PL201530B1 - Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin - Google Patents

Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin

Info

Publication number
PL201530B1
PL201530B1 PL359333A PL35933301A PL201530B1 PL 201530 B1 PL201530 B1 PL 201530B1 PL 359333 A PL359333 A PL 359333A PL 35933301 A PL35933301 A PL 35933301A PL 201530 B1 PL201530 B1 PL 201530B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
alkoxy
use according
Prior art date
Application number
PL359333A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359333A1 (pl
Inventor
Gallemi Carles Farrerons
Ruiz Juan Lorenzo Catena
Serrat Anna Fernandez
Bono Ignacio Jose Miquel
Lopez Dolors Balsa
Navarro Jose Ignacio Bonilla
Arnal Carmen Lagunas
Roca Carolina Salcedo
Garcia Andres Fernandez
Original Assignee
L V A T Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8494130&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201530(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by L V A T Lab Sa filed Critical L V A T Lab Sa
Publication of PL359333A1 publication Critical patent/PL359333A1/pl
Publication of PL201530B1 publication Critical patent/PL201530B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G03B27/14—Details
    • G03B27/16—Illumination arrangements, e.g. positioning of lamps, positioning of reflectors
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G03B27/14—Details
    • G03B27/30—Details adapted to be combined with processing apparatus
    • G03B27/303—Gas processing
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03D—APPARATUS FOR PROCESSING EXPOSED PHOTOGRAPHIC MATERIALS; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03D13/00—Processing apparatus or accessories therefor, not covered by groups G11B3/00 - G11B11/00
    • G03D13/002—Heat development apparatus, e.g. Kalvar

Abstract

Ujawniono karbaminiany pochodne aryloal- kiloamin o wzorze (I), jak równie z stereoizome- ry, mieszaniny stereoizomerów oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji. Ujaw- niono równie z zastosowanie zwi azku wed lug wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób wywo lanych acetylocholinowym recep- torem M 3 muskarynowym tj. nietrzymania mo- czu, zespo lu nadpobudliwego jelita, chorób dróg oddechowych, chorób wybranych z grupy sk ladaj acej si e z przewlek lej choroby obturacyj- nej p luc, przewlek lego zapalenia oskrzeli, ast- my, rozedmy p luc i zapalenia sluzówki nosa. PL PL PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 359333 (13)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 25.06.2001 (51) Int.Cl.
C07D 453/02 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/439 (2006.01)
25.06.2001, PCT/ES01/00252 A61P 11/02 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.01.2002, WO02/00652 PCT Gazette nr 01/02
Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin (30) Pierwszeństwo:
27.06.2000,ES,P200001661 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
23.08.2004 BUP 17/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2009 WUP 04/09 (73) Uprawniony z patentu:
LABORATORIOS S.A.L.V.A.T., S.A.,
Esplugues de Llobregat,ES (72) Twórca(y) wynalazku:
Carles Farrerons Gallemi,Mataro,ES Juan Lorenzo Catena Ruiz,
L'Hospitalet de Llobregat,ES
Anna Fernandez Serrat,Sant Cugat del Valles,ES
Ignacio Jose Miquel Bono,
L'Hospitalet de Llobregat,ES
Dolors Balsa Lopez,Badalona,ES
Jose Ignacio Bonilla Navarro,Daganzo de Arriba,ES
Carmen Lagunas Arnal,
L'Hospitalet de Llobregat,ES Carolina Salcedo Roca,Corbera,ES Andres Fernandez Garcia,Barcelona,ES (74) Pełnomocnik:
Ewa Wojasińska, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Ujawniono karbaminiany pochodne aryloalkiloamin o wzorze (I), jak również stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji. Ujawniono również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób wywołanych acetylocholinowym receptorem M3 muskarynowym tj. nietrzymania moczu, zespołu nadpobudliwego jelita, chorób dróg oddechowych, chorób wybranych z grupy składającej się z przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki nosa.
PL 201 530 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków typu N-fenylo-N-alkilokarbaminianów chinuklidylu działających jako antagoniści receptora muskarynowego i ich zastosowania do zapobiegania i leczenia chorób związanych z drogami oddechowymi, przewodem pokarmowym i układem moczowym.
Wiadomo, że związki wykazujące efekt antagonizowania receptora muskarynowego indukują rozszerzenie oskrzeli, inhibicję aktywności żołądkowo jelitowej, obniżenie wydzielania kwasów żołądkowych, suchość w ustach, mydriazę, częstoskurcz jak również inhibicję skurczów pęcherza moczowego.
