JP2002514644A

JP2002514644A - メタロプロテイナーゼ阻害剤としての置換アリールヒドロキサム酸

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Publication number: JP2002514644A
Application number: JP2000548332A
Authority: JP
Inventors: チウ−バイアオシュエ; カールピー．デシッコ; ルースアール．ウェクスラー
Original assignee: デュポンファーマシューティカルズカンパニー
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1999-05-12
Publication date: 2002-05-21
Also published as: CA2330095A1; AU4074799A; WO1999058528A1; EP1077974A1; US6268379B1

Abstract

(57)【要約】本出願は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用な、式（Ｉ）の新規な置換アリールヒドロキサム酸またはその薬剤として許容される塩であって、環ＡがＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜８員であるものについて記載する。【化３６】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は概して、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびＴＮＦ阻害剤としての新
規な置換アリールヒドロキサム酸誘導体、同物質を含む医薬組成物、ならびに同
物質を用いる方法に関する。

【０００２】（発明の背景）現在、メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）が、細胞外基質の再吸収に繋がる、プロ
テオグリカンおよびコラーゲンを含めた結合組織の未制御損傷において重要であ
るという一連の証拠が得られている。加えて、メタロプロテイナーゼは、炎症性
疾患を含むいくつかの疾患に関係している細胞表面蛋白質のプロセッシングに関
与していることが明らかにされている。

【０００３】腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、２６ｋｄの前駆体型から１７ｋｄの
活性型にプロセッシングされる細胞関連サイトカインである。ＴＮＦ−αは、ヒ
トおよび動物における、急性感染症およびショックで観察されるのと同様の炎症
、発熱、および急性期反応の主な媒介物質であることが示されている。過剰なＴ
ＮＦ−αは致命的であることが明らかにされている。現在、ＴＮＦ−αの作用を
特定の抗体で阻止することが、慢性関節リウマチ（Ｆｅｌｄｍａｎｅｔａｌ
，Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１１０５）および非インスリン依存型真性
糖尿病（ＬｏｈｍａｎｄｅｒＬ．Ｓ．ｅｔａｌ．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈ
ｅｕｍ．３６，１９９３，１２１４−２２）のような自己免疫疾患およびクロー
ン病（ＭａｃＤｏｎａｌｄＴ．ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．８１，１９９０，３０１）を含む様々な状況において有益であるという多数
の証拠が得られている。

【０００４】ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、したがって、炎症性疾患の治療におい
て重要である。最近、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）またはメタ
ロプロテイナーゼのファミリー（以後ＴＮＦ−コンバターゼ（ＴＮＦ−Ｃ）と呼
ぶ）、ならびに他のＭＰが、ＴＮＦ−αをその細胞関連型から可溶型へと切断で
きることが示された（ＧｅａｒｉｎｇｅｔａｌＮａｔｕｒｅ，１９９４，
３７０，５５５）。本発明は、この変換を阻害し、それにより細胞からの活性Ｔ
ＮＦ−αの分泌を阻害する分子について記載する。

【０００５】本発明の化合物は、ＬＰＳによって刺激された細胞からのＴＮＦ−αの産生を
阻害する。さらに、本発明の化合物の幾つかはマトリックスメタロプロテイナー
ゼよりもＴＮＦ−Ｃの阻害に選択性を示す。非選択的ＭＭＰ阻害剤は臨床試験で
、腱炎および線維増殖症に関係する毒性を発現することが示されているため、こ
の選択性は現在の技術の化合物にまさる明白な進歩を提供するものである。

【０００６】本発明の化合物は、ＴＮＦの阻害を通じて治療上プラスの反応を生じると予期
される濃度では、ＭＭＰを阻害しない。したがって、本発明の化合物は、可溶性
ＴＮＦ−α産生に対するその選択的阻害プロフィールのゆえに、本剤を服用する
患者にとってより安全であると考えられる。

【０００７】この新規分子は、敗血症性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚
血後再灌流傷害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染
症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維形成疾患、カヘキシー、移植片拒絶、
癌、脈管形成に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、変形性関節症およ
び慢性関節リウマチ、多発性硬化症、放射線障害、過酸素肺胞傷害、歯周炎、Ｈ
ＩＶ、神経変性疾患、および非インスリン依存型真性糖尿病を含む疾患（これら
の疾患に限定されない。）に対するメカニズムに基づく治療的介入手段を提供す
る。

【０００８】ＭＭＰ仲介性組織の破壊によっても特徴付けられるいくつかの疾病状態におい
て過剰なＴＮＦ−α産生が認められているため、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の
両方を阻害する化合物は、両方のメカニズムが関与する疾患においても特に有益
であり得る。

【０００９】ＥＰ０７８０３８６は、下記の式ＡのＭＭＰ阻害剤について記載している。

【００１０】

【化９】

【００１１】上式において、ＹはＮＨＯＨであってもよく、Ｒ¹およびＲ²は組み合わされてシ
クロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してよく、Ｒ³およびＲ⁴はＨ
を含む様々な基であってよく、かつＲ⁵は置換アリールであってよい。ＥＰ０７
８０３８６は、Ａｒが二置換フェニルもしくはピリジルまたは二環式ヘテロアリ
ール基である化合物は少しも開示していない。

【００１２】本発明の化合物は、ＴＮＦ−αをプロセッシングするＭＰの阻害剤として作用
する。これらの新規分子は、抗炎症化合物および軟骨保護治療薬として提供され
る。本発明の分子によってＴＮＦ−Ｃおよび他のメタロプロテイナーゼが阻害さ
れることから、これら分子が抗炎症性であることは明らかである。

【００１３】（発明の概要）したがって、本発明の１つの目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用な
、新規な置換アリールヒドロキサム酸またはこれらの薬剤として許容される塩も
しくはプロドラッグを提供することである。

【００１４】本発明のもう１つの目的は、薬剤として許容される担体と、本発明の化合物ま
たはこれらの薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ型の少なくとも１つ
の治療上有効な量とを含む、医薬組成物を提供することである。

【００１５】本発明のもう１つの目的は、炎症性疾患を治療するための方法であって、その
ような治療を必要とする宿主に本発明の化合物またはこれらの薬剤として許容さ
れる塩もしくはプロドラッグ型の少なくとも１つの治療上有効な量を投与するこ
とを含む方法を提供することである。

【００１６】本発明のもう１つの目的は、治療に用いるための新規化合物を提供することで
ある。

【００１７】本発明のもう１つの目的は、メタロプロテアーゼに関係する疾患の治療用の医
薬品を製造するための新規化合物の使用を提供することである。

【００１８】以下の詳細な説明の中で明らかになるであろう、これらおよび他の目的は、下
記の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤として許容される塩もしくはプロドラ
ッグ型がＴＮＦに対して独特かつ特異的阻害特性を有する有効なメタロプロテア
ーゼ阻害剤であるという、発明者らの発見によって達成された。

【００１９】

【化１０】

【００２０】上式でＡ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^b、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は以下に定義され
る。

【００２１】（好ましい実施形態の詳細な説明）［１］したがって、第１の実施形態において、本発明は下記の式Ｉの新規化合
物、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬剤として許容される塩の形態
を提供する。

