JP2007525459A - メタロプロテアーゼの阻害剤としてのアザスピロアルカン誘導体 - Google Patents

メタロプロテアーゼの阻害剤としてのアザスピロアルカン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Iまたは式IIの化合物:
Figure 2007525459

そのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和化合物、代謝産物、または医薬上許容される塩を提供し、式を構成する可変部は本明細書中に記載する。式IおよびIIの化合物は、メタロプロテアーゼのモジュレーターであり、メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患、例えば、関節炎、癌、心臓血管疾患、皮膚疾患、炎症およびアレルギー状態の治療に有用である。

Description

本発明は、シェダーゼ（sheddase）およびアダマリシン（adamalysin(ADAM)）の活性を含む、メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患、病的状態および障害の治療に有用なアザスピロアルカン化合物に関する。
ほとんどの組織は、新しい組織が形成され、既存の組織が分解され排除される、高度に制御された動的平衡中に存在する。結合組織および基底膜を含む細胞外マトリックス (ECM)の分解は、結合組織から放出され炎症細胞に侵入するメタロプロテイナーゼによって行われる。これら酵素の過剰な制御を失った活性は、望ましくない組織破壊を導き得、その活性は、潜在性プロ酵素の活性化を制御することにより転写レベルで調節され、翻訳後は細胞内の特定の阻害因子、例えば、TIMP(「メタロプロテイナーゼの組織阻害剤(Tissue Inhibitors of Metalloproteinase)」)またはより一般的なプロテイナーゼ阻害剤、例えば、α2-マクログロブリンにより調節される。
いくつかの構造的に関連したメタロプロテアーゼ(MP)が構造タンパク質の分解に重要な役割を果たしていることが知られている。これらメタロプロテアーゼは典型的には細胞間マトリックスに作用し、したがって、組織分解と再構築に関与している。かかるタンパク質は、メタロプロテアーゼまたはMPと称されてきた。配列相同性により分類すると、複数の異なるファミリーのMPがある。既知のMPのいくつかのファミリーは、その例とともに、当該技術分野において開示されている。
これらMPには、マトリックスメタロプロテアーゼ[MMP]、亜鉛メタロプロテアーゼ、多くの膜結合型メタロプロテアーゼ、TNF変換酵素、アンジオテンシン-変換酵素(ACE)、ディスインテグリン、例えば、ADAM(Wolfsberg et al、131 J. Cell Bio. 275-78 October、25 1995参照)、およびエンケファリナーゼが含まれる。MPの例としては、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグリカナーゼ（aggrecanse）およびゼラチナーゼ、およびヒトストロメライシンが挙げられる。コラゲナーゼ、ストロメライシン、アグリカナーゼおよび関連酵素は多くの疾患の総体症状の調節において重要であると考えられている。
亜鉛プロテアーゼはその触媒部位の一次構造によって更に分けられ、グルジンシン（gluzincin）、メトジンシン（metzincin）、イヌジンシン（inuzincin）、カルボキシペプチダーゼ、および DD カルボキシペプチダーゼサブグループが含まれる(Hooper NM、1994、FEBS Lett、354:1-6)。メトジンシンサブグループはさらにセラリシン（serralysin）、アスタシン（astacin）、マトリキシン（matrixin）、およびアダマリシンに分けられる(Stocker W and Bode W、1995、Curr Opin Struct Biol、5:383-390)。
マトリキシンにはマトリックスメタロプロテアーゼ即ちMMPが含まれる。MMPは構造的に類似の亜鉛-含有メタロプロテアーゼのファミリーを構成し、正常の生理工程および病的状態の一部の両方において細胞外マトリックスタンパク質の再構築と分解に関与する。概説として、Bode、W et al.、1996、Adv Exp Med Biol、389:1-11を参照されたい。結合組織、細胞外マトリックス構成成分および基底膜は、強剛性、分化、付着部位そして場合によっては弾性を生物システムに提供する生物材料である。結合組織成分には例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンが含まれ、これらはすべてのヒト組織の骨格を形成する。正常条件下で、結合組織ターンオーバーおよび/または修復プロセスは、制御され、平衡にある。いずれの理由にせよ、このバランスがくずれると多くの疾患状態が導かれる。平衡の欠損の原因である酵素の阻害はこの組織分解の制御機構を提供し、それゆえ、これら疾患の治療をもたらす。メタロプロテアーゼによる結合組織の制御を失った分解は多くの病的状態の特徴である。
細胞外マトリックスの制御という役割の他に、MMPが炎症細胞の組織への遊走を媒介していることを示唆する証拠がある(Moscatelli D and Rifkin DB、1988、Biochim Biophys Acta、948: 67-85)。いつくかの報告によると、様々なMMPが、様々な重要な非-マトリックスタンパク質、例えば、サイトカイン、ケモカイン、インテグリンおよび抗菌ペプチドを活性化することが出来ることが示されている(Parks WC、2002、J Clin Invest、110:613-4を参照)。多くのヒトMMPはヒト腫瘍において過剰発現しており、腫瘍周囲の組織分解と転移形成に関与している。特定のMMPの別の重要な機能は様々な酵素、例えばその他のMMPの、そのプロテアーゼドメインからプロドメインを切断することによる活性化である。したがっていくつかのMMPはその他のMMPの活性を調節するよう作用し、したがって１つのMMPの過剰産生はその他のMMPによる細胞外マトリックスの過剰なタンパク分解を導きうる。MMPはその他のプロテイナーゼ、例えばエラスターゼの内在性阻害剤を切断しそれによって不活性化することができるとも報告されている(Winyard PG et al.、1991、FEBS Letts、279: 91-94)。MMPの阻害剤はしたがってその他の破壊性プロテイナーゼの活性に、その内在性阻害剤のレベルを調節することにより影響を与えうる。さらに、内在性または投与されたセリンプロテアーゼ阻害剤のレベルの上昇または維持は、以下のような疾患の治療および予防を支持する。例えば、肺気腫、肺疾患、炎症性疾患および加齢による疾患、例えば、皮膚または器官の伸縮性および弾性の欠損。したがって、MMPは単にECM 異化作用のプロテイナーゼとみなすべきではなく、細胞間および細胞ECM間のシグナル伝達現象の制御に関わる細胞外プロセシング酵素とみなすべきである。
アダマリシンにはレプロリシン（reprolysin）、ヘビ毒メタロプロテアーゼおよびADAMが含まれる。ADAM(ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン（a disintegrin and metalloprotease domain))はI型膜貫通糖タンパク質のファミリーであり、多様な生物プロセス、例えば、細胞接着および細胞表面受容体のタンパク分解性分断に重要である。ADAM ファミリーメンバーは、哺乳類および非哺乳類源、例えば、アフリカツメガエル、ショウジョウバエ、および線虫から同定されている。ファミリーのメンバーはメタロプロテアーゼおよびインテグリン受容体-結合活性の存在により特徴づけられる、モジュールデザイン、および、多くのファミリーメンバーにおいて様々なシグナル伝達タンパク質に対する結合部位を規定する細胞質ドメインを有する。ADAMファミリーは、膜融合、サイトカイン、成長因子および成長因子受容体分断、および細胞遊走、ならびに筋肉発達、授精、神経形成、および細胞運命決定のようなプロセスの制御に関係している。制御を失うことにより、疾患および病態が導かれうる。病態、例えば、不妊、炎症および癌にはADAMファミリーメンバーが関係していることが示されている。概説として、 Wolfsberg TG and White JM、1998、ADAM metalloproteinasesを参照されたい。Handbook of Proteolytic Enzymes (Barrett AJ、Rawlings ND and Woessner JF eds)、p.1310-1313、Academic Press、LondonおよびSeals DF and Courtneidge SA、2003、Genes and Development、17:7-30も参照。
重要なADAM メタロプロテアーゼの具体例としては、TNFα-変換酵素、TACEまたはADAM17が挙げられ、これは現在抗-炎症薬の重要な標的である(Moss ML et al.、2001、Drug Discov Today、6:417-426 および Black RA、2002、Int J Biochem Cell Biol、34:1-5)。ファミリーのその他のメンバーもおそらく良好な治療標的であろう。ADAM8は免疫系の細胞、特にB-細胞、単球、好酸球および顆粒球にほとんどもっぱら発現していることが報告されている。ADAM8はそれゆえヒトの免疫に基づく疾患の治療標的である。ADAM15 はヒト大動脈平滑筋および培養臍帯静脈内皮細胞にみられる。ADAM15は正常血管では発現していないが、発達中のアテローム硬化性病変において検出されており (Herren B et al.、1997、FASEB J、11:173-180)、正常ヒト軟骨と比べて骨関節炎において上方制御されていることが示されている(Bohm BB et al.、1999、Arthritis Rheum、42:1946-1950)。したがってADAM15はアテローム性動脈硬化症および軟骨変性疾患において役割を果たしている可能性がある。ADAM28のリンパ球-特異的発現はそれが重要な免疫学的機能を有している可能性を示唆する。
IgEの過剰生産はアレルギー応答の主要なメディエーターであると考えられている。IgEの低親和性受容体であるCD23は、可溶性細胞外断片のADAM型メタロプロテアーゼ-依存的タンパク分解性放出に供され、それはIgE産生の上方制御と炎症性サイトカインの誘導をもたらすことが示されている(Novak N et al、2001、Curr Opin Immunol、13:721-726 およびMayer RJ et al.、2002、Inflamm Res、51:85-90を参照)。可溶性 CD23のレベルの上昇は、アレルギー性喘息、慢性 B-リンパ急性白血病および関節リウマチにおいて観察される。CD23 プロセシングを担う酵素の阻害は、様々な免疫に基づく疾患の治療のための治療アプローチを提供しうる。ADAM メタロプロテアーゼもまた可溶性受容体 (例えば、CD30およびTNFの受容体、接着分子(例えば、L-セレクチン、ICAM-1、フィブロネクチン)、成長因子およびサイトカイン(例えば Fas リガンド、TGF-α、EGF、HB-EGF、SCF IL-6、IL-1、TSHおよびM-CSF)、および成長因子受容体(例えば EGFR ファミリーメンバー、例えば、様々なタイプの癌の病原性に関与しているHer-2 およびHer-4 (Yarden Y and Sliwkowski MX、2001、Nature Reviews 2:127-137)）の放出または分断の原因であるようである。例えば、Her-2はヒト乳癌の25-30% において過剰発現しており、再発および死のリスク上昇に関連している（Slamon DJ et al、1987、Science、235:177-182)。ADAM17は最近、Her-4の制御された分断に必須であることが示された(Rio C et al、2000、J Biol Chem、275:10379-10387)。Her-2 切断を担うHer-2 シェダーゼとして知られるプロテアーゼは未知のMMPであり、おそらくADAM ファミリーのメンバーである(Codony-Servat J et al、1999、Cancer Res 59:1196-1201)。この活性の調節はそれゆえヒト疾患の調節に重要な役割を有しうる。ADAMのシェダーゼ活性の概説については、Moss ML and Lambert MH、2002、Essays Biochem、38:141-153を参照されたい。
ADAM-TS プロテアーゼはADAM ファミリーのメンバーとして同定された。これらタンパク質はその他のADAM ファミリーメンバーの構造的に保存されたいくつかのドメインに加えて特有のトロンボスポンジン (TS) I型モチーフを含む点で新規である。ADAMTSはまた、システイン・リッチ、EGF-様、膜貫通、および細胞質ドメインを欠くためADAMと区別される。ADAM-TS タンパク質は多くの病的またはヒト疾患状態と関連していることが示されている。例えば、ADAMTS-1 は、結腸腫瘍細胞に発現する腫瘍-選択的遺伝子であり、また、炎症-関連タンパク質である。METH-1として知られるADAMTS-1のヒトオルソログおよび関連タンパク質 METH-2は抗血管新生活性を有することが最近示され、これらまたはその他のADAMTS ファミリーメンバーは血管発達の制御において重要な役割を果たしている可能性がある。ADAMTS-2は皮膚の正常な発達にも関係している。この酵素は長い間プロコラーゲン N-プロテイナーゼ、即ち、I型およびII型プロコラーゲンのコラーゲンへのプロセシングにおいてアミノペプチドをタンパク分解的に除くプロテイナーゼとして知られており、それは遺伝性結合組織障害 VIIC型エーラー・ダンロス症候群を患う個体の皮膚において欠損していることが示された。ADAMTS-4およびADAMTS-11は、軟骨の機械的性質を維持するプロテオグリカンの１つであるアグリカンにおける特定の部位を切断するその能力のため、アグリカナーゼ-1および-2として知られている。アグリカンの進行性分解および欠乏は、変性関節疾患、例えば骨関節炎、および炎症性関節疾患、例えば関節リウマチに関与している。ADAM-TS メタロプロテアーゼの概説については、Tang BL、2001、Int J Biochem Cell Biol、33:33-44 およびKaushal GP and SV Shah、2000、J Clin Invest 105:1335-1337を参照されたい。
メタロプロテアーゼは古い分類のプロテイナーゼの１つであり、細菌、真菌および高等生物においてみられる。多くの酵素は配列 HEXXHを含み、これは亜鉛についての２つのヒスチジンリガンドを提供し、第三のリガンドはグルタミン酸(サーモリシン、ネプリライシン、アラニルアミノペプチダーゼ)またはヒスチジン(アスタシン)のいずれかである。その他のファミリーは、Zn 原子の異なる結合様式を示す。メタロプロテアーゼはそれゆえ多数の原核および真核源から単離されている。酸性メタロプロテアーゼは広範なアメリカマムシおよびガラガラヘビ毒から単離されている。中性メタロプロテアーゼ、具体的には中性のpHで至適活性を示すものは、例えば、Aspergillus sojaeから単離されている。アルカリ性メタロプロテアーゼは、例えば、緑膿菌および昆虫病原体、Xenorhabdus luminescensから単離されている。微生物メタロプロテアーゼの阻害により、増殖の阻害が導かれるため、抗菌戦略である。ヘビ毒または昆虫毒性に関連するメタロプロテアーゼの阻害も新規な治療戦略を導きうる。
MP 阻害剤による可能性のある治療適応症は文献において議論されている。例えば、米国特許第6500847号(Bayer Corporation)、米国特許第6268379号(DuPont Pharmaceuticals Company)、米国特許第5968795号(Bayer Corporation)、米国特許第5892112号(Glycomed IncorporatedおよびThe University of Floridaを参照)、および米国特許第5872152号(British Biotech Pharmaceuticals Limited)。メタロプロテアーゼ活性の阻害が利益をもたらすいくつかの例として以下が挙げられる: a) 骨関節炎、b)リウマチ性疾患および症状、例えば、自己免疫疾患、関節リウマチ、c) 敗血症性関節炎、d) 癌、例えば、腫瘍増殖、腫瘍転移および血管形成、e) 歯周病、f) 角膜、上皮または胃の潰瘍化(潰瘍性症状はアルカリによるやけどの結果として、または緑膿菌、アカントアメーバ属、単純ヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルスによる感染の結果として角膜において起こりうる)、g) タンパク尿、h)様々な心臓血管および肺疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓事象、粉瘤、血行動態ショック、不安定狭心症、再狭窄、心不全、i) 動脈瘤疾患、例えば大動脈、心臓または脳のもの、j) 妊娠調節、k)ジストロフォビック（dystrophobic）表皮水疱症、l)外傷性関節損傷の後の変性軟骨損傷、m) 骨減少症およびその他の異常骨減少性疾患、例えば、骨粗鬆症、n) 顎関節疾患、o) 肺疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、p) 神経系の脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症、q) 代謝疾患、例えば糖尿病 (コラーゲン分解の上昇を伴う)およびインスリン抵抗性により媒介される肥満、血管形成により媒介される黄斑性変性および糖尿尿性網膜症、悪液質、早発性皮膚加齢、r) 創傷治癒障害、例えばやけど、s) 褥瘡、t) 急性および慢神経変性障害、例えば、卒中、脊髄および外傷性脳損傷、筋委縮性側索硬化症、脳のアミロイド・アンギオパチー、AIDS におけるCNS傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン疾患、重症筋無力症、およびデュシェーヌ筋ジストロフィー、u) 疼痛、v) 自己免疫脳脊髄炎およびw) TNFα産生および/またはシグナル伝達に関する疾患、例えば、多様な炎症性および/または免疫調節性疾患、例えば、急性リウマチ熱、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー、歯周病、肝炎、骨吸収、敗血症、グラム陰性敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、全身性炎症性応答症候群、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、喘息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺線維症、肺サルコイドーシス、アレルギー性呼吸器疾患、珪肺症、炭坑作業員塵肺症、肺胞傷害、肝不全、急性炎症中の肝疾患、重篤なアルコール性肝炎、マラリア、例えば、熱帯熱マラリア原虫マラリアおよび大脳マラリア、うっ血性心不全、心疾患後の傷害、動脈硬化症、例えば、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、膵炎、例えば、急性膵炎における全身性合併症、創傷治癒および感染炎症および癌における免疫応答障害、脊髄異形成症候群、全身性エリテマトーデス、胆汁性肝硬変、非インスリン依存性真性糖尿病、腸壊死、感染、悪液質および摂食障害、放射線障害、およびモノクローナル抗体、例えばOKT3の投与後の毒性、宿主対移植片反応、例えば虚血再灌流障害および同種移植拒絶、例えば腎臓、肝臓、心臓、および皮膚のもの、肺同種移植拒絶、例えば、慢性肺同種移植拒絶 (閉塞性気管支炎)、および人工股関節全置換術による合併症、感染性疾患、例えば放線菌感染、髄膜炎、消化性潰瘍疾患の際のピロリ菌感染、クルーズトリパノソーマ感染に起因するシャーガス病、大腸菌感染に起因する志賀様毒素の作用、ブドウ球菌感染、髄膜炎菌感染、およびライム病菌、梅毒トレポネーマ、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、センダイウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス感染、およびヒト免疫不全ウイルス (HIV)の感染に起因するエンテロトキシンAの作用。欠損創傷修復プロセスも起こる。これは不適切な創傷治癒を生じ、不十分な修復、凝集および瘢痕化につながる。これらの問題により手術後の癒着のように忌まわしいおよび/または永続性の身体障害がもたらされる。
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は少なくとも部分的に構造タンパク質の分解によってもたらされる疾患の治療に有用である。様々な阻害剤が調製されているが、かかる疾患の治療に有用な強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤がいまだに必要とされている。本出願人は驚くべきことに、本発明の化合物が強力なメタロプロテアーゼ阻害剤であることを見いだした。
発明の概要
本発明は、式IまたはIIの化合物:
Figure 2007525459
Figure 2007525459
 またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和化合物、代謝産物、または医薬上許容される塩を提供し、その構成メンバーを以下に提供する。
本発明はさらに、式IまたはIIの化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに哺乳類対象におけるメタロプロテアーゼによって調節される疾患の治療方法を提供し、ここで疾患は関節炎、癌、心臓血管疾患、皮膚疾患、炎症およびアレルギー状態からなる群から選択される。
本発明はさらに哺乳類における癌の治療方法を提供し、これに限定されないが乳癌が含まれる。
本発明はさらに治療上有効量の本発明の化合物を必要とする哺乳類に投与することを含む哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼのレベルの上昇によって媒介される病的変化を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに望ましくないTNF-α 変換酵素活性に関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに、望ましくないマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療方法を提供し、ここで該マトリックスメタロプロテアーゼは哺乳類対象におけるMMP12、MMP14、MMP3、MMP2、およびMMP9からなる群から選択される。
本発明はさらに、哺乳類対象におけるHer-2 シェダーゼ、成長因子シェダーゼまたはサイトカインシェダーゼの望ましくない活性に関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに哺乳類におけるHer-2 シェダーゼの活性に関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに、哺乳類対象における望ましくないADAM10、ADAM15、またはADAM17 活性に関連する疾患の治療方法を提供する。
詳細な説明
本発明はとりわけ、メタロプロテアーゼ活性、例えばMMP 12および MMP 13を含むがこれらに限定されないMMPによる細胞外マトリックス組織の迅速な制御を失った分解に関連する病的状態を治療するための化合物および医薬組成物を提供する。これら状態としては、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性関節炎、角膜、上皮または胃の潰瘍化; 歯周病、タンパク尿、動脈硬化性プラーク破裂を伴う冠状動脈血栓症および骨疾患が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、腫瘍転移および血管形成を含む癌の治療にも有用であり、これはメタロプロテアーゼ活性と関連があるようである。また、組織損傷および応答のサイクルは疾患状態の悪化に関係するため、本発明の化合物によるプロテイナーゼレベルの上昇に起因するメタロプロテアーゼ-誘導性組織損傷の制限は、多くのこれらの衰弱性疾患およびその他の疾患の一般的に有用な治療アプローチでありうる。本発明の化合物はまた、TNFα変換酵素およびシェダーゼ、例えばHer-2 シェダーゼおよびHB-EGF シェダーゼおよびその他の成長因子およびサイトカインシェダーゼの阻害剤でもある。
本発明は式IまたはIIの化合物:
Figure 2007525459
Figure 2007525459
 またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和化合物、代謝産物、または医薬上許容される塩を提供する:
［式中、
Aは、CWOH、CWNHOH、CWNHOR5、N(OH)CHO、N(OH)CWR6、SH、SR7またはヒダントイニル;
Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、N、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n、C(O)(CRdRf)n、またはその組み合わせ;
Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、N、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n、C(O)(CRdRf)n またはその組み合わせ;
Dは、酸素または硫黄;
Xは、不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10 アルケニレン、N、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)mNRb、(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)j、またはその組み合わせ;
Yは、不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10 アルケニレン、N、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)mNRb、(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)j、またはその組み合わせ;
Mは、COまたはS(O)i;
Uは、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10 アルケニレン、N、O、NRb、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb またはその組み合わせ;
Vは、不在、H、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
U'は、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10 アルケニレン、N、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb またはその組み合わせ;
V'は、H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
RaおよびReはそれぞれ独立に、H、T、C1-8アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、(CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、NRICONRIRII、OCONRIRII、NRICORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRV、C1-8 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルキル、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキル基はそれぞれ、１以上の C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルで置換されていてもよい;
Rb および Rc はそれぞれ独立に、H、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、C(O)(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(NRa'Ra')(=N-CN)またはC(NRa'Ra')(=CHNO2);
Rd および Rf はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-Tまたは(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、RINCONRIRII、OCONRIRII、RINCORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRV、C1-8 ハロアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ基はそれぞれ、１以上の C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルで置換されていてもよい;
Tは、 H、0〜5のRb'で置換されたC1-10 アルキル; 0〜5のRb'で置換された C2-10 アルケニル、0〜5のRb'で置換されたC2-10 アルキニル、0-3のRb'で置換されたC3-13 カルボサイクリル、0〜5のRb'で置換されたヘテロサイクリル;
Ra'、Rb'および Rc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、RINCONRIRII、OCONRIRII、RINCORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRV、C1-8 ハロアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ基はそれぞれ１以上の C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルで置換されていてもよい;
R1は、水素、C1-6 アルキル、SR10、OR10または NR11R12;
R2は、水素、C1-6 アルキル、SR10、OR10 またはNR11R12;
R3は:
(i) C1-10 アルキル、C2-8 アルケニルまたはC2-8 アルキニル;
(ii)ハロゲン、C1-6 アルキル、SR13、NR11R12、OR13、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、RγNC(O)NRγRγ'、OC(O)NRγRγ'、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ'、またはRγNC(O)Oから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいC3-13 カルボサイクリル;
(iii)ハロゲン、C1-6 アルキル、SR13、NR11R12、OR13、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、RγNC(O)NRγRγ'、OC(O)NRγRγ'、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ'、またはRγNC(O)Oから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール;
(iv)ハロゲン、C1-6 アルキル、SR13、NR11R12、OR13、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、RγNC(O)NRγRγ'、OC(O)NRγRγ'、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ'、およびRγNC(O)Oから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル;
(v) NR14(CH2)lNR14R15;または、
(vi)NR16R17;
R4 およびR5 はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、T、C1-6アルキレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、CO(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、NR11R12、SR18 またはOR18;
R4'は、H、ハロゲン、T、C1-6アルキレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、CO(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、または(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、NR11R12、SR18、またはOR18;
R5'は、 H、ハロゲン、T、C1-6アルキレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、CO(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、または(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、NR11R12、SR18、またはOR18;
あるいはR4'および R5'はそれらが結合している原子とともにC3-13 カルボサイクリルおよび 3-14員環ヘテロサイクリルから選択される環を形成する;
Wは、酸素または硫黄;
R6 および R7 はそれぞれ独立に、水素、C1-6 アルキル、C2-8 アルケニルまたは C2-8 アルキニル;
R8は、H、C1-10 アルキレン-T、C2-10 アルケニレン-T、およびC2-10 アルキニレン-T,
(CRb'Rc)rO(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rNRa'(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rC(O)(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rC(O)O(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rOC(O)(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rC(O)NRa'(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rNRa'C(O)(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rOC(O)O(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rOC(O)NRa'(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rNRa'C(O)O(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rNRa'C(O)NRa'(CRb'Rc') r-T、
(CRb'Rc)rS(O)p(CRb'Rc') r-T,
(CRb'Rc)rSO2NRa'(CRb'Rc') r-T,
(CRb'Rc)rNRa'SO2(CRb'Rc') r-T、または、
(CRb'Rc)rSO2NRa'SO2(CRb'Rc') r-T;
R10は、HまたはC1-C6 アルキル;
R11 およびR12 はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8 アルキル、あるいはR11 およびR12 はそれらが結合しているN 原子とともに3-14員環複素環を形成する;
R13は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、これらはそれぞれ１以上の ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、CN、NO2、OH、COOH、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されていてもよい;
R14 およびR15 はそれぞれ独立に、水素、C1-10 アルキル、１以上のヘテロサイクリルで置換されたC3-13 カルボサイクリル、あるいはR14 および R15 はそれらが結合しているN 原子とともに3-14 員環複素環系を形成する;
R16およびR17 はそれぞれ独立に、水素、C1-C10 アルキル、C3-C13 カルボサイクリル、アリール、C3-C13 カルボサイクリルアルキルまたはアリールアルキル、ここで該C1-C10 アルキル、C3-C13 カルボサイクリル、アリール、C3-13 カルボサイクリルアルキルまたはアリールアルキルはそれぞれ１以上のハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OR17'、SR17'、COOR17'、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヘテロサイクリルで置換されていてもよい;
あるいはR16および R17はそれらが結合しているN 原子とともに3-14 員環複素環を形成し、これは0-5のRαで置換されているか１以上のヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、C3-C13 カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルで置換されており、ここで該ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、C3-C13 カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルはそれぞれ１以上のRαで置換されていてもよい；
R17'は、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル、ここで該C3-13 カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルはそれぞれハロまたはC1-4 アルキルで置換されていてもよい;
R18は、C1-6 アルキル;
Rαは、ハロゲン、C1-6 アルキル、C2-8 アルキルオキシアルキル、C1-6 ハロアルキル、SR13、NR11R12、OH、OR13、C3-13 カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、NRβC(O)NRβRβ'、OC(O)NRβRβ'、C(O)NRβRβ'、C(O)ORγ、NRβC(O)ORγまたはNRβC(O)Rγ、または２つのRαはそれらが結合している炭素原子とともにC3-13 カルボサイクルを形成する;
Rβ、Rβ'、Rγ、およびRγ' はそれぞれ独立に、H、C1-4 アルキル、フェニルまたはベンジル;
RIおよびRII はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキルまたはC3-13 カルボサイクリル;
RIIIおよび RIV はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、ハロアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキルまたはヘテロサイクリルアルキル、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ１以上の ハロ、C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシで置換されていてもよい;
RVは、C1-6 アルキル、ハロアルキル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリル;
j= 1、2、3または4;
i= 0、1または2;
l= 2、3、4、5、6、7または8;
n= 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 または12;
m= 0、1または2;
p= 1または 2;そして、
r= 0、1、2、3、4 または5］。
スピロ環は好ましくは安定な化学部分である。
ある態様において、NR8およびNRbは N-Nまたは N-O 結合を有さない。
ある態様において、Aは、CWNHOH、CWNHOR5、N(OH)CHOまたはN(OH)CWR6である。
ある態様において、Aは、CWNHOH またはCWNHOR5である。
ある態様において、Aは、C(O)NHOHである。
ある態様において、Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n または C(O)(CRdRf)nである。
ある態様において、Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)nである。
ある態様において、Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)nである。
ある態様において、B は、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8またはNR8(CRdRf)nである。
ある態様において、Bは、(CH2)nである。
ある態様において、Bは、CH2である。
ある態様において、Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたは C(O)(CRdRf)nである。
ある態様において、Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)nである。
ある態様において、Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、C(O)NR8(CRdRf)nまたは C(O)(CRdRf)nである。
