PL217630B1 - Pochodne azaspiroalkanów, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku - Google Patents

Pochodne azaspiroalkanów, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku

Info

Publication number
PL217630B1
PL217630B1 PL380275A PL38027504A PL217630B1 PL 217630 B1 PL217630 B1 PL 217630B1 PL 380275 A PL380275 A PL 380275A PL 38027504 A PL38027504 A PL 38027504A PL 217630 B1 PL217630 B1 PL 217630B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbonyl
azaspiro
octane
hydroxy
carboxamide
Prior art date
Application number
PL380275A
Other languages
English (en)
Other versions
PL380275A1 (pl
Inventor
Wenqing Yao
Jincong Zhuo
Meizhong Xu
Fenglei Zhang
Brian Metcalf
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of PL380275A1 publication Critical patent/PL380275A1/pl
Publication of PL217630B1 publication Critical patent/PL217630B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych azaspiroalkanów, które nadają się do leczenia chorób, stanów patologicznych i schorzeń związanych z działaniem metaloproteaz, włącznie z działaniem szedaz i adamalizyn (ADAM), kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowania.
Większość tkanek występuje w wysoce regulowanej dynamicznej równowadze, przy czym tworzy się nowa tkanka, a istniejąca tkanka jest rozkładana i eliminowana. Rozkład macierzy pozakomórkowej (ECM), włączając tkankę łączną i błony podstawne, zachodzi pod wpływem metaloproteinaz, które są uwalniane z tkanki łącznej i atakują komórki zapalne. Nadmierne nieregulowane działanie tych enzymów może powodować niepożądany rozkład tkanki, a ich aktywność jest regulowana na poziomie transkrypcji przez kontrolowane aktywowanie utajonego proenzymu i po translacji przez wewnątrzkomórkowe specyficzne czynniki hamujące, takie jak TIMP („Tissue Inhibitors of MetalloProteinase”) albo przez bardziej ogólne inhibitory proteinazy, takie jak a2-makroglobuliny.
Wiadomo, że niektóre strukturalnie pokrewne metaloproteazy (MP) odgrywają ważną rolę w rozkładzie strukturalnych białek. Te metaloproteazy zazwyczaj działają na wewnątrzkomórkową macierz i są w ten sposób związane z rozkładem i przebudową tkanki. Takie białka określa się jako metaloproteazy albo MP. Istnieje szereg różnych rodzin MP klasyfikowanych według homologii sekwencji. Niektóre rodziny znanych MP, jak również ich przykłady są opisane w znanym stanie techniki.
Takie MP obejmują macierzowe metaloproteazy (MMP), cynkowe metaloproteazy, liczne metaloproteazy związane z błoną, enzymy przekształcające TNF, enzymy przekształcające angiotensynę (ACE), dezintegryny, włącznie z ADAM (patrz Wolfsberg i inni, 131 J. Cell Bio. 275-78, 25 października 1995) oraz encefalinazy. Przykłady MP obejmują kolagenazę fibroblastów ludzkiej skóry, żelatynazę fibroblastów ludzkiej skóry, kolagenazę ludzkiej plwociny, agrekanazę i żelatynazę oraz ludzką stromelizynę. Wiadomo, że kolagenaza, stromelizyna, agrekanaza i enzymy pokrewne są istotne jako mediatory w symptomatologii licznych chorób.
Proteazy cynkowe tworzą podgrupy według pierwotnej struktury ich miejsc katalitycznych i obejmują gluzyncynę, metzyncynę, inuzyncynę, karboksypeptydazę i podgrupy DD karboksypeptydazy (Hooper NM, 1994, FEBS Lett., 354: 1-6). Podgrupa metzyncyny dzieli się dalej na seralizyny, astacyny, matryksyny i adamalizyny (Stocker W. i Bode W., 1995, Curr. Opin. Struct. Biol., 5: 383-390).
Matryksyny obejmują metaloproteazy macierzowe albo MMP. MMP tworzą rodzinę strukturalnie zbliżonych metaloproteaz zawierających cynk, które biorą udział w przebudowie i rozkładzie białek macierzy pozakomórkowej, zarówno jako części normalnych procesów fizjologicznych jak i stanów patologicznych, patrz Bode W. i inni, 1996, Adv. Exp. Med. Biol., 389: 1-11. Tkanka łączna, składniki macierzy pozakomórkowej i błony podstawne są materiałem biologicznym, który zapewnia sztywność, różnicowanie, miejsca przyłączenia i w niektórych przypadkach elastyczność wobec układów biologicznych. Składniki tkanki łącznej obejmują na przykład kolagen, elastynę, proteoglikany, fibronektynę i lamininę, tworząc rusztowanie dla wszystkich ludzkich tkanek. W normalnych warunkach procesy przebudowy i/lub naprawy tkanki łącznej są pod kontrolą i w równowadze. Utrata tej równowagi z jakiegokolwiek powodu prowadzi do szeregu stanów chorobowych. Hamowanie enzymów odpowiedzialnych za utratę równowagi zapewnia mechanizm kontrolny dla rozkładu tej tkanki i w związku z tym leczenie tych chorób. Niekontrolowany rozkład tkanki łącznej przez metaloproteazy jest cechą wielu stanów patologicznych.
Oprócz roli odgrywanej w regulowaniu macierzy pozakomórkowej, sugeruje się również, że za pośrednictwem MMP zachodzi migracja komórek zapalnych do tkanek (Moscatelli D. i Rifkin DB, 1988, Biochim. Biophys. Acta, 948: 67-85). Szereg doniesień podaje, że różne MMP mogą aktywować różne ważne białka nie-macierzowe, obejmujące cytokiny, chemokiny, integryny i peptydy przeciwbakteryjne (patrz Parks WC, 2002, J. Clin. Invest, 110: 613-4). Wiele spośród ludzkich MMP jest nadreprezentowanych w nowotworach ludzkich i związanych z rozkładem tkanki okołonowotworowej i tworzeniem przerzutów. Inną ważną funkcją niektórych MMP jest aktywowanie różnych enzymów, włącznie z innymi MMP, przez odszczepianie pro-domen z ich proteazowych domen. I tak niektóre MMP regulują aktywność innych MMP tak, że nadprodukcja jednej MMP może prowadzić do nadmiernej proteolizy macierzy pozakomórkowej przez inną. Wiadomo również, że MMP mogą rozszczepiać i w ten sposób inaktywować endogenne inhibitory innych proteinaz, takich jak elastaza (Winyard PG i inni, 1991, FEBS Letts, 279: 91-94). Inhibitory MMP mogą więc wywierać wpływ na aktywność innych destruktywnych proteinaz przez modyfikowanie poziomu ich endogennych inhibitorów. Ponadto podwyższanie lub utrzymywanie poziomu endogennych lub aplikowanych inhibitorów proteazy serynowej
PL 217 630 B1 podtrzymuje leczenie i zapobieganie w przypadku chorób, takich jak rozedma płuc, choroby płuc, choroby zapalne i choroby związane z wiekiem, takie jak napięcie i elastyczność skóry lub narządów. Tak więc MMP nie powinny być rozpatrywane wyłącznie jako proteinazy katabolizmu ECM, lecz raczej jako enzymy procesów pozakomórkowych związanych z regulowaniem sygnałów komórka-komórka i komórka-ECM.
Adamalizyny obejmują reprolizyny, metaloproteazy jadu wężowego i ADAM. ADAM (domena dezintegryny i metaloproteazy) stanowią rodzinę glikoprotein transmembrany typu I, które odgrywają ważną rolę w różnych procesach biologicznych, takich jak adhezja komórek i proteolityczne wydalanie komórkowych receptorów powierzchniowych. Człony rodziny ADAM zostały zidentyfikowane ze źródeł ssaków i niessaków, takich jak Xenopus, Drosophila i Caenorhabditis elegans. Człony tej rodziny wykazują odpowiedni model, charakteryzujący się obecnością metaloproteaz i działaniem wiążącym z receptorem integryny, oraz domenę cytoplazmową, która u wielu członów tej rodziny wykazuje miejsca wiązania dla różnych białek przewodzących sygnały. Rodzina ADAM jest związana z kontrolą fuzji błon, cytokinami, wydalaniem czynnika wzrostu i receptora czynnika wzrostu oraz migracją komórek, jak również z procesami, takimi jak rozwój mięśni, zapłodnienie, rozwój układu nerwowego i określanie przeznaczenia komórek. Brak regulacji może prowadzić do chorób i patologii. Stwierdzono, że w patologiach takich, jak niepłodność, zapalenia i rak, biorą udział człony rodziny ADAM. Patrz Wolfsberg TG i White JM, 1998, ADAM metalloproteinases; Handbook of Proteolytic Enzymes (Barrett AJ, Rawlings ND i Woessner JF wydawcy), str. 1310-1313, Academic Press, Londyn, jak również Seals DF i Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, 17: 7-30.
Niektóre specyficzne przykłady ważnych metaloproteaz ADAM obejmują enzymy przekształcające TNFa, TACE albo ADAM17, które są obecnie ważnym celem leków przeciwzapalnych (Moss ML i inni, 2001, Drug Discov. Today, 6: 417-426 i Black RA, 2002, Int. J. Biochem. Cell Biol., 34: 1-5). Inne człony tej rodziny są prawdopodobnie również dobrym celem terapeutycznym. Wiadomo, że ADAM8 jest eksponowana prawie wyłącznie w komórkach układu odpornościowego, zwłaszcza w komórkach B, monocytach, eozynofilach i granulocytach. Tak więc ADAM8 stanowi cel terapeutyczny dla ludzkich chorób na podstawie immunologicznej. ADAM15 znaleziono w mięśniach gładkich ludzkiej aorty i hodowano w komórkach śródbłonka żyły pępkowej. Podczas gdy ADAM15 nie występują w normalnych naczyniach krwionośnych, odkryto je w rozwijających się zmianach miażdżycowych (Herren B. i inni, 1997, FASEB J, 11: 173-180) i stwierdzono też ich nadmiar w chrząstkach ludzkich w przypadku zapalenia kości i stawów w porównaniu ze stanem normalnym (Bohm BB i inni, 1999, Arthritis Rheum., 42: 1946-1950). Tak więc ADAM15 może odgrywać rolę w chorobach miażdżycowych i zwyrodnieniach chrząstki. Limfocyto-specyficzna ekspresja ADAM28 sugeruje, że może wykazywać ważną funkcję immunologiczną.
Uważa się, że nadmierne wytwarzanie IgE jest głównym mediatorem odpowiedzi alergicznych. CD23, będący receptorem o niskim powinowactwie dla IgE, jest przedmiotem zależnego od metaloproteazy typu ADAM proteolitycznego uwalniania rozpuszczalnych pozakomórkowych fragmentów, które powodują nadmierne wytwarzanie IgE i wzbudzanie zapalnych cytokin (patrz Novak N. i inni, 2001, Curr. Opin. Immunol., 13: 721-726 i Mayer RJ i inni, 2002, Inflamm. Res., 51: 85-90). Podwyższony poziom rozpuszczalnego CD23 obserwuje się w astmie alergicznej, w przewlekłej białaczce B-Iimfocytowej i w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Hamowanie enzymu(ów) odpowiedzialnych za CD23 może stanowić terapeutyczne wskazanie dla leczenia różnych chorób na podstawie immunologicznej. Metaloproteazy ADAM również wydają się być odpowiedzialne za uwalnianie lub wydalanie rozpuszczalnych receptorów (na przykład CD30 i receptorów TNF), cząstek adhezyjnych (na przykład L-selektyny, ICAM-1, fibronektyny), czynników wzrostu i cytokin (na przykład ligandu Fas, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH i M-CSF) oraz receptorów czynnika wzrostu (na przykład człony rodziny EGFR, takie jak Her-2 i Her-4), które występują w patogenezie różnych typów raka (Yarden Y. i Sliwkowski MX, 2001, Nature Reviews 2: 127-137). Na przykład nadreprezentacja Her-2 występuje w 25-30% ludzkiego raka sutka i jest związana z podwyższonym ryzykiem nawrotu choroby i śmiercią (Slamon DJ i inni, 1987, Science, 235: 177-182). Ostatnio stwierdzono, że ADAM17 jest krytyczny dla regulowanego wydalania Her-4 (Rio C. i inni, 2000, J. Biol. Chem., 275: 10379-10387). Proteaza odpowiedzialna za rozszczepianie Her-2, znana jako szedaza (sheddase) Her-2, jest nieznaną MMP, która może być także członem rodziny ADAM (Codony-Servat J. i inni, 1999, Cancer Res. 59: 1196-1201). Modulowanie tego działania może więc odgrywać ważną rolę w modulowaniu ludzkich chorób. Przegląd działania szedazy (sheddase) ADAM jest zawarty w Moss ML i Lambert ΜΗ, 2002, Essays Biochem., 38: 141-153.
PL 217 630 B1
Proteazy ADAM-TS zostały zidentyfikowane jako człony rodziny ADAM. Białka te są nowe, ponieważ zawierają jedyne w swoim rodzaju składniki trombospondyny (TS) typu I dodatkowo do pewnych strukturalnie zachowanych domen innych członów rodziny ADAM. ADAM-TS odróżniają się również od ADAM brakiem bogatych w cysteinę, typu EGF, transmembran i domen cytoplazmowych. Stwierdzono też, że białka ADAM-TS są związane z szeregiem stanów patologicznych lub chorób ludzkich. Na przykład ADAMTS-1 jest genem nowotworowo-selektywnym eksponowanym w komórkach nowotworu okrężnicy i jest również białkiem związanym z zapaleniami. Stwierdzono ostatnio, że ludzki ortolog białka ADAMTS-1, znany jako METH-1, oraz odpowiednie białko METH-2 wykazują działanie przeciwnaczyniotwórcze i te albo inne człony rodziny ADAMTS mogą odgrywać ważną rolę w regulowaniu rozwoju naczyń. ADAMTS-2 występuje w normalnym rozwoju skóry. Enzym ten był długo znany jako N-proteinaza prokolagenu, proteinaza, która proteolitycznie usuwa aminopeptydy w przekształcaniu prokolagenu typu I i typu II do kolagenu i stwierdzono jego niedobór w skórze osobników z zespołem Ehlers-Danros w dziedzicznym schorzeniu tkanki łącznej typu VIIC. ADAMTS-4 i ADAMTS-11 są znane jako agrekanaza-1 i -2 ze względu na ich zdolność do rozszczepiania specyficznych miejsc w agrekanie, proteoglikanie zachowującym mechaniczne właściwości chrząstki. Postępująca degradacja i ubytek agrekanu są związane ze zwyrodnieniowymi chorobami stawów, takimi jak zapalenie kości i stawów oraz zapalne choroby stawów, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów. Dla przeglądu metaloproteaz ADAM-TS patrz Tang BL, 2001, Int. J. Biochem. Cell Biol., 33: 33-44 oraz Kaushal GP i SV Shah, 2000, J. Clin. Invest. 105: 1335-1337.
Metaloproteazy są jedną z najstarszych klas proteinaz i zostały znalezione w bakteriach, grzybach, jak również w wyższych organizmach. Wiele enzymów zawiera sekwencję HEXXH, która dostarcza dwa ligandy histydynowe dla cynku, podczas gdy trzeci ligand jest kwasem glutaminowym (termolizyna, neprilizyna, alanyloaminopeptydaza) albo histydyną (astacyna). Inne rodziny wykazują odrębny sposób wiązania atomu cynku. Metaloproteazy można więc wyodrębniać z szeregu źródeł prokariotycznych i eukariotycznych. Kwasowe metaloproteazy wyodrębnia się z szerokopasmowych wenomów jadowitego węża z rodziny Denisoma lub Agkistrodon i grzechotnika. Obojętne metaloproteazy, zwłaszcza takie, które wykazują optymalną aktywność przy obojętnej wartości pH, można wyodrębniać na przykład z Aspergillus sojae. Metaloproteazy zasadowe można wyodrębniać na przykład z Pseudomonas aeruginosa i owadziego patogenu Xenorhabdus luminescens. Hamowanie metaloproteaz bakteryjnych może prowadzić do hamowania wzrostu i stanowi strategię antybiotyczną. Hamowanie metaloproteaz związanych z wenomem węża lub toksycznością owadzią może również prowadzić do nowych strategii terapeutycznych.
Potencjalne wskazania terapeutyczne inhibitorów MP są omawiane w literaturze. Patrz na przykład opis patentowy USA nr 6500847 (Bayer Corporation), opis patentowy USA nr 6268379 (DuPont Pharmaceuticals Company), opis patentowy USA nr 5968795 (Bayer Corporation), opis patentowy USA nr 5892112 (Glycomed Incorporated and The University of Florida) oraz opis patentowy USA nr 5872152 (British Biotech Pharmaceuticals Limited). Niektóre przykłady, w których hamowanie działania metaloproteazy przynosi korzyści, to: a) zapalenie kości i stawów, b) choroby i schorzenia reumatyczne, takie jak choroby autoimmunologiczne, reumatoidalne zapalenie stawów, c) septyczne zapalenie stawów, d) rak, włącznie ze wzrostem nowotworu, przerzutami nowotworu i angiogenezą, e) choroby okołozębowe, f) owrzodzenie rogówki, naskórka lub przewodu pokarmowego (owrzodzenie w przypadku rogówki może być skutkiem oparzenia alkaliami albo w wyniku zakażenia przez Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex i wirusy krowianki), g) białkomocz, h) różne choroby sercowonaczyniowe i płucne, takie jak miażdżyca, przypadki zakrzepowe, ognisko miażdżycowe, wstrząs hemodynamiczny, niestabilna angina, restenoza, niewydolność serca, i) choroby tętniakowe aorty, serca lub mózgu, j) kontrola urodzin, k) dystrofobowe pęcherzowe oddzielanie się naskórka, I) zwyrodnieniowy ubytek chrząstki w wyniku urazowego uszkodzenia stawu, m) osteopenia i inne choroby związane z nienormalnym ubytkiem kości, obejmujące osteoporozę, n) choroba stawu tempero żuchwowego, o) choroby płucne, takie jak przewlekła czopująca choroba płuc, p) choroby demielinacyjne układu nerwowego, takie jak stwardnienie rozsiane, q) choroby metaboliczne obejmujące cukrzycę (ze zwiększoną degradacją kolagenu) i otyłość powodowaną odpornością na insulinę, zwyrodnienie plamki i cukrzycową retynopatię powodowaną przez angiogenezę, charłactwo, przedwczesne wiotczenie skóry, r) utrudnione gojenie się ran włączając oparzenia, s) owrzodzenie odleżynowe, t) ostre i przewlekłe schorzenia neurozwyrodnieniowe obejmujące udar, uszkodzenie rdzenia kręgowego i urazowe uszkodzenie mózgu, stwardnienie zanikowe boczne, mózgową amyloidową angiopatię, uszkodzenia CNS w AIDS, chorobę Parkinsona, chorobę Alzheimera,
PL 217 630 B1 chorobę Huntingtona, choroby prionowe, ciężką miastenię i dystrofię mięśni Duchenne'a, u) ból,
v) autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia i w) choroby związane z wytwarzaniem TNFa i/lub sygnałami, takie jak szeroka różnorodność chorób zapalnych i/lub immunomodulacyjnych, jak ostra gorączka reumatyczna, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, alergia, choroby okołozębowe, zapalenie wątroby, resorpcja kości, posocznica, posocznica gramujemna, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, zespół wstrząsu toksycznego, systemiczny zespół odpowiedzi zapalnej, zapalna choroba jelit obejmująca chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, reakcje Jarisch-Herxheimer, astma, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, ostra zwłóknieniowa choroba płuc, sarkoidoza płuc, alergiczne choroby układu oddechowego, krzemica, pylica płuc górnicza, uraz pęcherzyków, niewydolność wątroby, schorzenia wątroby związane z ostrym stanem zapalnym, poważne alkoholowe zapalenie wątroby, malaria obejmująca malarię Plasmodium falciparum i malarię mózgową, zastoinowa niewydolność serca, uszkodzenia na skutek choroby serca, stwardnienie tętnic obejmujące miażdżycę, choroba Alzheimera, ostre zapalenie mózgu, uraz mózgu, zapalenie trzustki obejmujące systemiczne powikłania w ostrym zapaleniu trzustki, utrudnione gojenie się ran i odpowiedzi immunologiczne w infekcjach zapalnych i raku, zespoły mielodysplastyczne, układowy liszaj rumieniowaty, żółciowa marskość wątroby, cukrzyca nie insulinozależna, martwica jelit, łuszczyca, charłactwo i anoreksja, uraz popromienny i toksyczność wskutek podania monoklonalnych przeciwciał, takich jak OKT3, reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi obejmujące niedokrwienie związane z reperfuzją i odrzucenie aloprzeszczepu w przypadku nerki, wątroby, serca i skóry, odrzucenie aloprzeszczepu płuc obejmujące przewlekłe odrzucenie aloprzeszcze pu płuc (czopujące zapalenie oskrzeli), jak również powikłania związane z całkowitą wymianą biodra, choroby zakaźne obejmujące infekcje mykobakteryjne, zapalenie opon mózgowych, zakażenie Helicobacter pylori w czasie choroby wrzodowej układu trawiennego, choroba Chaga związana z infekcją Trypanosoma cruzi, skutki działania toksyny typu Shiga w wyniku infekcji E.coli, skutki działania Esterotoksyny A w wyniku infekcji Staphylococcus, zakażenie meningokokami i zakażenia Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, wirusem cytomegalii, wirusem grypy, wirusem Sendai, wirusem zapalenia mózgu i rdzenia Theilera i wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV). Zalicza się tu też wadliwe procesy naprawcze urazów. Może to powodować niewłaściwe gojenie się ran prowadzące do słabych efektów naprawczych, zrostów i bliznowacenia. Te ostatnie defekty mogą prowadzić do zniekształceń i/lub kalectwa, jak w przypadku zrostów pooperacyjnych.
Inhibitory macierzowych metaloproteaz nadają się do stosowania w leczeniu chorób spowodowanych, przynajmniej po części, rozkładem strukturalnych białek. Chociaż wytworzono już różne takie inhibitory, to wciąż istnieje zapotrzebowanie na silne inhibitory macierzowych metaloproteaz nadające się do leczenia takich chorób.
Niespodziewanie stwierdzono, że związki według wynalazku są silnymi inhibitorami metaloproteaz.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
lub jego enancjomer, diastereomer lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
X oznacza grupę CH2NRb;
Y oznacza grupę CH2;
V oznacza grupę piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, pirydyn-1-ylową lub 3,6-dihydropirydyn-1-ylową każdą podstawioną 0-5 podstawnikami Re;
V' oznacza grupę fenylową podstawioną 0-5 podstawnikami Re;
Rb oznacza H, C(O)O(CRb'Rc')r-T lub C(O)(CRb'Rc')r-T;
Rb' i Rc' oba oznaczają H;
Re oznacza H, grupę C1-6 alkilową, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, grupę metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, fenoksy, benzyloksy, amino, (C1-4 alkilo)amino, (C2-8)dialkiloamino, C(O)O(C1-4alkilo),
CONH2, CONH(C1-4alkilo), CON(C1-4 alkilo)2, C1-6 haloalkil, fenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, benzyl lub fenetyl
PL 217 630 B1
T oznacza H, grupę C1-10-alkilową, grupę C2-10-alkenylową, grupę C2-10-alkinylową, grupę C3-13karbocyklilową, grupę heterocyklilową, w której heterocyklil zawiera co najmniej jeden heteroatom i od 2 do 7 atomów węgla; a r oznacza 0,1 lub 2
Korzystny jest określony wyżej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Rb oznacza H;
związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Rb oznacza C(O)(CRb'Rc')r-T;
związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Rb oznacza C(O)O(CRb'Rc')r-T;
związek wybrany spośród następujących:
N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenyIo)piperazyn-1-yIo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-(3,4,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan benzylu;
6-{[4-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(2-metylo-3-nitrofenylo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-metylo-4-(3-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjanofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-7-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-({4-[3-(metoksymetylo)fenylo]piperydyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
3-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)piperydyn-4-ylo]benzoesan metylu; N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-propylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-tert-butylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
4-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-3-metylobenzoesan metylu;
N-hydroksy-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
4-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)piperydyn-4-ylo]-3-metylobenzoesan metylu;
PL 217 630 B1
N-hydroksy-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[(3S)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-({3-[3-(trifluorometylo)fenylo]pirolidyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(3-chlorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(3-fluorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-fluorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-chlorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-({3-[4-(trifluorometylo)fenylo]pirolidyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-fenoksyfenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(3-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[5-(metoksymetylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-(1,4,5,6-tetrahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylo-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(5-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-cyjano-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan etylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan propylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izobutylu i
N-hydroksy-6-[(5-metylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól;
związek wybrany spośród następujących:
6-(1,4,4a,5,6,10b-heksahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-(3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pirol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[(trans)-3-metylo-4-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-fluorofenylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-((hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
7-((hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan etylu;
PL 217 630 B1
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
N-hydroksy-6-{[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
N-hydroksy-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-(1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2H-benzo[e]izoindoI-2-ilokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(2-naftylo)-pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(2-metyIofenylo)pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
5-acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(3-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-1-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-dichlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
5-formylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2,4,5-trimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-bifenyl-3-ilopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 6-{[4-(2,5-dimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 6-{[4-(2,4,5-trimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 3-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu;
6-{[4-[3-(dimetyloamino)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
3-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)piperydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu;
6-({4-[3-(dimetyloamino)fenylo]piperydyn-1-ylo}karbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3,3-dimetylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3,3-dimetylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3-(benzyloksy)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
PL 217 630 B1
6-{[4-[3-etylofenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3-(etyloksy)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-etoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-cyklopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(1,3-benzotiazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(1 -etylo-1 H-benzimidazol-6-ilo)piperydyn-1 -ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
6-{[4-(1-etylo-1 H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-1-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
N-hydroksy-6-[(3-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
PL 217 630 B1
6-{[5-(aminokarbonylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjanofenylo)-5-metylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjanofenylo)-3-metylopiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-dibenzo[b,d]furan-2-ylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktatano-7-karboksamid;
6-[(4-dibenzo[b,d]furan-2-ylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan cykloheksylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenyIo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3R)-tetrahydrofuran-3-yIu;
7-((hydroksyamino)karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan 2-metoksyetylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo)]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan propylu;
7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
N-hydroksy-6-{[4-(4-izopropylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; i (6S,7S)-N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól; związek wybrany spośród następujących:
(6S,7S)-6-(1,4,4a,5,6,10b-heksahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-6-{[4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-(3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pirol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-[(4-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-{[(trans)-3-metylo-4-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-6-{[4-(2-fluorofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-1-((hydroksyamino)karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
PL 217 630 B1 (6S,7S)-1-((hydroksyamino)karbonylo))-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan etylu;
(6S,7S)-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-{[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-1-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól;
związek wybrany spośród następujących:
(6S,7S)-N-hydroksy-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-6-(1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2H-benzo[e]izoindol-2-ilo-karbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-{[3-(2-naftylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-{[3-(2-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-5-acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-[(3-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-5-karboksylan metylu; i (6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja zawierająca wyżej określony związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego wyżej związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów, raka, schorzeń sercowo-naczyniowych, schorzeń skóry, stanów zapalnych i alergicznych oraz do wytwarzania leku do leczenia raka sutka u ssaków.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest ponadto określony wyżej związek którym jest (6S,7S)6-{[4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
(6S,7S)-1-((hydroksyamino)karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
(6S,7S)-1-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
(6S,7S)-N-hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
(6S,7S)-5-acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wykorzystując wynalazek możliwe jest leczenie chorób związanych z niepożądaną aktywnością metaloproteaz, leczenie choroby wywoływanej przez metaloproteazę u ssaków, przy czym choroba ta jest wybrana z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, schorzenia sercowonaczyniowe, schorzenia skóry, zapalenia i stany alergiczne, leczenie raka obejmującego, lecz bez ograniczenia, raka sutka, u ssaków, hamowanie zmian patologicznych zachodzących za pośrednictwem podwyższonego poziomu macierzowych metaloproteaz u ssaków, który to sposób polega na podawaniu ssakom wymagającym takiego traktowania terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku, leczenie choroby związanej z niepożądaną aktywnością enzymu przekształcającego TNF-α, leczenie choroby związanej z niepożądaną aktywnością macierzowej metaloproteazy, przy czym ta macierzowa metaloproteaza jest wybrana z grupy obejmującej MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 i MMP9 u ssaków, leczenie choroby związanej z niepożądaną aktywnością szedazy Her-2, czynnika wydalającego czynnik wzrostu albo czynnika wydalającego cytokiny u ssaków, leczenia choroby związanej z działaniem
PL 217 630 B1 szedazy Her-2 u ssaków, leczenie choroby związanej z niepożądaną aktywnością ADAM10, ADAM15 albo ADAM17 u ssaków.
