TW201617342A - 調節α７活性之啶類 - Google Patents

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Abstract

本發明提供經取代之□啶化合物、包含此等化合物之醫藥組成物及使用此等化合物以調節α7菸鹼乙醯膽鹼受體且治療神經失調症之方法。

Description

調節α7活性之 啶類
本發明提供經取代之啶化合物、包含此等化合物之醫藥組成物及使用此等化合物以調節α7菸鹼乙醯膽鹼受體且治療神經失調症之方法。
已提出菸鹼具有許多藥理效應。參見例如Pullan等人之N.Engl.J.Med.330,811(1994)。某些該等效應可能與神經遞質釋放時的效應有關。參見例如Sjak-shie等人之Brain Res.624,295(1993)，其中提出菸鹼的神經保護效應。已由Rowell等人之J.Neurochem.43,1593(1984)；Rapier等人之J.Neurochem.50,1123(1988)；Sandor等人之Brain Res.567,313(1991)及Vizi,Br.J.Pharmacol.47,765(1973)報導在投予菸鹼時由神經元釋放乙醯膽鹼及多巴胺。已由Hall等人之Biochem.Pharmacol.21,1829(1972)報導在投予菸鹼時由神經元釋放去甲腎上腺素。已由Hery等人之Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296,91(1977)報導在投予菸鹼時由神 經元釋放羥色胺。已由Toth等人之Neurochem Res.17,265(1992)報導在投予菸鹼時由神經元釋放麩胺酸。驗證性報導及另外的最新研究包括調節在中樞神經系統(CNS)中的麩胺酸、一氧化氮、GABA、速激肽、細胞激素及肽(在Brioni等人之Adv.Pharmacol.37,153(1997)中檢視)。另外，據報導使菸鹼可能成為用於治療某些失調症的特定調配物之藥理行為。參見例如Sanberg等人之Pharmacol.Biochem.& Behavior 46,303(1993)；Harsing等人之J.Neurochem.59,48(1993)及Hughes之Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，已提出菸鹼的各種其他有益的藥理效應。參見例如Decina等人之Biol.Psychiatry 28,502(1990)；Wagner等人之Pharmacopsychiatry 21,301(1988)；Pomerleau等人之Addictive Behaviors 9,265(1984)；Onaivi等人之Life Sci.54,193(1994)；Tripathi等人之JPET 221,91(1982)及Hamon之Trends in Pharmacol.Res.15,36(1994)。
已報導靶定菸鹼乙醯膽鹼受體(NAChRs)的各種化合物有用於治療各種廣泛的病症及失調症。參見例如Williams等人之DN&P 7,205(1994)；Arneric等人之CNS Drug Rev.1,1(1995)；Arneric等人之Exp.Opin.Invest.Drugs 5,79(1996)；Bencherif等人之JPET 279,1413(1996)；Lippiello等人之JPET 279,1422(1996)；Damaj等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.291,390(1999)；Chiari等人之Anesthesiology 91,1447(1999)； Lavand’homme和Eisenbach之Anesthesiology 91,1455(1999)；Holladay等人之J.Med.Chem.40,4169(1997)；Bannon等人之Science 279,77(1998)；PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682及頒予Bencherif等人之美國專利案號5,583,140、頒予Dull等人之美國專利案號5,597,919、頒予Smith等人之美國專利案號5,604,231和頒予Cosford等人之美國專利案號5,852,041。菸鹼化合物經報導特別有用於治療各種廣泛的CNS失調症。事實上，已報導各種廣泛的化合物具有治療性質。參見例如Bencherif和Schmitt之Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders 1,349(2002)；Levin和Rezvani之Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders 1,423(2002)；O’Neill等人之Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders 1,399(2002)；頒予Kikuchi等人之美國專利案號5,187,166、頒予Cignarella之美國專利案號5,672,601、PCT WO 99/21834、PCT WO 97/40049、英國專利申請案GB 2295387和歐洲專利申請案297,858。
CNS失調症為神經失調症的類型。CNS失調症可由藥物誘發；可被歸因於基因傾向、感染或外傷；或可具有未知的病因。CNS失調症包含神經精神性失調、神經性疾病和精神病，且包括神經變性疾病、行為失調、認知功能失調和認知功能情感性障礙。有許多臨床表現已被歸因於CNS功能障礙的CNS失調症(亦即起因於不當的神 經遞質釋放水平、不當的神經遞質受體性質和/或神經遞質與神經遞質受體之間不當的交互作用之失調症)。許多CNS失調症可被歸因於膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素及/或羥色胺的缺乏。比較常見的CNS失調症包括初老年癡呆症(早發性阿耳滋海默(Alzheimer)氏症)、老年癡呆症(阿耳滋海默氏型的癡呆症)、微梗塞癡呆症、AIDS相關性癡呆症、庫傑二氏(Creutzfeld-Jakob)病、皮克(Pick)氏症、包括帕金森(Parkinson)氏症的震顫麻痹(Parkinsonism)、路易(Lewy)體癡呆症、進行性核上性麻痹、亨廷頓(Huntington)氏舞蹈病、遲緩性運動障礙、運動過度、躁狂症、注意力不足症、焦慮症、誦讀困難、精神***症、抑鬱症、強迫性神經失調和妥瑞(Tourette)氏症候群。
已顯示CNS之NAChR特徵以許多亞型出現，最常見的亞型為α4β2和α7亞型。參見例如Schmitt之Current Med.Chem.7,749(2000)。已提出與α7 NAChR亞型交互作用的配體有用於治療精神***症。在精神***症個體之死後腦組織中的海馬NAChR之數量減少。在抽煙相對於不抽煙的精神***症個體中亦有改進的心理效應。菸鹼改進動物及精神***症患者中的感覺閘控缺損。α7 NAChR亞型的阻塞誘發類似於精神***症中所見之閘控缺損。參見例如Leonard等人之Schizophrenia Bulletin 22,431(1996)。在患有P50聽覺誘發電位閘控缺損之個體中的感覺處理之生物、分子及基因研究示意α7 NAChR亞型可在抑制神經元路徑中起作用。參見例如 Freedman等人之Biological Psychiatry 38,22(1995)。
更於最近提出α7 NAChR為血管生成之媒介物，如Heeschen等人之J.Clin.Invest.100,527(2002)、US 6,417,207、US 7,045,534、WO 01/08683及WO 01/08684中所述。在該等研究中，顯示抑制α7亞型會降低發炎性血管生成。亦曾提出α7 NAChR作為控制神經生成及腫瘤生長的目標(Utsugisawa等人之Molecular Brain Research 106,88(2002)及美國專利申請案2002/0016371)。最後，已於最近認可α7亞型在認知功能(Levin和Rezvani之Current Drug Targets：CNS及Neurological Disorders 1,423(2002))、神經保護(O’Neill等人之Current Drug Targets：CNS及神經失調症1,399(2002)及Jeyarasasingam等人之Neuroscience 109,275(2002))及神經病性疼痛(Xiao等人之Proc.Nat.Acad.Sci.99,8360(2002))中的角色。
已提出各種化合物與α 7 NAChR交互作用且已以此為基礎提出該等化合物作為治療劑。參見例如WO 99/62505、WO 99/03859、WO 97/30998、WO 01/36417、WO 02/15662、WO 02/16355、WO 02/16356、WO 02/16357、WO 02/16358、WO 02/17358、Stevens等人之Psychopharm.136、320(1998)、Dolle等人之J.Labelled Comp.Radiopharm.44,785(2001)和Macor等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.11,319(2001)及其中的參考文獻。在該等化合物之中，常見的結構主題為經取代之三級 雙環胺(例如啶)。亦已報導類似的啶化合物結合至毒蕈鹼受體(US 5,712,270、WO 02/00652和WO 02/51841)以及羥色胺受體(US 5,300,512和US 5,399,562)。
歐洲專利公告案號491664A1揭示經3,7-二取代之吲哚衍生物用於治療神經失調症。
PCT公告案號WO 93/15080揭示氮雜雙環化合物作為鈣通道拮抗劑。
歐洲專利公告案號382687A2揭示經苯並稠合之含N雜環衍生物作為毒蕈鹼受體阻斷劑。
歐洲專利公告案號350130A2揭示經取代之1,7-成環型1H-吲唑作為〝神經元〞5-HT受體的拮抗劑。
美國專利案號5,399,562揭示用作為5-HT4促效劑或拮抗劑及5-HT3拮抗劑之吲哚酮。
美國專利案號5,300,512揭示用於治療經5-HT4及/或5-HT3媒介之病症的苯並咪唑化合物。
PCT公告案號WO 2009/046025揭示用於調節α 7 NAChR的經取代之啶化合物。
希望提供有用於預防及治療經菸鹼受體媒介之病症的方法，其係藉由將媒介此等病症之化合物投予易感受或遭受此種病症之個體。該方法可能非常有益於提供遭受某些病症的個體(例如CNS疾病)中斷該等病症的症狀，其係藉由投予含有具有菸鹼藥理性的活性成分之調配物，該活性成分具有有益的效應(例如對CNS起作用)，但是不提供任何顯著關聯的副作用。非常希望提供併入與 NAChR交互作用的化合物之調配物，諸如具有影響CNS起作用之潛力的該等化合物。非常希望在以足夠影響CNS起作用之量使用時的此種化合物不可顯著地影響那些具有誘發非所欲副作用(例如在心血管及骨骼肌受體位置上明顯的活性)之潛力的NAChR亞型。另外，非常希望提供併入與菸鹼受體但不與毒蕈鹼受體交互作用的化合物之調配物，因為後者與副作用相關聯，諸如與副交感神經系統的功能有關之流涎過多、發汗、震顫、心血管和胃腸道紊亂(參見Caulfield之Pharmacol.Ther.58,319(1993)及Broadley和Kelly之Molecules 6,142(2001))。此外，非常希望提供對α7 NAChR亞型具有選擇性的調配物以治療某些病症(例如精神***症、認知功能失調、神經病性疼痛和發炎)。
在一個態樣中，本文提供具有式(I)之化合物或其鹽： 其中R1為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或溴、其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基未經取代 或經1至5個鹵基取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基、氰基、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；Rd為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，且2)當R1為C1-C6烷氧基時，R2不為氫。
在一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代。在一些實施態樣中，R1為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R1為-CH3。在一些實施態樣中，R1為C1-C6烷氧基，其未經取代或經1至5個鹵基取代基取代。在一些實施態樣中，R1為-OCH3。在一些實施態樣中，R1為溴。
在一些實施態樣中，R2為氫。在一些實施態樣中，R2為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。在一些實施態樣中，R2為-CH3。在一些實施態樣中，R2為鹵基。在一些實施態樣中，R2為氟或氯。在一些實施態樣中，R2為氰基。 在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為氫或未經取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，Rd為-CH3。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為經-NRaRb取代之C1-C6烷基。
在一些實施態樣中，R3為氫。在一些實施態樣中，R3為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。在一些實施態樣中，R3為-CH3。在一些實施態樣中，R3為鹵基。在一些實施態樣中，R3為氟或氯。在一些實施態樣中，R3為氰基。在一些實施態樣中，R3為-ORd，且Rd為氫或未經取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，Rd為-CH3。
在一些實施態樣中，R1為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或溴，其中C1-C4烷基未經取代或經1至5個氟取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、氟、氯、氰基、-NHC(O)Rc、-ORd，或-OC(O)Re；Rc為氫或未經取代之C1-C6烷基；Rd為氫或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；及Re為未經取代之C1-C6烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，且2)當R1為C1-C6烷氧基時，R2不為氫， 或其鹽。
在另一態樣中，本文提供醫藥組成物，其包含本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
在另一態樣中，本文提供用於治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)媒介之病症的方法，其包含將有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予需要其之個體。
在一些實施態樣中，該病症係選自由下列所組成之群組：精神***症、精神***症之認知功能症狀、精神***症之注意力不足症狀、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性、初老年癡呆症(輕度認知功能損害)、老年癡呆症、帕金森氏症、精神病、與精神病關聯之認知功能缺陷、注意力不足症、注意力不足過動症(ADHD)、情緒性障礙(例如抑鬱症、焦慮症和創傷後壓力失調症)、與情緒性障礙關聯之認知功能缺陷、情感性障礙、疼痛、與疼痛關聯之症狀、發炎、創傷性腦損傷和亨廷頓氏病。在一些實施態樣中，該病症係選自由下列所組成之群組：精神***症、精神***症之認知功能症狀、精神***症之注意力不足症狀、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性和帕金森氏症。
在一些實施態樣中，化合物係每天投予一 次。
在一些實施態樣中，化合物係經口投予。
在一些實施態樣中，該方法另包含將額外的醫藥劑、治療模式或彼等之組合投予需要其之個體。在一些實施態樣中，額外的醫藥劑、治療模式或彼等之組合係選自由下列所組成之群組：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗精神病藥和NMDA拮抗劑。
在另一態樣中，本文提供包含有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物，其係用於治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)媒介之病症。由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)媒介之病症包括那些本文所述者且根據本文所述之各種方法治療。
在另一態樣中，本文提供用於製造藥劑之包含有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物，該藥劑係用於治療或預防由α7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)調節之病症。由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)媒介之病症包括那些本文所述者且根據本文所述之各種方法治療。
在另一態樣中，本文提供包含有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物之用途，其係用於治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)媒介之病症。由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)媒介之病症包括那些本文所述者且根據本文所述之各種方法治療。
在另一態樣中，本文提供包含組成物及用法 指示之套組，該組成物包含有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
以本文所提供之組成物及方法所給出之態樣、特點或參數的優先及選擇應被視為以本文所提供之組成物及方法所給出之態樣、特點或參數的任何及所有優先及選擇之組合揭示，除非上下文另有其他指示，例如表1及/或表2之化合物在治療或製備用於下列之藥劑的用途：精神***症、精神***症之認知功能症狀、精神***症之注意力不足症狀、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性、初老年癡呆症(輕度認知功能損害)、老年癡呆症、帕金森氏症、精神病、與精神病關聯之認知功能缺陷、注意力不足症、注意力不足過動症(ADHD)、情緒性障礙(例如抑鬱症、焦慮症和創傷後壓力失調)、與情緒性障礙關聯之認知功能缺陷、情感性障礙、疼痛、與疼痛關聯之症狀、發炎、創傷性腦損傷和亨廷頓氏病。
詳細說明
本文提供可用於治療及預防由α7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)媒介之病症的化合物及調配物，包括將治療有效量的媒介此等病症之化合物或調配物投予易感受或遭受此種病症之個體的方法。可藉由投予含有活性成分(例如具有菸鹼藥理性)之調配物而使遭受某些病症(例如CNS疾病)的個體中斷或改善的該等病症之症狀，該活性 成分具有有益的效應(例如對CNS起作用)，但是不提供任何顯著關聯的副作用。本文所提供的化合物可具有有利的性質，使得以足夠影響CNS起作用的量投予之化合物不會顯著地影響那些NAChR亞型，該等亞型具有誘發非所欲副作用之潛力(例如在心血管及骨骼肌受體位置上明顯的活性)。該等化合物可進一步與菸鹼受體但不與毒蕈鹼受體交互作用，因為後者與副作用相關聯，諸如與副交感神經系統的功能有關之流涎過多、發汗、震顫、心血管和胃腸道紊亂。該等化合物可進一步對α7 NAChR亞型具有選擇性以治療某些病症(例如精神***症、精神***症之認知功能症狀、精神***症之注意力不足症狀、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性和帕金森氏症)。
本文所提供的化合物可結合至α7 NAChR及/或對α7 NAChR具有促效潛力。本文所提供的化合物可另具有所欲藥物動力學性質，包括而不限於血漿穩定性。
術語〝烷基〞係指包括直鏈、支鏈及其組合、具有指定之碳原子數目或若未經指定數目而具有至多12個碳原子的飽和脂族基團。烷基的實例包括但不限於諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和新戊基之基團。
術語〝環烷基〞係指具有指定之碳原子數目 或若未經指定數目而具有至多12個碳原子的飽和脂環基團。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和金剛烷基。環烷基可由一個環(包括但不限於諸如環庚基之基團)或多個稠合環(包括但不限於諸如金剛烷基或降莰基之基團)所組成。
如本文所使用的術語〝烷氧基〞係指具有指定之碳原子數目或若未經指定數目而具有至多12個碳原子的-O-烷基。烷氧基的實例包括但不限於諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基(propyloxy(propoxy))(正丙氧基或異丙氧基)及丁氧基(正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基)之基團。在一些實施態樣中，烷氧基取代基為甲氧基。在一些實施態樣中，烷氧基取代基為環丙氧基。
術語〝經取代〞係指部分中的一或多個氫原子經單價或二價基置換。沒有術語〝經取代〞之部分意欲為未經取代之部分(例如〝烷基〞意欲為未經取代之烷基，除非經指定為經取代烷基)。
如本文所使用的術語〝鹵基〞及〝鹵素〞係指第VIIa族元素(在1990 IUPAC週期表中的第17族元素，無機化學的IUPAC命名法，1990建議案)，且包括Cl、Br、F和I取代基。在一些實施態樣中，鹵素取代基為Cl和F。
如本文所使用的術語〝異構物〞包括以本文之式所述及之化合物的所有立體異構物，包括鏡像異構物、非鏡像異構物以及構像異構物(conformer)、旋轉異構 物和互變異構物。本文提供所揭示之任何掌性化合物呈實質上純左旋性或右旋性形式、或消旋性混合物、或任何比率之鏡像異構物的所有鏡像異構物。亦提供以(R)-鏡像異構物揭示之化合物的(S)-鏡像異構物；亦提供以(S)-鏡像異構物揭示之化合物的(R)-鏡像異構物。本文提供以上式述及之化合物呈非鏡像異構性純形式及所有比率之混合物形式的任何非鏡像異構物。
除非以化學結構或化學名稱明確指出立體化學性，否則化學結構或化學名稱意欲包含所描述之化合物所有可能的立體異構物、構像異構物、旋轉異構物和互變異構物。例如，含有掌性碳原子的化合物意欲包含(R)鏡像異構物及(S)鏡像異構物二者。
除非以化學結構或化學名稱明確指出特別的同位素，否則化學結構或化學名稱意欲包含所描述之化合物所有可能的同位素異構物(isotopomer)。例如，含有氫原子的化合物意欲包含含有質子、氘和氚之同位素異構物。
〝保護基〞係指顯出下列特徵之化學基團：1)與所欲官能度選擇性反應而以良好的產率得到經保護之基質，使所欲保護之計畫反應穩定；2)自經保護之基質選擇性地移出而產生所欲官能度；及3)藉由與此等計畫反應中存在或產生之其他官能基可相容的試劑移出而有良好的產率。適合的保護基之實例可見於Greene等人之(1991)Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.(John Wiley & Sons,Inc.,New York)中，將其內容併入本文以供參考。胺基保護基包括但不限於均三甲苯磺醯基(Mts)、苯甲氧基羥基(CBz或Z)、第三丁氧基羰基(Boc)、第三丁基二甲基矽基(TBS或TBDMS)、9-茀基甲氧基羥基(Fmoc)、甲苯磺醯基、苯磺醯基、2-吡啶基磺醯基或適合的不耐光性保護基，諸如6-硝基藜蘆氧基羥基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羥基、硝基苯甲基、α-,α-二甲基-二甲氧基苯甲氧基羥基(DDZ)、5-溴-7-硝基吲哚啉基及類似者。羥基保護基包括但不限於Fmoc、TBS、不耐光性保護基(諸如硝基藜蘆氧基甲醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲醚)、NPEOC(4-硝基苯乙氧基羥基)及NPEOM(4-硝基苯乙氧基甲氧基羥基)。
本文所提供的某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(亦即〝溶劑合物〞)存在。本文所提供的化合物亦可包括水合形式(亦即〝水合物〞)。水合物形式亦可視為溶劑合物形式。溶劑化及水合形式通常等同於非溶劑化形式且於本文提供。亦提供所有的多晶形物，包括晶形及非晶形。所有的物理形式以本文涵蓋之用途而言通常皆相同。
本文提供本文所述之化合物的所有鹽類，以及使用化合物的此等鹽類之方法。本文亦提供本文列舉之化合物的任何鹽之所有的非鹽形式以及本文列舉之化合物的任何鹽之其他鹽類。在一個實施態樣中，化合物的鹽類包含醫藥上可接受之鹽類。〝醫藥上可接受之鹽類〞為那 些保留自由化合物的生物活性且可以藥物或醫藥物投予人類及/或動物之鹽類。化合物的鹼性官能基((諸如啶氮或雜環氮)的所欲鹽可由那些熟習本技術領域者已知藉由以酸處理化合物之方法製得。無機酸的實例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有機酸的實例包括包括但不限甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、磺酸和水楊酸。化合物之酸性官能基的所欲鹽可由那些熟習本技術領域者已知藉由以鹼處理化合物之方法製得。酸性化合物之無機鹽類的實例包括但不限於鹼金屬和鹼土金屬鹽類，諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；及鋁鹽。酸性化合物之有機鹽類的實例包括但不限於普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-乙基哌啶、N,N’-二苯甲基乙二胺和三乙胺鹽類。
在本文所揭示的式之化合物(例如式I化合物及/或表1或表2的任何化合物)的所有用途中，本文亦提供如所述之化合物的任何或所有的立體化學、鏡像異構物、非鏡像異構物、構像異構物、旋轉異構物、互變異構物、溶劑合物、水合物、多晶形物、晶形、非晶形、鹽及醫藥上可接受之鹽形式的用途。
實質上純化合物意指化合物沒有超過化合物總量的15%、或沒有超過10%、或沒有超過5%、或沒有超過3%、或沒有超過1%的雜質及/或不同的形式存在。例如，實質上純S,S化合物意指以不超過15%或不超過 10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%之總R,R、S,R及R,S形式存在。
如本文所使用的〝治療有效量〞指出對病症造成所欲藥理及/或生理效應之量。該效應在完全或部分預防其病症或症狀方面可為預防性及/或在部分或完全治癒病症及/或可歸因於病症的副作用方面可為治療性。例如，部分或完全的精神***症治癒可由精神***症的臨床改進表明，諸如認知功能損傷的改進。
如本文所使用的術語〝醫藥上可接受之載劑〞及其同源詞係指熟習本技術領域者已知的佐劑、結合劑、稀釋劑等等，彼等適合投予個體(例如哺乳動物或非哺乳動物)。亦涵蓋二或多種載劑之組合。如本文所述之醫藥上可接受之載劑及任何額外的組份應與用於特定劑型的意欲之投予路徑(例如經口、非經腸)可相容，如熟習本技術領域者所認知。
如本文所使用的術語〝醫藥劑〞或〝額外的醫藥劑〞及該等術語的同源詞意欲指除了所主張之化合物以外的活性劑，例如經投予以引出治療效應的藥物。醫藥劑可針對與所主張之化合物意欲治療或預防之病症(例如由α 7 NAChR媒介之病症，包括但不限於那些本文所述之病症(例如阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏病、精神***症、ADHD等等))相關的治療效應，或醫藥劑可意欲治療或預防潛在之病症的症狀(例如促進認知功能提高、注意力、工作記憶力、情景輔助記憶力、記憶回復、 感覺閘控、反應時間、立即和延遲字詞回憶、視覺追蹤和認字)或進一步降低投予所主張之化合物的副作用出現或嚴重性。
當關於本文所述之治療/預防方法及化合物和其調配物的用途而使用時，〝需要其〞之個體可為已診斷患有欲治療之病症或先前已治療過該病症的個體。關於預防而使用的需要其之個體亦可為處於病症風險(例如病症家族史、示意病症風險之生活型態因素等等)的個體。
在一些實施態樣中，個體為哺乳動物，包括但不限於牛、馬、貓、兔、犬科動物、齧齒動物或靈長類動物。在一些實施態樣中，哺乳動物為靈長類動物。在一些實施態樣中，靈長類動物為人類。在一些實施態樣中，個體為人類，包括成人、兒童和早產兒。在一些實施態樣中，個體為非哺乳動物。在一些變化中，靈長類動物為非人類的靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿和猴物種。在一些實施態樣中，哺乳動物為農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊和豬；寵物，諸如兔、犬和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠和天竺鼠；及類似者。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類及類似者。術語〝個體〞不代表特定的年齡或性別。
在一些變化中，個體經鑑定為患有本文所述之病症中之一或多者。由熟習的醫師鑑定如本文所述之病症為本技術中的常規且亦可由個體或其他人察覺，例如由於在阿耳滋海默氏症之例子中的記憶力喪失、顯出精神分 裂症的症狀等等。
在一些實施態樣中，個體經鑑定為易患有如本文所述之病症中之一或多者。個體的易感性可由熟習本技術領域者鑑別之許多風險因子及/或診斷方法中任一或多者為基準，包括但不限於遺傳概況、家族史、病史(例如出現相關病症)、生活型態或習慣。
