CZ2003261A3

CZ2003261A3 - Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického použití

Info

Publication number: CZ2003261A3
Application number: CZ2003261A
Authority: CZ
Inventors: Gallemi Carles Farrerons; Ruiz Juan Lorenzo Catena; Serrat Anna Fernandez; Bono Ignacio José Miquel; Lopez Dolors Balsa; Navarro José Ignacio Bonilla; Arnal Carmen Lagunas; Roca Carolina Salcedo; Garcia Andrés Fernandez
Original assignee: Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A.
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2001-06-25
Publication date: 2003-06-18
Also published as: CA2414514A1; HK1054934A1; JP5046465B2; EA005520B1; HU229306B1; ATE260277T1; ZA200300644B; UA72632C2; KR20030022159A; EP1300407B1; BG66102B1; CZ294251B6; AU6610001A; SI1300407T2; CN1227251C; CR6889A; NO20026211L; JP2004501916A; PL359333A1; BG107474A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin typu karbamátů, zvláště N-fenyl-N-alkylkarbamátů, které mají schopnost antagonizovat muskarinové receptory a použití těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých chorob dýchacích cest, zažívací soustavy a močového systému.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že sloučeniny, které mají schopnost antagonizovat receptory muskarinu, vyvolávají bronchodilataci, inhibici hybnosti zažívací soustavy, snížení sekrece žaludeční kyseliny, pocit suchosti v ústech, rozšíření zornic, zrychlení srdečního rytmu a inhibici kontrakcí močového měchýře.

Mezi lety 1983 a 1993 došlo k velkému pokroku v poznatcích, týkajících se farmakologie muskarinových receptorů. V průběhu tohoto období bylo klonováno 5 lidských kódových genů pro podtypy muskarinového receptoru (ml, m2, m3, m4 a m5) a bylo dosaženo jejich exprese za získání 5 funkčních receptorů (M₁₍ M₂, M₃, M₄ a M₅). Přestože receptor M₅ není zcela charakterizován, je považován za funkční receptor podle pravidel NC-IUPHAR Guidelines (Μ. P. Caulfield a další, Pharmacol. Rev., 1998, 50, 279-290) .

Receptor M_x je postsynaptický neuronový receptor, který se převážně nachází v mozku a v periferních parasympatických gangliích. V hladkých svalech srdce se nachází velké množství receptorů M₂. Receptor M₃ je převážně uložen ve žlázových tkáních, například ve slinných žlázách. Receptor M₄ se převážně nachází v mozkové kůře, ve striatu a v některých periferních tkáních. V hladkých svalech zažívací soustavy, močového měchýře a průdušek se současně vyskytují receptory M₂ a M₃. Obecně se však uznává, že receptor M₃ je zodpovědný za kontraktilní účinky endogenních nervových přenašečů ve 3 uvedených tkáních. Z tohoto důvodu by bylo žádoucí mít k dispozici látky, schopné selektivně antagonizovat receptor M₃ a tak zabránit nepříznivým účinkům, k nimž dochází při blokádě jiných muskarinových receptorů. V současně době se běžně dodávají například oxybutynin (Nippon Shinyaku) a tolterodin (Pharmacia), obě tyto látky mají sníženou selektivitu pro receptory M₂ a M₃. Avšak darifenacin (Pfizer) a YM-905 (Yamanouchi), které, se nacházejí ve fázi vývoje, mají antagonistickou účinnost proti receptorů M₃ bez významnější afinity k receptorů M₂.

Oxybutynin

Tolterodin

Darifenacin

YM-905

V dokumentech JP 04/95071-A, WO 95/06635-A,

EP 747355-A a EP 801067-A se uvádějí sloučeniny se strukturou karbamátů jako látky, které současně selektivně antagonizují receptor M₃. Všechny tyto dokumenty popisují karbamáty, které jsou odlišné od sloučenin podle vynálezu, přičemž strukturně nej bližší jsou sloučeniny, uvedené v posledním spisu.

Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další účinné látky, které by měly schopnost selektivně antagonízovat receptor M₃.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří karbamáty obecného vzorce I

R3

R2--f

R1

R4 (I) ·· ···· ·· · ·· ···· • · · · · ·· · · · • · ··· · · · • · ··> · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ·· · · · · · a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, v nichž

Rl, R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, Cl-C4alkylthioskupína, Cl-C4alkoxyskupína,

Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž Rl a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvojvazný zbytek ze skupiny -CH2-CH₂-CH₂- a -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

R4 se volí ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-,

2-benzodioxanyl, fenyl a fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br,

I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.