Wynalazek dotyczy między innymi związków i kompozycji farmaceutycznych do leczenia stanów patologicznych związanych z działaniem metaloproteaz, takich jak nagły, nieregulowany rozkład pozakomórkowej tkanki macierzowej przez MMP obejmujących, lecz bez ograniczania, MMP12 i MMP13. Jako niektóre spośród tych stanów wymienia się reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, septyczne zapalenie stawów, owrzodzenie rogówki, naskórka lub układu trawiennego, choroby okołozębowe, białkomocz, zakrzepicę naczyń wieńcowych związaną z pękaniem płytek miażdżycowych i choroby kości. Związki według wynalazku nadają się również do leczenia raka, obejmując na przykład przerzuty nowotworowe i angiogenezę, co również wydaje się być związane z działaniem metaloproteaz. Także ze względu na to, że uszkodzenie tkanki i odpowiedź są związane z pogorszeniem stanu chorobowego, ograniczone wywołane metaloproteazą uszkodzenie tkanki w związku z podwyższonym poziomem proteinaz może przy zastosowaniu związków według wynalazku stanowić ogólnie korzystną propozycję terapeutyczną w przypadku wielu wycieńczających chorób i innych. Związki według wynalazku są więc inhibitorami enzymów przekształcających TNFa i szedaz, takich jak szedaza Her-2 i szedaza HB-EGF i inne szedazy czynnika wzrostu i cytokiny.
W różnych miejscach obecnego opisu podstawniki związków według wynalazku są przedstawione w grupach lub zakresach. Należy zaznaczyć, że wynalazek obejmuje każdorazowo indywidualne subkombinacje członów takich grup i zakresów. Na przykład określenie „C1-6-alkil” obejmuje specyficznie metyl, etyl, C3-alkil, C4-alkil, C5-alkil i C6-alkil.
W przypadku związków według wynalazku, w których podstawniki występują więcej niż raz, każdy podstawnik może stanowić różne ugrupowanie wybrane z grupy Markusha określającej ten 1 podstawnik. Na przykład, jeżeli opisuje się związek zawierający dwie grupy R1, które są równocześnie obecne w tym samym związku, to te dwie grupy R mogą oznaczać różne ugrupowania wybrane z grupy Markusha określonej dla R.
Zaznacza się dalej, że niektóre cechy wynalazku, które dla jasności są opisane w kontekście osobnych rozwiązań, mogą też występować w kombinacji w jednym rozwiązaniu. Odwrotnie, różne cechy wynalazku, które dla uproszczenia są opisane w kontekście jednego rozwiązania, mogą też występować osobno albo w dowolnych odpowiednich subkombinacjach.
Stosowane w opisie określenie „alkil” oznacza nasyconą grupę węglowodorową, która jest prosta lub rozgałęziona. Jako przykłady grup alkilowych wymienia się metyl (Me), etyl (Et), propyl (np. n-propyl i izopropyl), butyl (np. n-butyl, izobutyl, t-butyl), pentyl (np. n-pentyl, izopentyl, neopentyl) i tym podobne. Grupa alkilowa może zawierać od 1 do około 20, od 2 do około 20, od 1 do około 10, od 1 do około 8, od 1 do około 6, od 1 do około 4 albo od 1 do około 3 atomów węgla.
Stosowane w opisie określenie „alkenyl” oznacza grupę alkilową zawierającą jedno lub więcej podwójnych wiązań węgiel-węgiel. Jako przykłady grup alkenylowych wymienia się etenyl, propenyl, cykloheksenyl i tym podobne.
Stosowane w opisie określenie „alkinyl” oznacza grupę alkilową zawierającą jedno lub więcej potrójnych wiązań węgiel-węgiel. Jako przykłady grup alkinylowych wymienia się etynyl, propynyl i tym podobne.
Stosowane w opisie określenie „fluorowcoalkil” oznacza grupę alkilową zawierającą jeden lub więcej podstawników fluorowcowych. Jako przykłady grup fluorowcoalkilowych wymienia się CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 i tym podobne. Grupę alkilową, w której wszystkie atomy wodoru są zastąpione atomami fluorowca, można określać jako „perfluorowcoalkil”.
Stosowane w opisie określenie „alkilen” albo „alkilenyl” oznacza dwuwartościową grupę alkilową. Jako przykłady grup alkilenowych wymienia się metylen lub etylen.
Stosowane w opisie określenie „alkenylen” albo „alkenylenyl” oznacza dwuwartościową grupę alkenylową.
Stosowane w opisie określenie „grupy karbocyklilowe” oznacza nasycone (to jest nie zawierające wiązań podwójnych lub potrójnych) albo nienasycone (to jest zawierające jedno lub więcej wiązań podwójnych lub potrójnych) cykliczne grupy węglowodorowe. Grupy karbocyklilowe mogą być monolub policykliczne (np. zawierają 2, 3 lub 4 pierścienie skondensowane) albo spirocykliczne. Jako przykłady grup karbocyklilowych wymienia się cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, 1,3-cyklopentadienyl, cykloheksenyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl, fenyl i tym podobne. Grupy karbocyklilowe mogą być aromatyczne (np. „aryl”) albo niearomatyczne
PL 217 630 B1 (np. „cykloalkil”). W niektórych rozwiązaniach grupy karbocyklilowe mogą zawierać od około 3 do około 30 atomów węgla, około 3 do około 20, około 3 do około 10, albo około 3 do około 7 atomów węgla.
Stosowane w opisie określenie „aryl” oznacza aromatyczną grupę karbocyklilową zawierającą monocykliczne albo policykliczne (np. zawierającą 2, 3 albo 4 pierścienie skondensowane) aromatyczne grupy węglowodorowe, takie jak na przykład fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl i tym podobne. W niektórych rozwiązaniach grupy arylowe zawierają od 6 do około 20 atomów węgla.
Stosowane w opisie określenie „cykloalkil” oznacza niearomatyczne grupy karbocyklilowe zawierające cyklizowane grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe. Grupy cykloalkilowe mogą zawierać bilub policykliczne (np. zawierające 2, 3 lub 4 pierścienie skondensowane) układy pierścieniowe, jak również układy spirocykliczne. Jako przykłady grup cykloalkilowych wymienia się cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, cykloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl i tym podobne. Definicją grup cykloalkilowych objęte są również ugrupowania, które zawierają jeden lub więcej aromatycznych pierścieni skondensowanych (to jest zawierających wspólne wiązanie) z pierścieniem cykloalkilowym, na przykład benzopochodne pentanu, pentenu, heksanu i tym podobne.
Stosowane w opisie określenie „grupa heterocyklilowa” albo „heterocykl” oznacza nasyconą lub nienasyconą grupę karbocyklilową, w której jeden lub więcej tworzących pierścień atomów węgla grupy karbocyklilowej jest zastąpionych przez heteroatom, taki jak O, S albo N. Grupy heterocyklilowe mogą być aromatyczne (np. „heteroaryl”) albo niearomatyczne (np. „heterocykloalkil”). Grupy heterocyklilowe mogą też odpowiadać uwodornionym i częściowo uwodornionym grupom heteroarylowym. Grupy heterocyklilowe mogą zawierać 3-14 atomów tworzących pierścień. W niektórych rozwiązaniach grupy heterocyklilowe mogą zawierać, dodatkowo do co najmniej jednego heteroatomu, od około 1 do około 20, około 2 do około 10 albo około 2 do około 7 atomów węgla i mogą być przyłączone poprzez atom węgla albo heteroatom. W dalszych rozwiązaniach heteroatom może być utleniony (np. może występować podstawnik okso albo sulfido) albo atom azotu może być czwartorzędowany. Jako przykłady grup heterocyklilowych wymienia się grupę morfolinową, tiomorfolinową, piperazynylową, tetrahydrofuranylową, tetrahydrotienylową, 2,3-dihydrobenzofurylową, 1,3-benzodioksolową, benzo1,4-dioksanową, piperydynylową, pirolidynylową, izoksazolidynylową, izotiazolidynylową, pirazolidynylową, oksazolidynylową, tiazolidynylową, imidazolidynylową i tym podobne, jak również grupy wymienione wyżej jako „grupy heteroarylowe” i „grupy heterocykloalkilowe”. Jako dalsze przykłady wymienia się grupę pirymidynylową, fenantrydynylową, fenantrolinylową, fenazynylową, fenotiazynylową, fenoksatiinylową, fenoksazynylową, ftalazynylową, piperazynylową, piperydynylową, 3,6-dihydropirydylową, 1,2,3,6-tetrahydropirydylową, 1,2,5,6-tetrahydropirydylową, piperydonylową, 4-piperydonylową, piperonylową, sterydynylową, purynylową, piranylową, pirazynylową, pirazolidynylową, pirazolinylową, pirazolilową, pirydazynylową, pirydooksazolową, pirydoimidazolową, pirydotiazolową, pirydynylową, pirydylową, pirymidynylową, pirolidynylową, pirolinylową, 2H-pirolilową, pirolilową, tetrahydrofuranylową, tetrahydroizochinolinylową, tetrahydrochinolinylową, tetrazolilową, 6H-1,2,5-tiadiazynylową, 1,2,3-tiadiazolilową, 1,2,4-tiadiazolilową, 1,2,5-tiadiazolilową, 1,3,4-tiadiazolilową, tiantrenylową, tiazolilową, tienylową, tienotiazolilową, tienooksazolilową, tienoimidazolilową, tiofenylową, triazynylową,
1.2.3- triazolilową, 1,2,4-triazolilową, 1,2,5-triazolilową, 1,3,4-triazolilową, ksantenylową, oktahydroizochinolinylową, oksadiazolilową, 1,2,3-oksadiazolilową, 1,2,4-oksadiazolilową, 1,2,5-oksadazolilową,
1.3.4- oksadiazolilową, oksazolidynylową, oksazolilową, okszolidynylową, chinazolinylową, chinolinylową, 4H-chinolizynylową, chinoksalinylową, chinuklidynylową, akrydynylową, azocynylową, benzimidazolilową, benzofuranylową, benzotiofuranylową, benzotiofenylową, benzoksazolilową, benzotiazolilową, benzotriazolilową, benzotetrazolilową, benzizoksazolilową, benzizotiazolilową, benzimidazolinylową, metylenodioksyfenylową, morfolinylową, naftyrydynylową, dekahydrochinolinylową, 2H,6H-1,5,2-ditiazynylową, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranową, furanylową, furazanylową, karbazolilową, 4aH-karbazolilową, karbolinylową, chromanylową, chromenylową, cynnolinylową, imidazolidynylową, imidazolinylową, imidazolilową, 1H-indazolilową, indolenylową, indolinylową, indolizynylową, indolilową, 3H-indolilową, izobenzofuranylową, izochromanylową, izoindazolilową, izoindolinylową, izoindolilową, izochinolinylową, izotiazolilową i izoksazolilową. Dalsze przykłady grup heterocyklicznych obejmują grupę azetydyn-1-ylową, 2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilową, piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, izochinol-2-ilową, pirydyn-1-ylową, 3,6-dihydropirydyn-1-ylową, 2,3-dihydroindol-1-ilową, 1,3,4,9-tetrahydrokarbolin-2-ylową, tieno[2,3-c]pirydyn-6-ylową, 3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pirazyno[1,2-a]indol-2-ilową, 1,2,4,4a,5,6-heksahydropirazyno[1,2-a]chinolin-3-ylową, pirazyno[1,2-a]chinolin14
PL 217 630 B1
3-ylową, diazepan-1-ylową, 1,4,5,6-tetrahydro-2H-benzo[f]izochinolin-3-ylową, 1,4,4a,5,6,10b-heksahydro-2H-benzo[f]izochinolin-3-ylową, 3,3a,8,8a-tetrahydro-1H-2-azacyklopenta[a]inden-2-ylową i 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-1-ylową, azepan-1-ylową. Objęte są również pierścienie skondensowane i związki spiro zawierające na przykład powyższe grupy heterocykliczne.
Stosowane w opisie określenie „grupy heteroarylowe” oznaczają aromatyczne grupy heterocyklilowe i obejmują monocykliczne i policykliczne (np. zawierające 2, 3 albo 4 pierścienie skondensowane) aromatyczne grupy węglowodorowe zawierające jako człon pierścienia co najmniej jeden heteroatom, taki jak siarka, tlen albo azot. Grupy heteroarylowe obejmują, bez ograniczania, grupę pirydylową, pirymidynylową, pirazynylową, pirydazynylową, triazynylową, furylową, chinolilową, izochinolilową, tienylową, imidazolilową, tiazolilową, indolilową, pirylową, oksazolilową, benzofurylową, benzotienylową, benzotiazolilową, izoksazolilową, pirazolilową, triazolilową, tetrazolilową, indazolilową, 1,2,4-tiadiazolilową, izotiazolilową, benzotienylową, purynylową, karbazolilową, benzimidazolilową, indolinylową i tym podobne. W niektórych rozwiązaniach grupy heteroarylowe zawierają od 1 do około 20 atomów węgla, a w dalszych rozwiązaniach od około 3 do około 20 atomów węgla. W niektórych rozwiązaniach grupy heteroarylowe zawierają od 3 do około 14, 3 do około 7 albo 5 do 6 atomów tworzących pierścień. W niektórych rozwiązaniach grupy heteroarylowe zawierają 1 do około 4, 1 do około 3 albo 1 do 2 heteroatomów.
Stosowane w opisie określenie „heterocykloalkil” oznacza niearomatyczne grupy heterocyklilowe obejmujące cyklizowane grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe, w których jeden lub więcej tworzących pierścień atomów węgla jest zastąpionych przez heteroatom, taki jak O, N albo S. Jako przykłady grup heterocykloalkilowych wymienia się grupę mortolinową, tiomorfolinową, piperazynylową, tetrahydrofuranylową, tetrahydrotienylową, 2,3-dihydrobenzofurylową, 1,3-benzodioksolową, benzo1,4-dioksanową, piperydynylową, pirolidynylową, izoksazolidynylową, izotiazolidynylową, pirazolidynylową, oksazolidynylową, tiazolidynylową, imidazolidynylową i tym podobne. Definicją grup heterocykloalkilowych objęte są również ugrupowania, które zawierają jeden lub więcej aromatycznych pierścieni skondensowanych (to jest mających wspólne wiązanie) z niearomatycznymi pierścieniami heterocyklicznymi, na przykład grupa ftalimidylowa, naftalimidylowa i benzopochodne heterocykIi, takie jak grupa indolenowa i izoindolenowa. W niektórych rozwiązaniach grupy heterocykloalkilowe zawierają od 1 do około 20 atomów węgla, a w innych rozwiązaniach od około 3 do około 20 atomów węgla. W niektórych rozwiązaniach grupy heterocykloalkilowe zawierają 3 do około 14, 3 do około 7 albo 5 do 6 atomów tworzących pierścień. W niektórych rozwiązaniach grupy heterocykloalkilowe zawierają 1 do około 4, 1 do około 3 albo 1 do 2 heteroatomów. W niektórych rozwiązaniach grupy heterocykloalkilowe zawierają 0 do 3 podwójnych wiązań. W niektórych rozwiązaniach grupy heterocykloalkilowe zawierają 0 do 2 potrójnych wiązań.
Stosowane w opisie określenie „fluorowco” albo „fluorowiec” obejmuje fluor, chlor, brom i jod.
Stosowane w opisie określenie „grupa alkoksylowa” oznacza grupę -O-alkilową. Jako przykłady grup alkoksylowych wymienia się grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową (np. grupę n-propoksylową i izopropoksylową), t-butoksylową i tym podobne.
Stosowane w opisie określenie „grupa aryloksylowa” oznacza grupę -O-arylową. Jako przykład grupy aryloksylowej wymienia się grupę fenoksylową.
Stosowane w opisie określenie „grupa fluorowco-alkoksylowa” oznacza grupę -O-fluorowcoalkilową. Jako przykład grupy fluorowcoalkoksylowej wymienia się grupę OCF3.
Stosowane w opisie określenie „grupa karbocyklilo-alkilowa” oznacza grupę alkilową podstawioną przez grupę karbocyklilową. Grupy karbocykliloalkilowe obejmują „grupy aralkilowe” (grupa alkilowa podstawiona przez grupę arylową („aryloalkil”)) i „grupy cykloalkiloalkilowe” (grupa alkilowa podstawiona przez grupę cykloalkilową). W niektórych rozwiązaniach grupy karbocykliloalkilowe zawierają 4 do 24 atomów węgla.
Stosowane w opisie określenie „grupa heterocykliloalkilowa” oznacza grupę alkilową podstawioną przez grupę heterokarbocyklilową. Grupy heterokarbocykliloalkilowe obejmują „grupy heteroaryloalkilowe” (grupa alkilowa podstawiona przez grupę heteroarylową) i „grupy heterocykloalkiloalkilowe” (grupa alkilowa podstawiona przez grupę heterocykloalkilową). W niektórych rozwiązaniach grupy heterocykliloalkilowe zawierają 3 do 24 atomów węgla dodatkowo do co najmniej jednego heteroatomu tworzącego pierścień.
Stosowane w opisie określenie „grupa aminowa” oznacza grupę NH2-. „Grupa alkiloaminowa” oznacza grupę aminową podstawioną przez grupę alkilową, a „grupa dialkiloaminowa” oznacza grupę aminową podstawioną przez dwie grupy alkilowe.
PL 217 630 B1
Stosowane w opisie określenie „grupa aminokarbonylowa” oznacza grupę CONH2.
Stosowane w opisie określenie „grupa alkiloaminokarbonylowa” oznacza grupę CONH(alkilową).
Stosowane w opisie określenie „grupa alkiloaminokarbonylowa” oznacza grupę CON(alkilową)2.
Stosowane w opisie określenie „karboksy” albo „karboksyl” oznacza grupę COOH.
Stosowane w opisie określenie „ester alkilowy grupy karboksylowej” oznacza grupę COO-alkilową.
Stosowane w opisie określenie „ester arylowy grupy karboksylowej” oznacza grupę COO-arylową.
Stosowane w opisie określenie „grupa hydroksylowa” oznacza grupę OH.
Stosowane w opisie określenie „grupa merkapto” oznacza grupę SH.
Stosowane w opisie określenie „grupa sulfinylowa” oznacza grupę SO.
Stosowane w opisie określenie „grupa sulfonylowa” oznacza grupę SO2.
Stosowane w opisie określenie „grupa aminosulfonylowa” oznacza grupę SO2NH2.
Stosowane w opisie określenie „grupa alkiloaminosulfonylowa” oznacza grupę SO2NH(alkilową).
Stosowane w opisie określenie „grupa dialkiloaminosulfonylowa” oznacza grupę SO2N(alkilową)2.
Stosowane w opisie określenie „grupa arylosulfonylowa” oznacza grupę SO2-arylową.
Stosowane w opisie określenie „grupa arylosulfinylowa” oznacza grupę SO-arylową.
Stosowane w opisie określenie „grupa alkilosulfonylowa” oznacza grupę SO2-alkilową.
Stosowane w opisie określenie „grupa alkilosulfinylowa” oznacza grupę SO-alkilową.
Stosowane w opisie określenie „ich kombinacje” oznacza połączenie dwóch lub więcej ugrupowań podanych dla danego podstawnika. Na przykład wyrażenie „CH2, NH, CO i ich kombinacje” obejmuje grupy CH2NH, CH2CO, CONH, CH2NHCO i inne trwałe kombinacje.
Jeśli nie podano inaczej, związki określone powyższym wzorem obejmują ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, enancjomery i diastereomery.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza sole związków czynnych, które wytwarza się z względnie nietoksycznymi kwasami lub zasadami, w zależności od poszczególnych podstawników występujących w opisanych związkach. Jeżeli związki według wynalazku zawierają funkcje względnie kwasowe, to można otrzymywać sole addycyjne z zasadami drogą kontaktowania obojętnej formy takich związków z dostateczną ilością żądanej zasady, samej albo w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku. Jako przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami wymienia się sole sodu, potasu, wapnia, amonu, organiczne sole z aminami albo sole magnezu, albo podobne sole. Jeżeli związki według wynalazku zawierają funkcje względnie zasadowe, to można otrzymywać sole addycyjne z kwasami drogą kontaktowania obojętnej formy takich związków z dostateczną ilością żądanego kwasu, samego albo w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku. Jako przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wymienia się sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, azotowy, węglowy, fosforowy, częściowo zobojętnione kwasy fosforowe, kwas siarkowy, częściowo zobojętniony kwas siarkowy, kwas jodowodorowy albo kwasy fosforawe, jak również sole pochodzące od względnie nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, izomasłowy, maleinowy, malonowy, benzoesowy, bursztynowy, suberynowy, fumarowy, migdałowy, ftalowy, benzenosulfonowy, p-tolilosulfonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy i tym podobne. Wymienia się również sole aminokwasów, takie jak arginiany i tym podobne i sole kwasów organicznych, takich jak kwas glukuronowy albo galakturonowy i tym podobne. Niektóre specyficzne związki według wynalazku mogą zawierać funkcje zarówno zasadowe jak i kwasowe, co pozwala na przeprowadzanie tych związków w sole addycyjne z zasadami albo z kwasami.
Obojętne postacie związków według wynalazku można uzyskiwać drogą kontaktowania soli z zasadą lub kwasem i wyodrębniania podstawowego związku w sposób konwencjonalny. Podstawowa postać związku różni się od postaci różnych soli pod względem pewnych właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, lecz poza tym sole są równoważne wobec formy podstawowej związku dla celów niniejszego wynalazku.
Jak wyżej podano, niektóre związki według wynalazku zawierają chiralne albo asymetryczne atomy węgla (centra optyczne) albo wiązania podwójne. Należy zaznaczyć, że racematy, diastereomery, izomery geometryczne i poszczególne izomery optyczne są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki według wynalazku mogą również obejmować wszelkie izotopy atomów występujących w związkach pośrednich lub końcowych. Izotopy obejmują atomy o tej samej liczbie atomowej, lecz różnych liczbach masowych. Na przykład izotopy wodoru obejmują tryt i deuter.
PL 217 630 B1
Związki według wynalazku mogą też obejmować postacie tautomeryczne, takie jak tautomery keto-enolowe. Postacie tautomeryczne mogą być w równowadze albo mogą być sterycznie zablokowane w jednej postaci przez odpowiednie podstawienie.
Niektóre związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatu, jak również jako solwaty, włączając hydraty. Na ogół postacie solwatów są równoważne wobec postaci niesolwatów. Niektóre związki według wynalazku mogą występować w wielu postaciach krystalicznych albo w formach bezpostaciowych. Zazwyczaj wszystkie postacie fizyczne są równoważne pod względem zastosowania rozważanego w niniejszym wynalazku i są objęte zakresem wynalazku.
Oprócz postaci soli związki, mogą występować w postaci proleków. Proleki opisanych tu związków są to związki, które łatwo ulegają przemianom chemicznym w warunkach fizjologicznych z utworzeniem związków według wynalazku. Ponadto proleki można przeprowadzać w związki według wynalazku drogą metod chemicznych lub biochemicznych w środowisku ex vivo. Na przykład proleki można powoli przeprowadzać w związki według wynalazku, gdy umieszcza się je w zbiorniku preparatu przezskórnego wraz z odpowiednim enzymem lub odczynnikiem chemicznym.
W niektórych rozwiązaniach wynalazek obejmuje związki wybrane spośród następujących związków:
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-({4-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-chlorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-chinolin-2-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-chinolin-4-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylochinolin-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-fenyloetylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-pirydyn-4-ylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-(3,4-dihydroizochinolin-2(1H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-(4,7-dihydrotieno[2,3-c]pirydyn-6(5H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3-benzylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-pirydyn-4-yloetylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-({4-[5-(trifluorometylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
PL 217 630 B1
N-hydroksy-5-metylo-6-({4-[3-(trifluorometylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(pirydyn-2-ylometylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(pirydyn-4-ylometylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(pirydyn-3-ylometylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metyIo-6-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-karbolin-2-ylokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(9-metylo-1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-karbolin-2-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-fluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-chlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N(7)-hydroksy-N(6),5-dimetylo-N(6)-(3-fenylopropylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N(7)-hydroksy-N(6)-izobutylo-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N(7)-hydroksy-N(6)-izobutylo-N(6),5-dimetylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N(7)-hydroksy-5-metylo-N(6)-(2-fenoksyetylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N(7)-hydroksy-N(6)-[2-(4-metoksyfenylo)-etylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N(7)-hydroksy-5-metylo-N(6)-(4-fenylobutylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N(7)-hydroksy-5-metylo-N(6)-[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-propylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(10a)-3,4,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)-ilokarbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
(5,6-trans)-N-hydroksy-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksamid;
(5,6-trans)-N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid;
(5,6-trans)-N-hydroksy-5-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-spiro[2.5]oktano-6-karboksamid;
(5,6-trans)-N-hydroksy-5-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksamid;
(5,6-trans)-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid;
N-hydroksy-6-(3,4,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6- (1,2,4,4a,5,6-heksahydro-3H-pirazyno[1,2-a]chinolin-3-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7- [(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]-oktano-5-karboksylan metylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]-oktano-5-karboksylan benzylu;
PL 217 630 B1
N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-6-[(4-fenylo-3,6-d ihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[3-(2-fenyloetylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3-(aminokarbonylo)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(2-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(2-metylo-3-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-(3',6'-dihydro-3,4'-bipirydyn-1'(2'H)-ylokarbonyIo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N(7)-hydroksy-N(6)-(4-metoksyfenylo)-N(6)-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-chlorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-fenylo-1,4-diazepan-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-metylo-4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(3-fenylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-izobutyrylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
N(7)-hydroksy-5-metylo-N(6)-{4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
N(7)-hydroksy-N(6)-{4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid;
6-{[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-7-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-({4-[3-(metoksymetylo)-fenylo]-piperydyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
3-[1-({7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-piperydyn-4-ylo]-benzoesan metylu;
6-[(3-cykloheksylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-propylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
PL 217 630 B1
N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-t-butylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-pirydyn-4-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3-benzylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(5-metoksy-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-({5-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo}-karbonylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-({5-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[5-(benzyloksy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-(1,3-dihydro-1'H-spiro[indeno-2,4'-piperydyn]-1'-ylo-karbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
4-[1-({7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-3-metyIobenzoesan metylu;
N-hydroksy-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-etylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
4-[1-({7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-piperydyn-4-ylo]-3-metylobenzoesan metylu;
6-{[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[(3S)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-({3-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-pirolidyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(3-chlorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(3-fluorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-fluorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-chlorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-({3-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-pirolidyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-metoksyfenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(4-fenoksyfenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[3-(3-metoksyfenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(3-pirydyn-4-ylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[5-(metoksymetylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-(1,4,5,6-tetrahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(5-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
PL 217 630 B1
N-hydroksy-6-{[4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-cyjano-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydro-pirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-5-karboksylan etylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]-oktano-5-karboksylan propylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]-oktano-5-karboksylan izopropylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]-oktano-5-karboksylan izobutylu i
N-hydroksy-6-[(5-metylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid.