如本文所使用的〝由α7 NAChR媒介之病症的治療或預防〞指出投予本文所討論的化合物中之一或多者與或不與額外的醫藥劑，以減輕、消除及/或預防病症或病症的一或多種症狀、或延緩疾病或病症的一或多種症狀進展、或減輕疾病或病症的一或多種症狀之嚴重性。
如本文及所附申請專利範圍中所使用的單數形式〝a〞、〝an〞及〝the〞包括複數形式，除非在上下文另外清楚地指示。
本文以〝約〞述及之值或參數包括(且說明)針對該值或參數本身的變異。例如，述及〝約X〞的說明包括〝X〞的說明。
化合物
本文所述之某些啶化合物的命名可使用ChemOffice 13(包括ChemOffice 13 plugin for MS Excel)(MS Office Professional Plus 2013)來決定。熟習本技術領域者理解化合物可以一種以上的化學名稱給出，且可使用不同的化學名稱說明相同的化合物(例如一種以上的命名 公約)。
在一個態樣中，本文提供1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯化合物，其在吲哚部分的4-位置上被取代。在一些實施態樣中，化合物另外在吲哚部分的5-位置上被取代。在一些實施態樣中，化合物另外在吲哚部分的6-位置上被取代。在一些實施態樣中，化合物另外在吲哚部分的7-位置上被取代。在一些實施態樣中，化合物另外在吲哚部分的5-、6-或7-位置上被取代。吲哚部分的位置編號係如下：
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其鹽： 其中R1為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或溴，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、 鹵基、氰基、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；Rd為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，且2)當R1為C1-C6烷氧基時，R2不為氫。
在式(I)或其鹽的一些實施態樣中，R1為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或溴，其中C1-C4烷基未經取代或經1至5個氟取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、氟、氯、氰基、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Rc為氫或未經取代之C1-C6烷基；Rd為氫或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，及2)當R1為C1-C4烷氧基時，R2不為氫。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為未經取代之 C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R1為未經取代之C1-C4烷基。在一些實施態樣中，R1為甲基。在其他的實施態樣中，R1為經1至5個鹵基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R1為經1-5個鹵基取代基取代之C1-C4烷基。在一些實施態樣中，R1為三氟甲基。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為未經取代之C3-C6烷基。在一些實施態樣中，R1為未經取代之C3-C4烷基。在一些實施態樣中，R1為環丙基。在其他的實施態樣中，R1為經1-5個鹵基取代基取代之C3-C6烷基。在一些實施態樣中，R1為經1-5個鹵基取代基取代之C3-C4烷基。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為未經取代之C1-C6烷氧基。在一些實施態樣中，R1為未經取代之C1-C4烷氧基。在一些實施態樣中，R1為甲氧基。在其他的實施態樣中，R1為經1至5個鹵基取代基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施態樣中，R1為經1-5個鹵基取代基取代之C1-C4烷氧基。在一些實施態樣中，R1為三氟甲氧基。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為溴。
在式(I)的一些實施態樣中，R2為氫。在一些實施態樣中，R3為氫。在一些實施態樣中，R2和R3二者皆為氫。
在式(I)的一些實施態樣中，R2為C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為C1-C4烷基。在一些實施態樣中，R2為甲基。在其他的實施態樣中，R2為C3-C6環烷 基。在一些實施態樣中，R2為C3-C4環烷基。在一些實施態樣中，R2為環丙基。在其他的實施態樣中，R2為鹵基。在一些實施態樣中，R2為氯。在一些實施態樣中，R2為氟。在其他的實施態樣中，R2為氰基。
在式(I)的一些實施態樣中，R2為-NHC(O)Rc。在一些實施態樣中，R2為-NHC(O)Rc，且Rc為C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-NHC(O)CH3。
在式(I)的一些實施態樣中，R2為-ORd。在一些實施態樣中，R2為-OH。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-OCH3。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為經1至5個鹵基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-OCH2CF3。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為經1至5個羥基或C1-C6烷氧基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為經1至5個甲氧基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OCH3或-OCH2CH2OH。
在式(I)的一些實施態樣中，R2為-OC(O)Re。在一些實施態樣中，R2為-OC(O)Re且Re為C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-OCOtBu。
在式(I)的一些實施態樣中，R3為C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R3為C1-C4烷基。在一些實施態樣中，R3為甲基。在其他的實施態樣中，R3為C3-C6環烷基。在一些實施態樣中，R3為C3-C4環烷基。在一些實施 態樣中，R3為環丙基。在其他的實施態樣中，R3為鹵基。在一些實施態樣中，R3為氯。在一些實施態樣中，R3為氟。在其他的實施態樣中，R3為氰基。
在式(I)的一些實施態樣中，R3為-NHC(O)Rc。在一些實施態樣中，R3為-NHC(O)Rc且Rc為C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R3為-NHC(O)CH3。
在式(I)的一些實施態樣中，R3為-ORd。在一些實施態樣中，R3為-OH。在一些實施態樣中，R3為-ORd且Rd為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R3為-OCH3。在一些實施態樣中，R3為-ORd且Rd為經1至5個鹵基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R3為-OCH2CF3。在一些實施態樣中，R3為-ORd且Rd為經1至5個羥基或C1-C6烷氧基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R2為-ORd且Rd為經1至5個甲氧基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OCH3或-OCH2CH2OH。
在式(I)的一些實施態樣中，R3為-OC(O)Re。在一些實施態樣中，R3為-OC(O)Re且Re為C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R3為-OCOtBu。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基且R2和R3二者皆為氫。在式(I)的一些實施態樣中，R1為經1至5個鹵基取代基取代之C1-C6烷基且R2和R3二者皆為氫。在其他的實施態樣中，R1為C3-C6環烷基且R2和R3二者皆為氫。在其他的實施態樣中，R1為溴且R2和 R3二者皆為氫。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為甲基且R2為C1-C6烷基、鹵基、-NHC(O)Rc或-ORd。在其他的實施態樣中，R1為甲基且R3為C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORd或-OC(O)Re。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為甲氧基且R2為C1-C6烷基或-ORd。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為溴且R2為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵基。在其他的實施態樣中，R1為溴且R3為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或羥基。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基且R2為C1-C6烷基、鹵基或-ORd。在一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基且R2為甲基、氟、氯、羥基或甲氧基。在式(I)的一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基且R3為C1-C6烷基、鹵基或-ORd。在一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基且R3為甲基、氟、氯、羥基或甲氧基。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為C1-C6烷氧基且R2為C1-C6烷基或-ORd。在一些實施態樣中，R1為C1-C6烷氧基且R2為甲基或甲氧基。
在式(I)或其鹽的一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環烷基或溴，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代；R2為氫； R3為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基、氰基、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；Rd為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基。
在式(I)或其鹽的一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環烷基或溴，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代；R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基、氰基、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；R3為氫；Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；Rd為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷 基。
在式(I)或其鹽的一些實施態樣中，R1為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或溴，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代；R2為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基、氰基、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；R3為氫；Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；Rd為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基。
例示之式(I)化合物提供於表1中。
在另一態樣中，本文提供在表2中所列示之化合物及其鹽類。
額外的啶化合物及其鹽類提供於表3中。
亦可使用上述化合物(例如表1和2之化合物)的立體化學、鏡像異構物、非鏡像異構物、構像異構物、旋轉異構物、互變異構物、同位素異構物、溶劑合物、水合物、多晶形物、晶形、非晶形、鹽及醫藥上可接受之鹽形式，唯彼等具有如上述之α 7 NAChR媒介特徵及/或藥物動力學性質。
製備方法
本所述之化合物可以本技術中一般已知的各種合成方法輕易地合成。提供以下的討論以例證某些有效用於組合本文所述之化合物的多樣化方法。然而，不意欲以該討論界定有用於製備本文所述之化合物的反應範圍或反應順序。
化合物通常可經由適當的吲哚酸與啶-4-基 甲醇之硼烷複合物偶合而合成，如以下流程1中所示。啶醇之硼烷複合物可自腈以6N HCl及硼烷-二甲硫連續處理而製得。適當的吲哚酸可藉由例如酸與草醯氯或亞硫醯氯反應而轉變成其醯基氯。可將後續形成的醯基氯與啶-4-基甲醇之硼烷複合物偶合以形成標靶化合物之硼烷複合物。另一選擇地，偶合可使用一般的偶合劑完成，諸如N,N’-二環己基碳化二醯亞胺(DCC)或羥基二咪唑(CDI)。經由酸處理移除硼烷得以形成目標化合物之鹽。另一選擇地，可使用雷氏(Raney)鎳處理硼烷複合物以產生目標化合物的自由鹼形式。另外，熟習本技術領域者理解可使用保護基保護某些官能基(例如胺基、羥基)免於反應條件且在適當時在標準的條件下移除此等保護基。
使用方法
用於人類或動物的藥物發展有必要使許多不同的變化最優化。一些該等變數包括容許例如經口投予之藥物適當地溶解的化合物之物理性質、容許藥物適當地儲存之化學穩定性及容許化合物在體內殘留足夠長而達到其意欲目標之代謝穩定性。自化合物的生化目標引出反應的化合物效力或化合物能力為設計成候選化合物的主要性質。
不同的生化目標需要以不同方法用於效力設計。例如，酵素抑制劑(其中緊密結合至酵素活性位置得到高效力的分子)之效力發展完全不同於配體閘控型離子通道之完全或部分促效劑的發展，諸如α 7菸鹼乙醯膽鹼受體(NAChR)。結合至α7 NAChR受體被定義為候選藥物代替化合物(諸如已知結合在與天然促效劑配體乙醯膽鹼之相同位置上的α-銀環蛇毒素)的能力。至於α-銀環蛇毒素(NAChR之競爭拮抗劑)，化合物的結合不直接轉譯成促效劑活性。同樣地，化合物結合至α 7 NAChR之結合親和力或程度與促效劑活性的效力相互沒有關聯。緊密結合的化合物可充當為有效力的完全或部分促效劑、弱的部分促效劑或甚至為拮抗劑，藉由阻斷在目標離子通道上的天然配體活性而實際上引出相反的所欲反應。雖然化合物當然必須結合以引出促效劑活性，但是結合與所欲反應相互沒有關聯，即使在結構系列內。因此，雖然結合為促效劑活性所必要的，但是結合程度未必預測出促效潛力的程度。 由於此不可預測性，所以必須製造許多化合物以測定具有適當程度的結合及促效潛力之化合物。當分層設計及優化用於發現可發展的候選藥物所必要的其他性質時(例如化學穩定性、代謝穩定性、溶解度等等)，則使此努力進一步複雜化。同樣地，此藥物發展過程可能導致化合物具有改進的藥物性質，儘管保留結合親和力，但有未預料的促效劑潛力之損失。
本文所提供的化合物可展現α 7 NAChR結合及/或促效潛力。化合物結合至α 7 NAChR可以本技術中已知的任何方法測量，包括而非限制於[125I]α-銀環蛇毒素競爭結合檢定。化合物對α 7 NAChR之促效潛力可以本技術中已知的任何方法測量，包括而非限制於非洲爪蟾卵母細胞中的電生理學篩選。
本文所提供的化合物可進一步展現所欲藥物動力學性質。所欲藥物動力學性質包括而非限制於電漿穩定性。電漿穩定性可以本技術中已知的任何方法測量，且可藉由測量例如半生期(T1/2)或在設定的時期(例如2小時)之後剩餘的化合物%來評定。具有足夠的電漿穩定性之化合物可能比具有低電漿穩定性之藥物更有效。此外，具有較高的電漿穩定性之化合物可能需要較低的劑量，其可為有益的效應，諸如較低的副作用及較低的投予頻率，由此提高個體順從於給藥制度及更有效的整體治療之可能性。
本文所述之化合物及其調配物能夠調節(例如提高)α7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 NAChR)活性。在一個態樣 中，其提供降低α7 NAChR活性之方法，該方法包含將α7-菸鹼乙醯膽鹼受體與有效量的本文所述之化合物(例如式I化合物及/或表1或表2的任何化合物)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物接觸。在一些變化中，在細胞內接觸α7-菸鹼乙醯膽鹼受體。在一些實施態樣中，在活體內接觸細胞。在一些實施態樣中，在試管內接觸細胞。
可在任何適合的環境或任何適合的樣品中接觸α7 NAChR。例如，可在試管內、細胞內或個體內(例如哺乳動物，諸如人類)接觸α 7 NAChR。通常選擇試管內溶液，使得組份不實質地干擾α 7 NAChR(例如水溶液)。在一些實施態樣中，試管內溶液包括生物樣品，諸如哺乳動物樣品。例示性哺乳動物樣品包括血漿或血清樣品及組織樣品，諸如腦生檢。可選擇任何適當的細胞或細胞樣品，使α7 NAChR與化合物於其中接觸。例示性細胞包括人胚胎腎(HEK293)細胞、HeLa細胞、中國倉鼠卵巢細胞、神經母細胞瘤系M17細胞和293細胞。
本文所提供的化合物可選擇性地調節α7 NAChR。在一些實施態樣中，化合物選擇性地調節α7 NAChR活性超過其他的NAChR受體(例如α4β2 NAChR)。在一些實施態樣中，化合物選擇性地調節α7 NAChR活性超過hERG活性。在一些實施態樣中，化合物選擇性地調節α7 NAChR活性超過5-HT3活性。
本文所討論的化合物及調配物可用於治療或預防以α7 NAChR媒介或特徵化之病症。可以本文提供的 化合物及方法治療或預防之病症包括但不限於精神***症、精神***症之認知功能症狀、精神***症之注意力不足症狀、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性、初老年癡呆症(輕度認知功能損害)、老年癡呆症、帕金森氏症、精神病、與精神病關聯之認知功能缺陷、注意力不足症、注意力不足過動症(ADHD)、情緒性障礙(例如抑鬱症、焦慮症和創傷後壓力失調)、與情緒性障礙關聯之認知功能缺陷、情感性障礙、疼痛、與疼痛關聯之症狀、發炎、創傷性腦損傷和亨廷頓氏病。
在一些實施態樣中，欲治療之病症為精神***症、精神***症之認知功能症狀、精神***症之注意力不足症狀和與精神***症關聯之認知功能缺陷中之一或多者。在一些實施態樣中，欲治療之病症為阿耳滋海默氏症及/或與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性。在一些實施態樣中，欲治療之病症為帕金森氏症。
調配物
本文所述之化合物可藉由與添加劑調配而於調配物(包括醫藥組成物)中，該添加劑為諸如賦形劑(例如一或多種賦形劑)、抗氧化劑(例如一或多種抗氧化劑)、穩定劑(例如一或多種穩定劑)、保存劑(例如一或多種保存劑)、pH調整及緩衝劑(例如一或多種pH調整及/或緩衝劑)、張力調整劑(例如一或多種張力調整劑)、增稠劑(例 如一或多種增稠劑)、懸浮劑(例如一或多種懸浮劑)、結合劑(例如一或多種結合劑)、增黏劑(例如一或多種增黏劑)及類似者，唯額外的組份為醫藥上可接受用於欲治療之特定病症。在一些實施態樣中，調配物可包括如本文所述之額外組份中之二或多者的組合(例如2、3、4、5、6、7、8或更多種額外的組份)。在一些實施態樣中，添加劑包括處理劑及藥物遞輸改良劑和增強劑，諸如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單醣、雙醣、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖、羥丙基-β-環糊精、聚乙烯基吡咯啶酮、低熔融蠟、離子交換樹脂及類似者，以及該等中任何二或多者之組合。其他適合的醫藥上可接受之賦形劑說明於紐澤西之Mack Pub.Co.的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(1991)及費城之Lippincott Williams & Wilkins的第20版(2003)和第21版(2005)之“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”中，將該等併入本文以供參考。
調配物可根據欲治療之病症、欲投予之化合物量、個體的病症及鑑於本文所提供之指導而為一般熟習本技術領域者輕易地明白的其他變數而改變。
在一些實施態樣中，調配物的pH可從約3.5至約9.5，或從約4.5至約7.5。
投予及劑量
包含本文所述之一或多種化合物的調配物可 與如本文所述且如本技術中已知的醫藥劑中之一或多者一起投予，包括一或多種進一步降低症狀及/或其臨床表現的出現及/或嚴重性之額外的醫藥劑，以及治療或預防潛在病症的醫藥劑，或與額外的治療模式一起(例如之前、同時或之後)投予。如本文所述之調配物可在投予本文所述之醫藥劑中之一或多者之前、同時或之後投予。本文所述之化合物亦可與減緩與病症或治療制度關聯之症狀的藥劑一起(例如之前、同時或之後)投予。
在一些實施態樣中，醫藥劑可為乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌啶(donepezil)、利凡斯提明(rivastigmine)或加蘭他敏(galantamine))、抗精神病藥(例如阿立哌唑(aripiprazole)、齊拉西酮(ziprasidone)、左替平(zotepine)、利培酮(risperidone)、憂達平(quetiapine)、氯氮平(clozapine)、噻賽辛(thiothixene)、甲硫達靜(thioridazine)、洛克塞平(loxapine)、哈伯度(haloperidol)、氟奮乃靜(fluphenazine)或氯丙靜(chlorpromazine))或NMDA拮抗劑(例如美金剛(memantine))。亦可調配前述中之二或多者之組合，如可由熟習本技術領域者鑑於本文所提供的教導來決定。
如熟習本技術領域者所完全理解，可使不同的醫藥劑及/或額外的治療模式為特定病症所必要的。
本文所述之調配物及方法可單獨使用，或與用於治療或預防所治療/預防之病症的其他治療模式(例如以本文參考所主張之化合物的醫藥調配物所述或熟習本技 術領域者已知之額外的醫藥劑之輔助療法)、及/或額外的治療模式之投予或前述之組合一起(例如之前、同時或之後)使用。例如，與如本文所述及那些熟習本技術領域者已知之一或多種額外的醫藥劑及/或現行治療模式的組合，包括例如治療心理失調症(例如精神***症)的精神療法、職能療法(例如協助預防或減慢記憶喪失速度等等)。如本文所使用的術語〝額外的治療模式〞係指不使用醫藥劑治療/預防本文所述之病症(例如精神療法、職能療法等等)。在使用醫藥劑及/或額外的治療模式之組合時，彼等可在投予如本文所述之啶化合物(或其調配物)中之一或多者之前、同時或之後單獨投予。
一或多種額外的治療模式及/或額外的醫藥劑與本文所述之調配物一起投予的最優化組合可由主治醫師或獸醫基於個體及考慮影響特定個體的各種因素(包括那些本文所述之因素)來決定。
本文所述之調配物通常以有效達成意欲結果的量使用，例如有效治療或預防所治療或預防之特定病症的量。可治療性地投予調配物以達成治療效益。如本文所使用的術語〝治療效益〞係指根除或改善所治療之潛在病症及/或根除或改善與潛在病症關聯之症狀中之一或多者，使得個體記述改進的感覺或狀況，儘管個體可能仍受潛在病症所苦。治療效益亦包括停止或減慢病症的進展，不管改進是否實現。
為了投予有效量而投予之調配物的量將取決於 各種因素而定，包括例如所治療之特定病症、投予頻率、所投予之特定調配物、所治療之病症的嚴重性與個體年齡、體重和一般健康狀況、所治療之個體經歷的反作用等等。有效劑量的決定係在熟習本技術領域者的能力範圍內，特別鑑於本文所提供之教導。
劑量亦可使用活體內動物模型來估算。
本文所提供的化合物可以含有如所欲習知的醫藥上可接受之無毒性載劑、佐劑及媒劑的單位劑量調配物經腸(例如經口或經直腸)、非經腸(例如舌下或吸入(例如以水氣或噴霧))或局部投予。例如，適合的投予模式包括經口、皮下、經皮、經黏膜、離子導入、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內(例如經由鼻黏膜)、硬膜下、直腸、胃腸道及類似者，及直接投予至特定或受影響的器官或組織。可使用脊椎及硬膜外投予或腦室投予而遞輸至中樞神經系統。局部投予亦可包含使用經皮投予，諸如經皮貼片或離子導入裝置。如本文所用的術語非經腸包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、胸骨內注射或輸液技術。
可將化合物與適合於所欲投予途徑之醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑混合。在一些實施態樣中，投予途徑為經口。在其他的實施態樣中，調配物適合於經口投予。在本文使用的所述化合物可以固體形式、液體形式、氣溶膠形式或錠劑、丸劑、散劑混合物、膠囊、顆粒、注射劑、乳膏、溶液、栓劑、灌腸劑、結腸灌洗劑、 乳液、分散液、食物預混物形式及其他適合的形式投予。化合物亦可以脂質體調配物投予。投予途徑可根據欲治療之病症而改變。額外的投予方法為本技術中已知。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在非經腸可接受之無毒性稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在丙二醇中的溶液。可使用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格(Ringer)氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發性油習知用作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成的單-或二甘油酯之任何無刺激的不揮發性油。另外，脂肪酸(諸如油酸)可用於製備注射劑。
用於直腸投予藥物之栓劑可藉由將藥物與適合的無刺激性賦形劑(諸如可可脂和聚乙二醇)混合而製得，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融及釋放藥物。
用於經口投予之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。此等劑型亦可包含除了惰性稀釋劑以外的額外物質，例如潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。在膠囊、錠劑及丸劑的例子中，此等劑型亦可包含緩衝劑。錠劑及丸劑可另外以腸溶衣製備。
用於經口投予之液體劑型可包括含有本技術 中常見的惰性稀釋劑(諸如水)的醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此等調配物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、環糊精和甜味劑、調味劑和芳香劑。
本文所提供的化合物亦可以脂質體形式投予。如本技術中已知，脂質體通常衍生自磷脂或其他的脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中的單層或多層水合液態晶體而形成。可使用能夠形成脂質體的任何生理上可接受且可代謝之無毒性脂質。呈脂質體形式之本發明的調配物可含除了本文所提供的化合物以外的穩定劑、保存劑、賦形劑及類似者。較佳的脂質為磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)，二者皆為天然的及合成的。形成脂質體之方法為本技術中已知。參見例如Prescott編輯之Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.W.，第33頁及其後內容(1976)。
化合物可以前藥形式投予。前藥為化合物之衍生物，前藥相對無活性，但是在引入使用其之個體中時藉由活體內的化學或生物過程而轉化成活性化合物，諸如藉由酵素轉化。適合的前藥調配物包括但不限於本文所述之化合物的肽共軛物及本文所述之化合物的酯。適合的前藥之更多討論提供於下列中：H.Bundgaard之Design of Prodrugs,New York：Elsevier,1985；R.Silverman之The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Boston：Elsevier,2004；R.L.Juliano(編輯)之Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs(Annals of the New York Academy of Sciences,v.507),New York：New York Academy of Sciences,1987；及E.B.Roche(編輯)之Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs(APhA醫藥科學院的藥物化學組(Medicinal Chemistry Section,APhA Academy of Pharmaceutical Sciences)發起的研討會，在Orlando,Florida於1976年11月的國家會議)，Washington：The Academy,1977。
