と反応するので、この染色は、生きている（赤色に
変色）組織と死んだ組織（染色されない梗塞した組織）
とを区別する。予め補正した画像分析器を用いて、梗塞
した領域（非染色）およびリスク領域（非蛍光粒子）を
左心室の各スライスについて計算する。心臓間のリスク
領域における差に対する虚血の損傷を標準化するため
に、データは梗塞領域対リスク領域の比（％IA/AAR）と
して表される。全てのデータは平均±SEMとして表さ
れ、一つの因子ANOVAまたは非対のｔ−検定を用いて統
計的に比較される。有意差はｐ＜0.05と考えられる。
本発明の化合物の投与は、本発明化合物を肝臓および
／または心臓組織へ選択的に伝達するいずれかの方法を
介して行われうる。これらの方法は、経口、腸管外、十
二指腸経由等を含む。一般に、本発明の化合物は一回
（たとえば一日一回）または複数回投与される。
しかしながら、投与される化合物の量およびタイミン
グは、勿論、処置される特定の疾患／状態、処置される
対象者、苦痛の程度、投与方法および治療に当たる医者
の判断によるであろう。したがって、患者間の変動のた
めに、以下に与えられた投与量は指標であり、医者が患
者に好適と思われる活性（たとえば、グルコース低下活
性）を達成する薬剤の投与量を滴定してもよい。所望の
活性の程度を考慮して、医者は様々な因子、たとえば開
始レベル、他のリスク（冠血管）因子、既存の病気の存
在、および患者の年齢および患者の意欲のバランスを取
らなければならない。
一般に、本発明の活性、たとえば本発明化合物の血液
グルコース、トリグリセリドおよびコレステロール低下
活性および高インシュリン血症逆作用に対する効果的投
与量は、0.005−50mg/kg、好ましくは0.01−25mg/kg/
日、最も好ましくは0.1−15mg/kg/日の範囲である。
一般に、本発明化合物は経口で投与されるが、しか
し、たとえば経口投与が当該標的に対して不適切である
場合または患者が薬剤を摂取できない場合、非経口投与
（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）でもよ
い。また、たとえば患者が胃腸の病気に罹っていたり、
または組織または器官の表面へ最もよく施されると処置
する医者により決められるような場合はいつでも局所投
与を指示することができる。
本発明化合物は一般に、少なくとも一つの本発明化合
物を薬剤上許容されうるビヒクルまたは希釈剤と一緒に
含む薬剤組成物の形で投与されうる。したがって、本発
明化合物は通常の経口、非経口または経皮投与形のいず
れかで単独にまたは一緒に投与されうる。
経口投与のために、薬剤組成物は、溶液、懸濁液、錠
剤、ピル、カプセル、粉末等の形をとることができる。
様々な賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウムおよび燐酸カルシウムを含む錠剤は、様々な崩壊
剤たとえばスターチおよび好ましくはジャガイモまたは
タピオカスターチおよび特定の複合シリケートととも
に、結合剤たとえばポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチンおよびアカシアと一緒に使用される。さら
に、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤化の目的にしばし
ば非常に有用である。同様のタイプの固体組成物はま
た、軟質もしくは硬質充填ゼラチンカプセルにおける充
填剤として使用されうる；この関係で好ましい物質は、
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレング
リコールを含む。水性懸濁液および／またはエリキシル
が経口投与に望ましい場合、本発明化合物は様々な甘味
料、香料、着色剤、乳化剤、および／または懸濁化剤、
ならびに希釈剤たとえば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンおよび様々な同様のこれらの組合
せ物と組み合わせられる。
腸管外投与の目的で、ゴマ油またはピーナッツ油の溶
液または水性フロピレングリコールの溶液、ならびに相
当する水溶性塩の滅菌水溶液が使用されうる。このよう
な水溶液は好適に緩衝化され、必要ならば、最初に液体
希釈剤は十分な食塩水またはグルコースで等張にする。
これらの水溶液は特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内注射の目的に好適である。この関係において、使用
される滅菌水溶媒体は、当該分野において当業者によく
知られている一般的技術によりすべて容易に得られう
る。
経皮（例えば、局所）投与の目的に対し、希釈滅菌
の、水性または部分的水溶性液（普通は約0.1％−５％
の濃度）で、他の点では前記非経口溶液と同じであるも
のが作られる。
一定量の有効成分を用いた様々な薬剤組成物を作る方
法は公知であるか、または当業者にとって本開示に照ら
して明らかであろう。たとえば、レミントン ファーマ
シューティカル サイエンシーズ（Reminhton's Pharma
ceutical Sciences）、（ペンシルバニア州、イースタ
ーのマック パブリッシング カンパニー（Mack Publi
shing Company,Easter,Pa.）、15版（1975）参照。
本発明による薬剤組成物は、本発明化合物0.1％−95
％、好ましくは１％−70％を含む。いずれにしても、投
与されるべき組成物または処方は、本発明の化合物を、
治療されるべき被験者の疾患／症状、すなわちグリコー
ゲンホスホリラーゼ依存性疾患／症状の治療に有用な量
を含むであろう。
技術 NMRスペクトルは、プロトンについては300MHz、そし
て炭素原子核については75.4mHzで、約23℃にてバリア
ン（Varian）XL−300（カリフォルニア州、パロアルト
のバリアン社（Varian Co.Palo Alto,California））ま
たはブルカー（Bruker）AM−300（マサチューセッツ
州、ビレリカのブルカー社（Bruker Co.,Billerica,Mas
sachusetts））において記録した。化学シフトは、トリ
メチルシランから下流磁場のppmで表される。交換可能
として選定された共鳴は、サンプルが同じ溶媒において
数滴のD2Oと共に振盪させた別のNMR実験では明らかでな
かった。FAB−MSスペクトルは、3:1ジチオトレイトール
／ジチオエリトリトールからなる液体マトリックスを用
いてVG70−2502分光分析器（英国、マンチェスターのウ
ィザンシャウのV4 アナリティカル社（V4 Analytical
LTD.,Wythanshaw,Manchester,U.K.））において得られ
る。サーモスプレーMS（TSPMS）は、フィソンズ トリ
オ−1000（Fisons Trio−1000）分光分析器（カリフォ
ルニア州、バレンシアのフィソンズ社（Fisons Co.,Val
encia California））において、アンモニアイオン化を
用いて得られた。化学イオン化質量スペクトルは、ヒュ
ーレット パッカード（Hewlett−Packard）5989装置
（カリフォルニア州、パロアルトのヒューレット パッ
カード社（Hewlett−Packard Co.,Palo Alto,Californi
a）（アンモニアイオン化（ammonia ionization）,PBM
S）において得られた。塩素または臭素−含有イオンの
強度が記載されている場合、予想される強度比が観察さ
れ（35Cl/37Cl含有イオンについてはほぼ3:1および79Br
/81Br含有イオンについては1:1）、そして低い方の質量
のイオンだけの強度が示される。
HPLCは、214nM検出を用いて250×4.6mmレイニン ミ
クロソルブＣ−18カラム（マサチューセッツ州ウォルバ
ムのレイニン社（Rainin Co.,Wobum,Massachusetts））
において、アセトニトリルおよび水性pH2.1（H3PO4を用
いて）0.1M KH2PO4の指示された混合物を、それぞれ1.5
ml/分にて供給する２−ポンプ／ミキサーシステムによ
り平等に溶出することにより行われた。サンプルは、ア
セトニトリルとpH7.0のリン酸緩衝液（Na2HPO4およびKH
2PO4各々0.025M）の1:1嵌合物で注射された。純度パー
セントは通常10−15分の流れにわたって全体をまとめた
面積の割合に関する。融点は修正されず、ブッチ（Buch
i）510融点装置（スイス国、フラウィルのブチ ラボラ
トルムズ−テクニク社（Buchi Laboratorums−Technik
Ag.,Flawil,Switzerland））において測定され、ここで
安息香酸については120.5−122℃そしてｐ−クロロ安息
香酸（アルドリッヒ99＋％グレード）については237.5
−240.5℃の融点が得られた。カラムクロマトグラフィ
ーは、アミコン（Amicon）シリカゲル（30uM,孔サイズ6
0A）（マサチューセッツ州、ベベリーのアミコンＤビジ
ョン、W.R.グレースアンドカンパニー（Amicon D Visio
n,W.R.Grace ＆ Co.,Beverly Mass.））とともに、ガラ
スカラムにおいて低窒素圧下に行われた。特記しないか
ぎり、試薬は市販のものを使用した。反応溶媒として使
用したジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テト
ラヒドロフランおよびジクロロメタンはアルドリッヒ
ケミカル社（Aldrich Chemical Company）（ウィスコン
シン州、ミルウォーキー（Milwaukee,Wisconsin））に
より供給される無水グレードであった。微量分析を、ニ
ューヨーク州、ウッドサイドのシュワルツコッフ ミク
ロアナリィテカル ラボラトリー（Schwarzkopf Microa
nalytical Lanoratory,Woodside NY）が行った。用語
“濃縮”および同時蒸発とは、45℃未満の浴温で回転蒸
発器ウォーターアスピレーター圧にて溶媒を除去するこ
とに関する。
方法Ａ（DECを用いたペプチド結合） ジクロロメタン（特定された他の溶媒でない場合）中
の第一アミン（1.0当量、または第一アミン塩酸塩およ
びHCl1当量につき1.0−1.3当量のトリエチルアミン）の
0.1−0.7M溶液を、特定のカルボン酸0.95−1.2当量、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物1.2−1.8当量（通
常、カルボン酸に対して1.5当量）および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（DEC）0.95−1.2当量（カルボン酸に対するモル比に
相当）とともに25℃で逐次処理し、混合物を14−20時間
攪拌した（以下の記１を参照）。混合物を酢酸エチルで
希釈し、１または2N NaOHで２−３回洗浄し、１または2
N HClで２−３回洗浄し（記２）、有機相をMgSO4上で乾
燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、磨砕し、または特定の溶媒を用い
て再結晶することにより精製した。精製した生成物をRP
−HPLCにより分析し、特記しないかぎり純度95％以上で
あることがわかった。方法Ａの使用における例外は、好
適な場合以下に個々に記載する。０−25℃で行われる反
応は、断熱した氷浴において容器を最初に冷却し、これ
を数時間かけて室温まで加温することにより行った。
記1:より大規模な結合（溶媒＞50ml）では、混合物をこ
の時点で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。記2:生
成物がイオン化アミン官能性を有する場合、酸の洗浄は
省略された。
実施例１ （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸イソプロピルエステル １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（DEC,1.03g,5.38mmol）を25℃で（3
S）−アミノ−４−フェニル−（2R）−ヒドロキシ−酪
酸イソプロピルエステル（1.35g,4.93mmol）、５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸（1.06g,5.4mmo
l）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.1
5g,7.5mmol）のジクロロメタン（15mL）中溶液に一度に
添加した。混合物を25℃で18時間撹拌し、酢酸エチルで
希釈し、得られた溶液を2NのNaOHで２回洗浄し、2NのHC
lで２回洗浄し、MgSO4で脱水し、次いで濃縮した。残渣
をシリカ上のクロマトグラフィー（1:4の酢酸エチル−
ヘキサン（1.5L）、次いで1:3酢酸エチル−ヘキサンで
溶離）にかけると、標記物質が得られた。収率91％:HPL
C（70/30）5.69分（78％）,21.5分（19％）。TSPMS 41
5/417（MH＋,100％）；融点106−109℃；1 H NMR（CDCl3），δ9.7（s,1H）,7.57（d,1H,J＝2H
z）,7.38−7.18（m,7−8H）,6.73（d,1H,J＝約2Hz）,6.
57（d,1H,J＝9.7Hz）,5.04（７重線1H,J＝6.3Hz）,4.83
（m,1H）,4.19（dd,1H,J＝2Hz）,3.51（d,1H,J＝3.6H
z）,3.05（m,2H）,1.17（d,3H,J＝6.3Hz）,1.11（d,3H,
J＝6.3Hz）． 約15％の他の物質が存在していた。これは、N,O−ビス
（５−クロロ−１−インドール−２−カルボニル誘導
対）ｄ（一部）9.80（s.1H）,5.28（dd,1H、インドール
−CO2CH）が存在していたものと推測された。
実施例1A ３（Ｓ）,2（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸イソプロピルエステル 乾燥２−プロパノール（6L）中の３（Ｓ）,2（Ｒ）−
Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
（Parrisら、Biochemistry 1992,31,8125−8141（252
g,0.912mol））の溶液を５−17℃で無水塩酸（374g）で
処理し、25℃で20時間撹拌した（Drieriteを含有する管
で大気より保護した）。別に無水塩酸348gを10℃未満で
添加し、混合物を25℃で72時間撹拌した。混合物を濃縮
し、残渣を0.1NのHClに溶解させた。25℃で１時間放置
後、この溶液をエーテル（３×1L）で抽出し、水性層6N
のNaOH（約450mL）でpH12にした。得られた懸濁液を酢
酸エチル（４×1L）で抽出し、抽出液を水（500mL）、
ブライン（500mL）で洗浄し、乾燥して濃縮すると黄色
い固体177gが得られた。この固体を沸騰イソプロピルエ
ーテル（2L）中に溶解し、熱時濾過し、沸騰させて濃縮
して1.4Lの容積とした。冷却することにより形成した固
体を、冷却混合物を濾過することにより収集し、冷イソ
プロピルエーテルで洗浄し、乾燥した（107g）。二次収
穫物（12.2g）が母液から得られた。三次収穫物は濃縮
母液をシリカ上でジクロロメタン中の２−プロパノール
勾配液（１％〜４％）でクロマトグラフィーにかけ、精
製物をイソプロピルエーテルで再結晶させることにより
得られた（4.4g,全収量123.6g,57％）。
mp106−109℃;1H NMR（CDCl3）,d7.35−7.2（m,5H）,5.
11（７重線1H,J＝6.2Hz）,4.01（d,1H,J＝2.2Hz）,3.30
（ddd,1H）,2.91（A of AB,1H,J＝6.3,13.3Hz）,2.71
（B of AB,1H,J＝8.5,13.3Hz）,1.8（br,2−3H）,1.25
（d,6H,J＝6.2Hz）;TSP−MS238（MH＋）． 実施例２ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ
塩酸塩 （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−１−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）４−フェニル−ブタン−
１−オン二塩酸塩（0.25mmol）及び５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−カルボン酸（0.3mmol）を方法Ａにより
結合させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーでジクロ
ロメタン中の0.5−８％エタノールで溶離させると、標
記物質が42％収率で得られ、やや極性物質13％が一緒に
得られた。これを1H NMRで特性付けすると、対応する
N,O−ビス（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）誘導体であった。より極性の所望の物質（48mg）
をメタノールと0.25mLの1NのHClの混合物中に溶解さ
せ、得られた溶液を濃縮し、次いで得られた固体をエー
テルですり潰すと、標記物質（42mg）が得られた。HPLC
（70/30）80％、2.53分及び13％、4.04分、後者は上記
単離したN,O−アシル化誘導体の保持時間に対応した。1 H NMR（D2O），δ7.70（s,1H）,7.5−7.2（m,7H）,7.0
5（s,1H）,4.57（m,1H）,4.47（m,1H）,4.04（m,1H）,
3.58（m 4H）,3.34（m,4−5H）,2.97（s,1.5H）,2.91
（s,1.5H）． PBMS455/457（MH＋,100％） 実施例2A （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−１−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−ブタン−
１−オン二塩酸塩 ［（1S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロ
ピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（1.090g,0.5
mmol）を25℃で4MのHCl−ジオキサンに0.5時間で溶解さ
せた。混合物を濃縮し、残渣をエーテルですり潰し、乾
燥させた。収量212mg;HPLC（15/85）2.85分;PBMS 278
（MH＋,100％）。
実施例2B ［（1S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピ
ル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル Ｎ−メチルピペラミン（75mg、0.75mmol）及び（2R,3
S）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−酪酸（0.200g、0.68mmol）を方法
Ａにより結合させると無色の泡状物が得られ、これを精
製せずに使用した。収量225mg、88％、PBMS 378（MH
＋,100％）。
実施例３ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（（Ｒ）−ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチ
ル）−２−フェニル−エチル］−アミド メチルアミン塩酸塩（0.38mmol）及び（3S）−［（５
−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）アミノ］
−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（0.35mmol）
を（０−25℃でDMF中で行ったこと以外には）方法Ａで
結合させ、粗な生成物を0.5％水酸化アンモニウムを含
むジクロロメタン中の１−８％エタノール中のシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーで精製すると、標記物質が得
られた。収率82％;HPLC（70/30）3.09分;98％;PBMS 38
6/388（MH＋,100％）； 計算値:C20H20ClN3O3＋0.25H2O:C,61.54:H,5.29;N,10.7
6. 実測値:C,61.17:H,5.63;N,10.83. 実施例４ （3S）−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−酪酸メチルエステル （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸メチルエステル（0.8mmol、WO9325574実施例1A）
及び５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（0.8mmol）を（０−25℃で実施し、次いで酸、塩基抽
出した以外には）方法Ａで結合させ、粗な生成物をエー
テルですり潰すことにより精製した。収率71％;HPLC（6
0/40）4.51分（98％）；融点219.5−210℃;PBMS 371
（MH＋,100％）： 計算値:C20H19FN2O4＋0.25H2O:C,64.08,H,5.27;N,7.44. 実測値:C,64.14:H,5.30;N,7.48. 実施例５ （3S）−［（５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸メチルエステル （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸メチルエステル（WO93/25574,実施例1A）（0.7mm
ol）及び５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボン酸
（0.7mmol）を（０−25℃以外には）方法Ａに従って結
合させた。粗な生成物は、N,O−ビス−アシル化物質（H
PLC）25％を含んでいたが、これをさらに精製すること
なく次の変形に用いた。収率97％、HPLC（70/30）4.03
分（73％）,11.8分（25％）。サンプルを特性付け及び
生物学的試験のためにエーテル−ヘキサンですり潰し
た。HPLC（70/30）4.03分（91％）11.7（４％）。FABMS
431/433（MH＋,35％）,307（100％）；1 H NMR（CDCl3），δ9.31（br,1H）,7.75（d,1H,J＝ca.
