JP2008524210A - メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 - Google Patents
メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008524210A JP2008524210A JP2007546609A JP2007546609A JP2008524210A JP 2008524210 A JP2008524210 A JP 2008524210A JP 2007546609 A JP2007546609 A JP 2007546609A JP 2007546609 A JP2007546609 A JP 2007546609A JP 2008524210 A JP2008524210 A JP 2008524210A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- sulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(CS(N(CC1)Cc(cb2)c1cc2*)(=O)=O)(C(N1)=O)NC1=O Chemical compound *C(CS(N(CC1)Cc(cb2)c1cc2*)(=O)=O)(C(N1)=O)NC1=O 0.000 description 1
- KFSHRBYTUSBDGT-OAQYLSRUSA-N CC[C@@](CS(N(CC1)Cc2c1cc(-c1cnc(C3CC3)nc1)nc2)(=O)=O)(C(N1)=O)NC1=O Chemical compound CC[C@@](CS(N(CC1)Cc2c1cc(-c1cnc(C3CC3)nc1)nc2)(=O)=O)(C(N1)=O)NC1=O KFSHRBYTUSBDGT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
R1はシクロブチルまたはシクロプロピルであり;該シクロプロピル基は所望によりCH3、CNまたは1個または2個のフルオロ原子でさらに置換されており;
R2はC1−3アルキルまたはシクロプロピルであり;そして
A、A1およびBは独立してCHまたはNである。〕
の化合物および薬学的に許容される塩が提供される。
一つの態様において、R1がシクロプロピルである。
一つの態様において、AおよびA1が各々Nである。他の態様において、AがNであり、そしてA1はCHである。
一つの態様において、R1がシクロプロピルであり;R2がメチルまたはエチルであり;AおよびA1の各々がNであり;そしてBがCHである。
一つの態様において、R1がシクロプロピルであり;R2がメチルまたはエチルであり;AがNであり、そしてA1がCHであり;そしてBがNである。
(5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロブチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−({[6−[2−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−シクロプロピル−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
a)式(II)
の化合物と、式(III)
の化合物(またはその塩)を反応させるか;または
の化合物と、式(XII)
のボロン酸誘導体を反応させるか;または
の化合物と炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムを反応させ;
そして所望によりその後薬学的に許容されるその塩を形成させる、工程を含む、方法を提供する。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成法は文献において既知である。古典的経路は、イソキノリン核を産生するベンズアルデヒドとジアセタール保護アミノアセトアルデヒドのPomeranz-Fritz反応(Org. React. 1951, 6, 191)であり、これの接触還元後、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを得る。他の経路は、2−フェニルエタンミンのカルバメートと塩化ホスホリルの還流しているトルエンまたはキシレン中のBischler-Napieralski反応(Org. React. 1951, 6, 74)である。得られる環状ベンズアミドのリチウムアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン溶液(J. Med. Chem. 1987, 30(12), 2208-2216)またはジボランのテトラヒドロフラン溶液(J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511)での還元により、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得る。Bischler-Napieralski反応の変法はPictet-Spengler合成である(Org. React. 1951, 6, 151)。この反応において、溶媒(例えばジクロロメタン、トルエン、ギ酸)中、2−フェニルエタンミンのアミド、カルバメートまたはスルホンアミドをパラホルムアルデヒドおよび強プロトン酸(例えばトリフルオロ酢酸、硫酸)またはルイス酸を加熱し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを一工程で得る(Tetrahedron 2002, 58(8), 1471-1478)。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと対照的に、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンの合成は文献にはむしろ例が少ない。1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを製造するための一つの重要な方法は、2,7−ナフチリジン(Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888)の位置選択的接触還元である。2,7−ナフチリジンおよびそのいくつかの誘導体の合成は、文献に記載されている。一つの古典的経路は数工程を含み、マロノニトリルとジエチル1,3−アセトンジカルボキシレートの酸が触媒する縮合で開始する(J. Chem. Soc. 1960, 3513-3515;J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 419-421もまた参照)。2,7−ナフチリジンへのわずかに異なる経路は、4−ホルミル−2,7−ナフチリジンを酸化して2,7−ナフチリジン−4−カルボン酸を得て、その後脱カルボキシル化することを含む(Synthesis 1973, 46-47)。全く異なる経路は、N−(エトキシカルボニル)−N−(ブト−3−イニル)アミノ−メチルピラジンの分子内Diels-Alder反応、およびカルバメート基の加水分解後に1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジンを得ることに基づく(WO02/064574)。
1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−d(dH 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(dH 2.50ppm)、アセトニトリル−d3(dH 1.95ppm)またはメタノール−d4(dH 3.31ppm)の中心ピークを内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)で、わずかにカラムを加圧して(0.2−0.4バール)行った。Kromasil KR-100-5-C18カラム(250' 20mm、Akzo Nobel)および流速10mL/分のアセトニトリル/水と0.1%TFAの混合物を、分取HPLCに使用した。特記しない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販の試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。抽出物からの有機相は、特記しない限り、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相または溶液をロータリー・エバポレーションにより濃縮した。収量は最適化していない。
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1' 30mm;質量APCI;流速0.7mL/分;波長254または220nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 2.7分、95%B 0.3分。
装置Hewlett Packard 5890 Series II;カラムAgilent HP-5(30m×0.32mm ID);質量選択的検出器Hewlett Packard 5971 Series;圧力55kPa He;オーブンプログラム100℃(3分)から300℃、25℃/分。
LC−MS m/z 442(M+1);
1H NMR(CD3CN)δ 8.97(s, 2H), 8.62(br s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 6.40(br s, 1H), 4.48(s, 2H), 3.54(t, 2H), 3.51(d, 1H), 3.42(d, 1H), 3.01(t, 2H), 2.38(m, 1H), 1.48(s, 3H)および1.23(m, 4H)ppm。
6−[2−(シクロプロピル)ピリミジン−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
tert−ブチル6−[2−(シクロプロピル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.034g、0.13mmol)をTFA(1.0mL)およびDCM(1.0mL)中、RTで一晩撹拌し、次いで2回濃縮し、2回目はトルエン(5mL)を添加して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR(CD3OD)δ 8.87(s, 2H), 7.60(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.37(d, 1H), 4.43(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.21(t, 2H), 2.27(m, 1H), および1.14(m, 4H)ppm。