Związki według wynalazku obejmują ponadto:
6-(1,4,4a,5,6,10b-heksahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-(3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pirol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-t-butylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(4-etylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[(trans)-3-metylo-4-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-fluorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-((hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
7-((hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan etylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
N-hydroksy-6-[(4-pirazyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(4-chinolin-2-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
N-hydroksy-6-[(3-pirydyn-3-ylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(3-pirydyn-2-ylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(3-fenyloazetydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(3-fenyloazetydyn-1-ylo)-karbonylo]-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-(1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2H-benzo[e]izoindol-2-ilo-karbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(2-naftylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
PL 217 630 B1
N-hydroksy-6-{[4-(2-tienylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(3-tienylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(2-tienylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(2-tienylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(2-metylofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
5- acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenyIo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-tienylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-[(3-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(3-tienylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6- {[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-dichlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3,5-bis-(trifluorometylo)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
5- formylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6- {[4-(3,5-difluorofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 6-{[4-(2,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2,4,5-trimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-bifenyl-3-ilopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2,5-dimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2,4,5-trimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
3-[1-({7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu;
6-[(5-fenylo-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3-(dimetyloamino)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
3-[1-({7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-piperydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu;
6-[(5-fenyloazepan-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-({4-[3-(dimetyloamino)-fenylo]-piperydyn-1-ylo}-karbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3,3-dimetylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(3,3-dimetylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
PL 217 630 B1
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
N-hydroksy-5-metylo-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3-(benzyloksy)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3-etylofenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-[3-(etyloksy)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-etylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-etoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3-cyklopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-etyIofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(1,3-benzotiazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
PL 217 630 B1
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo)-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
N-hydroksy-6-[(3-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 6-{[5-(aminokarbonylo)-4-fenylo-3,6-d ihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjanofenylo)-5-metylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(4-cyjanofenylo)-3-metylopiperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-dibenzo[b,d]furan-2-ylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-[(4-dibenzo[b,d]furan-2-ylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6-{[4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
6- {[4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
7- [(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan cykloheksylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
N-hydroksy-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-5-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid;
N-hydroksy-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid; N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid; 7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3R)-tetrahydrofuran-3-ylu;
7-((hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro(2,5)oktano-5-karboksylan 2-metoksyetylu;
PL 217 630 B1
N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-(fenylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo)]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan propylu;
7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-1-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
N-hydroksy-6-{[4-(4-izopropylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid i
6-{[4-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid.
W niektórych rozwiązaniach związki według wynalazku obejmują: hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-m-tolilopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-fenylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-o-tolilopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-chlorofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-fenylopiperydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyno-1-karbonylo)-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-chinolin-2-ylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-chinolin-4-ylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(2-metylochinolin-4-ylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-fenyloetylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipirydynylo-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(4-nitrofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-fenoksypiperydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karbonylo)-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4,7-dihydro-5H-tieno[2,3-c]pirydyno-6-karbonylo)-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
PL 217 630 B1 hydroksyamid kwasu 6-(3-benzylopirolidyno-1-karbonylo)-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-pirydyn-2-ylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(2-pirydyn-4-yloetylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(5-trifluorometylopirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(3-trifluorometylopirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-([1,4']bipiperydynylo-1'-karbonylo)-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-pirydyn-2-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-pirydyn-4-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-pirydyn-3-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(4-o-tolilo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-m-tolilopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(1,3,4,9-tetrahydro-β-karbolino-2-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(9-metylo-1,3,4,9-tetrahydro-β-karbolino-2-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-fluorofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-chlorofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
6-[metylo-(3-fenylopropylo)-amid 7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego;
6-(izobutyloamid)-7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego; hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[4-(2-nitrofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
6-(izobutylometyloamid) 7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego;
6-[(2-fenoksyetylo)-amid] 7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego; 6-{[2-(4-metoksyfenylo)-etylo]-amid} 7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego;
6-[(4-fenylobutylo)-amid] 7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego;
6-{[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-propylo]-amid} 7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pirazyno[1,2-a]indolo-2-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-spiro[2.5]oktano-6-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-m-tolilopiperazyno-1-karbonylo)-spiro[2.5]oktano-5-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-(4-fenylo-3,6-dinydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-spiro[2.5]oktano-6-karboksylowego;
PL 217 630 B1 hydroksyamid kwasu 5-(4-m-tolilopiperazyno-1-karbonylo)-spiro[2.5]oktano-6-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-spiro[2.5]oktano-5-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pirazyno[1,2-a]indolo-2-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(1,2,4,4a,5,6-heksahydropirazyno[1,2-a]chinolino-3-karbonylo)-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 7-hydroksykarbamoilo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylowego;
ester benzylowy kwasu 7-hydroksykarbamoilo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metanosulfonylo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[3-(3-metoksyfenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-(3-fenyloetylopirolidyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-metoksyfenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-karbamoilofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-metoksyfenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-metylo-3-nitrofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipirydynylo-1'-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
6-[(4-metoksyfenylo)-metyloamid] 7-hydroksyamidu kwasu 5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-metoksyfenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-chlorofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-fenylo-[1,4]diazepano-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3-metylo-4-m-tolilopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-metoksyfenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3-fenylopirolidyno-1-karbonylo)-spiro[2.5]oktano-5-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-izobutyrylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
6-{[4-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-fenylo]-amid} 7-hydroksyamidu kwasu 5-metylo-5-azaspiro[2.5]-oktano-6,7-dikarboksylowego;
6-{[4-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-fenylo]-amid} 7-hydroksyamidu kwasu 5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 7-(4-fenylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-fenylopiperydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-fenylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-metoksymetylofenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 3-[1-(7-hydroksykarbamoilo-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karbonylo)-piperydyn-4-ylo]benzoesowego;
PL 217 630 B1 hydroksyamid kwasu 6-(3-cykloheksylopirolidyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego; hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-izopropylofenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-propylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-etylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-etylofenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-izopropoksyfenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-m-tolilo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-t-butylofenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-pirydyn-4-ylopiperazyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego; hydroksyamid kwasu 6-(3-benzylopiperydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego; hydroksyamid kwasu 6-(5-metoksy-2,3-dihydroindolo-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[5-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-2,3-dihydroindolo-1-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 5-metylo-6-[5-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-2,3-dihydroindolo-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(5-benzyloksy-2,3-dihydroindolo-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2,2-spiroindanopiperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-izopropoksyfenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[1-(7-hydroksykarbamoilo-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-3-metylo-benzoesowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2-etylofenylo)-piperydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 4-[1-(7-hydroksykarbamoilo-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karbonylo)-piperydyn-4-ylo]-3-metylo-benzoesowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3-fenylopirolidyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego; hydroksyamid kwasu 6-(3-fenylopirolidyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego; hydroksyamid kwasu 6-[3-(3-trifluorometylofenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[3-(3-chlorofenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[3-(3-fluorofenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[3-(4-fluorofenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
PL 217 630 B1 hydroksyamid kwasu 6-[3-(4-chlorofenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[3-(4-trifluorometylofenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[3-(4-metoksyfenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[3-(4-fenoksyfenylo)-pirolidyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-metoksyfenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(3-pirydyn-4-ylopirolidyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(5-metoksymetylo-4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(1,4,5,6-tetrahydro-2H-benzo[f]izochinolino-3-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-m-tolilopiperydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(5-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-[4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 6-(4-cyjano-4-fenylopiperydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 7-hydroksykarbamoilo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksyIowego;
ester propylowy kwasu 7-hydroksykarbamoilo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylowego;
ester izopropylowy kwasu 7-hydroksykarbamoilo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylowego;
ester izobutylowy kwasu 7-hydroksykarbamoilo-6-(4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylowego i hydroksyamid kwasu 6-(5-metylo-4-fenylo-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego.
Nowe związki według wynalazku można wytwarzać różnymi metodami znanymi fachowcom z dziedziny syntezy organicznej. Związki według wynalazku można otrzymywać, stosując sposoby niżej opisane wraz z metodami znanymi w dziedzinie syntezy chemii organicznej albo ich wariacjami, jak to jest znane fachowcom.
Związki według wynalazku można wytwarzać z łatwo dostępnych substancji wyjściowych, stosując ogólne metody i sposoby postępowania. Należy zaznaczyć, że jeżeli podane są typowe lub korzystne warunki procesu (to jest temperatura reakcji, czas, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienie itp.), to można też stosować inne warunki procesu, jeśli nie podano inaczej. Optymalne warunki reakcji mogą się zmieniać wraz z konkretnymi stosowanymi reagentami lub rozpuszczalnikami, lecz warunki te mogą być określane przez fachowców za pomocą rutynowych sposobów optymalizacji.
Sposoby tu opisane można monitorować za pomocą odpowiednich znanych metod. Na przykład tworzenie produktu można monitorować za pomocą metod spektroskopowych, takich jak spektrosko1 13 pia magnetycznego rezonansu jądrowego (np. 1H albo 13C), spektroskopia w podczerwieni, spektrofotometria (np. UV) albo spektrometria masowa, albo drogą chromatografii, takiej jak ciśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) albo chromatografia cienkowarstwowa.
Wytwarzanie związków może obejmować ochronę i usuwanie ochrony różnych grup chemicznych. Konieczność stosowania ochrony i usuwania ochrony oraz wybór odpowiednich grup ochronnych może być łatwo określona przez fachowców. Opis chemii grup ochronnych można znaleźć na
PL 217 630 B1 przykład w Green i inni, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, Wiley & Sons, 1991, co włącza się tu jako odnośnik.
Opisane tu procesy można prowadzić w odpowiednich rozpuszczalnikach, które mogą być łatwo dobierane przez fachowców. Odpowiednie rozpuszczalniki mogą być zasadniczo obojętne wobec substancji wyjściowych (reagentów), związków pośrednich albo produktów w temperaturze, w której przebiegają reakcje, to jest w temperaturze, która może mieścić się w zakresie od temperatury krzepnięcia rozpuszczalnika do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Daną reakcję można prowadzić w jednym rozpuszczalniku albo w mieszaninie więcej niż jednego rozpuszczalnika. W zależności od konkretnego etapu reakcji można dobierać odpowiednie rozpuszczalniki dla każdego etapu reakcji.
Nowe związki według wynalazku można wytwarzać, stosując niżej opisane ścieżki reakcji i techniki reakcyjne.
Szereg związków o wzorze 12 wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 1 (gdzie R1 i R2 we wzorach 10-12 oraz R3 i R4 we wzorach 11-12 odpowiadają odpowiednim podstawnikom, które dają związki według wynalazku). H-Asp(OtButyl)-OH traktuje się bromkiem benzylu i DBU w toluenie, otrzymując związek 2, który poddaje się reakcji ze związkiem 3 w celu otrzymania związku 4. N-alkilowany produkt traktuje się następnie NaI w acetonie, otrzymując odpowiedni jodek, który cyklizuje się, stosując LiHMDS w THF i otrzymuje się żądany produkt 6. Benzylową grupę ochronną przeprowadza się w Cbz, otrzymując związek 7. Cyklopropanowanie związku 7 prowadzi się przez traktowanie diazometanem i Pd(OAc)2, otrzymując żądany produkt 8. Grupy Cbz i Bn związku 8 usuwa się drogą uwodorniania, otrzymując kwas 9. Uzyskany kwas sprzęga się z aminą, tworząc standardowe wiązanie amidowe i otrzymuje się związek 10. W wyniku redukującego aminowania związku 10 za pomocą aldehydu lub ketonu otrzymuje się związek 11. Grupę t-butylową usuwa się drogą traktowania TFA w chlorku metylenu i następnie prowadzi się bezpośrednie sprzęganie z hydroksyloaminą, otrzymując końcowy związek 12.
Schemat 1
PL 217 630 B1
Związki o wzorze 7 można też wytwarzać, stosując drogę przedstawioną na Schemacie 2. Zarówno grupę aminową jak i karboksylową w H-Asp(OtButyl)-OH chroni się za pomocą grup benzylowych, uzyskując aminokwas 13 chroniony trzema grupami benzylowymi. Uzyskany związek traktuje się następnie KHMDS, po czym prowadzi się allilowanie, otrzymując produkt sprzęgania 14. W wyniku dihydroksylowania związku 14 otrzymuje się 1,2-diol o wzorze 15. Następnie pierwszorzędowy alkohol przeprowadza się w odpowiedni mesylan, po czym prowadzi się uwodornianie, otrzymując odpowiedni cyklizowany produkt 17. Grupę aminową i karboksylową związku 17 ponownie chroni się odpowiednio za pomocą Cbz i grupy benzylowej. W wyniku utleniania Swerna związku 18 otrzymuje się keton 19. Przy użyciu reakcji Wittiga związek 19 przeprowadza się w olefinę 7.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze 20 przedstawia schemat 3 (gdzie R1 i R2 we wzorach 20 i 27 odpowiadają odpowiednim podstawnikom, które dają związki według wynalazku). W wyniku reakcji Dielsa-Aldera związku 21 i 22 otrzymuje się związek 23. Eter TMS poddaje się hydrolizie do odpowiedniego ketonu 24. Keton następnie przeprowadza się w olefinę 25. W wyniku cyklopropanowania prowadzonego w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie 1 otrzymuje się kluczowy związek pośredni 26. Ester etylowy przeprowadza się bezpośrednio w amid 27. Usuwa się grupę t-butylową związku 27, otrzymując kwas. Uzyskany kwas przeprowadza się w końcowy produkt 20 w warunkach konwencjonalnych.
PL 217 630 B1
Można też, jak przedstawiono na schemacie 4 (gdzie R1 i R2 we wzorach 28 i 29 odpowiadają odpowiednim podstawnikom, które dają związki według wynalazku), grupę t-butylową w związku 26 usuwać najpierw, a następnie prowadzić konwencjonalne sprzęganie, otrzymując amid 28. W wyniku zasadowej hydrolizy związku 28 w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (refluks) otrzymuje się kwas i kwas ten przeprowadza się w końcowy związek 29, stosując konwencjonalne warunki sprzęgania.
Związki o ogólnym wzorze 30 można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 5 (gdzie R1 i R2 we wzorach 30 i 32 odpowiadają odpowiednim podstawnikom, które dają związki według wynalazku). Keton 24 przeprowadza się w odpowiedni ditioketal 31. Grupę estru etylowego poddaje się hydrolizie do kwasu i następnie prowadzi się sprzęganie z aminą, otrzymując amid 32. Postę32
PL 217 630 B1 pując analogicznie do sposobu opisanego w schemacie 3, związek 32 przeprowadza się w związek końcowy 30.
Szereg związków o wzorze 33 i 34 można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 6 (gdzie R1 i R2 we wzorach 33 i 34 odpowiadają odpowiednim podstawnikom, które dają związki według wynalazku). Keton 24 traktuje się allilotrimetylosilanem w obecności TiCl4 i otrzymuje się związek 35. W wyniku traktowania borowodorkiem i następnie przez utlenianie otrzymuje się alkohol pierwszorzędowy 36. Alkohol pierwszorzędowy aktywuje się i cyklizuje do odpowiedniego tetrahydrofuranu 37. Związek 37 przeprowadza się w amid i na koniec w kwas hydroksamowy 33 albo 34 w sposób wyżej opisany.
Szereg związków o wzorze 38 albo 39 wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 7 (gdzie R1 i R2 we wzorach 38 i 39 odpowiadają odpowiednim podstawnikom, które dają związki wePL 217 630 B1 dług wynalazku). Alkohol pierwszorzędowy 36 utlenia się i przeprowadza się w olefinę. W wyniku działania borowodorkiem i utleniania otrzymuje się diol 40. Po cyklizacji prowadzonej w sposób wyżej opisany otrzymuje się związki 38 lub 39.
Szereg związków o wzorze 41 wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 8 (gdzie R1 i R2 we wzorze 41 odpowiadają odpowiednim podstawnikom, które dają związki według wynalazku). Olefinę traktuje się MCPBA, otrzymując epoksyd 42. Epoksyd traktuje się aminą, uzyskując produkt otwarcia pierścienia 43. Następnie aminoalkohol cyklizuje się do spiro-karbaminianu 44. Związek 44 przeprowadza się w amid i na koniec w kwas hydroksamowy 41 w sposób wyżej opisany.
Szereg 4-arylo-1 ,2,3,6-tetrahydropirydyn o wzorze 45 i 4-arylopiperydyn o wzorze 46 można wytwarzać według schematu 9. Na przykład w wyniku katalizowanego palladem sprzęgania Suzuki estru t-butylowego kwasu 4-trifluorometanosulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego z kwasem boronowym można otrzymywać związki o wzorze 48, stosując sposób konwencjonalny (np. Y. Deng, L. Gong, A Mi, H. Liu, Y. Jiang, Synthesis, 2003, 337-339). Grupy ochronne Boc można
PL 217 630 B1 usuwać drogą traktowania odpowiedniej aminy za pomocą TFA albo HCl. Stosując konwencjonalny sposób uwodorniania, 4-arylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę można przeprowadzać w odpowiednią 4-arylopiperydynę.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w dalej podanych przykładach, które nie ograniczają go w żadnej mierze.
Stosowane reagenty i rozpuszczalniki można uzyskać ze źródeł handlowych, takich jak Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Wyniki spektrometrii masowej podane są jako stosunek masy do ładunku, po czym podaje się względne występowanie każdego jonu (w nawiasach). W tabelach podaje się pojedynczą wartość m/e dla M+H (albo, jak podano, M-H) jonu zawierającego najczęściej występujące izotopy atomowe. Modele izotopów odpowiadają przewidywanemu wzorowi we wszystkich przypadkach.
P r z y k ł a d 1. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metyIo-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Etap 1a. Wytwarzanie BnNH-L-Asp(Otbutylo)-OBn
Do mieszaniny H-L-Asp(OtButylo)-OH (22 g, 106 mmoli) i bromku benzylu (35 g, 205 mmoli) w toluenie (600 ml) wprowadza się DBU (33 g, 217 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc i sączy się. Przesącz zatęża się. Pozostałość oczyszcza się za pomocą Combiflash (heksan i octan etylu: gradient 0 do 10% w ciągu 12 minut) i otrzymuje się 12,1 g (30,9%) żądanego produktu BnNH-L-Asp (Otbutylo)-OBn. MS (ESI): 370, 3 (M+H+).
Etap 1b. Wytwarzanie (2S)-2-{benzylo-[2-(chlorometylo)-prop-2-en-1-ylo]-amino}-bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu
Mieszaninę BnNH-L-Asp(Otbutylo)-Obn z etapu 1a (12,1 g, 32,6 mmoli), K2CO3 (14 g, 3 równoważniki), NaI (3,0 g, 20 mmoli) i 1-chloro-2-chlorometylo-1-propenu (5,1 g, 40,8 mmoli) w MeCN (150 ml) miesza się w temperaturze 81°C w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się. Przesącz zatęża się i oczyszcza się za pomocą Combiflash (heksan i octan etylu: gradient 0 do 8% w ciągu 12 minut) i otrzymuje się 8,7 g (2S)-2-{benzylo-[2-(chlorometylo)-prop-2-en-1-ylo]-amino}bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu, MS (ESI): 458,3/460,3 (M+H+).
Etap 1c. Wytwarzanie (2S)-2-{benzylo-[2-(jodometylo)-prop-2-en-1-ylo]-amino}-bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu
Mieszaninę (2S)-2-{benzylo-[2-(chlorometylo)-prop-2-en-1-ylo]-amino}-bursztynianu 1-benzylo-4-tbutylu z etapu 1b (8,7 g) i NaI (8,0 g) w acetonie (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsącza się, a przesącz zatęża się. Pozostałość traktuje się chlorkiem metylenu i sączy się przez wkład z żelu krzemionkowego, otrzymując (2S)-2-{benzylo-[2-(jodometylo)-prop-2-en-1-ylo]amino}-bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu (9,2 g). MS (ESI): 550,2 (M+H+).
Etap 1d. Wytwarzanie (2S,3S)-1-benzylo-5-metylenopiperydyno-2,3-dikarboksylanu 2-benzylo-3-t-butylu
Do ochłodzonego (-78°C) roztworu (2S)-2-{benzylo-[2-(jodometylo)-prop-2-en-1-ylo]-amino}bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu z etapu 1c (9,2 g) w THF (50 ml) wkrapla się LiHMDS (1,0 M w THF, 20,2 ml) w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny i następnie pozostawia się do ogrzania do temperatury -30°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną hartuje się za pomocą 10% kwasu cytrynowego (10 ml) i rozcieńcza się solanką (100 ml). Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (4 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne suszy
PL 217 630 B1 się nad MgSO4 i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą Combiflash (heksan i octan etylu: gradient 0 do 5% w ciągu 12 minut) i otrzymuje się żądany (2S,3S)-1-benzylo-5-metylenopiperydyno-2,3-dikarboksylan 2-benzylo-3-t-butylu (3,45 g). MS (ESI): 422,3 (M+H+).
Etap 1e. Wytwarzanie (2S,3S)-5-metylenopiperydyno-1,2,3-trikarboksylanu 1,2-dibenzylo-3-t-butylu
Mieszaninę (2S,3S)-1-benzylo-5-metylenopiperydyno-2,3-dikarboksylanu 2-benzylo-3-t-butylu z etapu 1d (2,3 g) i chloromrówczanu benzylu (3 ml) miesza się w temperaturze 65°C w ciągu 28 godzin. Nadmiar chloromrówczanu benzylu usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą Combiflash (heksan i octan etylu: gradient 0 do 10% w ciągu 12 minut) i otrzymuje się żądany (2S,3S)-5-metylenopiperydyno-1,2,3-trikarboksylan 1,2-dibenzylo-3-t-butylu (1,40 g). MS (ESI): 488,1 (M+Na+); 366,1 (M+H+)- COO(t-Bu)).
Etap 1f. Wytwarzanie (6S,7S)-5-azaspiro[2.5]oktano-5,6,7-trikarboksylanu 5,6-dibenzylo-7-t-butylu
Roztwór diazaldu (5,0 g) w eterze etylowym (50 ml) wkrapla się do mieszaniny KOH (2,65 g), eteru di-(etyleno)-etylowego (5 ml), wody (4 ml) i eteru etylowego (5 ml) w temperaturze 60°C. Utworzony diazometan destyluje się bezpośrednio do kolby reakcyjnej zawierającej mieszaninę (2S,3S)-5-metylenopiperydyno-1,2,3-trikarboksylanu 1,2-dibenzylo-3-t-butylu z etapu 1e (4,0 g) i octanu palladu (II) (50 mg) w eterze etylowym (30 ml) w temperaturze -20°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 3 godzin. Mieszaninę sączy się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą Combiflash, otrzymując (6S,7S)-5-azaspiro[2.5]oktano-5,6,7-trikarboksylan 5,6-dibenzylo-7-t-butylu (3,86 g). MS (ESI): 502, 3 (M+Na+); 380,3 (M+H+ - COO(t-Bu)).
Etap 1g. Wytwarzanie kwasu (6S,7S)-7-(t-butoksykarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowego (6S,7S)-5-Azaspiro[2.5]oktano-5,6,7-trikarboksylan 5,6-dibenzylo-7-t-butylu (2,0 g) uwodornia się w metanolu (100 ml) za pomocą 5% Pd-BaSO4 (750 mg) w atmosferze wodoru (balon z wodorem) w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się. Przesącz zatęża się. Pozostałość suszy się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując kwas (6S,7S)-7-(t-butoksykarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowy (1,06 g). MS (ESI): 256,1 (M+H+); 200, 1 (M+H+ - t-Bu).
Etap 1h. Wytwarzanie Bn2N-L-Asp(OtButylo)-OBn
Do zawiesiny estru β-t-butylowego kwasu L-asparaginowego (12,5 g, 66 mmoli) w DMF (100 ml) i DMSO (25 ml) wprowadza się bromek benzylu (39,5 ml, 236 mmoli), a następnie K2CO3 (27,5 g, 198 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej sole odsącza się, a przesącz odparowuje się do małej objętości pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się wodą (200 ml) i otrzymany roztwór ekstrahuje się trzykrotnie EtOAc. Połączone roztwory organiczne przemywa się trzykrotnie solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując 10% EtOAc/heksan jako eluent i otrzymuje się 25,1 g Bn2N-L-Asp-(OtButylo)-OBn (83%). MS (ESI): 460,1 (M+H+).
Etap 1i. Wytwarzanie (3S)-2-allilo-3-(dibenzyloamino)-bursztynianu 4-benzylo-1-t-butylu
Do roztworu Bn2N-L-Asp-(OtButylo)-Obn z etapu 1h (9,7 g, 21,1 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) w temperaturze -78°C wprowadza się 0,5 M roztwór KHMDS w toluenie (50,7 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu jednej godziny i dodaje się jodek allilu (2,9 ml, 31,7 mmoli). Temperaturę podwyższa się do -30°C i miesza się dalej w tej temperaturze w ciągu około 4 godzin. Mieszaninę hartuje się za pomocą 10% roztworu kwasu cytrynowego, po czym rozcieńcza się niewielką ilością solanki. Uzyskany roztwór ekstrahuje się trzykrotnie AcOEt. Połączone roztwory przemywa się trzykrotnie solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując 20% EtOAc/heksan jako eluent i otrzymuje się mieszaninę cis i anti (3S)-2-allilo-3-(dibenzyloamino)-bursztynianu 4-benzylo-1-t-butylu (8,1 g, 77%). MS (ESI): 500,1 (M+H+).
Etap 1j. Wytwarzanie (2S,3S)-2-(dibenzyloamino)-3-(2,3-dihydroksypropylo)-bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu
Do zawiesiny mieszaniny cis i anti (3S)-2-allilo-3-(dibenzyloamino)-bursztynianu 4-benzylo-1-tbutylu z etapu 1i (3 g, 6,01 mmoli) w acetonie i wodzie (10 ml, 1:1 v/v) w temperaturze 0°C wprowadza się NMO (0,774 g, 6,61 mmoli). Zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu jednej godziny, po czym dodaje się roztwór OsO4 (4%) w wodzie (0,15 ml). Zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Do zawiesiny reakcyjnej dodaje się wodorosiarczyn sodu (90 mg) i mieszaninę miesza się w ciągu około 1 godziny. Zawiesinę reakcyjną sączy się przez celit. Przesącz ekstrahuje się trzykrotnie EtOAc i połączone roztwory organiczne przemywa się solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując 50% EtOAc/heksan jako eluent
PL 217 630 B1 i otrzymuje się żądany (2S,3S)-2-(dibenzyloamino)-3-(2,3-dihydroksypropylo)-bursztynian 1-benzylo-4-t-butylu (1,78 g, 56%). MS (ESI): 534,2 (M+H+).
Etap 1k. Wytwarzanie (2S,3S)-2-(dibenzyloamino)-3-{2-hydroksy-3-[(metylosulfonylo)-oksy]-propylo}-bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu (2S,3S)-2-(Dibenzyloamino)-3-(2,3-dihydroksypropylo)-bursztynian 1-benzylo-4-t-butylu z etapu 1j (2,917 g, 5,47 mmoli) rozpuszcza się w pirydynie (10 ml), chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się MsCl (0, 444 ml, 5,74 mmoli). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin i rozcieńcza się 10% kwasem cytrynowym. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się trzykrotnie EtOAc. Połączone roztwory organiczne przemywa się trzykrotnie 10% kwasem cytrynowym, a następnie solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża się, pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując 50% EtOAc/heksan jako eluent i otrzymuje się (2S,3S)-2-(dibenzyloamino)-3-{2-hydroksy-3-[(metylosulfonylo)oksy]-propylo}-bursztynian 1-benzylo-4-t-butylu (2,696 g, 81%). MS (ESI): 612,1.1 (M+H+).