Pomiędzy 1983 i 1993 dokonano ciągłego postępu w wiedzy na temat farmakologii receptora muskarynowego. W tym czasie sklonowano i dokonano ekspresji wszystkich pięciu ludzkich genów kodujących podtypy (m1, m2, m3, m4 i m5) receptora muskarynowego, które kodują pięć receptorów czynnościowych (M1, M2, M3, M4 i M5). Chociaż M5 nie został całkowicie scharakteryzowany, uznano go za receptor czynnościowy zgodnie z NC-IUPHAR Guidelines (M.P.Caufield et al.; Pharmacol.Rev. 1998, 50, 279-290).
Receptor M1 jest postsynaptycznym receptorem neuronalnym umiejscowionym głównie w mózgu i obwodowych gruczołach przywspółczulnych. W sercowym mięśniu gładkim występuje głównie populacja receptorów M2. Receptor M3 jest na ogół umiejscowiony w gruczołowych tkankach zewnątrzwydzielniczych, takich jak gruczoły ślinowe. Receptor M4 występuje głównie w korze mózgowej, ciele prążkowanym i w niektórych punktach obwodowych poszczególnych organów. Receptory M2 i M3 istnieją razem w mięśniach gładkich jelit, pęcherza i oskrzeli. Tym nie mniej powszechnie przyjęta opinia na temat działania jest taka, że receptor M3 odpowiada za efekt kurczenia się endogennych przekaźników nerwowych w tych trzech ostatnich tkankach. Tak więc wydaje się interesujące otrzymywanie selektywnie działającego antagonisty receptora M3 w celu zapobiegania niekorzystnym efektom związanym z blokadą innych receptorów muskarynowych. W chwili obecnej oksybutynina (Nippon Shinyaku) i tolterodyna (Pharmacia) są, obok innych, dostępnymi w handlu związkami, wykazującymi obniżoną selektywność w stosunku do receptorów M2 i M3. Jednak darifenacyna (Pfizer) i YM-905 (Yamanouchi), oba w fazie badań, wykazują aktywność antagonistów M3 bez żadnego znacznego
Zgłoszeniami patentowymi zastrzegającymi związki o budowie karbaminowej jako selektywnych antagonistów receptora M3 są: JP 04/95071-A, WO 95/06635-A, EP 747355-A i EP 801067-A. Wszystkie opisują karbaminiany różne od opisanych w niniejszym wynalazku, a ostatni opisuje związki strukturalnie najbliższe do tu zastrzeżonych.
PL 201 530 B1
Tak więc jest zrozumiałe, że jest znaczne zainteresowanie nowymi środkami leczniczymi, które są selektywnymi antagonistami receptora M3.
Przedmiotem wynalazku są karbaminiany pochodne aryloalkiloamin o wzorze (I)
w którym R1, R2 i R3 są takimi samymi lub różnymi rodnikami przyłączonymi do pierścienia benzenowego w każdej z możliwych pozycji i są wybrane z grupy składającej się z H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F, karbamoiloaminowej, (C1-C4)alkilowej i (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH; alternatywnie R1 i R2 albo R2 i R3 mogą tworzyć dwurodnik wybrany z grupy składającej się z -CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-; a
R4 jest rodnikiem wybranym z grupy składającej się z grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheksenylowej, norbornenylowej, bicyklo[2.2.1]heptanylowej, 2-,3-tienylowej, 2-,3-furylowej, 2-,3-,4-pirydylowej, 1-,2-naftylowej, 1-,2-benzodioksolanylowej, 1-,2-benzodioksanylowej, fenylowej i fenylowej podstawionej jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy karbamoiloaminowej, hydroksykarbonylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH i (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F;
i jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole (C1-C4)alkiloamoniowe przy azocie chinuklidylowym, jak również stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Korzystnie R4 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z: OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy karbamoiloaminowej, hydroksykarbonylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH oraz (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F.
Korzystnie R4 jest wybrany z grupy składającej się grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheksenylowej, norbornenylowej, bicyklo[2.2.1]heptanylowej, 2-,3-tienylowej, 2-,3-furylowej, 2-,3-,4-pirydylowej, 1-,2-naftylowej, 1-,2-benzodioksolanylowej i 1-,2-benzodioksanylowej.
Korzystnie azot pierścienia chinuklidynowego tworzy dopuszczone do stosowania w farmacji sole (C1-C4)alkiloamoniowe.
Korzystnie centrum steryczne odpowiadające pozycji 3 w pierścieniu chinuklidynowym jest (R), o wzorze
PL 201 530 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób wywołanych acetylocholinowym receptorem M3 muskarynowym.