2Hz）,7.35−7.20（m,7H）,6.73（d,1H,J＝1.6Hz）,6.4
7（d,1H,J＝9.6Hz）,4.80（m,1H）,4.21（dd,1H,J＝2.5
Hz）,3.72（s,3H）,3.33（d,1H,J＝4Hz）,3.06（m,2
H）． 計算値:C20H19BrN2O4:C,55.70:H,4.44;N,6.50. 実測値:C,56.12;H,4.62;N,6.16. 実施例６ ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−（（Ｒ）−ジメチルカルバモイル−ヒドロキシ−
メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド ジメチルアミン塩酸塩（0.52mmol）及び（3R）−
［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−（2S）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（0.43mmol）を（０−25℃以外には）方法Ａに従って結
合させた。粗な生成物をジクロロメタン中に溶解させ、
得られた溶液を約200mgのジメチルアミノピリジン−ポ
リスチレン樹脂（Aldrich CHemical.,Milwaukee,WI）
で１時間撹拌し、濾過し、濃縮させると、無色固体の生
成物が得られた。収率62％;HPLC（60/40）4.15分（97
％）；融点213−214℃;TSPMS 384（MH＋,100％）； HPLC（60/40）,4.15分 （97％）;mp213−214℃;TSPMS3
84（MH＋,100％）； 計算値:C22H21FN3O3:C,65.78;H,5.78;N,10.96. 実測値:C,65.89;H,6.16;N,11.00. 実施例７ ５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバ
モイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.
36mmol）及び３−［（５−ブロモ−1H−インドール−２
−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸（0.36mmol）を方法Ａに従って結合させ、粗な
生成物を30％〜40％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシ
リカゲル上のクロマトグラフィー、次いで1:1のエーテ
ル−ヘキサンですり潰して精製した。収率65％;HPLC（6
0/40）5.77分（100％）;PBMS 460/462（MH＋,90％）； HPLC（60/40）,5.77分 （100％）;PBMS460/462 （MH
＋,90％）； 計算値:C21H22BrN3O4:C,54.79;H,4.82;N,9.13. 実測値:C,54.88;H,5.22;N,8.83. 実施例８ ５−クロロ−３−メチル−１−インドール−２−カルボ
ン酸｛（1S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メ
チル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチ
ル｝アミド （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.
3mmol）及び５−クロロ−３−メチル−1H−インドール
−２−カルボン酸（0.3mmol）を方法Ａに従って結合さ
せ、粗な生成物をエーテルで潰すことにより精製した。
収率59％,HPLC（60/40）7.45分（100％）;PBMS 430/43
2（MH＋,100/40％）；1 H NMR（CDCl3）δ8.98（br,1H）,7.56（d,1H,J＝2H
z）,7.4−7.15（m,7H）,6.35（d,1H,J＝9Hz）,4.95（m,
1H）,4.32（d,1H,J＝5.1Hz）,3.81（d,1H,J＝5Hz）,3.3
6（s,3H）,3.15（s,3H）,3.15（dd,1H）,3.03（dd,1H,J
＝13,16Hz）,2.51（s,3H）， 計算値:C22H24ClN3O4:C,61.46;H,5.63;N,9.77. 実測値:C,61.13;H,5.53;N,9.74. 実施例8A ５−クロロ−３−メチル−1H−インドール−２−カルボ
ン酸 2NのNaOH（20mL）をメタノール（50mL）中の５−クロ
ロ−３−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル（7.0g,29.4mmol）の懸濁液に添加し、得ら
れた混合物を25℃で18時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ン（100mL）を添加し、得られた溶液を30分還流下加熱
し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、得られた溶液を酢
酸エチルで２回抽出した。水性層を酸性にし、沈殿物を
濾過により収集し、水で洗浄した（5.24g）。
実施例8B ５−クロロ−３−メチル−1H−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル エチル２−オキソブタノエートのｐ−クロロフェニル
ヒドラゾンをLions及びHughes（J.Proc.Roy.Soc.N.S.Wa
les 1939,71:445）により記載されたJapp−Klingemann
反応をｐ−クロロアニリン及びエチル２−エチルアセト
アセテートに適用させることにより調製した。このフェ
ニルヒドラゾンをその中で対応するブロモフェニルヒド
ラゾンに適用したようにLions及びHughes（J.Proc.Roy.
Soc.N.S.Wales 1939,71:445）の方法によりHCl−エタ
ノールで処理した。水中で濃縮した残渣を懸濁させた
後、濾過により橙色固体として標準物質が得られた。
実施例8C （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩31055
−274−２ 31055−85−１ ｛（1S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチ
ル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチ
ル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエシテル（791mg,2.3mmo
l）を4MのHCl−ジオキサン中に25℃で45分で溶解させ、
混合物を濃縮し、残渣をエーテルと共に蒸発させ、エー
テル中に懸濁させ濾過すると標準物質583mg（91％）が
得られた。
実施例8D ｛（1S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル
−カルバモイル）−メチル−２−フェニル−エチル｝−
カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （3S）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（2R）−ヒ
ドロキシ−４−酪酸（10.06g,34.1mmol,Schweizerhall,
Inc.S.Plainfield,NJ）及びN,O−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（3.49g,35.7mmol）を方法Ａにより結合さ
せ、粗な生成物（10.7g）をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーで25−50％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離する
と、泡状の標記物質（9.5g,83％）が得られた:MS 339
（MH＋,100％）。
実施例９ （3S）−［（5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−酪酸メチルエステル （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸メチルエステル（1.2mmol）及び5,6−ジクロロ−
1H−インドール−２−カルボン酸（1.2mmol）を方法Ａ
（反応時間72時間）で結合させ、生成物をシリカ上のク
ロマトグラフィーで20−40％酢酸エチル−ヘキサンを用
いて精製した。収率52％;198−202℃;TSPMS 421/423
（MH＋,100％）； 計算値:C20H18Cl2N2O4＋0.25H2O:C,56.42;H,4.38;N,6.5
8. 実測値:C,56.25;H,4.17;N,6.58. 実施例9A 5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸 亜鉛粉末（3.52g,54mmol）を3,4−ジクロロ−５−ニ
トロフェニルピルビン酸（1.5g,5.4mmol）の酢酸（15m
L）中温溶液にゆっくりと添加した。数分後、激しく
（発熱）反応が開始した。得られた溶液を80℃に加熱す
ると、反応は完了したようであった（TLC）。混合物を
濾過し、濾過した固体を酢酸で洗浄し、濾液を濃縮し
た。残渣を2NのNaOHに溶解させ、得られた溶液をエーテ
ル（３×）、ジクロロメタン（２×）で洗浄し、6NのHC
lでpH1とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、
濃縮すると淡い茶色の固体（458mg,34％）が得られた:H
PLC（60/40）5.31（93％）。
実施例9B 3,4−ジクロロ−５−ニトロフェニルピルビン酸カリウ
ム塩 無水エタノール（25mL）を金属カリウム（2.67,68mmo
l）のエーテル（100mL）中の撹拌混合物に３−15℃で添
加した。得られた溶液を３℃でジエチルオキサレート
（10.0g,62mmol）及び２−メチル−3,4−ジクロロ−１
−ニトロベンゼン（10.0g,62mmol）の溶液で５−10分間
処理し、得られた溶液を３℃で30分、次いで25℃で18時
間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体をエーテル
で洗浄し、乾燥した（13.7g）。この物質（12.7g）を熱
水400mL中に溶解させ、溶液を冷却し、エーテル抽出し
た。得られた水性層を濃塩酸でpH2に酸性化し、エーテ
ル層を分離し、乾燥し濃縮すると、固体7.5gが得られ、
これをヘキサンですり潰すと、黄色い固体の標記物質が
得られた（7.01g,41％）。
実施例10 ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバ
モイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミン （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.
3mmol）及び５−シアノ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸（0.3mmol）を方法Ａ（反応時間５日）で結合させ
た。粗な生成物を1.0当量の1NのNaOHを含むメタノール
中に25℃で45分間で溶解させ、濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル中に溶解し、得られた溶液を２×2N HCl、２×2N N
aOHで洗浄し、乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーで20−50％酢酸エチル−ヘキ
サンで溶離した。精製した精製物を1:1エーテル：ヘキ
サンですり潰すと、標記生成物が得られた：収率66％;H
PLC（60/40）3.9分（100％）;210−211℃;PBMS 407（M
H＋,100％）。1 H NMR（CDCl3）δ9.83（br,1H）,7.97（s,1H）,7.46
（m,2H）,7.36（m,4H）,6.88（d,1H,J＝2Hz）,6.56（d,
1H,J＝10Hz）,4.95（m,1H）,4.32（d,1H,J＝5.5Hz）,3.
83（d,1H,J＝5.4Hz）,3.36（s,3H）,3.13（s,3H）,3.10
（m,2H）． 計算値:C22H22N4O4:C,65.01;H,5.46;N,13.78. 実測値:C,64.92;H,5.60;N,13.78. 実施例10A ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸 ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル（1.71g,8.0mmol）をエタノール（10mL）及び
水酸化カリウム（2g）の溶液に添加し、得られた混合物
を１時間還流下加熱した。水を添加して沈殿物を溶解さ
せ、6NのHClを添加してpHを１にした。沈殿が形成し
た。混合物を氷浴中で冷却し、濾過し、得られた無色固
体を冷水で洗浄し、乾燥させた（1.51g）。一部（1.4
g）を熱酢酸（40mL）中に懸濁させ、冷却すると固体が
得られ、これを濾過し、冷酢酸エチルで洗浄して乾燥さ
せた。収量980mg、70％;HPLC（60/40）3.09分（97
％）。
実施例10B ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル 亜鉛粉末（57.8g,887mmol）を還流を保持する速度
で、３−シアノ−５−ニトロフェニルピルビン酸エチル
エステル（23.2g,88mmol）の酢酸（225mL）及び水（225
mL,注意！最初は激しく発熱する）中の熱懸濁液中に添
加し、反応を還流下1.5時間保持した。混合物を濾過
し、濾過した塩を熱酢酸（150mL）で洗浄し、濾液を一
晩冷却すると、結晶が得られ、これを濾過し、冷1:1酢
酸−水、水で洗浄し、次いで乾燥させた（10.11g,53
％）。濾液を濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に溶解さ
せ、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラ
インで洗浄し、乾燥し、次いで濃縮させると第２のバッ
チ（5.05g）が得られた。
主要なロットを次の変形に用いた。
実施例10C ３−シアノ−５−ニトロフェニルピルビン酸エチルエス
テル ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液（エタノー
ル400mL中の2.2g,400mmol金属ナトリウム由来）を０℃
で蒸留したジエチルオキサレート（120g,821mmol）及び
３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（32g,197mmo
l）の混合物に添加した。得られた赤い溶液を40℃に18
時間加熱した。冷却混合物を水（600mL）で希釈し、次
いで濃塩酸でpH2.1まで酸性にした。形成した沈殿を13
℃混合物の濾過により収集し、シリカ上のクロマトグラ
フィーで15、30及び50％アセトン−ヘキサンで溶離する
と、橙色固体が得られ、これをさらに精製することなく
使用した（23.6g,31％）。
実施例11 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモ
イル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝アミド （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.
5mmol）及び５−メチル−1H−インドール−２カルボン
酸（0.5mmol）を方法Ａ（反応温度０−25℃，最初に酸
で、次いで塩基で抽出）で結合させ、生成物をシリカ上
のクロマトグラフィーで20−50％酢酸エチル−ヘキサン
で溶離した。収率75％;HPLC（60/40）5.06分（99％）;P
BMS 396（MH＋,100％）。1 H NMR（CDCl3）δ9.14（br,1H）,7.4−7.2（m,6H）,7.
07（dd,1H,J＝2,ca 8Hz）,6.76（d,1H,J＝2Hz）,6.45
（d,1H,J＝9.7Hz）,4.90（m,1H）,4.29（d,1H,J＝5.5H
z）,3.83（d,1H,J＝5.5Hz）,3.35（s,3H）,3.13（s,3
H）,3.09（dd,1H,J＝6,13Hz）,3.00（dd,1H,J＝9,13H
z）,2.42（s,3H）． 計算値:C22H25N3O4:C,66.82;H,6.37;N,10.18. 実測値:C,66.97;H,6.48;N,10.33. 実施例12 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1
S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カ
ルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−ア
ミド （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.
5mmol）及び５−フルオロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸（0.5mmol）を方法Ａ（酸で洗浄し、次いで塩基
で洗浄する）で結合させ、生成物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーでヘキサン中20−50％酢酸エチルで溶離
して精製した。収率69％;HPLC（60/40）4.55分（95
％）;PBMS 400（MH＋,100％）。1 H NMR（CDCl3）δ9.34（br,1H）,7.4−7.2（m,7H）,7.
00（dt,1H,J＝2.5,9.1Hz）,6.80（d,1H,J＝1.6Hz）,6.4
8（d,1H,J＝9.5Hz）,4.93（m,1H）,4.30（d,1H,J＝5.3H
z）,3.83（d,1H,J＝5.3Hz）,3.35（s,3H）,3.14（s,3
H）,3.08（dd,1H,A of AB）,3.02（dd,1H,J＝5,11Hz,B
of AB）． 計算値:C21H22FN3O4:C,63.15;H,5.55;N,10.52. 実測値:C,64.19;H,6.07;N,10.91. 実施例13 1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）［（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチ
ル］−２−フェニル−エチル｝−アミド （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.
