WO2004009592A1 - 二環性不飽和３級アミン化合物 - Google Patents

二環性不飽和３級アミン化合物 Download PDF

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WO2004009592A1
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pyr
pyridine
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Tomio Kimura
Nobuyuki Ohkawa
Kazumasa Aoki
Akira Nakao
Takayoshi Nagasaki
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic unsaturated tertiary amine compound useful as a pharmaceutical. More specifically, antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs, and joints that have the effect of inhibiting the production of inflammatory cytokines such as interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF) Bicyclic unsaturated tertiary amines useful as therapeutic agents for autoimmune diseases such as rheumatism, osteoarthritis, sepsis, diabetes (particularly type I diabetes), bone diseases such as osteoporosis, and other diseases involving the above cytokines For compounds.
  • IL interleukin
  • IL-8 interleukin-8
  • TNF tumor necrosis factor
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • PG prostaglandin
  • DMARD disease-modifying antirheumatic drugs
  • cytokines produced by immunocompetent cells have been found. Among them, interleukin (IL) -11, IL-6, IL-18, tumor necrosis factor (TNF), etc.
  • inflammatory cytokines are called inflammatory cytokines, and the activity of arachidonic acid metabolism, which is the PG production system
  • inflammatory mediators such as activation, leukocyte migration, induction of acute phase proteins, and activation of osteoclasts, and these inhibitors of inflammatory cytokine production have different functions from conventional ones.
  • New generation of antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other diseases involving the aforementioned cytokines I have been waiting.
  • Examples of the compounds having an action of suppressing the production of inflammatory cytokines include, for example, W096Z21452, W97 / 5877, W097234347, W098Z52937, WO00Z3
  • the heteroaryl compounds described in No. 1063, EP 1 0707 11 and J. Med.Chem., Vol. 39 3929-3937 (1996) are known, There is a demand for the development of compounds that are superior in terms of body kinetics and safety.
  • the present inventors have conducted intensive studies over many years on the synthesis of the compound capable of suppressing the production of the above-mentioned inflammatory cytokine and the pharmacological action thereof, and as a result, the bicyclic unsaturated tertiary amine compound has an excellent
  • the present inventors have found that they have an inhibitory action on inflammatory cytokines, and have completed the present invention.
  • the present invention
  • A represents a trivalent group selected from pyrrol and pyrazole
  • R 1 is an aryl group; an aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3; a heteroaryl group; or a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group 3) Indicates a heteroaryl group,
  • R 2 is a heteroaryl group having at least one nitrogen atom; or a heteroaryl group having at least one nitrogen atom, substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3).
  • R 3 is a group having the following general formula (II):
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a group having the formula NR "(wherein R" and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group or A lower aliphatic acyl group.), Aryl group, aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3, aryl group substituted with aryl group, or aryl group substituted with aryl group.
  • the substituent group ⁇ is a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower acyloxy group, a lower alkylthio group, or a halogeno lower alkylthio group.
  • two NR a R group (wherein with b, 1 & and 1 15 are the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower Alkynyl group, Ararukiru group, or a lower alkylsulfonyl group or a lower aliphatic Ashiru group, or connexion such together with the nitrogen atom to which R a and R b are bonded, the group consisting of forming a heterocyclyl group.
  • Substituent group] 3 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkyl group substituted with a group selected from a substituent group ⁇ , a substituent group ⁇ And alkynyl groups substituted with a group selected from the group consisting of lower alkenyl groups and substituent groups.
  • R 1 is phenyl, naphthyl, or phenyl or naphthyl substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof Or other pharmacologically acceptable derivatives thereof,
  • R 1 is phenyl, or a substituent group alpha 1 and substituent group) are phenyl which is substituted by a group selected from 3 1,
  • Substituent group alpha 1 is Shiano group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno-lower alkoxy and - groups (wherein with NR a R b, one of R a and R b are hydrogen atom or a lower alkyl group And the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group.)
  • Substituent group J3 1 is a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group, human Dorokishi lower alkyl group, a nitro lower alkyl group, Amino lower alkyl, lower alkylamino-lower-alkyl group, di (lower alkyl) Amino-lower alkyl group and Ararukiru A compound represented by the group consisting of an amino lower alkyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or another pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 1 is phenyl or a phenyl substituted with a group selected from the group consisting of a cyano group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkyl group and a halogeno lower alkoxy group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof; Salts, pharmacologically acceptable esters thereof or other pharmacologically acceptable derivatives thereof,
  • R 1 is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3 , 4, 5—trifluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl or 4-fluoro-3-methoxyphenyl Or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or other pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 1 is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, A compound which is 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl or 4-fluoro-3-methoxyphenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A pharmacologically acceptable ester or other pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 1 is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl or 3-trifluoromethylphenyl
  • R 2 is a 5- to 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 nitrogen atoms; or 5 to 6 containing 1 or 2 nitrogen atoms substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 0
  • R 2 is pyridyl, pyrimidinyl, or a compound in which pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof Or other pharmacologically acceptable derivatives thereof, (1 1) In any one item selected from (1) to (8),
  • R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group ⁇ and the substituent group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , Its pharmaceutically acceptable esters or other pharmaceutically acceptable derivatives thereof,
  • R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3, or A pharmacologically acceptable salt, a pharmacologically acceptable ester or other pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 2 is substituted at the 2-position with 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or one group selected from the group consisting of methoxy, amino, methylamino, benzylamino and ⁇ -methylbenzylamino
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a group having one NR a R 0 (wherein, R "and are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group or a lower aliphatic acyl group; ), An aryl group and a substituent group ⁇ and a substituent group) a compound which is arbitrarily selected from an aryl group substituted with a group selected from 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof; Pharmaceutically acceptable esters or other pharmacologically acceptable derivatives thereof,
  • R 4 is arbitrarily selected from a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an amino group, a phenyl group and a phenyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ ;
  • R 4 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a phenyl group; or a hydroxyl group, a halogen atom, a lower acyloxy group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, and a halogeno lower alkyl group.
  • R 4 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a phenyl group, or a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a formyloxy group, an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, an isoptyryloxy group, Valeryloxy group, isovaleryloxy group, bivaloyloxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, tert-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, A compound which is a phenyl group substituted by one or two substituents selected from the group consisting of butoxy, tert-butoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, or a pharmacologically acceptable salt thereof; Pharmaceutically acceptable
  • R 4 is selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and a phenyl group; or a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, an acetyloxy group, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group and an ethoxy group
  • the compound having the general formula (I) is a compound represented by any one of the following general formulas, or a pharmacological compound thereof. Or its pharmacologically acceptable ester or its pharmacologically acceptable salt Other acceptable derivatives
  • the compound having the general formula (I) is a compound represented by the following general formula, or a pharmacologically acceptable salt thereof, The pharmacologically acceptable ester or other pharmacologically acceptable derivative thereof:
  • A is pyrazole, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or another pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • the compound having the general formula (I) is represented by any one of the following general formulas: Or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or other pharmacologically acceptable derivative thereof: Or
  • the compound having the general formula (I) is a compound represented by the following general formula or a pharmacological compound thereof.
  • R 1 is a phenyl group, a halogenophenyl group or a halogeno lower alkylphenyl group,
  • R 2 is a pyridyl group
  • R 3 has the following general formula:
  • R 4 is a phenyl group or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 4 is a phenyl group or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 1 is a phenyl group, a fluorophenyl group, a cyclophenyl group, a difluorophenyl group, a cyclofluorophenyl group or a trifluoromethylphenyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , Its pharmacologically acceptable esters or other pharmacologically acceptable derivatives thereof,
  • R 1 is a fluorophenyl group
  • R 3 is a group represented by the following general formula: Or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or another pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 1 is a cyclofluorophenyl group
  • R 3 is a compound represented by the following general formula: Or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or other pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 1 is a 418logenophenyl group or a halogeno lower alkylphenyl group
  • R 2 is a pyridyl group
  • R3 has the following general formula:
  • R 4 is a halogenophenyl group, a 4-methylphenyl group or a 4-methoxyphenyl group; or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Other acceptable derivatives
  • R 1 is a 4-fluorophenyl group or a trifluoromethylphenyl group
  • R 4 is a fluorophenyl group, a 4-methylphenyl group or a 4-methoxyphenyl group, or a pharmacologically acceptable compound thereof
  • the compound having the general formula (I) is any one of the following general formulas
  • R 1 is a phenyl group or a halogenophenyl group
  • R 2 is a pyridyl group
  • R 3 has the following general formula:
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a lower alkylphenyl group or a lower alkoxyphenyl group), or a pharmacologically acceptable salt thereof, A pharmacologically acceptable ester or other pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 1 is a phenyl group, a fluorophenyl group or a fluorophenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or an alkylphenyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 1 is a lower alkoxyphenyl group or a lower alkoxy (halogeno) phenyl group
  • R 2 is a pyridyl group
  • R 3 has the following general formula:
  • R 4 is a phenyl group.
  • R 1 is a methoxyphenyl group or a fluoro (methoxy) phenyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or another pharmacologically acceptable derivative thereof;
  • R 1 is a 4-halogenophenyl group
  • R 2 is a pyridyl group
  • R 3 has the following general formula:
  • R 4 is a phenyl group substituted with a lower alkyl group other than a 4-methyl group, a phenyl group substituted with a lower alkoxy group except a 4-methoxy group, a hydroxyphenyl group or a lower acyloxy group. Enyl group. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof, or another pharmacologically acceptable derivative thereof,
  • R 1 is a 4-fluorophenyl group
  • R 4 is 3-methylphenyl, ethylphenyl, butylphenyl, 3-methoxyphenyl, ethoxyphenyl, hydroxyphenyl or acetoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a phenyl group substituted with a halogen atom, excluding a 4-halogenophenyl group,
  • R 2 is a pyridyl group
  • R 3 has the following general formula:
  • R 4 is a lower alkylphenyl group, a lower alkoxyphenyl group or a hydroxyphenyl group.
  • R 1 is a phenyl or difluorophenyl group
  • R 4 is a methylphenyl group, an ethylphenyl group, a propylphenyl group, an isopropylphenyl group, a butylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a propoxyphenyl group or a hydroxyphenyl group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof; Salts, pharmacologically acceptable esters thereof or other pharmacologically acceptable derivatives thereof,
  • Another object of the present invention is to
  • Antipyretic '' Used as an analgesic, anti-inflammatory or antiviral agent (4 2) The pharmaceutical composition described in
  • An object of the present invention is to provide the pharmaceutical composition according to (42), which is used for preventing or treating psoriasis, Crohn's disease, ulcerative colitis or hepatitis. Another object of the present invention is to
  • a method for inhibiting the production of inflammatory site-induced inflammation which comprises administering an effective amount of the derivative to a mammal (preferably a human). Methods for removing or preventing viral diseases; Methods for preventing or treating rheumatoid arthritis; Methods for preventing or treating osteoarthritis; Methods for preventing or treating sepsis; Diabetes (preferably, type I diabetes) A method for preventing or treating; or a method for preventing or treating xerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis or hepatitis. ].
  • the compound having the above general formula (I) has one of the following general formulas: Among the compounds represented by the above general formula, preferred compounds are represented by any one of the following general formulas:
  • R 1 13 ⁇ 4 2 and 1 ⁇ 3 has the same significance as described above in ⁇ the general formula (I), R 3 is preferably, R 4 is replaced by transformer position in indolizine ring
  • R 3 is preferably, R 4 is replaced by transformer position in indolizine ring
  • R 1 and R 4 "Ariru group”; R 1 and “Ari Le group” of the “Ariru group substituted with a group selected from the location substituent group ⁇ and Substituent group J3" in the definition of R 4 ; "Ariru group Ariru group J substituted with” Ariruokishi group in the definition of " ⁇ Li one Le group” and R 4 of "Ariru Ariru group substituted with a group” in the definition of R 4 ", for example, phenyl And aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as naphthyl, phenanthryl and anthracenyl groups, preferably phenyl or naphthyl, and most preferably phenyl.
  • phenyl And aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as naphthyl, phenanthryl and anthracenyl groups, preferably phenyl or naphthyl, and most preferably pheny
  • aryl group may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and such a group is, for example, a 5-indanyl group.
  • the “aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group 3” in the definition of R 1 and R 4 is preferably selected from the substituent group ⁇ and the substituent group 1 And an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ and the substituent group 3, more preferably an aryl group substituted with 1 to 3 groups.
  • Preferred examples are 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-monophenyl, 3-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3 , 4,5-trifluorophenyl, 3-chloro-1-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3 —Methoxyphenyl, 3-cyanophenyl or 4-fluoro-3-methoxyphenyl; more preferably, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, , 4,5-trifluorophenyl, 3-chloro-1-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxy Eny
  • the “aryl group substituted with an aryl group” in the definition of R 4 is preferably an aryl group substituted with one aryl group, and specific examples thereof include 3-biphenyl, 4-biphenyl, 4 — It may be an ( ⁇ -naphthyl) phenyl or a 4-(/ 3-naphthyl) phenyl group, preferably a 4-biphenyl group.
  • the “aryl group” of the “aryl group substituted with an aryloxy group” is a group in which an oxygen atom is bonded to the above “aryl group”, and is preferably phenoxy, naphthyloxy, or phenyl. It is an enanthroxy or anthracenyloxy group, more preferably a phenoxy or naphthyloxy group, and most preferably a phenoxy group.
  • aryl group substituted with an aryloxy group in the definition of R 4 is preferably an aryl group substituted with one aryloxy group, and preferred specific examples thereof include phenoxyphenyl or A naphthyloxyphenyl group, most preferably a phenoxyphenyl group.
  • heteroaryl group in the definition of R 1 and the “heteroaryl group” in the “heteroaryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3” in the definition of R 1 are, for example, A sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, such as a sulfur atom or a nitrogen atom, such as a furyl, a cyenyl, a pyrrolyl, a pyrazolyl, an imidazolyl, an oxazolyl, an isoxazolyl, a thiazolyl, an isothiazolyl, a triazolyl, a tetrazolyl, a thiadiazolyl, a pyridyl, a pyridazinyl, a pyrimidinyl, a virazinyl atom.
  • It may be a 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 and is preferably furyl, phenyl, pyrazole, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or virazinyl.
  • groups 1 or 2 sulfur atoms, a 5 Teroariru group to ⁇ optimum 6 membered containing an oxygen atom and Roh or nitrogen atom, more preferably a furyl, thienyl, pyridyl also Is a pyrimidinyl group.
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group (for example, an aryl group, a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms).
  • the group is, for example, an indolyl, benzofuranyl, benzothenyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, tetrahydroquinolyl or tetrahydroisoquinolyl group.
  • heteroaryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3” in the definition of R 1 is preferably selected from the group consisting of the substituent group ⁇ and the group of substituents / 3. And more preferably a heteroaryl group substituted with one or two groups selected from Substituent Group ⁇ and Substituent Group 3).
  • Preferred examples thereof are 5-fluoro-2-furyl, 4-chloro-2-phenyl, 5-difluoromethoxy-3-furyl, 5-trifluoromethyl-3-thienyl or 5-fluoro-2-aminoxazolyl.
  • heteroaryl group having at least one nitrogen atom and “heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3”
  • Heteroaryl group having at least one nitrogen atom includes, for example, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, virazinyl, and the like.
  • It may be a 5- to 7-membered heteroaryl group which contains one nitrogen atom and may further contain one or two sulfur atoms, oxygen atoms and ⁇ or nitrogen atoms, preferably pyrrolyl, pyrazolyl , Imidazolyl, oxazolyl, isoki 5- or 6-membered heteroatoms containing one nitrogen atom and may also contain one sulfur, oxygen or nitrogen atom, such as sazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or birazinyl groups And more preferably imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or villa It is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms, such as a dinyl group, particularly preferably a pyridyl or pyrimidinyl group, most preferably a 4-pyridyl
  • the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group 3” in the definition of R 2 is preferably a substituent group ⁇ and a substituent A group substituted with 1 to 3 groups selected from the group of groups / 3, more preferably a group substituted with 1 to 2 groups selected from the group of the substituents and the group of the substituents / 3 More preferably, it is a group substituted with one group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3.
  • a 4_pyrimidinyl group Preferred examples thereof include 2-methoxy-4-pyridyl, 2-methoxy-4-pyrimidinyl, 2-amino-4-pyridyl, 2-amino-14-pyrimidinyl, 2-methylamino-4-pyridyl, 2- Methylamino-1-pyrimidinyl, 2-benzylamino-4- 4-pyridyl, 2-benzylamino-4-pyrimidinyl or 2- ( ⁇ -methylbenzylamino) -14-pyridyl or 2- (a-methylbenzylamino) -14-pyrimidinyl Group.
  • cycloalkyl group in the definition of [Substituent group] 3] is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptanyl group.
  • the “lower alkyl group” of the “modified lower alkyl group” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, A straight chain of 1 to 6 carbon atoms such as
  • the lower alkenyl group of the "group” includes, for example, pinyl, 2-probenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, —Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1 —Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 1—Ethyl-3-butenyl, 2 _Pentenyl, 1 _methyl-1-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-
  • alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms more preferably an alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms.
  • a lower alkynyl group in the definition of R a , R b and [Substituent group] 3]; and “lower alkynyl substituted with a group selected from the substituent group ⁇ in the definition of [Substituent group / 3].
  • the lower alkynyl group of the group is, for example, edenyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl — 3 —butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1—ethyl—3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 3 _pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-one 2 to 6 carbon atoms such as pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, and 5-hexynyl And preferably an alkynyl group having 2 to 4 carbon atom
  • the “aralkyl group” in the definition of R a , R b and [Substituent group] 3] may be a group in which the above “aryl group” is bonded to the above “lower alkyl group”. , Benzyl, ⁇ -naphthylmethyl,) 3-naphthylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 2- ( ⁇ -naphthyl) ethyl, 2-(/ 3-naphthyl) ethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, It may be a 5-phenylpentyl or 6-phenylhexyl group, preferably a benzyl group. '
  • the aryl moiety of the “aralkyl group” may be substituted with 1 to 3 groups selected from the above “substituent groups” and “substituent groups”, and such substituted
  • the aralkyl group is preferably 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-cyclobenzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, It is an aralkyl group substituted with a halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group such as monomethylbenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl or 4-methoxybenzyl group.
  • an unsubstituted aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group is preferable. It is an unsubstituted aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom or a lower alkyl group, and most preferably an unsubstituted aralkyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” in the definition of R a , RR a and R b is a group in which the above-mentioned “lower alkyl” is bonded to sulfonyl (1 S ⁇ 2 —), and preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Linear or branched alkylsulfonyl groups more preferably, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl or butylsulfonyl group, particularly preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl. Or a propylsulfonyl group.
  • the “lower aliphatic acyl group” in the definition of R a , R e , R a and R b is a group in which a carbonyl group is bonded to the above “lower alkyl group”, and preferably has 1 to 4 carbon atoms. Is more preferably a straight-chain or branched-chain acyl group, more preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and particularly preferably an acetyl group.
  • the heterocyclyl group formed by shaku 3 and! 15 together with the nitrogen atom to which they are attached contains one nitrogen atom, and also contains one oxygen, sulfur or nitrogen atom.
  • May be a 4- to 7-membered heterocyclyl group such groups include, for example, '1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 1-imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-virazolidinyl, 1-virazolinyl, 3-oxazolidinyl, 3-thiazolidinyl, 1-piperidyl, tetrahydropyridin-1-yl, dihydropyridine-1-yl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-homopiperidyl, 8-azabicyclo [3.2.1] Octane-1-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] Octene-8-yl, 9-azabicyclo [3.3.1] Nonane-9 —Yl or 9-azabicyclo [3. 3.1] Nonen-9-yl group.
  • these groups may be condensed with an aryl group or a heteroaryl group, and such groups are, for example, tetrahydroquinolin-1-yl or tetrahydroisoquinoline-12-yl group.
  • halogen atom in the definition of the substituent group may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “lower alkoxy group” in the definition of R 4 and [substituent group ⁇ ] is a group in which an oxygen atom is bonded to the above “lower alkyl group”, and is preferably a straight-chain or branched group having 1 to 4 carbon atoms. It is a branched chain alkoxy group, more preferably a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy group, particularly preferably a methoxy, ethoxy or propoxy group.
  • halogeno lower alkoxy group in the definition of [Substituent group ⁇ ] is a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above “lower alkoxy group” are replaced with the above “halogen atom”.
  • lower acyloxy group in the definition of the "substituent group” is a group in which an oxygen atom is bonded to the above “lower aliphatic acyl group”, and is preferably a linear or branched group having 1 to 5 carbon atoms. It is a chain acryloxy group, more preferably an acetyloxy, propylnyluoxy, petyriloxy or bivaloyloxy group.
  • the “lower alkylthio group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] is a group in which a sulfur atom is bonded to the above “lower alkyl group”, and is preferably a straight-chain or straight-chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • a branched alkylthio group more preferably, methylthio, ethylthio, It is a propylthio, isopropylthio or butylthio group, particularly preferably a methylthio, edlthio or propylthio group.
  • halogeno lower alkylthio group in the definition of [Substituent group ⁇ ] is a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above “lower alkylthio group” are substituted with the above “halogen atom”.
  • R 4 preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a group having the formula NR a R 0 (In the formula, R "and are the same or different and each preferably represents a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group or a lower aliphatic acyl group.), Aryl group, substituent group ⁇ and substituent A group which is arbitrarily selected from an aryl group substituted with a group selected from 3), an aryl group substituted with a phenyl group, and an aryl group substituted with a phenyloxy group,
  • a hydrogen atom, a lower alkyl group, a group having one NR a RS (wherein R and R e are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group or a lower aliphatic group) Represents an aryl group.
  • R and R e are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group or a lower aliphatic group
  • a phenyl group substituted by a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an amino group, a phenyl group, or a group selected from the group of substituents and the group of substituents 3 is preferable.
  • methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, phenyl group Is a phenyl group substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group and a halogeno lower alkyl group;
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a phenyl group or a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a formyloxy group, an acetyloxy group, a propylnylooxy group, a ptyryloxy group, an isopoxy group Tyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, bivaloyloxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, tert-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, A phenyl group substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a propoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a difluoromethoxy group and a trifluorome
  • it is selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a phenyl group; or a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, an acetateroxy group, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group and an ethoxy group. It is a phenyl group substituted with one or two substituents.
  • a preferred group of groups is “substituent group I ", which is a cyano group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group and a group represented by the formula A group having NR a R b (wherein one of R a and R b is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group).
  • a suitable group is a silane group, a halogen atom, a lower alkoxy group or a halogeno lower alkoxy group.
  • a preferred group of groups is “Substituent group) 3, which is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro group.
  • a preferred group is a halogeno lower alkyl group.
  • Halogeno-lower alkyl group in the definition of "Substituent group 3 1", the a one or two or more hydrogen atoms are substituted with the "halogen atom” group "lower alkyl group”, preferably Is a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, A 2,2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl or 2,2-dibromoethyl group, more preferably a trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl or fluoromethyl group; Most preferably, it is a trifluoromethyl group.
  • Hydroly lower alkyl group in the definition of "Substituent group 0 1” is one or two or more groups in which a hydrogen atom is substituted with the "hydroxyl group” of the "lower alkyl group", preferably Is a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl group.
  • the ⁇ nitro-lower alkyl group '' in the definition of the ⁇ substituent group 1 '' is a group in which one or more hydrogen atoms of the above-mentioned ⁇ lower alkyl group '' have been substituted with a nitro group.
  • amino lower alkyl group the “lower alkylamino lower alkyl group”, the “di (lower alkyl) amino lower alkyl group” and the “aralkylamino lower alkyl group” in the definition of “substituent group) 3 are the above“ lower alkyl groups ”.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2- (methylamino) ethyl, 3- (methylamino) propyl, ethylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 3 _ (dimethylamino) A propyl, getylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, benzylaminomethyl, 2- (benzylamino) ethyl or 3- (benzylamino) propyl group.
  • the pharmacologically acceptable ester or the other pharmacologically acceptable derivative thereof refers to a compound (I) of the present invention which has a functional group (for example, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxyaryl group, etc.) in a conventional manner.
  • a functional group for example, a hydroxyl group, an amino group, a hydroxyaryl group, etc.
  • a compound obtained by modifying with a protecting group or the like For example, when the compound of the present invention has a hydroxyl group, the hydroxyl group is a “general protecting group” or “biological substance such as hydrolysis in a living body”. By protecting with a protecting group that can be cleaved by a chemical method, “the pharmacologically acceptable ester or other pharmacologically acceptable derivative thereof” can be obtained.
  • the “general protecting group” is a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is preferably formyl, acetyl, propionyl, butyryl, or the like.
  • arylcarbonyl group such as benzoyl, ⁇ -naphthyl, / 3-naphthyl, 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzyl, 2 , 4,6—arylcarbonyl groups such as trifluorobenzoyl, 2,4,6—trimethylbenzoyl, lower alkylated arylcarbonyl groups such as toluoyl, 4-anisyl Lower alkoxylated carboxyl groups such as 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl Such as lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl groups such as arylcarbonyl groups, 2- (methoxycarbonyl) benzoyl, and arylated arylcarbonyl groups such as 4-phenylbenzoyl; Aromatic acyl group ”; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl,
  • Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, ⁇ -naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4—methylbenzyl,
  • aryl groups in which the aryl ring is substituted with lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen, and cyano groups such as 4-nitrobenzyl, 4-cyclobenzyl, 4-bromobenzyl, and 4-cyanobenzyl.
  • aralkyl group such as a lower alkyl group substituted with a phenyl group; an "alkenyloxycarbonyl group” such as vinyloxyl-propyl or aryloxyl-ponyl; or benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl,
  • the aryl ring is substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups, such as 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 412trobenzyloxycarbonyl. May be an “aralkyloxycarbonyl group”.
  • a "protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is a protecting group that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof.
  • a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof.
  • administer it to a test animal such as a rat mouse by intravenous injection, and then examine the body fluid of the animal to detect the original compound or its pharmacologically acceptable salt. Can be determined by what can be done.
  • the ⁇ group '' is preferably phor, myroxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, ptyryloxymethyl, pivaloxyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1 1-formyloxyxetil, 1-acetoxixil, 1—propionyloxixyl, 1-ptyriloxyxetil, 1-bivaloyloxethyl, 1 1-pareryloxixyl, 1 1-isovaleryl Quixetil, 1-hexanoloxyxetil, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl,
  • a lower alkyl group such as 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-bivaloyloxypentyl, 1-bivaloyloxyhexyl , Cyclopentyl propylonyloxymethyl, cyclohexylcarponyloxymethyl, 1-cyclopentylcaronyloxyl, 1-cyclohexylcaronyloxyl,
  • 1-("cycloalkyl” carboxylic acid such as 1-cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-cyclopentylcarbonyloxybutyl, 1-cyclohexylcarbonyloxybutyl Alkyl groups, such as benzoyloxymethyl, etc.
  • aromatic acyl "Lower alkyl groups", etc., "11- (acyloxy) lower alkyl groups”; methoxycarponyloxymethyl, ethoxy Carponyloxymethyl, propoxyloxylponoxymethyl, isopropoxyloxylponoxymethyl, butoxycarpyloxymethyl, isobutoxycarpoxyloxymethyl, pentyloxyloxyloxymethyl, hexyloxyl oxyloxyl Methyl, cyclohexyl Roxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1-propoxypropyloxy ) Ethyl, 1- (isobutoxycarponyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarponyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarponyloxy) e
  • Residues to be formed carbamoyl group: carpamoyl group substituted by one or two lower alkyl groups: or “1- (acyl) such as bivaloyloxymethyloxycarbonyl Carboxymethyl) alkyl O alkoxycarbonyl group "in and obtained, preferably a" Karuponiru Okishiarukiru group ".
  • acyl such as bivaloyloxymethyloxycarbonyl Carboxymethyl
  • Such a derivative is, for example, an amide derivative in which the “aliphatic acyl group” or the “aromatic acyl group” is bonded to the nitrogen atom of the amino group and the amino or sulfone amide group of the compound (I). It is.
  • the "pharmacologically acceptable salt thereof” refers to the compound (1) of the present invention, or its pharmacologically acceptable ester or other pharmacologically acceptable derivative thereof, having a basic group such as an amino group.
  • the salt can be formed by reacting with an acid or, if it has an acidic group such as a hydroxyaryl group, by reacting it with a base.
  • Salts based on basic groups are preferably hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates and the like.
  • Inorganic acid salts lower sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid salt, trifluoromethanesulfonic acid salt, ethanesulfonic acid salt, benzenesulfonic acid salt, and arylsulfonic acid salts such as p-toluenesulfonic acid salt;
  • a salt based on an acidic group is preferably an alkaline metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, an aluminum salt, or iron.
  • Metal salts such as salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalkamine salts, guanidine salts, getylamine salts , Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, N, N'-Dibenzylethylenediamine salt, Procaine salt, Pro-force salt, Jetanoylamine salt, N-benzylphenethylamine, Piperazine salt, Tetra Methyl ammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminometer
  • An amine salt such as an organic salt such as a salt of an amino acid; or an amino acid salt such as a dalysine salt, a lysine salt, an arginine salt, an ornitine salt, a glut
  • the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof absorbs moisture by being left in the air or by recrystallization, In some cases, water may be adsorbed or hydrated, and such hydrates are also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention may include a geometric isomer (cis-trans isomer or Z-E isomer), an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule, and the like.
  • these isomers and a mixture of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I), but the present invention relates to these isomers and these isomers It also includes any mixture of any proportion of the body.
  • the compounds of the present invention are preferably those shown in Tables 1 to 4. Table 1 The compounds shown in Tables 1 to 4 have the formulas of Compound (I-11) to Compound (1-4), respectively.
  • Particularly preferred compounds are, for example,
  • a compound having the general formula (I) can be easily produced according to the following methods A to D.
  • Method A is a method for producing a compound having the general formula (I) wherein R 3 is bonded to a carbon atom on ring A.
  • the cyclic group Hy represents a group (indolizidine group) in which the group represented by the general formula (II) is saturated,
  • the cyclic group Hy ′ represents a group represented by the general formula (II).
  • Step A-1 is a step of producing a bromocyclic compound (2) by brominating the cyclic compound (1) with a brominating agent (for example, N-bromosuccinimide).
  • Step 2 is a step of producing a condensed ring-substituted cyclic compound (4) by lithiation of the bromocyclic compound (2) and subsequent reaction with heterocyclyl ketone (3).
  • Steps A-1 and A-2 are performed according to the method detailed in Brian L. Bray et al., J. Org. Chem., Vol. 55, 6317-6318 (1990). be able to.
  • the compound (4) can be obtained by converting the cyclic compound (1) into a compound similar to that described in L. Revesz et al., Bioorg. Med. Chem. Lt t., 10, 1261-1264 (2000). It can also be produced by direct lithiation by the method and reacting the obtained compound with heterocyclyl ketone (3).
  • the step A-3 is a step of subjecting the fused ring-substituted cyclic compound (4) to a dehydration reaction to produce the compound (Ia) of the present invention. This dehydration reaction is usually carried out in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, a solid catalyst such as alumina, or a halogenating agent such as thionyl chloride.
  • the dehydration reaction in this step is a reaction using a trialkylsilane such as triethylsilane, triprobersilane, or triptylsilane, and trifluoroacetic acid (for example, Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc., 91, 2967-2972 (1969)].
  • Step A-4 is a step of producing compound (5) by reducing the double bond of compound (Ia) of the present invention.
  • SMKer in et al., J. Org. Chem., 52 , 1686 (1987), T. Hudlicky et al., J. Org. Chem., 52, 4641 (1987), and the like.
  • a compound in which the nitrogen atom at position 1 of pyrrole is protected in advance in step A-1 and in step A-2 or It is desirable to synthesize such a compound by deprotection after step A-3.
  • the protection of the nitrogen atom at the 1-position of pyrrole can be achieved, for example, by dissolving a pyrrole compound corresponding to compound (1) in 300 ml of tetrahydrofuran, cooling (for example, at —78), butyllithium and It can be carried out by adding triisopropylsilyl triflate and stirring at room temperature.
  • the deprotection reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base, and can be performed, for example, by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the protected compound.
  • the nitrogen atom in the indolizine ring of the general formula (II) is protected. It is desirable that the obtained compound is used as compound (3), and after performing necessary steps, deprotection is carried out as required.
  • a deprotection reaction generally used in organic synthesis for example, a reaction described in TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, In
  • K method B K method B
  • Method B is a method for producing a compound in which R 3 is bonded to the nitrogen atom of cyclic group A.
  • L represents a leaving group
  • leaving group in the definition of L generally refers to a group leaving as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; methanesulfonyloxy, ethanesulfonylo Lower alkanesulfonyloxy groups such as xy; octylogeno lower alkenyl sulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyl And arylsulfonyloxy groups such as oxy and p-nitrobenzenesulfonyloxy.
  • a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • methanesulfonyloxy ethanesulfonylo
  • the step B-1 is a step for producing the compound (Ib) of the present invention by reacting the compound (6) with the heterocyclyl compound (7). This reaction is usually performed in a solvent, in the presence or absence of a base.
  • solvent used examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl Aprotic polar solvents such as sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane, hexane, heptane Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, preferably alcohols, and more preferably, methanol or ethanol.
  • Examples of the base to be used include, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and sodium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] — 7-Pendecene, and more preferably, amines, and more preferably, trieduramine, pyridine, or 1,8-diazapicyclo [5.4.0] 17-pandene. Is used.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • Alkali metal hydroxides such as
  • the reaction temperature is usually from -2 Ot: to 150, preferably from 0T: to 100.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (IC) in which R 2 is a heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with NR a R b can be obtained by the following Method C> Can also be manufactured.
  • the group R 2 ′ — L ′ is a “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” having a leaving group (group L ′) (for example, 2-methanesulfonylpyrimidine-1-yl, 2 —Methanesulfonylpyridine-14-yl) and the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” is the same group as the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” in the definition of R 2 .
  • group L ′ for example, 2-methanesulfonylpyrimidine-1-yl, 2 —Methanesulfonylpyridine-14-yl
  • the leaving group in the definition of L ' is the same group as the leaving group in the definition of L; lower alkylsulfonyl groups such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl and butanesulfonyl; or benzenesulfonyl, p- And represents an arylsulfonyl group such as toluenesulfonyl and p-nitrobenzenesulfonyl, preferably a lower alkylsulfonyl group, and more preferably methanesulfonyl.
  • Step C-11 is a step of producing compound (Ic) of the present invention by reacting compound (8) with amine compound (9) and converting the leaving group to NR a R b. is there. This reaction is carried out in the same manner as in Step B-1.
  • the compounds used as starting materials in the above methods A to C that is, the compounds (1), (3), (6), (7) and (9) are either compounds known per se or from known compounds.
  • the compound (8) can be easily synthesized from the known compound by performing the same reaction as in the above methods A to C, which is a compound easily obtained by treating according to a known method. Can be.
  • compound (1) for compound (1):
  • Compounds wherein A is pyrazole are: W0 0031063, W0 9958523, W0 00391 16 and W0
  • compound (3) can be synthesized according to the following ⁇ Method D> to ⁇ Method H>.
  • Compound (7) can be synthesized according to the following method>.
  • the step D-1 is a step of adding the cyclic amino acid ester compound (11) and the carboxylic acid ester compound (10) having a leaving group (L) to form the cyclic amine ester compound (12). This is the step of manufacturing.
  • This reaction is usually performed in a solvent in the presence or absence of a base.
  • solvent used examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl Aprotic polar solvents such as sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane, hexane, heptane And aliphatic hydrocarbons such as
  • Examples of the base to be used include, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; water Alkali metal hydroxides, such as sodium oxide and hydroxide lime; alkali metal carbonates, such as sodium carbonate and carbonate lime; Triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] — amines such as 7-indene.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • water Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and hydroxide lime
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonate lime
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 ° C to 150 ° C, preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the cyclic amine diester compound (12) is subjected to a Dieckmann reaction (Step D-2) to obtain a ketoester compound [compound (13) and / or compound (14)].
  • Hydrolysis and decarboxylation to produce the desired cyclic aminoketone compound [Compound (15)] (Steps D-3 and D-14).
  • Step D-3 and Step D-4 are usually carried out in the presence or absence of a solvent, or in the presence or absence of an acid or a base.
  • the solvent examples include water, or water and an organic solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutane
  • Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate, acetic acid Esters such as ethyl
  • Water or water and an organic solvent for example,
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid
  • Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid.
  • mineral acids or carboxylic acids are preferably used, and more preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, or acetic acid is used.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • sodium hydroxide water
  • Alkali metal hydroxides such as oxidizing rims
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal hydroxides are preferably used, and more preferably, sodium hydroxide or hydration power is used.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150, but preferably from 0 to 100 :.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • shaku 7 and! 18 are the same or different, and represent the “lower alkyl group” or the “aralkyl group”,
  • R 9 and R 1 G may be the same or different, and represent the “lower alkyl group", also, R 9 and R 1 Q is together such connection, shows the "lower alkylene group",
  • W represents a group represented by the formula [—CH 2 —CH (R 4 ) -CH 2 —].
  • Steps E-1 and E-2 are performed by O. Pollet et a, Heterocyc 1 es, 43, 1391 (1996) or Anet et al., Austral. J. scient. Res. , 635-640 (1950).
  • R 4 has the same meaning as described above;
  • R 11 represents a protecting group for an amino group
  • H a 1 represents a halogen atom (preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and Y represents a halogenocarbonyl group (for example, —CO—Cl, one CO—Br or —CO— 1)
  • An N-lower alkoxy-N-lower alkyl group rubamoyl group eg, N-methoxy N-methylcarbamoyl, N-ethoxy-N-methylcarbamoyl, N-ethyl N-methoxycarbamoyl
  • protecting group for an amino group in the definition of R 11 means a protecting group for an amino group commonly used in organic synthesis. Examples of such a group include the above-mentioned “aliphatic acyl group”. , The "aromatic acyl group”, the “silyl group”, the “aralkyl group”, the “alkoxycarbonyl group”, the “alkenyloxycarbonyl”, and the “aralkyloxycarbonyl group”. Can be.
  • Step F-1 is a step of reacting the cyclic amino acid derivative (21) with the olefin Grignard reagent (22) to produce an ⁇ , ⁇ monounsaturated ketone (23).
  • a well-known reaction for synthesizing a ketone from a carboxylic acid derivative and a Grignard reagent can be employed.
  • a well-known reaction for synthesizing a ketone from a carboxylic acid derivative and a Grignard reagent can be employed.
  • Step F-2 the protecting group (Rii) of the nitrogen atom of the ⁇ , 3-unsaturated ketone compound (23) is removed to give a free compound (24) (Step F-2), and the obtained compound is closed with a ring ( Step F-3) can produce the desired cyclic aminoketone compound (25).
  • a deprotection reaction generally used in organic synthesis for example, a reaction described in TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.
  • a deprotection reaction under neutral or acidic conditions is employed.
  • the resulting compound (24) is immediately ring-closed to produce the desired aminoketone compound (25).
  • the aminoketone compound (25) is immediately produced by neutralizing the reaction solution.
  • R 4 and R 11 are as defined above,
  • L is a leaving group in the definition of L, the above-mentioned" lower alkylsulfonyl group ", the above-mentioned” aryl-sulfonyl group "or a halogeno-lower alkylsulfonyl group (for example, trifluoromethanesulfonyl, pentafluoroethanesulfonyl, etc.) Is shown.
  • the protecting group (R 11 ) of the ketone compound (26) having a leaving group is removed to obtain a free form (27).
  • the compound (26) as a starting material in the present method is known or can be obtained from a known compound by a known method (for example, SWGoldstein et al., J. Org. Chem., 57, 1179-1190 (1992), B. Achille et a, J. Comb. Chem., 2, 337-340 (2000), etc.).
  • R 4 and R 11 are as defined above,
  • R 12 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group
  • R 13 and R 14 are the same or different and each represent a hydrogen atom, the above “lower alkyl group” or the above “aralkyl group”, or R 13 and R 14 are bonded to each other
  • a 5- or 6-membered heterocyclyl which, together with the nitrogen atom, contains one nitrogen atom, such as piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and may further contain one oxygen, sulfur or nitrogen atom Form a group.
  • the "protecting group of the force Rupokishiru group” in the definition of R 12, represents a protective group of forces Rupokishiru groups conventionally used in the art of organic synthesis, as such protecting groups,
  • the “lower alkyl group” The “lower alkenyl group”, the “aralkyl group”
  • Step H-3 is a step of reacting the ketolactam compound (31) with the secondary amine compound (32) to produce a cyclic enaminolactam compound (33).
  • an enamine synthesis method widely used in the field of organic synthesis reactions can be employed. For example, G. Storketa, J. Am. Chem. Soc., 85, 207 (1963) The method is performed according to the method described in, for example, as follows.
  • the reaction is usually carried out in a solvent, in the presence or absence of an acid.
  • solvent used examples include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, carbonaceous form, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol, t-butanol; N Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate be able to. Of these, ethers are preferably used.
  • Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid; and acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • Organic acids such as methanesulfonic acid can be mentioned, and preferably, sulfuric acid, hydrogen chloride or p-toluenesulfonic acid is used.
  • the reaction can be efficiently carried out by adding a molecular sieve or removing water generated using a water separator (for example, Dean Staak Water Separator: manufactured by Aldrich).
  • Step H-4 is a step of producing a cyclic enamine compound (34) by reducing the cyclic enaminolactam compound (33). In this step, a reduction reaction for producing an amine from an amide commonly used in the field of organic synthesis can be adopted.
  • This reaction is usually performed in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent to be used include sodium borohydride, aluminum hydride such as lithium borohydride, aluminum hydride, lithium hydride, and aluminum hydride compound such as lithium triethoxide aluminum.
  • Hydride reagents such as aluminum chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride and the above-mentioned “hydride reagent”; and boron compounds such as dipolane. Of these, lithium aluminum hydride is preferably used.
  • a non-polar solvent can be used, and preferably, an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, or heptane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane are used. Of these, Preferably, ethers are used.
  • Step H-5 is a step of producing a cyclic aminoketone compound (35) by hydrolyzing the cyclic enamine compound (34), and converting the cyclic enamine compound (34) in the presence or absence of a solvent.
  • the reaction is carried out by contact with water in the presence, in the presence or absence of an acid or base.
  • the solvent examples include water, or water and an organic solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, and isopropanol Alcohols such as butanol and t-butanol; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate, acetic acid Est
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid
  • Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid is preferably used.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include sodium hydride and lithium hydride.
  • sodium hydroxide or a hydration power is preferably used.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150, but preferably from 0 to 100.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound (33), which is an intermediate in the production of cyclic aminoketone compound (35), can also be produced by the following ⁇ Method I>.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 13 and R 14 are as defined above,
  • R 15 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group.
  • the term “protecting group for carboxyl group” in the definition of R 15 is commonly used in organic synthesis.
  • the term “protecting group” means a protecting group for the carbonyl group, and such a group may preferably include the above-mentioned "lower alkyl group” and the above-mentioned “aralkyl group”.
  • the 11th step is a step of producing an amino diester compound (38) by reacting the cyclic amino acid ester compound (36) with a malonic acid derivative (37) or a reactive derivative thereof. In this step, an amidation reaction commonly used in the field of organic synthesis can be employed, and is carried out, for example, as described in (a), (b), and (c) below.
  • solvent used examples include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol, and t-butanol
  • Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide
  • nitriles such as acetonitrile
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate; water ; Or their mixed solutions It can be mentioned.
  • halogenated hydrocarbons, ethers or esters are preferably used, and more preferably, dichloromethane, tetrahydrofuran or ethyl acetate is used.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and N, N ′ one-pot rupoerdiimidazole.
  • Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium hydroxide and the like; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; Sodium metal hydroxide such as sodium hydroxide, sodium hydroxide; sodium carbonate, sodium carbonate Alkali metal carbonates; amines such as triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazapicyclo [5.4.0] —7-undecene. Of these, amines are preferably used, and more preferably, triethylamine, pyridine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-ndecene is used.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150 T, preferably from 0 ° to 100.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • R 15 is a hydrogen atom
  • the compound (37) can be converted into a reactive derivative, and then the reaction can be carried out according to the method described in (c).
  • R 15 is a protecting group for a carbonyl group (preferably, the “lower alkyl group” or the “aralkyl group”)
  • the reaction is carried out by heating in the presence or absence of a solvent. Achieved.
  • the reaction is carried out in a solvent
  • the same solvents as those described in (a) can be used, and the reaction temperature is from 30 to 100, and preferably, the solvent used
  • the boiling point is preferably in the range of ⁇ 5.
  • the reaction is carried out by heating the reaction under reflux.
  • the reaction can be carried out by mixing the compound (36) and the compound (37) and heating the mixture.
  • the reaction temperature is from 30 to 150, preferably from 50 to 120.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • reactive derivative refers to an acid halide, a mixed acid anhydride, an active ester, an active amide, and the like. And in the presence or absence of a base.
  • “Acid halide” refers to a compound in which R 15 is hydrogen (37) and a halogenating agent (eg, For example, it can be obtained by reacting with thionyl chloride, oxalyl chloride, etc .; “mixed acid anhydride” refers to a compound (37) in which R 15 is hydrogen and an acid halide (eg, chlorobenzene).
  • “Active ester” can be obtained by reacting a compound (37) where R 15 is hydrogen with a hydroxy compound (eg, N-hydroxysuccinimide, N-methylsulfonate, etc.).
  • the solvent As the solvent, the condensing agent and the base, the solvent, the condensing agent and the base described in (a) can be used.
  • the reaction temperature is usually from -20 to 150, but preferably from 0 to 100.
  • the reaction time is generally from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the amide diester compound (38) is subjected to a Dieccman reaction to produce a ketolactam ester compound (39), followed by hydrolysis and decarboxylation.
  • This is a step of producing the ketolactam compound (40), and is carried out in the same manner as in Step D-2 and Step D-3.
  • Step I-14 is a step of producing a cyclic enaminolactam compound (34) by reacting a ketoractam compound (40) with a secondary amine compound (32), and is carried out in the same manner as in Step H-3. Is done.
  • the compound (39) which is an intermediate in the above ⁇ Method I> can also be produced by the following Method J.
  • Step J_1 is a step of producing an amide monoester compound (42) by reacting a cyclic amino acid (41) with a malonic acid derivative (37) or a reactive derivative thereof.
  • the J12th step is a step of producing a ketolactam ester compound (39) by condensing the carbonyl group of the amide monoester compound (42) and an active methylene group in the molecule and closing the ring.
  • the compound (42) can be used as it is, or the compound (42) can be converted into a reactive derivative and used.
  • solvent used examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, and the like.
  • Alcohols such as propane, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol, and t-butanol; such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide
  • Aprotic polar solvent Medium nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; water; or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons, ethers or esters are preferably used, and more preferably, dichloromethane, tetrahydrofuran or ethyl acetate is used.
  • condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, or N, N ′ one-pot rupoerdiimidazole can be exemplified.
  • Examples of the base used include: alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazapicyclo [5.4.0] — 7 — Examples include amines such as dendecene. Of these, amines are preferably used, and more preferably, triethylamine, pyridine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 17-dendene is used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 to 150 °, but is preferably from O: to 100 °.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (42) is used as a reactive derivative.
  • examples of the reactive derivative include acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, and active amides.
  • the acid halide can be obtained by reacting the compound (42) with a halogenating agent (for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.); the mixed acid anhydride can be obtained by reacting the compound (42) with an acid
  • a halogenating agent for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.
  • the mixed acid anhydride can be obtained by reacting the compound (42) with an acid
  • the active ester can be obtained by reacting a halide (eg, methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, etc.); the active ester can be obtained by reacting the compound (42) with a hydroxy compound (eg, N-hydroxysuccinic acid).
  • the active amide (for example, Weinreb amide) can be obtained by reacting the compound with a hydroxyphthalic acid imide in the presence of the “condensing agent” described in (a). ) And N-lower alkoxy-N-lower alkylhydroxyamine (eg, N-methoxy-N-methylhydroxyamine) in the presence of the "condensing agent” described in (a). Can be. In each case, the reaction is carried out using reaction conditions commonly used in ordinary organic synthesis chemistry.
  • the ring closure reaction of the reactive derivative is usually performed in a solvent, in the presence or absence of a base.
  • the solvent, condensing agent and base described in (a) can be used as the solvent, condensing agent and base.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150, but is preferably from 0 to 100.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Step K-11 is to convert the hydroxyl group of compound (3 ′) which is a tautomer of heterocyclyl ketone (3) into a leaving group. This is a step of producing a compound (7a).
  • This reaction comprises the compound (3 ′) and a halogenating agent (for example, a fluorinating agent such as getylaminosulfur trifluoride (DAST); thionyl chloride, Phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, Chlorinating agents such as triphenylphosphine / carbon tetrachloride; brominating agents such as hydrobromic acid, thionyl bromide, phosphorus tribromide, triphenylphenylphosphine carbon tetrabromide; or hydroiodic acid, triiodide Reaction with sulfonyl halides (eg, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc.) or sulfonic anhydrides (eg, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, etc.) This will be implemented.
  • the K-2nd step is a step of reducing the heterocyclyl ketone (3) to produce a heterocyclyl alcohol ('43), for example, sodium borohydride, borohydride such as lithium borohydride.
  • borohydride such as lithium borohydride.
  • a reduction reaction using a hydride reagent such as a system reducing agent or catalytic reduction with hydrogen. The reaction is performed, for example, in J. Dale, J. Chem.
  • Step K_3 is a step of converting the hydroxyl group of heterocyclyl alcohol (43) to a leaving group to produce compound (7b), and is carried out in the same manner as the method described in Step K-11.