Etap 1l. Wytwarzanie kwasu (2S,3S)-3-(t-butoksykarbonylo)-5-hydroksypiperydyno-2-karboksylowego
Do roztworu (2S,3S)-2-(dibenzyloamino)-3-{2-hydroksy-3-[(metylosulfonylo)-oksy]-propylo}-bursztynianu 1-benzylo-4-t-butylu z etapu 1k (5,02 g, 8,2 mmoli) w metanolu (40 ml) dodaje się czerń Pd i 1M roztwór HCl (4 ml). Mieszaninę uwodornia się w atmosferze H2 pod ciśnieniem 50 psi (50 x 0,7 2
KG/cm2) przez noc. Katalizator odsącza się, a roztwór zatęża się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu i dodaje się trietyloaminę (2 ml). Roztwór ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin, po czym zatęża się do sucha i otrzymuje się surowy kwas (2S,3S)-3-(t-butoksykarbonylo)-5-hydroksypiperydyno-2-karboksylowy, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie. MS (ESI): 189,9 (M+H+ - t-Bu); 246,0 (M+H+); 268,0 (M+Na+).
Etap 1m. Wytwarzanie (2S,3S)-5-hydroksypiperydyno-1,2,3-trikarboksylanu 1,2-dibenzylo-3-t-butylu
Do roztworu kwasu (2S,3S)-3-(t-butoksykarbonylo)-5-hydroksypiperydyno-2-karboksylowego (2,02 g, surowy produkt z poprzedniego etapu 1l) w DMF wprowadza się N-(benzyloksykarbonyloksy)-sukcynimid (3,08 g, 12,36 mmoli), a następnie NMM (2,71 ml, 24,7 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór zakwasza się do wartości pH i za pomocą 1M HCl, ekstrahuje się EtOAc i fazę organiczną przemywa się trzykrotnie solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując 10% MeOH/CH2Cl2 jako eluent i otrzymuje się surową mieszaninę (2,17 g, 70%). MS (ESI): 280,0 (M+H+ - COO (t-Bu)); 402,0 (M+Na+).
Do powyższego produktu (1,28 g, 3,38 mmoli) w benzenie (15 ml) dodaje się bromek benzylu (0,68 ml, 5,75 mmoli), a następnie DBU (1,01 ml, 6,76 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodaje się EtOAc. Roztwór przemywa się trzykrotnie 10% kwasem cytrynowym, a następnie solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując 40% EtOAc/heksan jako eluent i otrzymuje się (2S,3S)-5-hydroksypiperydyno-1,2,3-trikarboksylan 1,2-dibenzylo-3-t-butylu (0,96 g, 61%). MS (ESI): 370,0 (M+H+ - COO (t-Bu)); 492,0 (M+Na+).
Etap 1n. Wytwarzanie (2S,3S)-5-oksopiperydyno-1,2,3-trikarboksylanu 1,2-dibenzylo-3-t-butylu
Do ochłodzonego roztworu chlorku oksalilu (315 mg) w chlorku metylenu (2,5 ml) wkrapla się roztwór DMSO (0,30 ml) w chlorku metylenu (3,0 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut i wkrapla się (2S,3S)-5-hydroksypiperydyno-1,2,3-trikarboksylan 1,2-dibenzylo-3-t-butylu z etapu 1m (900 mg) w chlorku metylenu (4 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C do -60°C w ciągu 1 godziny. Dodaje się trietyloaminę (620 mg) w chlorku metylenu (2,5 ml). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (75 ml) i przemywa się solanką (2 x 25 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując (2S,3S)-5-oksopiperydyno-1,2,3-trikarboksylan 1,2-dibenzylo-3-t-butylu (570 mg). MS (ESI): 490,3 (M+Na+); 368,2 (M+H+ - COO(t-Bu)).
Etap 1o. Wytwarzanie (2S,3S)-5-metylenopiperydyno-1,2,3-trikarboksylanu 1,2-dibenzylo-3-t-butylu Do roztworu (2S,3S)-5-oksopiperydyno-1,2,3-trikarboksylanu 1,2-dibenzylo-3-t-butylu z etapu 1n (850 mg) w toluenie (10 ml) wkrapla się roztwór Ph3P=CH2 (0,25 M w toluenie/THF (3:1), 9,1 ml) w temperaturze -10°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (75 ml) i przemywa się solanką (3 x 25 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje
PL 217 630 B1 się szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując (2S,3S)-5-metylenopiperydyno-1,2,3-trikarboksylan 1,2-dibenzylo-3-t-butylu (546 mg). MS (ESI): 488,1 (M+Na+); 366,1 (M+H+ - COO(t-Bu)).
Etap 1p. Wytwarzanie (6S,7S)-5-metylo-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yIo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu
Mieszaninę kwasu (6S,7S)-7-(t-butoksykarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowego z etapu 1g (25 mg), BOP (45 mg), 1-(3-metylofenylo)-piperazyny (176 mg) i diizopropyloetyloaminy (70 μΐ) w DMF (500 μθ miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny dodaje się roztwór formaldehydu (0,5 M w THF/MeCN (1:1), 600 μ!), a następnie NaBH(OAc)3 (0,25 M w THF/MeCN (1:1), 1000 μ^. Uzyskaną mieszaninę miesza się przez noc. Rozpuszczalniki usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (5 ml). Roztwór przemywa się NaHCO3 (7,5%, 3 x 1 ml). Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża. Pozostałość stosuje się bezpośrednio w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 1q. Wytwarzanie (6S,7S)-N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yIo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamidu
Surowy produkt z etapu 1p rozpuszcza się w chlorku metylenu (3 ml). Do roztworu dodaje się TFA (3 ml), a następnie wodę (0,15 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w DMF (200 μθ. Do roztworu dodaje się BOP (45 mg) i hydroksyloaminę (21 mg). Mieszaninę doprowadza się do wartości pH 9 za pomocą diizopropyloetyloaminy (~80 μθ i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym prowadzi się bezpośrednie oczyszczanie drogą RP-HPLC i otrzymuje się końcowy produkt (6S,7S)-N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid. MS (ESI): (M+H)+ = 387,1.
P r z y k ł a d 2. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 373,2.
P r z y k ł a d 3. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-({4-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-piperazyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 441.
P r z y k ł a d 4. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 387,1.
P r z y k ł a d 5. (6S,7S)-6-{[4-(4-Chlorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 407,1.
P r z y k ł a d 6. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 432,0.
P r z y k ł a d 7. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 372,2.
P r z y k ł a d 8. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 388.
P r z y k ł a d 9. (6S,7 S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 370,0.
P r z y k ł a d 11. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-chinolin-2-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 424,3.
P r z y k ł a d 12. (6S,7S)-6-{[4-(2,3-Dichlorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 441.
P r z y k ł a d 13. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-chinolin-4-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 424,3.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 14. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylochinolin-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 438,4.
P r z y k ł a d 15. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-fenyIoetylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 401,3.
P r z y k ł a d 16. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-pirydyn-4-ylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 373,3.
P r z y k ł a d 17. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 418,3.
P r z y k ł a d 18. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7- karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 403.
P r z y k ł a d 19. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 388,3.
P r z y k ł a d 20. (6S,7S)-6-(3,4-Dihydroizochinolin-2(1H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 344,3.
P r z y k ł a d 21. (6S,7S)-6-(4,7-Dihydrotieno[2,3-c]pirydyn-6(5H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 350,2.
P r z y k ł a d 22. (6S,7S)-6-[(3-Benzylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 372,3.
P r z y k ł a d 23. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 374,2.
P r z y k ł a d 24. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-pirydyn-4-yloetylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 401,3.
P r z y k ł a d 25. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-({4-[5-(trifluorometylo)-pirydyn-2-ylo]piperazyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 442,3.
P r z y k ł a d 26. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-({4-[3-(trifluorometylo)-pirydyn-2-ylo]piperazyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 442,3.
P r z y k ł a d 27. (6S,7S)-6-(1,4'-Bipiperydyn-1'-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 379,3.
P r z y k ł a d 28. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(pirydyn-2-ylometylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 388,3.
P r z y k ł a d 29. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(pirydyn-4-yIometylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 388,3.
P r z y k ł a d 30. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(pirydyn-3-ylometylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 388,3.
P r z y k ł a d 31. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-(2-metylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Do roztworu 4-{[(trifluorometylo)-sulfonylo]-oksy}-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu t-butylu (500 mg, 1,51 mmoli), Na2CO3 (2,1 ml, 2,0 M) , LiCl (188 mg) i Pd(PF3)4 (12 mg) wprowadza się
PL 217 630 B1 kwas 2-metylofenyloboronowy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2,0 godzin i chłodzi się do temperatury pokojowej. Roztwór ekstrahuje się octanem etylu i przemywa się 2N roztworem Na2CO3 i NH4OH oraz nasyconą solanką. Surową pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej i otrzymuje się 370 mg czystego związku.
Powyższy produkt rozpuszcza się w 4,5 ml CH2Cl3 i 0,5 ml H2O i następnie dodaje się 5 ml TFA. Następnie mieszaninę zatęża się, otrzymując żądany produkt.
Etap 2. Wytwarzanie (6S,7S)-N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamidu
1,4-(2-Metylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę sprzęga się z kwasem (6S,7S)-7-(t-butoksykarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowym, postępując analogicznie do przykładu 1 i otrzymuje się żądany (6S,7S)-N-hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid. MS (ESI): (M+H)+ = 384,1.
P r z y k ł a d 32. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 373,1
P r z y k ł a d 33. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-e-karbolin-2-ylokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 383,0.
P r z y k ł a d 34. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(9-metylo-1,3,4,9-tetrahydro-2H-e-karbolin-2-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 396,9.
P r z y k ł a d 35. (6S,7S)-6-{[4-(2-Fluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 388,0.
P r z y k ł a d 36. (6S,7S)-6-{[4-(2-Chlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 404,0.
P r z y k ł a d 37. (6S,7S)-6-{[4-(4-Nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 415,1.
P r z y k ł a d 38. (6S,7S)-6-{[4-Fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 356.
P r z y k ł a d 39. (6S,7S)-6-{[4-(2-Metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 418,0.
P r z y k ł a d 40. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-N(6),5-dimetylo-N(6)-(3-fenylopropylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 360,1.
P r z y k ł a d 41. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-N(6)-izobutylo-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 284,0.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 42. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[4-(2-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 418,0.
P r z y k ł a d 43. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-N(6)-izobutylo-N(6),5-dimetylo-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 298,0.
P r z y k ł a d 44. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-5-metylo-N(6)-(2-fenoksyetylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 348,0.
P r z y k ł a d 45. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-N(6)-[2-(4-metoksyfenylo)-etylo]-5-metylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 362,0.
P r z y k ł a d 46. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-5-metylo-N(6)-(4-fenylobutylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 360,0.
P r z y k ł a d 47. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-5-metylo-N(6)-[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-propylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 353,0.
P r z y k ł a d 48. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(10aR)-3,4,10,10a-tetrahydropirazyno-[1,2-a]indol-2(1H)-ilokarbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Etap 1. Wytwarzanie {[(2R)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilokarbonylo]-amino}-octanu metylu
Do roztworu kwasu (2R)-indolino-2-karboksylowego (1 g, 5,64 mmoli) i chlorowodorku estru metylowego kwasu aminooctowego (710 mg, 5,64 mmoli) i BOP (2,75 g, 1,1 równoważników) w 15 ml DMF dodaje się 2,95 ml zasady Hiiniga. Mieszaninę miesza się przez noc. Mieszaninę rozcieńcza się nasyconym roztworem NaHCO3, ekstrahuje się trzykrotnie EtOAc i przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór organiczny suszy się nad Na2SO4 i zatęża się, otrzymując żądany {[(2R)-2,3-dihydro-1H-indol-2-iIokarbonylo]-amino}-octan metylu. Produkt ten stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Wytwarzanie (10aR)-1,2,3,4,10,10a-heksahydro-pirazyno[1,2-a]indolu {[(2R)-2,3-Dihydro-1H-indol-2-ilokarbonylo]-amino}-octan metylu (390 mg) miesza się z 100 mg NaOMe w 5 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin i chłodzi się do temperatury pokojowej. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując żądany (10aR)-2,3,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indolo-1,4-dion.
Do roztworu (10aR)-2,3,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indolo-1,4-dionu (200 mg, 0,99 mmola) w 5 ml THF dodaje się LAH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Po standardowej obróbce otrzymuje się 170 mg czystego (10aR)-1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno[1,2-a]indolu.
Etap 3. Postępując w sposób opisany w przykładzie 1, (10aR)-1,2,3,4,10,10a-heksahydropirazyno[1,2-a]indol przeprowadza się w żądany (6S,7S)-N-hydroksy-5-metylo-6-[(10aR)-3,4,10,10atetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)-ilokarbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid. MS (ESI): (M+H)+ = 385,0.
P r z y k ł a d 49. (5,6-trans)-N-Hydroksy-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksamid
PL 217 630 B1
Etap 1. Wytwarzanie (1,2-trans)-4-[(trimetylosililo)-oksy]-cykloheks-4-eno-1,2-dikarboksylanu 2-t-butylo-1-etylu
W temperaturze -20°C 0,4 M roztwór bis-(2,6-di-t-butylo-4-metylofenolanu)metyloglinowego (MAD) w toluenie (50 ml, 20 mmoli) wprowadza się powoli, mieszając, do chlorku metylenu (15 ml) jako rozpuszczalnika. W tej temperaturze do roztworu MAD dodaje się powoli, mieszając, roztwór fumaranu t-butyloetylowego (3,60 g, 18 mmoli) w chlorku metylenu (4 ml). W temperaturze -20°C do mieszaniny reakcyjnej powoli dodaje się roztwór 2-trimetylosililoksy-1,3-butadienu (2,56 g, 18 mmoli) w chlorku metylenu (4 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze -20°C w ciągu 70 godzin. Mieszaninę hartuje się nasyconym roztworem kwasu cytrynowego i rozcieńcza się chlorkiem metylenu. Wytrąca się pewna ilość substancji nierozpuszczalnych i osad ten odsącza się. Po oddzieleniu warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (x2). Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 4,12 g czystego produktu. Przesącz ponownie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej. Uzyskuje się dalsze 0,56 g czystego produktu. Odzyskuje się także 0,78 g wyjściowego fumaranu t-butylo-etylowego. Wydajność: 97%.
Etap 2. Wytwarzanie (1,2-trans)-4-oksocykloheksano-1,2-dikarboksylanu 2-t-butylo-1-etylu
(1,2-trans)-4-[(Trimetylosililo)-oksy]-cykloheks-4-eno-1,2-dikarboksylan 2-t-butylo-1-etylu z etapu 1 (0,72 g, 2,1 mmoli) rozpuszcza się w metanolu (10 ml). Do tego roztworu dodaje się nasycony roztwór kwasu cytrynowego (1 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. TLC wykazuje, że substancja wyjściowa uległa przereagowaniu. Metanol odparowuje się. Uzyskaną pozostałość roztwarza się w octanie etylu i przemywa się wodą (x1), solanką (x1) i suszy się nad Na2SO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się, uzyskując produkt z ilościową wydajnością.
Etap 3. Wytwarzanie (1,2)-4-metylenocykloheksano-1,2-dikarboksylanu 2-t-butylo-1-etylu
Do mieszaniny bromku metylo-trifenylofosfoniowego (0,87 g, 2,4 mmoli) w toluenie (6 ml) i THF (2 ml) dodaje się 1M roztwór NaHMDS (2,4 ml, 2,4 mmoli) w THF. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę wprowadza się powoli, mieszając, do wstępnie ochłodzonego (-10°C) roztworu (1,2-trans)-4-oksocykloheksano-1,2-dikarboksylanu 2-t-butylo-1-etylu z etapu 2 (0,57 g, 2,1 mmoli) w toluenie (8 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w temperaturze -10°C w ciągu 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. TLC wykazuje, że substancja wyjściowa uległa przereagowaniu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się wodą (x1), solanką (x2) i suszy się nad Na2SO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii i otrzymuje się 0,56 g (1,2)-4-metylenocykloheksano-1,2-dikarboksylanu 2-t-butylo-1-etylu. Wydajność: 99%.
PL 217 630 B1
Etap 4. Wytwarzanie (5,6-trans)-spiro[2.5]oktano-5,6-dikarboksylanu 5-t-butylo-6-etylu
Do roztworu KOH (5 g) w wodzie (8 ml), eteru etylowego glikolu dietylenowego (24 ml) i eteru etylowego (25 ml) w kolbie A dodaje się w trzech porcjach 3 g diazaldu. Po dodaniu pierwszej porcji diazaldu kolbę umieszcza się na wstępnie ogrzanej (60°C) łaźni olejowej w celu oddestylowania utworzonego CH2N2 z eterem do innej kolby (B) wstępnie ochłodzonej do temperatury -15°C i zawierającej (1,2)-4-metylenocykloheksano-1,2-dikarboksylan 2-t-butylo-1-etylu z etapu 3 (500 mg) i Pd(OAc)2 (80 mg, w eterze (15 ml)). Po upływie 5 minut łaźnię olejową usuwa się spod kolby A. Następnie dodaje się drugą porcję diazaldu i powyższe postępowanie powtarza się dwukrotnie. Po zakończeniu oddestylowywania CH2N2 z eterem do kolby B kąpiel chłodzącą usuwa się spod kolby B. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym sączy się przez żel krzemionkowy, przemywa się octanem etylu i następnie chlorkiem metylenu. Przesącz zatęża się. Uzyskaną pozostałość traktuje się w wyżej opisany sposób dodatkowo trzy razy. W wyniku konwencjonalnej obróbki otrzymuje się (5,6-trans)-spiro[2.5]oktano-5,6-dikarboksylan 5-t-butylo-6-etylu (wydajność 80%).
Etap 5. Wytwarzanie kwasu (5,6-trans)-6-(etoksykarbonylo)-spiro[2.5]oktano-5-karboksylowego
(5,6-trans)-Spiro[2.5]oktano-5,6-dikarboksylan 5-t-butylo-6-etylu (150 mg, 0,53 mmola) rozpuszcza się w roztworze chlorku metylenu (2 ml), TFA (2 ml) i wody (0,1 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. TLC wykazuje, że substancja wyjściowa uległa przereagowaniu. Mieszaninę zatęża się i otrzymuje się kwas (5,6-trans)-6-(etoksykarbonylo)-spiro[2.5]oktano-5-karboksylowy z ilościową wydajnością.
Etap 6. Wytwarzanie (5,6-trans)-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro-[2.5]oktano-6-karboksylanu etylu
Kwas (5,6-trans)-6-(etoksykarbonylo)-spiro[2.5]oktano-5-karboksylowy z etapu 5 (27,4 mg, 0,12 mmola) i 1-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazynę (29,4 mg, 0,13 mmola) rozpuszcza się w DMF (1 ml). Do tego roztworu dodaje się reagent BOP (56,3 mg, 0,127 mmola). Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się DIEA. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym hartuje się za pomocą nasyconego roztworu kwasu cytrynowego. Produkt ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą (x1), solanką (x1) i suszy się nad Na2SO4. Po przesączeniu przesącz zatęża się, otrzymując (5,6-trans)-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}spiro[2.5]oktano-6-karboksylan etylu.
PL 217 630 B1
Etap 7. Wytwarzanie kwasu (5,6-trans)-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksylowego
(5,6-trans)-5-{[4-(2-Metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksylan etylu z etapu 6 miesza się w THF (2 ml) i wodzie (0,4 ml), dodaje się LiOH.H2O (200 mg) i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 36 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę zobojętnia się za pomocą nasyconego kwasu cytrynowego i ekstrahuje się octanem etylu (x3). Połączone ekstrakty przemywa się kwasem cytrynowym (x1), solanką (x1) i suszy się nad Na2SO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się, otrzymując kwas (5,6-trans)-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksylowy.
Etap 8. Wytwarzanie (5,6-trans)-N-hydroksy-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksamidu
Do roztworu kwasu (5,6-trans)-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro-[2.5]oktano-6-karboksylowego z etapu 7 i chlorowodorku hydroksyloaminy (30 mg, 4,3 mmoli) w 1 ml DMF wprowadza się reagent sprzęgający BOP (56,3 mg, 0,13 mmola). Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut i dodaje się DIEA. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc i monitoruje za pomocą HPLC. Końcowy żądany produkt oczyszcza się drogą RP-HPLC, otrzymując 25,6 mg (5,6-trans)-N-hydroksy-5-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-6-karboksamidu z wydajnością 50% w trzech etapach. MS (ESI): (M+H)+ = 417,2.
P r z y k ł a d 50. (5,6-trans)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}spiro[2.5]oktano-5-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 49. MS (ESI): (M+H)+ = 372,2.
P r z y k ł a d 51. (5,6-trans)-N-Hydroksy-5-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]spiro[2.5]oktano-6-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 49. MS (ESI): (M+H)+ = 355.
P r z y k ł a d 52. (5,6-trans)-N-Hydroksy-5-{[4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}spiro[2.5]oktano-6-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 49. MS (ESI): (M+H)+ = 372,0.
P r z y k ł a d 53. (5,6-trans)-N-Hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]spiro[2.5]oktano-5-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 49. MS (ESI): (M+H)+ = 355.
P r z y k ł a d 54. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-(3,4,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 48. MS (ESI): (M+H)+ = 371,2.
P r z y k ł a d 55. (6S,7S)-6-(1,2,4,4a,5,6-Heksahydro-3H-pirazyno[1,2-a]chinolin-3-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 48. MS (ESI): (M+H)+ = 399,4.
P r z y k ł a d 56. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 414,0.
P r z y k ł a d 57. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenyIo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan benzylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 490,0.
P r z y k ł a d 58. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-(metylosulfonylo)-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 434,0.
P r z y k ł a d 59. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 402,4.
P r z y k ł a d 60. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[3-(2-fenyloetylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 386,0.
P r z y k ł a d 61. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 402,4.
P r z y k ł a d 62. (6S,7S)-6-{[4-[3-(Aminokarbonylo)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 398,9.
P r z y k ł a d 63. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(2-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7- karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 402,4.
P r z y k ł a d 64. (6S,7S)-6-{[4-(3-Fluoro-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 391,3.
P r z y k ł a d 65. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(2-metylo-3-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 418,3.
P r z y k ł a d 66. (6S,7S)-6-(3',6'-Dihydro-3,4'-bipirydyn-1'(2'H)-ylokarbonyIo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 357,4.
P r z y k ł a d 67. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-N(6)-(4-metoksyfenylo)-N(6)-metylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 334.
P r z y k ł a d 68. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-metyIo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 403,0.
P r z y k ł a d 69. (6S,7S)-6-{[4-(3-Chlorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 407,3.
P r z y k ł a d 70. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-fenylo-1,4-diazepan-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 373.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 71. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-metylo-4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 387.
P r z y k ł a d 72. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 388,4.
P r z y k ł a d 73. (5S,6S)-N-Hydroksy-6-[(3-fenylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 343,3.
P r z y k ł a d 74. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-izobutyrylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 353.
P r z y k ł a d 75. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 395.
P r z y k ł a d 76. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-5-metylo-N(6)-{4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]fenylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-fenyloaminy
Do mieszaniny 2-metylochinoliny (43,0 g, 0,3 mola), żelaza (5,04 g, 0,09 mola), FeSO<7 H2O (25,0 g, 0,09 mola) w metanolu (400 ml) i wodzie (200 ml) wprowadza się kwas siarkowy (stężony, 16,0 ml, 0,3 mola) w temperaturze 0°C, a następnie powoli dodaje się H2O2 (160 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Roztwór rozcieńcza się wodą, alkalizuje się wodorotlenkiem amonu i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy się i zatęża. Po przekrystalizowaniu z eteru etylowego/heksanu otrzymuje się (2-metylochinolin-4-ylo)-metanol (12,0 g). ESI (M+H)+ 173,9.
(2-Metylochinolin-4-ylo)-metanol (7,0 g) rozpuszcza się w chloroformie (150 ml) i chłodzi się do temperatury 0°C, w tej temperaturze powoli dodaje się chlorek tionylu (15,0 ml), po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozciera się z octanem etylu/eterem etylowym, otrzymując 4-chlorometylo-2-metylochinolinę jako chlorowodorek (9,0 g). ESI (M+H)+ 191,9.
Mieszaninę 4-chlorometylo-2-metylochinoliny (6,84 g, 30,0 mmoli), estru t-butylowego kwasu (4-hydroksyfenylo)-karbaminowego (6,24 g, 30,0 mmoli), Cs2CO3 (20,0 g, 60,0 mmoli) i n-Bu4NI (11,1 g, 30,0 mmoli) w DMSO (150 ml) miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się, przenosi się do zimnej wody i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy się i zatęża. Po chromatografii za pomocą CH2Cl2/EtOAc otrzymuje się ester t-butylowy kwasu [4-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-fenylo]-karbaminowego (8,0 g). ESI (M+H)+ 365,3.
Do roztworu estru t-butylowego kwasu [4-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-fenylo]-karbaminowego (1,5 g) w octanie etylu (5 ml) wprowadza się 4N HCl w dioksanie (20 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Dodaje się eter etylowy i osad odsącza się i przemywa eterem etylowym, otrzymując 4-(2-metylochinolin-4-ylometoksy)-fenyloaminę jako chlorowodorek (1,3 g). ESI (M+H)+ 265,0.
Etap 2. Wytwarzanie (6S,7S)-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylanu t-butylu
4-(2-Metylochinolin-4-ylometoksy)-fenyloaminę jako chlorowodorek (94,0 mg, 0,28 mmola) i kwas (6S,7S)-7-(t-butoksykarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowy (70,0 mg, 0,27 mmola) rozpuszcza się w DMF (2,0 ml). Do tego roztworu dodaje się BOP (143,0 mg, 0,32 mmola) i chłodzi się do temperatury 0°C. Do tej mieszaniny dodaje się diizopropyloetyloaminę (0,175 ml, 1,0 mmol) w temperaturze 0°C i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy się i zatęża. Surowy (6S,7S)-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksylan t-butylu (140 mg) stosuje się w następnym etapie bez oczyszczania. ESI (M+H)+ 502,4.
Etap 3. Wytwarzanie (6S,7S)-5-metylo-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu
PL 217 630 B1
Do roztworu (6S,7S)-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu (140 mg, 0,27 mmola) w metanolu (3,0 ml) dodaje się formaldehyd (37% roztwór w wodzie, 0,5 ml) i triacetoksy-borowodorek sodu (0,25 g, 1,2 mmoli). Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Mieszaninę suszy się i zatęża, otrzymując (6S,7S)-5-metylo-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylan t-butylu (105,0 mg) po chromatografii kolumnowej z zastosowaniem CH2Cl2/metanolu (10%). ESI (M+H)+ 516,5.
Etap 4. Wytwarzanie kwasu (6S,7S)-5-metylo-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego
TFA (1,0 ml) wprowadza się do roztworu (6S,7S)-5-metylo-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu (105,0 mg) w CH2Cl2 (1,0 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując kwas (6S,7S)-5-metylo-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowy jako sól TFA. ESI (M+H)+ 460,3.
Etap 5. Wytwarzanie (6S,7S)-N(7)-hydroksy-5-metylo-N(6)-{4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamidu
Do BOP (120,0 mg, 0,24 mmola) wprowadza się roztwór kwasu (6S,7S)-5-metyIo-6-[({4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-amino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowego (140 mg, 0,20 mmola) w DMF (1,0 ml) w temperaturze 0°C, po czym dodaje się chlorowodorek hydroksyloaminy (28,0 mg, 0,40 mmola). Do tej mieszaniny dodaje się potem 4-metylomorfolinę (0,07 ml, 0,70 mmola) w temperaturze 0°C i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin. Produkt (70 mg) oczyszcza się drogą preparatywnej HPLC. ESI (M+H)+ 475,4.