投予調配物之頻率及持續期將取決於所治療之病症、個體狀況及類似者而定。調配物可投予個體一或多次，例如2、3、4、5、10、15、20或更多次。調配物可以例如一天一次、一天2次、一天3次或一天3次以上投予個體。調配物亦可以例如少於一天一次投予個體，例如每隔一天、每三天、每週或更低的頻率。調配物亦可以數天、數週或數月的期間內投予。
可與載劑材料組合而產生單一劑型之活性成份的量將取決於活性成份投予的宿主及特定的投予模式而改變。然而，應瞭解用於任何特定個體的特定劑量值將取決於各種因素而定，包括所使用之特定化合物的活性、年齡、體重、體表面積、體質數(BMI)、一般的健康、性別、飲食、投予時間、投予途徑、***率、藥物組合及正經受治療之特定疾病的類型、進展和嚴重性。通常製造且投予選定的醫藥單位劑量而於血液、組織、器官或身體的 其他靶定區域中提供限定的最終藥物濃度。對給出之情況的治療有效量可由常規實驗輕易地決定且在一般臨床醫師之技術及判斷範圍內。
可使用之劑量的實例為在下列的劑量範圍內之治療有效量：約0.1微克/公斤至約300毫克/公斤、或約1.0微克/公斤至約40毫克/公斤體重、或約1.0微克/公斤至約20毫克/公斤體重、或約1.0微克/公斤至約10毫克/公斤體重、或約10.0微克/公斤至約10毫克/公斤體重、或約100μg/公斤至約10毫克/公斤體重、或約1.0毫克/公斤至約10毫克/公斤體重、或約10毫克/公斤至約100毫克/公斤體重、或約50毫克/公斤至約150毫克/公斤體重、或約100毫克/公斤至約200毫克/公斤體重、或約150毫克/公斤至約250毫克/公斤體重、或約200毫克/公斤至約300毫克/公斤體重、或約250毫克/公斤至約300毫克/公斤體重。可使用的其他劑量為約0.01毫克/公斤體重、約0.1毫克/公斤體重、約1毫克/公斤體重、約10毫克/公斤體重、約20毫克/公斤體重、約30毫克/公斤體重、約40毫克/公斤體重、約50毫克/公斤體重、約75毫克/公斤體重、約100毫克/公斤體重、約125毫克/公斤體重、約150毫克/公斤體重、約175毫克/公斤體重、約200毫克/公斤體重、約225毫克/公斤體重、約250毫克/公斤體重、約275毫克/公斤計體重、或約300毫克/公斤體重。本文所提供的化合物可以單次每日劑量投予，或可將總日劑量以每天二、三或四次的分次劑量投 予。
可將局部施予之調配物例如經皮以約1毫克至約500毫克，約5毫克至約100毫克、或約10毫克至約50毫克(例如經12、24或48小時)投予。
可將IV投予之調配物以例如從每天約0.1毫克至每天約500毫克、從每天約0.1毫克至每天約150毫克、從每天約1毫克至每天約50毫克、或從每天約5毫克至每天約25毫克之劑量投予。
可將經口投予之調配物以例如從每天約0.5毫克至每天約2000毫克、從每天約1毫克至每天約1500毫克、從每天約5毫克至每天約1000毫克、從每天約10毫克至每天約500毫克、或從每天約25毫克至每天約100毫克。
當額外的活性劑與本文所提供的化合物組合使用時，則額外的活性劑通常可以如第53版Physicians’Desk Reference(PDR)(1999)中(將其併入本文以供參考)所指示之治療量或可如一般熟習本技術領域者已知的此等治療有效量使用。
可將本文所提供的化合物及其他的治療活性劑以建議的最大臨床劑量或較低劑量投予。在本文所提供的調配物中的活性化合物之劑量值可取決於投予途徑、疾病的嚴重性及個體的反應而改變，以獲得所欲治療反應。當與其他的醫藥劑組合投予時，可將醫藥劑調配成在相同的時間或不同的時間給出之單獨的調配物，或可將醫藥劑 以單一調配物給出。
套組
本發明亦提供含有可用於治療或預防由α7 NAChR媒介之病症的材料之製品及套組。製品可包含具有標籤之容器。適合的容器包括例如瓶、小瓶和試管。容器可從各種材料形成，諸如玻璃或塑膠。容器可容納具有有效治療或預防由α7 NAChR媒介之病症的活性劑之調配物。調配物中的活性劑為本文所述之化合物中之一或多者。容器上之標籤可指示調配物係用於治療或抑制由α7 NAChR媒介之病症，且亦可指示於活體內或試管內(諸如那些上文所述者)使用的指令。
本發明亦提供包含本文所述之化合物中之一或多者的套組。在一些實施態樣中，套組包含上述容器。在其他的實施態樣中，套組包含上述容器及包含緩衝液的第二容器。套組可另包括出於商業及使用者觀點而所欲之其他材料，包括其他的緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有執行本文所述之任何方法的用法說明之包裝插頁。
在其他的態樣中，可將套組用於本文所述之方法中任一者，包括例如治療患有由α7 NAChR媒介或特徵化之一或多種病症的個體或抑制由α7 NAChR媒介或特徵化之一或多種病症。
在某些實施態樣中，套組可包括至少一種如 本文所揭示之調配物的劑量。套組亦可包含用於遞輸其調配物的裝置。
套組可包括與本文所述之調配物一起使用的其他醫藥劑。在一些變化中，醫藥劑可為一或多種抗精神病藥。此等藥劑可以單獨形式提供或與本文所述之化合物混合，唯此混合不降低醫藥劑或本文所述之調配物的有效性且與投予途徑相容。同樣地，套組可包括用於輔助療法之額外的藥劑或熟習本技術領域者已知有效於治療或預防本文所述之病症的其他藥劑。
套組可隨意地包括關於調配物的準備和投予、調配物的副作用及任何其他相關資訊之適當的用法指示。用法指示可為任何適合的格式，包括但不限於印刷品、錄影帶、電腦可讀磁碟、光碟或基於網際網路之用法指示的指令。
在另一態樣中，其提供用於治療遭受或易感受本文所述之病症的個體之套組，該套組包含第一容器(其包含如本文所揭示之組成物的劑量)及用法指示。容器可為本技術中已知且適合於靜脈內調配物儲存及遞輸的該等容器中任一者。在某些實施態樣中，套組另包含第二容器，其包含用於準備欲投予個體之調配物的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑等等。
亦可提供含有足夠劑量的本文所述之化合物(包括其調配物)的套組，其提供個體經延長期的有效治療，諸如1-3天、1-5天、1週、2週、3週、4週、6 週、8週、3月、4月、5月、6月、7月、8月、9月或更長。
套組亦可包括多次劑量的調配物及用法指示，且可以足夠於藥局中儲存及使用的量包裝，例如醫院藥局及調製藥局。
套組亦可包括呈單位劑型或多次使用形式包裝的本文所述之組成物。套組亦可包括單位劑型的多個單元。
在某些實施態樣中，其提供呈單位劑型的本文所述之調配物。在其他的實施態樣中，其可提供呈多劑量形式的調配物(例如泡殼包裝等等)。
本文所提供的組成物及方法係由下列的非限制性實施例例證。
實施例
所有的溶劑(試劑級)係購自Sigma-Aldrich或Fisher Scientific且以未進一步純化而使用。
本文使用下列縮寫：AcOH：乙酸
BnCl：苯甲基氯
BOC：第三丁氧基羥基
CDI：羥基二咪唑
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMA：二甲胺
DMF：二甲基甲醯胺
EA：乙酸乙酯
Et2O：二***
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
NBS：N-溴琥珀醯胺
NH4Ac：乙酸銨
NMP：N-甲基吡咯啶酮
PCC：氯鉻酸吡錠
PE/pet ether：石油醚
rt：室溫
TBAB：溴化四-正丁基銨
tBuOH：第三丁醇
TEA：三乙醇胺
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
THF：四氫呋喃
TIPS：三異丙基矽基
TIPSCl：三異丙基矽基氯
TLC：薄層層析術
實施例1：(啶-4-基)甲醇
(啶-4-基)羧酸係依照Grob和Renk於Helv.Chim.Acta,37,1681(1954)之程序自4-氰基啶(Oakwood產品)製得。將硼烷二甲硫複合物(42毫克，0.553毫莫耳)添加至0℃下在3毫升無水四氫呋喃中的啶-4-羧酸鹽酸鹽(100毫克，0.523毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1小時且加熱至回流隔夜。將反應冷卻至0℃且以1毫升甲醇小心地處理。接著在減壓下移除溶劑，留下所欲產物。產量36毫克。MS(m/e)：141。
實施例2：啶-4-基甲醇N-硼烷複合物
將啶-4-甲腈(4克，29.4毫莫耳)以30毫升6N水性HCl溶液處理且在回流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻且在減壓下蒸發至乾燥。將獲得的固體以20%之醚-己烷濕磨，以供給啶-4-羧酸之HCl鹽(5.5克，定量)。
將硼烷二甲硫複合物(6.7克，3當量)添加至0℃下在30毫升無水THF中的啶-4-羧酸鹽酸鹽(5.5克)之攪拌懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且加 熱至回流16小時。接著將其在0℃下以逐滴添加的甲醇(7毫升)淬滅。接著在減壓下移除溶劑且將獲得的粗製產物以管柱層析術純化(矽膠，20%之EA：己烷)，以供給成為白色固體的產物啶-4-基甲醇N-硼烷複合物(1.35克，30%)。
實施例3：5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
將5-二氟甲氧基吲哚(PCT 2007/096395)使用Vilsmeyer-Haack操作程序(磷醯氯/DMF)在3-位置上甲醯化。將所得醛以亞氯酸鈉/磷酸二氫鈉在水性二噁烷中氧化。MS(m/e)227。
實施例4：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
以6-二氟甲氧基吲哚(WO 97/45408 A1)開始製得5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸(實施例6)。MS(m/e)227。
實施例5：5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸係依照Synthesis(1980)727中所報導的程序製得。將3-甲基-4-硝酚(Aldrich)以氫化鈉在HMPA中去質子化且將所得酚鹽以甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯(Aldrich)烷基化。接著將所得三氟***使用Batcho-Leimgruber操作程序轉化成吲哚。如本文所述之甲醯化及氧化得到成為灰白色固體的標題化合物。MS(m/e)260。
實施例6：5-異丙氧基-1H-吲哚-3-羧酸
5-異丙氧基-1H-吲哚-3-羧酸係以類似於以上實施例中所述之方式製得。MS(m/e)219。
實施例7：5-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
5-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸係以類似於以上實施例中所述之方式製得。MS(m/e)231。
實施例8
表4列示吲哚酸，該等係於市場上取得且可經由下列以〝轉化吲哚酸成為目標化合物的偶合程序〞為標題之章節中所列示之程序轉化成對應之目標化合物。
實施例9：4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將POCl3(0.5毫升，5.22毫莫耳，1.2當量)逐滴添加至0℃下的DMF(8毫升)與吲哚1(700毫克，4.35毫莫耳)之攪拌混合物中。將所得漿液在0℃下攪拌0.5小時，接著在40℃下攪拌1小時，在此期間添加額外5毫升DMF以保持平穩的攪拌。將反應混合物以冰水處理，以氫氧化鈉(2M)達到pH 11且回流30分鐘。反應進度係 藉由TLC監控(DCM/MeOH=10/1，Rf=0.5)。在完成時，將反應混合物冷卻且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，以給出成為黃色固體的所欲產物(600毫克，3.17毫莫耳，73.0%)。
將H2O(6毫升)中的NaClO2(1.43克，15.85毫莫耳，5當量)及NaH2PO4．2H2O(5.71克，47.55毫莫耳，15當量)之溶液添加至0℃下在t-BuOH(6毫升)、THF(6毫升)及2-甲基-2-丁烯(5.5毫升)中的醛2(600毫克，3.17毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌16小時且將層分離。將水層以乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以EA/PE(1/10)清洗，以給出成為黃色固體的所欲產物(520毫克，2.93毫莫耳，92.4%)。
實施例10：6-氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
6-氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例11：4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例12：6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將H2O(5毫升)及1,4-二噁烷(30毫升)中的化合物1(1克，5.06毫莫耳)、三甲基硼氧環烷(1.25克，10毫莫耳)、K2CO3(1.4克，10毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.58克，0.5毫莫耳)之混合物攪拌且在氮氛圍下加熱至100℃經12小時。將反應混合物冷卻且以DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE/EA=5/1)，以給出成為淺黃色固體的所欲產物(0.60克，3.62毫莫耳，71.6%)。
將所得吲哚使用類似於實施例9的程序轉化成對應之吲哚酸。
實施例13：6-氰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
將NBS(82.0克，458毫莫耳)添加至DMF(80毫升)中的硝苯1(22.0克，131毫莫耳)之溶液中。將反應混合物加熱至140℃經1.5小時，冷卻至室溫，以飽和Na2S2O3淬滅且以EA萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE/EA=3/1)，以給出成為黃色固體的位置異構物之混合物(13.5克，41.9%)。可以未分離的異構物直接用於下一步驟。
將化合物2(12克，48.8毫莫耳)、Pd(PPh3)4(0.58克，0.50毫莫耳)、氰化鋅(0.59克，50毫莫耳)及DMF(30毫升)之混合物在80℃及氮氛圍下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，以醚稀釋且以水清洗。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE/EA=10/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(2.8克，14.6毫莫耳，30.0%)。
將DMF-DMA(9毫升)添加至DMF(20毫升)中的化合物3(2.8克，14.6毫莫耳)之混合物中。反應混合物轉變成深紅色，在110℃下攪拌3小時且濃縮。將殘餘物溶解在EtOH/乙酸(80毫升/80毫升)之混合物中且加熱至80℃。分批添加鐵粉(3.3克，59.4毫莫耳)。將反應混合物回流2小時，冷卻至室溫且以EA萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE/EA=2/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(1.26克，7.32毫莫耳，50.1%)。
將所得吲哚使用類似於實施例9的程序轉化成對應之吲哚酸。
實施例14：4-溴-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸
4-溴-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例15：4-溴-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸
4-溴-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例16：5-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
5-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例17：6-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
6-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例18：4-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將薄片鈉(2.76克，120毫莫耳，4當量)在乙醇(50毫升)中攪拌，直到鈉完全消耗為止。將乙醇(50毫升)中的化合物1(5.94克，30.0毫莫耳)及疊氮乙酸乙酯(15.5克，120毫莫耳，4當量)之混合物經1.5小時逐滴添加至新鮮製備之乙醇鈉混合物中。將內溫保持在-10℃下(注意：反應在沒有小心冷卻下會劇烈前進)。在添加之後，將混合物在-10℃下再攪拌1.5小時，倒入冰水中且以石油醚(3×200毫升)萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，以給出成為黃色固體的粗製產物(3.38克，11.0毫莫耳，36.5%)。TLC顯示比起始材料少的極性點(TLC，石油醚，Rf=0.8)。以未進一步純化的粗製產物直接用於下一步驟。
將二甲苯(20毫升)中的疊氮酯2(3.38克，11.0毫莫耳)在氮氣下逐滴添加至回流的二甲苯(30毫升)中。將溶液在140℃下回流1小時且濃縮。將殘餘物以石油醚/EtOAc(10/1)清洗，以給出成為黃色固體的所欲產物 (1.88克，6.68毫莫耳，60.7%)。
將EtOH/THF(10毫升/10毫升)中的羧酸酯3(2.02克，7.20毫莫耳)之混合物以氫氧化鈉水溶液(2M，25毫升)處理。將反應混合物在回流下加熱30分鐘。將混合物以1M HCl酸化至pH 7且將懸浮液以EtOAc萃取。將合併的萃取物以水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，以給出成為白色固體的所欲產物(1.60克，6.34毫莫耳，88.0%)。
將羧酸4(1.58克，6.24毫莫耳)、銅粉(280毫克，4.37毫莫耳，0.7當量)與喹啉(10毫升)之混合物在250℃及N2下回流2小時。接著將混合物冷卻且倒入冰水中。將溶液以濃縮HCl達成pH 4且以EtOAc萃取。將合併的萃取物以HCl(2M)、飽和NaHCO3和食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=5/1)，以給出成為灰色固體的所欲產物(736毫克，3.52毫莫耳，56.4%)。為了避免在高溫下的副作用，將反應在惰性氛圍下進行。
將所得吲哚使用類似於實施例9的程序轉化 成對應之吲哚酸。
實施例19：4,5-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將在二噁烷(20毫升)中的溴化物1(1.0克，4.78毫莫耳)、甲基硼酸(860毫克，14.3毫莫耳)、Pd(dppf)2Cl2(194毫克，0.239毫莫耳)及K2CO3(1.32克，9.56毫莫耳)之混合物脫氣且在90℃及氮氣下攪拌5小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物以矽膠層析術純化(EtOAc/石油醚=1/4)，以給出成為白色固體的所欲產物(636毫克，4.39毫莫耳，91.8%)。
將所得吲哚使用類似於實施例9的程序轉化成對應之吲哚酸。
實施例20：6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例21：4-溴-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸
將BH3(183毫升，在THF中的1.0M)在0℃下經1小時逐滴添加至THF(50毫升)中的化合物1(10克，45.7毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下再攪拌3小時，倒入冰水中且以EA(3×100毫升)萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，以給出成為白色固體的粗製產物(8.30克，40.5毫莫耳，88.6%)。以未進一步純化的粗製產物直接用於下一步驟。
將2(8.30克，40.5毫莫耳)、PCC(10.4克，48.6毫莫耳)與DCM(200毫升)之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物以矽膠層析術純化(以DCM溶析)，以給出成為白色固體的所欲產物(7.80克，38.4毫莫耳，94.8%)。
將所得醛使用類似於實施例18的程序轉化成目標吲哚酸。
實施例22：6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將化合物1(10.0克，50.0毫莫耳)、CuCN(9.0克，100毫莫耳)與NMP(60毫升)之混合物在180℃下加熱6小時。將混合物冷卻至室溫，以EA稀釋，接著以接著以H2O、食鹽水清洗，乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=10/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(3.30克，22.8毫莫耳，45.6%)。
將所得醛使用類似於實施例18的程序轉化成目標吲哚酸。
實施例23：4,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將薄片鈉(2.90克，125毫莫耳，5當量)在乙醇(50毫升)中攪拌，直到鈉完全消耗為止。將乙醇(50毫升)中的化合物1(5.00克，25.1毫莫耳)及疊氮乙酸乙酯 (16.2克，125毫莫耳，5當量)之混合物經1.5小時逐滴添加至新鮮製備之乙醇鈉混合物中。將內溫保持在-10℃下(注意：反應在沒有小心冷卻下會劇烈前進)。在添加之後，將混合物在-10℃下再攪拌1.5小時，倒入冰水中且以石油醚(3×200毫升)萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，以給出成為黃色固體的粗製產物(2.70克，8.70毫莫耳，34.6%)。TLC顯示比起始材料少的極性點(TLC，石油醚，Rf=0.8)。以未進一步純化的粗製產物直接用於下一步驟。
將二甲苯(20毫升)中的疊氮酯2(2.70克，8.70毫莫耳)在氮氣下逐滴添加至回流的二甲苯(30毫升)中。將溶液在140℃下回流1小時且濃縮。將殘餘物以石油醚/EtOAc(10/1)清洗，以給出成為黃色固體的所欲產物(2.00克，7.09毫莫耳，81.4%)。
將EtOH(10毫升)中的羧酸酯3(2.00克，7.09毫莫耳)之混合物以氫氧化鈉水溶液(2M，25毫升)處理。將反應混合物在回流下加熱30分鐘。將混合物以1M HCl酸化至pH 7且將懸浮液以EtOAc萃取。將合併的萃 取物以水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，以給出成為白色固體的所欲產物(1.40克，5.51毫莫耳，77.8%)。
將喹啉(10毫升)中的羧酸4(1.40克，5.51毫莫耳)及銅粉(529毫克，8.26毫莫耳，1.5當量)之混合物在250℃及N2下回流4小時。接著將混合物冷卻且倒入冰水中。將溶液以濃縮HCl達到pH 4且以EtOAc萃取。將合併的萃取物以HCl(2M)、飽和NaHCO3和食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。為了避免在高溫下的副作用，將反應在惰性氛圍下進行。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=5/1)，以給出成為棕色固體的所欲產物(1.10克，5.24毫莫耳，95.1%)。
將二噁烷(21毫升)及水(3毫升)中的吲哚5(690毫克，3.28毫莫耳)、甲基硼酸(495毫克，3.94毫莫耳，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2(180毫克，0.656毫莫耳，0.2當量)及Cs2CO3(3.20克，9.84毫莫耳，3.0當量)之混合物在110℃及N2下攪拌隔夜。將混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚 /EtOAc=5/1)，以給出成為白色固體的所欲產物(170毫克，1.17毫莫耳，40.9%)。
將所得吲哚使用類似於實施例9的程序轉化成對應之吲哚酸。
實施例24：6-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
6-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例25：5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
在完成啶偶合步驟之前，將所得吲哚酸如下以以BOC保護基保護：
將TEA(600毫克，6.0毫莫耳，3當量)、DMAP(12毫克，0.1毫莫耳，0.05當量)及Boc2O(1.3 克，6毫莫耳，3當量)添加至CH3CN(30毫升)及H2O(5毫升)中的化合物3(442毫克，2.0毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌16小時且將層分離。將水層以EtOAc萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(在DCM中的1%至3%之MeOH)，以給出成為黃色固體的所欲產物(578毫克，1.80毫莫耳，90.0%)。
實施例26：4-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
4-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
在完成啶偶合步驟之前，將所得吲哚酸如下以以BOC保護基保護：
將TEA(600毫克，6毫莫耳，3當量)、DMAP(12毫克，0.1毫莫耳，0.05當量)及Boc2O(1.3克，6毫莫耳，3當量)添加至CH3CN(30毫升)及H2O(5毫升)中的化合物3(410毫克，2毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌16小時且將層分離。將水層以EtOAc萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經 Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(在DCM中的1%至3%之MeOH)，以給出成為黃色固體的所欲產物(488毫克，1.6毫莫耳，80.0%)。
實施例27：4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例28：4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例29：6-(苯甲氧基)-1-(第三丁氧基羥基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
將BnCl(12.6克，100毫莫耳)及K2CO3(27.6克，200毫莫耳)添加至EtOH(100毫升)中的化合物1(15克，100毫莫耳)之混合物中。將混合物加熱至80℃經15小時且濃縮。將殘餘物分溶在水與EtOAc之間。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=10/1)，以給出成為白色固體的所欲產物(21克，86.7毫莫耳，86.7%)。
將化合物2(21克，86.7毫莫耳)添加至0℃下的HNO3(30毫升)中且攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中且以EtOAc萃取。將合併的萃取物以水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=10/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(18.7克，65.1毫莫耳，75.0%)。
將CH3NO2(10毫升)及NH4Ac(3.66克，60毫莫耳，2當量)添加至乙酸(80毫升)中的化合物3(8.60克，30毫莫耳)之混合物中。將反應混合物在100℃下攪拌5小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物溶解在甲苯(80毫升)與乙酸(10毫升)之混合物中。將鐵粉(3.3克，60毫莫耳，2當量)及矽膠(10克)添加至反應混合物中。將反應混合物回流1小時，冷卻至室溫且過濾。將過濾物濃縮且將殘餘物分溶在水與EtOAc之間。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=3/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(3.0克，11.8毫莫耳，39.3%)。
將所得吲哚使用類似於實施例9的程序轉化成對應之吲哚酸，接著在與啶片段偶合之前，將其如下經BOC保護。