LC−MS m/z 252(M+1)。
表題化合物をHickey et al. (WO00/066566)に従って製造した。
LC−MS m/z 199/201(M+1);
1H NMR(CDCl3)δ 8.61(s, 2H), 2.30-2.18(m, 1H)および1.15-1.10(m, 4H)ppm。
tert−ブチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートおよびtert−ブチル8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの4:1混合物(0.097g、0.27mmol)、5−ブロモ−2−シクロプロピルピリミジン(0.054g、0.27mmol)、PdCl2×dppf(0.0045g)、2M 炭酸ナトリウム(1.0mL)、トルエン(4.0mL)およびEtOH(1.0mL)を乾燥アルゴンで10分パージし、次いで密閉バイアル中、81℃で6時間加熱した。黒色溶液をグラスウールを通して濾過し、水−塩水に取り込み、EtOAcで2回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、シリカ(5g)で濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:5から1:2)のカラムクロマトグラフィーにより、0.034g(36%)の表題生成物を白色固体として得た。
LC−MS m/z 352(M+1);
1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, 1H), 4.62(s, 2H), 3.68(t, 2H), 2.90(t, 2H), 2.30(m, 1H), 1.50(s, 9H), 1.18(m, 2H)および1.11(m, 2H)ppm。
tert−ブチル6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートおよびtert−ブチル8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの3:1混合物(0.49g、1.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(0.45g、1.8mmol)、PdCl2×dppf(0.039g、0.048mmol)、酢酸カリウム(0.48g、4.8mmol)およびDMF(8.0mL)を81℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水−塩水に取り込み、EtOAcで2回洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:10から1:4)でのカラムクロマトグラフィーにより、0.24gの表題生成物およびtert−ブチル8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの4:1混合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.62(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.13(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(6−異性体)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.69(d, 1H), 7.24-7.14(m's, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(8−異性体)。
6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを[2−(3−ブロモフェニル)エチル]アミン(4.0g、20mmol)から、Stokker(Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456)に従い2工程で製造した。EtOAc−ヘプタン(1:10から1:6)でのカラムクロマトグラフィーにより、2.3g(7.5mmol)の6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび8−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの3:1混合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.62(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.13(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H)および1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(6−異性体)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.69(d, 1H), 7.24-7.14(m, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H)および1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(8−異性体)。
LC−MS m/z 256/258(M−56);
1H NMR(CDCl3)δ 7.31(dd, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.98(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.63(t, 2H), 2.81(t, 2H)および1.50(s, 9H)ppm(6−異性体)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.42(dd, 1H), 7.12-7.01(m's, 2H), 4.55(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.84(t, 2H)および1.51(s, 9H)ppm(8−異性体)。
a) 1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−オールヒドロブロマイド
WO2004/26305の通りに製造した6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンヒドロクロライド(18.9g、94mmol)の48%水性臭化水素酸溶液を100℃で12時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。固体を濾取し、t−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量=17.1g(79%)
APCI−MS m/z:150 [M+H+];
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 2.91(t, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 4.13(t, 2H), 4.52(s, 1H), 6.59(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 9.07(s, 2H)ppm。
6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(11.51g、30mmol)をDMF(250mL)に溶解し、黄色溶液をアルゴン(g)を溶液を通してバブリングすることによりパージした。酢酸カリウム(8.83g、90mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(8.38g、33mmol)、PdCl2×dppf(1.22g、1.5mmol)およびdppf(0.83g、1.5mmol)を添加し、混合物を再びアルゴンでパージした。混合物を次いで90℃で2時間加熱した。リン酸三カリウム一水和物(18g、78mmol)、続いて2−シクロプロピル−5−ブロモ−ピリミジン(7.76g、39mmol)を添加し、撹拌を5時間、90℃で続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、数回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル:ヘプタン(1:3)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、8.1g(76%)の表題化合物を無色固体として得た。
APCI−MS m/z:352 [M+H+];
1H-NMR(CDCl3):δ 8.77(2H, s), 7.36(1H, d), 7.31(1H, brs), 7.24(1H, d), 4.63(2H, s), 3.70(2H, brt), 2.92(2H, brt), 2.35(1H, m), 1.51(9H, s), 1.24-1.10(4H, m)ppm。
6−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.49g、27mmol)を酢酸エチル(100mL)に50℃で溶解し、この温溶液に、1.5M 塩化水素の酢酸エチル溶液(200mL)を添加した。1時間後、混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、乾燥させた。
APCI−MS m/z:252 [M+H+];
1H-NMR(CD3OD):δ 9.35(2H, s), 7.76-7.70(2H, brs+brdd), 7.46(1H, d), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t), 3.25(2H, t), 2.46(1H, m), 1.51-1.45(4H, m)ppm。
13C-NMR(CD3OD):δ 168.39, 155.82, 134.34, 132.65, 132.52, 131.32, 129.22, 128.74, 126.69, 45.56, 42.69, 26.17, 16.51, 14.11ppm。
APCI−MS m/z:252 [M+H+];
1H-NMR(CD3OD):δ 8.81(2H, s), 7.43-7.38(2H, d+s), 7.18(1H, d), 3.99(2H, s), 3.10(2H, t), 2.90(2H, t), 2.25(1H, m), 1.18-1.06(4H, m)ppm。