P r z y k ł a d 77. (6S,7S)-N(7)-Hydroksy-N(6)-{4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-6,7-dikarboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 77. MS (ESI): (M+H)+ = 461,0.
P r z y k ł a d 78. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjanofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 384,0.
P r z y k ł a d 79. (6S,7S)-N-Hydroksy-7-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-6-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358,0.
P r z y k ł a d 80. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358.
P r z y k ł a d 81. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 359,4.
P r z y k ł a d 82. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-({4-[3-(metoksymetylo)-fenylo]-piperydyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 402.
P r z y k ł a d 83. 3-[1-({(6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo]karbonylo)-piperydyn-4-ylo]-benzoesan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 416.
P r z y k ł a d 84. (6S,7S)-6-[(3-Cykloheksylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 350,4.
P r z y k ł a d 85. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 398,4.
P r z y k ł a d 86. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid (10 mg) uwodornia się pod ciśnieniem 1,0 atm nad BaSO4 w MeOH w ciągu jednej godziny i otrzymuje się żądany produkt. MS (ESI): (M+H)+ = 400,4.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 87. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-propylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 398.
P r z y k ł a d 88. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 384,4.
P r z y k ł a d 89. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 386.
P r z y k ł a d 90. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 398.
P r z y k ł a d 91. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 414,4.
P r z y k ł a d 92. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 370,3.
P r z y k ł a d 93. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 372,4.
P r z y k ł a d 94. (6S,7S)-6-{[4-(4-t-Butylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 415,4.
P r z y k ł a d 95. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-pirydyn-4-ylo-piperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 360.
P r z y k ł a d 96. (6S,7S)-6-[(3-Benzylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 371,9.
P r z y k ł a d 97. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(5-metoksy-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 76. MS (ESI): (M+H)+ = 346,3.
P r z y k ł a d 98. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-({5-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-2,3-dihydro-1Hindol-1-ilo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 76. MS (ESI): (M+H)+ = 487,4.
P r z y k ł a d 99. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-({5-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 76. MS (ESI): (M+H)+ = 501,4.
P r z y k ł a d 100. (6S,7S)-6-{[5-(Benzyloksy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 76. MS (ESI): (M+H)+ = 422,3.
P r z y k ł a d 101. (6S,7S)-6-(1,3-Dihydro-1'H-spiro[indeno-2,4'-piperydyn]-1'-ylokarbonylo)-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 384,4.
P r z y k ł a d 102. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 416,4.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 103. 4-[1-({(6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-3-metylobenzoesan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 427,9.
P r z y k ł a d 104. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 414,8.
P r z y k ł a d 105. (6S,7S)-6-{[4-(2-Etylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 385,9.
P r z y k ł a d 106. 4-[1-({(6S,7S)-1-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-piperydyn-4-ylo]-3-metylobenzoesan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 429,9.
P r z y k ł a d 107. (6S,7S)-6-{[4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 412,2.
P r z y k ł a d 108. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-izopropylo-fenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]-karbonylo}-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 412,25.
P r z y k ł a d 109. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 344,1.
P r z y k ł a d 110. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[(3S)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 344,1.
P r z y k ł a d 112. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-({3-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-pirolidyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 412,1.
P r z y k ł a d 113. (6S,7S)-6-{[3-(3-Chlorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 378,1.
P r z y k ł a d 114. (6S,7S)-6-{[3-(3-Fluorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 362,1.
P r z y k ł a d 115. (6S,7S)-6-{[3-(4-Fluorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 362,1.
P r z y k ł a d 116. (6S,7S)-6-{[3-(4-Chlorofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 378,1.
P r z y k ł a d 117. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-({3-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-pirolidyn-1-ylo}-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 412,1.
P r z y k ł a d 118. (6S,7S)-6-{[3-(4-Metoksyfenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 374,1.
P r z y k ł a d 119. (6S,7S)-6-{[3-(4-Fenoksyfenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 436,2.
P r z y k ł a d 120. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 386,1.
P r z y k ł a d 121. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 395,1.
P r z y k ł a d 122. (6S,7S)-6-{[3-(3-Metoksyfenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 374,1.
P r z y k ł a d 123. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(3-pirydyn-4-ylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 345,2.
P r z y k ł a d 124. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 384,2.
P r z y k ł a d 125. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 440,1.
P r z y k ł a d 126. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[5-(metoksymetylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 400.
P r z y k ł a d 127. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-(1,4,5,6-tetrahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 381,9.
P r z y k ł a d 129. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(5-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 400,2.
P r z y k ł a d 130. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 400,2.
P r z y k ł a d 131. (6S,7S)-6-[(4-Cyjano-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 383,2.
P r z y k ł a d 132. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan etylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M-H)- = 426,1.
P r z y k ł a d 133. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan propylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M-H)- = 440,2.
P r z y k ł a d 134. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M-H)- = 440,2.
P r z y k ł a d 135. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izobutylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M-H)- = 454,2.
P r z y k ł a d 136. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(5-metylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 370.
P r z y k ł a d 143. (6S,7S)-6-(1,4,4a,5,6,10b-Heksahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 384,2.
P r z y k ł a d 144. (6S,7S)-6-{[4-(4-Fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 392,1.
P r z y k ł a d 145. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-(3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pirol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 356,1.
P r z y k ł a d 146. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 441,3.
P r z y k ł a d 147. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-t-butylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 421,1.
P r z y k ł a d 148. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 372,2.
P r z y k ł a d 149. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-etylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 393,1.
P r z y k ł a d 150. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[(trans)-3-metylo-4-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358,2.
P r z y k ł a d 151. (6S,7S)-6-{[4-(2-Fluorofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 377,2.
P r z y k ł a d 152. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 398,1.
P r z y k ł a d 153. (6S,7S)-1-((Hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu
PL 217 630 B1
Etap 1. Wytwarzanie (6S,7S)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu
Do roztworu kwasu (6S,7S)-7-(t-butoksykarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowego (160 mg, 0,63 mmola) w DMF (1,5 ml) wprowadza się 1-fenylopiperazynę (112 mg, 0,69 mmola), a następnie dodaje się BOP (292 mg, 0,66 mmola). Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się DIEA (204 mg, 1,57 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin i hartuje się nasyconym roztworem KH2PO4 i ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, solanką i suszy nad MgSO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej i otrzymuje się (6S,7S)-6-((4-fenylo)piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5])oktano-7-karboksylan t-butylu z ilościową wydajnością. LC-MS: m/z 400,1 (M+H)+.
Etap 2. Wytwarzanie kwasu (6S,7S)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro(2,5)-oktano-7-karboksylowego
Powyższy (6S,7S)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylan t-butylu miesza się w 8 ml 50% roztworu TFA w chlorku metylenu (v/v) w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość suszy się w wysokiej próżni przez noc, otrzymując kwas (6S,7S)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowy. LC-MS: m/z 344,1 (M+H)+.
Etap 3. Wytwarzanie (6S,7S)-N-(benzyloksy)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamidu
Wyżej otrzymany kwas (6S,7S)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylowy (330 mg, 0,96 mmola) rozpuszcza się w DMF (2 ml). Do uzyskanego roztworu dodaje się chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (307 mg, 1,92 mmoli), a następnie BOP (510 mg, 1,15 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut w temperaturze 0°C i dodaje się DIEA (437 mg, 3,36 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin i następnie hartuje nasyconym roztworem KH2PO4. Produkt ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, solanką i suszy nad MgSO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się, otrzymując żądany produkt z ilościową wydajnością.
Etap 4. (6S,7S)-7-(((Benzyloksy)-amino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu (65.75) -N-(Benzyloksy)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid (18,6 mg, 0,041 mmola) miesza się z węglanem 4-nitrofenylotetrahydropiran-4-ylu (13,3 mg, 0,050 mmola) i DIEA (11,0 mg, 0,083 mmola) w THF i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Po zatężeniu surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, otrzymując żądany produkt (6,0 mg) z ilościową wydajnością.
Etap 5. (6S,7S)-7-((Hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu (65.75) -7-(((Benzyloksy)-amino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu (6,0 mg, 0,0104 mmola) rozpuszcza się w metanolu (0,3 ml) i do uzyskanej mieszaniny dodaje się 2 mg z 5% Pd/BaSO4. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru (1 atm) w ciągu 1,5 godziny. Po odsączeniu produkt oczyszcza się drogą preparatywnej RP-HPLC. Żądane frakcje gromadzi się i suszy przez wymrażanie, otrzymując 3,8 g substancji stałej. LC-MS: m/z 487,1 (M+H)+; 509,0 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 154. (6S,7S)-7-((Hydroksyamino)-karbonylo))-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan etylu
Etap 1. (6S,7S)-6-((4-Fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro[2.5]oktano-5,7-dikarboksylan 7-t-butylo-5-etylu
PL 217 630 B1
Mieszaninę (6S,7S)-6-((4-fenylo)-piperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu otrzymanego w przykładzie 153 (40 mg, 0,10 mmola), chloromrówczanu etylu (13 mg, 0,12 mmola) i DIEA (26 mg, 0,2 mmola) w acetonitrilu (0,20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Po zatężeniu pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej. Otrzymuje się 29 mg (6S,7S)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro[2.5]oktano-5,7-dikarboksylanu 7-t-butylo-5-etylu. Wydajność: 61%. MS: m/z 472,3 (M+H)+.
Etap 2. Kwas (6S,7S)-5-(etoksykarbonylo))-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-dikarboksylowy
Powyższy (6S,7S)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro[2.5]oktano-5,7-dikarboksylan 7-t-butylo-5-etylu miesza się w 2 ml 50% roztworu TFA w DCM (v/v) w ciągu 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość suszy się w wysokiej próżni przez noc, otrzymując żądany produkt z ilościową wydajnością. LC-MS: m/z 416,2 (M+H)+; 853,4 (2M+Na)+.
Etap 3. (6S,7S)-1-((Hydroksyamino)-karbonylo))-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan etylu
Do roztworu kwasu (6S,7S)-5-(etoksykarbonylo))-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-dikarboksylowego (30 mg, 0,072 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (15 mg, 0,217 mmola) i BOP (34 mg, 0,076 mmola) w DMF (0,30 ml) dodaje się DIEA (33 mg, 0,253 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Końcowy produkt oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC i otrzymuje się substancję stałą (14,5 mg). Wydajność: 37%. MS: m/z 431,2 (M+H)+; 883,5 (2M+Na)+.
P r z y k ł a d 155. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Etap 1. (6S,7S)-6-[(4-Fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylan t-butylu
1-Fenylopiperazynę (124 mg, 0,76 mmola) wprowadza się do mieszaniny kwasu (6S,7S)-7-(tbutoksykarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksylowego (180 mg, 0,70 mmola) i BOP (320 mg, 0,75 mmola) w DMF (4 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, po czym dodaje się N-metylomorfolinę (300 μ^. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńcza się 5% roztworem NaHCO3 i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconą solanką i suszy się nad Na2SO4. Roztwór sączy się i zatęża, otrzymując 248,4 mg (6S,7S)-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu.
Etap 2. (6S,7S)-6-[(4-Fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5,7-dikarboksylan 7-t-butylo-5-metylu
Chloromrówczan metylu (55 700 μθ wprowadza się do roztworu (6S,7S)-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksylanu t-butylu (248,4 mg, 0,62 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,70 mmola, 0,125 ml) w 5 ml acetonitrylu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym (15 ml), przemywa się wodą (3x2 ml) i suszy się nad Na2SO4. Roztwór sączy się i zatęża, otrzymując 281 mg (6S,7S)-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5,7-dikarboksylanu 7-t-butylo-5-metylu.
Etap 3. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu (6S,7S)-6-[(4-Fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5,7-dikarboksylan 7-t-butylo-5-metylu (281 mg) traktuje się roztworem 5 ml TFA w 5 ml dichlorometanu i 1,0 ml wody. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalniki usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość odparowuje się z metanolem (2x3 ml) i suszy się w wysokiej próżni.
Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w DMF (4,0 ml) i chłodzi się w kąpieli wody z lodem. Do otrzymanego roztworu dodaje się PyBOP (320 mg) i chlorowodorek hydroksyloaminy (125 mg) i N-metylomorfolinę (320 μ^. Po upływie 15 minut usuwa się kąpiel wody z lodem i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę doprowadza się do wartości pH 2 za pomocą TFA. Uzyskany roztwór oczyszcza się za pomocą HPLC i otrzymuje się 126 mg żądanego (6S,7S)-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylanu metylu. MS (ESI): (M+H)+ = 417,1.
P r z y k ł a d 156. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-pirazyn-2-ylo-piperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 361,2.
P r z y k ł a d 157. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-chinolin-2-ylo-piperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 410,1.
P r z y k ł a d 158. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 398,2.
P r z y k ł a d 159. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358,1.
P r z y k ł a d 160. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 402,1.
P r z y k ł a d 161. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(3-pirydyn-3-ylo-pirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 345,1.
P r z y k ł a d 162. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(3-pirydyn-2-ylo-pirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 345,1.
P r z y k ł a d 163. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358,2.
P r z y k ł a d 164. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(3-fenyloazetydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 330,3.
P r z y k ł a d 165. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 372,4.
P r z y k ł a d 166. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(3-fenylo-azetydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 344,4.
P r z y k ł a d 168. (6S,7S)-6-(1,3,3a,4,5,9b-Heksahydro-2H-benzo[e]izoindol-2-ilokarbonylo)-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 370,4.
P r z y k ł a d 169. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-(2-naftylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 394,4.
P r z y k ł a d 170. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(2-tienylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 362,1.
P r z y k ł a d 171. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-(3-tienylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 350,1.
P r z y k ł a d 172. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-(2-tienylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 350,2.
P r z y k ł a d 173. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(2-tienylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 364,1.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 174. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-(2-metylofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358,2.
P r z y k ł a d 175. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)-pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358,2.
P r z y k ł a d 176. (6S,7S)-5-Acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M-H)+ = 396,2.
P r z y k ł a d 177. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-tienylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 362,1.
P r z y k ł a d 178. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(3-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 358,2.
P r z y k ł a d 179. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(3-tienylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 364,1.
P r z y k ł a d 180. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 442,2.
P r z y k ł a d 181. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 462,1.
P r z y k ł a d 182. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 392,2.
P r z y k ł a d 183. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Dichlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 424,1.
P r z y k ł a d 184. (6S,7S)-6-{[4-[3,5-Bis-(trifluorometylo)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 492,1.
P r z y k ł a d 185. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-(metylosulfonylo)-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 437,2.
P r z y k ł a d 186. (6S,7S)-5-Formylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 387,2.
P r z y k ł a d 187. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Difluorofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 394,2.
P r z y k ł a d 188. (6S,7S)-6-{[4-(2,5-Dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 384,1.
P r z y k ł a d 189. (6S,7S)-6-{[4-(2,4,5-Trimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 398,2.
P r z y k ł a d 190. (6S,7S)-6-[(4-Bifenyl-3-ilopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 434,2.
P r z y k ł a d 191. (6S,7S)-6-[(4-Dibenzo[b,d]furan-4-ylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 448,2.
P r z y k ł a d 192. (6S,7S)-6-{[4-(2,5-Dimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 386,2.
P r z y k ł a d 193. (6S,7S)-6-{[4-(2,4,5-Trimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 400,2.
P r z y k ł a d 194. 3-[1-({(6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 428,2.
P r z y k ł a d 195. (6S,7S)-6-[(5-Fenylo-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 370,2.
P r z y k ł a d 196. (6S,7S)-6-{[4-[3-(Dimetyloamino)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 399,2.
P r z y k ł a d 197. 3-[1-({(6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)-piperydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 430,2.
P r z y k ł a d 198. (6S,7S)-6-[(5-Fenyloazepan-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 372,2.
P r z y k ł a d 199. (6S,7S)-6-({4-[3-(Dimetyloamino)-fenylo]-piperydyn-1-ylo}-karbonylo)-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 401,2.
P r z y k ł a d 200. (6S,7S)-6-{[4-(2-Metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 370,2.
P r z y k ł a d 201. (6S,7S)-6-[(3-Fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 342,1.
P r z y k ł a d 202. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 397,2.
P r z y k ł a d 203. (6S,7S)-6-[(3,3-Dimetylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 384,1.
P r z y k ł a d 204. (6S,7S)-6-[(3,3-Dimetylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 386,2.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 205. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-(metylosulfonylo)-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 420,2.
P r z y k ł a d 206. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 400,2.
P r z y k ł a d 207. (6S,7S)-N-Hydroksy-5-metylo-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 356,2.
P r z y k ł a d 208. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 397,2.
P r z y k ł a d 209. (6S,7S)-6-{[4-[3-(Benzyloksy)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Do mieszaniny 5,6-dihydro-4-(3-hydroksyfenylo)-pirydyno-1(2H)-karboksylanu t-butylu (surowy, 100 mg) i węglanu potasu (300 mg) w DMF wprowadza się bromek benzylu (60 μΊ) w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 16 godzin. Mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się wodą, solanką, suszy się i zatęża. Produkt oczyszcza się za pomocą combiflash, stosując heksan/octan etylu (najwyżej EtOAc 10%) i otrzymuje się 4-(3-(benzyloksy)-fenylo)-5,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylan t-butylu, który przeprowadza się w związek końcowy, postępując analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 462,2.
P r z y k ł a d 210. (6S,7S)-6-{[4-[3-Etylofenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 384,1.
P r z y k ł a d 211. (6S,7S)-6-{[4-[3-(Etyloksy)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 400,1.
P r z y k ł a d 212. (6S,7S)-6-{[4-(3-Etylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 386,1.
P r z y k ł a d 213. (6S,7S)-6-{[4-(3-Etoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 402,1.
P r z y k ł a d 214. (6S,7S)-6-{[4-(3-Cyklopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 396,2.
P r z y k ł a d 215. (6S,7S)-6-{[4-(4-Metoksy-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 414,2.
P r z y k ł a d 216. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Dimetylo-4-metoksyfenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 416,2.
P r z y k ł a d 217. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Etap 1. 4-Bromo-2-etylobenzonitryl
Do roztworu 4-bromo-2-metylobenzonitrylu (0,4 g, 2,0 mmole) w bezwodnym THF (10 ml) powoli dodaje się LDA (1,3 ml, 1,8 M w THF) w temperaturze -78°C i mieszaninę miesza się w ciągu dodatkowych 30 minut. Do uzyskanego ciemnopurpurowego roztworu wprowadza się jodek metylu (0,15 ml, 2,4 mmoli) w temperaturze -78°C i mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną hartuje się wodą, ekstrahuje się eterem, po czym przemywa się solanką, suszy i zatęża. Otrzymany 4-bromo-2-etylobenzonitryl (0,34 g) oczyszcza się za pomocą Combiflash.
Etap 2. 2-Etylo-4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-benzonitryl
4-Bromo-2-etylobenzonitryl przeprowadza się w 2-etylo-4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-benzonitryl drogą standardowego sprzęgania Suzuki.
PL 217 630 B1
Etap 3. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Postępując w sposób opisany w przykładzie 1, 2-etylo-4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)benzonitryl przeprowadza się w końcowy (6S,7S)-6-{[4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid. MS (ESI): (M+H)+ = 409,2.
P r z y k ł a d 218. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-etylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 411,2.
P r z y k ł a d 219. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 409,2.
P r z y k ł a d 220. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3,5-dimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 411,4.
P r z y k ł a d 221. (6S,7S)-6-{[4-(1,3-Benzotiazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Roztwór azotynu sodu (0,147 g, 2,1 mmoli) w wodzie (1,0 ml) wprowadza się powoli do zawiesiny 6-aminobenzotiazolu (0,30 g, 2,0 mmole) w HBr (48% w wodzie, 3 ml) w temperaturze 0°C i następnie mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie uzyskany roztwór powoli dodaje się do roztworu bromku miedzi(I) (0,435 g, 3,0 mmole) w HCl (stężony, 5 ml) w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę chłodzi się i alkalizuje za pomocą nadmiaru amoniaku i ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy się i zatęża. 6-Bromobenzotiazol (0,26 g) otrzymuje się za pomocą Combiflash i następnie przeprowadza w związek końcowy w sposób analogiczny do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 413,1.
P r z y k ł a d 222. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Etap 1. Tetrafluoroboran 5-bromo-2-metylofenylodiazoniowy
Azotyn sodu (0,56 g) w wodzie (2,0 ml) powoli wprowadza się do mieszaniny 2-metylo-5-bromoaniliny (1,50 g) w kwasie tetrafluoroborowym (6,0 ml) i wodzie (4,0 ml) w temperaturze 0-5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C, sączy się i przemywa zimną wodą, zimnym metanolem i eterem. Następnie mieszaninę suszy się, otrzymując tetrafluoroboran 5-bromo-2-metylofenylodiazoniowy (1,90 g).
Etap 2. 6-Bromoindazol
Tetrafluoroboran 5-bromo-2-metylofenylodiazoniowy (1,50 g) wprowadza się porcjami do mieszaniny octanu potasu (1,0 g) i eteru 18-koronowego-6 w chloroformie (50 ml) w temperaturze pokojowej i następnie mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin. Otrzymaną mieszaninę sączy się i przemywa chloroformem. Przesącz zatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym, po czym przemywa się wodą, solanką, suszy się i rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując 6-bromoindazol (0,9 g). Produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3. 6-Bromo-1-metyloindazol
6-Bromoindazol (400 mg) rozpuszcza się w metanolu (10 ml). Do uzyskanego roztworu dodaje się wodorotlenek potasu (450 mg) i następnie jodek metylu (0,50 ml) i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2,5 godziny. Mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa się wodą, solanką, suszy się i zatęża. 6-Bromo-1-metyloindazol (160 mg) oddziela się od izomeru za pomocą Combiflash.
Etap 4. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
6-Bromo-1-metyloindazol przeprowadza się w związek końcowy w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1. MS (ESI): (M+H)+ = 410,2.
P r z y k ł a d 223. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1. MS (ESI):
(M+H)+ = 412,3.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 224. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Etap 1. 4-Bromo-2-izopropylofenol
Do roztworu 2-izopropylofenolu (2,0 g) w kwasie octowym (20 ml) dodaje się, mieszając, kwas bromowodorowy (48%, 10 ml), a następnie wkrapla się DMSO (10 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu dodatkowych 20 minut, rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką, suszy się i zatęża, otrzymując 4-bromo-2-izopropylofenol (2,2 g, czystość według HPLC 95%).
Etap 2. 4-(4-Hydroksy-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylan t-butylu
Do roztworu 4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu t-butylu (0,36 g) i 4-bromo-2-izopropylofenolu (0,3 g) w DMF (8,0 ml) dodaje się węglan potasu (0,5 g) i PdCl2dppf (60 mg) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 16 godzin. Mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się wodą, solanką, suszy się i zatęża. 4-(4-Hydroksy-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylan t-butylu (0,12 g) otrzymuje się za pomocą Combiflash.
Etap 3. 4-(3-Izopropylo-4-{[(trifluorometylo)-sulfonylo]-oksy}-fenylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylan t-butylu
Do roztworu 4-(4-hydroksy-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu t-butylu (0,10 g) w toluenie (3,0 ml) w temperaturze 0°C wprowadza się trietyloaminę (85 μ!), a następnie bezwodnik kwasu trifluorooctowego (60 μ!). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 2 godzin. Mieszaninę przenosi się do nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy się i zatęża, otrzymując 4-(3-izopropylo-4-{[(trifluorometylo)-sulfonylo]-oksy}-fenylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylan t-butylu (0,14 g, czystość 95% według HPLC).
Etap 4. Chlorowodorek 2-izopropylo-4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-benzonitrilu
Mieszaninę 4-(3-izopropylo-4-{[(trifluorometylo)-sulfonylo]-oksy}-fenylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu t-butylu (0,14 g), cyjanku cynku (65 mg) i tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(0) (25,0 mg) w DMF (3,0 ml) miesza się w temperaturze 100°C w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy się i zatęża. 4-(4-Cyjano-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)karboksylan t-butylu (85 mg) wyodrębnia się za pomocą Combiflash. Wyodrębniony produkt rozpuszcza się w niewielkiej ilości octanu etylu, dodaje się 4N HCl w dioksanie (3,0 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Dodaje się eter dietylowy (10 ml) i osad odsącza się i przemywa eterem, otrzymując chlorowodorek 2-izopropylo-4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-benzonitrilu (65 mg).
Etap 5. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Chlorowodorek 2-izopropylo-4-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-benzonitrilu przeprowadza się następnie w końcowy związek w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1. MS (ESI): (M+H)+ = 423,2.
P r z y k ł a d 225. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-izopropylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 425,2.
P r z y k ł a d 236. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 423,2.
P r z y k ł a d 237. (6S,7S)-6-{ [4-(4-Cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-metylo-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 423,2.
P r z y k ł a d 238. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 424,3.
P r z y k ł a d 239. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 410,2.
P r z y k ł a d 240. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 426,2.
P r z y k ł a d 241. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 412,2.
PL 217 630 B1
P r z y k ł a d 242. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 424,2.
P r z y k ł a d 243. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H piran-4-ylu Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 554,3.
P r z y k ł a d 244. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 482,2.
P r z y k ł a d 245. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-iIo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 502,2.
P r z y k ł a d 246. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 484,2.
P r z y k ł a d 247. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-(metyIosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 504,2.
P r z y k ł a d 248. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-(metylosulfonyIo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 476,2.
P r z y k ł a d 249. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 456,2.
P r z y k ł a d 250. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 427,5.
P r z y k ł a d 251. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 485,3.
P r z y k ł a d 252. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 505,2.
P r z y k ł a d 253. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 526,3.
P r z y k ł a d 254. (6S,7S)-6-{[4-(1-Etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 455,3.
P r z y k ł a d 255. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(3-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 372,1.
P r z y k ł a d 256. (6S,7S)-6-{[5-(Aminokarbonylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 386,1.
P r z y k ł a d 257. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjanofenylo)-5-metylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 395,2.
P r z y k ł a d 258. (6S,7S)-6-{[4-(4-Cyjanofenylo)-3-metylopiperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 397,1.
P r z y k ł a d 259. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 415,2.
P r z y k ł a d 260. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 415,1.
P r z y k ł a d 262. (6S,7S)-6-[(4-Dibenzo[b,d]furan-2-ylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 446,1.
P r z y k ł a d 263. (6S,7S)-6-[(4-Dibenzo[b,d]furan-2-ylo-piperydyn-1-ylo)-karbonylo]-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 448,1.
P r z y k ł a d 264. (6S,7S)-6-{[4-(3,3-Dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 31. MS (ESI): (M+H)+ = 426,1.
P r z y k ł a d 265. (6S,7S)-6-{[4-(3,3-Dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 86. MS (ESI): (M+H)+ = 428,1.
P r z y k ł a d 266. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 56. MS (ESI): (M+H)+ = 428,1.
P r z y k ł a d 267. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 56. MS (ESI): (M+H)+ = 456,1.
P r z y k ł a d 268. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan cykloheksylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 56. MS (ESI): (M+H)+ = 468,2.
P r z y k ł a d 269. (6S,7S)-1-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 56. MS (ESI): (M+H)+ = 470,2.