Ve specifickém provedení R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, ClC4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl,

Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem

atomů fluoru. Podle dalšího specifického provedení znamená R4 zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1-, 2-benzodioxanyl.

Atom dusíku chinuklidinového kruhu se může nacházet v oxidovaném stavu (N-oxid) nebo ve formě přijatelné kvarterní alkylamoniové soli, přičemž alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku může být přímý nebo rozvětvený.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R) o vzorci

V případě, že karbamáty obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku, je možno rozdělit racemickou směs těchto látek na enanciomery běžným způsobem, například chromatografii při použití chirální stacionární fáze nebo frakční krystalizací diastereoisomerních solí. Tyto soli je možno připravit reakcí s enanciomerně čistými kyselinami. Chirální sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit enancioselektivní syntézou přes chirální prekursory.

·· ··♦· • · 4	·· · • · · ·	• · · · · · • · «
' « · • · · · ·	• 9 · • · · · ·	* 9 9 9 9 9 9 9

Vynález se týká také fyziologicky přijatelných solí karbamátů obecného vzorce I, zvláště adičních solí s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová a fosforečná a také s organickými kyselinami, například s kyselinou šéavelovou, jantarovou, fumarovou, vinnou a maleinovou.

Vynález se týká také N-oxidů karbamátů obecného vzorce I a kvarterních Cl-C4alkylamoniových solí takových karbamátů s farmaceuticky přijatelnými anionty.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit dvěma obecnými způsoby A a B, které budou dále schematicky uvedeny. Výchozí arylalkylaminy vzorce II se běžné dodávají nebo je možno je připravit známými postupy, například alkylací anilinů, reduktivní aminací nebo redukcí anilidů.

Podle způsobu A se uskuteční acylace arylalkylamínu obecného vzorce II přes chlormravenčan, například methylchlormravenčan, ethylchlormravenčan nebo 4-nitrofenylchlormravenčan v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, 1,2-dichlorethanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. V některých případech je možno reakci úspěšně uskutečnit při použití odpovídajícího chlormravenčanu jako rozpouštědla nebo při použití baze, například terciárního aminu nebo uhličitanu draselného. Pak se zavádí alkoxylová skupina transesterifikací mezi karbamátovým meziproduktem obecného vzorce III a 3-chinuklidolem při použití baze,

• ·	4444	44 4	44 4*44
• 4	4	4 4 4 4	4 4 4
4	4	4 4 4	4 4 4 4
4 4 4 4	4	• 4 4 4 4	44 44

například kovového sodíku, hydridu sodného nebo methoxidu sodného. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 2 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Při provádění způsobu B se nejprve uvede 3-chinuklidol do reakce s chlormravenčanem, například s trichlormethylchlormravenčanem v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu nebo

1,2-dichlorethanu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem za vzniku odpovídajícího hydrochloridu chinuklidolchlormravenčanu. Pak se acyluje arylalkylamin obecného vzorce II působením chinuklidolchlormravenčanu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě 20 °C až při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Jak bude dále ilustrováno, sloučeniny podle vynálezu jsou látky, selektivně antagonizuj ící receptor M₃ ve srovnání s receptorem M₂. Tyto látky je proto možno použít k léčení inkontinence moči, zvláště v případě nestabilního močového měchýře, při dráždivém tračníku a při některých poruchách dýchacích cest, zvláště při obstruktivních plicních onemocněních, chronickém zánětu průdušek, asthmatu, rozedmě plic a rýmě a v případě některýcho očních onemocnění.

Vynález se rovněž týká použití karbamátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení následujících chorob: inkontinence moči, zvláště vyvolaná nestabilním měchýřem, syndrom dráždivého tračníku, poruchy dýchacích cest, zvláště chronické obstruktivní

·» ·«··	99 9	99 9999
♦ · 9	9 9 99	9 9 9

* ·	• 99	9 9 9 9
·»« · 9	99 999	99 99

plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, asthma, rozedma a rýma. Vynález se týká také použití uvedených látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých očních chorob.

Cl

OJ

N

HCI

Způsob B

(I)

R1 (N)

R4'

• 9 9 « 9	«99» 9 9	9 9 9 9 9 9	9 99 9	9 9 9 9	9 9	9999 9 9
9	9	9 9	9	9	9	9 9
9999	9	99	999	99		99

Vazba na lidské muskarinové receptory M₂ a M₃

Následující testy prokazují antagonistickou účinnost sloučenin obecného vzorce I na receptry M₃ a současně jejich selektivnost ve srovnání s receptorem M₂. Jsou popsány výsledky, získané pro klonované lidské receptory M₂ a M₃ a je popsána použitá metodika.