13C-NMR(CD3OD):δ 171.53, 155.83, 137.05, 137.01, 133.50, 132.32, 128.51, 128.36, 125.20, 48.35, 44.28, 29.49, 18.38, 11.16ppm。
LC−MS m/z 442(M+1);
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.8(s, 1H), 9.06(d, 1H), 8.49(s, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.39(d, 1H), 4.45(s, 2H), 3.61(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.46(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.34(s, 3H)および1.02-0.94(m, 4H)ppm。
6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンヒドロクロライド
tert−ブチル6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレート(0.34g、0.90mmol)、2−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.20g、0.82mmol)、PdCl2×dppf(0.050g)、飽和炭酸ナトリウム(2mL)、EtOH(4mL)およびトルエン(4mL)を80℃で2時間撹拌した。溶液をRTに冷却し、水(15mL)に取り込み、3回EtOAc−Et2Oで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてEtOAc−ヘプタン(1:1から3:1)およびEtOAc−MeOH(9:1)を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、0.22g(70%)のtert−ブチル6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレートを白色固体として得た。
LC−MS m/z 352(M+1)。
0.5M 塩化亜鉛のTHF溶液(5.5mL、2.8mmol)を、0.5M シクロプロピルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(5.5mL、2.8mmol)にアルゴン下添加した。溶液をRTで2時間撹拌し、その間にスラリーが形成した。このスラリーに2,5−ジブロモピリジン(0.65g、2.8mmol)およびPdCl2×dppf(0.041g、0.050mmol)を一度に添加した。数分後に発熱が見られ、スラリーは濃厚となり、発熱が落ち着いて、スラリーをRTで一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでDCMに再溶解し、シリカゲルの短プラグにかけた。ゲルをDCMで洗浄し、洗液を濃縮した。残渣をエーテルに取り込み、1.0M 塩酸で洗浄した。酸性水相を2.0M 水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をエーテルで再び抽出した。合わせたエーテル相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.28g(50%)の5−ブロモ−2−シクロプロピルピリジンを黄色油状物として得た。
LC−MS m/z 197.9/199.9(M+1);
1H-NMR(CDCl3)d 8.48(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 1.99(m, 1H), 1.03-0.98(m, 4H)ppm。
GC−MS m/z 245.2(M+)、244.2(M−1);
1H-NMR(CDCl3)δ 8.78(br s, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 2.10(m, 1H), 1.34(s, 12H), 1.10-1.00(m, 4H)ppm。
粗3−メトキシ−2,7−ナフチリジン(4.4mmolesの6−メトキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒドから製造)を、RTで、HOAc(25mL)中、PtO2(約0.1g)で2.5時間水素化(30psi圧)した。溶液をセライトパッドを通して濾過し、透明濾液を凍結乾燥により濃縮して、粗6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを酢酸塩として得た。
LC−MS m/z 165(M+1)。
LC−MS m/z 151(M+1)。
LC−MS m/z 251(M+1)、195(M−55)。
LC−MS m/z 383(M+1)、283(M−99)。
撹拌しているN,N,N'−トリメチルエチレンジアミン(1.9mL、15mmol)の無水THF(65mL)溶液に、アルゴン下、−70℃で1.6M n−BuLiのヘキサン溶液(9.0mL、14mmol)をゆっくり添加した。−70℃で15分撹拌後、6−メトキシ−ニコチンアルデヒド(1.3g、9.8mmol)を滴下した。添加完了後、撹拌を−70℃でさらに15分続けた。次いで1.6M n−BuLiのヘキサン溶液(10mL、16mmol)を滴下し、撹拌を−45℃で4時間続けた。溶液を−70℃に冷却し、次いでヨウ素(3.0g、12mmol)の無水THF(25mL)溶液を滴下した。添加が完了したとき、撹拌を−70℃で30分、次いでRTで3時間続けた。粗生成物をエーテル(40mL)に取り込み、飽和塩化アンモニウム(2×40mL)および5%チオ硫酸ナトリウム(2×20mL)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてEtOAc−ヘプタン(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、0.41g(15%収率)の4−ヨード−6−メトキシニコチンアルデヒドを得た。
LC−MS m/z 264(M+1);
1H NMR(CDCl3)δ 9.95(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.32(s, 1H)および3.98(s, 3H)ppm。
LC−MS m/z 234(M+1);
1H NMR(CDCl3)δ 10.4(s, 1H), 8.73(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.03(s, 3H)および0.30(s, 9H)ppm。
GC−MS m/z 160(M+);
1H NMR(CDCl3)δ 9.41(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.47(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.03(s, 1H)および4.12(s, 3H)ppm。
LC−MS m/z 442.9(M+1);
1H NMR(CD3OD)δ 9.05(s, 2H), 8.43(s, 1H), 7.81(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.40(t, 2H), 3.38(q, 2H), 3.00(t, 2H), 2.20(m, 1H), 1.40(s, 3H)および1.05(m, 4H)ppm。
LC−MS m/z 457(M+1)。
6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンヒドロクロライド
2−tert−ブチル−6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン(0.12g、0.39mmol)、1−クロロエチルクロロホルメート(1.0mL、5.8mmol)およびトルエン(10mL)の混合物を、湿気から保護しながら(塩化カルシウム管)4時間還流した。濃縮乾固の後、暗色残渣ををMeOH(10mL)に取り込み、さらに3時間還流した。炭(1g)を添加し、還流を20分続けた。次いで混合物をセライトを通して濾過し、透明濾液を濃縮して、表題化合物(0.12g)を固体として得た。
LC−MS m/z 253(M+1);
1H NMR(CDCl3)δ 9.22(s, 2H), 8.57(s, 1H), 7.98(s, 1H), 4.41(s, 2H), 3.45(t, 2H), 2.44(m, 2H), 2.32(m, 1H)および1.21(m, 4H)ppm。
撹拌し、冷却した(4℃)2−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン(0.15g、0.73mmol)のピリジン(5.0mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.14mL、0.80mmol)をゆっくり添加した。添加が完了したとき、混合物を4℃で30分撹拌し、5%炭酸カリウム溶液(10mL)でクエンチし、4回DCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。溶離剤としてEtOH−TBME(1:9)を使用するカラムクロマトグラフィーにより、0.30gの粗トリフラートを油状物として得た。
LC−MS m/z 339.2(M+1)。
1H NMR(CDCl3)9.05(s, 2H), 8.45(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.97(m, 2H), 2.95(m, 4H), 2.00(m, 1H), 1.21(s, 9H), 1.11(dt, 2H)および1.09(dt, 2H)ppm。
2−tert−ブチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン(5.1g、23mmol)および45%臭化水素酸の酢酸(70mL)溶液を、密閉管中、100℃で1時間加熱し、RTに冷却し、濃縮した。残渣を20%炭酸カリウム溶液(100mL)に注意深く溶解し、4回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。TBME−ヘキサンからの再結晶により、3.7g(77%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS m/z 207(M+1);
1H NMR(CDCl3)δ 7.21(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.77(m, 2H), 4.11(m's, 4H)および1.31(s, 9H)ppm。