  • R 3 which is a partial structure of the compound of the general formula (I) may have various substituents (R 4 ).
  • the R 4 may be able to convert to a different substituent in each of the above steps, for example, it can be converted according to conventional methods as described below.
  • R a , R b and H a 1 are as defined above,
  • R 16 represents the ⁇ lower alkyl group '' or the ⁇ halogeno lower alkyl group '' ⁇ aryl group '' or ⁇ aryl group substituted with a group selected from (substituent group ⁇ and substituent group) 3 '';
  • R 17 is the same or different and represents the above “lower alkyl group” or the above “halogeno lower alkyl group”, or two R 17 together represent a lower alkylene group;
  • R 18 represents the above “lower alkyl group”.
  • R 19 represents a hydrogen atom or the above “lower alkyl group”.
  • R 2. Is a group selected from the group consisting of “lower alkyl group”, “lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “aralkyl group”, “cycloalkyl group” and “substituent group ⁇ ” in the definition of substituent group 3.
  • R 4 is a halogen atom, a hydroxyl group, or a cyano group
  • a double bond is formed as described below, and a reduction reaction is performed to convert the substituent into a hydrogen atom according to a conventional method. It can be replaced.
  • R 4 represents the same meanings as defined above, R 4 a is a halogen atom, a hydroxyl group or a sheet ⁇ cyano group.
  • a compound in which R 4 is an aryl group having a hydroxyl group is, as shown below, an aryl group in which R 4 has a lower alkoxy group (where R 4 is represented by R 4 b — O—R 23 ) Can also be produced by cleaving the ether bond (carbon-oxygen bond) of the compound.
  • R 4b represents the above “arylene group”
  • R 23 represents the above “lower alkyl group”.
  • the above-mentioned cleavage reaction of the ether bond is carried out by reacting a compound in which R 4 is an aryl group having a lower alkoxy group with a Bronsted acid (for example, hydrobromic acid, hydroiodic acid, trifluoroacetic acid, etc.) or a Lewis acid (for example, Aluminum chloride, boron tribromide, trichloride e
  • a Bronsted acid for example, hydrobromic acid, hydroiodic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • a Lewis acid for example, Aluminum chloride, boron tribromide, trichloride e
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separating and purifying organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium silica gel florisil.
  • a synthetic adsorbent such as distribution column chromatography using a carrier such as the one manufactured by Ajinomoto Co., Ltd.
  • ion-exchange chromatography or normal / reverse phase column chromatography using silica gel or alkylated silica gel.
  • the bicyclic unsaturated tertiary amine compound of the present invention has an excellent inhibitory action on inflammatory cytokine production, and is used for warm-blooded animals (particularly for humans) for diseases mediated by inflammatory site force-in. It has excellent properties as a prophylactic or therapeutic agent.
  • Such pharmaceutical compositions include, for example, analgesic / anti-inflammatory agents, antiviral agents, and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune diseases (eg, Tomah Todes, ulcerative colitis, Crohn's disease), diabetes, nephritis, hepatitis, tumor, ischemic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis preventive or therapeutic agent, preferably analgesic-anti-inflammatory agent, And prophylactic or therapeutic agents for rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, sepsis, psoriasis, osteoporosis, ulcerative colitis, diabetes, hepatitis, arteriosclerosis, Crohn's disease, especially analgesics * anti-inflammatory agents And a preventive or therapeutic agent for rheumatoid arthritis, osteoarthritis, sepsis, psoria
  • the administration form of the compound of the present invention having the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof may be, for example, a tablet, a capsule, a granule, Oral administration by powder or syrup, etc., or parenteral administration by injection or suppository.
  • These preparations are produced by known methods using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • the excipient may be, for example, a sugar derivative such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; a starch derivative such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, lipoxymethyl starch; Crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, strength propyloxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internal crosslinking strength Cellulose derivatives such as lipoxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; Excipients; or silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate silicate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; calcium sulfate These are inorganic excipients such as sulfates.
  • a sugar derivative such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol
  • a starch derivative such as corn starch
  • Lubricants include, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as gum, gay; boric acid: adipic acid; Such sulfates; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-mouth isin; fatty acid sodium salt; Lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; or the above-mentioned starch derivatives.
  • stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate
  • talc colloidal silica
  • waxes such as gum, gay
  • the binder is, for example, polyvinylpyrrolidone, macrogol or a compound similar to the above-mentioned excipient.
  • the disintegrant is, for example, a compound similar to the above-mentioned excipient or a chemically modified starch / cellulose such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, or crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • Stabilizers include, for example, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol and cresol. Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • Flavoring agents include, for example, commonly used sweeteners, sour agents, or flavors.
  • the amount of the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof varies depending on symptoms, age, administration method, and the like.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 2000 mg (preferably 500 mg) per day, in one or several divided doses, depending on the symptoms Is desirable.
  • the lower limit is O.Olmg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 50 mg) per day, depending on the symptoms. Administration.

Description

明 細 書 二環性不飽和 3級ァミン化合物 [技術分野]
本発明は、 医薬品として有用な二環性不飽和 3級ァミン化合物に関する。更に 詳細には、 インターロイキン （ I L) — 1、 I L— 6、 I L— 8、 腫瘍壊死因子 (TN F) などの炎症性サイ トカインの産生抑制作用を有する、 解熱 ·鎮痛 ·抗 炎症剤並びに関節リウマチ、 変形性関節炎、 敗血症、 糖尿病 （特に I型糖尿病） などの自己免疫疾患、骨粗鬆症などの骨疾患、その他前記サイ トカインが関与す る疾患に対する治療剤として有用な二環性不飽和 3級ァミン化合物に関する。
[背景技術]
従来、 非ステロイド性抗炎症剤 （N S A I D) は、 シクロォキシゲナ—ゼ阻害 によるプロスタグランジン （P G) 生合成阻害を作用機序とする解熱 ·鎮痛 ·抗 炎症作用を主たる薬理作用として有し、各種の炎症性 ·疼痛性疾患に繁用されて きた。 関節リウマチなどに対しては対症療法的な目的で N SA I D,原因療法的 な目的で疾患修飾性抗リウマチ薬 （DMARD) が使用されている。
従来の N S A I Dはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、長期 の連続使用において問題点を有している。 また、 DMARDは未だ安定して明確 な薬効を発現するに至っていない。近年、免疫担当細胞が産生するサイ トカイン と総称される活性物質が見出されてきている。その中でインターロイキン（ I L) 一 1、 I L— 6、 I L一 8、 腫瘍壊死因子 （TN F) などは炎症性サイ ト力イン と呼ばれ、 PGの産生系であるァラキドン酸代謝系の活性化、 白血球の遊走、 急 性期蛋白の誘導、破骨細胞の活性化など炎症メディエーターとしての多彩な働き が解明されてきており、これら炎症性サイ トカインの産生抑制剤は従来とは異な つた作用機序による新世代の解熱 ·鎮痛 ·抗炎症剤並びに関節リウマチなどの自 己免疫疾患、骨粗鬆症などの骨疾患、その他前記サイ トカインが関与する疾患に 待されている。
これら炎症性サイ トカインの産生を抑制する作用を有する化合物としては、 例え ば、 W096Z2 1 452号公報、 W〇 97/58 7 7号公報、 W097 2 34 79号公報、 W098Z 52 937号公報、 WO00Z3 1 0 63号公報、 E P 1 0707 1 1号公報、 J . Me d. Ch em., v o l . 39 3929 - 393 7 ( 1 996 ) に記載されるへテロァリール化合物が知られているが、 薬効、 体内動 態及び安全性において、 更に優れた化合物の開発が望まれている。
[発明の開示]
本発明者らは、 上記の炎症性サイ トカインの産生を抑制し得る化合物の合成とそ の薬理作用について長年に亘り鋭意研究を行なった結果、二環性不飽和 3級アミン 化合物が、 優れた炎症性サイ トカイン産生抑制作用を有することを見出し、 本発明 を完成した。 本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
{式中、
Aは、 ピロ一ル及びピラゾールから選択される三価の基を示し、
R 1は、 ァリール基 ； 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換され たァリール基；ヘテロァリール基；又は置換基群 α及び置換基群) 3から選択され る基で置換されたへテロァリール基を示し、
R2は、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基 ； 又は置換基群 α 及び置換基群 ]3から選択される基で置換された、窒素原子を少なくとも一つ有す るへテロァリ一ル基を示し、
R3は、 下記一般式 （ I I ) を有する基 ：
Figure imgf000005_0001
[式中、
R 4は、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 式一 N R " を有する基 （式中、 R "及び R 3は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素 原子、低級アルキルスルホニル基又は低級脂肪族ァシル基を示す。）、ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたァリ一ル基、 ァリール基 で置換されたァリール基又はァリ一ルォキシ基で置換されたァリール基を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級ァシルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ ロゲノ低級アルキルチオ基及び式二 N R a R bを有する基（式中、 1 &及び1 15は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル 基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 低級アルキルスルホニル基又は低級脂肪 族ァシル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素原子と一緒にな つて、 ヘテロシクリル基を形成する。） からなる群を示し、
置換基群 ]3は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラ ルキル基、 シクロアルキル基、置換基群 αから選択される基で置換された低級ァ ルキル基、置換基群 αから選択される基で置換された低級アルケニル基および置 換基群ひから選択される基で置換されたアルキニル基からなる群を示す。
但し、 R 1及び R 3が結合している環 Α上の原子は、 それぞれ、 R 2が結合して いる環 A上の原子に隣接している。 }
を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体に関する。 上記化合物 （ I ) において、 好適な化合物は、
( 2 ) ( 1 ) において、 R 1が、
ァリール基；又は置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたァリ ール基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステ ル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 3 ) ( 1 ) において、
R 1が、 フエニル、 ナフチル、 又は置換基群 α及び置換基群 3から選択される基 で置換されたフエニル若しくはナフチルである化合物、 又はその薬理上許容され る塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導 体、
( 4 ) ( 1 ) において、
R 1が、 フエニル、 又は置換基群 α 1及び置換基群 )3 1から選択される基で置換さ れたフエニルであり、
置換基群 α 1が、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルコキシ基および— N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bの一方は水素原 子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル 基を示す。） からなる群を示し、
置換基群 J3 1が、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級 アルキル基、 ニトロ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミ ノ低級アルキル基、 ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基およびァラルキル ァミノ低級アルキル基からなる群を示す化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 5 ) ( 1 ) において、
R 1が、 フエニル、 又はシァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ 低級アルキル基およびハロゲノ低級アルコキシ基からなる置換基群から選択さ れる基で置換されたフエニルである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その 薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 6 ) ( 1 ) において、
R 1が、 フエニル、 4 一フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4—クロ口 フエニル、 3—クロ口フエニル、 2 , 4 —ジフルオロフェニル、 3， 4ージフル オロフェニル、 3， 4—ジクロロフエニル、 3， 4， 5— トリフルオロフェニル、 3—クロロー 4—フルオロフェニル、 3—ジフルォロメ トキシフエ二ル、 3— ト リフルォロメ トキシフエ二ル、 3— トリフルォロメチルフエニル、 3—メ トキシ フエニル、 3—シァノフエニル又は 4—フルオロー 3—メ トキシフエ二ルである 化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはそ の薬理上許容されるその他の誘導体、
( 7 ) ( 1 ) において、
R 1が、 フエニル、 4—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 3 —クロ口 フエニル、 3., 4—ジフルオロフェニル、 3 , 4 , 5— トリフルオロフェニル、 3—クロ口一 4—フルオロフェニル、 3—ジフルォロメ トキシフエ二ル、 3— ト リフルォロメチルフエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 3—シァノフエニル又は 4 一フルオロー 3—メ トキシフエ二ルである化合物、又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 8 ) ( 1 ) において、
R 1が、 フエニル、 4—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 3—クロ口 フエニル、 3， 4—ジフルオロフェニル、 3—クロ口— 4—フルオロフェニル又 は 3— トリフルォロメチルフエニルである化合物、又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 9 ) ( 1 ) 乃至 （8 ) から選択されるいずれか 1項において、
R 2が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基； 又は置換 基群 α及び置換基群 0から選択される基で置換された、窒素原子を 1若しくは 2 個含む 5乃至 6員へテロァリ一ル基である化合物、又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の銹導体、
( 1 0 ) ( 1 ) 乃至 （8 ) から選択されるいずれか 1項において、
R 2が、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 3から選択され る基で置換されたピリジル若しくはピリミジニルである化合物、 又はその薬理上 許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその 他の誘導体、 ( 1 1) ( 1) 乃至 （8) から選択されるいずれか 1項において、
R2が、 4—ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 から 選択される基で置換された 4一ピリジル若しくは 4—ピリミジニルである化合 物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬 理上許容されるその他の誘導体、
( 1 2 ) ( 1) 乃至 （8) から選択されるいずれか 1項において、
R2が、 4—ピリジル、 4—ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 3から 選択される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニ ルである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 1 3) (1) 乃至 （8) から選択されるいずれか 1項において、
R2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又はメ トキシ、 ァミノ、 メチルアミ ノ、ベンジルァミノ及び α—メチルベンジルァミノからなる置換基群から選択さ れる 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルであ る化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくは その薬理上許容されるその他の誘導体、
( 1 4) ( 1) 乃至 （1 3) から選択されるいずれか 1項において、
R4が、 水素原子、 低級アルキル基、 一 NRaR0を有する基 （式中、 R"及び は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキルスルホニル基又は 低級脂肪族ァシル基を示す。）、 ァリール基並びに置換基群 α及び置換基群) 3から 選択される基で置換されたァリール基から任意に選択される基である化合物、又 はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許 容されるその他の誘導体、
( 1 5) ( 1 ) 乃至 （ 1 3 ) から選択されるいずれか 1項において、
R4が、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 アミノ基、 フ ェニル基並びに置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換されたフエ ニル基から任意に選択される基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 そ の薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、 ( 1 6) (1 ) 乃至 （ 1 3) から選択されるいずれか 1項において、
R4が、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基；又は水酸基、 ハロゲン原子、 低級ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ 基、 低級アルキル基及びハロゲノ低級アルキル基からなる群より選択される 1乃至 2個の置換基で置換されたフエニル基である化合物、又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 1 7) (1 ) 乃至 （ 1 3) から選択されるいずれか 1項において、
R4が、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ホルミルォキシ基、 ァセトキシ基、 プロピオ ニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 ィソバレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基、メチル基、ェチル基、プロピル基、 ブチル基、 tert-ブチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ ト キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、 ジフルォ ロメトキシ基及びトリフルォロメ トキシ基からなる群より選択される 1乃至 2 個の置換基で置換されたフエニル基である化合物、又はその薬理上許容される塩， その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 1 8) ( 1 ) 乃至 （ 1 3) から選択されるいずれか 1項において、
R4が、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基；又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 ァセチルォキシ基、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基及 びエトキシ基からなる群より選択される 1乃至 2個の置換基で置換されたフエ ニル基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエス テル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 1 9) ( 1 ) 乃至 （ 1 8) から選択されるいずれか 1項において、
Aが、 ピロ一ルである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容さ れるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(2 0) ( 1 ) 乃至 （ 1 9) から選択されるいずれか 1項において、 一般式（ I )を有する化合物が、下記のいずれか 1個の一般式で表される化合物、 又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理 上許容されるその他の誘導体
Figure imgf000010_0001
(2 1 ) ( 1 ) 乃至 （ 1 9) から選択されるいずれか 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式で表される化合物、 又はその薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるそ の他の誘導体：
Figure imgf000010_0002
(2 2) ( 1) 乃至 （ 1 8) から選択されるいずれか 1項において、
Aが、 ピラゾールである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容 されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(2 3) ( 1) 乃至 （ 1 8) 及び （2 2) から選択されるいずれか 1項におい て、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記のいずれか 1個の一般式で表される化 合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはそ の薬理上許容されるその他の誘導体：
Figure imgf000010_0003
又は
並びに
(24) ( 1 ) 乃至 （ 1 8 ) 及び （ 2 2 ) から選択されるいずれか 1項におい て、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式で表される化合物、 又はその薬 理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容され るその他の誘導体：
Figure imgf000011_0001
である, 上記 （1 ) に記載の一般式 （ I ) を有する化合物において、
(2) 乃至 （ 8 ) ； ( 9 ) 乃至 （ 1 3 )； ( 14 ) 乃至 （ 1 8) ;及び （ 1 9) 乃至 (2 1 )からなる 4個の群から任意に選択した要件の組み合わせを充足するよう な化合物並びに
(2) 乃至 （8) ； (9) 乃至 （1 3)； ( 1 4) 乃至 （ 1 8) ；及び （2 2) 乃至 (24)からなる 4個の群から任意に選択した要件の組み合わせを充足するよう な化合物も、 好適である。
更に、 上記 （ 1 ) に記載の一般式 （ I ) を有する化合物において、 下記化合物 も好適である。
(2 5) ( 1 ) において、
一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式：
Figure imgf000011_0002
で表される化合物であり、
. R1が、 フエニル基、 ハロゲノフエニル基又はハロゲノ低級アルキルフエニル 基であり、
R2が、 ピリジル基であり、
R3が、 下記一般式：
Figure imgf000011_0003
(式中、 R4が、 フエニル基又は炭素数 1個乃至 4個のアルキル基である。） を 有する基である化合物、又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるェ ステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(2 6 ) (2 5 ) において、
R1が、 フエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二ル基、 ジフルオロフェ ニル基、クロ口フルオロフェニル基又はトリフルォロメチルフエニル基である化 合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはそ の薬理上許容されるその他の誘導体、
( 2 7 ) ( 2 5 ) において、
R1が、 フルオロフェニル基であり、 R3が、 下記一般式：
Figure imgf000012_0001
を有する基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容される エステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 2 8) ( 2 5 ) において、
R1が、 クロ口フルオロフェニル基であり、 R3が、 下記一般式：
Figure imgf000012_0002
を有する基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容される エステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(2 9) ( 1 ) において、
一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式：
Figure imgf000012_0003
で表される化合物であり、 R 1が、 4一八ロゲノフエニル基又はハロゲノ低級アルキルフエニル基であり R2が、 ピリジル基であり、
R3が、 下記一般式：
Figure imgf000013_0001
(式中、 R4が、 ハロゲノフエニル基、 4一メチルフエニル基又は 4ーメトキシ フエニル基である。） を有する基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
( 3 0 ) ( 2 9 ) において、
R 1が、 4一フルオロフェニル基又はトリフルォロメチルフエニル基であり、 R4が、 フルオロフェニル基、 4—メチルフエニル基又は 4ーメ トキシフエ二ル 基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル 若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(3 1 ) ( 1 ) において、
下記から選択される化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容され るエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体：
• 4— [( 2 S , 8 a S) 一 2—プチルー 1 , 2 , 3 , 5， 6 , 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル] — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン— 4 —ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （ 4—フルオロフェニル） — 4— [(2 S, 8 a S ) - 2 -フエニル一 1 , 2， 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 R, 8 a S ) — 2— （4一フルオロフ ェニル） 一 1 , 2 , 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] ― 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
' 2— （ 3， 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2 _フエ二ルー 1 , 2， 3 , 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 3— （ピリ ジン一 4 -ィル） — 1 H—ピロ一ル、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—メチルフエ ニル） 一 1， 2 , 3, 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3 一 （ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （3—クロ口フエニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2—フエ二ルー 1 , 2， 3 , 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4 一ィル） _ 1 H—ピロ一ル、
• 4一 [( 2 S , 8 a S ) 一 2— （4—メチルフエニル） 一 1 , 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） — 2— ( 3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) 一 2— (4—メ トキシフ ェニル） — 1 , 2， 3 , 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] ― 3— （ピリジン一 4 _ィル） 一 1 H—ピロール、
• 4— [(2 S, 8 a S ) 一 2—フエニル一 1， 2 , 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒド 口インドリジン- 7 _ィル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） _ 2— （3—トリフル ォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロール、
• 2—フエニル— 4 - [( 2 S , 8 a S ) — 2—フエニル一 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H -ピロール、
• 4— [(2 S, 8 a S ) 一 2— (4—ェチルフエニル） — 1， 2， 3, 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 2— （4一フルオロフェニル） — 3 一 （ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル、
• 4一 [(2 S, 8 a S) - 2 - (4—ェチルフエ二ル） 一 1， 2， 3， 5 , 6 , 8 a一へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 2— （ 3， 4—ジフルオロフェニル） 一 3— （ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール及び
• 2— ( 3—クロロー 4一フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) 一 2—フエ 二ルー 1 , 2 , 3, 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3—
(ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル、 (32) ( 1 ) において、
一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記のいずれか 1個の一般式
Figure imgf000015_0001
で表される化合物であり、
R 1が、 フエニル基又はハロゲノフエニル基であり、
R2が、 ピリジル基であり、
R3が、 下記一般式：
Figure imgf000015_0002
(式中、 R4が、 水素原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルキルフエ二 ル基又は低級アルコキシフエニル基である。） を有する基である化合物、 又はそ の薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容 されるその他の誘導体、
( 33 ) ( 3 2 ) において、
R1が、 フエニル基、フルオロフェニル基又はクロ口フルオロフェニル基であり、 R4が、 水素原子、 炭素数 1乃至 4のアルキル基、 フエニル基、 炭素数 1個乃至 3個のアルキルフエニル基又は炭素数 1個乃至 3個のアルコキシフエニル基で ある化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若し くはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(34) ( 1 ) において、
下記から選択される化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容され るエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体：
• 3— [ (2 S, 8 a S ) - 2—ブチル— 1 , 2 , 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル]— 5— （4—フルオロフェニル） — 4一 （ピリジ ンー 4一ィル） ピラゾール、 • 5一 （4一フルオロフェニル） — 3— [ (2 S, 8 a S) — 2—プロピル— 1 , 2, 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル]一 4— (ピリジ ン一 4—ィル） ピラゾール、
• 5 - ( 4—フルオロフェニル） — 3— [ (2 S， 8 a S) — 2—フエニル一 1 , 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル]— 4一 （ピリジ ン一 4—ィル） ピラゾール、
• 5— （4一フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S， 8 a S ) — 2— （4—メチル フエニル） — 1， 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] - 4 - (ピリジン一 4一ィル） ピラゾール及び
• 5— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S, 8 a S ) — 2— フエニル— 1， 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾール、
(3 5) ( 1 ) において、
一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式：
Figure imgf000016_0001
で表される化合物であり、
R1が、 低級アルコキシフエニル基又は低級アルコキシ （ハロゲノ） フエニル 基であり、
R2が、 ピリジル基であり、
R3が、 下記一般式：
Figure imgf000016_0002
(式中、 R4が、 フエニル基である。） を有する基
である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、 ( 3 6 ) ( 3 5 ) において、
R 1が、メトキシフエニル基又はフルォロ（メトキシ）フエニル基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理 上許容されるその他の誘導体、
(3 7) ( 1 ) において、
一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式：
Figure imgf000017_0001
で表される化合物であり、
R1が、 4ーハロゲノフエニル基であり
R2が、 ピリジル基であり、
R3が、 下記一般式：
Figure imgf000017_0002
[式中、 R4が、 4—メチル基を除く低級アルキル基で置換されたフエニル基、 4ーメトキシ基を除く低級アルコキシ基で置換されたフエニル基、ヒドロキシフ ェニル基又は低級ァシルォキシフエニル基である。] を有する基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理 上許容されるその他の誘導体、
( 3 8 ) ( 3 9 ) において、
R1が、 4—フルオロフェニル基であり、
R4が、 3—メチルフエニル、 ェチルフエニル基、 ブチルフエニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、ェトキシフエ二ル基、 ヒドロキシフエニル基又はァセトキシ 基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル 若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(3 9) ( 1 ) において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式：
Figure imgf000018_0001
で表される化合物であり、
R1が、 4—ハロゲノフエ二ル基を除く、 ハロゲン原子で置換されたフエニル 基であり、
R2が、 ピリジル基であり、
R3が、 下記一般式：
Figure imgf000018_0002
(式中、 R4が、 低級アルキルフエニル基、 低級アルコキシフエニル基又はヒド ロキシフエニル基である。） を有する基
である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体、
(40) ( 3 9) において、
R 1が、 クロ口フエニル基又はジフルオロフェニル基であり、
R4が、 メチルフエニル基、 ェチルフエニル基、 プロピルフエニル基、 イソプロ ピルフエニル基、ブチルフエニル基、メトキシフエ二ル基、エトキシフエニル基、 プロポキシフエニル基又はヒドロキシフエニル基である化合物、又はその薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるそ の他の誘導体、
(4 1 ) ( 1 ) において、
下記から選択される化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容され るエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体：
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (3—メチルフエ ニル） — 1 , 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3 ― (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （3, 4—ジフルオロフェニル） — 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—メチ ルフエニル） 一 1， 2， 3 , 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2 - ( 3—クロ口フエニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—メチルフエ二 ル） _ 1， 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3—
(ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2— （3， 4ージフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) - 2 - (4—メ ト キシフエニル） — 1， 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィ ル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S) 一 2— （ 3—メトキシフ ェニル） ー 1， 2, 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] ― 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
' 2— (3—クロロフエニル） 一 4— [(2 S , 8 a S ) - 2 - (4—メ トキシフエ ニル） 一 1， 2 , 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—エトキシフエニル） 一 1 , 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2— (3—メ ト キシフエニル） — 1 , 2 , 3 , 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィ ル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、
• 2 - ( 4—フルオロフェニル） — 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— （4ーヒドロキシ フエニル） — 1， 2， 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール、
• 4— [( 2 S , 8 a S) 一 2— (4—ァセトキシフエニル） — 1 , 2 , 3 , 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— （4一フルオロフェニル） 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル、 • 2— ( 3 , 4 -ジフルオロフェニル） _ 4一 [( 2 S , 8 a S) — 2— （ 3—ヒド ロキシフエニル） 一 1 , 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7— ィル] — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2 - (4—フルオロー 3—メトキシフエ二ル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) 一 2—フ ェニル一 1 , 2， 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （ 3—メ トキシフエ二ル） — 4 _ [(2 S， 8 a S) — 2 _フエニル一 1， 2 , 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル）、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) - 2 - (4一エトキシフエニル） — 1， 2， 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 2— （3， 4—ジフルオロフェニ ル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル、
• 2— (4—フルオロフェニル） — 4— [( 2 S, 8 a S) — 2— (3， 4一ジメチ ルフエニル） — 1， 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル及び
• 2— (3， 4ージフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2— (3 , 4 - ジメチルフエニル） — 1 , 2 , 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7 一ィル] — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
である。 また、 本発明の他の目的は、
(4 2) ( 1 ) 乃至 （4 1 ) から選択されるいずれか 1項に記載された化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上 許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供することで あり、 好適には、
(4 3 ) 炎症性サイ ト力インの産生を抑制するために用いられる （42 ) に記載 された医薬組成物、
(4 4) 解熱 ' 鎮痛剤、 抗炎症剤又は抗ウィルス剤として用いられる （4 2 ) に記載された医薬組成物、
(4 5) 関節リウマチを予防又は治療するために用いられる （42) に記載され た医薬組成物、
(46) 変形性関節炎を予防又は治療するために用いられる （42) に記載され た医薬組成物、
(47) 敗血症を予防又は治療するために用いられる （42項に記載された医薬 組成物、
(48) 糖尿病を予防又は治療するために用いられる （42) に記載された医薬 組成物 [更に好適には、 （49) 糖尿病が I型糖尿病である （48) に記載の医 薬組成物] 並びに
(50) 乾せん、 クローン病、 潰瘍性大腸炎又は肝炎を予防又は治療するために 用いられる （42) 項に記載された医薬組成物を提供することである。 また、 本発明の他の目的は、
(5 1) (1) 乃至 （41) から選択されるいずれか一項に記載された化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上 許容されるその他の誘導体の有効量を哺乳動物 （好適には、 ヒトである。） に投与す ることからなる、 炎症性サイ ト力インの産生を抑制する方法 [好適には、 痛み及び ノ又は炎症を治療若しくは取り去る方法； ウィルス性疾患の予防又は治療方法 ；.関 節リウマチの予防又は治療方法；変形性関節症の予防又は治療方法；敗血症の予防 又は治療方法；糖尿病 （好適には、 I型糖尿病） の予防又は治療方法；或いは乾せ ん、 クローン病、 潰瘍性大腸炎若しくは肝炎の予防又は治療方法である。] を提供す ることである。 上記一般式 （ I ) を有する化合物は、 即ち、 下記のいずれか 1個の一般式を示 す ：
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
上記一般式で表される化合物の中でも、好適な化合物は、下記のいずれかの 般式で表される ：
Figure imgf000022_0003
上記一般式で表される化合物の中でも、特に好適な化合物は、 下記一般式で表 される ：
Figure imgf000022_0004
上記式中、 R 1 1¾2及び1^3は、 前記と同意義を示す < 上記一般式 （ I ) において、 R3は、 好適には、 R4が、 インドリジン環にト ランス位で置換している下記一般式：
Figure imgf000022_0005
(式中、 R4は、 前記と同意義である。） で表される基である, 上記一般式 （ I ) において、
R 1及び R 4の定義における 「ァリール基」 ； R 1及び R 4の定義における 「置 換基群 α及び置換基群 J3から選択される基で置換されたァリール基」の「ァリー ル基」 ； R 4の定義における 「ァリール基で置換されたァリール基」 の 「ァリ一 ル基」 並びに R 4の定義における 「ァリールォキシ基で置換されたァリール基 J の 「ァリール基」 は、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 フエナンスリル、 アントラ セニル基のような炭素数 6乃至 1 4個のァリール基であり、好適には、 フエニル 又はナフチル基であり、 最適にはフエニルである。
尚、 上記 「ァリール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環し ていてもよく、 そのような基は、 例えば、 5—インダニル基などである。
R 1及び R 4の定義における 「置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で 置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 から選択され る 1乃至 4個の基で置換されたァリール基であり、更に好適には、置換基群 α及 び置換基群 3から選択される 1乃至 3個の基で置換されたァリール基である。 好適な具体例は、 4—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4 一クロ口 フエニル、 3—クロ口フエニル、 2， 4ージフルオロフェニル、 3 , 4—ジフル オロフェニル、 3， 4ージクロ口フエニル、 3 , 4， 5—トリフルオロフェニル、 3—クロ口一 4 一フルオロフェニル、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル、 3—ト リフルォロメトキシフエ二ル、 3 _トリフルォロメチルフエニル、 3—メトキシ フエニル、 3—シァノフエニル又は 4一フルオロー 3—メトキシフエ二ル基であ り、 更に好適には、 4—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 3—クロ口 フエニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 3， 4 , 5—トリフルオロフェニル、 3—クロ口一 4—フルオロフェニル、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル、 3—ト リフルォロメチルフエニル、 3—メトキシフエ二ル、 3—シァノフエニル又は 4 一フルオロー 3—メトキシフエ二ル基であり、 より更に好適には、 4一フルォロ フエニル、 3—フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 3， 4ージフルオロフ ェニル、 3—クロ口一 4一フルオロフェニル、又は 3—トリフルォロメチルフエ ニル基である。
R 4の定義における 「ァリール基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 1 個のァリール基で置換されたァリール基であり、その具体例は、 3—ビフエニル、 4—ビフエニル、 4 _ ( α—ナフチル） フエニル又は 4一 （/3—ナフチル） フエ ニル基であり得、 好適には、 4—ビフエ二ル基である。
R 4の定義における、 「ァリールォキシ基で置換されたァリール基」 の 「ァリ —ルォキシ基」 は、 上記 「ァリール基」 に酸素原子が結合した基であり、 好適に は、 フエノキシ、 ナフチルォキシ、 フエナントリルォキシ又はアントラセニルォ キシ基であり、 更に好適には、 フエノキシ又はナフチルォキシ基であり、 最も好 適には、 フエノキシ基である。
R 4の定義における 「ァリールォキシ基で置換されたァリール基」 は、 好適に は、 1個のァリールォキシ基で置換されたァリ一ル基であり、その好適な具体例 は、 フエノキシフエニル又はナフチルォキシフエニル基であり、 最適には、 フエ ノキシフエニル基である。
R 1の定義における 「ヘテロァリール基」；並びに R 1の定義における 「置換基 群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたへテロァリール基」の「へテ ロアリール基」 は、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダ ゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 トリァ ゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニ ル、 ビラジニル基のような、 硫黄原子、 酸素原子及び 又は窒素原子を 1乃至 3 個含む 5乃至 7員へテロァリール基であり得、 好適には、 フリル、 チェニル、 ピ 口リル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリ ル、 イソチアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル又はビラジニル基 のような、 1若しくは 2個の硫黄原子、酸素原子及びノ又は窒素原子を含む 5乃 至 6員へテロァリール基であり、 更に好適には、 フリル、 チェニル、 ピリジル又 はピリミジニル基である。
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基 （例えば、 ァリール基、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基のような環式基） と縮環していてもよく、その ような基は、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、キノリル、 イソキノリル、 キナゾリニル、テトラヒドロキノリル又はテトラヒドロイソキノ リル基である。
R 1の定義における 「置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換され たへテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 1乃至 3個の基で置換されたへテロァリール基であり、更に好適には、置換基群 α及び置換基群) 3から選択される 1乃至 2個の基で置換されたへテロァリール 基である。 その好適な具体例は、 5 —フルオロー 2 —フリル、 4 一クロロー 2— チェニル、 5—ジフルォロメトキシー 3—フリル、 5—トリフルォロメチル— 3 —チェニル又は 5—フルオロー 2—才キサゾリル基である。
R 2の定義における、 「窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基」 並びに「置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換された、窒素原子を 少なくとも一つ有するヘテロァリール基」 の「窒素原子を少なくとも一つ有する ヘテロァリール基」 は、 例えば、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサ ゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 トリァゾリル、 テトラ ゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニル 基のような、少なくとも 1個の窒素原子を含み、更に 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原子及び Ζ又は窒素原子を含んでいてもよい 5乃至 7員へテロァリ一ル基 であり得、 好適には、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィ ソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミ ジニル又はビラジニル基のような、 1個の窒素原子を含み、 更に硫黄原子、 酸素 原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5乃至 6員へテロァリ一ル基であり、 更に好適には、 イミダゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル又はビラ ジニル基のような、窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基 であり、 特に好適には、 ピリジル又はピリミジニル基であり、 最適には、 4ーピ リジル又は 4 一ピリミジニル基である。
R 2の定義における 「置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及 び置換基群 /3から選択される 1乃至 3個の基で置換された基であり、更に好適には、 置換基群ひ及び置換基群 /3から選択される 1乃至 2個の基で置換された基であり、 より更に好適には、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 1個の基で置換され た基であり、 特に好適には、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 1個の基で 2位が置換された、 4 一ピリジル又は 4 _ピリミジニル基であり、 最も好適には、 低級アルコキシ基、 式一 N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bは、 同一若しく は異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 ァラルキル基、 又は低級アルキルスルホニル基であるか、 或いは、 R a 及び R bが結合している窒素原子と一緒になつて、 ヘテロシクリル基を形成する。） 及び式一 N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bは、 前記と同意義である。） で置 換された低級アルキル基から選択される 1個の基で 2位が置換された、 4 一ピリジ ル若しくは 4 _ピリミジニル基である。 その好適な具体例は、 2—メ トキシー 4— ピリジル、 2—メ トキシー 4 —ピリミジニル、 2—ァミノ— 4 一ピリジル、 2—ァ ミノ一 4 —ピリミジニル、 2—メチルァミノ一 4 —ピリジル、 2—メチルァミノ一 4 _ピリミジニル、 2 —ベンジルァミノ _ 4 —ピリジル、 2—ベンジルアミノー 4 一ピリミジニル又は 2— ( α —メチルベンジルアミノ） 一 4 一ピリジル又は 2 - ( a 一メチルベンジルアミノ） 一 4 _ピリミジニル基である。
[置換基群 ]3 ] の定義における 「シクロアルキル基」 は、 シクロプロピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプタニル基のような炭 素数 3乃至 7個のシクロアルキル基であり、 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシク 口アルキル基であリ、 更に好適には、 シクロペンチル又はシクロへキシル基であ る,
R a、 R b、 R 4及び [置換基群 )3 ] の定義における 「低級アルキル基」 ；並び に、 [置換基群 )3 ] の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された 低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」 は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 η —ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 n —ペン チル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2— メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメ チルブチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメ チルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2 —ェチルブチル基のような炭素数 1乃 至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、好適には、炭素数 1乃至 4個 のアルキル基であり、 更に好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 又はブチル基であり、 特に好適には、 メチル、 ェチル又はプロピル基である。
R a、 R b及び [置換基群 )3 ] の定義における 「低級アルケニル基」 ；並びに、 [置換基群 ]3 ]の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級 アルケニル基」 の低級アルケニル基は、 例えば、 ピニル、 2—プロべニル、 1— メチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—ェチルー 2—プロ ぺニル、 2—ブテニル、 1—メチルー 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 1—ェチル— 2 —ブテニル、 3—ブテニル、 1 —メチル— 3—ブテニル、 2—メ チル— 3—ブテニル、 1 —ェチルー 3—ブテニル、 2 _ペンテニル、 1 _メチル 一 2 —ペンテニル、 2 —メチルー 2 —ペンテニル、 3—ペンテニル、 1—メチル — 3—ペンテニル、 2—メチルー 3 —ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1—メチル —4—ペンテニル、 2 —メチルー 4 一ペンテニル、 2—へキセニル、 3—へキセ ニル、 4—へキセニル、 5 —へキセニル基のような炭素数 2乃至 6個の直鎖若し くは分枝鎖アルケニル基であり得、好適には、炭素数 2乃至 4個のアルケニル基 であり、 更に好適には、 炭素数 2又は 3個のアルケニル基である。 R a、 R b及び [置換基群 ]3 ] の定義における 「低級アルキニル基」 ； 並びに、 [置換基群 /3 ] の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級 アルキニル基」 の低級アルキニル基は、 例えば、 エヂニル、 2—プロピニル、 1 一メチル— 2—プロピニル、 2—プチニル、 1 ーメチルー 2—ブチニル、 1 ーェ チル— 2—ブチニル、 3 —プチニル、 1 —メチル— 3 —プチニル、 2—メチルー 3—ブチニル、 1 —ェチル— 3—ブチニル、 2—ペンチニル、 1 ーメチルー 2— ペンチニル、 3 _ペンチニル、 1 ーメチルー 3 —ペンチニル、 2 —メチル— 3— ペンチニル、 4 一ペンチニル、 1 一メチル— 4 —ペンチニル、 2—メチルー 4— ペンチニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニ ル基のような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基であり得、好 適には、 炭素数 2乃至 4個のアルキニル基であり、 更に好適には、 炭素数 2又は 3個のアルキニル基である。
R a、 R b及び [置換基群 ]3 ] の定義における 「ァラルキル基」 は、 前記 「ァ リール基」 が前記 「低級アルキル基」 に結合した基であり得、 そのような基は、 例えば、 ベンジル、 α—ナフチルメチル、 ）3—ナフチルメチル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル、 2— ( α—ナフチル） ェチル、 2— ( /3—ナフチル） ェチル、 3 一フエニルプロピル、 4 一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル又は 6—フエ二 ルへキシル基であり得、 好適には、 ベンジル基である。 '
尚、 上記 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 前記 「置換基群ひ」 及び 「置換基 群 」 から選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよく、 そのような置換さ れたァラルキル基は、 好適には、 2 —フルォロベンジル、 3 —フルォロベンジル、 4 —フルォロベンジル、 2 —クロ口ベンジル、 3—クロ口ベンジル、 4 一クロ口べ ンジル、 2 —メチルベンジル、 3 _メチルベンジル、 4 一メチルベンジル、 2—メ トキシベンジル、 3—メ トキシベンジル又は 4ーメ トキシベンジル基のようなハロ ゲン原子、 低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されたァラルキル基で ある。 「ァラルキル基」 及び置換されたァラルキル基の中で、 好適には、 無置換のァ ラルキル基又はハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換さ れたァラルキル基であり、 更に好適には、 無置換のァラルキル基又はハロゲン原 子若しくは低級アルキル基で置換されたァラルキル基であり、最も好適には、 無 置換のァラルキル基である。
Ra、 R Ra及び Rbの定義における 「低級アルキルスルホニル基」 は、 上 記 「低級アルキル」 にスルホニル （一 S〇2— ) が結合した基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、更に好適 には、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピ ルスルホニル又はプチルスルホニル基であり、特に好適には、メチルスルホニル、 ェチルスルホニル又はプロピルスルホニル基である。
Ra、 Re、 Ra及び Rbの定義における 「低級脂肪族ァシル基」 は、 上記 「低 級アルキル基」 にカルポニル基が結合した基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4 個の直鎖若しくは分枝鎖ァシル基であり、更に好適には、炭素数 1乃至 3個のァ シル基であり、 特に好適には、 ァセチル基である。 尺3及び! 15が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて形成するへテ ロシクリル基は、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子 を 1個含んでいてもよい 4乃至 7員へテロシクリル基であり、 そのような基は、 例えば、' 1ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 1一ピロリニル、 1 一イミダゾ リジニル、 1 —イミダゾリニル、 1—ビラゾリジニル、 1—ビラゾリニル、 3— ォキサゾリジニル、 3—チアゾリジニル、 1ーピペリジル、 テトラヒドロピリジ ンー 1 一ィル、 ジヒドロピリジン一 1—ィル、 1ーピペラジニル、 4—モルホリ ニル、 4ーチオモルホリニル、 1 一ホモピペリジル、 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ]オクタン一 8—ィル、 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ]ォクテン一 8—ィル、 9—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 9—ィル又は 9ーァザビシクロ [ 3. 3 . 1 ] ノネンー 9 —ィル基である。
尚、 これらの基は、 ァリール基又はへテロアリール基と縮環していてもよく、 そのような基は、例えば、 テトラヒドロキノリン— 1ーィル又はテトラヒドロイ ソキノリン一 2—ィル基である。
[置換基群 の定義における 「ハロゲン原子」 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり得、 好適には、 フッ素原子又は塩素原子である。
R 4及び [置換基群 α ] の定義における 「低級アルコキシ基」 は、 上記 「低級 アルキル基」 に酸素原子が結合した基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好適には、 メトキシ、 エトキシ、 プ 口ポキシ、 イソプロポキシ又はブトキシ基であり、 特に好適には、 メ トキシ、 ェ トキシ又はプロポキシ基である。
[置換基群 α ] の定義における 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 は、 上記 「低級 アルコキシ基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン原子」 で置 換された基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルコキシ基であ り、 更に好適には、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ又は 2， 2 , 2 —トリフルォロェトキシ基であり、特に好適には、ジフルォロメ トキシ基である。
[置換基群ひ ] の定義における 「低級ァシルォキシ基」 は、 上記 「低級脂肪族 ァシル基」 に酸素原子が結合した基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 5個の直鎖 若しくは分枝鎖ァシルォキシ基であり、 更に好適には、 ァセチルォキシ、 プロピ ルニルォキシ、 プチリルォキシ又はビバロイルォキシ基である。
[置換基群 α ] の定義における 「低級アルキルチオ基」 は、 上記 「低級アルキ ル基」 に硫黄原子が結合した基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若し くは分枝鎖アルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プ ロピルチオ、 イソプロピルチオ又はプチルチオ基であり、 特に好適には、 メチル チォ、 エヂルチオ又はプロピルチオ基である。
[置換基群 α ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 は、 上記 「低 級アルキルチオ基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン原子」 で置換された基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルキルチオ 基であり、 更に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ又は 2， 2 , 2— トリフルォロェチルチオ基である。 上記一般式 （ I ) において、 R 4として定義された基のうち、 好適には、 水素原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 式一 N R a R 0を有する基 （式中、 R "及び は、 同一若しくは異なって、 好適には、 それ ぞれ、 水素原子、 低級アルキルスルホニル基又は低級脂肪族ァシル基を示す。）、 ァ リール基、 置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたァリール基、 フエニル基で置換されたァリール基並びにフエニルォキシ基で置換されたァリール 基から任意に選択される基であり、
更に好適には、 水素原子、 低級アルキル基、 一 N R a R Sを有する基 （式中、 R "及び R eは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキルスルホ二 ル基又は低級脂肪族ァシル基を示す。）、 ァリ一ル基並びに置換基群 α及び置換基 群 ]3から選択される基で置換されたァリール基から任意に選択される基であり、 より更に好適には、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 アミノ基、 メタンスルホンアミ ド基、 ァセトアミ ド基、 フエニル基又は置換基群 α及び置換基群^から選択される基で置換されたから選択される基で置換され たフエニル基である。
これらの中でも好適には、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチ ル基、 アミノ基、 フヱニル基、 又は置換基群ひ及び置換基群 3から選択される基 で置換されたフエニル基であり、
更に好適には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基； 又 は水酸基、 ハロゲン原子、 低級ァシルォキシ基、 低アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルコキシ基、低級アルキル基及びハロゲノ低級アルキル基からなる群より選択 される 1乃至 2個の置換基で置換されたフエニル基であり、
より更に好適には、 メチル基、ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基： 又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ホルミルォキシ基、 ァセチルォ キシ基、 プロピルニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 バ レリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 ブチル基、 tert-プチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 tert-ブ トキシ基、ジフルォロメトキシ基及びトリフルォロメ トキシ基からなる群より選 択される 1乃至 2個の置換基で置換されたフエニル基であり、
特に好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基； 又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 ァセテルオキシ基、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基及びエトキシ基からなる群より選択される 1乃至 2個の置換基で置 換されたフエニル基である。
