PL191863B1 - Tetrahydro-૪-karboliny - Google Patents

Tetrahydro-૪-karboliny

Info

Publication number
PL191863B1
PL191863B1 PL339143A PL33914398A PL191863B1 PL 191863 B1 PL191863 B1 PL 191863B1 PL 339143 A PL339143 A PL 339143A PL 33914398 A PL33914398 A PL 33914398A PL 191863 B1 PL191863 B1 PL 191863B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
radical
tetrahydro
Prior art date
Application number
PL339143A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339143A1 (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL339143A1 publication Critical patent/PL339143A1/xx
Publication of PL191863B1 publication Critical patent/PL191863B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Pochodna tetrahydro-?-karboliny o wzorze (I) w którym: R 1 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil, aryl lub C 1-6-alkil podstawiony arylem; kazdy R 2 niezaleznie od siebie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, C 1-6-alkil, C 1-6-alkoksyl lub grupe nitrowa; n oznacza 0, 1, 2 lub 3; Alk oznacza C 1-6-alkilen; D oznacza rodnik o wzorze w którym kazdy X niezaleznie od siebie oznacza O, S lub NR 12 ; R 3 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil, aryl lub aryloC 1-6-alkil; R 4 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil, C 1-6 -alkoksyl, grupe C 1-6-alkilotio, grupe aminowa, grupe mono- lub di (C 1-6-alkilo)aminowa albo mono- lub di(aryloC 1-6-alkilo)aminowa; kazdy R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 i R 12 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru lub C 1-6-alkil; ……………………… PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są tetrahydro-g-karboliny o szerokim terapeutycznym potencjale. Dotyczy on dodatkowo wytwarzaniu tych związków, kompozycji zawierających je i ich zastosowania jako leki.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4636563, opublikowanym 13 stycznia 1987 r., i nr US-4672117, opublikowanym 9 czerwca 1987 r. ujawniono 2-(heteroaryloalkilo)-tetra-hydro-g-karboliny o działaniu antypsychotycznym. W europejskim opisie patentowym nr EP-0705832, opublikowanym 10 kwietnia 1996 r., ujawniono 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indoliloalkilo-1,3-dihydro-2H-benzimidazolony jako serotonergiczne modulatory.
Związki według wynalazku są nowe i wykazują interesujący profil szerokiego spektrum wiązania receptora. W porównaniu z strukturalnie pokrewnymi znanymi związkami, nieoczekiwanie wykazują one większy zakres terapeutyczny.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I)
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub C1-6-alkil podstawiony arylem;
każdy R2 niezależnie od siebie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub grupę nitrową; n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
Alk oznacza C1-6-alkilen;
D oznacza 2(3H )benzoksazolon-3-yl lub rodnik o wzorze
ο (d) (θ) (f)
PL 191 863B1 w którym każdy X niezależnie od siebie oznacza O, S lub NR12 ;
R3 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6-alkil;
R4 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lubdi (C1-6-alkilo)-aminową albo mono- lubdi (aryloC1-6-alkilo) aminową; każdy R5, R6, R7, R10,
R11 i R12 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
każdy R8 i R9 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub aryl; względnie 4 5 4 5
R4 iR5 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik R4 iR5 - o wzorze
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4); lub
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
w którym jeden lub dwa atomy wodoru rodników (a-1) do (a-5), każdy niezależnie od siebie może być zastąpiony przez atom chlorowca, C1-6-alkil, aryloC1-6-alkil, trifluorometyl, grupę aminową, hydroksyl, C1-6-alkoksyl lub C1-6-alkilokarbonyloksyl; lub gdy jest to możliwe, dwa geminalne atomy wodoru mogą być zastąpione przez grupę C1-6-alkilidenową lub arylo-C1-6-alkilidenową; albo
R4-R5- może także oznaczać
-S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13); lub
-CH=CH-O- (a-14);
w którym jeden lub gdy jest to możliwe dwa albo trzy atomy wodoru w rodnikach (a-6) do (a-14),
każdy niezależnie od siebie może być zastąpiony przez C1-6-alkil lub aryl; przy czym aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atom chlorowca lub C1-6-alkilem; postaci N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych i stereochemicznych postaci izomerycznych takich związków.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie grupa C1-4-alkilowa odnosi się do prostołańcuchowych lub rozgałęzionych węglowodorów nasyconych mających od 1 do 4 atomów węgla, takich jak, na przykład, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa butylowa, grupa 1-metyloetylowa, grupa 1,1-dimetyloetylowa, grupa 2-metylopropylowa i tym podobne grupy. Określenie grupa C1-6-alkilowa obejmuje grupę C1-4-alkilową i jej wyższe homologi mające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak, na przykład grupa pentylowa, grupa heksylowa. Określenie grupa C1-6-alkilowa obejmuje rodniki C1-6-alkilowe i ich wyższe homologi mające 7 do 10 atomów węgla, takie jak, na przykład grupa heptylowa, grupa oktylowa, grupa nonylowa i tym podobne grupy. Określenie grupa C1-4-alkilen odnosi się do dwuwartościowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników alkilenowych mających od 1 do 4 atomów węgla, takich jak, na przykład, grupa metylenowa, grupa 1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa, 1,4-butylenowa i tym podobne grupy; określenie grupa C1-6-alkilenowa obejmuje grupę C1-4-alkilenową i jej wyższe homologi mające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak, na przykład, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen i tym podobne grupy; określenie grupa C1-6-alkilidenowa oznacza dwuwartościową prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilidenowe mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak, na przykład, grupa metylenowa, grupa etylidenowa, grupa 1-propylidenowa, grupa 1-butylidenowa, 1-pentylidenowa, 1-heksylidenowa, i tym podobne grupy.
Stosowane także dalej określenie grupa benzylowa odnosi się do grupy fenylometylowej. Innymi nazwami dla określenia g-karbolina są 5H-pirydo[4,3-b]indol, 2-azakarbazol i 3-azarbazol.
Wspomniane wyżej sole addycyjne oznaczają terapeutycznie czynne postacie soli addycyjnej, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) z odpowiednimi kwasami, takimi jak, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak
PL 191 863B1 np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i tym podobne kwasy.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne także oznaczają terapeutycznie czynne nietoksyczne sole z zasadą, a zwłaszcza sole addycyjne z metalami, lub aminami, które związki o wzorze (I)są w stanie tworzyć. Wspomniane sole można dogodnie otrzymywać poddając związki o wzorze (I) zawierające kwasowe atomy węgla działaniu odpowiednich zasad nieorganicznych, takich jak, na przykład, soli amoniowych, soli metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, np. soli litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobnych soli; soli z zasadami organicznymi, np. N,N'-benzyloetylenodiaminą, N-metylo-G-glukaminą, N,N'-bis-(dehydroabietylo)etylenodiamina i sole z aminokwasami, takimi jak, na przykład, arginina, lizyna i tym podobnymi aminokwasami.
Odwrotnie, postacie soli można przekształcać przez działanie odpowiednią zasadą lub kwasem w postać wolnego kwasu lub zasady.
Stosowane w powyższych definicjach określenie sól addycyjna odnosi się także do solwatów, które związki o wzorze (I) są w stanie tworzyć i te solwaty są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Przykładami takich solwatów są, np. hydraty i solwaty z alkoholami i tym podobne.
Postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku.
Stosowane tutaj określenie postacie stereochemicznie izomeryczne definiuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). O ile nie wspomniano lub wskazano inaczej, to oznaczenie chemiczne związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, przy czym te mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej.
Niektóre związki o wzorze (I) mogą także istnieć w swoich postaciach tautomerycznych. Takie postacie, chociaż nie pokazane wprost w powyższym wzorze, są także objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Gdziekolwiek w dalszej części stosowano określenie związki o wzorze (I) obejmuje ono także postacie N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i postacie stereoizomeryczne.