表題化合物を、4−ブロモ−2−シクロプロピルピリミジン(WO00/066566)から90%収率(25mmol規模)で、Li et al. (J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397)の方法により製造した。LC−MSは、生成物がボロン酸および三量体無水物(sym−ボロキシン)から成ることを示唆した。
LC−MS m/z 165(M+1)および439(M+1)。
撹拌している2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(9.0mL、60mmol)の乾燥THF(300mL)溶液に、アルゴン下、−20℃で1.6M n−BuLiのヘキサン溶液(40mL、60mmol)を、温度を−20℃に保ちながらゆっくり添加した。添加完了後、撹拌を−20℃で40分続けた。次いでtert−ブチル−[(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)メチレン]アミン(6.3g、30mmol)の乾燥THF(100mL)溶液を−20℃で滴下した。混合物を−15から−10℃で1.5時間撹拌し、次いで−20℃に冷却した。無水DMF(6.5ml、70mmol)を5分にわたり滴下し、撹拌を−10℃で1.5時間続けた。次いで氷酢酸(60mL)のMeOH(250ml)溶液を添加し、続いてナトリウムシアノボロハイドライド(2.3g、40mmol)を5分にわたり少しずつ添加した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、20%炭酸カリウム溶液をpHを9に上げるためにゆっくり添加した。混合物を4回TBMEで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得た。真空蒸留により、5.2g(77%)の表題化合物を無色油状物として得た、b.p. 105−106℃/0.5mmHg。
GC−MS m/z 220.1(M+);
1H NMR(CDCl3)δ 7.90(s, 1H), 6.55(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.81(m, 3H), 2.95-2.90(m, 3H)および1.11(s, 9H)ppm。
2−メトキシ−4−メチルニコチンアルデヒド(1.8g、12mmol)、tert−ブチルアミン(15mL)、3Åモレキュラー・シーブ(8g)および乾燥DCM(10mL)を混合し、RTで湿気から保護しながら(塩化カルシウム管)静置した。2日後、混合物を濾過し、モレキュラー・シーブを数回乾燥DCMで洗浄した。合わせた洗液を濃縮して、2.2g(89%)の表題化合物を粗油状物として得て、それを直ぐに次工程に使用した。
1H NMR(CDCl3)δ 8.55(br s, 1H), 8.50(s, 1H), 6.50(s, 1H), 3.96(s, 3H), 2.50(s, 3H)および1.30(s, 9H)ppm。
撹拌している5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(2.6g、13mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に、アルゴン下、−70℃で1.6M n−BuLiのヘキサン溶液(8.1mL、14mmol)を10分にわたり添加した。混合物を−70℃で30分添加し、次いで無水DMF(1.2mL、15mmol)を温度を−70℃に維持する速度で少しずつ添加した。添加が完了したとき、混合物を−70℃で30分、次いでRTで一晩撹拌した。反応を1M 塩酸(40mL)でクエンチし、次いで3回TBMEで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてTBME−軽石油エーテル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、1.8g(91%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
LC−MS m/z 152(M+1);
1H NMR(CDCl3)δ 10.1(s, 1H), 8.55(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.05(s, 3H), 2.60(s, 3H)ppm。
[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライドに関してWO02/074767に記載の通り製造した。
Chiracel OD-Hカラム(L 25cm、φ2cm)Daicel Chemical Industries Ltd.。
溶離剤:100%EtOH 流速:15mL/分 検出UV 254nm。
Chiralcel OD-Hカラム(L 15cm、φ0.46cm)Daicel Chemical Industries Ltd.。
溶離剤:100%EtOH 流速:0.30mL/分 検出UV 254/220nm。
保持時間(tR)−下記参照
(S)−エナンチオマー(tR 13.0分)
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.79(br s, 1H), 8.94(s, 2H), 7.97(br s, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.33-7.28(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.59-3.40(m, 4H), 2.96(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.65(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.11-1.00(m, 4H)および0.78(t, J=7.5 Hz, 3H)ppm。
(R)−エナンチオマー(tR 18.3分)
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.79(br s, 1H), 8.94(s, 2H), 7.97(br s, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.58-3.40(m, 4H), 2.96(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.65(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.11-1.00(m, 4H)および0.78(t, J=7.5 Hz, 3H)ppm。
表題化合物を、6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、WO02/074767に記載の方法に従い製造した。
LC−MS m/z 456(M+1);
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.78(br s, 1H), 8.94(s, 2H), 8.03(br s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.30(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.96(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.26-2.20(m, 1H), 1.65(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.10-1.01(m, 4H)および0.78(t, J=7.5 Hz, 3H)ppm。
LC−MS m/z 456(M+1);
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.31(s, 3H), 1.83-2.12(m, 2H), 2.26-2.45(m, 4H), 2.96(s, 2H), 3.19-3.55(m, 4H), 3.78(q, 1H), 4.43(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.60(s, 2H), 9.04(s, 2H), 10.81(s, 1H)ppm。
1,1−ジメチルエチル6−(2−シクロブチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
LC−MS m/z 366(M+1);
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.81(s, 2H), 7.13-7.37(m, 3H), 4.55(d, 2H), 3.64(t, 2H), 2.82-2.90(m, 2H), 2.30-2.50(m, 6H), 1.84-2.14(m, 1H), 1.45(s, 9H)ppm。
LC−MS m/z 266(M+1);
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.69-1.84(m, 1H), 1.86-2.05(m, 2H), 2.08-2.32(m, 3H), 3.29-3.42(m, 1H), 8.85(s, 4H)ppm。
GC−MS m/z 211/213(M);
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.88-2.17(m, 2H), 2.36-2.46(m, 4H), 3.78(td, 1H), 8.72(s, 2H)ppm。
LC−MS m/z 456(M+1);
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.94(q, 2H), 1.30(d, 2H), 1.34(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.96(t, 2H), 3.40-3.62(m, 4H), 4.42(s, 2H), 7.31(d, 1H), 7.58(d, 2H), 8.06(s, 1H), 8.97(s, 2H), 10.77(s, 1H)ppm。
6−[2−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
LC−MS m/z 266(M+1);