將TEA(600毫克，6.0毫莫耳，3當量)、DMAP(12毫克，0.1毫莫耳，0.05當量)及Boc2O(1.3克，6毫莫耳，3當量)添加至CH3CN(30毫升)及H2O(5毫升)中的化合物6(594毫克，2.0毫莫耳)之溶液中。將 反應混合物在25℃下攪拌16小時且將層分離。將水層以EtOAc萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(在DCM中的1%至3%之MeOH)，以給出成為黃色固體的所欲產物(635毫克，1.60毫莫耳，80.0%)。
實施例30：6-氰基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將HNO3(80毫升)在0℃下添加至H2SO4(80毫升)中的化合物1(19.6克，100毫莫耳)之溶液中。將混合物加熱至60℃經1小時，冷卻至室溫，倒入水中且以EtOAc萃取。將合併的萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=3/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(17.3克，71.7毫莫耳，71.7%)。
將DMF-DMA(9毫升)添加至DMF(20毫升) 中的化合物2(3.5克，14.6毫莫耳)之溶液中。反應混合物轉變成深紅色且在110℃下加熱3小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物溶解在EtOH/乙酸(80毫升/80毫升)之混合物中。將反應混合物在80下加熱且分批添加鐵粉(3.3克，59.4毫莫耳)。將反應混合物回流2小時且過濾。將過濾物濃縮且將殘餘物分溶在EtOAc與水之間。將有機層分離，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=2/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(0.87克，3.93毫莫耳，26.9%)。
將二噁烷(100毫升)及H2O(5毫升)中的化合物3(3.20克，14.6毫莫耳)、三甲基硼氧環烷(1.83克，15.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(534毫克，0.73毫莫耳)及Cs2CO3(9.50克，30.0毫莫耳)之混合物在110℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻且濃縮。將殘餘物分溶在EtOAc與水之間。將有機層分離，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc=2/1)，以給出成為黃色固體的所欲產物(1.39克，8.90毫莫耳，60.9%)。
將所得吲哚使用類似於實施例9的程序轉化成對應之吲哚酸。
實施例31：6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例32：6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例33：6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例34：6-氯-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
6-氯-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例35：4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例36：4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例37：5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似 於實施例9的程序製得。
實施例38：4-氯-1H-吲哚-3-羧酸
4-氯-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例9的程序製得。
實施例39：4,5-二甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4,5-二甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例40：4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例41：4-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
4-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例18的程序製得。
實施例42：2,3-二氫-7H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-e]吲哚-9-羧酸
將三氯乙醯氯(0.39毫升，3.5毫莫耳)添加至無水1,4-二噁烷(20.0毫升)中的吡啶(0.28毫升，3.5毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌15分鐘。將1,4-二噁烷(10.0毫升)中的化合物1(0.500克，2.85毫莫耳)之溶液添加至上述混合物中且在回流下加熱20小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.3及0.2。將反應混合物濃縮，以冷水萃滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層Na2SO4經乾燥，過濾且將過濾物濃縮，以供給粗製化合物2。將粗製 產物以使用20%之EtOAc/石油醚溶析之100-200矽膠的管柱層析術純化，以供給成為黃色固體的化合物2。TLC系統：在石油醚中的30%之EtOAc。產量0.300克(32.8%)。
將1M水性KOH(4.60毫升)添加至EtOH(5.70毫升)中的化合物2(0.300克，0.935毫莫耳)之攪拌的冰***液中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應進度係藉由以2N水性HCl溶液酸化部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成一個極性點及一個非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.4及0.2。將反應混合物以水稀釋且以二***萃取以移除雜質。將水層冷卻至0℃且將反應混合物以2N水性HCl酸化至pH~2且以EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物(浴溫度30℃)。將粗製化合物以正戊烷濕磨，以供給成為棕色固體的化合物3。TLC系統：在石油醚中的40%之EtOAc。產量0.190克(92.6%)。
實施例43：4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸
將DMF-DMA(18.0毫升)在室溫下添加至DMF(30.0毫升)中的化合物5(5.000克，24.43毫莫耳)之攪拌懸浮液中。接著將反應混合物回流16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.6及0.4。將反應混合物以冷水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給成為深棕色液體的粗製化合物6。將粗製化合物直接用於下一步驟。TLC系統：在石油醚中的10%之EtOAc。產量6.300克(粗製物)。
將Fe粉(4.30克，76.9毫莫耳)添加至AcOH(150.0毫升)中的化合物6(6.300克，24.21毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將反應混合物回流16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光 顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.4及0.6。將反應混合物以冷水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層以飽和水性K2CO3清洗，接著以水和食鹽水溶液清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物1。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以10-15%之EtOAc-己烷溶析之快速管柱純化，以供給成為淺藍色液體的化合物1。TLC系統：在石油醚中的10%之EtOAc。產量：2.60克(經2個步驟給出57.6%)。
將化合物1使用類似於實施例42的程序轉化成對應之目標吲哚酸。
實施例44：5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例42的程序製得。
實施例45：5,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸
5,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例42的程序製得。
實施例46：4,6-二氯-1H-吲哚-3-羧酸
4,6-二氯-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例42的程序製得。
實施例47：4-環丙基-1H-吲哚-3-羧酸
將THF(20.0毫升)中的化合物1(2.000克，10.20毫莫耳)之溶液在-78℃下添加至無水THF(20.0毫升)中的60%NaH(0.449克，11.2毫莫耳)之懸浮液中。將反應混合物攪拌1小時。將THF(20.0毫升)中的二碳酸二-第三丁酯(2.58毫升，11.2毫莫耳)之溶液逐滴添加至-78℃下的上述溶液中且在室溫下攪拌16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.3及0.5。將反應混合物倒入冰水(75.0毫升)中且以EtOAc(2×100.0毫升)萃取。將有機層 經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物2。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的8%之EtOAc溶析之快速管柱純化，以供給成為棕色液體的化合物2。TLC系統：在石油醚中的5%之EtOAc。產量2.000克(66.19%)。
將乙酸鈀(II)(0.076克，0.34毫莫耳)添加至甲苯(60.0毫升)及水(2.0毫升)中的化合物2(2.000克，6.753毫莫耳)、環丙基硼酸(0.754克，8.78毫莫耳)、K3PO4(5.017克，23.64毫莫耳)及三環己基膦(0.189克，0.675毫莫耳)之脫氣懸浮液中。將反應混合物在100℃下加熱4小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.3及0.2。容許反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且將過濾物在減壓下濃縮，以供給粗製化合物。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的10%之EtOAc溶析之快速管柱純化，以供給成為棕色液體的化合物2。TLC系統：在石油醚中的5%之EtOAc。產量1.100克(63.29%)。
將TFA(2.0毫升)添加至CH2Cl2(20.0毫升)中的化合物3(1.100克，4.275毫莫耳)之攪拌的冰***液中。將反應在室溫下攪拌6小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.2。將反應混合物倒入飽和水性NaHCO3(50.0毫升)中且以EtOAc(2×75.0毫升)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物4。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的12%之EtOAc溶析之快速管柱純化，以供給成為棕色液體的化合物4。TLC系統：在石油醚中的10%之EtOAc。產量0.200克(29.8%)。
將化合物4使用類似於實施例42的程序轉化成目標吲哚酸。
實施例48：5-氟-6-羥基-1H-吲哚-3-羧酸
將MeOH(400.0毫升)中的NaOMe(35.046克，648.76毫莫耳)之溶液添加至-10℃下在無水MeOH(350.0毫升)中的化合物1(25.000克，162.19毫莫耳)及2-疊氮乙酸甲酯(63.17毫升，648.8毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在相同的溫度下攪拌3小時及接著在室溫下攪拌16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.3及0.4。將反應混合物倒入NH4Cl飽和水溶液(150.0毫升)中且以Et2O(2×500.0毫升)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給成為棕色液體的粗製化合物2。以未純化的粗製化合物直接用於下一步驟。TLC系統：在石油醚中的30%之EtOAc。產量25.000克(粗製物)。
將甲苯(500.0毫升)中的化合物2(25.000克， 99.518毫莫耳)之溶液在回流下加熱4小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.4及0.2。將反應混合物在減壓下濃縮，以供給粗製化合物3。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的15%之EtOAc溶析之快速管柱純化，以供給成為淡黃色固體的化合物3。TLC系統：在石油醚中30%之EtOAc。產量3.300克(經2個步驟給出9.116%)。
將水(5毫升)中的KOH(3.318克，59.13毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(50.0毫升)中的化合物3(3.300克，14.78毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在50℃下加熱3小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.2。容許反應混合物冷卻至室溫，以水性2N HCl(50.0毫升)酸化且以EtOAc(2×150.0毫升)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物4。將粗製化合物以正戊烷濕磨，以供給成為棕色固體的化合物4。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量2.800克 (90.54%)。
將銅粉(4.253g,66.93毫莫耳)添加至NMP(40.0毫升)中的化合物4(2.800克，13.39毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在200℃下加熱16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.1及0.3。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水(150.0毫升)中且以EtOAc(2×250.0毫升)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物5。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的20%之EtOAc溶析之快速管柱純化，以供給成為棕色液體的化合物5。TLC系統：在石油醚中的30%之EtOAc。產量0.700克(31.7%)。
將三氟乙酸酐(0.90毫升，6.4毫莫耳)添加至無水THF(15.0毫升)中的化合物5(0.070克，4.2毫莫耳)之攪拌的冰***液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。起始材料及產物的Rf值分別為0.8及0.4。將反應混合物以冰水(50.0毫升)稀釋且以EtOAc(2×75.0毫升)萃 取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物6。將粗製化合物以正戊烷濕磨而純化，以供給成為棕色固體的化合物6。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量0.700克(63.2%)。
將20%之水性NaOH(14.0毫升)中的化合物6(0.700克，2.68毫莫耳)之混合物在90℃下加熱4小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.2。將反應混合物冷卻至0℃，以2N水性HCl(30.0毫升)酸化且以EtOAc(2×75.0毫升)萃取。將合併的有機層清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物7。將粗製化合物以正戊烷濕磨而純化，以供給成為綠色固體的化合物7。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量0.350克(62.4%)。
將三溴化硼(0.54毫升，5.7毫莫耳)逐滴添加至無水CH2Cl2(15.0毫升)中的化合物7(0.400克，1.91毫莫耳)之攪拌的冰***液中。將反應混合物在室溫下攪 拌6小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.3及0.2。將反應混合物倒入NaHCO3飽和水溶液(50.0毫升)中且以EtOAc(2×75.0毫升)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物8。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以CH2Cl2中的5%之MeOH溶析之快速管柱純化，以供給成為棕色固體的化合物8。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量0.200克(53.6%)。
實施例49：5,6-二氟-1H-吲哚-3-羧酸
將三氟乙酸酐(0.14毫升，0.98毫莫耳)添加至無水THF(10.0毫升)中的化合物1(0.100克，0.653毫莫耳)之攪拌的冰***液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極 性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.6及0.2。將反應混合物以冰水(25.0毫升)淬滅且以EtOAc(2×50.0毫升)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物2。將粗製化合物以正戊烷濕磨，以供給成為棕色固體的化合物2。TLC系統：在石油醚中的20%之EtOAc。產量0.080克(49%)。
將20%水性NaOH(1.6毫升)中的化合物2(0.08克，0.32毫莫耳)之混合物在90℃下加熱4小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.8及0.2。將反應混合物冷卻至0℃，2N水性HCl溶液(25.0毫升)酸化且以EtOAc(2×50.0毫升)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物3。將粗製化合物以正戊烷濕磨，以供給成為綠色固體的化合物3。TLC系統：在石油醚中的60%之EtOAc。產量0.040克(63%)。
實施例50：6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係於市場上取得且可直接用於下文所述之偶合反應中。
實施例51：6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸
6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例49的程序製得。
實施例52：5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例48的程序製得。
實施例53：4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例48的程序而製得，其中酸性官能度的設置係如下使用三氟乙酸酐而達成：
將三氟乙酸酐(0.32毫升，2.3毫莫耳)在0℃下添加至無水THF(10.0毫升)中的化合物5(0.250克，1.51毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.4及0.2。將反應混合物以冰水(25.0毫升)淬滅且以EtOAc(2×50.0毫升)萃取。將有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物6。以正戊烷溼磨粗製化合物，以供給成為棕色固體的化合物6。TLC系統：在石油醚中的40%之EtOAc。產量0.150克(37.9%)。
將20%水性NaOH(3.0毫升)中的化合物6(0.150克，0.574毫莫耳)之溶液在90℃下加熱4小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.3。將反應混合物冷卻至0℃，以2N水性HCl溶液(15.0毫升)酸化且以EtOAc (2×25.0毫升)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物7。以正戊烷溼磨粗製化合物，以供給成為綠色固體的化合物7。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量0.050克(42%)。
實施例54：2,3-二氫-6H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-f]吲哚-8-羧酸
將1,2-二溴甲烷(15.13克，80.56毫莫耳)、K2CO3(11.13克，80.55毫莫耳)及NaI(0.03克，0.2毫莫耳)在室溫下添加至乙二醇(80.0毫升)中的4-甲基兒茶酚1(5.000克，40.28毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在130℃下攪拌5小時及接著在室溫下攪拌15小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.2及0.5。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，將過濾物以食鹽水溶液(120.0毫升)稀釋且以溶劑之混合物(CH2Cl2/己烷/EtOAc；1：3：1)萃取。將有機 層經無水Na2SO4乾燥且濃縮，獲得粗製產物。將粗製產物以使用100-200篩目矽膠且以石油醚中的12%之EtOAc溶析之管柱層析術純化，以供給成為無色液體的化合物2。TLC系統：在石油醚中的20%之EtOAc。產量2.810克(46.46%)。
將乙酸(7.0毫升)中的發煙硝酸(1.30毫升)之溶液在室溫下逐滴添加至乙酸(17.0毫升)中的化合物2(2.500克，16.65毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.3。將反應混合物倒入冰水中，將沉澱之固體過濾且在真空下乾燥，獲得成為灰白色固體的所欲產物。TLC系統：在石油醚中的20%之EtOAc。產量2.800克(86.18%)。
將化合物3(10.000克，51.237毫莫耳)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(13.61毫升，102.5毫莫耳)及吡咯啶(8.42毫升，102毫莫耳)之溶液在N2氛圍下加熱 至110℃經24小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.3。將反應混合物冷卻至室溫且以甲醇稀釋。結晶出成為鮮紅色固體的產物。將固體過濾且乾燥，獲得成為鮮紅色固體的純化合物4。TLC系統：在石油醚中的30%之EtOAc。產量：9.200克(64.99%)。
將雷氏Ni(0.450克)及水合肼(3×1.17毫升，72.4毫莫耳)在室溫及N2氛圍下以每半小時添加至甲醇及THF(100毫升，1：1)中的化合物4(5.000克，18.09毫莫耳)之溶液中。接著將反應混合物在45℃下攪拌2小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.3及0.15。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且以CH2Cl2清洗。將過濾物在減壓下濃縮，獲得殘餘物，將其溶解在甲苯(2×30.0毫升)中且共沸，獲得粗製化合物5。接著將粗製化合物以使用100-200篩目矽膠且以石油醚中的40%之EtOAc溶析之管柱層析術純化，以供給成為灰白色固體的 化合物5。TLC系統：在石油醚中的30%之EtOAc。產量1.200克(37.85%)。
將化合物5使用類似於實施例48的程序轉化成對應之吲哚酸。
實施例55：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
將Freon氣體流通入CH2Cl2(50.0毫升)中的化合物1(5.000克，28.81毫莫耳)及TBAB(14.86克，46.10毫莫耳)之攪拌溶液中。將H2O(15.0毫升)中的NaOH(4.610克，115.2毫莫耳)之溶液經30分鐘期間添加至反應中。將Freon氣體再通過反應混合物3小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.1及0.3。將反應混合物倒入水(50.0毫升)中且以CH2Cl2(2×100.0毫升)萃取。將有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物2。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的20%之EtOAc溶析之快速管柱 純化，以供給成為棕色液體的化合物2。TLC系統：在石油醚中的10%之EtOAc。產量：4.000克(62.10%)。
將碳酸鉀(4.946克，35.78毫莫耳)及化合物3(2.74毫升，17.9毫莫耳)添加至DMF(40.0毫升)中的化合物2(4.000克，17.89毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在45℃下攪拌16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.7及0.3。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水(100.0毫升)中且以EtOAc(2×100.0毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物4。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的65%之EtOAc溶析之快速管柱純化，以供給成為棕色液體的化合物4。TLC系統：在石油醚中的20%之EtOAc。產量4.000克(61.71%)。
將EtOH(60.0毫升)、乙酸(6.0毫升)與H2O (6.0毫升)之混合物中的5%之Pd/C(1.200克)、化合物4(4.000克，11.04毫莫耳)之懸浮液在500.0毫升玻璃帕而(parr)氫化器中於50psi及室溫下氫化16小時。反應進度係藉由以水稀釋部分的反應混合物且以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.2及0.5。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且將過濾物在減壓下濃縮，以供給粗製化合物5。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的80%之EtOAc作為溶析劑溶析之快速管柱純化，以供給成為棕色液體的化合物5。TLC系統：在石油醚中的20%之EtOAc。產量：1.200克(59.34%)。
將化合物5使用類似於實施例53的程序轉化成對應之吲哚酸。
實施例56：6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸
6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例55的程序製得。
實施例57：4-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸
將n-BuLi(在己烷中的2.5M，4毫升，10毫莫耳)添加至-78℃下在THF(15毫升)中的5-氟-1H-吲哚(1.35克，10毫莫耳)之溶液中，在此溫度下攪拌10分鐘之後，將TIPSCl(1.92克，10毫莫耳)添加至混合物中。將混合物溫熱至室溫且攪拌30分鐘，然後分溶在水與二***(2×30毫升)之間。將合併的有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以SiO2管柱層析術(PE)純化，以提供成為無色油的標題化合物(2.1克，72.6%)。