P r z y k ł a d 270. (5S,6S)-N-Hydroksy-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo-spiro-(2.5)-oktano-5-karboksamid
Etap 1. Wytwarzanie kwasu (1S,2S,5S)-2-(t-butoksykarbonylo)-5-hydroksycykloheksanokarboksylowego (1S,2S,5S)-7-okso-6-oksabicyklo(3,2,1)oktano-2-karboksylan t-butylu rozpuszcza się w THFH2O. W temperaturze 0°C dodaje się LiOH (3 równoważniki) i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. TLC wykazuje, że substancja wyjściowa uległa przereagowaniu. Następnie mieszaninę zakwasza się do wartości pH około 2. Produkt ekstrahuje się EtOAc (x3). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (x1) i suszy nad MgSO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się, otrzymując kwas (1S,2S,5S)-2-(t-butoksykarbonylo)-5-hydroksycykloheksanokarboksylowy (wydajność ilościowa).
Etap 2. Wytwarzanie (1S,2S,4S)-4-hydroksycykloheksano-1,2-dikarboksylanu 2-benzylo-1-t-butylu Kwas (1S,2S,5S)-2-(t-butoksykarbonylo)-5-hydroksycykloheksanokarboksylowy (1,07 g, 4,38 mmoli) rozpuszcza się w benzenie (20 ml). Do uzyskanego roztworu wprowadza się bromek benzylu w temperaturze pokojowej, a następnie DBU. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Otrzymaną mieszaninę hartuje się 1N roztworem HCl i ekstrahuje się EtOAc (x2). Połączone ekstrakty przemywa się 10% kwasem cytrynowym (x1) i solanką (x1) i suszy się nad MgSO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się, otrzymując (1S,2S,4S)-4-hydroksycykloheksano-1,2-dikarboksylan 2-benzylo-1-t-butylu.
Etap 3. Wytwarzanie (1S,2S)-4-oksocykloheksano-1,2-dikarboksylanu 2-benzylo-1-t-butylu (1S,2S,4S)-4-Hydroksycykloheksano-1,2-dikarboksylan 2-benzylo-1-t-butylu (1,47 g, 4,40 mmoli) rozpuszcza się w DCM (30 ml). Do roztworu dodaje się, mieszając, odczynnik Dess-Martina w temperaturze pokojowej. Po upływie 2 godzin TLC wykazuje, że substancja wyjściowa uległa przereagowaniu. Mieszaninę hartuje się za pomocą nasyconego roztworu Na2S2O3, po czym ekstrahuje się EtOAc (x2). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (x1) i solanką (x1) i suszy się nad MgSO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się. Pozostałość oczyszcza się za pomocą combiflash i eluuje się EtOAc/heksanem, otrzymując (1S,2S)-4-oksocykloheksano-1,2-dikarboksylan 2-benzylo-1-t-butylu.
Etap 5. Wytwarzanie (1S,2S)-4-metylenocykloheksano-1,2-dikarboksylanu 2-benzylo-1-t-butylu
Bromek metylo-trifenylofosfoniowy (1,9 g, 5,32 mmoli) i bis-(trimetylosililo)-amidek sodu (1,0 M w THF, 5,32 ml, 5,32 mmoli) w roztworze toluenu (15 ml)/THF (5 ml) poddaje się reakcji z roztworem (1S,2S)-4-oksocykloheksano-1,2-dikarboksylanu 1-t-butylo-2-benzylu (1,0 g, 4,09 mmoli) w toluenie
PL 217 630 B1 (15 ml) w temperaturze -10°C. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin w temperaturze -10°C i w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. TLC wykazuje, że substancja wyjściowa uległa przereagowaniu. Mieszaninę rozcieńcza się EtOAc i otrzymany roztwór przemywa się wodą (x1), solanką (x2) i suszy się nad MgSO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą combiflash, otrzymując (1S,2S)-4-metylenocykloheksano-1,2-dikarboksylan 1-t-butylo-2-benzylu (0,65 g, 1,97 mmoli).
Etap 6. Wytwarzanie (53,6S)-spiro(2.5)oktano-5,6-dikarboksylanu 5-benzylo-6-t-butylu
Do roztworu KOH (1,9 g) w wodzie (3 ml), eteru etylowego glikolu dietylenowego (9 ml) i eteru etylowego (10 ml) w kolbie A dodaje się 1,0 g diazaldu w trzech porcjach. Po dodaniu pierwszej porcji kolbę umieszcza się we wstępnie ogrzanej (w temperaturze 60°C) łaźni olejowej w celu oddestylowania CH2N2, który przeprowadza się do kolby B wstępnie ochłodzonej do temperatury -15°C i zawierającej (1S,2S)-4-metylenocykloheksano-1,2-dikarboksylan 1-t-butylo-2-benzylu (200 mg) i Pd(OAc)2 (80 mg) w eterze (10 ml). Po upływie 5 minut łaźnię olejową usuwa się spod kolby A. Następnie dodaje się drugą porcję diazaldu i powyższe postępowanie powtarza się dwukrotnie. Po zakończeniu oddestylowywania CH2N2 z eterem do kolby B zimną kąpiel usuwa się spod kolby B. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym sączy się przez żel krzemionkowy i przemywa octanem etylu i chlorkiem metylenu. Przesącz zatęża się. Jako pozostałość otrzymuje się (5S,6S)1
-spiro(2.5)oktano-5,6-dikarboksylan 5-benzylo-6-t-butylu, co potwierdza się za pomocą 1H-NMR. Produkt ten stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 7. Wytwarzanie kwasu (5S,6S)-5-((benzyloksy)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-6-karboksylowego
Produkt z etapu 6 miesza się w DCM/TFA (1:1) przez noc i następnie zatęża się, otrzymując kwas (5S,6S)-5-((benzyloksy)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-6-karboksylowy.
Etap 8. Wytwarzanie (5S,6S)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-5-karboksylanu benzylu
Kwas (5S,6S)-5-((benzyloksy)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-6-karboksylowy z etapu 7 (47 mg, 0,16 mmola) rozpuszcza się w DMF (0,7 ml). Do tego roztworu dodaje się 1-fenylopiperazynę (29 mg, 0,18 mmola) i następnie BOP (76 mg, 0,17 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, po czym dodaje się DIEA (53 mg, 0,41 mmola). Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc i hartuje się nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahuje się EtOAc. Ekstrakt przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3, solanką i suszy się nad MgSO4. Po odsączeniu przesącz zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej, otrzymując (5S, 6S)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-5-karboksylan benzylu.
Etap 9. Wytwarzanie kwasu (5S,6S)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-5-karboksylowego
Produkt z etapu 8 rozpuszcza się w metanolu. Do roztworu dodaje się 5% Pd osadzony na BaSO4. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Po usunięciu osadu roztwór zatęża się do sucha (wydajność 30%) i otrzymuje się kwas (5S,6S)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-spiro(2.5)oktano-5-karboksylowy.
Etap 10. Wytwarzanie (5S,6S)-N-hydroksy-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-spiro(2.5)-oktano-5-karboksamidu
Produkt z etapu 9 (36 mg, 0,105 mmola) i chlorowodorek hydroksyloaminy (22 mg, 0,315 mmola) rozpuszcza się w DMF (0,70 ml). Do tego roztworu dodaje się, mieszając, w temperaturze pokojowej BOP (49 mg, 0,11 mmola) w ciągu 10 minut, po czym wprowadza się DIEA (61 mg, 0,47 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Produkt oczyszcza się drogą preparatywnej HPLC, otrzymując 22 mg (5S,6S)-N-hydroksy-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)spiro(2.5)oktano-5-karboksamidu. Wydajność: 44%. MS: m/z 358,2 (M+H)+; 380,2 (M+Na)+; 737,2 (2M+Na)+.
P r z y k ł a d 271. (6S)-N-Hydroksy-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]-oktano-5-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 270. MS: m/z 343,3 (M+H)+; 365,2 (M+Na)+; 707,3 (2M+Na)+.
P r z y k ł a d 272. (5S,6S)-N-Hydroksy-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-spiro[2.5]oktano-5-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 270. MS: m/z 417,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 273. (5S,6S)-N-Hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]spiro[2.5]oktano-5-karboksamid
PL 217 630 B1
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 270. MS: m/z 355,2 (M+H)+; 377,2 (M+Na)+; 731,4 (2M+Na)+.
P r z y k ł a d 274. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS: m/z 473,2 (M+H)+; 495,0 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 275. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3R)-tetrahydrofuran-3-ylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS: m/z 473,2 (M+H)+; 495,2 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 276. (6S,7S)-7-((Hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan 2-metoksyetylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS: m/z 461,1 (M+H)+; 483,1 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 277. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-(fenylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS: m/z 499,1 (M+H)+.
P r z y k ł a d 278. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo)]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2,5]oktano-5-karboksylan propylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS: m/z 445,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 279. (6S,7S)-7-[(Hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS: m/z 445,2 (M+H)+; 467,2 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 280. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 450,2.
P r z y k ł a d 281. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 470,2.
P r z y k ł a d 282. (6S,7S)-N-Hydroksy-6-{[4-(4-izopropylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (M+H)+ = 400,2.
P r z y k ł a d 283. (6S,7S)-6-{[4-(3,5-Difluorofenylo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-(metylosulfonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 154. MS (ESI): (M+H)+ = 472,1.
P r z y k ł a d 284. (6S,7S)-6-{[4-(4,5-Dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-Nhydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1. MS (ESI): (Μ+Η)+ = 393,1.
Związki z przykładów są zebrane poniżej w tabeli 1.
T a b e l a 1
PL 217 630 B1
Przykład Wzór NR”R”' R' MS: M+H
1 2 3 4 5
1 A 4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yl Me 387,1
2 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl Me 373,2
3 A 4-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-piperazyn-1-yI Me 441
4 A 4-(2-metylofenylo)-piperazyn-1-yl Me 387,1
5 A 4-(4-chlorofenylo)-piperazyn-1-yl Me 407,1
6 A 4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-yl Me 432
7 A 4-fenylopiperydyn-1 -yl Me 372,2
8 A 4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-yl Me 388
9 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl Me 370
11 A 4-chinolin-2-ylopiperazyn-1-yl Me 424,3
12 A 4-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyn-1-yl Me 441
13 A 4-chinolin-4-ylopiperazyn-1-yl Me 424,3
14 A 4-(2-metylochinolin-4-ylo)-piperazyn-1-yl Me 438,4
15 A 4-(2-fenyloetylo)-piperazyn-1-yl Me 401,3
16 A 4-pirydyn-4-ylopiperydyn-1-yI Me 373,3
17 A 4-(4-nitrofenylo)-piperazyn-1-yI Me 418,3
18 A 4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-yl Me 403
19 A 4-fenoksypiperydyn-1 -yl Me 388,3
20 A 3,4-dihydroizochinolin-2(1H)-yl Me 344,3
21 A 4,7-dihydrotieno[2,3-c]pirydyn-6(5H)-yl Me 350,2
22 A 3-benzylopirolidyn-1-yl Me 372,3
23 A 4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-yI Me 374,2
24 A 4-(2-pirydyn-4-yloetylo)-piperydyn-1-yl Me 401,3
25 A 4-[5-(trifluorometylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyn-1-yl Me 442,3
26 A 4-[3-(trifluorometylo)-pirydyn-2-ylo]-piperazyn-1-yl Me 442,3
27 A 1,4'-bipiperydyn-1'-yl Me 379,3
28 A 4-(pirydyn-2-ylometylo)-piperazyn-1-yl Me 388,3
29 A 4-(pirydyn-4-ylometylo)-piperazyn-1-yl Me 388,3
30 A 4-(pirydyn-3-ylometylo)-piperazyn-1-yl Me 388,3
31 A 4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl Me 384,1
32 A 4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yl H 373,1
33 A 1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-karbolin-2-yl Me 383
34 A 9-metylo-1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-karbolin-2-yl Me 396,9
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
35 A 4-(2-fluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yI Me 388
36 A 4-(2-chlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl Me 404
37 A 4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl Me 415,1
38 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 356
39 A 4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-yl H 418
40 A N-metylo-N'-(3-fenylopropylo)-amino Me 360,1
41 A izobutyloamino Me 284
42 A 4-(2-nitrofenylo)-piperazyn-1-yl Me 418
43 A N-metylo-N'-(izobutylo)-amino Me 298
44 A (2-fenoksyetylo)-amino Me 348
45 A 2-(4-metoksyfenylo)-etyloamino Me 362
46 A 4-fenylobutyloamino Me 360
47 A 3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-propyloamino Me 353
48 A 3,4,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)-il H 385
49 D 4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1-yl 417,2
50 B 4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yl 372,2
51 D 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl 355
52 D 4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yl 372
53 B 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl 355
54 A 3,4,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)-il H 371,2
55 A 1,2,4,4a,5,6-heksahydro-3H-pirazyno[ 1,2-a]-chinolin-3-yl Me 399,4
56 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl metoksykarbonyl 414
57 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl benzyloksy-karbonyl 490
58 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl metylosulfonyl 434
59 A 3-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-yI Me 402,4
60 A 3-(2-fenyloetylo)-pirolidyn-1-yl Me 386
61 A 4-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-yI Me 402,4
62 A 4-[3-(aminokarbonylo)-fenylo]-3,6-dihydro- pirydyn-1(2H)-yl H 398,9
63 A 4-(2-metoksyfenylo)-piperydyn-1-yl Me 402,4
64 A 4-(3-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyn-1-yl H 391,3
65 A 4-(2-metylo-3-nitrofenylo)-piperazyn-1-yI H 418,3
66 A 3',6’-dihydro-3,4’-bipirydyn-1'(2'H)-yl H 357,4
67 A N-(4-metoksyfenylo)-N'-metyloamino H 334
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
68 A 4-(3-metoksyfenylo)-piperazyn-1-yI Me 403
69 A 4-(3-chlorofenylo)-piperazyn-1-yl Me 407,3
70 A 4-fenylo-[1,4]diazepan-1 -yl H 373
71 A 3-metylo-4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yl H 387
72 A 4-(3-metoksyfenylo)-piperydyn-1-yl H 388,4
73 B 3-fenylopirolidyn-1 -yl 343,3
74 A 4-izobutyrylopiperazyn-1 -yl H 353
75 A 4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 395
76 A 4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenyloamino Me 475,4
77 A 4-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-fenyloamino H 461
78 A 4-(4-cyjanofenylo)-piperazyn-1-yl H 384
79 C 4-fenylopiperydyn-1 -yl H 358
80 A 4-fenylopiperydyn-1 -yl H 358
81 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl H 359
82 A 4-[3-(metoksymetylo)-fenylo]-piperydyn-1-yI H 402
83 A 4-(3-metoksykarbonylofenylo)-piperydyn-1-yl H 416
84 A 3-cykloheksylopirolidyn-1-yl H 350,4
85 A 4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 398,4
86 A 4-(3-izopropylofenylo)-piperydyn-1-yI H 400,4
87 A 4-(4-propylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 398
88 A 4-(4-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 384,4
89 A 4-(4-etylofenylo)-piperydyn-1-yl H 386
90 A 4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-yl H 398
91 A 4-(3-izopropoksyfenylo)-3,6-dihydropiiydyn-1(2H)-yl H 414,4
92 A 4-(3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 370,3
93 A 4-(3-metylofenylo)-piperazyn-1-yl H 372,4
94 A 4-(4-t-butylofenylo)-piperazyn-1-yl H 415,4
95 A 4-pirydyn-4-ylopiperazyn-1-yl H 360
96 A 3-benzylopiperydyn-1 -yl H 371,9
97 A 5-metoksy-2,3-dihydro-1H-indol-1-il H 346,3
98 A 5-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-2,3-dihydro-1H- -indol-1-il H 487,4
99 A 5-[(2-metylochinolin-4-ylo)-metoksy]-2,3-dihydro-1H- -indol-1-il Me 501,4
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
100 A 5-(benzyloksy)-2,3-dihydro-1H-indol-1-il H 422,3
101 A 1,3-dihydro-1 'H-spiro[indeno-2,4'-piperydyn]-1'-yl H 384,4
102 A 4-(3-izopropoksyfenylo)-piperydyn-1-yl H 416,4
103 A 4-(2-metylo-4-metoksykarbonylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-yl H 427,9
104 A 4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 414,8
105 A 4-(2-etylofenylo)-piperydyn-1-yl H 385,9
106 A 4-(2-metylo-4-metoksykarbonylofenylo)-pipery- dyn-1-yl H 429,9
107 A 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydro- pirydyn-1(2H)-yl Me 412,2
108 A 4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl Me 412,2
109 A (3R)-3-fenylopirolidyn-1-yl H 344,1
110 A (3S)-3-fenylopirolidyn-1-yl H 344,1
112 A 3-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-pirolidyn-1-yl H 412,1
113 A 3-(3-chlorofenylo)-pirolidyn-1-yl H 378,1
114 A 3-(3-fluorofenylo)-pirolidyn-1-yl H 362,1
115 A 3-(4-fluorofenylo)-pirolidyn-1-yl H 362,1
116 A 3-(4-chlorofenylo)-pirolidyn-1-yl H 378,1
117 A 3-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-pirolidyn-1-yl H 412,1
118 A 3-(4-metoksyfenylo)-pirolidyn-1-yl H 374,1
119 A 3-(4-fenoksyfenylo)-pirolidyn-1-yl H 436,2
120 A 4-(3-metoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 386,1
121 A 4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 395,1
122 A 3-(3-metoksyfenylo)-pirolidyn-1-yl H 374,1
123 3-pirydyn-4-ylopirolidyn-1-yl H 345,2
124 A 4-(3,5 -dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-yl H 384,2
125 A 4-(3-trifluorometoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 440,1
126 A 5-(metoksymetylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 400
127 A 1,4,5,6-tetrahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-yl H 381,9
129 A 4-(5-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 400,2
130 A 4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 400,2
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
131 A 4-cyjano-4-fenylopiperydyn-1 -yl H 383,2
132 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yI etoksykarbonyl 426,1*
133 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl propionoksykarbonyl 440,2*
134 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl izopropionoksy- karbonyl 440,2*
135 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl izobutoksy-karbonyl 454,2*
136 A 5-metylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yI H 370
143 A 1,4,4a,5,6,10b-heksahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-yl H 384,2
144 A 4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-yl H 392,1
145 A 3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pirol-2(1 H)-il H 356,1
146 A 4-(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-yl H 441,3
147 A 4-(4-t-butylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-yl H 421,1
148 A 4-metylo-4-fenylopiperydyn-1 -yl H 372,2
149 A 4-(4-etylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-yl H 393,1
150 A 3-metylo-4-fenylopirolidyn-1 -yl H 358,2
151 A 4-(2-fluorofenylo)-piperazyn-1-yI H 377,2
152 A 4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl Me 398,1
153 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl tetrahydro-2H-piran- -4-oksykarbonyl 487,1
154 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl etoksykarbonyl 431,2
155 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl metoksykarbonyl 417,1
156 A 4-pirazyn-2-ylopiperazyn-1-yl H 361,2
157 A 4-chinolin-2-ylopiperazyn-1-yl H 410,1
158 A 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-pirolidyn-1-yl H 398,2
159 A (3R)-3-fenylopirolidyn-1-yl Me 358,1
160 A (3 R)-3-fenylopirolidyn-1-yl metoksykarbonyl 402,1
161 A 3-pirydyn-3-ylopirolidyn-1-yl H 345,1
162 A 3-pirydyn-2-ylopirolidyn-1-yl H 345,1
163 A 3-metylo-3-fenylopirolidyn-1 -yl H 358,2
164 A 3-fenyloazetydyn-1 -yI H 330,3
165 A 3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-yI Me 372,4
166 A 3-fenyloazetydyn-1 -yI Me 344,4
168 A 1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2H-benzo[e]izoindol-2-il H 370,4
169 A 3-(2-naftylo)-pirolidyn-1-yI H 394,4
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
170 A 4-(2-tienylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 362,1
171 A 3-(3-tienylo)-pirolidyn-1-yI H 350,1
172 A 3-(2-tienylo)-pirolidyn-1-yl H 350,2
173 A 4-(2-tienylo)-piperydyn-1 -yl H 364,1
174 A 3-(2-metylofenylo)-pirolidyn-1-yl H 358,2
175 A 3-(4-metylofenylo)-pirolidyn-1-yl H 358,2
176 A 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yI Ac 396,2
177 A 4-(3-tienylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yI H 362,1
178 A 3-fenylopiperydyn-1-yl H 358,2
179 A 4-(3-tienylo)-piperydyn-1 -yl H 364,1
180 A 4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl metoksykarbonyl 442,2
181 A 4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl metansulfonyl 462,1
182 A 4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 392,2
183 A 4-(3,5-dichlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 424,1
184 A 4-[3,5-bis-(trifluorometylo)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 492,1
185 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl metanosulfonyl 437,2
186 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl formyl 387,2
187 A 4-(3,5-difluorofenylo)-piperydyn-1-yl H 394,2
188 A 4-(2,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 384,1
189 A 4-(2,4,5-trimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 398,2
190 A 4-bifenyl-3-ilopiperydyn-1 -yl H 434,2
191 A 4-dibenzo[b,d]furan-4-ylopiperydyn-1-yl H 448,2
192 A 4-(2,5-dimetylofenylo)-piperydyn-1-yl H 386,2
193 A 4-(2,4,5-trimetylofenylo)-piperydyn-1-yl H 400,2
194 A 4-(3-metoksykarbonylo-6-metylofenylo)-3,6-dihydro- pirydyn-1(2H)-yI H 428,2
195 A 5-fenylo-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-1-yl H 370,2
196 A 4-[3-(dimetyloamino)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 399,2
197 A 4-(3-metoksykarbonylo-6-metylofenylo)-piperydyn-1-yl H 430,2
198 A 5-fenyloazepan-1-yl H 372,2
199 A 4-[3-(dimetyloamino)-fenylo]-piperydyn-1-yl H 401,2
200 A 4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 370,2
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
201 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il H 342,1
202 A 4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-yl H 397,2
203 A 3,3-dimetylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 384,1
204 A 3,3 -dimetylo-4-fenylopiperydyn-1-yI H 386,2
205 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il metano-sulfonyl 420,2
206 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il metoksy-karbonyl 400,2
207 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il Me 356,2
208 A 4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-piperydyn-1-yI H 397,2
209 A 4-[3-(benzyloksy)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 462,2
210 A 4-[3-etylofenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 384,1
211 A 4-[3-(etyloksy)-fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-yl H 400,1
212 A 4-(3-etylofenylo)-piperydyn-1-yl H 386,1
213 A 4-(3-etoksyfenylo)-piperydyn-1-yl H 402,1
214 A 4-(3-cyklopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 396,2
215 A 4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropiry- dyn-1(2H)-yl H 414,2
216 A 4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-piperydyn-1-yl H 416,2
217 A 4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 409,2
218 A 4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-piperydyn-1-yl H 411,2
219 A 4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 409,2
220 A 4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-piperydyn-1-yl H 411,4
221 A 4-(1,3-benzotiazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 413,1
222 A 4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropiry- dyn-1(2H)-yl H 410,2
223 A 4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-yI H 412,3
224 A 4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 423,2
225 A 4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)-piperydyn-1-yI H 425,2
236 A 4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl Me 423,2
237 A 4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yI Me 423,2
238 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 424,3
239 A 4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 410,2
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
240 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-yl H 426,2
241 A 4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-piperydyn-1-yl H 412,2
242 A 4-(1-etylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 424,2
243 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-yl tetrahydro-2H-piran- -4-oksykarbonyl 554,3
244 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl metoksy-karbonyl 482,2
245 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yI metano-sulfonyl 502,2
246 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-yI metoksy-karbonyl 484,2
247 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperydyn-1-yI metano-sulfonyl 504,2
248 A 4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-yl metano-sulfonyl 476,2
249 A 4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-yI metoksy-karbonyl 456,2
250 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-yl H 427,5
251 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-yI metoksy-karbonyl 485,3
252 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-yl metano-sulfonyl 505,2
253 A 4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperazyn-1-yl tetrahydro-2H-piran- -4-oksykarbonyl 526,3
254 A 4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-piperazyn-1-yl tetrahydro-2H-piran- -4-oksykarbonyl 455,3
255 A 3-metylo-4-fenylopiperydyn-1 -yl H 372,1
256 A 5-(aminokarbonylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 386,1
257 A 4-(4-cyjanofenylo)-5-metylo-3,6-dihydropirydyn- -1(2H)-yl H 395,2
258 A 4-(4-cyjanofenylo)-3-metylopiperydyn-1-yl H 397,1
259 A 5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 415,2
260 A 5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 415,1
262 A 4-dibenzo[b,d]furan-2-ylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl H 446,1
263 A 4-dibenzo[b,d]furan-2-ylopiperydyn-1-yl H 448,1
264 A 4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-yl H 426,1
265 A 4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)- piperydyn-1-yl H 428,1
266 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il izopropionoksy- karbonyl 428,1
267 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il (3 S)-tetrahydrofuran-3-oksykarbonyl 456,1
PL 217 630 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
268 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il cyklohekso- ksykarbonyl 468,2
269 A 3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-il tetrahydro-2H-piran- 4-oksykarbonyl 470,2
270 B 4-fenylopiperazyn-1 -yl 358,2
271 B (3R)-3-fenylopirolidyn-1-yl 343,3
272 B 4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-piperazyn-1 -yl 417,2
273 B 4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl 355,2
274 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl (3S)-tetrahydro- furan-3-oksykarbonyl 473,2
275 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl (3R)-tetra-hydrofuran-3 oksykarbonyl 473,2
276 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl 2-metoksyeto- ksykarbonyl 461,1
277 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl fenylo-sulfonyl 499,1
278 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl propionoksy-karbonyl 445,2
279 A 4-fenylopiperazyn-1 -yl izopropio- noksykarbonyl 445,2
280 A 4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl metoksy-karbonyl 450,2
281 A 4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-yl metano-sulfonyl 470,2
282 A 4-(4-izopropylofenylo)-piperazyn-1-yl H 400,2
283 A 4-(3,5-difluorofenylo)-piperydyn-1-yl metano-sulfonyl 472,1
284 A 4-(4,5-dimetylo-1,3-tiazol-2-ilo)-piperydyn-1-yl H 393,1
*M-H
Zdolność nowych związków według wynalazku do hamowania metaloproteaz można oznaczać, stosując odpowiednie testy, takie jak test wysokiej przepuszczalności. Na przykład środek można testować za pomocą próby pozakomórkowego zakwaszania, testu przepływu wapnia, testu wiązania ligandu albo testu chemotaksji. Poniżej podaje się przykłady testowania.
Testowanie TNFa
W niektórych rozwiązaniach zdolność związków według wynalazku do działania jako inhibitory wytwarzania TNFa można oznaczać, stosując niżej opisany sposób postępowania. Roztwór 100 μΜ testowanego inhibitora albo jego rozcieńczenia poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 z komórkami THP-1 (ludzkie monocyty) w postaci zawiesiny w pożywce RPMl 1640 i 20 μΜ β-merkaptoetanolu przy gęstości komórek 1x106/ml i stymuluje się za pomocą LPS. Po upływie 18 godzin ciecz znad osadu poddaje się testowaniu pod kątem poziomu TNFa z zastosowaniem handlowego zestawu ELISA. Działanie w obecności 0,1 mM inhibitora lub jego rozcieńczeń porównuje się z działaniem próby kontrolnej pozbawionej inhibitora i rejestruje się stężenie inhibitora powodujące 50% hamowanie wytwarzania TNFa.