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.94(q, 2H), 1.30(q, 2H), 1.53(s, 3H), 2.96-3.14(m, 2H), 3.29-3.42(m, 2H), 4.18-4.32(m, 2H), 5.81(s, 1H), 7.15-7.27(m, 1H), 7.36(t, 1H), 7.63(d, 1H), 8.98(s, 2H), 9.85(s, 1H)ppm。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.46(dd, 2H), 0.91(q, 2H), 1.21(s, 3H), 7.35(s, 4H)ppm。
LC−MS m/z 213/215(M+1);
1H NMR(399.988 MHz, CDCl3)δ 0.93(dd, 2H), 1.35(dd, 2H), 1.54(s, 3H), 8.59(s, 2H)ppm。
LC−MS m/z 468(M+1);
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.18(q, 1H), 0.33-0.56(m, 3H), 1.02-1.17(m, 5H), 2.24(dd, 1H), 2.96(t, 2H), 3.40-3.82(m, 4H), 4.43(s, 2H), 7.31(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.94(s, 2H), 10.74(s, 1H)ppm。
2−ベンジルスルファニル−1−シクロプロピル−エタノン
ベンジルメルカプタン(15.6ml、0.133mol)をDCM(100ml)中で撹拌し、トリエチルアミン(20.5ml、0.146mol)を添加し、混合物を氷/アセトン浴中冷却し、DCM(100ml)に溶解したWO03/074495の通りに製造した2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノン(21.77g、0.133mol)を滴下した。混合物を48時間撹拌し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
GC−MS m/z 206(M);
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.86-0.91(m, 2H), 0.99-1.03(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 3.22(s, 2H), 3.64(s, 2H), 7.18-7.31(m, 5H)ppm。
2−ベンジルスルファニル−1−シクロプロピル−エタノン(27.55g、0.133mol)をエタノール(250ml)に溶解し、20×40mlバイアルに分配した。シアン化ナトリウム(6.52g、0.133mol)および炭酸アンモニウム(64g、0.667mol)を水(250ml)に溶解し、バイアルに分割し、それを次いで密閉し、90℃で5時間、安全用ついたての後で加熱した。室温に冷却後、バイアルの中身を合わせ、TBMEを添加し、混合物を水(×2)、塩水(×1)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで蒸発により粗生成物(16.5g、45%)を得た。この物質をシリカに吸着させてクロマトグラフ(5×9.5cm シリカカラム)に付し、イソヘキサンから50%酢酸エチル:イソヘキサンで溶出して、表題化合物(11.81g、32.1%)を得た。
LC−MS m/z 277(M+1);
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.23-0.59(m, 4H), 1.12-1.19(m, 1H), 2.87(dd, 2H), 3.67-3.74(m, 2H), 6.06(s, 1H), 7.15-7.33(m, 5H), 8.66(s, 1H)ppm。
溶離剤:65%エタノール/35%イソヘキサン
濃度:50mg/ml
注入容量:2ml
ラン時間:21分
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.19-0.58(m, 4H), 1.10-1.24(m, 1H), 2.86(dd, 2H), 3.62-3.78(m, 2H), 5.87(s, 1H), 7.16-7.34(m, 5H), 8.51(s, 1H)ppm。
1H NMR(400 MHz, THF)δ 0.37-0.65(m, 4H), 1.25-1.33(m, 1H), 4.62(dd, 2H), 7.39(s, 1H), 9.86(s, 1H)ppm。
単離酵素アッセイ
MMP12
組み換えヒトMMP12触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152に記載の通り、発現および精製できる。精製した酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる:MMP12(50ng/ml 最終濃度)を、60分、室温で合成基質Mca−Pro−Cha−Gly−Nva−His−Ala−Dpa−NH2(10μM)とアッセイ緩衝液(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む0.1M “Tris−HCl”(商標)緩衝液、pH7.3)と、阻害剤の存在下(10濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λex 320nmおよびλem 405nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する:
%阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
精製した前MMP8をCalbiochemから購入する。酵素(10μg/mlで)を、p−アミノ−フェニル−水銀(II)アセテート(APMA)で1mMで2.5時間、35℃で活性化させる。活性化酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる:MMP8(200ng/ml 最終濃度)を90分、35℃(80%H2O)で合成基質Mca−Pro−Cha−Gly−Nva−His−Ala−Dpa−NH2(12.5μM)と、アッセイ緩衝液(0.1M NaCl、30mM CaCl2、0.040mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤含有0.1M “Tris−HCl”(商標)緩衝液、pH7.5)中、阻害剤の存在下(10濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λex 320nmおよびλem 405nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する:
%阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
組み換えヒトMMP9触媒ドメインを、次いでZnキレートカラムクロマトグラフィー、続いてヒドロキサメートアフィニティーカラムクロマトグラフィーで精製した。酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる:MMP9(5ng/ml 最終濃度)を、30分、RTで合成基質Mca−Pro−Cha−Gly−Nva−His−Ala−Dpa−NH2(5μM)と、アッセイ緩衝液(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤含有0.1M “Tris−HCl”(商標)緩衝液、pH7.3)中、阻害剤の存在下(10濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λex 320nmおよびλem 405nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する:
%阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
組み換えヒトMMP14触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152に記載の通り、発現および精製できる。精製した酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる:MMP14(10ng/ml 最終濃度)を、60分、室温で合成基質Mca−Pro−Cha−Gly−Nva−His−Ala−Dpa−NH2(10μM)inアッセイ緩衝液(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤含有0.1M “Tris−HCl”(商標)緩衝液、pH7.5)中、阻害剤の存在下(5濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λex 320nmおよびλem 405nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する:
%阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
組み換えヒトMMP19触媒ドメインParkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152に記載の通り、発現および精製できる。精製した酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる:MMP19(40ng/ml 最終濃度)を、120分、35℃で、合成基質Mca−Pro−Leu−Ala−Nva−Dpa−Ala−Arg−NH2(5μM)と、アッセイ緩衝液(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤含有0.1M “Tris−HCl”(商標)緩衝液、pH7.3)中、阻害剤の存在下(5濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λex 320nmおよびλem 405nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する:
%阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
Claims (15)
- R1がシクロプロピルである、請求項1記載の化合物。
- R2がメチルまたはエチルである、請求項1または2記載の化合物。
- B1がCHである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- AおよびA1が各々Nである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- (5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(2−シクロブチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−({[6−[2−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−シクロプロピル−5−({[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
およびそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法であって:
a)式(II)
の化合物と、式(III)
の化合物(またはその塩)を反応させるか;または
b)式(V)
の化合物と、式(XII)
のボロン酸誘導体を反応させるか;または
c)式(IX)
の化合物と炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムを反応させ;
そして所望によりその後薬学的に許容されるその塩を形成させる、工程を含む、方法。 - 請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項8記載の医薬組成物の製造法。
- 治療に使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項11記載の使用。
- リウマチ性関節炎、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、癌または多発性硬化症の処置用薬剤の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- MMP12および/またはMMP9が仲介する疾患または状態の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 閉塞性気道疾患の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0403085A SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Novel componds |
PCT/SE2005/001917 WO2006065215A1 (en) | 2004-12-17 | 2005-12-14 | Novel compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008524210A true JP2008524210A (ja) | 2008-07-10 |
JP2008524210A5 JP2008524210A5 (ja) | 2009-01-29 |
Family
ID=34075235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007546609A Pending JP2008524210A (ja) | 2004-12-17 | 2005-12-14 | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7655664B2 (ja) |
EP (1) | EP1831199B1 (ja) |
JP (1) | JP2008524210A (ja) |
KR (1) | KR20070090924A (ja) |
CN (1) | CN101119987A (ja) |
AR (1) | AR051795A1 (ja) |
AT (1) | ATE545642T1 (ja) |
AU (1) | AU2005317286B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0517035A (ja) |
CA (1) | CA2590845A1 (ja) |
ES (1) | ES2380670T3 (ja) |
IL (1) | IL183599A (ja) |
MX (1) | MX2007007023A (ja) |
MY (1) | MY147770A (ja) |
NO (1) | NO20073572L (ja) |
NZ (1) | NZ555831A (ja) |
RU (1) | RU2376301C2 (ja) |
SA (1) | SA05260409B1 (ja) |
SE (1) | SE0403085D0 (ja) |
TW (1) | TW200635917A (ja) |
UA (1) | UA90285C2 (ja) |
WO (1) | WO2006065215A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200705075B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0202539D0 (sv) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7648992B2 (en) * | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0401762D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0403086D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0403085D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
CA2601076C (en) * | 2005-03-16 | 2014-07-08 | Advanced Metering Data Systems, L.L.C. | Method, system, apparatus, and computer program product for determining a physical location of a sensor |
WO2006119504A2 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Renovis, Inc. | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
TW200740769A (en) * | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
KR101271219B1 (ko) * | 2011-01-27 | 2013-06-07 | 광주과학기술원 | 신규한 하이단토인 유도체 및 이의 용도 |
CN105849101B (zh) * | 2013-12-31 | 2019-02-19 | 益普生制药股份有限公司 | 新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物 |
JPWO2018117196A1 (ja) | 2016-12-20 | 2019-10-31 | 大日本住友製薬株式会社 | がん幹細胞を標的とする医薬 |
TW202202495A (zh) | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為gamma-胺基丁酸A受體次單元alpha 5受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔3,4-c〕嗒𠯤衍生物 |
WO2023231964A1 (zh) * | 2022-05-30 | 2023-12-07 | 赛诺哈勃药业(成都)有限公司 | 四氢萘啶衍生物在制备防治粘连相关疾病的药物中的应用 |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2327890A (en) * | 1940-04-17 | 1943-08-24 | Parke Davis & Co | Substituted phenoxyalkyl ethers |
US2745875A (en) * | 1953-06-30 | 1956-05-15 | Hoechst Ag | Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols |
US3452040A (en) * | 1966-01-05 | 1969-06-24 | American Home Prod | 5,5-disubstituted hydantoins |
US3529019A (en) | 1968-04-23 | 1970-09-15 | Colgate Palmolive Co | Alkylaryloxy alanines |
US3849574A (en) * | 1971-05-24 | 1974-11-19 | Colgate Palmolive Co | Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate |
US4315031A (en) * | 1977-09-01 | 1982-02-09 | Science Union Et Cie | Thiosubstituted amino acids |
GB1601310A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-28 | Lilly Industries Ltd | Aryl hydantoins |
US4529019A (en) * | 1981-07-28 | 1985-07-16 | The Crowell Corporation | Safe tire inflator |
JPS6172762A (ja) | 1984-09-17 | 1986-04-14 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性ヒダントイン類の製造法 |
JPS61212292A (ja) * | 1985-03-19 | 1986-09-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | D−α−アミノ酸の製造方法 |
CA1325222C (en) | 1985-08-23 | 1993-12-14 | Lederle (Japan), Ltd. | Process for producing 4-biphenylylacetic acid |
GB8618559D0 (en) | 1986-07-30 | 1986-09-10 | Genetics Int Inc | Rhodococcus bacterium |
JPH0279879A (ja) | 1988-09-17 | 1990-03-20 | Canon Inc | 画像形成装置 |
US4983771A (en) * | 1989-09-18 | 1991-01-08 | Hexcel Corporation | Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid |
NL9000386A (nl) | 1990-02-16 | 1991-09-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide. |
DK161690D0 (da) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser |
IL99957A0 (en) | 1990-11-13 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
PH31245A (en) | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
US5246943A (en) * | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
NL9201230A (nl) | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide. |
EP0640594A1 (en) | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
AU687953B2 (en) | 1993-11-16 | 1998-03-05 | Merck & Co., Inc. | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
EP0709375B1 (en) | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
ZA96211B (en) | 1995-01-12 | 1996-07-26 | Teva Pharma | Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
DE69620639T2 (de) * | 1995-11-22 | 2002-10-17 | Darwin Discovery Ltd | Mercaptoalkylpeptidylverbindungen mit einem imidazolsubstituenten und ihre verwendung als inhibitoren der matrix metalloproteinasen (mmp) und/oder des tumor necrosis faktors (tnf) |
GB9616643D0 (en) * | 1996-08-08 | 1996-09-25 | Chiroscience Ltd | Compounds |
US5919790A (en) * | 1996-10-11 | 1999-07-06 | Warner-Lambert Company | Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
AU4812697A (en) * | 1996-10-22 | 1998-05-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors |
HUP0003362A3 (en) | 1997-05-06 | 2001-04-28 | Novo Nordisk As | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
ATE210639T1 (de) * | 1997-05-09 | 2001-12-15 | Hoechst Ag | Substituierte diaminocarbonsäuren |
PL337854A1 (en) | 1997-07-31 | 2000-09-11 | Abbott Lab | Inverse hydroxamines as inhibitors of intercellular substance metaloproteinases |
TW514634B (en) | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
CN1283183A (zh) | 1997-11-12 | 2001-02-07 | 达尔文发现有限公司 | 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物 |
HUP0101176A3 (en) * | 1998-02-04 | 2002-06-28 | Novartis Ag | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6329418B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
JP2002514644A (ja) * | 1998-05-14 | 2002-05-21 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての置換アリールヒドロキサム酸 |
EA200001247A1 (ru) | 1998-06-03 | 2001-08-27 | Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. | N-связанные сульфонамиды n-гетероциклических карбоновых кислот или изостеры карбоновых кислот |
US6429213B1 (en) * | 1998-06-17 | 2002-08-06 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
FR2782082B3 (fr) * | 1998-08-05 | 2000-09-22 | Sanofi Sa | Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
WO2000012477A1 (en) | 1998-08-29 | 2000-03-09 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors |
GB9919776D0 (en) | 1998-08-31 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Compoujnds |
JP2002526370A (ja) | 1998-10-07 | 2002-08-20 | 矢崎総業株式会社 | 多孔質型を用いたゾル・ゲル法 |
DK1004578T3 (da) * | 1998-11-05 | 2004-06-28 | Pfizer Prod Inc | 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater |
US6867200B1 (en) | 1998-12-18 | 2005-03-15 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors |
AU1817700A (en) | 1998-12-31 | 2000-07-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12 |
US6340691B1 (en) * | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
CZ20012714A3 (cs) | 1999-01-28 | 2002-08-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Substituované deriváty fenetylaminu |
US6294694B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-09-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same |
GB9916562D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora |
US20020006920A1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-01-17 | Robinson Ralph Pelton | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US6266453B1 (en) | 1999-07-26 | 2001-07-24 | Computerized Medical Systems, Inc. | Automated image fusion/alignment system and method |
ATE319702T1 (de) * | 1999-08-02 | 2006-03-15 | Verfahren zur herstellung von benzothiophen- derivaten | |
BR0013143A (pt) | 1999-08-12 | 2002-06-11 | Pharmacia Italia Spa | Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais |
SE9904044D0 (sv) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | Astra Ab | Compounds |
US6525202B2 (en) * | 2000-07-17 | 2003-02-25 | Wyeth | Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists |
US20020065219A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-05-30 | Naidu B. Narasimhulu | Water soluble thiazolyl peptide derivatives |
US20020091107A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-07-11 | Madar David J. | Oxazolidinone antibacterial agents |
EP1191024A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-03-27 | Harald Tschesche | Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases |
BR0208105A (pt) * | 2001-03-15 | 2004-03-09 | Astrazeneca Ab | Inibidores de metaloproteinase |
SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
ES2333412T3 (es) * | 2001-05-25 | 2010-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de hidantoina como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. |
GB0114004D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0103710D0 (sv) * | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP1550725A4 (en) | 2002-06-05 | 2010-08-25 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE |
SE0202539D0 (sv) * | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0202693D0 (sv) * | 2002-09-11 | 2002-09-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0221246D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2004033632A2 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace) |
US7132432B2 (en) * | 2003-06-05 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) |
US20040266832A1 (en) * | 2003-06-26 | 2004-12-30 | Li Zheng J. | Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine |
TWI220073B (en) * | 2003-07-24 | 2004-08-01 | Au Optronics Corp | Method for manufacturing polysilicon film |
SE0401763D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7648992B2 (en) * | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0401762D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
SE0403086D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
TW200740769A (en) * | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2004
- 2004-12-17 SE SE0403085A patent/SE0403085D0/sv unknown
-
2005
- 2005-12-14 CA CA002590845A patent/CA2590845A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-14 MX MX2007007023A patent/MX2007007023A/es active IP Right Grant
- 2005-12-14 RU RU2007126746/04A patent/RU2376301C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 KR KR1020077013489A patent/KR20070090924A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 EP EP05815745A patent/EP1831199B1/en active Active
- 2005-12-14 AU AU2005317286A patent/AU2005317286B2/en not_active Ceased
- 2005-12-14 CN CNA2005800481778A patent/CN101119987A/zh active Pending
- 2005-12-14 US US11/721,586 patent/US7655664B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-14 WO PCT/SE2005/001917 patent/WO2006065215A1/en active Application Filing
- 2005-12-14 ES ES05815745T patent/ES2380670T3/es active Active
- 2005-12-14 NZ NZ555831A patent/NZ555831A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 UA UAA200706657A patent/UA90285C2/ru unknown
- 2005-12-14 BR BRPI0517035-4A patent/BRPI0517035A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 JP JP2007546609A patent/JP2008524210A/ja active Pending
- 2005-12-14 AT AT05815745T patent/ATE545642T1/de active
- 2005-12-15 AR ARP050105273A patent/AR051795A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-15 MY MYPI20055915A patent/MY147770A/en unknown
- 2005-12-16 TW TW094144602A patent/TW200635917A/zh unknown
- 2005-12-17 SA SA05260409A patent/SA05260409B1/ar unknown
-
2007
- 2007-05-31 IL IL183599A patent/IL183599A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-12 ZA ZA200705075A patent/ZA200705075B/xx unknown
- 2007-07-10 NO NO20073572A patent/NO20073572L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-02-01 US US12/697,625 patent/US20100256166A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080293743A1 (en) | 2008-11-27 |
AU2005317286A1 (en) | 2006-06-22 |
MY147770A (en) | 2013-01-31 |
AR051795A1 (es) | 2007-02-07 |
KR20070090924A (ko) | 2007-09-06 |
ATE545642T1 (de) | 2012-03-15 |
ES2380670T3 (es) | 2012-05-17 |
EP1831199B1 (en) | 2012-02-15 |
RU2007126746A (ru) | 2009-01-27 |
ZA200705075B (en) | 2008-12-31 |
NO20073572L (no) | 2007-09-12 |
NZ555831A (en) | 2011-01-28 |
IL183599A (en) | 2012-02-29 |
US7655664B2 (en) | 2010-02-02 |
UA90285C2 (ru) | 2010-04-26 |
SA05260409B1 (ar) | 2009-03-14 |
EP1831199A1 (en) | 2007-09-12 |
US20100256166A1 (en) | 2010-10-07 |
IL183599A0 (en) | 2007-09-20 |
SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 |
TW200635917A (en) | 2006-10-16 |
MX2007007023A (es) | 2007-09-11 |
CN101119987A (zh) | 2008-02-06 |
WO2006065215A1 (en) | 2006-06-22 |
BRPI0517035A (pt) | 2008-09-30 |
RU2376301C2 (ru) | 2009-12-20 |
AU2005317286B2 (en) | 2009-02-05 |
CA2590845A1 (en) | 2006-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008524210A (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 | |
JP6982343B2 (ja) | 治療用阻害化合物 | |
US7700604B2 (en) | Hydantoin derivatives as metalloproteinase inhibitors | |
AU2005260142B2 (en) | Novel hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases | |
AU2005260143B2 (en) | Compounds | |
US20090299066A1 (en) | Triazolone derivatives as mmp inhibitors for the treatment of asthma and copd |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081203 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120417 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121225 |