Korzystnie wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu, w którym nietrzymanie moczu jest spowodowane wiotkim pęcherzem.
Korzystnie do leczenia zespołu nadpobudliwego jelita.
Korzystnie do leczenia chorób dróg oddechowych, w którym chorobę wybiera się z grupy składającej się z przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki nosa.
W przypadkach, gdzie związki o wzorze (I) mają węgiel asymetryczny, ich mieszaniny racemiczne można rozdzielać na enancjomery konwencjonalnymi metodami, takimi jak rozdział za pomocą chromatografii z chiralną fazą stacjonarną lub przez krystalizację frakcjonowaną ich soli diastereoizomerycznych. Te ostatnie można otrzymać przez reakcję z enancjomerycznie czystymi kwasami. Związki chiralne o wzorze (I) można także otrzymać za pomocą syntezy enancjoselektywnej poprzez chiralne związki prekursorowe.
Niniejszy wynalazek dotyczy także fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych karbaminianów o wzorze ogólnym (I), a zwłaszcza soli z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy, jak również z kwasami organicznymi, takimi jak kwas szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, winowy i maleinowy.
Związki o wzorze ogólnym (I) można otrzymać dwiema ogólnymi metodami (mianowicie A i B) przedstawionymi schematycznie poniżej. Wyjściowe aryloalkiloaminy (II) są dostępne w handlu lub można je otrzymać znanymi metodami, takimi jak alkilowanie anilin, redukcyjne aminowanie lub redukcja anilidów.
Zgodnie z metodą A, najpierw prowadzi się acylowanie aryloalkiloaminy (II) przez chloromrówczan (np. metylochloromrówczan, etylochloromrówczan lub 4-nitrofenylochloromrówczan) w obojętnym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie, CH2Cl2, 1,2-dichloroetanie, tetrahydrofuranie lub toluenie) w temperaturze sięgającej od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach wskazane jest prowadzenie reakcji z użyciem odpowiedniego chloromrówczanu jako rozpuszczalnika lub użycie zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina lub węglan potasowy. Następnie wprowadza się resztę alkoksylową za pomocą reakcji transestryfikacji pomiędzy pośrednim karbaminianem (III) i 3-chinuklidolem stosując zasadę, taką jak sód metaliczny, wodorek sodu lub metanolan sodu. Reakcję można prowadzić w temperaturze sięgającej od 20°C do temperatury refluksu użytego rozpuszczalnika.
Według Metody B najpierw poddaje się reakcji 3-chinuklidol z chloromrówczanem (np. trichlorometylochloromrówczanem) w obojętnym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie, CH2Cl2, 1,2-dichloroetanie) w temperaturze refluksu rozpuszczalnika, w celu otrzymania odpowiedniego chlorowodorku chloromrówczanu chinuklidolu. Następnie acyluje się aryloalkiloaminę (II) chloromrówczanem chinuklidolu. Reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie, CH2Cl2, CHCl3, 1,2-dichloroetanie) w temperaturze sięgającej od 20°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
Jak zilustrowano w załączonych testach na wiązanie ludzkiego receptora muskarynowego, związki według wynalazku są selektywnymi antagonistami receptora M3 w przeciwieństwie do receptora M2. Z tego powodu można je stosować do leczenia nietrzymania moczu (zwłaszcza spowodowanego wiotkim pęcherzem), zespołu nadpobudliwego jelita i zaburzeniami oddechowymi (zwłaszcza przewlekłą chorobą obturacyjną płuc, przewlekłym zapaleniem oskrzeli, astmą, rozedmą płuc i zapaleniem śluzówki).
Karbaminiany o wzorze (I) stosuje się do otrzymywania leków do leczenia następujących chorób: nietrzymania moczu, zwłaszcza spowodowanego wiotkim pęcherzem; zespołu nadpobudliwego jelita; zaburzeń oddychania, zwłaszcza przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki.
PL 201 530 B1
Następujące testy pokazują aktywność antagonisty M3 związków o wzorze (I), jak również ich selektywność w stosunku do receptora M2. Podano wyniki otrzymane dla sklonowanych ludzkich receptorów muskarynowych M2 i M3 i opisano zastosowaną metodykę.