【００２２】

【化１１】

【００２３】式中、環Ａは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ₂の群より選択される０〜２個
のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^aで置換されている、５〜８員の環系であり
、Ｒ^aは、それぞれの出現時に、＝Ｏ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｆ、
ＯＨ、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃の群より独立して選択され、Ｒ^bは、それぞれの出現時に、独立してＦまたはＣＨ₃であり、Ｘは、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）
、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＨの群より選
択され、Ｙは、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ、ＯＣ（ＣＨ₃
）₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｏ、ＯＣＦ₂、ＣＦ₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₂、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_p、
ＮＨＣＨ₂、およびＣＨ₂ＮＨの群より選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、ただし、ＺがＮであるとき、Ｒ²およびＲ³はＦ、Ｂｒ、またはＩ以外であると
の条件があり、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎ
ＨおよびＮの群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ^cで
置換されている５〜６員の芳香環を形成し、Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、Ｒ³およびＲ⁴がひとまとめにされているとき、Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、ｎは１、２、および３の群より選択され、かつｐは０、１、および２からなる群より選択される。

【００２４】［２］好ましい実施形態では、本発明は下記の式Ｉａの化合物を提供する。

【００２５】

【化１２】

【００２６】式中、Ｘは、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ
）₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＳ（Ｏ）₂ＮＨの群より選択され、Ｙは、（ＣＨ₂）₂、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＮＨＣＨ₂、およびＣＨ₂ＮＨの群より
選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している芳香環と共に、下記のａ〜ａ
ａから選択される芳香環を形成し、

【００２７】

【化１３】

【００２８】

【化１４】

【００２９】Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、かつＲ^2aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｏ
ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択
される。

【００３０】［３］より好ましい実施形態では、本発明は、４−［［［４−［（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）メトキシ］フェニル
］スルホニル］メチル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミド、テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）
フェニル］スルホニル］メチル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）
フェニル］スルホニル］メチル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキ
シ）フェニル］スルホニル］メチル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ４−ヒドロキシ−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェニル］ス
ルホニル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ４−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェニル］ス
ルホニル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ４−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、１−メタンスルホニル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、１−メタンスルホニル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、１１−メタンスルホニル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）フ
ェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミ
ド、１１−メトキシカルボニル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェ
ニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
、１１−メトキシカルボニル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェ
ニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
、１１−メトキシカルボニル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）
フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサ
ミド、１１−シクロプロパンカルボニル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ
）フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキ
サミド、１１−シクロプロパンカルボニル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ
）フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキ
サミド、１１−シクロプロパンカルボニル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメト
キシ）フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカル
ボキサミド、１１−シクロプロピル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、１１−シクロプロピル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、お
よび１１−シクロプロピル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）フェ
ニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
から選択される化合物、またはこれらの薬剤として許容される塩の形態を提供す
る。

【００３１】［４］第２の実施形態において、本発明は下記の式ＩＩの新規化合物、または
これらの立体異性体またはこれらの薬剤として許容される塩の形態を提供する。

【００３２】

【化１５】

【００３３】式中、環Ａは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ₂の群より選択される０〜２個
のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^aで置換されている、５〜８員の環系であり
、Ｒ^aは、それぞれの出現時に、＝Ｏ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｆ、
ＯＨ、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃の群より独立して選択され、Ｒ^bは、それぞれの出現時に、独立してＦまたはＣＨ₃であり、Ｘは、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）
、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＨの群より選
択され、Ｙ′は、ＣＨ₂、Ｏ、およびＮＨの群より選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、ただし、ＺがＮであるとき、Ｒ²およびＲ³はＦ、Ｂｒ、またはＩ以外であると
の条件があり、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎ
ＨおよびＮの群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ^cで
置換されている５〜６員の芳香環を形成し、Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、Ｒ³およびＲ⁴がひとまとめにされているとき、Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、ｎは１、２、および３から選択され、かつｐは０、１、および２から選択される。

【００３４】［５］好ましい実施形態では、本発明は下記の式ＩＩａの化合物を提供する。

【００３５】

【化１６】

【００３６】式中、Ｘは、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ
）₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＳ（Ｏ）₂ＮＨの群より選択され、Ｙ′は、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、およびＮＨの群より選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹はＨまたはＦであり、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している芳香環と共に、下記のａ〜ａ
ａから選択される芳香環を形成し、

【００３７】

【化１７】

【００３８】

【化１８】

【００３９】Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、かつＲ^2aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｏ
ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択
される。

【００４０】第３の実施形態において、本発明は、薬剤として許容される担体と、式（Ｉ）
もしくは（ＩＩ）の化合物またはこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療
上有効な量とを含む、新規な医薬組成物を提供する。

【００４１】第４の実施形態において、本発明は、炎症性疾患を治療または予防するための
新規な方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合
物またはこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療上有効な量を投与するこ
とを含む方法を提供する。

【００４２】第５の実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＭＭＰ、ＴＮＦ、アグ
リカナーゼ、またはこれらの組合せによって仲介される状態または疾患を治療す
る新規な方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）もしく
は（ＩＩ）の化合物またはこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療上有効
な量を投与することを含む方法を提供する。

【００４３】第６の実施形態において、本発明は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ
−９を含むＭＭＰを阻害することなく、これらの酵素によって仲介される副作用
の可能性を低下させる、患者のＴＮＦレベルを低下させる新規な方法であって、
そのような治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物また
はこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療上有効な量を投与することを含
む方法を提供する。

【００４４】第７の実施形態において、本発明は、疾患または状態が哺乳動物における慢性
関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、多発性硬化症、神経
変性疾患、乾癬、自己免疫疾患、クローン病、炎症性腸疾患、またはＨＩＶ感染
症と呼ばれる、前記状態または疾患を治療する新規な方法であって、そのような
治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこれらの
薬剤として許容される塩の形態の治療上有効な量を投与することを含む方法を提
供する。

【００４５】第８の実施形態において、本発明は、疾患または状態が哺乳動物における発熱
、心血管作用、出血、凝固、カヘキシー、食欲不振、アルコール中毒症、急性期
反応、急性感染症、ショック、移植片対宿主反応、二次転移による充実性腫瘍増
殖および腫瘍侵襲、または新生血管緑内障と呼ばれる、前記状態または疾患を治
療する新規な方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）も
しくは（ＩＩ）の化合物またはこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療上
有効な量を投与することを含む方法を提供する。

【００４６】第９の実施形態において、本発明は、経口により生物学的利用可能で、その１
つまたは複数のコンバターゼを通じてのＴＮＦ−αの阻害に対し、マトリックス
メタロプロテイナーゼクラスの酵素よりも選択的である、新規な好ましい化合物
を提供する。

【００４７】第１０の実施形態において、本発明は、治療に用いるための式（Ｉ）または（
ＩＩ）の新規化合物を提供する。

【００４８】第１１の実施形態において、本発明は、メタロプロテアーゼに関係する疾患の
治療用の医薬品を製造するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物の使用を
提供する。

【００４９】定義本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称に置換され
た原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することがで
きる。ラセミ体の分割により、または光学活性な出発物質からの合成によるよう
な、光学活性体の調製法は当技術分野においてよく知られている。オレフィン、
Ｃ＝Ｎ二重結合、およびこれらに類するものの多くの幾何異性体も、本明細書に
記載の化合物に存在することができ、そのような安定な異性体はすべて、本発明
において企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記
載されており、これらは異性体の混合物または分離された異性体として単離する
ことができる。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、１
つの構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何
異性体が意図される。