ある態様において、Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)nである。
ある態様において、Gは、(CH2)nである。
ある態様において、Gは、CH2である。
ある態様において、Bおよび Gはともに CH2である。
ある態様において、Dは、酸素である。
ある態様において、Xは、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、または(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)jである。
ある態様において、Xは、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)jである。
ある態様において、Xは、(CH2)j、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf) jである。
ある態様において、Xは、CH2NRb、CH2CH2またはNRbCH2CH2である。
ある態様において、Xは、 CH2NRbである。
ある態様において、Yは、不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、または(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)jである。
ある態様において、Yは、不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRb または NRb(CRdRf)jである。
ある態様において、Yは、不在、(CH2)j、(CRdRf)jNRb またはNRb(CRdRf) jである。
ある態様において、Yは、不在、CH2、CH2NRb、CH2CH2 またはNRbCH2CH2である。
ある態様において、Yは、不在または CH2である。
ある態様において、Yは、CH2である。
ある態様において、R1は、 Hである。
ある態様において、R2は、Hである。
ある態様において、R4は、Hである。
ある態様において、R4'は、Hである。
ある態様において、R5'は、Hである。
ある態様において、R3は、NR16R17である。
ある態様において、Mは、COである。
ある態様において、Uは、不在である。
ある態様において、Vは、0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである。
ある態様において、Vは、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、ピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノール-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル、1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、または2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル、アゼパン-1-イルである。
ある態様において、U'は、不在、Oまたは0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレンである。
ある態様において、U'は不在である。
ある態様において、V'は、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである。
ある態様において、V'は、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルである。
ある態様において、V'は、0-5のReで置換されたフェニルである。
ある態様において、V'は、0-5のTで置換されたフェニル、C1-8アルキレン-T、(CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、ORIV、CONRIRIIまたはNRICORIIである。
ある態様において、V'は、フェニルである。
ある態様において、V'は、0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである。
ある態様において、V'は、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、3,6-ジヒドロピリジニル、ピペリジニルまたは2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルである。
ある態様において、U'は、OまたはC1-10 アルキレンであり、V'は、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである。
ある態様において、Mは、CO、Uは不在、Vは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル、U'は不在、およびV'は0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである。
ある態様において、Mは、CO、Uは不在、Vは不在、U'は不在 およびV'はNRbRcである。
ある態様において、Rbおよび Rc はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、C(O)(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(NRa'Ra')(=N-CN)またはC(NRa'Ra')(=CHNO2)である。
ある態様において、Rbおよび Rc はそれぞれ独立に、H、C1-4 アルキル、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(NRa'Ra')(=N-CN)または C(NRa'Ra')(=CHNO2)である。
ある態様において、Rbは、H、C1-4 アルキル、C(O)(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-Tまたは(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rTである。
ある態様において、RbはHである。
ある態様において、Rb は C1-4 アルキルである。
ある態様において、Rbは C(O)(CRb'Rc')r-Tである。
ある態様において、Rb はC(O)O(CRb'Rc')r-Tである。
ある態様において、Rbは S(O)p(CRb'Rc')r-Tである。
ある態様において、Rb は、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rTである。
ある態様において、Rc はH またはC1-4 アルキルである。
ある態様において、Reは、H、T、C1-8アルキレン-T、C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T、(CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、ORIV、NRIRII、CONRIRII、NRICORII、SO2NRIRII、C1-8 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルキルであり、該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキル基はそれぞれ所望により１以上の C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルで置換されていてもよい。
ある態様において、Reは、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8)ジアルキルアミノ、C(O)O(C1-4 アルキル)、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)、CON(C1-4 アルキル)2、C1-6 ハロアルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、またはフェネチルである。
ある態様において、R4'は、 C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-Tである。
ある態様において、R5'は、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T または S(O)p(CRb'Rc')r-Tである。
ある態様において、rは、 0、1または2である。
ある態様において、nは、 0、1または2である。
ある態様において、jは、1または2である。
ある態様において、該化合物は式IIを有する。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
Aは、CWNHOH、
Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n または C(O)(CRdRf)n;
Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n または C(O)(CRdRf)n;
Xは、不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
Yは、 不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、(CRdRf)jNRbまたは NRb(CRdRf)j;
Mは、 CO;
Uは、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)mまたはNRbS(O)NRb;
Vは、不在、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
U'は、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、または NRbS(O)NRb;
V'は、H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
R1 は、水素;
R2 は、水素;
R3 は、NR16R17;
R4'は、H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T またはS(O)p(CRb'Rc')r-T;
R5'は、H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-Tまたは S(O)p(CRb'Rc')r-T;そして、
Wは、酸素］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
Aは、C(O)NHOH;
Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたは C(O)(CRdRf)n;
Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)n;
X は、不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
Y は、不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
Mは、CO;
Uは、不在;
Vは、不在、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
U'は、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、またはNRbS(O)NRb;
V'は、H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
Rbおよび Rc はそれぞれ独立に、H、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;
Rd および Rf はそれぞれ独立に、HまたはC1-6 アルキル;
R1は水素;
R2は水素;
R3はNR16R17;
R4'は、H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T または S(O)p(CRb'Rc')r-T;そして、
R5'は、H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T またはS(O)p(CRb'Rc')r-T; ］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
Aは、C(O)NHOH;
Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)n;
Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n または C(O)(CRdRf)n;
Xは、不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
Yは、不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
Mは、CO;
Uは、不在;
Vは、不在、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
U'は、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、または NRbS(O)NRb;
V'は、H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
Rb およびRc はそれぞれ独立に、H、C(O)O(CRb'Rc')r-T またはS(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN)または C(NRa'Ra')(=CHNO2);
Rd およびRf はそれぞれ独立に、HまたはC1-6 アルキル;
Ra'はHまたは C1-6 アルキル;
Rb' および Rc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIV またはハロアルキル;
R1は水素;
R2は水素;
R4'は、H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;
R5'は、H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;
j= 1または2;
l= 2、3または 4;
n= 0、1、2、3または4; そして、
r= 0、1または2］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
A はCONHOH;
B は(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)n;
G は (CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n または C(O)(CRdRf)n;
X は 不在、 (CH2)j、 CH2NRbまたはNRbCH2CH2;
Y は 不在、(CH2)j、CH2NRb またはNRbCH2CH2;
M はCO;
U は不在;
V は0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
U' は 不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、またはO;
V' は H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
Rb はH、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN) または C(NRa'Ra')(=CHNO2);
Rc はH、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-TまたはC2-6アルキニレン-T;
Rd および Rf はそれぞれ独立に、HまたはC1-6 アルキル;
Ra' はHまたは C1-6 アルキル;
Rb'およびRc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIVまたはハロアルキル;
R1は水素;
R2 は水素;
R4'は H;
R5'は H;
j= 1または2;
l= 2、3 または4;
n= 0、1、2、3または4;そして、
r= 0、1 または2］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
AはCONHOH;
Bは(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8またはNR8(CRdRf);
Gは (CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8またはNR8(CRdRf)n;
X は 不在、 (CH2)j、 CH2NRbまたはNRbCH2CH2;
Y は 不在、(CH2)j、CH2NRbまたはNRbCH2CH2;
M は CO;
U は 不在;
V は 0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
U' は 不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、またはO;
V' は H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
Rb は H、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN) またはC(NRa'Ra')(=CHNO2);
Rc は H、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T または C2-6アルキニレン-T;
Rd および Rf はそれぞれ独立に、H またはC1-6 アルキル;
Ra'は HまたはC1-6 アルキル;
Rb'および Rc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIV またはハロアルキル;
R1 は水素;
R2 は 水素;
R4'は H;
R5'は H;
j= 1または2;
l= 2、3または 4;
n= 0、1、2、3または4;そして
r= 0、1または2］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
A は CONHOH;
B は (CH2)n;
G は (CH2)n;
X は 不在、 (CH2)j、 CH2NRbまたはNRbCH2CH2;
Y は 不在、(CH2)j、CH2NRb またはNRbCH2CH2;
M は CO;
U は不在;
Vは 0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
U' は 不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、またはO;
V'はH、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
Rb はH、C(O)O(CRb'Rc')r-T またはS(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN) または C(NRa'Ra')(=CHNO2);
Rc は H、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-TまたはC2-6アルキニレン-T;
Ra' は Hまたは C1-6 アルキル;
Rb'およびRc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIV またはハロアルキル;
R1 は水素;
R2 は 水素;
R4' は H;
R5' は H;
j= 1または2;
l= 2、3 または4;
n= 0、1、2、3または4;そして、
r= 0、1または2］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
A は CONHOH;
B はCH2;
G は CH2;
X は CH2NRb;
Y は (CH2)j;
M は CO;
U は 不在;
V は アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、ピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノール-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル、1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、または2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル、アゼパン-1-イル;
U' は不在;
V' は0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリル;
Rb は H、C(O)O(CRb'Rc')r-T または C(O)(CRb'Rc')r-T;
Ra' は H または C1-6 アルキル;
Rb' および Rc'はともにH;
R1 は水素;
R2 は水素;
R4' は H;
R5' は H;
j= 1または 2; そして、
r= 0、1または2］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
A はCONHOH;
B はCH2;
G は CH2;
X はCH2NRb;
Y は(CH2)j;
M はCO;
U は不在;
V は ピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピリジン-1-イルまたは3,6-ジヒドロピリジン-1-イル;
U' は不在;
V' は0-5 Reで置換されたC3-13 アリール;
Rb はH、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはC(O)(CRb'Rc')r-T;
Rb'およびRc'はともに H;
R1 は水素;
R2 は 水素;
R4' はH;
R5' は H;
jは1または2;そして、
rは0、1または2］。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
［式中、
AはCONHOH;
B はCH2;
G は CH2;
X は CH2NRb;
Y は (CH2)j;
M は CO;
U は 不在;
V は ピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピリジン-1-イルまたは3,6-ジヒドロピリジン-1-イル;
U'は 不在;
V' は0-3のReで置換されたフェニル;
Rbは H、C(O)O(CRb'Rc')r-T または C(O)(CRb'Rc')r-T;
Rb'およびRc' はともにH;
R1は水素;
R2 は水素;
R4'は H;
R5'は H;
j は1または2;そして、
r は 0、1 または 2］。
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを開示する意図である。
可変部が２回以上現れる本発明の化合物について、各可変部はその可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が同じ化合物上に同時に存在する２つのR1 基を有すると記載されている場合; その２つの R基はRについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表しうる。
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基は「パーハロアルキル」とも呼ばれる。
本明細書において用いる、「アルキレン」または「アルキレニル」は二価のアルキル基をいう。アルキレン基の例は、メチレンまたはエチレンである。
本明細書において用いる、「アルケニレン」または「アルケニレニル」は、二価のアルケニル基をいう。
本明細書において用いる、「カルボサイクリル」基は、飽和(即ち二重または三重結合を含まない)または不飽和(即ち１以上の二重または三重結合を含む) 環式炭化水素部分である。カルボサイクリル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)でもよく、スピロ環式でもよい。カルボサイクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、1,3-シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルピル、ノルカルニル、アダマンチルフェニルなどが挙げられる。カルボサイクリル基は、芳香族 (例えば「アリール」)でも非-芳香族 (例えば、「シクロアルキル」)でもよい。ある態様において、カルボサイクリル基は約 3〜約 30の炭素原子、約 3〜約 20、約 3〜 約 10、または約 3〜約 7の炭素原子を有しうる。
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素を含む芳香族 カルボサイクリル基をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族カルボサイクリル基をいう。シクロアルキル基は二環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよく、スピロ環系でもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾ誘導体なども含まれる。
本明細書において用いる、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロサイクル」は飽和または不飽和カルボサイクリル基であってカルボサイクリル基の１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、S、または Nによって置換されているものをいう。ヘテロサイクリル基は芳香族 (例えば「ヘテロアリール」)でも非-芳香族 (例えば「ヘテロシクロアルキル」)でもよい。ヘテロサイクリル基は、水素化および部分的に水素化されたヘテロアリール基にも対応しうる。ヘテロサイクリル基は3-14の環形成原子を有することによって特徴づけられ得る。ある態様において、ヘテロサイクリル基は少なくとも１つのヘテロ原子の他に、約 1〜約 20、約 2〜約 10、または 約 2〜 約 7 の炭素原子を含み得、炭素原子またはヘテロ原子のいずれを介して結合していてもよい。さらなる態様において、ヘテロ原子は酸化されていてもよく (例えば、オキソまたはスルフィンド（sulfindo）置換基を有する)、窒素原子は四級であってもよい。ヘテロサイクリル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなど、ならびに以下に「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」について挙げる基が挙げられる。ヘテロサイクルの例としては更に、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、3,6-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チア-ジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ-イソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ-チオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ-ヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリンイル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。さらなるヘテロサイクルの例としては、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、ピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノール-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル、1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、および2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル、アゼパン-1-イルが挙げられる。例えば、上記ヘテロサイクルを含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は芳香族ヘテロサイクリル基であり、単環式および多環式 (例えば2、3 または4縮合環)の少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族炭化水素を含む。ヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子によって置換されている非-芳香族ヘテロサイクリル基をいう。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、１以上の芳香族環が非芳香族ヘテロサイクル環に縮合(即ち、共通の結合を有する)した部分も含まれ、例えば フタリミジル、ナフタリミジル、およびヘテロサイクルのベンゾ誘導体、例えば、インドレンおよびイソインドレン基が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ (例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
本明細書において用いる、「アリールオキシ」は、-O-アリール基をいう。アリールオキシ基の例としては、フェノキシが挙げられる。
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
本明細書において用いる、「カルボサイクリルアルキル」はカルボサイクリル基で置換されたアルキル部分をいう。カルボサイクリルアルキル基の例としては「アラルキル」(アリールで置換されたアルキル(「アリールアルキル」))および「シクロアルキルアルキル」(シクロアルキルで置換されたアルキル)が挙げられる。ある態様において、カルボサイクリルアルキル基は4 〜24の炭素原子を有する。
本明細書において用いる、「ヘテロサイクリルアルキル」はヘテロカルボサイクリル基で置換されたアルキル部分をいう。ヘテロカルボサイクリルアルキル基の例としては、「ヘテロアリールアルキル」(ヘテロアリールで置換されたアルキル)および「ヘテロシクロアルキルアルキル」(ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキル)が挙げられる。ある態様において、ヘテロサイクリルアルキル基は少なくとも１つの環形成ヘテロ原子に加えて3 〜 24の炭素原子を有する。
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2 基をいう。「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいい、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書において用いる、「アミノカルボニル」はCONH2をいう。
本明細書において用いる、「アルキルアミノカルボニル」はCONH(アルキル)をいう。
本明細書において用いる、「アルキルアミノカルボニル」はCON(アルキル)2をいう。
本明細書において用いる、「カルボキシ」または「カルボキシル」はCOOHをいう。
本明細書において用いる、「カルボキシアルキルエステル」はCOO-アルキルをいう。
本明細書において用いる、「カルボキシアリールエステル」はCOO-アリールをいう。
本明細書において用いる、「ヒドロキシ」はOHをいう。
本明細書において用いる、「メルカプト」はSHをいう。
本明細書において用いる、「スルフィニル」はSOをいう。
本明細書において用いる、「スルホニル」はSO2をいう。
本明細書において用いる、「アミノスルホニル」はSO2NH2をいう。
本明細書において用いる、「アルキルアミノスルホニル」はSO2NH(アルキル) をいう。
本明細書において用いる、「ジアルキルアミノスルホニル」はSO2N(アルキル)2をいう。
本明細書において用いる、「アリールスルホニル」はSO2-アリールをいう。
本明細書において用いる、「アリールスルフィニル」はSO-アリールをいう。
本明細書において用いる、「アルキルスルホニル」はSO2-アルキルをいう。
本明細書において用いる、「アルキルスルフィニル」は SO-アルキルをいう。
本明細書において用いる「その組み合わせ」とは所与の可変部について言及された２以上の部分の連結(concatenation)をいう。例えば、「CH2、NH、CO、およびその組み合わせ」はCH2NH、CH2CO、CONH、CH2NHCO、およびその他の安定な組み合わせを含む。
特に断りのない限り、上記式にて提供される化合物は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、結晶形態、非-結晶形態、非晶質形態、水和物および溶媒和化合物を含む。
「医薬上許容される塩」の語は、ここに記載される化合物にみられる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩をいう。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩がかかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、そのままあるいは適当な不活性溶媒中で接触させることによって得られる。医薬上許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩が、かかる化合物の中性形態と十分な量の所望の酸とを、そのままあるいは適当な不活性溶媒中で接触させることによって得られる。医薬上許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、リン酸、部分的に中和されたリン酸、硫酸、部分的に中和された硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など由来のもの、ならびに比較的非毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など由来の塩が挙げられる。アミノ酸、例えばアルギニン酸（arginate）などの塩も含まれる。有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩も含まれる。本発明の特定の化合物は塩基性および酸性の両方の官能基を含み、化合物を塩基または酸付加塩のいずれにも変換することが出来る。
本発明の化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を常套方法で単離することによって再生することが出来る。化合物の親形態は様々な塩形態と、特定の物性、例えば極性溶媒中での溶解度において異なるが、本発明の目的では塩は化合物の親形態と同等である。
上記のように、本発明の化合物のなかにはキラルまたは不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有するものもある;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の光学異性体はすべて本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含む。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。互変異性形態は平衡にあることもあるし、適当な置換によって一方の形態に立体的に固定されていることもある。
本発明の化合物のなかには非溶媒和形態でも水和物形態などの溶媒和形態でも存在するものがありうる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の化合物のなかには複数の結晶形態または非晶質形態にて存在しうるものもある。一般に、すべての物理的形態は本発明に考えられる用途について同等であり、本発明の範囲に含まれる。
塩形態に加えて、本発明によって提供される化合物はプロドラッグ形態でもよい。ここに記載する化合物のプロドラッグは生理条件下で迅速に化学変化を経て本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは化学的または生化学的方法でエキソビボ環境で本発明の化合物に変換することが出来る。例えば、プロドラッグは経皮パッチ貯蔵物中に置かれた場合好適な酵素または化学試薬によって本発明の化合物にゆっくりと変換されうる。
ある態様において、本発明は以下から選択される化合物を提供する:
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-(4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(3-ベンジルピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-ピリジン-4-イルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-N(6),5-ジメチル-N(6)-(3-フェニルプロピル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-N(6)-イソブチル-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-N(6)-イソブチル-N(6),5-ジメチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-(2-フェノキシエチル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-N(6)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-(4-フェニルブチル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(10a)-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イルカルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-(3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-(1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
ベンジル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[3-(2-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-(3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-N(6)-(4-メトキシフェニル)-N(6)-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-メチル-4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
N(7)-ヒドロキシ-N(6)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-({4-[3-(メトキシメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 3-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]ベンゾアート;
6-[(3-シクロヘキシルピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-プロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロポキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(3-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-({5-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({5-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-(1,3-ジヒドロ-1'H-スピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロポキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 4-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-3-メチルベンゾアート;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 4-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンゾアート;
6-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[3-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[3-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[5-(メトキシメチル)-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-(1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[f]イソキノリン-3(2H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
エチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
プロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
イソプロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
イソブチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;および、
N-ヒドロキシ-6-[(5-メチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド。
本発明の化合物はさらに以下を含む:
6-(1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[f]イソキノリン-3(2H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-(3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[1,2-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[(トランス)-3-メチル-4-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート;
エチル 7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル) )-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート;
メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-6-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-(1,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[e]イソインドール-2-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-ナフチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-(3-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[3-(4-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
5-アセチル-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,5-ジクロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
5-ホルミル-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2,4,5-トリメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(4-ビフェニル-3-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2,4,5-トリメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 3-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4-メチルベンゾアート;
6-[(5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 3-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルベンゾアート;
6-[(5-フェニルアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-({4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;;
6-[(3,3-ジメチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(3,3-ジメチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-[3-エチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-[3-(エチルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3-エトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3-シクロプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
メチル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
メチル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-6-[(3-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[5-(アミノカルボニル)-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノフェニル)-5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(4-シアノフェニル)-3-メチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[5-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-2-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
イソプロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
シクロヘキシル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
2-メトキシエチル 7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン - 5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
プロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル)]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2,5]オクタン-5-カルボキシラート;
イソプロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
メチル 6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
メチル 6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;および、
6-{[4-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド。
ある態様において、本発明の化合物は以下を含む:
5-メチル-6-(4-m-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン 7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-o-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-キノリン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[4-(2-メチルキノリン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-フェネチル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジニル-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3-ベンジル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-([1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(4-o-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-m-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸ヒドロキシアミド;
6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-[メチル-(3-フェニル-プロピル)-アミド;
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-(イソブチル-アミド);
5-メチル-6-[4-(2-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7 カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-(イソブチルメチル-アミド);
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-[(2-フェノキシエチル)-アミド];
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-{[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド};
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-[(4-フェニルブチル)-アミド];
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-{[3-(2-オキソ ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド};
6-(3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-[4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-m-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-(4-m-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-カルボニル)-5-メチル-5 アザスピロ[2.5]-オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
7-ヒドロキシカルバモイル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 メチルエステル;
7-ヒドロキシカルバモイル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 ベンジル エステル;
5-メタンスルホニル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-(3-フェネチル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-カルバモイル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2-メトキシ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-[(4-メトキシ-フェニル)-メチルアミド];
6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-フェニル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド
6-(3-メチル-4-m-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-{[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アミド};
5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボン酸 7-ヒドロキシアミド 6-{[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アミド};
6-[4-(4-シアノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
7-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-メトキシメチルフェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
3-[1-(7-ヒドロキシカルバモイル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-安息香酸 メチルエステル;
6-(3-シクロヘキシル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-イソプロピルフェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-プロピルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-エチルフェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-イソプロポキシ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[5-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
5-メチル-6-[5-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド
6-(5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2,2-スピロインダンピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
4-[1-(7-ヒドロキシカルバモイル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル]-3-メチル-安息香酸 メチルエステル;
6-[4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(2-エチルフェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
4-[1-(7-ヒドロキシカルバモイル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-6-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-3-メチル-安息香酸 メチルエステル;
6-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-メチル-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(3-クロロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[3-(4-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(3-ピリジン-4-イル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(5-メトキシメチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-m-トリル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-[4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
6-(4-シアノ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド;
7-ヒドロキシカルバモイル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 エチルエステル;
7-ヒドロキシカルバモイル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 プロピルエステル;
7-ヒドロキシカルバモイル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 イソプロピルエステル;
7-ヒドロキシカルバモイル-6-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 イソブチルエステル;および、
6-(5-メチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-5-アザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 ヒドロキシアミド。
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley & Sons、1991にみられ、この全体を引用により本出願に含める。
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
本発明の新規化合物は以下に記載する反応経路および技術を用いて調製することが出来る。
式 12の一連の化合物はスキーム 1 (ここで式 10-12のR1およびR2ならびに式 11-12のR3およびR4は本発明の化合物を与える適当な置換基に対応する)に示す方法によって調製される。H-Asp(Otブチル)-OHをトルエン中のベンジルブロミドおよび DBUで処理して化合物 2を得、これを3と反応させて4を得た。N-アルキル化生成物を次いでアセトン中のNaIで処理し、対応するヨウ化物を得、これをTHF中のLiHMDSを用いて閉環させ、所望の生成物 6を得た。ベンジル保護基をCbzに変えて化合物 7を得た。7のシクロプロパン化をジアゾメタンおよびPd(OAc)2 での処理により達成し、所望の生成物 8を得る。8の CbzおよびBn 基を水素化によって除去して酸 9を得た。結果として得られた酸を標準的アミド結合形成条件を用いてアミンとカップリングさせて10を得た。アルデヒドまたはケトンによる10の還元的アミノ化により化合物 11を得た。tert-ブチル基をメチレンクロリド中のTFAで処理して除き、次いで直接ヒドロキシルアミンとカップリングさせて最終化合物 12を得た。
スキーム 1
Figure 2007525459
式 7の化合物の合成もまたスキーム 2に示すアプローチを用いて達成することが出来る。H-Asp(Otブチル)-OHのアミノ基とカルボキシル基の両方をベンジル基で保護してトリスベンジル保護アミノ酸 13を得た。結果として得られる化合物を次いでKHMDSで処理し、アリル化を行ってカップリング生成物 14を得た。14のジヒドロキシ化により、1,2-ジオール 15が得られる。一級アルコールを対応するメシラートに変換し、次いで水素化により対応する閉環生成物 17を得た。17のアミノ基とカルボキシル基をそれぞれCbzとベンジル基で再保護した。18 のSwern 酸化によりケトン 19が得られる。Wittig 反応を用いて、化合物 19をオレフィン 7に変換した。
スキーム 2
Figure 2007525459
一般構造 20の化合物の合成をスキーム 3 (ここで式 20および27のR1およびR2は本発明の化合物をもたらす適当な置換基に対応する)に示す。21と22とのDiels-Alder 反応により23が得られる。TMS エーテルを加水分解し対応するケトン 24を得た。ケトンをオレフィン 25に変換した。スキーム 1に記載と類似のアプローチを用いたシクロプロパン化により鍵となる中間体 26が得られる。エチルエステルを直接アミド 27に変換した。27の tert-ブチル基を除去して酸を得た。結果として得られる酸を標準的合成条件を用いて最終生成物 20に変換した。
スキーム 3
Figure 2007525459
あるいは、スキーム 4に示すように(ここで式 28および29のR1および R2は本発明の化合物を与える適当な置換基に対応する)、化合物 26のtert-ブチル基をまず除去し、常套のカップリングによりアミド 28を得た。還流条件下での28の塩基性加水分解により酸を得、この酸を標準的カップリング手順を用いて最終化合物 29に変換した。
スキーム 4
Figure 2007525459
一般構造 30の化合物はスキーム 5 (ここで式 30および 32のR1およびR2は本発明の化合物を与える適当な置換基に対応する)に示す手順を用いて調製できる。ケトン 24を対応するジチオケタール 31に変換した。エチルエステル基を加水分解して酸にし、次いでアミンとカップリングさせてアミド 32を得た。スキーム 3に記載のものと類似の手順にしたがって、化合物 32を最終化合物 30に変換した。
スキーム 5
Figure 2007525459
式 33 および 34の一連の化合物はスキーム 6 (ここで式 33および 34のR1 およびR2は本発明の化合物を与える適当な置換基に対応する)に示す合成にしたがって調製することが出来る。ケトン 24をTiCl4の存在下でアリルトリメチルシランで処理すると35が得られる。ヒドロホウ素化の次に酸化を行って一級アルコール 36を得る。一級アルコールを活性化して閉環して対応するテトラヒドロフラン 37を得る。37のアミド、最終的にヒドロキサム酸 33または34への変換は先に記載したのと同じアプローチで行う。
スキーム 6
Figure 2007525459
 式 38 または39の一連の化合物はスキーム 7 (ここで式 38および39のR1およびR2は本発明の化合物を与える適当な置換基に対応する)に示す順序にしたがって調製される。一級アルコール 36を酸化してオレフィンへと変換した。ヒドロホウ素化および酸化によりジオール 40が得られる。先の記載と同様の手順による閉環によって38または39が得られる。
スキーム 7
Figure 2007525459
式 41の一連の化合物はスキーム 8 (ここで式 41 のR1およびR2は本発明の化合物を与える適当な置換基に対応する)に記載のスキームにしたがって調製される。オレフィンをMCPBAで処理してエポキシド 42を得る。エポキシドをアミンで処理して開環生成物43を得た。アミノアルコールを閉環させてスピロカルバルメート 44を得た。44のアミドおよび最終的にヒドロキサム酸 41への変換は先の記載と同じアプローチによって行う。
スキーム 8
Figure 2007525459
一連の式 45の4-アリール-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンおよび式46の4-アリール-ピペリジンは以下のスキーム 9によって調製することが出来る。例えば、パラジウムに触媒される、4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 47 とアリールボロン酸のSuzuki カップリングにより標準的 手順を用いて式 48の化合物が得られる(例えば、Y. Deng、L. Gong、A Mi、H. Liu、Y. Jiang、Synthesis、2003、337-339)。Boc 保護基は対応する アミンのTFAまたはHClでの処理により除去することが出来る。標準的水素化方法を用いて、4-アリール-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンを対応する 4-アリール-ピペリジンに変換することが出来る。
スキーム 9
Figure 2007525459
本発明を以下の実施例により説明するが、限定の意図はない。
以下に用いる試薬および溶媒は市販源、例えば、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee、Wis.、USA)から入手できる。質量分析の結果は電荷に対する質量の比、そして各イオンの相対量(括弧内)として報告する。表において単一のm/e値をもっとも一般的な原子同位体を含むイオン、M+H (あるいは特記する場合、M-H) について報告する。 同位体パターンはすべての場合において予測される式に対応する。
実施例 1
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
工程 1a. BnNH-L-Asp(Otブチル)-OBnの調製
トルエン (600 mL)中のH-L-Asp(Otブチル)-OH (22 g、106 mmol)およびベンジルブロミド (35 g、205 mmol)の混合物に、DBU (33 g、217 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をCombiflash (ヘキサンおよび 酢酸エチル: グラジエント 0〜10% 、12分)により精製して、12.1 g (30.9%)の所望の生成物 BnNH-L-Asp(Otブチル)-OBnを得た。MS (ESI): 370.3 (M + H+)
工程 1b. 1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S)-2-{ベンジル[2-(クロロメチル)プロプ-2-エン-1-イル]アミノ}スクシネート(succinate)の調製
MeCN (150 mL)中の工程 1aからのBnNH-L-Asp(Otブチル)-Obn (12.1 g、32.6 mmol)、K2CO3 (14 g、3 eq.)、NaI (3.0 g、20 mmol)および1-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン (5.1 g、40.8 mmol)の混合物を81℃で16時間撹拌した。冷却後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、Combiflash (ヘキサンおよび 酢酸エチル: グラジエント 0 〜8%、 12分) で精製し、1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S)-2-{ベンジル[2-(クロロメチル)プロプ-2-エン-1-イル]アミノ}スクシネート(8.7 g)を得た。MS (ESI): 458.3/460.3 (M + H+)
工程 1c. 1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S)-2-{ベンジル[2-(ヨードメチル)プロプ-2-エン-1-イル]アミノ}スクシネートの調製
アセトン (100 mL)中の工程 1b からの1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S)-2-{ベンジル[2-(クロロメチル)プロプ-2-エン-1-イル]アミノ}スクシネート (8.7 g)と NaI (8.0 g)の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣をメチレンクロリドで処理し、シリカゲルのパッドでろ過し、1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S)-2-{ベンジル[2-(ヨードメチル)プロプ-2-エン-1-イル]アミノ}スクシネート (9.2 g)を得た。 MS (ESI): 550.2 (M + H+)
工程 1d. 2-ベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-1-ベンジル-5-メチレンピペリジン-2,3-ジカルボキシラートの調製
冷却した(-78℃) THF (50 mL)中の工程 1c からの1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S)-2-{ベンジル[2-(ヨードメチル)プロプ-2-エン-1-イル]アミノ}スクシネート (9.2 g) の溶液にLiHMDS (THF中1.0 M 、20.2 mL)を-78℃で30分間かけて滴下した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、3時間かけて-30℃まで昇温させた。反応混合物を10% クエン酸 (10 mL)でクエンチし、塩水 (100 mL) で希釈した。混合物を酢酸エチル (4 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。残渣をCombiflash (ヘキサンおよび 酢酸エチル: グラジエント 0 〜5%、12分)で精製して所望の2-ベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-1-ベンジル-5-メチレンピペリジン-2,3-ジカルボキシラート (3.45 g)を得た。 MS (ESI): 422.3 (M + H+)
工程 1e. 1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-メチレンピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラートの調製
工程 1d からの2-ベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-1-ベンジル-5-メチレンピペリジン-2,3-ジカルボキシラート (2.3 g)およびベンジルクロロホーメート (3 mL) の混合物を65℃で28時間撹拌した。過剰のベンジルクロロホーメートを減圧下で除いた。残渣をCombiflash (ヘキサンおよび 酢酸エチル: グラジエント 0〜 10%、12分) で精製し、所望の化合物 1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-メチレンピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラート(1.40 g)を得た。MS (ESI): 488.1 (M + Na+); 366.1 (M+H+ - COO(t-Bu))
工程 1f. 5,6-ジベンジル 7-tert-ブチル (6S,7S)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5,6,7-トリカルボキシラートの調製
エチルエーテル (50 mL)中のジアザルド（Diazald) (5.0 g)の溶液を、KOH (2.65 g)、ジ(エチレン)エチルエーテル(5 mL)、水 (4 mL) およびエチルエーテル (5 mL)の混合物に60℃で滴下した。形成したジアゾメタンを直接、エチルエーテル (30 mL)中の工程 1e の1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-メチレンピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラート (4.0 g)および パラジウム(II) アセテート (50 mg)の-20℃の混合物を含む反応フラスコに蒸留して入れた。反応混合物を室温まで昇温させ3時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をCombiflashで精製し、化合物 5,6-ジベンジル 7-tert-ブチル (6S,7S)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5,6,7-トリカルボキシラート (3.86 g)を得た。MS (ESI): 502.3 (M + Na+); 380.3 (M + H+ - COO(t-Bu))
工程 1g. (6S,7S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸の調製
5,6-ジベンジル 7-tert-ブチル (6S,7S)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5,6,7-トリカルボキシラート (2.0 g)をメタノール (100 mL)中で5% Pd-BaSO4 (750 mg)を用いて水素雰囲気下で (水素-バルーン)室温で水素化した。触媒をろ過により除いた。ろ液を濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させ、(6S,7S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 (1.06 g)を得た。MS (ESI): 256.1 (M + H+); 200.1 (M + H+ - t-Bu)
工程 1h. Bn2N-L-Asp(Otブチル)-OBnの調製
DMF(100ml)およびDMSO (25 mL)中のL-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル (12.5g、66mmol)の懸濁液に、ベンジルブロミド (39.5 mL、236 mmol)、次いでK2CO3 (27.5 g、198 mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、塩をろ過し、ろ液を減圧下での蒸発によって少容量に濃縮した。残渣を水 (200 mL) で希釈し、結果として得られた溶液をEtOAcで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で３回洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルで10% EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いて精製し、25.1gのBn2N-L-Asp-(Otブチル)-OBn (83%)を得た。MS (ESI): 460.1 (M + H+)
工程 1i: 4-ベンジル 1-tert-ブチル (3S)-2-アリル-3-(ジベンジルアミノ)スクシネートの調製
無水 THF (100 mL)中の-78℃の工程 1h からのBn2N-L-Asp-(Otブチル)-Obn （9.7g、21.1mmol)の溶液にトルエン中のKHMDS の0.5 M 溶液(50.7 mmol)を添加した。-78℃で１時間撹拌した後、ヨウ化アリル (2.9 mL、31.7 mmol)を添加した。温度を-30℃に上げ、撹拌をこの温度で約 4 時間続けた。反応を10% クエン酸溶液でクエンチし、少量の塩水で希釈した。結果として得られた溶液をAcOEt で３回抽出した。合わせた溶液を塩水で３回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで溶出液として20% EtOAc/ヘキサンを用いて精製し、生成物 4-ベンジル 1-tert-ブチル (3S)-2-アリル-3-(ジベンジルアミノ)スクシネートのcis および anti-混合物を得た(8.1g、77%)。 MS (ESI): 500.1 (M + H+)
工程 1j: 1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S,3S)-2-(ジベンジルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スクシネートの調製
アセトンおよび水(10 mL、1:1 v/v)中の工程 1i からのcisおよび anti-生成物 4-ベンジル 1-tert-ブチル (3S)-2-アリル-3-(ジベンジルアミノ)スクシネート (3 g、6.0 1mmol) の混合物の懸濁液に0℃でNMO (0.774 g、6.61 mmol)を添加した。懸濁液を0℃で1時間撹拌し、水 (0.15 mL) 中のOsO4の溶液(4%)を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応懸濁液にヒドロ亜硫酸ナトリウム(90 mg)を添加し、約 1 時間撹拌した。反応懸濁液をセライトでろ過した。ろ液をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで50% EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いて精製し、所望の 1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S,3S)-2-(ジベンジルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スクシネート (1.78g、56%)を得た。MS (ESI): 534.2 (M + H+)
工程 1k: 1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S,3S)-2-(ジベンジルアミノ)-3-{2-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}スクシネートの調製
工程 1j からの1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S,3S)-2-(ジベンジルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スクシネート (2.917 g、5.47 mmol)をピリジン (10 mL)に溶解し、0℃に冷却し、MsCl (0.444 mL、5.74 mmol)を添加した。溶液を0℃で4 時間撹拌し、10% クエン酸で希釈した。反応混合物をEtOAc で３回で抽出した。合わせた有機溶液を10% クエン酸 で３回洗浄し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルで50% EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いて精製し、1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S,3S)-2-(ジベンジルアミノ)-3-{2-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}スクシネート(2.696g、81%)を得た。 MS (ESI): 612.1.1 (M + H+)
工程 1l. (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸の調製
メタノール (40 mL)中の工程1k からの1-ベンジル 4-tert-ブチル (2S,3S)-2-(ジベンジルアミノ)-3-{2-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}スクシネート (5.02 g、8.2 mmol)の溶液に、Pd-Blackおよび1M HCl (4 mL) 溶液を添加した。混合物をH2下で50 psiで一晩水素化した。触媒をろ過して除き、溶液を濃縮して乾燥させた。残渣をエタノールに溶解し、トリエチルアミン (2 mL)を添加した。溶液を3時間還流させ、濃縮して乾燥させて、粗化合物 (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸を得、この化合物を直接次の工程に用いた。 MS (ESI): 189.9 (M + H+ - t-Bu); 246.0 (M + H+); 268.0 (M + Na+)
工程 1m. 1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-ヒドロキシピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラートの調製
DMF 中の (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸 (2.02g、工程 1lからの粗物）の溶液に、N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-スクシニミド (3.08 g、12.36 mmol)、次いでNMM (2.71 mL、24.7 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を1 M HClでpH 1まで酸性にし、EtOAcで抽出し、有機相を塩水で３回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで10% MeOH/CH2Cl2を溶出溶媒として用いて精製し、粗混合物 (2.17g、70%)を得た。 MS (ESI): 280.0 (M + H+ - COO(t-Bu)); 402.0 (M+ Na+)
ベンゼン (15 mL) 中の上記物質(1.28 g、3.38 mmol)にベンジルブロミド (0.68 mL、5.75 mmol)、次いでDBU (1.01 mL、6.76 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでEtOAcを添加した。溶液を10% クエン酸で３回洗浄し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで40% EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いて精製し、1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-ヒドロキシピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラート (0.96g、61%)を得た。 MS (ESI): 370.0 (M + H+ - COO(t-Bu)); 492.0 (M + Na+)
工程 1n. 1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-オキソピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラートの調製