26mmol）及び1H−インドール−２−カルボン酸（0.28mm
ol）を方法Ａ（０−25℃の反応温度）で結合させ、生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーでヘキサン中20
−50％酢酸エチルで溶離して精製した。収率87％;HPLC
（60/40）4.26分（96％）;PBMS 381（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.24（br,1H）,7.63（d,1H,J＝8.0H
z）,7.4−7.15（m,8H）,7.11（dt,1H,J＝8.0,1.5Hz）,
6.85（d,1H,J＝1.5Hz）,6.48（d,1H,J＝9.8Hz）,4.94
（m,1H）,4.30（d,1H,J＝5.5Hz）,3.84（d,1H,J＝5.4H
z）,3.36（s,3H）,3.14（s,3H）,3.09（dd,1H,J＝6.13H
z,A of AB）,3.03（dd,1H,J＝10,13Hz,B of AB）． 計算値:C21H23N3O4:C,66.13;H,6.08;N,11.02. C,66.19;H,6.08;11.02. 実施例14 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−
２−フェニル−エチル｝−アミド （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸（357mg,1.0m
mol）及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩,98
％（98mg,1.0mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶
媒）により結合させた。得られた泡をエーテルですり潰
すと、粘い固体が得られ、これをジクロロメタン中に溶
解させ、濃縮し、ヘキサンですり潰した；収量215mg,54
％;HPLC（60/40）6.38分（98％）;PBMS 400/402（MH
＋,100％）； 計算値:C22H21ClN3O3:C,63.08;H,5.55;N,10.51. 実測値:C,62,91;H,5.79;N,10.21. 実施例14A （3S）［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルバモ
イル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸 2NのNaOH（3.0mL）を（3S）−［（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−フェニ
ル−酪酸メチルエステル（1.28g,3.45mmol）のメタノー
ル（10mL）の懸濁液中に25℃で添加した。18時間後、反
応混合物をテトラヒドロフラン（10mL）で希釈し、溶液
を還流するまで10分間加熱し、次いで濃縮した。得られ
た固体を6NのHClで15分間撹拌し、懸濁液を濾過し、得
られた固体を2NのHClで洗浄し、乾燥させた；収量1.15
g,93％;HPLC（60/40）5.18分（100％）。
実施例15 （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸メチルエステル １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（DEC,71g,370mmol）を（3S）−アミ
ノ−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸メチルエ
ステル（WO93/25574,実施例1A,77.5g,370mmol）、５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（72.45g,370
mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の
ジクロロメタン（640mL）中の混合物に25℃で添加し
た。得られた混合物を18時間撹拌し、濃縮し、残渣を酢
酸エチル中に溶解させ、得られた溶液を2NのHClで２回
洗浄し、1NのHClで２回、ブラインで洗浄し、乾燥し、
次いで濃縮させると、黄色い泡状で物質が得られ（140.
7g,98％）、これをさらに精製することなく本明細書中
に記載する続く加水分解に使用した（HPLC（70/30）3.6
1分（82％）,9.75分（13％））。純粋サンプルはシリカ
上で酢酸エチル−ヘキサンのクロマトグラフィーにかけ
ることにより得られた。融点180−183℃；1 H NMR（CDCl3）δ9.52（br,1H）,7.55（d,1H,J＝2H
z）,7.35−7.51（m,7H）,6.70（d,1H,J＝2Hz）,6.50
（d,1H,J＝10Hz）,4.82（m,1H）,4.22（s,1H）,3.72
（s,3H）,3.4（br,1H）,3.05（m,2H）．13 CNMR（CDCl3,75.5mHz）δ174.2,164.4,137.1,135.0,1
31.1,129.8,128.8,128.3,127.0,126.2,125.0,121.0,11
3.2,102.3,70.4,43.3,43.1,38.1. TSPMS387/389（MH＋,100/30％） 計算値:C20H19ClN2O4＋0.5H2O:C,60.69;H,5.09;N,7.08. 実測値:C,60.38;H,4.98;N,6.86. 実施例16 ３−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−（2RS）−ヒドロキシ−プロピオン酸 （RS）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メ
チルエステル塩酸塩（6.6mmol）及び５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボン酸（6.6mmol）を（酸、次い
で塩基性抽出を実施し、最初の酸の洗浄の間に沈殿が現
れたので、混合物を濾過し、濾液を方法Ａの通常の方法
で処理した）方法Ａにより結合させた。粗な生成物（29
0mg）をメタノール中に溶解させ、1NのNaOH（6.6mL）で
25時間で２時間処理した。1NのNaOH（6.6mL）を添加
し、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、
得られた溶液を2NのHCl、ブラインで洗浄し、次いで乾
燥させ、濃縮させた。得られた無色固体をクロロホルム
中で撹拌し、濾過すると標記物質が得られた；収量763m
g,40％;HPLC（60/40）2.86分（89％）；融点214−215
℃;PBMS 283/285（MH＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ11.78（s,1H）,8.62（t,1H）,7.7
0（d,1H,J＝2Hz）,7.42（d,1H,J＝8.7Hz）,7.17（dd,1
H,J＝2,8.7Hz）,7.14（d,1H,J＝2Hz）,4.18（dd,1H,J＝
5.8Hz）,3.58（m,2H）． 計算値:C12H11ClN2O4＋0.1H2O:C,50.66;H,3.97;N,9.85. 実測値:C,50.80;H,4.06;N,9.48. 実施例16A （RS）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ルエステル塩酸塩 D,L−イソセリン（2.06g,19.6mmol）、メタノール（2
0mL）及びクロロトリメチルシラン（9.5g,88mmol）の混
合物を還流下５時間加熱し、冷却し、次いで濃縮すると
標記物質（3.20g）が得られた。
実施例17 ５−クロロ−1H−インドール−カルボ酸［（1S）−
（（Ｒ）−メトキシ−メチルカルバモイル−メチル）−
２−フェニル−エチル］−アミド （3S）−アミノ（2R）−メトキシ−N,N−ジメチル−
４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.84mmol）及び５
−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.80mmo
l）を方法Ａ（０−25℃の反応温度;2:1ジクロロメタン
−ジメチルホルムアミド溶媒）で結合させ、生成物をシ
リカ上のクロマトグラフィーで1:1酢酸エチル−ヘキサ
ンで精製した；収率81％;HPLC（60/40）5.44分（100
％）;TSPMS 414/416（MH＋,100/30％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.38（br,1H）,7.60（d,1H,J＝2H
z）,7.4−7.2（m,6H）,7.20（dd,1H,J＝2,9Hz）,7.03
（d,1H,J＝8Hz）,6.92（d,1H,J＝2Hz）,4.50（m,1H）,
4.00（d,1H,J＝2Hz）,3.40（s,3H）,3.22（dd,A of AB,
1H,J＝5,13Hz）,3.00（dd,B of AB,1H,J＝10,13Hz）,2.
86（s,3H）,2.65（s,3H）． 計算値:C22H24ClN3O3:C,63.48;H,5.84;N,10.15.実測値:
C,63.48;H,5.97;N,9.97. 実施例17A （3S）−アミノ−（2R）−メトキシ−N,N−ジメチル−
４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩 （1S,2R）−（１−ベンジル−２−ジメチルカルバモ
イル−２−メトキシ−メチル）−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル（283mg,0.84mmol）を4NのHCl（1mL）中に25
℃で1.5時間溶解させ、濃縮し、残渣をエーテルで共蒸
発させて、乾燥させた。
実施例17B （1S,2R）−（１−ベンジル−２−ジメチルカルバモイ
ル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 水素化ナトリウム−油分散液（50％の53mg）を（1S,2
R）−（１−ベンジル−２−ジメチルカルバモイル−２
−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル（322mg,1.0mmol）のテトラヒドロフラン（4mL）の
溶液に０℃で添加した。（数分間の）発泡の後、ヨウ化
メチル（155mg）を添加し、15分後に別の11mgNaH分散液
及びヨウ化メチル23mgを添加した。さらに15分後、塩化
アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を
分離し、水、2NのNaOHで洗浄し、乾燥し、次いで濃縮す
ると、粘性油が得られ、これをさらに精製することなく
使用した；収量283mg,84％。
実施例17C （1S,2R）−（１−ベンジル−２−ジメチルカルバモイ
ル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル （3S）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（2R）−ヒ
ドロキシ−４−酪酸（Schweizerhall,Inc.,Plainfield,
NJ,1.02g,3.4mmol）及びメチルアミン塩酸塩（338mg,4.
1mmol）を方法Ａ（０−25℃、ジメチルホルムアミド−
ジクロロメタン溶液、酸、次いで塩基抽出）で結合させ
ると、粗な生成物が得られ、これをシリカ上のクロマト
グラフィーでジクロロメタン中の１−８％エタノールで
溶離して精製した。泡状の生成物であった；収量995m
g、91％。
実施例18 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（３−ア
セチジン−１−イル（1S）−ベンジル−（2R）−ヒドロ
キシ−３−オキソ−プロピル）−アミド アゼチジン（0.44mmol）及び（3S）−［（５−クロロ
−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−（2
R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.4mmol）を方
法Ａ（1:1ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン溶
媒）で結合させると標記物質が得られた；収率94％、HP
LC（60/40）4.55分（＞98％）;PBMS 412/414（MH＋,10
0％）。
計算値:C22H22ClN3O3＋0.25H2O:C,63.46;H,5.45;N,10.0
9. 実測値:C,63.61;H,5.66;N,10.27. 実施例19 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−メトキシ−２−（メトキシ−メチ
ル−カルバモイル）−エチル］−アミド （3S,2R）−３−アミノ−（2R）,N−ジメトキシ−Ｎ
−メチル−４−フェニル−ブチルアミド（0.31mmol）及
び５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.31
mmol）を方法Ａにより結合させ、生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフィーで20−40％酢酸エチル−ヘキサン
で溶離することにより精製した。収率81％;HPLC（60/4
0）7.39分（98％）PBMS 430/432（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.44（s,1H）,7.58（d,1H,J＝ca.2H
z）,7.4−7.22（m,6H）,7.19（dd,1H,J＝2.0,8.8Hz）,
6.89（d,1H,J＝ca.2Hz）,6.80（d,1H,J＝8Hz）,4.72
（m,1H）,3.93（d,1H）,3.39（s,1H）,3.24（s,3H）,3.
19（dd,1H,J＝5.1,13Hz,A of AB）,3.06（s,3H）,2.95
（dd,1H,J＝10.9,13Hz,B of AB）． 計算値:C22H24ClN3O4＋0.33C5H14:C,62.85;H,6.30;N,9.
16. 実測値:C,62.91;H,6.29;N,8.95. 実施例19A （3S,2R）−３−アミノ−（2R）,N−ジメトキシ−Ｎ−
メチル−４−フェニル−ブチルアミド （1S,2R）−（１−ベンジル−２−メトキシ−メチル
−カルバモイル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル（113mg,0.32mmol）を4NのHCl（4
mL）に25℃で１時間で溶解させ、濃縮、残渣をエーテル
ですり潰すと標記生成物が得られた（93mg,100％）。
実施例19B （1S,2R）−（１−ベンジル−２−メトキシ−エチル−
カルバモイル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル 水素化ナトリウム分散液（油中50％の30mg）を（1R,2
S）−（１−ベンジル−２−メトキシ−メチル−カルバ
モイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステルのテトラヒドロフラン（2mL）の溶液に
０℃で添加した。５分後、ヨウ化メチル（175mg）を添
加し、混合物を25℃で18時間放置した。酢酸エチル及び
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、有機層を分離
し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、次いでシリカ上のク
ロマトグラフィーで10−20％酢酸エチル−ヘキサンで溶
離した；収量113mg,52％;HPLC（60/40）6.45分（＞96
％）。
実施例20 ［（2S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−（1R）−（メトキシ−メチル−カ
ルバモイル）−３−フェニル−プロポキシ］−酢酸ベン
ジルエステル （1R,2S）−［２−アミノ−１−（メトキシ−メチル
−カルバモイル）−３−フェニル−プロポキシ］−酢酸
ベンジルエステル塩酸塩（162mg,0.38mmol）を５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸（71mg,0.36mmo
l）と方法Ａ（反応温度０−25℃）により結合させ、粗
な生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーでヘキサ
ン中20−75％酢酸エチルで溶離して複製させると、ガラ
ス状の固体として標記物質が得られた；収率61％;TSPMS
564/566（MH＋,90/60％）,581/583（MH＋NH3,100/50
％）。
実施例20A （1R,2S）−［２−アミノ−１−（メトキシ−メチル−
カルバモイル）−３−フェニル−プロポキシ］−酢酸ベ
ンジルエステル塩酸塩 （1R,2S）−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３−フェニ
ル−プロポキシ］−酢酸ベンジルエステル（170mg,0.35
mmol）を4NのHCl−ジオキサン（2mL）中に25℃で1.5時
間で溶解させ、濃縮し、残渣をエーテルと共蒸発させ、
乾燥させると油状物が得られた（163mg）。MS 387（MH
＋,100％）。
実施例20B （1R,2S）−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３−フェニル
−プロポキシ］−酢酸ベンジルエステル 水素化ナトリウム分散液（油中50％の120g,2.8mmol）
を（1R,2S）−（１−ベンジル−２−メトキシ−メチル
−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル（858mg,2.5mmol）のテトラヒ
ドロフラン（8mL）中の溶液に０℃で添加した。発泡が
発生した後、ベンジルブロモアセテート（0.56g,2.5mmo
l）を添加し、混合物を25℃にした。２時間後、さらにN
aH分散液（12mg）を添加し、混合物を１時間撹拌し、酢
酸エチル及び飽和塩化アンモニウムで希釈し、有機層を
分離し、水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮すると油が得
られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーで20−
75％酢酸エチル−ヘキサンで溶離した。最も純粋な画分
を混合すると、油状物が得られた（175mg,15％）;MS 4
87（MH＋）,387（100％）。
実施例21 ［（2S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−（1R）−（メトキシ−メチル−カ
ルバモイル）−３−フェニル−ピロポキシ］−酢酸 ［（2S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−（1R）−（メトキシ−メチル−
カルバモイル）−３−フェニル−プロポキシ］−酢酸ベ
ンジルエステル（120mg,0.2mmol）及び炭酸触媒上の50
％湿水酸化パラジウムのメタノール（20mL）中の混合物
を40p.s.iの水素圧で25℃で１時間振盪した。混合物を3
0分放置し、次いでフィルターで濾過し、濾液を濃縮す
ると固体121mgが得られ、これをシリカ上のクロマトグ
ラフィーで25−100％酢酸エチル−ヘキサンで溶離する
と固体84mgが得られた、HPLC（60/40）4.81（38％）及
び6.24分（63％）。1H NMR及びMS分析はこれらが各々
５−des−Clのメチルエステル及び標記生成物であるこ
とを示した。この固体をTHF中に溶解させ、1NのNaOH（1
70μＬ）で25℃で30分間処理し、溶液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルと1N NClとの間で分配した。有機層を分離
し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、標記物質とdes
−５−Clの混合物が得られた。収量85mg,71％;HPLC（60
/40）3.49分（37％）,4.23分（61％）;MS 338（MH＋,1
00％）;TSPMS 474/476（標記物質に対してはMH＋,40
％）,440（des−Cl類似体に対してMH＋,95％）； 実施例22 （3S）−［（1H−インドール−２−カルボニル）アミ
ノ］−（2R）−４−フェニルブチルアミド （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチルアミド（0.59mmol,US 4.599,198,実施例1
D）及びインドール−２−カルボン酸（0.71mmol）を方
法Ａ（酸、次いで塩基に洗浄）により結合させ、得られ
た生成物をシリカ上のクロマトグラフィーで66−100％
酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製した；収率89％HP
LC（60/40,DuPont Zorbax Ｃ−８カラム）99％;MS 3
38（MH＋,100％）。
1H 1H NMR（DMSO−d6）δ11.53（s,1H）,7.95（d,1H,J
＝9Hz）,7.63（d,1H,J＝8Hz）,7.5−7.15（m,7−8Hz）,
7.12（d,1H,J＝ca.7Hz）,7.09（d,1H,J＝約.8Hz）,5.95
（d,1H,J＝6Hz）,4.55（m,1H）,3.93（m,1H）,2.98（d
d,1H,A of AB,J＝6,13Hz）,2.88（dd,1H,B of AB,J＝8,
13Hz）． 実施例23 （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）アミノ］−（2S）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チルアミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニルフルオ
リド（0.30g,1.29mmol）を（2S,3S）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（0.