Testowanie PBMC z pomiarem aktywności TNFa
Prowadzi się leukoforezę (Biological Specialties, Colmar PA) przy użyciu normalnych donatorów wolnych od leków (brak aspiryny, ibuprofenu, NSAIDs itp.). Do 50 ml stożkowatej probówki (VWR, NJ) wprowadza się 20 ml krwi i 20 ml sterylnej 0,9% solanki (Baxter Healthcare, Dearfield, IL) i dokładnie miesza. Następnie wprowadza się 10 ml fikolu wolnego od endotosyn (Pharmacia, Upsala, Szwecja) i poddaje się wirowaniu przy 3000 RPM w ciągu 30 minut. Usuwa się warstwę białych komórek krwi i przemywa 50 ml 0,9% solanki. Komórki liczy się i przenosi 0,250 ml do płytki o 96 zagłębieniach
PL 217 630 B1 (Costar/Corning VWR, NJ) przy 2 x 10 6c/ml, w pożywce RPMI 1640 (Gibco BRL). Dodaje się związki i prowadzi się inkubację wstępną z komórkami w ciągu 10 minut, po czym dodaje się LPS (Calbiochem, CA) przy 1 ug/ml w ciągu 5 godzin. Zbiera się ciecz znad osadu i testuje się pod kątem wytwarzania TNFa za pomocą standardowego zestawu ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). Hamowanie za pomocą związków określa się w stosunku do komórek hodowanych z samym LPS.
Testowanie aktywności szedazy Her-2
Linię komórkową ludzkiego raka sutka BT474 (ATCC, Manassas, Va) wysiewa się w ilości 2 x 104 komórek na zagłębienie w 100 ul do płytki o 96 zagłębieniach (Costar/Corning VWR, NJ) w pożywce RPMI 1640 (In Vitrogen, Carlsbad, CA) zawierającej 10% płodowej surowicy bydlęcej (Hyclone, Lenexa, KS) i poddaje się inkubacji przez noc w temperaturze 37°C, 5% CO2. Pożywkę usuwa się i wprowadza się świeżą pożywkę w ilości 100 ul na zagłębienie. Dodaje się związki w odpowiednich stężeniach i komórki poddaje się inkubacji w ciągu 72 godzin w temperaturze 37°C, 5% CO2. Następnie ciecz znad osadu usuwa się i albo testuje natychmiast albo przechowuje w temperaturze -20°C do chwili, gdy test może być przeprowadzony. Ciecze znad osadu testuje się w rozcieńczeniu 1/20 pod kątem hamowania szedazy Her-2 za pomocą handlowego zestawu ELISA (Oncogene Research, San Diego, CA). Hamowanie przez związki oznacza się w porównaniu z komórkami hodowanymi bez dodatku.
Testowanie ADAM i MMP in vitro
Z wyjątkiem ADAM17 i MT1-MMP wszystkie rekombinanty MMP i ADAM uzyskuje się z R&D Systems (Minneapolis, MN). Ich numery katalogowe są następujące: MMP1 (901-MP), MMP2 (902MP), MMP3 (513-MP), MMP7 (907-MP), MMP8 (908-MP), MMP9 (911-MP), MMP10 (910-MP), MMP12 (919-MP), MMP13 (511-MM), ADAM9 (939-AD) i ADAM10 (936-AD). MT1-MMP o numerze katalogowym M2429 uzyskuje się z US Biological (Swampscott, MA). Wieprzowy ADAM17 oczyszcza się na miejscu ze śledziony wieprzowej.
Fluorogenny substrat peptydowy, (7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetylo-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenylo]-L-2,3-diaminopropionylo)-Ala-Arg-NH2 o numerze katalogowym ES001, uzyskuje się z R&D Systems. Stosuje się go jako substrat w testach z MMP1, MMP2, MMP7, MMP8, MMP9, MMP12, MMP13 i MT1-MMP. Fluorogenny substrat peptydowy, (7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetyloArg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(2,4-dinitrofenylo)-NH2 o numerze katalogowym ES002, uzyskuje się z R&D Systems. Stosuje się go jako substrat w testach z MMP3 i MMP10. Fluorogenny substrat peptydowy, (7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetylo-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-dinitrofenylo]L-2,3-diaminopropionylo)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2 o numerze katalogowym ES003, uzyskuje się z R&D Systems. Stosuje się go jako substrat w testach z ADAM9, ADAM10 i ADAM17.
Warunki buforu testowego: na ogół warunki buforu testowego dobiera się w celu uzyskania optymalnej czynności enzymatycznej. Specyficzne warunki buforu testowego są następujące. Dla MMP1, MMP2, MMP3, MMP7 i MMP12 bufor testowy zawiera 50 mM trycyny, 10 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1,0 mM ZnCl2, pH 7,4. Dla MMP8 i MMP13 bufor testowy zawiera 50 mM trycyny, 10 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1,0 mM ZnCl2, 0,001% Brij35, pH 7,4. Dla MMP9 i MMP10 bufor testowy zawiera 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0,001% Brij35, pH 7,5. Dla MT1-MMP bufor testowy zawiera 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0,001% Brij35, pH 7,5. Dla ADAM9 bufor testowy zawiera 25 mM Tris, 2,5 μΜ ZnCl2 i 0,001% Brij35, 0,1 mg/ml BSA, pH 9,0. Dla ADAM10 bufor testowy zawiera 25 mM Tris, 2,5 μΜ ZnCl2 i 0,005% Brij35, pH 9,0. Dla ADAM17 bufor testowy zawiera 25 mM Tris, 2,5 μΜ ZnCl2 i 0,001% Brij35, pH 9,0.
W celu aktywowania enzymów MMP 10 lub 20 ug liofilizowanych Pro-MMP rozpuszcza się w 100 ul wody. Do Pro-MMP dodaje się 100 mM octanu p-aminofenylortęciowego (APMA) w DMSO, uzyskując stężenie końcowe 1,0 mM. Pro-MMP poddaje się inkubacji z APMA w temperaturze 37°C w ciągu niżej podanego czasu. Dla MMP1, MMP7 i MMP8 czas inkubacji wynosi 1 godzinę. Dla MMP10 i MMP13 czas inkubacji wynosi 2 godziny. Dla MMP3 i MMP9 czas inkubacji wynosi 24 godziny.
Na ogół 5 mM podstawowy roztwór związku sporządza się w DMSO. Wychodząc ze specyficznego stężenia prowadzi się 2-krotne seryjne rozcieńczanie, uzyskując związek na płytkę. 1,0 ul związku w DMSO przenosi się z płytki zawierającej związek na płytkę testową. Roztwór enzymu wytwarza się w buforze testowym przy stężeniu podanym niżej. Roztwór substratu sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 20 μΜ. 50 ul roztworu enzymu wprowadza się na płytkę testową. Płytkę testową poddaje się inkubacji w ciągu 5 minut. Następnie na płytkę testową wprowadza się 50 ul roztworu substratu. Płytkę chroni się przed światłem i mieszaninę reakcyjną poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej albo 37°C w ciągu niżej podanego czasu. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie
PL 217 630 B1 μl 500 mM roztworu EDTA. Płytkę odczytuje się na czytniku do płytek przy wzbudzeniu 320 nm i emisji 405 nm. Procent hamowania oblicza się dla każdego stężenia i wartość IC50 wyprowadza się z ustalonej krzywej. Specyficzne warunki dla każdego testu są następujące: stężenie enzymu MMP1 1000 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1 godziny; stężenie enzymu MMP2 200 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1 godziny; stężenie enzymu MMP3 1000 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1 godziny; stężenie enzymu MMP7 100 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1 godziny; stężenie enzymu MMP8 500 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 2 godzin; stężenie enzymu MMP9 100 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1 godziny; stężenie enzymu MMP10 1000 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 2 godzin; stężenie enzymu MMP12 200 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1 godziny; stężenie enzymu MMP13 200 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1,5 godziny; stężenie enzymu MT1-MMP 200 ng/ml, temperatura pokojowa, inkubacja w ciągu 1 godziny; stężenie enzymu ADAM9 4000 ng/ml, inkubacja w temperaturze 37°C w ciągu 6 godzin; stężenie enzymu ADAM10 700 ng/ml, inkubacja w temperaturze 37°C w ciągu 6 godzin; stężenie enzymu ADAM17 600 ng/ml, inkubacja w temperaturze 37°C w ciągu 1 godziny.
Testowanie MMP2 mM podstawowy roztwór związku sporządza się w DMSO. Płytkę ze związkiem sporządza się przez 2-krotne rozcieńczanie dla krzywej o 11 punktach o najwyższym stężeniu 500 μΜ. 1 μl związku w DMSO przenosi się z płytki ze związkiem na płytkę testową. Roztwór enzymu sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 10 ng/50 μΗ Roztwór substratu sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 20 μΜ. Do płytki testowej wprowadza się 50 μl roztworu enzymu. Płytkę testową poddaje się inkubacji w ciągu 5 minut. Następnie na płytkę testową wprowadza się 50 μl roztworu substratu. Płytkę chroni się przed światłem i mieszaninę reakcyjną poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 10 μl 500 mM roztworu EDTA. Płytkę odczytuje się na czytniku do płytek przy wzbudzeniu 320 nm i emisji 405 nm.
Testowanie MMP3 mM podstawowy roztwór związku sporządza się w DMSO. Płytkę ze związkiem sporządza się przez 2-krotne rozcieńczanie dla krzywej o 11 punktach o najwyższym stężeniu 500 μΜ. 1 μl związku w DMSO przenosi się z płytki ze związkiem na płytkę testową. Roztwór enzymu sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 50 ng/50 μΗ Roztwór substratu sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 20 μΜ. Do płytki testowej wprowadza się 50 μl roztworu enzymu. Płytkę testową poddaje się inkubacji w ciągu 5 minut. Na dno zagłębień wprowadza się 10 μl 500 mM roztworu EDTA. Następnie na płytkę testową wprowadza się 50 μl roztworu substratu. Płytkę chroni się przed światłem i mieszaninę reakcyjną poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 10 μl 500 mM roztworu EDTA. Płytkę odczytuje się na czytniku do płytek przy wzbudzeniu 320 nm i emisji 405 nm.
Testowanie MMP12 mM podstawowy roztwór związku sporządza się w DMSO. Płytkę ze związkiem sporządza się przez 2-krotne rozcieńczanie dla krzywej o 11 punktach o najwyższym stężeniu 500 μΜ. 1 μl związku w DMSO przenosi się z płytki ze związkiem na płytkę testową. Roztwór enzymu sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 10 ng/50 gl. Roztwór substratu ((7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetylo-ProLeu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenylo]-L-2,3-diaminopropionylo)-Ala-Arg-NH2) sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 20 μΜ. Do płytki testowej wprowadza się 50 μl roztworu enzymu. Płytkę testową poddaje się inkubacji w ciągu 5 minut. Na dno zagłębień wprowadza się 10 μl 500 mM roztworu EDTA. Następnie na płytkę testową wprowadza się 50 μl roztworu substratu. Płytkę chroni się przed światłem i mieszaninę reakcyjną poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 10 μl 500 mM roztworu EDTA. Płytkę odczytuje się na czytniku do płytek przy wzbudzeniu 320 nm i emisji 405 nm.
Testowanie ADAM10 mM podstawowy roztwór związku sporządza się w DMSO. Płytkę ze związkiem sporządza się przez 2-krotne rozcieńczanie dla krzywej o 11 punktach o najwyższym stężeniu 500 μΜ. 1 μl związku w DMSO przenosi się z płytki ze związkiem na płytkę testową. Roztwór enzymu sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 100 ng/50 gl. Roztwór substratu ((7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetylo-ProLeu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-dinitrofenylo]-L-2,3-diaminopropionylo)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2) sporządza się w buforze testowym przy stężeniu 20 μΜ. Do płytki testowej wprowadza się 50 μl roztworu enzymu. Płytkę testową poddaje się inkubacji w ciągu 5 minut. Następnie na płytkę testową wprowaPL 217 630 B1 dza się 50 ąl roztworu substratu. Płytkę chroni się przed światłem i mieszaninę reakcyjną poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 10 ąl 500 mM roztworu EDTA. Płytkę odczytuje się na czytniku do płytek przy wzbudzeniu 320 nm i emisji 405 nm.
Testowanie ADAM15
ADAM15 można poddawać testowaniu w sposób analogiczny do ADAM10 (patrz np. Fourie i inni, J. Biol. Chem. 2003, 278(33), 30469-77). Pokrótce, substrat peptydowy gaszony fluorescencyjnie wytwarza się przez znakowanie jednego końca barwnikiem fluorescencyjnym, a drugiego końca barwnikiem gaszącym. Rozszczepianie peptydu przez ADAM15 można mierzyć wzrostem natężenia fluorescencji w wyniku zmniejszenia zbliżenia barwnika gaszącego w stosunku do barwnika fluorescencyjnego.
Aktywność związków
Związki według wynalazku wykazują wartości IC50 w zakresie od około 5 nM do około 10 μΜ przy docelowym hamowaniu w przypadku testowania za pomocą co najmniej jednego z powyższych testów in vitro.
Testowanie in vivo
Dla zbadania działania przeciwnowotworowego inhibitorów metaloproteaz stosuje się zależne od estrogenu (MCF-7 i BT-474) oraz niezależne (MDA-MB-435) linie komórkowe ludzkiego raka sutka w testowaniu heteroprzeszczepów u myszy z upośledzoną odpornością (BALB/c naga i SCID/bg). Nowotwory BT-474 pochodzą od podklonu podstawowych komórek BT-474 z ATCC (BT-474-SC1), które zostały wybrane na podstawie ich zwiększonego wzrostu przeszczepu nowotworu i szybkości wzrostu, lecz dla uproszczenia określane są jako BT-474. W modelach nowotworów BT-474 i MCF-7 tabletki estrogenu o powolnym uwalnianiu (Innovative Research of America) wprowadza się podskórnie (s.c.) do boku każdej myszy, po czym po upływie 24 godzin wszczepia się komórki nowotworowe. We wszystkich modelach wskazaną liczbę komórek łączy się z BD Matrigel™ w stosunku 1:1 bezpośrednio przed implantowaniem. Następnego dnia po implantowaniu tabletki estrogenu 2x107 komórki BT-474 wstrzykuje się podskórnie w górną część boku każdej myszy. Nowotwory MCF-7 wywołuje się drogą podskórnego implantowania 5x106 komórek wstrzykiwanych w podobny sposób. W przypadku komórek nowotworowych MDA-MB-435, 2x106 komórek wstrzykuje się podskórnie w bok nagiej myszy BALB/c. We wszystkich testach nowotwory mierzy się na podstawie pomiarów tygodniowych i ich 2 objętość oblicza się, stosując wzór [objętość = (długość x szerokość ) : 2]. Gdy średnia objętość nowotworu żądanej liczby myszy osiągnie żądaną wielkość (zazwyczaj > 150 mm3), rozdziela się je losowo na grupy zawierające zazwyczaj 6-10 myszy. Następnie zwierzęta traktuje się testowanym związkiem albo podłożem za pomocą pompy miniosmotycznej, przy czym związki wprowadza się dootrzewnowo lub podskórnie w ciągu 7 do 28 dni w celu uzyskania żądanego poziomu związku kontrolowanego przez zmianę szybkości przepływu w pompie i/lub stężenia związku w pompie. Wielkość nowotworu i wagę ciała (pomiar zdrowia zwierzęcia) monitoruje się tygodniowo. Podczas działania pompy osmotycznej pobiera się również próbki krwi i oddziela się plazmę (przez odwirowanie) i przechowuje w temperaturze -80°C dla późniejszych analiz farmakokinetycznych.
Sposoby leczenia, dawki i preparaty
Związki według wynalazku można podawać ssakom, takim jak ludzie, lecz można je aplikować również innym ssakom, takim jak zwierzęta wymagające weterynaryjnego leczenia, np. zwierzęta domowe (np. psy, koty i tym podobne), zwierzęta hodowlane (np. krowy, owce, świnie, konie i tym podobne) oraz zwierzęta laboratoryjne (np. szczury, myszy, świnki morskie i tym podobne). Ssakami leczonymi sposobem według wynalazku są ssaki, męskie lub żeńskie, u których pożądana jest modulacja działania macierzowej metaloproteazy. Określenie modulacja obejmuje antagonizm, agonizm, częściowy antagonizm i/lub częściowy agonizm.
W niniejszym opisie określenie „ilość terapeutycznie skuteczna” oznacza ilość danego związku, która będzie wywoływać biologiczną lub medyczną odpowiedź tkanki, układu, zwierzęcego lub ludzkiego, oczekiwaną przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicysty.
Związki według wynalazku aplikuje się w ilościach terapeutycznie skutecznych w przypadku chorób, na przykład takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Terapeutycznie skuteczną ilością związku jest ilość, która powoduje hamowanie jednego lub więcej procesów zachodzących za pośrednictwem metaloproteaz u osobnika z chorobą związaną z nieprawidłowym działaniem metaloproteazy. Alternatywnie, terapeutycznie skuteczną ilością związku jest ilość, która powoduje uzyskanie żądanego terapeutycznego i/lub profilaktycznego działania, taka jak ilość, w wyniku której uzyskuje się zapo76
PL 217 630 B1 bieganie albo obniżenie objawów występujących w chorobie związanej z nieprawidłowym działaniem metaloproteaz.
Wynalazek wykorzystuje się do leczenia chorób związanych z niepożądanym działaniem metaloproteaz u ssaków. W niektórych rozwiązaniach niepożądane działanie metaloproteaz jest związane z zapaleniem stawów, rakiem (takim jak rak sutka, rak jajnika, rak gruczołu krokowego, niemałokomórkowy rak płuc, rak okrężnicy, rak żołądka, rak trzustki, glejak i tym podobne), schorzenia sercowonaczyniowe, schorzenia skóry, stany zapalne lub alergiczne. W innych rozwiązaniach wynalazek wykorzystuje się do hamowania zmian patologicznych związanych z podwyższonym poziomem metaloproteaz u ssaków.
Związki według wynalazku nadają się do leczenia chorób, stanów patologicznych i zaburzeń związanych z działaniem metaloproteaz, takich jak modulowanie (np. hamowanie lub antagonizm) metaloproteaz obejmujących metaloproteazy macierzowe (MMP), ADAM, ADAM-TS i szedazy, które mogą patologicznie obejmować nieprawidłową degradację macierzy pozakomórkowej, odrzucanie ektodomen komórkowych białek powierzchniowych i/lub syntezę TNF. W innych rozwiązaniach związki według wynalazku modulują metaloproteazy macierzowe (np. MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 lub MMP9), człony rodziny ADAM enzymów obejmujących a-konwertazę TNF, ADAM10, ADAM15, ADAM17 i szedazy, takie jak szedaza Her-2, wiążąca heparynę szedaza EGF. Związki według wynalazku mogą modulować działanie ADAM, które uważa się za odpowiedzialne za uwalnianie lub odrzucanie rozpuszczalnych receptorów (na przykład CD30 i receptory TNF), cząstek adhezyjnych (na przykład L-selektyna, ICAM-1, fibronektyna), czynników wzrostu i cytokin (na przykład ligand Fas, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH i M-CSF) oraz receptorów czynnika wzrostu (na przykład człony rodziny EGFR, takie jak Her-2 i Her-4), które są związane z patogenezą różnych typów raka, takich jak rak sutka, rak jajnika, rak gruczołu krokowego, nie-małokomórkowy rak płuc, rak okrężnicy, rak żołądka, rak trzustki i glejak. Tak więc związki według wynalazku mogą nadawać się do stosowania w leczeniu chorób i zaburzeń związanych z działaniem któregokolwiek z wyżej wymienionych obiektów.
Jako choroby lub schorzenia ludzi lub innych gatunków, które można leczyć za pomocą modulatorów metaloproteaz według wynalazku wymienia się, lecz bez ograniczania, choroby i schorzenia zapalne lub alergiczne, takie jak schorzenia alergiczne układu oddechowego, takie jak astma, katar alergiczny, choroby nadwrażliwości płuc, zapalenie nadwrażliwych płuc, eozynofilowe zapalenie tkanki łącznej (np. zespół Wella), eozynofilowe zapalenie płuc (np. zespół Loefflera, przewlekłe eozynofilowe zapalenie płuc), eozynofilowe zapalenie powięzi (np. zespół Shulmana), nadwrażliwość typu opóźnionego, śródmiąższowe choroby płuc (ILD) (np. samoistne zwłóknienie płuc albo ILD związane z reumatoidalnym zapaleniem stawów, liszaj rumieniowaty układowy, zesztywniające zapalenie kręgosłupa, miażdżyca układowa, zespół Sjogrena, zapalenie wielomięśniowe lub zapalenie skórno-mięśniowe); układowe odpowiedzi anafilaksji lub nadwrażliwości, alergie na leki (np. wobec penicyliny, cefalosporyny), zespół eozynofilii-mięśniobólu w związku z przyjęciem zanieczyszczonego tryptofanu, alergie związane z ukąszeniem owadów; choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ciężkie osłabienie mięśni, cukrzyca młodzieńcza; zapalenie kłębuszków nerkowych, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, choroba Behceta; odrzucenie przeszczepu (np. w przypadku transplantacji) obejmujące odrzucenie alo-przeszczepu albo reakcję przeszczepu przeciw gospodarzowi; zapalne schorzenie jelit, takie jak choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy; zapalenie stawów kręgosłupa; twardzina skóry; łuszczyca (obejmująca łuszczycę zachodzącą za pośrednictwem komórek T) i stany zapalne skóry, takie jak zapalenie skóry, egzema, atopowe zapalenie skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka; zapalenie naczyń (np. zapalenie naczyń martwicze, skórne i nadwrażliwe); eozynofilowe zapalenie mięśni, eozynofilowe zapalenie powięzi; choroby nowotworowe, takie jak rak sutka i raki z infiltracją leukocytów skóry lub narządów. Można też leczyć inne choroby lub schorzenia, w których niepożądane odpowiedzi zapalne są hamowane, obejmujące, lecz bez ograniczania, urazy związane z reperfuzją, miażdżycę tętnic, niektóre złośliwe nowotwory hematologiczne, toksyczność wywołaną cytokinami (np. wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny), zapalenie wielomięśniowe i zapalenie skórno-mięśniowe.
Związki według wynalazku można aplikować w postaciach do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsułki (każda z tych postaci obejmuje preparaty o przedłużonym działaniu lub o uwalnianiu czasowym), pigułki, proszki, granulaty, eliksiry, nalewki, zawiesiny, syropy i emulsje. Można je też podawać dożylnie (w postaci jednej dużej dawki albo jako infuzję), śródotrzewnowo, podskórnie albo
PL 217 630 B1 domięśniowo, przy czym wszystkie te postacie do dawkowania są znane fachowcom z dziedziny farmacji. Można je podawać same, lecz na ogół podaje się je wraz z farmaceutycznym nośnikiem dobranym na podstawie wybranej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Sposób dawkowania związków według wynalazku zmienia się oczywiście w zależności od znanych czynników, takich jak właściwości farmakodynamiczne danego środka oraz sposób i droga podawania; trwałość metaboliczna, szybkość wydalania, kombinacja leków i długość trwania działania tego związku, a także rodzaj, wiek, płeć, stan zdrowia, warunki medyczne i waga biorcy; natura i rozmiar objawów; rodzaj współistniejącego leczenia; częstotliwość leczenia; specyficzna droga podawania, funkcjonowanie nerek i wątroby pacjenta oraz żądany efekt. Lekarz i weterynarz może określać i przepisywać skuteczną ilość leku potrzebną do zapobiegania, przeciwdziałania lub zatrzymania postępu w danej chorobie, dla której konieczne jest leczenie.
Na ogół dzienna dawka doustna każdej substancji czynnej stosowanej w celu uzyskania wskazanego działania wynosi od około 0,0001 do 1000 mg/kg wagi ciała, korzystnie od około 0,001 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie, a zwłaszcza od około 0,1 do 20 mg/kg dziennie. Do stosowania dożylnego najbardziej korzystna dawka wynosi od około 0,1 do około 10 mg/kg na minutę w czasie infuzji o stałym dawkowaniu. Do podawania doustnego korzystne są kompozycje w postaci tabletki zawierającej 1,0 do 1000 mg substancji czynnej, zwłaszcza 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 i 1000,0 mg substancji czynnej w celu objawowego dopasowania dawkowania dla leczonego pacjenta. Związki podaje się zazwyczaj 1-4 razy dziennie, korzystnie raz lub dwa razy dziennie.
Związki według wynalazku można też podawać w postaci donosowej do stosowania miejscowego z odpowiednimi donosowymi podłożami, albo drogą przezskórną z zastosowaniem plastrów na skórę. W przypadku stosowania systemu przezskórnego, dawkowanie jest oczywiście raczej ciągłe niż przerywane w ciągu reżymu dawkowania.
Związki według wynalazku podaje się zazwyczaj w mieszaninie z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, podłożami lub nośnikami (nazywanymi tu ogólnie nośnikami farmaceutycznymi) dobieranymi odpowiednio w stosunku do zamierzonej postaci podawania, to jest doustnych tabletek, kapsułek, eliksirów, syropów i tym podobne, i zgodnie z konwencjonalną praktyką farmaceutyczną.
Na przykład do podawania doustnego w postaci tabletek lub kapsułek substancję czynną można zestawiać z doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol i tym podobne. Do podawania doustnego w postaci ciekłej składniki leku doustnego można zestawiać z doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, gliceryna, woda i tym podobne. Dodatkowo, jeżeli jest to pożądane lub konieczne, do mieszaniny można dodawać odpowiednie środki wiążące, środki zwiększające poślizg, środki rozkruszające i środki barwiące. Jako odpowiednie środki wiążące stosuje się skrobię, żelatynę, cukry naturalne, takie jak glukoza lub β-laktoza, zbożowe substancje słodzące, żywice naturalne i syntetyczne, takie jak guma arabska, tragakant, albo alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne. Środki zwiększające poślizg stosowane w tych postaciach do dawkowania obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne. Środki rozkruszające, bez ograniczania, obejmują skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, żywicę ksantanową i tym podobne. Związki według wynalazku można również podawać pacjentowi w postaci układu liposomowego, takiego jak małe jednowarstwowe pęcherzyki, duże jednowarstwowe pęcherzyki i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy można uzyskiwać z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Związki według wynalazku można również łączyć z rozpuszczalnymi polimerami jako nośnikami leku. Polimery takie mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimery piranu, polihydroksypropylometakryloamidofenol, polihydroksyetyloasparaginamidofenol albo tlenek polietylenu-polilizyna podstawiona resztami palmitoilowymi. Ponadto związki według wynalazku można łączyć z klasą polimerów ulegających biodegradacji nadających się do stosowania w przypadku kontrolowanego uwalniania leku, na przykład kwas polimlekowy, kwas poliglikolowy, kopolimery kwasu polimlekowego i poliglikolowego, poliepsilon-kaprolakton, kwas polihydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany i usieciowane lub amfipatyczne kopolimery blokowe hydrożelów.
Postacie do dawkowania związków według wynalazku odpowiednie do aplikowania mogą zawierać od około 0,1 mg do około 100 mg substancji czynnej na dawkę jednostkową. W takich kompo78
PL 217 630 B1 zycjach farmaceutycznych substancja czynna występuje na ogół w ilości około 0,5-95% wagowych w stosunku do całej wagi kompozycji.
Jako postacie do dawkowania można też stosować kapsułki żelatynowe, które mogą zawierać substancję czynną i sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, stearynian magnezu, kwas stearynowy i tym podobne. Podobne rozcieńczalniki można stosować do wytwarzania prasowanych tabletek. Zarówno tabletki jak i kapsułki można otrzymywać w postaci produktów o opóźnionym uwalnianiu w celu ciągłego uwalniania leku w ciągu kilku godzin. Tabletki prasowane mogą być powlekane cukrem lub powlekane filmem dla zamaskowania nieprzyjemnego smaku i ochrony tabletki przed wpływami atmosferycznymi, albo powlekane jelitowo dla selektywnej dezintegracji w przewodzie żołądkowo jelitowym.
W przypadku stosowania ciekłych postaci do dawkowania do aplikowania doustnego mogą one zawierać substancje barwiące i aromatyzujące w celu zwiększenia akceptacji pacjenta.