【００５０】本明細書において用いられる「置換（された）」という用語は、指定された原
子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が得られるとの条件で、
指定された原子上の１つまたは複数の任意の水素が、示された群より選択された
もので置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）のと
きは、原子上の２個の水素が置き換えられる。

【００５１】本発明は、本発明の化合物において出現する原子のすべての同位元素を含む。
同位元素は、同じ原子番号を持つが、異なる質量数を持つ原子を含む。一般的な
例として、これに限定されるものではないが、水素の同位元素にはトリチウムお
よび重水素が含まれる。炭素の同意元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる
。

【００５２】ある化合物の任意の構成要素または式において任意の変数（例えばＲ^b）が複
数回現れる場合、それぞれの出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定
義とは独立である。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ⁶で置換されて
いることが示される場合、該基は２個までのＲ⁶基で任意に置換されていてもよ
く、Ｒ⁶はそれぞれの出現時にＲ⁶の定義から独立して選択される。また、置換基
および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得ら
れる場合にのみ許容される。

【００５３】置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差することが示されると
き、そのような置換基は環上のいずれの原子に結合されていてもよい。置換基が
原子を示さずに列記されている場合であって、この原子を介してこのような置換
基が所与の式の化合物の残りの部分に結合されている場合、そのような置換基は
その中のいかなる原子を介して結合されていてもよい。置換基および／または変
数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許
容される。

【００５４】本明細書において用いられる「Ｃ₁ _〜 ₆アルキル」または「Ｃ₁ _〜 ₆アルキレン」
は、明示された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水
素基を含むことが意図されており、その例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、およびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」また
は「アルケニレン」は、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖または分岐鎖
いずれかの配置の炭化水素鎖と、その鎖に沿ったいずれかの安定な場所に現れる
１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合とを含むことが意図される。「アルキニ
ル」または「アルキニレン」は、エチニル、プロピニルなどのような、直鎖また
は分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖と、その鎖に沿ったいずれかの鑑定な場
所に現れる１つまたは複数の炭素−炭素三重結合とを含むことが意図される。

【００５５】本明細書において用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、およびヨードをいい、また「対イオン」とは、クロライド、ブロ
マイド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどのような、小さな負に荷
電した化学種を表すために用いられる。

【００５６】本明細書において用いられる「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれかの
安定な３から７員の単環式もしくは二環式、または７から１３員の二環式もしく
は三環式であって、そのいずれもが、飽和、部分的不飽和、または芳香族であり
得るものを意味することが意図される。そのような炭素環の例にはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマ
ンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビ
シクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビ
シクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチ
ル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これらに限定さ
れない。

【００５７】本明細書において用いられる「複素環」または「複素環系」という用語は、安
定な５から８員の単環式もしくは二環式、または７から１４員の二環式複素環で
あって、飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香環）であり、炭素原子と、Ｎ
、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１から４個のヘテロ原子とを含
み、かつ上で定義された任意の複素環がベンゼン環に縮合しているいかなる二環
式基も含む複素環を意味することが意図される。窒素およびイオウヘテロ原子は
任意に酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造が得られるどのヘテロ原子
または炭素原子においてその側基に結合されていてもよい。本明細書に記載の複
素環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素または窒素原子上で置換され
ていてもよい。特に示される場合、複素環の窒素は任意に四級化されていてもよ
い。複素環のＳおよびＯ原子の総数が１を超えているとき、これらのヘテロ原子
は互いに隣接していないことが好ましい。複素環のＳおよびＯ原子の総数は１以
下であることが好ましい。本明細書において用いられる「芳香族複素環系」とい
う用語は、安定な５から７員の単環式もしくは二環式、または７から１４員の二
環式複素環芳香環であって、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立し
て選択される１から４個のヘテロ原子とを含む複素環を意味することが意図され
る。芳香族複素環のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。

【００５８】複素環の例には１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５
，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、
４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニ
ル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソ
チアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ
−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テト
ラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジ
ニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、
イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオ
キサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オ
キサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾ
リジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、フェナントリジニ
ル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル
、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテ
リジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、
ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリド
チアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル
、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル
、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，
２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル
、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル
、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，
２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが
、これらに限定されない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、
１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含
まれるが、これらに限定されない。同様に、例えば前述の複素環を含む、縮合環
およびスピロ化合物も含まれる。

【００５９】本明細書において「薬剤として許容される」という語句は、正常な医学的判断
の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併
症を起こすことなくヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適し、妥当な
利益／危険比に見合った化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すため
に用いられる。

【００６０】本明細書において用いられる「薬剤として許容される塩」とは、親化合物がそ
の酸性または塩基性塩を作ることによって修飾されている、開示された化合物の
誘導体を意味する。薬剤として許容される塩の例には、アミンのような塩基性残
基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩
などが含まれるが、これらに限定されない。薬剤として許容される塩には、例え
ば非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または四
級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導
されたもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏ
ｉｃａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フ
マル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製された塩が含まれる。

【００６１】本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か
ら従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、
これらの化合物の遊離酸または塩基型を化学量論量の適切な塩基または酸と、水
もしくは有機溶媒またはその２つの混合物中で反応させることによって調製する
ことができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ま
たはアセトニトリルのような非水性媒体が好まれる。適切な塩の一覧表は、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７
ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏ
ｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に記載されており、その開示を参照により本
明細書に組み込む。

【００６２】「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験者に投与したと
きに、ｉｎｖｉｖｏで式（Ｉ）に従った活性親薬物を放出する、共有結合され
たいかなる担体をも含むことが意図される。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは
、化合物に存在する官能基を、修飾体が通常の操作またはｉｎｖｉｖｏのいず
れかで切断されて親化合物を生じるような方法で修飾することにより調製される
。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基に
結合されている式（Ｉ）の化合物であって、その任意の基が、式（Ｉ）のプロド
ラッグまたは化合物を哺乳動物被験者に投与したときに、切断されてそれぞれ遊
離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を生成する式（Ｉ）
の化合物を含む。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のアルコールおよび
アミン官能基のアセテート、フォーメート、およびベンゾエート誘導体などが含
まれるが、これらに限定されない。

【００６３】「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度
に単離し、有効な治療薬へと処方しても残存するのに十分強い化合物を指すこと
が意図される。

【００６４】合成本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法で調製す
ることができる。本発明の化合物は、下記に記載の方法を、合成有機化学の分野
において知られている合成法、または当業者によって認められているそれに対す
る変法と共に用いて合成することができる。好ましい方法には下記に記載のもの
が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に引用されるすべての文献は、
その全体を参照により本明細書に組み込む。

【００６５】本発明の新規化合物は、本章に記載されている反応および技法を用いて調製す
ることができる。この反応は、用いる試薬および物質にとって適当で、行われる
変換に適した溶媒中で実施される。また、下記の合成法の説明において、溶媒、
反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含む、すべての提唱
される反応条件は、その反応に対して標準的な条件であって、当業者であれば容
易に認識されるべきものであるように選択されることが理解されるべきである。
分子の様々な部分に存在する官能基は、提唱される試薬および反応に適合するも
のでなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。反応条件に適
合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかとなり、その
場合、代替法を用いなければならない。