將2,2,6,6-四甲基哌啶(1.06克，7.5毫莫耳)，N,N’,N”,N”-五甲基二伸乙基三胺(3.46克，20毫莫耳)及化合物1(1.45克，5.0毫莫耳)連續地添加至-78℃下在THF(20毫升)及己烷(6毫升)中的n-BuLi(在己烷中的2.5M，8毫升，20毫莫耳)之溶液中。在-78℃下攪拌4小時之後，將混合物以1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷(1.18克，6.0毫莫耳)處理、然後溫熱至25℃。將水添加至混合物 中。將有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以SiO2管柱層析術(PE)純化，以提供成為無色液體的標題化合物(1.2克，73.8%)。
將THF(30毫升)中的水合氟化四丁基銨(1.9克，7.38毫莫耳)及化合物2(1.2克，3.69毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物以二***(30毫升)稀釋，以食鹽水(30毫升)清係，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以管柱層析術純化(PE/EA=50：1)，以提供成為棕色油的化合物3(0.5克，80.1%)。
將POCl3(2.2克，14.5毫莫耳)逐滴添加至0℃下在DMF(15毫升)中的化合物3(1.69克，10毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時且添加額外的DMF(5毫升)。將反應混合物在40℃下攪拌1小時。在其冷卻至室溫之後，添加冰水(3毫升)且添加水性氫氧化鈉(4M)調整pH至11。將混合物加熱至回流0.5小時。在其冷卻至室溫之後，將混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化(PE/EA=10：1)，以提供成為黃色固體的醛(1.35克，69%)。
將水(10毫升)中的NaClO2(963毫克，10.65毫莫耳)及NaH2PO4．2H2O(4.15克，26.63毫莫耳)之溶液添加至0℃下在tBuOH(10毫升)及THF(10毫升)中的上述醛(700毫克，3.55毫莫耳)及2-甲基-2-丁烯(1.99克，28.4毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1天，然 後將其以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將合併的有機層以NaHSO3清洗。將有機萃取物以1M NaOH溶液(3×10毫升)清洗，將水層合併且以濃縮HCl酸化至pH=4-5。將所得混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(2×50mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以供給成為黃色固體的4-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸(600毫克，79.3%)。
實施例58：4-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將濃縮硝酸(1.8克，20毫莫耳)逐滴添加至0℃下在濃縮H2SO4(10毫升)中的2-氯-1,3-二甲基苯(2.8克，20毫莫耳)之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成之後，將混合物倒入冰水(100毫升)中且以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機相以食鹽水(50毫升)清洗且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化(PE：EA=50：1)，得到成為黃色油的化合物1(2.1 克，56.8%)。
將化合物1(1.85克，10毫莫耳)添加至DMF(20毫升)中的DMF-DMA(3.57克，30毫莫耳)之溶液中。將混合物加熱至120℃且攪拌隔夜。接著將混合物倒入水(100毫升)中且以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機相以食鹽水(100毫升)清洗且在真空中濃縮。以未進一步純化之所得紅色油用於下一步驟中。
將上述紅色油溶解在乙醇(50毫升)中且添加雷氏鎳(0.5克)。將混合物在1大氣壓及室溫下經隔夜氫化。在反應完成之後，將雷氏鎳濾出且將過濾物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化(PE：EA=50：1)，得到成為棕色固體的化合物2(0.8克，經2個步驟得到46.5%)。
將所得吲哚使用類似於實施例57的程序轉化成4-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸。
實施例59：4-氯-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸
將TCCA(16.7克，72毫莫耳)添加至 CH3CO2H/H2SO4(80毫升/80毫升)中的4-氟-1-甲基-2-硝苯(12.4克，80毫莫耳)之溶液。將混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入冰水中(1000毫升)且以DCM(2×200毫升)萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗且在真空中濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化(PE：EA=50：1)，得到成為黃色油的化合物1(5.0克，33.1%)。
將所得氯化化合物使用類似於實施例58的程序轉化成4-氯-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸。
實施例60：4-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸及5-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
4-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸及5-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸係使用類似於實施例58的程序合成。化合物係在POCl3反應之後使用快速層析術分離。
實施例61：6-氯-4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
將TCCA(14克，60毫莫耳)添加至濃縮H2SO4(200毫升)中的1,3-二硝苯(30克，179毫莫耳)之溶液。將混合物加熱至130℃且攪拌4小時。接著將混合物倒入冰水(1000毫升)中且以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化(PE：EA=20：1)，得到成為黃色固體的化合物1(26克，72%)。
將NaOMe(11.23克，在MeOH中的25%，52毫莫耳)添加至MeOH(100毫升)中的化合物1(10.5克，52毫莫耳)之溶液。將混合物回流隔夜，然後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化(PE：EA=10：1)，得到成為黃色固體的化合物2(7.6克，78.3%)。
將SnCl2．2H2O(50.5克，224毫莫耳)添加至乙醇(300毫升)中的化合物2(8.4克，44.8毫莫耳)之溶液中。將混合物回流2小時，然後添加2M碳酸鈉溶液(1000毫升)。將所得漿液過濾且將過濾物以乙酸乙酯(3×300毫 升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗且在真空中濃縮至乾燥，得到粗製苯胺，其以未進一純化而用於下一步驟。
將2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(10克，50.1毫莫耳)及K2CO3(7.4克，53.6毫莫耳)添加至DMF(100毫升)中的上述粗製苯胺之溶液中。將混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。接著將混合物倒入冰水(500毫升)中且以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化(PE：EA=10：1)，得到成為棕色油的化合物3(5.3克，48.2%)。
將化合物3(5.0克，18.3毫莫耳)添加至TFA(30毫升)與TFAA(30毫升)之混合物中且將混合物加熱至回流隔夜。在反應完成之後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化(EA：PE=1：10)，得到成為棕色油的化合物4(1.2克，23.8%)。
將化合物4(2.77克，10毫莫耳)添加至MeOH(100毫升)中的5%之KOH溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後將其在真空中濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化(EA：PE=1：15)，得到成為紅色固體的化合物5(780毫克，43.1%)。
將POCl3(0.99克，6.5毫莫耳)逐滴添加至0℃下的DMF(10毫升)及化合物5(780毫克，4.3毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時且添加額外的DMF(10毫升)。將反應混合物在40℃下攪拌1小 時。在其冷卻至室溫之後，添加冰水(5毫升)且添加4M水性氫氧化鈉以調整pH至11。將混合物加熱至回流0.5小時。在其冷卻至室溫之後，將混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化(PE/EA=10：1)，以提供成為黃色固體的4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(690毫克，76.0%)。
將NaClO2(881毫克，9.74毫莫耳)及NaH2PO4．2H2O(3.86克，24.8毫莫耳)之溶液添加至0℃下在tBuOH(15毫升)、THF(15毫升)和2-甲基-2-丁烯(1.85克，26.4毫莫耳)中的4-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(690毫克，3.3毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將合併的有機層以NaHSO3清洗。將有機萃取物以水性NaOH(3×10毫升)處理，將水相合併且以濃縮HCl酸化至pH=4-5。將所得混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(2×50毫升)清洗，在真空下乾燥，以供給成為黃色固體的6-氯-4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(370毫克，49.8%)。
實施例62：5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將2-甲氧基-1,4-二甲基苯(25克，184毫莫耳)經20分鐘期間緩慢地添加至攪拌下的冰冷濃縮硝酸(200毫升)中。將亞硝酸鈉(38克，552毫莫耳)經1小時期間分批緩慢地添加至此冷的反應混合物中，同時維持溫度低於2℃。將反應混合物在介於0-5℃之間攪拌5小時。將反應物料倒入冰水(1000毫升)中且將沉澱的固體過濾，以冷水(100毫升)清洗且乾燥。自乙醇及水(7：1)結晶出粗製固體，得到化合物1(15克，45%)。
將所得硝基化合物使用類似於實施例58的程序轉化成5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸。
吲哚酸轉化成目標化合物的偶合程序 實施例63：偶合操作程序C1
步驟1：將吲哚酸裝入在氮氛圍下的10毫升圓底燒瓶中。將亞硫醯氯(10毫升/毫莫耳)添加至其中。將反應混合物回流3小時。醯基氯的形成係藉由以甲醇淬滅部分的反應混合物且比較形成的甲基酯與吲哚酸來監 控。將亞硫醯氯在減壓下蒸發且將殘餘物直接用於步驟2。
步驟2：將自步驟1獲得的醯基氯溶解在二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)中，且將啶-4-基甲醇N-硼烷複合物(1當量)及三乙胺(1.5當量)添加至其中。將反應在25℃下攪拌16小時。接著將其以二氯甲烷稀釋且以氯化銨、碳酸氫鈉和食鹽水連續清洗。將獲得的粗製材料以管柱層析術純化(矽膠，在DCM中的1%至3%之丙酮)，得到純化合物，以其前往步驟3。
步驟3：將步驟2的產物(20毫克至40毫克)溶解在丙酮(3毫升)與乙醇(1.5毫升)之混合物中。將乙醇HCl(0.5毫升)逐滴添加至其中且攪拌1小時。以TLC未監測到起始材料的存在。將溶劑蒸發且將獲得的粗製物以醚濕磨，得到純化合物。
實施例64：偶合操作程序C2
步驟1：將甲苯(10毫升/毫莫耳)及亞硫醯氯(10當量)添加至吲哚酸中且回流16小時。醯基氯的形成係藉由以甲醇淬滅部分的反應混合物且比較形成的甲基酯與吲哚酸來監控。將未溶解的固體過濾，將過濾物在減壓下蒸發且將殘餘物直接用於步驟2。
步驟2：將自步驟1獲得的醯基氯溶解在二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)中，且將啶-4-基甲醇N-硼烷複合物(1當量)及三乙胺(1.5當量)添加至其中。將反應在25℃ 下攪拌16小時。接著將其以二氯甲烷稀釋且以氯化銨、碳酸氫鈉和食鹽水連續清洗。將獲得的粗製材料以管柱層析術純化(矽膠，在DCM中的1%至3%之丙酮)，得到純化合物，以其前往步驟3。
步驟3：將來自步驟2的產物(20毫克至40毫克)溶解在丙酮(3毫升)與乙醇(1.5毫升)之混合物中。將乙醇HCl(0.5毫升)逐滴添加至其中且攪拌1小時。以TLC未監測到起始材料的存在。將溶劑蒸發且將獲得的粗製物以醚濕磨，得到純化合物。
實施例65：偶合操作程序C3
步驟1：將吲哚酸裝入在氮氛圍下的10毫升圓底燒瓶中。將二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)添加至其中。將反應混合物冷卻。將草醯氯(新鮮蒸餾，1.5當量)及1滴DMF添加至其中。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。醯基氯的形成係藉由以甲醇淬滅部分的反應混合物且比較形成的甲基酯與吲哚酸來監控。將溶劑在減壓下蒸發且將殘餘物直接用於步驟2。
步驟2：將自步驟1獲得的醯基氯溶解在二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)中，且將啶-4-基甲醇N-硼烷複合物(1當量)及三乙胺(1.5當量)添加至其中。將反應在25℃下攪拌16小時。接著將其以二氯甲烷稀釋且以氯化銨、碳酸氫鈉和食鹽水連續清洗。將獲得的粗製材料以管柱層析術純化(矽膠，在DCM中的1%至3%之丙酮)，得到純 化合物，以其前往步驟3。
步驟3：將來自步驟2的產物(20毫克至40毫克)溶解在丙酮(3毫升)與乙醇(1.5毫升)之混合物中。將乙醇HCl(0.5毫升)逐滴添加至其中且攪拌1小時。以TLC未監測到起始材料的存在。將溶劑蒸發且將獲得的粗製物以醚濕磨，得到純化合物。
實施例66
將偶合操作程序C1、C2或C3所製得的化合物列示於表5中。
實施例67：1H-吲哚-3-羧酸(啶-4-基)甲酯(化合物1)
將2毫升二氯甲烷中的(啶-4-基)甲醇(36毫克，0.25毫莫耳)添加至0℃下在3毫升二氯甲烷中的1H-吲哚-3-羥醯氯(45毫克，0.25毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑蒸發且添加水(10毫升)。將水層使用10%之水性氫氧化鉀鹼化至pH 12且以每次25毫升乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到8毫克所欲產物。1HNMR：12.02(bs,1H)；8.13(d,1H)；7.9(m,1H)；7.42(m,1H)；7.18(m,2H)；4.3(bs,2H)；3.03(m,6H)；1.75(m,6H)。MS(m/e)：285。
實施例68：5-氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物2)
5-氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係使用類似於實施例67的程序以5-氯-1H-吲哚-3-羥醯氯取代作為親電子劑而製得。
實施例69：5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物4)
5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係使用類似於實施例67的程序自5-甲氧基吲哚-3-羧酸(如J.Med.Chem.49,1125(2006)中所述而合成)開始而製得。MS(m/e)：314。
實施例70：6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物10)
6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係使用類似於實施例67的程序自6-甲氧基吲哚-3-羧酸(如J.Med.Chem.51,1849(2008)中所述而合成)開始而製得。 MS(m/e)：314。
實施例71：5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物6)
5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係使用類似於實施例67的程序合成。MS：(m/e)350。
實施例72：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物5)
6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係使用類似於實施例67的程序合成。MS：(m/e)350。
實施例73：5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物9)
5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4- 基甲酯係使用類似於實施例67的程序合成。MS：(m/e)382。
實施例74：5-異丙氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物7)
5-異丙氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係使用類似於實施例67的程序合成。MS：(m/e)342。
實施例75：5-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物8)
5-(環丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係使用類似於實施例67的程序合成。MS：(m/e)354。
實施例76：4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物75)
將草醯氯(0.2毫升，1.46毫莫耳，1.5當量)及DMF(0.1毫升)添加至DCM(5毫升)中的化合物3(200毫克，0.976毫莫耳)之冰冷混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，直到氣體的產生停止為止。醯基氯的形成係藉由以甲醇淬滅部分的反應混合物且以TLC分析以檢查關於酸形成的甲基酯來監控。在反應結束時，將溶劑減壓下蒸發且將殘餘物直接用於下一步驟。
將正丁基鋰(1.2毫升，2.93毫莫耳，3當量)添加至無水THF(5毫升)中的醇4(454毫克，2.93毫莫耳，3當量)之溶液中。將懸浮液在0℃下攪拌0.5小時。將先前步驟所獲得的醯基氯溶解在二氯甲烷(3毫升)中且在0℃下逐滴添加。將反應在25℃下攪拌30分鐘。反應進度係由TLC監控。在完成時，將反應淬滅且以氯化銨達到pH7。將混合物以乙酸乙酯萃取，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(在DCM中的1%至3%之丙酮)，以給出成為白色固體的化合 物5與化合物5’之混合物(90毫克)。
將丙酮(8毫升)及乙醇(4毫升)中的化合物5及化合物5’(90毫克，0.274毫莫耳)之懸浮液在0℃下以HCl(在二噁烷中的4M，3毫升)處理。反應混合物變澄清且在室溫下攪拌30分鐘。反應進度係由TLC監控。接著接著將反應混合物濃縮至乾燥，以製備性HPLC純化，以濃縮HCl處理且冷凍乾燥，以給出成為白色固體的所欲產物(經兩個步驟給出18毫克，0.055毫莫耳，5.6%)。m/z=329[C19H24N2O3+H]+。
實施例77：6-氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物77)
將草醯氯(0.6毫升，6.8毫莫耳，1.5當量)及DMF(0.1毫升)添加至DCM(10毫升)中的化合物3(350毫克，1.6毫莫耳)之冰冷混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，直到氣體的產生停止為止。醯基氯的形成係藉由以甲醇淬滅部分的反應混合物且以TLC分析以檢查有關酸形成的甲基酯來監控。在反應結束時，將溶劑在減壓下蒸發且將殘餘物直接用於下一步驟。
將NaH(100毫克，2.43毫莫耳，1.5當量，60%)在0℃下逐滴添加至無水THF(10毫升)中的醇4(250毫克，1.6毫莫耳，1當量)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將醯基氯在0℃下緩慢地添加至此反應混合物中且在室溫下攪拌30分鐘。反應進度係由TLC監控。將反應混合物以氯化銨、碳酸氫鈉和食鹽水連續清洗。將粗製產物以矽膠層析術純化(在DCM中的1%至3%之丙酮)，以給出成為白色固體的化合物5之混合物(293毫克)。
將丙酮(10毫升)及乙醇(5毫升)中的化合物5及化合物5’(293毫克，0.84毫莫耳)之懸浮液在0℃下以HCl(在二噁烷中的4M，2毫升)處理。反應混合物變澄清且在室溫下攪拌30分鐘。反應進度係由TLC監控。接著將反應混合物濃縮至乾燥，以製備性HPLC純化，以濃縮HCl處理且冷凍乾燥，以給出成為白色固體的所欲產物(23毫克，0.07毫莫耳，8%之產量)。m/z=340[C19H21N3O3+H]+。
實施例78：4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物82)
4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例76的程序製得。m/z=333[C18H21FN2O3+H]+。
實施例79：6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽 酸鹽(化合物78)
6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例76的程序製得。m/z=333[C18H21ClN2O2+H]+。
實施例80：6-氰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物76)
6-氰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例77的程序製得。m/z=340[C19H21N3O3+H]+。
實施例81：4-溴-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物41)
將草醯氯(0.15毫升，1.21毫莫耳，1.5當量)及DMF(0.1毫升)添加至DCM(10毫升)中的化合物3(210毫克，0.81毫莫耳)之冰冷混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，直到氣體的產生停止為止。醯基氯的形成係藉由以甲醇淬滅部分的反應混合物且以TLC分析以檢查有關酸形成的甲基酯來監控。在反應結束時，將溶劑減壓下蒸發且將殘餘物直接用於下一步驟。
將先前步驟所獲得的醯基氯溶解在DCM(10毫升)中且在0℃下逐滴添加在DCM(10毫升)中的醇4(112毫克，0.73毫莫耳，0.9當量)及三乙胺(156毫克，1.55毫莫耳，1.5當量)之溶液。將反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以氯化銨、碳酸氫鈉和食鹽水連續清洗。將粗製產物以矽膠層析術純化(在DCM中的1%至3%之丙酮)，以給出成為白色固體的化合物5與化合物5’之混合物(130毫克)。
將丙酮(8毫升)及乙醇(4毫升)中的化合物5及化合物5’(130毫克，0.341毫莫耳)之懸浮液在0℃下以HCl(在二噁烷中的4M，3毫升)處理。反應混合物變澄清且在室溫下攪拌30分鐘。反應進度係由TLC監控。接著將反應混合物濃縮至乾燥且以DCM清洗(以移除副產物)。將殘餘物乾燥，以給出成為白色固體的所欲產物(以兩個步驟給出55毫克，0.132毫莫耳，16.3%)。m/z=381[C17H18BrFN2O2+H]+。
實施例82：4-溴-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物42)
4-溴-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=399[C17H18BrClN2O2+H]+。
實施例83：5-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽 酸鹽(化合物43)
5-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=317[C18H21FN2O2+H]+。
實施例84：6-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物44)
6-氟-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=317[C18H21FN2O2+H]+。
實施例85：4-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物68)
4-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=377[C18H21BrN2O2+H]+。
實施例86：4,5-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物70)
4,5-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=313[C19H24N2O2+H]+。
實施例87：6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物69)
6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=349[C18H21ClN2O3+H]+。
實施例88：4-溴-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物67)
4-溴-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸 鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=381[C17H18BrFN2O2+H]+。
實施例89：6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物60)
6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=324[C19H21N3O2+H]+。
實施例90：4,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物54)
4,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=313[C19H24N2O2+H]+。
實施例91：6-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物37)
6-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=329[C19H24N2O3+H]+。
實施例92：5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物87)
將草醯氯(0.6毫升，6.8毫莫耳，1.5當量)及DMF(0.1毫升)添加至DCM(10毫升)中的化合物4(514毫克，1.6毫莫耳)之冰冷混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，直到氣體的產生停止為止。醯基氯的形成係藉由以甲醇淬滅部分的反應混合物且以TLC分析以檢查有關酸形成的甲基酯來監控。將反應混合物濃縮且將殘餘物直接用於下一步驟。
將n-BuLi(1毫升，2.43毫莫耳，2.5M，1.5當量)在0℃下逐滴添加至無水THF(10毫升)中的醇5(250毫克，1.6毫莫耳，1當量)之溶液中。將反應在25℃下攪拌30分鐘。將THF(2毫升)中的醯基氯在0℃下緩慢地添加至此反應混合物中且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以氯化銨、碳酸氫鈉和食鹽水連續清洗。將粗製產物以矽膠層析術純化(在DCM中的1%至3%之丙酮)，以給出成為白色固體的化合物6與化合物6’之混合物(293毫克)。
將MeOH(15毫升)中的化合物6(430毫克，0.94毫莫耳)之懸浮液在0℃下以HCl(在二噁烷中的4M，2毫升)處理。將反應混合物在60℃下攪拌1小時且濃縮。將殘餘物以製備性-HPLC純化。將收集的溶析物再以過量的稀釋HCl處理且冷凍乾燥，以給出成為白色固體的所欲產物(以兩個步驟給出249毫克，0.65毫莫耳，47.4%)。m/z=345[C19H25ClN2O3+H]+。
實施例93：4-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲 酯鹽酸鹽(化合物85)
4-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例92的程序製得。m/z=329[C19H25ClN2O3+H]+。
實施例94：4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物38)
4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=349[C18H21ClN2O3+H]+。
實施例95：4-氯-6-羥基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物46)
將DCM(10毫升)中的化合物38(90毫克，0.234毫莫耳)之懸浮液在0℃下以飽和NaHCO3處理至pH 8.0。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將有機相分離，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。
將先前步驟所獲得的自由鹼溶解在DCM(20毫升)中且在0℃下逐滴添加BBr3(0.5毫升)。將反應在25℃下攪拌30分鐘，倒入冰水中且以DCM萃取。將合併的萃取物以飽和NaHCO3、食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。
將先前步驟所獲得的去甲基化中間物溶解在丙酮(4毫升)及乙醇(2毫升)中且在0℃下以HCl(在二噁烷中的4M，1.0毫升)處理。反應混合物變澄清且在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物以製備性HPLC純化。將收集的溶析物再以過量的稀釋HCl處理且冷凍乾燥，以給出成為白色固體的所欲產物(35.0毫克，0.0942毫莫耳，40.3%)。m/z=335.0[C18H21BrN2O2]+。
實施例96：4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物36)
4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸 鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=315[C18H22N2O3+H]+。
實施例97：6-羥基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物86)
6-羥基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例92的程序製得。將所得產物使用以下程序去苯甲基化：
將MeOH(10毫升)中的化合物10(150毫克，0.36毫莫耳)與Pd/C(10重量%，10毫克)之混合物在室溫下經15小時氫化(氣球)。將反應混合物過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以製備性HPLC純化，以給出成為紅色固體的所欲產物(39毫克，0.12毫莫耳，33.3%)。m/z=331[C18H22N2O4+H]+。
實施例98：6-氰基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物84)
6-氰基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例76的程序製得。m/z=324.2[C19H21N3O3+H]+。
實施例99：6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物58)
6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=317[C18H21FN2O2+H]+。
實施例100：6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物57)
6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=333[C18H21FN2O3+H]+。
實施例101：6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物56)
6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=329[C19H24N2O3+H]+。
實施例102：6-羥基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物55)
將DCM(10毫升)中的化合物56(120毫克，0.33毫莫耳)之懸浮液在0℃下以飽和NaHCO3處理至pH 8.0。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將有機相分離，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。
將先前步驟所獲得的自由鹼溶解在DCM(20毫升)中且在0℃下逐滴添加BBr3(0.5毫升)。將反應在25℃下攪拌30分鐘，倒入冰水中且以DCM萃取。將合併的 萃取物以飽和NaHCO3、食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。
將先前步驟所獲得的去甲基化中間物溶解在丙酮(4毫升)及乙醇(2毫升)中且在0℃下以HCl(在二噁烷中的4M，1.0毫升)處理。反應混合物變澄清且在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物以製備性HPLC純化。將收集的溶析物再以過量的稀釋HCl處理且冷凍乾燥，以給出成為白色固體的所欲產物(18毫克，0.051毫莫耳，15.6%)。m/z=315[C18H22N2O3+H]+。
實施例103：6-氯-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物50)
6-氯-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=332.9[C18H21ClN2O2+H]+。
實施例104：4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物48)
4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=393,395[C18H21BrN2O2+H]+。
實施例105：4-溴-6-羥基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物53)
將DCM(10毫升)中的化合物48(200毫克，0.465毫莫耳)之懸浮液在0℃下以飽和NaHCO3處理至pH 8.0。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將有機相分離，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。
將先前步驟所獲得的自由鹼溶解在DCM(20毫升)中且在0℃下逐滴添加BBr3(0.5毫升)。將反應在25℃下攪拌30分鐘，倒入冰水中且以DCM萃取。將合併的萃取物以飽和NaHCO3、食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。
將先前步驟所獲得的去甲基化中間物溶解在丙酮(4毫升)及乙醇(2毫升)中且在0℃下以HCl(在二噁 烷中的4M，1.0毫升)處理。反應混合物變澄清且在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物以製備性HPLC純化。將收集的溶析物再以過量的稀釋HCl處理且冷凍乾燥，以給出成為白色固體的所欲產物(15毫克，0.0360毫莫耳，7.75%)。m/z=379,381[C17H19BrN2O3+H]+。
實施例106：4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物47)
4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=392.7,294.9[C18H21BrN2O3+H]+。
實施例107：5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物34)
5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=329[C19H24N2O3+H]+。
實施例108：4-氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物35)
4-氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=319[C17H19ClN2O2+H]+。
實施例109：4,5-二甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物40)
4,5-二甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=345[C19H24N2O4+H]+。
實施例110：4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物39)
4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=349 [C18H21ClN2O3+H]+。
實施例111：4-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物49)
4-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例81的程序製得。m/z=376.9[C18H21BrN2O2]+。
實施例112：2,3-二氫-7H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-e]吲哚-9羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物81)
將DCC(198毫克，0.960毫莫耳)及化合物3A(48毫克，0.31毫莫耳)在0℃下添加至無水CH2Cl2：THF(3.0+3.0毫升)中的化合物3(70毫克，0.32毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌24小時。反應進度係藉由以水淬滅部分的反應混合物，點在分 析用矽膠TLC板上且在254奈米UV光下顯現來監控。反應前進至形成兩個非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.2及0.3。將反應混合物以冰水淬滅且以EtOAc萃取。將有機層以水和食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物4。將粗製產物以質量驅動(mass trigger)純化法純化，以供給成為黃色固體的化合物4。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量20毫克(18%)。
將MeOH中的5M HCl(0.20毫升)在0℃下添加至丙酮(0.50毫升)及MeOH(0.20毫升)中的化合物4(10毫克，0.028毫莫耳)之攪拌懸浮液中。容許反應溫熱至室溫且攪拌3小時。反應進度係藉由將部分的反應物料直接點在分析用矽膠TLC板上且在254奈米UV光下顯現來監控。反應前進至形成一個極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.1。將反應混合物在減壓下濃縮，以供給粗製化合物。將粗製化合物以丙酮濕磨而純化，以供給成為棕色固體的化合物81。TLC系統：10%之MeOH/CH2Cl2。產量：4毫克(38%)；m/z=342.84[(M-HCl)+H]+。
實施例113：4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯 鹽酸鹽(化合物80)
4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例106的程序製得。m/z=352.84[(M-HCl)+H]+。
實施例114：5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物72)
將草醯氯(0.213毫升，2.484毫莫耳)在0℃下添加至無水CH2Cl2(10毫升)中的化合物3(300毫克，1.553毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加1滴無水DMF。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應進度係藉由以MeOH淬滅部分的反應混合物，點在分析用矽膠TLC板上且在254奈米UV光下顯現來監控。反應前進至形成非極性點(甲基酯)而完成。將溶劑在惰性氛圍下蒸發至乾燥，獲得醯基氯(粗製物)。
將上述醯基氯溶解在0℃下的無水CH2Cl2(10毫升)中且添加在無水CH2Cl2(10毫升)中的化合物3A(240毫克，1.553毫莫耳)之溶液，接著添加Et3N(0.301毫升，2.329毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應進度係藉由以NaHCO3飽和水溶液淬滅部分的反應混合物及以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.2及0.5。將反應混合物以NaHCO3飽和水溶液稀釋且以EtOAc萃取。將有機層以水和食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物4。將粗製化合物以建基於質量之HPLC純化，以供給成為灰白色固體的化合物4。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量：50毫克(9.7%)。
將MeOH中的5M HCl(0.5毫升)在0℃下添加至丙酮(1.0毫升)及MeOH(0.5毫升)中的化合物4(45毫克，0.1362毫莫耳)之攪拌懸浮液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌3小時。反應進度係藉由將部分的反應物料直接點在分析用矽膠TLC板上且在254奈米UV光下顯現來監控。反應前進至形成一個極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.5及0.0。將反應混合物在減壓下 濃縮，以供給粗製化合物。將粗製化合物以丙酮濕磨而純化，以供給灰白色固體。TLC系統：在石油醚中的50%之EtOAc。產量45毫克(94%)；m/z=317.20[(M-HCl)+H]+。
實施例115：5,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物73)
5,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=313.18[(M-HCl)+H]+。
實施例116：4,6-二氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物71)
4,6-二氯-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=351.12[(M-HCl)+H]+。
實施例117：4-環丙基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物61)
將草醯氯(0.14毫升，1.7毫莫耳)在0℃下添加至無水CH2Cl2(10.0毫升)中的化合物6(0.210克，1.04毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加1滴無水DMF。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應進度係藉由以MeOH淬滅部分的反應混合物，點在分析用矽膠TLC板上且在254奈米UV光下顯現來監控。反應前進至形成非極性點(甲基酯)而完成。將溶劑在惰性氛圍下蒸發至乾燥，獲得醯基氯(0.210克，粗製物)。將上述醯基氯溶解在0℃下的無水CH2Cl2(10.0毫升)中且添加在無水CH2Cl2(10.0毫升)中的化合物3A(0.162克，1.04毫莫耳)之溶液，接著添加Et3N(0.23毫升，1.7毫莫耳)。接著將反應在室溫下攪拌16小時。反應進度係藉由以NaHCO3飽和水溶液淬滅部分的反應混合物及以EtOAc萃取來監控。將有機層點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現。反應前進至形成非極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.2及0.3。將反應混合物以NaHCO3飽和水溶液(25.0毫升)稀釋且以EtOAc(2×50.0毫升)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製化合物 7。將粗製化合物以使用230-400篩目矽膠及以石油醚中的38%之EtOAc溶析之快速管柱純化，以供給成為灰白色固體的化合物7。TLC系統：在石油醚中的30%之EtOAc。產量0.056克(16%)。
將雷氏鎳(0.104克，1.77毫莫耳)添加至MeOH(10.0毫升)中的化合物7(0.120克，0.355毫莫耳)之攪拌的冰***液中。將反應在室溫下攪拌16小時。反應進度係藉由將反應物料直接點在分析用矽膠TLC板上且使用254奈米UV光顯現而監控。反應前進至形成極性點而完成。起始材料及產物的Rf值分別為0.8及0.2。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且將過濾物在減壓下濃縮，以供給粗製化合物。將粗製化合物以製備性TLC純化，以供給成為灰白色固體的化合物61。TLC系統：在CH2Cl2中的20%之MeOH。產量0.040克(35%)；m/z=325.21[M+H]+。
實施例118：5-氟-6-羥基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物59)
5-氟-6-羥基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=316.70[(M-H)-HCl]-。
實施例119：5,6-二氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物51)
5,6-二氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=321.05[(M-HCl)+H]+。
實施例120：6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物45)
6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=299.10[(M-HCl)+H]+。
實施例121：6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物52)
6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=337.06[(M-HCl)+H]+。
實施例122：5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物32)
5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=333.12[(M-HCl)+H]+。
實施例123：4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物33)
4-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=333.12[(M-HCl)+H]+。
實施例124：2,3-二氫-6H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-f]吲哚-8-啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物30)
2,3-二氫-6H-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-f]吲哚-8-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=343.13[(M-HCl)+H]+。
實施例125：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物31)
6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=351.2[(M-HCl)+H]+。
實施例126：6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物29)
6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例114的程序製得。m/z=369.05 [(M-HCl)+H]+。
實施例127：4-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物62)
將草醯氯(252毫克，2毫莫耳)及DMF(1滴)添加至DCM(10毫升)中的化合物4(213毫克，1毫莫耳)之冰冷混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著濃縮。將DCM(3毫升)添加至殘餘物中且形成霧狀混合物(粗製醯基氯)。將DCM(5毫升)及TEA(151毫克，1.5毫莫耳)添加至裝入啶-4-基甲醇硼烷複合物(140毫克，0.9毫莫耳)的另一燒瓶中。將混合物冷卻至0℃且經10分鐘添加先前製備之粗製醯基氯溶液。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時且接著以氯化銨飽和水溶液(10毫升)淬滅。將兩相分離且將有機相以飽和水性NaHCO3(10毫升)和食鹽水(10毫升)清洗。將合併的有機層清洗，乾燥，濃縮且以管柱層析術純化(DCM：PE：丙酮=50：20：1)，以提供成為黃色固體的BH3-化合物62(150毫 克，39.6%)。
將丙酮(1.0毫升)及乙醇(1.0毫升)中的BH3-化合物62(150毫克，0.43毫莫耳)之懸浮液在0℃下以HCl(在乙酸乙酯中的5.0M，5毫升)處理。在50分鐘之後，將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(2毫升)中且分溶在乙酸乙酯與水之間。將合併的水層在減壓下濃縮至1毫升體積。將混合物冷卻至室溫且以過濾收集將所得沉澱物。將固體在真空下乾燥，以供給成為白色固體的化合物62(80毫克，50%)。m/z=337.22[M+H]+。
實施例128：4-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物63)
將CDI(464毫克，2.87毫莫耳)添加至DMF(10毫升)中的化合物3(400毫克，1.91毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後添加啶-4-基甲醇硼烷複合物(266毫克，1.72毫莫耳)。將混合物冷卻至0℃且分批添加NaH(60%，206毫克，5.16毫莫耳)。 將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時且接著以氯化銨飽和溶液(10毫升)淬滅。將水相以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機相合併，以食鹽水清洗且在真空中濃縮。將DCM(5毫升)添加至殘餘物中且攪拌10分鐘。以過濾收集所得固體，以給出成為白色固體的BH3-化合物63(380毫克，57.4%)。
將丙酮(3毫莫耳)及乙醇(3毫升)中的BH3-化合物63(300毫克，0.87毫莫耳)之懸浮液在0℃下以HCl(在乙酸乙酯中的5.0M，3毫升)處理。在50分鐘之後，將反應混合物在真空中濃縮。將DCM(5毫升)添加至殘餘物中且攪拌10分鐘。以過濾收集所得固體，以給出成為白色固體的化合物63(161毫克，55.9%)。m/z=333.25[M+H]+。
實施例129：4-氯-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物64)
4-氯-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例128的程序製得。m/z=337.22[M+H]+。
實施例130：4-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽 酸鹽(化合物65)
4-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例128的程序製得。m/z=333.25[M+H]+。
實施例131：5-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物66)
5-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係使用類似於實施例128的程序製得。m/z=333.12[M+H]+。
實施例132：6-氯-4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物74)
6-氯-4-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯 鹽酸鹽係使用類似於實施例128的程序製得。m/z=349.19[M+H]+。
實施例133：5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽(化合物79)
5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯鹽酸鹽係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=329.84[M+H]+。
實施例134：6-羥基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物83)
6-羥基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=315.20[M+H]+。
實施例135：4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物88)
4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=413.35[M+H]+。
實施例136：4-甲基-6-(特戊醯氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物89)
4-甲基-6-(特戊醯氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=399.33[M+H]+。
實施例137：6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物90)
6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=353.16 [M+H]+。
實施例138：5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物91)
5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=373.30[M+H]+。
實施例139：5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物92)
5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=385.21[M-H]-。
實施例140：6-乙醯胺基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物93)
6-乙醯胺基-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=356.23[M+H]+。
實施例141：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯(化合物94)
4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=395.11[M-H]-。
實施例142：5-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物95)
5-(2-羥基乙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽係以類似於本文所述之其他化 合物的方式製得。m/z=359.32[M+H]+。
實施例143：4-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯二鹽酸鹽(化合物96)
4-甲基-5-(3-(甲基胺基)丙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸啶-4-基甲酯二鹽酸鹽係以類似於本文所述之其他化合物的方式製得。m/z=386.35[M+H]+。
實施例B1：大鼠腦部菸鹼受體放射配體結合檢定
操作程序1：此檢定係依照參考文獻進行：E.M.，等人之Analysis of 3-(4-Hydroxy,2-Methoxybenzylidene)Anabaseine Selectivity and Activity at Human and Rat Alpha-7 Nicotinic Receptors,J.Pharmacol.Exp.Ther.,287：918-925,1998。此檢定係使用下列材料進行：受體來源：大鼠腦部，放射配體：具有1nM之最終濃度的[125I]α-銀環蛇毒素(2200 Ci/毫莫耳)，非特異性決定因子：甲基牛扁鹼(lycaconitine)(MLA)[1μM]，參考化合物：甲基牛扁鹼(MLA)，及正對照物：甲基牛扁鹼(MLA)。測試之化合物的結果呈示於表4中。
培育條件：反應係在含有120mM NaCl、5mM KCl、2.5mM CaCl2及1.2mM MgSO4之20mM HEPES(pH 7.4)中於37℃下進行90分鐘。反應係藉由在玻璃纖維過濾器上快速真空過濾而終止。捕集於過濾器上的放射活性係由液體閃爍計數來測定且與對照值比較，以查明試驗化合物與菸鹼神經節結合位置的交互作用。計算擬合S形劑量反應(可變斜率)公式的IC50。
操作程序2：此研究係使用大鼠腦部P2膜進行。所有的膜係自雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠獲得且收集在磷酸鹽緩衝液中。蛋白質濃度係使用二喹啉甲酸(BCA)蛋白質檢定試劑測定。在α-銀環蛇毒素結合檢定中，將膜以檢定緩衝液(50mM磷酸鉀、1mM pH 8.0 EDTA、0.1mM PMSF、0.1%BSA)稀釋。試驗化合物係於100%之DMSO溶液中準備。試驗化合物的起始濃度為3μM，8個以3倍稀釋的點。檢定係以含有[3H]α-銀環蛇毒素(最終濃度0.4nM)、膜懸浮液(80微升含有150微克膜蛋白)及20微升試驗化合物的200微升總體積進行。非特異性結合(NSB)係以1μM α-銀環蛇毒素測定。在3小時培育(37℃)之後，將檢定溶液轉移至GF/B盤(Millipore)。檢定係藉由添加100微升冰冷的PBS稀釋液及接著在預浸泡於0.5%之聚乙烯亞胺中的玻璃纖維上快速過濾而終止。將過濾器以每槽孔200微升冰冷的PBS清洗4次。接著將該等轉移至讀盤且添加250微升microscine 40。以過濾器捕集之放射活性係由液體閃爍計數MicroBeta來測定。IC50係使用擬合S形劑量反應(可變斜率)公式的GraphPad Prism V5.0軟體計算。將測試之化合物的結果 呈示於表6中。
實施例B2：在非洲爪蟾卵母細胞中以1μM進行電生理學篩選
製備人類α 7 NAChR mRNA：人類α 7 NAChR質體係由GeneWiz自登記號(accession)NM_000746.5製得。人類α 7 NAChR mRNA係由TriLink以約1克/公升之濃度製得。將人類α 7 NAChR mRNA在無菌水中稀釋至約10毫微克/公升之操作濃度。
非洲爪蟾卵母細胞注射及維持：卵母細胞係自非洲爪蟾獲得且以Ecocyte Bioscience之膠原酶處理。以總共約0.5毫微克α 7 NAChR mRNA於50毫微升體積的α 7 NAChR mRNA之操作濃度注射卵母細胞。將卵母細胞維持在溫度16℃之巴特(Barth)氏溶液中。每天更換巴特氏溶液。
電生理學測量：在-70mV之保持電壓下注射mRNA之後，進行3-14天的二電極電壓箝制記錄。NAChR記錄係在無Ca++的林 格(Ringer)溶液(115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM BaCl2、5mM HEPES；pH~7.4)中進行，以限制經Ca++活化之氯化物電流。
在所有的卵母細胞記錄中，藥物及清洗溶液係使用常規設計之微毛細管〝線性陣列〞施予，其容許快速施予促效劑。電流係記錄在PC化電腦上(PClamp，Molecular Devices，Sunnyvale,CA)。反應係以(I/Imax)記述，其中I為以選擇之藥物濃度給出之電流量及Imax為以3mM之ACh溶液所產生的最大電流量。
製備在DMSO中的試驗化合物儲液。在格林中的試驗溶液係在施予試驗化合物前立即製備(0.1%之最終DMSO溶液)。在試驗溶液中的試驗化合物之最終濃度為1μM。將試驗溶液灌注在卵母細胞上，直到記錄到尖峰電流為止。在每次的促效劑施予之間有約2分鐘僅以格林溶液的清洗時間。試驗溶液重複測量2至6次之間，在每次的試驗溶液施予之間有2分鐘的清洗時間。使用各試驗化合物的平均電流界定試驗化合物的反應。將測試之化合物的結果顯示於表7中。
實施例B3：在非洲爪蟾卵母細胞中的電生理學
製備人類α 7 NAChR mRNA：人類α 7 NAChR質體係由GeneWiz自登記號NM_000746.5製得。人類α 7 NAChR mRNA係由TriLink以約1克/公升之濃度製得。人類α 7 NAChR mRNA係於無菌水中稀釋至約10毫微克/公升之操作濃度。
非洲爪蟾卵母細胞注射及維持：卵母細胞係自非洲爪蟾獲得且以Ecocyte Bioscience之膠原酶處理。以總共約0.5毫微克α 7 NAChR mRNA的50毫微升體積的α 7 NAChR mRNA之操作濃度注射卵母細胞。將卵母細胞維持在溫度16℃之巴特氏溶液中。每天更換巴特氏溶液。
電生理學測量：在-70mV之保持電壓下注射mRNA之後，進行3-14天的二電極電壓箝制記錄。NAChR記錄係在無Ca++的林 格溶液(115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM BaCl2、5mM HEPES；pH~7.4)中進行，以限制經Ca++活化之氯化物電流。
在所有的卵母細胞記錄中，藥物及清洗溶液係使用常規設計之微毛細管〝線性陣列〞施予，其容許快速施予促效劑。電流係記錄在PC化電腦上(PClamp,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)。反應係以(I/Imax)記述，其中I為以選擇之藥物濃度給出之電流量及Imax為最大電流量。
製備在DMSO中的試驗藥物之促效劑儲液。在格林中的促效劑之試驗溶液係在施予試驗藥物前立即製備(0.1%之最終DMSO溶液)。將最低濃度的促效劑灌注在卵母細胞上，直到記錄到尖峰電流為止。在每次的促效劑施予之間有約2分鐘僅以格林溶液的清洗時間。接著測試次最低濃度的促效劑，隨後經另一個2分鐘清洗時間。連續直到測試過所有濃度的促效劑為止。來自至少三種不同的卵母細胞對各濃度之平均電流定義藥物的反應。將數據輸入Graphpad Prism且計算EC50及Emax。
實施例B4：代謝穩定性檢定
操作程序1：此研究係在人類及大鼠肝微粒體(分別為〝HLM〞及〝RLM〞)中進行。人類及大鼠肝微粒體係購自BD Gentest。製備試驗化合物的DMSO儲液。將部分的DMSO溶液以乙腈稀釋至0.5mM，接著以肝微 粒體/緩衝液稀釋至1.5μM。將30微升1.5μM溶液與已預溫熱至37℃之15微升6mM NADPH以1μM之最終試驗化合物濃度混合。將盤在實驗期間保持在37℃之水浴中。將135微升乙腈在各時間點(0、5、15、30、45分鐘)添加至對應槽孔中。在最終的時間點取樣之後，將盤在振盪器(IKA，MTS 2/4)上搖動10分鐘(600rpm/分鐘)且接著在5594g下離心15分鐘(Thermo Multifuge×3R)。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。在5、15、30、45分鐘之化合物對內標準物的尖峰面積反應比(PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各時間點剩餘之試驗化合物的百分比。使用擬合單相指數衰減公式的Excel軟體計算半生期。
操作程序2：此研究係在人類及大鼠肝微粒體中進行。緩衝溶液的製備係如下：緩衝液A：1.0公升含有1.0mM EDTA的0.1M磷酸二氫鉀緩衝液；緩衝液B：1.0公升含有1.0mM EDTA的0.1M磷酸氫二鉀緩衝液；緩衝液C：0.1M磷酸鉀，1.0mM EDTA，pH 7.4，以緩衝液A滴定700毫升緩衝液B，同時以pH計監控。
參考化合物(凱坦色林(Ketanserin))及試驗化合物強化溶液(spiking solution)的製備係如下：500μM強化溶液：將10微升10mM DMSO儲備溶液添加至190微升ACN中；在徽粒體中的1.5μM強化溶液(0.75毫克/毫升)：將1.5微升500μM強化溶液及18.75微升20毫克/毫升之肝微粒體添加至479.75微升緩衝液C中。
NADPH儲備溶液(6mM)係藉由將NADPH溶解在緩衝液C中而製得。
檢定程序：將含有0.75毫克/毫升之微粒體溶液的30微升1.5μM強化溶液分配至標示45分鐘、30分鐘、15分鐘、5分鐘及0分鐘的槽孔。將盤在37℃下預培育10分鐘。將15微升NADPH儲備溶液(6mM)添加至標示為時間45的槽孔中且開始計時器。將15微升NADPH儲備溶液(6mM)分別在30分鐘、15分鐘及5分鐘時添加槽孔中。在培育結束時(0分鐘)，將含有IS的135微升ACN添加至所有的槽孔中。接著將15微升NADPH儲備溶液(6mM)添加至標示為時間0的槽孔中。在淬滅之後，將反應混合物在3220g下離心10分鐘。在離心之後，將50微升上清液自各槽孔轉移至含有50微升超純水(Millipore)的96-槽孔樣品盤中用於LC/MS分析。在5、15、30及45分鐘之化合物對內標準物的尖峰面積反應比(PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各時間點剩餘之試驗化合物的百分比。使用擬合單相指數衰減公式的Excel軟體計算半生期。將測試之化合物的結果呈示於表8中。
實施例B5：大鼠電漿穩定性檢定
操作程序1：此研究係在血漿中進行。在IRB及IACUC批准下製備在肝素鈉上的血漿。監控且使用在pH 7.4至pH 8.0之範圍內的血漿pH。製備試驗化合物的DMSO儲液。將部分的DMSO溶液以具有0.5%之BSA的0.05mM磷酸鈉緩衝液稀釋至0.05mM。接著將10微升0.05mM溶液以5μM之最終試驗化合物濃度重複(n=2)配量(dosed)至預溫熱至37℃之90微升血漿中。將盤在實驗期間保持在37℃之水浴中。將400微升乙腈在各時間點(0、5、15、30、45、60及120分鐘)添加至對應之槽孔中。在最終的時間點取樣之後，將盤在振盪器(IKA，MTS 2/4)上搖動10分鐘(600rpm/分鐘)且接著在5594g下離心15分鐘(Thermo Multifuge×3R)。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。在5、15、30、45、60及120分鐘之化合物對內標準物的尖峰面積反應比(PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各時間點剩餘之試驗化合物的百分比。使用擬合單相指數衰減公式的Excel軟體計算半生期。
操作程序2：此研究係在Sprague-Dawley大鼠血漿中進行。所有的血漿係自Bioreclamation獲得且收集在肝素鈉上。在開始實驗之前，將血漿調整至pH 7.4。先製備試驗化合物的DMSO儲液。將部分的DMSO溶液以1μM之最終試驗化合物濃度配量至預溫熱至37℃之1毫升血漿中。將小瓶在實驗期間保持在桌上型Thermomixer®中。在各時間點(0、15、30、60及120分鐘)取出部分的溶液(100微升)且添加至以300微升乙腈預填充之96-槽孔盤中。將樣品儲存在4℃下，直到實驗結束為止。在最終時間點取樣之後，將盤混合且接著以3,000rpm離心10分鐘。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。在15、30、60及120分鐘之化合物對內標準物的尖峰面積反應比(PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各時間點剩餘之試驗化合物的百分比。使用擬合單相指數衰減公式的GraphPad軟體計算半生期。
實施例B6：人類電漿穩定性
操作程序1：此研究係在人類血漿中進行。所有的血漿係自Bioreclamation獲得且收集在肝素鈉上。將血漿調整至pH 7.4。先製備試驗化合物的DMSO儲液。將部分的DMSO溶液以1μM之最終試驗化合物濃度配量至預溫熱至37℃之1毫升血漿中。將小瓶在實驗期間保持在桌上型Thermomixer®中。在各時間點(0、15、30、 60及120分鐘)取出部分的溶液(100微升)且添加至以300微升乙腈預填充之96-槽孔盤中。將樣品儲存在4℃下，直到實驗結束為止。在最終時間點取樣之後，將盤混合且接著以3,000rpm離心10分鐘。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。在15、30、60及120分鐘之化合物對內標準物的尖峰面積反應比(PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各時間點剩餘之試驗化合物的百分比。使用GraphPad軟體擬合單相指數衰減公式計算半生期。將測試之化合物的結果呈示於表7中。
操作程序2：此研究係在血漿中進行。在IRB及IACUC核准下製備在肝素鈉上的血漿。監控且使用在pH 7.4至pH 8.0之範圍內的血漿pH。製備試驗化合物的DMSO儲液。將部分的DMSO溶液以具有0.5%之BSA的0.05mM磷酸鈉緩衝液稀釋至0.05mM。接著將10微升0.05mM溶液以5μM之最終試驗化合物濃度重複(n=2)配量至預溫熱至37℃之90微升血漿中。將盤在實驗期間保持在37℃之水浴中。將400微升乙腈在各時間點(0、5、15、30、45、60及120分鐘)添加至對應之槽孔中。在最終的時間點取樣之後，將盤在振盪器(IKA，MTS 2/4)上搖動10分鐘(600rpm/分鐘)且接著在5594g下離心15分鐘(Thermo Multifuge×3R)。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。在5、15、30、45、60及120分鐘之化合物對內標準物的尖峰面積反應比 (PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各時間點剩餘之試驗化合物的百分比。使用擬合單相指數衰減公式的Excel軟體計算半生期。將測試之化合物的結果提供於表9中。
實施例B7：細胞色素P450抑制作用
操作程序1：此研究係在人類肝微粒體中進行。人類肝微粒體係購自BD Gentest。製備試驗化合物的DMSO儲液。將部分的DMSO溶液經乙腈：ACN混合物(v/v：40：60)以1：3稀釋至〝400×〞中間溶液，接著以肝微粒體/緩衝液進一步稀釋至〝2×〞中間溶液。將〝2×〞中間溶液與已預溫熱至37℃之〝2×〞NADPH/受質溶液混合(最終試驗化合物濃度為10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.122μM、0.041μM、0.0136μM和0μM)。將盤在實驗期間保持在37℃之水浴中。在培育結束時(以5分鐘用於3A4；以45分鐘用於2C19；以10分鐘用於1A2、2C9、2D6)，將120微升乙腈添加至對應槽孔中。在最終的時間點取樣之後，將盤在振盪器(IKA，MTS 2/4)上搖動10分鐘(600rpm/分鐘)且接著在5594g下離心15分鐘(Thermo Multifuge×3R)。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。以10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.122μM、0.041μM和0.0136μM之 化合物對內標準物的尖峰面積反應比(PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各試驗化合物濃度下自受質產生之代謝物的百分比。使用擬合S形劑量反應(可變斜率)公式的XLfit或Graphpad軟體計算IC50值。
操作程序2：製備在DMSO中的20mM濃度之NCE(試驗物品)的儲備溶液及標準抑制劑。將儲備溶液以DMSO稀釋而得到副儲液，將其在80：20之MeCN：水中進一步稀釋10倍而獲得中間副儲液。操作儲液係藉由將中間副儲液在緩衝液中稀釋50倍而製得。各種溶液的最終濃度列示於以下表10中。
受質混合液(4個CYP)係根據以下表11而製得。接著將下列受質添加至具有100毫克NADPH的9.9 毫升33mM MgCl2溶液中，以製得受質混合液。
檢定程序：溶劑對照物(空白)係藉由添加含有0.82%之ACN的100毫升緩衝液來操作，且添加0.1%之DMSO(代替化合物)。為了測量4個CYP，將80微升HLM Mix-1添加至操作儲液中且徹底混合。將盤在37℃下培育5分鐘。反應係以添加20微升受質混合液而開始。將盤放置在37℃水浴中10分鐘。反應係以添加200微升冰冷乙腈且在Thermomixer中以850rpm混合10分鐘而終止。將盤在15℃下以3500rpm離心20分鐘，且裝載上清液以進行LC-MS/MS定量。將最終反應濃度列示於以下表12中：
測試之化合物的結果呈示於表13中。
實施例B8：時間依賴性細胞色素P450抑制檢定
以試驗物品對CYP2C9、CYP2D6及CYP3A在HLM(0.25毫克蛋白質/毫升)中的時間依賴性抑制(TDI)之潛力係以IC50移動近似法(將試驗物品在NADPH的存在及不存在下以HLM預培育30分鐘)及LC-MS/MS評估。
試驗物品之儲備溶液係在二甲基亞碸(DMSO)中製得且使用甲醇稀釋。CYP探針受質、代謝物及正抑制劑係購自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO,USA)及TRC(Toronto Research Chemicals，Toronto,Ontario, Canada)。β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADPH，經CYP媒介之反應的輔因子)係自Calbiochem(San Diego,CA,USA)獲得。所有的其他化學品及試劑具有分析等級。HLM(性別混合，儲集自11位施予者)係由Absorption Systems製備(Exton,PA,USA)且儲存在-80℃下，直到使用為止。
CYP TDI係藉由將試驗物品在NADPH的存在及不存在下以HLM預培育30分鐘及接著以CYP酵素活性檢定進行評估。CYP反應係以200微升培育體積進行。簡言之，將8種濃度(0-100μM)的試驗物品在NADPH(1mM)的存在及不存在下於37℃下以HLM(0.25毫克蛋白質/毫升)在含有MgCl2(5mM)之磷酸鹽緩衝液(100mM，pH 7.4)中預培育30分鐘。CYP反應係以添加具有(當預培育步驟中未添加NADPH時)或不具有(當預培育步驟中添加NADPH時)添加NADPH(1mM)的CYP探針受質(在約Km下，表14)而開始。
反應混合物係在37℃下取決於個別CYP同型體而培育10-30分鐘。反應係以含有內標準物(IS，經氘標 記之CYP探針代謝物)的冰冷乙腈(ACN)終止。負(媒劑)對照物係使用沒有試驗物品的培養基進行。正對照物(CYP3A)係使用已知的時間依賴性抑制劑(醋竹桃黴素)同時進行。在4℃下以1,640g(3,000rpm)離心10分鐘而移除蛋白質之後，將上清液轉移至HPLC樣品小瓶中。以LC-MS/MS測定形成的CYP探針代謝物。
實施例B9：在肝細胞中的細胞色素P450誘導
製備在二甲基亞碸(DMSO)中的試驗化合物之儲備溶液。CYP-特異性探針受質、代謝物、正誘導物及威廉斯(Williams)氏培養基E(WME)係購自(St.Louis,MO,USA)。杜貝可(Dulbecco)氏磷酸鹽緩衝食鹽水(DPBS，pH 7.4)係自Invitrogen(Carlsbad,CA,USA)購得。CellTiter 96® AQueous ONE Solution Cell Proliferation Assay係自Promega(Madison,WI,USA)獲得。所有的其他化學品及試劑具有分析等級。
在誘導實驗之前，將新鮮覆蓋之肝細胞在95%空氣/5%CO2之培育箱中於37℃下以誘導培養基培育24小時而恢復。接著將肝細胞以一種濃度(30μM)的試驗化合物強化之誘導培養基處理。將正對照物同時以用於CYP1A2之50μM奧美拉唑(omeprazole)(OME)、用於CYP2B6之1,000μM***(phenobarbital)(PB)或用於CYP3A之50μM利福平(rifampicin)(RIF)強化之誘導培養基處理。將媒劑對照物同時以誘導培氧基處理。肝細 胞培育係在95%空氣/5%CO2之培育箱中於37℃下進行3天，每天更換含有試驗化合物、正對照物及媒劑之培育混合物。所有的實驗重複進行三次(n=3)。CYP酵素活性係藉由測量CYP-特異性探針受質代謝物的形成來測定。簡言之，將槽孔以DPBS清洗且在95%空氣/5%CO2之培育箱中於37℃下以200微升含有CYP探針受質之WWE培育1小時。在培育之後，將來自各槽孔的150微升CYP培育混合物轉移至各槽孔含有150微升冰冷乙腈(ACN)的96槽孔盤中。將溶液混合且在1,640克(3,000rpm)下離心10分鐘。將上清液轉移至HPLC樣品小瓶且以LC-MS/MS分析CYP-特異性探針代謝物的濃度。
細胞的存活率係藉由分析四唑鎓鹽(MTS)以僅在活細胞中活化之脫氫酶所產生的甲臢(formazan)之細胞轉化來測量。與活細胞成比例的甲臢之吸光度係使用CellTiter 96® AQueous ONE Solution Cell Proliferation Assay以分光光度方式測量。細胞存活率的結果亦被用於CYP酵素活性或mRNA對活細胞數的標準化。簡言之，將槽孔以DPBS沖洗且接著將200微升肝細胞誘導培養基及40微升CellTiter 96® AQueous ONE Solution Cell Proliferation Assay試劑添加至各槽孔中，且將細胞在95%空氣/5%CO2培育箱中於37℃下培育1小時。在各槽孔中的甲臢之吸光度係使用FLUOStar OPTIMA Microplate Reader(BMG Lab Technologies，Durham,NC,USA)於492奈米下測量。
實施例B10：Caco-2滲透率檢定
Caco-2細胞係自American Tissue Culture Collection(Rockville,MD)獲得。將細胞維持在37℃下於CO2中含有10%之熱失活性胎牛血清(FCS)及1%之非必需胺基酸的改良之依格(Eagle)氏培養基(MEM)中。將細胞接種在聚碳酸酯濾器芯子(Millipore，CAT#PSHT 010 R5)上。
在輸送實驗之前，將細胞培養21-28天。在檢定之前及之後照例地檢查上皮細胞電阻值(TEER)及羅氏螢光黃(Lucifer Yellow)滲透率。將化合物以10mM溶解在100%之二甲基亞碸(DMSO)中且在具有25mM HEPES，pH 7.4的漢克(Hank)氏平衡鹽溶液(HBSS，Invitrogen,Cat# 14025-092)中稀釋用於研究。在37℃下經90分鐘以頂端至底端(A-B)及底端至頂端(B-A)兩個方向測試10μM化合物。在培育結束時，將施予樣品以檢定緩衝液稀釋10倍，接著將60微升接收端及稀釋之施予樣品與60微升乙腈混合且以LC-MS/MS分析。化合物的濃度係以標準曲線定量。
實施例B11：P-gp抑制潛力
使細胞單層生長匯合在12-槽孔Costar Transwell®盤中的經膠原塗佈之微孔狀聚碳酸酯膜上。滲透率檢定緩衝液為pH 7.4之含有10mM HEPES及15mM葡萄糖的漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)。配量溶液(dosing solution)濃度為在檢定緩衝液中的10μM地谷新(digoxin)+/-10μM試驗化合物或1μM伐司撲達(valspodar)。將細胞先以含有+/-10μM試驗化合物或1μM伐司撲達之HBSS預培育30分鐘。將細胞單層配量在頂端面(A-至-B)或底端面(B-至-A)上且在37℃下具有5%CO2之加濕培育箱中培育。在120分鐘自供給區及接收區取得樣品。每一測定重複進行兩次。亦測量各單層的共同配量之羅氏螢光黃通量，以確保在流動期間沒有損害加強於細胞單層。所有的樣品係以使用電噴霧離子化的LCMS/MS評定。表觀滲透率Papp及回收百分比係如以下方式計算：(1)Papp=(dCr/dt)×Vr/(A×CN)
(2)回收百分比=100×((Vr×Cr final)+(Vd×Cd final))/(Vd×CN)其中dCr/dt為接收室中的累積濃度相對於時間的以μM s-1計之斜率；Vr為以立方公分計之接收室體積；Vd為以立方公分計之供給室體積；A為芯子面積(以12-槽孔Transwell®為1.13平方公分)；CN為以μM計之配量溶液的標稱濃度；Cr final為培育期結束時以μM計之接收端累積濃度；及Cd final為培育期結束時以μM計之供給端濃 度。
實施例B12：BCRP受質及抑制評定
Caco-2細胞(克隆C2BBe1)係自American Type Culture Collection(Manassas,VA)獲得。使細胞單層生長匯合在12-槽孔Costar Transwell®盤中的經膠原塗佈之微孔狀聚碳酸酯膜上。滲透率檢定緩衝液為pH 7.4之含有10mM HEPES及15mM葡萄糖的漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)。在接收區中的緩衝液亦含有1%之牛血清白蛋白。配量溶液濃度為在檢定緩衝液中的5μM試驗物品+/- 10μM Ko143。將細胞先以HBSS +/- 10μM Ko143預培育30分鐘。將細胞單層配量在頂端面(A-至-B)或底端面(B-至-A)上且在37℃下具有5%CO2之加濕培育箱中培育。在120分鐘自供給區及接收區取得樣品。每一測定重複進行兩次。亦測量各單層的共同配量之羅氏螢光黃通量，以確保在流動期間沒有損害加強於細胞單層。所有的樣品係以使用電噴霧離子化的LC-MS/MS評定。
表觀滲透率Papp及回收百分比係如以下方式計算：Papp=(dCr/dt)×Vr/(A×CA)
回收百分比=100×((Vr×Cr final)+(Vd×Cd final))/(Vd×CN)其中dCr/dt為接收室之累積濃度相對於時間的以μM s-1計的斜率；Vr為以立方公分計之接收室體積；Vd為以立方公分計供給室體積；A為芯子面積(以12-槽孔 Transwell®為1.13平方公分)；CA為以μM計之標稱配量濃度及測得的120分鐘供給端濃度之平均值；CN為以μM計之配量溶液的標稱濃度；Cr final為培育期結束時以μM計之接收端累積濃度；及Cd final為培育期結束時以μM計之供給端濃度。
實施例B13：人類及大鼠血漿蛋白結合
此研究係在自Bioreclamation獲得且收集在肝素鈉上的人類血漿及Sprague-Dawley大鼠血漿中進行。所有的實驗皆使用Pierce快速平衡透析裝置(Rapid Equilibrium Dialysis Device)(RED)。首先製備在DMSO中的試驗及對照化合物的儲備溶液。將部分的DMSO溶液以5μM試驗化合物及10μM共同配量之對照化合物華法林(warfarin)配量至1.5毫升血漿中。將含有試驗及對照化合物的血漿(300微升)裝載於96-槽孔透析盤的兩個槽孔中。將空白PBS(500微升)添加至各對應之接收區中。接著將裝置放入預溫熱至37℃的密閉式加熱搖動器中且容許培育4小時。在培育4小時之後，雙方進行取樣。
將部分(50微升供給端，200微升接收端)自區移出且放入96-槽孔盤中。將血漿(50微升)添加至含有接收端樣品的槽孔中，且將200微升PBS添加至含有供給端樣品的槽孔中。將2體積的乙腈添加至各槽孔中，且將盤混合及接著以3,000rpm離心10分鐘。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。蛋 白結合值係如以下方式計算：結合%=[(在供給端中的PARR-在接收端中的PARR)/(在供給端中的PARR)]×100%，其中PARR=化合物對內標準物之尖峰面積反應比，包括適用的稀釋因子。
實施例B14：猴及狗電漿穩定性
此研究係使用食蟹猴(cynomolgus monkey)血漿及米格魯狗(beagle dog)血漿進行。所有的血漿係自Bioreclamation獲得且收集在肝素鈉上。在開始實驗之前，將血漿調整至pH 7.4。先準備試驗化合物的DMSO儲液。將部分的DMSO溶液以1μM之最終試驗化合物濃度配量至預溫熱至37℃之1毫升血漿中。將小瓶在實驗期間保持在桌上型Thermomixer®中。在各時間點(0、15、30、60及120分鐘)取出部分的溶液(100微升)且添加至以300微升乙腈預填充之96-槽孔盤中。將樣品儲存在4℃下，直到實驗結束為止。在最終時間點取樣之後，將盤混合且接著以3,000rpm離心10分鐘。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。在15、30、60及120分鐘之化合物對內標準物的尖峰面積反應比(PARR)與在時間0的PARR比較，以測定在各時間點剩餘之試驗化合物的百分比。使用擬合單相指數衰減公式的GraphPad軟體計算半生期。
實施例B15：猴及狗血漿蛋白結合
此研究係在自Bioreclamation獲得且收集在肝素鈉上的食蟹猴血漿及米格魯狗血漿中進行。所有的實驗皆使用Pierce快速平衡透析裝置(RED)。首先製備在DMSO中的試驗及對照化合物的儲備溶液。將部分的DMSO溶液以5μM試驗化合物及10μM共同配量之對照化合物華法林配量至1.5毫升血漿中。將含有試驗及對照化合物的血漿(300微升)裝載於96-槽孔透析盤的兩個槽孔中。將空白PBS(500微升)添加至各對應之接收區中。接著將裝置放入預溫熱至37℃的密閉式加熱搖動器中且容許培育4小時。在培育4小時之後，雙方進行取樣。
將部分(50微升供給端，200微升接收端)自區移出且放入96-槽孔盤中。將血漿(50微升)添加至含有接收端樣品的槽孔中，且將200微升PBS添加至含有供給端樣品的槽孔中。將2體積的乙腈添加至各槽孔中，且將盤混合及接著以3,000rpm離心10分鐘。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。
蛋白結合值係如以下方式計算：結合%=[(在供給端中的PARR-在接收端中的PARR)/(在供給端中的PARR)]×100%，其中PARR=化合物對內標準物之尖峰面積反應比，包括適用的稀釋因子。
實施例B16：結合至大鼠腦均質液
此研究係在自Bioreclamation獲得的Sprague-Dawley大鼠腦中進行。所有的實驗皆使用Pierce快速平 衡透析裝置(RED)。在開始實驗之前，將腦以2體積的PBS均質化。首先製備在DMSO中的試驗及對照化合物的儲備溶液。將部分的DMSO溶液以5μM試驗化合物及5μM共同配量之對照化合物氟西汀(fluoxetine)配量至1.5毫升腦均質液中。將含有試驗及對照化合物的腦均質液(300微升)裝載於96-槽孔透析盤的兩個槽孔中。將空白PBS(500微升)添加至各對應之接收區中。接著將裝置放入預溫熱至37℃的密閉式加熱搖動器中且容許培育4小時。在培育4小時之後，雙方進行取樣。將部分(50微升供給端，200微升接收端)自區移出且放入96-槽孔盤中。將腦均質液(50微升)添加至含有接收端樣品的槽孔中，且將200微升PBS添加至含有供給端樣品的槽孔中。將2體積的乙腈添加至各槽孔中，且將盤混合及接著以3,000rpm離心10分鐘。將部分的上清液移出，以1：1稀釋至蒸餾水中且以LC-MS/MS分析。
未結合分率值係如以下方式計算：D/(在供給端中的PARR/在接收端中的PARR-1+D)，其中D=均質化腦的稀釋因子(1/3)及PARR=化合物對內標準物之尖峰面積反應比，包括適用的稀釋因子。
實施例B17：hERG抑制檢定
hERG研究係以自動化膜片箝制機Qpatch-48HT(丹麥Sophion Biosciences)進行。穩定表現hERG通道的經培養之CHO細胞(由丹麥Sophion Biosciences提 供)係自70-90%之細胞融合率的培養瓶收成且在無血清培養基(CHO-S-SFM II，cat# 12052 Invitrogen；25mM HEPES)中製備成具有3-8×106個細胞/毫升之細胞密度的細胞懸浮液。將此種條件的細胞放入Qpatch細胞攪拌室中且在4小時內使用。
每一次先將細胞以嵌裝式Qpatch離心機自旋下沉且再懸浮於細胞外溶液中(2mM CaCl2、1mM MgCl2、4mM KCl、145mM NaCl、10mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4，滲透壓~305mOsm)。在用於後續電壓箝制檢定的48個通道中各持有一個細胞的Qplate-48以細胞外溶液及細胞內溶液(5.4mM CaCl2、1.75mM MgCl2、120mM KCl、10mM HEPES、5mM EGTA、4mM NaATP，pH 7.25，滲透壓~280-295mOsm)裝填。細胞係由Qpatch機器配送槍發送至各Qplate通道且經歷巨歐姆阻抗封接(giga-ohm sealing)及全細胞形態的過程。全細胞記錄係以電壓箝制模式在-80mV之保持電位下進行。hERG電流係藉由在+20mV下經5秒去極化而活化，隨後電流返回-50mV經5秒以消除失活且觀察鈍化之尾電流。使用最大量的尾電流大小測定hERG電流振幅。上述電壓操作程序在整個程序期間係以每15秒施予細胞。將含有0.1%之DMSO(媒劑)之外溶液施予細胞以建立基線。添加化合物溶液且將細胞保持於試驗溶液中，直到化合物的作用到達穩定狀態或經最長4分鐘。將用於劑量反應檢定(0.1、0.3、1、3、10及30μM)之化合物從低累計至高濃度施予細胞。在化 合物測試之後，進行細胞外溶液洗出。在化合物測試之後，以正對照物西沙必利(cisapride)0.1μM用於每一細胞，以確保細胞的正常反應及良好品質。將每個細胞各化合物濃度下的hERG電流大小與在媒劑階段的電流比較且因此計算各劑量的抑制%。以Graphpad Prism繪製hERG IC50曲線。
實施例B18：P50聽覺閘控檢定
雄性DBA/2小鼠(18-25克)係自Harlan SD(Indianapolis,IN)獲得且群組圏養，直到記錄為止。可自由取得食物(普瑞納囓齒動物飼料(Purina Rodent Chow))及水且圏養在通風架的鞋盒中以12小時間隔之光照循環(於早上6：00開燈)。
將小鼠以三氯乙醛水合物(400毫克/公斤，IP)麻醉且以吡唑(400毫克/公斤，IP)延緩三氯乙醛水合物的代謝。定期補充***，以維持***的手術姿勢(視需要分別以2.0毫克/公斤，IP之三氯乙醛水合物及吡唑；在~20分鐘間隔)。
將動物放入用於科夫立體定向儀器(Kopf Instruments，Tujunga,CA)之小鼠配用器(Neuroprobe, Cabin John,MD)中。將附接至連接於擴音器(RadioShack)之迷你耳機的中空耳桿鄰接於耳道外面放置。因為聽覺誘發電位在36℃之穩定溫度下更一致，所以以加熱墊維持體溫於此水平。切開頭皮且在海馬回之CA3區顱骨鑽孔(前-後至囪點-1.8毫米，正中外側至中線+2.70毫米(Franklin和Paxinos 1997))。將塗佈鐵弗龍(Teflon)之不銹鋼線微電極***海馬回之CA3錐狀細胞層中(在腦背面下方1.65-1.70毫米)。最終電極位置係藉由海馬回錐狀神經元出現的典型複合作用電位來鑑定(Miller等人，1995)。參考電極係放置在硬腦膜上、囪點前及記錄電極之對側。將電活性以帶通1至500Hz放大1000倍(Miller等人，1995)且導向類比至數位轉換器(RC Electronics，Bakersfield,CA)，由電腦求平均值。產生成正弦波的持續10毫秒之3000Hz、72dB SPL的聲調係成對呈現，具有500毫秒對內間隔(intrapair interval)及每對之間10秒間隔。雖然DBA/2小鼠在成長時遭受聽力喪失，但是該等聲調仍在小鼠之聽力範圍內(Willott等人，1982)。以5分鐘間隔求得對16對聲調反應的平均值。各平均值以10至250Hz之間的帶通經數位濾波化。在第一次刺激之後20至60毫秒之間的最大負波值選定為N40波且相對於先前的正波值P20波測量。經發現此複合波比任一個別組元更少變化(Hashimoto等人，2005)。對第二(試驗)刺激及第一(調節)刺激的反應振幅之比提供感覺抑制量度；大部分的囓齒動物系及一般人類的試驗對調節振幅之比(TC比)為 0.5或更小(Stevens等人，1996)。在注射任何藥物之前獲得6個記錄以建立感覺處理能力(sensory processing performance)基線。每隻小鼠在實驗時均未曾接受過藥物。在投予藥物之後經90分鐘獲得5分鐘記錄值。
實施例B19：新物體識別(NOR)
NOR研究的目的係進一步評估試驗物品(經不同的預處理時間範圍的經口功效)在實驗動物模式中之認知功能相關的行為效應。用於大鼠的行為程序(自發性新物體識別試驗(NOR)(Ennaceur和Delacour，1988))常被用於具有潛力的前認知功能效應的新穎藥物之臨床前評估。NOR為囓齒動物模式的(非空間)識別記憶，假定其由兩個組元所組成：回憶(情境)組元及熟悉組元(Squire等人，2004)。雖然有爭論，但是有相當多的證據是海馬區涉入囓齒動物(Myhrer，1988；Rampon等人，2000；Broadbent等人，2004)及人類(Reed和Squire，1997；Squire，1992)二者中的物體識別記憶，且另外亦觀察到物體識別記憶在非癡呆的老化個體中以及患有AD的病患中有負面影響(Flicker等人，1987；Purdy等人，2002；及Schiavetto等人，2002)。在囓齒動物NOR任務中，受試者開始探索兩個相同的物體，且稍後(在預定的延遲之後)使受試者探索新物體及舊物體的相同複製品。識別記憶證明動物探索新物體更甚於舊(熟悉)物體。
NOR研究操作程序/實驗設計：將約3個月大 的雄性albino Wistar大鼠(Harlan Sprague-Dawley,Inc.，Indianapolis,IN,USA)成雙圏養在溫度受控室(25℃)中具有Bed-O-Cob®墊子的聚碳酸酯籠中，具有12小時光照/黑暗循環。受試者在到達後第二天開始接受照顧且容許在整個研究期間自由取得食物(Teklad Rodent Diet 8604 pellets,Harlan,Madison,WI)及水。在此研究期間所使用的所有程序經有關的研究用動物委員會(Committee on Animal Use for Research)(CAURE)審查且批准。
藥物投予-將試驗物品溶解在由無菌標準(0.9%)食鹽水中的10%之羥丙基β-環糊精(HPbetaCD)所組成的媒劑中。試驗物品及媒劑係以口飼管投予2.0毫升/公斤之容積。在新物體識別任務中的A/A試驗期之前的預處理時間係如下：媒劑-4及24小時，試驗物品-1.0、2.0、4.0、6.0、18.0及24.0小時。
自發性新物體識別試驗程序(NOR)-新物體識別記憶程序係如先前所述方式進行(Callahan等人，2013)且改編自Ennaceur和Delacour(1988)的原始操作。簡言之，將受試者自群居室的彼之收容籠運送至實驗室，且在行為實驗開始之前經至少3天適應於實驗室條件(亦即尾部標記、日常照顧及秤重)。在實驗期間，使動物在各實驗階段開始之前經至少30分鐘適應，且在測試結束時返回群居室之前留在等候室約15分鐘。
習慣性-使動物適應、秤重且個別放入訓練/測試環境中(地板上具墊子的不透明塑膠室，78.74公分 ×39.37公分×31.75公分)經10分鐘的室內探索。
訓練試驗-在習慣性試驗期之後24小時使動物適應、秤重且以試驗化合物(藥物或媒劑)注射，且在適當的預處理間隔之後，接著以彼之鼻子朝向長牆的中心放入室中且容許彼等探索兩個相同的物體10分鐘。觀察動物的行為且經由設置在室上方69公分的照相機及DVD記錄器錄影記錄。
測試試驗-在48小時的保留延遲間隔之後(造成完全遺忘的延遲間隔)，使動物返回實驗室、適應且接著以物體新穎性進行測試(亦即識別記憶)。將兩種物體放入室中，一種物體類似於訓練的(熟悉)物體及一種新的(新穎)物體，且容許動物在5分鐘試驗期間內探索物體。欲辨別的實驗物體為成對的Duplo-Lego塊建構的多色塑膠塔(12公分高度，6公分寬度)與陶瓷圓錐狀綠色聖誕樹鹽瓶/胡椒瓶(12公分高度，5公分直徑)；所有的物體有兩份。將物體放在從室的兩個短牆面起19.3公分及從長牆面起19.3公分處；兩種物體之間的距離為約40公分。熟悉和新穎物體的角色以及物體的室內位置係對著受試者及處理隨機分配且在試驗期之間以稀釋的50%之EtOH溶液清潔物體，以消除嗅覺線索。當動物以其鼻子以2公分的距離朝向物體及/或以其鼻子碰觸物體時，則發生物體探索；靠著物體以後腿豎立來研究物體亦被視為探索，反之，使用物體支撐其本身而以身體攀爬在物體上，同時豎立以研究室內場地或在物體基部挖掘不被視為適當的物體 探究行為。
新穎及熟悉物體的探究時間-辨別(d2)率=(新穎-熟悉)/(新穎+熟悉)，及識別指數=(新穎)/(新穎+熟悉)係以統計分析(以A/B保留試驗期)。關於納入的數據，受試者必須探究每一個別物體最少4秒且以兩種物體合併至少12秒。動物在此行為任務中僅測試一次且實驗係在盲目測試條件下進行。
統計分析-核對所有的數據且輸入Microsoft Excel試算表。接著將數據導入用於統計分析的SigmaPlot 11.0中。關於物體探究時間分析，使用以史徒登-紐曼-科伊爾斯事後試驗(Student Newman Keuls post hoc test)的雙因子重複量度變異數分析(two-way repeated measures Analysis of variance)(ANOVA)。關於辨別(d2)率及識別指數(RI)比較，使用以史徒登-紐曼-科伊爾斯事後試驗的單因子ANOVA。
例示性實施態樣
本文所提供的組成物及方法的例示性態樣及實施態樣列示於下文。不意欲以所列示之態樣及實施態樣限制，且如本文所述而涵蓋其他的態樣及實施態樣。
實施態樣1. 一種具有式(I)之化合物或其鹽： 其中R1為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或溴、其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基、氰基、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；Rd為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，且2)當R1為C1-C6烷氧基時，R2不為氫。
實施態樣2. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代。
實施態樣3. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中R1為 未經取代之C1-C6烷基。
實施態樣4. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中R1為-CH3。
實施態樣5. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中R1為C1-C6烷氧基，其未經取代或經1至5個鹵基取代基取代。
實施態樣6. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中R1為-OCH3。
實施態樣7. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中R1為溴。
實施態樣8. 實施態樣1-4及7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為氫。
實施態樣9. 實施態樣1-7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
實施態樣10. 實施態樣1-7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為-CH3。
實施態樣11. 實施態樣1-7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為鹵基。
實施態樣12. 實施態樣1-7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為氟或氯。
實施態樣13. 實施態樣1-7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為氰基。
實施態樣14. 實施態樣1-7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為-ORd且Rd為氫或未經取代之C1-C6烷基。
實施態樣15. 實施態樣14之化合物或其鹽，其中Rd為-CH3。
實施態樣16. 實施態樣1-7中任一者之化合物或其鹽，其中R2為-ORd且Rd為經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基。
實施態樣17. 實施態樣1-16中任一者之化合物或其鹽，其中R3為氫。
實施態樣18. 實施態樣1-8中任一者之化合物或其鹽，其中R3為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
實施態樣19. 實施態樣1-8中任一者之化合物或其鹽，其中R3為-CH3。
實施態樣20. 實施態樣1-8中任一者之化合物或其鹽，其中R3為鹵基。
實施態樣21. 實施態樣1-8中任一者之化合物或其鹽，其中R3為氟或氯。
實施態樣22. 實施態樣1-8中任一者之化合物或其鹽，其中R3為氰基。
實施態樣23. 實施態樣1-8中任一者之化合物或其鹽，其中R3為-ORd且Rd為氫或未經取代之C1-C6烷基。
實施態樣24. 實施態樣23之化合物或其鹽，其中Rd為-CH3。
實施態樣25. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中R1為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或溴， 其中該C1-C4烷基未經取代或經1至5個氟取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、氟、氯、氰基、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Rc為氫或未經取代之C1-C6烷基；Rd為氫或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，且2)當R1為C1-C4烷氧基時，R2不為氫。
實施態樣26. 實施態樣1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
實施態樣27. 一種化合物或其鹽，其係選自由下列所組成之群組：
實施態樣28. 一種醫藥組成物，其包含實施態樣1-27中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
實施態樣29. 一種治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症的方法，其包含將有效量的實施態樣1-27中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予需要其之個體。
實施態樣30. 實施態樣29之方法，其中該病症係選 自由下列所組成之群組：精神***症、精神***症之認知功能症候群、精神***症之注意力不足症候群、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性、初老年癡呆症(輕度認知功能損害)、老年癡呆症、帕金森氏症、精神病、與精神病關聯之認知功能缺陷、注意力不足症、注意力不足過動症(ADHD)、情緒性障礙、抑鬱性焦慮症、創傷後壓力失調、與情緒性障礙關聯之認知功能缺陷、情感性障礙、疼痛、與疼痛關聯之症候群、發炎、創傷性腦損傷和亨廷頓氏病。
實施態樣31. 實施態樣29之方法，其中該病症係選自由下列所組成之群組：精神***症、精神***症之認知功能症候群、精神***症之注意力不足症候群、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性和帕金森氏症。
實施態樣32. 實施態樣29-31中任一者之方法，其中該化合物以每天投予一次。
實施態樣33. 實施態樣29-32中任一者之方法，其中該化合物係經口投予。
實施態樣34. 實施態樣29-33中任一者之方法，其另包含將額外的醫藥劑、治療模式或彼等之組合投予需要其之個體。
實施態樣35. 實施態樣34之方法，其中該額外的醫藥劑、治療模式或彼等之組合係選自由下列所組成之群 組：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗精神病藥和NMDA拮抗劑。
實施態樣36. 一種包含有效量的實施態樣1-27中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物，其係用於治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症。由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症包括那些本文所述者。
實施態樣37. 一種包含有效量的實施態樣1-27中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症。
實施態樣38. 一種包含有效量的實施態樣1-27中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物於治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症之用途。
實施態樣39. 一種套組，其包含有效量的實施態樣1-27中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物及用法指示。
所有的文件係基於所有的目的以其完整內容特此併入本文以供參考，該文件包括專利、專利申請案及其中所引述之公告案，包括其中所引述之所有文件、表及圖。
雖然本文所述之化合物、用途及方法的先前之書面說明能使一般熟習本技術領域者達成及使用本文所 述之化合物、用途及方法，但是那些熟習本技術領域者應瞭解且承認有本文特定的實施態樣、方法及實施例之變化、組合及同等物的存在。本文所提供的化合物、用途及方法因此不應受到上述實施態樣、方法或實施例的限制，反而包含在本文所提供的化合物、用途及方法之範圍及精神內的所有實施態樣及方法。

Claims (38)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其鹽： 其中R1為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或溴、其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基、氰基、-NRaRb、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；Rd為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6環烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C3-C6環烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，且2)當R1為C1-C6烷氧基時，R2不為氫。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C6烷基或C3-C6 環烷基未經取代或經1至5個鹵基取代基取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為未經取代之C1-C6烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為-CH3。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為C1-C6烷氧基，其未經取代或經1至5個鹵基取代基取代。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為-OCH3。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為溴。
  8. 根據申請專利範圍第1-4及7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為氫。
  9. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
  10. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為-CH3。
  11. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為鹵基。
  12. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為氟或氯。
  13. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為氰基。
  14. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為-ORd且Rd為氫或未經取代之C1-C6烷基。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物或其鹽，其中Rd為-CH3。
  16. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R2為-ORd且Rd為經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基。
  17. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為氫。
  18. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
  19. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為-CH3。
  20. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為鹵基。
  21. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為氟或氯。
  22. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為氰基。
  23. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為-ORd且Rd為氫或未經取代之C1-C6烷基。
  24. 根據申請專利範圍第23項之化合物或其鹽，其中Rd為-CH3。
  25. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中 R1為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或溴，其中該C1-C4烷基未經取代或經1至5個氟取代基取代；R2和R3各自獨立為氫、C1-C6烷基、氟、氯、氰基、-NHC(O)Rc、-ORd或-OC(O)Re；Rc為氫或未經取代之C1-C6烷基；Rd為氫或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基和鹵基；且Re為未經取代之C1-C6烷基；唯1)R2和R3中至少一者為氫，且2)當R1為C1-C4烷氧基時，R2不為氫。
  26. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
  27. 一種化合物或其鹽，其係選自由下列所組成之群組：
  28. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1-27項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  29. 一種包含有效量的根據申請專利範圍第1-27項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療或預防由α 7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症。
  30. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該病症係 選自由下列所組成之群組：精神***症、精神***症之認知功能症候群、精神***症之注意力不足症候群、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默(Alzheimer)氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性、初老年癡呆症(輕度認知功能損害)、老年癡呆症、帕金森(Parkinson)氏症、精神病、與精神病關聯之認知功能缺陷、注意力不足症、注意力不足過動症(ADHD)、情緒性障礙、抑鬱性焦慮症、創傷後壓力失調、與情緒性障礙關聯之認知功能缺陷、情感性障礙、疼痛、與疼痛關聯之症候群、發炎、創傷性腦損傷和亨廷頓(Huntington)氏病。
  31. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該病症係選自由下列所組成之群組：精神***症、精神***症之認知功能症候群、精神***症之注意力不足症候群、與精神***症關聯之認知功能缺陷、阿耳滋海默氏症、與阿耳滋海默氏症關聯之神經變性和帕金森氏症。
  32. 根據申請專利範圍第29-31項中任一項之用途，其中該藥劑適合於每天投予一次。
  33. 根據申請專利範圍第29-31項中任一項之用途，其中該藥劑適合於經口投予。
  34. 根據申請專利範圍第29-31項中任一項之用途，其中該藥劑另包含額外的醫藥劑、治療模式或彼等之組合。
  35. 根據申請專利範圍第34項之用途，其中該額外的醫藥劑、治療模式或彼等之組合係選自由下列所組成之群組：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗精神病藥和NMDA拮抗 劑。
  36. 一種包含有效量的根據申請專利範圍第1-27項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物，其係用於治療或預防由α7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症。
  37. 一種包含有效量的根據申請專利範圍第1-27項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組成物於治療或預防由α7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7NAChR)媒介之病症之用途。
  38. 一種套組，其包含有效量的根據申請專利範圍第1-27項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及用法指示。
TW104122183A 2014-07-11 2015-07-08 調節α７活性之啶類 TW201617342A (zh)

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