319g,1.61mmol）及びトリエチルアミン（145mg,1.42mmo
l）のジクロロメタン（25mL）中の溶液に25℃で添加し
た。18時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた
溶液を1N NClで２回、飽和NaHCO3で２回、ブラインで
１回洗浄し、濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフ
ィーで50−100％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させる
と、固体（0.31g）が得られ、これをイソプロピルアル
コールから再結晶させた。収量0.020g;FABMS 371/374
（MH＋,21％）,217（100％）。
1H 1H NMR（DMSO−d6）σ11.53（s,1H）,7.95（d,1 H NMR（DMSO−d6一部）δ8.5（d,1H,J＝9Hz）,7.48
（d,1H,J＝2Hz）,7.4−7.1（m,9Hz）,5.95（d,1H,J＝7H
z）,4.56（m,1H）,4.08（m,1H）,2.92（dd,1H,J＝11,13
Hz）,2.68（dd,J＝3,13Hz）． 実施例23A ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニルフルオリ
ド ５−クロロ−1H−インドール−３−カルボン酸（10.0
g,51.1mmol）及びピリジン（33.1mmol）のアセトニトリ
ル中の溶液をフッ化シアヌル（2.76g,20.4mmol）のアセ
トニトリル中の溶液（全部で340mL）に25℃で添加し
た。ブチルアミンでクエンチしたアリコートのTLCで反
応を追跡し、１時間でほぼ終了したようであった。混合
物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出し、乾燥（Na2SO4）
し、濃縮させると固体が得られ、これをさらに精製する
ことなく使用した（10.0g,99％）。ブチルアミンでクエ
ンチしたアリコートのTLCは、いくらか５−クロロイン
ドール−２−カルボン酸とやや極性のＮ−ブチルアミド
を示した。特徴つけ（16368−130−１）のために、サン
プルをシリカゲル上のクロマトグラフィーで酢酸エチル
−ヘキサン（50−100％）で溶離して精製した。
実施例23B （2S,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−ブチルアミド塩酸塩 ［（1S）−（（Ｓ）−カルバモイル−ヒドロキシ−メ
チル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル（0.50g,1.7mmol）を4M HCl−ジオキサン
中に25℃で１時間で溶解させた。混合物を濃縮し、残渣
をエーテルですり潰し、乾燥させると無色固体（430m
g）が得られた:HPLC（60/40）2.68分,100％。
実施例23C ［（1S）−（（Ｓ）−カルバモイル−ヒドロキシ−メチ
ル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロ
フラン中の1Mの23mL）を｛（1S）−（（Ｓ）−ｔ−ジメ
チル−シラニルオキシ）−カルバモイル−メチル］−２
−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ルのテトラヒドロフラン（6mL）中の溶液に０℃で添加
した。30分後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有
機層を分離し、水、２×1N HCl、２×1N NaHCO3及び
ブラインで洗浄した。エマルションが得られ、これを濾
紙酸（filter acid）で濾過し、濾液を乾燥し、濃縮さ
せると、無色の固体（0.5g,20％）が得られた。濾過し
た固体（3.3g）の一部（3.1g）を熱酢酸エチルで熱濾過
し、これから再結晶させると無色固体（1.33g）が得ら
れた。
実施例23D ｛（1S）−［（Ｓ）−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシ）−カルバモイル−メチル］−２−フェニル−
エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル30％過酸化
水素（7.2mL,64mmol）を［１（Ｓ）−ベンジル−（2S）
−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シ
アノ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実
施例24D,5.0g,12.8mmol）及び1N NaOH（22mL）のエタ
ノール（110mL）中溶液に０℃で15分かけて添加した。
混合物を1.5時間攪拌し、10％ナトリウムチオキサルフ
ェート水溶液（175mL）で処理し、濃縮し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液をNa2SO4で乾燥し、濃縮させた。残
渣をシリカ上のクロマトグラフィーで20−33％酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶離させると、標記物質が無色固体（3.
17g,61％）で得られた。
実施例24 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｓ）−ヒドロキシ（メトキシ−メチル−カルバモ
イル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.4mmol）
及び（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）アミノ］−（2S）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸（0.38mmol）を方法Ａに従って結合させ、生成物
をシリカ上のクロマトグラフィーで20−50％酢酸エチル
−ヘキサンで溶離して精製した。収率72％;HPLC（60/4
0）5.05分,98％;PBMS 416/418（MH＋,100％）。1 H NMR（CDCl3）δ9.30（br,1H）,7.60（d,1H,J＝2H
z）,7.33（d,1H,J＝8Hz）,7.3−7.15（m,6−7H）,6.75
（m,2H）,5.00（m,1H）,4.65（d,1H,J＝4Hz）,3.71（s,
3H）,3.06（s,3H）,2.87（s,2H）,1.6（br）． 計算値:C21H22ClN3O4＋0.35H2O:C,59.74;H,5.42;N,9.9
5. 実測値:C,60.14;H,5.65;N,9.55. 実施例24A （3S−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）アミノ］−（2S）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 1NのHaOH（2.6mL）水溶液を（3S）−［（５−クロロ
−1H−インドール２−カルボニル）アミノ］−（2S）−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（500mg,
1.29mmol）のメタノール中溶液に25℃で添加した。18時
間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に熔解さ
せ、得られた溶液を6NのHClでpH1の酸性にした。水性層
を分離し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を混和し、
乾燥し、濃縮させると、固体が得られた（417mg,87
％）:HPLC（60/40）4.23（＞98％）。
実施例24B （（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）アミノ］−（2S）−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸メチルエステル （3S）−アミノ−（2S）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸メチルエステル（1.4mmol）と５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボン酸（1.37mmol）を方法Ａ（０
−25℃，反応時間40時間、1:1ジクロロメタン−ジメチ
ルホルムアミド溶媒）にしたがって結合させると、標記
生成物が得られた。収率94％;HPLC（60/40）5.38分（97
％）；融点214−221℃;PBMS 387/389（MH＋,100％）； 計算値:C20H19ClN2O4:C,62.10;H,4.95;N,7.24.実測値:
C,62.16;H,5.07;N,7.11. 実施例24C （3S）−アミノ−（2S）−ヒドロキシ−４−フェニル−
酪酸メチルエステル ［１（Ｓ）−ベンジル−（2S）−（ｔ−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−２−シアノ−エチル］カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル（417mg）を、無水HCl（3.29
g）のメタノール（20mL）中溶液に添加し、得られた溶
液をキャップし、25℃で５日間保持した。混合物を濃縮
すると無色固体308mgが得られ、これは1H NMR（D2O）
で一様であった。この物質を同一プレカーサー400mgか
ら同一方法にて製造したスペクトル的に等価な物質と混
和し、混和物を一緒に飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、こ
れをクロロホルムで10回抽出した。混和した抽出液を乾
燥し、濃縮させると標記物質（328mg,74％）が得られ
た。
実施例24D ［１−（Ｓ）−ベンジル−（2S）−（ｔ−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−２−シアノ−エチル］−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（3S）−アミノ−（2R
S）−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを、米
国特許第4,599,198,実施例1Bに記載の方法にしたがって
対応するＯ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルに転換
させ、異性体をシリカゲルのクロマトグラフィー（７−
８％エーテル−ヘキサン）で分離した。標記物質をその
やや極性の2R異性体より分離した（米国特許第4,599,19
8、後者の実施例1B）。
実施例24E Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（3S）−アミノ−（2R
S）−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル 重亜硫酸ナトリウム（4.38g）の水（100mL）中の５℃
溶液を、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニアル（J.Med.Chem 1085,vol.28,1779−1790,10.0
g,40.1mmol）のジメトキシエタン（100mL）中の溶液に
０−５℃で添加した。混合物を２時間０℃で撹拌し、次
いで25℃で一晩撹拌した。混合物を80mLに濃縮し、酢酸
エチル（250mL）で希釈し、得られた溶液をカリウムシ
アニド（2.61g,40.1mmol）で処理した。25℃で４時間
後、有機層を分離し、水で２回、ブラインで１回洗浄
し、乾燥し、次いで濃縮した。得られた油をエーテル／
ヘキサンで再結晶させると、無色固体（3.53g）が得ら
れた；融点95−98℃。第２の収穫物を母液（5.0g）から
エーテル／ヘキサン再結晶することにより得られた（無
色固体,2.44g）；融点88−92℃。後者の低い融点物質
を、本明細書中に記載する続くシリル化形成に用いた。
実施例25 （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸 2NのNaOH（375mL）水溶液を粗な（3S）［（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
（N,O−ビス−５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル不純物を13％含む、140.7g,363mmol）のメタノー
ル（1900mL）中溶液に10−22℃で添加し、混合物を25℃
で撹拌した。２時間後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（2L）及び2NのHCl（500mL）に溶解させた。水性層を
分離し、2NのHClで２回洗浄し、有機層を混和し、ブラ
インで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣（13
7.6g）を熱酢酸エチル（100mL）中（懸濁液）で共存さ
せ、クロロホルム（1300mL）を添加し、得られた懸濁液
を還流下、メカニカルスターラーで５分撹拌しながら撹
拌し、熱時濾過し、濾過した固体を近沸騰クロロホルム
−酢酸エチル（3:1,400mL）で洗浄した。得られた固体
を一定の重量（101g,75％）になるまで真空乾燥させ
た。濾液を濃縮し、熱テトラヒドロフラン（70mL）に溶
解させることにより再結晶させ、熱ヘキサン（200mL）
を添加し、一晩冷却し、次いで濾過し、得られた固体を
THF−ヘキサン（1:5）で洗浄すると、7.03g（５％）得
られた。後者の操作からの母液を濃縮し、同一の方法に
て再結晶させると、11.07g（８％）得られた。３つのロ
ットは全てHPLC（60/40）4.2分（＞98％）を示した。５
−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸含有量の分
析をHPLC（C8 Zorbax15カラム,600:400:2:1水−アセト
ニトリル−トリエチルアミン−酢酸）により実施した。
この物質が３つのロットの中に各々0.4％、0.7％及び21
％、順に存在していることを示した。主ロットに関して
は、融点209−212℃;TSPMS 373/375（MH＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ12.6（br,1H）,11.7（s,1H）,8.1
7（d,1H,J＝9.1Hz）,7.71（d,1H,J＝2Hz）,7.39（d,1H,
J＝8.7Hz）,7.28（m,4H）7.17（m,3H）,5.55（br,1H）,
4.57（m,1H）,4.05（d,1H,J＝3.6Hz）,2.97（dd,1H,A o
f AB,J＝6.5,13.5Hz）,2.87（dd,1H,B of AB,J＝8.5,1
3.5Hz）． 計算値:C19H17ClN2O4:C,61.21;H,4.60;N,7.51. 実測値:C,61.09;H,4.63;N,7.59. 実施例26 （3S）−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−酪酸 （3S）−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−酪酸メチルエステル（190mg,0.5mmol）、1N NaO
H（1mL）及びメタノール（5mL）の溶液を25℃で18時間
撹拌した。pHを1NのHClで１−２に調節し、溶液を濃縮
し、固体を25℃で水の下で粉砕し、濾過した。得られた
固体をエーテルで洗浄し、乾燥させると無色ガラス状物
質（160mg,87％）が得られた。HPLC（60/40）3.49分（9
9％）；1 H NMR（一部 DMSO−d6）δ8.15（d,1H,J＝8Hz）,7.42
（m,2H）,7.3（m,4H）,7.15（m,2H）,7.03（dt,1H）,4.
60（m,1H）,4.03（d,1H）,3.00（dd,1H,J＝8,13Hz）,2.
90（dd,1H,J＝8,13Hz. 実施例27 （3S）−［（５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸 （3S）−［（５−ブロモ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−酪酸メチルエステル（2.45g,5.7mmol）のメタノー
ル（60mL）中溶液に1NのNaOH（60mL）水溶液を25℃で添
加した。２時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと2Nの
HClで分配した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出
し、混和した有機層を1NのHCl、ブラインで洗浄し、乾
燥し、濃縮させ、得られた固体を25℃でクロロホルムで
すり潰した。収率85％,HPLC（60/40）4.24分（100
％）；融点213−216℃;TSPMS 417/419（MH＋,98％）；1 H NMR（一部DMSO−d6）δ11.72（br,1H）,8.20（d,1H,
J＝10Hz）,7.86（d,1H,J＝2Hz）,7.4−7.1（m,8H）,4.6
0（m,1H）,4.04（d,1H,J＝3.5Hz）,3.00（dd,1H,A of A
B,J＝7,13Hz）,2.88（dd,1H,B of AB,J＝8.5,13Hz）． 計算値:C19H17BrN2O4＋0.25H2O:C,54.11;H,4.18;N,6.6
4. 実測値:C,54.15;H,4.15;N,6.64. 実施例28 （3S）−［（5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸 （3S）−［（5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］（2R）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−酪酸メチルエステル（249mg,0.6mmol）のメタノ
ール（5mL）中の懸濁液に1NのNaOH（1.18mL）水溶液を2
5℃で添加した。18時間後、混合物を濃縮し、残渣を過
剰の2NのHClと酢酸エチルとの間で分配し、水性層を分
離し、酢酸エチルで洗浄し、混和した有機層をブライン
で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮させると、黄色固体が得
られた：収量259mg;HPLC（60/40）4.96分（100％）;TSP
MS 407/409（MH＋.100/30％）；1 H NMR（一部DMSO−d6）δ11.8（br,1H）,8.28（d,1H,J
＝9Hz）,7.98（s,1H）,7.58（s,1H）,7.3−7.15（m,6
H）,4.60（m,1H）,4.07（d,1H,J＝３−4Hz）,2.98（dd,
1H,A of AB,J＝6,13Hz）,2.88（dd,1H,J＝9,13Hz）． 計算値:C19H16Cl2N2O4＋0.5H2O:C,54.82;H,4.12;N,6.7
3. 実測値:C,54.86;H,4.08;N,6.76. 実施例29 （3R）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸 （3R）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−酪酸メチルエステル（326mg,0.8mmol）のメタノー
ル中懸濁液に1NのNaOH（1.69mL）を25で添加した。2.5
時間後、混合物を濃縮し（出発物質を知見）、次いでメ
タノール及び1NのNaOH（0.5mL）中に再溶解させた。１
時間後、混合物を濃縮し、残渣を過剰の2NのHClと酢酸
エチルとの間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、濃
縮させた；収量288mg,92％;HPLC（60/40）3.89分（93
％）；融点215−223℃;TSPMS 373/375（MH＋,100
％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ12.7（br,1H）,11.65（s,1H）,8.
50（d,1H,J＝8.8Hz）,7.70（d,1H,J＝2Hz）,7.37（d,1
H,J＝8.7Hz）,7.4−7.1（m,7H）,5.7（br,1H）,4.50
（m,1H）,4.17（d,1H,J＝4.8Hz）,2.94（dd,1H,A of A
B,J＝10,14Hz）,2.78（dd,1H,B of AB,J＝3,14Hz）． 計算値:C19H17ClN2O4＋0.1H2O:C,60.92;H,4.63;N,7.48. 実測値:C,60.72;H,4.78;N,7.53. 実施例29A （3R）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸メチルエステル （2R,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸メチルエステル塩酸塩（239mg,1.0mmol）及び
５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（200mg,
1.05mmol）を方法Ａ（０−25℃，酸、次いで塩基で洗
浄）に従って結合させると、粗な生成物が得られ、これ
をさらに生成することなく使用した：収量328mg,87％。
実施例29B （2R,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸メチルエステル塩酸塩 （2R,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸（200mg,1.0mmol,Sigma Chemical Col.（St.
Lois,MO））、クロロトリメチルシラン（500mg,4.6mmo
l）及びメタノール（2mL）の混合物を還流下5.5時間加
熱し、濃縮させると泡状になった；収量244mg,100％。
実施例30 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（2R
S）−ヒドロキシ−２−（メトキシ−メチル−カルバモ
イル）−エチル］−アミド N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.0mmol）
及び３−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2RS）−ヒドロキシ−プロピオン
酸（0.95mmol）を方法Ａ（０−25℃、酸、次いで塩基で
洗浄）により結合させ、粗な生成物をエーテルですり潰
すと、無色固体が得られた：収率60％;HPLC（60/40）3.
18分（96％）；融点192−192.5℃;PBMS 326/328（MH
＋,100％）：1 H NMR（DMSO−d6）δ11.80（s,1H）,8.62（t,1H）,7.7
0（d,1H,J＝2Hz）,7.41（d,1H,J＝8.8Hz）,7.17（dd,1
H,J＝2,8.7Hz）,7.13（s,1H）,5.35（m,1H）,4.65（m,1
H）,3.69（s,3H）,3.47（m,2H）,3.34（s,3H）． 計算値:C14H16ClN3O4:C,51.62;H,4.95;N,12.90. 実測値:C,51.78;H,5.07;N,12.75. 実施例31 （3R）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチルアミド （3R）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−酪酸メチルエステル（100mg,0.27mmol）のメタノー
ル（10mL）中溶液に大過剰の無水アンモニアを導入し、
混合物をステンレススチールParr反応器（＜50p.s.i.）
中で70℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、
得られた固体をエーテルですり潰した：収率約60％;HPL
C3.52分（95％）;PBMS 372/374（MH＋,100％）；1 H NMR（一部DMSO−d6）δ11.75（s,1H）,8.04（d,1
H）,7.70（d,1H,J＝2Hz）,7.5−7.1（m,9H）,5.90（br,
1H）,4.52（br,1H）,3.93（br,1H）,2.95（dd,1H）,2.8
8（dd,1H）． 計算値:C19H18ClN3O3＋0.5H2O:C,59.92;H,5.03;N,11.0
3. 実測値:C,59.66;H,5.10;N,11.40. 実施例32 5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1
S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カ
ルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−ア
ミド N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.24mmo
l）及び（3S）−［（5,6−ジクロロ−1H−インドール−
２−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸（0.22mmol）を方法Ａ（96時間の反応時
間、酸、次いで塩基で洗浄）により結合させ、生成物を
シリカ上のクロマトグラフィー（20−40％酢酸エチル−
ヘキサンで溶離）で精製した： 収率72％;HPLC（60/40）7.2分（99％）；融点210−211.