Byly použity membrány buněk CHO-K1 po transfekci lidskými receptory M₂ nebo M₃ (Receptor Biology). Postup byl prováděn tak, že 15 až 2 0 μg membrán bylo inkubováno s 0,3 až 0,5 nm [³H]-NMS celkem SO minut při teplotě 25 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistických látek. Inkubace byla uskutečněna na polystyrénových mikroplotnách s 96 vyhloubeními v celkovém inkubačním objemu 0,2 ml PBS o pH 7,4. Nespecifická vazba byla stanovena v paralelních pokusech v přítomnosti 5 μΜ atropinu. Vzorky byly zfiltrovány přes skelná vlákna typu GF/C, předem inkubovaná s 0,3% PEI. Filtry byly promyty 3 až 4krát při použití 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl při pH 7,4 a teplotě 4 °C a pak byly sušeny 45 minut při 50 °C. Radioaktivita, vázaná na filtr byla stanovena kvantitativně pomocí počítače pro kapalinovou scintilaci.

Pro výpočet inhibiční konstanty Ki byly křivky analyzovány pomocí nelineární regrese (GraphPad Prism). Disociační konstanta K_D v případě [³H]-NMS pro každý receptor byla získána pomocí křivek nasycení za týchž podmínek, za jakých byly prováděny pokusy s antagonistickými látkami. Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměr ze dvou nezávislých pokusů, z nichž každý byl uskutečněn ve dvojím provedení a jsou uvedeny v

následující tabulce. Poměry M₂/M₃, které jsou vyšší než 1, prokazují selektivní antagonistickou účinnost pro M₃.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1: (R)-3-chinuklidylchlormravenčanhydrochlorid

K roztoku 8,7 ml, 74,8 mmol trichlormethylchlormravenčanu ve 24 0 ml dichlomethanu se po kapkách při teplotě 0 °C v inertní atmosféře a za stálého míchání přidá roztok 4,75 g, 37,4 mmol (R)-3-chinuklidolu ve 24 0 ml dichlormethanu. Pak se směs 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 8,46 g, 37,4 mmol bílé pevné látky, která odpovídá výslednému produktu.

IR (KBr, cm'¹): 3380, 2650-2500, 1776.

Příklad 1: 3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid

Způsob A

K roztoku 5,1 g, 20 mmol ethyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu podle publikace Dannley, L. J. Org. Chem. 1957, 22, 268 a 7,63 g, 60 mmol 3-chinuklidolu ve 120 ml toluenu se přidá 800 mg, 20 mmol 60% disperze hydridu sodíku v oleji a směs se 3 hodiny vaří. V průběhu této doby se toluen oddestiluje. Surový reakční produkt se

nechá zchladnout a zředí se 250 ml toluenu, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný olej se zpracovává při teplotě místnosti působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem, rozpouštědlo se oddestiluje a získaná pevná látka se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru 1:1, čímž se získá 230 mg, 0,6 mmol bílé pevné látky s teplotou tání 54 °C.

Způsob B

K suspenzi 750 mg, 2,58 mmol hydrochloridu 3-chinuklidylchlormravenčanu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu se po kapkách přidá roztok 395 mg, 2,15 mmol

N-fenylbenzylaminu v 5 ml 1,2-dichlorethanu. Po skončeném přidávání se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Surový reakční produkt se nechá zchladnout a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek po destilaci se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu 10:1, čímž se získá 720 mg, 1,95 mmol hygroskopické pěny, která odpovídá výslednému produktu.

IR (KBr, cm¹) : 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm’¹. ¹H-NMR

(δτΜΞ ř	CDC1₃,	ppm) :	12,30	(1H, s) ,	7,20-6,90 (10H, m)	/
5,10	(1H, m)	, 4,83	(2H,	m) , 3,52	(1H, m), 3,18 (4H,	m) ,
2,80	(1H, m)	, 2,34	(1H,	s) , 1,92	(2H, m), 1,60 (2H,	m) .