Na ogół jako nośniki odpowiednie do roztworów pozajelitowych stosuje się wodę, odpowiednie oleje, solankę, wodną dekstrozę (glukozę) i odpowiednie roztwory cukru oraz glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe. Roztwory do podawania pozajelitowego zawierają korzystnie rozpuszczalną w wodzie sól substancji czynnej, odpowiednie środki stabi lizujące i, jeśli to pożądane, substancje buforowe. Odpowiednimi środkami stabilizującymi są przeciwutleniacze, takie jak wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu lub kwas askorbinowy, pojedynczo albo w kombinacji. Stosuje się również kwas cytrynowy i jego sole i sodową pochodną EDTA. Ponadto roztwory pozajelitowe mogą zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propylo-paraben i chlorobutanol. Odpowiednie nośniki farmaceutyczne opisane są w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardowej pozycji w dziedzinie farmakologii.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą występować także w postaci emulsji olejw-wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, na przykład oliwa z oliwek albo olej arachidowy, albo olej mineralny, na przykład ciekła parafina albo ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być występujące w przyrodzie żywice, na przykład guma arabska albo żywica tragantowa, występujące w przyrodzie fosfatydy, na przykład soja, lecytyna, a także estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodnika heksytolu, na przykład monooleinian sorbitanu, oraz produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą też zawierać środki słodzące i aromatyzujące.
Związki według wynalazku można również aplikować w postaci czopków do doodbytniczego podawania leku. Kompozycje takie można wytwarzać drogą mieszania leku z odpowiednim niedrażniącym podłożem, które jest stałe w temperaturze normalnej, lecz ciekłe w temperaturze odbytnicy i w związku z tym topnieje w odbytnicy, uwalniając lek. Substancjami takimi są masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Do aplikowania miejscowego stosuje się kremy, maści, żele, roztwory lub zawiesiny itp., zawierające związki według wynalazku. Do aplikowania miejscowego wymienia się również płyny do płukania ust i gardła.
Kompozycje farmaceutyczne i sposoby mogą ponadto obejmować inne terapeutycznie czynne związki, które są zwykle stosowane w leczeniu wyżej wspomnianych stanów patologicznych.
Reprezentatywne farmaceutyczne postacie do dawkowania do aplikowania związków według wynalazku można zilustrować w sposób następujący.
Kapsułki
Szereg jednostkowych kapsułek można wytwarzać w ten sposób, że standardowe dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe napełnia się każdorazowo po 50 mg sproszkowanej substancji czynnej, 100 mg laktozy, 25 mg celulozy i 3 mg stearynianu magnezu.
Miękkie kapsułki żelatynowe
Sporządza się mieszaninę substancji czynnej z olejem jadalnym, takim jak olej sojowy, olej z nasion bawełny lub oliwa z oliwek i wstrzykuje się za pomocą pompy wyporowej do żelatyny, uzyskując miękkie kapsułki żelatynowe zawierające 75 mg substancji czynnej. Kapsułki przemywa się i suszy.
Tabletki
Tabletki można wytwarzać w sposób konwencjonalny tak, aby dawka jednostkowa zawierała mg substancji czynnej, 0,15 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 4 mg stearynianu magnezu,
250 mg mikrokrystalicznej celulozy, 9 mg skrobi i 75 mg laktozy. Można stosować odpowiednie powłoki znane fachowcom dla poprawienia smaku lub opóźnienia absorpcji.
PL 217 630 B1
Preparaty do iniekcji
Wytwarza się pozajelitową kompozycję odpowiednią do podawania drogą iniekcji w ten sposób, że miesza się 1,0% wagowy substancji czynnej z 8% objętościowymi glikolu propylenowego i wody. Roztwór doprowadza się do izotoniczności za pomocą chlorku sodu i sterylizuje się.
Zawiesina
Wodną zawiesinę do podawania doustnego wytwarza się tak, że każdorazowo 5 ml zawiera 75 mg subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej, 150 mg sodowej pochodnej karboksymetylocelulozy, 3,75 mg benzoesanu sodu, 0,75 g roztworu sorbitolu USP i 0,015 ml waniliny.
Wszelkie opisy patentowe, zgłoszenia patentowe i publikacje cytowane w tym opisie wprowadza się tu jako odnośniki dla tych samych celów i w takim samym zakresie, jak to przewidziano dla każdego poszczególnego opisu patentowego, zgłoszenia patentowego lub publikacji w sposób indywidualny.
Podczas gdy wiele opisanych tu postaci wynalazku stanowi korzystne rozwiązania, to jednak wiele innych stanowi możliwe i dalsze szczegóły korzystnych rozwiązań, przy czym innych możliwych rozwiązań nie należy rozpatrywać ograniczająco. Rozumie się, że stosowane tu określenia są raczej opisowe niż ograniczające i że można wprowadzać różne zmiany wielu równoważnych rozwiązań nie odchodząc od ducha lub zakresu wynalazku.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze lub jego enancjomer, diastereomer lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
    X oznacza grupę CH2NRb;
    Y oznacza grupę CH2;
    V oznacza grupę piperydyn-1-ylową, piperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylową, pirydyn-1-ylową lub 3,6-dihydropirydyn-1-ylową każdą podstawioną 0-5 podstawnikami Re;
    V' oznacza grupę fenylową podstawioną 0-5 podstawnikami Re;
    Rb oznacza H, C(O)O(CRb'Rc')r-T lub C(O)(CRb'Rc')r-T;
    Rb' i Rc' oba oznaczają H;
    Re oznacza H, grupę C1-6 alkilową, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, grupę metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, fenoksy, benzyloksy, amino, (C1-4 alkilo)amino, (C2-8)dialkiloamino, C(O)O(C1-4alkilo), CONH2, CONH(C1-4alkilo), CON(C1-4 alkilo)2, C1-6 haloalkil, fenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, benzyl lub fenetyl
    T oznacza H, grupę C1-10-alkilową, grupę C2-10-alkenylową, grupę C2-10-alkinylową, grupę C3-13karbocyklilową, grupę heterocyklilową, w której heterocyklil zawiera co najmniej jeden heteroatom i od 2 do 7 atomów węgla; a r oznacza 0,1 lub 2.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Rb oznacza H.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Rb oznacza
    C(O)(CRb'Rc')r-T;
  4. 4. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Rb oznacza
    C(O)O(CRb'Rc')r-T.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród następujących: N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenyIo)piperazyn-1-yIo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; N-hydroksy-6-(3,4,10,10a-tetrahydropirazyno[1,2-a]indol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)-karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan benzylu;
    PL 217 630 B1
    6-{[4-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(3-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(2-metylo-3-nitrofenylo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[3-metylo-4-(3-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjanofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-7-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-6-karboksamid;
    N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-({4-[3-(metoksymetylo)fenylo]piperydyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    3- [1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)piperydyn-4-ylo]benzoesan metylu; N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(4-propylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(4-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-tert-butylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-izopropoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    4- [1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-3-metylobenzoesan metylu;
    N-hydroksy-6-{[4-(2-metylo-4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(2-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 4-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)piperydyn-4-ylo]-3-metylobenzoesan metylu;
    N-hydroksy-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[(3S)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-({3-[3-(trifluorometylo)fenylo]pirolidyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[3-(3-chlorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[3-(3-fluorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[3-(4-fluorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[3-(4-chlorofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-({3-[4-(trifluorometylo)fenylo]pirolidyn-1-ylo}karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[3-(4-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[3-(4-fenoksyfenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-metoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    PL 217 630 B1
    N-hydroksy-6-{[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[3-(3-metoksyfenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[5-(metoksymetylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-(1,4,5,6-tetrahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylo-karbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(5-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6- [(4-cyjano-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    7- [(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan etylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan propylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izobutylu i
    N-hydroksy-6-[(5-metylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól;
  6. 6. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród następujących:
    6-(1,4,4a,5,6,10b-heksahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)-ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-(3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pirol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-[(4-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[(trans)-3-metylo-4-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6- {[4-(2-fluorofenylo)-piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    7- ((hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
    7-((hydroksyamino)-karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan etylu;
    7-[(hydroksyamino)-karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    N-hydroksy-6-{[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    N-hydroksy-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-(1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2H-benzo[e]izoindoI-2-ilokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[3-(2-naftylo)-pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[3-(2-metyIofenylo)pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    5-acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-[(3-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    PL 217 630 B1
    6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-1-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(3,5-dichlorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-[3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
    5- formylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6- {[4-(3,5-difluorofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 6-{[4-(2,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(2,4,5-trimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-[(4-bifenyl-3-ilopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-[(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(2,5-dimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(2,4,5-trimetylofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    3-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu;
    6-{[4-[3-(dimetyloamino)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    3-[1-({7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]okt-6-ylo}karbonylo)piperydyn-4-ylo]-4-metylobenzoesan metylu;
    6-({4-[3-(dimetyloamino)fenylo]piperydyn-1-ylo}karbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(2-metylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-[(3,3-dimetylo-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6- [(3,3-dimetylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    7- [(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    6-{[4-(4-cyjano-3-metylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-[3-(benzyloksy)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-[3-etylofenylo]-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-[3-(etyloksy)fenylo]-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(3-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(3-etoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(3-cyklopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-3-etylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-3-etylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    PL 217 630 B1
    6-{[4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-3,5-dimetylofenylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(1,3-benzotiazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjano-3-izopropylofenylo)piperydyn-1-ylo]-karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro-[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[4-(1-etylo-1H-indazol-5-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(1 -etylo-1 H-benzimidazol-6-ilo)piperydyn-1 -ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
    6-{[4-(1 -etylo-1 H-benzimidazol-6-ilo)-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-piperydyn-1-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    6-{[4-(4-cyjano-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro-[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
    6-{[4-(1-etylo-1H-benzimidazol-6-ilo)piperazyn-1-ylo]-karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
    N-hydroksy-6-[(3-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; 6-{[5-(aminokarbonylo)-4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1 (2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjanofenylo)-5-metylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(4-cyjanofenylo)-3-metylopiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    N-hydroksy-6-{[5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-[(4-dibenzo[b,d]furan-2-ylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktatano-7-karboksamid;
    6-[(4-dibenzo[b,d]furan-2-ylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    6-{[4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    PL 217 630 B1
    6- {[4-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    7- [(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan cykloheksylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(3-fenyIo-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3S)-tetrahydrofuran-3-ylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan (3R)-tetrahydrofuran-3-yIu;
    7-((hydroksyamino)karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan 2-metoksyetylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo)]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan propylu;
    7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan izopropylu;
    6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    N-hydroksy-6-{[4-(4-izopropylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid; i (65.75) -N-hydroksy-6-{[4-(3-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól;
  7. 7. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród następujących:
    (65.75) -6-(1,4,4a,5,6,10b-heksahydrobenzo[f]izochinolin-3(2H)ylokarbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -6-{[4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -N-hydroksy-6-(3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pirol-2(1H)-ilokarbonylo)-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -N-hydroksy-6-[(4-metylo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -N-hydroksy-6-{[(trans)-3-metylo-4-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -6-{[4-(2-fluorofenylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -7-((hydroksyamino)karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu;
    (65.75) -7-((hydroksyamino)karbonylo))-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan etylu;
    (65.75) -7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    (65.75) -N-hydroksy-6-{[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-{[(3R)-3-fenylopirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu;
    lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól;
  8. 8. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród następujących:
    (65.75) -N-hydroksy-6-[(3-metylo-3-fenylopirolidyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -6-(1,3,3a,4,5,9b-heksahydro-2H-benzo[e]izoindol-2-ilo-karbonylo)-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -N-hydroksy-6-{[3-(2-naftylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -N-hydroksy-6-{[3-(2-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    PL 217 630 B1 (65.75) -N-hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -5-acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -N-hydroksy-6-[(3-fenylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid;
    (65.75) -6-{[4-(3,5-dimetylofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]-oktano-5-karboksylan metylu; i (65.75) -6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]-oktano-7-karboksamid, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  9. 9. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zapalenia stawów, raka, schorzeń sercowo-naczyniowych, schorzeń skóry, stanów zapalnych i alergicznych.
  11. 11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia raka sutka u ssaków.
  12. 12. Związek według zastrz. 1 którym jest (6S,7S)-6-{[4-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypiperydyn-1-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  13. 13. Związek według zastrz. 1 którym jest (6S,7S)-7-((hydroksyamino)karbonylo)-6-((4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo)-5-azaspiro(2.5)oktano-5-karboksylan tetrahydro-2H-piran-4-ylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  14. 14. Związek według zastrz. 1 którym jest (6S,7S)-7-[(hydroksyamino)karbonylo]-6-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-5-karboksylan metylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  15. 15. Związek według zastrz. 1 którym jest (6S,7S)-N-hydroksy-6-{[3-(4-metylofenylo)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  16. 16. Związek według zastrz. 1 którym jest (6S,7S)-5-acetylo-N-hydroksy-6-[(4-fenylo-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo)karbonylo]-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  17. 17. Związek według zastrz. 1 którym jest (6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluorofenylo)-3,6-dihydropirydyn-1(2H)-ylo]karbonylo}-N-hydroksy-5-azaspiro[2.5]oktano-7-karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL380275A 2003-04-24 2004-04-23 Pochodne azaspiroalkanów, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku PL217630B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46615903P 2003-04-24 2003-04-24
US53450104P 2004-01-06 2004-01-06
PCT/US2004/012672 WO2004096139A2 (en) 2003-04-24 2004-04-23 Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL380275A1 PL380275A1 (pl) 2007-01-22
PL217630B1 true PL217630B1 (pl) 2014-08-29

Family

ID=33423596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL04760368T PL1622569T3 (pl) 2003-04-24 2004-04-23 Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz
PL380275A PL217630B1 (pl) 2003-04-24 2004-04-23 Pochodne azaspiroalkanów, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL04760368T PL1622569T3 (pl) 2003-04-24 2004-04-23 Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7723349B2 (pl)
EP (3) EP3020402A1 (pl)
JP (2) JP4841429B2 (pl)
KR (1) KR101120414B1 (pl)
CN (1) CN101880277A (pl)
AU (2) AU2004233863B2 (pl)
BR (1) BRPI0409686A (pl)
CA (1) CA2523426C (pl)
CO (1) CO5700719A2 (pl)
CY (1) CY1117221T1 (pl)
DK (1) DK1622569T3 (pl)
EA (2) EA009296B1 (pl)
EC (1) ECSP056118A (pl)
ES (1) ES2563304T3 (pl)
GE (2) GEP20084393B (pl)
HK (1) HK1086494A1 (pl)
HR (1) HRP20160180T1 (pl)
HU (2) HUE026904T2 (pl)
IL (1) IL171480A (pl)
IS (1) IS2974B (pl)
MX (1) MXPA05011423A (pl)
NO (1) NO332758B1 (pl)
NZ (1) NZ543102A (pl)
PL (2) PL1622569T3 (pl)
PT (1) PT1622569E (pl)
RU (1) RU2379303C2 (pl)
SE (2) SE529469C2 (pl)
SI (1) SI1622569T1 (pl)
WO (1) WO2004096139A2 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
HUE026904T2 (en) * 2003-04-24 2016-08-29 Incyte Holdings Corp Aza-spiroalkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP4956191B2 (ja) * 2003-10-17 2012-06-20 インサイト コーポレーション マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換環状ヒドロキサメート
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
BRPI0511481A (pt) * 2004-05-25 2007-12-26 Pfizer Prod Inc uso
CA2595395A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Genentech, Inc. Inhibiting her2 shedding with matrix metalloprotease antagonists
US8324194B2 (en) * 2005-11-22 2012-12-04 Incyte Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EP1832585A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 ORIDIS BIOMED Forschungs- und Entwicklungs GmbH Thiazole-piperidine derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
JP2010529080A (ja) * 2007-06-05 2010-08-26 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ 皮質カテコールアミン作動性神経伝達の調節因子としての新規な二置換フェニルピロリジン
AU2009241365B2 (en) 2008-04-28 2015-01-22 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
US20090312470A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ferro Corporation Asymmetric Cyclic Diester Compounds
US20100113664A1 (en) * 2008-06-11 2010-05-06 Ferro Corporation Asymmetric Cyclic Diester Compounds
WO2012064865A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 The University Of Chicago Role of adam10 and its relevance to disease and therapeutics
CN103254290B (zh) * 2013-05-30 2014-09-03 南通广泰生化制品有限公司 基质金属蛋白酶-2多肽抑制剂及其应用
CN103304634B (zh) * 2013-05-30 2015-04-29 温州芳植生物科技有限公司 基质金属蛋白酶-2多肽抑制剂及其应用
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
MX2020003488A (es) 2015-02-02 2022-05-24 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac).
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP3510152A4 (en) 2016-09-07 2020-04-29 Flagship Pioneering, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING GENE EXPRESSION
EP3565891B1 (en) 2017-01-09 2023-04-12 Whitehead Institute for Biomedical Research Methods of altering gene expression by perturbing transcription factor multimers that structure regulatory loops
EP3571202B1 (en) 2017-01-23 2021-06-30 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
KR20200131260A (ko) 2018-03-15 2020-11-23 비온드 바이오로직스 엘티디 가용성 면역 수용체 cd28을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
JP2022548792A (ja) 2019-09-24 2022-11-21 リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｈｐ２ホスファターゼ阻害剤並びにその作製方法及び使用方法
WO2021091751A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2023056365A2 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled, Maintaining The Hospital For Special Surgery Irhom2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH395967A (de) * 1960-02-26 1965-07-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von racemischer und optisch aktiver 2,3-Dimercaptobernsteinsäure
FR2376120A1 (fr) 1976-12-30 1978-07-28 Roussel Uclaf Procede de preparation d'esters d'alcoyle inferieur d'acides cis ou trans 3-formyl cyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitues racemiques
US4879315A (en) 1982-03-30 1989-11-07 The Board Of Regents For The University Of Oklahoma Cyclopropyl analogs as anti-estrogenic, anti-tumor and female fertility agents
US4973593A (en) 1987-08-04 1990-11-27 Research Corporation Technologies, Inc. Novel compounds for the treatment of hypertension
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
JPH03287562A (ja) * 1989-06-28 1991-12-18 Shoichiro Ozaki ミオイノシトール誘導体およびその製造法およびリン酸化剤とその利用
WO1991000258A1 (en) 1989-06-28 1991-01-10 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Myoinositol derivative and method of production thereof, and phosphorylating agent and its use
JPH04225953A (ja) 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd スピロ　ジベンゾスベラン誘導体
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5157034A (en) 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
US5182288A (en) 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
KR960011370B1 (ko) 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
WO1993021942A2 (en) 1992-05-01 1993-11-11 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
ATE198601T1 (de) 1992-05-20 2001-01-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
EP0641204B1 (en) 1992-05-20 2000-08-16 Merck & Co. Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
JPH07300460A (ja) 1992-12-28 1995-11-14 Korea Res Inst Chem Technol 新規アザスピロ誘導体およびその製造方法
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5494919A (en) 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US6110913A (en) 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6239148B1 (en) 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6071901A (en) 1994-01-04 2000-06-06 Novo Nordisk A/S Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
WO1995027712A1 (fr) 1994-04-07 1995-10-19 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
US5648505A (en) 1994-06-28 1997-07-15 Xia; Zhi-Qiang Method for the preparation of a novel C-ring precursor for taxoids and novel intermediates
DE4436509A1 (de) 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
WO1996031503A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
WO1996031473A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
WO1996031470A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
AU5270896A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
WO1996031474A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
DE69622415T2 (de) 1995-09-19 2003-03-06 Novo Nordisk As 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin Derivate
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US5925637A (en) 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
US5968795A (en) 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
PT927183E (pt) 1996-08-28 2004-12-31 Procter & Gamble Inibidores espirociclicos de metaloproteases
US5945430A (en) 1997-06-17 1999-08-31 Schering Corporation Aminooxyamide tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SG70655A1 (en) 1997-10-29 2000-02-22 Givaudan Roure Int New spirocyclic compounds
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
JP2002514644A (ja) * 1998-05-14 2002-05-21 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害剤としての置換アリールヒドロキサム酸
NZ506793A (en) 1998-05-26 2003-03-28 Warner Lambert Co Conformationally constrained amino acid compounds and their use for treating epilepsy, faintness attacks, hypokinesia, cranial disorders, neurodegenerative disorders, depression, anxiety, panic, pain and neuropathological disorders
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6429213B1 (en) 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2781222A1 (fr) 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
IT1304888B1 (it) 1998-08-05 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono
WO2000017158A1 (de) 1998-09-18 2000-03-30 Pentapharm Ag Urokinase-inhibitoren
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19851986A1 (de) 1998-11-11 2000-05-18 Bayer Ag Phenyl-substituierte zyklische Enaminone
AU1549500A (en) 1998-12-02 2000-06-19 Novo Nordisk A/S Use of n-substituted azaheterocyclic compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of indications related to angiogenesis
US6441001B1 (en) 1998-12-18 2002-08-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2437900A (en) 1999-01-20 2000-08-07 Smithkline Beecham Plc Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US7393823B1 (en) 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
GB9902881D0 (en) 1999-02-09 1999-03-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000055143A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US20020182702A1 (en) 1999-05-27 2002-12-05 Ruben Steven M. ADAM polynucleotides, polypeptides, and antibodies
AU777601B2 (en) 1999-06-02 2004-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
AU5569500A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cholesterol biosynthesis inhibitors containing as the active ingredient aromaticcompounds bearing cyclic amino groups
GB9918057D0 (en) 1999-07-30 1999-10-06 Univ Bristol Therapeutic agents
MXPA02006137A (es) 1999-12-20 2002-12-05 Neuromed Tech Inc Bloqueadores del canal de calcio parcialmente saturados.
AP2002002596A0 (en) 2000-02-11 2002-09-30 Vertex Pharma Piperazine and piperidine derivatives.
JP2003525903A (ja) 2000-03-03 2003-09-02 エーザイ株式会社 コリンエステラーゼ阻害剤の新規使用法
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
AU2002239277A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Cor Therapeutics, Inc. Adenine based inhibitors of adenylyl cyclase, pharmaceutical compositions and method of use thereof
CA2434205A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Dupont Pharmaceuticals Company 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloprotease and tnf-.alpha.
WO2002055491A2 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Bristol Myers Squibb Company P 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a)
JP2004532838A (ja) 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
CA2439539A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Matthew E. Voss Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
ES2333412T3 (es) 2001-05-25 2010-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de hidantoina como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
CN1538956A (zh) 2001-08-07 2004-10-20 ������ҩ��ʽ���� 螺环化合物
WO2003024456A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating and preventing migraines
US7015217B2 (en) 2001-10-09 2006-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
WO2003032914A2 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
EP1469841A1 (en) 2002-01-31 2004-10-27 Warner-Lambert Company Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
DE60324544D1 (de) 2002-04-26 2008-12-18 Schering Corp Muskarin antagonisten
AU2003228796A1 (en) 2002-05-01 2003-11-17 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals
AU2003298514A1 (en) 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
MXPA04012922A (es) 2002-06-27 2005-03-31 Warner Lambert Co Procedimiento para tratar el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
WO2004009592A1 (ja) * 2002-07-19 2004-01-29 Sankyo Company, Limited 二環性不飽和３級アミン化合物
US20040034019A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
WO2004018453A1 (ja) 2002-08-23 2004-03-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. プロリン誘導体
WO2004024462A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Olof Karlsson Methods and envelopes for rational sealing of documents and inserts of different kinds in envelopes
US20040077616A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Spirocyclopropyl amides and acids and their therapeutic applications
US7125870B2 (en) 2002-11-06 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
WO2004056353A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
BRPI0406811A (pt) 2003-01-22 2005-12-27 Warner Lambert Co Derivados de ciclopropil ß-aminoácido
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
HUE026904T2 (en) * 2003-04-24 2016-08-29 Incyte Holdings Corp Aza-spiroalkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
FR2854899B1 (fr) 2003-05-16 2006-07-07 Atofina Compositions de polymeres thermoplastiques olefiniques et de charges de taille nanometrique sous forme de melanges-maitres
JP4956191B2 (ja) 2003-10-17 2012-06-20 インサイト コーポレーション マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換環状ヒドロキサメート
WO2005117882A2 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Incyte Corporation Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US8324194B2 (en) 2005-11-22 2012-12-04 Incyte Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HUE026904T2 (en) 2016-08-29
PL380275A1 (pl) 2007-01-22
BRPI0409686A (pt) 2006-07-04
ES2563304T3 (es) 2016-03-14
CN101880277A (zh) 2010-11-10
CA2523426C (en) 2013-02-26
IS2974B (is) 2017-07-15
SE529469C2 (sv) 2007-08-14
US20110288068A1 (en) 2011-11-24
WO2004096139A3 (en) 2006-07-13
CA2523426A1 (en) 2004-11-11
US20140187530A1 (en) 2014-07-03
RU2379303C2 (ru) 2010-01-20
SI1622569T1 (sl) 2016-02-29
EA009296B1 (ru) 2007-12-28
CY1117221T1 (el) 2017-04-05
US9403775B2 (en) 2016-08-02
EA200501658A2 (ru) 2006-06-30
WO2004096139A8 (en) 2005-12-08
EP2617419A1 (en) 2013-07-24
EP3020402A1 (en) 2016-05-18
EA200701782A3 (ru) 2008-04-28
US10226459B2 (en) 2019-03-12
US20180153882A1 (en) 2018-06-07
NO332758B1 (no) 2013-01-07
US8637497B2 (en) 2014-01-28
JP2011236219A (ja) 2011-11-24
US20090124649A1 (en) 2009-05-14
SE0502338L (sv) 2005-12-23
WO2004096139A2 (en) 2004-11-11
KR101120414B1 (ko) 2012-04-12
DK1622569T3 (en) 2015-12-14
MXPA05011423A (es) 2005-12-12
EP1622569A2 (en) 2006-02-08
SE531352C2 (sv) 2009-03-03
PT1622569E (pt) 2016-03-03
US7723349B2 (en) 2010-05-25
HRP20160180T1 (hr) 2016-03-25
HK1086494A1 (zh) 2006-09-22
SE0701538L (sv) 2007-06-26
AU2004233863A1 (en) 2004-11-11
AU2010214762A1 (en) 2010-09-23
AU2004233863B2 (en) 2010-06-17
NZ543102A (en) 2008-12-24
RU2005136429A (ru) 2006-06-10
ECSP056118A (es) 2006-08-30
NO20054880D0 (no) 2005-10-21
EP1622569A4 (en) 2008-08-27
EA200701782A2 (ru) 2007-12-28
SE531352C8 (sv) 2009-05-19
US20040259896A1 (en) 2004-12-23
JP4841429B2 (ja) 2011-12-21
CO5700719A2 (es) 2006-11-30
US20170035751A1 (en) 2017-02-09
GEP20094705B (en) 2009-06-10
IL171480A (en) 2012-03-29
PL1622569T3 (pl) 2016-06-30
GEP20084393B (en) 2008-06-10
IS8140A (is) 2005-11-22
NO20054880L (no) 2005-12-28
KR20060008918A (ko) 2006-01-27
EP1622569B1 (en) 2015-12-02
US8039471B2 (en) 2011-10-18
US9801877B2 (en) 2017-10-31
HUP0501182A3 (en) 2011-08-29
JP2007525459A (ja) 2007-09-06
HUP0501182A2 (hu) 2007-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10226459B2 (en) Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US20050250789A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
EP1973900B1 (en) Hydantoin compounds for the treatment of inflammatory disorders
US20080221083A1 (en) Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP2006507248A (ja) ヒダントイン誘導体およびｔａｃｅ阻害剤としてのその使用
JP2008524210A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体
WO2003016248A2 (en) Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
WO2004024718A1 (en) Imidazolidinedione-derivatives and their use as metalloproteinase inhibitors
EP1948638B1 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
JP2002523486A (ja) Ｎ−ヒドロキシアシルアミノ化合物、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物
ZA200509496B (en) Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases