JP2000226385A - キノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 【化１】 ［式中、Ｒは−Ａ−Ｗ−Ｂ基（Ａは分岐していてもよい
低級アルキレン基を表し、Ｗは存在しないか酸素原子を
表し、Ｂは低級シクロアルキル基又は環上に１又は２以
上の置換基を有していてもよいフェニル基若しくはピリ
ジル基若しくはフリル基を表す。）又は分岐していても
よい炭素数５から１０のアルケニル基を表す。］で表さ
れる３−アリ−ルキノリン化合物又はその薬理学的に許
容される塩。 【効果】この化合物はムスカリンＭ₃受容体に極めて選
択的な拮抗活性を有するため、ムスカリンＭ₃受容体が
関与する消化器疾患に対する予防又は治療剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、キノリン化合物に
関し、詳しくは選択的なムスカリンＭ₃受容体拮抗作用
を示すキノリン化合物又はその薬理学的に許容される塩
及びそれを有効成分とする医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ムスカリン受容体には少なくとも３種の
サブタイプがあり、Ｍ₁受容体は脳に、Ｍ₂受容体は心臓
に、Ｍ₃受容体は平滑筋及び腺組織に存在することが知
られている。

【０００３】ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品
は、鎮痙作用、鎮痛作用、抗分泌作用を示すので、腸又
は膀胱等の機能障害の治療薬として使用されている。ム
スカリン受容体拮抗作用を有する医薬品としてアトロピ
ン、スコポラミン、オキシブチニン、臭化プロパンテリ
ン等があるが、これらはムスカリン受容体のＭ₁、Ｍ₂及
びＭ₃受容体に対してほぼ同等の親和性を有している。
従って各受容体において非選択的にアセチルコリンと拮
抗するため副作用を回避できないことが知られている。
そのため選択性の高いムスカリン受容体拮抗作用を有す
る医薬品、特にＭ₂受容体が関与する心臓に対する副作
用を示さない医薬品が望まれていた。

【０００４】ムスカリンＭ₃受容体に選択的に拮抗する
化合物として３−置換ピロリジン誘導体（特開平２−２
８２３６０号、特表平４−５０５９２７号、特開平７−
１４９６４０号公報）、３−置換ピペリジン誘導体（特
表平４−５００５２１号公報）、カルバメ−ト誘導体
（ＷＯ９５／０６６３５）、イミダゾ−ル誘導体（特開
平７−２１５９４３号公報）、ジフェニル酢酸誘導体
（特開平８−２９１１４１号公報）等が知られている
が、いずれもムスカリンＭ₃受容体に対する選択性が十
分ではなかった。

【０００５】一方、特開平３−１９７４６２号公報中に
は３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エステルがムスカリン
拮抗作用を有することが述べられているが、本発明化合
物とは大きく構造を異にするものである。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はムスカ
リンＭ₃受容体に対する選択性、特に回腸のムスカリン
Ｍ₃受容体に対する選択性、さらにはムスカリンＭ₂受容
体よりもムスカリンＭ₃受容体に対する選択性に優れる
新規化合物又はその薬理学的に許容される塩及びそれを
有効成分とする医薬組成物を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ムスカリ
ンＭ₃受容体拮抗作用を有する化合物につき、鋭意研究
を重ねた結果、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】［式中、Ｒは−Ａ−Ｗ−Ｂ基（Ａは分岐し
ていてもよい低級アルキレン基を表し、Ｗは存在しない
か酸素原子を表し、Ｂは低級シクロアルキル基又は環上
に１又は２以上の置換基を有していてもよいフェニル基
若しくはピリジル基若しくはフリル基を表す。）又は分
岐していてもよい炭素数５から１０のアルケニル基を表
す。］で表される３−アリ−ルキノリン化合物又はその
薬理学的に許容される塩が、ムスカリンＭ₃受容体、特
に回腸のムスカリンＭ₃受容体に選択性が高く、かつ強
力な拮抗作用を有することを見いだし、本発明を完成す
るに至った。

【００１０】本発明において「分岐していてもよい低級
アルキレン基」とは炭素数１から６のアルキレン基であ
り、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメ
チレン基、メチルエチレン基、エチルエチレン基、プロ
ピレン基、ジメチルエチレン基、ジメチルプロピレン基
等が挙げられ、メチレン基、エチレン基又はトリメチレ
ン基が好ましい。

【００１１】「低級シクロアルキル基」とは炭素数３か
ら６のシクロアルキル基であり、具体的には、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、１−メチルシクロプロピル
基、２−メチルシクロプロピル基、シクロペンチル基、
１−メチルシクロブチル基、２−メチルシクロブチル
基、３−メチルシクロブチル基、１，２−ジメチルシク
ロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、
２，３−ジメチルシクロプロピル基、シクロヘキシル
基、１−メチルシクロペンチル基、２−メチルシクロペ
ンチル基、３−メチルシクロペンチル基、、１，２−ジ
メチルシクロブチル基、１，３−ジメチルシクロブチル
基、２，２−ジメチルシクロブチル基、２，３−ジメチ
ルシクロブチル基、２，４−ジメチルシクロブチル基、
３，３−ジメチルシクロペンチル基、１，２，２−トリ
メチルシクロプロピル基、１，２，３−トリメチルシク
ロプロピル基、２，２，３−トリメチルシクロプロピル
基が挙げられ、シクロプロピル基が好ましい。

【００１２】「Ｂの有していてもよい置換基」とは、ハ
ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基等の１価の置換基又はメチレンジオキシ
基、トリメチレン基、エチレンオキシ基等の２価の基で
あり、好ましくはアミノ基、ニトロ基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はエチレンオキシ基であり、よ
り好ましくはアミノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ
基又はジヒドロベンゾフラン環を構成するエチレンオキ
シ基である。

【００１３】「低級アルキル基」とは炭素数１から６の
アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基、ヘキシル基
等が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t
−ブチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。

【００１４】「低級アルコキシ基」とは炭素数１から６
のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチ
ルオキシ基、t−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基
等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
s−ブトキシ基、t−ブトキシ基が好ましく、メトキシ基
が特に好ましい。

【００１５】「分岐していてもよい炭素数５から１０の
アルケニル基」としては、４−メチルペンテ−３−ニル
基、３−メチルブテ−３−ニル基、３−メチルブテ−２
−ニル基、４−メチルペンテ−４−ニル基、８−メチル
ノネ−７−ニル基、８−メチルノネ−８−ニル基、５−
メチルヘキセ−４−ニル基、５−メチルヘキセ−５−ニ
ル基、６−メチルヘプテ−５−ニル基、６−メチルヘプ
テ−６−ニル基、７−メチルオクテ−６−ニル基、７−
メチルオクテ−７−ニル基、３−シクロヘキシリデンプ
ロピル基、２−シクロヘキシリデンエチル基が挙げら
れ、４−メチルペンテ−３−ニル基が好ましい。

【００１６】「薬理学的に許容される塩」としては、塩
酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル
酸、酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等のスルホン酸塩及びアラニン、ロイシ
ン、グルタミン酸、グルタミン等のアミノ酸塩が挙げら
れる。

【００１７】なお、本発明化合物（Ｉ）は、分子中に１
以上の不斉炭素を有するので光学異性体が存在する。こ
れらの光学異性体及びその混合物はいずれも本発明に包
含される。

【００１８】また、本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学
的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物又は結晶
多形の物質として単離されることがあるが、これらもま
た本発明に包含される。

【００１９】本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許
容される塩は、選択的、かつ、強力なムスカリンＭ₃受
容体拮抗作用を有するので、ムスカリンＭ₃受容体の関
与する疾患、特に、消化器疾患である過敏性腸症候群、
機能性ディスペプシア、痙性大腸炎及び憩室炎；中枢性
疾患である薬剤投与に起因する悪心、嘔吐、動揺病及び
メニュエ−ル病；泌尿器疾患である尿失禁及び頻尿；呼
吸器疾患である慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘
息、肺繊維症及び鼻炎に対する予防又は治療剤として使
用することができる。

【００２０】本発明化合物（Ｉ）は、以下に述べる方法
により製造することができる。

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｘ及びＹは脱離基を表し、Ｚは保
護基を表す。）

【００２３】（第１工程）ヒドロカルボスチリル化合物
（II）（例えば、オ−ガニックシンテシス コレクティ
ブ ボリュ−ム（Organic synthesis Collective Volum
e）第四巻 ７３０ペ−ジに記載された方法にて合成さ
れる化合物を出発原料とし、ガゼッタ ケミア イタリ
ア−ナ （Gazetta Chemia Italiana）第２０巻 ４０
０ペ−ジ記載の方法にて合成される）と化合物（III）
とを縮合させて化合物（IV）を得る工程である。

【００２４】ヒドロカルボスチリル化合物（II）を乾燥
テトラヒドロフラン、エ−テル、ジオキサン、ジエチレ
ングリコ−ル、ジメチルエ−テル等の有機溶媒中、−７
８℃から室温、好ましくは−２０℃から４℃で２等量の
メチルリチウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウ
ム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウ
ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基性
金属試薬を加え、そのままの温度から溶媒の沸点、好ま
しくは−２０℃から４℃で、５分から２時間、好ましく
は１０分から１時間撹拌する。次いで化合物（III）を
加え、−２０℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶
媒の沸点で撹拌下反応させることにより化合物（IV）を
得ることができる。

【００２５】ここで得られる化合物（IV）はジアステレ
オマーの混合物であるが、通常のシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー法でも分離が可能である。

【００２６】Ｘは、通常の化学反応において脱離基とし
て機能する基であればよく、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等
のスルホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン原子が好ましい。

【００２７】Ｚは、通常の化学反応において第２アミン
のアミノ基の保護基として機能する基であればよく、ｐ
−トルエンスルホニル基（以下「トシル基」とい
う。）、ベンゼンスルホニル基等のスルホニル基が好ま
しい。

【００２８】なお、化合物（III）は、特開平２−２８
２３６０号公報、特表平４−５００５２１号公報等に記
載の方法に準じて製造することができる。

【００２９】（第２工程）化合物（IV）のＺを除去し、
化合物（Ｖ）を得る工程である。

【００３０】化合物（IV）をフェノ−ル又はアニソ−ル
の存在下、臭化水素酸又は臭化水素酸−酢酸で処理して
化合物（Ｖ）を得ることができる。

【００３１】ここで得られる化合物（Ｖ）は適当な溶媒
によって、例えば酢酸エチル中で結晶化し、一方のジア
ステレオマーを選択的に得ることもできる。

【００３２】（第３工程）化合物（Ｖ）を化合物（VI）
又は化合物（VII）と縮合させて化合物（Ｉ）を得る工
程である。

【００３３】Ａ）について説明すれば、化合物（Ｖ）を
アセトニトリル、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピ
ルアルコ−ル、アセトン等の有機溶媒中、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水
素カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン若しくは
ピリジン等、有機塩基の存在下、必要であればヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム等の無機触媒を加えて、化合
物（VI）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得る
ことができる。ここでＹは、通常の化学反応において脱
離基として機能する基であればよく、トシルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホ
ニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が
挙げられる。

【００３４】Ｂ）については化合物（Ｖ）と化合物（VI
I）を酢酸存在下、テトラヒドロフラン、１，２−ジク
ロロエタン等の有機溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウムによる還元的アミノ化反応により、化合物
（Ｉ）を得ることができる。

【００３５】本発明化合物（Ｉ）の薬理学的に許容され
る塩は、化合物（Ｉ）に塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸
塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸塩、
メタンスルホン酸、トシル酸等のスルホン酸塩又はアラ
ニン、ロイシン、グルタミン酸、グルタミン等のアミノ
酸を常法により作用させることにより、製造することが
できる。

【００３６】本発明化合物（Ｉ）の光学活性体は、化合
物（Ｉ）に酸性光学分割剤を作用させて結晶性ジアステ
レオマ−塩とし、これを再結晶法等により光学分割する
ことができる。また、化合物（Ｉ）又はその修飾化合物
をキラルな固定相を用いる高速液体クロマトゲラフィ−
に付すエナンチオマ−分離技術を利用して光学分割する
こともできる。

【００３７】更に、上記製造法において、光学活性な製
造中間体を使用することによっても光学活性な化合物
（Ｉ）を得ることができる。

【００３８】本発明化合物の投与形態としては、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤又はシロップ剤によ
る経口投与又は注射剤若しくは坐剤による非経口投与が
挙げられる。

【００３９】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。

【００４０】

【発明実施の形態】

【００４１】

【実施例】

【００４２】（実施例１）（＋）−３−［（Ｓ）−１−
フェネチルピロリジン−３−イル］−３−フェニル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００４３】（＋）−３−フェニル−３−［（Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リン−２−オン（０．２０ｇ：０．６８ｍｍｏｌ、参考
例１）、フェネチルトシレ−ト（０．２１ｇ：０．７５
ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．２８ｇ：２．０
４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中、還流下
に４時間撹拌した。冷却後反応液を水にあけ、クロロホ
ルムで抽出し、無水炭酸ナトリウムにより乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶離液：クロロホルム／メタノ−ル
＝５０／１）に付し、淡黄色非晶質物質として表題化合
物０．１３ｇ（収率４７％）を得た。

【００４４】［α］_D ^28.1：＋２８．７°（Ｃ＝０．６
４，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７８−１．９０（１
Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３５
−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７９（６Ｈ，
ｍ），３．２５−３．３８（３Ｈ，ｍ），６．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．９２− ６．９４
（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．
１２−７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：３９７（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ＋Ｈ）

【００４５】（実施例２）（＋）−３−［（Ｓ）−１−
［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エ
チル］ピロリジン−３−イル］−３−フェニル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００４６】（＋）−３−フェニル−３−［（Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リン−２−オン（０．２１ｇ：０．７ｍｍｏｌ）、２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルト
シレ−ト（０．２３ｇ：０．７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カ
リウム（０．１５ｇ：１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）中、還流下に１．５時間撹拌した。冷却
後反応液を氷水にあけ、クロロホルム（５０ｍｌ，２０
ｍｌ）で抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（溶離液：クロロホルム／メタノ−ル＝
１００／１−３０／１）に付し、淡黄色非晶質物質とし
て表題化合物０．２７ｇ（収率８７％）を得た。

【００４７】［α］_D ^27.9：＋３４．９°（Ｃ＝０．９
５，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０−１．９２（１
Ｈ，ｍ），２．０９−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３８
−２．７０（８Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（２Ｈ，
ｍ），３．２５−３．３８（３Ｈ，ｍ），６．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９３Ｈｚ），６．９０−７．３５（１０Ｈ，
ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：４３９（Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）

【００４８】（実施例３）（＋）−３−フェニル−３−
［（Ｓ）−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−
３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン

【００４９】（＋）−３−フェニル−３−［（Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リン−２−オン（０．３０ｇ：１．０ｍｍｏｌ）、３−
フェニルプロピルブロミド（０．２０ｇ：１．０ｍｍｏ
ｌ）、無水炭酸カリウム（０．４２ｇ：３．０ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中、還流下に１．５
時間撹拌した。冷却後反応液を氷水にあけ、酢酸エチル
で抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／３−１／５）に付し、白色非晶
質物質として表題化合物０．２７ｇ（収率６７％）を得
た。

【００５０】［α］_D ^27.3：＋１４．８°（Ｃ＝０．９
１，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７３−１．９０（３
Ｈ，ｍ），２．０７−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２８
−２．６５（８Ｈ，ｍ），３．２１−３．４５（３Ｈ，
ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．
９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．０４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．０８−７．３９（１
１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：４１１（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ＋Ｈ）

【００５１】（実施例４）（＋）−３−［（Ｓ）−１−
（２−フェノキシエチル）ピロリジン−３−イル］−３
−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン

【００５２】実施例３に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３０ｇ：１ｍ
ｍｏｌ）と２−フェノキシエチルブロミド（０．２１
ｇ：１ｍｍｏｌ）より、淡黄色非晶質物質として表題化
合物０．１１ｇ（収率２７％）を得た。

【００５３】［α］_D ^27.7：＋２１．４°（Ｃ＝０．５
８，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７９−１．９２（１
Ｈ，ｍ），２．０８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３７
−２．９４（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．４５（３Ｈ，
ｍ），４．０４−４．０８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），６．８６−７．３４（１
３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：４１３（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）

【００５４】（実施例５）３−［（Ｓ）−１−［３−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピ
ル］ピロリジン−３−イル］−３−フェニル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００５５】実施例２に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０９ｇ：０．
３ｍｍｏｌ）と３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）プロピルトシレ−ト（０．１１ｇ：０．３３
ｍｍｏｌ）より、シロップ状化合物として表題化合物
０．１１ｇ（収率８１％）を得た。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６９−
１．９１（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，
ｍ），２．３０−２．６７（８Ｈ，ｍ），３．１６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），３．２３−３．４４（３
Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），
６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），６．８７−７．３９
（１０Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：４５３（Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）

【００５７】（実施例６）３−［（Ｓ）−（４−メチル
ペンテ−３−ニル）ピロリジン−３−イル］−３−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００５８】実施例３に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２６ｇ：０．
９ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン
（０．１５ｇ：０．９ｍｍｏｌ）よりシロップ状化合物
として表題化合物０．０５ｇ（収率２５％）を得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５９
（３Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．
８９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．７０（９Ｈ，ｍ），
３．２２−３．４５（３Ｈ，ｍ），５．０７−５．１３
（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０２−
７．３６（７Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：３７５（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ＋Ｈ）

【００６０】（実施例７）３−フェニル−３−［（Ｓ）
−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−イ
ル）］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００６１】実施例３に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２１ｇ：０．
７ｍｍｏｌ）とブロモメチルシクロプロパン（０．１１
ｇ：０．８ｍｍｏｌ）よりシロップ状化合物として表題
化合物０．０５ｇ（収率２１％）を得た。

【００６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．３９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），０．６９−０．７４
（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２５（１Ｈ，ｍ），２．
１３−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３３Ｈｚ），３．０６−３．５０（７Ｈ，ｍ），
６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），６．９２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．０２−７．０８
（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２９（６Ｈ，ｍ）８．１
３（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：３４７（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ＋Ｈ）

【００６３】（実施例８）３−フェニル−３−［（Ｓ）
−１−（２−シクロプロピルエチル）ピロリジン−３−
イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００６４】実施例２に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１４ｇ：０．
５ｍｍｏｌ）とトシル酸 ２−シクロプロピルエチル
（０．１３ｇ：０．６ｍｍｏｌ）よりシロップ状化合物
として表題化合物０．１４ｇ（収率８１％）を得た。

【００６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０２−
０．０４（２Ｈ，ｍ），０．３９−０．４３（２Ｈ，
ｍ），０．６０−０．６９（１Ｈ，ｍ），１．３５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．７７−１．８９（１
Ｈ，ｍ），２．０２−２．７１（７Ｈ，ｍ），３．２１
−３．３９（３Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３２Ｈｚ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），
７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．１１−
７．４０（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：３６１（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ＋Ｈ）

【００６６】（実施例９）（＋）−３−フェニル−３−
［（Ｓ）−１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３
−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン

【００６７】（＋）−３−フェニル−３−［（Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リン−２−オン（０．２ｇ：０．４ｍｍｏｌ）とｍ−ト
ルアルデヒド（０．０５ｇ：０．４ｍｍｏｌ）、ホウ素
化水素三酢酸ナトリウム（０．１７ｇ：０．８ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（０．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中室温下１．５時間撹拌した。反応液を氷水にあ
け、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホル
ムで抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノー
ル＝１００／１から１０／１）に付し、非晶質化合物と
して表題化合物を０．０９ｇ（収率５８％）得た。

【００６８】［α］_D ^27.5：＋２８．９°（Ｃ＝１．８
５，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７８−１．９１（１
Ｈ，ｍ），２．０６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９
−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．
４９−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（５
Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），
６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．３９
（１１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：３９７（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ＋Ｈ）

【００６９】（実施例１０）（＋）−３−フェニル−３
−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジ
ル）ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−キノリン−２−オン

【００７０】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１２ｇ：０．
４ｍｍｏｌ）と３−メチル−ｐ−アニスアルデヒド
（０．０６ｇ：０．４ｍｍｏｌ）から非晶質化合物とし
て表題化合物を０．１１ｇ（収率６４％）得た。

【００７１】［α］_D ^26.5：＋２８．２°（Ｃ＝２．１
８，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０−１．８８（１
Ｈ，ｍ），２．０８−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．２０
（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．
８１（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２
Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），
６．９１−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，
ｓ） ＭＳ m/z ：４２７（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）

【００７２】（実施例１１）（＋）−３−フェニル−３
−［（Ｓ）−１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン
−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２
−オン

【００７３】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１２ｇ：０．
４ｍｍｏｌ）とｍ−アニスアルデヒド（０．０６ｇ：
０．４ｍｍｏｌ）より、非晶質化合物として表題化合物
を０．１１ｇ（収率６４％）得た。

【００７４】［α］_D ^27.5：＋３７．５°（Ｃ＝２．８
４，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７８−１．９０（１
Ｈ，ｍ），２．０８−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２９
−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５９（２Ｈ，
ｍ），３．２１−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），
６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．３４
（１１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：４１３（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）

【００７５】（実施例１２）（＋）−３−フェニル−３
−［［（Ｓ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）メ
チル］ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−キノリン−２−オン

【００７６】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−[（Ｓ）−ピロリジン−３−イル]−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１２ｇ：０．４
ｍｍｏｌ）と５-メチルフルフラール（０．０４ｇ：
０．４ｍｍｏｌ）より、油状物質として表題化合物を
０．０８（収率５１％）得た。

【００７７】［α］_D ^27.8：＋１５．５°（Ｃ＝０．７
９，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７０−１．９５（１
Ｈ，ｍ），２．００−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２５
（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．
６０−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．７２（５
Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．００（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３２Ｈｚ），６．８４−７．４０（８Ｈ，ｍ），
７．７４−８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ m/z ：３８７（Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）

【００７８】（実施例１３）（＋）−３−フェニル−３
−［（Ｓ）−１−（３−ニトロベンジル）ピロリジン−
３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン

【００７９】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−[（Ｓ）−ピロリジン−３−イル]−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１５ｇ：０．５
ｍｍｏｌ）と３-ニトロベンズアルデヒド（０．０８
ｇ：０．５ｍｍｏｌ）より、油状物質として表題化合物
を０．１２ｇ（収率５４％）得た。

【００８０】［α］_D ^28.2：＋２３．１°（Ｃ＝１．１
６，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７４−１．９６（１
Ｈ，ｍ），２．０４−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．４５
−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．７９（５Ｈ，
ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），６．
８４−７．５２（９Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３２Ｈｚ），７．７６−８．０３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），８．
１６−８．３０（１Ｈ，ｍ） ＭＳ m/z ：４２８（Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃＋Ｈ）

【００８１】（実施例１４）（＋）−３−フェニル−３
−［（Ｓ）−１−（３−アミノベンジル）ピロリジン−
３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン

【００８２】実施例１３の（＋）−３−[（Ｓ）−１−
（３−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル]−３−
フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン（０．０８ｇ：０．１７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウ
ム炭素、１規定塩酸（０．１７ｍｌ）およびエタノール
（１０ｍｌ）の混合物を水素気流下に１．５時間撹拌し
た。不溶物を濾去し、ろ液を減圧下に濃縮、残留物に１
５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液：クロロホルム／メタノール＝１００／１から２０
／１）に付し、非晶質化合物として表題化合物を０．０
５ｇ（収率７９％）得た。

【００８３】［α］_D ^30.8：＋２８．３°（Ｃ＝０．１
６，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６８−１．９２（１
Ｈ，ｍ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０４
−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．７８（７Ｈ，
ｍ），６．４８−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．６３−
６．７６（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．４６（９Ｈ，
ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ） ＭＳ m/z ：３９８（Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ＋Ｈ）

【００８４】（実施例１５）（＋）−３−フェニル−３
−［（Ｓ）−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−
３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン

【００８５】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−[（Ｓ）−ピロリジン−３−イル]−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１２ｇ：０．４
ｍｍｏｌ）とピリジン ２−アルデヒド（０．０５ｇ：
０．５ｍｍｏｌ）より、黄色シロップ状化合物として表
題化合物０．１１ｇ（収率７１％）を得た。

【００８６】［α］_D ^29.3：＋１８．１°（Ｃ＝２．０
５，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７４−１．９２（１
Ｈ，ｍ），２．１１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３３
−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７４（２Ｈ，
ｍ），３．２４−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．６６−
３．７８（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３２Ｈｚ），６．９２−７．３７（１０Ｈ，ｍ），７．
６０−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．２７Ｈｚ） ＭＳ m/z ：３８４（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ＋Ｈ）

【００８７】（実施例１６）（＋）−３−フェニル−３
−［（Ｓ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン−
３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン

【００８８】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−[（Ｓ）−ピロリジン−３−イル]−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１２ｇ：０．４
ｍｍｏｌ）とピリジン−３−アルデヒド（０．０４ｇ：
０．４ｍｍｏｌ）より、非晶質化合物として表題化合物
を０．０８ｇ（収率５４％）得た。

【００８９】［α］_D ^28.9：＋２７．４°（Ｃ＝０．４
９，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６３−１．９８（１
Ｈ，ｍ），２．０２−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２５
−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７１Ｈｚ），３．１０−３．６９（５Ｈ，ｍ），
６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），６．８３−
７．４３（９Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３２Ｈｚ），７．８１−８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．３６−８．５９（２Ｈ，ｍ） ＭＳ m/z ：３８４（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ＋Ｈ）

【００９０】（実施例１７）（＋）−３−フェニル−３
−［（Ｓ）−１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−
３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン

【００９１】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−[（Ｓ）−ピロリジン−３−イル]−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１２ｇ：０．４
ｍｍｏｌ）とピリジン−４−アルデヒド（０．０４ｇ：
０．４ｍｍｏｌ）より、非晶質化合物として表題化合物
を０．１１ｇ（収率６９％）得た。

【００９２】［α］_D ^29.1：＋２２．６°（Ｃ＝０．７
７，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５９−１．９６（１
Ｈ，ｍ），２．０５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），３．１１−３．６９（５Ｈ，
ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），６．
８３−７．４３（１０Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，
ｓ），８．３９−８．５９（２Ｈ，ｍ） ＭＳ m/z ：３８４（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ＋Ｈ）

【００９３】（実施例１８）（＋）−３−［（Ｓ）−１
−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）
メチル］ピロリジン−３−イル］−３−フェニル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００９４】実施例９に準じて、（＋）−３−フェニル
−３−[（Ｓ）−ピロリジン−３−イル]−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１２ｇ：０．４
ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アル
デヒド（０．０６ｇ：０．４ｍｍｏｌ）より、非晶質化
合物として表題化合物を０．０５ｇ（収率３０％）得
た。

【００９５】［α］_D ^29.3：＋２３．６°（Ｃ＝０．５
１，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７０−１．９６（１
Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２２
−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．５８（７Ｈ，
ｍ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），６．
５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．６２−６．
７６（２Ｈ，ｍ），６．８２−７．４２（９Ｈ，ｍ），
７．７８−８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ m/z ：４２５（Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈ）

【００９６】

【化６】

【００９７】（参考例１）（＋）−３−フェニル−３−
［（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−キノリン−２−オン

【００９８】アルゴン気流下、３−フェニル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．６６ｇ：１
６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）
溶液に、氷浴下、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液
（２０．１ｍｌ：３２．８ｍｍｏｌ；１．６３Ｍ溶液）
を５分間かけて滴下し、１０分間撹拌した。反応液に
（Ｓ）−Ｎ−トシル−３−ピロリジニルトシレ−ト
（６．４８ｇ：１６．４ｍｍｏｌ）（特開平２−２８２
３６０号公報参照）の結晶を加え還流下、１時間撹拌し
た。冷却後、反応液に氷水、続いて飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、クロロホルム（１００ｍｌ，５０ｍ
ｌ）で抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１か
ら３／２）に付し、３−フェニル−３−［（Ｓ）−（１
−トシル）ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−キノリン−２−オンを無色非晶質として５．４
１ｇ（収率７４％）得た。この化合物は２つのジアステ
レオマ−の混合物であり、¹Ｈ−ＮＭＲよりその比率は
１４／８６であった。

【００９９】続いて、３−フェニル−３−［（Ｓ）−
（１−トシル）ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．２５ｇ：１６．
４ｍｍｏｌ）、フェノ−ル（５．３０ｇ）と４７％臭化
水素酸（５０ｍｌ）の混合物を還流下に１．５時間攪拌
した。冷却後、混合物をイソプロピルエ−テル（１００
ｍｌ、５０ｍｌ）で抽出し、続いて水層を８規定水酸化
ナトリウム水溶液で、ｐＨ１２とし、クロロホルム（１
００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出し、無水炭酸カリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチ
ルを加え、析出した結晶性化合物を濾取し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥し、白色結晶性粉末として、表題化合物
を１．８６ｇ（収率５４％）得た。

【０１００】融点：１７５．０−１７５．５℃ ［α］_D ^29.1：＋４６．８°（Ｃ＝１．０４，ＣＨＣ
ｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７６−１．９５（２
Ｈ，ｍ），２．６９−３．０３（５Ｈ，ｍ），３．２７
−３．４１（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３２Ｈｚ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），
７．０１−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．７５−８．５０
（１Ｈ，ｂｒ）

【０１０１】（参考例２）２−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）エチルトシレ−ト

【０１０２】２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）エタノ−ル（３３．５ｇ：０．２０４ｍｏｌ）
（特開平２−２８２３６０号公報参照）、トリエチルア
ミン（３１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）
溶液に氷冷下トシルクロリド（３８．９ｇ：１．１等
量）を加えた後、室温下撹拌した。反応液に水−エ−テ
ルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸ナト
リウムで乾燥した。有機層を減圧下留去して得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：
ヘキサン／酢酸エチル＝６／１から３／１）に付し、表
題化合物を４９．１８ｇ（収率７６％）得た。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４４
（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），４．
１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．５４（２
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５５，３．０５Ｈｚ），６．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９３，１．８３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，
ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．
６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）

【０１０４】（参考例３）２，３−ジヒドロ−５−ホル
ミルベンゾフラン

【０１０５】２、３−ジヒドロベンゾフラン（１０．６
５ｇ：０．０８９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（７０ｍｌ）溶液にオキシ塩化リン（１５．５ｇ：
０．１０１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４５ｍｌ）から調製したビルスマイヤ−試薬を１００
から１０５℃で２時間かけて加えた後、同温度で８時間
撹拌した。冷却後反応液を氷水にあけ、８規定水酸化ナ
トリウム水溶液によりアルカリ性とし、酢酸エチル−エ
−テルの混合溶媒で抽出した。有機層を３回水洗し、さ
らに飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥した。有
機層を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル
＝５／１）に付し、淡黄色油状化合物として表題化合物
を得た。

【０１０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．２７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ），９．
８３（１Ｈ，ｓ）

【０１０７】（参考例４）３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）アクリル酸エチル

【０１０８】ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル
（１．５８ｇ：７．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液を室温下、６０％油性水素化ナトリ
ウム（０．２７ｇ：６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（２５ｍｌ）懸濁液に加え、次いでテトラヒドロ
フラン還流下に１０分間撹拌した。冷却後２，３−ジヒ
ドロ−５−ホルミルベンゾフラン（０．９５ｇ：６．４
１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を
加え、還流下に２時間撹拌した。冷却後反応液に氷を加
え、エ−テルで抽出した。エ−テル層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去して表題化合物１．３８ｇ（収率９８％）を得
た。

【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３３Ｈ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８７Ｈｚ），
６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．２７−
７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８７Ｈｚ）

【０１１０】（参考例５）３−（２，３−ジヒドロフラ
ン−５−イル）プロピオン酸エチル

【０１１１】３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）アクリル酸エチルエステル（１．３８ｇ：６．
４ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（３０ｍｌ）溶液に１０％パ
ラジウム炭素（０．２０ｇ）を加え、水素気流下で撹拌
した。計算量の水素消費後、濾過し、濾液を減圧濃縮
し、無色油状物として表題化合物１．３６ｇ（収率９６
％）を得た。

【０１１２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９４Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），４．
５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），６．６９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ）

【０１１３】（参考例６）３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）プロパノ−ル

【０１１４】アルゴン気流下、水素化アルミニウムリチ
ウム（０．２８ｇ：７．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、３−（２，３−ジ
ヒドロフラン−５−イル）プロピオン酸エチルエステル
（１．３５ｇ：６．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下し、同温度で
４．５時間撹拌した。反応液に水（０．５ｍｌ）を、次
いで８規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を注意深
く加えた後不溶物をセライトにより除去した。濾液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、無色油状物として表題化合物
０．９８ｇ（収率９０％）を得た。

【０１１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５１
（１Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｑ），２．６４（２
Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．６６（２Ｈ，
ｔ），４．５４（２Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），
６．９３（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ）

【０１１６】（参考例７）３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）プロピルトシレ−ト

【０１１７】３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）プロパノ−ル（０．９７ｇ：５．４４ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ：７．１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下ト
シルクロリド（１．３５ｇ：７．１ｍｍｏｌ）を数回に
分けて加え、室温下撹拌した。反応液を氷水にあけ、エ
−テルにより抽出した。エ−テル層を水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）
に付し、無色油状物として表題化合物１．４２ｇ（収率
７９％）を得た。

【０１１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８５−
１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５
７（２Ｈ，ｔ，），３．１４（２Ｈ，ｔ），４．０２
（２Ｈ，ｔ），４．５２（２Ｈ，ｔ），６．６４（１
Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，
ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ）

【０１１９】

【化７】

【０１２０】

【発明の効果】１．摘出モルモット回腸縦走筋に対する
ムスカリンＭ₃拮抗作用 ハートレイ系モルモットの後頭部を殴打、放血して屠殺
し、直ちに腸間膜を切除しながら回腸を摘出した。回腸
中の内容物を十分に洗浄後、その内腔に直径５から７ｍ
ｍのガラス棒を挿入し、腸管膜付着部に沿って縦走筋の
みをカミソリで切断し、綿棒を縦走筋と輪状筋の境界部
に当て、組織が乾燥しないように注意しながら縦走筋を
剥離し標本とした。この標本を３７℃で保温し、９５％
Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じたクレブス炭酸緩衝液で満たした
１０ｍｌオルガンバスに静止張力１ｇで懸垂した後、６
０分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反
応を累積法を用い、１０^-9Ｍより公比３で等張性に測定
した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮反応まで
４５分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮
反応のＥＣ₅₀が安定した時点をコントロールとした。ま
た、被験化合物は、カルバコ−ル適用の１５分前に適用
し、被験化合物の親和性（ｐＡ₂）は、シルド法（Arunl
akshana, O. and Schild, H. O.： Brit. J. Pharmaco
l., 14, 48-58(1959)）により求めた。結果を表１に示
す。

【０１２１】２．摘出モルモット膀胱に対するムスカリ
ンＭ₃拮抗作用 ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、開腹した後、下腹部に見える膀胱の尖部をピン
セットで軽く摘み上げながら***部で切断して摘出
し、栄養液中に浸した。正中に切開した後、長さ１０〜
１５ｍｍ、幅３〜５ｍｍの筋縦割条片とした。その後、
粘膜組織を眼科用ハサミで剥離し、標本として用いた。
この標本を３７℃で保温し９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じ
たクレブス炭酸緩衝液で満たした１０ｍｌマグヌス槽に
静止張力１ｇで懸垂した後、６０分間の安定期間をおい
た。カルバコールによる収縮反応を累積法を用い、１０
^-8Ｍより公比３で等張性に測定した。測定後速やかに標
本を洗浄し、次の収縮反応まで４５分間の安定期間をお
いた。カルバコールによる収縮反応のＥＣ₅₀が安定した
時点をコントロールとした。また被験化合物は、カルバ
コ−ル適用の１５分前に適用した。なお被験化合物の親
和性（ｐＡ₂）は、回腸の場合と同様にして求めた。結
果を表１に示す。

【０１２２】３．摘出モルモット気管に対するムスカリ
ンＭ₃拮抗作用 ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、結合組織などを切除しながら頸部気管を摘出し
た。その後、食道及び残った結合組織を切断し、気管軟
骨２個間隔で切除し、標本とした。この標本を３７℃で
保温し９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じたインドメタシン
（１μＭ）を含むクレブス炭酸緩衝液で満たした５ｍｌ
マグヌス槽に、静止張力１ｇで懸垂した後、６０分間の
安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応を累積
法を用い、１濃度７分間隔で１０^-8Ｍより公比３で等尺
性に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮
反応まで６０分間の安定期間をおき、カルバコールによ
る収縮反応のＥＣ₅₀が安定した時点をコントロールとし
た。また被験化合物は、カルバコ−ル適用の１５分前に
適用した。なお被験化合物の親和性（ｐＡ₂）は、回腸
の場合と同様にして求めた。結果を表１に示す。

【０１２３】４．摘出モルモット左心房に対するムスカ
リンＭ₂拮抗作用 ハートレイ系モルモットの後頭部を殴打、放血して屠殺
し、直ちに心肺を摘出した後、肺、結合組織等、心室の
順に切除し、左心房と右心房に切断し標本とした。この
標本を３２℃で保温し、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じた
クレブス炭酸緩衝液で満たした１０mlオルガンバスに、
静止張力０．５ｇで懸垂した。その後、フィールド電気
刺激（４Hz,２msec,１．５×閾値電圧）による収縮を測
定した。６０分間の安定期間をおいた後、カルバコ−ル
による抑制反応を累積法を用い１濃度９０秒間隔で１０
^-8Ｍより公比３で等尺性に測定した。測定後速やかに標
本を洗浄し、次の抑制反応まで４５分間の安定期間をお
いた。なおカルバコールによる抑制反応のＥＣ₅₀が安定
した時点をコントロールとし、被験化合物はカルバコ−
ル適用の３０分前に適用した。被験化合物の親和性（ｐ
Ａ₂）は、回腸の場合と同様にして求めた。結果を表１
に示す。

【０１２４】本発明化合物は、表１に示すようにムスカ
リンＭ₂受容体と比較しムスカリンＭ₃受容体に、中でも
とりわけ回腸のムスカリンＭ₃受容体に極めて選択的な
拮抗活性を示した。

【０１２５】

【表１】

【０１２６】以上のように、本発明化合物は、ムスカリ
ンＭ₃受容体が関与する疾患、特に、過敏性腸症候群、
機能性ディスペプシア、痙性大腸炎、憩室炎等の消化器
疾患；薬剤投与に起因する悪心及び嘔吐、動揺病、メニ
ュエ−ル病等の中枢性疾患；尿失禁、頻尿等の泌尿器疾
患；慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、肺繊維症
及び鼻炎等の呼吸器疾患に対する予防又は治療剤として
有用であり、中でも回腸のムスカリンＭ₃受容体が関与
する疾患である消化器疾患の予防又は治療剤として特に
有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10 25/04 25/04 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 Ｆターム(参考） 4C063 CC76 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 GA06 MA01 NA14 ZA28 ZA66 ZA81

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒは−Ａ−Ｗ−Ｂ基（Ａは分岐していてもよい
   低級アルキレン基を表し、Ｗは存在しないか酸素原子を
   表し、Ｂは低級シクロアルキル基又は環上に１又は２以
   上の置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基
   若しくはフリル基を表す。）又は分岐していてもよい炭
   素数５から１０のアルケニル基を表す。］で表されるキ
   ノリン化合物又はその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】Ａがエチレン基、トリメチレン基、テトラ
   メチレン基である請求項１記載の化合物又はその薬理学
   的に許容される塩。
3. 【請求項３】Ｂがフェニル基、２，３−ジヒドロベンゾ
   フラン−５−イル基、シクロプロピル基、３−メチルフ
   ェニル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、３−
   メトキシフェニル基、５−メチルフラン−２−イル基、
   ３−ニトロフェニル基、３−アミノフェニル基、ピリジ
   ル基である請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学
   的に許容される塩。
4. 【請求項４】一般式 【化２】 ［式中、Ｒは−Ａ−Ｗ−Ｂ基（Ａは分岐していてもよい
   低級アルキレン基を表し、Ｗは存在しないか酸素原子を
   表し、Ｂは低級シクロアルキル基又は環上に１又は２以
   上の置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基
   若しくはフリル基を表す。）又は分岐していてもよい炭
   素数５から１０のアルケニル基を表す。］で表されるキ
   ノリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成
   分とする医薬組成物。
5. 【請求項５】ムスカリンＭ₃受容体が関与する疾患に対
   する予防又は治療剤である請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】一般式 【化３】 ［式中、Ｒは−Ａ−Ｗ−Ｂ基（Ａは分岐していてもよい
   低級アルキレン基を表し、Ｗは存在しないか酸素原子を
   表し、Ｂは低級シクロアルキル基又は環上に１又は２以
   上の置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基
   若しくはフリル基を表す。）又は分岐していてもよい炭
   素数５から１０のアルケニル基を表す。］で表されるキ
   ノリン化合物又はその薬理学的に許容される塩有効成分
   とするムスカリンＭ₃受容体拮抗剤。