Stosowano membrany z komórek CHO-K1 transfekowane ludzkimi receptorami M2 lub M3 (Biologia Receptora). W sumie procedura doświadczalna dla obu receptorów była następująca: błony (1520 μg) inkubowano z [3H]-NMS (0,3-0,5 nM) przez 60 min w 25°C w obecności lub bez antagonistów. Inkubowanie prowadzono w 96 studzienkowych polistyrenowych mikropłytkach przy całkowitej objętości inkubacyjnej 0,2 ml PBS pH 7,4. Wiązanie niespecyficzne oznaczano w równoległych próbach w obecności atropiny (5 μM). Próbki sączono przez włókno szklane typu GF/C inkubowane wcześniej z PEI 0,3%. Filtry przemywano 3-4 razy za pomocą 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl, pH 7,4 w 4°C i su6
PL 201 530 B1 szono w 50°C przez 45 min. Radioaktywność związaną na filtrze oznaczano ilościowo za pomocą scyntylacyjnego zliczania w cieczy.
W celu obliczenia stał ej inhibicji (Ki) analizowano krzywe przemieszczenia stosują c regresję nieliniową (GraphPad Prism). Stałą dysocjacji (KD) [3H]-NMS dla każdego receptora otrzymano z krzywych nasycenia otrzymanych w tych samych warunkach, co w doświadczeniach prowadzonych z antagonistami. Otrzymane wyniki, wyraż one jako średnie dwóch niezależ nych doś wiadczeń , z których każde było dublowane, przedstawiono w tablicy poniżej. Stosunki M2/M3 większe niż 1 wskazują na selektywną aktywność antagonisty M3.
P r z y k ł a d y
Produkt pośredni 1: Chlorowodorek chloromrówczanu (R)-3-chinuklidylu
Do roztworu 8,7 ml (74,8 mmola) chloromrówczanu trichlorometylu w 240 ml dichlorometanu dodano kroplami roztwór 4,75 g (37,4 mmola) (R)-3-chinuklidolu w 240 ml dichlorometanu w 0°C, w oboję tnej atmosferze i przy ciągłym mieszaniu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 8,46 g (37,4 mmola) białej substancji stałej odpowiadającej tytułowemu związkowi. IR (KBr, cm-1): 3380, 2650-2500, 1776.
P r z y k ł a d 1: Chlorowodorek N-benzylo-N-fenylokarbaminian 3-chinuklidylu
Metoda A
Do roztworu 5,1 g (20 mmoli) N-benzylo-N-fenylokarbaminianu etylu (Dannley, L.J.Org.Chem. 1957, 22, 268) i 7,63 g (60 mmoli) 3-chinuklidolu w 120 ml toluenu dodano 800 mg (20 mmoli) wodorku sodu (60% zawiesina w oleju) i mieszaninę gotowano przez trzy godziny. Przez ten czas uzupełniano oddestylowaną objętość toluenu. Surowy produkt reakcji pozostawiono aby ostygł i rozcieńczano toluenem (250 ml), przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej traktowano w temperaturze pokojowej etanolem nasyconym chlorowodorem; oddestylowano rozpuszczalnik, a otrzymaną substancję stałą traktowano mieszaniną octan etylu/eter dietylowy 1:1 uzyskując 230 mg (0,6 mmola) białej substancji odpowiadającej tytułowemu związkowi (temperatura topnienia: 54°C).
Metoda B
Do zawiesiny 750 mg (2,58 mmola) chlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidylu w 20 ml 1,2-dichloroetanu dodano kroplami roztwór 395 mg (2,15 mmola) N-fenylobenzyloaminy w 5 ml 1,2-dichloroetanu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny. Surowy produkt pozostawiono do ostygnięcia i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość czyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform-metanol 10:1) co dało 720 mg (1,95 mmola) higroskopijnej piany odpowiadającej tytułowemu związkowi. IR (KBr, cm-1): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm-1. 1H-RMN (óTMS, CDCl3, ppm): 12,30 (1H,s), 7,20-6,90 (10H,m), 5,10 (1H,m), 4,83 (2H,m), 3,52 (1H,m), 3,18 (4H,m), 2,80 (1H,m), 2,34 (1H,s), 1,92 (2H,m), 1,60 (2H,m).
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek N-benzylo-N-fenylokarbaminianu (R)-3-chinuklidylu
Tytułowy związek otrzymano postępując sposobem opisanym w Przykładzie 1 (Metoda A), wychodząc z 390 mg (1,5 mmola) N-benzylo-N-fenylokarbaminianu etylu, 587 mg (4,6 mmola) (R)-3-chinuklidolu i 61 mg (1,5 mmola) wodorku sodu. Otrzymaną pozostałość czyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform:metanol 5:1), wydzielony olej traktowano w temperaturze pokojowej etanolem nasyconym chlorowodorem i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie otrzymaną substancję stałą traktowano eterem etylowym i suszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C uzyskując 310 mg (0,8 mmola) białej substancji stałej odpowiadającej tytułowemu chlorowodorkowi. Temperatura topnienia 50°C, [a]25D: -26,5(c=1,0, H2O) , IR (KBr, cm-1): 2700-2300, 1700 cm-1. 1H-RMN (STMS, CDCl3, ppm): 12,30 (1H,s), 7,20-6,90 (10H,m), 5,10 (1H,m), 4,83 (2H,m), 3,50 (1H,m), 3,18 (4H,m), 2,80 (1H,m), 2,35 (1H,s), 1,99 (2H,m), 1,61 (2H,m).
P r z y k ł a d 3
Jodek (R)-3-(N-benzylo-N-fenylokarbamoiloksy)-1-metylochinuklidyniowy
Roztwór 300 mg (0,89 mmola) N-benzylo-N-fenylokarbaminianu (R)-3-chinuklidylu (Przykład 2)
60 μ! jodku metylu (0,98 mmola) w 9 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Surowy produkt reakcyjny pozostawiono, aby ostygł do temperatury pokojowej i oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą traktowano eterem etyPL 201 530 B1 lowym i suszono pod próżnią w 40°C uzyskując 480 mg (0,89 mmola) higroskopijnej białej substancji stałej odpowiadającej tytułowemu związkowi.
IR (film, cm-1): 1690.
P r z y k ł a d 4
N-tlenek karbaminianu N-fenylo-N-benzylo-3-chinuklidylu
Zawiesinę 300 mg (0,9 mmola) karbaminianu N-fenylo-N-benzylo-3-chinuklidylu w 20 ml dichlorometanu i 95 mg (1,1 mmola) wodorowęglanu sodu ochłodzono do 0°C, a następnie dodano 567 mg (1,1 mmola) kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego (70%). W ciągu 1 godziny doprowadzono mieszaninę reakcyjną, mieszając, do temperatury pokojowej. Następnie przemyto warstwę reakcyjną 5% roztworem tiosiarczanu sodu, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość czyszczono na kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent chloroform:metanol 5:1. Otrzymano 289 mg (0,82 mmola) bezbarwnego oleju odpowiadającego tytułowemu związkowi.
IR (film, cm-1): 1702.
Następująca tablica zawiera inne przykłady, które otrzymano w analogiczny sposób do wcześniejszych przykładów, co jest zrozumiałe dla każdego fachowca w tej dziedzinie. Wartości aktywności antagonisty ludzkiego M3 (wyrażone jako stała powinowactwa wiązania, Ki (nM)) pokazano w kolumnie M3. Stosunek pomiędzy powinowactwami do receptora M2 i M3 pokazano w kolumnie M2/M3, gdzie wartości większe niż 1 wskazują na selektywność dla receptora M3.
Przykład M3 M2/M3 IR (cm-1)
Oksybutynina 3 V 2' 1,29 14
Tolterodyna ó 47,5 1
Darifenacyna 2,23 28
YM-905 °i;r.....G 1,72 24
PL 201 530 B1
1 C.....:,e 0,45 10 1700,0
2 σ 0,31 5 1700,0
3 JL v 0 \ σ 2,6 7 1690,9
4 r O, - - 1702,3
5 -i Π ^=° o © 0,047 47 1706,1
6 Ć.....;', S C 0,21 87 1704,1
PL 201 530 B1
7 Br Tj,?. c 2,05 19 -
8 AA ć 0,2 11 1712,7
9 F FAa .a 7 19,6 9 1713,6
10 (*XA A A^ 0,14 44 1693,8
11 LXkizX .'^a^n aT AA ^o X^A 6,12 11 1697,7
12 0 Ca o A 30,7 6 1687,9
PL 201 530 B1
13 σ 4,31 17 1702,3 2229,8
14 ρ^°ΗΡ Κ/Χΐ 0,31 21 1702,0 3460,5
15 Me Ύ'Κ χ> οί 0,53 21 1702,2
16 ''''' CĆ 4,23 13 1712,0
17 F F\/^J 0,054 196 1704,1
18 k’·' 0,92 154 -
PL 201 530 B1
19 CK xF _ γ>Ν 1,2 23 1707,6
z γ /Y YY XX ,i A ΊΟ·
ci ^Y <t X
20 K\ nA ΝΤ'Κ K 0,33 149 1706,1
Ψ
F
F KY /F (
21 xX \ .Ά X ' Y^N 104,5 5 1714,0
Υ^γ
cK Yi
As
22 \K\ \ ! Y 0N 0,51 21 1700,0
XY
Ψ
Cl Κγ l\7\l
23 \N^ «Ύ. 11 X tKN 0,73 118 1694,1
/X
^cr x\X AF
Ύχ XI
24 F \yk Y^K hK \ .'Ά X · 0,48 33 1707,9
X
PL 201 530 B1
25 i? 1,7 19 1693,6
1 xhK ^F ku ,,'k X)'' k^N
^<*k ..''k kJZhl
26 0,1 50 1697,8
/F (
\^k \ ,,ik. Ό C^n
27 0,37 92 1704,1
cK
F
\^k TF ku , 1 1 k k>N
28 Y^Y 1,5 35 1693,6
k^
Cl
ku 1’k. x> ON
29 XV 1,4 50 1715,3
Clz -k^J
Cl
PL 201 530 B1
30 ^A AA^ AA F ίμ^Α)···''^ An 0,09 74 1694,1
^A r
X>·'^
31 0,32 52 1698,2
\A
F
AA ZF
AA \n^ AA
32 AA 3,3 19 -
-AA
F
f 4 i ? f CAl
33 ί \A*C xrA A·· A 0,4 142 1701,3
AA
AA ^F
F
A s <
\>^A ·χ>-^ ÓN
34 aa 0,3 90 1693,5
AA' XF
F
PL 201 530 B1
35 ύ\ΝΧ0.Ό ,'C(, 0,031 839 1699,7
36 Yy1 F 0,04 545 1698,0
37 Υγ1 F/γ F 0,66 134 1703,8
38 i'e 0,23 40 1702,5
39 F 0,32 84 1701,8
40 JJ' ® 0,066 92 1700,3
PL 201 530 B1
41 0,11 271 1701,9
42 h,kjO^ 1,17 38 1697,7 3360,0
43 Νβ-'^^'Ί 0,9 31 1698,2 2226,0
44 Η2^θθ^ 7,7 6 -
45 οί 0,18 37 1706,2 3000-3400
46 Λ''' ‘' ΟΗ 0,15 33 1693,8 3420
PL 201 530 B1
47 XX ρ ,.«'kk 5,7 33 1692,6 3270,3
hct Wk \k
Cl
(Ί P
kk\Nkk . ..'-kk
48 jWk 0,43 24 1704,1
a kk V
P
k\N/k „.kk
49 νν \k 10,1 7 1701,5
4 zO
1 F
x\ P
kk\Nkk „.kk
50 I vk 0,84 26 1698,0
^kk
Cl
xk p
51 kk kxkNkk x\x „,<kk 51,9 3 -
k\k
P
52 V Y ,„.kk 1,2 25 1708,4
c<
PL 201 530 B1
53 1,25 26 1701,7
54 Σ .7 7 0,6 32 1696,0
55 0,35 110 1698,6
56 cy,7 0,75 37 1693,6
57 σ''' Σ:. 0,025 300 1705,1
58 | ,Σ Σ' 0,088 93 1704,1
59 0,77 90 -
PL 201 530 B1
60 0,02 48 1710,6
61 ϋ,', ss 0,35 74 1704,5
62 F ΟχΝΑθ,-'Θΐ 0,22 115 1707,6
63 0,06 64 1696,3
64 F^O 3,6 30 -
65 α;. ©' 14,3 13 1694,0
66 χ' ' 4,7 18 1702,5
PL 201 530 B1
67 r^i P , .er 3,8 19 1698,1
A· Γ^Ί v\
F ? Κ^λΊ i’
A- A
68 9,9 5 1706,9
ΓΤ I Ι\/\Ί r
69 σ j^S>· 14,1 8 1715,5
Zastrzeżenia patentowe

Claims (11)

1. Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin o wzorze (I) w którym R1, R2 i R3 są takimi samymi lub różnymi rodnikami przyłączonymi do pierś cienia benzenowego w każdej z możliwych pozycji i są wybrane z grupy składającej się z H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F, karbamoiloaminowej, (C1-C4)alkilowej i (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH; alternatywnie R1 i R2 albo R2 i R3 mogą tworzyć dwurodnik wybrany z grupy składającej się z -CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-; a
R4 jest rodnikiem wybranym z grupy składającej się z grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheksenylowej, norbornenylowej, bicyklo[2.2.1]heptanylowej, 2-,3-tienylowej, 2-,3-furylowej, 2-,3-,4-pirydylowej, 1-,2-naftylowej, 1-,2-benzodioksolanylowej, 1-,2-benzodioksanylowej, fenylowej i fenylowej podstawionej jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy karbamoiloaminowej, hydroksykarbonylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH i (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F;
i jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole (C1-C4)alkiloamoniowe przy azocie chinuklidylowym, jak również stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
PL 201 530 B1
2. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z: OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy karbamoiloaminowej, hydroksykarbonylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH oraz (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R4 jest wybrany z grupy, składającej się grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheksenylowej, norbornenylowej, bicyklo[2.2.1]heptanylowej, 2-,3-tienylowej, 2-,3-furylowej, 2-,3-,4-pirydylowej, 1-,2-naftylowej, 1-,2-benzodioksolanylowej i 1-,2-benzodioksanylowej.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2 albo 3, w którym azot pierścienia chinuklidynowego tworzy dopuszczone do stosowania w farmacji sole (C1-C4)alkiloamoniowe.
5. Związek według zastrz. 1 albo 2 albo 3, w którym centrum steryczne odpowiadające pozycji 3 w pierś cieniu chinuklidynowym jest (R), o wzorze
6. Zastosowanie zwią zku okreś lonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób wywołanych acetylocholinowym receptorem M3 muskarynowym.
7. Zastosowanie według zastrz. 6 do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu.
8. Zastosowanie wedł ug zastrz. 7 w którym nietrzymanie moczu jest spowodowane wiotkim pęcherzem.
9. Zastosowanie według zastrz. 6 do leczenia zespołu nadpobudliwego jelita.
10. Zastosowanie według zastrz. 6 do leczenia chorób dróg oddechowych.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym chorobę wybiera się z grupy składającej się z przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki nosa.
PL359333A 2000-06-27 2001-06-25 Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin PL201530B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200001661 2000-06-27
PCT/ES2001/000252 WO2002000652A1 (es) 2000-06-27 2001-06-25 Carbamatos derivados de arilalquilaminas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359333A1 PL359333A1 (pl) 2004-08-23
PL201530B1 true PL201530B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=8494130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359333A PL201530B1 (pl) 2000-06-27 2001-06-25 Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6916828B2 (pl)
EP (1) EP1300407B2 (pl)
JP (1) JP5046465B2 (pl)
KR (1) KR100751981B1 (pl)
CN (1) CN1227251C (pl)
AP (1) AP1420A (pl)
AT (1) ATE260277T1 (pl)
AU (2) AU6610001A (pl)
BG (1) BG66102B1 (pl)
BR (1) BR0112297A (pl)
CA (1) CA2414514C (pl)
CR (1) CR6889A (pl)
CZ (1) CZ294251B6 (pl)
DE (2) DE60102160T3 (pl)
DK (1) DK1300407T4 (pl)
EA (1) EA005520B1 (pl)
ES (1) ES2213703T5 (pl)
HK (1) HK1054934A1 (pl)
HU (1) HU229306B1 (pl)
IL (1) IL153707A0 (pl)
MX (1) MXPA03000141A (pl)
NO (1) NO328499B1 (pl)
OA (1) OA12300A (pl)
PL (1) PL201530B1 (pl)
PT (1) PT1300407E (pl)
SI (1) SI1300407T2 (pl)
TR (1) TR200400420T4 (pl)
UA (1) UA72632C2 (pl)
WO (1) WO2002000652A1 (pl)
ZA (1) ZA200300644B (pl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2213703T5 (es) * 2000-06-27 2011-11-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
WO2002051841A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
NZ533259A (en) 2001-12-14 2007-10-26 Targacept Inc Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
BR0215348A (pt) * 2001-12-20 2004-11-16 S A L V A T Lab Sa Derivados de carbamato de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2-2]octano e uso destes como antagonistas do receptor muscarìnico
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
CN1668585A (zh) 2002-07-08 2005-09-14 兰贝克赛实验室有限公司 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
AU2003214520A1 (en) 2003-04-09 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409302A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Ranbaxy Lab Ltd derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20090012116A1 (en) * 2005-07-11 2009-01-08 Naresh Kumar Muscarinic Receptor Antagonists
EP1917265B1 (en) * 2005-08-22 2010-09-29 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
EP1948164A1 (en) 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP2532679B1 (en) 2005-10-21 2017-04-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
EP1882691A1 (en) 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
EA016199B1 (ru) 2007-01-10 2012-03-30 Айрм Ллк Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы
KR20090107567A (ko) 2007-02-09 2009-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아자 가교환 화합물
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
MX2010003375A (es) 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
EP2065385A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
JP5455922B2 (ja) 2007-12-10 2014-03-26 ノバルティス アーゲー 有機化合物
ES2442930T3 (es) 2008-01-11 2014-02-14 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasas
WO2009102962A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Targacept, Inc. Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
AU2011245499B2 (en) 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CA2921621C (en) * 2013-07-13 2018-08-28 Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
HUE060660T2 (hu) 2014-03-07 2023-04-28 Biocryst Pharm Inc Szubsztituált pirazolok mint humán plazma kallikrein-gátlók
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
US20220306617A1 (en) 2019-08-28 2022-09-29 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
AU2021311131A1 (en) 2020-07-24 2023-03-23 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287471A (en) * 1964-05-05 1966-11-22 Searle & Co Pyrrolidinyl nu-phenyl-nu-benzylcarbamates
JPH0495071A (ja) * 1990-08-10 1992-03-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd カルバミン酸誘導体
WO1995006635A1 (fr) * 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
WO1995021820A1 (fr) * 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
JPH08198751A (ja) * 1995-01-19 1996-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバメート誘導体
ES2213703T5 (es) * 2000-06-27 2011-11-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
WO2002051841A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
BR0215348A (pt) * 2001-12-20 2004-11-16 S A L V A T Lab Sa Derivados de carbamato de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2-2]octano e uso destes como antagonistas do receptor muscarìnico

Also Published As

Publication number Publication date
EP1300407B1 (en) 2004-02-25
DE60102160D1 (de) 2004-04-01
CA2414514C (en) 2009-12-22
NO328499B1 (no) 2010-03-01
BG66102B1 (bg) 2011-04-29
CZ2003261A3 (cs) 2003-06-18
CN1449396A (zh) 2003-10-15
ZA200300644B (en) 2004-02-10
CR6889A (es) 2008-08-21
JP5046465B2 (ja) 2012-10-10
EA005520B1 (ru) 2005-04-28
TR200400420T4 (tr) 2004-03-22
MXPA03000141A (es) 2003-05-27
HU229306B1 (en) 2013-10-28
KR20030022159A (ko) 2003-03-15
IL153707A0 (en) 2003-07-06
OA12300A (en) 2006-05-12
PL359333A1 (pl) 2004-08-23
EP1300407A1 (en) 2003-04-09
HK1054934A1 (en) 2003-12-19
US7115629B2 (en) 2006-10-03
ES2213703T5 (es) 2011-11-02
BR0112297A (pt) 2003-05-06
CN1227251C (zh) 2005-11-16
SI1300407T2 (sl) 2011-09-30
AP2003002722A0 (en) 2003-06-30
PT1300407E (pt) 2004-05-31
AU6610001A (en) 2002-01-08
NO20026211D0 (no) 2002-12-23
WO2002000652A1 (es) 2002-01-03
ATE260277T1 (de) 2004-03-15
CA2414514A1 (en) 2002-01-03
DE60102160T3 (de) 2012-05-03
NO20026211L (no) 2003-02-26
US6916828B2 (en) 2005-07-12
HUP0301414A3 (en) 2008-03-28
ES2213703T3 (es) 2004-09-01
DE20122417U1 (de) 2005-08-04
DK1300407T4 (da) 2011-09-05
AU2001266100B2 (en) 2005-06-30
AU2001266100B9 (en) 2005-10-06
CZ294251B6 (cs) 2004-11-10
BG107474A (en) 2003-09-30
US20040063950A1 (en) 2004-04-01
JP2004501916A (ja) 2004-01-22
DE60102160T2 (de) 2004-09-09
DK1300407T3 (da) 2004-03-22
SI1300407T1 (en) 2004-06-30
HUP0301414A2 (hu) 2003-09-29
UA72632C2 (uk) 2005-03-15
EA200300072A1 (ru) 2003-06-26
AP1420A (en) 2005-05-30
KR100751981B1 (ko) 2007-08-28
US20040235887A1 (en) 2004-11-25
EP1300407B2 (en) 2011-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201530B1 (pl) Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin
CA2470956C (en) 1-alkyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
JP2007517891A (ja) 胃腸疾患および中枢神経系疾患の治療のための立体異性体化合物と方法
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
JP4484368B2 (ja) キナゾリノン誘導体
AU2002361158B2 (en) 1-alkyl-1-azoniabicylco [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
EP2516428A1 (en) Tropinone benzylamines as beta-tryptase inhibitors
WO2022128843A1 (en) Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors
US20230271949A1 (en) Glp-1r modulating compounds
JP2002539085A (ja) トリアゾール及びテトラゾールの誘導体ならびにその治療上の使用
TWI308150B (en) Unique diazabicyclo alkane derivatives with nk1 antagonistic activity
JPWO2003050123A1 (ja) タキキニン受容体拮抗剤としての縮合二環式ピリジン誘導体
JP2000226385A (ja) キノリン化合物