5℃;PBMS 450/452（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ10.41（br,1H）,7.73（s,1H）,7.68
（s,1H）,7.4−7.2（m,6H）,6.78（d,1H,J＝ca.1Hz）,
6.58（d,1H,J＝10Hz）,5.03（m,1H）4.34（d,1H,J＝5H
z）,3.85（d,1H,5Hz）,3.37（s,3H）,3.2−3.0（m,2
H）,3.10（s,3H）． 計算値:C21H21Cl2N3O4:C,56.01;H,4.70;N,9.33. 実測値:C,55.61;H,4.68;N,9.22. 実施例33 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ジメチルカルバモイル−メチ
ル］−２−フェニル−エチル］−アミド ジメチルアミン塩酸塩（262mg,3.22mmol）及び（3S）
−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（1.0g,2.68mmol）をトリエチルアミン（530mg,3.22mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（612m
g,4mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて、DMF（4mL）
で25℃で18時間結合させた。混合物をクロロホルム（80
mL）及び酢酸エチル（10mL）で希釈し、2NのNaOH、2Nの
HClで洗浄し、乾燥し、濃縮すると無色泡状の1.2gが得
られた。この物質を酢酸エチル中に溶解させ、得られた
溶液を2NのNaOHで２回洗浄し、乾燥し、濃縮すると、無
色固体1.02gが得られた。この物質を10mL中冷エーテル
中で粉砕し、濾過し、冷エーテル5mLで洗浄すると、乾
燥後に無色固体が得られた；収量715mg,67％；融点190
−192℃;HPLC（60/40）4.53分（100％）;FABMS400/402
（MH＋.80％）,178（100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.40（s,1H）,7.55（s,1H）,7.4−7.
1（m,7H）,6.86（d,1H,J＝2Hz）,6.62（d,1H,J＝9.6H
z）,4.65（m,1H）4.40（m,2H）,3.10（m,2H）,2.88（s,
3H）,2.72（s,3H）． 計算値:C21H22ClN3O3:C,63.08;H,5.55;N,10.51. 実測値:C,63.03;H,5.68;N,10.25. 実施例34 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル−カルバモイル−メチ
ル］−２−フェニル−エチル｝−アミド Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（167mg,2.0mmo
l）及び（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸（373mg1.0mmol）を方法Ａ（DMF溶媒、塩
基洗浄を省略）にて結合させ、粗な精製物をシリカ上の
クロマトグラフィー（0.5％酢酸を含むジクロロメタン
中の0.5−４％エタノールで溶離）で精製した。精製し
た生成物をエーテル−ヘキサンですり潰した：収率13
％,HPLC（60/40）4.26分（97％）；融点182−184.5℃;T
SPMS 402/404（MH＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6一部）δ11.67（br,1H）,9.89（br,1
H）,8.08（d,1H,J＝10Hz）,7.71（d,1H,J＝1.9Hz）,7.3
9（d,1H,J＝8.8Hz）,7.35−7.1（m,7H）,4.73（m,2H）,
4.51（m,1H）,3.05（s,1H）,2.93（m,2H）． 実施例35 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−メトキシカルバモイル）−メ
チル］−２−フェニル−エチル｝−アミド Ｎ−メチトキシアミン塩酸塩（0.77mmol）及び（3S）
−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（0.70mmol）を方法Ａ（DMF溶媒）で結合させ、生成物
をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１
−10％ヘキサンで溶離）で生成し、次いでエーテル−ヘ
キサンですり潰した；収率72％;HPLC（60/40）3.35分
（＞99％）；融点215−216.5℃（分解）;FABMS 402/40
4（MH＋,100％）； 計算値:C20H20ClN3O4＋0.7H2O:C,57.96;H,5.20;N,10.14 実測値:C,57.90;H,5.15;N,10.10. 実施例36 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−メトキシ−メチル−カルバモ
イル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（7.4mmol）
及び（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−酪酸（6.7mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミ
ド溶媒）で結合させると粗な生成物が得られ、これをシ
リカ上のクロマトグラフィー（40％次いで50％酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶離）にかけると、粗な生成物が得ら
れ、これを1:1のエーテル−ヘキサンで一晩撹拌する
と、固体が得られ、これを濾過により収集し、乾燥させ
た：収率70％;HPLC（60/40）5.36（99％）；融点189−1
90℃；1 H NMR（CDCl3）δ9.52（br,1H）,7.56（d,1H,J＝2.0H
z）,7.4−7.3（m,5H）,7.38（m,1H）,7.18（dd,1H,J＝
2.0,8.8Hz）,6.76（d,1H,J＝1.4Hz）,6.53（d,1H,J＝9H
z）,4.94（m,1H）,4.31（d,1H,J＝5.2Hz,D2Oでｓに崩壊
D2O）,3.86（d,1H,J＝5.6Hz,D2Oと交換可能D2O）,3.35
（s,3H）,3.13（s,3H）,3.13−2.98（m,2H）.PBMS593/5
95（MH＋,65％）,200（100％）． 1:3酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させた物質で分析
を実施した（150℃で収縮；融点189−190）； 計算値:C21H22ClN3O4:C,60.65;H,5.33;N,10.10.実測値:
C,60.52;H,5.34;N,10.32. 実施例37 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（2S）−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−（1R）−（メトキシ−メチル−カルバモイ
ル）−３−フェニル−プロピルエステル （3S）−アミノ−（2R）−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩（4.
2mmol）及び５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸（4.2mmol）を方法Ａにより結合させた。混合物を
シリカ上のクロマトグラフィー（33−50％酢酸エチル−
ヘキサンで溶離）で精製すると、標記物質（100mg）、
さらに極性の主物質５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボン酸｛（1S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキ
シ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル
−エチル｝−アミド（970mg）プラス２種の物質の混合
物（159mg,ほどんどが極性の物質）が得られた。標記物
質に関して:PBMS 593/595（MH＋,60％）,400（100
％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.62（br,2H）,7.69（d,1H,J＝2H
z）,7.56（d,1H,J＝2Hz）,7.4−7.2（m,10H）,7.04（d,
1H,J＝8.8Hz）,6.91（d,1H,J＝１−2Hz）,5.50（d,1H,J
＝2Hz）,5.09（m,1H）,3.47（s,3H）,3.26（dd,1H,J＝
6,13Hz）,3.14（s,3H）,2.99（dd,1H,J＝10,13Hz）． 実施例38 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−３−ピ
ロリジン−１−イル−プロピル）−アミド ピロリジン（0.5mml）及び（3S）−［（５−クロロ−
1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−（2R）
−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.5mmol）を方法
Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒）で結合させると粗な生
成物が得られ、これをエーテルですり潰した；収率65
％;HPLC（60/40）6.3分（98％）;PBMS426/428（MH＋,10
0％）； 計算値:C23H24ClN3O3＋0.25H2O:C,64.18;H,5.74;N,9.7
6. 実測値:C,64.02;H,5.71;N,9.61. 実施例39 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル（2S）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ
−アゼチジン−１−イル）−３−オキソ−３−プロピ
ル）−アミド ３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（0.56mmol）及び
（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−酪酸（0.
5mmol）を方法Ａ（０−25℃,1:1ジクロロメタン−ジメ
チルホルムアミド溶媒）で結合させ、粗な生成物をシリ
カ上のクロマトグラフィー（２−10％エタノール−ジク
ロロメタンで溶離）で精製した；収率69％;HPLC（60/4
0）3.38分（96％）;PBMS 428/430（MH＋,100％）； 計算値:C22H22ClN3O4＋0.125H2O:C,61.43;H,5.21;N,9.7
7. 実測値:C,61,09;H,5.57;N,9.68. 実施例40 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル（2R）−ヒドロキシ−３−イソキサゾリン−
２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド イソキサゾリジン塩酸塩（Cupps,T.L.ら、J.Org.Che
m.1985,50,3972−3979,0.83mmol）及び（3S）−［（５
−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミ
ノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.79
mmol）を方法Ａで結合させ、生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（50％及び75％酢酸エチル−ヘキサン
で溶離）で精製した；収率75％,HPLC（60/40）4.94分
（95％）;TSPMS428/430（MH＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ11.70（s,1H）,8.17（d,1H,J＝9.
3Hz）,7.71（s,1H,J＝2Hz）,7.38（d,1H,J＝8.7Hz）,7.
27（m,4H）,7.15（m,3H）,5.02（d,1H）,4.61（m,1H）,
4.42（dd,1H）,4.10（m,1H）,3.93（m,1H）,3.55（m,1
H）,2.95（m 2H）,2.26（m,2H）． 計算値:C22H22ClN3O4:C,61.75;H,5.18;N,9.82. 実測値:C,61.59;H,5.35;N,9.44. 実施例41 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（IS）
−（（Ｒ）−ジエチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチ
ル）−２−フェニル−エチル］−アミド ジエチルアミン（0.45mmol）及び（3S）−［（５−ク
ロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.4mmol）
を方法Ａで結合させ、生成物をシリカ上のクロマトグラ
フィー（10−25％）酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精
製した；収率35％;HPLC（60/40）7.06分（96％）；融点
218−222℃;PBMS 428/430（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.14（s,1H）,7.61（s,1H）,7.4−7.
15（m,7H）,6.81（d,1.3H）,6.55（d,1H,J＝10Hz）,4.5
5（m,1H）,4.37（d,1H,J＝5.2Hz）,4.29（d,1H,J＝5.3H
z）,3.43（m,1H）,3.2−3.0（m,3H）,2.88（q,2H,J＝7H
z）,1.05（t,3H,J＝7.1Hz）,0.98（t,3H,J＝7.1Hz）． 実施例42 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−２−フェニ
ル−エチル）−アミド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミン塩酸塩
（0.77mmol）及び（3S）−［（５−クロロ−1H−インド
ール−２−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキ
シ−４−フェニル−酪酸（0.70mmol）を方法Ａ（ジメチ
ルホルムアミド溶媒、酸、次いで塩基抽出）により結合
させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフィー（0.5−
８％エタノール−ジクロロメタンで溶離）で精製させ、
次いでエーテル−ヘキサンですり潰した；収率65％;HPL
C（60/40）3.67分（93％）；融点192.5−195℃;TSPMS43
0/432（MH＋,100％）;1H NMR（CDCl3）δ9.18（br,1
H）,7.60（d,1H,J＝2Hz）,7.4−7.25（m,6H）,7.24（d
d,1H,J＝2,9Hz）,6.85（d,1H,J＝2Hz）,6.63（d,1H,J＝
9Hz）,4.85（m,1H）,4.47（m,1H）,4.06（m,1H）,3.63
（m,2H）,3.12（m,2H）,2.95（s,3H）,2.85（m,1H）,2.
5（br,_2H）． 計算値:C22H24ClN3O4;C,61.46;H,5.63;N,9.77. 実測値;C,61.45;H,5.95;N,9.85. 実施例43 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−３−ピ
ペリジン−１−イル）−アミド ピペリジン塩酸塩（0.42mmol）及び（3S）−［（５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.4mmo
l）を方法Ａ（1:1ジクロロメタン−ジメチルホルムアミ
ド溶媒）で結合させ、生成物をシリカ上のクロマトグラ
フィー（20−25％酢酸エチル−ヘキサン）で精製した;H
PLC（60/40）6.92分（100％）;PBMS440/442（MH＋,100
％）； 計算値:C24H26ClN3O3:C,65.52;H,5.96;N,9.55. 実測値:C,65.27;H,6.12;N,9.29. 実施例44 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S−
ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−モルフォリン−４
−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド モルフォリン（0.55mmol）及び（3S）−［（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルポニル）−アミノ］−
（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.5mmol）
を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒）で結合させ、生
成物をエーテルですり潰すことにより精製した；収率50
％;HPLC（60/40）5.37分（＞98％）;TSPMS442/444（MH
＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.13（br,1H）,7.59（d,1H,J＝2H
z）,7.35−7.1（m,7H）,6.79（d,1H,J＝2Hz）,6.51（d,
1H,J＝9Hz）,4.55（m,1H）,4.30（m,1H）,4.27（m,1
H）,3.77（m,1H）,3.62（m,2H）,3.50（m,3H）,3.05
（m,3H）,2.94（m,1H）． 計算値:C23H24ClN3O4:C,26.51;H,5.47;N,9.51. 実測値:C,62.11;H,5.39;N,9.19. 実施例45 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−［1,2］−オキ
サジナン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド ［1,2］オキサジナン塩酸塩（0.42mmol）及び（3S）
−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（0.4mmol）を方法Ａ（1:1ジクロロメタン−ジメチルホ
ルムアミド溶媒）で結合させ、生成物をシリカ上のクロ
マトグラフィー（25％酢酸メチル−ヘキサンで溶離）で
精製させた；収率76％;HPLC（60/40）6.07分（99％）;P
BMS442/444（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.41（br,1H）,7.58（d,1H,J＝2H
z）,7.38−7.18（m,7H）,6.78（d,1H,J＝2Hz）,6.55
（d,1H,J＝9Hz）,4.89（m,1H）,4.58（s,1H）,4.00（m,
1H）,3.67（m,3H）,3.10（m,2H）,1.9（br）,1.7（m,4
H）． 計算値:C23N24ClN3O4:C,62.51;H,5.47;N,9.51. 実測値:C,62.18;H,5.59;N,9.29. 実施例46 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（（3S）−ヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピ
ル］−アミド （Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（0.58mmol）及び
（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸（0.56mmol）を方法Ａで結合させ、生成物をシリ
カ上のクロマトグラフィー（25−100％酢酸エチル−ヘ
キサン）で２回精製した；収率９％;HPLC（60/40）3.87
分（96％）;PBMS442/444（MH＋,100％）。
実施例47 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルバモイル−ヒドロキシ−
メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（2.0mmo
l）及び（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸（1.0mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムア
ミド溶媒、酸洗浄を省略）で結合させ、生成物をシリカ
上のクロマトグラフィー（30−50％酢酸エチル−ヘキサ
ンで溶離）で精製した；収率77％;HPLC（60/40）4.96分
（98％）;FABMS444（MH＋,90％）,511（100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.38（br,1H）,9.18（br,1H）,7.85
（br,1H）,7.53（s,1H）,7.3−7.0（m,7H）,6.87（s,1
H）,4.40（d,1H,J＝4Hz）,4.30（m,1H）,3.20（m,2H）,
1.12（s,9H）． 実施例48 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−３−チ
アゾリジン−３−イル−プロピル）−アミド チアソリジン（0.70mmol）及び（3S）−［（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.67mmol）
を方法Ａ（1:1ジクロロメタン−ジメチルホルムアミド
溶媒）で結合させ、得られた生成物を精製することなく
使用した；収率93％;HPLC（60/40）5.78分（96％）;PBM
S444/446（MH＋.100％）； 計算値:C22H22ClN3O3S:C,59.52;H,5.00;N,9.47. 実測値:C,59.29;H,5.22;N,9.22. 実施例49 ５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（（Ｒ）−ジメチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチ
ル）−２−フェニル−エチル］−アミド ジメチルアミン塩酸塩（0.39mmol）及び（3S）−
［（５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（0.32mmol）を方法Ａ（０−25℃）で結合させた。粗な
生成物（159mg）を200mgポリスチレン−DMAP樹脂（Aldr
ich Chemical Co.,Milwaukee,WI）とジクロロメタン
中25℃で１時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した；収率
68％;HPLC（60/40）5.4分（＞98％）；融点171−176℃;
TSPMS444/446（MH＋,85％）； 計算値:C21H22N3O3Br:C,56.77;H,4.99;N,9.46. 実測値:C,56.42;H,5.33;N,9.08. 実施例50 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（ピリジン−３−イルカルバ
モイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド ３−アミノピリジン（0.7mmol）及び（3S）−［５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.70mmo
l）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒）で結合さ
せ、生成物をシリカ上のクロマトグラフィー（0.5％水
酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中0.5−８％エ
タノールで溶離）で精製し、次いでエーテル中ですり潰
した；収率45％lHPLC（60/40）3.08分（＞99％）;TSPMS
449/451（MH＋,100％）； 計算値:C24H21ClN4O3＋0.3H2O:C,63.45;H,4.79;N,12.3
3. 実測値:C,63.35;H,5.03;N,12.37. 実施例51 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（2,2,2−トリフルオロ−エ
チルカルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチ
ル｝−アミド 2,2,2−トリフルオロエチルアミン（0.28mmol）及び
（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸（0.28mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶
媒）で結合させ、生成物をエーテルですり潰すことによ
り精製した；融点228−229.5℃；収率81％;PBMS454/456
（100％,MH＋）;471/473（MH＋NH3,80％）； 計算値;C21H18ClF3N3O3:C,55.58;H,4.22;N,9.26. 実測値:C,55.29;H,4.25;N,9.04. 実施例52 （Ｓ）−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（メトキシ−メチル−カルバモナンカルボニル）
−２−フェニル−エチル］−アミド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（DEC,790mg.4.12mmol）、ジクロロ
酢酸（136mg,1.06mmol）及び５−クロロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸｛（1S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−
（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−
フェニル−エチル｝−アミド（287mg,0.69mmol）を無水
ジメチルスルホキシド（4mL）及びトルエン（無水,4m
L）の溶液注にこの順番で０℃で添加した。25℃で18時
間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液
を2N HCl、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機
層を乾燥し、濃縮させ、得られた泡状物をエーテルで再
結晶した。収量100mg,35％;HPLC（60/40）10.72分（87
％），出発物質はこの実験で6.68分に抽出し、0.5％未
満の量で存在していた;PBM414/416（MH＋,70％）,384/3
86（100％）； 1H NMR（CDCl3含有10−20％DMSO−d6）δ9.90（br,1
H）,7.54（d,1H,J＝1.7Hz）,7.3−7.1（m,ca.7H）,7.04
（m,1H）,6.77（s,1H）,5.40（m,1H）,3.58（s,3H）,3.