「置換基群ひ」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群ひ 1」 であり、 これは、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルコキシ基及び式一 N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bの一方は水素原子 又は低級アルキル基であり、他方は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基 である。） からなる。 「置換基群ひ 1」 で定義された基において、 好適な基は、 シ ァノ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基である。
「置換基群 /3」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は、 「置換基群 )3 であり、 これは、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、 ニトロ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルァ ミノ低級アルキル基、 ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基、 及びァラルキ ルァミノ低級アルキル基からなる。 「置換基群 で定義された基において、 好適な基は、 ハロゲノ低級アルキル基である。
「置換基群 3 1」 の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 は、 前記 「低級 アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」 で置換 された基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルキル基であり、 更 に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジク 口ロメチル、ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2， 2—トリクロロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 2—プロモェチル、 2—クロロェチル、 2— フルォロェチル又は 2 , 2—ジブロモェチル基であり、 より更に好適には、 トリ フルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル又はフルォロメチル基で あり、 最も好適には、 トリフルォロメチル基である。
「置換基群 0 1」 の定義における 「ヒドロキシ低級アルキル基」 は、 前記 「低 級アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「水酸基」 で置換され た基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個のヒドロキシアルキル基であり、 更に 好適には、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル又は 3 —ヒドロキシプロピ ル基である。
「置換基群 1」 の定義における 「ニトロ低級アルキル基」 は、 前記 「低級ァ ルキル基」の 1個若しくは 2個以上の水素原子が二ト口基で置換された基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個のニトロアルキル基であり、 更に好適には、 ニトロ メチル、 2 —二トロェチル又は 3 —二トロプロピル基である。
「置換基群 )3 の定義における 「ァミノ低級アルキル基」、 「低級アルキルァ ミノ低級アルキル基」、 「ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基」 及び 「ァラ ルキルアミノ低級アルキル基」 は、 前記 「低級アルキル基」 の 1個若しくは 2個 以上の水素原子が式一 N R c R dを有する基 （式中、 R c及び R dの一方は水素原 子又は低級アルキル基であり、他方は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル 基である。） で置換された基であり、 好適には、 アルキル部分が炭素数 1乃至 4 個のアルキルである基であり、更に好適には、アミノメチル、 2—ァミノェチル、 3—ァミノプロピル、 メチルアミノメチル、 2— (メチルァミノ） ェチル、 3— (メチルアミノ） プロピル、ェチルアミノメチル、 2 - (ェチルァミノ）ェチル、 3 - (ェチルアミノ） プロピル、 ジメチルアミノメチル、 2 — (ジメチルァミノ） ェチル、 3 _ (ジメチルァミノ） プロピル、 ジェチルアミノメチル、 2 — （ジェ チルァミノ） エヂル、 3— （ジェチルアミノ） プロピル、 ベンジルアミノメチル、 2— (ベンジルァミノ） ェチル又は 3 — （ベンジルァミノ） プロピル基である。
「その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体」 は、 本発明の化合物 （ I ) が有する官能基 （例えば、 水酸基、 アミノ基、 ヒドロ キシァリール基など） を常法にしたがって、 保護基などで修飾することによって 得られる化合物であり、 例えば、 本発明の化合物が水酸基を有する場合、 当該水 酸基を 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開 裂し得る保護基」 で保護することにより、 「その薬理上許容されるエステル若しく はその薬理上許容されるその他の誘導体」 が得られる。
ここで、 「一般的保護基」 は、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のよ うな化学的方法により開裂し得る保護基であり、好適には、ホルミル、ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、イソプチリル、 ペンタノィル、 ピパロィル、バレリル、 イソバレリル、ォクタノィル、 ノナノィル、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3 , 7—ジメチルォク夕ノィ ル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペン 夕デカノィル、 へキサデカノィル、 1 —メチルペン夕デカノィル、 1 4 一メチル ペンタデカノィル、 1 3， 1 3'—ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 1 5 一メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1 —メチルヘプタデカノィ ル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなアルカノィル 基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロア セチルのようなハロゲン化アルキルカルポニル基、メ トキシァセチルのような低 級アルコキシアルキルカルポニル基、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリ ロイル、 クロトノィル、 イソクロ トノィル、 （E ) — 2—メチルー 2—ブテノィ ルのような不飽和アルキル力ルポニル基等の 「脂肪族ァシル基」 （好適には、 炭 素数 1乃至 6個の低級脂肪族ァシル基である。） ； ベンゾィル、 α—ナフ トイル、 /3—ナフ トイルのようなァリ一ルカルポニル基、 2 —ブロモベンゾィル、 4ーク ロロべンゾィル、 2， 4， 6 — トリフルォロベンゾィルのようなハロゲン化ァリ 一ルカルポニル基、 2， 4， 6 — トリメチルベンゾィル、 4一 トルオイルのよう な低級アルキル化ァリ—ルカルポニル基、 4ーァニソィルのような低級アルコキ シ化ァリ—ルカルポ二ル基、 4—ニトロべンゾィル、 2—ニトロベンゾィルのよ うな二トロ化ァリ—ルカルポニル基、 2— (メ トキシカルポニル） ベンゾィルの ような低級アルコキシカルポニル化ァリ一ルカルポニル基、 4一フエ二ルペンゾ ィルのようなァリ—ル化ァリ一ルカルポニル基等の 「芳香族ァシル基」 ； メ トキ シカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルポ二 ル、 s—ブトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルポ二 ルのような低級アルコキシカルポニル基、 2 , 2， 2— トリクロ口エトキシカル ポニル、 2— トリメチルシリルェトキシカルポエルのようなハロゲン又はトリ低 級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシ力ルポニル基等の「アルコキシ カルポニル基」 ； テトラヒ ドロピラン一 2 —ィル、 3—プロモテトラヒドロビラ ン一 2 —ィル、 4ーメ トキシテトラヒ ドロピラン一 4一ィル、 テトラヒドロチォ ピラン一 2 —ィル、 4—メ トキシテトラヒ ドロチォピラン一 4ーィルのような 「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」 ； テトラヒドロフラ ン一 2—ィル、 テトラヒ ドロチォフラン一 2—ィルのような 「テトラヒドロフラ ニル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t ーブチルジメチルシリル、 メチルジイソプロピ ルシリル、 メチルジー t 一プチルシリル、 トリィソプロピルシリルのようなトリ 低級アルキルシリル基、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジ フエニルイソプロピルシリル、フエニルジイソプロビルシリルのような 1乃至 2 個のァリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の 「シリル基」 ； メ ト キシメチル、 1 , 1—ジメチル— 1ーメトキシメチル、 エトキシメチル、 プロボ キシメチル、 ィソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t—ブトキシメチルのよ うな低級アルコキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチルのような低級アルコ キシ化低級アルコキシメチル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス ( 2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「ァ ルコキシメチル基」 ； 1—エトキシェチル、 1 _ (イソプロボキシ） ェチルのよ うな低級アルコキシ化工チル基、 2 , 2 , . 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲ ン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ；
ベンジル、 α—ナフチルメチル、 β —ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 トリ フエニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9—アンスリルメチルのよう な 1乃至 3個のァリ—ル基で置換された低級アルキル基、 4 —メチルベンジル、
2 , 4 , 6 —トリメチルベンジル、 3 , 4 , 5—トリメチルベンジル、 4 —メト キシベンジル、 4ーメトキシフエ二ルジフエニルメチル、 2—二トロベンジル、
4一二トロベンジル、 4 一クロ口ベンジル、 4 一ブロモベンジル、 4—シァノベ ンジルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基で ァリール環が置換された 1乃至 3個のァリ—ル基で置換された低級アルキル基 等の 「ァラルキル基」 ； ビニルォキシ力ルポニル、 ァリルォキシ力ルポニルの Ϊ; うな 「アルケニルォキシカルポニル基」 ；又はべンジルォキシカルボニル、 4— メトキシベンジルォキシカルポニル、 3， 4ージメトキシベンジルォキシカルボ ニル、 2 —ニトロべンジルォキシカルボニル、 4一二トロベンジルォキシカルポ ニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換さ れていてもよい 「ァラルキルォキシカルボ二ル基」 である。
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 は、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する 保護基であり、そのような誘導体か否かは、 ラッ トゃマウスのような実験動物に 静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬 理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。
そのような 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護 基」 は、 好適には、 ホル,ミルォキシメチル、 ァセトキシメチル、 ジメチルァミノ ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 プチリルォキシメチル、 ピバロ ィルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 イソバレリルォキシメチル、 へキサ ノィルォキシメチル、 1 一ホルミルォキシェチル、 1ーァセトキシェチル、 1 — プロピオニルォキシェチル、 1—プチリルォキシェチル、 1—ビバロイルォキシ ェチル、 1 一パレリルォキシェチル、 1 一イソバレリルォキシェチル、 1 一へキ サノィルォキシェチル、 1 一ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、
1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 一プチリルォキシプロピル、 1—ビバロイ ルォキシプロピル、 1 一バレリルォキシプロピル、 1—イソバレリルォキシプロ ピル、 1 一へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1 一プロピオ ニルォキシブチル、 1 一プチリルォキシブチル、 1 一ビバロイルォキシブチル、
1ーァセトキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペンチル、 1—プチリルォキ シペンチル、 1 一ビバロイルォキシペンチル、 1 一ビバロイルォキシへキシルの ような 1 一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロペンチル 力ルポニルォキシメチル、 シクロへキシルカルポニルォキシメチル、 1ーシクロ ペンチルカルポニルォキシェチル、 1 一シクロへキシルカルポニルォキシェチル、
1 -シクロペンチルカルポニルォキシプロピル、 1ーシクロへキシルカルポニル ォキシプロピル、 1—シクロペンチルカルポニルォキシブチル、 1ーシクロへキ シルカルポニルォキシブチルのような 1 一 （「シクロアルキル」 力ルポ二ルォキ シ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1 一 （「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」 ； メ ト キシカルポニルォキシメチル、 ェトキシカルポニルォキシメチル、 プロポキシ力 ルポニルォキシメチル、イソプロポキシ力ルポニルォキシメチル、 ブトキシカル ポニルォキシメチル、ィソブトキシカルポニルォキシメチル、 ペンチルォキシカ ルポニルォキシメチル、 へキシルォキシ力ルポニルォキシメチル、 シクロへキシ ルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ（シ グロへキシル） メチル、 1— (メトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1 — (エト キシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソプロポキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 1 一 （ブトキシカルポニルォ キシ） エヂル、 1— (イソブトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1一 （ t 一ブト キシカルポニルォキシ） ェチル、 1 一 （ペンチルォキシカルポニルォキシ） エヂ ル、 1— (へキシルォキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロペンチルォ キシカルポニルォキシ）ェチル、 1 一（シクロペンチルォキシカルポニルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1 _ (シ クロペンチルォキシカルポニルォキシ） プチル、 1— (シクロへキシルォキシ力 ルポニルォキシ） プチル、 1 一 （シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） ェチ ル、 1— (エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 _ (メトキシカルポニルォ キシ） プロピル、 1— (エトキシカルポニルォキシ） プロピル、 1— (プロポキ シカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソプロポキシ力ルポニルォキシ） プロ ピル、 1 一 （ブトキシカルポニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソブトキシガルポ ニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 - (へキシルォキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1 _ (メトキシカルポニルォ キシ） ブチル、 1 一 （エトキシカルポニルォキシ） プチル、 1 一 （プロポキシ力 ルポニルォキシ） プチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） プチル、 1 - (ブトキシカルポニルォキシ） プチル、 1 一 （ィソブトキシカルポニルォキシ） プチル、 1 一 （メトキシカルポニルォキシ） ペンチル、 1 一 （エトキシカルポ二 ルォキシ） ペンチル、 1 一 （メ トキシカルポニルォキシ） へキシル、 1— (エト キシカルポニルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシ力ルポニルォキシ） アルキル基； （ 5—フエニル— 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 〔5— （4一メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン— 4一ィル〕 メチル、 〔5— （4—メトキシフエ二ル） 一 2 —ォキソ— 1 , 3—ジ ォキソレン一 4一ィル〕 メチル、 〔5— ( 4—フルオロフェニル） — 2—ォキソ 一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 〔 5— （4一クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4一ィル〕 メチル、 （2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5—メチルー 2 —ォキソ一 1， 3—ジォ キソレン一 4—ィル） メチル、 （ 5 —ェチルー 2 —ォキソ一 1 , 3—ジォキソレ ンー 4 一ィル） メチル、 （ 5 —プロピル— 2 —ォキソ一 ] 3 一ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —イソプロピル一 2 —ォキソ一 ] 3ージォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5—ブチルー 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4ーィ ル） メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基；等の 「力ルポニルォキシァ ルキル基」 ： フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリジルのような 「フタリジル基」：前記 「低級脂肪族ァシル基」：前記 「芳香族ァシル基」：「コハ ク酸のハーフエステル塩残基」：「リン酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステ ル形成残基」 ：力ルバモイル基： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換されたカル パモイル基：又はビバロイルォキシメチルォキシカルポニルのような 「 1— (ァ シルォキシ） アルキルォキシカルボニル基」 であり得、 好適には、 「カルポニル ォキシアルキル基」 である。 また、 本発明の化合物 （ I ) がアミノ基及び Z又はズルホンアミド基を有する 場合にも、 当該官能基を修飾することにより、 薬理上許容される 「誘導体」 にす ることができる。 そのような誘導体は、 例えば、 化合物 （ I ) が有するアミノ基 及びノ又はスルホンアミ ド基の窒素原子に、前記「脂肪族ァシル基」又は前記「芳 香族ァシル基」 が結合しているアミド誘導体である。
「その薬理上許容される塩」 は、 本発明の化合物 （ 1 )、 若しくはその薬理上 許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体は、アミノ基 のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又はヒドロキ シァリール基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩 にすることができるので、 その塩を示す。
塩基性基に基づく塩は、 好適には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩の ようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸 塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸 塩のような低級アル力ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p —トルエンス ルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩 等の有機酸塩；又はグリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 ダル 夕ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
一方、 酸性基に基づく塩は、 好適には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム 塩のようなアル力リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアル力リ土 類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエ二ルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカ ミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキ シルアミン塩、 N， N '—ジベンジルエチレンジアミン塩、クロ口プロカイン塩、 プロ力イン塩、 ジェタノ一ルァミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピぺ ラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒドロキシメチル） アミノメ タン塩のような有機塩等のアミン塩；又はダリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル 若しくはその他の誘導体は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をすることによ り、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような水 和物も本発明に包含される。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物には、 幾何異性体 （シス一トランス異性 体或いは Z - E異性体）及び分子内の不斉中心に基づく光学異性体等が存在する 場合がある。本発明の化合物においては、 これらの異性体およびこれらの異性体 の混合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で示されているが、 本発明はこれ らの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むもので ある。 本発明の化合物は、 好適には、 表 1乃至表 4に示す化合物である。 なお、 表 1 乃至表 4の化合物は、 それぞれ化合物 （ I 一 1 ) 乃至化合物 （ 1 —4) の式を有 する。
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-421 3-Cl -4-F-Ph 4-Pyr Me
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-424 3-Cl -4-F-Ph 4-Pyr Bu
-425 3-C l -4-F-Ph 4-Pyr OH
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-427 3-Cl -4-F-Ph 4-Pyr E tO
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1-471 3-Cl-Ph 4-Pyr 鼠
1-472 3-Cl-Ph 4-Pyr NHCOCH,
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1-477 Ph 4-Pyr Ph
1-478 4-F-Ph 4-Pyr Bu
1-479 4-F-Ph 4-Pyr Ph
1-480 4-F-Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph
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1-483 3-Cl-Ph 4-Pyr Ph
1-484 4-Pyr Ph
1-485 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph
1-486 4-Pyr 4-Me-Ph
1-487 3,4-diF-Ph 4-Pyr Ph
表 2
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( 1 -2) 化合物 R1 R2 R4
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4-Pyr H
表 3
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-239 3-MeO-Ph 4-Pyr H
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-443 3-OCHF2-Ph 4-Pyr MeO
-444 3-0CHF2-Ph 4-Pyr EtO
-445 3-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-446 3-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-447 4-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-448 4-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-449 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-450 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-451 3-CF3-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-452 3-CF3-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-453 3, -F2-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-454 3, -F2-Ph 4-Pyr 3-0C0C3H7-Ph-455 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5 - Ph-456 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-0C0C3H7-Ph-457 3-CN-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-458 3-CN-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-459 4- F- 3-MeO- Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-460 4- F- 3-MeO- Ph 4-Pyr 3-O.COC3H7-Ph-461 2, 4-F2-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-462 2， 4-F2-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-463 3, 4, 5-F3-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-464 3, 4, 5-F3-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-465 3-Cl -4-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-466 3-Cl -4-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-467 3-0CHF2-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph-468 3-0CHF2-Ph 4-Pyr 3-OCOC3H7-Ph-469 4-F-Ph 4-Pyr NH, - -470 4-F-Ph 4-Pyr HCOCH3- -471 4-F-Ph 4-Pyr NHS0zCH3- -472 3-F-Ph 4-Pyr NH,- -473 3-F-Ph 4-Pyr NHCOCH3- -474 3-F-Ph 4-Pyr NHS02CH3- -475 3-Cl-Ph 4-Pyr NH,- -476 3-Cl-Ph 4-Pyr NHCOCH3- -477 3-Cl-Ph 4-Pyr 腿 02CH3- -478 3,4-diF-Ph 4-Pyr NH,- -479 3,4-diF-Ph 4-Pyr NHCOCH3- -480 3,4-diF-Ph 4-Pyr NHSOXH,- -481 4-F-Ph 4-Pyr NH2- -482 4-F-Ph 4-Pyr NHCOCH3- -483 4-F-Ph 4-Pyr NHS02CH3- -484 3-F-Ph 4-Pyr N !■，H",- -485 3-F-Ph 4-Pyr HCOCH3- -486 3-F-Ph 4-Pyr NHS02CH3- -487 3-Cl-Ph 4-Pyr NH,- -488 3-Cl-Ph 4-Pyr NHCOCH3- -489 3-Cl-Ph 4-Pyr NHS02CH3- -490 3,4-diF-Ph 4-Pyr NH,- -491 3,4-diF-Ph 4-Pyr NHCOCH3- -492 3,4-diF-Ph 4-Pyr NHS02CH3- -493 Ph 4-Pyr H- -494 4-F-Ph 4-Pyr Pr- -495 4-F-Ph 4-Pyr Bu- -496 4-F-Ph 4-Pyr Ph- -497 4-F-Ph 4-Pyr 4- Me - Ph- -498 3,4-diF-Ph 4-Pyr H- ■499 3,4-diF-Ph 4-Pyr Ph 表 4
Figure imgf000070_0002
(^- I)
Figure imgf000070_0001
89
Oll600/COOZdf/X3d 上記表中、 「Bu」 はブチルを示し、 「tBu」 は t一ブチルを示し、 「Et」 はェチルを 示し、 「Mej はメチルを示し、 「Ph」 はフエニルを示し、 「Prj はプロピルを示し、 「Pyr」 はピリジルを示す。 尚、 上記表 3及び表 4において言及している化合物は、下記に示すような互変異 性を有している。
Figure imgf000071_0001
上記表 3及び表 4における例示は、 いずれの化合物をも意図するものである 上記表 1乃至表 4において、 好適な化合物は、 例示化合物番号
卜 1乃至卜 228、 卜 230乃至卜 235、 卜 237乃至卜 239、 卜 241乃至 1-262、 1-264 乃至 1-269、 1-271乃至卜 273、 卜 275乃至 1-296、 1-298乃至 1-303、 1-305乃至 1-307、 1-309乃至 1-330, 1-332乃至卜 337、 1-339乃至卜 341、ト 343乃至 1-364, 1-366乃至 1-371、 1-373乃至卜 375、 1-377乃至 1-398、 1-400乃至卜 405、 1-407 乃至卜 409、 卜 411乃至 1-432、 卜 434乃至卜 439、 1-441乃至卜 443、 1-445乃至 1-476、 1-477乃至卜 487及び
3 - 1乃至 3-218、 3-220乃至 3- 225、 3-227乃至 3-229、 3- 231乃至 3- 251、 3-253 乃至 3-258、 3- 260乃至 3-262、 3-264乃至 3-284、 3- 286乃至 3-291、 3-293乃至 3-295, 3-297乃至 3-317,3-319乃至 3-324, 3-326乃至 3-328, 3-330乃至 3-350、 3-352乃至 3-357、 3-359乃至 3-361、 3-363乃至 3-383、 3-385乃至 3-390、 3-392 乃至 3-394、 3-396乃至 3-416、 3- 418乃至 3- 423、 3- 425乃至 3-427、 3- 429乃至 3 - 492、 3- 493乃至 3-499である。
更に好適な化合物は、 例示化合物番号
1-1乃至卜 5、 1-7乃至卜 12、 1-1 乃至 1-25、 1-27乃至卜 37、 1-39乃至 1-50、 卜 52乃至 1 - 55、卜 57乃至卜 67、 1-69乃至 1-78、卜 80乃至 1-93、卜 95乃至 1-100、 1-102乃至 1-113、 1-115乃至卜 125、 1-127乃至 1-138、 1-140乃至 1-143、 1-145 乃至 1-155、 1-157乃至 1-166、 卜 168乃至 1-181、 1-183乃至 1-188、 1-190乃至 卜 201、卜 203乃至 1-213、 1-215乃至 1-228、 1-230乃至 1-235、 1-237乃至 1-239、 1-24乃至 1-250、 1-258乃至卜 262、 1-264乃至卜 269、 1-271乃至 1-273、 1-275 乃至 1-284、 1-292乃至 1-296、 卜 298乃至卜 303、 1-305乃至 1-307、 1-309乃至 1-318, 1-326乃至 1-330、 1-332乃至卜 337、 1-339乃至卜 341、 1-343乃至卜 352、 1-360乃至 1-364, 1-366乃至卜 371、 1-373乃至卜 375、 1-377乃至卜 386、 1-394 乃至 1-398、 1-400乃至 1-405、 卜 407乃至 1-409、 卜 411乃至 1-420、 1-428乃至 1-432, 1-43 乃至 1-439、 1-441乃至 1-443、 1-445乃至卜 454、 1-462乃至 1-476、 1-477乃至卜 487、
3-1乃至 3-5、 3-7乃至 3-12、 3-14乃至 3-25、 3- 27乃至 3-37、 3-39乃至 3- 48、 3-50乃至 3-53、3- 55乃至 3- 65、3-67乃至 3_76、3_78乃至 3- 89、3-91乃至 3-96、 3-98乃至 3-109、 3-111乃至 3- 121、 3-123乃至 3- 137、 3- 139乃至 3- 149、 3-151 乃至 3-160、 3- 162乃至 3-173、 3-175乃至 3- 180、 3- 182乃至 3-193、 3-195乃至 3-205, 3-207乃至 3-218, 3-220乃至 3-225, 3-227乃至 3-229,3-231乃至 3-238、 3-247乃至 3 - 251、 3-253乃至 3-258、 3-260乃至 3-262、 3- 264乃至 3-271、 3-280 乃至 3- 284、 3-286乃至 3- 291、 3- 293乃至 3-295、 3-297乃至 3-304、 3-313乃至 3-317,3-319乃至 3-324, 3-326乃至 3-328, 3-330乃至 3-337, 3-346乃至 3-350、 3-352乃至 3-357、 3-359乃至 3-361、 3-363乃至 3-370、 3-379乃至 3-383、 3-385 乃至 3- 390、 3- 392乃至 3- 394、 3-396乃至 3- 403、 3-412乃至 3-416、 3- 418乃至 3-423、 3-425乃至 3-427、 3-429乃至 3-436、 3-445乃至 3-492、 3-493乃至 3-499 である。
より更に好適な化合物は、 例示化合物番号
1-1乃至 1-5、 卜 7乃至 1-8、 1-10乃至.卜 12、 1-14乃至 1-25、 1-27乃至 1-37、 1-39乃至 1-40、 1-42乃至 1-50、 1-52、 1-54乃至 1-55、 1-57乃至 1-67、 1-69 乃至 1-78、 1-80乃至卜 93、 1-95乃至卜 96、 1-98乃至 1-100、 1-102乃至 1-113、 1-115乃至卜 125、卜 127乃至卜 138、 1-140、 1-142乃至 1-1432、卜 145乃至 1-155、 1-157乃至 1-166、 1-168乃至 1-181、 1-183乃至 1-184、 1-186乃至 1-188、 1-190 乃至 1-201、 卜 203乃至 1-213、 1-215乃至 1-223、 1-250、 ト 284、 ト 318、 1-420、 1-477乃至 1-487、
3-1乃至 3- 5、 3-7乃至 3-12、 3- 乃至 3- 25、 3-27乃至 3-37、 3-39乃至 3- 48、 3-50、 3- 52乃至 3-53、 3- 55乃至 3- 65、 3- 67乃至 3- 76、 3-78乃至 3- 89、 3-91 乃至 3- 92、 3-94乃至 3- 96、 3-98乃至 3-109、 3-111乃至 3-121、 3-123乃至 3-134、 3-136乃至 3-137、 3-139乃至 3-149、 3-151乃至 3-160、 3-162乃至 3-173、 3-175 乃至 3-176、 3- 178乃至 3- 180、 3- 182乃至 3-193、 3-195乃至 3- 205、 3- 207乃至 3-213、 3-403、 3-445乃至 3-454、 3-493乃至 3-499である。
特に好適な化合物は、 例えば、
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S) 一 2— (3—メチル フエニル） 一 1 , 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 5 7)、
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) - 2 - (3， 4—ジ メチルフエニル） 一 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 一ィル] — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 5 8)、
• 4— [( 2 S , 8 a S) 一 2— （4一ェチルフエニル） 一 1 , 2，， 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1一 6 0 )、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (3—メトキ シフエ二ル） 一 1 , 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィ ル]一 3—（ピリジン— 4一ィル）一 1 H—ピロ一ル（例示化合物番号 1— 6 9)、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— （4—エトキシフエニル） — 1 , 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— ( 4—フルオロフェニ ル）— 3— (ピリジン一 4—ィル）一 1 H—ピロール（例示化合物番号 1— 7 2)、
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) 一 2— （4ーヒドロ キシフエニル） — 1 , 2 , 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7— ィル] — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1一 8 1 )、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—ァセトキシフエニル） 一 1 , 2, 3, 5 ,
6 , 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] — 2— (4一フルオロフェニ ル）ー 3— (ピリジン一 4—ィル）_ 1 H—ピロ一ル（例示化合物番号 1— 86)、
• 2— （3—クロ口フエニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— ( 4—メチルフ ェニル） — 1 , 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール（例示化合物番号 1— 1 0 3)、
• 2 - ( 3一クロ口フエニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) - 2 - (4—メ トキシ フエニル） 一 1， 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール（例示化合物番号 1一 1 1 6)、
• 2— ( 3， 4ージフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2— (3， 4ージメチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジ ン— 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番 号 1— 1 9 2 )、
• 2— (3, 4—ジフルオロフェニル） — 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (3— メ トキシフェニル） ー 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一
7—ィル] _ 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1
— 2 0 3 )、
• 2— ( 3， 4 -ジフルオロフェニル） ー 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4— メ トキシフエ二ル） 一 1 , 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] _ 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1
— 204)、
• 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— （4一エトキシフエニル） — 1 , 2, 3， 5, 6, 8 a一へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] — 2— ( 3， 4ージフルォロ フエニル） — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1
— 2 0 7 )、
• 2 _ ( 3， 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— （3—ヒ ド ロキシフエニル） 一 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7— ィル] — 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 2 1 5)、
• 2 - (3—メ トキシフエ二ル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) 一 2—フエ二ルー 1， 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジ ン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 2 5 0 )、
• 2 - (4—フルォロ一 3—メ トキシフエ二ル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2 一フエニル一 1 , 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— (ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール（例示化合物番号 1一 3 1 8)、
• 2 - (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— フエニル— 1， 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル）一 1 H—ピロール（例示化合物番号 1— 42 0 )、 • 2—フエニル _ 4— [(2 S， 8 a S) — 2—フエ二ルー 1 , 2 , 3, 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] — 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 47 7 )、
. 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—メ トキ シフエ二ル） 一 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィ ル] 一 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 48 0)、
• 2— （3—クロロフエニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2—フエニル一 1， 2 , 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジ ンー 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 48 3 )、
• 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2—フエニル— 1 , 2, 3, 5， 6， 8 a—へキサ ヒ ドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 2— (3— ト リフルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 484 )、 • 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— （4—メチルフエニル） 一 1 , 2 , 3, 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 2 - ( 3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 — 48 6 )、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2—プチルー 1， 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジ ンー 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 47 8 )、
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2—フエ二ルー 1， 2， 3, 5， 6， 8 a -へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 47 9 )、
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S) ー 2— （4—メチル フエニル） 一 1 , 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル（例示化合物番号 1— 48 1 )、
• 2 - (4—フルオロフェニル） — 4一 [(2 R, 8 a S) 一 2— （4一フルォ 口フエニル） 一 1 , 2， 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィ ル] 一 3— (ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 48 2)、
• 2 _ ( 3， 4 -ジフルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S) — 2—フエ二 ル— 1， 2 , 3， 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] 一 3—
(ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 48 7 )、
• 2 _ ( 3， 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4— メチルフエニル） 一 1， 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7 —ィル] 一 3— （ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1一 1 9 1 )、
• 4 - [( 2 S , 8 a S) — 2— (4—ェチルフエニル） 一 1 , 2 , 3, 5， 6，
8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 2— （ 3 , 4 -ジフルオロフェ ニル） — 3 _ (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 1
94)、
• 5— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S, 8 a S ) — 2— フエ二ルー 1， 2 , 3 , 5， 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] 一 4一 （ピリジン— 4—ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 403 )、 • 5— (4—フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S， 8 a S) — 2—プロピル一 1， 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル]— 4— (ピリジ ンー 4一ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 494)、
- 3 - [ ( 2 S , 8 a S ) — 2—ブチルー 1 , 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル]一 5— (4—フルオロフェニル） 一 4— (ピリジ ンー 4—ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 49 5 )、
• 5— （4—フルオロフェニル） — 3— [ (2 S， 8 a S ) — 2—フエ二ルー 1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル]— 4— (ピリジ ンー 4一ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 49 6 ) 及び
• 5— (4—フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S， 8 a S ) 一 2— ( 4—メチル フエニル） — 1 , 2, 3, 5, 6, 8 a一へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] - 4 - (ピリジン— 4一ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 49 7 ) である。
[発明の実施の形態] 、 一般式 （ I ) を有する化合物は以下に示す A法乃至 D法に従って、 容易に製造す ることができる。
A法は、 一般式 （ I ) を有する化合物のうち、 R3が環 A上の炭素原子に結合し ている化合物の製造方法である。
法〉
0 Hy
臭素化
A-H ►
R 第 A— 1工程
Figure imgf000078_0001
(1) (2) (4) 脱水 第 A— 3工程
Figure imgf000078_0002
第 A—4工程
(la) (5) 上記式中、 A、 R1及び R2は前記と同意義を示し、
環式基 Hyは、 前記一般式 （ I I ) で表される基が飽和された基 （インドリジジン 基） を示し、
環式基 Hy' は、 前記一般式 （ I I ) で表される基を示す。
第 A— 1工程は、 環式化合物 （1) を臭素化剤 （例えば、 N—プロモコハク酸ィ ミドなど） を用いて臭素化してブロモ環式化合物 （2) を製造する工程であり、 第 A— 2工程は、ブロモ環式化合物（2)をリチォ化した後へテロシクリルケトン（3) と反応させて縮環基置換環式化合物 （4) を製造する工程である。 第 A— 1工程及 び第 A— 2工程は、 Brian L.Bray et al. , J. Org. Chem. , vol.55, 6317-6318 (1990 年）に詳述されている方法に従って実施することができる。
尚、化合物（4)は、環式化合物（ 1 )を L.Revesz et al. , Bi oorg. Med. Chem. Lt t. , 10， 1261-1264(2000)に記載されているのと同様の方法で直接リチォ化し、得られた 化合物とヘテロシクリルケトン （3) とを反応させることによつても製造すること ができる。 第 A— 3工程は、 縮環基置換環式化合物 （4) を脱水反応に付して、 本発明の化 合物 （ I a) を製造する工程である。 この脱水反応は、 通常、 硫酸などの酸触媒、 アルミナなどの固体触媒、 又はチォニルクロリ ドなどのハロゲン化剤の存在下に行 われる [これらの反応は、 例えば、 G.H.Coleman & H.F. Johnstone, Org. Synth. , I, 183 (1941 年）、 R.L.Sawyer & D. W. Andrus, Org. Synth. , III, 276 (1955 年）、 及び J.S.Lomas et al. , Tetrahedron Lett. , 599 (1971 年）に詳述されている。]。 また、 本工程の脱水反応は、 トリェチルシラン、 トリプロビルシラン、 トリプチルシラン などのトリアルキルシラン、 及びトリフルォロ酢酸を用いた反応 [例えば、 Francis A. Carey & Henry S.Tremper, J.Am. Chem. Soc. , 91， 2967-2972 (1969 年）] によつ ても達成することができる。 第 A— 4工程は、 本発明の化合物 （ I a) の二重結合を還元して化合物 （5) を 製造する工程であり、 例えば、 S.M.Ker in et al. , J. Org. Chem., 52, 1686 (1987)、 T.Hudlicky et al., J. Org. Chem., 52, 4641 (1987)などに記載されている方法に 準じて実施することができる。 尚、 上記 A法において、 Aがピロールである化合物を合成する場合には、 予めピ ロールの 1位の窒素原子が保護された化合物を第 A— 1工程に付し、 第 A— 2工程 又は第 A— 3工程の後に脱保護することにより、 そのような化合物を合成すること が望ましい。
ピロールの 1位の窒素原子の保護は、 例えば、 化合物 （1 ) に相当するピロ一ル 化合物をテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1に溶解し、 冷却下 （例えば、 — 7 8でで）、 ブチルリチウム及びトリイソプロビルシリルトリフラ一トを加え、 室温で攪拌する ことにより実施することができる。 脱保護反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下に 行なわれ、 例えば、 保護された化合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えるこ とにより実施することができる。
更に、 上記 A法において、 一般式 （ I I ) のインドリジン環内の窒素原子が保護 された化合物を化合物 （3) として用い、 必要な工程を行なった後に所望により脱 保護を行うことが望ましい。 この保護反応及び脱保護反応としては、 通常有機合成 において汎用される脱保護反応 （例えば、 T.W.Greene et al.， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wi 1 ley & Sons, In に記載の反応） を採用することがで さる。 く B法〉
B法は、 環式基 Aの窒素原子上に R 3が結合している化合物の製造方法である。
く B法〉
Figure imgf000080_0001
上記式中、 A、 R1, R2及び R3は、 前記と同意義を示し、
Lは、 脱離基を示す。
Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基として脱離する基を示し、 例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子；メタンスルホ二ルォキ シ、 エタンスルホニルォキシのような低級アルカンスルホニルォキシ基； トリフル ォロメタンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロエタンスルホニルォキシのような八 ロゲノ低級アル力ンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルェ ンスルホニルォキシ、 p—二トロベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスル ホニルォキシ基を挙げることができる。 好適には、 ハロゲン原子であり、 特に好適 には、 臭素原子である。） 第 B— 1工程は、 化合物 （6) とへテロシクリル化合物 （7) とを反応させるこ とにより、 本発明の化合物 （ I b) を製造する工程である。 本反応は、 通常、 溶媒 中、 塩基の存在下又は非存在下に行われる。 使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァ セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができ、 好適には、 アルコール類 が、 更に好適には、 メタノール又はエタノールが用いられる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 力リゥムー t—ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥムのようなアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなァミン類が 挙げられ、 好適には、 ァミン類が、 更に好適には、 トリエヂルァミン、 ピリジン又 は 1， 8—ジァザピシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセンが用いられる。
反応温度は、 通常、 — 2 Ot:乃至 1 50でで行なわれるが、 好適には、 0T:乃至 1 00でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。 本発明の化合物 （ I ) のうち、 R2が、 NRaRbで置換された、 窒素原子を少な くとも一つ有するヘテロァリール基である化合物 （ I C ) は、 以下の く C法〉 によ つて製造することもできる。 (cm
Figure imgf000082_0001
(lc)
上記式中、 A、 R R3、 Ra及び Rbは、 前記と同意義を示し、
L' は、 脱離基を示し、
基一 R2' — L ' は、 脱離基 （基 L') を有する、 「窒素原子を少なくとも一つ有す るへテロァリール基」 （例えば、 2—メタンスルホニルピリミジン一 4—ィル、 2— メタンスルホ二ルビリジン一 4ーィルなど） を示し、 当該 「窒素原子を少なくとも 一つ有するヘテロァリール基」 は、 R2の定義における 「窒素原子を少なくとも一 つ有するヘテロァリール基」 と同様の基を示す。
L' の定義における脱離基とは、 Lの定義における脱離基と同様の基； メタンス ルホニル、 ェタンスルホニル、 プロパンスルホニル、 ブタンスルホニルのような低 級アルキルスルホニル基；又はベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル、 p —ニトロベンゼンスルホニルのようなァリールスルホニル基を示し、 好適には、 低 級アルキルスルホニル基であり、 更に好適には、 メタンスルホニルである。 第 C一 1工程は、 化合物 （8) とァミン化合物 （9) とを反応させて、 脱離基を NR a Rbに変換することによって、本発明の化合物（ I c )を製造する工程である。 本反応は、 第 B— 1工程と同様にして実施される。 上記 A法乃至 C法において出発原料となる化合物、すなわち、化合物（ 1 )、 （3)、 (6)、 (7) 及び （9) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の化合物から、 公知の方法に準じて処理することにより、容易に得られる化合物であり、化合物（8) は公知の化合物から、 上記 A法乃至 C法と同様の反応を行うことによって容易に合 成することができる。 例えば、 化合物 （ 1 ) については：
Aがピロールである化合物は、 EP 107071 1等に準じて合成することができ、
Aが、 ピラゾールである化合物は、 W0 0031063、 W0 9958523、 W0 00391 16及び W0
9531451等に準じて合成することができる。
更に、 化合物 （3 ) は、 下記 〈D法〉 乃至 〈H法〉 にしたがって合成することが できる。 化合物 （7 ) は、 下記 く 法〉 にしたがって合成することができる。
く D法〉
Figure imgf000084_0001
第 D— 2工程
Dieckmann反応
Figure imgf000084_0002
(14)
(13) 第 D_ 3工程 第 D— 4工程
加水分解
、脱炭酸 加水分解
脱炭酸
Figure imgf000084_0003
(15) 上記式中、 L及び R4は、 前記と同意義を示し、
尺5及び!^6は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラ ルキル基」 を示す。 第 D— 1工程は、 環状アミノ酸エステル化合物 （1 1) と、 脱離基 （L) を有す るカルボン酸エステル化合物 （1 0) とを付加させることにより、 環状アミンジェ ステル化合物 （1 2) を製造する工程である。
本反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行なわれる。
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァ セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 力リゥム— t一ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥムのようなアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。
反応温度は、 通常、 一 20°C乃至 1 50でで行なわれるが、 好適には、 0で乃至 1 00でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 12時間である。 次いで、 環状アミンジエステル化合物 （12) を D i e c km a n n反応 （第 D - 2工程） に付してケトエステル化合物 [化合物（1 3)及び/又は化合物（ 14)] とした後、 それぞれの化合物について、 加水分解及び脱炭酸反応を行なって、 目的 の環状アミノケトン化合物 [化合物 （1 5)] が製造される （第 D— 3工程及び第 D 一 4工程）。
上記第 D— 2工程乃至第 D— 4工程において採用される反応は、 J.R.Harrison e t a l . , J . Chem. Soc , Perk i n Tr ans . 1 , 1999 , 3623- 3631に記載の方法に準じて実 施することができ、 第 D— 3工程及び第 D— 4工程は、 例えば、 下記のように実施 される。
第 D— 3工程及び第 D— 4工程の反応は、通常、溶媒の存在下もしくは非存在下、 酸又は塩基の存在下若しくは非存在下に実施される。
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタンなどのハロゲ ン化炭化水素類；ジ±チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサンのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 ブタノ一ル、 s—ブタノール、 イソブ夕ノール、 tーブタノ一ル のようなアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセト アミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒； ァセトニトリルの ような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類） の混合溶媒を挙 げることができる。 好適には、 水、 又は、 水とアルコール類若しくはエーテル類の 混合溶媒が用いられる。
使用される酸としては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸類；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を挙げることができる。 これらのうち、 好適に は、 鉱酸類又はカルボン酸類が用いられ、 更に好適には、 塩酸、 硫酸、 ギ酸又は酢 酸が用いられる。
尚、 本反応は酸を加えることにより進行が促進される。
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基として用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムのような アル力リ金属水素化物；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムのようなアル力リ金属 水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩； トリェチ ルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0]— 7—ゥンデセンのようなアミン類を挙げることができる。これらのうち、 好適には、 アルカリ金属水酸化物が用いられ、 更に好適には、 水酸化ナトリウム又 は水酸化力リゥムが用いられる。
反応温度は、 通常、 一 2 0で乃至 1 5 0でで行なわれるが、 好適には、 0で乃至 1 0 O :である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。
〈
R7o2
Figure imgf000087_0001
第 E— 2工程
(20)
上記式中、 尺7及び!18は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は 前記 「ァラルキル基」 を示し、
R9及び R1 Gは、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 を示すか、 又 は、 R9及び R1 Qは、 一緒になつて、 前記 「低級アルキレン基」 を示し、
Wは、 式 [—CH2— CH (R4) 一 CH2— ] で表される基を示す。
R4は、 前記と同意義を示す。 第 E— 1工程及び第 E— 2工程は、 O.Pollet et aし， Heterocyc 1 es, 43， 1391 (1 996)又は Anet et al.， Austral. J. scient. Res. , く A>3, 635-640 (1950)に詳述 されている反応に準じて実施することができる。 く F法〉
Figure imgf000088_0001
脱保護
第 F— 2工程
Figure imgf000088_0002
(24) (25) 上記式中、 R 4は前記と同意義を示し、
R 1 1はァミノ基の保護基を示し、
H a 1は、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子） を示し、 Yは、 ハロゲノカルボニル基 （例えば、 — C O— C l 、 一 C O— B r又は— C O— 1 )、 N—低級アルコキシ一 N—低級アルキル力ルバモイル基（例えば、 N—メトキ シー N—メチルカルバモイル、 N—エトキシ— N—メチルカルバモイル、 N—ェチ ルー N—メトキシカルバモイル等）、 又はシァノ基を示す。
R 1 1の定義における 「ァミノ基の保護基」 とは、 有機合成において通常用いられ るァミノ基の保護基を意味し、 そのような基としては、 例えば、 前記 「脂肪族ァシ ル基」、 前記 「芳香族ァシル基」、 前記 「シリル基」、 前記 「ァラルキル基」、 前記 「ァ ルコキシカルボニル基」、 前記 「アルケニルォキシカルポニル基」、 前記 「ァラルキ ルォキシカルボニル基」 を挙げることができる。 第 F— 1工程は、 環状アミノ酸誘導体 （2 1 ) とォレフィンのグリニアール試薬 (2 2) とを反応させて、 α， β一不飽和ケトン体（2 3) を製造する工程である。 本工程においては、 カルボン酸誘導体とグリニアール試薬とからケトンを合成する 反応として良く知られている反応を採用することができ、例えば、 H.R.Snyder et aし， Org. Synth., Ill, 798(1955)； J.Cason et al. , J. Org. Chem. , 26， 1768(1961)； G.H.Posner et al. , J. Am. Chem. So ， 94, 5106 (1972)； 及び G. H. Posner, Org. React., 19， 1 (1972)等に詳述されている方法に準じて実施される。 次いで、 α, 3—不飽和ケトン体 （2 3) の窒素原子の保護基 （Rii) を除去し てフリー体 （2 4) とし （第 F— 2工程）、 得られた化合物を閉環せしめる （第 F— 3工程） ことにより、 目的の環状アミノケトン化合物 （2 5) を製造することがで きる。 第 F— 2工程においては、 通常有機合成において汎用される脱保護反応 （例 えば、 T.W.Greene et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wi 1 ley & Sons, Inc.に記載の反応） を採用することができ、 好適には、 中性下又は酸性条 件下での脱保護反応が採用される。 この脱保護反応の後、 生成する化合物 （24) は直ちに閉環して目的のアミノケトン化合物 （2 5) が生成する。 また、 第 F— 2 工程において、 酸性条件下で脱保護を行なった場合には、 反応液を中和することに より、 直ちにアミノケトン化合物 （2 5) が生成する。
<G¾>
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
(28)
上記式中、 R4及び R1 1は前記と同意義を示し、
L" は、 Lの定義における脱離基、 前記 「低級アルキルスルホニル基」、 前記 「ァリ —ルスルホニル基」 又はハロゲノ低級アルキルスルホニル基 （例えば、 トリフルォ ロメタンスルホニル、 ペンタフルォロエタンスルホニル等） を示す。 第 G— 1工程及び第 G— 2工程は、 まず、 脱離基を有するケトン化合物 （2 6) の保護基 （R1 1) を除去して、 フリー体 （2 7) を得て、 次いでそのフリー体を閉 環せしめることにより目的のアミノケトン化合物 （2 8) を製造する工程であり、 第 F— 2工程及び第 F— 3工程と同様に実施される。 尚、 本法における出発原料で ある化合物 （ 2 6 ) は公知であるか、 公知化合物から公知の方法 （例えば、 S.W.Goldstein et al.， J. Org. Chem. , 57, 1179-1190 (1992)、 B.Achille et aに J. Comb. Chem., 2, 337-340 (2000)等に記載されている方法） に従って製造するこ とができる。 く H法〉
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
上記式中、 R4及び R1 1は前記と同意義を示し、
R12は、 水素原子又は力ルポキシル基の保護基を示し、
R 13及び R 14は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 前記 「低級アルキ ル基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示すか、 或いは、 R 13及び R 14は、 それらが結 合している窒素原子と一緒になつて、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニルのような、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は 窒素原子を 1個含んでいてもよい 5又は 6員へテロシクリル基を形成する。
R12の定義における 「力ルポキシル基の保護基」 とは、 有機合成の分野において 通常用いられる力ルポキシル基の保護基を示し、 そのような保護基としては、 例え ば、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」、 前記 「ァラルキル基」 な どを挙げることができ、 好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラルキル 基」 である。 第 H— 1工程及び第 H— 2工程は、 まず、 脱離基を有する α —ケト酸化合物 （2 9 ) の保護基 （R 1 1 ) を除去して、 フリー体 （3 0 ) を得て、 次いでそのフリー体 を閉環せしめることによりケトラクタム化合物 （3 1 ) を製造する工程であり、 第 F— 2工程及び第 F _ 3工程として述べた方法と同様の方法で実施される。 第 H— 3工程は、 ケトラクタム化合物 （3 1 ) と 2級ァミン化合物 （3 2 ) とを 反応させて、 環状ェナミノラクタム化合物 （3 3 ) を製造する工程である。 本工程 においては、 有機合成反応の分野で汎用されるェナミン合成法を採用することがで き、 例えば、 G. S t ork e t aし， J . Am. Chem. Soc .， 85, 207 (1963)に記載されてい る方法に従って実施され、 例えば、 以下のように実施される。
反応は、 通常、 溶媒中、 酸の存在下若しくは非存在下に実施される。
使用される溶媒としては、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのような エーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ —ル、 s —ブタノール、 イソブタノール、 t —ブタノールのようなアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホ キシドのような非プロトン性極性溶媒； ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸 メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類を挙げることができる。 これらのうち、 好 適には、 エーテル類が用いられる。
使用される酸としては、 塩化水素、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 リン酸のよう な無機酸 ； 及び酢酸、 ギ酸、 シユウ酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン 酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸を挙げるこ とができ、 好適には、 硫酸、 塩化水素又はパラトルエンスルホン酸が用いられる。 本工程において、 モレキュラーシーブを添加したり、 水分離装置 （例えば、 Dean Staak Water Separator： Aldrich社製）を用いて生成する水を除去することにより、 反応を効率的に実施することができる。
反応温度は、 通常、 一 2 0で乃至 1 5 0でで行なわれるが、 好適には、 0で乃至 1 0 0でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。 第 H— 4工程は、 環状ェナミノラクタム化合物 （3 3 ) を還元して環状ェナミン 化合物 （3 4) を製造する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用 されるアミドからアミンを生成する還元反応を採用することができ、 S.Cortes et aし， J. Org. Chem. , 48, 2246 (1983)； Y.Tsuda et al. , Synthesis, 652 (1977)； H. C.Brown et al. , J. Am. Chem. Soc. , 86， 3566 (1964) 及び R. J. Sundberg et al. , J. Org. Chem.， 46， 3730 (1981)に記載されている方法に従って実施され、 例えば、 以下のように実施される。
本反応は、 通常、 溶媒中、 還元剤の存在下におこなわれる。
使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素 リチウムのような水素化ホウ素アル力リ金属、 水素化アルミニウムリチウム、水 素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物 等のヒドリ ド試薬；塩化アルミニウム、 四塩化錫、 四塩化チタンのようなルイス 酸と前記 「ヒドリ ド試薬」 の組合せ；及びジポランのようなホウ素化合物を挙げ ることができる。 これらのうち、 好適には、 水素化アルミニウムリチウムが用い られる。
溶媒としては、 非極性溶媒を用いることができ、 好適には、 ペンタン、 へキサ ン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン などのハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類が用いられる。 これらのうち、 更 に好適には、 エーテル類が用いられる。
反応温度は、 通常、 — 2 0で乃至 1 5 0でで行なわれるが、 好適には、 乃至 1 0 0でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。 第 H— 5工程は、 環状ェナミン化合物 （3 4 ) を加水分解することにより環状ァ ミノケトン化合物（3 5 ) を製造する工程であり、環状ェナミン化合物（3 4 ) を、 溶媒の存在下もしくは非存在下、 酸又は塩基の存在下若しくは非存在下に、 水に接 触させることにより反応が実施される。
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 ブタノ一ル、 s—ブタノール、 イソブタノール、 t—ブ夕ノール のようなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセト アミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルの ような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類） の混合溶媒を挙 げることができる。 これらのうち、 好適には、 水又は水とアルコール類若しくはェ 一テル類の混合溶媒が用いられる。
使用される酸としては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸類；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を挙げることができる。 これらのうち、 好適に は、 塩酸、 硫酸又は酢酸が用いられる。
尚、 本反応は酸を加えることにより進行が促進される。
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基として用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムのような アル力リ金属水素化物；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムのようなアル力リ金属 水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩； トリエヂ ルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7—ゥンデセンのようなアミン類を挙げることができる。 これらのうち、 好適には、 水酸化ナトリウム又は水酸化力リゥムが用いられる。