【００６６】Ａがテトラヒドロピラン、ピペリジン、または３，４，５，６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリミジノンであり、ＸがＣＨ₂ＳＯ₂であり、かつＹがＯＣＨ₂
またはＮＨＣＨ₂である式Ｉの化合物は、スキーム１〜６に概略を示した方法を
用いて調製することができる。テトラヒドロピラン誘導体１４の合成は、以前に
記載された手順に従って行うことができる（Ｓ．Ｌ．Ｂｅｎｄｅｒｅｔａｌ
．ＥＰ０７８０３８６Ａ１）。ピペリジン環および３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン環はそれぞれ、スキーム１およびスキーム２に記
載の手順を用いて構築することができる。ピペリジン誘導体５の合成は、４−ピ
ペリジンカルボン酸エチル１から出発することができる。クロロホーメート、塩
化スルホニル、またはアルデヒドを用いた窒素での誘導体化により、中間体２が
得られるはずである。ＬＤＡを用いた２のパラホルムアルデヒドとのアルドール
反応により、四級カルボキシレート３が得られ、これを加水分解して酸４を得る
ことができる。次いで、４を塩化ベンゼンスルホニルで処理することによる４の
閉環を介してβラクトン５を生成することができる。

【００６７】

【化１９】

【００６８】３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン誘導体１３の合成
は、シアノ酢酸メチル６から出発することができ、これを臭化シアンによりアル
キル化して、ビス−シアノアセテート７を得る。水素添加によってニトリルをア
ミン８に変換する。次いで、８の１，１′−カルボニルジイミダゾールとの反応
により、３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン環９を生成
することができる。ハロゲン化物またはスルホネートによる両窒素でのアルキル
化により、アルキル化生成物１０が得られ、これを次いでアルドール反応にかけ
て１１を得る。次いで、このメチルエステルを鹸化し、得られた酸を次いで塩化
ベンゼンスルホニルで処理してβ−ラクトン１３を得る。

【００６９】

【化２０】

【００７０】スキーム３に示される方法またはスキーム４に示される方法のいずれかを用い
て、ラクトン誘導体５、１３および１４をフェニルエーテル中間体２０に変換す
ることができる。４−メルカプトフェノール１５を用いた５、１３または１４の
開環によってカルボン酸１６を生成し、これをメチルエステル１７に変換するこ
とができる。ハロゲン化物またはスルホネート１８によるアルキル化と、これに
続く鹸化で、フェニルエーテル２０を得ることができる。

【００７１】

【化２１】

【００７２】あるいは、中間体２０をラクトン誘導体５、１３または１４からビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）ジスルフィドと共に出発して生成することができる。ハロゲ
ン化物またはスルホネート１８によるビス−アルキル化により、ビス−フェニル
エーテル２２を生成することができる。次いで、ジスルフィド２２の亜鉛を用い
た還元によりチオフェノール２３を得、これをラクトン５、１３または１４と反
応させてフェニルエーテル２０を得ることができる。

【００７３】

【化２２】

【００７４】２０のヒドロキサム酸２４への変換は、ＢＯＰを用いたヒドロキシルアミン塩
酸塩とのカップリングによって達成することができる（スキーム５）。オキソン
を用いた酸化により所望のスルホン２５が生成されるはずである。

【００７５】

【化２３】

【００７６】酸素が窒素で置き換えられているフェニルエーテル２５の二級アミノ型は、ス
キーム６に記載の手順を用いて調製することができる。４−ニトロフェニルチオ
フェノール２６を用いた５、１３または１４の開環により、カルボン酸２７が得
られる。ニトロ基を亜鉛によって還元し、アニリン２８を得ることができる。ア
ルデヒド２９を用いた２８の還元的アミノ化により二級アミン３０が得られる。
次に、ＢＯＰを用いたヒドロキシルアミンとのカップリングと、これに続くオキ
ソンを用いた酸化によって、最終生成物３２が得られる。

【００７７】

【化２４】

【００７８】式Ｉの化合物の一方のジアステレオマーが、他方と比べて優れた活性を示すこ
ともある。したがって、式Ｉ₁、Ｉ₂、ＩＩ₁、およびＩＩ₂はすべて本発明の一部
であると考えられる。

【００７９】

【化２５】

【００８０】

【化２６】

【００８１】必要なときには、ラセミ物質の分離を、キラルなカラムを用いたＨＰＬＣによ
って、またはＳｔｅｖｅｎＤ．Ｙｏｕｎｇ，ｅｔａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ，１９９５，２
６０２〜２６０５のように、カンホニッククロリドのような分割剤を用いた分割
によって達成することができる。式Ｉのキラル化合物は、キラル触媒またはキラ
ルリガンドを用いて直接に合成することもできる、例えばＡｎｄｒｅｗＳ．Ｔ
ｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８９３７〜
８９４０）。

【００８２】本発明の他の特徴は、下記の例示的実施形態の説明の中で明らかになるであろ
う。これらは本発明の例示のために示されるものであり、本発明を限定すること
を意図しない。

【００８３】実施例実施例において用いられる略語は以下のとおりに定義される。「１ｘ」は１回
、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」は当量、「ｇ
」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「¹Ｈ」はプロ
トン、「ｈ」は時間、「Ｍ」はモル、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘルツ
、「ＭＳ」は質量分光法、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｒｔ」は室温、「
ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ｖ／ｖ」は体積対体積の比である。「α
」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者にはよく知られている立体化学的を
示すものである。

【００８４】実施例１４−［［［４−［（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）メトキシ］フェニル
］スルホニル］メチル］テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミドモノトリフルオロ酢酸塩

【００８５】

【化２７】

【００８６】（１ａ）氷浴中で冷却された４−メルカプトフェノール（１．３３ｇ、１０．
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．９８ｇ、２４．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め、３０分間撹拌し、再度０℃まで冷却した
。これに、２，７−ジオキサスピロ［３，５］ノナン−１−オン（１．０ｇ、７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹
拌し、１ＮＨＣｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ
、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮してカルボン酸を得た（１．１
４ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７０。

【００８７】（１ｂ）氷浴中で冷却された酸（１ａ）（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（
５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（６４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し
た。不溶性物質をろ去し、溶液を濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出
するクロマトグラフィーにより、メチルエステルを得た（４１０ｍｇ、５７％）
。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８４。

【００８８】（１ｃ）ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、メチルエステル（１ｂ）（３００ｍｇ、１．
０６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４−ピコリルクロリド（２１３ｍｇ、１．
３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テ
トラブチルアンモニウム（３９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃
で３時間撹拌しながら加熱した。酢酸エチルを加え、溶液を食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーにより、
フェニルエーテルをＴＦＡ塩として得た（２３５ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ
）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０２。

【００８９】（１ｄ）フェニルエーテル（１ｃ）（２００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のメ
タノール（５ｍＬ）および１ＮＬｉＯＨ（４ｍＬ）溶液を５時間還流させた。
溶液を１ＮＨＣｌで酸性化し、濃縮した。粗生成物を精製せずに次の反応に用
いた。

【００９０】（１ｅ）氷浴中で冷却されたＤＭＦ（３ｍＬ）中の、未精製の酸（１ｄ）（０
．３８８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、
およびジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ
ＯＰ（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、
濃縮した。ＨＰＬＣでの精製により、ヒドロキサム酸を得た（９５ｍｇ、４９％
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０３．２。