Specjalną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym stosuję się jedno lub większą liczbę następujących ograniczeń:
1)R2 oznacza atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl;
2) n oznacza 0 lub 1;
3) Alk oznacza C1-4-alkilen; korzystnie Alk oznacza 1,2-etylen;
3
4) D oznacza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza C1-6-alkil, aryl, lub aryloC1-6-alkil; R4 oznacza grupę aminową, mono- lub di (C1-6-alkilo)aminową albo grupę mono- lub di (aryloC1-6-alkilo) aminową; albo -R4-R5- oznacza rodnik o wzorze (a-2) lub (a-5), w którym jeden lun dwa atomy wodoru, każdy niezależnie od siebie może być zastąpiony atom chlorowca, C1-6-alkilem, trifluorometylem, C1-6-alkoksylem, lub -R4-R5- oznacza rodnik o wzorze (a-6), (a-7), (a-8), (a-1), (a-13) lub (a-14), w którym to wzorach jeden lub, gdzie jest to możliwe, każdy niezależnie może być zastąpiony C1-6-alkilem;
5)D oznacza rodnik o wzorze (b), a R6 i R7 oznaczają korzystnie metyl;
6)D oznacza rodnik o wzorze (c), a R8 oznacza korzystnie atom wodoru, metyl lub fenyl;
7)D oznacza rodnik o wzorze (d), w którym R9 oznacza aryl; a korzystnie R9 oznacza 4-fluorofenyl, a pierścień piperydynowy jest połączony w pozycji 3 lub 4 do pozostałej cząsteczki;
8) D oznacza rodnik o wzorze (e), w którym X oznacza Slub NH, a R10 oznacza atom wodoru; lub
9) D oznacza rodnik o wzorze (f), w którym X oznacza Slub NCH3.
W przypadku gdy n oznacza 1, podstawnik R2 korzystnie jest położony w pozycji 6, 7 lub 8 ugrupowania g-karboliny, a zwłaszcza w pozycji 7 lub 8, a R2 korzystnie oznacza atom chloru, fluoru, metyl, hydroksyl lub metoksyl.
Odpowiednio, D oznacza rodnik o wzorze (a), (d), (e) lub (f).
1
Interesująca grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru lub aryl; R2 oznacza atom chlorowca lub C1-6-alkil; n oznacza 0lub 1; Alk oznacza C1-4-alkilen; D oznacza rodnik o wzorze (a) lub (e), zwłaszcza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza C1-6-alkil, a -R4-R5- oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) lub (a-8), w którym jeden lub gdy jest to
PL 191 863B1 możliwe dwa atomy wodoru, każdy niezależnie od siebie może być zastąpiony C1-6-alkilem lub rodnik 10 o wzorze (e), w którym X oznacza S, a R10 oznacza atom wodoru.
1
Inna interesująca grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom 2 wodoru lub C1-6-alkil; R2 oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl; n oznacza 0 lub 1; Alk oznacza C1-4-alkilen; D oznacza rodnik o wzorze (a) lub (f), zwłaszcza rodnik o wzorze (a),w którym R4 oznaczą grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową albo grupę mono- lub di(aryloC1-6alkilo)aminową, lub -R4-R5- oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) lub (a-11), w którym jeden lub gdy to jest możliwe dwa atomy wodoru, każdy niezależnie od siebie być zastąpiony C1-6alkilem lub rodnikiem o wzorze (f), w którym X oznacza NR12.
2
Jeszcze inna interesująca grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl; n oznacza 0 lub 1, Alk oznacza C1-4-alkilen;
D oznacza rodnik o wzorze (a), (e) lub (f), zwłaszcza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza C1-6-al45 kil, R oznacza grupę aminową lub -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-2) lub (a-5), w którym one lub dwa atomy wodoru, każdy niezależnie od siebie, może być zastąpiony atomem wodoru, C1-6-alkilem, trifluorometylem lub C1-6-alkoksylem, lub -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) lub (a-14), w którym jeden lub gdy jest to możliwe dwa atomy wodoru, mogą być zastąpione C1-6-al12 10 kilem, lub rodnikiem o wzorze (e) w którym X oznacza S lub NR12, a R10 oznacza atom wodoru, lub rodnik o wzorze (f) , w którym X oznacza S lub NR12.
1
Jeszcze inna interesująca grupą związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub aryl; R2oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl; n oznacza lub1; Alk oznacza C1-4-alkilen; D oznacza rodnik o wzorze (a), (d) lub (e), zwłaszcza rodnik o wzo3 4 5 rze (a), w którym R3 oznacza C1-6-alkil lub aryloC1-6-alkil, albo -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-5), w którym jeden lub dwa atom wodoru, każdy niezależnie od siebie może być zastąpiony atomem chlorowca lub -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-6) lub (a-8), lub rodnik o wzorze (d), w którym R9 oznacza aryl, lub rodnik o wzorze (e) , w którym X oznacza S lub NR, a R oznacza atom wodoru.
Szczególnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru; n oznacza 0 lub n oznacza 1 po czym R2 oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl; Alk oznacza 1,2-etylen i D oznacza rodnik o wzorze (a) lub (f), zwłaszcza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza C1-6-alkil, R4 oznacza grupę aminową, R5 oznacza C1-6-alkil, lub -R4 -R5- oznacza rodnik owzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) lub (a-11), w którym jeden atom wodoru może być zastąpiony
C1-6-alkil, lub rodnik o wzorze (f), w którym X oznacza NR12, a R11 oznacza C1-6-alkil; bardziej szcze12 gółowo, w którym R1 oznacza atom wodoru; n oznacza 0 lub n oznacza 1 po czym R2 oznacza atom chloru, metyl lub metoksyl; Alk oznacza 1,2-etylen, a D oznacza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza metyl, R4 oznacza grupę aminową, R5 oznacza metyl, lub -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) lub (a-11), w którym jeden atom wodoru może być zastąpiony metylem lub D oznacza rodnik o wzorze (f), w którym X oznacza N-CH3, a R11 oznacza metyl.
1
Innymi szczególnie interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru; n oznacza 0 lub n oznacza 1, po czym R2 oznacza atom chlorowca lub C1-6-alkil; Alk oznacza 1,2-etylen i D oznacza rodnik o wzorze (a), a zwłaszcza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza C1-6-alkil, R3 i R4 wzięte razem tworzą -R4 -R5- o wzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) lub (a-8), w którym jeden atom wodoru może być zastąpiony C1-6-alkilem; bardziej szczegółowo, w którym R1 oznacza atom wodoru; n oznacza 0lubn oznacza 1, po czym R2 oznacza atom chloru, atom fluoru lub metyl; Alk oznacza 1,2-etylen, a D oznacza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza metyl, R3 i R4 wzięte razem tworzą -R4-R5- o wzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) lub (a-8), w którym jeden atom wodoru może być zastąpiony metylem.
1
Korzystna grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, metyl, n-butyl, fenyl, benzyl lub 4-fluoro-fenyl.
Związki o wzorze (I) można ogólnie wytwarzać poddając N-alkilowaniu pochodną 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]-indolu o wzorze (II) za pomocą środka alkilującego o wzorze (III), zgodnie z procedurą opisaną w europejskich opisach patentowych o numerach EP-A-0037265, EP-A-0070053, EP-A-0196132 i EP-A-0378255.
PL 191 863B1
1
A zwłaszcza, związek pośredni o wzorze (III), w którym W1 oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. atom chloru, atom bromu lub atom jodu; grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, grupę toluenosulfonyloksylową, można poddawać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład, N,N-dimetyloformamid lub metyloizobutyloketon, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy, trietyloamina i, ewentualnie, w obecności katalizatora, takiego jak, na przykład, jodek potasowy.
W tej i następnych reakcjach, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji, w miarę potrzeby, dalej oczyszczać zgodnie z metodologiami ogólnie znanymi w stanie techniki, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
Związki o wzorze (I), w którym D oznacza rodnik o wzorze (d), przedstawione wzorem (I-d), można wytwarzać poddając N-acylowaniu związku pośredniego o wzorze (IV), za pomocą pochodnej acylowej o wzorze (V) w którym W2 oznacza odpowiednią reaktywną odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, chloroform, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy lub trietyloamina.
Związki o wzorze (I), w którym D oznacza rodnik o wzorze (e), przedstawione wzorem (I-e), można wytwarzać na drodze N-alkilowania aminy o wzorze (VI) za pomocą związku pośredniego o wzorze (VII), w którym W3 oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, etanol lub toluen, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, wodorowęglan sodowy lub węglan sodowy.
Alternatywnie, związki o wzorze (VI) możną poddawać N-alkilowaniu za pomocą związków pośrednich o wzorze (VII), w obecności miedzi.