反応温度は、 通常、 一 20で乃至 1 50 で行なわれるが、 好適には、 0で乃至 1 00でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 12時間である。 環状アミノケトン化合物（35)の製造における中間体である化合物（33) は、 下記 〈 I法〉 によって製造することもできる。
閉環 第 I— 2工程
Figure imgf000095_0001
(36)
(38)
Figure imgf000095_0002
(39) (40)
上記式中、 R4、 R5、 R6、 R13及び R14は前記と同意義を示し、
R 15は、 水素原子又は力ルポキシル基の保護基を示す。
R 15の定義における 「カルボキシル基の保護基」 とは、 有機合成において通常用 いられる力ルポキシル基の保護基を意味し、 そのような基としては、 好適には、 前 記 「低級アルキル基」、 前記 「ァラルキル基」 等を挙げることができる。 第 I 一 1工程は、 環状アミノ酸エステル化合物 （3 6 ) とマロン酸誘導体 （3 7 ) 若しくはその反応性誘導体とを反応させてアミノジエステル化合物 （3 8 ) を製造 する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用されるアミド化反応を 採用することができ、 例えば、 下記 （a )、 ( b ) 及び （c ) のように実施される。
( a ) R 1 5が水素原子である場合、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存 在下若しくは非存在下に行なわれる。
使用される溶媒としては、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのような エーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ —ル、 s —ブ夕ノール、 イソブタノ一ル、 t —ブタノールのようなアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホ キシドのような非プロトン性極性溶媒； ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸 メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類；水；又はそれらの混合溶媒を挙げること ができる。 これらのうち、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類又はエス テル類が用いられ、 更に好適には、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン又は酢酸 ェチルが用いられる。
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 又は N , N ' 一力ルポエルジイ ミダゾールなどを挙げることができる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 力リゥムー t 一ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥムのようなアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザピシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。 これらのうち、 好適には、 ァミン類が用いられ、 更に好適に は、 トリェチルァミン、 ピリジン又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7 —ゥンデセンが用いられる。
反応温度は、 通常、 一 20で乃至 1 50Tで行なわれるが、 好適には、 0¾：乃至 100でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。
また、 R15が水素原子である場合には、 化合物 （37) を反応性誘導体に変換し た後に、 （c) に記載する方法に従って反応を実施することもできる。
(b) R 15が力ルポキシル基の保護基 （好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は 前記 「ァラルキル基」） である場合、 反応は、 溶媒の存在下若しくは非存在下に加熱 することにより達成される。
溶媒中で反応を行なう場合には、 （a)に記載された溶媒と同様の溶媒を用いるこ とができ、 反応温度は、 30^乃至 1 00でであり、 好適には、 使用される溶媒の 沸点の ± 5での範囲であることが好ましい。 最適には、 反応は、 還流下で反応液を 加熱することにより実施される。
溶媒を使用しない場合には、 化合物 （36) と化合物 （37) とを混合し、 これ を加熱することにより反応を実施することができる。 反応温度は、 30 乃至 1 5 0でであり、 好適には、 50で乃至 1 20 である。
反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には、 30分間乃至 12 時間である。
(c) 化合物 （37) の反応性誘導体を用いる場合、 「反応性誘導体」 とは、 酸ハ ロゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミドなどを示し、 反応は、 溶媒 中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在下若しくは非存在下に実施される。
「酸ハロゲン化物」 は、 R15が水素である化合物 （37) とハロゲン化剤 （例え ば、 チォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリ ドなど） とを反応させることによって得 ることができ； 「混合酸無水物」 は、 R15が水素である化合物 （3 7) と酸ハロゲ ン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルなど） とを反応させること によって得ることができ； 「活性エステル」 は、 R15が水素である化合物 （37) とヒドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N—ヒドロキシフ タル酸イミドなど） とを （a) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応させることによ つて得ることができ ； 「活性アミド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 R 15が水素で ある化合物（37)と N—低級アルコキシ—N—低級アルキルヒドロキシァミン（例 えば、 N—メトキシー N—メチルヒドロキシァミンなど） とを （a) で述べた 「縮 合剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有 機合成化学において汎用される反応条件を適用して実施される。
溶媒、 縮合剤及び塩基としては、 （a) に記載した溶媒、縮合剤及び塩基を使用す ることができる。
反応温度は、 通常、 — 20で乃至 1 50でで行なわれるが、 好適には、 0で乃至 100でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。 第 I— 2工程及び第 I一 3工程は、 アミドジエステル化合物 （38) を D i e c km a n反応に付してケトラクタムエステル化合物 （39) を製造し、 次いで加水 分解及び脱炭酸反応を行なってケトラクタム化合物（40)を製造する工程であり、 第 D— 2工程及び第 D— 3工程と同様に実施される。 第 I一 4工程は、 ケトラクタム化合物 （40) と 2級ァミン化合物 （32) とを 反応させて、 環状ェナミノラク夕ム化合物 （34) を製造する工程であり、 第 H— 3工程と同様に実施される。 更に、 上記 〈 I法〉 における中間体である化合物 （39) は、 下記 く J法〉 によ つて製造することもできる。 U法〉
Figure imgf000099_0001
> (39)
第 J一 2工程
上記式中、 R4、 R6及び R15は前記と同意義を示す。 第 J _ 1工程は環状アミノ酸 （41) とマロン酸誘導体 （37) 若しくはその反 応性誘導体とを反応させてアミ ドモノエステル化合物 （42) を製造する工程であ り、 第 I一 1工程の （a)、 (b) 及び （c) と同様に実施される。 第 J一 2工程はアミ ドモノエステル化合物 （42) の力ルポキシル基と活性メチ レン基とを分子内で縮合させて閉環し、 ケトラクタムエステル化合物 （39) を製 造する工程である。 本工程においては、 化合物 （42) をそのまま用いるか、 化合 物 （42) を反応性誘導体に変換して用いることができる。
(a) 化合物 （42) をそのまま用いる場合、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在下若しくは非存在下に行なわれる。
使用される溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メタノール、 ェタノ一 ル、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 s—ブタノ一ル、 イソブタノ —ル、 t—ブタノールのようなアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶 媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステ ル類；水；又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。 これらのうち、好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類又はエステル類が用いられ、 更に好適には、 ジ クロロメタン、 テトラヒドロフラン又は酢酸ェチルが用いられる。
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 又は N， N ' 一力ルポエルジイ ミダゾールなどを挙げることができる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム— t 一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8 -ジァザピシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 —ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。 これらのうち、 好適には、 ァミン類が用いられ、 更に好適に はトリエチルァミン、 ピリジン又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7— ゥンデセンが用いられる。
反応温度は、 通常、 — 2 0で乃至 1 5 0 ^で行なわれるが、 好適には、 O :乃至 1 0 0でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。
( b ) 化合物 （4 2 ) を反応性誘導体とし、 これを用いる場合、 反応性誘導体とし ては、 酸ハロゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミドなどを挙げるこ とができる。
酸ハロゲン化物は、化合物（4 2 ) とハロゲン化剤 （例えば、 チォニルク口リド、 ォキサリルクロリ ドなど） とを反応させることによって得ることができ ；混合酸無 水物は、 化合物 （4 2 ) と酸ハロゲン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭 酸ェチルなど） とを反応させることによって得ることができ；活性エステルは、 ィ匕 合物 （4 2 ) とヒドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N— ヒドロキシフタル酸イミドなど） とを （a) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応さ せることによって得ることができ；「活性アミド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 ィ匕 合物（42)と N—低級アルコキシ一 N—低級アルキルヒドロキシァミン（例えば、 N—メトキシー N—メチルヒドロキシァミンなど） とを （a) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有機合成 化学において汎用される反応条件を適用して実施される。
当該反応性誘導体の閉環反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行 なわれる。
溶媒、縮合剤及び塩基としては、 （a) に記載した溶媒、 縮合剤及び塩基を使用す ることができる。
反応温度は、 通常、 一 20で乃至 1 50でで行なわれるが、 好適には、 0で乃至 1 00 である。 反応時間は、 通常、 10分間乃至 48時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 12時間である。
Figure imgf000101_0001
第 K一 2工程
is兀
Figure imgf000101_0002
上記式中、 Hy、 Hy' 及び Lは前記と同意義を示す < 第 K一 1工程は、 ヘテロシクリルケトン （3) の互変異性体である化合物 （3 ') の水酸基を脱離基に変換して、 化合物 （7 a) を製造する工程であり、 本反応は、 化合物（3 ') と、 ハロゲン化剤 （例えば、 三フッ化ジェチルァミノ硫黄（DAST) のようなフッ素化剤；塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 トリフエニルホスフィン/四塩化炭素のような塩化剤；臭化水素酸、臭化チォニル、 三臭化リン、 トリフエニルホスフィン 四臭化炭素のような臭素化剤；又は、 ヨウ 化水素酸、 三ヨウ化リンのようなヨウ素化剤等）、 スルホニルハライド類 （例えば、 メタンスルホニルクロリ ド、 p—トルエンスルホニルクロリ ド等） 又は無水スルホ ン酸類 （例えば、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物等） とを反応させることに より実施される。 第 K— 2工程は、 ヘテロシクリルケトン （3) を還元してヘテロシクリルアルコ ール （'43) を製造する工程であり、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホ ゥ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属；水素化アルミニウムリチウム、 水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物； 水素化テルルナトリウム； ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド、 ジ （メトキシエト キシ） アルミニウムナトリウムジヒドリ ドのような水素化有機アルミニウム系還元 剤等のヒドリ ド試薬を用いた還元反応、 又は水素による接触還元を採用することが でさ、 反応は、 例えば、 J.Dale, J.Chem. So ， 910(1961)及び F.G.Bordwell et al.， J.Org. Chem. , 33, 3385 (1968)に詳述されている方法にしたがって実施される。 第 K_ 3工程は、 ヘテロシクリルアルコール （4 3) の水酸基を脱離基に変換し て、 化合物 （7 b) を製造する工程であり、 第 K一 1工程に記載の方法と同様に実 施される。 また、 一般式 （ I ) の化合物の部分構造である R3は種々の置換基 （R4) を有し 得る。 この R4は上記各工程において別の置換基に変換することができ、 例えば、 常法に従って下記のように変換することができる。
Figure imgf000103_0001
上記式中、 Ra、 Rb及び H a 1は前記と同意義を示し、
R16は、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 「ァリール 基」 又は 「置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたァリール基」 を示し、
R17は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ハロゲノ低級 アルキル基」 を示すか、 或いは、 2つの R 17は一緒になつて低級アルキレン基を示 し、
R18は、 前記 「低級アルキル基」 を示し、
R19は、 水素原子又は前記 「低級アルキル基」 を示し、
R2。は、 置換基群 3の定義における、 「低級アルキル基」、 「低級アルケニル基」、 「低級アルキニル基」、 「ァラルキル基」、 「シクロアルキル基」、 「置換基群 αから選 択される基で置換された低級アルキル基」、 「置換基群 αから選択される基で置換さ れた低級アルケニル基」 又は 「置換基群 αから選択される基で置換されたアルキニ ル基」、 或いは、 R4の定義における、 「ァリール基」 又は 「置換基群ひ及び置換基 群) 3から選択される基で置換されたァリール基」 を示す。 更に、 R4が、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基である場合には、 下記のように、 二重結合を形成させた後、 還元反応を行なうことにより、 常法に従って当該置換基 を水素原子に置きかえることもできる。
ヽ
Figure imgf000104_0001
上記式中、 R4は、 前記と同意義を示し、 R4 aは、 ハロゲン原子、 水酸基又はシ ァノ基を示す。
R4が、 水酸基を有するァリール基である化合物は、 下記のように、 R 4が低級ァ ルコキシ基を有するァリール基 （下記式中、 R4は R4 b— O— R23で表される。） である化合物のエーテル結合 （炭素一酸素結合） を切断することによつても製造す ることができる。
Figure imgf000104_0002
上記式中、 R4bは、 前記 「ァリ一レン基」 を示し、 R23は、 前記 「低級アルキル 基」 を示す。 上記エーテル結合の切断反応は、 R 4が低級アルコキシ基を有するァリール基で ある化合物とブレンステッド酸 （例えば、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 トリフルォ 口酢酸等） 又はルイス酸 （例えば、 三塩化アルミニウム、 三臭化ホウ素、 三塩化ホ ゥ素等） を用いて、 例えば、 D.Landini et al. , Synthesis, 771 (1978年）、 C.A.Sm i th and J.B.Grutzer, J. Org. Chem. , , 367 (1976年）、 J. P. Marsh and L. Goodman, J.Org.Chem. , 30, 2491 (1965年）、 E. G. Paul and P. S.C.Wang, J. Org. Chem., 44, 2307 (1979年）、 J.F.W.McOmie and D.E.West, Org. Synth. , V, 412 (1973年）、 C. F. Carvalho and M.V.Sargent, J. Chem. Soc. , Chem. Commun. , 1198 (1982年）等に記載 されている方法に従って実施される。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目 的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マ グネシゥムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマト グラフィ一法；セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、 アンバーライト X AD- 1 1 (ローム ·アンド ·ハース社製）、 ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社 製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用す る方法、 イオン交換クロマトを使用する方法、 又は、 シリカゲル若しくはアルキル 化シリカゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には、 高速液体 クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって 分離、 精製することができる。 本発明の二環性不飽和 3級ァミン化合物は、 優れた炎症性サイ トカイン産生抑制 作用を有し、 炎症性サイト力インが介在する疾患の、 温血動物用 （特に、 ヒト用） の、 予防又は治療剤として優れた特性を示す。 そのような医薬組成物は、 例えば、 鎮痛 ·抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び関節リウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性 疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ トマ トーデス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等）、 糖尿病、 腎炎、 肝炎、 腫瘍、 虚血性心疾 患、 アルツハイマー病、動脈硬化症の予防剤又は治療剤であり、好ましくは、 鎮痛 - 抗炎症剤、及び関節リウマチ、変形性関節症、 アレルギー性疾患、敗血症、乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 肝炎、 動脈硬化症、 クローン病の予防剤又は治 療剤であり、 特に、 鎮痛 *抗炎症剤、 及び関節リウマチ、 変形性関節症、 敗血症、 乾せん、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病 （好ましくは、 I型糖尿病）、 肝炎の予 防剤又は治療剤である。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又はその薬理上 許容されるエステル若しくはその薬理上許容される誘導体の投与形態は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、 又は注射 剤若しくは座剤等による非経口投与である。 これらの製剤は、 賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製 造される。
ここに、 賦形剤は、 例えば、 乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニット、 ソルビットの ような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α —デンプン、 デ キストリン、 力ルポキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、 低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 力 ルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋力 ルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム； デキストラン； プルランなどの有機系賦形剤；又は軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ 二ゥム、 メ夕珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウム のような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩 などの無機系賦形剤である。
滑沢剤は、 例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグ ネシゥムのようなステアリン酸金属塩；タルク ； コロイドシリカ ； ビ一ガム、 ゲイ 蠟のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩；グリ コール； フマル酸；安息香酸ナトリウム； D L—口イシン；脂肪酸ナトリウム塩； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無 水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；又は上記澱粉誘導体である。
結合剤は、 例えば、 ポリビニルピロリドン、 マクロゴール又は前記賦形剤と同様 の化合物である。
崩壊剤は、 例えば、 前記賦形剤と同様の化合物又はクロスカルメロースナトリウ ム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビニルピロリ ドンのような化 学修飾されたデンプン ·セルロース類である。
安定剤は、 例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルアルコ ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム； フエノール、 クレゾ一ルのよ うなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸である。
矯味矯臭剤は、 例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、 又は香料などである。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 しくはその他の誘導体の使用量は症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例え ば経口投与の場合には、 それぞれ、 成人に対して 1日あたり、 下限として 0. lmg (好ましくは 0.5mg)、 上限として、 2000mg (好ましくは 500mg) を 1回また は数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ましい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1日当たり、 下限として O.Olmg (好ましくは 0.05mg)、 上限とし て、 200mg (好ましくは 50mg) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投与 することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例、 参考例、 製剤例および試験例を挙げて、 本発明について更に 具体的に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例]
(実施例 1)
4 - [(2 S, 8 a S) 一 2—プチルー 1 , 2 , 3, 5, 6 , 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル] 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン — 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 一 4 7 8)
1 ) 4一エトキシカルポニル— 2— (4—フルオロフェニル） — 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
1. 5 3 Mブチルリチウム へキサン溶液 3 6 m 1 ( 54. 7mmo l ) をテ トラヒドロフラン 2 4 0m 1中に加え、 次いで一 4 5でで、 α— （ρ—トルエン スルホニル） 一 4一フルォ口べンジルイソシアニド 1 5. 9 0 g ( 54. 7 mm o 1 )のテトラヒドロフラン溶液 1 2 0m lを加えた。同温度で 1 0分間攪拌後、 9 5 %リチウムブロミド 2 5. 0 0 g ( 2 7 3 mmo 1 ) を加えて 3 0分間攪拌 し、 更に 3— （4一ピリジル） アクリル酸 ェチルエステル 8. 7 3 g (49. 2 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 1 2 0m lを加えた。 同温度で 1時間攪 拌後反応器を冷却浴から出して更に 1時間攪拌し、 水 5 0 Om 1を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、 得 られた固形物をジェチルエーテルで洗浄して標記の化合物 1 3. 6 1 gを淡黄色 粉末として得た （収率 8 9 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z， CD C 13 ) δ p pm：
8.84 (1H, br.s), 8.51 (2H, d, J=7Hz), 7.58 (1H， d, J=3Hz),
7.21 (2H, d, J=6Hz), 7.11 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.97 (2H, t, J=9Hz), 4.18 (2H, quartet, J=7Hz), 1.20 (3H， t， J=7Hz)。
2) 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H— ピロ一ル 1 ) で得た 4一エトキシカルポ二ルー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 1 5. 0 0 g (4 8. 3mmo 1 ) を、 酢 酸 9 0m l、 硫酸 3 0m 1及び水 6 0m 1の混合液に溶解し、 1 0 0でで 1 6時 間攪拌した。 室温に冷却後、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して 減圧濃縮し、 標記の化合物 1 1. 4 0 gを微赤色粉末として得た （収率 9 9 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （5 0 OMH z , CD C 13 ) (5 p p m：
9.78 (1H， br.s)， 8.42 (2H， d, J=7Hz), 7.37 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.22 (2H, d， J=6Hz), 7.06 (2H， t, J=9Hz), 6.90 (1H, t, J=3Hz),
6.47 (1H， t, J=3Hz)0
3) 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1—ト リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル
2 ) で得た 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール 1 1. 3 0 g (4 7. 4 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1に溶解し、 — 7 8でで 1. 5 7 Nブチルリチウム へキサン溶液 3 1 m 1 (4 7. 4mmo 1 ) を加えて 1 0分間攪拌した後、 同温度で、 トリイソプロビルシ リルトリフラート 1 3. 4m l (4 9. 8 mm o 1 ) を加えた。 更に、 反応器を 冷却浴から出して室温で 3 0分間攪拌した。 反応液に水 2 0 0m l と飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 3 0 0 m lを加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、 標記の化合物 1 8. 7 0 gを赤紫色 油状物として得た （収率：定量的）。
'H—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z , DMS 0- d6 ) δ p p m： 8.25 (2H， d， J=6Hz), 7.39 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz)， 7.28 (2H, t， J=9Hz), 7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.91 (2H, d， J=7Hz), 6.71 (1H, d， J=3Hz),
1.15 - 1.05 (3H, m)， 0.98 (18H, d， J=8Hz)。
4) 4—ブロモー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4ーィ ル） 一 1ートリイソプロビルシリル一 1 H—ピロール
3) で得た 2— （4一フルオロフェニル） — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 一トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル 1 8. 70 g (47. 4mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 30 Om 1 に溶解し、 一 78でで、 N—プロモコハク酸ィ ミド 8. 6 1 g (47. 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン懸濁液 1 0 Om 1を 徐々に加え、 同温度で 6時間攪拌し、 更に反応器を冷却浴から出して室温で 1時 間攪拌した後、 へキサン 40 Om 1を加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮 して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) に付し、 標記の化合物 9. 5 7 gを淡黄色プリズム状結晶として得た (収率 43 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （ 500 MHz, DMSO— d6) <5 p p m： 8.36 (2H, d， J=6Hz), 7.34 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
7.18 (2H, t, J=9Hz), 7.12 (1H, s)， 7.0 (2H, d， J=6Hz),
1.16-1.08 (3H, m), 0.99 (18H, d, J=8Hz)。
5) 4— [(2 S, 8 a S) — 2—ブチル— 1 , 2, 3， 5, 6, 8 a—へキ サヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピ リジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
4 ) で得た 4—ブロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4 —ィル） — 1一トリイソプロビルシリル— 1 H—ピロール 3. 0 0 g (6. 34 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 60m lに溶解し、 一 78でで 1. 6 Mブチル リチウムノへキサン溶液 4. 36m l (6. 9 7 mmo 1 ) を加えて 1 0分間撹 拌した後、 同温度で （2 S, 8 a S) - 2一プチル- 1， 2, 3， 5, 6 , 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 1. 48 g (7. 6 Ommo 1 ) を加えて一 78でで 2時間、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液に加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した後減圧濃縮した。
残渣をジクロロェタン 40 m 1 に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1. 9 5m l ( 2 5. 3mmo 1 ) を加えて 1時間加熱還流した後反応液を減圧濃縮した。 次いで 残渣をテトラヒドロフラン 3 Om lに溶解し、 1 Mテトラプチルアンモニゥムフ ルオリ ド テトラヒドロフラン溶液 2 5. 3 m 1 (2 5. 3mmo l ) を加えて 室温で 1 0分間撹拌した後、 反応液に水を加え、 1 N塩酸水溶液で酸性にして酢 酸ェチルで抽出した。 水層に炭酸ナトリゥムを加えてアル力リ性としてから酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル： メタノール： ィソプロピルアミン = 8 8 ： 7 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 （R f 値 0. 3 3) 7 4 7 mgを淡褐色粉末として得た （収率 1 1 %)。
融点： 1 9 7— 2 0 0で （分解）
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , DMS O— d 6 ) δ p pm： 11.38 (1H, s)， 8.43 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.09 (6H, m) ,
6.90 (1H, s), 5.12 (1H, s)， 3.21 (1H, s)， 2.92-2.87 (1H, m),
2.67-2.60 (2H, m) , 2.42-2.38 (1H, m), 2.31-2.23 (1H， m)，
2.00-1.89 (3H, m), 1.38-1.16 (6H， m) , 0.89-0.81 (3H， m) ,
0.79-0.72 (1H, m)0
(実施例 2 )
2 - (4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) ー 2—フエ二ルー 1 , 2， 3 , 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジ ン— 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1 — 4 7 9 )
( 2 S , 8 a S) 一 2—ブチル— 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 7， 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S) — 2—フエ二ルー 1， 2 , 3, 5, 6, 7， 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7 _オンを用いて、 実施例 1一 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢 酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン = 2 0 ： 1 ： 1 ) を行ない、 標記の 化合物 （R f 値 0. 5 0) 6 1 6mgを淡黄色粉末として得た （収率 4 3 %)。 融点： 22 7— 228T: (分解） 'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0MH z , DM S 0- d6 ) <5 p p m： 11.41-11.40 (1H， br.s)， 8.46 (2H， d， J=6Hz，），
7.30-7.25 (4H, m) , 7.20-7.10 (7H, m) , 6.96 (1H, d, J=3Hz),
5.21-5.20 (1H， br.s), 3.50-3.49 (1H， m) , 3.33-3.30 (1H, m) ,
3.23-3.18 (1H, m) , 2.92-2.86 (1H, m) , 2.75—2.63 (2H, m),
2.34-2.29 (1H, m) , 2.08-2.04 (1H, m) 1.88-1.72 (2H, m)。
(実施例 3)
2— （4一フルオロフェニル） 一 4— [(2 R, 8 a S) 一 2— (4—フルォロ フエニル） 一 1， 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— （ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 4 8 2 )
( 2 S , 8 a S) — 2—プチルー 1 , 2， 3 , 5 , 6， 7， 8 , 8 a—才クタ ヒドロインドリジン— 7—オンの代わりに （2 R, 8 a S) - 2 - (4—フルォ 口フエニル） 一 1， 2 , 3, 5， 6 , 7 , 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン _ 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル： メタノール：イソプロピルアミン = 1 0 0 ： 1 0 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 0 ) 1. 7 6 gを淡褐色粉末と して得た （収率 6 1 %)。
融点： 2 1 1— 2 1 3で （分解）
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0MH z , DMS O— d6 ) <5 p p m： 11.41 (1H, br.s), 8.36 (2H, d, J=6Hz), 7.27 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz),
7.21-7.08 (8H， m) , 6.95 (1H, d, J=3Hz), 5.23-5.18 (1H, m) ,
3.45-3.37 (1H, m) , 3.32-3.21 (1H, m) , 3.02-2.87 (2H， m) ,
2.80-2.66 (2H, m) , 2.39-2.26 (2H, m) ,
2.04-1.95 (1H， m)， 1.25-1.15 (1H, n 。
(実施例 4)
2 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 [(2 R, 8 a S) 一 2— (4—メチルフ ェニル） 一 1， 2, 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1—48 1)
( 2 S , 8 a S ) — 2—ブチルー 1， 2, 3, 5, 6, 7， 8, 8 a—才クタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 R， 8 a S) 一 2— （4一メチル フエニル） 一 1 , 2， 3, 5, 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン =20 : 1 : 1) を行ない、 標記の化合物 （R f値 0. 3 5) 1 3 Omgを白色粉末として得た （収 率 47 %)。
融点： 2 14— 2 1 7で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0MH z , DMS O-d 6) <5 p p m： 11.39 (1H, br.s)， 8.36 (2H, d, J=4Hz)， 7.20-7.09 (10H, m) ,
6.95 (1H， d， J=3Hz), 5.21 (1H, s), 3.46-3.12 (3H， m) ,
3.01-2.93 (1H, m), 2.90 (1H， t, J=8Hz), 2.75 (1H， t, J=8Hz),
2.76-2.66 (1H, m), 2.38-2.21 (1H， in),
2.28 (3H， s), 2.03-1.93 (1H， m) , 1.28—1.13 (1H, m)。
(実施例 5 )
3 - [ ( 2 S , 8 a S) — 2—ブチルー 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル]一 5— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 495)
1) 3—ブロモ— 5— （4一フルオロフェニル） ー 4一 （ピリジン一4—ィ ル） ピラゾール
5 - (4一フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル （W0 00/31063) 6. 0 g (2 5mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 6 Om 1に溶解し、 N—ブロモコハク酸イミド 8. 9 3 g ( 5 Ommo 1 ) を加えて室温で 3日間撹 拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取してジェチルエーテルで洗浄し、 標記の化合物 5. 7 3 gを白色粉末として得た （収率 7 2 %)。 'Η—核磁気共鳴スぺクトル（400MHz , CD C 13-DMS O- d6) δ p p m：
8.56 (2H， d, J=5Hz), 7.33 (2H, dd, J=8Hz, 5Hz),
7.24 (2H, d， J=5Hz), 7.05 (2H， t, J=8Hz)。
2) 3 - [ (2 S, 8 a S) - 2—プチルー 7—ヒドロキシ— 1, 2, 3, 5， 6, 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン]— 5— (4—フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル
1) で得た 3—ブロモー 5— （4一フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4 一ィル） ピラゾール 1. 63 g (5. 1 2mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 5 1 m lに溶解し、 — 78でで 1. 6 Mブチルリチウム へキサン溶液 8. 0 5m l
(12. 8 Ommo 1 ) を加えて 1 0分間撹拌した後、 同温度で （2 S， 8 a S) — 2—ブチルー 1， 2, 3， 5， 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン — 7—オン
1. 2 5 g ( 6. 40 mmo 1 ) を加えて一 78でで 2時間攪拌し、 更に室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に加えて酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 標記 の化合物 （粗生成物） を褐色油状物として得た。
3) 3 - [ (2 S, 8 a S) - 2—プチル— 1， 2， 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサ ヒドロインドリジン一 7—イリレ]一 5— (4—フルオロフェニル） 一4— (ピリジ ンー 4一ィル） ピラゾール
2) で得た 3— [ (2 S， 8 a S ) - 2 -ブチル一 7—ヒドロキシー 1, 2， 3, 5， 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン]一 5— (4—フルオロフェニ ル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル （粗生成物の全量） を濃塩酸 45 m 1に溶解し、 8時間加熱還流して 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール：ィソプロピルアミン= 2 0 : 1 : 1 ) に付して、 標記の化合物 （R f値 0. 2 0) 5 0 6mgを褐色非晶性固体として得た （収率 2 4 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （5 0 OMH z， CD C 1 3 ) δ p p m：
8.54 (2H, d, J=8Hz), 7.28 (2H, dd， J=9Hz, 5Hz), 7.14 (2H， d， J=8Hz), 6.99 (2H， t， J=9Hz), 5.84-5.79 (1H， br.s), 3.55-3.46 (1H， m),
3.06-2.97 (1H, m) , 2.93-2.81 (2H， m) , 2.52-2.45 (1H, m) ,
2.43-2.33 (1H, m) , 2.22-2.07 (3H， m) , 1.47-1.20 (6H, m),
1.10-1.00 (1H， m), 0.90 (3H, t, J=7Hz)0
(実施例 6)
5 - (4一フルオロフェニル） 一 3— [ ( 2 S , 8 a S) ー 2—プロピル一 1 , 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル]— 4— (ピリジン —4—ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 4 94)
(2 S, 8 a S) ー 2—ブチル— 1 , 2 , 3 , 5, 6 , 7 , 8 , 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) — 2—プロピル一 1 , 2, 3 , 5 , 6 , 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて 実施例 5— 2) と同様の反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を実施例 5— 3) と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール：イソプロピルアミン = 2 0 ： 1 ： 1 ) に付して、 標記の化合物 （R f値 0. 1 8) 43 2mgを淡褐色非晶性固体として得た （収率 2 0%)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （5 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
8.54 (2H, d， J=8Hz), 7.28 (2H， dd， J=9Hz, 5Hz), 7.14 (2H， d, J=8Hz), 7.00 (2H, t, 〗=9Hz), 5.83-5.78 (1H, br.s), 3.54-3.47 (1H， m) ,
3.06-2.98 (1H, ra) , 2.93-2.81 (2H， m) , 2.51-2.44 (1H， m) ,
2.43-2.33 (2H, m) , 1.43-1.23 (5H, m), 1.09-1.00 (1H, m) ,
Figure imgf000115_0001
(実施例 7 ) 5— （4一フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S, 8 a S) - 2—フエ二ルー 1 , 2 , 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—イリレ]一 4— (ピリジン —4—ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 496)
(2 S, 8 a S) — 2—ブチル— 1， 2， 3, 5， 6， 7， 8, 8 a—才クタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) - 2—フエニル一 1， 2， 3, 5, 6 , 7, 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて 実施例 5— 2) と同様の反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を実施例 5— 3) と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール ： イソプロピルアミン = 20 : 1 : 1) に付して、 標記の化合物 （R f値 0. 20) 18 5mgを淡褐色粉末として得た （収率 1 1 %)。
融点： 1 99一 200 X：
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （500MHz, CD C 13 ) δ p pm：
8.57 (2H, d, J=8Hz), 7.33-7.19 (7H, m), 7.18 (2H, d， J=8Hz)，
7.00 (2H, t， 〗=9Hz)， 5.93-5.89 (1H, br. s), 3.71-3.61 (1H, m),
3.52-3.42 (1H, m) , 3.38-3.31 (1H, m) , 3.07-2.99 (1H， m)，
2.92-2.80 (2H, m) , 2.54-2.40 (1H, m) , .2.34-2.20 (1H, m) ,
2.14-2.00 (2H, m)0
(実施例 8 )
2— (3， 4ージフルオロフェニル） 一4一 [( 2 S , 8 a S) — 2—フエニル - 1 , 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— (ピ リジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 487)
4ーブロモー 2— (4—フルオロフェニル） — 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1—トリイソプロピルシリルー 1 H—ピロールの代わりに 4ーブロモー 2— （3, 4—ジフルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1一 トリイソプロピ ルシリル— 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S， 8 a S) — 2ーブチルー 1 , 2 , 3 , 5, 6， 7 , 8, 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) — 2—フエ二ルー 1， 2, 3， 5， 6, 7 , 8, 8 a—ォク夕ヒドロイ ンドリジン— 7—オンを用いて、 実施例 1 一 5) と同様の反応とシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶媒 ；酢酸ェチル ： イソプロピルアミン = 2 0 ： 1 ) を 行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 4 0) 2 4 Omgを淡褐色粉末として得た （収 率 1 7 %)。
融点 ： 2 3 5— 24 0 t (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DMS 0- d 6 ) δ p pm ： 11.51 (1H, br. s), 8.50-8.49 (2H， dd， J=6Hz, 1Hz), 7.38-7.13 (8H, m) , 7.01-7.00 (1H， d, J=3Hz)， 6.94-6.90 (1H, m), 5.20 (1H， s)，
3.49 (1H, m)， 3.38-3.16 (2H, m) , 2.93-2.84 (1H, m)， 2.76-2.51 (3H， m)， 2.30-2.26 (1H， m), 2.08-2.03 (1H, in), 1.87-1.80 (1H, m), 1.77-1.66 (1H， m)。
(実施例 9)
2— (4—フルオロフェニル） — 4— [(2 S, 8 a S) - 2 - (4ーメチルフ ェニル） — 1， 2 , 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 4 8 1 )
( 2 S, 8 a S ) — 2—ブチルー 1 , 2 , 3 , 5， 6， 7， 8 , 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) — 2— (4—メチル フエニル） ー 1， 2 , 3， 5， 6 , 7, 8 , 8 a—才ク夕ヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶媒； 酢酸ェチル： メタノール ： イソプロピルアミン = 2 0 : 1 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R ί値 0. 40) 6 7 0 mgを白色粉末として得た （収 率 4 8 %)。
融点 ： 2 2 0— 2 2 2 : (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , DMS O-d 6) δ p pm ： 11.39 (1H， br.s), 8.45 (2H, d, J=5Hz), 7.20-7.04 (10H, m),
6.95 (1H， d， J=3Hz)， 5.21 (1H, s), 3.50-3.44 (1H， m) , '
3.30-3.23 (1H, m) , 3.18 (1H, t， J=9Hz), 2.92-2.83 (1H， m) ,
2.74-2.65 (1H, m) , 2.59 (1H， dd, J = 10Hz, 8Hz), 2.35-2.22 (1H, m) , 2.25 (3H， s), 2.10-2.01 (1H, m) , 1.84-1.76 (1H, m) , 1.76-1.68 (1H， m)。
(実施例 1 0)
2— ( 3—クロ口フエニル） 一 4— [(2 S, 8 a S) - 2—フエニル一 1， 2，
3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H -ピロール （例示化合物番号 1— 483)
4—ブロモ— 2— （4—フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4 _ィル） ― 1ー トリイソプロピルシリル— 1 H—ピロ一ルの代わりに 4ーブロモ一 2— ( 3 一クロ口フエニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1一 トリイソプロピルシリ ルー 1 H—ピロールを、 また （2 S, 8 a S) 一 2—ブチル— 1 , 2， 3, 5， 6， 7， 8, 8 a—ォク夕ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) 一 2—フエ二ルー 1 , 2， 3, 5， 6， 7， 8， 8 a—ォクタヒドロイン ドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒 ；酢酸ェチル： メタノール ： ジクロロメタン = 2 0 ： 20 : 1) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 1 0) 44 Omgを淡褐色粉末 として得た （収率 2 1 %)„
融点 ： 1 86— 1 9 Ot: (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （400MHz, C D C 13 ) (5 p p m：
8.60 (1H, br.s), 8.51 (2H, d， J=6Hz)， 7.32-7.14 (10H, m),
6.99-6.96 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=3Hz), 5.48 (1H， d， J = lHz)，
3.63-3.55 (1H, m) , 3.49-3.40 (1H, m) , 3.32 (1H， dd， J = 10Hz, 8Hz),
3.03-2.97 (1H, m), 2.86-2.77 (2H， m) , 2.45-2.33 (1H, m) ,
2.21-2.11 (1H, m), 2.07-1.93 (2H, m)。
(実施例 1 1)
2 - (4一フルオロフェニル） — 4— [(2 S, 8 a S) 一 2— (3—メチルフ ェニル） 一 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 57 ) ( 2 S , 8 a S ) — 2—ブチルー 1 , 2， 3， 5 , 6 , 7 , 8, 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) - 2 - (3—メチル フエニル） 一 1 , 2 , 3， 5 , 6， 7, 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1 — 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶媒； 酢酸ェチル： メタノール：イソプロピルアミン =4 0 : 4 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 3 5) 1 4 6mgを橙色粉末として得た （収 率 1 2 %)。
融点： 2 04— 2 0 6で
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , DMS O-d 6) δ p p m ： 8.46 (2H, d， J=6Hz), 7.19-7.10 (7H, m)， 7.07 (1H， s),
7.04 (1H, d， J=8Hz), 6.97 (1H, d, J-7Hz), 6.95 (1H， d， J=3Hz),
5.22 (1H, s), 3.50-3.44 (1H, m) , 3.30-3.28 (1H, m) ,
3.19 (1H, t， J=9Hz), 2.90-2.86 (1H， m), 2.73-2.68 (1H, m) ,
2.63 (1H, t， J=9Hz), 2.56-2.44 (1H, m), 2.34-2.28 (1H， m) ,
2.27 (3H, s), 2.10-2.02 (1H， m) , 1.86-1.80 (1H， m)， 1.77-1.71 (1H, m)。
(実施例 1 2 )
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） ー 4一 [( 2 S , 8 a S) 一 2— (4—メ チルフエニル） ー 1， 2 , 3 , 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7— ィル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 1 9 1 )
4一ブロモ一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1一トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4一ブロモ— 2— (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 — トリイソプロピ ルシリル— 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S, 8 a S) — 2—ブチルー 1 , 2 , 3, 5, 6, 7, 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S， 8 a S ) 一 2— (4—メチルフエニル） — 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 7， 8, 8 a— ォク夕ヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1 — 5 ) と同様の反応と シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒 ； 酢酸ェチル： メタノール ： イソプ 口ピルアミン =2 0 : 1 : 1) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 3 5) 42 Omgを淡褐色粉末として得た （収率 42 %)。
融点 ： 1 97— 200 t: (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 a ) δ p p m ：
8.52 (2H, d, J=6Hz)， 8.30 (1H， br. s), 7.19 (2H, d, J=6Hz),
7.15 (2H, d, J=8Hz), 7.11 (2H， d, J=8Hz),
7.07 (1H， dd, J=18Hz, 8Hz), 6.98 (1H， ddd, J=llHz, 7Hz, 2Hz)，
6.88-6.84 (1H, m) , 6.87 (1H， d, J=3Hz), 5. 7 (1H, m) ,
3.64-3.53 (1H， m) , 3. 2 (1H, quintet, J=8Hz),
3.29 (1H, t, J=10Hz), 3.00 (1H, dt, J=12Hz， 4Hz),
2.86-2.75 (2H, m) , 2.44-2.34 (1H, m) , 2.32 (3H, s),
2· 20-2.10 (1H， m), 2.05-1.90 (2H, m)。
(実施例 1 3 )
2 - (3—クロ口フエニル） 一4— [( 2 S , 8 a S) — 2— (4—メチルフエ ニル） 一 1 , 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] ― 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 1 03)
4—プロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1—トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4一ブロモ— 2 _ (3 —クロ口フエニル） — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1— トリイソプロピルシリ ル— 1 H—ピロールを、 また （2 S, 8 a S) 一 2—ブチル— 1， 2， 3， 5, 6， 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S， 8 a S) — 2— (4—メチルフエニル） 一 1， 2, 3, 5， 6, 7, 8, 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 ； 酢酸ェチル ： メタノール ： イソプロ ピルアミン = 40 : 4 : 1) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 3 5) 2 38 mgを淡橙色粉末として得た （収率 23 %)。 融点： 1 87— 1 92で （分解）
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) <5 P P m： 8.50 (2H， d, J=6Hz), 7.29-7.21 (3H， m) , 7.19 (1H, s)，
7.17 (1H， s)， 7.14 (2H， d， J=8Hz)， 7.07 (2H, d， J=8Hz),
7.06-7.02 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=3Hz), 5.20 (1H, s)，
3.49-3.42 (1H， m) , 3.29-3.23 (1H, m) , 3.17 (1H, t, J=9Hz),
2.91-2.83 (1H, m) , 2.73-2.27 (1H, m) , 2.25 (3H, s)，
2.10-2.01 (1H， m), 1.83-1.77 (1H, m) , 1.74-1.67 (1H, m)。
(実施例 14)
5 - (4—フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S， 8 a S) - 2 - (4ーメチルフ ェニル） — 1, 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル]一 4 - (ピリジン—4—ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 497)
(2 S, 8 a S) 一 2—ブチルー 1 , 2， 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—才クタ ヒドロインドリジン一 7 _オンの代わりに （2 S, 8 a S) — 2— (4—メチル フエニル） 一 1 , 2, 3, 5 , 6, 7 , 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて実施例 5— 2) と同様の反応を行ない、 次いで、 得られた生成 物を実施例 5 - 3) と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル： メタノール：イソプロピルアミン = 2 0 ： 2 ： 1) に付し て、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 6 ) 54 Omgを淡黄色粉末として得た （収率 32 %)。
融点： 222— 22 5で
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 3) <5 P P m：
8.56 (2H, d, J=6Hz), 7.29 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz),
7.17 (2H, d, J=6Hz), 7.14 (2H， d， J=8Hz),
7.11 (2H, d， J=8Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 5.92 (1H, s)，
3.70-3.60 (1H, m), 3.44 (1H， quintet, J=8Hz),
3.33 (1H， dd, J=10Hz, 8Hz), 3.02 (1H, dt, J=12Hz, 4Hz), 2.90-2.79 (2H, m) , 2.52-2.36 (1H， m),
2.32 (3H, s)， 2.32-2.20 (1H, m) , 2.12—1.98 (2H, m)。
(実施例 1 5 )
4— [(2 S, 8 a S) - 2 - (4—メチルフエニル） — 1， 2， 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） ― 2 - ( 3— 卜リフルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 - 48 6)
4—ブロモ一 2— （4一フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1—トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4一プロモ— 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 2— （ 3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1一 トリイソ プロビルシリル— 1 H—ピロ一ルを、 また （ 2 S， 8 a S) — 2—プチルー 1 , 2 , 3, 5, 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン一 7—オンの代わり に （2 S, 8 a S ) - 2 - (4一メチルフエニル） 一 1， 2 , 3， 5， 6 , 7， 8， 8 a—才ク夕ヒドロインドリジン一 7 _オンを用いて、 実施例 1一 5) と同 様の反応とシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； 酢酸ェチル： メタノ一 ル ： イソプロピルアミン = 2 0 ： 1 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 4 5) 1 4 9mgを淡黄色粉末として得た （収率 5 2 %)。
融点 ： 2 1 7— 2 2 0で （分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （ 5 0 0MH z , CD C 1 3) δ P pm ：
8.53 (2H, d， J=6Hz), 8.42 (1H, br. s), 7.52-7.47 (2H， m) ,
7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.28-7.24 (1H， m) , 7.21 (2H, d, J=6Hz),
7.16 (2H, d， J=8Hz), 7.12 (2H， d， J=8Hz), 6.92 (1H, d， J=3Hz),
5.49 (1H, m)， 3.66-3.54 (1H, m) , 3. 3 (1H, quintet, J=8Hz),
3.31 (1H, t, J = 10Hz), 3.06-2.98 (1H， m) , 2.88-2.75 (2H, m) ,
2.46-2.36 (1H， m) , 2.33 (3H, s)， 2.22-2.12 (1H, m) , 2.06-1.88 (2H, m)。
(実施例 1 6) 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4一 [(2 S, 8 a S) 一 2— (4—メ トキシ フエニル） 一 1， 2, 3 , 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1一 4 8 0)
(2 S, 8 a S) 一 2—プチルー 1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S, 8 a S) - 2 - (4—メ トキ シフエ二ル） 一 1， 2， 3 , 5 , 6, 7， 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン 一 7—オンを用いて、 実施例 1 一 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶媒； 酢酸ェチル ： メタノール ： イソプロピルアミン = 2 0 : 1 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 1 8 ) 5 7 6 mgを微褐色粉末として 得た （収率 4 3 %)。
融点： 2 3 6— 2 3 8^
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , DMS 0- d 6 ) <5 p p m ： 11. 3-11.37 (1H， br.s)， 8.45 (2H, d, J=8Hz)，
7.20-7.09 (8H， m), 6.95 (1H, d, J=3Hz)， 6.83 (1H, d， J=9Hz),
5.22-5.19 (1H， br.s), 3.71 (3H, s)， 3.50-3.43 (1H， m) ,
3.32-3.24 (1H， in), 3.20-3.13 (1H, m) , 2.91-2.83 (1H， m) ,
2.73-2.67 (1H， m), 2.58 (1H, dd， J = 10Hz, 8Hz),
2.34-2.27 (1H， m) , 2.09-2.00 (1H， m) , 1.83 - 1.68 (2H， m)。
(実施例 1 7 )
2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 [(2 S, 8 a S) — 2— (2—メ トキシ フエニル） ー 1， 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 6 8)
( 2 S , 8 a S) — 2—ブチルー 1 , 2, 3 , 5， 6 , 7， 8 , 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S， 8 a S) - 2 - (2—メ トキ シフエ二ル） 一 1 , 2 , 3， 5， 6 , 7 , 8 , 8 a—ォク夕ヒドロインドリジン 一 7—オンを用いて、 実施例 1 一 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒 ；酢酸ェチル ： メタノール ： イソプロピルアミン = 2 0 ： 1 ： 1) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 20) 23 5mgを微褐色粉末として 得た （収率 2 1 %)。
融点： 225— 22 6X
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 500 MHz, DM S 0- d 6 ) <5 p p m：
11.43-11.35 (1H, br.s), 9.44 (2H, d, J=8Hz)， 7.27-7.23 (1H， m),
7.20-7.09 (7H, m) , 6.96—6.92 (2H, m) , 6.90-6.85 (1H, i),
5.24-5.21 (1H, br.s)， 3.79 (3H， s), 3.71-3.63 (1H， m) ,
3.52-3.45 (1H, m) , 3.16—3.09 (1H, m)， 2.90-2.83 (1H, m)，
2.73-2.67 (1H， m) , 2.62 (1H, dd, J = 10Hz, 8Hz), 2.33—2.23 (1H, m) ,
2.09-2.01 (1H， m), 1.88-1.81 (1H， m) , 1.72-1.64 (1H, m)。
(実施例 18 )
2 - (3， 4—ジフルオロフェニル） 一4— [( 2 S , 8 a S) 一 2— （4—メ トキシフエ二ル） 一 1 , 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 一ィル] — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1一
204)
4—プロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） ― 1一 トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わりに 4—プロモー 2— (3, 4ージフルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1—トリイソプロピ ルシリル一 1 H—ピロールを、 また （2 S, 8 a S) - 2—ブチルー 1， 2 , 3 , 5, 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S, 8 a S ) — 2— （4—メ トキシフエ二ル） 一 1, 2, 3, 5， 6, 7, 8, 8 a 一才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応 とシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； 酢酸ェチル ： メタノール ： イソ プロピルアミン= 1 00 : 1 0 : 1) を行ない、 標記の化合物 （R f値 0. 22) 469mgを淡褐色粉末として得た （収率 48%)。
融点： 1 88— 1 9 O (分解）
'H—核磁気共鳴スペク トル （400 MHz, DMS 0- d 6) <5 p p m： 11.50 (1H, br. s)， 8.49 (2H， d， J=6Hz), 7.39-7.30 (1H, m) , 7.25-7.09 (5H, m) , 7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.95-6.88 (1H, m)，
6.83 (2H, d, J=9Hz), 5.21-5.18 (1H, m) , 3.71 (3H， s)，
3.49-3.42 (1H, m) , 3.35-3.22 (1H, m)， 3.19-3.12 (1H, m) ,
2.91-2.84 (1H, m) , 2.74-2.64 (1H, m)， 2.61-2.54 (1H， m)，
2.36-2.24 (1H, m) , 2.09-1.99 (1H， m)， 1.82-1.64 (2H， m)。
(実施例 1 9)
2— (4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2— ( 3—メ トキシ フエニル） 一 1， 2 , 3 , 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 — 6 9 )
( 2 S , 8 a S) 一 2—プチルー 1， 2， 3 , 5 , 6， 7， 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S , 8 a S) 一 2 — （3—メ トキ シフエ二ル） 一 1， 2， 3 , 5， 6， 7， 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン — 7—オンを用いて、 実施例 1 — 5 ) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒 ； 酢酸ェチル ： メタノール ： イソプロピルアミン= 1 0 0 : 1 0 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 6 ) 4 2 3 m gを淡褐色粉末と して得た （収率 4 5 %)。
融点 ： 2 0 4— 2 0 6で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z , DMS O— d6 ) <5 p p m ： 11.41 (1H， br. s), 8.46 (2H, d， J=6Hz), 7.22-7.09 (7H, m)，
6.95 (1H， d, J=2Hz), 6.87-6.79 (2H, m) ,
6.74 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.23-5.19 (1H, m) , 3.73 (3H, s),
3.53-3.45 (1H, m) , 3.37-3.27 (1H, m)， 3.23-3.15 (1H， m) ,
2.92-2.83 (1H， m) , 2.75-2.59 (2H， m) , 2.36-2.25 (1H， m) ,
2.11-2.01 (1H， ra), 1.89-1.80 (1H， m) , 1.78-1.68 (1H, m)。
(実施例 2 0 ) 4 - [(2 S, 8 a S) — 2—フエニル一 1 , 2 , 3, 5, 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 2— （3—トリ フルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1 — 4 84)
4一プロモー 2— (4—フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4—ブロモー 3— （ピ リジン一 4一ィル） — 2— （ 3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1— トリイソ プロビルシリル— 1 H—ピロールを、 また （2 S, 8 a S) — 2—ブチル— 1 , 2， 3， 5， 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わり に （2 S， 8 a S) 一 2—フエニル一 1 , 2, 3 , 5 , 6, 7， 8， 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1 — 5) と同様の反応とシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒 ； ジクロロメタン ： メタノール = 2 0 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （1 値0. 1 3) 3 5 mgを黄色粉末として得た (収率 1 2 %)。
融点： 2 0 2— 2 0 5で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , DMS O— d 6) δ p p m ： 11.65 (1H， s), 8.51 (2H, d， J = 5Hz)， 7.62-7.45 (3H, m) ,
7.41 (1H, d, J = 2Hz), 7.32-7.26 (4H， m) , 7.20-7.17 (3H, m) ,
7.06 (1H, s)， 5.22 (1H, s)， 3.50 (1H， s), 3.21 (2H, t, J = 9Hz),
2.91-2.88 (1H, m)， 2.78-2.70 (1H, m) , 2.65-2.61 (1H, m)，
2.35-2.31 (1H， m) , 2.08 (1H, d， J = 16Hz), 1.88-1.83 (1H, m) ,
1.81-1.70 (1H, m)0
(実施例 2 1 )
4— [( 2 S , 8 a S) - 2 - (4ーメ トキシフエニル） 一 1 , 2， 3 , 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 2 - ( 3— トリフルォロメチルフエニル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 - 4 8 5)
4一ブロモ一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1一トリイソプロビルシリル— 1 H—ピロ一ルの代わりに 4—ブロモ— 3— （ピ リジン一 4—ィル） 一 2— ( 3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1一 トリイソ プロビルシリル一 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S， 8 a S) — 2—プチルー 1， 2 , 3， 5 , 6, 7， 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンの代わり に （2 S, 8 a S ) — 2— (4—メ トキシフエ二ル） ー 1， 2， 3， 5， 6, 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1一 5) と同 様の反応とシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 ； ジクロロメタン ： メタ ノール = 2 0 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 0 5 ) 1 0 3 mgを黄 色粉末として得た （収率 3 5 %)。
融点 ： 1 8 2— 1 8 5で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0MH z , DMS 0- d 6) δ p pm ： 11.64 (1H, s)， 8.50 (2H, d, J=6Hz), 7.53-7.46 (3H, m),
7.41 (1H, d, J=7Hz), 7.20-7.18 (3H, m) ,
7.16 (1H, s), 7.06 (1H, d， J=3Hz), 6.84 (2H, d, J=9Hz),
5.21 (1H, s), 3.71 (3H, s)， 3.48-3.37 (1H, m) ,
3.19—3.14 (1H, m), 2.90-2.87 (1H, m) , 2.71-2.67 (1H， m) ,
2.60-2.54 (1H, m) , 2.34-2.30 (1H, m) , 2.09-2.08 (2H， m) ,
1.79-1.77 (1H， m), 1.71-1.69 (1H, m)。
(実施例 2 2 )
2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) - 2 - (3—メ チルフエニル） 一 1， 2 , 3 , 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7— ィル] — 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1 — 1 9 0)
4—ブロモー 2— （4—フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1—トリイソプロピルシリルー 1 H—ピロールの代わりに 4—ブロモー 2— （ 3, 4ージフルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1— トリイソプロピ ルシリル— 1 H—ピロールを、 また （2 S， 8 a S) - 2—ブチル— 1， 2, 3, 5， 6， 7 , 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S ) - 2 - (3—メチルフエニル） ー 1， 2, 3， 5， 6， 7 , 8， 8 a— ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1一 5) と同様の反応と シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 ；酢酸ェチル ： メタノール ： イソプ 口ピルアミン = 2 0 ： 1 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 68) 1 7 8mgを淡褐色粉末として得た （収率 24%)。
融点 ： 1 79— 1 82で
'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z , CD C 1 3) δ p pm：
8.88 (ΙΗ' br. s), 8.51 (2H, d， J=6Hz)， 7.24-7.14 (3H, m) ,
7.10-6.93 (5H, m)， 6.91-6.80 (2H, m) , 5.47 (1H， s)，
3.64-3.54 (1H, m) , 3. 2 (1H， quintet, J=8Hz),
3.29 (1H, t， J=9Hz)， 3.00 (1H, dt, J = 12Hz, 4Hz),
2.88-2.74 (2H, m) , 2.44-2.10 (2H， m) , 2.33 (3H， s),
2.07-1.89 (2H， m)。
(実施例 2 3)
2 - (3—クロ口フエニル） 一 4一 [(2 S, 8 a S) — 2— (4—メ トキシフ ェニル） 一 1 , 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン— 4 _ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 1 1 6)
4ーブロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1一 トリイソプロビルシリル— 1 H—ピロールの代わりに 4—ブロモー 2— （3 —クロ口フエニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1一 トリイソプロピルシリ ル— 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S， 8 a S) — 2—ブチル— 1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S， 8 a S) — 2— (4—メ トキシフエ二ル） 一 1， 2， 3， 5， 6 , 7， 8， 8 a- ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応と シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 ； 酢酸ェチル ： イソプロピルアミン =20 ： 1) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 38) 9 Omgを灰白色粉末 として得た （収率 1 2 %)。
融点 ： 2 1 5 _ 2 1 7で （分解）
'H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , DMS 0- d 6 ) δ p pm ： 11.53 (1H, br.s), 8.50-8.48 (2H， dd, J=4Hz, 1Hz),
7.29-7.16 (7H, m) , 7.05-7.01 (2H, m), 6.85-6.82 (2H, d， J=9Hz),
5.19 (1H, s), 3.71 (3H, s)， 3.49-3.43 (1H， m) ,
3.29-3.24 (1H, t, J=7Hz), 3.19—3.15 (1H, t, J=9Hz)，
2.91-2.88 (1H， m), 2.75-2.69 (1H, m) , 2.62-2.57 (1H, m) ,
2.33-2.29 (1H, m) , 2.08-2.04 (1H, m) , 1.83-1.67 (2H, m)。
(実施例 24)
4 - [(2 S， 8 a S) ー 2— （ 4一 t一ブチルフエニル） — 1 , 2 , 3， 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] ー 2— （4—フルオロフェニ ル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 6 5) ( 2 S, 8 a S ) — 2—ブチル— 1， 2， 3, 5， 6， 7 , 8 , 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S) 一 2— (4— t—ブチ ルフエニル） _ 1， 2 , 3， 5， 6， 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン — 7—オンを用いて、 実施例 1 — 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒 ；酢酸ェチル ： メタノール ：酢酸 = 4 0 : 4 : 1 ) を行ない、 標記の化合物（R f 値 0. 2 0 ) 4 3 6 mgを灰白色粉末として得た（収率 3 4 %)„ 融点 ： 2 2 6— 2 2 8で
'H—核磁気共鳴スぺク トル （40 0MH z , C D C 1 3 ) δ p p m ：
8.49 (2H, d, J = 6Hz)， 8.32 (1H, br.s), 7.32 (2H, d, J=8Hz),
7.20-7.18 (4H, m) , 7.14 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
6.98 (2H， t, J=9Hz), 6.86 (1H, d, J=2Hz), 5.49 (1H， s),
3.60 (1H， m), 3.44 (1H, quintet, J=8Hz), 3.30 (1H， t， J=8Hz),
3.00 (1H, dt, J = 12Hz, 4Hz)， 2.88-2.77 (2H, m) , 2.44-2.35 (1H， in),
2.20-2.12 (1H， m), 2.06-1.92 (2H, m) , 1.31 (9H, s)D (実施例 2 5)
2—フエ二ルー 4— [(2 S， 8 a S) ー 2—フエ二ルー 1 , 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 477)
4—ブロモー 2— (4—フルオロフェニル） — 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1— トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4—プロモ— 2—フエ ニル— 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1一 トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ —ルを、 また （2 S, 8 a S) 一 2—ブチル— 1, 2, 3, 5， 6， 7， 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S) — 2—フ ェニルー 1， 2, 3, 5, 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7— オンを用いて、 実施例 1一 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶媒 ； 酢酸ェチル ： メタノール ： ジクロロメタン = 1 0 ： 1 0 ： 1) を行 ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 20 ) 2 5 Omgを淡黄色粉末として得た （収 率 3 1 %)。
融点 ： 1 5 5— 1 58で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400 MH z , CD C 13 ) <5 P P m：
8.49 (2H, dd， J=5Hz， 2Hz)， 8.33 (1H, br.s)， 7.32-7.24 (5H, m),
7.21 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz)， 7.20-7.15 (5H， m) , 6.87 (1H, d, J=3Hz), 5.49 (1H， d， J = 2Hz), 3.67-3.58 (1H, m)， 3.50-3.40 (1H, m) ,
3.32 (1H, dd, J = 10Hz, 8Hz), 3.05-2.97 (1H, m) , 2.90—2.78 (2H, m) ,
2. 8-2.33 (1H, m) , 2.22-2.13 (1H， m) , 2.08-1.95 (2H, m)。
(実施例 26 )
5— (3， 4ージフルオロフェニル） 一 3— [(8 a S) — 1， 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] —4一 （ピリジン一 4—ィル） ピ ラゾール （例示化合物番号 3— 498)
3—ブロモー 5— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピ ラゾールの代わりに 3—プロモー 5— （3， 4—ジフルオロフェニル） 一4一 （ピ リジン— 4一ィル） ピラゾールを、 また （2 S， 8 a S) — 2—ブチル一 1， 2， 3， 5， 6， 7 , 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 8 a S) — 1， 2, 3， 5, 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7— オンを用いて実施例 5— 2 ) と同様の反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を 実施例 5— 3) と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 媒；酢酸ェチル： メタノール： ジクロロメタン = 5 ： 5 ： 1) に付して、 標記の 化合物 （R f値 0. 1 0) 46 Omgを淡黄色粉末として得た （収率 1 4 %)。 融点： 1 0 5— 1 1 0で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペクトル （400 MH z， CD C 13 ) <5 P P m：
8.56 (2H, d, J=6Hz), 7.25-7.19 (1H， in), 7.14 (2H， d, J=6Hz)，
7.10-6.95 (2H， m) , 5.94 (1H， s)， 3.35-3.28 (1H, m) ,
3.00-2.86 (2H， m) , 2.83—2.68 (2H, m) , 2.35-2.10 (2H, m) ,
2.05-1.65 (3H, m) , 1.56-1.43 (1H, m)。
(実施例 27)
5— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [( 2 S , 8 a S) _2 _フエニル — 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 4— (ピ リジン一 4一ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 499)
3—プロモー 5— （4—フルオロフェニル） ー 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピ ラゾールの代わりに 3—ブロモ— 5— (3, 4—ジフルオロフェニル） ー 4一 （ピ リジン一 4一ィル） ピラゾールを、 また （2 S， 8 a S) — 2—ブチル一 1 , 2, 3, 5 , 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S, 8 a S ) — 2—フエ二ルー 1 , 2， 3, 5 , 6, 7, 8, 8 a—ォク夕ヒド 口インドリジン— 7—オンを用いて実施例 5— 2) と同様の反応を行ない、 次い で、 得られた生成物を実施例 5— 3 ) と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール： ジクロロメタン = 5 : 5 : 1) に付して、 標記の化合物 （R f 値 0. 1 0 ) 472 mgを淡褐色粉末として 得た （収率 1 5 %)。
融点 ： 1 1 3— 1 1 5で （分解）
'H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z， CD C 1 3 ) δ p pm ：
8.58 (2H， d， J = 6Hz), 7.33-7.16 (6H, m)'， 7.18 (2H, d, J=6Hz),
7.11-6.99 (2H, m) , 5.96 (1H， s), 3.70-3.61 (1H， m)，
3.51-3.44 (1H， m)， 3.36 (1H, dd, J = llHz, 8Hz),
3.04—2.98 (1H, m) , 2.89 (1H， dd, J = llHz, 8Hz),
2.87-2.80 (1H, m) , 2.45-2.33 (1H， m) ,
2.29-2.19 (1H, m) , 2.15- 1.95 (2H, m)。
(実施例 28 )
3— [(8 a S) — 1， 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 —ィル] 一 5—フエニル— 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾール （例示化合物 番号 3— 493)
3—ブロモ一 5— (4—フルオロフェニル） — 4— (ピリジン一 4—ィル） ピ ラゾールの代わりに 3—プロモ一 5—フエ二ルー 4一 （ピリジン— 4—ィル） ピ ラゾールを、 また （2 S, 8 a S) 一 2—プチルー 1 , 2， 3, 5, 6， 7, 8， 8 a—才ク夕ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （8 a S) — l, 2， 3， 5， 6, 7, 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて実施例 5 一 2) と同様の反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を実施例 5— 3) と同様 の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒 ；酢酸ェチル： メタ ノール ： ジクロロメタン = 5 ： 5 ： 1) に付して、 標記の化合物 （R f 値 0. 1 0 ) 308mgを白色粉末として得た （収率 1 3 %)。
融点 ： 98— 1 0 1で （分解）
〗H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ p pm ：
8.52 (2H, d， J=5Hz), 7.30 (5H, s), 7.17 (2H， d, J=5Hz),
5.85 (1H, s), 3.36-3.28 (1H, m) , 3.03-2.96 (1H， m) ,
2.95-2.88 (1H, m) , 2.82-2.70 (2H， m) , 2.50-2.35 (1H, m) , 2.31-2.19 (1H， m), 2.00-1.70 (3H， in), 1.52-1. 2 (1H, n 。 (実施例 2 9)
4— [( 2 S, 8 a S) 一 2— ( 4— t—ブチルフエニル） 一 1 , 2 , 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— （3， 4—ジフルォロ フエニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 - 1 9 9)
4—プロモー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） ― 1—トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わりに 4ーブロモー 2— ( 3, 4—ジフルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） ー 1一 トリイソプロピ ルシリルー 1 H—ピロ一ルを、 また （ 2 S , 8 a S) - 2—ブチル— 1， 2 , 3， 5 , 6， 7 , 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S) — 2— (4— t—ブチルフエニル） 一 1， 2 , 3 , 5， 6， 7, 8， 8 a 一才クタヒ ドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1一 5) と同様の反応 とシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール = 1 0 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 0) 3 2 7 mgを褐色粉末として得 た （収率 2 8 %)。
融点 ： 2 1 8— 2 2 0で
'H—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 OMH z， CD C 1 3 ) δ P pm ：
8.52 (2H, d, J=6Hz), 8.48 (1H, br. s), 7.32 (2H, d， J=9Hz),
7.19-7.17 (4H， m) , 7.06 (1H, dd, J=10Hz， 8Hz),
7.00-6.96 (1H, m), 6.87-6.85 (2H， m) , 5.48 (1H, s),
3.59 (1H, br.s), 3.46-3.39 (1H， m) , 3.29 (1H, dd, J = llHz, 9Hz),
2.99 (1H, dt, J = 12Hz, 5Hz), 2.86-2.77 (2H, m) , 2.42-2.36 (1H, m) ,
2.17-2.14 (1H, m), 2.05-1.94 (2H， m) , 1.31 (9H, s)0
(実施例 30)
4— [( 2 S , 8 a S) - 2 - (4—エトキシフエニル） — 1 , 2 , 3 , 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 7 2)
(2 S, 8 a S ) 一 2—ブチルー 1 , 2, 3 , 5 , 6 , 7， 8 , 8 a—才クタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S) — 2— (4—ェトキ シフエニル） 一 1， 2 , 3， 5， 6， 7， 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン — 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶媒 ；酢酸ェチル ： メタノール ： イソプロピルアミン = 1 0 0 ： 1 0 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 3) 6 1 2 mgを淡褐色粉末と して得た （収率 5 5 %)。
融点 ： 1 8 2— 1 84で （分解）
'H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DMS 0- d 6 ) δ p pm： 11.41 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.22-7.08 (8H， m) ,
6.95 (1H, d， J=3Hz), 6.82 (2H, d， J=9Hz), 5.22-5.19 (1H, i) ,
3.97 (2H, quartet, J=7Hz)， 3.51-3.43 (1H, m) , 3.35-3.23 (1H, m) ,
3.20-3.12 (1H, m), 2.92-2.84 (1H, m) , 2.75-2.64 (1H, m)，
2.62-2.54 (1H, m)， 2.36-2.25 (1H, m) , 2.10-2.00 (1H, m)，
1.83-1.67 (2H, m) , 1.30 (3H， t， J=7Hz)。
(実施例 3 1 )
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） — 4一 [( 2 S, 8 a S) — 2— (3—メ トキシフエ二ル） 一 1， 2 , 3, 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7 一ィル] — 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 — 2 0 3 )
4—プロモー 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1一トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4一プロモー 2— （3 , 4ージフルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 一 トリイソプロピ ルシリル一 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S， 8 a S) - 2一プチル— 1 , 2 , 3 , 5 , 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S) — 2— (3—メ トキシフエ二ル） 一 1 , 2， 3， 5， 6， 7， 8， 8 a 一才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応 とシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒 ； 酢酸ェチル： メタノール ： イソ プロピルアミン = 1 0 0 ： 1 0 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 5) 7 8 7 mgを淡褐色粉末として得た （収率 4 8 %)。
融点 ： 1 7 7— 1 7 9T: (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （40 0 MH z , DMS 0- d 6 ) <5 p p m ： 11.51 (1H, br. s), 8.50 (2H， d, J=6Hz), 7.40-7.30 (1H， m) ,
7.25-7.11 (4H, m) , 7.00 (1H， d, J=3Hz), 6.96-6.89 (1H， m) ,
6.87-6.78 (2H， m) , 6.73 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.23-5.18 (1H， m) ,
3.73 (3H, s), 3.52-3.43 (1H, m) , 3.37-3.25 (1H, m) , 3.22-3.13 (1H, m) , 2.92-2.83 (1H, m) , 2.76—2.58 (2H, m), 2.36-2.24 (1H, m) ,
2.11-1.99 (1H， m), 1.88-1.79 (1H, m) , 1.77-1.66 (1H, m)。
(実施例 3 2 )
2 - (4—フルオロフェニル） — 4一 [(2 S, 8 a S) — 2— （4ーヒドロキ シフエ二ル） 一 1， 2， 3， 5， 6, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 7—ィ ル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 8 1 ) 実施例 1 6の化合物、 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S) — 2— (4—メ トキシフエ二ル） 一 1， 2 , 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロイ ンドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 1 5 0 mg ( 0. 3 2 mmol) をジクロロメタン 1 0 m l に懸濁し、 三臭化ホウ素のジク ロロメタン溶液 （濃度； 1M) 4. 8 3m l (4. 8 3mraol) を加えて室温で一夜 攪拌した。 反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出し、 有機層を水洗後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル： メタノール：イソプロピルアミン = 2 0 : 1 : 1 ) に付し、 標記の化合物 （Κ 1 0. 2 0 ) 3 3mgを微褐色粉末として得た (収率 2 3 %)o 融点 ： 2 4 5— 24 6^
'Η—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z , DMS O— d 6 ) δ p p m：
11.62-11.55 (1H， br.s), 9.38-9.32 (1H, br.s), 8.49 (2H， d， J=8Hz)， 7.24-7.08 (9H， m)， 6.74 (2H, d， J=8Hz), 5.07-5.00 (1H， br.s),
4.36-4.21 (1H, m) , 3.67-3.55 (1H, m) , 3.52-3.40 (1H， m) ,
3.40-3.18 (3H， m), 2.65-2.55 (1H, m) , 2.53-2.43 (1H， m) ,
2.09-1.98 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m)。
(実施例 3 3)
2 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S) — 2— (2—ヒドロキ シフエ二ル） — 1， 2， 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィ ル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） ― 1 H—ピロール （例示化合物番号 1一 7 9)
2 - (4一フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2— （4ーメ トキシ フエニル） 一 1 , 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロールの代わりに実施例 1 7の化合物、
2— （4—フルオロフェニル） 一 4— [(2 S, 8 a S) 一 2— （2—メ トキシフ ェニル） 一 1 , 2 , 3 , 5 , 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 3 2と同様の反 応を行い、 標記の化合物 7 7 mgを黄色粉末として得た （収率 5 3 %)。
融点 ： 1 9 5— 1 9 6^
'H—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , DMS 0- d 6 ) 5 p p m： 11.66-11.49 (1H， br.s), 9.82-9.77 (1H, br.s), 8.50 (2H, d, J=8Hz), 7.27-7.07 (9H, m)， 6.88 (1H, d, J=8Hz)， 6.81 (1H， t, J=7Hz)，
5.13-5.09 (1H， br.s), 4.42-4.34 (1H, m) , 3.87-3.77 (1H, m) ,
3.68-3.60 (1H， m), 3.50-3.30 (3H, m) , 2.65-2.48 (2H， m)，
2.27-2.18 (1H, m), 1.97-1.89 (IH, m)。
(実施例 34) 4一 [(2 S, 8 a S) — 2— ( 4—ァセトキシフエ二ル） — 1 , 2， 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— （4—フルオロフェニ ル） — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1一 8 6) 実施例 32の化合物、 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 [(2 S, 8 a S) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 1， 2 , 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル 4 5 mg (0. 1 Ommol) をピリジン 1 m 1に溶解し、 無水酢酸 l O Omg (0. 9 8mraol) を加えて室温で 1時間放置した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて弱アル力リ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣に 3 0 % エタノールを加えて析出する固形物を濾取して標記の化合物 3 1 mgを微褐色粉 末として得た （収率 6 3 %)。
融点： 1 9 5— 1 9 6で
'H—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z , DM S 0- d 6 ) <5 p p m： 11.43-11.36 (1H， br.s), 8.46 (2H, d, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz),
7.22-7.08 (6H, m) , 7.02 (2H, d， J=8Hz), 6.96 (1H, d， J=3Hz)，
5.23-5.18 (1H, br.s), 3.53-3.47 (1H， m) , 3.40-3.30 (1H， m) ,
3.23-3.17 (1H, m)， 2.92-2.84 (1H, m) , 2.76-2.68 (1H, m) ,
2.62 (1H, dd, J = 10Hz, 7Hz), 2.38-2.25 (1H, m) , 2.10-2.00 (1H， m) ,
1.87-1.80 (1H, m), 1.79-1.72 (1H, m)。
(実施例 3 5)
2— （3, 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2— (3—ヒ ドロキシフエニル） 一 1， 2， 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1 - 2 1 5)
2 - (4一フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2— (4—メトキシ フエ二ル） — 1 , 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールの代わりに実施例 3 1の化合物、
2— （3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 4— [(2 S, 8 a S) — 2— (3—メ ト キシフエニル） — 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7— ィル] 一 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 3 2と同 様の反応を行い、 標記の化合物 3 l mgを淡黄色粉末として得た （収率 1 5 %)。 融点： 1 7 0— 1 7 2^ (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MHz， DMS 0- d 6 ) 5 p p m ： 11.52 (1H， br.s)， 9.25 (1H， s)， 8.50 (2H, d, J=6Hz), 7.40-7.30 (1H, m) , 7.23-7.12 (3H, m) , 7.06 (1H, t, J=8Hz)， 7.02 (1H, d, J=3Hz),
6.95-6.88 (1H, m) , 6.71-6.63 (2H, m), 6.60-6.53 (1H, m) ,
5.21-5.15 (1H， m)， 3.57-3.45 (1H, m) , 3.35-3.15 (2H， m) ,
2.97-2.87 (1H， m)， 2.80-2.60 (2H, m) , 2.37-2.24 (1H, m) ,
2.13-2.02 (1H， m), 1.86-1.77 (1H, m) , 1.76-1.66 (1H, m)。
(実施例 3 6) - 2 - ( 3一シァノフエニル） 一 4— [(2 S, 8 a S) — 2—フエ二ルー 1， 2 ,
3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 2 84)
4ーブロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1一 トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4—ブロモー 2— （ 3 一シァノフエニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1— トリイソプロピルシリ ル一 1 H—ピロールを、 また （2 S, 8 a S) — 2—プチルー；！， 2， 3, 5 ,
6, 7 , 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) 一 2—フエ二ルー 1 , 2 , 3 , 5， 6 , 7 , 8 , 8 a—ォクタヒドロイン ドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： イソプロピルアミン = 4 0 ： 1 ) を行 ない、 標記の化合物 （1 値0. 1 5) 5 8 mgを淡紅色粉末として得た （収率
3 )o 融点 ： 1 8 2— 1 8 5で
'H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z , DMS 0- d 6 ) (5 p p m： 11.66 (1H, br.s), 8.51-8.50 (2H, dd, J=4Hz， 1Hz),
7.69-7.59 (2H, m) , 7.47-7.43 (1H， t， J=8Hz)，
7.39-7.35 (1H， m) , 7.28-7.24 (4H, m)， 7.20-7.14 (3H， m) ,
7.07- 7.06 (1H， d， J=3Hz), 5.22 (1H， s), 3.51-3.47 (1H, m),
3.33-3.29 (1H, m), 3.22-3.17 (1H, m)， 2.90-2.86 (1H, m) ,
2.75-2.68 (1H, m), 2.64-2.60 (1H, m) , 2.35-2.27 (1H， m) ,
2.08- 2.03 (1H, m), 1.86-1.81 (1H, m) , 1.77-1.69 (1H, m)。
(実施例 3 7 )
2— （4—フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一 4— [(2 S, 8 a S) — 2— フエ二ルー 1 , 2， 3 , 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 3 1 8)
4一ブロモ一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1— トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4一ブロモ— 2— (4 —フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1— トリ イソプロピルシリルー 1 H—ピロールを、 また （2 S, 8 a S) — 2—プチル一
I , 2 , 3， 5 , 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代 わりに （2 S， 8 a S ) — 2—フエニル— 1 , 2， 3, 5, 6, 7， 8， 8 a - ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応と シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 ；酢酸ェチル ： イソプロピルアミン = 3 0 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 42 ) 3 9 Omgを淡黄色粉 末として得た （収率 2 2 %)。
融点： 1 9 0 - 1 9 3で （分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , DMS 0- d 6 ) <5 p p m：
II.42 (1H， br.s), 8.49-8.48 (2H, dd, J=4Hz, 2Hz),
7.30-7.25 (4H, m) , 7.19-7.08 (4H, m) , 6.98-6.97 (1H, d, J=3Hz), 6.92-6.90 (1H, dd, J=8Hz， 2Hz),
6.70-6.-67 (1H, m) , 5.22 (1H, s), 3.63 (3H， s),
3.51-3.47 (1H, m), 3.36-3.29 (1H, m),3.22-3.18 (1H, m) ,
2.92-2.86 (1H, m)， 2.74-2.68 (1H, m) ,
2.64-2.60 (1H, dd, J = 10Hz， 7Hz) , 2.36-2.28 (1H, m) ,
2.09-2.03 (1H, in), 1.87-1.83 (1H, m)， 1.81-1.71 (1H, m)。
(実施例 38 )
2— （3—メ トキシフエニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2—フエ二ルー 1， 2, 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジ ンー 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 2 5 0 )
4—ブロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） ― 1一トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルの代わりに 4—ブロモー 2— （3 —メ トキシフエニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1一 トリイソプロピルシ リル— 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S, 8 a S) - 2—プチル— 1 , 2, 3, 5, 6 , 7， 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S， 8 a S) — 2—フエニル一 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 7， 8， 8 a—ォクタヒ ドロイン ドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1一 5 ) と同様の反応とシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒 ； 酢酸ェチル ： メタノール ： イソプロピルアミン = 2 0 : 1 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 5) 3 1 5 mgを褐色粉末 として得た （収率 2 5 %)。
融点 ： 1 4 1 _ 1 44で
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , DMS〇— d6) δ p p m ： 11.39 (1H, s), 8. 8 (2H, d, J = 7Hz), 7.30-7.26 (4H, m) ,
7.19-7.14 (4H, m) , 6.96 (1H, d， J-2Hz), 6.77-6.72 (3H， m) ,
5.21 (1H, s), 3.61 (3H, s), 3.52-3.48 (1H, m)，
3.20 (1H, t, J=9Hz), 2.92-2.86 (1H， m), 2.75-2.68 (1H， m) ,
2.65-2.61 (1H, m)， 2.35-2.28 (1H, m) , 2.07—2.04 (1H, m) , I.99 (1H， s)， 1.87-1.81 (1H, m) , 1.77-1.70 (1H， m)。
(実施例 39 )
4— [( 2 S , 8 a S) — 2— (4一エトキシフエニル） 一 1， 2， 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— （3， 4ージフルオロフェ ニル） 一 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 2 07 )
4ーブロモー 2— (4—フルオロフェニル） — 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1一トリイソプロピルシリルー 1 H—ピロールの代わりに 4—ブロモ— 2— （3， 4—ジフルオロフェニル） ー 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1一 トリイソプロピ ルシリル— 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S， 8 a S) - 2—プチルー 1， 2, 3， 5, 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) 一 2— (4—エトキシフエニル） 一 1， 2， 3， 5， 6, 7， 8， 8 a 一才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応 とシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 ； 酢酸ェチル： メタノール ： イソ プロピルアミン = 1 00 ： 10 ： 1) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 20) 30 Omgを淡褐色粉末として得た （収率 40 %)。
融点： 1 76— 1 78で （分解）
'H—核磁気共鳴スペク トル （400MHz, DMS 0 - d6) <5 p p m：
II.50 (1H, br.s), 8.49 (2H， d， J=6Hz), 7.39-7.30 (1H, m),
7.22-7.10 (5H, m) , 7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.95-6.88 (1H， m).，
6.81 (2H, d, J=8Hz)， 5.21-5.18 (1H, m) , 3.98 (2H， quartet, J=7Hz),
3.50-3.42 (1H, m) , 3.33-3.22 (1H, m)， 3.19-3.12 (1H， m) ,
2.92-2.83 (1H, m) , 2.74-2.64 (1H， m), 2.57 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz),
2.35-2.24 (1H， m) , 2.10-1.98 (1H, m) , 1.82-1.63 (2H, m) , 1.30 (3H, t, J=7Hz)。
(実施例 40)
2 - (4—フルオロフェニル） 一4一 [(2 S, 8 a S) 一 2— （3, 4—ジ メチルフエニル） 一 1 , 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 —ィル] 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 58 )
(2 S, 8 a S) — 2—ブチル— 1， 2， 3， 5, 6, 7, 8， 8 a—才クタ ヒ ドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) 一 2— （3， 4—ジ メチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 5， 6， 7, 8， 8 a—ォクタヒ ドロインドリ ジン— 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル： メタノール： ジクロロメタン =2 0 : 20 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R l iO. 1 0) 143mgを淡橙色粉末として 得た （収率 30 %)。
融点 ： 2 1 2— 2 14T: (分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （400 MH z， CD C 13 ) δ P P m：
8.49 (2H, d, J=6Hz), 8.34 (1H, br.s), 7.19 (2H, d, J=6Hz),
7.14 (2H， dd， J=9Hz， 5Hz), 7.06 (1H, d, J=8Hz)， 7.02 (1H， s),
7.00-6.95 (3H, m) , 6.85 (1H, d， J=3Hz), 5.49 (1H， s)，
3.62-3.55 (1H, m) , 3.46-3.35 (1H, m) , 3.32-3.26 (1H, m) ,
3.03-2.97 (1H, m) , 2.87-2.76 (2H, m) , 2.46-2.33 (1H, m) ,
2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 2.05-1.92 (2H， m)。
(実施例 4 1 )
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一4一 [( 2 S, 8 a S) — 2— （3， 4 —ジメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン 一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1 - 1 92)
4—プロモー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 -トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロールの代わりに 4ーブロモ— 2— (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1—トリイソプロピ ルシリル一 1 H—ピロールを、 また （2 S, 8 a S) - 2一プチルー 1 , 2， 3, 5, 6， 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S， 8 a S) — 2— (3， 4—ジメチルフエニル） — 1 , 2 , 3, 5, 6， 7 , 8， 8 a—ォク夕ヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1一 5) と同様の 反応とシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒 ；酢酸ェチル ： メタノール ： ジクロロメタン = 2 0 ： 2 0 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 1 0) 1 1 Omgを橙色粉末として得た （収率 2 2 %)„
融点： 1 6 5 - 1 7 0 t: (分解）
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （40 0MH z , CD C 1 3 ) δ P P m ：
8.52 (2H, d， J=6Hz), 8.43 (1H, br.s), 7.19 (2H, d， J=6Hz),
7.10-6.95 (5H, m), 6.90-6.83 (2H, m) , 5.47 (1H， s),
3.61-3.53 (1H， m) , 3.44-3.33 (1H, m), 3.31-3.25 (1H， m) ,
3.03-2.94 (1H, m) , 2.86-2.75 (2H, m) , 2.45-2.33 (1H， m) ,
2.25 (3H, s)， 2.23 (3H, s), 2.23—2.10 (1H， m) , 2.03-1.90 (2H, m)。
(実施例 4 2)
4 - [( 2 S , 8 a S) — 2— (4—ビフエニル） 一 1， 2 , 3 , 5, 6, 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3 - (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 1一 6 7)
( 2 S , 8 a S) 一 2—ブチル— 1 , 2 , 3， 5 , 6, 7 , 8， 8 a—ォクタ ヒ ドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) 一 2— （4—ビフエ ニル） 一 1， 2 , 3， 5 , 6， 7 , 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7— オンを用いて、 実施例 1 一 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶媒 ； 酢酸ェチル： メタノール = 1 0 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 5 ) 2 5 9 mgを褐色粉末として得た （収率 5 2 %)。
融点： 1 9 0— 1 9 3で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , CD C 1 3) <5 P P m ：
8.50 (2H, d， J=6Hz)， 8.30 (1H， br.s), 7.58 (2H， d， J=8Hz),
7.53 (2H， d, J=8Hz)， 7.43 (2H, t， J=8Hz)， 7.35-7.30 (3H， m) , 7.19 (2H， d， J=6Hz)， 7.14 (2H， dd， J=9Hz, 6Hz)，
6.98 (2H, t, J=8Hz)， 6.87 (1H, d， J=2Hz), 5.50 (1H, s)，
3.68-3.59 (1H， m) , 3.50 (1H, quintet, J=9Hz)， 3.35 (1H, t, J=9Hz),
3.03 (1H， dt, J-12Hz, 5Hz), 2.92-2.80 (2H， m) , 2. 7-2.36 (1H， m) ,
2.23-2.14 (1H， m) , 2.11-1.96 (2H， m)。
(実施例 43)
4— [(2 R, 8 a S) — 2—ァミノ一 1 , 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル] — 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン — 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 4 6 5 )
1 ) 4 - [(2 R, 8 a S) — 2—アジドー 1 , 2 , 3， 5， 6, 8 a—へキ サヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピ リジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
(2 S , 8 a S) 一 2—ブチル一 1， 2， 3, 5，' 6 , 7 , 8 , 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 R , 8 a S) — 2—アジドー 1 , 2 , 3， 5， 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1 — 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 ； 酢 酸ェチル ： メタノール = 1 0 : 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 7) 1 l mgを褐色油状物として得た （収率 5 %)。
'H—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , CD3OD) δ p pm ：
8.38 (2H, d， J=5Hz), 7.23 (2H, d, J=7Hz)，
7.18 (2H， dd, J-9Hz, 7Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz),
5.31 (1H， s), 4.31-4.24 (1H, m) , 3.94 (1H, quintet, J=7Hz),
3.68-3.60 (1H, m) , 3.23 (1H, dd, J = 12Hz， 7Hz),
2.99—2.82 (2H， m) , 2.38-2.28 (1H, m) , 2.27-2.17 (1H, m) ,
2.05-1.97 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m)„
2 ) 4 - [( 2 R, 8 a S) — 2—ァミノ一 1 , 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキ サヒ ドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピ リジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
1 ) で得た 4— [(2 R, 8 a S) 一 2—アジドー 1， 2 , 3， 5, 6， 8 a— へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3—
(ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 8mg (0. 0 2 mmol) をテトラヒド 口フラン 4m l に溶解し、 水 1 0 /Z 1 とトリフエニルホスフィン 1 3mg (0. 04 8mmol) を加えて 5 0 "Cで 1 0時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 固形の 残渣をジェチルエーテルデ洗浄して標記の化合物 3mgを淡褐色粉末として得た
(収率 4 0 %)。
'Η—核磁気共鳴スペク トル （ 5 0 0 MH z , CD3OD) (5 p pm ：
8.40 (2H, d, J=6Hz), 7.24 (2H, d, J=6Hz),
7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.01 (2H, t， J=9Hz)，
5.24 (1H, s), 4.60-4.53 (1H, m) , 4.31 (1H， quintet, J=7Hz),
3.93-3.75 (1H, m) , 3.16-3.00 (2H, m), 2.98—2.83 (1H, m) ,
2.52-2.42 (1H， m) , 2.37-2.26 (1H, m) , 1.98-1.81 (2H, m)。
(実施例 44)
4一 [( 2 S, 8 a S) - 2 - (4—ェチルフエニル） — 1 , 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1— 6 0)
( 2 S , 8 a S) — 2—ブチル— 1， 2， 3， 5, 6 , 7 , 8 , 8 a—才クタ ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （2 S, 8 a S) 一 2— (4—ェチル フエニル） 一 1 , 2 , 3, 5, 6， 7 , 8， 8 a—才ク夕ヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1一 5) と同様の反応とシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶媒 ；酢酸ェチル ： メタノール ： ジクロロメチレン = 5 : 5 : 1 ) を 行ない、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 0) 2 1 5mgを淡桃色粉末として得た （収 率 2 8 %)。
融点： 2 1 5— 2 1 8T: (分解） 'Η—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ p pm ：
8.49 (2H, d， J=6Hz), 8.39 (1H, br.s), 7.18 (2H， d, J=6Hz),
7.18- 7.09 (6H, m) , 6.97 (2H, t, J=9Hz)， 6.86 (1H， d, J=3Hz),
5.49 (1H， d, J = 2Hz), 3.64-3.55 (1H, m) , 3.47-3.38 (1H, m) ,
3.30 (1H, dd, J-lOHz, 8Hz), 3.03-2.95 (1H, m) , 2.88-2.76 (2H, m) ,
2.62 (2H, dd, J = 15Hz, 8Hz), 2.45-2.34 (1H， m) , 2.21-2.12 (1H, m) ,
2.06-1.92 (2H, m)， 1.23 (3H, t， J=8Hz)。
(実施例 4 5)
4一 [( 2 S , 8 a S) - 2 - (4一ェチルフエニル） — 1 , 2 , 3 , 5 , 6,
8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 2— (3 , 4—ジフルオロフェ ニル） 一 3— (ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 1
94)
4—ブロモ— 2— (4—フルオロフェニル） — 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1一 トリイソプロピルシリルー 1 H—ピロールの代わりに 4—ブロモ一 2— (3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1— トリイソプロピ ルシリル— 1 H—ピロ一ルを、 また （2 S， 8 a S) - 2ーブチル— 1， 2， 3 , 5, 6， 7 , 8, 8 a—才ク夕ヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （ 2 S， 8 a S) - 2 - (4—ェチルフエニル） — 1 , 2 , 3 , 5， 6， 7 , 8, 8 a - ォクタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて、 実施例 1— 5) と同様の反応と シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒 ； 酢酸ェチル ： メタノール ： ジクロ ロメタン = 5 ： 5 ： 1 ) を行ない、 標記の化合物 （R il O . 2 0) 1 7 5 mg を桃色粉末として得た （収率 2 2 %)。
融点 ： 2 0 0— 2 0 3で （分解）
'H—核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z , C D C 1 3 ) δ p pm ：
8.52 (2H, d， J=6Hz), 8.35 (1H， br.s), 7.19 (2H, d, J=6Hz),
7.19- 7.12 (4H, m),7.06 (1H, dd, J = 19Hz， 8Hz), 7.01-6.95 (1H， m) ,
6.89-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d， J=3Hz), 5.48 (1H, d， J = 2Hz), 3.62-3.52 (1H, m) , 3.47-3.38 (1H, m) , 3.29 (1H， dd, J = 10Hz, 8Hz) ,
3.03-2.96 (1H, m), 2.87-2.75 (2H, m), 2.62 (2H, dd, J = 15Hz, 8Hz)，
2.44-2.33 (1H， m) , 2.20-2.10 (1H, m) , 2.05-1.90 (2H, m) , 1.23 (3H， t, J=8Hz)。
(実施例 4 6)
2— （3—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2—フ ェニルー 1， 2， 3, 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— (ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 1— 4 2 0)
1 ) 4一ブロモ— 1— ( t —プチル） ジフエニルシリル一 2— （3—クロロー 4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル
a - ( p—トルエンスルホニル） — 4一フルォ口べンジルイソシアニドの代わ りに α— ( ρ—トルエンスルホニル） ― ( 3—クロ口— 4—フルォロベンジル） イソシアニドを出発原料として実施例 1一 1 ) 及び 2) の反応を順次行い、 2— ( 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H— ピロ一ルを微桃色粉末として得た （収率 7 8%)。
次いで、 このもの 2 9. 6 g ( 1 0 9 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1に溶解し、 5 5 %水素化ナトリウム 9. 5 0 g (2 1 8mmo 1 ) Zテトラ ヒドロフラン 6 0 0m lの懸濁液中へ氷冷攪拌下に滴下して室温で 3 0分間攪拌 した。 反応液に （ t—プチル） ジフエニルシリルクロリ ド 5 6. 7 m l (2 1 8 mmo 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌した後、 氷水を加えて反応を停止し、 テト ラヒドロフランを減圧留去した。 残渣に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を水 洗して無水硫酸ナトリゥムで乾燥してから減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル） に付して、 1一 （ t —プチル） ジフ ェニルシリル一 2— ( 3—クロロー 4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 4 5. 2 gを白色粉末として得た （収率 8 1 %)。 次いで、 このもの 4 5. 2 g (8 8. 4 mm o 1 ) をトルエン 9 0 0 m lに溶 解し、 ピリジン 1 4. 3m 1及び臭化水素酸ピリジニゥムペルプロミド 3 3. 9 g ( 1 0 6. 1 mmo 1 ) を加えて室温で一夜攪拌した。 反応液をろ過してろ液 を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： へキサン = 1 : 2) に付して、 標記の化合物 42. 3 gを白色粉末として得た （収 率 8 1 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （400MHz, DMS 0- d 6 ) δ p p m： 8.36 (2H, d， J=6Hz), 7.46-7.29 (11H, m) , 7.03 (2H, d， J=6Hz)，
6.72-6.66 (1H, m) , 6.56-6.53 (1H， m), 6.53-6.47 (1H, m) , 1.06 (9H, s)。
2 ) 2 - (3—クロロー 4—フルオロフェニル） 一4— [(2 S, 8 a S) — 2— フエニル一 1， 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール
1) で得た 4一ブロモ— 1— ( t—ブチル） ジフエニルシリル— 2— (3—ク ロロ一 4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール 2. 70 g (4. 6 5mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 54 m 1 に溶解し、 1.
57Mブチルリチウムノへキサン溶液 3. 3 0m l (5. l lmmo l ) を一 7 8 で滴下し同温度で 1 5分間攪拌した。 この反応液に、 別に調製した （2 S， 8 a S) — 2—フエ二ルー 1， 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロイ ンドリジン一 7—オン 1. 00 g (4. 6 5 mmo 1 ) とリチウムクロリ ド 2 3 7 m g (5. 58 mm o 1 ) を含むテトラヒドロフラン溶液 14 m 1を一 7 8で でゆっくりと滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液にメタンスルホン酸 0.
66m l (1 0. 23mmo l )、 ジクロロメタン 54m l、 ピリジン 1. 50m 1 (18. 59 mmo 1 )、 チォニルクロリ ド 0. 54m l (7. 44 mmo 1 ) 及びメタノール 1 5m lを順次加えた後冷却浴を外し、 室温に戻るまで攪拌を続 けた。 溶媒を減圧留去して残渣にテトラヒドロ 7ラン 1 5m l、 メタノール 1 5 m 1および水 1 5m l を加え、 更に 2 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 1 1. 2m l を加えて室温で 3時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチル 1 00m 1 と 水 5 Om 1を加えて抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール：ィソプロピルアミン= 2 0 ： 1 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 1. 0 0 gを褐色粉末として得た （収率 46 %)。
融点 ： 1 58— 1 63で （分解）
'Η—核磁気共鳴スペクトル （400MHz, DMS 0- d 6 ) (5 p p m： 11.52 (1H, s), 8.50 (2H, d, J = 6Hz)， 7.37-7.25 (6H， m),
7.19-7.17 (3H， m) , 7.07-7.04 (1H, m) , 7.01 (1H, d, J=2Hz)，
5.21 (1H, s)， 3.51-3.46 (1H, m) , 3.35-3.28 (1H, m) ,
3.22-3.17 (1H, m) , 2.90-2.87 (1H, m)， 2.73-2.69 (1H， m) ,
2.64-2.62 (1H， m)， 2.33-2.27 (1H, m) , 2.08-2.03 (1H， m)，
1.87-1.80 (1H， m), 1.77-1.70 (1H, m)。
(実施例 47)
5 - (3—クロ口一 4一フルオロフェニル） 一 3— [( 2 S , 8 a S) — 2—フ ェニル— 1 , 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] —4 - (ピリジン一 4一ィル） ピラゾール （例示化合物番号 3— 403)
3—プロモー 5— (4—フルオロフェニル） 一4— (ピリジン一 4—ィル） ビラ ゾ一ルの代わりに 3—ブロモ— 5— ( 3—クロロー 4一フルオロフェニル） —4一 (ピリジン一 4—ィル） ピラゾールを、 また （2 S, 8 a S) — 2—プチルー 1 , 2 , 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに ( 2 S , 8 a S) 一 2—フエ二ルー 1, 2， 3， 5, 6， 7, 8， 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン— 7—オンを用いて実施例 5— 2 ) と同様の反応を行ない、 次い で、 得られた生成物を実施例 5— 3) と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール： ジクロロメタン = 1 0 : 1 0 : 1 ) に付して、 標記の化合物 （R f 値 0. 2 5) 6 Omgを黄色粉末として得た （収 率 2 %)。
融点 ： 1 79— 1 80
'Η—核磁気共鳴スペクトル （400 MH z , CDC 1 3 ) δ ρ ρ ：
8.59 (2Η, d, J=6Hz), 7.49 (1H, d， J=5Hz), 7.33-7.29 (2H， m) ,
7.26-7.21 (3H， m) , 7.18 (2H， d， J=6Hz), 7.13-7.09 (1H, m)，
°(ΐπ 'ΗΖ) SO - II ·1 '(m Ήΐ) U'l-U 'Ζ
'(in 'HI) '(«ι 'ΕΖ) Ζ8·Ζ— 06
'(πι Ήΐ) 00·ε— SO'S '(πι 'HI) SS'S— 8S ·£ '(ω 'ΗΙ) S-09
'(in 'HI) 9 'g-89 'S '(s Ήΐ) 16 '9 '(ζΗ6=ί Ήΐ) 0
Oll600/COOZdf/X3d Z6S600請 OAV (参考例 1 )
(2 R， 8 a S) — 2—メ小キシ一 1， 2, 3, 5, 6, 7 , 8， 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オン
1 ) (2 S, 4 R) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—シァノメチルー 4 ーメ卜キシピロリジン
( 2 S , 4 R) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメトキシプロリン 2. 00 g ( 7. 1 6 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 2 0m lに溶解し、 0でで撹 拌して 1 Mポラン 'テトラヒドロフランコンプレックス/テトラヒドロフラン溶 液 1 7. 9m l (1 7. 9 mmo 1 ) を加え、 同温度で 1時間、 更に室温で 3時 間撹拌した。 再び反応液を 0でに冷却し、 注意深くメタノールを加えた後、 減圧 濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出して有機層 を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して褐色油状物 1. 82 g を得た （還元生成物；アルコール体）。
この油状物をジクロロメタン 2 5 m 1に溶解してトリェチルァミン 1. 1 3 m' 1 (8. 14mmo 1 ) を加え、 氷冷撹拌下にメタンスルホニルクロリ ド 0. 5 8m l (7. 46mmo 1 ) を加えて同温度で 30分間撹拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、 ジクロロメタンで抽出して有機層を水洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して褐色油状物 2. 1 9 gを得た （メ シレー卜体)。
次いでこのものをジメチルスルホキシド 2 2 m 1に溶解してシアン化ナ卜リウ ム 0. 3 1 g (6. 32 mmo 1 ) を加え、 1 00でで 30分間撹拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗 して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 1. 70 gを微褐色 油状物として得た （収率 88 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （400MHz, CD C 13 ) δ p pm：
7.43-7.28 (5H, m) , 5.26-5.08 (2H， m)， 4.20-4.10 (1H, m) ,
4.03-3.93 (1H, m) , 3.90 (0.4H, d, J = 12Hz),
3.74 (0.6H, d, J = 12Hz), 3.56-3.44 (1H， m)， 3.31 (1.2H, s)， 3.30 (1.8H, s)， 3.16 (0.6H, dd, J = 17Hz, 6Hz),
2.80 (0.4H, dd, J = 17Hz, 6Hz), 2.76-2.58 (1H， m) ,
2.39-2.30 (1H, m)， 2.08-1.97 (1H, m)。
2) ( 2 S , 4 R) 一 1—ベンジルォキシカルボニル— 2— ( 3—エトキシ 力ルポニル— 2—ォキソプロピル） 一 4ーメトキシピロリジン
亜鉛末 5 7. 1 9 g ( 8 7 5 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 6 0 0 m 1に懸 濁して 9 0でに加熱し、 ブロモ酢酸ェチル 0. 5m l (4. 5 1 mm o 1 ) を加 えて 1時間加熱還流した。 更に反応液に 1 ) で得た （2 S, 4 R) — 1一べンジ ルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチル一 4—メトキシピロリジン 3 0. 0 0 g ( 1 0 9mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 3 0 m 1 とブロモ酢酸ェチル 8 4. 9m l ( 7 6 6 mmo 1 ) を加えて 1. 5時間加熱還流した。 室温に冷却後口過 して濾液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解して飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液とよく混合した後分液した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後減圧濃縮し、 残渣をジォキサン 2 0 0 m 1 と 1 N塩酸水溶液 1 0 0m 1の 混合液に溶解して室温で 3時間放置した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水洗後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3) に付して標記の化合物 2 8. 2 3 gを淡黄色油状物として得た （収率 7 1 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
7.43-7.27 (5H, m) , 5.24-5.06 (2H, m) , 4.33-4.10 (3H, m) ,
3.93-3.86 (1H， m) , 3.78 (0.4H, d, J = 12Hz),
3.65 (0.6H, d, J = 12Hz), 3.52-3.24 (3.6H， m) , 3.29 (3H， s)，
3.14-3.05 (0.4H, m)， 2.80-2.62 (1H, m) , 2.42-2.32 (1H， m) ,
1.84-1.73 (1H, m), 1.34-1.21 (3H， m)。
3) ( 2 R, 8 a S ) — 2—メトキシ一 1 , 2， 3 , 5, 6 , 7 , 8， 8 a 一才クタヒドロインドリジン一 7—オン 2 ) で得た （2 S, 4 R) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2— （3—エト キシカルポ二ルー 2—ォキソプロピル） 一 4ーメトキシピロリジン 1 5. 0 0 g (4 1. 3 mm o 1 ) を酢酸ェチル 1 50 m 1に溶解してピロリジン 3. 7 9m 1 (45. 4mmo 1 )、 モレキュラーシーブ（MS 4A) 1. 50 gおよび 2 0 % 水酸化パラジウム一炭素 3. 7 5 gを加え、 水素雰囲気下に室温で 2時間撹拌し た。 反応混合物を口過し、 濾液を減圧濃縮して得られる残渣をテトラヒドロフラ ン 1 50m lに溶解した。 この溶液を、 水素化アルミニウムリチウム 4. 7 0 g ( 1 24mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 1 00m l懸濁液に氷冷撹拌下に滴下 し、 室温で 1 8時間撹拌した。
. 反応液を 0でに冷却し、 4%水酸化ナトリウム水溶液 1 9m 1を注意深く加え た後エタノール 2 5 0 m lを加えて口過した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル） に付し、 標記の化合 物 4. 1 3 gを微褐色粉末として得た （収率 59 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （400MHz, CD C 13 ) δ p pm：
4.12-4.04 (1H， m), 3.54 (1H, dd, J = 10Hz, 7Hz),
3.34-3.24 (1H， m) , 3.29 (3H, s)， 2.63-2.30 (5H, m) ,
2.29-2.19 (2H, m) , 2.00 (1H， ddd, J = 13Hz, 6Hz, lHz)，
1.79-1.67 (1H, m)。
(参考例 2 )
( 2 R, 8 a S) - 2 - ( t _プチルジメチルシリルォキシ） 一 1, 2， 3， 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
1) ( 2 R, 8 a S ) — 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
参考例 1で得た （2 R, 8 a S) — 2—メトキシー 1 , 2, 3, 5, 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 2. 63 g (1 5. 5 mm o 1 ) を 47 %臭化水素酸水溶液 26 m 1に溶解して 1 00でで 8時間撹拌し、 0でに 冷却後炭酸ナトリゥムを加えて中和し減圧濃縮した。 残渣にエタノールを加えて不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮して残渣をアルミ ナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 3 9 : 1 ) に付 し、 標記の化合物 1. 3 0 gを淡黄色油状物として得た （収率 5 2 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
4.63-4.56 (1H, m) , 3.58. (1H， dd, J = 10Hz, 7Hz),
3.31-3.24 (1H, m), 2.72-2.44 (4H， m) , 2.39-2.32 (1H, m),.