【００９１】（１ｆ）氷浴中で冷却されたフェニルエーテル（１ｅ）（９５ｍｇ、０．２３
ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、オキソン（０．２８ｇ、０．４６ｍ
ｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。不溶性
物質をろ去し、溶液を濃縮した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、スルホンを得た
（１１ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３５．２。

【００９２】実施例２テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）
フェニル］スルホニル］メチル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドモノト
リフルオロ酢酸塩

【００９３】

【化２８】

【００９４】この化合物は、２，６−ジメチル−４−ピコリルクロリドを４−クロロメチル
キノリンに置き換えて、実施例１に記載されている方法と同様の方法を用いて調
製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５７．２。

【００９５】下記の表は本発明の代表的な例を示している。各表の各項目は表の初めの各式
と対になることが意図されている。例えば、表１において、例１は式ａ〜ｏのそ
れぞれと対になることが意図されている。

【００９６】

【化２９】

【００９７】

【化３０】

【００９８】

【表１】

【００９９】

【化３１】

【０１００】

【表２】

【０１０１】

【化３２】

【０１０２】

【表３】

【０１０３】

【化３３】

【０１０４】

【表４】

【０１０５】

【化３４】

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【化３５】

【０１０８】

【表６】

【０１０９】用途式Ｉの化合物は、メタロプロテイナーゼおよびＴＮＦ阻害活性を有することが
期待される。本発明によって提供される化合物は、ＭＰを阻害する可能性のある
医薬品の能力を決定する標準物質または試薬としても有用であるはずである。こ
れらは本発明の化合物を含む市販キットで提供されることになろう。

【０１１０】ＴＮＦおよび／またはＭＰの産生または作用を阻害する化合物は、様々な炎症
性、感染性、免疫または悪性疾患の治療または予防のために有用である可能性が
ある。これらには炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固、および急性期反応、急
性感染症、敗血症性ショック、血行力学的ショック、および敗血症症候群、虚血
後再灌流傷害、マラリア、クローン病、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬
、歯周炎、歯肉炎、うっ血性心不全、線維形成疾患、カヘキシー、および食欲不
振、移植片拒絶、癌、角膜潰瘍、または二次転移による腫瘍侵襲、自己免疫疾患
、皮膚炎症性疾患、多発性の変形性関節症および慢性関節リウマチ、多発性硬化
症、放射線障害、ＨＩＶ、神経変性疾患、および過酸素肺胞傷害が含まれるが、
これらに限定されない。

【０１１１】本発明の幾つかの化合物には、リポ多糖によって刺激されたマウスにおけるＴ
ＮＦ産生を阻害することが、例えば、「マウスにおけるＴＮＦ誘導」のためのア
ッセイを用いて、および下記の細胞アッセイにおいて明らかにされている。

【０１１２】本発明の幾つかの化合物には、軟骨損傷の鍵となる酵素であるアグリカナーゼ
を阻害することが、下記のアグリカナーゼアッセイによって測定され、明らかに
されている。

【０１１３】本明細書において用いられる「μｇ」はマイクログラム、「ｍｇ」はミリグラ
ム、「ｇ」はグラム、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍＬ」はミリリットル、
「Ｌ」はリットル、「ｎＭ」はナノモル、「μＭ」はマイクロモル、「ｍＭ」は
ミリモル、「Ｍ」はモル、および「ｎｍ」はナノメートルを意味する。「シグマ
」はミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐ．を表す
。

【０１１４】化合物が、ＴＮＦ−α産生の阻害について、約１ｍＭ未満のＩＣ₅₀またはＫ_i
値を有する場合、その化合物は活性であると考えられる。

【０１１５】ＰＢＭＣアッセイヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を健常供血者の血液から白血球除去法によっ
て得、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度分離によって単離した。ＰＢＭＣを、９６
ウェルポリスチレンプレート中、２ｘ１０⁶細胞／ｍｌで、０．５ｍｌの無血清
ＲＰＭＩ１６４０に懸濁した。細胞を化合物と共に前もって１０分間インキュベ
ートし、次いで１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（リポ多糖、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏ
ｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））で刺激してＴＮＦ産生を誘導した。空
気９５％、ＣＯ₂５％の環境において３７℃で５時間インキュベートした後、培
養上清を除去し、ＴＮＦ産生について標準的サンドイッチＥＬＩＳＡによって試
験した。

【０１１６】ＴＮＦヒト全血アッセイ健常供血者から血液を、ヘパリン１４３ＵＳＰ単位／１０ｍｌを含むチューブ
中に採る。２２５ｕｌの血液を滅菌ポリプロピレンチューブに直接入れる。化合
物をＤＭＳＯ／無血清培地で希釈し、血液試料に加えて、化合物の最終濃度を５
０、１０、５、１、０．５、０．１および０．０１μＭとする。ＤＭＳＯの最終
濃度は０．５％を越えない。化合物を前もって１５分間予備インキュベートした
後、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加える。プレートを空気中５％ＣＯ₂の雰囲気
下で５時間インキュベートする。５時間の終了時、７５０ｕｌの無血清培地を各
チューブに加え、試料を１２００ＲＰＭで１０分間回転させる。上部から上清を
回収し、標準的サンドイッチＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−アルファの産生につい
てアッセイする。ＤＭＳＯ処理した培養物と比較してＴＮＦ−アルファ産生を５
０％阻害する化合物の能力を、ＩＣ５０値によって示す。

【０１１７】マウスにおけるＴＮＦ誘導試験化合物を時間０にＩ．Ｐ．またはＰ．Ｏ．のいずれかでマウスに投与する
。化合物投与の直後、２０ｍｇのＤ−ガラクトサミンおよび１０μｇのリポ多糖
をマウスにＩ．Ｐ．注入する。１時間後、動物を麻酔し、心臓穿刺によって採血
する。血漿を、マウスＴＮＦ特異的ＥＬＩＳＡによってＴＮＦレベルについて評
価した。本発明の代表的化合物のマウスへの投与により、上述のアッセイの１時
間の時点で血漿ＴＮＦレベルの用量依存的な抑制が起こった。

【０１１８】ＭＭＰカウンタースクリーン組換えＭＭＰ−１、３および９の酵素活性を、２５℃で蛍光アッセイを用いて
測定した（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｄ．；Ｇｉａｎ
ｎａｒａｓ，Ｊ．ａｎｄＤｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＭ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，１９４７〜１９５２）。アッセイ中
の最終酵素濃度は、酵素および試験する阻害剤の強度に依存して、０．０５と１
０ｎＭとの間であった。許容ペプチド基質、ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−ＤＰＡ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂は、すべてのアッセイで最終濃度１０
ｕＭで存在した。阻害剤存在下または非存在下での初速度を、生成物プログレス
曲線の直線部分の傾きとして測定した。ＩＣ５０値は、各酵素について部分速度
の阻害剤濃度依存性をプロットし、非線形最小二乗法によるデータを標準等温式
に当てはめることにより求めた（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．Ｅｎｚｙｍｅｓ：
ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＳｔｒｕｃｔｕ
ｒｅ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＤａｔａＡｎａｌｙｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ
−ＶＨＣ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９６，ｐｐ１８７〜２２３）。ここで試験
されたすべてのヒドロキサム酸は、関連するヒドロキサム酸と複合体形成したＭ
ＭＰ−３の結晶学的試験によって以前に示されたとおり（Ｒｏｃｋｗｅｌｌ，Ａ
．；Ｍｅｌｄｅｎ，Ｍ．；Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｈａｒｄｍａｎ
，Ｋ．；Ｄｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，１０３３７〜１０３３８）、活性部
位であるＺｎ原子に結合して、酵素の競合的阻害剤としてはたらくと推定された
。競合的阻害の仮定に基づき、ＩＣ５０値を前述のとおりＫｉ値に変換した。