2（m,2H）,3.08（s,3H）． 実施例53 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］
−アミド ４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.51mmol）及び
（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
−酪酸（0.48mmol）を方法Ａ（０−25℃）で結合させ、
生成物をエーテルですり潰すことによって精製し、次い
で沸騰酢酸エチル中ですり潰すことにより精製し、そし
てシリカ上のクロマトグラフィー（50−100％酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶離）で精製した；収率57％;HPLC（60/
40）3.92分（96％）；融点230−232℃;TSPMS456/458,MH
＋,100％）。1 H NMR（DMSO−d6）δ11.65（br,0.5H）11.60（br,0.5
H）,8.24（m,1H）,7.70（d,1H,J＝2Hz）,7.38（d,0.5H,
J＝9Hz）,7.37（d,0.5H,J＝9Hz）,7.3−7.1（m,7H）,4.
8−4.7（m,2H）,4.5（m,2H）,3.8−3.65（m,3H）,3.2
（m,1H）,3.1（dd,1H）,3.0（dd,1H）,1.95（m,0.5H）,
1.7−1.65（m,2H）,1.4−1.25（m,1.5H）． 実施例54 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（2S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（（3R,S）−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロ
ピル］−アミド ３−ヒドロキシピペリジン（0.56mmol）及び（3S）−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（0.54mmol）を方法Ａにより結合させ、生成物をシリカ
上のクロマトグラフィー（20−40％酢酸エチル−ヘキサ
ンで溶離）で精製し、次いで1:1エーテル−ヘキサンで
すり潰すことにより精製した；収率47％;HPLC（60/40）
4.44分（92％）;PBMS456/458（MH＋,100％）； 計算値:C24H26ClN3O4:C,63.22;H,5.75;N,9.22. 実測値:C,62.93;H,5.90;N,8.92. 実施例55 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（（2R）−ヒド
ロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−
プロピル］−アミド Ｒ−２−ピロリジンメタノール（1,1mmol）及び（3
S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−
酪酸（1.1mmol）を方法Ａで結合し、生成物をシリカ上
のクロマトグラフィー（１−８％エタノール／ジクロロ
メタンで溶離）で精製し、次いでシリカ上のクロマトグ
ラフィー（50％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し
た；収率９％;HPLC（60/40）5.17分（84％）；融点236
−239℃;TSPMS456/458（MH＋.100％）； 計算値:C24H26ClN3O4:C,63.22;H,5.75;N,9.22. 実測値;C,63.23;H,6.11;N,8.52. 実施例56 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−｛（Ｒ）−［２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル
−カルバモイル］−ヒドロキシ−メイル｝−２−フェニ
ル−エチル）−アミド Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミン（0.
77mmol）及び（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール
−２−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−
４−フェニル−酪酸（0.70mmol）を方法Ａ（ジメチルホ
ルムアミド溶媒）で結合させ、生成物をシリカ上のクロ
マトグラフィー（0.5NH4OHを含む１−８％エタノール−
ジクロロメタンで溶離）で精製し次いでエーテル−ヘキ
サンですり潰して精製した；収率87％;HPLC（60/40）2.
89分;TSPMS457/459（MH＋,100％）； 計算値;C24H29ClN4O3＋0.2H2O:C,62.59;H,6.43;N,12.1
6. 実測値:C,62.85;H,6.82;N,12.06 実施例57 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−３−（（3R,4R）−ジヒドロキシ−ピロリ
ジン−１−イル）−2R−ヒドロキシ−３−オキソ−プロ
ピル］−アミド 米国特許第4,634,775号に開示されている方法による
（3R,4R）−3,4−ジヒドロキシピロリジン（2S,3S−
（−）−酒石酸（非天然異性体）（1.0mmol）及び（3
S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−
酪酸（1.0mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶
媒）により結合させ、生成物をシリカゲル上のクロマト
グラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製し、次いで
エーテルですり潰した；収率72％;HPLC（60/40）3.21分
（97％）;TSPMS 458/460（MH＋,100％）； 計算値:C23H24ClN3O5:C,60.33;H,5.28;N,9.18. 実測値:C,60.09;H,5.21;N,9.08. 実施例58 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−３−（（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリ
ジン−１−イル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−
プロピル］−アミド 2R,3R−（＋）酒石酸から、（3S,4S）−ジヒドロキシ
ピロリジン（米国特許第4,634,775号,1.0mmol）及び（3
S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸（1.0mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒）
により結合させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフィ
ー（酢酸エチルで溶離）で精製し、次いでエーテルです
り潰した；収率60％;HPLC（60/40）3.02分（98％）;TSP
MS 458/460（MH＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ11.7（br,1H）,8.18（d,1H,J＝9H
z）,7.70（d,1H,J＝2Hz）,7.38（d,1H,J＝8.6Hz）,7.26
（m,4H）,7.15（m,3H）,5.18（d,1H,J＝4.0Hz,交換）,
5.11（d,1H）,5.08（d,1H）,4.47（m,1H）,4.27（dd,1
H,J＝5.9Hz,D2O中でｄに崩壊3.95（m,1H）3.89（m,1
H）,3.64（dd,1H,J＝4,9Hz）,3.34（m,3H）,2.92（m,2
H）． 計算値:C23H24ClN3O5＋0.5H2O:C,59.16;H,5.40;N,9.00. 実測値;C,59.44;H,5.29;N,8.95. 実施例59 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
ベンジル−３−（（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジ
ン−１−イル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−プ
ロピル］−アミド （3R,4S）−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩（シス又
はメソ−異性体0.86mmol）及び（3S）−［（５−クロロ
−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−（2
R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.82mmol）を
方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒）で結合させ、生成
物をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
１−10％エタノールで溶離）で精製した；収率39％;HPL
C（60/40）2.92分（96％）;PBMS 458/460（MH＋,100
％）； 計算値:C23H24ClN3O5＋0.75H2O:C,58.60;H,5.45;N,8.9
1. 実測値:C,59.22;H,5.52;N,8.59. 実施例59A シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩（シス又は
メソ異性体） シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−2,5−ジヒドロ
−ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（1.99
g,9.8mmol）4MのHCl−ジオキサンに５℃で溶解させ、得
られた懸濁液を25℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮
し、残渣をエーテルですり潰すと、淡い紫色粉末が得ら
れた（1.30g,95％）。
実施例59B シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル 粗な2,5−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステルの溶液を四酸化オスミウム（ｔ−ブタノ
ール中2.5％,6mL）、次いでＮ−メチルモルフォリン−
Ｎ−オキシドの順で25℃で処理した。48時間後、10％ナ
トリウムチオサルフェート水溶液を添加し、混合物を30
分撹拌し、一部濃縮してテトラヒドロフランを除去し、
得られた水性混合物をエーテルで２回抽出した。エーテ
ル抽出液を10％ナトリウムチオサルフェート、0.1M HC
lで洗浄し、乾燥し、次いで濃縮すると、濃い橙色油状
物が得られ、これをシリカ上のクロマトグラフィー（１
％,2％,4％,7％及び10％エタノール−ジクロロメタンで
溶離）で精製すると、琥珀色シロップ状物が得られた
（4.09g）。
実施例59C 2,5−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
エステル ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを（83g,380mmolを３
−ピロリン（35％ピロリジンを含有,25g,362mmol）のテ
トラヒドロフラン（500mL）中溶液に０℃で添加した。
混合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮すると黄色い油状物
76.2gが得られ、これを精製することなく使用した。
実施例60 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−３−チ
オモルフォリン−４−イル−プロピル）−アミド チオモルフォリン（0.52mmol）及び（3S）−［（５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.49mmo
l）を方法Ａ（０−25℃）で結合させ、生成物をシリカ
上のクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサンで溶
離）で精製した；収率75％;HPLC（60/40）7.12分（97
％）;PBMS458/460（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3一部）δ9.15（br,1H）,7.60（d,1H,J＝2
Hz）,7.4−7.2（m,7H）,6.80（d,1H,J＝2Hz）,6.52（d,
1H,J＝9Hz）,4.55（m,1H）,4.29（s,1H）,4.10（m,1
H）,3.48（m,1H）,3.30（m,1H）3.2−2.85（m,4H）,2.6
2（m,1H）,2.5（m,1H）,2.4（m,1H）． 実施例61 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル−ピリジン−２−イ
ル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチ
ル｝−アミド ２−メチルアミノピリジン（3.4mmol）及び（3S）−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（3.4mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒,1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの替わりに１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール,18時間の反応時間，
酸洗浄なし）で結合させ、生成物をシリカ上のクロマト
グラフィー（ジクロロメタン中の0.5−４％エタノール
で溶離）で精製し、次いでエーテルですり潰した；収率
５％;HPLC（60/40）5.57分（95％）;TSPMS 463/465（M
H＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ11.73（br,1H）,8.24（m,1H）,8.
18（d,1H,J＝9Hz）,7.78（dt,1H,J＝2,9Hz）,7.72（d,1
H,J＝2Hz）,7.43（s,1H）,7.41（s,1H）,7.28（m,1H）,
7.25−7.1（m,5H）,7.02（m,2H）,5.05（d,1H,J＝9H
z）,4.60（m,1H）,4.35（m,1H）,3.22（s,3H）,2.70
（m,2H）． 計算値:C25H23ClN4O3＋1.3H2O:C,61.74;H,5.3;N,11.52. 実測値:C,61.84;H,5.00;N,11.52. 実施例62 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−３−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イ
ル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−
アミド １−ホルミルピペラジン（0.77mmol）及び（3S）−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
（0.70mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒、酸
次いで塩基洗浄）により結合させ、生成物をシリカ上の
クロマトグラフィー（0.5−８％エタノール−ジクロロ
メタンで溶離）で精製し、次いでエーテル−ヘキサンで
すり潰した；収率78％;HPLC（60/40）3.45分（96％）;P
BMS 469/471（MH＋,100％）； 計算値:C24H25ClN4O4＋0.3H2O:C,60.77;H,5.44;N,11.8
1. 実測値:C,60.65;H,5.70;N,11.85. 実施例63 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロ
ピル］−アミド ４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン（1.5mmol）
（J.Med.Chem1991,34,1073）及び（3S）−［（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（1.4mmol）
を方法Ａにより結合させ、生成物をシリカ上のクロマト
グラフィー（50−100％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）
で精製した；収率70％;HPLC（60/40）4.09分（97％）;T
SPMS 470/472（MH＋,100％）； 計算値:C25H28ClM3O4＋0.25H2O:C,63.29;H,6.05;N,8.8
6. 実測値:C,63.39;H,6.00;N,8.63. 実施例64 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチル−（２−ピリジン−
２−イル−エチル）カルバモイル］−メチル｝−２−フ
ェニル−エチル）−アミド メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
ン（0.77mmol）及び（3S）−［（５−クロロ−1H−イン
ドール−２−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロ
キシ−４−フェニル−酪酸（0.70mmol）を方法Ａ（ジメ
チルホルムアミド溶媒）で結合させ、生成物をシリカ上
のクロマトグラフィー（0.5−８％エタノール−ジクロ
ロメタンで溶離）で精製した；収率82％;HPLC（60/40）
3.33分（97％）;TSPMS 491/493（MH＋,100）；1 H NMR（CDCl3）δ9.84（br,0.7H）,9.35（br,0.3H）,
8.49（m,1H）,7.7−7.5（m,2H）,7.4−7.1（m,9H）,6.9
2（d,0.3H,J＝8Hz）,6.8（m,1.4H）,6.65（d,0.3H,J＝9
Hz）,4.62（m,1.5H）,4.5（m,0.5H）,4.34（s,0.7H）,
4.29（s,0.3H）,3.82（m,1H）,3.48（m,2H）,3.05（m,3
H）,2.86（s,1H）,2.70（s,2H）． 計算値:C27H27ClN4O3＋0.2H2O:C,65,57;H,5.58;N,11.3
3. 実測値:C,65.56;H,5.84;N,11.36. 実施例65 １−｛（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−ブチリル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステル エチルイソニペコテート及び（3S）−［（５−クロロ
−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−（2
R）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（0.75mmol）を
方法Ａにより結合させ、生成物をシリカ上のクロマトグ
ラフィー（20−40％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精
製した；収率95％;HPLC（60/40）7.96分（95％）;PBMS
512/514（MH＋,100％）。
実施例66 １−｛（3S）−［５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−ブチリル｝−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テル及び（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−
フェニル−酪酸（2.0mmol）を方法Ａ（60時間反応時
間）により結合させ、生成物をシリカ上のクロマトグラ
フィー（25−50％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製
した；収率74％;HPLC（60/40）8.27分（99％）;TSPMS
526/528（MH＋,100％）； 計算値:C28N32ClN3O5:C,63.93;H,6.13;7.29. 実測値:C,64.05;H,6.32;N,7.79. 実施例67 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1R）
−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバ
モイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.25
mmol）及び（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミ
ド塩酸塩（0.25mmol）を方法Ａ（０−25℃、酸次いで塩
基洗浄）により結合させた。粗な生成物を0.25当量1Nの
NaOHを含むメタノール中に25℃で２時間溶解させ、もう
１時間、第２の0.25当量の1NのNaOHと一緒に溶解させ
（極性の弱いN,O−ビス−５−クロロ−1H−インドール
カルボニル誘導体を加水分解させるため）、溶液を濃縮
し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、得られた溶液を2N
のHCl、ブラインで洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。
残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（30−50％酢酸エ
チル−ヘキサンで溶離）で精製した。クロマトグラフィ
ーにかけた物質（極性不純物を含む）を酢酸エチルに溶
解させ、得られた溶液を2NのNaOHで２回洗浄し、乾燥
し、濃縮させた；収率57％;HPLC（60/40）5.36分（98
％）；融点165−167℃;PBMS 416/418（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.45（br,1H）,7.58（d,1H,J＝2H
z）,7.4−7.1（m,7H）,6.77（d,1H,J＝2Hz）,6.51（d,1
H,J＝10Hz）,4.91（m,1H）,4.30（d,1H,J＝5Hz）,3.83
（d,1H,J＝5Hz）,3.35（s,3H）,3.13（s,3H）,3.09（m,
2H）． 計算値:C21H22ClN3O4＋1.0H2O:C,58.13;H,5.58;N,9.68; 実測値:C,58.05;H,5.24;N,9.54. 実施例67A （2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩 ｛１（Ｒ）−［ヒドロキシ−（（Ｓ）−メトキシ−メ
チル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチ
ル｝−カルバミン酸（285mg,0.8mmol）を冷4NのHCl−ジ
オキサン中に溶解させ、得られた溶液を０℃で１時間撹
拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルですりつぶ
し、乾燥させると固体207mg（90％）が得られた。
実施例67B ｛（1S）−［ヒドロキシ−（（Ｒ）−メトキシ−メチル
−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝
−カルバミン酸 （2S,3R）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（300mg,1.0mmo
l、Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO）及びN,O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（104mg,1.1mmol）を方
法Ａ（０−25℃の反応温度）で結合させた；収率88％;H
PLC（60/40）4.90分（95％）； 実施例68 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1R）
−［ヒドロキシ−（（Ｒ）−メトキシ−メチル−カルバ
モイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド N,O−ジメチルヒドロキシルアミンジヒドロクロリド
（0.32mmol）及び（3R）−［（５−クロロ−1H−インド
ール−２−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキ
シ−４−フェニル−酪酸（0.3mmol）を方法Ａ（０−25
℃、酸次いで塩基洗浄）により結合させ、生成物をシリ
カ上のクロマトグラフィー（20−50％酢酸エチル−ヘキ
サンで溶離）により精製した;73％;HPLC（60/40）4.86
分（95％）;PBMS 416/418（MH＋,100％）；1 H NMR（CDCl3）δ9.47（br,1H）,7.58（d,1H,J＝1.7H
z）,7.31（d,1H,J＝8.7Hz）,7.30−7.10（m,6H）,6.78,
（d,1H,J＝10Hz）,6.74（s,1H）,5.00（m,1H）,4.63
（m,1H）,3.80（br,ca.1H）,3.70（s,3H）,3.04（s,3
H）,2.87（m,2H）． 計算値:C21H22ClN3O4＋0.1H2O:C,60.39;H,5.36;N,10.0
6. 実測値:C,60.76;H,5.74;N,9.78. 実施例69 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−３−
（１−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル］−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％の62mg,0.18mmo
l）を５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（（1S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ
−３−チアゾリジン−３−イル−プロピル）−アミド
（80mg,0.18mmol）のジクロロメタン（2mL）中溶液に25
℃で添加した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（12mL）及び10％ナトリウムチオサルフェート
（12mL）及び酢酸エチルの混合物中に注いだ。水性層を
分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混和し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮す
ると黄色固体（80mg,96％）が得られた;HPLC（60/40）
3.37（97％）;PBMS 460/462（MH＋,100％）。
実施例70及び71 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−３−
（１−オキソ−１−チオモルフォリン−４−イル−プロ
ピル］−アミド（実施例70）及び ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−３−（1,1−ジオキソ−１−チオモルフォ
リン−４−イル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−
プロピル］−アミド（実施例71） ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％の45mg,0.13mmo
l）を５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（（1S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ
−３−チオモルフォリン−４−イル−プロピル）−アミ
ド（60mg,0.13mmol）のジクロロメタン（1.5mL）中溶液
に25℃で添加した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（12mL）及び10％ナトリウムチオサルフェ
ート（12mL）及び酢酸エチルの混合物中に注いだ。水性
層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混和
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃
縮すると黄色固体の標記スルホキシド（実施例70）が得
られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（１％
−エタノール−ジクロロメタンで溶離）にかけた：収量
44mg;HPLC（60/40）6.14分（98％）;PBMS 474/476（MH
＋,100％）。やや極性の生成物（8mg）が標記スルフォ
ン（実施例71）として識別され、これを単離した;HPLC
（06/40）6.44分（96％）;PBMS 490/492（MH＋,100
％）。
実施例72 １−｛（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−ブチリル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 水酸化リチウム溶液（水中1Nの0.2mL）を１−｛（3
S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブチリル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル（111mg、0.22mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）中
溶液に25℃で添加した。18時間後、混合物を濃縮し、残
渣をエーテルですり潰した。得られた固体を水と酢酸エ
チルとの間で分配し、6NのHClを添加してpH1に維持し
た。有機層を分離し、乾燥し、濃縮させると109mg（100
％）の固体が得られた;HPLC（60/40）3.79mg（99％）;T
SPMS 484/486（MH＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ12.25（br,1H）,11.65（br,1H）,
8.17（d,0.5H,J＝9Hz）,8.14（d,0.5H,J＝9Hz）,7.70
（d,1H,J＝2Hz）,7.38（d,1H,J＝8.8Hz）,7.35−7.1
（m,7H）,4.78（m,1H,D2Oと交換D2O）,4.5（m,2H）,4.1
（m,1H）,3.8（m,0.5H）,3.7（m,0.5H）,3.15（m,0.5
H）,3.0（m,2−2.5H）,2.75（m,1H）,1.5（恐らくm,1
H）,1.8（m,2−2.5H）,1.5（m,ca.1.5H）． 計算値:C25H26ClN3O5＋0.55H2O:C,60.80;H,5.53;N,8.5
1. 実測値:C,61.15;H,5.68;N,8.11. 実施例73 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ヒドロキシカルバモイル−メ
チル）−２−フェニル−エチル］−アミド トリフルオロ酢酸（2mL）を５−クロロ−1H−インド
ール−２−カルボン酸［（1S）−（（Ｒ）−ｔ−ブトキ
シカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−２−フェニル
−エチル］−アミド（256mg、0.58mmol）のジクロロメ
タン（2mL）中溶液に添加し、得られた溶液を25℃で18
時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（2mL）を添加
し、混合物を72時間放置し、濃縮し、残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィー（2.5％,5％.10％エタノール−１
％酢酸含有ジクロロメタンで溶離）にかけた。精製物を
エーテル−ヘキサンですり潰し、乾燥させた；収量70m
g、31％;HPLC（60/40）3.11（96％）； 計算値:C19H18ClN3O4＋1.0H2O:C,56.23;H,4.97;N,10.3
5. 実測値:C,56.63;H,4.94;N,9.95. 実施例74 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−｛［ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−カ
ルバモイル］−（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル｝−２−フ
ェニル−エチル）−アミド （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸（310mg、0.8mmol）及び（１−ベンジル−ピペリジ
ン−４−イル）−メチル−アミン塩酸塩（EPO広告０ 4
57 686号、実施例1A、200mg、0.8mmol）を方法Ａ（ジ
メチルホルムアミド溶媒）で結合させた。粗な生成物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（0.5％水酸化ナト
リウムを含むジクロロメタン中0.5−４％エタノールで
溶離）で精製すると無色泡状物が得られた；収量140m
g、30％HPLC（60/40）4.15分（95％）;TSPMS 559/562
（MH＋,100％）； 計算値:C32H35ClN4O3＋HCL＋1.5H2O:C,61.73;H,6.31;N,
9.00. 実測値:C,61.61;H,6.29;N,8.71. 実施例75 ４−（｛（3S）−［５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−ブチリル｝−メチル−アミノ）−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ポニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−酪酸（1.0g,2.6mmol）及び４−メチルアミノ−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（575mg,2.
6mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド溶媒）で結合
させた。粗な生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（20,30,40,50及び75％酢酸エチル−ヘキサンで溶
離）で精製した；収量319mg、21％;HPLC（60/40）10.31
分（94％）;569/571（MH＋,100％）。
実施例75A ４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル 粉末モレキュラーシーブ（３Å,5.2g）、メチルアミ
ン塩酸塩（16.96g,251mmol）、無水酢酸ナトリウム（4
1.21g,502mmol）、及び95％ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（3.99g,60mmol）を順に、４−オキソ−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのメタノール
（40mL）中溶液に０℃で順に添加し、混合物を数時間放
置して25℃に温めた。25℃で18時間後、反応混合物をセ
ライト（登録商標）で濾過し、固体をメタノール次いで
酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ、得られた溶液を2NのNaOHで洗浄し、ブラ
インで１回洗浄し、乾燥し濃縮すると油状物（12.79g,1
19％）得られた。
実施例76 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸−｛（１
−Ｓ）［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル−ピペリジン−
４−イル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−
エチル｝−アミド塩酸塩 ４−（｛（3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−
２−カルボニル）−アミノ］−（2R）−ヒドロキシ−４
−フェニル−ブチリル｝−メチル−アミノ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（292mg、0.5mm
ol）を4MのHCl−ジオキサン中に０℃で溶解させ、１時
間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルで
すり潰し、乾燥させた；収量249mg、96％;HPLC（60/4
0）2.59分（96％）。PBMS 469/471（MH＋,100％）；1 H NMR（DMSO−d6）δ11.7（s,0.3H）,11.6（s,0.7H）,
8.75（br,2H,D2Oと交換可能）,7.70（d,1H,J＝2Hz）,7.
4−7.1（m,8H）,4.94（d,0.3H,J＝7.8Hz,D2Oと交換可能
D2O）,4.77（d,0.7H,J＝7.7Hz,D2Oと交換可能）,4.6
（m,1H）,4.77（dd,1H,J＝3,8Hz）,4.4（m,0.7H）,3.9
（m,0.3H）,3.4−3.2（m,約1.5H）,2.95（m,2H）,2.15
−1.8（m,ca.2.5H）,1.75−1.50（m,2H）． 計算値:C25H29ClN4O3＋HCl＋0.7H2O:C,57.96;H,6.11;N,
10.82. 実測値:C,58.22;H,6.23;N,10.46. 実施例77 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチル−（１−メチル−ピ
ペリジン−４−イル）−カルバモイル］−メチル｝−２
−フェニル−エチル）アミド塩酸塩 モレキュラーシーブ（３Å粉末、100mg）、トリエチ
ルアミン（22mg、0.2mmol）、氷酢酸（64mg,1.1mmo
l）、ナトリウムシアノボロハイドライド（95％,18mg,
0.3mmol）及びホルムアミド水溶液（水中37重量％,22m
g,0.3mmol）を順に５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボン酸｛（1S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル
−ピペリジン−４−イル−カルバモイル）−メチル］−
２−フェニル−エチル｝−アミド塩酸塩（100mg,0.2mmo
l）のメタノール（2mL）中溶液に25℃で添加した。18時
間後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、固
体をメタノールで洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチル
に溶解させ、得られた溶液を2NのHCl、ブラインで２回
洗浄し、乾燥し、濃縮させた。無色固体残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１−８％
エタノールで溶離）で精製すると、無色固体（93mg,91
％）が得られた。この物質を０℃でメタノール中に溶解
させ、得られた溶液を1.01NのHCl（0.21mL）で処理し、
得られた溶液をすぐに濃縮した。残渣をエーテルですり
潰し、乾燥させた；収量87mg,79％;HPLC（60/40）2.86
分（95％）;TSPM 483/485（MH＋,100％）； 実施例78 （3S）−［５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸メチルエステル （3S）−３−アミノ−４−フェニル−酪酸メチルエス
テル塩酸塩（1.15g,5mmol）及び５−クロロ−1H−イン
ドール−２−カルボニル酸を方法Ａにより結合させた。
生成物をエーテルですり潰すことにより精製した；収量
1.46mg（79％）;HPLC（60/40）8.85分（100％）;PBMS37
1/373（MH＋,100/35％）； 計算値;C20H18ClN2O3:C,64.78;H,5.16;N,7.55. 実測値:C,64.81;H,5.34;N,7.46. 実施例78A （3S）−アミノ−４−フェニル−酪酸メチルエステル塩
酸塩 （3S）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニ
ル−酪酸メチルエステル（Heterocycles,p1835（1989）
及びJ.Med.Chem.1975,p,761,3.49g,12.0mmol）を4MのHC
l−ジオキサン中に０℃で溶解させ、25℃で0.5時間撹拌
した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルですり潰し、乾
燥させた；収量2.56g（92％）。
本発明は、本明細中に記載された特定の態様に限定さ
れるものと理解すべきではない。本発明は、以下に記載
する請求項に定義される新規な概念の趣旨及び範囲を逸
脱する事なく種々の変更及び改変が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/422 31/422 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/496 31/496 31/5355 31/5355 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 9/12 9/12 43/00 43/00 (72)発明者 フーバー，デニス・ジェイ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・インコーポレーテッ ド内 (72)発明者 トレッドウェイ，ジュディス・エル アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・インコーポレーテッ ド内 (72)発明者 マーティン，ウィリアム・エイチ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・インコーポレーテッ ド内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/42 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 413/12 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、点線（…）は、結合であっても結合でなくても
    よく、 Ａは、点線（…）が結合である場合には−CH＝、−Ｃ
    （（C1〜C4）アルキル）＝または−Ｃ（ハロ）＝であ
    り、点線（…）が結合ではない場合にはメチレンまたは
    −CH（（C1〜C4）アルキル）−であり、 R1、R10またはR11は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、４
    −、６−もしくは７−ニトロ、シアノ、（C1〜C4）アル
    キル、（C1〜C4）アルコキシ、フルオロメチル、ジフル
    オロメチルまたはトリフルオロメチルであり、 R2はＨであり、 R3は、Ｈまたは（C1〜C5）アルキルであり、 R4は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ
    （C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）アルコキシ（C1〜C3）
    アルキル、フェニル（C1〜C4）アルキル、フェニルヒド
    ロキシ（C1〜C4）アルキル、フェニル（C1〜C4）アルコ
    キシ（C1〜C4）アルキル、チエン−２−もしくは−３−
    イル（C1〜C4）アルキルまたはフル−２−もしくは−３
    −イル（C1〜C4）アルキルであって、これらのR4に環部
    分が含まれるとき該環は、その炭素上において独立し
    て、Ｈ、ハロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたは
    シアノによってモル−、ジ−もしくはトリ−置換されて
    いるか、あるいは R4は、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1〜
    C4）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C4）アルキル、イミダゾール−１−、−２
    −、−４−もしくは−５−イル（C1〜C4）アルキル、ピ
    ロール−２−もしくは−３−イル（C1〜C4）アルキル、
    オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（C1
    〜C4）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−
    ５−イル（C1〜C4）アルキル、イソキサゾール−３−、
    −４−もしくは−５−イル（C1〜C4）アルキル、イソチ
    アゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（C1〜C4）
    アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル−（C1
    〜C4）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−も
    しくは−６−イル（C1〜C4）アルキル、ピラジン−２−
    もしくは−３−イル（C1〜C4）アルキルまたは1,3,5−
    トリアジン−２−イル（C1〜C4）アルキルであって、こ
    れらのR4複素環は、場合によっては、独立して、ハロ、
    トリフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）
    アルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ−も
    しくはジ−置換され、その際モノ−もしくはジ−置換基
    は炭素に結合しており、 R5は、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、（C1〜C5）アルキ
    ル、（C1〜C5）アルコキシ、（C1〜C6）アルカノイル、
    アミノ（C1〜C4）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−
    N,N−（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）アルコキ
    シ、カルボキシ（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜C5）アル
    コキシ−カルボニル（C1〜C4）アルコキシ、ベンジルオ
    キシカルボニル（C1〜C4）アルコキシまたはカルボニル
    オキシであって、前記カルボニルオキシは、フェニル、
    チアゾリル、イミダゾリル、1H−インドリル、フリル、
    ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリ
    ル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
    ラニジルもしくは1,3,5−トリアジニルと炭素−炭素結
    合し、前記R5に環部分が含まれるとき該環は、場合によ
    っては、ハロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコ
    キシ、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルに
    よってモノ−置換され、前記モノ−置換基は炭素に結合
    しており、 R7は、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C5）アルキルである
    か、あるいは R5とR7とがいっしょになってオキソであることもでき、 R6は、カルボキシ、（C1〜C8）アルコキシカルボニル、
    Ｃ（Ｏ）NR8R9またはＣ（Ｏ）R12であり、 前記中、R8は、Ｈ、（C1〜C3）アルキル、ヒドロキシま
    たは（C1〜C3）アルコキシであり、 R9は、Ｈ、（C1〜C8）アルキル、ヒドロキシ、（C1〜
    C8）アルコキシ、メチレン−過フッ素化（C1〜C8）アル
    キル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
    イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、ピペラジニルまたは1,3,5−トリアジニルで
    あって、これらのR9のうち環状であるものは炭素−窒素
    結合しているか、あるいは R9は、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換（C1〜C5）アル
    キルであって、前記置換基が、独立して、Ｈ、ヒドロキ
    シ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1〜C5）
    アルキルアミノであるか、あるいは R9は、モノ−もしくはジ−置換（C1〜C5）アルキルであ
    って、その際置換基は、独立して、フェニル、ピリジ
    ル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニ
    ル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリ
    ル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
    ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラ
    ジニルまたは1,3,5−トリアジニルであり、 前記R9が窒素を含有する非芳香族環を含む基であるとき
    は、場合によっては、該窒素上において（C1〜C6）アル
    キル、ベンジル、ベンゾイルまたは（C1〜C6）アルコキ
    シカルボニルによって置換され、そして第四級化窒素が
    含まれず、窒素−酸素結合、窒素−窒素結合または窒素
    −ハロ結合がないならば、R9に含まれる環部分は、場合
    によっては、炭素上においてハロ、（C1〜C4）アルキ
    ル、（C1〜C4）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたは
    モノ−Ｎ−およびジ−N,N（C1〜C5）アルキルアミノに
    よってモノ置換されており、 R12は、ピペリジン−１−イル、４−（C1〜C4）アルキ
    ルピペラジン−１−イル、４−ホルミルピペラジン−１
    −イル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオ
    モルホリノ、1,1−ジオキソ−チオモルホリノ、チアゾ
    リジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イ
    ル、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル、２−（C
    1〜C6）アルコキシカルボニルピロリジン−１−イル、
    オキサゾリジン−３−イルまたは２（Ｒ）−ヒドロキシ
    メチルピロリジン−１−イルであるか、あるいは R12は、３−および／または４−モノ−もしくはジ−置
    換オキサゼチジン−２−イル、２−、４−および／また
    は５−モノ−もしくはジ−置換オキサゾリジン−３−イ
    ル、２−、４−および／または５−モノ−もしくはジ−
    置換チアゾリジン−３−イル、２−、４−および／また
    は５−モノ−もしくはジ−置換１−オキソチアゾリジン
    −３−イル、２−、４−および／または５−モノ−もし
    くはジ−置換1,1−ジオキソチアゾリジン−３−イル、
    ３−および／または４−モノ−もしくはジ−置換ピロリ
    ジン−１−イル、３−、４−および／または５−モノ
    −、ジ−もしくはトリ−置換ピペリジン−１−イル、３
    −、４−および／または５−モノ−、ジ−もしくはトリ
    −置換ピペリジン−１−イル、３−置換アゼチジン−１
    −イル、４−および／または５−モノ−もしくはジ−置
    換1,2−オキサジナン−２−イル、３−および／または
    ４−モノ−もしくはジ−置換ピラゾリジン−１−イル、
    ４−および／または５−モノ−もしくはジ−置換イソキ
    サゾリジン−２−イル、４−および／または５−モノ−
    および／またはジ−置換イソチアゾリジン−２−イルで
    あって、その際R12上の置換基は、独立して、Ｈ、ハ
    ロ、（C1〜C5）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ
    −Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1〜C5）アルキルアミノ、
    ホルミル、オキソ、ヒドロキシイミノ、（C1〜C5）アル
    コキシ、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしく
    はジ−N,N−（C1〜C4）アルキルカルバモイル、（C1〜C
    4）アルコキシイミノ、（C1〜C4）アルコキシメトキ
    シ、（C1〜C6）アルコキシカルボニル、カルボキシ（C1
    〜C5）アルキルまたはヒドロキシ（C1〜C5）アルキルで
    あり、 ただし、R4が、Ｈ、メチル、エチルまたはｎ−プロピル
    であるならば、R5はOHであり、 ただし、R5およびR7がＨであるならば、R4は、Ｈ、メチ
    ル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（C1〜C3）アル
    キルまたは（C1〜C3）アルコキシ（C1〜C3）アルキルで
    はなく、R6は、Ｃ（Ｏ）NR8R9、Ｃ（Ｏ）R12または（C1
    〜C4）アルコキシカルボニルである） で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩お
    よび以下の群から選択されるプロドラッグ： （１）カルボキシル基を含む式Ｉの化合物において、該
    カルボキシル基の水素が、（C1〜C4）アルキル、（C1〜
    C12）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個を
    有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５
    〜10個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキ
    シ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカ
    ルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−
    （アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜
    ８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニル
    オキシ）エチル、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アル
    コキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜10個を
    有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エ
    チル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガン
    マ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−N,N−（C1〜C2）
    アルキルアミノ（C2〜C3）アルキル、カルバモイル−
    （C1〜C2）アルキル、N,N−ジ（C1〜C2）アルキルカル
    バモイル−（C1〜C2）アルキルおよびピペリジノ−、ピ
    ロリジノ−もしくはモルホリノ（C2〜C3）アルキルによ
    って置換されているプロドラッグ； （２）ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物において、該ヒ
    ドロキシ基の水素が、（C1〜C6）アルカノイルオキシメ
    チル、１−（（C1〜C6）アルカノイルオキシ）エチル、
    １−メチル−１−（（C1〜C6）アルカノイルオキシ）エ
    チル、（C1〜C6）アルコキシカルボニルオキシメチル、
    Ｎ−（C1〜C6）アルコキシカルボニルアミノメチル、ス
    クシノイル、（C1〜C6）アルカノイル、α−アミノ（C1
    〜C4）アルカノイル、アリールアクチルおよびα−アミ
    ノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル
    ［前記α−アミノアシル基は、独立して、タンパク質に
    見られる天然に発生するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（O
    H）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（C1〜C6）アルキル）２または
    グリコシルのいずれかである］によって置換されている
    プロドラッグ； （３）式Ｉにおいて、R2の水素が、Ｒ−カルボニル、RO
    −カルボニル、NRR′−カルボニル［ＲおよびＲ′は、
    それぞれ独立して、（C1〜C10）アルキル、（C3〜C7）
    シクロアルキル、ベンジルであるか、Ｒ−カルボニル
    は、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノア
    シル−天然のα−アミノアシルである］、−Ｃ（OH）Ｃ
    （Ｏ）OY［Ｙは、Ｈ、（C1〜C6）アルキルまたはベンジ
    ルである］、−Ｃ（OY0）Y1［Y0は（C1〜C4）アルキル
    であり、Y1は、（C1〜C6）アルキル、カルボキシ（C1〜
    C6）アルキル、アミノ（C1〜C4）アルキルまたはモノ−
    Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1〜C6）アルキルアミノアル
    キルである］、−Ｃ（Y2）Y3［Y2は、Ｈまたはメチルで
    あり、Y3は、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C1〜C6）
    アルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イルま
    たはピロリジン−１−イルである］によって置換されて
    いるプロドラッグ； （４）式Ｉにおいて、R3が、１−ヒドロキシ（C1〜C6）
    アルキルまたは１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルで
    あるか、またはそれらを含むものであるプロドラッグ； （５）式Ｉにおいて、R2とR3とが共通の炭素［該炭素
    は、独立して、Ｈ、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C6）シ
    クロアルキルまたはフェニルによってモノ−もしくはジ
    −置換されていてもよい］であり、それにより５員環を
    形成するか、あるいはR3とR5とがいっしょになってオキ
    サゾリジン環［該オキサゾリジン環の２の位置の炭素
    が、独立して、Ｈ、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C6）シ
    クロアルキルまたはフェニルによってモノ−もしくはジ
    −置換されていてもよい］を形成し、あるいはR5が、R8
    またはR9といっしょになってオキサゾリジン−４−オン
    環［該環の２の位置の炭素が、独立して、Ｈ、（C1〜
    C6）アルキル、（C3〜C6）シクロアルキル、フェニルま
    たはオキソによってモノ−もしくはジ−置換されていて
    もよい］を形成しているプロドラッグ。
  2. 【請求項２】R1が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５
    −トリフルオロメチルまたは５−シアノであり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであ
    り、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェニ
    ル基が、独立して、Ｈまたはハロによってモノ−、ジ−
    もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
    ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
    ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アル
    キル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1〜
    C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−２
    −、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、フ
    ル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピロ
    ール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、オ
    キサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（C1〜
    C2）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、−
    ４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであって、
    これらのR4複素環は、場合によっては、独立して、ハ
    ロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜
    C4）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ
    −もしくはジ−置換され、その際モノ−もしくはジ−置
    換基が炭素に結合しており、 R5がヒドロキシであり、 R6が、Ｃ（Ｏ）NR8R9またはＣ（Ｏ）R12であり、 R7がＨである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】炭素原子ａが（Ｓ）立体配置を有し、 炭素原子ｂが（Ｒ）立体配置を有し、 R4が、フェニル（C1〜C2）アルキル、チエン−２−イル
    （C1〜C2）アルキル、チエン−３−イル−（C1〜C2）ア
    ルキル、フル−２−イル（C1〜C2）アルキルまたはフル
    −３−イル（C1〜C2）アルキルであって、前記環が、独
    立して、Ｈまたはフルオロによってモノ−もしくはジ−
    置換されており、 R6がＣ（Ｏ）NR8R9であり、 R8が、（C1〜C3）アルキル、ヒドロキシまたは（C1〜
    C3）アルコキシであり、 R9が、Ｈ、（C1〜C8）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ、ピリジ
    ル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルまたはピリ
    ジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピ
    ペリジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルによって
    モノ−置換されている（C1〜C4）アルキルである請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
    ン酸［（1S）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ジメチルカルバ
    モイルメチル）−２−フェニル−エチル］−アミド、 5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1
    S）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチルカル
    バモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミ
    ド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
    −［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチルカルバモ
    イル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
    −｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２−ヒドロキシ−エチ
    ル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−２−フェニ
    ル−エチル）−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛（1S）
    −［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル−ピリジン−２−イ
    ル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチ
    ル｝−アミド、または ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
    −｛（Ｒ）−ヒドロキシ−｛メチル−（２−ピリジン−
    ２−イル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２−
    フェニル−エチル）−アミド から選択される請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9がメチルである請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1が５−クロロであり、 R11がＨであり、 R10が６−クロロであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9がメトキシである請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9がメトキシである請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9が２−（ヒドロキシ）エチルである請求項３に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R8がメチルであり、 R9がピリジン−２−イルである請求項３に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】R1が５−クロロであり、 R10および11がＨであり、 R4がベジルであり、 R8がメチルであり、 R9が２−（ピリジン−２−イル）エチルである請求項３
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】炭素原子ａが（Ｓ）立体配置を有し、 炭素原子ｂが（Ｒ）立体配置を有し、 R4が、フェニル（C1〜C2）アルキル、チエン−２−イル
    −（C1〜C2）アルキル、チエン−３−イル−（C1〜C2）
    アルキル、フル−２−イル−（C1〜C2）アルキルまたは
    フル−３−イル−（C1〜C2）アルキルであって、前記環
    が、独立して、Ｈまたはフルオロによってモノ−もしく
    はジ−置換されており、 R6がＣ（Ｏ）R12であり、 R12が、モルホリノ、４−（C1〜C4）アルキルピペラジ
    ン−１−イル、３−置換アゼチジン−１−イル、３−お
    よび／または４−モノ−もしくはジ−置換ピロリジン−
    １−イル、４−および／または５−モノ−もしくはジ−
    置換イソキサゾリジン−２−イル、４−および／または
    ５−モノ−もしくはジ−置換1,2−オキサジナン−２−
    イルであって、前記置換基が、それぞれ独立して、Ｈ、
    ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,
    N−（C1〜C6）アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイ
    ミノまたはアルコキシである請求項２に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】５−クロロ−1H−インドール−２−カル
    ボン酸［（1S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−
    （４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プ
    ロピル］−アミド塩酸塩、 ５−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
    S）−ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（３−ヒド
    ロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソ−プロピ
    ル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
    −ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−イソキサゾリジ
    ン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
    −ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−［1,2］オキサ
    ジナン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
    −ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−（（3S）−ヒド
    ロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピ
    ル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
    −ベンジル−３−（（3S,4S）−ジヒドロキシピロリジ
    ン−１−イル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−プ
    ロピル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
    −ベンジル−３−（（3R,4R）−ジヒドロキシピロリジ
    ン−１−イル）−（2R）−ヒドロキシ−３−オキソ−プ
    ロピル］−アミド、または ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
    −ベンジル−（2R）−ヒドロキシ−３−モルホリン−４
    −イル−３−オキソ−プロピル）−アミド から選択される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が４−メチルピペラジン−１−イルである請求項11
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルである請求
    項11に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12がイソキサゾリジン−２−イルである請求項11に記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が（1,2）−オキサジナン−２−イルである請求項11
    に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が３（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルであ
    る請求項11に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が（3S,4S）−ジヒドロキシピロリジン−１−イルで
    ある請求項11に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12が（3R,4S）が−ジヒドロキシピロリジン−１−イル
    である請求項11に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルであり、 R12がモルホリノである請求項11に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】R1が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノで
    あり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであ
    り、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェニ
    ル基が、独立して、Ｈまたはハロによってモノ−、ジ−
    もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
    ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
    ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アル
    キル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1〜
    C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−２
    −、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、フ
    ル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピロ
    ール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、オ
    キサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（C1〜
    C2）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、−
    ４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであって、
    前記R4複素環が、場合によっては、独立して、ハロ、ト
    リフルオロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ア
    ルコキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ−もし
    くはジ−置換され、前記モノ−もしくはジ−置換基が炭
    素に結合しており、 R5がヒドロキシであり、 R6が、カルボキシまたは（C1〜C8）アルコキシカルボニ
    ルであり、 R7が、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C6）アルキルである請
    求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】炭素原子ａが（Ｓ）立体配置を有し、 炭素原子ｂが（Ｒ）立体配置を有し、 R4が、フェニル（C1〜C2）アルキル、チエン−２−イル
    （C1〜C2）アルキル、チエン−３−イル−（C1〜C2）ア
    ルキル、フル−２−イル−（C1〜C2）アルキルまたはフ
    ル−３−イル−（C1〜C2）アルキルであって、前記環
    が、独立して、Ｈまたはフルオロによってモノ−もしく
    はジ−置換されており、 R10およびR11がＨであり、 R6がカルボキシであり、 R7がＨである請求項21に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】R1が５−クロロであり、 R10およびR11がＨであり、 R4がベンジルである請求項22に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】R1が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノで
    あり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであ
    り、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェニ
    ル基が、独立して、Ｈまたはハロによってモノ−、ジ−
    もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
    ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
    ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アル
    キル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1〜
    C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−２
    −、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、フ
    ル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピロ
    ール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、オ
    キサゾール−２−、−４もしくは−５−イル（C1〜C2）
    アルキル、ピラゾール−３−、４−もしくは−５−イル
    （C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、−４−も
    しくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであって、前記R4
    複素環が、場合によっては、独立して、ハロ、トリフル
    オロメチル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
    シ、アミノまたはヒドロキシによってモノ−もしくはジ
    −置換され、前記モノ−もしくはジ−置換基が炭素に結
    合しており、 R5が、フルオロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C5）アル
    コキシ、アミノ（C1〜C4）アルコキシ、モノ−Ｎ−もし
    くはジ−N,N−（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）ア
    ルコキシ、カルボキシ（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜
    C5）アルコキシ−カルボニル（C1〜C4）アルコキシ、ベ
    ンジルオキシカルボニル（C1〜C4）アルコキシであり、 R6が、カルボキシまたは（C1〜C8）アルコキシカルボニ
    ルであり、 R7が、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C6）アルキルである請
    求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】R1が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノで
    あり、 R10およびR11が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであ
    り、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R2およびR3がＨであり、 R4がフェニル（C1〜C2）アルキルであって、前記フェニ
    ル基が、独立して、Ｈまたはハロによってモノ−、ジ−
    もしくはトリ−置換されているか、独立して、Ｈ、ハ
    ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノによ
    ってモノ−もしくはジ−置換されているか、あるいは R4が、チエン−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アル
    キル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C1〜
    C2）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C2）アルキル、イミダゾール−１−、−２
    −、−４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキル、フ
    ル−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、ピロ
    ール−２−もしくは−３−イル（C1〜C2）アルキル、オ
    キサゾール−２−、−４−もしは−５−イル−（C1〜
    C2）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５
    −イル（C1〜C2）アルキル、イソキサゾール−３−、−
    ４−もしくは−５−イル（C1〜C2）アルキルであって、
    前記R4複素環が、場合によっては、独立して、ハロ、ト
    リフルオロメチル（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、アミノまたはヒドロキシによってモノ−もしく
    はジ−置換され、前記モノ−もしくはジ−置換基が炭素
    に結合しており、 R5が、フルオロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C5）アル
    コキシ、アミノ（C1〜C4）アルコキシ、モノ−Ｎ−もし
    くはジ−N,N−（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）ア
    ルコキシ、カルボキシ（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜
    C5）アルコキシ−カルボニル（C1〜C4）アルコキシ、ベ
    ンジルオキシカルボニル（C1〜C4）アルコキシであり、 R6が、Ｃ（Ｏ）NR8R9またはＣ（Ｏ）R12であり、 R7が、Ｈ、フルオロまたは（C1〜C6）アルキルである請
    求項１に記載の化合物。
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