2.29-2.20 (2H， m) , 1.97-1.70 (3H, m)。
2 ) (2 R, 8 a S) — 2 _ ( t —プチルジメチルシリルォキシ） — 1 , 2 ,
3. 5， 6, 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
1 ) で得た （2 R, 8 a S) — 2—ヒドロキシ— 1 , 2, 3， 5 , 6， 7 , 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンをジクロロメタン 3 0m lに溶解し イミダゾ一ル 1. 7 0 g (2 4. 9 mmo 1 ) と tーブチルジメチルシリルクロ リド 1. 8 8 g ( 1 2. 5 mmo 1 ) を加えて室温で 2 0時間撹拌した。 反応液 に水を加えてジクロロメタンで抽出し、 有機層を水洗後減圧濃縮して得られる残 渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 ) に付し、 標記の化合物 1. 9 8 gを無色油状物として得た （収率 8 8 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) <5 P P m：
4.56-4.48 (1H， m) , 3.50-3.42 (1H, m) , 3.30-3.23 (1H, m) ,
2.69-2.32 (5H, m)， 2.30-2.17 (2H, m) , 1.90-1.78 (2H, m) ,
0.88 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s)。
(参考例 3)
( 2 S , 8 a S) ー 2—クロロー 1， 2， 3， 5， 6 , 7， 8 , 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オン
参考例 2— 1 ) で得た （2 R， 8 a S) — 2—ヒドロキシー 1， 2， 3， 5， 6, 7 , 8, 8 a—才ク夕ヒドロインドリジン一 7—オン 1. 5 5 g ( 1 0. 0 mm o 1 ) を四塩化炭素 4 5 m 1に溶解し、 トリフエニルホスフィン 3. 9 3 g ( 1 5. Ommo 1 ) を加えて 5時間加熱還流した。 溶媒を減庄留去し、 残渣を アルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) に 付して標記の化合物 1. 5 2 gを淡黄色油状物として得た （収率 8 8 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ P pm：
4.47-4.40 (1H， m) , 3.39-3.31 (2H, m)， 2.78-2.63 (3H, m) ,
2.57-2. 2 (2H, m), 2.42-2.26 (3H， m),
1.94 (1H, ddd, J = 14Hz, lOHz, 5Hz)。
(参考例 4)
( 8 a S ) — 2 , 2—ジフルォロ— 1， 2， 3, 5, 6 , 7， 8， 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S， 4 R) — 1 一ベンジルォキシカルポニル— 4—メトキシプロリンの代 わりに （2 S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4 , 4ージフルォロプロリン を出発原料として用いて、 参考例 1— 1), 2) 及び 3) の反応を順次行ない、 標 記の化合物を淡黄色油状物として得た （合計収率 1 4 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) <5 p pm :
3.55-3.45 (1H, m)， 3.33-3.24 (1H, m)， 2.72-2.33 (8H, m) ,
2.17-2.00 (1H， m)。
(参考例 5 )
(±) — 6， 7 , 8 , 9， 9 a, 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 1 , 2— a] ィ ンドール— 8—オン
1 ) 1—ベンジルォキシカルポ二ルインドリン一 2—メタノール
1一ベンジルォキシカルポ二ルインドリンー 2—力ルボン酸 メチルエステル 3 3. 0 g ( 1 0 6mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 4 5 0m l に溶解し、 水素 化ホウ素リチウム 4. 6 g (2 1 2 mmo 1 ) を 3回に分けて加え、 室温で 5時 間攪拌した後、 反応液に氷を加えて 1時間攪拌して酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 5) に付して、 標記の化 合物 2 5. 0 gを無色油状物として得た （収率 83 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 3 ) δ p pm：
7.47- 7.28 (6H， m) , 7.19-7.10 (2H, m)， 6.97 (1H， t, J=7Hz),
5.30 (2H, s), 4.72-4.53 (2H, m) , 3.82-3.63 (2H, m),
3.33 (1H, dd， J = 16Hz, 10Hz), 3.00-2.77 (1H, m)。
2) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 2—シァノメチルインドリン
1) で得た 1一ベンジルォキシカルポ二ルインドリン— 2—メタノールを用い て、 参考例 1一 1) と同様にメタンスルホニル化及びシァノ化を行ない、 標記の 化合物を橙色油状物として得た （収率 65 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) <5 P P m：
7.48- 7.32 (6H, m) , 7.23-7.16 (2H， m) , 7.02 (1Η， t， J=7Hz),
5.31 (2Η， s)， 4.81-4.68 (1Η， m) , 3.50 (1Η, dd, J = 16Hz, 10Hz),
3.01 (1H, d, J=16Hz)， 2.99-2.50 (2H, m)。
3) 1—ベンジルォキシカルボニル— 2— ( 3—エトキシカルポ二ルー 2— ォキソプロピル） インドリン
(2 S, 4 R) 一 1—ベンジルォキシカルポニル一 2—シァノメチル一 4—メ トキシピロリジンの代わりに 2 ) で得た 1—ベンジルォキシカルポニル一 2—シ ァノメチルインドリンを用いて、 参考例 1— 2) と同様に反応を行ない、 標記の 化合物を黄色油状物として得た （収率 47 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ P pm：
7.45-4.32 (6H， m) , 7.22-7.13 (2H, m) , 6.97 (1H, t, J=7Hz),
5.28 (2H, s), 4.92-4.84 (1H, m) , 4.22-4.12 (2H, m) ,
3.46 (1H, dd， J=16Hz, 9Hz), 3.43-3.31 (2H, m) ,
2.84 (1H, dd, J=6Hz, 4Hz), 2.80 (1H, dd, J=6Hz, 4Hz),
2.74 (1H, dd, J = 16Hz, 2Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。 4) 2 - ( 3—エトキシカルポ二ルー 2—ォキソプロピル） インドリン
3) で得た 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2— ( 3—エトキシカルポ二ルー 2—ォキソプロピル） インドリンを用いて、 参考例 1 一 3) と同様に、 水素ガス ノ水酸化パラジウム一炭素による加水分解反応 （脱べンジル反応） を行ない、 標 記の化合物を橙色油状物として得た （収率定量的）。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) <5 P P m：
7.08 (1H, d， J = 7Hz)， 6.99 (1H， t, J=7Hz)， 6.68 (1H, t, J=7Hz)，
6.57 (1H, d, J=7Hz), 4.28-4.16 (1H, m) , 4.12-4.01 (2H, m),
3.39-3.18 (4H, m), 3.03—2.81 (1H, m) , 2.81-2.71 (1H, m) ,
1.32-1.21 (3H， m)。
5) (土） 一 6 , 7 , 8， 9， 9 a, 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 1， 2— a] インドール一 8—オン
4) で得た 2— （3—エトキシカルポ二ルー 2—ォキソプロピル） インドリン 7. 0 g (2 8. 3mmo 1 ) をジクロロメタン 1 4 0 m 1 に溶解し、 4 N塩酸 ノジォキサン溶液 1 4. 1 m l ( 5 6. 6 mm o 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をエタノール 1 4 Om 1に溶解して、 ピロリジ ン 2. 6m 1 (3 1. l mmo 1 ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン 1 0 0m 1に溶解し、 氷冷下に水素化アル ミニゥムリチウム 3. 1 8 g (8 4. 9mmo 1 ) を加えて室温で 1 8時間攪拌 した。
反応液を Ot:に冷却し、 4 %水酸化ナトリウム水溶液 1 3m 1 を注意深く加え た後エタノール 1 5 0m lを加えて口過した.。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 5) に付して、 標記の化合物 7 2 Omgを淡黄色油状物として得た （収率 1 4%)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ p pm：
7.20-7.10 (2H， m)， 6.61-6.52 (2H, m) , 3.20-3.09 (2H， m) ,
2.74-2.33 (7H, m)„ (参考例 6 )
( 2 R, 8 a S) 一 2—フエ二ルー 1， 2， 3， 5 , 6 , 7 , 8， 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オン
1 ) (S) 一 1 一ベンジルォキシカルポニル— 2—ヒドロキシメチルー 4一 フエニル一 3—ピロリン
(S ) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一フエ二ルー 3—ピロリン— 2— カルボン酸 [J. Med. Chem. , 31, 1148-1160 (1988)]のメチルエステルを、 参考例 5 - 1 ) と同様に、 ホウ素化リチウムで還元して、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 7 8 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) (5 p p m：
7.47-7.27 (10H, m) , 6.11-6.07 (0.2H, m) , 6.03-5.99 (0.8H, m),
5.23 (2H， dd, J = 16Hz, 12Hz)， 5.00-4.94 (0.8H, m) ,
4.85-4.80 (0.2H， m) , 4.77-4.70 (0.2H, m),
4.65 (0.8H, dt, J = 15Hz, 2Hz) , 4.56 (1H, ddd, J = 15Hz, 5Hz, 2Hz)，
4.26 (1H, br. s), 3.94-3.83 (1H， m) , 3.80-3.74 (0.2H， m) ,
3.72 (0.8H, dd, 12Hz， 7Hz)。
2 ) (S) 一 1 一ベンジルォキシカルポニル— 2 —シァノメチルー 4一フエ ニル一 3—ピロリン
1 ) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 2—ヒドロキシメチルー 4一フエニル一 3—ピロリンを用いて、 参考例 1 一 1 ) と同様にメタンスルホ二 ル化及びシァノ化を行ない、標記の化合物を淡黄色粉末として得た（収率 8 0 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
7.47-7.29 (10H, m) , 6.17-6.11 (1H, m) , 5.25 (1H， d， J = 12Hz), 5.18 (1H, d, J-12Hz), 5.01-4.90 (1H, m) , 4.77-4.60 (2H, m) , 3.10 (0.7H, dd, J = 17Hz， 6 Hz), 2.90 (0.7H, dd, J = 17Hz, 3Hz), 2.86-2.73 (0.6H, m)。 3) (2 S, 4 R) — 1 一ベンジルォキシカルポニル一 2—シァノメヂルー 4一フエニルピロリジン
2) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチルー 4— フエ二ルー 3—ピロリン 1 1. 6 0 g (3 6. 4mmo 1 ) を酢酸ェチル 1 5 0 m lに溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム—炭素 2. 3 2 gを加えて水素雰囲気下 に室温で 7時間攪拌した。 反応液を口過して、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) に付し て、 標記の化合物 8. 1 8 gを淡褐色油状物として得た （収率 7 0 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 3 ) δ P p m：
7.44-7.17 (10H, m) , 5.26-5.09 (2H， m) , 4.32-4.06 (2H, m) ,
3.50-3.41 (1H， m), 3.37-3.26 (1H, m) , 3.21 (0.7H, dd， J = 17Hz, 6Hz)， 2.93 (0.3Hz, dd, J = 17Hz, 6Hz), 2.88-2.59 (2H, m)，
2.19-2.07 (1H, m)。
4) ( 2 S, 4 R) 一 1 —ベンジルォキシカルポ二ルー 2— （3—エトキシ 力ルポ二ルー 2—ォキソプロピル） 一 4—フエニルピロリジン
(2 S, 4 R) 一 1 —ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチルー 4ーメ トキシピロリジンの代わりに、 3) で得た （2 S, 4 R) 一 1一べンジルォキシ 力ルポ二ルー 2 -シァノメチル— 4一フエニルピロリジンを用いて、 参考例 1 ― 2)と同様に反応を行ない、標記の化合物を淡黄色油状物として得た（収率 7 2 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 a ) <5 p p m：
7.43-7.17 (10H, m) , 5.23-5.07 (2H， m) , 4.31-4.10 (4H, m) ,
3.55-3.20 (5H, m) , 2.87-2.67 (2H, m) , 1.85-1.74 (1H， m)，
1.32-1.21 (3H, m)。
5) (2 R， 8 a S ) — 2—フエニル— 1 , 2 , 3 , 5， 6 , 7， 8 , 8 a ーォクタヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S, 4 R) — 1 —ベンジルォキシカルポニル一 2— （3—エトキシカルボ 二ルー 2—ォキソプロピル） 一 4ーメトキシピロリジンの代わりに、 4) で得た (2 S, 4 R) — 1 _ベンジルォキシカルポニル— 2— （3—エトキシカルポ二 ルー 2—ォキソプロピル） 一 4一フエニルピロリジンを用いて、 参考例 1一 3) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率 27 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , C D C 1 a ) (5 P P m：
7.42-7.14 (5H, m) , 3.42-3.28 (2H, m) , 3.18 (1H, dd， J=9Hz, 3Hz),
2.77-2.63 (2H， m) , 2.58-2.30 (6H， m)， 1.70—1.58 (1H, m)„
(参考例 7 )
( 8 a S ) — 2， 2—エチレンジォキシー 1 , 2, 3, 5, 6, 7， 8， 8 a —ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
1) (S) — 1—べンジルォキシカルボ二ルー 4， 4一エチレンジォキシ— 2—ヒドロキシメチルピロリジン
(S) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 4 , 4—エチレンジォキシプロリン メチルエステルを、 参考例 5— 1) と同様に、 ホウ素化リチウムで還元して、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 8 5 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， C D C 1 3 ) δ p pm：
7.42-7.29 (5H, m)， 5.14 (2H, s)， 4.22-4.08 (1H, m) , 4.02-3.88 (4H, m) , 3.82-3.62 (2H， m) , 3.59 (1H, d, J = 12Hz), 3.47 (1H, d, J = 12Hz)，
2.27-2.18 (1H, m) , 1.90-1.82 (1H, m)。
2) (S) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—シァノメチル一4, 4— エチレンジォキシピロリジン
1) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4 , 4一エチレンジォキ シ— 2—ヒドロキシメチルピロリジンを用いて、 参考例 1— 1) と同様にメタン スルホニル化及びシァノ化を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収 率 88 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 O MH z， CD C 1 3 ) <5 P P m： 7.43-7.28 (5H, m) , 5.22-5.08 (2H, m) , 4.30-4.21 (1H, m) , 4.06-3.88 (4H, m) , 3.62—3.44 (2H， m), 3.00-2.72 (2H, m) ,
2.41-2.29 (1H， m)， 2.17-2.10 (1H， ra)。
3) (8 a S) - 2 , 2—エチレンジォキシ _ 1， 2, 3， 5, 6, 7, 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S, 4 R) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—シァノメチル— 4—メ トキシピロリジンの代わりに、 2) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカルポ二 ル一 2—シァノメチルー 4， 4—エチレンジォキシピロりジンを出発原料として 用いて、 参考例 1一 2) 及び 1一 3) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物 を白色粉末として得た （合計収率 1 7 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CDC 1 a ) <5 P P m：
4.06-3.84 (4H, m), 3.32-3.24 (1H， m) , 3.22 (1Η, d, J-lOHz),
2.73-2.61 (1H, m) , 2.58-2.32 (6H, m) , 2.23 (1H， dd， J = 13Hz， 6Hz),
1.89 (1H， dd， J = 13Hz, 10Hz)。
(参考例 8 )
(8 a S) — 2—メチル一 1 , 2, 3， 5, 6, 7， 8， 8 a—才クタヒドロ インドリジン一 7—オン
1) (S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメチリデンプ口リン メ チルエステル
カリウム t—ブトキシド 1. 4 1 g ( 1 2. 6 mm o 1 ) をジェチルエーテ ル 1 0 Om 1に懸濁し、 メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 4. 8 0 g ( 1
3. 4mmo 1 ) を加えて 5でで 1 5分間撹拌した後、 （S) — 1—べンジルォキ シカルボ二ルー 4一ォキソプロリン メチルエステル 2. 5 0 g (9. 0 mm o
1 ) のジェチルエーテル溶液 3 Om 1を加え 3 5でで 3時間撹拌した。 反応液に 氷冷下に飽和塩化アンモニゥム水溶液 5 Om 1を加えて分液した後、 有機層を水 洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) に付して標記の化合物 1. 8 0 gを淡黄色油状物として得た （収率 7 2 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ p pm： 7.40-7.23 (5H, m) , 5.21-4.95 (4H, m) , 4.60—4.50 (1H， m) ,
4.20-4.09 (2H， m) , 3.74 (1.5H， s), 3.60 (1.5H, s)，
3.07-2.91 (1H， m)， 2.65 (1H， d， J = 16Hz)。
2) (2 S) — 4—メチルプロリン メチルエステル
1 ) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4ーメチリデンプ口リン メチルエステル 1. 8 0 g (6. 5 mmo 1 ) をメタノール 5 0 m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 1 8 Omgを加えて水素雰囲気下に室温で 2時間撹拌し た。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して標記の化合物 0. 9 3 gを淡黄色油状 物として得た （収率定量的）。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MHz , CD C 1 3 ) <5 P P m：
3.82 (1H， t， J=8Hz), 3.74 (3H, s), 3.08 (1H, dd， J = 10Hz， 7Hz),
2.60 (1H, dd, J = 10Hz， 8Hz)， 2.33 (1H, dt, J = 12Hz, 8Hz),
2.28-2.15 (1H， m) , 1.44-1.37 (1H, m) , 1.27 (1H， dd, J = 14Hz, 7Hz) , 1.02 (3H, d, J=7Hz)。
3) ( 2 S) — 1一ベンジルォキシカルポニル— 2—ヒロドキシメチルー 4 —メチルピロリジン
2 ) で得た （2 S) — 4—メチルプロリン メチルエステル 0. 9 3 g (6. 5 mmo 1 ) をトルエン 2 Om 1に溶解し、 炭酸水素ナトリウム 1. 8 9 g (2 2. 5 mm o 1 ) の水溶液 2 0 m 1 とクロロギ酸べンジル 1. 5 4m l ( 1 0. 8 mmo 1 )を加えて室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を水洗後減圧濃縮して （2 S) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4ーメ チルプロリン メチルエステル 1. 7 8 gを淡黄色油状物として得た （収率 9 9 %)。 次いでこの化合物全量を用いて、 参考例 5— 1 ) と同様に水素化ホウ素リ チウムによる還元反応を行ない、 標記の化合物 1. 07 gを淡黄色油状物として 得た （収率 66 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) <5 p pm :
7.42- 7.29 (5H， m), 5.14 (2H, br. s), 5.07-4.90 (1H， m)，
4.08-3.87 (1H, m), 3.86—3.40 (4H, m) , 2.90—2.65 (1H, m),
2.40-2.05 (2H, m)， 1.02 (3H, d, J = 6Hz)。
4) (2 S) 一 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチルー 4ーメ チルピロリジン
3) で得た （2 S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—ヒドロキシメチル 一 4—メチルピロリジンを用いて参考例 1― 1) と同様にメタンスルホ二ル化及 びシァノ化を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 70 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) <5 p p m：
7.50-7.30 (5H， m) , 5.25-5.05 (2H， m), 4.20-3.78 (1.8H, m) ,
3.70-3.62 (0.2H， m) , 3.15-2.88 (1. H, m), 2.84-2.67 (1.2H, m) ,
2.62-2.50 (0.4H, m) , 2.45-2.30 (0.8H, m) , 2.23-2.00 (1H, m)，
1.89-1.77 (0.2H, m) , 1.60-1.49 (1H， m)， 1.10-1.03 (3H, m)。
5) ( 2 S ) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2— （3—エトキシカルポ ニル一 2—ォキソプロピル） 一 4一メチルピロリジン
( 2 S , 4 R) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチルー 4—メ トキシピロリジンの代わりに 4) で得た （2 S) — 1一ベンジルォキシカルポ二 ルー 2—シァノメチル一 4一メチルピロリジンを用いて、 参考例 1— 2) と同様 に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率 66%)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ P P m：
7.43- 7.28 (5H, m) , 5.20-4.99 (2H, m), 4.27-4.03 (3H, m) ,
3.56-3.40 (1.6H, m) , 3.37-3.25 (0.4H, m) , 3.00-2.89 (0.2H, m)，
2.89-2.75 (0.8H, m) , 2.75-2.56 (1H, m)， 2.50-2.22 (1H, m) , 2.20-2.05 (1H， m), 1.32-1.15 (4H， m)， 1.08 (0.6H, d, J=6Hz)， 1.02 (2.4H, d， J = 6Hz)。
6) ( 8 a S) — 2—メチル一 1， 2 , 3, 5， 6 , 7， 8 , 8 a—才クタ ヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S, 4 R) — 1一ベンジルォキシカルポニル— 2— (3—エトキシカルポ 二ルー 2—ォキソプロピル） — 4ーメトキシピロリジンの代わりに 5)で得た （2 S) 一 1—ベンジルォキシカルポニル— 2— （ 3—エトキシカルポ二ルー 2—才 キソプロピル） 一 4一メチルピロリジンを用いて、 参考例 1— 3) と同様に反応 を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 34%)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ P pm：
3.34-3.22 (1.2H, m) , 2.77 (0.8H， dd， J=9Hz, 3Hz)，
2.68-2.55 (1H, m) , 2.51-2.43 (2H， m) , 2.39-2.24 (5H, m) ,
2.20-2.10 (1H, m), 1.87-1.75 (0.8H, m) , 1.57-1.51 (0.2H， i) ,
1.14 (2.4H, d, J=7Hz), 1.04 (0.6H, d, J=7Hz)。
(参考例 9 )
( 8 a S ) — 8 _メチル— 1 , 2 , 3， 5， 6 , 7 , 8 , 8 a—ォクタヒドロ インドリジン一 7 _オン
1 ) ( 2 S) 一 1 一メチルマロニル一 2 _ ( 1—力ルポキシェチル） ピロリ ジン
(2 S) - 2 - ( 1一力ルポキシェチル） ピロリジン [Tetrahedron Lett. 40, 2891— 2894(1999)] 2. 4 3 g ( 1 7. 0 mm o 1 ) をジクロロメタン 6 0 m 1 に 溶解し、 トリェチルァミン 2. 6 1 m l ( 1 8. 7 mm o 1 ) を加えて氷冷撹拌 下メチルマロリルクロリ ド 2. 0 1 m l ( 1 8. 7 mm o 1 ) を滴下し、 同温度 で 1 5分間撹拌した。 更に室温で 3 0分間撹拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 水層に濃塩酸を加えて p Hを 2としてジクロロメタン： イソプロパノール = 4 ： 1の混合液で抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 4. 4 7 gを淡褐色油状物として 得た （収率定量的）。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （5 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ P P m：
4.55-4.47 (0.4H, m), 4.34-4.25 (0.6H, m) , 3.76 (2.4H, s),
3.59-3.42 (4H， m) , 3.25-3.16 (0.6H， m)， 2.14-1.80 (5H, m) ,
1.18 (1.8H, d, J=7Hz), 1.08 (1.2H, d, J=7Hz)。
2) (8 a S) 一 6—メトキシカルポ二ルー 8—メチル— 1 , 2 , 3， 5, 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 5， 7—ジオン
1 ) で得た （2 S) — 1一メチルマロニル— 2— ( 1—力ルポキシェチル） ピ 口リジン 4. 4 7 g ( 1 7. 0 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 1 2 0 m 1に溶 解し、 力ルポエルジイミダゾ一ル 4. 1 3 g (2 5. 5mmo 1 ) を加えて室温 で 3 0分間撹拌した後、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] — 7—ゥンデセ ン 3. 8 1 m l (2 5. 5 mm o 1 ) を加えて更に 1時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣にジクロロメタンと 1 N塩酸水溶液を加え分液した。 有機層を水 洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 4. 1 6 gを 褐色油状物として得た （収率定量的）。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z， CD C 1 3 ) δ p pm：
3.90 (3H, s), 3.89-3.82 (1H， m) , 3.73-3.64 (1H， m) ,
3.53—3.32 (2H, m) , 2.67-2.52 (2H, m), 2.33-2.25 (0.5H, m) ,
2.07-1.96 (1.5H, m) , 1.87-1.74 (1H, m) , 1.68-1.55 (1H, m) ,
1.43 (1.5H, d, J=7Hz), 1.12 (1.5H, d, J=7Hz)。
3) (8 a S) ー 8—メチルー 1 , 2 , 3， 5， 6 , 7 , 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 5 , 7—ジオン
2 ) で得た （ 8 a S) — 6—メトキシカルポニル一 8—メチルー 1 , 2 , 3 , 5 , 6， 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 5 , 7—ジオン 4. 1 6 g ( 1 7. Ommo 1 ) を 1 0 %酢酸水溶液 4 0 m 1に溶解し、 1 1 0^で 3 0分 間撹拌した後、 室温にまで冷却した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えてアルカリ性にした後、 ジクロロメタン：イソプロパノール =4 ： 1の混合 液で抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 2. 62 gを褐色油状物として得た （収率 92 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z , CDC 1 3 ) δ p p m：
4.03-3.97 (0.3H， m) , 3.74-3.41 (2.7H, m) , 3.27 (1.4H, s),
3.26 (0.6H, s), 2.73-2.67 (0.3H, m) , 2.38-2.32 (0.7H, m),
2.30-2.23 (0.7H, m) , 2.14-2.01 (1.3H, m) , 1.96-1.86 (1H， m) ,
1.73-1.63 (1H， m)， 1.77 (2.1H, d, J=7Hz), 1.08 (0.9H, d, J = 7Hz)。
4) (8 a S) — 8—メチル— 7— ( 1 _ピロリジニル） — 1 , 2, 3， 5, 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 5—オン
3) で得た （8 a S) — 8—メチル— 1， 2， 3， 5， 6, 7 , 8, 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 5, 7—ジオン 2. 6 2 g ( 1 5. 7 mmo 1 ) をェ 夕ノール 3 Om 1に溶解し、 ピロリジン 2. 6 2m l (3 1. 4mmo 1 ) を加 えて 8 0でで 3 0分間撹拌した後、 溶媒および過剰のピロリジンを減圧留去して 標記の化合物 3. 6 7 gを褐色油状物として得た （収率定量的）。
Ή一核磁気共鳴スぺクトル （5 0 0MH z , CDC 1 3 ) <5 p pm :
4.52 (1H， s), 3.80-3.65 (2H， m) , 3.44-3.34 (1H, m) ,
3.33-3.17 (4H, m) , 2.61-2.43 (1H， m) , 2.02-1.89 (6H, m) ,
1.88-1.72 (4H, m) , 1.01 (3H, d, J=7Hz)。
5) (8 a S) 一 8—メチルー 1， 2， 3， 5, 6， 7 , 8 , 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オン
4) で得た （8 a S) — 8—メチルー 7— （ 1—ピロリジニル） — 1， 2 , 3， 5 , 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 5—オン 3. 6 7 g ( 1 5. 7 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 5 0m lに溶解し、 氷冷撹拌下に水素化リチウムァ ルミニゥム 1. 7 9 g (4 7. 1 mmo 1 ) を分割添加した。 室温で一夜撹拌し、 反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 7. 2 2m lを加えた後、 エタノールを加 えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトダラ フィー （溶媒；酢酸ェチル） に付して標記の化合物 1. 6 9 gを淡黄色油状物と して得た （収率 7 0 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z , CDC 1 3 ) δ p pm：
3.36-3.29 (1H, m) , 3.18-3.13 (1H, m) , 2.72-2.63 (1H， m),
2.40-2.30 (3H, m) , 2.26-2.17 (1H, m) , 2.05-1.91 (3H, m) ,
1.87-1.78 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m) , 1.01 (3H, d， J=7Hz)。
(参考例 1 0 )
(2 S, 8 a S ) — 2—メトキシ一 1 , 2， 3， 5， 6， 7， 8 , 8 a—ォク 夕ヒドロインドリジン一 7—オン
1) (2 S, 4 S) — 4ーメトキシー 1一メチルマロニルホモプロリン
(2 S, 4 S) — 4—メトキシ—ホモプロリン 塩酸塩 4. 4 0 g (2 2. 5 mmo 1 ) をジクロロメタン 1 0 0 m 1に懸濁し、 トリェチルァミン 7. 5 2m 1 (5 4mmo 1 ) を加えて、 氷冷撹拌下メチルマロニルクロリ ド 2. 6 6m l (24. 8mmo 1 ) を滴下し、 同温度で 1 5分間攪拌した。 更に室温で 2時間 撹拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、 水層に濃 塩酸を加えて pHを 2としてジクロロメタン：イソプロパノール =4 ： 1の混合 液で抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 5. 8 3 gを褐色油状物として得た （収率：定量的）。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0MH z , CD C 13 ) δ P pm：
4.51-4.44 (0.8H, m) , 4.36-4.30 (0.2H, m), 4.05-3.97 (1H, m) ,
3.78-3.73 (2.6H, m) , 3.67-3.52 (2.4H, m), 3.48-3.38 (2H, m) ,
3.35-3.30 (3H, m) , 3.14-3.08 (0.8H, m)， 3.03 (0.2H， dd, J = 16Hz, 9Hz), 2.83-2.77 (0.2H, m) , 2.69 (0.8H, dd, J = 16Hz, 9Hz) , 2.21-2.12 (3H， m)。
2 ) ( 2 S , 8 a S) — 2—メトキシ一 6—メトキシカルポ二ルー 1， 2 , 3, 5 , 6 , 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 5 , 7—ジオン
1 ) で得た （2 S， 4 S) — 4ーメトキシー 1一メチルマロニルホモプロリン 5. 8 3 g (2 2. 5 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 9 0 m 1に懸濁し、 カル ボニルジイミダゾール 4. 0 2 g (2 4. 8mmo 1 ) を加えて室温で 3 0分間 撹拌した後、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] — 7—ゥンデセン 3. 7 1 m l (2 4. 8mmo 1 ) を加えて更に 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にジクロロメタンと 1 N塩酸水溶液を加えて分液した。 有機層を水洗して無 水硫酸マグネシ ムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 5. 2 l gを褐色油状 物として得た （収率：定量的）。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0MH z , CD C 13 ) δ p pm：
4.02-3.96 (1H, m) , 3.90 (3H, s), 3.87-3.79 (1H, m) ,
3.78-3.72 (1H, m) , 3.55 (1H, dd, J = 13Hz, 6Hz) , 3.39-3.29 (4H， m) ,
2.74 (1H, dd, J=17Hz， 13Hz), 2.59 (1H, dd, J=13Hz， 4Hz)，
2.49-2.42 (1H， m) , 1.84-1.77 (1H， m)。
3) (2 S, 8 a S) — 2—メトキシ一 1， 2， 3， 5, 6 , 7， 8 , 8 a 一才クタヒドロインドリジン一 5， 7—ジオン
2 ) で得た （2 S， 8 a S) 一 2—メトキシ— 6—メトキシカルポ二ルー 1 , 2， 3, 5， 6, 7， 8， 8 a—ォク夕ヒドロインドリジン一 5， 7—ジオン 5. 2 1 g (2 2. 5 mm o 1 ) を 1 0 %酢酸水溶液 5 0m lに溶解し、 1 1 0 で 1時間撹拌した後，室温にまで冷却した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加えてアルカリ性にした後、 ジクロロメタン：イソプロパノール = 4 ： 1の混 合液で抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、 標記の化合物 3. 3 8 gを淡褐色油状物として得た （収率 8 2 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MH z , CD C 13 ) (5 P Pm：
4.06-3.90 (3H, m) , 3.52 (1Η, dd, J = 12Hz, 5Hz)， 3.37-3.28 (5H, m) ,
2.73 (1H, dd, J = 17Hz, 3Hz)， 2.55-2.43 (2H, m)， 1.95-1.87 (1H, m)。 4) (2 S， 8 a S) 一 2—メトキシー 7— （ 1一ピロリジニル） 一 1 , 2，
3, 5， 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 5—オン
3) で得た （2 S, 8 a S) 一 2—メトキシー 1， 2， 3 , 5, 6 , 7 , 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 5 , 7—ジオン 3. 3 8 g ( 1 8. 4mmo 1 ) をエタノール 3 4 m 1に溶解し、 ピロリジン 3. 0 7 m l (3 6. 8mmo 1 ) を加えて室温で 3 0分間放置した後、 溶媒および過剰のピロリジンを減圧留 去し、 標記の化合物 4. 2 6 gを褐色油状物として得た （収率 9 8%)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MH z , CD C 13 ) δ p pm：
4.60 (1H, s)， 4.05-3.96 (1H, m) , 3.77-3.65 (2H, m) ,
3.57 (1H, dd, J = 12Hz， 5Hz), 3.34 (3H， s), 3.33-3.16 (4H, m) ,
2.87 (1H, dd, J = 16Hz, 5Hz), 2.50-2.37 (2H, m) , 2.02-1.83 (4H, m) ,
1.80-1.70 (1H, m)0
5) (2 S, 8 a S) — 2—メトキシー 1， 2， 3 , 5， 6， 7， 8， 8 a —ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
4) で得た （2 S, 8 a S) — 2—メトキシ一 7— ( 1—ピロリジニル） 一 1，
2 , 3, 5, 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 5—オン 4. 2 6 g ( 1 8.
1 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 5 Om lに溶解し、 氷冷撹拌下に水素化リチ ゥムアルミニウム 2. 1 0 g ( 5 5 mmo 1 ) を加えた。 室温で 3時間撹拌し、 反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 8. 4 0m 1を注意深く加えた後、 ェタノ ールを加え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロ マトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル） に付して標記の化合物 1. 6 0 gを微褐色 油状物として得た （収率 5 1 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MH z , CD C 13 ) δ p pm：
3.96-3.90 (1H, m) , 3.35-3.21 (2H, m) , 3.32 (3H， s)，
2.75-2.65 (1H, m) , 2.55-2.17 (5H， m)， 1.63-1.53 (2H, m) ,
1.32-1.20 (1H, m)。 (参考例 1 1 )
( 8 a S) — 2—メチリデン一 1 , 2 , 3， 5 , 6， 7 , 8 , 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン一 7—オン
1 ) (S) 一 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチルー 4ーメチ リデンピロリジン
参考例 8— 1 ) で得た （S) — 1 —ベンジルォキシカルポ二ルー 4—メチリデ ンプロリン メチルエステルを用いて、 参考例 5— 1 ) 及び 5— 2 ) と同様に還 元反応、 メタンスルホニル化及びシァノ化を行ない、 標記の化合物を無色油状物 として得た （収率 6 1 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 3 ) δ P P m：
7.42-7.30 (5H, m) , 5.20-5.02 (4Η, m) , 4.36-4.27 (1Η, m) ,
4.22-3.93 (2H, m)， 2.92 (1H， dd， J = 16Hz， 9Hz), 2.80-2.38 (3H, m)。
2) (S) — 1— ( t —ブトキシカルポニル） — 4ーメチリデンホモプロリ ン ェチルエステル
1 ) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 2—シァノメチル— 4一 メチリデンビ口リジン 7. 0 0 g ( 2 7. 3 mmo 1 ) をェ夕ノール 1 0 0m l に溶解し、 塩化水素ガスを通じながら室温で 1時間攪拌し、 更に 8 0でで 2時間 攪拌した。 エタノールを留去して残渣を水 1 0 Om 1に溶解し、 水層を酢酸ェチ ルで洗浄した後、 水層にジォキサン 5 Om 1を加えた。 この溶液にトリエヂルァ ミンを加えて中和し、 更に卜リエチルァミン 3. 8 0m l (2 7. 3mmo 1 ) を加えた後、 ジ— t 一ブチル ジカーボネート 8. 9 5 g (4 1. 0 mmo 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し て無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：へキサン 1 : 3) に付して標記の化合物 3. 4 0 gを無色油状物として得た （収率 4 6 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) (5 p p m：
5.01 (2H, br.s), 4.43-4.21 (1H, m) , 4.12 (2H， dd, J = 14Hz, 7Hz), 4.08-3.90 (1H， m), 3.84 (1H, dd, J = 15Hz, 2Hz), 2.88-2.55 (2H, m) ,
2.41-2.29 (2H, m)， 1.49 (9H, s), 1.30-1.18 (3H, m)。
3) (S) — 4ーメチリデンホモプロリン トリフルォロ酢酸塩
2 ) で得た （S) — 1 — ( t —ブトキシカルポニル） — 4ーメチリデンホモプ 口リン ェチルエステル 3. 4 0 g ( 1 2. 6 mmo 1 ) をエタノール 3 5m l に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 8. 9m l ( 1 8. 9mmo l ) を加 えて室温で 2時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加 えて分液した。有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をジクロロメタン 3 Om 1に溶解し、 トリフルォロ酢酸 9. 7m l ( 1 2 6 mmo 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌した後、 減圧濃縮して、 標記の化合物 3. 0 8 gを白色粉末として得た （収率 9 6 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
5.22-5.12 (2H, m), 4.03-3.88 (2H, m), 3.80-3.30 (3H, m)，
2.91-2.79 (2H, m)。
4) (8 a S) — 2—メチリデン一 1， 2， 3, 5， 6 , 7 , 8， 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S, 4 S) —4—メトキシホモプロリン 塩酸塩の代わりに 3)で得た（S) 一 4—メチリデンホモプロリン トリフルォロ酢酸塩を用いて、 参考例 1 0— 1)、 1 0— 2)、 1 0— 3)、 1 0— 4) 及び 1 0— 5) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を黄色油状物として得た （収率 3 9 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CDC 1 3 ) δ p pm：
4.97 (1H, br. s), 4.94 (1H, br.s), 3.72 (1H, d， J=13Hz)，
3.34-3.25 (1H, m), 3.00—2.91 (1H， m), 2.70-2.20 (8H， m)。
(参考例 1 2 )
(2 S, 8 a S) — 2—メチルチオ一 1 , 2 , 3, 5 , 6 , 7 , 8, 8 a—才 クタヒドロインドリジン一 7—オン
1) (2 S, 4 R) 一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチ ルー 4一 （ p—トルエンスルホニルォキシ） ピロリジン
a) ( 2 S , 4 R) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーヒドロキシプロリ ン メチルエステル 7 7. 70 g (245 mm o 1 ) をジクロロメタン 600m
1に溶解し、 トリェチルァミン 3 7. 5m l ( 2 70 mmo l )、 p—トルエンス ルホニルクロリ ド 49. 04 g ( 2 5 7 mm o 1 ) 及び 4—ジメチルァミノピリ ジン 2. 9 9 g (24. 5mmo 1 ) の順に加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混 合物を減圧濃縮して残渣に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付して （2 S， 4 R) — 1—ベン ジルォキシカルボ二ルー 4一 （p—トルエンスルホニルォキシ） プロリン メチ ルエステル 1 06. 1 8 gを黄色油状物として得た。
b) a) で得た （2 S， 4 R) 一 1—ベンジルォキシカルボニル— 4— (p— トルエンスルホニルォキシ） プロリン メチルエステル 1 06. 1 8 g (245 mmo 1 ) を、 参考例 5— 1 ) と同様にして還元し、 標記の化合物 1 04. 98 gを黄色油状物として得た （収率：定量的）。
2 ) (2 S, 4 S) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 2— （ t一プチルジ メチルシリルォキシ） メチルー 4一ァセチルチオピロリジン
a) 1) で得た （2 S, 4 R) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒドロ キシメチル— 4一 （p—トルエンスルホニルォキシ） ピロリジン 1 04. 98 g
(245 mm o 1 ) をジクロロメタン 6 1 0m l に溶解し、 トリェチルアミン 3 7. 4 m 1 ( 269 mmo l )、 t—ブチルジメチルシリルクロリ ド 38. 76 g
(2 5 7 mmo 1 ) 及び 4—ジメチルアミノビリジン 2. 99 g (24. 5 mm o 1 ) の順に加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮して残渣に酢酸 ェチルと水を加え、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 ) に付して （2 S， 4 R) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 2— （ t —プチルジメチルシリルォキシ） メチル—4— (p—トルエンスルホニルォキシ） ピロリジン 1 1 9. 34 gを黄色油状物として得た （収率 94 %)。
b) a) で得た （2 S, 4 R) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2— ( t - プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 4一 （p—トルエンスルホニルォキシ） ピロリジン 1 27. 1 7 g ( 24 5 mm o 1 ) をジメチルホルムアミド 245 m 1に溶解し、 チォ酢酸カリウム 2 9. 34 g ( 2 5 7 mm o 1 ) を加えて 60で で 1. 5時間攪拌した。 室温にまで冷却後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 8 : 1 ) に付して標 記の化合物 9 1. 67 gを橙色油状物として得た （収率 88 %)。
3) ( 2 S, 4 S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2— ( t—ブチルジ メチルシリルォキシ） メチルー 4ーメチルチオピロリジン
2 ) で得た （2 S, 4 S) — 1 _ベンジルォキシカルボニル— 2— ( t—ブチ ルジメチルシリルォキシ） メチルー 4—ァセチルチオピロリジン 3 5. 26 g (8 3. 2 mm o 1 ) をメタノール 1 66m lに溶解し、 ョゥ化メチル 6. 22m l (99. 9mmo l ) を加えた後、 0でで 2 8 %ナトリウムメトキシド メタノ ール溶液 1 49m 1 (4 1. 6 mmo 1 ) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反 応混合物を減圧濃縮して残渣に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) に付して、 標記の化合物 3 0. 74 gを黄色油状物として得た （収率 93%)。
4) ( 2 S, 4 S) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—ヒドロキシメチ ルー 4ーメチルチオピロりジン
3) で得た （2 S, 4 S) — 1一ベンジルォキシカルポニル— 2— ( t—ブチ ルジメチルシリルォキシ） メチルー 4ーメチルチオピロリジン 3 0. 74 g ( 7 7. 7mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 1 5 5m 1に溶解し、 1 Mテトラブチル アンモニゥムフルオリ ドノテトラヒドロフラン溶液 8 5. 5m 1 (85. 5 mm o 1 ) を加えて室温で一夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮して残渣に酢酸ェチ ルと水を加え、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して、 標記の化合物 2 1. 8 7 gを淡黄色油状物として得た （収率：定 量的）。
5) (2 S, 4 S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチルー 4ーメチルチオピロリジン
4) で得た （2 S, 4 S) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—ヒドロキシ メチルー 4ーメチルチオピロリジンを用いて参考例 1一 1) と同様にメタンスル ホニル化及びシァノ化を行ない、 標記の化合物を黄色油状物として得た （収率 5 2 %)。
6) (2 S, 4 S) 一 4—メチルチオホモプロリン 塩酸塩
5) で得た （2 S， 4 S) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチ ルー 4ーメチルチオピロリジン 7. 43 g (2 5. 6mmo 1 ) に 35 %塩酸 3 7m lを加え、 80でで一夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェ チルで洗浄後、 エタノールを加え不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮して、 標記の 化合物 5. 39 gを褐色油状物として得た （収率：定量的）。
7) ( 2 S , 8 a S ) 一 2—メチルチオ— 1 , 2， 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S, 4 S) — 4ーメトキシホモプロリン 塩酸塩の代わりに 6) で得た （2 S, 4 S) — 4ーメチルチオホモプロリン 塩酸塩を用いて、 参考例 1 0— 1 )、 1 0 - 2), 1 0 - 3), 1 0— 4) 及び 1 0— 5) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を黄色油状物として得た （収率 3 7 %)。 'Η—核磁気共鳴スペクトル （40 0 MH z， CD C 1 3 ) δ p p m：
3.32-3.23 (2H, m) , 3.17 (1H， dd, J = 10Hz, 2Hz), 2.72-2.59 (2H, m) ,
2.51-2.40 (2H, m)， 2.37-2.31 (4H， m) , 2.15 (3H, s), 1.52-1.45 (IH, m)。
(参考例 1 3)
( 2 S , 8 a S) — 2—ェチルチオ— 1， 2 , 3， 5， 6， 7， 8， 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7 _オン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用いて、参考例 1 2— 3)、 1 2— 4)、 1 2 - 5), 1 2— 6) 及び 1 2— 7) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物 を黄色油状物として得た （収率 8 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 a ) δ p pm：
3.36-3.28 (2H， m), 3.16 (IH, dd, J=10Hz, 2Hz), 2.74-2.57 (4H, m) ,
2.52-2.41 (2H, m) , 2.38-2.27 (4H， m) , 1.53-1.46 (IH, m) ,
1.28 (3H, t, J = 7Hz)0
(参考例 1 4) 、
(2 S， 8 a S) — 2—ブチルチオ— 1， 2， 3, 5, 6 , 7 , 8, 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—オン
ヨウ化メチルの代わりに臭化ブチルを用いて、 参考例 1 2— 3)、 1 2— 4)、
1 2 - 5), 1 2— 6) 及び 1 2— 7) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物 を褐色油状物として得た （収率 1 3%)。
(参考例 1 5 )
( 2 S , 8 a S ) — 2—メチルスルホニルー 1， 2 , 3 , 5, 6， 7 , 8 , 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オン
参考例 1 2で得た （ 2 S， 8 a S) 一 2—メチルチオ一 1， 2， 3 , 5 , 6 , 7 , 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 1. 1 4 g (6. 1 5 mm o 1 ) をメタノール 1 5 m 1に溶解し、 2 N硫酸 4. 6 m 1 (9. 2 3 mm o 1 ) とタングステン酸ナトリゥムニ水和物 l O lmg (0. 3 1 mmo 1 ) の水溶液 3m lを加え、 5 5でで 30 %過酸化水素水 1. 3 5m l ( 1 2. 3mmo 1 ) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 Om 1を 加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥して減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチ ル） に付して、 標記の化合物 94 5mgを黄色油状物として得た （収率 7 1 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （400 MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
3.62-3.55 (2H, m) , 3.63—3.32 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.69—2.56 (3H， m) , 2.52-2.43 (2H, m) , 2.41-2.33 (3H， m) , 2.02-1.94 (1H, m)。
(参考例 1 6 )
6—スピロシクロプロパン一 [(8 a S) - 1 , 2， 3, 5, 6, 7， 8， 8 a —ォクタヒドロインドリジン] — 7—オン
1 ) 1—エトキシカルポニル— 1— [(S) — 2—エトキシカルポ二ルメチルビ 口リジン一 1—ィル] メチルシクロプロパン
(S) — 1—ベンジルォキシカルポニルホモプロリン ェチルエステル 1 2. 74 g (43. 7 mm o 1 ) をエタノール 2 00 m 1に溶解し、 1 0%パラジゥ ム 炭素 4. 25 gを加えて水素雰囲気下で室温で 2時間攪拌した。 反応混合物 を口過し、 濾液減圧濃縮して残渣をエタノール 1 5 0m lに溶解し、 氷冷攪拌下 で 1—エトキシカルボニル— 1一ホルミルシクロプロパン 6. 84 g (48. 1 mmo 1 )を加えて 0でで 1時間攪拌後、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム 1. 92 g (30. 6 mmo 1 ) を加えた。 室温で 2日間攪拌し、 水 3 0 Om 1を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸 ェチル =7 ： 3) に付して、 標記の化合物 3. 07 gを淡褐色油状物として得た (収率 25 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （400MHz, CD C 1 3 ) δ P pm：
4.21-4.07 (4H， m) , 3.24 (1H, d, J = 13Hz), 3.22-3.12 (1H， m) , 2.82-2.68 (2H, m) , 2.28-2.13 (3H, m)， 2.03-1.90 (1H， m)，
1.82-1.64 (2H， m) , 1.56-1.45 (1H, m) , 1.36 - 1.21 (7H, m) ,
1.12-1.03 (1H, m)， 0.84-0.70 (2H, m)。
2) 6—スピロシクロプロパン一 [(8 a S)— 8—エトキシカルポニル一 1 , 2， 3 , 5, 6, 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン] — 7—オン
5 5 %水素化ナトリウム 5 1 8mg ( 1 1. 9 mm o 1 ) をトルエン 2 0 m 1 に懸濁し、 パスツールピぺッ トを用いてメタノール 3滴を加えて 1 3 0^に加熱 した。 反応液に 1 ) で得た 1—エトキシカルポ二ルー 1— [(S) — 2—エトキシ カルポニルメチルピロリジン一 1一ィル] メチルシクロプロパン 3. 0 6 g ( 1 0. 8mmo 1 ) を加えて 1 0分間加熱環流した。 0でに冷却後、 飽和食塩水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル ： メタノール = 9 : 1 ) に付して標記の化合物 2. 0 2 gを無色油状物として得た (収率 7 9 %)o
'Η—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) <5 p p m ：
4.31-4.15 (2H, m) , 3.32 (1H, d, J = llHz), 3.15 (1H, td, J=9Hz, 3Hz), 2.92-2.82 (2H, m) , 2.67 (1H, d， J = llHz), 2.29 (1H， q, J=9Hz)，
2.12-1.80 (3H, m), 1.71-1.55 (2H， m) , 1.29 (3H， t, J=7Hz),
1.09-1.02 (1H, m), 0.99—0.92 (1H, m) , 0.69-0.62 (1H， m)。
3) 6—スピロシクロプロパン一 [(8 a S) — 1， 2， 3 , 5, 6， 7 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン] — 7—オン
2) で得た 6—スピロシクロプロパン— [(8 a S) — 8—エトキシカルボニル — 1 , 2, 3， 5， 6， 7 , 8， 8 a—才クタヒ ドロインドリジン] 一 7—オン 5 0 m g (0. 2 1 mm o 1 ) をエタノール 1 m 1 に溶解し、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 lm 1 を加えて 1時間加熱環流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣 をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒：酢酸ェチル） に付して、 標記の化 合物 1 Omgを無色油状物として得た （収率 2 9 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) <5 p pm :
3.17 (1H, td, J=9Hz， 3Hz), 2.7 & (1H， d, J = 12Hz)， 2.69 (1H, d， J = 12Hz), 2.67 (1H， dd, J=16Hz, 3Hz), 2.56-2. 4 (1H, m) ,
2.34 (1H, dd, J = 16Hz, 12Hz), 2.30-2.18 (1H, m) , 2.12-1.93 (2H, m)，
1.90-1.78 (1H, m), 1.64-1.50 (2H， m) , 1.08-1.00 (1H, m) ,
0.96-0.88 (1H, m), 0.67-0.58 (1H， m)。
(参考例 1 7)
( 8 a S ) — 2 , 2—ジメチル一 1 , 2 , 3 , 5， 6， 7， 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オン
1 ) (S) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4， 4—ジメチルー 2—ヒド ロキシメチルピロリジン
水素化アルミニウムリチウム 2 5. 7 2 g ( 6 7 8 mmo 1 ) をテトラヒドロ フラン 5 0 Om 1に懸濁し、 氷冷攪拌下、 （S) — 4, 4—ジメチルー 2—ヒドロ キシメチルー 5—ォキソピロリジン 3 2. 3 5 g ( 2 2 6 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 3 O Om lを 8乃至 1 7でで 2 0分間かけて滴下した。 7時間過 熱環流した後、 Ot に冷却し、 4 %水酸化ナトリウム水溶液 1 0 3m 1を注意深 く加え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮して残渣をジクロロメタン 5 O Om 1に溶解し、 トリェチルァミン 4 0. 94m l ( 2 9 4 mm o 1 ) を加えた後、 氷冷攪拌下、 ベンジルォキシカルポニルクロリ ド 3 8. 7 1 m l (2 7 1 mmo 1 ) を加えて同温度で 1時間攪拌し、 更に室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、 有機層を水洗 して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付して、 標記の化 合物 4 3. 9 7 gを無色油状物として得た （収率 7 4 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CDC 1 3 ) (3 p p m：
7.42-7.29 (5H, m) , 5.20-5.10 (2H， m), 4.89 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 4.14-4.05 (1H, m), 3.73-3.59 (2H, m) , 3.41 (1H, d, J = llHz), 3.06 (1H, d， J-llHz), 1.80 (1H, ddd， J = 13Hz, 7Hz, lHz)，
1.33 (1H, dd， J = 12Hz， lOHz), 1.08 (3H, s), 1.02 (3H， s)。
2) (8 a S) — 2， 2—ジメチル— 1， 2, 3, 5， 6, 7, 8， 8 a— ォク夕ヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 S) 一 1—ベンジルォキシカルポニル— 2—ヒドロキシメチルー 4 ーメチルチオピロリジンの代わりに、 1) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカ ルポニル— 4， 4一ジメチルー 2—ヒドロキシメチルピロリジンを用いて、 参考 例 1 2— 5)、 1 2— 6) 及び 1 2— 7) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合 物を褐色油状物として得た （収率 36 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （400 MH z , CD C 13 ) <5 p p m：
3.26-3.19 (1H, m) , 2.89 (1H， d， J=9Hz), 2.68-2.57 (1H, m),
2. 9-2.25 (5H, m) , 2.07 (1H， d, J=9Hz)， 1.73 (1H， dd, J = 12Hz, 6Hz), 1. 0 (1H， dd, 12Hz, 10Hz), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s)。
(参考例 1 8 )
(土） 一 2—スピロシクロペンタン一 1， 2， 3, 5， 6, 7, 8, 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—オン
1) 1—シァノ— 1—ホルミルメチルシクロペンタン ジェチルァセタール ジイソプロピルアミン 22. 0 0m l (1 57 mm o 1 ) をテトラヒドロフラ ン 50 Om 1 に溶解し、 氷冷下に 1. 57M n—ブチルリチウム へキサン溶 液 1 0 Om 1 (1 57 mmo 1 ) を滴下し、 同温度で 30分間攪拌した。 反応容 器をドライアイス一アセトン浴に移し、 シクロペンタンカルボ二トリル 1 4. 8 9m l ( 143mmo 1 ) を滴下して、 一 7 8でで 1 5分間攪拌した後、 へキサ メチルホスホン酸アミド 2 7. 3 1m l (1 5 7 mmo 1 ) のテトラヒドロフラ ン溶液 50m lを滴下し、 同温度で 30分攪拌後、 プロモアセトアルデヒド ジ ェチルァセタール 23. 62 m l (1 57 mmo 1 ) を滴下し、 — 78でで 2時 間攪拌し、 更に室温で 2 0時間攪拌した。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1) に付して、 標記の化合物 23. 92 gを無色油状物として得た （収率 79 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 ) (5 p P m：
4.75 (1H， t， J=5Hz), 3.76-3.66 (2H， m) , 3.61-3.52 (2H， m)，
2.22-2.13 (2H, m) , 1.93 (2H, d， J=5Hz), 1.91-1.63 (6H, m) ,
1.23 (6H， t， J=7Hz
2 ) 1 _アミノメチルー 1一ホルミルメチルシクロペンタン ジェチルァセ タール
水素化アルミニウムリチウム 1 2. 3 3 g ( 3 2 5mmo 1 ) をテトラヒドロ フラン 46 0m 1 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 濃硫酸 8. 6 6m l ( 1 6 2mmo 1 ) を 1 0分間かけて滴下した。 0でで 1時間攪拌し、 1 ) で得た 1ーシァノー 1 一 ホルミルメチルシクロペンタン ジェチルァセタール 2 2. 8 8 g ( 1 0 8 mm o 1 ) を少量ずつ加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を再び 0でに冷却し、 4 % 水酸化ナトリウム水溶液 4 9. 3m 1 を注意深く加えて不溶物を濾去し、 濾液を 減圧濃縮して、標記の化合物 1 8. 6 9 gを淡黄色油状物として得た（収率 8 0 %)
—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3) <5 P P m：
4.51 (1H, t, J=5Hz), 3.70-3.60 (2H， m)， 3.54-3.41 (2H, m) ,
2.50 (2H, s)， 1.70 (2H, d, J=5Hz), 1.69-1.34 (10H， m) ,
1.21 (6H, =7Hz
3) (土） 一 2—スピロシクロペンタン一 1 , 2, 3， 5, 6, 7, 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オン
2 ) で得た 1—アミノメチルー 1一ホルミルメチルシクロペンタン ジェチル ァセタール 1 8. 6 8 ( 8 6. 7 mm o 1 ) をジェチルェ一テル 4 0 0 m 1に溶 解し、 氷冷攪拌下、 メチルビ二ルケトン 8. 6 7m l ( 1 0 4mmo l ) を加え て室温で 24時間攪拌した後、 3 N塩酸 2 0 0m lで抽出した。 水層を 1 00で で 3時間攪拌した後、 室温にまで冷却し、 炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にし てから酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸 ェチル =9 ： 1) に付して、 標記の化合物 5. 7 5 gを無色油状物として得た （収 率 34 %)。
—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3) <5 P P m：
3.27-3.21 (1H， m) , 3.03 (1H, d， J=9Hz)， 2.69-2.59 (1H, m)，
2.47 (1H， dt， J = 13Hz, 2Hz), 2.42-2.26 (4H， m) , 2.19 (1H, d， J=9Hz), 1.86 (1H， dd， J-12Hz, 5Hz), 1.80-1.46 (9H, m)。
(参考例 1 9)
(8 a S) — 2—メチルー 3, 5, 6, 7, 8， 8 a—へキサヒドロインドリ ジン一 7—オン
1) (S) — 2—カルポキシメチルー 4ーメチルー 3—ピロリン 塩酸塩 参考例 1 1— 1) で得た （S) — 1—ベンジルォキシカルボニル— 2—シァノ メチル一4—メチリデンビ口リジン 24. 0 0 g (93. 6mmo l ) に濃塩酸 1 50m lを加え、 80でで一夜攪拌した後減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを 加えて分液し、 水層を減圧濃縮して、 標記の化合物 1 6. 60 gを白色粉末とし て得た （収率：定量的）。
H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , DMS 0- d 6) <5 p p m： 5.47-5.40 (1H, m) , 4.60-4.47 (1H, m) , 4.15-3.75 (2H, m)，
3.60-3.35 (2H， m) , 1.74 (3H, m)。
2) ( 8 a S ) — 2—メチルー 3, 5， 6, 7, 8, 8 a—へキサヒドロイ ンドリジン一 7—オン
(2 S, 4 S) — 4—メトキシホモプロリン 塩酸塩の代わりに 1)で得た（S) 一 2—力ルポキシメチル— 4—メチルー 3—ピロリン 塩酸塩を用いて、 参考例 1 0— 1)、 1 0 - 2), 1 0— 3)、 10— 4) 及び 1 0— 5) と同様の反応を順 次行ない、 標記の化合物を橙色油状物として得た （収率 1 0 %)。
LH—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3) (5 p p m：
5.44-5.38 (1H， m)， 3.75-3.67 (1H， m) , 3.58 (1H, dd, J = 13Hz, 3Hz), 3.48-3.39 (1H， m) , 3.30-3.21 (1H， m) , 3.01-2.92 (1H, m) ,
2.63-2.49 (2H， m) , 2.45-2.35 (2H， m) , 1.79 (3H, s)。
(参考例 20 )
(2 R, 8 a S) — 2—エトキシ一 1, 2, 3, 5， 6, 7， 8, 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 R) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 4ーメトキシプロリンの代 わりに （2 S, 4 R) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一エトキシプロリン を用いて、 参考例 1— 1)、 1 - 2) 及び 1一 3) と同様の反応を順次行ない、 標 記の化合物を橙色油状物として得た （収率 5 %)。
—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3) (5 p p m：
4.21-4.13 (1H, m), 3.60-3.38 (3H, m)， 3.28 (1H, dd, J = llHz, 7Hz), 2.66-2.20 (7H, m) , 1.99 (1H, dd, J = 13Hz， 6Hz)， 1.82-1.70 (1H, m),
1.20 (3H, t, J=7Hz)。
(参考例 2 1 )
(8 a S) — 2, 2—プロピレンジォキシ一 1， 2， 3， 5, 6, 7 , 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オン
(S) 一 1一ベンジルォキシカルポニル一 4， 4—エチレンジォキシプロリン メチルエステルの代わりに （S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4， 4ープ ロピレンジォキシプロリン メチルエステルを用いて、 参考例 7— 1 )、 7— 2) 及び 7— 3) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た (収率 1 6 %)。
1 H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， C D C 1 3) <5 P P m： 4.00-3.82 (4H, m) , 3.51 (1H， d, J-lOHz), 3.33-3.25 (1H， m)， 2.74-2.62 (1H， m) , 2.57-2.48 (2H, m) , 2.43—2.31 (5H, m) ,
1.86-1.62 (2H, m) , 1.82 (1H, dd， J = 13Hz, 10Hz)。
(参考例 22 )
( 8 a S ) — 2， 2 - (2 ', 2 ' —ジメチルプロピレンジォキシ） 一 1， 2， 3， 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
(S) _ 1—ベンジルォキシカルボニル一 4， 4一エチレンジォキシプロリン メチルエステルの代わりに（S) - 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4, 4 - (2
2 ' ージメチルプロピレンジォキシ） プロリン メチルエステルを用いて、 参考 例 7— 1)、 7 - 2) 及び 7— 3) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を淡 黄色粉末として得た （収率 1 9 %)。
—核磁気共鳴スペクトル （40 0 MH z , C D C 1 3) δ p pm：
3.57-3.41 (5H, m) , 3.31-3.24 (1Η, m) , 2.73-2.62 (1H， m) ,
2.57-2.46 (2H, m) , 2.42-2.31 (5H, m) , 1.82 (1H， dd， J = 13Hz， 10Hz), 1.00 (3H, s)， 0.96 (3H, s)。
(参考例 2 3 )
( 2 S , 8 a S ) — 2—フエノキシ一 1 , 2, 3, 5, 6, 7， 8, 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—オン
1 ) ( 2 S , 4 S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4—フエノキシホモ プロリン ベンジルエステル
( 2 S , 4 R) _ 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4—ヒドロキシホモプロリ ン ベンジルエステル 1 8. 2 9 g (4 9. 5 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン
3 0 0 m lに溶解し、 フエノール 6. 5 3m l ( 7 4. 3 mm o 1 ) とトリフエ ニルホスフィン 1 9. 4 8 g (7 4. 3 mm o 1 ) を加えて、 0でに冷却した。 同温度で、 攪拌下、 ジェチルァゾジカルポキシレート （DEAD) 1 1. 6 9m 1 ( 7 4. 3mmo 1 ) を滴下し、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残渣にジェチルエーテルを加えて不溶物を濾去した。 濾液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1に付して標記の化合物 1 1. 1 4 gを無色油状物として得た（収率 5 1 %), iH—核磁気共鳴スぺクトル （40 0MH z , CD C 1 3) δ p p m：
7.40-7.21 (12H, m) , 6.97 (1H， t, J=7Hz), 6.84 (2H, d, J=8Hz),
5.21-4.99 (4H, m)， 4.93-4.83 (1H， m) , 4.48-4.38 (1H， m) ,
3.84-3.68 (2H, m) , 3.24-3.15 (0.6H, m) , 3.04-2.95 (0.4H， m) ,
2.92-2.76 (1H, m)， 2.39-2.30 (1H, m) , 2.26-2.17 (1H， m)。
2 ) (2 S, 4 S) 一 4—フエノキシホモプロリン 塩酸塩
1 ) で得た （2 S， 4 S ) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4 _フエノキシ ホモプロリン ベンジルエステル 1 1. 0 9 g (2 4. 9mmo 1 ) をテ小ラヒ ドロフラン 2 2 0 m 1 に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム Z炭素 2. 2 2 gを加 えて、 水素雰囲気下に室温で 6時間攪拌した。 反応液に 4 N塩酸 ジォキサン溶 液 6. 8 5m l (2 7. 4 mm o 1 ) を加えて口過し、 濾液を減圧濃縮して標記 の化合物 6. 3 9 gを淡褐色粉末として得た （収率：定量的）。
—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0MH z , DMS 0- d 6) δ p p m： 12.70 (1H, br.s), 7.33 (2H, dd, J=8Hz, 7Hz), 6.99 (1H, t， J=7Hz),
6.96 (2H, d， J=8Hz), 5.16-5.09 (1H， m) , 3.98-3.87 (1H, m) ,
3.50 (1H， dd, J = 13Hz, 5Hz), 3.42-3.28 (2H， m) ,
2.89 (1H， dd, J = 18Hz, 8Hz)， 2.80 (1H, dd, J = 18Hz, 6Hz),
2.64-2.54 (1H, m) , 1.91-1.81 (1H, m)„
3) ( 2 S , 8 a S) — 2—フエノキシ一 1 , 2 , 3， 5， 6, 7 , 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S, 4 S) — 4—メトキシホモプロリン 塩酸塩の代わりに 2) で得た （2 S, 4 S) — 4—フエノキシホモプロリン 塩酸塩を用いて、 参考例 1 0— 1 )、 1 0 - 2), 1 0 - 3), 1 0— 4) 及び 1 0— 5 ) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を淡褐色粉末として得た （収率 2 5%)。
—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 3) <5 p p m：
7.28 (2H, dd， J=8Hz, 7Hz)， 6.95 (1H, t， J=7Hz)， 6.87 (2H, d， J=8Hz), 4.90-4.82 (1H, m) , 3.40 (1H, d, J = llHz)， 3.39-3.32 (1H, m) ,
2.80-2.68 (1H, m)， 2.67-2.27 (7H, m) , 1.86 - 1.74 (1H， m)。
(参考例 24)
( 8 a S) _ 2—ェチリデン一 1 , 2, 3, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン一 7—オン
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミドの代わりにェチルトリフエニルホス ホニゥムブロミドを用いて参考例 8— 1) と同様の反応を行ない、 得られた （S) - 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーェチリデンプ口リン メチルエステルを 用いて、 参考例 1 1— 1)、 1 1— 2)、 1 1 - 3) 及び 1 1—4) と同様の反応 を順次行ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た （収率 9 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 a ) a p pm：
5.45-5.30 (1H, ra) , 3.78 (0.5H， d, J=3Hz)， 3.64 (0.5H, d, J=3Hz),
3.37-3.28 (1H, m) , 2.94-2.85 (1H, m) , 2.69-2.09 (8H, m) ,
1.68-1.61 (3H, m)。
(参考例 2 5 )
( 8 a S) 一 2—プロピリデンー 1， 2, 3， 5, 6， 7, 8, 8 a—才クタ ヒドロインドリジン一 7—オン
メチルトリフエニルホスホニゥムプロミ ドの代わりにプロビルトリフエニルホ スホニゥムブロミドを用いて参考例 8— 1)と同様の反応を行ない、得られた（S) 一 1—ベンジルォキシカルポニル— 4一プロピリデンプ口リン メチルエステル を用いて、 参考例 1 1— 1)、 1 1一 2)、 1 1 - 3) 及び 1 1— 4) と同様の反 応を順次行ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た （収率 1 0 %)。 'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 a ) <5 p p m :
5.37-5.25 (1H, m) , 3.78 (0.5H, d, J=3Hz), 3.62 (0.5H， d, J=3Hz),
3.36-3.28 (1H， m) , 2.94-2.85 (1H, m) , 2.69-2.10 (8H, m) ,
2.04-1.91 (2H， m)， 1.01-0.92 (3H, m)„
(参考例 26 )
(8 a S) — 2—ベンジリデン一 1， 2， 3， 5, 6， 7, 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オン
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ドの代わりにべンジルトリフエニルホ スホニゥムブロミドを用いて参考例 8 - 1)と同様の反応を行ない、得られた（S) 一 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—ベンジリデンプ口リン メチルエステル を用いて、 参考例 1 1— 1)、 1 1— 2)、 1 1— 3) 及び 1 1一 4) と同様の反 応を順次行ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た （収率 0. 4%)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 O MH z , CD C 1 3 ) δ p p m：
7.41-7.26 (4H, m) , 7.21-7.15 (1H, m) , 6.39-6.32 (1H, m) ,
4.70-4.02 (1H, m), 3.89-3.72 (1H， m)， 3.40-3.35 (1H， m) ,
3.26-3.10 (1H, in), 2.98-2.78 (1H， m) , 2.75-2.38 (5H, m)，
2.11-1.84 (1H， m) o
(参考例 27 )
(2 S， 8 a S) 一 2—ェチルー 1 , 2， 3， 5, 6， 7， 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オン
(S) — 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4ーメチリデンプ口リン メチルェ ステルの代わりに （S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーェチリデンプ口 リン メチルエステルを用いて、 参考例 8— 2)、 8— 3)、 8— 4)、 8— 5) 及 び 8— 6) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た （収 率 1 0 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) (5 P p m： 3.28-3.23 (1H， m), 2.87 (1H, d, J=9Hz), 2.67-2.58 (1H, m)， 2.56-2.40 (2H， m), 2.32-2.26 (4H， m) , 2.13-2.05 (2H, m) ,
1.54-1.45 (2H， m)， 1.18 (1H， d， J=6Hz), 0.90 (3H, t， J=7Hz)。
(参考例 28 )
(2 S， 8 a S) 一 2—プロピル一 1， 2， 3， 5， 6, 7, 8, 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オン
(S) — 1一'ベンジルォキシカルポ二ルー 4—メチリデンプ口リン メチルェ ステルの代わりに （S) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 4一プロピリデンプ 口リン メチルエステルを用いて、 参考例 8— 2)、 8— 3)、 8 -4), 8— 5) 及び 8— 6) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た (収率 24 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （400MHz, CD C 13 ) <5 p P m：
3.29-3.21 (1H, m) , 2.87-2.73 (1H, m) , 2.67-2.57 (1H， m)，
2.53-2.41 (1H, m)， 2.40-2.24 (3H, m) , 2.22-2.09 (2H, m) ,
1.99-1.85 (1H, m), 1.83-1.56 (1H， ra) , 1.53-1.39 (2H, m) ,
1.37-1.22 (2H, m)， 1.21-1.14 (1H, m), 0.93-0.86 (3H， m)。
(参考例 2 9)
(2 S， 8 a S) 一 2—ベンジルー 1， 2， 3, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オン
(S) 一 1一べンジルォキシカルボニル— 4ーメチリデンプ口リン メチルェ ステルの代わりに （S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一べンジリデンプ 口リン メチルエステルを用いて、 参考例 8— 2 )、 8— 3)、 8— 4)、 8— 5) 及び 8— 6) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た (収率 4 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （40 0MHz, CD C 13 ) δ p pm：
7.38-7.28 (2H, m)， 7.27-7.11 (3H, m) , 3.36—3.23 (1H, m) , 3.04-2.88 (1H， m) , 2.86-2.21 (8H, m) , 2.11-2.05 (1H, m),
2.02-1.72 (2H, m) , 1.34-1.25 (2H, m)。
(参考例 30 )
(士） 一 1， 2， 3， 5， 6, 7 , 8， 8 a—才クタヒ ドロインドリジン一 7 一オン
1 ) (土） 一 1— ( t—ブトキシカルポニル） 一N—メ トキシー N—メチルホ モプロリンアミ ド
(土） — 1 一 （ t —ブトキシカルポニル） ホモプロリン 5. 0 3 g (2 1. 9 4mmo 1 ) をジクロロメタン 1 0 0 m 1 に溶解し、 N—メ トキシ一 N—メチル ヒドロキシァミン塩酸塩 2. 5 7 g ( 2 6. 3 3mmo 1 )、 1—ェチル— 3— (3， —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 5. 0 5 g ( 2 6. 3 3 mmo 1 ) 及びトリェチルァミン 7. 6 5m l ( 5 4. 8 5 mm o 1 ) を加えて室温で 1時 間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を水 洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 2) に付して、 標記の化合 物 4. 0 0 gを無色油状物として得た （収率 6 7 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺク トル（4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ p pm ：
4.28-4.12 (1H, br. s), 3.69 (3H， s), 3.45-3.25 (2H, br.s), '
3.23-3.10 (3H， br.s), 3.09-2.83 (1H, m) , 2.51-2.35 (1H, m) ,
2.14-1.98 (1H， m), 1.92-1.72 (3H, m) , 1.46 (9H， s)。
2) (土） 一 1一 （ t 一ブトキシカルポニル） — 2— （2—ォキソ— 3—ブ テニル） ピロリジン
1 ) で得た （土） 一 1— ( t—ブトキシカルポニル） 一 N—メ トキシ一 N—メ チルホモプロリンアミ ド 4. 0 0 g ( 1 4. 6 9 mm o 1 ) をテトラヒドロフラ ン 4 0m l に溶解し、 — 7 8でで攪拌下、 0. 9 5 Mピニルマグネシウムブロミ ド テトラヒドロフラン溶液 2 3. 2 m l ( 2 2. 0 4mmo 1 ) を加え、 反応 液が自然に室温になるまで攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサ ン：酢酸ェチル = 3 : 1) に付して、 標記の化合物 1. 48 gを無色油状物とし て得た （収率 42 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ P Pm：
6.42-6.20 (2H, m) , 5.88 (1H, dd， J=9Hz, 2Hz),
4.24-4.14 (1H, m) , 3.47-3.23 (2.5H, m) , 3.15-3.04 (0.5H, m) ,
2.60-2.44 (1H, m) , 2.11-1.97 (1H, m) , 1.90—1.77 (2H, m) ,
1.74-1.64 (1H， m), 1.46 (9H, s)„
3) (±) — 1 , 2 , 3 , 5 , 6， 7 , 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジ ン一 7—オン
2) で得た （土） 一 1一 （ t 一ブトキシカルポニル） — 2— (2—ォキソ一 3 —ブテニル） ピロリジン 1 4 0 m g ( 0. 5 9mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 2m l に溶解し、 1 N塩酸水溶液 1. 7 6m l ( 1. 7 6mmo l ) を加えて、 7 0でで 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジク ロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮して、 標記の化合物 7 6mgを微褐色油状物として得た （収率 9 3 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MH z , CD C 1 a ) δ p pm：
3.36-3.30 (1H, m) , 3.19—3.13 (1H， m) , 2.69-2.58 (1H, m) ,
2.55-2.50 (1H, m) , 2.38-2.19 (5H， m) , 2.02-1.93 (2H， m) ,
1.87-1.80 (1H, m), 1.59-1.50 (1H, m)。
(参考例 3 1 )
(±) — 1， 2， 3 , 5， 6， 7， 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7 一オン
1) (土） 一 1一 （ t—ブトキシカルポニル） — 2— [4— （p—トルエン スルホニル） 一 2—才キソブチル] ピロリジン
参考例 3 0— 2) で得た （土） — 1一 （ t 一ブトキシカルポニル） 一 2— （2 一ォキソ一 3—ブテニル） ピロリジン 2 0 6 mg ( 1 0. 8 6 mm o 1 ) をテト ラヒドロフラン 2 m 1に溶解し、 4ーメチルチオフエノール 1 0 7mg (0. 8 6mmo 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して、 得られた 残渣をジクロロメタン 2 m 1に溶解し、 氷冷攪拌下に 7 0 w t %m—クロ口過安 息香酸 4 6 8mg ( 1. 8 9 4mmo 1 ) を少量ずつ加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液に 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を順次加えて攪拌し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 3 2 2mgを無色油状物とし て得た （収率 94 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0MH z , CD C 1 3 ) <5 p pm：
7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.37 (2H, br. d, J=8Hz), 4.14-4.04 (1H, m),
3.48-3.22 (4H, m) , 3.00-2.77 (3H， m) , 2.49-2.35 (4H, m) ,
2.10-1.98 (1H, m), 1.86—1.74 (2H, m)， 1.43 (9H， br.s),
1.33-1.22 (1H, m)0
2) (±) — 1， 2 , 3 , 5， 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジ ンー 7—オン
1 ) で得た （土） 一 1 — ( t一ブトキシカルポニル） 一 2— [4 - (p—トル エンスルホニル） — 2—ォキソブチル] ピロリジン 3 2 2 mg (0. 8 1 4mm o 1 ) をメタノール 3. 2m lに溶解し、 4 N塩酸ノジォキサン溶液 0. 6 1 m 1 (2. 44mmo 1 ) を加えて、 5 0 で 3 0分間攪拌した。 反応混合物を減 圧濃縮して溶媒と過剰の塩酸を留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェ チル）に付して、標記の化合物 7 4mgを微褐色油状物として得た（収率 6 5 %)o 'H—核磁気共鳴スペクトルにより、 本化合物が （±) — 1， 2 , 3， 5, 6, 7， 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンであることを確認した。 (参考例 3 2 )
. (8 a S) — 1 , 2, 3， 5 , 6 , 7 , 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン - 7—オン
1 ) (S) 一 1一メチルマロニルホモプロリン
(S) 一ホモプロリン 1. 0 0 g ( 7. 7 4mmo 1 ) をジクロロメタン 3 0 m lに懸濁し、 トリェチルァミン 1. 0 8m l ( 7. 7 4mmo l ) を加えて、 氷冷撹拌下メチルマロニルクロリド 0. 8 3m l ( 7. 7 4mmo l ) を滴下し、 同温度で 1 5分間攪拌した。 更に室温で 3 0分間撹拌した後、 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、 水層に濃塩酸を加えて P Hを 2としてジ クロロメタン：イソプロパノール =4 ： 1の混合液で抽出した。 有機層を水洗し て無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をジイソプロピ ルェ一テルで洗浄して標記の化合物 1. 4 2 gを淡黄色粉末として得た （収率 8 0 %)。
融点： 1 4 2 - 1 44で
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0MH z , CDC 13 ) (5 p pm：
4.40-4.38 (0.8H, m) , 4.35-4.29 (0.2H, m),
3.76 (2.4H, s), 3.57-3.43 (3H, m) ,
3.42 (1.6H, s), 3.00 (0.8Η,' dd， J = 16Hz, 4Hz),
2.65 (0.2H, dd, J = 16Hz, 4Hz), 2.52 (0.2H， dd, J = 16Hz， 8Hz),
2.46 (0.8H, dd, J = 16Hz, 8Hz), 2.20-2.08 (1H， m) ,
2.07-1.92 (2H， m)， 1.90 - 1.83 (1H, m)。
2) ( 8 a S) 一 6—メトキシカルボニル一 1 , 2 , 3 , 5 , 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 5， 7—ジオン
1 ) で得た （S) — 1—メチルマロニルホモプロリン 2 0 Omg (0. 8 7m m o 1 ) をテトラヒドロフラン 6m l に懸濁し、 カルボ二ルジィミダゾ一ル 1 5 6 m g (0. 9 6mmo 1 ) を加えて室温で 3 0分間撹拌した後、 1， 8—ジァ ザビシクロ [ 5. 4. 0] — 7 _ゥンデセン 1 4 3 t 1 ( 0. 9 6mmo 1 ) を 加えて更に 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にジクロロメタンと 1 N 塩酸水溶液を加えて分液した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 1 8 3mgを淡黄色粉末として得た （収率：定量的）。
'H—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0MH z , CDC 1 a ) (5 P pm：
3.90 (3H, s)， 3.76-3.69 (1H, m) , 3.67-3.60 (1H， m) ,
3.53-3.44 (1H， m) , 2.68 (1H， dd， J-17Hz, 4Hz),
2.54 (1H, dd， J = 17Hz, 13Hz), 2.30—2.23 (1H, m) ,
2.08-2.00 (1H， m), 1.88-1.76 (1H， m),
Figure imgf000192_0001
3) ( 8 a S) - 1 , 2， 3， 5， 6, 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインド リジン一 5, 7—ジオン
2) で得た （8 a S) — 6—メトキシカルポニル一 2 , 3, 5， 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 5， 7—ジオン 1 8 3mg (0. 8 7m mo 1 ) を 1 0 %酢酸水溶液 2 m 1に溶解し、 1 1 0でで 3 0分間撹拌した後、 室温にまで冷却した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル力リ 性にした後、 ジクロロメタン：イソプロパノール =4 ： 1で抽出した。 有機層を 水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、 標記の化合物 1 1 7mg を淡褐色油状物として得た （収率 8 7 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MH z , CDC 13 ) δ P pm：
3.89-3.81 (1H, m) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.60-3.53 (1H, m) ,
3.27 (2H, dd, J=24Hz, 20Hz), 2.85 (1H， dd, J=17Hz, 3Hz),
2.36-2.30 (1H, m) , 2.29 (1H, dd, J = 17Hz, 12Hz),
2.13-2.04 (lH,m), 1.97-1.86 (1H, m)， 1.72-1.62 (1H, m)。
4 ) ( 8 a S) - 7 - ( 1 —ピロリジニル） — 1 , 2 , 3， 5， 8 , 8 a— へキサヒドロインドリジン一 5—オン
3) で得た （8 a S) — 1 , 2, 3, 5, 6, 7， 8, 8 a—ォクタヒドロイ ンドリジン一 5， 7—ジオン 1 1 7mg (0. 7 6 mm o 1 ) をエタノール 1. 2 m 1に溶解し、 ピロリジン 1 28 1 ( 1. 5 3 mm o 1 ) を加えて室温で 5 分間放置した後、 溶媒および過剰のピロリジンを減圧留去し、 標記の化合物 1 6 Omgを微黄色粉末として得た （収率：定量的）。
'H—核磁気共鳴スぺクトル（500MHz, CD C 13 ) <5 P pm：
4.60 (1H, s)， 3.70-3.58 (2H, m) , 3.50-3.41 (1H, m) ,
3.37-3.11 (4H, br.m), 2.62 (1H， dd, J = 16Hz, 5Hz)，
2.30-2.14 (2H， m) , 2.05-1.57 (7H, m)。
本化合物は、 下記条件の HP L C測定において R体の存在が認められず、 光学 純度は 99 % e e以上であることが確認された。
H P L C条件
カラム ： CH I RALPAK 〇D (ダイセル化学工業 （株） 製、 内径 0. 46 cm、 長さ 2 5 cm)
移動相 —ル = 90/1 0 流速 . 1. Om l / m i n
温度 40で
検出 2 54 nm (U V)
保持時間 S体 27. 23分
R体 32. 30分。
5) ( 8 a S) - 1 , 2， 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—才クタヒドロインド リジン一 7—オン
4) で得た （8 a S) — 7— (1—ピロリジニル） _ 1， 2， 3, 5, 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 5—オン 645mg (3. 1 3 mm o 1 ) をテ トラヒドロフラン 1 0m l に溶解し、 氷冷撹拌下に水素化リチウムアルミニウム 3 56 mg (9. 39mmo 1 ) を加えた。 室温で一夜撹拌し、 反応液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 1. 44m lを加えた後、 エタノールを加え、 不溶物を濾 去した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒； 酢酸ェチル） に付して標記の化合物 2 3 6 mgを微褐色油状物として得た （収率 5 4 %)o
沸点： 7 5— 7 8 V./ 6 mmH g
'Η—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0MH z , CD C 13 ) δ p pm：
3.36-3.30 (1H， m) , 3.19-3.13 (1H, m) , 2.67-2.58 (1H, m),
2.55-2.50 (1H， m)， 2.38-2.19 (5H, m) , 2.02-1.93 (2H, m) ,
1.87-1.80 (1H， m), 1.59-1.50 (1H， m)。
本化合物はシフト試薬を用いた 'Η—核磁気共鳴スぺクトル測定 [W.H.Pirkle and D. J.Hoover, Top. Stereochem. , 13, 263 (1982)に詳述]により、 R体の存在が 認められず、 光学純度は 9 9 % e e以上であることが確認された。
(参考例 3 3)
(2 S， 8 a S) 一 2—フエニル一 1， 2， 3 , 5， 6 , 7， 8 , 8 a—ォク タヒドロインドリジン一 7—オン
1 ) (2 S, 4 S) — 1一べンジルォキシカルボニル一 2—シァノメチル一 4一フエニルピロリジン
( 2 S , 4 R) 一 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメトキシプロリンの代 わりに （2 S, 4 S) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一フエニルプロリン [J. Med. Chem. , 31， 1148-1160 (1988)]を出発原料として参考例 1一 1 ) と同様 に還元反応、 メタンスルホニル化反応及びシァノ化反応を順次行い、 標記の化合 物を淡黄色油状物として得た （収率 1 6 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
7.58-7.29 (6H, m) , 7.28-7.23 (2H, m) , 7.22-7.19 (2H, m) ,
5.22-5.09 (2H， m) , 4.31-4.20 (1H, m) , 4.09-3.94 (1H， m) ,
3.75-3.41 (2H, m)， 2.96-2.62 (2H, m), 2.36-2.27 (2H, m)。 2 ) (2 S, 4 S) 一 4一フエニルホモプロリン
1 ) で得た （2 S， 4 S) — 1一べンジルォキシカルボニル一 2—シァノメチ ル— 4一フエニルピロリジン 8. 8 0 g (2 7. 4 8mmol) に濃塩酸 44m lを 加え、 8 0でで 1 5時間攪拌した。 反応液に水 1 0 0m l と酢酸ェチル 5 0 m 1 を加えてよく振り混ぜた後に分液し、 水層を減圧下に濃縮乾固した。 得られた固 形物 （目的物の塩酸塩と塩化アンモニゥムの混合物） をイオン交換樹脂によって 脱塩、 精製し、 標記の化合物 3. 6 6 gを白色粉末として得た （収率 6 5 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , DMS 0- d 6 ) ά p p m： 7.36-7.10 (5H， m)， 3.56-3.40 (1H, m) , 3.40-3.10 (2H, m) ,
2.72-2.58 (1H， m) , 2.58—2.43 (2H， m) , 2.20-2.00 (2H, m) ,
1.92-1.75 (2H, m)。
3) ( 2 S , 8 a S) — 2—フエニル一 1， 2， 3， 5 , 6 , 7, 8, 8 a— ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
(S) 一ホモプロリンの代わりに 2 ) で得た （2 S， 4 S) 一 4一フエニルホ モプロリンを用いて、 参考例 3 2— 1)、 3 2 - 2), 3 2— 3 )、 32— 4) 及び 3 2 - 5) の反応を順次行い、 標記の化合物を淡褐色油状物として得た （収率 3 5 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 3 ) <5 P P m：
7.37-7.28 (2H， m), 7.27-7.21 (3H, m) , 3.63-3.50 (2Η, m) ,
3.49-3.32 (1Η， m), 2.69-2.55 (3Η, m), 2.47-2.40 (2Η, m) ,
2.38-2.32 (2H, m) , 2.17-2.10 (2H, m)。
(参考例 3 4)
( 2 R, 8 a S) — 2— (4—フルオロフェニル） 一 1 , 2, 3, 5 , 6， 7 ,
8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
(S) - 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—フエニル— 3—ピロリン一 2— カルボン酸メチルエステルの代わりに （S) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一 （4一フルオロフェニル） — 3—ピロリン一 2—カルボン酸 [J. Med. Chem.， 31, 1148-1160 (1988)] のメチルエステルを出発原料として、 参考例 6— 1)、 6 一 2)、 6— 3)、 6 - 4) 及び 6— 5) と同様の反応を順次行い、 標記の化合物 を白色粉末として得た （収率 1 1 %)。
ΊΗ—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ P pm：
7.32 (2H, dd， J=9Hz， 6Hz)， 6.99 (2H， t, J=6Hz)，
3.39-3.28 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 10Hz， 3Hz),
2.75-2.62 (2H,m), 2.57-2.32 (6H， m) , 1.66-1.53 (1H, m)。
(参考例 3' 5 )
(2 R, 8 a S) 一 2— （4—メチルフエニル） — 1 , 2 , 3 , 5， 6 , 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
(S) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 4一フエ二ルー 3—ピロリン一 2— カルボン酸メチルエステルの代わりに （S) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4 - (4一メチルフエニル） 一 3—ピロリン一 2—力ルボン酸 [J. Med. Chem.， 31, 1148-1160 (1988)] のメチルエステルを出発原料として、参考例 6— 1 )、 6— 2 )、 6 - 3), 6 - 4) 及び 6— 5) と同様の反応を順次行い、 標記の化合物を無色プ リズム状結晶として得た （収率 1 %)。
融点： 9 1— 9 2 t:
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3) δ p pm：
7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.12 (2H, d， J=8Hz),
3.38-3.26 (2H， m) , 3.15 (1H， dd, J-lOHz, 3Hz)，
2.73-2.62 (1H, m) , 2.71 (1H, t, J = 10Hz),
2.56-2.32 (6H, m) , 2.33 (3H, s), 1.68-1.57 (1H, m)。
(参考例 36)
(2 S， 8 a S) — 2 -ブチルー 1 , 2， 3 , 5， 6, 7, 8 , 8 a—ォク夕 ヒドロインドリジン一 7—オン (S) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4ーメチリデンプ口リン メチルェ ステルの代わりに （S) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーブチリデンプ口 リン メチルエステルを用いて、 参考例 8— 2)、 8 - 3), 8 - 4), 8 - 5) 及 び 8— 6) と同様の反応を順次行ない、 標記の化合物を黄色油状物として得た （収 率 24 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 a ) <5 P P m：
3.31-3.23 (1H, m) , 2.87-2.84 (1H， m) , 2.67-2.58 (1Η， m) ,
2.50-2.39 (2Η, m)， 2.36-2.26 (4Η， m) , 2.20-2.09 (2Η， m) ,
1.53-1.39 (2Η, m) , 1.36—1.20 (4Η, m) ,
1.19-1.15 (ΙΗ' m), 0.90 (3Η, t, J = 7Hz)。
(参考例 3 7 )
( 2 S, 8 a S ) — 2— (4—メチルフエニル） 一 1， 2 , 3， 5， 6 , 7， 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 R) — 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 4—メトキシプロリンの代 わりに （2 S， 4 S ) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4一 （4一メチルフエ ニル） プロリン [J. Med. Chem. , 31， 1148-1160 (1988)] を出発原料として参考 例 3 3— 1)、 3 3— 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行い、 標記の化合物 を淡黄色針状結晶として得た （収率 3 6 %)。
融点： 4 5— 4 7で
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3) 5 p pm :
7.13 (4H, s)， 3.60-3.47 (2H, m) , 3.38-3.31 (1H, m) ,
2.70-2.55 (3H, m) , 2.47-2.29 (4H, m) , 2.33 (3H， s),
2.12-2.04(2H, m)。
(参考例 3 8 )
(2 S, 8 a S) — 2— ( 3—メチルフエニル） 1， 2， 3， 5， 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン (2 S， 4 R) — 1 —ベンジルォキシカルポニル— 4ーメトキシプロリンの代 わりに （2 S, 4 S) 一 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 4一 （3—メチルフエ ニル） プロリン [J. Med. Chem. , 31， 1148-1160 (1988)] を出発原料として参考 例 3 3— 1)、 3 3 - 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行い、 標記の化合物 を黄色油状物として得た （収率 1 6%)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 ΜΗ ζ， CDC 1 3 ) <5 p p m：
7.16 (1H， t， J=8Hz)， 7.00 (2H， s), 6.98(1H, s)，
3.54-3.47 (2H, m), 3.38-3.21 (1H, m) , 2.69-2.59 (3H, m)
2.45 (1H， dd， 12Hz J=4Hz)， 2.41 (1H, d, J=2Hz),
2.37 (1H, d, J = 2Hz)， 2.34 (3H, s)， 2.10 (2H, t, J=8Hz)0
(参考例 3 9 )
(2 S， 8 a S) - 2 - (4ーメトキシフエ二ル） 一 1， 2， 3， 5, 6， 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7 _オン
( 2 S , 4 R) — 1 _ベンジルォキシカルポ二ルー 4—メトキシプロリンの 代わりに （2 S, 4 S) 一 1—ベンジルォキシカルボニル— 4— (4—メトキシ フエニル） プロリン [J. Med. Chem., 31, 1148-1160 (1988)] を出発原料として 参考例 3 3— 1)、 3 3— 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行い、 標記の化 合物を淡黄色粉末として得た （収率 3 1 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （5 0 0MH z , CDC 1 3 ) <5 p pm :
7.15 (2H, d， J=8Hz)， 6.85 (2H， d， J=8Hz), 3.79 (3H， s)，
3.58-3.46 (2H, m) , 3.38-3.32 (1H, m) , 2.70-2.53 (2H， m)，
2.47-2.27 (4H, m) , 2.13-2.01 (2H, m)。
(参考例 4 0)
(2 S, 8 a S) — 2— (2—メトキシフエ二ル） 一： 2, 3 , 5, 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 R) — 1一べンジルォキシカルボニル— 4ーメトキシプロリンの代 わりに （2 S， 4 S) 一 1一ベンジルォキシカルポニル— 4一 （2—メトキシフ ェニル） プロリン [J. Med. Chem. , 31， 1148-1160 (1988)] を出発原料として参 考例 3 3— 1)、 3 3— 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行い、 標記の化合 物を微黄色粉末として得た （収率 1 6%)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （5 0 0MH z , CD C 1 3 ) <5 P p m：
7.23-7.17 (2H， m) , 6.92 (1H， t， J=7Hz),
6.86 (1H, d, J=9Hz)， 3.91-3.82 (1H， m) ,
3.82 (3H， s), 3.42 (1H, t, J=8Hz),
3.38-3.32 (1H, m) , 2.70-2.54 (3H， m) ,
2.47-2.33 (4H, m) , 2.14-1.98 (2H, m)。
(参考例 4 1 )
(2 S, 8 a S) 一 2— (3—メトキシフエ二ル） 一 1 , 2, 3， 5， 6 , 7 , 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 R) — 1 —ベンジルォキシカルポニル— 4—メトキシプロリンの 代わりに （2 S, 4 S ) — 1—ベンジルォキシカルポニル— 4— (3—メトキシ フエニル） プロリン [J. Med. Chem. , 31， 1148-1160 (1988)] を出発原料として 参考例 3 3— 1)、 3 3— 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行い、 標記の化 合物を淡褐色油状物として得た （収率 2 2 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ p p m：
7.26-7.20 (1H, m) , 6.83 (1H， d， J=8Hz),
6.80-6.74 (2H, m) , 3.81 (3H, s)，
3.62-3.48 (2H, m) , 3.41-3.31 (1H， m) ,
2.73-2.54 (3H,m), 2.51-2.31 (4H, m),
2.17-2.06 (2H, m)。
(参考例 4 2)
( 2 S , 8 a S) - 2 - (4— t—ブチルフエニル） — 1 , 2 , 3， 5， 6， 7， 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S, 4 R) — 1 —ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメトキシプロリンの 代わりに （2 S， 4 S) 一 1一ベンジルォキシカルポニル— 4一 （4一 t一ブチル フエニル） プロリン [J. Med. Chem. , 31, 1148-1160 (1988)] を出発原料として 参考例 3 3— 1)、 3 3 - 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行い、 標記の化 合物を淡褐色非晶性固体として得た （収率 2 1 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 OMH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
7.29 (2H， d， J=8Hz), 7.13 (2H, d, J=8Hz),
3.52 (1H, quintet, J=8Hz), 3.47 (1H， t， J=8Hz),
3.33-3.28 (1H, m) , 2.65-2.51 (3H, m),
2.42-2.28 (4H， m) , 2.05 (2H， t, J=8Hz), 1.31 (9H, s)。
(参考例 4 3)
( 2 S , 8 a S) - 2 - (4—エトキシフエニル） —： 2 , 3, 5, 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 R) 一 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメトキシプロリンの 代わりに （2 S, 4 S ) 一 1一ベンジルォキシカルポニル— 4一 （4一エトキシ フエニル） プロリン [J. Med. Chem. , 31, 1148-1160 (1988)] を出発原料として 参考例 3 3— 1 )、 3 3 - 2) 及び 3 3 - 3) と同様の反応を順次行い、 標記の化 合物を白色粉末として得た （収率 2 8 %)。
'H—核磁気共鳴スぺクトル （40 0MH z , CD C 1 3 ) <5 P P m：
7.14 (2H， d， J=9Hz), 6.84 (2H, d, J=9Hz),
4.01 (2H， quartet, J=7Hz), 3.59-3.45 (2H, m) ,
3.39-3.31 (1H， m) , 2.72-2.54 (3H， m) ,
2. 9-2.27 (4H, m) , 2.16-2.01 (2H, m) ,
1.40 (3H, t， J=7Hz)。
(参考例 44) (2 S, 8 a S) 一 2— (3, 4—ジメチルフエニル） — 1 , 2 , 3， 5, 6 , 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
(2 S, 4 R) 一 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメトキシプロリンの代 わりに （2 S， 4 S) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4一 （3， 4—ジメチ ルフエニル) プロリン [J. Med. Chem., 31, 1148-1160 (1988)] を出発原料とし て参考例 3 3— 1)、 3 3 - 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行い、 標記の 化合物を黄色非晶性固体として得た （収率 1 2 %)。
'H—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CD C 1 3 ) δ P P m：
7.07 (1H, d， J=8Hz)， 7.00 (1H， s), 6.97 (1H, d， J=8Hz)，
4.11-3.46 (2H, m) , 3.37-3.33 (1H, m) , 2.68-2.56 (3H, m) ,
2.46-2.29 (4H， m) , 2.25 (3H， s)， 2.24 (3H， s)，
2.10-2.08 (2H， m)。
(参考例 4 5)
(2 S , 8 a S) - 2 - (4—ビフエニル） 一 1 , 2， 3， 5， 6 , 7 , 8， 8 a—才ク夕ヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 R) 一 1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 4—メトキシプロリンの代 わりに （2 S， 4 S) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一 （4ービフエニル） プロリン （J. Med. Chem., 1988, 31, 1148-1160 に記載の方法で得られる） を出 発原料として参考例 3 3— 1)、 3 3— 2) 及び 3 3— 3) と同様の反応を順次行 い、 標記の化合物を無色針状結晶として得た （収率 1 9 %)。
融点： 1 1 2— 1 1 4で
'Η—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z , C D C 1 3) δ p p m：
7.58 (2H, d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz),
7.43 (2H, t， J=8Hz)， 7.36-7.29 (3H, m) ,
3.63 (1H， quintet, J = 8Hz)， 3.55 (1H, t, J=9Hz),
3.37 (1H， dd, J = llHz, 7Hz), 2.70-2.57 (3H, m) ,
2.49-2.35 (4H, m) , 2.15 (2H， t, J=9Hz)c (参考例 46 )
3—ブロモ一 5— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一4一 （ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾ一ル
5 - (4一フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾールの代 わりに 5— （3， 4ージフルオロフェニル） 一 4 (ピリジン一 4一ィル） ピラ ゾール （W000/31063に記載の方法で得られる） を用いて実施例 5— 1 ) と同様の 反応を行い、 標記の化合物を淡褐色粉末として得た （収率 6 1 %)。
融点 ： 2 8 5— 2 9 0で
'H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MHz , DMS O— d6 ) δ p pm： 14.15 (0.2H, br.s), 13.94 (0.8H， br.s),
8.60-8.58 (2H， d， J=6Hz,), 7.53-7.42 (2H, m) ,
7.28-7.26 (2H, m) , 7.13-7.11 (1H, m)。
(参考例 47)
3—プロモー 5—フエニル— 4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾ一ル
5 - (4一フルオロフェニル） — 4一 （ピリジン— 4一ィル） ピラゾールの代 わりに 5—フエニル— 4— (ピリジン— 4—ィル） ピラゾール （W000/31063に記 載の方法で得られる） を用いて実施例 5— 1 ) と同様の反応を行い、 標記の化合 物を黄色粉末として得た （収率 9 3 %)。
'H—核磁気共鳴スペク トル （4 0 0 MH z , DMS 0- d6 ) (5 p p m： 13.85 (1H， s), 8.58 (2H, d, J=6Hz), 7.43-7.41 (3H, m) ,
7.35-7.30 (2H, m) , 7.27 (2 H, d， J=6Hz)。
(参考例 48 )
4—プロモー 2— （3—シァノフエニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） ー 1 一トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル
2— （4一フルオロフェニル） ー 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1一 トリイソ プロビルシリル一 1 H—ピロールの変わりに 2— （3—シァノフエニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1— トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルを用い て実施例 1一 4) と同様の反応を行い、 標記の化合物を淡黄色非晶性固体として 得た （収率 40 %)„
'H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) δ p pm：
8.38-8.36 (2H， dd， J=5Hz, 2Hz), 7.45-7.25 (11H, m) ,
7.13-7.11 (1H, m), 6.97-6.95 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz),
6.78-6.69 (3H， m) , 1.13 (9H, s)。
(参考例 49 )
4—ブロモ— 2— (4—フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一 3— (ピリジン _ 4一ィル） 一 1一 卜リイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル
2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1—トリイソ プロピルシリルー 1 H—ピロ一ルの変わりに 2— (4—フルオロー 3—メ トキシ フエニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） — 1— トリイソプロビルシリル一 1 H 一ピロ一ルを用いて実施例 1— 4) と同様の反応を行い、 標記の化合物を淡紅色 粉末として得た （収率 77 %)。
融点： 1 90— 1 9 5で
'H—核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
8.37-8.35 (2H, dd, J=5Hz， 2Hz), 7.42-7.26 (11H, m) ,
7.05-7.03 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz)， 6.34-6.30 (1H, dd, J=llHz, 8Hz),
6.17-6.15 (1H， dd, J=8Hz, 2Hz), 5.99-5.96 (1H, m), 3.01 (3H, s),
1.09 (9H, s)。
(参考例 50 )
4一ブロモ— 2— (3—メ トキシフエ二ル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1—トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロール
2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1—トリイソ プロビルシリル— 1 H—ピロールの変わりに 2— (3—メトキシフエ二ル） 一 3 ― (ピリジン一 4一ィル） 一 1一トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ルを用 いて実施例 1—4) と同様の反応を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収 率 7 7 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0MH z , DMS 0- d6 ) δ p pm： 8.34 (2H, d， J=5Hz), 7.46-7.41 (3H, m) , 7.39-7.34 (7H, m)，
7.25 (1H， s)， 7.04 (2H, d， J=4Hz), 6.64 (1H, t， J=8Hz),
6.50-6. 7 (1H， m)， 6.17 (1H, s), 6.13 (1H， d, J=8Hz),
3.14 (3H， s)， 0.98 (9H, s)。
(参考例 5 1)
(2 R, 8 a S) — 2—アジドー 1， 2， 3， 5 , 6, 7 , 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—オン
1) (2 R, 8 a S) — 2—ヒドロキシー 7, 7—ジメトキシー 1， 2， 3, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン
参考例 2で得た （2 R， 8 a S) — 2— ( t—プチルジメチルシリルォキシ） — 1 , 2 , 3， 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 0. 748 g (2. 78 mm o 1 ) をメタノール 5 m 1に溶解し、 トリメチルオルソ ホルメート 0. 9 1m l (8. 34mmo 1 ) とトシル酸 0. 47 9 g (2. 7 8mmo 1 ) を加えて 3時間加熱還流した。 さらに、 トシル酸 0. 240 g ( 1. 3 9mmo 1 ) を加えて 1時間加熱還流したのち、 反応液を室温まで冷却した。 ナトリウムメトキシドの 20 %メタノール溶液を加えて中和し、 溶媒を減圧溜去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノ —ル：イソプロピルアミン =20 ： 1 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 0. 502 g を淡黄色油状物として得た （収率 90 %)·。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （400MHz , CD C 13 ) <5 p p m：
4.50-4.44 (ΙΗ' m) , 3. 7 (1Η, dd, J = 10Hz, 7Hz),
3.21 (3H, s), 3.17(3H, s)， 2.90 (1H, ddd, J = 12Hz, 11Hz, 5Hz) ,
2.50-2. 2 (1H， m), 2.28 (1H, ddd, J = 12Hz, 11Hz, 3Hz),
2.18-2.10 (2H, m), 2.02-1.96 (1H， m) ,
1.78-1.70 (2H, m)， 1.60 (1H, dt, J = 13Hz, 5Hz)，
1.22 (1H, t, 13Hz)。
2) (2 S， 8 a S) — 2—ブロモ— 7, 7—ジメトキシ一 1 , 2 , 3, 5, 6, 7 , 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン
トリフエニルホスフィン 3. 2 7 g ( 1 2. 5mmo 1 ) のテトラヒドロフラ ン溶液 1 Om 1にジェチルァゾジカルポキレート 1. 9 6m l ( 1 2. 5 mm o 1 ) を加えて室温にて 2 0分撹拌した。 反応液に、 1 ) で得た （2 R， 8 a S) — 2—ヒドロキシ一 7， 7—ジメトキシ一 1， 2， 3， 5 , 6 , 7， 8 , 8 a— ォクタヒドロインドリジン 0. 5 0 2 g (2. 5 0 mm o 1 ) のテトラヒドロフ ラン溶液 5m 1 と臭化リチウム 2. 1 6 g (2 5. Ommo 1 ) を加えて同温に て 3時間撹拌した。溶媒を減圧溜去した後、残渣を酢酸ェチルに溶解し水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減庄濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル） に付し、 標記の化合物 0. 2 9 4 gを淡黄 色油状物として得た （収率 4 5 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0MH z , CD C 1 3 ) δ p p m：