Příklad 2: (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid

Výsledný produkt byl připraven způsobem podle přikladu 1, způsob A, jako výchozí látky byly použity

390 mg, 1,5 mmol ethyl-N-benzyl-N-f enylkarbamátu, 587 mg, 4,6 mmol (R)-3-chinuklidolu a 61 mg, 1,5 mmol hydridu sodíku. Získaný materiál byl čištěn na chromatografickém sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla, izolovaný olej ovitý materiál byl při teplotě místnosti zpracováván působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Získaná pevná fáze byla rozpuštěna v diethyletheru a roztok byl odpařen za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž bylo získáno 310 mg, 0,8 mmol produktu ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka s teplotou tání 50 °C. [cc]²⁵D: -26,5 (c = 1,0, H₂O) . IR (KBr, cm'¹): 2700-2300, 1700. ¹H-NMR (5_TMs, CDC1₃, ppm): 12,30 (1H, s), 7,20-6,90 (10H, m), 5,10 (1H, m), 4,83 (2H, m) , 3,50 (1H, m) , 3,18 (4H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,35 (1H, s) , 1,99 (2H, m) , 1,61 (2H, m) .

Příklad 3: (R)-3-(N-benzyl-N-fenylkarbamoyloxy)-1-methylchinuklidiniumj odid

Roztok 300 mg, 0,89 mmol (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu z příkladu 2 a 60 ml, 0,98 mmol methyljodidu v 9 ml acetonu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Surová reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se rozpustí v diethyletheru a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá 480 mg, 0,89 mmol hygroskopické bílé pevné látky, odpovídající výslednému produktu. IR (film, cm'¹): 1690.

Příklad 4: N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamát-N-oxid • · · · · ·

Suspenze 300 mg, 0,9 mmol N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamátu ve 2 0 ml dichlormethanu a 95 mg,

1,1 mmol hydrogenuhličitanu sodného se zchladí na 0 °C a pak se přidá 567 mg, 1,1 mmol 70% kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti za stálého míchání v průběhu 1 hodiny. Pak se organická vrstva promyje 5% roztokem thiosulfátu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek po destilaci se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 589 mg,

0,82 mmol bezbarveného olejovitého výsledného produktu.

IR (film, cm'¹): 1702.

V následující tabulce jsou uvedeny příklady dalších látek, které byly připraveny analogickým způsobem jako v předchozích příkladech. V tabulce je uvedena antagonistická účinnost látek proti lidskému receptorů M₃, vyjádřená jako konstanta pro vazbu Ki v nM, údaje jsou uvedeny ve sloupci, označeném M3. Poměr mezi afinitami k receptorům M₂ a M₃ je uveden ve sloupci, označeném M2/M3. Hodnota, která je vyšší než 1, prokazuje selektivnost pro receptor M₃.

Ex.		M3	M2/M3	IR(cm‘¹)
OXYBUTINIŇ	γ o	1.29	14	l
TOLTERODIN	OCX ' Ó	47.5	1	-
DARIFENACIN	_n Y^Hz x	2.23	28	-
YM-905	°\|x®	1.72	24	-
1	GAX ď	0.45	10	1700.0
2	QA-© ď	0.31	5	1700.0
3	o®®®: ď	2.6	7	1690.9

• · · · · · ·.« • · · · · ♦ ·* · ·

4	0>Αο-θ'ο- ď	-	-	1702.3
5	σχχ	0.047	47	1706.1
6 I	άχ-β ď	0.21	87	1704.1
7	άχ-θ ď	2.05	19	-
8	QX® ď	0.2	11	1712.7
9	Xxx ď	19.6	9	1713.6
10	άν,β σ	0.14	44	1693.8
11	QX-β ď	6.12	11	1697.7

• · · « • · aaaa ·« « ·

12	ď	30.7	6	1687.9
13	₀ ď.	4.31	17	1702.3 2229.8
14 Η	αχ® σ'	0.31	21	1702.0 3460.5
15	ď.	0.53	21	1702.2
16	ď.	4.23	13	1712.0
17	F IL ^k Jk JV^N Ό¹	0.054	196	1704.1
18	F 1 ^řk Jk J\>N xi	0.92	154	-

19	ΧΛ_ΝΛ_ο..θ ,ζ	1.2	23	1707.6
20	Ν 0 <χ F	0.33	149	1706.1
21 i	^ΡχΊ^/^Ύ^χΡ 0 ΖΆ JX	104.5	5	1714.0
22	άχ.Χ XX	0.51	21	1700.0
23	ό,χχ χα¹,	0.73	118	1694.1
24	V,	0.48	33	1707.9
25	c-xu “Ζ,	1.7	19	1693.6

• · · · · · ► · ·

26	.jý F	0.1	50	1697.8
27	X/ F	0.37	92	1704.1
28 λ	Q xi Cl	1.5	35	1693.6
29	,v Cl	1.4	50	1715.3
30	ά.®® v F	0.09	74	1694.1
31	άχ® V F	0.32	52	1698.2
32	xý F	3.3	19	-

9999

9999 • · · 4

9 99

33	L A ,JYJn N 0 xť F	0.4	142	1701.3
34	F	0.3	90	1693.5
ř 35	L A^ A JLJn X/	0.031	839	1699.7
36	Í,j,-©' v F	0.04	545	1698.0
37	O,W v F	0.66	134	1703.8
38	< A .-‘Lůn ď	0.23	40	1702.5
39	QA-A F	0.32	84	1701.8

. ·« -J ····♦· ·· φ • φ · φ · φφ φ φ φ · φ • φ · · φ e • * · φ φ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφφφ φ φ φ • φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ

48		0.43	24	1704.1
49	ď	10.1	7	1701.5
50	QáB A-ď	0.84	26	1698.0
51	φ ČkA-β	51.9	3	-
52	cď	1.2	25	1708.4
53	ču,© Cď	1.25	26	1701.7
54		0.6	32	1696.0
55	σ	0.35	110	1698.6

·· ···« ·« φ φφ φφφφ * · ·♦··· ·Φ φ • · · · · · · φ * · * · * · φ φ φ · • · · · · φ · φ φ ···· · ·· φφφ φφ φφ

56	0ΐΛ-Θ ď	0.75	37	1693.6
57	CO® ď	0.025	300	1705.1
58	άιχθ	0.088	93	1704.1
59	IL Jx JL ,,4<\ι	0.77	90	-
60	QX..0 ď	0.02	48	1710.6
61	ď	0.35	74	1704.5
62	0® ď	0.22	115	1707.6
63	Qj„.0 ď	0.06	64	1696.3

* ·

9' • Φ ♦ Φ ♦ »·· Φ «ΦΦΦ

ΦΦ φφ φφφφ

Φ ·

Φ Φ

ΦΦ ΦΦΦ

.....Φ

Φ

ΦΦ

64		3.6	30	-
65	ď	14.3	13	1694.0
66	xd	4.7	18	1702.5
67	&	3.8	19	1698.1
68	ď	9.9	5	1706.9
69	ocxe< ď	14.1	8	1715.5

Zastupuje • 4 4 4 44 4 • · · 4 · • 4 4 4

4 4 4 4 » 4 4 · 4

4 4 4 4 4 4

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Karbamáty obecného vzorce I (O kde

Rl, R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin,

Cl - C4 alkyl thioskupina, Cl-CSalkoxyskupina,

Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž Rl a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvoj vazný zbytek ze skupiny - CH₂ - CH₂ - CH₂ - a -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

R4 se voli ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo [2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-,
2-benzodioxanyl, fenyl a fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br,

I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru,

- _ -- ·’ ’ **««·· • · · · · ·· ·· ·

:.:: ·.

a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, jakož i farmaceuticky přijatelné

Cl-C4alkylamoniové soli na dusíkovém atomu chinuklidylové skupiny a také N-oxidy na tomto atomu dusíku.

2. Kařbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br,

I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl,

Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.
3. Kařbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-,

3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1-,

2-benzodioxanyl.
4. Kařbamáty podle některého z nároků 1 až 3 podle obecného vzorce I, v němž se atom dusíku chinuklidinového kruhu účastní tvorby farmaceuticky přijatelné Cl-C4alkylamoniové soli.
5. Kařbamáty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž atom dusíku chinuklidinového kruhu tvoří N-oxid.

. > -4

• to to · • ♦ ··· to • to· • β • • to • · • to·· • • • • • • • • • to • • « • · ·· toto • to· • toto • · ··
6. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R) , vzorce
7. Použiti karbamátových sloučenin podle některého z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení inkontinence moči.
8. Použití podle nároku 7, při němž je inkontinence moči vyvolána nestabilním močovým měchýřem.
9. Použití karbamátů podle některého z nároku 1 až 6, obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení syndromu dráždivého tračníku.
10. Použití karbamátů podle některého z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutického prostředku ₍ pro léčení chorob dýchacích cest.

i
11. Použití podle nároku 10, při němž je chorobou dýchacích cest chronické obstruktivní plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, asthma, rozedma nebo rýma.
12. Použití karbamátů podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu prostředku pro léčení očních chorob.