メチレンクロリド (2.5 mL)中のオキサリルクロリド (315 mg)の冷却溶液に、メチレンクロリド (3.0 mL)中のDMSO (0.30 mL)の-78℃の溶液を滴下した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、メチレンクロリド (4 mL)中の工程 1m からの1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-ヒドロキシピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラート(900 mg)を滴下した。混合物を-78℃〜-60℃で1時間撹拌した。メチレンクロリド (2.5 mL)中のトリエチルアミン (620 mg)を添加した。混合物を２時間かけて室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチル (75 mL)で希釈し、塩水 (2 x 25 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-オキソピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラート (570 mg)を得た。 MS (ESI): 490.3 (M + Na+); 368.2 (M + H+ - COO(t-Bu))
工程 1o: 1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-メチレンピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラートの調製
トルエン (10 mL)中の工程 1nの1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-オキソピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラート(850 mg)の溶液に-10℃でPh3P=CH2 (トルエン/THF (3:1)中0.25M、9.1 mL)の溶液を滴下した。混合物を撹拌し、2時間かけて室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチル (75 mL) で希釈し、塩水 (3 x 25 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1,2-ジベンジル 3-tert-ブチル (2S,3S)-5-メチレンピペリジン-1,2,3-トリカルボキシラート (546 mg)を得た。 MS (ESI): 488.1 (M + Na+); 366.1 (M + H+ - COO(t-Bu))
工程 1p: tert-ブチル (6S,7S)-5-メチル-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラートの調製
DMF (500 μL) 中の工程 1g の(6S,7S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸(25 mg)、BOP (45 mg)、1-(3-メチルフェニル)ピペラジン (176 mg) およびジ-イソプロピルエチルアミン (70μL)の混合物を室温で一晩撹拌した。ホルムアルデヒド溶液 (THF/MeCN (1:1)中0.5 M、600μL)を混合物に添加し、次いでNaBH(OAc)3 (THF/MeCN (1:1)中0.25 M、1000μL)を添加した。結果として得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチル (5 mL)に溶解した。溶液をNaHCO3 (7.5%、3x1 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程反応に直接用いた。
工程 1q: (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミドの調製
工程 1pからの粗生成物をメチレンクロリド (3 mL)に溶解した。溶液にTFA (3 mL)、次いで水 (0.15 mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し減圧下で濃縮した。残渣をDMF (200 μL)に溶解した。溶液にBOP (45 mg)およびヒドロキシルアミン (21 mg)を添加した。混合物をジ-イソプロピルエチルアミン (〜80μL)でpH: 9に調整し、室温で一晩撹拌し、直接のRP-HPLC 精製により、最終生成物 (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミドを得た。 Ms(ESI): (M+H)+ = 387.1
実施例 2
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 373.2
実施例 3
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 441
実施例 4
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 387.1
実施例 5
(6S,7S)-6-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 407.1
実施例 6
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 432.0
実施例 7
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 372.2
実施例 8
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 388
実施例 9
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 370.0.
実施例 11
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 424.3
実施例 12
(6S,7S)-6-{[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 441
実施例 13
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 424.3
実施例 14
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 438.4
実施例 15
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 401.3
実施例 16
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 373.3
実施例 17
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 418.3
実施例 18
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 403
実施例 19
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 388.3
実施例 20
(6S,7S)-6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 344.3
実施例 21
(6S,7S)-6-(4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 350.2
実施例 22
(6S,7S)-6-[(3-ベンジルピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 372.3
実施例 23
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 374.2
実施例 24
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-ピリジン-4-イルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 401.3
実施例 25
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 442.3
実施例 26
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 442.3
実施例 27
(6S,7S)-6-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 379.3
実施例 28
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 388.3
実施例 29
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 388.3
実施例 30
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 388.3
実施例 31
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
工程 1. 4-(2-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの調製
tert-ブチル 4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (500 mg、1.51 mmol)、Na2CO3 (2.1 mL、2.0 M)、LiCl (188 mg)およびPd(PPh3)4 （12 mg) の溶液に、2-メチルフェニルボロン酸を添加した。反応混合物を2.0 時間還流させ、室温まで冷却した。溶液を酢酸エチルで抽出し、2N Na2CO3 およびNH4OH 溶液および飽和塩水で洗浄した。粗残渣をフラッシュカラムで精製し、370 mgの純粋な化合物を得た。
上記物質を4.5 mL CH2Cl3および 0.5 mL H2Oに溶解し、5 mLのTFAを添加した。混合物を室温で50分間撹拌した。混合物を濃縮して対応する物質を得た。
工程 2. (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミドの調製
1,4-(2-メチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを(6S,7S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸と実施例1の手順と類似の手順を用いてカップリングし、所望の (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミドを得た。 Ms(ESI): (M+H)+ =384.1.
実施例 32
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 373.1
実施例 33
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 383.0
実施例 34
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =396.9
実施例 35
(6S,7S)-6-{[4-(2-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 388.0
実施例 36
(6S,7S)-6-{[4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =404.0
実施例 37
(6S,7S)-6-{[4-(4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =415.1.
実施例 38
(6S,7S)-6-{[4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =356
実施例 39
(6S,7S)-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =418.0
実施例 40
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6),5-ジメチル-N(6)-(3-フェニルプロピル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 360.1
実施例 41
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6)-イソブチル-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 284.0
実施例 42
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =418.0
実施例 43
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6)-イソブチル-N(6),5-ジメチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 298.0
実施例 44
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-(2-フェノキシエチル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 348.0
実施例 45
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 362.0
実施例 46
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-(4-フェニルブチル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 360.0
実施例 47
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 353.0
実施例 48
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(10aR)-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イルカルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
工程 1.メチル {[(2R)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルカルボニル]アミノ}アセテートの調製
15 mL DMF中の (2R)-インドリン-2-カルボン酸 (1 g、5.64 mmol)およびアミノ-酢酸メチルエステルのHCl 塩(710 mg、5.64 mmol)およびBOP (2.75 g、1.1 eq) の溶液に2.95 mLの hunig塩基を添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで３回抽出し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、所望のメチル {[(2R)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルカルボニル]アミノ}アセテートを得た。この物質を次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 2. (10aR)-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドールの調製
メチル {[(2R)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルカルボニル]アミノ}アセテート (390 mg)を5 mLのエタノール中の100 mgのNaOMeと混合した。混合物を2 時間還流させ、室温まで冷却した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の (10aR)-2,3,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1,4-ジオンを得た。
5 mL THF中の (10aR)-2,3,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1,4-ジオン (200 mg、0.99 mmol)の溶液にLAHを添加した。反応混合物を1時間還流させた。標準的処理（work up）により、170 mgの純粋な (10aR)-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドールを得た。
工程 3.
実施例1に記載の手順を用いて、(10aR)-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドールを所望の (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(10aR)-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イルカルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミドに変換した。 Ms(ESI): (M+H)+ =385.0
実施例 49
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド
Figure 2007525459
工程 1. 2-tert-ブチル 1-エチル (1,2-トランス)-4-[(トリメチルシリル)オキシ]シクロヘキセ-4-エン-1,2-ジカルボキシラートの調製
Figure 2007525459
 -20℃でトルエン中のメチルアルミニウムビス(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノキシド) (MAD) (50 mL、20 mmole)の0.4 M 溶液を溶媒であるメチレンクロリド (15 ml)にゆっくりと撹拌しながら添加した。この温度で、メチレンクロリド (4 mL)中のtert-ブチルエチルフマレート（fumarate） (3.60g、18 mmole) の溶液をMAD 溶液にゆっくりと撹拌しながら添加した。-20℃で反応混合物に、メチレンクロリド (4 mL)中の2-トリメチルシリルオキシ-1,3-ブタジエン (2.56 g、18 mmole)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を-20℃で70 時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸溶液でクエンチし、メチレンクロリドで希釈した。不溶性物質がいくらか生じ、ろ過して除いた。分離後、水層をメチレンクロリド (x2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4.12 g の純粋な生成物を得た。ろ液をカラムクロマトグラフィーで再び精製した。さらに 0.56 g 純粋な生成物を得た。そして0.78 gの出発物質であるtert-ブチルエチルフマレートが回収された。収率: 97 %.
工程 2 2-tert-ブチル 1-エチル (1,2-トランス)-4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートの調製
Figure 2007525459
工程 1の化合物である 2-tert-ブチル 1-エチル (1,2-トランス)-4-[(トリメチルシリル)オキシ]シクロヘキセ-4-エン-1,2-ジカルボキシラート(0.72 g、2.1 mmol)をメタノール (10 ml)に溶解した。この溶液に、飽和クエン酸溶液 (1 mL)を添加した。混合物を室温で4 時間撹拌した。TLCにより出発物質が消費されたことが示された。メタノールを回転エバポレーションにより除いた。結果として得られた残渣を酢酸エチル中に取り出し、水 (x1)、塩水 (x1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、定量的な生成物を得た。
工程 3. 2-tert-ブチル 1-エチル (1,2)-4-メチレンシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートの調製
Figure 2007525459
 トルエン (6 mL)およびTHF (2 mL)中のメチルトリフェニル臭化ホスホニウム (0.87 g、2.4 mmole)の混合物に、THF中の1 M のNaHMDS (2.4 mL、2.4 mmole)を添加した。混合物を室温で1.5 時間撹拌した。この混合物をあらかじめ冷却しておいた (-10℃) トルエン (8 mL)中の工程 2 の化合物である2-tert-ブチル1-エチル (1,2-トランス)-4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラート (0.57 g、2.1 mmol) の溶液にゆっくりと撹拌しながら添加した。添加が完了した後、反応混合物を-10℃で10分間、室温で1.5 時間撹拌した。TLCにより出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水 (x1); 塩水 (x2)で洗浄し; Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。0.56 gの2-tert-ブチル1-エチル (1,2)-4-メチレンシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートを得た。 収率: 99%
工程 4. 5-tert-ブチル 6-エチル (5,6-トランス)-スピロ[2.5]オクタン-5,6-ジカルボキシラートの調製
Figure 2007525459
 フラスコ A中のジ(エチレングリコール) エチルエーテル (24 mL)、エチルエーテル (25 mL) および水 (8 mL)中のKOH (5 g)の溶液に、3 g のジアザルドを３部に分けて添加した。第一部のジアザルドの添加後、フラスコをあらかじめ加熱しておいた (60℃) 油浴に入れ、エーテルにより形成されたCH2N2 を、あらかじめ約-15℃に冷却しておいたエーテル (15 ml)中の工程 3からの2-tert-ブチル 1-エチル (1,2)-4-メチレンシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートエステル (500 mg)、および Pd(OAc)2 (80 mg）を含む別のフラスコ (B)に蒸留した。5 分後、油浴をフラスコ Aからはずした。次いでジアザルドの第二部を添加し、上記手順を２回繰り返した。エーテルによるCH2N2のフラスコ Bへの蒸留が完了した後、冷浴をフラスコ Bからはずした。反応混合物を室温で2 時間撹拌し、シリカゲルでろ過し、酢酸エチル、次いでメチレンクロリドですすいだ。ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣を上記手順に従ってさらに３回処理した。正常の処理により5-tert-ブチル 6-エチル (5,6-トランス)-スピロ[2.5]オクタン-5,6-ジカルボキシラート (80 % 収率)を得た。
工程 5. (5,6-トランス)-6-(エトキシカルボニル)スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸の調製
Figure 2007525459
 5-tert-ブチル 6-エチル (5,6-トランス)-スピロ[2.5]オクタン-5,6-ジカルボキシラート (150 mg、0.53 mmol)をメチレンクロリド (2 mL)-TFA (2 mL) および水 (0.1 mL)の溶液に溶解した。混合物を室温で3 時間撹拌した。TLCにより出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して定量的な生成物 (5,6-トランス)-6-(エトキシカルボニル)スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸を得た。
工程 6.エチル (5,6-トランス)-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラートの調製:
Figure 2007525459
 工程 5 の(5,6-トランス)-6-(エトキシカルボニル)スピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸 (27.4 mg、0.12 mmol)および1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-ピペラジン (29.4 mg、0.13 mmol)をDMF (1 mL)に溶解した。結果として得られた溶液に、BOP 試薬 (56.3 mg、0.127 mmol)を添加した。10分間撹拌した後、DIEAを混合物に添加した。室温で一晩撹拌し、飽和クエン酸溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水 (x1)、塩水 (x1)で洗浄し; Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、エチル (5,6-トランス)-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラートを得た。
工程 7. 化合物 (5,6-トランス)-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸の調製
Figure 2007525459
 工程 6で得たエチル (5,6-トランス)-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]-オクタン-6-カルボキシラートをTHF (2 mL)-水 (0.4 mL) および LiOH.H2O (200 mg)と混合し、還流しながら36 時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和クエン酸で中和し、酢酸エチル (x3)で抽出した。合わせた抽出物をクエン酸 (x1)、塩水 (x1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、(5,6-トランス)-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸を得た。
工程 8.化合物 (5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミドの調製
Figure 2007525459
 1 mL DMF 中の工程 7で得た(5,6-トランス)-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸およびヒドロキシルアミン HCl 塩 (30 mg、4.3 mmol)の溶液に、BOP カップリング試薬 (56.3 mg、0.13 mmol)を添加した。10分間撹拌した後、DIEAを混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、HPLCでモニターした。所望の最終生成物をRP-HPLCで精製し、25.6 mg の (5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミドを50% 収率で３工程で得た。 Ms(ESI): (M+H)+ =417.2
実施例 50
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド
この化合物を実施例49と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 372.2
実施例 51
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド
この化合物を実施例49と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 355
実施例 52
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド
この化合物を実施例49と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 372.0
実施例 53
(5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド
この化合物を実施例49と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 355
実施例 54
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-(3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例48と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 371.2
実施例 55
(6S,7S)-6-(1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例48と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 399.4
実施例 56
メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 414.0
実施例 57
ベンジル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =490.0
実施例 58
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 434.0
実施例 59
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 402.4
実施例 60
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[3-(2-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 386.0
実施例 61
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 402.4
実施例 62
(6S,7S)-6-{[4-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =398.9
実施例 63
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =402.4
実施例 64
(6S,7S)-6-{[4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 391.3
実施例 65
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =418.3
実施例 66
(6S,7S)-6-(3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 357.4
実施例 67
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6)-(4-メトキシフェニル)-N(6)-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 334
実施例 68
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 403.0
実施例 69
(6S,7S)-6-{[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =407.3
実施例 70
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 373
実施例 71
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-メチル-4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 387
実施例 72
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 388.4
実施例 73
(5S,6S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 343.3
実施例 74
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 353
実施例 75
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 395
実施例 76
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
工程 1. 4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)フェニルアミンの調製
メタノール(400 mL)および水 (200 mL)中の2-メチルキノリン (43.0 g、0.3 mol)、鉄 (5.04 g、0.09 mol)、FeSO4・7 H2O (25.0 g、0.09 mol)の混合物に硫酸(濃、16.0 mL、0.3 mol)を0℃で添加し、次いでH2O2 (160 mL)をゆっくりと0℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。エチルエーテル/ヘキサンからの再結晶により、(2-メチルキノリン-4-イル)メタノール(12.0 g)を得た。ESI (M+H)+ 173.9
(2-メチルキノリン-4-イル)メタノール (7.0 g)をクロロホルム (150 mL)に溶解し、0℃に冷却した。チオニルクロリド (15.0 mL)をこの温度でゆっくりと添加し、反応混合物一晩撹拌しながら室温まで昇温させた。溶媒を除き、残渣を酢酸エチル/エチルエーテルで粉砕し、化合物 4-クロロメチル-2-メチルキノリンをHCl 塩 (9.0 g)として得た。ESI (M+H)+ 191.9
DMSO (150 mL)中の4-クロロメチル-2-メチルキノリン (6.84 g、30.0 mmol)、(4-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル (6.24 g、30.0 mmol)、Cs2CO3 (20.0 g、60.0 mmol)、およびn-Bu4NI (11.1 g、30.0 mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、冷水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2/EtOAcによるクロマトグラフにより化合物 [4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (8.0 g)を得た。 ESI (M+H)+ 365.3
酢酸エチル (5 mL)中の化合物 [4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.5 g)の溶液にジオキサン (20 mL)中の4 N HClを添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。エチルエーテルを添加し、沈殿をろ過し、エチルエーテルで洗浄して、4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)フェニルアミン をHCl 塩 (1.3 g)として得た。ESI (M+H)+ 265.0
工程 2. tert-ブチル (6S,7S) -6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラートの調製
HCl 塩としての4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)フェニルアミン (94.0 mg、0.28 mmol)および(6S,7S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 (70.0 mg、0.27 mmol)をDMF (2.0 mL)に溶解した。BOP (143.0 mg、0.32 mmol)を上記溶液に添加し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン (0 .175 mL、1.0 mmol)を上記混合物に0℃で添加し、反応を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗 tert-ブチル (6S,7S)-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラート (140 mg)を次の工程に精製せずに用いた。ESI (M+H)+ 502.4
工程 3. tert-ブチル (6S,7S)-5-メチル-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラートの調製
メタノール (3.0 mL)中のtert-ブチル (6S,7S)-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラート (140 mg、0.27 mmol)の溶液にホルムアルデヒド (水中37% 溶液、0.5 mL)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム (0.25 g、1.2 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和 NaHCO3、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。tert-ブチル (6S,7S)-5-メチル-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラート (105.0 mg)をCH2Cl2/メタノール (10%)を用いたカラムによって得た。 ESI (M+H)+ 516.5
工程 4. (6S,7S)-5-メチル-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸の調製
TFA (1.0 mL)をCH2Cl2 (1.0 mL)中のtert-ブチル (6S,7S)-5-メチル-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラート (105.0 mg)の溶液に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除き、(6S,7S)-5-メチル-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 (140 mg)をTFA 塩として得た。 ESI (M+H)+ 460.3
工程 5. (6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミドの調製
BOP (120.0 mg、0.24 mmol)にDMF (1.0 mL) 中の0℃の(6S,7S)-5-メチル-6-[({4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸 (140 mg、0.20 mmol) の溶液を添加し、次いでヒドロキシルアミンヒドロクロリド (28.0 mg、0.40 mmol)を添加した。4-メチルモルホリン (0.07 mL、0.70 mmol)を上記混合物に0℃で添加し、この温度で2時間撹拌した。生成物 (70 mg)を分取HPLCで精製した。ESI (M+H)+ 475.4
実施例 77
(6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド
この化合物を実施例77と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 461.0
実施例 78
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =384.0
実施例 79
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =358.0
実施例 80
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =358
実施例 81
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =359.4
実施例 82
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-({4-[3-(メトキシメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 402
実施例 83
メチル 3-[1-({(6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]ベンゾアート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 416
実施例 84
(6S,7S)-6-[(3-シクロヘキシルピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 350.4
実施例 85
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 398.4
実施例 86
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド (10 mg)を1.0 atm でMeOH中の BaSO4 にて1時間水素化して所望の生成物を得た。Ms(ESI): (M+H)+ = 400.4
実施例 87
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-プロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 398
実施例 88
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 384.4
実施例 89
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =386
実施例 90
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 398
実施例 91
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロポキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 414.4
実施例 92
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 370.3
実施例 93
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 372.4
実施例 94
(6S,7S)-6-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 415.4
実施例 95
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 360
実施例 96
(6S,7S)-6-[(3-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 371.9
実施例 97
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例76と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 346.3
実施例 98
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-({5-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例76と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 487.4
実施例 99
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({5-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例76と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 501.4
実施例 100
(6S,7S)-6-{[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例76と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 422.3
実施例 101
(6S,7S)-6-(1,3-ジヒドロ-1'H-スピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 384.4
実施例 102
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロポキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 416.4
実施例 103
メチル 4-[1-({(6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-3-メチルベンゾアート
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 427.9
実施例 104
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 414.8
実施例 105
(6S,7S)-6-{[4-(2-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 385.9
実施例 106
メチル 4-[1-({(6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンゾアート
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 429.9
実施例 107
(6S,7S)-6-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 412.2
実施例 108
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 412.25
実施例 109
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 344.1
実施例 110
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 344.1
実施例 112
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =412.1
実施例 113
(6S,7S)-6-{[3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 378.1
実施例 114
(6S,7S)-6-{[3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =362.1
実施例 115
(6S,7S)-6-{[3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 362.1
実施例 116
(6S,7S)-6-{[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 378.1
実施例 117
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 412.1
実施例 118
(6S,7S)-6-{[3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 374.1
実施例 119
(6S,7S)-6-{[3-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =436.2
実施例 120
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =386.1
実施例 121
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 395.1
実施例 122
(6S,7S)-6-{[3-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 374.1
実施例 123
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 345.2
実施例 124
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 384.2
実施例 125
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 440.1
実施例 126
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[5-(メトキシメチル)-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 400
実施例 127
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-(1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[f]イソキノリン-3(2H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 381.9
実施例 129
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
実施例 130
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
実施例 131
(6S,7S)-6-[(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =383.2
実施例 132
エチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M-H)- = 426.1
実施例 133
プロピル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M-H)- =440.2
実施例 134
イソプロピル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M-H)- =440.2
実施例 135
イソブチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M-H)-=454.2
実施例 136
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(5-メチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 370
実施例 143
(6S,7S)-6-(1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[f]イソキノリン-3(2H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =384.2
実施例 144
(6S,7S)-6-{[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =392.1
実施例 145
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-(3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[1,2-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =356.1
実施例 146
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =441.3
実施例 147
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =421.1
実施例 148
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =372.2
実施例 149
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =393.1
実施例 150
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[(トランス)-3-メチル-4-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =358.2
実施例 151
(6S,7S)-6-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =377.2
実施例 152
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ =398.1
実施例 153
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-(6S,7S)-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート
Figure 2007525459
工程 1. tert-ブチル (6S,7S) 6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-7-カルボキシラートの調製
DMF (1.5 ml)中の (6S,7S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 (160 mg、0.63 mmole)の溶液に、1-フェニルピペラジン (112 mg、0.69 mmole)を添加し、次いでBOP (292 mg、0.66 mmole)を添加した。10分間の撹拌後、DIEA (204 mg、1.57 mmole)を添加した。混合物を室温で3 時間撹拌し、飽和KH2PO4 溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮した。粗物質をフラッシュカラムで精製した。 tert-ブチル (6S,7S)-6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-7-カルボキシラートが定量的に得られた。LC-MS: m/z 400.1 (M+H)+
工程 2. (6S,7S 6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン - 7-カルボン酸の調製
上記生成物であるtert-ブチル (6S,7S)-6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-7-カルボキシラートを8 mLのメチレンクロリド中50% TFA溶液 (v/v)中で4 時間撹拌した。溶媒を除いた後、残渣を非常に減圧下で一晩で乾燥させ、(6S,7S)-6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン - 7-カルボン酸を得た。 LC-MS: m/z 344.1 (M+H)+
工程 3. (6S,7S)-N-(ベンジルオキシ)6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン 7-カルボキサミドの調製
上記で得られた物質である(6S,7S)-6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン - 7-カルボン酸 (330 mg、0.96mmole)をDMF (2 ml)に溶解した。結果として得られた溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (307 mg、1.92 mmole)を添加し、次いでBOP (510 mg、1.15 mmole)を添加した。5分間 0℃で撹拌した後、DIEA (437 mg、3.36 mmole)を添加した。混合物を室温で3 時間撹拌し、飽和KH2PO4 溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、定量的収率で所望の生成物を得た。
工程 4. テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(6S,7S)-7-(((ベンジルオキシ)アミノ)カルボニル)6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン - 5-カルボキシラート
(6S,7S)-N-(ベンジルオキシ)-6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン- 7-カルボキサミド (18.6 mg、0.041 mmole)を4-ニトロフェニル-テトラヒドロピラン-4-イル カーボネート (13.3 mg、0.050 mmole)、およびTHF 中のDIEA (11.0 mg、0.083 mmole)と混合し室温で24 時間撹拌した。濃縮後、粗物質をフラッシュカラムで精製し、所望の生成物 (6.0 mg)を定量的収率で得た。
工程 5. テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(6S,7S)-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン -5-カルボキシラート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(6S,7S)-7-(((ベンジルオキシ)アミノ)カルボニル)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート (6.0 mg、0.0104mmole)をメタノール (0.3 ml)に溶解し、 2 mgの5% Pd/BaSO4を結果として得られた反応混合物に添加した。混合物を水素下(1 atm)で1.5 時間撹拌した。ろ過後、生成物を分取RP-HPLCで精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥させ、3.8 mgの固体を得た。LC-MS: m/z 487.1 (M+H)+; 509.0 (M+Na)+
実施例 154
エチル (6S,7S)-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル) )-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート
工程 1. 7-tert-ブチル-5-エチル (6S,7S)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5,7-ジカルボキシラート
アセトニトリル (0.20 ml) 中の実施例 153で調製したtert-ブチル (6S,7S)-6-((4-フェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-7-カルボキシラート (40 mg、0.10 mmole)、エチルクロロホーメート (13 mg、0.12 mmole)、および DIEA (26 mg、0.2 mmole)の混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムで精製した。29 mgの量の7-tert-ブチル-5-エチル (6S,7S)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5,7-ジカルボキシラートを得た。収率: 61%. MS: m/z 472.3 (M+H)+
工程 2. (6S,7S)-5-(エトキシカルボニル) )-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-7-ジカルボン酸
上記物質である7-tert-ブチル-5-エチル (6S,7S)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5,7-ジカルボキシラートを2 mlの DCM中50% TFA 溶液(v/v) 中で1.5 時間撹拌した。溶媒を除いた後、残渣を非常に減圧下で一晩乾燥させ、定量的に所望の生成物を得た。LC-MS: m/z 416.2 (M+H)+; 853.4 (2M+Na)+
工程 3. エチル (6S,7S)-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル) )-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート
DMF (0.30 mL)中の (6S,7S)-5-(エトキシカルボニル))-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-7-ジカルボン酸 (30mg、0.072 mmole)、ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (15 mg、0.217 mmole)、およびBOP (34mg、0.076 mmole)の溶液に、DIEA (33 mg、0.253 mmole)を添加した。混合物を室温で2 時間撹拌した。最終生成物を分取HPLCで精製し、固体 (14.5 mg)を得た。 収率: 37%. MS: m/z 431.2 (M+H)+; 883.5 (2 M+Na)+
実施例 155
メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
工程 1
tert-ブチル (6S,7S)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラート
1-フェニルピペラジン (124 mg、0.76 mmol)をDMF (4 mL)中の (6S,7S)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 (180 mg、0.70 mmol) およびBOP (320 mg、0.75 mmol)の混合物に0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、N-メチルモルホリン (300 μL)を添加した。 結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌し、5% NaHCO3で希釈し、酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液をろ過し、濃縮して248.4 mgのtert-ブチル (6S,7S)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラートを得た。
工程 2
7-tert-ブチル 5-メチル (6S,7S)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジカルボキシラート
メチルクロロホーメート(55 μL、700 μL)を5 mL アセトニトリル中のtert-ブチル (6S,7S)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシラート (248.4 mg、0.62 mmol)およびジ-イソプロピルエチルアミン (0.70 mmol、0.125 mL)の溶液に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除き、残渣を得、それをエチルエーテル (15 mL)に溶解し、水 (3 x 2 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液をろ過し、濃縮して281 mgの7-tert-ブチル 5-メチル (6S,7S)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジカルボキシラートを得た。
工程 3
メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
7-tert-ブチル 5-メチル (6S,7S)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジカルボキシラート (281 mg)を5 mLのジクロロメタンと1.0 mLの水中の5 mL のTFA溶液で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をメタノール (2 x 3 mL)と共蒸発させ、非常に減圧下で乾燥させた。
上記残渣をDMF (4.0 mL)に溶解し、氷水浴で冷却した。結果として得られた溶液に、PyBOP (320 mg)およびヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (125 mg)および N-メチルモルホリン (320μL)を添加した。15分後、氷水浴を除き、室温で2時間撹拌した。混合物をTFAでpH 2に調整した。結果として得られた溶液をHPLCで精製し、126 mgの所望の生成物: メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラートを得た。 MS(ESI): (M+H)+ = 417.1
実施例 156
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 MS(ESI): (M+H)+ = 361.2
実施例 157
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 410.1
実施例 158
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 398.2
実施例 159
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 358.1
実施例 160
メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 402.1
実施例 161
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 345.1
実施例 162
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 345.1
実施例 163
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
実施例 164
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 330.3
実施例 165
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 372.4
実施例 166
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 344.4
実施例 168
(6S,7S)-6-(1,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[e]イソインドール-2-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 370.4
実施例 169
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-ナフチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 394.4
実施例 170
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 362.1
実施例 171
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(3-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 350.1
実施例 172
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 350.2
実施例 173
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 364.1
実施例 174
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
実施例 175
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(4-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
実施例 176
(6S,7S)-5-アセチル-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M-H)+ = 396.2
実施例 177
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 362.1
実施例 178
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
実施例 179
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 364.1
実施例 180
メチル (6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 442.2
実施例 181
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 462.1
実施例 182
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 392.2
実施例 183
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジクロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 424.1
実施例 184
(6S,7S)-6-{[4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。 Ms(ESI): (M+H)+ = 492.1
実施例 185
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =437.2
実施例 186
(6S,7S)-5-ホルミル-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 387.2
実施例 187
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 394.2
実施例 188
(6S,7S)-6-{[4-(2,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 384.1
実施例 189
(6S,7S)-6-{[4-(2,4,5-トリメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 398.2
実施例 190
(6S,7S)-6-[(4-ビフェニル-3-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 434.2
実施例 191
(6S,7S)-6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 448.2
実施例 192
(6S,7S)-6-{[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 386.2
実施例 193
(6S,7S)-6-{[4-(2,4,5-トリメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
実施例 194
メチル 3-[1-({(6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4-メチルベンゾアート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 428.2
実施例 195
(6S,7S)-6-[(5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 370.2
実施例 196
(6S,7S)-6-{[4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 399.2
実施例 197
メチル 3-[1-({(6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルベンゾアート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 430.2
実施例 198
(6S,7S)-6-[(5-フェニルアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 372.2
実施例 199
(6S,7S)-6-({4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 401.2
実施例 200
(6S,7S)-6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 370.2
実施例 201
(6S,7S)-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 342.1
実施例 202
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 397.2
実施例 203
(6S,7S)-6-[(3,3-ジメチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 384.1
実施例 204
(6S,7S)-6-[(3,3-ジメチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 386.2
実施例 205
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 420.2
実施例 206
メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
実施例 207
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 356.2
実施例 208
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 397.2
実施例 209
(6S,7S)-6-{[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
DMF中のtert-ブチル 5,6-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-1(2H)-カルボキシラート(粗、100 mg)および炭酸カリウム (300 mg)の混合物に、ベンジルブロミド (60 μL)を室温で添加した。結果として得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物 (60 mg)をヘキサン/酢酸エチル (最大 EtOAc 10%)を用いるコンビフラッシュで精製し、tert-ブチル 4-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートを得、これを実施例1の手順と類似の手順を用いて最終化合物に変換した。 MS(ESI): (M+H)+ = 462.2
実施例 210
(6S,7S)-6-{[4-[3-エチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 384.1
実施例 211
(6S,7S)-6-{[4-[3-(エチルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 400.1
実施例 212
(6S,7S)-6-{[4-(3-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 386.1
実施例 213
(6S,7S)-6-{[4-(3-エトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 402.1
実施例 214
(6S,7S)-6-{[4-(3-シクロプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 396.2
実施例 215
(6S,7S)-6-{[4-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 414.2
実施例 216
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 416.2
実施例 217
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
工程 1. 4-ブロモ-2-エチルベンゾニトリル
乾燥THF (10 mL)中の4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル (0.4 g、2.0 mmol)の溶液にLDA (1.3 mL、THF 中1.8 M)を-78℃でゆっくりと添加し、この温度でさらに30分間撹拌した。ヨウ化メチル (0.15 mL、2.4 mmol)を-78℃で上記暗紫色溶液に添加し、混合物を3時間かけて室温まで昇温させた。反応を水でクエンチし、エーテルで抽出し、それを塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。4-ブロモ-2-エチルベンゾニトリル (0.34 g)をコンビフラッシュで精製した。
工程 2. 2-エチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾニトリル
標準的 Suzuki カップリングを用いて4-ブロモ-2-エチルベンゾニトリルを2-エチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾニトリルに変換した。
工程 3. (6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
実施例1と類似の手順を用いて、2-エチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾニトリルを最終化合物である(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミドに変換した。MS(ESI): (M+H)+ = 409.2
実施例 218
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 411.2
実施例 219
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 409.2
実施例 220
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 411.4
実施例 221
(6S,7S)-6-{[4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
水 (1.0 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.147 g、2.1 mmol)の溶液をゆっくりとHBr (48% 水中、3 mL) 中の6-アミノベンゾチアゾール (0.30 g、2.0 mmol)の0℃の懸濁液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。形成された溶液をHCl (濃、5 mL)中の銅 (I) ブロミド (0.435 g、3.0 mmol)の溶液にゆっくりと0℃で添加した。添加後、混合物を60℃で1.5時間撹拌した。冷却し、反応混合物を過剰のアンモニアで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。6-ブロモベンゾチアゾール (0.26 g)をコンビフラッシュにより得、実施例1の手順と類似の手順を用いて最終化合物に変換した。MS(ESI): (M+H)+ = 413.1
実施例 222
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
工程 1. 5-ブロモ-2-メチルフェニルジアゾニウム テトラフルオロボーラート
水(2.0 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.56 g)をテトラフルオロホウ酸 (6.0 mL)および水 (4.0 mL)中の2-メチル-5-ブロモアニリン (1.50g)の混合物に0-5℃でゆっくりと添加した。添加後、反応を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ろ過し、冷水、冷メタノールおよびエーテルで洗浄した。混合物を乾燥させ、生成物 5-ブロモ-2-メチルフェニルジアゾニウム テトラフルオロボーラート (1.90 g)を得た。
工程 2. 6-ブロモインダゾール
5-ブロモ-2-メチルフェニルジアゾニウム テトラフルオロボラート (1.50 g)をクロロホルム (50 mL) 中の酢酸カリウム (1.0 g)および18-クラウン-6 (70 mg)の混合物に室温で一部ずつ添加し、反応を2時間撹拌した。結果として得られた混合物をろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、これを水、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除き、生成物である 6-ブロモインダゾール (0.9 g)を得た。生成物を次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 3. 6-ブロモ-1-メチルインダゾール
6-ブロモインダゾール (400 mg)をメタノール (10 mL)に溶解した。この溶液に、水酸化カリウム (450 mg)を添加し、次いでヨウ化メチル (0.50 mL)を添加し、混合物を2.5時間還流させた。反応を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物である6-ブロモ-1-メチルインダゾール (160 mg)をその異性体からコンビフラッシュにより分離した。
工程 4. (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
6-ブロモ-1-メチルインダゾールを実施例 1の記載と類似の手順を用いて最終化合物に変換した。MS(ESI): (M+H)+ = 410.2
実施例 223
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 412.3
実施例 224
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
工程 1. 4-ブロモ-2-イソプロピルフェノール
酢酸 (20 mL)中の2-イソプロピルフェノール (2.0 g)の撹拌溶液に臭化水素酸 (48%、10 mL)を添加し、次いでDMSO (10 mL)を滴下した。混合物をさらに20分間撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 NaHCO3、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して生成物である4-ブロモ-2-イソプロピルフェノールを得た(2.2 g、HPLC 純度 95%)。
工程 2. tert-ブチル 4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
DMF (8.0 mL)中のtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.36 g)、4-ブロモ-2-イソプロピルフェノール (0.3 g)の溶液に、炭酸カリウム (0.5 g)およびPdCl2dppf (60 mg)を窒素下で添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物である tert-ブチル 4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.12 g) をコンビフラッシュにより得た。
工程 3. tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
トルエン (3.0 mL)中のtert-ブチル 4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.10g)の溶液に0℃でトリエチルアミン (85μL)、次いでトリフルオロ無水酢酸 (60μL)を添加した。反応を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和溶液に入れ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して生成物であるtert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.14 g、95 % 純度、HPLC)を得た。
工程 4. 2-イソプロピル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾニトリル ヒドロクロリド
DMF (3.0 mL)中のtert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.14 g)、シアン化亜鉛 (65 mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25.0 mg) の混合物を100℃で窒素下で4時間撹拌した。反応を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。 tert-ブチル 4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (85 mg)をコンビフラッシュにより単離した。単離した生成物を最小量の酢酸エチルに溶解し、ジオキサン (3.0 mL)中の4 N HClを添加し、1時間撹拌した。ジエチルエーテル (10 mL)を添加し、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、生成物である 2-イソプロピル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾニトリル ヒドロクロリド (65 mg)を得た。
工程 5. (6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
2-イソプロピル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾニトリル ヒドロクロリドを実施例1に記載と類似の手順を用いて最終化合物に変換した。MS(ESI): (M+H)+ = 423.2
実施例 225
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 425.2
実施例 236
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 423.2
実施例 237
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 423.2
実施例 238
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 424.3
実施例 239
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 410.2
実施例 240
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 426.2
実施例 241
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
Figure 2007525459
 この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 412.2
実施例 242
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 424.2
実施例 243
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 554.3
実施例 244
メチル (6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 482.2
実施例 245
(6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 502.2
実施例 246
メチル (6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 484.2
実施例 247
(6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 504.2
実施例 248
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 476.2
実施例 249
メチル (6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 456.2
実施例 250
(6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 427.5
実施例 251
メチル (6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 485.3
実施例 252
(6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 505.2
実施例 253
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (6S,7S)-6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 526.3
実施例 254
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (6S,7S)-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。MS(ESI): (M+H)+ = 455.3
実施例 255
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =372.1
実施例 256
(6S,7S)-6-{[5-(アミノカルボニル)-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =386.1
実施例 257
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノフェニル)-5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =395.2
実施例 258
(6S,7S)-6-{[4-(4-シアノフェニル)-3-メチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =397.1
実施例 259
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =415.2
実施例 260
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[5-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =415.1
実施例 262
(6S,7S)-6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =446.1
実施例 263
(6S,7S)-6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-2-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =448.1
実施例 264
(6S,7S)-6-{[4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例31と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =426.1
実施例 265
(6S,7S)-6-{[4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例86と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =428.1
実施例 266
イソプロピル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例56と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =428.1
実施例 267
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例56と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =456.1
実施例 268
シクロヘキシル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例56と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =468.2
実施例 269
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例56と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =470.2
実施例 270
(5S,6S)-N-ヒドロキシ-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボキサミド
工程 1. (1S,2S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の調製
tert-ブチル (1S,2S,5S)-7-オキソ-6-オキサビシクロ(3,2,1)オクタン-2-カルボキシラートをTHF-H2Oに溶解した。0℃で、LiOH (3 eq.)を添加し、結果として得られた混合物を0℃で2 時間撹拌した。TLCにより出発物質が消費されたことが示された。混合物を酸性にし、pH約 2とした。生成物をEtOAc (x3)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で(x1)洗浄し; MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、(1S,2S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を得た(定量的)。
工程 2. 2-ベンジル-1-tert-ブチル(1S,2S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートの調製
(1S,2S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 (1.07 g、4.38 mmole)をベンゼン (20 ml)に溶解した。溶液に、ベンジルブロミドを室温で添加し、次いでDBUを添加した。混合物を室温で3 時間撹拌した。結果として得られた混合物を1N HCl 溶液でクエンチし、EtOAc (x2)で抽出した。合わせた抽出物を10 % クエン酸 (x1); 塩水 (x1);で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、2-ベンジル-1-tert-ブチル(1S,2S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートを得た。
工程 3. 2-ベンジル-1-tert-ブチル(1S,2S)-4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートの調製
(1S,2S,4S)-1-tert-ブチル 2-ベンジル 4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラート (1.47 g、4.40 mmole)をDCM (30 ml)に溶解した。Dess-Martin 試薬を室温で溶液に撹拌しながら添加した。2 時間後、TLCにより出発物質が消費されたことが示された。混合物を飽和Na2S2O3 溶液でクエンチし、EtOAc (x2)で抽出した。合わせた抽出物を水 (x1)、塩水 (x1)で洗浄し; MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をコンビフラッシュで精製し、EtOAc/ヘキサンで溶出して、2-ベンジル-1-tert-ブチル(1S,2S)-4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートを得た。
工程 5. 2-ベンジル-1-tert-ブチル(1S,2S)-4-メチレンシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラートの調製
トルエン (15 ml)/THF (5 mL) 溶液中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド (1.9 g、5.32 mmole)およびナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1.0 M 、5.32 ml、5.32 mmole)をトルエン (15 mL)中の (1S,2S)-1-tert-ブチル 2-ベンジル 4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラート (1.0 g、4.09 mmole)の溶液と-10℃で合わせた。その結果得られた混合物を室温で2時間、10℃および室温で2 時間撹拌した。TLCにより出発物質が消費されたことが示された。混合物をEtOAcで希釈し、結果として得られた溶液を水 (x1); 塩水 (x2)で洗浄し; MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、(1S,2S)-1-tert-ブチル 2-ベンジル 4-メチレンシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラート (0.65 g; 1.97 mmole)を得た。
工程 6. 5-ベンジル-6-tert-ブチル (5S,6S)-スピロ(2,5)オクタン-5,6-ジカルボキシラートの調製
水 (3 ml)中のKOH (1.9 g)の溶液に、フラスコ A中のジ(エチレングリコール) エチルエーテル (9 ml)、およびエチルエーテル (10 ml)、1.0 g のジアザルドを３部に分けて添加した。第一部の添加後、フラスコをあらかじめ加熱しておいた (60℃) 油浴に入れてCH2N2 を留去し、約-15℃にあらかじめ冷却しておいた、エーテル (10 ml)中の化合物 (1S,2S)-1-tert-ブチル 2-ベンジル 4-メチレンシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシラート (200 mg)、およびPd(OAc)2 (80 mg)を含むフラスコ Bに移した。5分間後、油浴をフラスコ Aから除いた。次いで、第二部のジアザルドを添加し、上記手順を２回繰り返した。CH2N2 のエーテルによるフラスコ Bへの蒸留の完了後、冷浴をフラスコ Bから除いた。反応混合物を室温で2 時間撹拌し、シリカゲルでろ過、酢酸エチルとメチレンクロリドですすいだ。ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣が1H NMRにより確認して所望の生成物、 5-ベンジル-6-tert-ブチル (5S,6S)-スピロ(2,5)オクタン-5,6-ジカルボキシラートであった。生成物を次の工程反応にさらに精製せずに用いた。
工程 7. (5S,6S)-5-((ベンジルオキシ)カルボニル)スピロ(2,5)オクタン-6-カルボン酸の調製
先の工程 6の生成物をDCM/TFA (1:1)中で一晩撹拌し、次いで濃縮して (5S,6S)-5-((ベンジルオキシ)カルボニル)スピロ(2,5)オクタン-6-カルボン酸を得た。
工程 8.ベンジル (5S,6S)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボキシラートの調製
工程 7 からの(5S,6S)-5-((ベンジルオキシ)カルボニル)スピロ(2,5)オクタン-6-カルボン酸(47 mg、0.16 mmole)をDMF (0.7 mL)に溶解した。溶液に、1-フェニルピペラジン (29 mg、0.18 mmole) を添加し、次いでBOP (76 mg、0.17 mmole)を添加した。混合物を10分間室温で撹拌した後DIEA (53 mg、0.41 mmole)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和 NaHCO3 溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物をNaHCO3 飽和溶液、塩水で洗浄し; MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル (5S,6S)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボキシラートを得た。
工程 9. (5S,6S)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボン酸の調製
先の工程 8の生成物をメタノールに溶解した。溶液に、5% Pd-BaSO4を添加した。混合物を水素雰囲気下で室温で2 時間撹拌した。固体を除いた後、溶液を濃縮して乾燥させ (収率: 30 %) 、(5S,6S)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボン酸を得た。
工程 10. (5S,6S)-N-ヒドロキシ-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボキサミドの調製
工程 9からの生成物(36 mg、0.105 mmole)、およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド (22 mg、0.315 mmole)をDMF (0.70ml)に溶解した。溶液に、BOP (49 mg、0.11 mmole)を室温で10分間撹拌しながら添加した。DIEA (61 mg、0.47 mmole)を添加した。混合物を室温で2 時間撹拌した。生成物を分取HPLCで精製し、22 mgの(5S,6S)-N-ヒドロキシ-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボキサミドを得た。収率: 44 % MS: M/Z 358.2 (M+H)+; 380.2 (M+Na)+; 737.2 (2M+Na)+
実施例 271
(6S)-N-ヒドロキシ-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド
この化合物を実施例 270の調製手順と同様の手順を用いて調製した。MS:M/Z 343.3 (M+H)+; 365.2 (M+Na)+; 707.3 (2M+Na)+
実施例 272
(5S,6S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド
この化合物を実施例 270の調製手順と同様の手順を用いて調製した。MS:M/Z 417.2 (M+H)+
実施例 273
(5S,6S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド
この化合物を実施例 270の調製手順と同様の手順を用いて調製した。MS: M/Z 355.2 (M+H)+; 377.2 (M+Na)+; 731.4 (2M+Na)+
実施例 274
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例 154と同様の手順を用いて調製した。MS: m/z 473.2 (M+H)+; 495.0 (M+Na)+.
実施例 275
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例 154と同様の手順を用いて調製した。MS: m/z 473.2 (M+H)+; 495.2 (M+Na)+.
実施例 276
2-メトキシエチル (6S,7S)-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン - 5-カルボキシラート
この化合物を実施例 154と同様の手順を用いて調製した。MS: m/z 461.1 (M+H)+; 483.1 (M+Na)+
実施例 277
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例 154と同様の手順を用いて調製した。MS: m/z 499.1 (M+H)+
実施例 278
プロピル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル)]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2,5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例 154と同様の手順を用いて調製した。MS: m/z 445.2 (M+H)+
実施例 279
イソプロピル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例 154と同様の手順を用いて調製した。MS: m/z 445.2 (M+H)+; 467.2 (M+Na)+
実施例 280
メチル (6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 450.2
実施例 281
メチル (6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 470.2
実施例 282
(6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
実施例 283
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例154と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ = 472.1
実施例 284
(6S,7S)-6-{[4-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド
この化合物を実施例1と類似の手順を用いて調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =393.1
実施例の化合物を以下の表1に挙げる。
表 1
Figure 2007525459
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本発明の新規化合物がメタロプロテアーゼを阻害する能力は、ハイスループットアッセイなどの好適なスクリーニングを用いて判定できる。例えば、薬剤は、細胞外酸性化アッセイ、カルシウム流入アッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイにおいて試験できる。以下は例示的アッセイである。
TNFαアッセイ
ある態様において、TNFαの産生の阻害剤として本発明の化合物が作用する能力は以下の手順を用いて決定することが出来る。被験阻害剤の100 μM 溶液またはその希釈液を、RPM1 1640 培地および20μM β-メルカプトエタノールに細胞密度1x106 /mlで懸濁し、LPSで刺激したTHP-1 細胞 (ヒト単球)と5% CO2雰囲気中37℃でインキュベートする。18 時間後、上清を市販の ELISAキットを用いてTNFαのレベルについてアッセイする。0.1 mM 阻害剤またはその希釈液の存在下での活性を、阻害剤を含まないコントロールにおける活性と比較し、結果はTNFαの産生の50% 阻害をもたらす阻害剤濃度として報告する。
TNFα活性を測定するPBMC アッセイ
ロイコフォレシス（leukophoresis）を正常薬物フリー(アスピリン無し、イブプロフェンなし、NSAIDなし)等) ドナーからの(Biological Specialties、Colmar PA)から入手する。50 mL コニカルチューブ (VWR、NJ)に、20 mLの血液と20 mLの無菌 0.9% 生理食塩水 (Baxter Healthcare、Dearfield、IL)を添加し、よく混合する。10 mL の内毒素無含有フィコールパーク（paque）(Pharmacia、Uppsala、Sweden)の下に置き、3000 RPMで30分間遠心する。白血球層を除き、50 mlの0.9% 生理食塩水で洗浄する。細胞を計数し、0.250 mLをRPMI 1640 培地 (Gibco BRL)中2 X 10 6c/mlにて 96 ウェルプレート (Costar/ Corning VWR、NJ)に入れる。化合物を添加し、細胞と10分間LPS (Calbiochem、CA)の添加前、1 ug/mlで5 時間プレインキュベートする。上清を回収し、TNFα産生について標準的サンドウィッチELISA (R&D Systems、Minneapolis、MN)によってアッセイする。化合物の阻害をLPSのみとともに培養した細胞と比較して測定した。
Her-2 シェダーゼ 活性についてのアッセイ
ヒト***細胞癌株 BT474 (ATCC、Manassas、Va)を、10% ウシ血清アルブミン (Hyclone、Lenexa、KS)を含むRPMI 1640 培地 (In Vitrogen、Carlsbad、CA)中、96 ウェルプレート (Costar/ Corning VWR、NJ) 中の100 μL中に 2 x 104 細胞/ウェルとなるよう播き、37℃で一晩、5% CO2でインキュベートする。翌朝培地を除き、新しい培地を100 μL/ウェルで添加する。化合物を適当な濃度で添加し、細胞を72 時間37℃、5% CO2でインキュベートする。上清を除き、すぐに試験するか、あるいは試験が行えるまで-20℃で保存する。上清を市販のELISA (Oncogene Research、San Diego、CA))によってHer-2 シェダーゼの阻害について1/20 希釈で試験する。化合物の阻害を単独で培養した細胞と比較して決定した。
ADAMおよびMMPインビトロアッセイ
DAM17とMT1-MMPを除いて、すべての組換えヒト MMPとADAMをR&D Systems (Minneapolis、MN)から得た。これらのカタログ番号は以下の通り: MMP1 (901-MP)、MMP2 (902-MP)、MMP3 (513-MP)、MMP7 (907-MP)、MMP8 (908-MP)、MMP9 (911-MP)、MMP10 (910-MP)、MMP12 (919-MP)、MMP13 (511-MM)、ADAM9 (939-AD)、およびADAM10 (936-AD)。MT1-MMPはUS Biological (Swampscott、MA)からカタログ番号M2429のものを得た。ブタ ADAM17はブタ脾臓から組織内で精製した。
蛍光性ペプチド基質、(7-メトキシクマリン-4-イル) アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2、4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2をR&D Systemsからカタログ番号ES001で得た。それをMMP1、MMP2、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13、および MT1-MMP アッセイの基質として用いた。蛍光性ペプチド基質、(7-メトキシクマリン-4-イル) アセチル-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(2,4-ジニトロフェニル)-NH2、はR&D Systems からカタログ番号ES002で得た。それはMMP3およびMMP10 アッセイの基質として用いた。蛍光性ペプチド基質、(7-メトキシクマリン-4-イル)-アセチル-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2を R&D Systemsからカタログ番号ES003で得た。それはADAM9、ADAM10、およびADAM17 アッセイの基質として用いた。
アッセイバッファー条件: 一般に、アッセイバッファー条件は、最適酵素活性の取得に基づいて選択した。特定のアッセイバッファー条件を以下に要約する。MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、およびMMP12については、アッセイバッファーは、50 mM トリシン、10 mM NaCl、10 mM CaCl2、1.0 mM ZnCl2、pH 7.4を含む。MMP8および MMP13については、アッセイバッファーは、50 mM トリシン、10 mM NaCl、10 mM CaCl2、1.0 mM ZnCl2、0.001% Brij35、pH 7.4を含む。MMP9およびMMP10については、アッセイバッファーは、50 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、10 mM CaCl2、0.001% Brij35、pH 7.5を含む。MT1-MMPについては、アッセイバッファーは、100 mM Tris-HCl、100 mM NaCl、10 mM CaCl2、0.001 Brij35、pH 7.5を含む。ADAM9については、アッセイバッファーは、25 mM Tris、2.5 μM ZnCl2、および 0.001 % Brij35、0.1mg/mL BSA、pH 9.0を含む。ADAM10については、アッセイバッファーは、25 mM Tris、2.5 μM ZnCl2、および0.005 % Brij35、pH 9.0を含む。ADAM17については、アッセイバッファーは、25 mM Tris、2.5 μM ZnCl2、および0.001 % Brij35、pH 9.0を含む。
MMP 酵素を活性化するために10 または20μgの凍結乾燥したPro-MMPを100μL の水に溶解した。DMSO 中にストックした100 mM p-アミノフェニル酢酸第二水銀 (APMA)をPro-MMPに添加し、終濃度1.0 mMとした。Pro-MMPをAPMAと37℃で以下に示した時間インキュベートした。MMP1、MMP7、およびMMP8については、インキュベーション時間は1 時間とした。MMP10およびMMP13については、インキュベーション時間は2 時間とした。MMP3およびMMP9については、インキュベーション時間は24 時間とした。
一般に、5 mM 化合物ストックをDMSO中に調製した。特定濃度から始まる2-倍連続希釈を行って化合物プレートを得た。DMSO中の1.0μL の化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液をアッセイバッファー中に以下に示す濃度で調製した。基質溶液をアッセイバッファー中に20 μMの濃度で調製した。50 μL の酵素溶液をアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを5 分間インキュベートした。50 μLの基質溶液をアッセイプレートに添加した。プレートを光から保護し、反応を室温または37℃で以下に示した期間インキュベートした。反応を10 μLの500 mM EDTA 溶液の添加により停止させた。プレートを320 nmの励起および405 nmの発光によりプレートリーダーで読んだ。阻害のパーセンテージを各濃度について計算し、IC50値を曲線の当てはめにより得た。各アッセイの具体的濃度は以下の通り: MMP1 酵素濃度 1000 ng/mL、室温、1 時間 インキュベーション; MMP2 酵素濃度 200 ng/mL、室温、1 時間 インキュベーション; MMP3 酵素濃度 1000 ng/mL、室温 1 時間 インキュベーション; MMP7 酵素濃度 100 ng/mL、室温 1 時間 インキュベーション; MMP8 酵素濃度 500 ng/mL、室温、2 時間インキュベーション; MMP9 酵素濃度 100 ng/mL、室温、1 時間 インキュベーション; MMP10 酵素濃度 1000 ng/mL、室温、2 時間インキュベーション; MMP12 酵素濃度 200 ng/mL、室温、1 時間 インキュベーション; MMP13 酵素濃度 200 ng/mL、室温、1.5 時間インキュベーション; MT1-MMP 酵素濃度 200 ng/mL、室温、1 時間 インキュベーション; ADAM9 酵素濃度 4000 ng/mL、37℃で6 時間インキュベーション; ADAM10 酵素濃度 700 ng/mL、37℃で6 時間インキュベーション; ADAM17 酵素濃度 600 ng/mL、37℃で1 時間インキュベーション。
MMP2 アッセイ
5 mM 化合物ストックをDMSO中に調製した。化合物プレートを11-点曲線について２倍希釈により調製し、最高濃度500 μMとした。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液をアッセイバッファー中に 10 ng/50μL濃度で調製した。基質溶液をアッセイバッファー中に濃度20 μMで調製した。50 μL の酵素溶液をアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを5 分間インキュベートした。50 μLの基質溶液をアッセイプレートに添加した。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を10 μL の500 mM EDTA 溶液の添加により停止した。プレートをプレートリーダーで320 nmの励起および405 nmの発光によって読んだ。
MMP3 アッセイ
5 mM 化合物ストックをDMSO中に調製した。化合物プレートを11-点曲線について２倍希釈により調製し、最高濃度500 μMとした。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液をアッセイバッファー中に 50 ng/50μL濃度で調製した。基質溶液をアッセイバッファー中に濃度20 μMで調製した。50 μL の酵素溶液をアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを5 分間インキュベートした。10μLの 500 mM EDTAをバックグラウンドウェルに添加した。50 μLの基質溶液をアッセイプレートに添加した。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を10 μL の500 mM EDTA 溶液の添加により停止した。プレートをプレートリーダーで320 nmの励起および405 nmの発光によって読んだ。
MMP12 アッセイ
5 mM 化合物ストックをDMSO中に調製した。化合物プレートを11-点曲線について２倍希釈により調製し、最高濃度500 μMとした。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液をアッセイバッファー中に濃度10 ng/50 μLにて調製した。基質 ((7-メトキシクマリン-4-イル) アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2)溶液をアッセイバッファー中に濃度20 μMで調製した。50 μL の酵素溶液をアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを5 分間インキュベートした。10μLの 500 mM EDTAをバックグラウンドウェルに添加した。50 μLの基質溶液をアッセイプレートに添加した。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を10 μL の500 mM EDTA 溶液の添加により停止した。プレートをプレートリーダーで320 nmの励起および405 nmの発光によって読んだ。
ADAM10 アッセイ
5 mM 化合物ストックをDMSO中に調製した。化合物プレートを11-点曲線について２倍希釈により調製し、最高濃度500 μMとした。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液をアッセイバッファー中に濃度100 ng/50 μLに調製した。基質 ((7-メトキシクマリン-4-イル)-アセチル-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2) 溶液をアッセイバッファー中に濃度20 μMで調製した。50 μL の酵素溶液をアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを5 分間インキュベートした。50 μLの基質溶液をアッセイプレートに添加した。プレートを光から保護し、37℃で4 時間インキュベートした。反応を10 μLの500 mM EDTA 溶液の添加により停止した。プレートをプレートリーダーで320 nmの励起および405 nmの発光によって読んだ。
ADAM15 アッセイ
ADAM15はADAM10と同様にしてアッセイできる (例えば、Fourie et al.、J Biol Chem. 2003、278(33)、30469-77参照)。簡単に説明すると、蛍光がクエンチされるペプチド基質を、一端を蛍光色素で他端をクエンチャー色素で標識することにより作る。ペプチドのADAM15による切断は、クエンチャー色素と蛍光色素とが遠く離れる結果として蛍光強度の上昇によって測定できる。
化合物活性
本発明の化合物は少なくとも１つの上記インビトロアッセイにより試験したところ、標的阻害について約 5 nM 〜約 10μMの範囲の IC50 値を有する。
インビボアッセイ
メタロプロテアーゼ阻害剤の抗悪性腫瘍活性を測定するために、エストロゲン依存性 (MCF-7およびBT-474)および非依存性 (MDA-MB-435)の両方のヒト乳癌細胞株を、免疫低下マウス (BALB/cヌードおよびSCID/bg) 異種移植実験に用いた。BT-474 腫瘍は腫瘍取り込みと増殖速度の上昇に基づいて選択したATCC (BT-474-SC1)からの親 BT-474 細胞のサブクローン由来であるが、ここでは簡略化のためにBT-474と称する。 BT-474およびMCF-7 腫瘍モデルにおいて、徐放エストロゲンペレット(Innovative Research of America)を皮下に (s.c.)腫瘍細胞接種の24 時間前に各マウスの横腹に挿入した。すべてのモデルについて、示された数の細胞をBD マトリゲル（商標）と1:1の比で移植の直前に混合した。エストロゲンペレット移植の次の日、2x107 BT-474 細胞を各マウスの上部横腹に皮下注射した。MCF-7 腫瘍は同様に注射した5x106 細胞の皮下移植により作った。MDA-MB-435 腫瘍細胞について、2x106 細胞をBALB/c ヌードマウスの横腹に皮下注射した。全てのモデルについて、腫瘍を１週毎にその体積を式 [体積 = (長さx 幅2) / 2]を用いて計算することによって測定した。要求されるマウスの数の平均腫瘍体積が所望の大きさ(通常> 150mm3)に達すると、それらを無作為に処置群に分け、１群は通常6 から10匹のマウスとした。動物を被験化合物または媒体で、腹腔内または皮下に移植したミニ浸透圧ポンプによって7〜28日間所望の化合物への曝露が達成するよう処置した これはポンプ流速および/またはポンプ内の化合物濃度を変化させて制御した。腫瘍サイズと体重(動物の健康の尺度)を毎週モニターした。血液サンプルを浸透圧ポンプが機能している間に採取し血漿を分離し(遠心分離により）-80℃で後の薬物動態解析まで保存した。
治療方法、用量および製剤
本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することが出来るが、例えば、家畜 (例えば、イヌ、ネコなど)、農業用家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)といった獣医の治療を必要とする動物などのその他哺乳類にも投与することが出来る。本発明の方法で治療される哺乳類は、マトリックスメタロプロテアーゼ活性の調節が望まれる雄または雌の哺乳類である。「調節」の語は、アンタゴニズム、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび/または部分的アゴニズムを含む意図である。
本明細書において、「治療上有効量」の語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって必要とされる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
本発明の化合物は疾患、例えば、関節リウマチを治療するために治療上有効量にて投与される。治療上有効量の化合物とはその結果、異常なメタロプロテアーゼ活性が関与する疾患を有する対象におけるメタロプロテアーゼによって媒介される１以上の工程の阻害が起こる量である。あるいは、治療上有効量の化合物は所望の治療および/または予防効果の達成に必要とされる量であって、その結果、異常なメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を伴う症状の予防または緩和がもたらされる量である。
本発明は、哺乳類対象における望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。ある態様において、望ましくないメタロプロテアーゼ活性は、関節炎、癌 (例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、神経膠腫、など)、心臓血管疾患、皮膚疾患、炎症またはアレルギー状態と関係する。さらなる態様において、本発明は哺乳類におけるメタロプロテアーゼレベルの上昇に媒介される病的変化を阻害する方法を提供する。
本明細書における化合物は、メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患、病的状態および障害の例えばメタロプロテアーゼの調節による(例えば、阻害またはアンタゴニズム)治療に有用であり、メタロプロテアーゼとしては、マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP)、ADAM、ADAM-TS、およびシェダーゼが挙げられ、それらは異常な細胞外マトリックス分解、細胞表面タンパク質外部ドメインの分断、および/または TNF 合成に病的に関与しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ(例えば、MMP12、MMP14、MMP3、MMP2、またはMMP9)、ADAMファミリーの酵素のメンバー、例えば、TNFα-コンバターゼ、ADAM10、ADAM15、ADAM17およびシェダーゼ、例えば、Her-2 シェダーゼ、ヘパリン結合 EGF シェダーゼを調節する。本発明の化合物は、可溶性受容体(例えば、CD30およびTNFの受容体)、接着分子(例えば、L-セレクチン、ICAM-1、フィブロネクチン)、成長因子およびサイトカイン(例えば Fas リガンド、TGF-α、EGF、HB-EGF、SCF IL-6、IL-1、TSH および M-CSF)、および成長因子受容体(例えば EGFR ファミリーメンバー、例えばHer-2およびHer-4)の放出または分断の原因であり、様々な型の癌、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌および神経膠腫の病原性に関与すると考えられているADAM活性を調節することが出来る。したがって、本発明の化合物は上記の標的の活性に関連する疾患および障害の治療に有用であり得る。
本発明のメタロプロテアーゼモジュレーターによって治療しうるヒトまたはその他の種の疾患または症状には、これらに限定されないが以下が含まれる: 炎症性またはアレルギー性疾患および症状、例えば、呼吸性アレルギー性 疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂窩織炎 (例えば、ウェル症候群)、好酸球性肺炎 (例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎 (例えば、シャルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺炎 (ILD) (例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチを伴うILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎); 全身性アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー (例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、混入トリプトファン（contaminated tryptophan）の摂取による好酸球増加・筋痛症候群、虫さされアレルギー; 自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病;糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病 ; 移植片拒絶 (例えば、移植における)、例えば、同種移植拒絶または移植片対宿主病; 炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症 ; 強皮症; 乾癬(例えば、T-細胞媒介乾癬)および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹; 血管炎 (例えば、壊死性、皮膚性、および過敏症血管炎); 好酸球性筋肉炎、好酸球性筋膜炎; 腫瘍性疾患、例えば乳癌および皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌。望ましくない炎症性応答を阻害すべきその他の疾患または症状も治療でき、これらに限定されないが以下が含まれる：再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン-誘導性毒性(例えば、敗血症ショック、内毒素性ショック)、多発性筋炎および皮膚筋炎。
本発明の化合物は経口投薬形態、例えば、錠剤、カプセル (いずれも徐放性または持続放出製剤を含む)、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、および乳濁液の形態にて投与できる。それらは静脈内 (ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与することも出来、すべての使用する剤形は薬学界の当業者に周知である。それらは単独で投与することも出来るが、一般に投与に選択した経路および標準的薬学慣行に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物の用法・用量はもちろん、既知の因子、例えば特定の薬剤の薬力学的特徴およびその投与様式および経路;代謝安定性、排出速度、組み合わせ薬剤、化合物の作用持続時間、レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重;症状の性質および程度;併用療法の種類;治療頻度;特定の投与経路、患者の腎臓および肝臓機能および所望の効果に応じて変わりうる。医師または獣医は治療が必要な特定の障害の予防、 対抗、進行の停止に要求される薬剤の有効量を決定し処方することが出来る。
一般に、示された効果のために用いる場合、各活性成分の一日経口用量は、一日あたり、約 0.0001 〜1000 mg/kg体重、好ましくは約 0.001〜00 mg/kg体重であり、もっとも好ましくは１日当たり約 0.1 〜20 mg/kg体重である。静脈内使用では、もっとも好ましい用量範囲は、一定速度の注入において約 0.1 〜約 10 mg/kg/分である。経口投与では、組成物は好ましくは活性成分を1.0 〜1000 mg含む錠剤の形態で提供され、特に治療すべき患者の用量を症状的に調整するための活性成分は、1.0、5.0、10.0、15.0. 20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0 mg含む錠剤の形態で提供される。化合物は１日 1〜4回の治療計画、好ましくは１日１、２回の治療計画で投与するのがよい。
本発明の化合物は好適な鼻腔内媒体の局所的使用を介して鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを用いて経皮経路で投与することも出来る。経皮送達システムの形態で投与する場合、用量の投与はもちろん用法・用量を通じて断続的ではなく連続的であろう。
本発明の化合物は典型的には、好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体(本明細書において医薬用の担体と総称する)と混合して投与される。それらは所望の投与形態に応じて好適に選択され、即ち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤などであり、薬学の慣行にしたがう。
例えば、経口投与のためには錠剤またはカプセルの形態において、活性薬剤成分は経口の非毒性の、医薬上許容される、不活性な担体と混合すればよい。例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど。液体形態の経口投与のためには、経口薬剤成分は、経口の非毒性の、医薬上許容される不活性な担体と混合すればよい。例えば、エタノール、グリセロール、水などである。さらに、所望または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み込むことが出来る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシアガム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。かかる剤形に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、などが挙げられる。
本発明の化合物はリポソーム送達系の形態で患者に提供してもよく、例えば、小単層リポソーム、大単層リポソームおよび多層リポソームが挙げられる。リポソームは様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成できる。
本発明の化合物は標的化可能な（targetable）薬物担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリ-エチレンオキシド-ポリリジンが挙げられる。さらに本発明の化合物は薬剤の徐放の達成に有用な一群の生分解性ポリマーと結合させてもよく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーが挙げられる。
投与に好適な本発明の化合物の剤形は用量単位あたり活性成分を約 0.1 mg〜約 100 mg含む。かかる医薬組成物において、活性成分は組成物の総重量に対して通常約 0.5-95重量%の量存在する。
ゼラチンカプセルも剤形として用いることが出来、活性成分と粉状の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含みうる。同様の希釈剤を用いて圧縮錠を作ることも出来る。錠剤とカプセルは両方、徐放性製品として製造して一定時間投薬の持続放出を提供することができる。圧縮錠は糖衣またはフィルムで被覆して望ましくない味を消したり、錠剤を大気から保護してもよいし、腸管内で選択的に崩壊するように腸溶性にしてもよい。
経口投与用の液体剤形を用いる場合、それらは患者に許容されやすくするために着色料および香味料を含んでいてもよい。
一般に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース (グルコース)、および関連する糖溶液およびグリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液のために好適な担体である。非経口投与用の溶液は好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、そして所望により、緩衝物質を含む。抗酸化剤、例えば、硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は単独でまたは組み合わせて、好適な安定剤である。クエン酸およびその塩ならびにナトリウム EDTAも用いられる。さらに、非経口溶液は保存料、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールを含んでいてもよい 好適な医薬用の担体はRemington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、という薬学分野の標準的参考テキストに記載されている。
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えば オリーブ油またはラッカセイ油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィンまたはそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は天然ゴム、例えばアカシアガムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどである。乳濁液は甘味料および香味料を含んでいてもよい。
本発明の化合物は薬剤の直腸投与のために坐薬の形態で投与してもよい。かかる組成物は常温では固体で腸内温度では液体となる好適な非刺激性賦形剤であって、直腸で融解して薬剤を放出する賦形剤と薬剤を混合して調製することが出来る。かかる物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。本明細書において用いる、局所使用はマウスウォッシュおよびうがい薬の使用を含む。
本発明の医薬組成物および方法はさらに上記病的状態の治療に通常適用されるその他の治療的に活性な化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物の投与のための代表的な有用な医薬製剤を以下に例示する:
カプセル
多数の単位カプセルを標準的２ピース硬ゼラチンカプセルのそれぞれに50 mgの粉状の活性成分、100 mgのラクトース、25 mgのセルロース、および3 mgのステアリン酸マグネシウムを充てんすることにより調製できる。
軟ゼラチンカプセル
消化可能油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによってゼラチンに注入し、75 mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを作ることが出来る。カプセルは洗浄し、乾燥させるべきである。
錠剤
錠剤は常套手順により調製でき、用量単位は、75 mgの活性成分、0.15 mgのコロイド状二酸化ケイ素、4 mgのステアリン酸マグネシウム、250 mgの微晶質セルロース、9 mgのデンプンおよび 75 mgのラクトースである。当業者に周知の適当な被覆を施しておいしさを向上させたり吸収を遅延させたりしてもよい。
注射剤
注射による投与に好適な非経口組成物は、1.0重量%の活性成分を8体積%のプロピレングリコールと水中で撹拌することによって調製することが出来る。溶液は塩化ナトリウムで等張にし、滅菌すべきである。
懸濁液
水性懸濁液は経口投与用に調製でき、各5 mLが75 mgの微粉化した活性成分、150 mgの ナトリウムカルボキシメチルセルロース、3.75 mgの安息香酸ナトリウム、0.75 gのソルビトール溶液、U.S.P.、および0.015 mLのバニリンを含むようにする。
本出願にて引用したすべての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出願または刊行物がそれぞれ開示されているのと同程度に開示されているかのようにあらゆる目的でその内容全体を引用により本出願に含める。
本明細書に開示した本発明の多くの形態は現在の好適な態様を構成するが、その他の多くの態様が可能であり、好適な態様およびの他の多くの態様のさらなる詳細は限定の意図ではない。本明細書に用いた用語は単に説明のためのものであり、限定のためのものではなく、多くの改変、多くの均等物が特許請求の範囲の精神と枠を逸脱することなくなし得ることを理解されたい。

Claims (95)

  1. 式IまたはIIの化合物:
    Figure 2007525459
    Figure 2007525459
     そのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和化合物、代謝産物、または医薬上許容される塩:
    ［式中、
    Aは、CWOH、CWNHOH、CWNHOR5、N(OH)CHO、N(OH)CWR6、SH、SR7またはヒダントイニル;
    Bは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、N、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n、C(O)(CRdRf)n、またはその組み合わせ;
    Gは、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、N、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n、C(O)(CRdRf)n またはその組み合わせ;
    Dは、酸素または硫黄;
    Xは、不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10アルケニレン、N、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)mNRb、(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)j、またはその組み合わせ;
    Yは、不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10アルケニレン、N、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)mNRb、(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)j、またはその組み合わせ;
    Mは、COまたはS(O)i;
    Uは、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10 アルケニレン、N、O、NRb、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb 、またはその組み合わせ;
    Vは、不在、H、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    U'は、不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、0〜2のRaで置換されたC2-10 アルケニレン、N、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb 、またはその組み合わせ;
    V'は、H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    RaおよびReはそれぞれ独立に、H、T、C1-8アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、(CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、NRICONRIRII、OCONRIRII、NRICORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRV、C1-8 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルキル、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキル基のそれぞれは所望により以下の１以上によって置換されていてもよい：C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル;
    RbおよびRcはそれぞれ独立に、H、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、C(O)(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(NRa'Ra')(=N-CN)またはC(NRa'Ra')(=CHNO2);
    RdおよびRfはそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-Tまたは(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、RINCONRIRII、OCONRIRII、RINCORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRV、C1-8 ハロアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ基のそれぞれは所望により以下の１以上によって置換されていてもよい： C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル;
    Tは、H、0〜5のRb'で置換されたC1-10 アルキル; 0〜5のRb'で置換されたC2-10 アルケニル、0〜5のRb'で置換されたC2-10 アルキニル、0-3のRb'で置換されたC3-13 カルボサイクリル、0〜5のRb'で置換されたヘテロサイクリル;
    Ra'、Rb'およびRc'はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、RINCONRIRII、OCONRIRII、RINCORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRV、C1-8 ハロアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシまたはヘテロカルボサイクリルオキシ基のそれぞれは所望により以下の１以上によって置換されていてもよい： C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル;
    R1は、水素、C1-6 アルキル、SR10、OR10またはNR11R12;
    R2は、水素、C1-6 アルキル、SR10、OR10またはNR11R12;
    R3は:
    (i)C1-10 アルキル、C2-8 アルケニルまたはC2-8 アルキニル;
    (ii)以下から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいC3-13 カルボサイクリル：ハロゲン、C1-6 アルキル、SR13、NR11R12、OR13、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、RγNC(O)NRγRγ'、OC(O)NRγRγ'、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ'、またはRγNC(O)O;
    (iii) 以下から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいアリール：ハロゲン、C1-6 アルキル、SR13、NR11R12、OR13、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、RγNC(O)NRγRγ'、OC(O)NRγRγ'、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ'、またはRγNC(O)O;
    (iv) 以下から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル：ハロゲン、C1-6 アルキル、SR13、NR11R12、OR13、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、RγNC(O)NRγRγ'、OC(O)NRγRγ'、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ'、およびRγNC(O)O;
    (v) NR14(CH2)lNR14R15;または、
    (vi)NR16R17;
    R4およびR5 はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、T、C1-6アルキレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、CO(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、NR11R12、SR18またはOR18;
    R4'は、H、ハロゲン、T、C1-6アルキレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、CO(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、または(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、NR11R12、SR18、または OR18;
    R5'は、H、ハロゲン、T、C1-6アルキレン-T、C2-6アルキニレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、CO(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、または(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、NR11R12、SR18、またはOR18;
    あるいはR4'および R5'はそれらが結合している原子とともにC3-13 カルボサイクリルおよび3-14員環ヘテロサイクリルから選択される環を形成してもよい;
    Wは、酸素または硫黄;
    R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、C1-6 アルキル、C2-8 アルケニルまたはC2-8 アルキニル;
    R8は、H、C1-10 アルキレン-T、C2-10 アルケニレン-T、およびC2-10 アルキニレン-T、
    (CRb'Rc)rO(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rNRa'(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rC(O)(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rC(O)O(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rOC(O)(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rC(O)NRa'(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rNRa'C(O)(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rOC(O)O(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rOC(O)NRa'(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rNRa'C(O)O(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rNRa'C(O)NRa'(CRb'Rc') r-T、
    (CRb'Rc)rS(O)p(CRb'Rc') r-T,
    (CRb'Rc)rSO2NRa'(CRb'Rc') r-T,
    (CRb'Rc)rNRa'SO2(CRb'Rc') r-T、または、
    (CRb'Rc)rSO2NRa'SO2(CRb'Rc') r-T;
    R10 は、HまたはC1-C6 アルキル;
    R11およびR12はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8 アルキル、あるいはR11およびR12はそれらが結合しているN 原子とともに3-14員環ヘテロサイクル環を形成してもよい;
    R13は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、そのそれぞれは所望により以下の１以上によって置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、CN、NO2、OH、COOH、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ;
    R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、C1-10 アルキル、１以上のヘテロサイクリルで置換されたC3-13 カルボサイクリル、あるいは R14 および R15 はそれらが結合しているN 原子とともに3-14員環ヘテロサイクル系を形成してもよい;
    R16およびR17 はそれぞれ独立に、水素、C1-C10 アルキル、C3-C13 カルボサイクリル、アリール、C3-C13 カルボサイクリルアルキルまたはアリールアルキル、ここで該C1-C10 アルキル、C3-C13 カルボサイクリル、アリール、C3-13 カルボサイクリルアルキルまたはアリールアルキルはそれぞれ所望により以下の１以上によって置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OR17'、SR17'、COOR17'、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヘテロサイクリル;
    あるいはR16および R17 はそれらが結合しているN 原子とともに、0-5のRαで置換されているか、または以下の１以上によって置換されている3-14員環ヘテロサイクルを形成してもよく：ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、C3-C13 カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキル、ここで該ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、C3-C13 カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルはそれぞれ所望により１以上の Rαによって置換されていてもよい;
    R17' は、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル、ここで該C3-13 カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ所望によりハロまたはC1-4 アルキルによって置換されていてもよい;
    R18は、C1-6 アルキル;
    Rαは、ハロゲン、C1-6 アルキル、C2-8 アルキルオキシアルキル、C1-6 ハロアルキル、SR13、NR11R12、OH、OR13、C3-13 カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、=S、=O、CN、NO2、NRβRβ'、CORγ、NRβC(O)NRβRβ'、OC(O)NRβRβ'、C(O)NRβRβ'、C(O)ORγ、NRβC(O)ORγまたは NRβC(O)Rγ、または２つのRαはそれらが結合している炭素原子とともに C3-13 カルボサイクルを形成してもよい;
    Rβ、Rβ'、Rγ、および Rγ'はそれぞれ独立に、H、C1-4 アルキル、フェニルまたはベンジル;
    RIおよびRII はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキルまたはC3-13 カルボサイクリル;
    RIIIおよび RIV はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、ハロアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキルまたはヘテロサイクリルアルキル、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ所望により以下の１以上によって置換されていてもよく：ハロ、C1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシ;
    RVは、C1-6 アルキル、ハロアルキル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリル;
    j= 1、2、3 または 4;
    i= 0、1 または 2;
    l= 2、3、4、5、6、7 または8;
    n= 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12;
    m= 0、1 または2;
    p= 1または2; そして、
    r= 0、1、2、3、4 または5;
    ただし:
    a)スピロ環は安定な化学部分であり; そして、
    b)NR8 および NRb はN-N またはN-O 結合を有さない］。
  2. Aが、CWNHOH、CWNHOR5、N(OH)CHO またはN(OH)CWR6である、請求項1の化合物。
  3. Aが、CWNHOHまたはCWNHOR5である、請求項1の化合物。
  4. AがC(O)NHOHである、請求項1の化合物。
  5. Bが(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)nである、請求項1の化合物。
  6. Bが(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n または C(O)(CRdRf)nである、請求項1の化合物。
  7. Bが(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、C(O)NR8(CRdRf)n またはC(O)(CRdRf)n である、請求項1の化合物。
  8. Bが(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8またはNR8(CRdRf)nである、請求項1の化合物。
  9. Bが(CH2)nである、請求項1の化合物。
  10. BがCH2 である、請求項1の化合物。
  11. Gが、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)nである、請求項1の化合物。
  12. Gが(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、O、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたは C(O)(CRdRf)nである、請求項1の化合物。
  13. Gが(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、O(C=W)NR8、C(O)NR8(CRdRf)nまたは C(O)(CRdRf)nである、請求項1の化合物。
  14. Gが、(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)nである、請求項1の化合物。
  15. G が(CH2)nである、請求項1の化合物。
  16. G がCH2である、請求項1の化合物。
  17. BおよびG がともにCH2である、請求項1の化合物。
  18. Dが酸素である、請求項1の化合物。
  19. Xが、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、または (CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)jである、請求項1の化合物。
  20. Xが、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたは NRb(CRdRf)jである、請求項1の化合物。
  21. Xが、(CH2)j、(CRdRf)jNRb またはNRb(CRdRf) jである、請求項1の化合物。
  22. XがCH2NRb、CH2CH2またはNRbCH2CH2である、請求項1の化合物。
  23. Yが、不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、 または(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)jである、請求項1の化合物。
  24. Yが、不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)jである、請求項1の化合物。
  25. Yが、不在、(CH2)j、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf) jである、請求項1の化合物。
  26. Yが、不在、CH2、CH2NRb、CH2CH2またはNRbCH2CH2である、請求項1の化合物。
  27. Yが不在または CH2である、請求項1の化合物。
  28. YがCH2である、請求項1の化合物。
  29. R1がHである、請求項1の化合物。
  30. R2がHである、請求項1の化合物。
  31. R4 が Hである、請求項1の化合物。
  32. R4'がHである、請求項1の化合物。
  33. R5'がHである、請求項1の化合物。
  34. R3がNR16R17である、請求項1の化合物。
  35. Mが COである、請求項1の化合物。
  36. U が不在である、請求項1の化合物。
  37. Vが0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである、請求項1の化合物。
  38. Vがアゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、ピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノール-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル、1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、または2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル、アゼパン-1-イルである、請求項1の化合物。
  39. U'が不在、Oまたは0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレンである、請求項1の化合物。
  40. U'が不在である、請求項1の化合物。
  41. V'が0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである、請求項1の化合物。
  42. V'が0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルである、請求項1の化合物。
  43. V'が0-5のReで置換されたフェニルである、請求項1の化合物。
  44. V'が0-5のTで置換されたフェニル、C1-8アルキレン-T、(CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、ORIV、CONRIRII または NRICORIIである、請求項1の化合物。
  45. V'がフェニルである、請求項1の化合物。
  46. V'が0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである、請求項1の化合物。
  47. V'がチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、キノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、3,6-ジヒドロピリジニル、ピペリジニルまたは2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルである、請求項1の化合物。
  48. U'が Oまたは C1-10 アルキレンであり、V'が0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである、請求項1の化合物。
  49. M がCO、Uが不在、Vが0-5のReで置換されたヘテロサイクリル、U'が不在、そして V'が0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリルである、請求項1の化合物。
  50. M がCO、Uが不在、Vが不在、U'が不在そして V'がNRbRcである、請求項1の化合物。
  51. Rb およびRcがそれぞれ独立に、H、C1-6アルキレン-T、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、C(O)(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(NRa'Ra')(=N-CN) または C(NRa'Ra')(=CHNO2) である、請求項1の化合物。
  52. Rbおよび Rcがそれぞれ独立に、H、C1-4 アルキル、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T、 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(NRa'Ra')(=N-CN)またはC(NRa'Ra')(=CHNO2) である、請求項1の化合物。
  53. RbがH、C1-4 アルキル、C(O)(CRb'Rc')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T、S(O)p(CRb'Rc')r-T または(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rTである、請求項1の化合物。
  54. RbがHである、請求項1の化合物。
  55. RbがC1-4 アルキルである、請求項1の化合物。
  56. RbがC(O)(CRb'Rc')r-Tである、請求項1の化合物。
  57. RbがC(O)O(CRb'Rc')r-Tである、請求項1の化合物。
  58. RbがS(O)p(CRb'Rc')r-Tである、請求項1の化合物。
  59. Rbが(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rTである、請求項1の化合物。
  60. RcがHまたはC1-4 アルキルである、請求項1の化合物。
  61. Reが H、T、C1-8アルキレン-T、C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T、(CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、ORIV、NRIRII、CONRIRII、NRICORII、SO2NRIRII、C1-8 ハロアルキル、C3-13 カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルキルであり、ここで該カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキル基のそれぞれは所望により以下の１以上によって置換されていてもよい請求項1の化合物；C1-8 アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアリールエステル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル。
  62. Re が H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8)ジアルキルアミノ、C(O)O(C1-4 アルキル)、CONH2、CONH(C1-4 アルキル)、CON(C1-4 アルキル)2、C1-6 ハロアルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、またはフェネチルである、請求項1の化合物。
  63. R4' が C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-Tまたは S(O)p(CRb'Rc')r-Tである、請求項1の化合物。
  64. R5'が、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-Tである、請求項1の化合物。
  65. r が0、1 または2である、請求項1の化合物。
  66. n が0、1または2である、請求項1の化合物。
  67. j が1または 2である、請求項1の化合物。
  68. 式IIを有する請求項1の化合物。
  69. 式IIを有する請求項1の化合物:
    ［式中、
    AはCWNHOH、
    Bは (CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたは C(O)(CRdRf)n;
    G は(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたは C(O)(CRdRf)n;
    Xは不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
    Yは不在、(CH2)j、0〜3のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb、(CRdRf)jNRb またはNRb(CRdRf)j;
    MはCO;
    Uは不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRb、S(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m またはNRbS(O)NRb;
    Vは不在、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    U'は不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、またはNRbS(O)NRb;
    V'はH、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    R1は水素;
    R2は水素;
    R3はNR16R17;
    R4'はH、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;
    R5'はH、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;および、
    Wは酸素］。
  70. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中
    AはC(O)NHOH;
    Bは(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)n;
    G は(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)nまたはC(O)(CRdRf)n;
    Xは不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
    Yは不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRbまたはNRb(CRdRf)j;
    Mは CO;
    U は不在;
    Vは不在、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    U'は不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、または NRbS(O)NRb;
    V'は H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    Rb およびRc はそれぞれ独立に、H、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;
    RdおよびRf はそれぞれ独立に、HまたはC1-6 アルキル;
    R1は水素;
    R2は水素;
    R3はNR16R17;
    R4'はH、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;そして、
    R5'はH、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T またはS(O)p(CRb'Rc')r-T; ］。
  71. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中、
    A はC(O)NHOH;
    Bは (CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n またはC(O)(CRdRf)n;
    G は(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n またはC(O)(CRdRf)n;
    X は不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRb または NRb(CRdRf)j;
    Yは不在、(CH2)j、NRb、(CRdRf)jNRb またはNRb(CRdRf)j;
    M はCO;
    U は不在;
    Vは不在、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    U'は不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、O、NRbS(O)m、C=O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、 S(O)mNRb、NRbS(O)m、または NRbS(O)NRb;
    V'はH、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    Rb およびRc はそれぞれ独立に、H、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN)または C(NRa'Ra')(=CHNO2);
    Rd および Rf はそれぞれ独立に、HまたはC1-6 アルキル;
    Ra'はHまたは C1-6 アルキル;
    Rb'および Rc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIVまたはハロアルキル;
    R1は水素;
    R2は水素;
    R4'は H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-T または S(O)p(CRb'Rc')r-T;
    R5' は H、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T;
    j= 1 または2;
    l= 2、3 または 4;
    n= 0、1、2、3 または 4;そして、
    r= 0、1または2］。
  72. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中、
    A はCONHOH;
    Bは(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n または C(O)(CRdRf)n;
    G は(CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、OC(O)NR8、O、NR8、S(O)m 、S、C(O)NR8(CRdRf)n またはC(O)(CRdRf)n;
    Xは不在、 (CH2)j、 CH2NRbまたは NRbCH2CH2;
    Yは不在、(CH2)j、CH2NRbまたはNRbCH2CH2;
    MはCO;
    U は不在;
    V は0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    U'は不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、またはO;
    V'はH、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    RbはH、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN) または C(NRa'Ra')(=CHNO2);
    Rc はH、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-TまたはC2-6アルキニレン-T;
    RdおよびRf はそれぞれ独立に、HまたはC1-6 アルキル;
    Ra' はHまたはC1-6 アルキル;
    Rb' および Rc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIV またはハロアルキル;
    R1 は水素;
    R2 は水素;
    R4'は H;
    R5'は H;
    j= 1または2;
    l= 2、3または4;
    n= 0、1、2、3 または4;そして、
    r= 0、1または2］。
  73. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中、
    AはCONHOH;
    Bは (CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8 または NR8(CRdRf);
    G は (CH2)n、(CH2)nC=W、(CRdRf)nNR8 または NR8(CRdRf)n;
    Xは不在、 (CH2)j、 CH2NRb または NRbCH2CH2;
    Y は不在、(CH2)j、CH2NRbまたはNRbCH2CH2;
    MはCO;
    U は不在;
    Vは 0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    U'は不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、またはO;
    V'はH、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    RbはH、C(O)O(CRb'Rc')r-T または S(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN) またはC(NRa'Ra')(=CHNO2);
    Rc はH、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-T または C2-6アルキニレン-T;
    Rd および Rf はそれぞれ独立に、H またはC1-6 アルキル;
    Ra'はH またはC1-6 アルキル;
    Rb' および Rc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIV またはハロアルキル;
    R1 は水素;
    R2 は水素;
    R4' はH;
    R5' はH;
    j= 1または2;
    l= 2、3 または4;
    n= 0、1、2、3 または4;そして、
    r= 0、1または2 ］。
  74. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中、
    A はCONHOH;
    Bは (CH2)n;
    G は(CH2)n;
    X は不在、 (CH2)j、 CH2NRbまたはNRbCH2CH2;
    Yは不在、(CH2)j、CH2NRbまたは NRbCH2CH2;
    M は CO;
    Uは不在;
    V は 0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    U'は不在、0〜5のRaで置換されたC1-10 アルキレン、またはO;
    V'は H、C1-8 アルキル、NRbRc、0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリルまたは0-5のReで置換されたヘテロサイクリル;
    Rb はH、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはS(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T、(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT、C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T、C(NRa'Ra')(=N-CN) またはC(NRa'Ra')(=CHNO2);
    Rcは H、T、C1-6アルキレン-T、C2-8アルケニレン-TまたはC2-6アルキニレン-T;
    Ra' はHまたはC1-6 アルキル;
    Rb' およびRc' はそれぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、ORIVまたはハロアルキル;
    R1 は水素;
    R2 は水素;
    R4' はH;
    R5' はH;
    j= 1または2;
    l= 2、3 または4;
    n= 0、1、2、3 または4;そして、
    r= 0、1または 2］。
  75. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中、
    A はCONHOH;
    BはCH2;
    GはCH2;
    X はCH2NRb;
    Y は(CH2)j;
    M はCO;
    U は不在;
    V は アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、ピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノール-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル、1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、または2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル、アゼパン-1-イル;
    U'は不在;
    V'は0-5のReで置換されたC3-13 カルボサイクリル;
    RbはH、C(O)O(CRb'Rc')r-Tまたは C(O)(CRb'Rc')r-T;
    Ra'はHまたはC1-6 アルキル;
    Rb' およびRc'はともにH;
    R1は水素;
    R2は水素;
    R4'はH;
    R5'はH;
    j= 1または2;そして、
    r= 0、1または2］。
  76. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中、
    AはCONHOH;
    BはCH2;
    GはCH2;
    XはCH2NRb;
    Yは(CH2)j;
    MはCO;
    Uは不在;
    Vはピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピリジン-1-イル または3,6-ジヒドロピリジン-1-イル;
    U'は不在;
    V'は0-5のReで置換されたC3-13 アリール;
    RbはH、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはC(O)(CRb'Rc')r-T;
    Rb'およびRc'はともにH;
    R1は水素;
    R2は水素;
    R4'はH;
    R5'は H;
    jは1または2;そして、
    rは0、1または2］。
  77. 式IIを有する請求項 1の化合物：
    ［式中、
    Aは CONHOH;
    Bは CH2;
    GはCH2;
    XはCH2NRb;
    Yは(CH2)j;
    M はCO;
    U は不在;
    V はピペリジン-1イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピリジン-1-イルまたは 3,6-ジヒドロピリジン-1-イル;
    U'は不在;
    V'は0-3のReで置換されたフェニル;
    Rb はH、C(O)O(CRb'Rc')r-TまたはC(O)(CRb'Rc')r-T;
    Rb' および Rc' はともにH;
    R1 は水素;
    R2は水素;
    R4'はH;
    R5'は H;
    jは 1または2;そして
    rは0、1または 2］。
  78. 以下から選択される請求項 1の化合物：
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-(4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(3-ベンジルピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-ピリジン-4-イルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-N(6),5-ジメチル-N(6)-(3-フェニルプロピル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-N(6)-イソブチル-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-N(6)-イソブチル-N(6),5-ジメチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-(2-フェノキシエチル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-N(6)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-(4-フェニルブチル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(10a)-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イルカルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
    (5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
    (5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
    (5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-5-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
    (5,6-トランス)-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-(3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-(1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    ベンジル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[3-(2-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-(3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-N(6)-(4-メトキシフェニル)-N(6)-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-メチル-4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-5-メチル-N(6)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    N(7)-ヒドロキシ-N(6)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-({4-[3-(メトキシメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 3-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]ベンゾアート;
    6-[(3-シクロヘキシルピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-プロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロポキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(3-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-({5-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({5-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-(1,3-ジヒドロ-1'H-スピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロポキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 4-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-3-メチルベンゾアート;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 4-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンゾアート;
    6-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[3-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[3-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[5-(メトキシメチル)-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-(1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[f]イソキノリン-3(2H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    エチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    プロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    イソプロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    イソブチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート; および、
    N-ヒドロキシ-6-[(5-メチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド。
  79. 以下から選択される請求項 1の化合物：
    6-(1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[f]イソキノリン-3(2H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-(3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[1,2-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[(トランス)-3-メチル-4-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート;
    エチル 7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル) )-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート;
    メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-(1,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[e]イソインドール-2-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-ナフチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-(3-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[3-(4-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    5-アセチル-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,5-ジクロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    5-ホルミル-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2,4,5-トリメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(4-ビフェニル-3-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2,4,5-トリメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 3-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4-メチルベンゾアート;
    6-[(5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 3-[1-({7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクト-6-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルベンゾアート;
    6-[(5-フェニルアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-({4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(3,3-ジメチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(3,3-ジメチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-[3-エチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-[3-(エチルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3-エトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3-シクロプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3-エチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    メチル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 6-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 6-{[4-(1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-6-[(3-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[5-(アミノカルボニル)-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノフェニル)-5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(4-シアノフェニル)-3-メチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[5-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-[(4-ジベンゾ[b,d]フラン-2-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    イソプロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    (3S)-テトラヒドロフラン-3-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    シクロヘキシル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)スピロ(2.5) オクタン-5-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]スピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド;
    (3S)-テトラヒドロフラン-3-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    (3R)-テトラヒドロフラン-3-イル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    2-メトキシエチル 7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン - 5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    プロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル)]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2,5]オクタン-5-カルボキシラート;
    イソプロピル 7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    メチル 6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    メチル 6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-イソプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド; および、
    6-{[4-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド。
  80. 以下から選択される請求項 1の化合物：
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-キノリン-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルキノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-4-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;および、
    (6S,7S)-6-(4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド。
  81. 以下から選択される請求項 1の化合物:
    (6S,7S)-6-[(3-ベンジルピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-ピリジン-4-イルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-({4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[4-(2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(2-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6),5-ジメチル-N(6)-(3-フェニルプロピル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド;および、
    (6S,7S)-N(7)-ヒドロキシ-N(6)-イソブチル-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,7-ジカルボキサミド。
  82. 以下から選択される請求項 1の化合物：
    (6S,7S)-6-(1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロベンゾ[f]イソキノリン-3(2H)-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-(3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[1,2-c]ピロール-2(1H)-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-メチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[(トランス)-3-メチル-4-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-メチル-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-(6S,7S)-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート;
    エチル (6S,7S)-7-((ヒドロキシアミノ)カルボニル) )-6-((4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル-5-アザスピロ(2,5)オクタン-5-カルボキシラート;
    メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(4-キノリン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル (6S,7S)-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;および、
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド。
  83. 以下から選択される請求項 1の化合物：
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-メチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-5-メチル-6-[(3-フェニルアゼチジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-6-(1,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[e]イソインドール-2-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-ナフチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(3-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-チエニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(2-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[3-(4-メチルフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-5-アセチル-N-ヒドロキシ-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-[(3-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    (6S,7S)-N-ヒドロキシ-6-{[4-(3-チエニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド;
    メチル (6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-7-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシラート;
    (6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド; および、
    (6S,7S)-6-{[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキサミド。
  84. 請求項 1の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
  85. 必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類対象における望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療方法。
  86. 治療を必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類対象におけるメタロプロテアーゼによって調節される疾患の治療方法、ここで疾患が関節炎、癌、心臓血管疾患、皮膚疾患、炎症およびアレルギー状態から選択される。
  87. 治療を必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類における乳癌の治療方法。
  88. 必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼレベルの上昇に媒介される病的変化を阻害する方法。
  89. 必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類対象における望ましくないTNF-α 変換酵素活性に関連する疾患の治療方法。
  90. 必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類対象における望ましくないマトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療方法、ここで該マトリックスメタロプロテアーゼは、MMP12、MMP14、MMP3、MMP2、およびMMP9からなる群から選択される。
  91. 必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類対象におけるHer-2 シェダーゼ、成長因子シェダーゼまたはサイトカインシェダーゼの望ましくない活性に関連する疾患の治療方法。
  92. 哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類におけるHer-2 シェダーゼの活性に関連する疾患の治療方法。
  93. 該疾患が癌である請求項 92の方法。
  94. 該癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌または神経膠腫である請求項 93の方法。
  95. 必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項 1の化合物を投与することを含む、哺乳類対象におけるADAM10、ADAM15または ADAM17の望ましくない活性に関連する疾患の治療方法。
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