Związki o wzorze (I) można przekształcać w siebie nawzajem zgodnie ze znanymi w technice reakcjami przekształcania grup funkcyjnych.
PL 191 863B1
Związki o wzorze (I) można także przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe następującymi znanymi ze stanu techniki procedurami przekształcania azotu trójwartościowego w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można ogólnie przeprowadzić poddając substancję wyjściową o wzorze (I) reakcji z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, na przykład, nadtlenek wodoru, nadtlenki metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadkwasy, takie jak, na przykład, kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony chlorowcem, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy nadalkanowe, np. kwas nadoctowy, wodorotlenki alkilu, np. wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Szereg związków pośrednich i substancji wyjściowych jest dostępnych w handlu lub są to znane związki, które można wytwarzać zgodnie z metodologiami znanymi ze stanu techniki.
Przykładowo, pewne związki pośrednie o wzorze (III) i ich otrzymywanie przedstawiono w europejskich opisach patentowych o numerach EP-A-0037265, EP-A-0070053, EP-A-0196132 i EP-A-0378255.
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym R1 oznacza atom wodoru, przy czym związki te są przedstawione wzorem (Il-a), można ogólnie wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (VIII), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak na przykład, grupę alkoksykarbonylową, ze związkiem pośrednim o wzorze (IX), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w ten sposób otrzymując związek pośredni o wzorze (X), i następnie usuwa się grupę zabezpieczającą stosując techniki znane ze stanu techniki, takie jak, na przykład, mieszanie związku pośredniego o wzorze (X) z wodorotlenkiem potasowym w 2-propanolu. Alternatywnie, związek pośredni o wzorze (X) można następnie poddawać reakcji z reagentem o wzorze (XI), w którym R1 ma to samo znaczenie co R1 ale inne niż atom wodoru, a W4 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, triamid heksametylofosforowy i tym podobne, w obecności odpowiedniej zasady, na przykład, wodorku sodowego, w ten sposób otrzymując związek pośredni o wzorze (XII), z którego można następnie usunąć grupę zabezpieczającą z zastosowaniem technik znanych ze stanu techniki i otrzymuje się związek o wzorze (II), w którym R1 mainne znaczenie niż atom wodoru, przy czym związekten przedstawia wzór (Il-b).
PL 191 863B1
Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytwarzać poddając N-alkilowaniu związek pośredni o wzorze (II) za pomocą związku pośredniego o wzorze (xiii), w którym P oznaczą grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład, grupa alkoksykarbonylowa, aW5 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, tak jak, na przykład, p-toluenosulfonyloksylową i tym podobne grupy, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid, i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy. Z tak otrzymanego związku pośredniego można usunąć grupę zabezpieczającą, stosując techniki znane ze stanu techniki.
Związki pośrednie o wzorze (VI) możną wytwarzać poddając N-alkilowaniu związek pośredni o wzorze (II) za pomocą związku pośredniego o wzorze (XIV), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład, grupa alkoksykarbonylowa, aW6 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, metyloizobutyloketon, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy, i ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak, na przykład, jodek potasowy. Z tak otrzymanego związku pośredniego można usunąć grupę zabezpieczającą stosując techniki znane ze stanu techniki.
Związki pośrednie o wzorze (VI), w którym Alk oznacza 1,3-propylen, a R10 oznacza atom wodoru, przy czym te związki pośrednie przedstawiono wzorem (VI-3), można odpowiednio wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (II) z akrylonitrylem, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, 2-propanol, i w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak, na przykład, czwartorzędowego związku amoniowego, np. Aliquat 336, z utworzeniem pochodnej nitrylowej o wzorze (XV), którą można następnie poddawać redukcji do odpowiedniej pochodnej aminowej, z zastosowaniem znanych ze stanu techniki procedur redukcji, takich jak, na przykład, z zastosowaniem wodoru, jako katalizator stosując nikiel Raney'a, w metanolu, ewentualnie w obecności amoniaku.
Związki pośrednie o wzorze (VI), w którym Alk oznacza 1,4-butylen, a R10 oznacza atom wodoru przy czym te związki pośrednie przedstawiono wzorem (VI-4), można odpowiednio wytwarzać poddaPL 191 863B1 jąc reakcji związek pośredni o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (XVI), w którym W7 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, metyloizobutyloketon, i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy, i ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak, na przykład, jodku potasowego, z wytworzeniem pochodnej nitrylowej o wzorze (XVII), którą można następnie poddawać redukcji do odpowiedniej pochodnej aminowej, stosując znane ze stanu techniki procedury redukcji, na przykład, stosowanie wodoru z niklem Raney'a jako katalizatorem, w metanolu, ewentualnie w obecności amoniaku.
Niektóre ze związków o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie według wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla. Czyste postacie stereochemicznie izomeryczne tych związków i tych związków pośrednich można otrzymywać przez zastosowanie procedur znanych ze stanu techniki. Przykładowo, diastereoizomery można wyodrębniać sposobami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub technikami chromatograficznymi, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa, oraz podobnymi sposobami. Enancjomery można otrzymywać z mieszanin racemicznych najpierw przekształcając te mieszaniny racemiczne za pomocą odpowiednich środków rozdzielających, takich jak kwasy chiralne, w mieszaniny soli lub związków diastereoizomerycznych; a następnie rozdzielając fizycznie te mieszaniny soli lub związków diastereoizomerycznych, za pomocą, na przykład, selektywnej krystalizacji lub technikami chromatograficznymi, np. chromatografią cieczową i tym podobnymi sposobami; a na koniec przekształcając te rozdzielone diastereoizomeryczne sole lub związki w odpowiednie izomery.
Czyste postacie stereoizomeryczne związków o wzorze (I) można także otrzymywać z czystych postaci stereochemicznie izomerycznych odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, po warunkiem, że następcze reakcje zachodzą stereospecyficznie. Uważa się, że czyste i mieszane postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, postacie stereochemicznie izomeryczne lub ich postacie N-tlenkowe, wszystkie wykazują szczególne powinowactwo do receptorów serotoniny, takich jak, receptory 5-hydroksytryptaminy typu 5HT1 i 5-HT2, i mają na nie działanie antagonistyczne, częściowo antagonistyczne lub agonistyczne. Oprócz ich powinowactwa serotonergicznego receptorów, związki według wynalazku wiążą się jako ligandy, na receptorach a2 - lub receptorach dopaminy, lub selektywnie hamują wtórny wychwyt serotoniny. To szerokie spektrum profilu wiązania receptorów jakie wykazują związki według wynalazku zapewnia im szerokie zastosowanie terapeutyczne. Są one użyteczne w zwalczaniu chorób, które charakteryzują się zaburzeniami układu serotonergicznego, a zwłaszcza z zajęciem receptorów typu 5HT2.
W związku z powyższym są one odpowiednie do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorób psychotycznych, takich jak, np. schizofrenia, stany napięcia i depresji, neurozy, psychozy, chorób dwubiegunowych, zachowań agresyjnych, lęku i tym podobnych stanów. Ponadto, serotonina jest silnym czynnikiem zwężającym oskrzela i naczynia, a więc niniejsze związki działając jako antagoniści na receptory serotoniny mogą być także stosowane przeciwko nadciśnieniu i zaburzeniom naczyniowym, takim jak migrena i zaburzenia związane z migreną. Związki kontrolujące układ serotonergiczny są związane z szeregiem innych właściwości, takich jak hamowaniem łaknienia i przyspieszeniu utraty wagi ciała, które mogą być skuteczne w zwalczaniu otyłości; złagodzeniu objawów abstynencji u nałogowców próbujących pozbycia się nałogów picia i palenia; a także z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, takimi jak, na przykład, zaburzenia kinetyczne okrężnicy.
PL 191 863B1
Także hamujące działanie szczególnej grupy związków według niniejszego wynalazku na wtórny wychwyt serotoniny przyczynia się do ich skuteczności w leczeniu stanów napięcia i depresji.
Dodatkową cechą związków według wynalazku jest to, że wykazują one ośrodkowe antagonistyczne działanie wobec a2-adrenoceptora. Antagoniści ośrodkowego a2-adrenoceptora znani są ze zwiększania uwalniania noradrenaliny przez blokowanie presynaptycznych a2-receptorów, które wywierają wpływ na kontrolę hamowania uwalniania neuroprzekaźników. Dzięki zwiększaniu stężeń noradrenaliny, antagoniści a2 mogą być stosowani zwłaszcza do leczenia lub profilaktyki depresji, atakże mogą być potencjalnie przydatni do leczenia choroby Alzheimera i demencji starczej, ponieważ wiadomo, że antagoniści a2 sprzyjają uwalnianiu acetylocholiny (Tellez i wsp. 1997, J.Neurochem. 68:778-785).
Szczególna grupa niniejszych związków wykazuje wyraźne powinowactwo do receptorów dopaminergicznych, które w połączeniu z powinowactwem do receptorów serotonergicznych są terapeutycznie skuteczne w leczeniu psychoz.
Profil wiązania receptora 5-TH2 związków o wzorze (I) omówiono w przykładzie farmakologicznym C.l. Profil wiązania do innych receptorów, takich jak, receptory a2 adrenergiczne lub dopaminergiczne, można wykazać z zastosowaniem analogicznych badań wiązania radioligandów. Ponadto, właściwości serotonergiczne niniejszych związków można zademonstrować za pomocą testu „Test apomorfiny, tryptaminy, norepinefryny (ATN) u szczurów”, opisany w Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także wyżej zdefiniowane związki o wzorze (I) do stosowania jako lek. Następnie, przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie niniejszych związków do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęku i psychozy.
Ze względu na użyteczność przedmiotowych związków w leczeniu i zapobieganiu wyżej wspomnianych chorób, niniejszy wynalazek zapewnia sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na takie choroby, a zwłaszcza depresję, lęk i psychoza, przy czym sposób ten obejmuje podawanie ogólnoustrojowe terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I), N-tlenku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, skutecznej w leczeniu chorób związanych z układem serotenergicznym.
Ogólnie, rozważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość dzienna mogłaby wynosić od około 0,01 mg/kg do około 4 mg/kg ciężaru ciała. Dokładna dawka do stosowania w leczeniu dowolnej z wyżej wspomnianych chorób musi być subiektywnie określana przez lekarza prowadzącego leczenie. Różnice dawek spowodowane są ostrością przebiegu choroby oraz wielkością, wiekiem i odpowiedzią pacjenta na leczenie.
Ze względu na ich użyteczne właściwości farmakologiczne związków o wzorze (I), przedmiotowe związki można formułować w różne postacie farmaceutyczne, zależności od drogi podawania. W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci soli addycyjnej lub postaci wolnego kwasu lub zasady, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, lub wstrzykiwania pozajelitowego.
Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne.
W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę.
PL 191 863B1
Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym.
Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich posegregowane wielokrotności.
Poniższe przykłady przeznaczone do zilustrowania niniejszego wynalazku.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykła d A.1.
a) Mieszaninę 4-okso-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,23 mola) i 4-(benzyloksy)fenylohydrazyny (0,23 mola) w etanolu (400 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsączono i przemyto na filtrze układem H2O/2-propanol (200 ml). Osad rozpuszczono w CHCl3 (300 ml), przemyto wodą (2x50 ml), wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wykrystalizowano z CH3CN (300 ml)i ochłodzono do 0°C. Wytworzony osad przesączono i wysuszono otrzymując 51,0 g (63%) 1,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylometoksy)-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-karboksylanu etylu (związek pośredni 1).
b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,09 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml) mieszano w 10°C w przepływającym N2. Porcjami dodano wodorek sodowy (60%; 0,1 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono ją do 5°C. Kroplami dodano bromek benzylu (0,1 mola). Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono 10°C i wlano do zimnej wody (500 ml). Mieszaninę wyekstrahowano CH2Cl2 (2 x 250 ml). Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml), wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Stałą pozostałość przemyto CH3CN (50 ml), ochłodzono i wytworzony osad przesączono i wysuszono, otrzymując 30,0 g (76%) 1,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylometoksy)-5-(fenylometylo)-2H-pirydo[4, 3-b]indolo-2-karboksylan etylu (związek pośredni 2).
c) Mieszaninę związku pośredniego (2) (0,067 mola) i KOH (0,67 mol) w 2-propanolu (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Odparowano rozpuszczalnik. Dodano wodę (300 ml) i organiczny rozpuszczalnik usunięto azeotropowo. Osad przesączono i rozpuszczono w CH2Cl2 (300 ml). Roztwór organiczny wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przemyto CH3CN (50 ml), przesączono i wysuszono, otrzymując 22,7 g (92%) 2,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylometoksy)-5-(fenylometylo)-1H-pirydo[4,3-b]indolu (związek pośredni 3).
d) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,062 mola) w metanolu (400 ml) i tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano do 50°C aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór ten uwodorniano w 50°C, jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 5 g). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik), uwodornianie przerwano i dodano kwas octowy (50 ml) aż do rozpuszczenia osadu. Katalizator odsączono i przesącz zakwaszono układem HCl/2-propanol (30 ml). Osad odsączono, zawieszono w CH3CN (100 ml), przesączono i wysuszono, otrzymując 14,5 g (74%) monochlorowodorku 2,3,4,5-tetrahydro-5-(fenylometylo)-1H-pirydo[4,3-b]indol-8-olu (związek pośredni 8).
Przykła d A.2.
a) Mieszaninę 2,3,4,5-tetrahydro-8-metylo-1H-pirydo[4,3-b]indolu, (0,079 mola), 3-chloropropanoamidu etylu (0,097mola), Na2CO3 (15 g) i jodku potasowego (0,1 g) w ketonie metylowoizobutylowym (350 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 20 g (80%) [3-(1,3,4,5-tetrahydro-8-metylo-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)propylo]karbaminianu etylu (związek pośredni 10).
PL 191 863B1
b) Mieszaninę związku pośredniego (10) (0,063 mola) i KOH (35 g) w 2-propanolu (300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano ketonem metylowoizobutylowym. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 85/15). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 7 g (46%) 1,3,4,5-tetrahydro-8-metylo-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-propanoaminy (związek pośredni 11).
P r zyk ł a d A.3.
a) Mieszaninę 2,3,4,5-tetrahydro-5-metylo-1H-pirydo[4,3-b]indolu (0,07 mola), akrylonitrylu (0,14 mola) i Aliquat 336 (3 krople) w 2-propanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej i wytworzony osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym (50 ml) i wysuszono, otrzymując
14,5 g (87%) 1,3,4,5-tetrahydro-5-metylo-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-propanonitrylu (związek pośredni 15). b) Mieszaninę związku pośredniego (15) (0,06 mola) w NH3/CH3OH (400 ml) uwodorniano w 20°C jako katalizator stosując nikiel Raney'a (3 g). Po wychwyceniu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 14,6 g 1,3,4,5-tetrahydro-5-metylo-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-propanoaminy (związek pośredni 16).
P r zyk ł a d A.4.
a) Mieszaninę 1,2,3,4-tetrahydro-5H-pirydo[4,3-b]indolu(0,2 mola) i 1-(fenylometylo)-4-piperydynonu (0,2 mola) w metanolu (700 ml) uwodorniano w 50°C, jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 3 g) w obecności tiofenu (4%; 2 ml). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 69 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-1H-pirydo[4,3-b]indolu (związek pośredni 24).
b) Mieszaninę związku pośredniego (24) (0,20 mola) w metanolu (700 ml) uwodorniano w 50°C, jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 3 g). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z układu eter diizopropylowy/CH3CN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 44,1 g (86,4%) 2,3,4,5-tetrahydro-2-(4-piperydynylo)-1H-pirydo[4,3,-b]indolu (związek pośredni 25).
Zgodnie z jednym z powyższych przykładów wytworzono następujące związki pośrednie.
PL 191 863B1
R1
Zw. poś. Prz. nr D R1 R2 Dane fizyczne, temperatura topnienia w °C
4 Ale H ch3 H HC1
5 Ale H (CH2)3-CH3 H HC1
6 Ale H C6H5-CH2- H HC1; t.t.242,5°C
7 Ale (CH2)4NH2 H 7-C1 -
9 Aid H H 8-OH HC1
12 A2 CH2- ch3 H 100°C
13 A2 (ch2)3nh2 H 8-C1 -
14 A2 (CH2)3NH2 H 7-C1 -
17 A3 (CH2)3NH2 H H -
18 A3 (CH2)4NH2 H H -
19 A3 (CH2)4NH2 H 8-F 108,4°C
20 A3 (CH2)3NH2 H 8-F -
21 A3 (CH2)4NH2 H 8-CH3 -
22 A3 (CH2)4NH2 H 8-OCH3 -
23 A3 (CH2)3NH2 H 8-OCH3 -
26 Ale CH,- ”-d H 8-F
PL 191 863B1
B. Wytwarzanie związków o wzorze (I)
P r zyk ł a d B.1.
a) Mieszaninę monobromowodorku 6-(2-bromoetylo)-3,7-dimetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu (0,017 mola), związku pośredniego (9) (0,015 mola) i węglanu sodowego (0,075 mol) w ketonie metylowoizobutylowym (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono na gorąco i przesącz odparowano. Mieszaninę wykrystalizowano z N,N-dimetyloformamidu (20 ml). Wytrącony osad przesączono, przemyto na filtrze metanolem (5 ml) i wysuszono, otrzymując 0,8 g (14%) 3,7-dimetylo-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroksy-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu (związek 59).
b) 7-[2-(8-Fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-3,4-dihydro-8-metylo2H,6H-pirymido[2,1-b][1,3]-tiazyn-6-on (związek 2) wytworzono w podobny sposób jak związek (59) ale do mieszaniny reakcyjnej dodano katalityczna ilość metanolami sodowego (30% roztwór).
c) 6,7,8,9-Tetrahydro-2-metylo-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-5-metylo-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on (związek 81) wytworzono w podobny sposób jak związek (59), ale do mieszaniny reakcyjnej dodano katalityczną ilość jodku potasowego.
d) (E)-2-butenodioan (1:1) (±)-1-(4-fluorobenzoilo)-3-[(1,3,4,5-tetrahydro-5-metylo-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)-metylo]piperydyny (związek 117) wytworzono w podobny sposób jak związek (59), ale jako rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji zamiast ketonu metylowoizobutylowy zastosowano N,N-dimetyloformamid.
e) 3-[2-(7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-9-metoksy-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]-pirymidyn-4-on (związek 20) wytworzono w podobny sposób co związek 59 ale zamiast węglanu sodowego użyto trietyloaminę.
f) 2,3-dihydro-7-metylo-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroksy-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on (związek 62) wytworzono w podobny sposób co związek 117 ale zamiast węglanu sodowego użyto trietyloaminy.
g) Mieszaninę 6-(2-chloroetylo)-2,7-dimetylo-5H-1,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu (4,2 g), 1,2,3,4-tetrahydro-5H-pirydo[4,3-b]indolu (2,65 g), wodorowęglanu sodowego (2 g), jodku potasowego (0,1 g) w 1-butanolu (122 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/CH3OH 95/5). Z pożądanej frakcji odparowano rozpuszczalnik i pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 1,6 g (28,1%) 6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-2,7-dimetylo-5H-1,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-onu (związek 42).
h) (E)-2-Butenedioan (2:3) (±)-1-(4-fluorobenzoilo)-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)etylo]-piperydyny (związek 120) wytworzono w podobny sposób co związek 59 ale zamiast ketonu metylowoizobutylowego jako rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, użyto chloroformu.
P r zyk ł a d B.2
Mieszaninę związku pośredniego 26 (0,01 mola) i trietyloaminy (0,011 mola) w chloroformie (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano chlorek 4-fluoro-benzoilu (0,011 mola). Mieszaninę reakcyjna mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zestaliła się w CH3CN (40 ml), przesączono ją i wysuszono, otrzymując 2,7 g (66%) (±)-1-(4-fluorobenzoilo)-3-[(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)metylo]-piperydyny (związek 119).
P r zyk ł a d B.3
a) Mieszaninę 2-chloro-benzotiazolu (0,02 mola), związek pośredni 18 (0,018 mol) i wodorowęglanu sodowego (0,040 mola) w etanolu (120 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę ochłodzono i przesączono aż do uzyskania klarowności. Odparowano przesącz. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Mieszaninę wykrystalizowano z CH3CN. Wytracony osad przesączono i wysuszono, otrzymując 3,4 g (50%) N-2-benzotiazolilo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indolo-2-butanoaminy (związek 107).
PL 191 863B1
b) N-2-benzotiazolilo-8-fluoro-1,3,4,5,-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indole-2-butanoaminę (związek 108) wytworzono w podobny sposób jak związek 107 ale węglan sodowy zastąpiono węglanem wodorosodowym, a etanol zastąpiono toluenem.
Przykład B.4
Mieszaninę 2-chloro-1H-benzimidazolu (0,015 mola), związku pośredniego 16 (0,015 mola) i miedzi (0,015 mola) mieszano w łaźni olejowej w 180°C. Mieszaninę ochłodzono i produkt rozpuszczono w CHCl3 (50 ml). Roztwór przesączono przez ziemię okrzemkową o nazwie dicalite i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (50 ml) i przekształcono w sól chlorowodorkową (1:2) za pomocą układu HCl/2-propanol. Sól przesączono, przemyto na filtrze zimnym CH3CN (20 ml), a następnie wysuszono, otrzymując 1,1 g (17%) półwodzianu dichlorowodorku N-1H-benzimidazol-2-ilo-1,3,4,5-tetrahydro-5-metylo-2H-pirydo-[4,3-b]indolo-2-propanoaminy (związek 105).
W tabelach 2 do 7 zamieszczono związki o wzorze (I), które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów wskazanym w kolumnie „Nr prz.”.
Tabe l a 2
Η
I
Zw. nr prz. nr R2 R3 4 5 -R -R - m Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
1 Blc 8-F ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 225, 5°C
2 Bib 8-F ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 208, 3°C
3 Bib 8-F ch3 -S-CH2-CH2- 2 224,1°C
4 Blc 8-F ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 >300°C
PL 191 863B1 cd. tabeli 2
Zw. nr prz. nr R2 R3 4 5 -R -R - m Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
5 Bib 8-F CH3 -S-CH=C(CH3)- 2 250, 7°C
6 Blc 8-F ch3 -S-CH=CH- 2 218,1°C
7 Blc 7-C1 ch3 -S-CH=CH- 2 219, 6°C
8 Bib 7-C1 ch3 -S-CH=C(CH3) - 2 199, 2°C
9 Blc 7-Cl ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 214, 9°C
10 Blc 7-Cl ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 202,4°C
11 Bib 7-C1 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 227,0°C
12 Bib 7-C1 ch3 -S-CH2-CH2- 2 240, 5°C
13 Blc 7-Cl ch3 -C(CH3)=CH-CH=CH- 2
14 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CBr=CH- 2 296°C
15 Bla 7-C1 ch3 -CC1=CH-C(CF3)=CH- 2 260°C
16 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-C(CH3)=CH- 2
17 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CC1=CH- 2 278°C
18 Blc 7-C1 ch3 -CH=C(CH3)-CH=C(CH3)- 2 268°C;kwas fumarowy
19 Bla 7-C1 ch3 -CC1=CH-CC1=CH- 2 268°C
20 Ble 7-C1 ch3 -C(OCH3)=CH-CH=CH- 2
21 Blc 7-Cl ch3 -CH=CH-CH=C(CH3)- 2
22 Blc 7-C1 ch3 -CH=C (CH3) -CH=CH- 2
23 Bib 8-Cl ch3 -S-CH=C(CH3) - 2 230, 4°C
24 Bib 8-Cl ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 241,2°C
25 Blc 8-Cl ch3 -S-CH=CH- 2 215, 8°C
26 Bib 8-Cl ch3 -S-CH2-CH2- 2 218, 3°C
27 Blc 8-Cl ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 217,1°C
28 Blc 8-Cl ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 273,4°C
29 Blc 6-CH3 ch3 -s-ch2-ch2-ch2- 2 204, 7°C
30 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH=CH- 2 197,9°C
31 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH2-CH2- 2 153, 8°C; H2O (2:1)
32 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH=C{CH3)~ 2 213,4°C
33 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 216, 9°C
34 Blc 8-CH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 209,8°C
35 Blc 8-CH3 ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 192,8°C
36 Blc 8-CH3 ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 kwas fumarowy
37 Blc H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 193, 4°C
38 Blc H ch3 -S-CH=CH- 2 212,8°C
PL 191 863B1 cd. tabeli 2
Zw. nr prz. nr P -r4-r5- m Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
39 Bla H ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 274,1°C
40 Blc H ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 189,1°C
41 Bla H ch3 -s-ch2-ch2- 2 208, 3°C
42 Big H ch3 -S-C(CH3)=N- 2 270, 2°C
43 Blc H ch3 -N(CH3)-CH=CH- 2 229, 9°C
44 Bla H ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 3 209, 2°C
45 Bla H ch3 -S-CH2-CH2- 3 186,7°C
46 Bla H ch3 -S-CH=C(CH3) - 3 178, 6°C
47 Blc H ch3 -c(CH3)=CH-CH=CH- 3 200,2°C
48 Bla H ch3 -CH=CH-CH=CH- 3
49 Bla H ch3 -S-CH=CH- 3 kwas fumarowy (2:1)
50 Blc H fenyl -CH=CH-CH=CH- 2 188,2°C
51 Blc H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 193, 5°C
52 Blc 8-OCH3 ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 202, 3°C
53 Blc 8-OCH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 173,1°C
54 Bib 8-OCH3 ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 274, 5°C
55 Bib 8-OCH3 ch3 -S-CH2-CH2- 2 189, 2°C
56 Bib 8-OCH3 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 235, 7°C
57 Blc 8-OCH3 ch3 -S-CH=CH- 2 141,5°C
58 Blc 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 °C219,2
59 Bla 8-OH ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 254, 6°C
60 Blc 8-OH ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 214,1°C
61 Blc 8-OH ch3 -S-CH=CH- 2 198,7°C
62 Blf 8-OH ch3 -S-CH2-CH2- 2 243, 2°C
63 Blf 8-OH ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 218, 6°C
64 Blc 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 3 207, 5°C
65 Blc 8-OH ch3 -CH=C(CH3)-0- 2 168, 9°C
PL 191 863B1
T ab e l a 3
Zw. nr Prz. nr R1 R2 R3 4 5 -R -R - Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
66 Bib 4-F-fenyl 8-F ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 174,6°C
67 Bla 4-F-fenyl 8-F ch3 -S-CH2-CH2- 186, 4°C
68 Bla 4-F-fenyl 8-F ch3 -S-CH=C(CH3)- 121,7°C
69 Blc benzyl H ch3 -CH=CH-CH=CH- 156, 6°C
70 Blc benzyl H ch3 -S-CH=CH- 165,2°C
71 Blc benzyl H ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 132,2°C
72 Blc benzyl H ch3 -S-CH2-CH2- 157, 9°C
73 Blc benzyl 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 158,8°C
74 Blc benzyl 8-OH ch3 -S-CH=CH- 134,9°C
75 Blc benzyl 8-OH ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 130, 3°C
76 Blc benzyl 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 212,0°C
77 Blc benzyl H fenyl -CH=CH-CH=CH- 183,2°C
78 Blc benzyl H benzyl -CH=CH-CH=CH- 213,3°C; kwas fumarowy
79 Blc ch3 H fenyl -CH=CH-CH=CH- 151,2°C
80 Blc ch3 H benzyl -CH=CH-CH=CH- 151, 8°C
81 Blc ch3 H ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 157,7°C
82 Blc ch3 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 117, 6°C
83 Blc ch3 H ch3 -S-CH2-CH2- 182,4°C
84 Blc ch3 H ch3 -S-CH=CH- 152,9°C
85 Blc (ch2)3ch3 H ch3 -S-CH2-CH2- 158,8°C; kwas fumarowy (2:1); H2O
86 Blc fenyl H ch3 -S-CH2-CH2- 199, 7°C
87 Blc fenyl H ch3 -S-CH=CH- 172, 5°C
PL 191 863B1 cd. tabeli 3
Zw. nr Prz. nr R1 R2 R3 -r4-r5- Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
88 Blc fenyl H ch3 -CH=CH-CH=CH- 157,3°C
89 Blc fenyl H ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 163, 8°C
R1
Zw. nr Prz. nr R1 R2 R8 m Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
90 Bla H 8-F H 2 227,2°C
91 Blc H H ch3 2 240, 0°C
92 Blc H H fenyl 2 173, 9°C
93 Blc benzyl H H 2 201, 9°C
94 Blc benzyl H H 3 213, 6°C
95 Blc fenyl H H 2 208, 9°C
121 Bla H H H 4 239, 4°C
PL 191 863B1
Zw. nr Prz. nr R1 D-Alk- Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
96 Blc 4-F-fenyl 8-F O-vTCH' 196,1°C
97 Blc H 8-F ^N\^ch3 255, 6°C
98 Blc H H CH, 1 ’ \ 3—zcHs - νν«,- 240, 0°C
99 Blc H H <?H, Hz ’ cHZh*\ 0 CH2 215, 5°C
117 Bid ch3 H 202, 5°C; kwas fumarowy
118 B2 ch3 H Za, 148,0°C
119 B2 H 8-F ,dV 153,5°C
120 Blh H H #cr1 kwas fumarowy (2:3)
PL 191 863B1
Η
I
Zw. nr Prz. nr R4 m Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
100 Blc NH2 2 190,7°C; H2O (2:1)
101 Blc nh2 3 170, 6°C
102 Blc NH(CH3) 2 139,9°C; H2O
103 Blc NH (benzyl) 2 199, 9°C
104 Bla NH(CH2CH2CH3) 3 133,9°C
T a b e l a 7
Zw. nr Prz. nr R1 R2 X m Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
105 B.4 ch3 H NH 3 257,1°C;H2O (2:1); HC1 (1:2)
106 B3a H H S 3 211,1°C; kwas fumarowy (2:1)
107 B3a H H S 4 179, 8°C
108 B3b H 8-F S 4 177, 6°C
109 B3b H 8-F S 3 164, 8°C
110 B3b H 8-OCH3 S 4 187,5°C; kwas fumarowy (1:2)
111 B3b H 8-OCH3 S 3 193,7°C
112 B3a H 8-CH3 S 3 209,8°C; HC1 (1:2)
113 B3a H 8-CH3 S 4 226,2°C; HC1 (1:2)
PL 191 863B1 cd. tabeli 7
Zw. nr Prz. nr R1 R2 X m Dane fizyczne temperatura topnienia w °C
114 B3a H 8-C1 s 3 150, 4°C
115 B3b H 7-C1 s 3 228, 6°C; kwas fumarowy (2:3)
116 B3b H 7-C1 s 4 202,1°C; kwas fumarowy
C. Przykład farmakologiczny
Przykład C.1.
Receptory 5HT2 mierzono za pomocą badań wiązania radioligandów albo w homogenatach z szczurzych mózgów względnie z frakcji membranach wytworzonych z komórek L929sA (komórki mysiego raka desmoplastycznego) trwale transfektowanego cDNA receptora ludzkiego 5HT2A.
Przygotowanie próbki
Wiązanie 5TH2 do czołowej kory mózgowej szczura
Receptory 5TH2 mierzono w frakcji membran z czołowej kory mózgowej szczura. Szczury rasy Wistar uśmiercono przez dekapitację, mózgi usunięto i odwarstwiono czołową korę mózgową. Czołową korę mózgową homogenizowano w buforze Tris-HCl 50 mM, pH 7,7. Homogenat odwirowano przy 23000 g przez 10 minut. Otrzymaną peletkę przemyto dwukrotnie przez ponowne suspendowanie i ponowne odwirowanie, a peletkę na zakończenie suspendowano w buforze Tris-HCl 50 mM pH 7,7 w rozcieńczeniu 100 (objętość/ciężar wilgotnej tkanki). 400 μΐ tego homogenatu inkubowano z 1 nM [3H]ketanoseryną w całkowitej objętości inkubacyjnej 0,5 ml przez 30 minut w 37°C. Inkubowanie zakończono przez szybką filtrację z zastosowaniem ręcznej rozgałęźnej rury filtracyjnej. Filtry zroszono dwukrotnie lodowato zimnym buforem i zliczono w cieczowym liczniku scyntylacyjnym. W obecności 1nM metylosergidy nie oznaczono żadnego specyficznego wiązania.
Wiązanie 5TH2 do komórek L9299sA
Komórki L929sA wyrażające ludzkie receptory 5TH2 hodowano w naczyńkach Petriego w pożywce DMEM (Gibco nr kat. 41965-039) wzbogaconej 5% gorącej inaktywowanej płodowej surowicy cielęcej, w obecności siarczanu penicyliny i streptomycyny. Przez 24 godzinnej kolekcji, komórki wzbudzono za pomocą m-interferon-b (1000 jednostek/ml pożywki). Komórki zebrano przez zeskrobanie i odwirowanie przy niskiej szybkości (5 minut przy 1500 g). Komórki homogenizowano i odwirowano przez 10 minut przy 23000 g.
Otrzymaną peletkę rozcieńczono w Tris-HCl 50 mM pH 7,7, i przechowywano w -70°C. Po jednym dniu prowadzenia doświadczeń, probówkę rozmrożono i rozcieńczono w buforze Tris-HCl. Receptory 5TH2A znaczono za pomocą 125 0,1 nM dwuwodzianu [125J] 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-4-metylo-4-piperydynylo]-2-metoksybenzamidu. Membrany (0,2 ml) inkubowano z radioligandem przez 60 minut w 37°C w całkowitej objętości 0,25 ml. Reakcję zatrzymano przez szybką filtrację i krążki filtracyjne zliczono w auto-gamma spektrofotometrze.
Dane analityczne
Zliczone dane z doświadczeń w obecności testowanego związku automatycznie wyrażano jako procent całkowitego wiązania w obecności testowanego związku. W związku z powyższym, obliczono pIC50 (-log IC50) - wartości (IC50 = stężenie wyrażone w M hamujące w 50% specyficzne wiązanie radioligandów lub wychwytu neuroprzekaźników) i przedstawiono w tabeli 9 (,,-,, oznacza, że nie mierzono tej wartości).
PL 191 863B1
Tabel a 8
Zw. nr Wiązanie 5HT2 Wiązanie 5HT2A
1 8,41 7,88
2 7,44 -
4 7,9 -
5 - 8,51
6 9 8,19
7 8,12 7,64
8 8,37 8,01
9 8,02 7,24
10 7,59 6,34
11 - 6,24
12 - 6,21
12 - 6,21
13 - 5,83
14 - 6,38
15 - 5
16 - 6,9
17 - 6,6
18 - 5,6
20 - 6,5
21 - 7
22 - 6,2
23 9 8,63
24 8,71 8,07
25 - 8,48
Zw. nr Wiązanie 5HT2 Wiązanie 5HT2A
26 - 8,21
27 8,55 -
28 8,91 8,12
30 8,79 8,08
32 9,4 8,35
33 8,35 -
35 8,43 -
36 - 6,5
37 8,49 7,35
38 8,09 7,9
39 8,58 8,3
41 7,84 -
52 7,54 7,31
53 7,75 7,63
67 8,74 8,36
68 - 8,18
69 7,95 -
86 - 8,34
89 - 8,16
100 8,3 -
108 6,26 -
116 5,85 -
P r zyk ł a d C. 2: Powinowactwo wiązania in vitro do receptorów a2
Oddziaływanie związków o wzorze (I) z receptorami a2 oceniono w doświadczeniu wiązania radioligandów in vitro.
Ogólnie, niskie stężenie radioligandów o wysokim powinowactwie wiązania do poszczególnego receptora inkubuje się z próbką preparatu tkanki wzbogaconego w poszczególny receptor lub z preparatem komórek, w których zachodzi ekspresja sklonowanych receptorów ludzkich w środowisku zbuforowanym.
Podczas inkubacji radioligand wiąże się do receptora. Kiedy osiągnięta jest równowaga wiązania, to radioaktywność związaną z receptorem oddziela się od radioaktywności nie związanej i zlicza się radioaktywność związana z receptorem. Wzajemne oddziaływanie testowanych związków z receptorem ocenia się w doświadczeniach wiązania konkurencyjnego. Różne stężenia testowanego związku dodaje się do inkubowanej mieszaniny zawierającej preparat receptora i radioligand. Wiązanie radioligandu będzie zahamowane przez testowany związek w proporcji do jego powinowactwa wiązania ijego stężenia.
PL 191 863B1 3
Radioligand stosowany do wiązania receptora a2 to 3H-klonidyna, a stosowanym preparatem tkankowym jest kora mózgowa szczura. Związki o numerach 1 do 11,13, 14, 16, 17, 20, 23 do 41, 43, 52 do 57, 60, 63, 66 do 74, 81 do 89 i 96 do 98 dawały hamowanie większe niż 50% przy testowanym stężeniu równym 10-6 M lub mniejszym, a inne związki dawały hamowanie mniejsze niż 50% przy stężeniu równym 10-6 M.
D. Przykłady kompozycji
Stosowane w opisie przykładów określenie „substancja czynna” (A.I.) odnosi się do związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub jego stereochemicznie izomerycznej postaci.
Przykład D.1: Kapsułki g A.I. laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie razem zmieszano. Następnie wytworzoną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednich kapsułek z utwardzonej żelatyny, przy czym każda zawiera 20 mg A.I.
Przykład D.2: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
Przykład D.3: Roztwór doustny gramów 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 gram 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 l wrzącej oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 gramów kwasu 2,3-hihydroksybutanodiowego, a następnie 20 gramów A.I. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu oraz 12 l 1,2,3-propanotriolu i dodano do tego 3 l 70% roztworu sorbitolu. 40 gramów sacharyny sodowej rozpuszczono w 0,5 l wody i dodano 2 ml esencji porzeczkowej i 2 ml agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim, dodano wodę w uzupełnieniu do 20 l, otrzymując roztwór doustny zawierający 5 mg substancji czynnej na łyżeczkę (5 ml). Wytworzonym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład D. 4: Roztwór do wstrzykiwania
1,8 Gramów 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 grama 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5l wrzącej wody do wstrzyknięć. Po ochłodzeniu do około 50°C dodano mieszając 4 gramów kwasu mlekowego, 0,05 gramów glikolu propylenowego i 4 gramy A.I. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzyknięć do 1l, otrzymując roztwór zawierający 4 mg/ml. Roztwór wyjałowiono metodą sączenia i napełniono nim jałowe pojemniki.

Claims (9)

1. Pochodna tetrahydro-g-karboliny o wzorze (I) w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub C1-6-alkil podstawiony arylem;
każdy R2 niezależnie od siebie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub grupę nitrową;
n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
Alk oznacza C1-6-alkilen;
D oznacza rodnik o wzorze w którym każdy X niezależnie od siebie oznacza O, S lub NR12 ;
R3 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6-alkil;
R4 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lub di (C1-6-alkilo)aminową albo mono- lub di(aryloC1-6-alkilo)aminową;
każdy R5, R6, R7, R10, R11 iR12 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; każdy R8 i R9 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub aryl; względnie R4 i R5 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik R4 i R5 - o wzorze
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4); lub
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
w którym jeden lub dwa atomy wodoru rodników (a-1) do (a-5), każdy niezależnie od siebie może być zastąpiony przez atom chlorowca, C1-6-alkil, aryloC1-6-alkil, trifluorometyl, grupę aminową, hy26
PL 191 863B1 droksyl, C1-6-alkoksyl lub C1-6-alkilokarbonyloksyl; lub gdy jest to możliwe, dwa geminalne atomy wo45 doru mogą być zastąpione przez grupę C1-6-alkilidenową lub arylo-C1-6-alkilidenową; albo R4-R5- może także oznaczać -S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13); lub -CH=CH-O- (a-14);
w którym jeden lub gdy jest to możliwe dwa albo trzy atomy wodoru w rodnikach (a-6) do (a-14), każdy niezależnie od siebie może być zastąpiony przez C1-6-alkil lub aryl; przy czym aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atom chlorowca lub C1-6-alkilem;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku
2. Związki według zastrz. 1, w którym n oznacza 0 lub 1 i R2 jest położony w pozycji 6, 7 lub 8 ugrupowania g-karboliny.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom chlorowca, hydroksyl, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl; n oznacza 0lub 1, Alk oznacza C1-4-alkilen; D oznacza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza C1-6-alkil, R4 oznacza grupę aminową lub -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-2) lub (a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru, każdy niezależnie od siebie, może być zastąpiony atomem wodoru, C1-6-alkilem, trifluorometylem lub C1-6-alkoksylem, lub -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) lub (a-14), w którym jeden lub gdy jest to możliwe dwa atomy wodoru, mogą być zastąpione C1-6-alkilem, lub rodnik o wzorze (f), w którym X oznacza S lub NR12.
1
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza atom wodoru; n oznacza 0 lub 1 przez 2 co R2 oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl; Alk oznacza 1,2-etylen i D oznacza rodnik o wzorze (a) w którym R3 oznacza C1-6-alkil, R4 oznacza grupę aminowa, R5 oznacza C1-6-alkil, lub -R4 -R5- oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) lub (a-11), w którym jeden atom wodoru może być zastąpiony C1-6-alkilem, albo rodnik o wzorze (f), w którym X oznacza NR12 a R11 oznacza C1-5-alkil.
1
5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza atom wodoru; n oznacza 0 względnie n oznacza 1 przez co R2 oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil; Alk oznacza 1,2-etylen i D oznacza rod3 4 5 4 5 nik o wzorze (a) w którym R3 oznacza C1-6-alkil, R4 i R5 wzięte razem tworzą -R4 -R5- o wzorze (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), w którym jeden atom wodoru może być zastąpiony C1-6-alkilem.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, metyl, n-butyl, fenyl, benzyl albo 4-fluoro-fenyl.
7. Pochodna tetrahydro-g-karboliny o wzorze (I) jako kreślono w zastrz. 1do stosowania jako lek.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej tetrahydro-g-karboliny o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
9. Sposób wytwarzania pochodnej tetrahydro-g-karboliny o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) pochodną 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indolu o wzorze (II) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta alkilującego o wzorze (III),
PL 191 863B1
1 1 2 w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, a D, Alk, n, R1 i R2 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady i ewentualnie w obecności katalizatora; b) usuwa się grupę zabezpieczającą atom azotu ze związku pośredniego o wzorze (IV), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą i Alk, n, R1 i R2 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie i następnie otrzymany związek pośredni poddaje się N-acylowaniu za pomocą acylowej pochodnej o wzorze (V), w którym W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i R9 ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odpowiedniej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (I-d);
1 2 10
c) aminę o wzorze (VI) , w którym Alk, n, R1, R2 i R10 mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (VII), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, a X ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady; albo, związek pośredni o wzorze (VI) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (VII), w obecności miedzi, z wytworzeniem związku o wzorze (I-e);
d) i ewentualnie, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem.
PL339143A 1997-09-08 1998-09-01 Tetrahydro-૪-karboliny PL191863B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202761A EP0905136A1 (en) 1997-09-08 1997-09-08 Tetrahydro gamma-carbolines
PCT/EP1998/005710 WO1999012926A1 (en) 1997-09-08 1998-09-01 Tetrahydro gamma-carbolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339143A1 PL339143A1 (en) 2000-12-04
PL191863B1 true PL191863B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=8228715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL339143A PL191863B1 (pl) 1997-09-08 1998-09-01 Tetrahydro-૪-karboliny

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6303614B1 (pl)
EP (2) EP0905136A1 (pl)
JP (1) JP2001515899A (pl)
KR (1) KR100603896B1 (pl)
CN (1) CN1110496C (pl)
AT (1) ATE243209T1 (pl)
AU (1) AU752410B2 (pl)
BR (1) BR9811769A (pl)
CA (1) CA2301807A1 (pl)
CZ (1) CZ297220B6 (pl)
DE (1) DE69815700T2 (pl)
EE (1) EE04496B1 (pl)
ES (1) ES2202902T3 (pl)
HK (1) HK1029107A1 (pl)
HR (1) HRP20000108A2 (pl)
HU (1) HUP0003577A3 (pl)
ID (1) ID23954A (pl)
IL (1) IL134894A (pl)
MY (1) MY129176A (pl)
NO (1) NO315236B1 (pl)
NZ (1) NZ503096A (pl)
PL (1) PL191863B1 (pl)
RU (1) RU2208614C2 (pl)
SK (1) SK285594B6 (pl)
TR (1) TR200000616T2 (pl)
TW (1) TW531539B (pl)
WO (1) WO1999012926A1 (pl)
ZA (1) ZA988161B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101318962A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 詹森药业有限公司 稠合杂环化合物
EP1944306A1 (en) * 2003-09-17 2008-07-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
US7601734B2 (en) 2004-04-12 2009-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amine compound
AR052674A1 (es) 2005-02-17 2007-03-28 Wyeth Corp Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados
FR2885905A1 (fr) * 2005-05-23 2006-11-24 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament
WO2007009485A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Pharma C S.A. Substituted 8-phenoxy-y-carboline derivatives with 5ht1 activity
US20090215801A9 (en) * 2005-11-15 2009-08-27 Astrazeneca Ab, Sodertaije, Swedenastex Thereapeutics Ltd Novel 2-Aminopyrimidinone Derivatives And Their Use
US8608043B2 (en) * 2006-10-06 2013-12-17 Covidien Lp Surgical instrument having a multi-layered drive beam
WO2009038764A1 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 D2E, Llc Fluoro-containing derivatives of hydrogented pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
EP2236511A4 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
RU2374245C1 (ru) 2008-08-22 2009-11-27 Андрей Александрович Иващенко Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
CN105399674B (zh) 2015-12-31 2017-02-15 青岛清原化合物有限公司 吡唑类化合物或其盐、制备方法、除草剂组合物及用途
CN106631941B (zh) * 2016-12-30 2018-09-28 青岛瀚生生物科技股份有限公司 一种2-甲基-3氯苯基甲硫醚的制备方法
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
CN110698474B (zh) * 2019-11-14 2021-11-02 福州大学 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3410286C2 (de) * 1984-03-21 1986-01-23 Fresenius AG, 6380 Bad Homburg Verfahren zur Trennung von Blut sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
EP0705832B1 (en) * 1994-09-12 2003-08-13 Eli Lilly And Company Limited Serotonergic modulators

Also Published As

Publication number Publication date
ID23954A (id) 2000-06-08
EP1015451A1 (en) 2000-07-05
HRP20000108A2 (en) 2000-12-31
CZ2000726A3 (cs) 2000-07-12
US6303614B1 (en) 2001-10-16
IL134894A0 (en) 2001-05-20
HUP0003577A3 (en) 2003-05-28
RU2208614C2 (ru) 2003-07-20
HK1029107A1 (en) 2001-03-23
ES2202902T3 (es) 2004-04-01
KR100603896B1 (ko) 2006-07-25
AU752410B2 (en) 2002-09-19
EE200000059A (et) 2000-10-16
TW531539B (en) 2003-05-11
JP2001515899A (ja) 2001-09-25
SK2992000A3 (en) 2001-03-12
PL339143A1 (en) 2000-12-04
NZ503096A (en) 2001-11-30
CA2301807A1 (en) 1999-03-18
ATE243209T1 (de) 2003-07-15
NO20000737L (no) 2000-05-08
KR20010022391A (ko) 2001-03-15
NO315236B1 (no) 2003-08-04
US20020103209A1 (en) 2002-08-01
ZA988161B (en) 2000-03-22
HUP0003577A2 (hu) 2001-09-28
EP0905136A1 (en) 1999-03-31
CN1110496C (zh) 2003-06-04
IL134894A (en) 2005-03-20
EP1015451B1 (en) 2003-06-18
AU9742198A (en) 1999-03-29
NO20000737D0 (no) 2000-02-14
CN1269800A (zh) 2000-10-11
CZ297220B6 (cs) 2006-10-11
WO1999012926A1 (en) 1999-03-18
DE69815700D1 (en) 2003-07-24
US6506768B2 (en) 2003-01-14
TR200000616T2 (tr) 2000-07-21
MY129176A (en) 2007-03-30
BR9811769A (pt) 2000-08-29
DE69815700T2 (de) 2004-04-29
SK285594B6 (sk) 2007-04-05
EE04496B1 (et) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
PL191863B1 (pl) Tetrahydro-૪-karboliny
CZ289479B6 (cs) Pouľití piperidinových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, piperidinové deriváty a farmaceutický prostředek
EP0705832B1 (en) Serotonergic modulators
EP1057814B1 (en) Tetrahydrobenzindole derivatives
JP2010519226A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する６’位置換インドール及びインダゾール誘導体
EP0808313B1 (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
PL187345B1 (pl) Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczne
RU2230744C2 (ru) Трициклические δ3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
JP3681388B2 (ja) 抗アレルギー性イミダゾアゼピン
JPH09202784A (ja) 薬学的化合物
MXPA00002342A (en) Tetrahydro gamma-carbolines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070901