【０１１９】用量および製剤本発明の化合物は、経口投与に関して当技術分野で知られている、薬剤として
許容されるいかなる剤形を用いても経口投与することができる。活性成分を、乾
燥粉末、顆粒、錠剤もしくはカプセルのような固体剤形、またはシロップもしく
は水性懸濁液のような液体剤形で供給することができる。活性成分を単独で投与
することもできるが、一般には薬学的担体と共に投与する。薬学的剤形に関する
有用な論文は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃ
ｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇである。

【０１２０】本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続製剤または徐放性製剤を含
む）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、懸濁剤、シロップ、および乳
剤のような経口剤形で投与されうる。同様に、本発明の化合物を、静脈内（ボー
ラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内型で投与することもでき、すべ
て製薬分野の技術者にはよく知られている剤形を用いる。所望の化合物の有効で
あるが毒性のない量を、抗炎症および抗関節炎薬として使用することができる。

【０１２１】本発明の化合物は、活性薬物と哺乳動物体内の薬物作用部位とを接触させる、
いかなる手段によって投与されうる。これらは、個々の治療薬として、または治
療薬の組合せのいずれかで、医薬品と共に使用するために利用できる従来のいず
れの手段によっても投与されうる。単独で投与することもできるが、一般には選
択された投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて選択される薬学的担体と
共に投与することができる。

【０１２２】本発明の化合物のための投与計画は、もちろん、特定の薬物の薬力学的特徴、
並びに、その投与様式および経路；受容者の種、年齢、性別、健康、医学的状態
、および体重；症状の性質および範囲；並行治療の種類；治療頻度；投与経路、
患者の腎および肝機能、ならびに望まれる効果のような、知られている因子に依
存して変化する。通常の熟練した医師または獣医師であれば、状態の進行を防止
し、これに対抗し、またはこれを阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決
定し、処方することができる。

【０１２３】一般的指標として、示された効果を得るために用いるとき、それぞれの活性成
分の１日経口用量は、約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲で、
１日あたり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の間であることが好ましく、約
１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間であることが最も好ましい。体重約７０ｋｇ
の健常成人男性に対しては、これは７０から１４００ｍｇ／日の用量に換算され
る。静脈内の場合は、最も好ましい用量は一定速度の注入で約１から約１０ｍｇ
／ｋｇ／分の範囲である。有利なことに、本発明の化合物を１日１回投与で与え
てもよく、または、１日の総用量を１日に２回、３回または４回に分けて投与し
てもよい。

【０１２４】本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）の局所使用を介
して鼻腔内型で投与することができ、または当業者にはよく知られている経皮皮
膚パッチの型を用いた経皮経路で投与されうる。経皮輸送システムの形で投与す
るためには、投与計画の全般にわたり、投薬はもちろん間欠的に行うよりも連続
的である。

【０１２５】本発明の方法において、本明細書で詳細に記載されている化合物は、活性成分
を形成することができ、典型的には意図された投与形態、すなわち経口錠剤、カ
プセル、エリキシル、シロップなどに関して適切に選択され、かつ通常の薬学的
慣習に一致した、適切な薬学的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において
は総称して担体物質と呼ぶ）と混合して投与される。

【０１２６】例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与するために、活性薬物成分を、乳
糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど
のような経口用で非毒性の、薬剤として許容される不活性担体と組み合わせるこ
とができ、液体の形で経口投与するために、経口薬物成分を、エタノール、グリ
セロール、水などのような任意の経口用で非毒性の、薬剤として許容される不活
性担体と組み合わせることができる。さらに、望まれるとき、または必要なとき
には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を、混合物中に組み入れる
こともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベー
タ−乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、ま
たはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの剤形において
用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム
などが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。

【０１２７】本発明の化合物はまた、小型ユニラメラベシクル、大型ユニラメラベシクル、
およびマルチラメラベシクルなどのリポソーム輸送システムの形態で投与されう
る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジル
コリンのような様々なリン脂質から形成されうる。

【０１２８】本発明の化合物はまた、標的を定めることができる薬物担体として、可溶性重
合体とカップリングされうる。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、
ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリ
ヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれうる。さらに、本発明の化合物
は、薬物の制御された放出を達成する際に有用な生分解性ポリマーの１クラス、
例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重
合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステ
ル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、ならびにヒ
ドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングされうる。

【０１２９】投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位ごとに約１ミリグラムから約１
００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、
活性成分は通常、組成物の総重量の約０．５〜９５重量％の量で存在する。活性
成分は、カプセル、錠剤、および粉末のような固体剤形、またはエリキシル、シ
ロップ、および懸濁剤のような液体剤形で経口投与することができる。また、滅
菌液体剤形で非経口投与することもできる。

【０１３０】ゼラチンカプセルは活性成分と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末担体を含むことができる。
同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作ることもできる。錠剤およびカプセルはいず
れも、所定の時間にわたって薬物を連続的に放出する持続放出製剤として製造す
ることができる。圧縮錠剤は、いかなる不快な味もマスクし、錠剤を大気から保
護するために、糖衣もしくはフィルムコーティングされ、または胃腸管内で選択
的に崩壊させるために腸溶コーティングされうる。経口投与のための液体剤形は
、患者の受入れを高めるために着色剤および着香剤を含むことができる。一般に
、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ならびに関連の
糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグ
リコールが、非経口溶液に適した担体である。非経口投与のための溶液は、活性
成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要な場合には、緩衝物質を含むこと
が好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸の
ような抗酸化剤は、単独または組合せのいずれかで、適切な安定化剤である。同
様に用いられるものとしては、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴ
Ａがある。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロ
ピル−パラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。

【０１３１】適切な薬学的担体が、当分野の標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇＣｏｍｐａｎｙに記載されている。本発明の化合物投与のための有用な
薬学的剤形は、以下のように例示することができる。

【０１３２】カプセルカプセルは、投与単位が活性成分５００ミリグラム、セルロース１００ミリグ
ラム、およびステアリン酸マグネシウム１０ミリグラムとなるように、従来の手
順によって調製される。

【０１３３】多くの単位カプセルは、２部分からなる標準的硬ゼラチンカプセルのそれぞれ
に粉末活性成分１００ミリグラム、乳糖１５０ミリグラム、セルロース５０ミリ
グラム、およびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって
も調製されうる。

【０１３４】シロップ重量％活性成分１０液糖５０ソルビトール２０グリセリン５着香剤、着色剤および保存剤要求通りに水要求通りに蒸留水を加えることによって、最終容量を１００％とする。

【０１３５】水性懸濁剤重量％活性成分１０ナトリウムサッカリン０．０１Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）（食品等級のキサンタンガム）０．２液糖５着香剤、着色剤および保存剤要求通りに水要求通りにキサンタンガムを蒸留水にゆっくり加えた後、活性成分および残りの処方成分
を加える。最終懸濁液をホモジナイザーを通過させて、最終生成物をすっきりさ
せる。

【０１３６】懸濁用粉末重量％活性成分５０．０乳糖３５．０糖１０．０アカシア４．７ナトリウムカルボキシルメチルセルロース０．３各成分を細かく微粉化し、次いで均質に混和する。あるいは、粉末を懸濁液と
して調製し、次いで噴霧乾燥することもできる。

【０１３７】半固体ゲル重量％活性成分１０ナトリウムサッカリン０．０２ゼラチン２着香剤、着色剤および保存剤要求通りに水要求通りにゼラチンを熱水中で調製する。細かく微粉化した活性成分をゼラチン溶液に懸
濁させ、次いで残りの成分を混合する。懸濁液を適当な包装容器に充填し、冷却
してゲルを生成する。

【０１３８】半固体軟膏重量％活性成分１０Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）（カラゲーニンガム）１ナトリウムサッカリン０．０１ゼラチン２着香剤、着色剤および保存剤要求通りに水要求通りにＧｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）を熱水（８０℃前後）に溶解し、次いで微粉末
活性成分をこの溶液に懸濁させる。ナトリウムサッカリンおよび残りの処方成分
を懸濁液がまだ暖かいうちに加える。懸濁液を均質化し、次いで適当な容器に充
填する。

【０１３９】乳化軟膏重量％活性成分３０Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＳｐａｎ（登録商標）８０６Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）０．５鉱油６３．５すべての成分を注意深く混合し、均質な軟膏を作る。

【０１４０】軟質ゼラチンカプセルダイズ油、綿実油またはオリーブ油のような可消化油中、活性成分の混合物を
調製し、容積式ポンプによりゼラチン中に注入して、活性成分１００ミリグラム
を含む軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄して乾燥する。

【０１４１】錠剤錠剤は、投与単位が活性成分５００ミリグラム、乳糖１５０ミリグラム、セル
ロース５０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム１０ミリグラムとなる
ように、従来の手順によって調製することができる。

【０１４２】多くの錠剤は、投与単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ
素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロ
ース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよび乳糖９８．８ミリグラム
となるように、従来の手順によって調製することもできる。嗜好性を増すため、
または遅延吸収のために、適切なコーティングを適用してもよい。

【０１４３】注射剤注射による投与に適した非経口用組成物は、１０体積％のプロピレングリコー
ルおよび水中で１．５重量％の活性成分を撹拌することによって調製される。溶
液を塩化ナトリウムで等張とし、滅菌する。

【０１４４】懸濁剤水性懸濁剤を、それぞれ５ｍＬが細かく分離した活性成分１００ｍｇ、カルボ
キシメチルセルロース２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、米国薬局方ソル
ビトール溶液１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍＬを含むように、経口投与
用に調製する。

【０１４５】本発明の化合物は、第２の治療薬、特に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ
）と組合せて投与されうる。式Ｉの化合物とそのような第２の治療薬とを、前述
のいかなる剤形でも、および、様々な投与経路によって、別々に、または単一の
投与単位における物理的組合せとして投与することができる。

【０１４６】式Ｉの化合物は、第２の治療薬と共に単一の投与単位に製剤化されてもよい（
すなわち、組み合わせて１つのカプセル、錠剤、粉末、または液体などとする。
）。式Ｉの化合物および第２の治療薬を単一の投与単位に共に処方しないとき、
式Ｉの化合物および第２の治療薬を本質的に同時に、またはいかなる順でも投与
することができ、例えば式Ｉの化合物をまず投与し、続いて第２の治療薬を投与
してもよい。同時に投与しないとき、式Ｉの化合物および第２の治療薬の投与は
、約１時間以上間隔をあけずに行うことが好ましく、約５から３０分未満の間隔
がより好ましい。

【０１４７】式Ｉの化合物の投与経路は経口であることが好ましい。式Ｉの化合物および第
２の治療薬をいずれも同じ経路（すなわち、例えば両方とも経口）で投与するこ
とが好ましいが、望まれる場合は、それぞれを異なる経路および異なる剤形で投
与してもよい（すなわち、例えば、組合せ製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒ
ｏｄｕｃｔ）の一方の成分を経口投与し、他方の成分を静脈内投与してもよい）
。

【０１４８】式Ｉの化合物の用量は、単独または第２の治療薬との組合せで投与するとき、
前述のとおり、特定の薬物の薬力学的特徴、並びに、その投与様式および経路、
受容者の年齢、健康、および体重、症状の性質および範囲、並行治療の種類、治
療頻度、および、望まれる効果のような様々な因子に依存して変化しうる。特に
、単一の投与単位として提供されるとき、組み合わされた活性成分の間の化学的
相互作用の可能性が存在する。このため、式Ｉの化合物および第２の治療薬を単
一の投与単位に組み合わせるとき、活性成分が単一の投与単位に組み合わされる
が、活性成分の間の物理的接触が最小になる（すなわち、低下する）ように、こ
れらを処方する。例えば、一方の活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性
成分の一方を腸溶コーティングすることにより、組み合わされた活性成分の間の
接触を最小にすることが可能であるだけでなく、胃腸管におけるこれらの成分の
一方の放出を制御して、これら成分の一方が胃では放出されないが、腸で放出さ
れるようにすることも可能である。活性成分の一方を、胃腸管の全体にわたって
持続的に放出させ、かつ、組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最小にす
るようにはたらく、持続性物質でコーティングすることもできる。さらに、持続
性放出成分を、さらに腸溶コーティングして、この成分の放出が腸でのみ起こる
ようにすることができる。さらにもう１つのアプローチは、複数の活性成分をさ
らに分離するために、一方の成分を持続性および／または腸放出性重合体でコー
ティングし、他方の成分も低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＨＰＭＣ）のような重合体または当技術分野において知られている他の適切な物
質でコーティングする、組合せ製品の処方に関係する。重合体コーティングは、
他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成するはたらきをする。

【０１４９】本発明の組合せ製剤の成分間の接触を最小にする、これらならびに他の方法は
、単一の剤形で投与するか、または別々の剤形であるが、同じ様式で同時に投与
するかにかかわらず、本開示をいったん示されれば、当業者には容易に明らかに
なるであろう。

【０１５０】本発明はまた、例えば、変形性関節症または慢性関節リウマチの治療または予
防において有用な薬学的キットであって、式Ｉの化合物の治療上有効な量を含有
する医薬組成物を含む１つまたは複数の容器を備えるキットも含む。このような
キットはさらに、望まれる場合には、例えば、１つまたは複数の薬剤として許容
される担体を含む容器、追加容器などのような、当業者には容易に明らかになる
と思われる１つまたは複数の様々な従来の薬学的キットのコンポーネントを含む
ことができる。投与する成分の量を示す、添付文書もしくはラベルのいずれかと
しての説明書、投与の指針、および／または成分を混合するための指針も、キッ
トに含むことができる。

【０１５１】本開示において、明記された物質および条件は本発明を実施する際に重要であ
るが、明記されていない物質および条件も、それらが、得られるべき本発明の利
益を妨げない限り除外されないことが理解されるべきである。

【０１５２】本発明を特定の実施形態に関して説明してきたが、これらの実施形態の詳細は
限定的なものと解釈されるべきではない。本発明の精神および範囲から逸脱する
ことなく、様々な等価物、変更および修正を行うことができ、そのような等価な
実施形態は本発明の一部であることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 7/02 7/02 7/04 7/04 9/00 9/00 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/06 31/06 31/08 31/08 31/18 31/18 33/06 33/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/12 405/12 471/04 １１３ 471/04 １１３１１４１１４Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者ウェクスラールースアール．アメリカ合衆国 19810 デラウェア州ウィルミントンパットウィンロード 2205 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 CC12 CC14 CC29 CC78 DD10 DD12 DD14 EE01 4C065 AA04 AA05 BB04 BB06 BB09 BB11 CC01 DD02 DD03 EE02 HH04 JJ03 PP07 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC42 CB09 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA34 ZA36 ZA51 ZA53 ZA66 ZA67 ZA69 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZC20 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物、または、これらの立体異性体または薬剤とし
て許容される塩の形態。【化１】［式中、環Ａは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ₂の群より選択される０〜２
個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^aで置換されている、５〜８員の環系であ
り、Ｒ^aは、それぞれの出現時に、＝Ｏ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｆ、
ＯＨ、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃の群より独立して選択され、Ｒ^bは、それぞれの出現時に、独立してＦまたはＣＨ₃であり、Ｘは、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）
、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＨの群より選
択され、Ｙは、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ、ＯＣ（ＣＨ₃
）₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｏ、ＯＣＦ₂、ＣＦ₂Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₂、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_p、
ＮＨＣＨ₂、およびＣＨ₂ＮＨの群より選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、ただし、ＺがＮであるとき、Ｒ²およびＲ³はＦ、Ｂｒ、またはＩ以外であると
の条件があり、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎ
ＨおよびＮの群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ^cで
置換されている５〜６員の芳香環を形成し、Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、Ｒ³およびＲ⁴がひとまとめにされているとき、Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、ｎは１、２、および３の群より選択され、かつｐは０、１、および２からなる群より選択される。］
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、該化合物が式Ｉａのもの
。【化２】［式中、Ｘは、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（
Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＳ（Ｏ）₂ＮＨの群より選択され、Ｙは、（ＣＨ₂）₂、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＮＨＣＨ₂、およびＣＨ₂ＮＨの群より
選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している芳香環と共に、下記のａ〜ａ
ａから選択される芳香環を形成し、【化３】【化４】Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、かつＲ^2aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｏ
ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択
される。］
【請求項３】請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、４−［［［４−［（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）メトキシ］フェニル
］スルホニル］メチル］−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミド、テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）
フェニル］スルホニル］メチル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）
フェニル］スルホニル］メチル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキ
シ）フェニル］スルホニル］メチル］−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ４−ヒドロキシ−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェニル］ス
ルホニル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ４−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェニル］ス
ルホニル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ４−ヒドロキシ−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、１−メタンスルホニル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、１−メタンスルホニル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、１１−メタンスルホニル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）フ
ェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミ
ド、１１−メトキシカルボニル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェ
ニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
、１１−メトキシカルボニル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェ
ニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
、１１−メトキシカルボニル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）
フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサ
ミド、１１−シクロプロパンカルボニル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ
）フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキ
サミド、１１−シクロプロパンカルボニル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ
）フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキ
サミド、１１−シクロプロパンカルボニル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメト
キシ）フェニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカル
ボキサミド、１１−シクロプロピル−４−［［［４−（４−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、１１−シクロプロピル−４−［［［４−（５−キノリニルメトキシ）フェニル
］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、お
よび１１−シクロプロピル−４−［［［４−（５−イソキノリニルメトキシ）フェ
ニル］スルホニル］メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド
、またはこれらの薬剤として許容される塩の形態から選択される化合物。
【請求項４】式ＩＩの化合物、または、これらの立体異性体または薬剤と
して許容される塩の形態。【化５】［式中、環Ａは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ₂の群より選択される０〜２
個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ^aで置換されている、５〜８員の環系であ
り、Ｒ^aは、それぞれの出現時に、＝Ｏ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｆ、
ＯＨ、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃の群より独立して選択され、Ｒ^bは、それぞれの出現時に、独立してＦまたはＣＨ₃であり、Ｘは、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）
、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＨの群より選
択され、Ｙ′は、ＣＨ₂、Ｏ、およびＮＨの群より選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択さ
れ、ただし、ＺがＮであるとき、Ｒ²およびＲ³はＦ、Ｂｒ、またはＩ以外であると
の条件があり、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎ
ＨおよびＮの群より選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ^cで
置換されている５〜６員の芳香環を形成し、Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、Ｒ³およびＲ⁴がひとまとめにされているとき、Ｒ²はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、ｎは１、２、および３から選択され、かつｐは０、１、および２から選択される。］
【請求項５】請求項４に記載の化合物であって、該化合物が式ＩＩａであ
る化合物。【化６】［式中、Ｘは、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（
Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、およびＳ（Ｏ）₂ＮＨの群より選択され、Ｙ′は、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、およびＮＨの群より選択され、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ¹はＨまたはＦであり、Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＯＣＨ₃
、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択され、Ｒ⁴はＨであり、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合している芳香環と共に、下記のａ〜ａ
ａから選択される芳香環を形成し、【化７】【化８】Ｒ^cは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃） ₂ 、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より
選択され、かつＲ^2aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｏ
ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、およびＯＣＦ₃の群より選択
される。］
【請求項６】薬剤として許容される担体と、請求項１、２、３、４、また
は５に記載の化合物、またはこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療上有
効な量とを含む医薬組成物。
【請求項７】炎症性疾患を治療または予防するための方法であって、それ
を必要とする患者に請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物、またはこ
れらの薬剤として許容される塩の形態の治療上有効な量を投与することを含む方
法。
【請求項８】哺乳動物におけるＭＭＰｓ、ＴＮＦ、アグリカナーゼ、また
はその組合せによって仲介される状態または疾患を治療する方法であって、その
ような治療を必要とする哺乳動物に請求項１、２、３、４、または５に記載の化
合物、またはこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療上有効な量を投与す
ることを含む方法。
【請求項９】ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９を含むＭＭＰｓ
を阻害することなく、これらの酵素によって仲介される副作用の可能性を低下さ
せる、患者のＴＮＦのレベルを低下させる方法であって、そのような治療を必要
とする哺乳動物に請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物、またはこれ
らの薬剤として許容される塩の形態の治療上有効な量を投与することを含む方法
。
【請求項１０】疾患または状態が哺乳動物における慢性関節リウマチ、変
形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、多発性硬化症、神経変性疾患、乾癬、
自己免疫疾患、クローン病、炎症性腸疾患、またはＨＩＶ感染症と呼ばれる、状
態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に
請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物、またはこれらの薬剤として許
容される塩の形態の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１１】疾患または状態が哺乳動物における発熱、心血管作用、出
血、凝固、カヘキシー、食欲不振、アルコール中毒症、急性期反応、急性感染症
、ショック、移植片対宿主反応、二次転移による充実性腫瘍増殖および腫瘍侵襲
、または新生血管緑内障と呼ばれる、状態または疾患を治療する方法であって、
そのような治療を必要とする哺乳動物に請求項１、２、３、４、または５に記載
の化合物、またはこれらの薬剤として許容される塩の形態の治療上有効な量を投
与することを含む方法。
【請求項１２】治療に用いるための請求項１、２、３、４、または５に記
載の化合物。
【請求項１３】メタロプロテアーゼ関連疾患の治療用の医薬品を製造する
ための請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物の使用。