4.38-4.32 (1H, m) , 3.35 (1H, d, J = 12Hz),
3.21 (3H, s)， 3.15 (3H, s)，
2.96 (1H, ddd, J = 14Hz, 11Hz, 5Hz)，
2.72 (1H, dd, J = llHz, 7Hz), 2.65-2.52 (1H, m) ,
2.18-2.09 (3H, m) , 2.02—1.92 (2H, m)，
1.76 (1H， dt, J = 13Hz, 4Hz), 1.42 (1H， dd, 13Hz, 12Hz)。
3) (2 R, 8 a S) 一 2—アジド一 7， 7—ジメトキシー 1 , 2， 3 , 5 , 6 , 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン 3) で得た （2 S, 8 a S) 一 2—プロモー 7， 7—ジメトキシー 1， 2 , 3 , 5, 6, 7， 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン 0. 2 9 4 g ( 1. 1 1 mm o 1 )のジメチルホルムアミド溶液 1 0m lにアジ化ナトリウム 0. 2 8 9 g (4. 4 5mmo 1 ) を加え、 7 0でにて 1時間撹拌した。 室温まで冷却した反応液に 酢酸ェチルを加えて水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル： メタノ —ル = 1 0 : 1 ) に付し、 標記の化合物 0. 1 6 4 gを淡黄色油状物として得た
(収率 6 5 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z， CDC 1 3 ) δ p pm：
4.16-4.08 (1H, m)， 3.41 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz)，
3.21 (3H, s), 3.17 (3H, s),
2.90 (1H, ddd, J = 13Hz, 11Hz, 5Hz), 3.38-2.30 (1H, m) ,
2.27-2.19 (1H， m) , 2.19—2.12 (2H， m) ,
2.00 (1H, ddd, J=16Hz, 14Hz, 5Hz),
1.88 (1H, ddd, J-13Hz, 6Hz, 2Hz), 1.80-1.74 (1H, m) ,
1.59 (1H, dt， J = 13Hz, 5Hz), 1.22 (1H, dd, J = 13Hz, 12Hz)。
4) ( 2 R, 8 a S) — 2—アジド— 1 , 2 , 3， 5, 6 , 7， 8, 8 a— ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
3 ) で得た （2 R, 8 a S) — 2—アジド一 7, 7—ジメトキシ— 1 , 2 , 3， 5， 6， 7， 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン 0. 1 6 4 g (0. 7 2 5 m mo l ) を 0. 5N塩酸ジォキサン溶液 5m 1に溶解し、 5 0でにて 2 1時間撹拌 した後、 さらに 0. 5N塩酸ジォキサン溶液 5m 1 を加えて同温にて 9時間撹拌し た。続いて 4N塩酸ジォキサン溶液 lm 1を加えて 6 0でにて 6時間撹拌し、 さら に 4N塩酸ジォキサン溶液 1 m 1を加えて同温にて 1 0時間撹拌後、反応液を減圧 濃縮し標記の化合物 0. 1 2 6 gを濃褐色油状物として得た （収率 9 7 %)。
'Η—核磁気共鳴スぺクトル （4 0 0 MH z , CDC 1 3 ) <5 P P m：
4.70-4.60 (1H, m), 4.29-4.14 (1H, m) , 3.92-3.80 (1H, m) , 3.64-3.50 (1H, m) , 3.47-3.28 (2H, m) ,
3.20-3.08 (1H, m), 2.86—2.50 (4H, m)， 3.37-3.29 (1H, m)。
(参考例 52 )
(2 S， 8 a S) - 2 - (4一ェチルフエニル） — 1 , 2 , 3， 5， 6， 7 , 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
( 2 S , 4 R) _ 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメトキシプロリンの代 わりに （2 S, 4 S ) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4— (4一ェチルフエ ニル） プロリン （J. Med. Chem., 1988， 31， 1148-1160に記載の方法で得られる） を出発原料として参考例 3 3— 1)、 3 3 - 2) 及び 3 3 - 3) と同様の反応を順 次行い、 標記の化合物を黄色油状物として得た （収率 2 7 %)。
'Η—核磁気共鳴スペクトル （4 0 0 MH z , CD C 1 3 ) δ p pm：
7.18-7.12 (4H, m) , 3.60-3. 7 (2H, m) ,
3.38-3.31 (1H, m) , 2.70-2.55 (5H, m) ,
2.47-2.31 (4H, m)， 2.12-2.07 (2H, m) ,
1.23 (3H, t， J=8Hz)。
(製剤例 1 ) 実施例 2の化合物の散剤
製造例 1の化合物 5 g、 乳糖 8 9 5 gおよびトウモロコシデンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。
(製剤例 2 ) 実施例 1 2の化合物の顆粒剤
製造例 2の化合物 5 g、 乳糖 8 6 5 gおよび低置換度ヒドロキシプロピル セルロース 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶 液 3 0 0 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥す ると顆粒剤が得られる。
(製剤例 3) 実施例 1 6の化合物のカプセル剤 製造例 3の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 トウモロコシデンプン 58 gお よびステアリン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号力 プセルに 1 8 Omgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
(製剤例 4 ) 実施例 46の化合物の錠剤
製造例 4の化合物 5 g、 乳糖 90 g、 トウモロコシデンプン 34 g、 結 晶セルロース 20 gおよびステアリン酸マグネシウム l gをブレンダ一で混 合した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
(製剤例 5 ) 実施例 47の化合物の配合剤
製造例 6の化合物 5 g、 ジクロフエナックナトリウム 2 5 g、 乳糖 6 5 g、 トウモロコシデンプン 34 g、 結晶セルロース 20 gおよびステアリン 酸マグネシウム 1 gをプレンダ一で混合した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得 られる。
(試験例 1 )
ヒト全血 I L一 1 J3， TN F α産生に対する抑制試験 （ i n v i t r o) H a r t m a nらの方法 （D. A. Har tman， S. J. Ochal ski and R.P.Carlson; The effects of antiinflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by 1 ipopolysaccharide and zymosan A: Inf laram. Res. ,44, 269 (1995) ) に準じて行なった。
健常人のポランティアよりへパリン存在下末梢血を採取した。 全血 1 000 1を、 被検化合物のジメチルスルホキシド溶液 2 II 1を予め添加したエツベンド ルフチューブに加え、 更に刺激剤としてリポ多糖 （L P S) (E. c o l i 02 6 ： B 6由来、 D i f c o社） （終濃度 1 0 β g/m 1 ) 1 0 /ζ 1を添加後よく混 和し、 37で、 5%C〇2の条件下で 6時間培養を行なった。 培養終了後、 4でに 冷却して反応を止め、 直ちに 14， 000 r pmの条件で 5分間遠心し、 上清の 血漿を分離回収した。 血漿中に産生、 放出された I L一 1 i3および TN F αは酵 素免疫測定 （E L I SA) キット （C a yma n社および G e n z yme社） で 測定した。 被検化合物存在下および非存在下のサイトカイン産生量より抑制率を 求めた。 これら平均抑制率に基づいて、 最小二乗法により I C50値を求めた。 表 5 TN Fひ産生抑制効果 （ i n v i t r o) 被験化合物 I C 5 0 [nM] 実施例 1の化合物 3 4
実施例 3の化合物 5
実施例 4の化合物 7 8
実施例 6の化合物 6 3
実施例 1 0の化合物 7 3
実施例 1 2の化合物 5 5
実施例 1 6の化合物 5 4
実施例 4 6の化合物 2 1 上記表 5に示した通り、 本試験において、 本発明の化合物は優れたサイトカイ ン産生抑制作用を示した。
(試験例 2 )
TN F α産生抑制試験 （ i n v i v o)
O c h a 1 s k i らの方法 （ S. J. Ochal ski， D. A.Hartman, M.T.Belfast, T.L.Walter, K.B.Glaser and R. P. Carlson; Inhibition of endotoxin - induced hypothermia and serum TNF- levels in CD-I mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39, C52-C54 (1993) ) に準じて行なった。
L P Sをマウスに静脈内注射することにより TNF αの産生を誘導した。 実験 前日よりー晚絶食した B a 1 bZc系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 体重 2 2 g前 後、 日本チヤ一ルスリバ一） の尾静脈に生理食塩水溶液を用いて 0. 0 4 5 mg /m 1になるように調製した L P S (E. c o l l O 2 6 : B 6由来、 D i f c o社） を 1 0m 1 /体重 1 k gの割合で投与した。 1時間後にエーテル麻酔下 でマウスを開腹し、 腹大静脈から採血した。 なお、 採血には 2 3 G針を装着し内 壁をへパリンで湿潤した 1 m 1容のデイスポーザブル注射筒を用いた。 採血後、 血液をすぐに 1. 5m 1容のエツペンドルフチューブに移し、 4で、 14, 0 0 0 r pmの条件で遠心分離を行ない血漿を分離した。 この血漿は TN F aの測定 まで— 20 で保存した。
TNF a量の測定は酵素免疫測定 （EL I S A) キット （mo u s e TNF a EL I SA K I T、 G e n z yme社） にて行なった。
被検化合物は 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 L P Sの注射 30分前に 1 0m 1 体重 l k gの割合で、 それぞれ 5匹のマウスに経口投与を行ない、 コント口. —ル群に対する平均抑制率を算出した。 結果を下記表 23に示す。
表 6 TNF a産生抑制効果 （ i n v i v o) 被験化合物 抑制率 [%] (投与量： SmgZk g) 実施例 8の化合物 9 1
実施例 1 0の化合物 9 1
実施例 1 6の化合物 90
実施例 23の化合物 90
実施例 2 5の化合物 92
実施例 30の化合物 90
実施例 3 1の化合物 92
実施例 41の化合物 9 1
実施例 46の化合物 93 上記表 6に示した通り、 本試験において、 本発明の化合物は優れた TN F a産 生抑制作用を示した。 (試験例 3 )
I L一 10産生抑制試験 （ i n v i v o)
Griffithsらの方法 (Richard J. Gr i f f i ths, Ethan J. St am, James T. Downs and Ivan G. Ot terness ; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS - Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821-2828 (1995) ) に準じて行なった ό
L P Sとアデノシントリフォスフェート （ATP) をマウスに腹腔内注射する ことにより I L— 1 )3の産生を誘導した。 実験前日よりー晚絶食した B a 1 / c系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 22 g前後、 日本チヤ一ルスリパー） の腹腔内 に生理食塩水溶液を用いて 0. 004 SmgZm 1になるように調製した L P S (E. c o l i 02 6 : B 6由来、 D i f c o社） を 1 0m lノ体重 1 k gの 割合で投与した。 さらに 2時間後、 生理食塩水溶液を用いて 6. 03mg/m 1 になるように調製した 0. 5m 1の ATPを腹腔内に投与した。 ATP投与 0. 5時間後、 ドライアイスを用いて窒息死させた後すぐに 3 m 1の洗浄用 PB S (へ パリン： 1 0 UZm 1、 P M S F ： 0. 2 5 mM、 l e u p e p s i n : l g /m 1、 p e p s t a t i n : l g/m 1、 E D T A : 1 mMを含有する） を 腹腔内に注入し、 腹腔内を洗浄した。 洗净液の回収には 2 1 G針を装着した 1 m 1容のデイスポーサブル注射筒を用いた。 回収後、 腹腔内からの洗浄液はすぐに 1. 5m 1容のエツペンドルフチューブに移し、 4t:、 7， 500 r pmの条件 で遠心分離を行ない上清を分離した。 この上清は I L一 1 3の測定まで一 2 0 に保存した。
I L - 1 /3量の測定は酵素免疫測定 （EL I SA) キット （mo u s e EL I SA K I T、 Ge n z yme社） にて行なった
被検化合物は 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 L P Sの注射 30分前に 1 0m 1ノ体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量を それぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコントロール群に対する平 均抑制率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた I L一 10産生抑制作用を示した。 (試験例 4 )
アジュバント関節炎発症抑制試験 （ i n v i v o)
Winderらの方法（Arthritis Rheum. , 12, 472-482, 1969)に準じて実施した。 Mycobacterium butyricumの加熱死菌体（Di ico Laboratories, ロット 679123) をメノウ乳鉢で微細化し、 これを、 乾熱滅菌した流動パラフィン （和光純薬工業 (株）、 一級） に 2mgZm 1 となるように懸濁し、 超音波処理することによりァ ジュバントを作製した。 Lewis雌性ラット （9週齢、 体重 1 90 g前後、 日本チヤ ールズ · リバ一 （株）） の右後肢足躕皮内にこのアジュバント （加熱死菌体として 100 g/0.05ml/pa ) を注射して、 関節炎を惹起した。 なお、 1群、 5匹のラット を用いた。
被験化合物は、 0. 5 %カルポキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁 し、 アジュバントの注射日 （0日目 ： Day O) より 20日目まで、 1日 1回、 5m 1 /k gの割合で経口投与した。
アジュバントの注射から 3, 5, 7, 1 0, 1 3， 1 5， 1 8及び 2 1日目に、 右足 （アジュバントを注射した足） 及び左足 （注射していない足） の体積を測定 し、 腫脹体積 （アジュバント注射動物後肢足体積一健常群後肢足体積） を算出し た。 足体積の測定にはラット足容積測定装置 （Plesthymometer、 Ugo Basile) を 用い、 後肢の毛の生え際から足尖までを測定装置の水槽部に入れて測定した。 更に、 2 1日目の被験化合物無投与対照群に対する被験化合物投与群の腫脹抑 制率を次式により算出した。
腫脹抑制率 (%) =
{ 1一 （被験化合物投与群の腫脹体積） Z (対照群の腫脹体積 M X 1 00 結果を、 下記表 24に示す。
表 7 アジュバント関節炎発症抑制効果 （ i n v i v o)
'被験化合物 抑制率 [%] (投与量： 1 OmgZk g) 実施例 2の化合物 84
実施例 7の化合物 8 1 上記表 7に示した通り.、 本試験において、 本発明の化合物は優れたアジュバン ト関節炎発症抑制作用を示した。
(試験例 5)
抗コラーゲン抗体誘導性関節炎発症抑制試験 （ i n v i v o)
本試験においては、 マウスの抗コラーゲン抗体誘導性関節炎モデルを採用した。 Balb/cマウス （雄性、 5 - 6週齢、 日本チャールズ'リバ一（株））の尾静脈に、 抗コラーゲン抗体溶液 （4 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテ ル） 0. 5m 1を投与し、 その 3日後にリポポリサッカライド溶液 （0.5 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテル） 0. lm 1を腹腔内投与して、 関節炎を惹起した。
被験化合物は、 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 抗コラーゲン抗体溶液を投与 した日から 7日間、 1日 1回、 1 0m 1 /k gの割合で経口投与した。 尚、 対照 群には、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5 %トラガント液を投与した。
被験化合物 （又はトラガント液） の投与が終了した後、 下記の基準に従い、 各 四肢について腫脹の程度をスコア化した。
0 ：正常 （全く腫脹は認められない）
1 ：指 1本に腫脹が認められる
2 ：指 2本以上に腫脹が認められる
3 ：肢全体が腫脹している。
各個体について、 四肢のスコアの合計をもってその固体の腫脹スコアとし、 対 照群のスコアの平均値に対する、 被験化合物投与群の各個体のスコアから、 抑制 率を算出し、 これにより被験化合物の抑制活性を判断した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた抗コラーゲン抗体誘導性関節炎発症 抑制作用を示した。 (試験例 6 )
抗コラーゲン抗体誘導性関節炎治療試験 （ i n v i v o)
本試験においては、 マウスの抗コラーゲン抗体誘導性関節炎モデルを採用した。 Balb/cマウス （雄性、 5— 6週齢、 日本チャールズ ·リバ一（株））の尾静脈に、 抗コラーゲン抗体溶液 （4 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテ ル） 0. 5m 1を投与し、 その 3日後にリポポリサッカライド溶液 （0.5 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテル） 0. lm 1を腹腔内投与して、 関節炎を惹起した。
抗コラーゲン抗体溶液を投与した日から 7日後に、 試験例 5に示した基準にし たがって腫脹の程度をスコア化し、 両後肢のスコアがそれぞれ 3であるマウスを 選出し、 これらを用いて治療試験を行なった。
被験化合物は、 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 上記選出の日から 3日間、 1 日 1回、 1 0m 1ノ k gの割合で経口投与した。 尚、 対照群には、 被験化合物の 懸濁液の代わりに 0. 5 %トラガント液を投与した。
被験化合物 （又はトラガント液） の投与が終了した後、 再度、 試験例 5に示し た基準にしたがって両後肢の腫脹の程度をスコア化した。 対照群のスコアの平均 値に対する、 被験化合物投与群の各個体のスコアから、 抑制率を算出し、 これに より被験化合物の抑制活性を判断した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた抗コラーゲン抗体誘導性関節炎治療 作用を示した。
(試験例 7 )
糖尿病発症抑制試験 （ i n v i v o)
雌性の NODマウスに、 早期に糖尿病を発症させるため、 9週齢時と 1 1週齢時 に、 シクロホスフアミ ド （250 gm/kg) を腹腔内投与した。 粉末飼料に 0.03% (化 合物の投与量は 20- 40 gm/kg/dayに相当する） 又は 0.1% (化合物の投与量は 90- 130 gm/kg/dayに相当する） になるように試験化合物を混ぜ、 1回目のシクロホス フアミド投与日から 4週間この飼料を与えることにより、 試験化合物を投与した。 試験化合物投与終了後に採血を行なって血糖値を測定し、 血糖値が 250 mg/dl以 上のマウスを糖尿病発症とみなした。
尚、 これと同時に、 試験化合物を混入していない粉末飼料を与えて同様の試験 を行ない、 これを対照群とした。
本試験において、 本発明の化合物は、 糖尿病の発症を抑制した。
(試験例 8) コンカナパリン A誘発性肝障害抑制試験 （予防効果）
5匹の Balb/cマウス （雄、 6-8週齢） を一つの群とし、 尾静脈中に、 コンカナ バリン A (C o n A) の生理食塩水溶液 （ 1. 5mg_ m 1 ) を、 1 0m 1 / k gの割合で注射することにより、 各マウスに肝障害を誘発させた （F.Gantner et aし， Hepatology, 21, 190-198 (1995))。
被験化合物を、 SmgZm 1 となるように、 0. 5 %トラガント末含有蒸留水 に懸濁し、 この懸濁液を 1 0m 1 gの割合で、 C o n A注射の 30分前に、 マウスに経口投与した （A群）。
これとは別に、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5 %トラガント末含有蒸留 水を経口投与した群 （B群）、 及び、 C o n Aの生理食塩水溶液の代わりに生理食 塩水を注射し、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5 %トラガント末含有蒸留水 を投与した群 （C群） を設けた。
C o nA (又は生理食塩水） 注射から 6時間後に、 マウス腹大静脈より血液を 採取し、 血清を分離した。 この血清について、 Nagakawaらの方法 （J. Nagakawa et al.， J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 496-500 (1993)) に従って、 グルタミン酸ォ キザロ酢酸トランスアミナ一ゼ （AST) 値、 及びグルタミン酸ピルビン酸トラ ンスアミナーゼ （ALT) 値を測定した。
得られた測定値から、 下記の式にしたがって、 C o nA注射による AST値及 び A L T値の上昇に対する抑制率を算出した。
抑制率 （％) = { 1 - [(A—C) / (B - C)]} X 1 0 0
A： A群の A S T値又は A L T値の平均値。 B ： B群の A S T値又は AL T値の平均値。
C ： C群の AST値又は ALT値の平均値。
本試験において、 本発明の化合物は、 C o n Aによる A S T値及び AL T値の 上昇 （すなわち肝障害） を抑制した。
(試験例 9) コンカナパリン A誘発性肝障害抑制試験 （治療効果）
試験例 8と同様に、 Co nAを注射することにより、 Balb/c マウス （雄、 6-8 週齢） に肝障害を誘発させた。
被験化合物を、 C o n Aの注射から 30分後にマウスに投与した（A群)。更に、 試験例 8と同様に B群及び C群を設け、 各マウスから血液を採取し、 血清を分離 し、 AST値及び ALT値を測定した。 本実験は、 被験化合物 （又は 0. 5 %ト ラガント末含有蒸留水） を投与する時期を除いては、 すべて試験例 8に準じて行 われた。
得られた測定値から、 試験例 8の数式に従って、 C o n A注射による A S T値 及び A L T値の上昇に対する抑制率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は、 C o nA注射後 （すなわち肝障害誘発処 理後） に投与した場合にも、 C o n Aによる A S T値及び AL T値の上昇 （すな わち肝障害） を抑制した。
(試験例 1 0) ガラクトサミンノリポポリサッカライド誘発性肝障害抑制試 験 （予防効果）
1 0匹の C 57 B L/6マウス （雌 7週齢） を一つの群とし、 腹腔内に、 60 mgZm 1の D—ガラクトサミン （以下、 「G a l N」 という。） 及び 1 gZm 1のリポポリサッカライド （以下、 「L P S」 という。） を含む生理食塩水溶液を、 1 0m 1 /k gの割合で注射することにより、 各マウスに肝障害を誘発させた (M.Niehorster et aし， Biochem. Pharmacol. , 40, 1601-1603 (1990) ) 0 被験化合物を、 1 mgZm 1 となるように、 0. 5 %CarboxymethyI cellulose sodium salt (以下、 CMC) 末含有生理食塩水に懸濁し、 この懸濁液を 1 0m l Z k gの割合で、 G a 1 N/L P S注射の 30分前に、 マウスに経口投与した （A 群）。
これとは別に、 被験化合物の懸濁液の代わりに、 0. 5 %CMC末含有生理食塩水 を投与した群 （B群）、 及び、 G a 1 NZL P S含有生理食塩水の代わりに生理食 塩水を注射し、 被験化合物の懸濁液の代わりに、 0. 5 %CMC末含有生理食塩水を 投与した群 （C群） を設けた。
G a 1 N/L P S (又は生理食塩水） 注射から 6時間後に、 マウス腹大静脈よ り血液を採取し、 へパリンを添加した後、 血漿を分離した。 この血漿について、 試験例 8と同様にして、 グルタミン酸ォキザ口酢酸トランスアミナ一ゼ （AST) 値、 及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナ一ゼ （ALT) 値を測定した。 得られた測定値から、 試験例 8に示した数式にしたがって、 AST値及び AL T値の上昇に対する抑制率を算出した。
本発明の化合物は、 ガラクトサミン及びリポポリサッカライドによる AST値 及び ALT値の上昇 （すなわち肝障害） を抑制し、 本試験において優れた肝障害 抑制効果を示した。
(試験例 1 1) ガラクトサミン （G a 1 Ν) · リポポリサッカライド （LP S) 誘発性マウス致死 （敗血症モデル） に対する救命試験
G a 1 Nと L P Sをマウスに尾静脈内注射することにより、 敗血症を誘導した。 生理食塩水を用いて、 1 gZ5m 1 となるよう調整した G a 1 N (シグマ社製） と、 0. 05mgZ5m l となるように調整した L P S (シグマ社製） を用意し、 この 2種類の溶液を等量で混和した。 混和した溶液を、 マウス [C 3HZHe. N (雄、 7週令、 日本チヤ一ルス · リバ一株式会社）、 1群 1 0匹] の尾静脈中に、 1 Om 1 /k gの割合で注射し、 敗血症による致死を誘導した。
被験化合物は、 生理食塩水で溶解し、 G a 1 N · L P S溶液注射直前に 1 Om 1 /k gの割合で尾静脈中に注射した。
致死誘導から 3日間にわたり生死を観察し記録して、 救命効果の判定を行った。 本発明の化合物は、 本試験において敗血症に対して優れた救命効果を示した。 [産業上の利用の可能性]
本発明の化合物は、 優れた炎症性サイト力イン産生抑制作用 （特に、 I L— 1 β、 T N F a産生抑制作用） を有しており、 体内動態及び経口吸収性が良好であ り、 且つ、 安全性に優れるので、 温血動物用 （特に、 ヒト用） の医薬として有用 であり、 例えば、 鎮痛 '抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び関節リウマチ、 変形性関 節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例 えば、 全身性エリ トマト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等）、 糖尿病、 腎炎、 肝炎、 腫瘍、 虚血性心疾患、 アルツハイマー病、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤 として有用であり、 好ましくは、 鎮痛 '抗炎症剤、 及び関節リウマチ、 変形性関 節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 肝炎、.動脈硬化症、 クローン病の予防剤又は治療剤として有用であり、 特に、 鎮 痛 ·抗炎症剤、 及び関節リウマチ、 変形性関節症、 敗血症、 乾せん、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 肝炎の予防剤又は治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I )
、A—
R (I)
{式中、
Aは、 ピロ一ル及びピラゾールから選択される三価の基を示し、
R 1は、 ァリール基；置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換され たァリール基；ヘテロァリール基；又は置換基群 α及び置換基群) 3から選択され る基で置換されたへテロァリ一ル基を示し、
R 2は、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基；又は置換基群 α 及び置換基群 )3から選択される基で置換された、窒素原子を少なくとも一つ有す るへテロァリ一ル基を示し、
R 3は、 下記一般式 （ I I ) を有する基：
Figure imgf000219_0001
[式中、
R 4は、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 式一 N R a を有する基 （式中、 R "及び R sは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素 原子、低級アルキルスルホニル基又は低級脂肪族ァシル基を示す。）、ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換されたァリール基、 7リール基 で置換されたァリール基又はァリールォキシ基で置換されたァリ一ル基を示し、 置換基群 αは、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級ァシルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ ロゲノ低級アルキルチオ基及び式— N R a R bを有する基（式中、 尺3及び!1 15は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル 基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 低級アルキルスルホニル基又は低級脂肪 族ァシル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素原子と一緒にな つて、 ヘテロシクリル基を形成する。） からなる群を示し、
置換基群 /3は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラ ルキル基、 シクロアルキル基、置換基群 αから選択される基で置換された低級ァ ルキル基、置換基群 αから選択される基で置換された低級アルケニル基および置 換基群 αから選択される基で置換されたアルキニル基からなる群を示す。
但し、 R 1及び R 3が結合している環 Α上の原子は、 それぞれ、 R 2が結合して いる環 A上の原子に隣接している。 }
を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
2 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 ァリール基；又は置換基群 α及び置 換基群 i3から選択される基で置換されたァリール基である化合物、 又はその薬理 上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるそ の他の誘導体。
3 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 ナフチル、 又は置換基群 α及び置換基群 3から選択される基で置換されたフエニル若しくはナフチルで ある化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しく はその薬理上許容されるその他の誘導体。
4 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 又は置換基群 α 1及び置換 基群 /3 1から選択される基で置換されたフエニルであり、
置換基群 α 1が、 シァノ基、 八ロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルコキシ基および一 N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bの一方は水素原 子又は低級アルキル基を示し、他方は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル 基を示す。） からなる群を示し、 置換基群 /3 1が、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 ニトロ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミ ノ低級アルキル基、 ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基およびァラルキル ァミノ低級アルキル基からなる群を示す化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
5 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 又はシァノ基、 ハロゲン 原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基およびハロゲノ低級アルコキ シ基からなる置換基群から選択される基で置換されたフエニルである化合物、又 はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許 容されるその他の誘導体。
6 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 4—フルオロフェニル、 3 —フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 3 —クロ口フエニル、 2 , 4—ジ フルオロフェニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 3， 4ージクロ口フエニル、 3 , 4， 5— トリフルオロフェニル、 3—クロ口一 4—フルオロフェニル、 3 — ジフルォロメ トキシフエニル、 3— トリフルォロメ トキシフエニル、 3— トリフ ルォロメチルフエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 3—シァノフエニル又は 4—フ ルオロー 3—メ トキシフエ二ルである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 そ の薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
7 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 3， 4—ジフルオロフェニル、 3， 4 , 5 _ トリフルオロフェニル、 3—クロ口一 4一フルオロフェニル、 3 —ジフ ルォロメ トキシフエ二ル、 3— トリフルォロメチルフエニル、 3—メ トキシフエ ニル、 3 _シァノフエニル又は 4 一フルオロー 3—メ トキシフエ二ルである化合 物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬 理上許容されるその他の誘導体。
8 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 4—フルオロフェニル、 3—フルオロフエニル、 3—クロ口フエニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 3 一クロ口— 4一フルオロフェニル又は 3 - トリフルォロメチルフエニルである 化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはそ の薬理上許容されるその他の誘導体。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 R 2 が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基；又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換された、窒素原子を 1若しくは 2個含 む 5乃至 6員へテロァリール基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 そ の薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 R 2が、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 基で置換されたピリジル若しくはピリミジニルである化合物、 又はその薬理上許 容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他 の誘導体。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 R 2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群) 3から選 択される基で置換された 4—ピリジル若しくは 4 一ピリミジニルである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上 許容されるその他の誘導体。
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 R 2が、 4—ピリジル、 4—ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 |Sから選 択される 1個の基で 2位が置換された 4 一ピリジル若しくは 4一ピリミジニル である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若し くはその薬理上許容されるその他の誘導体。
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 R 2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又はメ トキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ベンジルァミノ及び α—メチルベンジルアミノからなる置換基群から選択され る 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである 化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはそ の薬理上許容されるその他の誘導体。
1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R 4が、 水素原子、 低級アルキル基、 一 N R " R 0を有する基 （式中、 R "及び は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキルスルホニル基又は 低級脂肪族ァシル基を示す。）、 ァリ一ル基並びに置換基群 a及び置換基群 ]3から 選択される基で置換されたァリール基から任意に選択される基である化合物、又 はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許 容されるその他の誘導体。
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R 4が、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 アミノ基、 フ ェニル基並びに置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたフエ ニル基から任意に選択される基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 そ の薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
1 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R 4が、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基；又は水酸基、 ハロゲン原子、 低級ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキ シ基、低級アルキル基及びハロゲノ低級アルキル基からなる群より選択される 1 乃至 2個の置換基で置換されたフエニル基である化合物、又はその薬理上許容さ れる塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の 誘導体。
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R 4が、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ホルミルォキシ基、 ァセトキシ基、 プロピオ ニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 ィソパレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基、メチル基、ェチル基、プロピル基、 ブチル基、 tert-ブチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ ト キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 t er t-ブトキシ基、 ジフルォ ロメトキシ基及びトリフルォロメトキシ基からなる群より選択される 1乃至 2 個の置換基で置換されたフエニル基である化合物、又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R 4が、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 フエニル基；又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 ァセチルォキシ基、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基及 びエトキシ基からなる群より選択される 1乃至 2個の置換基で置換されたフエ ニル基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエス テル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 ピロールである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容さ れるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 9項から選択されるいずれか 1項において、 一般式（ I )を有する化合物が、下記のいずれか 1個の一般式で表される化合物、 又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理 上許容されるその他の誘導体：
Figure imgf000225_0001
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 9項から選択されるいずれか 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式で表される化合物、 又はその薬理上 許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるそ の他の誘導体：
Figure imgf000225_0002
2 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 ピラゾールである化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容 されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
2 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項及び第 2 2項から選択されるいずれか 1 項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記のいずれか 1個の一般式で表 される化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体：
Figure imgf000225_0003
2 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項及び第 2 2項から選択されるいずれか 1 項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般式で表される化合物、 又 はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上 許容されるその他の誘導体：
R2 R3
R1 ,Ν
R N
I
H
2 5 . 請求の範囲第 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般 式：
Figure imgf000226_0001
で表される化合物であり、
R 1が、 フエニル基、 ハロゲノフエニル基又はハロゲノ低級アルキルフエニル 基であり、
R 2が、 ピリジル基であり、
R 3が、 下記一般式：
Figure imgf000226_0002
(式中、 R 4が、 フエニル基又は炭素数 1個乃至 4個のアルキル基である。） を 有する基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるェ ステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
2 6 . 請求の範囲第 2 5項において、 R 1が、 フエニル基、 フルオロフェニル 基、 クロ口フエ二ル基、 ジフルオロフェニル基、 クロ口フルオロフェニル基又は トリフルォロメチルフエニル基である化合物、又はその薬理上許容される塩、そ の薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
2 7 . 請求の範囲第 2 5項において、 R 1が、 フルオロフェニル基であり、 R 3が、 下記一般式：
Figure imgf000227_0001
を有する基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容される エステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
2 8 . 請求の範囲第 2 5項において、 R 1が、 クロ口フルオロフェニル基であ り、 R 3が、 下記一般式：
Figure imgf000227_0002
を有する基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容される エステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
2 9 . 請求の範囲第 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般 式：
Figure imgf000227_0003
で表される化合物であり、
R 1が、 4一八ロゲノフエニル基又はハロゲノ低級アルキルフエニル基であり R 2が、 ピリジル基であり、
R 3が、 下記一般式：
Figure imgf000227_0004
(式中、 R4が、 ハロゲノフエニル基、 4—メチルフエニル基又は 4ーメ トキシ フエニル基である。） を有する基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
3 0. 請求の範囲第 2 9項において、 R 1が、 4—フルオロフェニル基又はト リフルォロメチルフエニル基であり、
R4が、 フルオロフェニル基、 4—メチルフエニル基又は 4—メ トキシフエ二 ル基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステ ル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
3 1. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物、 又はその薬理 上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容される その他の誘導体 ：
• 4一 [( 2 S, 8 a S ) — 2—ブチルー 1 , 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル] — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール、
， 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) - 2一フエ二ルー 1 , 2， 3, 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— (ピリジン— 4 一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 R, 8 a S ) 一 2 _ (4—フルオロフ ェニル） 一 1， 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] ― 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2— （3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S) 一 2—フエニル— 1 , 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキサヒ ドロインドリジン— 7—ィル] — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
' 2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) 一 2— (4—メチルフエ ニル） ー 1， 2， 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3 一 （ピリジン- 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 • 2— (3—クロ口フエニル） 一 4 - [( 2 S , 8 a S ) — 2—フエニル— 1， 2 , 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— （ピリジン— 4 一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— （4—メチルフエ二ル） — 1， 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 2— ( 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H—ピロール、
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—メ トキシフ ェニル） 一 1 , 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] ― 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2—フエニル— 1 , 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン— 7—ィル] — 3— (ピリジン- 4一ィル） 一 2— (3— トリフル ォロメチルフエニル） — 1 H—ピロ一ル、
• 2—フエ二ルー 4— [(2 S, 8 a S ) - 2 -フエ二ルー 1 , 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 _ィル] — 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H ーピロール、
• 4一 [(2 S , 8 a S) - 2 - (4—ェチルフエニル） — 1 , 2， 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、
• 4一 [(2 S , 8 a S) - 2 - (4一ェチルフエニル） — 1 , 2， 3， 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 _ィル] 一 2— （ 3， 4ージフルオロフェニル） - 3 - (ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル及び
• 2— （3—クロ口一 4一フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) — 2—フエ ニル一 1 , 2 , 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] ー 3—
(ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール。
3 2. 請求の範囲第 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記のい ずれか 1個の一般式： 又は
Figure imgf000230_0001
で表される化合物であり、
R 1が、 フエニル基又はハロゲノフエニル基であり、
R 2が、 ピリジル基であり、
R 3が、 下記一般式：
Figure imgf000230_0002
(式中、 R 4が、 水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基、 低級アルキルフエ二 ル基又は低級アルコキシフエニル基である。） を有する基である化合物、 又はそ の薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容 されるその他の誘導体。
3 3 . 請求の範囲第 3 2項において、 R 1が、 フエニル基、 フルオロフェニル 基又はクロ口フルオロフェニル基であり、
R 4が、 水素原子、 炭素数 1乃至 4のアルキル基、 フエニル基、 炭素数 1個乃 至 3個のアルキルフエニル基又は炭素数 1個乃至 3個のアルコキシフエニル基 である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
3 4 . 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物、 又はその薬理 上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容される その他の誘導体：
• 3 - [ ( 2 S , 8 a S ) — 2—プチルー 1 , 2， 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル]— 5— ( 4—フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4一 ィル） ピラゾール、 • 5 - (4一フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S, 8 a S) — 2—プロピル一 1 , 2 , 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル]— 4一 （ピリジン一 4一 ィル） ピラゾール、
• 5— （4一フルオロフェニル） 一 3— [ (2 S， 8 a S ) - 2一フエニル一 1， 2 , 3 , 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル】一 4一 （ピリジン一 4一 ィル） ピラゾール、
• 5— （4一フルオロフェニル） 一 3—[ (2 S， 8 a S) — 2— （4—メチルフエ ニル） 一 1 , 2， 3 , 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル]— 4一
(ピリジン _ 4一ィル） ピラゾール及び
• 5— (3—クロロー 4—フルオロフェニル） _ 3— [ (2 S, 8 a S ) — 2—フエ 二ルー 1， 2 , 3 , 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル]— 4一 （ピ リジン一 4—ィル） ピラゾール。
3 5. 請求の範囲第 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般 式 ：
Figure imgf000231_0001
で表される化合物であり、
R 1が、 低級アルコキシフエニル基又は低級アルコキシ （ハロゲノ） フエニル 基であり、
R2が、 ピリジル基であり、
R3が、 下記一般式 ：
Figure imgf000231_0002
(式中、 R4が、 フエニル基である。） を有する基
である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
3 6 . 請求の範囲第 3 5項において、 R 1が、 メトキシフエニル基又はフルォ 口 （メ トキシ） フエニル基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬 理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
3 7 請求の範囲第 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般 式：
Figure imgf000232_0001
で表される化合物であり、
R 1が、 4—ハロゲノフエニル基であり
R 2が、 ピリジル基であり、
R 3が、 下記一般式：
Figure imgf000232_0002
[式中、 R 4が、 4一メチル基を除く低級アルキル基で置換されたフエニル基、 4ーメトキシ基を除く低級アルコキシ基で置換されたフエニル基、ヒドロキシフ ェニル基又は低級ァシルォキシフエニル基である。] を有する基である化合物、 又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理 上許容されるその他の誘導体。
3 8 . 請求の範囲第 3 9項において、 R 1が、 4—フルオロフェニル基であり、 R 4が、 3—メチルフエニル、 ェチルフエニル基、 ブチルフエニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、ェトキシフエ二ル基、 ヒドロキシフエニル基又はァセトキシ 基である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル 若しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
3 9 . 請求の範囲第 1項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記一般 式：
Figure imgf000233_0001
で表される化合物であり、
R 1が、 4ーハロゲノフエ二ル基を除く、 ハロゲン原子で置換されたフエニル 基であり、
R 2が、 ピリジル基であり、
R 3が、 下記一般式：
Figure imgf000233_0002
(式中、 R 4が、 低級アルキルフエニル基、 低級アルコキシフエニル基又はヒド ロキシフエニル基である。） を有する基
である化合物、又はその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若 しくはその薬理上許容されるその他の誘導体。
4 0 . 請求の範囲第 3 9項において、 R 1が、 クロ口フエニル基又はジフルォ 口フエニル基であり、
R 4が、 メチルフエニル基、 ェチルフエニル基、 プロピルフエニル基、 イソプ 口ピルフエニル基、 ブチルフエニル基、 メトキシフエ二ル基、 ェトキシフエ二ル 基、 プロポキシフエニル基又はヒドロキシフエニル基である化合物、又はその薬 理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容され るその他の誘導体。
4 1. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物、 又はその薬理 上許容される塩、その薬理上許容されるエステル若しくはその薬理上許容される その他の誘導体：
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) — 2— (3—メチルフエ ニル） ー 1， 2 , 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （ 3， 4—ジフルオロフェニル） _ 4 _ [( 2 S , 8 a S ) - 2 - (4—メチ ルフエ二ル） 一 1 , 2， 3, 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— (3—クロ口フエニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S) - 2— （4—メチルフエ二 ル） — 1 , 2 , 3, 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2 - (3， 4—ジフルオロフェニル） — 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—メ ト キシフエニル） 一 1， 2， 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィ ル] 一 3 _ (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— [(2 S, 8 a S ) — 2— ( 3—メ トキシフ ェニル） — 1 , 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] ― 3 - (ピリジン- 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （3—クロ口フエニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (4—メトキシフエ ニル） ー 1， 2， 3, 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル] — 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) 一 2— (4—エトキシフエニル） 一 1 , 2 , 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— （4—フルオロフェニル） ― 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
■ 2 _ ( 3 , 4—ジフルオロフェニル） — 4一 [(2 S， 8 a S) — 2— (3—メ ト キシフエニル） — 1 , 2， 3， 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィ ル] 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [( 2 S , 8 a S ) - 2 - (4—ヒ ドロキシ フエニル） — 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 4 - [( 2 S , 8 a S) — 2— （4ーァセトキシフエ二ル） 一 1， 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル、
• 2— (3 , 4ージフルオロフェニル） — 4— [( 2 S , 8 a S ) 一 2— （3—ヒ ド ロキシフエニル） — 1， 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7— ィル] 一 3 _ (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— (4—フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2—つ ェニル— 1 , 2 , 3， 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン _ 7 _ィル] _ 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— (3—メ トキシフエ二ル） 一 4一 [(2 S, 8 a S ) - 2一フエニル— 1 , 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] — 3— (ピリジン一 4 一ィル） — 1 H—ピロール）、
• 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— （4—エトキシフエニル） — 1， 2 , 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] 一 2— （3， 4ージフルオロフェニ ル） 一 3— (ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル、
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— [( 2 S , 8 a S ) — 2— (3， 4—ジメチ ルフエ二ル） 一 1， 2， 3 , 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 _ィル] 一 3— (ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール及び
• 2 - (3， 4—ジフルオロフェニル） — 4— [( 2 S , 8 a S) 一 2— (3 , 4 - ジメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7 一ィル] — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール。
4 2. 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか 1項に記載され た化合物、 又はその薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステル若しくは その薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
4 3 . 炎症性サイ トカインの産生を抑制するために用いられる請求の範囲第 4 2 項に記載された医薬組成物。
4 4 . 解熱 ·鎮痛剤、 抗炎症剤又は抗ウィルス剤として用いられる請求の範囲 第 4 2項に記載された医薬組成物。
4 5 . 関節リゥマチを予防又は治療するために用いられる請求の範囲第 4 2項に 記載された医薬組成物。
4 6 . 変形性関節炎を予防又は治療するために用いられる請求の範囲第 4 2項に 記載された医薬組成物。
4 7 . 敗血症を予防又は治療するために用いられる請求の範囲第 4 2項に記載さ れた医薬組成物。
4 8 . 糖尿病を予防又は治療するために用いられる請求の範囲第 4 2項に記載さ れた医薬組成物。
4 9 . 糖尿病が I型糖尿病である請求の範囲第 4 8項に記載の医薬組成物。
5 0 . 乾せん、 クローン病、 潰瘍性大腸炎又は肝炎を予防又は治療するために用 いられる請求の範囲第 4 2項に記載された医薬組成物。
5 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 炎症性サイ トカインの産生を抑制する方法。
5 2 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 5 1項に記載された方法。
5 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 痛み及び Z又は炎症を治療若しくは取り去る方 法。
5 4 . 哺乳動物がヒ トである、 請求の範囲第 5 3項に記載された方法。
5 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 関節リウマチの予防又は治療方法。
5 6 . 哺乳動物がヒ トである、 請求の範囲第 5 5項に記載された方法。
5 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 変形性関節症の予防又は治療方法。
5 8 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 5 7項に記載された方法。
5 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 敗血症の予防又は治療方法。
6 0 . 哺乳動物がヒ トである、 請求の範囲第 5 9項に記載された方法。
6 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 糖尿病の予防又は治療方法。
6 2 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 6 1項に記載された方法。
6 3 . 糖尿病が I型糖尿病である、 請求の範囲第 6 1項に記載された方法。
6 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 4 1項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 乾せん、 クローン病、 潰瘍性大腸炎又は肝炎 の予防又は治療方法。 ，
6 5 . 哺乳動物がヒ トである、 請求の範囲第 6 4項に記載された方法。
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